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DU BON USAGE DES NORMES EN EXPLORATION FONCTIONNELLE RESPIRATOIRE Marc ZELTER

FACULTE DE MEDECINE PIERRE ET MARIE CURIE

PARIS FRANCE

Les recommandations internationales listent les impératifs requis pour une bonne pratique clinique en EFR
ATS/ERS task force, Eur Respir J 2005;26, number 1-5

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Utilisation d’un matériel adapté Calibrations régulières Manœuvres réalisées correctement Vérification de la qualité des données Interprétation adéquate Valeur prédites adaptées Définition explicite des valeurs normales Gradation de la sévérité des anormalités

Une longue liste de recommendations (jamais suivies) .

19. 5-95 . 5-100 . 2005.ECCS Standardized Lung Function Testing: Bull Europ Physiopath Resp 1983..ATS statement .ATS update: Am J Respir Crit Care Med 1995.152: 1107-1136 .ECCS-ERS update: Eur Respir J 1993. series 1-5 ATS/ERS Task Force: Standardization of Lung Function Testing .Normalisation des épreuves fonctionnelles respiratoires dans de la Communauté Européenne du Charbon et de l’Acier: Poumon et Coeur 1960. 5. 16. suppl. suppl.ECCS Update 1971 les pays . 33:1145-1159 .ATS/ERS recommendations: Eur Respir J.Snowbird workshop on standardization of spirometry: Am Rev Respir Dis 1979.119: 831-838 .6.

Définition du sujet sain ou normal • Du point de vue du pneumologue une population normale est constituée de sujets n’ayant jamais fumé et sans aucun antécédent respiratoire • Comme pour toutes les grandeurs biologiques il existe une dispersion des valeurs chez les sujets normaux et ce pour chacune des grandeurs d’intérêt en exploration fonctionnelle respiratoire: débit. VEMS/VEM6) .CVF. volume ou rapport (VEMS. VEMS/CVF.VEM6.

Definition épidémiologique de la normalité • ATS/ERS (en bons statisticiens) recommandent l’utilisation du 5ème percentile pour définir la valeur de réference pour une population normale .

• Cela signifie que 95 % de la population normale figure dans la dispersion normale des données • La valeur qui correspond au 5ème percentile est appelée la limite inférieure de la normale (LIN/LLN) • Les sujets en dessous de LIN/LLN sont “atypiques” .

Distribution normale • Sain = Normal 95% • • Intervale des valeurs des sujets sains =intervalle de référence Valeur en dehors de l’intervalle normal = atypique à condition que la distribution des valeurs soit Gaussienne .

Représentation de la distribution normale en fonction de l’écart type et du pourcentage cumulatif de sujets .

Distribution normale et écart type (s) .

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64 SD] • C’est la valeur qui correspond au 5ème percentile • C’est donc la LIN (LLN) .Dans cette représentation: • 95% des sujets sont au dessus de [valeur moyenne – 1.

de moindre importance .Facteurs influençant les grandeurs spirométriques • • • • Le sexe La taille L’éthnie/race D’autres facteurs.

Age + e   écart type résiduel (RSD) .Equations de référence • Les différences entre sujets du VEMS (et de la plupart des autres grandeurs spirométriques) sont pour une part très importante liées à l’âge et à la taille • En calculant la régression en fonction de l’âge et de la taille on obtient une équation liant ces grandeurs: VEMS = a + b.Taille + c.

Il inclut sans doute la masse corporelle et bien d’autres facteurs dont le poids statistique individuel n’est pas suffisamment important pour qu’une correction ciblée est un intérêt ou ait un sens statistique .• La correction pour l’âge et la taille étant faite la distribution ne dépend plus que des facteurs résiduels • L’écart type en est réduit d’autant • L’écart type résiduel est multi factoriel.

Correction pour l’âge et la taille pour VEMS (FEV1) .

Ce que nous voulons savoir • De combien la valeur mesurée s’écarte de la valeur prédite • A partir de quand la valeur mesurée peut elle être considérée comme suffisamment éloignée de la valeur prédite pour être considérée comme “atypique” .

Le rêve illusoire de l’expression en pourcentage de la valeur prédite .

• Le mode le plus populaire d’expression des résultats en terme d’écart par rapport à la valeur prédite est l’expression de la valeur mesurée en pourcentage de la valeur prédite • En soi cela ne présente. bien sûr. aucun problème conceptuel ou pratique .

• En utilisant le pourcentage de la valeur prédite vous cherchez simplement à exprimer en pourcentage l’écart entre la valeur prédite et la valeur mesurée ce qui est une manière simple de standardiser et de normer la présentation des résultats • Il est plus facile de dire qu’une valeur s’écarte d’une autre d’un certain pourcentage que de comprendre le sens d’un écart en valeur absolue .

ne pose aucun problème conceptuel ni pratique. au contraire .• Ce mode de représentation. une fois encore.

80% de la valeur prédite comme définissant la limite inférieure de la normale independamment de la valeur absolue de la valeur de référence .La grande illusion • Les problèmes commencent si vous choisissez un pourcentage fixe de variation pour définir la limite entre la valeur prédite et la valeur limite de normalité • Par exemple.

Que signifie l’utilisation du seuil de 80% de la valeur prédite 80% 120% Ce seuil signifie que l’écart type (SD) de la variation inter-individuelle est de 10% mais aussi que l’écart type est proportionnel à la valeur moyenne à tous les ages et pour toutes les tailles .

• En utilisant 80% de la valeur prédite comme seuil de normalité nous formulons l’hypothèse (fausse) que la limite inférieure de la normale est toujours 20% en dessous de la valeur moyenne de référence. l’âge et les autres facteurs potentiels de variation et même la grandeur spirométrique que nous mesurons . quel que soit le sexe. la taille.

Une hypothèse implicite et infondée • En d’autres termes nous assumons que la variance de la valeur normale est un pourcentage fixe de celle-ci. donc qu’elle est proportionnelle à sa valeur absolue .

34:1-3 .« How this factor came into being is unknown to this writer. It is a misfortune that it did since it has neither statistical nor physiological validity. which is a fixed per cent of predicted » Sobol et al Thorax 1979. It implies that all functions in pulmonary physiology have a variance around the predicted.

Ecart type (SD) mesuré sur une population normale Ecart type proportionnel calculé (% fixe de variation) .

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Coefficient de variabilité pour l’âge CV = 15% ~ LLN of 70% Normal = 70-130% CV = 10% ~ LLN of 80% Normal = 80-120% .

Coefficient de variabilité pour le débit CV = 20% ~ LLN of 60% Normal = 60-140% FEF25-75 FEV1 and FVC .

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64 RSD (95% des sujets sains sont au dessus de la LLN) • Les sujets atypiques (anormaux) ont des valeurs en dessous de la LLN RSD : residual standard deviation (e) (écart type résiduel) . la limite inférieure de la normale (LLN) est définie comme: LLN = -1.L’approche statistique correcte • Pour une distribution normale.

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Quantifier l’atypique • Le bon index est celui du nombre de fois dont la valeur mesurée diffère de la valeur prédite. S’il est égal ou inférieur à 1. exprimé en nombre d’écarts types résiduels (RSD) SDS = (observée – prédite) / RSD • Cette valeur est le score de déviation standard.64 le sujet est normal ou à la limite de la LLN. S’il est au dessus. le sujet est atypique .

64xRSD .64xRSD alors nous pouvons donner un score qui est le nombre de fois.Simplifions • Si on se souvient que LLN = 1. dont la valeur mesurée diffère de la valeur prédite • Ce score est le z-score: Z = (observée – prédite) / 1. exprimé en valeur de LLN.

• Si z est en dessous ou égal à1 le sujet est dans la norme • Si z est au dessus de 1. z nous donnes une appréciation quantitative normalisée de la déviation du sujet par rapport à la normale .

• La bonne nouvelle est que l’ordinateur peut le faire pour vous .

même si leurs valeurs absolues sont différentes .• De telle sorte que quand une personne petite et âgée et un grand jeune homme sont tous deux une RSD en dessous de la valeur prédite pour VEMS ils ont tous deux un z score à 1 • Il est possible de dire qu’ils ont la même atteinte fonctionnelle.

Incorrigibles pneumologues… • L’usage du pourcentage de la valeur prédite est entré dans les mœurs en pneumologie mais curieusement n’a pas d’équivalent ailleurs en médecine “Nowhere else in medicine is such a naïve view taken of the limit of normal” Sobol et al Thorax 1979.34:1-3 • Il y a débauche de littérature pour démontrer la fausseté de cette approche et expliquer comment calculer et utiliser LLN mais cette littérature ne semble pas être lue par les intéressés… .

A votre bon cœur .

New Zealand • Their report also reemphasizes the folly of using 80% predicted as a threshold to separate normal from abnormal for other pulmonary function parameters Hansen Chest 2011. Louis.6-8 . Missouri.139. Christchurch.Interpreting lung function data using 80% predicted and fixed thresholds misclassifies more than 20% of patients Miller et al Chest 2011. England.139:52-59 11000 patients Birmingham. St.

139.Ah! qu’il est bon (mais faux) de toujours valoir 0.7 The GOLD guideline threshold FEV 1/FVC ratio of 70%.6-8 .is deeply flawed Hansen Chest 2011. whether before or after bronchodilator administration.

Validité comparée du rapport fixe pour VEMS/FVC comparée à sa valeur prédite • VEMS/CVF< 70% est il un index valable pour définir l’obstruction? • VEMS en % de la valeur prédite est il un index valable de la gravité de l’obstruction .

VEMS/CVF< 70% est il un index valable pour définir l’obstruction?
• Le “Falling ratio Working Group” a retrouvé 50 publications comparant VEMS/CVF% et la Limite Inférieure de la Normale (LIN/LLN) en termes of diagnostic de fonction normale ou anormale

Critère GOLD (0.70) comparé à LLN dans un échantillon randomisé de la population

Faux positifs liés à l’âge .

• La prévalence de l’obstruction bronchique augmente avec l’âge • A partir de 50 ans chez l’homme et 60 ans chez la femme la prévalence est doublée artificiellement car les recommandations GOLD ne prennent pas en compte les variations de VEMS/CVF en fonction de la taille et de l’âge .

70 est scientifiquement intenable • Il entraine plus généralement des faux négatifs chez les sujets jeunes et une suréstimation chez les sujets agés .• Le critère du rapport fixe à 0.

Prévalence de la BPCO en fonction du critère fonctionnel Vollmer et al. ERJ 2009 .

Effets du choix d’une équation de référence •Toute équation est elle bonne à prendre? •Petite cause. grand effet: ce qu’induit une modification mineure de LIN .

Changer les équations de référence: faire face à un monde imparfait • Quelles sont les différences de valeur en fonction des équations choisies? • Dans quelle mesure ces différences peuvent elles influencer le diagnostic et le classement de l’obstruction? .

Effet du changement d’équation de référence .

Effets d’une variation de LIN/LLN • La valeur prédite pour la LLN est marginalement plus élevée dans l’équation NHANESIII que pour l’équation ECCS/ERS • En dépit de cette faible différence le nombre d’obstructifs identifiés comme tel par cette équation est supérieur d’ 1/6 • Il est donc essentiel de regarder de plus près les effets du choix d’une équation plutôt qu’une autre et comment cette décision affecte le diagnostic .

Effets d’un changement de valeur de référence .

Parce que le monde est imparfait • Il est indispensable d’indiquer dans le compte rendu quelles équations de référence vous utilisez • Il importe de toujours utiliser la même équation pour suivre correctement un patient donné .

Classer le degré d’obstruction Le classement repose conventionnellement sur le pourcentage de la valeur prédite du VEMS en tout cas selon GOLD .

expectorations.Classer le degré d’obstruction selon GOLD • STADE 1 : BPCO débutante VEMS/CV < 70 % VEMS < 80 % de la valeur prédite Présence ou non de symptomatologie chronique : toux. dyspnée STADE 3 : BPCO sévère VEMS/CV < 70 % VEMS < 30 % ou VEMS < 50 % associé à une insuffisance respiratoire ou des signes cardiaque droite . expectorations STADE 2 : BPCO modérée VEMS/CV < 70 % VEMS entre 30 et 70 % La mesure de la PaO2 doit être réalisée pour les VEMS < 40% et en cas de dyspnée et/ou d'insuffisance cardiaque droite Présence ou non de symptomatologie chronique : toux.

Pourquoi pas…sauf que: • Aucun auteur d’équation de référence n’a jamais recommandé d’exprimer VEMS en pourcentage de la valeur prédite pour quel que test spirométrique que ce soit • Aucun panel de standardisation n’a jamais suggéré de telles recommandations sauf GOLD et ce sans aucune preuve ou démonstration d’aucune sorte .

une petite taille et devient particulièrement conséquente si les deux facteurs se combinent • Du fait que les générations les plus anciennes étaient aussi plus petites quand elles étaient jeunes que les générations actuelles et parce que l’âge se traduit par une diminution de la taille au sein de chaque génération.• L’usage du pourcentage de la valeur prédite conduit à un biais en fonction de l’âge et de la taille • La proportion de faux positifs croit avec l’âge. ces deux facteurs se combinent pour encore amplifier les biais .

Classement de l’obstruction Schermer et al: Are they really sick?. 2006 .

Tout classement lié au pourcentage de la valeur prédite devrait être banni .

Les faibles et les forts • Les recommandations GOLD entrainent d’importantes incertitudes de classement pour les formes faibles et modérées d’obstruction • Le classement des formes importantes est peu modifié • A l’heure qu’il est il n’est pas possible de résister aux pressions conformistes et naïves du classement GOLD .

Le coup final: la distribution non gaussienne des données .

En conclusion (à ce stade) Distribution normale Ecart normal dans la LLN .

Sujets normaux Normal Dans la normale .

Sujets atypiques Au dessous deLLN (SR) Au dessus de LLN (SR) .

Tout cela est bien…quand tout est bien .

Le monde n’est toujours bien fait

2134 West Devon Avenue, Chicago, Illinois

Un petit peu de pragmatisme (1)
• Si vous disposez d’un spiromètre sophistiqué il vous suffit d’introduire le bon logiciel et les bonnes équations pour vous conformer aux bonnes pratiques • Et vous n’avez aucune excuse pour ne pas le faire

Un petit peu de pragmatisme (2)
• Si vous ne disposez que d’un spiromètre portable vous pouvez vous servir des critères GOLD et du rapport fixe, tout en sachant que ce n’est qu’un moyen simple de détection en pratique courante ou difficile • Encore qu’avec un calculateur de poche vous pouvez procéder différemment (tant pis pour les mauvaises excuses…)

Et un petit peu de bon sens clinique .

Les perspectives L’équation universelle .

peu de sujets vraiment agés • Limités à des populations spécifiques (belges.Limitations des équations de référence usuelles • Équations souvent anciennes et portant sur trop peu de sujets  • Beaucoup ignorent l’âge ✔ • Restreintes à des classes d’âge limitées ✔ .) ✔ • Equipements et critères de qualités obsolètes • Ignorent que la distribution n’est en fait pas gaussienne ✔ • Une vaste majorité d’équations restreintes aux “caucasiens” . américaines etc.peu ou pas de données avant 6 ans ✔ .

Les avantages de l’équation universelle • Une seule équation de 3 à 80ans • Des courbes sans solution de continuité • Une quantification prenant globalement en compte l’effet de l’âge et de la variabilité inter individuelle en terme de LIN/LLN .

Mode d’emploi • Utiliser des outils statistiques évolués combinant les modèles linéaires additifs et généralisés (GAMLS. Med. 28:880–898 . 2009. generalised additive models for location. scale and shape) • GAMLSS permet d’établir des prédicteurs généraux linéaires pour chaque « moment » statistique et plusieurs distributions possibles des données Coles et al Statist.

Imiter les pédiatres et l’OMS .

Global Lungs Initiative • Le réseau GLI inclut GLI 190 correspondants. de 39 pays sur 5 continents • Plus de 150.000 spirométries .

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Plage des valeurs normales .

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LLN change avec l’âge males Médiane LLN .

Et le sexe males females .

Etat des travaux .

lungfunction.growinglungs.org • Download PC software .uk • Download Excel Macro Add-In • www.Accès aux équations • www.org.

Merci Hôpital de la Pitié-Salpêtrière. founded 1627 .