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Trastornos Generalizados del Desarrollo

ENFOQUE INTEGRADOR

Problemas mdicos concomitantes al diagnstico de TGD Propuesta de Testeo y Diagnstico

Nicols Loyacono Diego Manuel Artigas Mara Daniela Gerbi Mara Alejandra Gertiser Con la colaboracin de Mara Lujn Ferreira y Silvana Judith Pisari

PRLOGO
Este escrito refleja la capacidad de la cotidianidad observada y precisamente analizada y objetivada de generar sabidura. Nos habla de que el paso a paso y el tejido continuo de sucesos, actitudes, interacciones en tiempo y espacio nos regalaron la oportunidad de disear este protocolo. El empeo que conlleva esta iniciativa de muchos aos de evolucin es lo que hay que destacar en materia de paciencia, compromiso, trabajo, sacrificios de todo tipo: econmicos, sociales, relacionales en lo laboral sobre todo y humano. Les presentamos a los mdicos de la argentina y el mundo las letras que darn camino y contencin al accionar con el paciente con trastorno del desarrollo y su entorno familiar. Las mltiples observaciones sensibles de los sntomas, la interpretacin de los mismos y el accionar en consecuencia, son los componentes del xito de nuestros grupos sociales, familias y de quienes convivan con estas patologas. No puedo dejar de mencionar que el resultado obtenido deviene de la conjuncin de mltiples perspectivas y avances en diferentes campos de la ciencia, en diversos lugares del mundo y de la labor de familias afectadas en interaccin con profesionales de la salud. Estaremos presentes en cada momento y seguiremos observando con la mayor sensibilidad adquirida los cambios y alternativas que nos ofrecen las encefalopatas crnico-dinmicas as como cada signo y sntoma de toda patologa asociada. Estaremos tambin atentos al devenir de nuestra sociedad en una sociedad afectada enormemente por este tipo de trastornos que hoy, son ni ms ni menos que una epidemia, sin importar quin lea las estadsticas. El mundo ha homogeneizado sus modelos de produccin, alimentacin, las profilaxis mdicas, los

tratamientos, la educacin, sin mediar observacin de la cultura local ni la susceptibilidad individual; as tambin se superponen enfermedades derivadas de todo lo mencionado por lo cual son comunes a las diferentes regiones del mundo y merecen acciones conjuntas y sostenidas en el tiempo sin importar fronteras de ningn tipo. Por todo esto es que, ante la pandemia que ana nuestros intereses y esfuerzos y hoy nos encuentra aqu reunidos, los convocamos a defender la salud no solo desde los diagnsticos certeros y los tratamientos basados en las ms aptas bibliografas y experiencia sino tambin, la salud de la vida humana obtenida a travs de la calidad de la atencin y prevencin contemplando la imperiosa necesidad de un medioambiente saludable que sin duda incluye los parmetros de la soberana alimentaria y nutricional que darn sustento indiscutible al desarrollo de las generaciones venideras. Y como siempre dije y seguir diciendo; en busca de la verdad y a favor de la vida.

Trastornos Integrador

Generalizados

del

Desarrollo,

enfoque

Propuesta sobre Testeo y Diagnstico de Problemas mdicos concomitantes al diagnstico de TGD Para la bsqueda de un CONSENSO en un Protocolo de Testeo y Diagnstico de Problemas Mdicos Biolgicos Concomitantes al Diagnstico en Trastornos Generalizados del Desarrollo (TGD) segn el DSMIV Los autores del presente documento son profesionales de la Pediatra y Neurologa con colaboracin de familias de nios con TGD Mdico Nicols Loyacono (Clnica Peditrica, Pergamino, Buenos Aires), Dr. Diego Artigas (Pediatra, Coln, Buenos Aires), Dra. Mara Daniela Gerbi (Pediatra, Baha Blanca, Buenos Aires) y Dra Mara Alejandra Gertiser (Neurloga Peditrica, Baha Blanca, Buenos Aires) con la colaboracin de la Dra. en Qumica Mara Lujn Ferreira (Baha Blanca, Buenos Aires), y la Analista Silvana Judith Pisari (Coln, Buenos Aires).

Nicols Loyacono Residencia Clnica Peditrica Olavarra, Buenos Aires - Argentina

2013

1. Introduccin y Objetivos
Existen tres grandes grupos de diagnsticos en los Trastornos Generalizados del Desarrollo (TGD) contemplados principalmente en esta propuesta: Autismo o Trastorno Autista, Sndrome de Asperger y Trastorno Generalizado del Desarrollo no Especfico (TGD-NE) segn el Manual Diagnstico y Estadstico de los Desrdenes Mentales de la Asociacin Americana de Psiquiatra (DSM en ingls-IV-TR), Cuarta Edicin de Junio 2000. El diagnstico es previo a la aplicacin de la presente propuesta, cuyo uso en un nio/a diagnosticado con TGD incluyendo Trastorno Desintegrativo de la niez o Sndrome de Rett y otros diagnsticos como dficit de atencin, hiperactividad, combinacin de dficit de atencin con hiperactividad, trastorno bipolar, trastorno obsesivo compulsivo, etc. es prerrogativa del mdico/ equipo mdico a cargo. Es importante destacar que en la literatura sudamericana ms reciente se utiliza el trmino TGD como sinnimo de Trastornos del Espectro Autista (TEA) tal como en la Gua de Prctica Clnica de Deteccin y Diagnstico Oportuno de los Trastornos del Espectro Autista, TEA, Ministerio de Salud de Chile del 2011. En EE. UU. se denominan Desrdenes del Espectro Autista (Autism Spectrum Disorders o ASD) a los tres diagnsticos citados arriba, en general. En ocasiones se encuentra literatura que utiliza como equivalentes a ASD (TEA en castellano) con Pervasive Developmental Disorders o PDD (traducido como TGD en castellano). En Argentina se habla de Autismo o Trastorno Autista, diferencindolo del Sndrome de Asperger y del Trastorno Generalizado del Desarrollo no especfico segn el DSMIV y se engloba a estas tres condiciones en Trastornos del Espectro Autista (TEA). Tambin se utiliza Sndrome Autista como denominacin del Autismo.

El paradigma que considera a Autismo, Sndrome de Asperger y Trastorno Generalizado del Desarrollo no Especfico (TGD-NE) como condiciones de origen prenatal, gentico y de tratamiento psiquitrico-psicolgico prioritario se considera incompleto. La prevalencia de las tres condiciones combinadas en EE. UU. (Autismo o Desorden Autista, Sndrome de Asperger y Trastorno Generalizado del Desarrollo no Especfico (TGD-NE) reunidas bajo el nombre de Desrdenes o Trastornos del Espectro Autista (TEA en castellano, ASD en ingls) segn estudios recientes aplicados a nios de 8 aos en el 2008 y publicados en marzo del 2012 ha resultado ser 1 en 88 nios, 1 en 54 varones (1). Esto implica que, con un aumento del 17 % anual, al 2012 la prevalencia en nios de hasta 8 aos de estos diagnsticos es sustancialmente mayor a 1 en 88 en EEUU. Se supone que en la Argentina la prevalencia de TEA es similar, aunque son necesarios estudios epidemiolgicos controlados para confirmarlo. Se considera que cualquiera de los TEA no implican individualmente una encefalopata, crnica, irreversible y esttica sino que se analizan en particular como una encefalopata crnica dinmica. Esta condicin puede estar afectada por Problemas Mdicos Concomitantes al Diagnstico (PMCD) del TGD. La postura se enmarca en una corriente cada vez ms importante apoyada en EE. UU. por investigadores en distintas ramas de la ciencia mdica, mdicos en la prctica y padres/madres de nios diagnosticados con TGD en general y Autismo o Trastorno Autista en particular. Estas ideas estn en lnea con el trabajo de la Dra. Martha Herbert (Universidad de Harvard, EE. UU., Autora del libro The Autism Revolution y directora del grupo TRANSCEND (2)). Otros modelos contemplan en especfico la importancia

de al menos algunos de los aspectos biolgicos en Autismo, Sndrome de Asperger y TGD-NE desde la prctica (como el IMTI de Jonathan Alderson, Canad) (3) o el modelo CAPSZiggurat de EE. UU. (4). Se considera que el tratamiento adecuado de los PMCD del TGD puede afectar en forma muy positiva la calidad de vida del infante/nio/adolescente/adulto de ambos sexos diagnosticado con TGD. Esta modalidad se encuentra casi totalmente ausente hoy en la Argentina en la prctica mdica para particularmente Autismo, Sndrome de Asperger y TGD-NE, donde los enfoques son psicoanalticos-psiquitricos y/o pedaggicos-relacionales en forma excluyente, con participacin de neurlogos, psiclogos y psiquiatras. Esto est avalado por la evidencia anecdtica aportada por las dos familias que han colaborado en esta propuesta, cuyos hijos tienen diagnstico de Autismo. Se parte de la base que toda conducta es comunicacin (incluso de problemas biolgicos y/o sus consecuencias) y por lo tanto las caractersticas del TGD (en Autismo, Asperger o TGD-NE), que se citan en el DSMIV como criterios de diagnstico, pueden estar (al menos parcialmente) afectadas por PMCD de TGD. No solo pueden estar relacionados directamente a ellos sino tambin a sus consecuencias, siendo manifestaciones de la problemtica biolgica de base, al menos en parte, y dependiendo del individuo. Conducta y comunicacin/lenguaje tienen profundas races en lo biolgico y se desarrollan en los tres primeros aos de vida. Se debe considerar el desarrollo armnico como la combinacin ptima entre la gentica, predisposicin y susceptibilidad gentica, la epigentica y la forma en que se maneja en forma eficiente el impacto del ambiente

qumico/txico/bioqumico/nutricional/inmune y emocional en el marco del manejo peditrico de la infancia y en el entorno familiar. El estado metablico, nutricional, inmunolgico, bioqumico, endocrinolgico y gastrointestinal individual adecuado y homeosttico es crucial para poder manejar eficientemente el impacto del ambiente considerando los distintos estresores externos. Se parte de la base que los PMCD de TGD pueden estar afectando el desarrollo y funcionamiento cerebral a travs de mltiples mecanismos de insulto ambiental en individuos susceptibles gentica o epigenticamente, por combinacin de factores pre y/o neo y/o postnatales. Esta combinacin de factores puede tener importancia acumulativa en el tiempo y requiere la mirada desde la biologa de sistemas actualizada al siglo XXI (5, 6). Adems, estos factores en combinacin deben ser analizados en la lnea de tiempo desde lo prenatal a lo postnatal y en el momento inicial en que el nio es evaluado segn los estudios listados en la presente propuesta. En ausencia de estudios suficientes, pero teniendo disponible al grupo evidencia anecdtica local argentina importante que atestigua la importancia de las condiciones mdicas y su tratamiento en la calidad de vida de las personas diagnosticadas con TGD (sobre todo Autismo), se analiza la sintomatologa publicada asociable a PMCD del TGD. Tambin se han considerado los protocolos individuales, los protocolos publicados por mdicos internacionales con experiencia en el tratamiento de PMCD en nios con Autismo (7), la literatura especfica ms reciente publicada de PMCD de TGD (sobre todo los 3 diagnsticos citados) de la que en la referencia 8 puede verse una recopilacin hasta mediados del 2011 y la experiencia misma de los participantes del grupo y referentes en las distintas reas de la medicina, para conformar las bases tericas y translacionales de la presen-

te propuesta. Se ha realizado un anlisis crtico del material disponible con lo cual la presente propuesta no es asimilable a ninguna, sino que incorpora los aspectos considerados ms serios, fundamentados cientficamente y basados en los ms altos estndares de tica profesional en cuanto al derecho al tratamiento adecuado de los PMCD de TGD de los nios diagnosticados con Autismo, Sndrome de Asperger y Trastorno Generalizado del Desarrollo no Especfico (TGD-NE). Existen antecedentes importantes a considerar, an cuando varios o algunos aspectos (pero no todos) han demostrado ser cuestionables o muy cuestionables respecto a fundamentos y/o en su aplicacin prctica. En este grupo de antecedentes, el trabajo originario de los Doctores Sydney Mc Donald Baker y el Bioqumico Jon Pangborn en EE. UU. en asociacin al Autism Research Institute (ARI) del Psiclogo Bernard Rimland en EE. UU. es muy til respecto a qu buscar en cuanto a testeo de algunos PMCD (9). Recientemente el ARI ha terminado la Capacitacin DAN! dadas las irregularidades asociadas a su implementacin. El nuevo director del ARI, Doctor Edelson (debido a la muerte del Doctor Rimland) ha planteado nuevos objetivos y propuestas para el Instituto, segn consta en su website (10). De la misma manera, los esfuerzos por agrupaciones locales centro y suramericanas en alertar sobre los problemas gastrointestinales, dietarios, nutricionales, toxicolgicos y de sobrecrecimiento fungal y/o bacteriano gastrointestinal en Autismo e Hiperactividad con o sin Dficit de atencin han sido loables (ms all del anlisis de testeo, diagnstico y tratamientos). Entre estas organizaciones se deben mencionar LINCA (11), SOVENIA en Venezuela (12), agrupaciones de padres en Chile como Bioautismo y otras agrupaciones locales en Argentina como PIBES (13). Recientemente un grupo conocido bajo el lema Stop Calling it Autism (14) ha incor-

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porado un protocolo de estudios para la evaluacin de problemas inmunes, virales, fungales y bacterianos y su correspondiente tratamiento en Autismo basados en los estudios y hallazgos de los Dres. Mario Capecchi (15) y similares en parte a los propuestos por el Dr. Michel Goldberg de EE. UU. (16). Existen muchos y variados esfuerzos en este sentido y no se pretende hacer una recopilacin de stos -ni analizar su validez o fundamento- sino ejemplificar con estos casos la situacin actual en el tema. Los objetivos ltimos del presente documento son a) profundizar en el dominio de los Trastornos Generalizados del Desarrollo (TGD) en las reas del diagnstico temprano en conjunto con el testeo y diagnstico de problemas mdicos concomitantes al diagnstico (PMCD) de TGD, b) incentivar una formacin superior en TGD desde la interdisciplina y la transdiciplina, profundizando el desarrollo terico, tecnolgico, profesional, para la investigacin y el estado del conocimiento en PMCD de TGD mediante la actualizacin cientfica de alta calidad, continua y c) concientizar a la comunidad mdica peditrica sobre la importancia de los PMCD de TGD para obtener verdaderos aportes originales en el conocimiento de distintos subgrupos en TGD, cuya universalidad debe procurar, en un marco de nivel de excelencia acadmica, ampliar las bases teraputicas de los pacientes con diagnstico de TGD en Argentina. El objetivo y aspiracin de este grupo es que se genere un equipo (grupo) de mdicos locales argentinos que se conviertan en los referentes necesarios en el marco de las sociedades mdicas pertinentes con los enfoques ms cuidadosos y controlados. La propuesta implica cumplir con los estndares adecuados profesionales argentinos aceptados en cuanto a anlisis riesgo-beneficio potencial. Esto debera ser

incluido sin descuidar la necesidad de testear, diagnosticar correctamente y tratar adecuadamente PMCD de TGD presentes en poblacin peditrica diagnosticada utilizando recursos locales. La contribucin de los pediatras es necesaria en forma urgente. Siendo los PMCD de TGD de surgimiento y presentacin peditrica, y dadas las caractersticas biolgicas asociadas a estos problemas, los profesionales mdicos ms pertinentes son los pediatras para liderar equipos que contemplen el testeo, diagnstico y tratamiento de estos PMCD de TGD y para brindar formacin en stos a otras disciplinas pertinentes. Deberan tenerse en cuenta herramientas locales argentinas de testeo y protocolos propios de exploracin diagnstica y tratamiento y/o desarrollarlos de ser necesario. Consideramos que se constituye en obligacin moral y profesional mdica proveer a los pacientes diagnosticados con TGD (todos los diagnsticos y severidad) de la necesaria exploracin clnica para confirmar/descartar PMCD de TGD que pueden estar afectando su desarrollo con recursos logsticos y humanos de la R. Argentina. Esto no excluye la consulta a quin el mdico a cargo considere adecuado o utilizar los recursos logsticos -como laboratorios internacionales- que la familia considere apropiados segn sus recursos y posibilidades. Se han utilizado tests de deteccin no validados correctamente y con problemas en los rangos de referencia seleccionados. Esto ha ocurrido sobre todo en aspectos asociados a problemas virales/inmunes y toxicolgicos en TGD. Sin embargo, el uso de tests o metodologas inadecuadas no excluye el problema estudiado, sino que apunta a la necesidad de profundizar el estudio de la bioqumica/metabolismo/inmunidad alterados en distintos subgrupos de nios diagnosticados con TGD. Estos estudios permitiran poder confirmar la presencia de PMCD de TGD

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que requieran tratamiento especializado (o descartarlos) en forma contundente e inapelable. Se considera que la familia es el centro del tratamiento del nio con TGD. Se propone un rol activo y participativo de la familia en todos los aspectos planteados, ms que un rol pasivo. La familia debe lograr el apoyo suficiente para convertirse en la principal fuente de contencin emocional y psicolgica, para poder brindar amor productivo y soporte educativo y estar al tanto de la importancia de los PMCD de TGD y su tratamiento adecuado a travs de la informacin adecuada y completa. La familia y las instituciones y entidades para nios sin contencin familiar son el centro del tratamiento y los aliados ms importante del mdico/ equipo, en el marco de la aceptacin de la individualidad de la presentacin del TGD. En ese sentido se debe tender a la aplicacin armnica de un protocolo que considera los PMCD de TGD en CONJUNTO CON todas las herramientas que la familia y su equipo asesor consideren adecuadas. Se mencionan especficamente los abordajes para lograr el tratamiento sintomtico y la aplicacin de esquemas y modelos psicopedaggicos que colaboren en el bienestar y desarrollo del nio y su familia. Entre los tratamientos propuestos como tales para TEA y para el Autismo en particular se deben mencionar ABA y sus variantes, el entrenamiento de respuestas pivotales (PRT) y enfoques de Terapia cognitivo-conductual con soporte psicolgico. Ms recientemente estn disponibles los programas Son -Rise, DIR-Floortime y otros (17). Existe adems un abanico de terapias que apuntan al desarrollo de habilidades pragmticas y sociales, de interaccin recproca y lenguaje, terapias de juego, musicoterapia, terapia asistida con animales y la promocin del ejercicio fsico adecuado a las necesidades del nio, entre otras.

Es importante enfatizar que se considera a la poblacin diagnosticada con TGD como una poblacin susceptible al impacto ambiental (considerando tambin la predisposicin a efectos adversos de todo tipo a las herramientas utilizadas por la pediatra y su combinacin en el tiempo). Esto se enfatiza, ms all de toda condicin gentica, congnita, susceptibilidad adicional gentica o adquirida a travs de la epigentica. Esta susceptibilidad no es detectada; es desconocida hasta la presentacin de la sintomatologa y/o el diagnstico luego de exploracin clnica para un importante subgrupo de nios (de nmero indeterminado por falta de datos clnicos en la Argentina) que terminan con el diagnstico de TGD. Esta problemtica est avalada por evidencia anecdtica disponible en las familias que colaboran con la propuesta. El fenmeno de la regresin (encontrada en Autismo entre el primero y el segundo ao en general) debera analizarse en contexto. Esta regresin puede ser conductual y/o con prdida de habilidades de lenguaje y comunicacin. El paradigma predominante mdico actual es la orientacin hacia el sndrome autista con un enfoque estndar frente al diagnstico enmarcado en el paradigma Psiquitrico-Gentico, que ve al trastorno predeterminado desde la etapa embrionaria y resultado de un desarrollo cerebral diferente a travs de un proceso neurobiolgico alterado con races en la gentica y/o la etapa prenatal, principalmente (18, 19). La discusin sobre otros paradigmas como los mencionados de la Dra Martha Herbert (2) es inexistente o muy incipiente y general. En cambio, en esta propuesta se centra la mirada en el individuo y la presentacin completamente nica e individual de los PMCD de un TGD como Autismo, Sndrome

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de Asperger y TGD-NE. En este aspecto esta propuesta contempla tres preguntas importantes 1-Existe algo que el infante/nio diagnosticado con TGD debiera obtener por lo cual, l o ella tiene una necesidad insatisfecha? 2-Existe algo que el infante/nio diagnosticado con TGD necesite evitar o deshacerse de ello, porque es txico o alergnico? 3-Existe alguna condicin mdica en el infante/ nio diagnosticado con TGD relacionada con a) el funcionamiento alterado del sistema inmune incluida autoinmunidad b) inflamacin y c) estrs oxidativo, que deba ser tratada en contexto, considerando tambin las dos preguntas anteriores? Estas preguntas se han formulado de distintas maneras en distintas propuestas sobre PMCD de TGD y en particular Autismo, desde el trabajo original de los Dres. Baker y Pangborn (9), hasta el protocolo del grupo NIDS del Dr. M. Goldberg (16) a otros como SCIA (14, 15) por citar tres ejemplos en forma no exhaustiva. Recientemente el paradigma psiquitrico gentico est siendo revisado y reevaluado cada vez con mayores crticas (20-22). Adems, estas preguntas podran hacerse extensivas a nios, adolescentes y adultos con diagnstico de TGD en cualquiera de sus 5 subgrupos y en el marco del aporte de mdicos clnicos especialistas en adolescencia y adultez para ambos sexos. Existe consenso en que hay distintos subgrupos de nios diagnosticados con Autismo que comparten perfiles clnicos

similares y presentan distinto nmero, severidad y presentacin de PMCD (23, 24). Se ha reportado recientemente que existe un riesgo de muerte casi 10 veces mayor en Desrdenes del Espectro Autista o ASD como se conocen en ingls (TEA en castellano), en relacin a la poblacin de control, sugiriendo la importancia de atencin mdica coordinada (25). Existen varias fuentes de informacin importantes a nivel individual que se propone se deberan considerar: La historia de un nio -desde lo prenatal y considerando lo neo y postnatal- y su examen fsico al momento de la evaluacin. Aqu tambin debe considerarse la historia mdica familiar de enfermedades psiquitricas (esquizofrenia u otras), cardiovascular, autoinmunes/ inmunes y adicciones (alcoholismo u otros) en progenitores y abuelos. Exposicin a txicos medioambientales del ncleo familiar orgnico biolgico. Las pruebas de laboratorio del nio. La intuicin de los padres y la experiencia del mdico tratante La literatura publicada en PMCD de TGD, con actualizacin constante. El resultado de los tratamientos para nios que muestran perfiles clnicos de PMCD similares. Se pretende tener una base de datos considerando la evidencia anecdtica que se ha acumulado y tener especial cuidado en generar una propia. La ruta de tiempo en la emergencia de problemas en nios diagnosticados con TGD Rutas bioqumicas similares en nios diagnosticados con TGD. La respuesta del nio a cada tratamiento que intenta.

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Esta propuesta se centra en la historia de un nio/a diagnosticado/a con TGD, su examen fsico y su sintomatologa conductual/lenguaje y de interaccin recproca. Se propone que se sumen como prctica recomendada y necesaria en pediatra, frente al diagnstico de TGD, las pruebas de laboratorio que pueden dar las pistas necesarias para considerar el diagnstico de distintos PMCD de TGD que pueden tener (o no) relacin con la sintomatologa. Los padres del nio son la fuente ms importante de informacin sobre el nio y toda la sintomatologa. Se incluye desde el lenguaje, la comunicacin, la conducta, lo relacional a todos los aspectos biolgicos que se explorarn (incluyendo sueo, actitud y problemas asociables a la alimentacin y patrones de evacuacin). La historia clnica completa desde la etapa prenatal y del desarrollo del nio debera considerarse de vital importancia para proporcionar pistas sobre los PMCD. La premisa es que hasta que no se tratan de la forma adecuada, con la aproximacin correcta y considerando otros PMCD de TGD presentes tratados en combinacin correctamente, no es posible saber el impacto en la sintomatologa bajo la cual se diagnostica el TGD. Existen problemas gastrointestinales, nutricionales, toxicolgicos, endcrino/metablicos, bioqumicos, mitocondriales, inmunes, autoinmunes, virales, bacterianos, parasticos y fungales, de estrs oxidativo, inflamacin y activacin microgliana descriptos en la literatura disponible (2, 9, 15, 26, 27) y disponibles a este grupo como evidencia anecdtica local nacional. A este conjunto de problemas mdicos se los denomina PMCD de TGD. Este documento versa sobre las herramientas a aplicar para lograr el testeo y

diagnstico adecuado de los PMCD y establecer pautas para el tratamiento adecuado individual de los PMCD, en un trabajo posterior. No se los denomina asociados, porque estos problemas pueden ser comunes a otras condiciones de la infancia - aparte del TGD y diagnsticos incluidos- y a otras condiciones de la adolescencia y adultez. El enfoque general se basa en reconocer: -Que cada nio/a diagnosticado con TGD tiene un perfil pato-fisiolgico nico y puede presentar un abanico de susceptibilidades a distintas herramientas utilizadas en la pediatra y otros (xenobiticos, infecciones y contaminantes de distintas fuentes). Por lo tanto se contempla en el desarrollo de la propuesta implementar aproximaciones que consideren la nutricin, metabolismo y bioqumica individuales y los nutracuticos como herramientas importantes adicionales a tener en cuenta, siempre que estn avaladas por informacin publicada de jerarqua o/e informacin confiable. -Que es pertinencia de los grupos a cargo de asesoramiento y acompaamiento de la familia y del nio diagnosticado con TGD evaluar en forma individual el uso de las herramientas peditricas, considerando riesgos y beneficios- con toda la informacin posible sobre riesgos, cuidadosamente detallada- y el perfil clnico completo del nio; en conjunto con los padres. -Que cuando se habla de herramientas peditricas se incluye a todas ellas: antibiticos, antivirales, antifun-

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gales, antiparasitarios, antipirticos, antiemticos, antiinflamatorios, corticoides, medicamentos contra el reflujo y vacunas y otras que sea pertinente evaluar. -Que la aproximacin pretende ser superadora de todo dogmatismo y/o paradigma y centrarse en los hallazgos clnicos debidamente analizados para procurar el mximo bienestar individual y salud del paciente, aplicando el principio precautorio por sobre todo y luego la principal norma de la medicina: No daar. Ms all de poner en discusin la pertinencia y/ impacto de las herramientas peditricas y de los enfoques aplicados en pediatra para la poblacin peditrica en general en trminos de introduccin de la alimentacin y tratamiento de infecciones no prevenibles por vacunas, se hace hincapi en la existencia de una poblacin vulnerable. Este subgrupo de la poblacin sera susceptible al uso combinado de las herramientas y procedimientos peditricos en conjunto con otras exposiciones (infecciones, xenobiticos, alimentacin) como impacto acumulativo en el tiempo. Tambin se considera que esta poblacin susceptible es invisible al pediatra con su formacin y actualizacin actual. Esta poblacin vulnerable puede tener una serie de condiciones muy difciles de detectar tal como se entienden los procedimientos y protocolos comunes en pediatra en Argentina. Estas condiciones seran asociables a susceptibilidad individual sumada a consecuencias del impacto negativo del ambiente y herramientas peditricas combinadas y en el tiempo. La sintomatologa es difcil de diagnosticar y progresiva, de una forma tal que es muy confuso para el profesional peditrico. Se deben recordar las edades en las

que estos efectos negativos pueden tener lugar: desde el nacimiento hasta los tres aos de vida. Condiciones como deficiencias de IgA secundarias a candidiasis intestinal o/e infecciones bacterianas gastrointestinales debido al uso de antibiticos, deficiencias selectivas de IgG o manifestaciones de alergias alimentarias de base inmunolgica no autoinmune pueden ser muy difciles de diagnosticar en este perodo de tiempo, sobre todo cuando no se presentan en las formas agudas. El objetivo y la premisa de la propuesta es detectar la condicin mdica que se puede tratar hoy -sin especular en este punto sobre causalidad- en el nio con el diagnstico de TGD que la padece. La idea es no esperar a que se confirmen potenciales relaciones causales en dcadas por venir de estudios a realizar, an en temas controversiales en TGD. Sin embargo, la deteccin de los problemas mdicos individuales s puede generar por un lado tratamiento y por otro, conductas tendientes a evitar insultos subsiguientes en el mismo individuo, con lo cual el enfoque estara ms que justificado. El objetivo y aspiracin es que se generen grupos de mdicos argentinos con formacin peditrica: -Capacitados en las necesidades mdicas relacionadas a los PMCD de TGD en nios argentinos diagnosticados con TGD (principalmente Autismo, Asperger y TGD-NE), -Utilizando laboratorios argentinos de mediana a alta complejidad,

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-Con herramientas de testeo y diagnstico locales, -Aplicando protocolos desarrollados en la R. Argentina y debidamente controlados y avalados por las Sociedades Mdicas pertinentes, -En el marco legal que da la prestacin mdica universal adecuada como un derecho humano inherente al ciudadano argentino, utilizando medicamentos o nutracuticos u otras herramientas disponibles en la Argentina (o que sean fciles de importar segn la legislacin vigente) y que se encuadren en los nomencladores que manejan las obras sociales de la R. Argentina. La situacin ptima sera que un profesional peditrico capacitado en PMCD de TGD forme parte de los equipos conformados por neurlogos, psiquiatras, pediatras, psiclogos y terapistas de la conducta y el lenguaje, de tal forma de integrar la biologa en el anlisis de las manifestaciones en conducta, interaccin recproca y comunicacin/lenguaje de la poblacin peditrica diagnosticada con TGD. Esto generara en el tiempo y en la prctica un paradigma biolgico psicopedaggico que integre los enfoques en un tratamiento integral. Este profesional mdico podra asesorar tambin a las agrupaciones de padres relacionadas con la parte educativa en cuanto a aprendizaje e inclusin escolar en TGD, tales como Apadea y otras. La presente propuesta es un trabajo en curso y se propone que lo sea en el tiempo, actualizndose y completndose con toda la nueva informacin clnica propia anecdtica y desde la prctica e incorporando en contexto la informacin de literatura abierta de alta calidad en revistas internaciona-

les con referato de jerarqua a medida que se haga disponible y otras recomendaciones que se consideren apropiadas. Se propone que exista en la Sociedad Argentina de Pediatra y en otras organizaciones especficas relacionadas al TGD un grupo mdico o mdico referente especializado de consulta en relacin a estas problemticas en relacin a alteraciones en el neurodesarrollo. Es de destacar que existen particularidades inherentes a la presentacin de estos PMCD de TGD y las dificultades existentes en y para el testeo, diagnstico adecuado y tratamiento de los PMCD en nios diagnosticados con TGD. Tambin se propone que exista un sistema de recopilacin de historias clnicas en organizaciones especficas de relevancia de consulta que permita la evaluacin adecuada de los casos, ya que no hay discusin hoy en da en cuanto a que existen autismos y no autismo. Se propone que se conformen grupos locales de mdicos-familias que puedan convertirse en motores de la concientizacin de la relevancia de la deteccin adecuada, diagnstico y tratamiento de PMCD de TGD. Los aspectos genticos, psicopedaggicos, psicolgicos, psiquitricos, neurolgicos, de terapia ocupacional, kinesiolgicos y fonoaudiolgicos no sern cubiertos por el presente documento. No se explorarn las distintas herramientas diagnsticas segn el DSMIV (CARS (Childhood Autism Rating Scale), ADI-R (Autism Diagnostic Interview -Revised), ADOS (Autism Diagnostic Observation Schedule), 3Di (the Developmental, Dimensional and Diagnostic Interview), etc) conocidas y aplicadas por neurlogos, psi-

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quiatras y psiclogos en el campo. Se parte del diagnstico realizado en forma correcta y considerando los protocolos existentes en forma apropiada. Este documento se centra en aquellas condiciones para las cuales el profesional con una mirada integral ms completa son pediatras generalistas, neonatlogos y pediatras del desarrollo por formacin. La literatura que se menciona no es exhaustiva, ya que se ha seleccionado para enfatizar la evidencia publicada asociada a cierto tema (se incluyen los links de los de acceso libre no pago (open access) y a abstracts en pubmed). Se presentan en las referencias los esfuerzos conjuntos de investigadores, mdicos en la prctica y familias en el testeo, diagnstico y tratamiento de condiciones mdicas poco exploradas en TGD desde la investigacin clnica en forma integrada y global, la prctica o la recopilacin de la evidencia publicada en PMCD de TGD y ejemplos del creciente nmero de libros que presentan nuevos paradigmas en autismo. Se incluyen links a sitios de recopilacin de literatura publicada en el tema de PMCD de TGD.

2. Desarrollo
2.1 La evaluacin clnica general inicial del nio/a diagnosticado con TGD-Aspectos complementarios A continuacin se detalla informacin complementaria a los tests especficos que se realizan en el diagnstico de TGD, que permite orientar sobre potenciales PMCD de TGD. *Peso, Altura, Edad, Estado de la piel y las mucosas (boca). *Si lo acepta, exploracin clnica otorrinolaringolgica.

*Tipo de andar (claudicante en sus variantes o no), equilibrio; grado de disfuncin o afectacin motora correlacionable con disfuncin cerebelar. *Sintomatologa de disfuncin sensorial (andar en puntas de pie, hipersensibilidad auditiva manifiesta, hipersensibilidad tctil e hipersensibilidad olfatoria). *Sintomatologa al alimentarse (hipersensibilidad gustativa). Consumo de cantidades excesivas de leche de vaca o frmula y panificados? Seleccin muy estrecha de alimentos (picky eater)? Pica (consumo de elementos no comestibles como papel, trozos de madera, plstico, metal, tiza, tierra, otros)? *Signo-sintomatologa visual (ausencia de contacto visual, revoleo de ojos, mirada lateral, estrabismo) La parte asociable a la sintomatologa en lenguaje/ comunicacin/conducta tiene mucho soporte desde una enorme serie de tests que se estn aplicando desde la psiquiatra-psicologa en TGD (28, ADI-R (Autism Diagnostic Interview-Revised), ADOS (Autism Diagnostic Observation Schedule), 3Di (the Developmental, Dimensional and Diagnostic Interview), CARS (Childhood Autism Rating Scale), etc). *Sintomatologa en lo relacionado al lenguaje y a la comunicacin con la familia, con otros. Por ejemplo: uso de las personas para lograr cosas pero falta de interaccin espontnea *Sintomatologa en lo relacionado a la conducta: -En el momento de alimentarse (vmitos, arcadas, seleccin extrema de alimentos, rechazo absoluto a otros, mnima variedad). -En el momento de ir a dormir (dificultad para conciliar el sueo o mantenerlo). -En el bao (carencia de control de esfnteres durante el da y la noche, requerimiento de uso de paal, tipo y gravedad de

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sintomatologa gastrointestinal, frecuencia, tipo y cantidad de deposiciones, caractersticas de stas color/olor extrao de la materia fecal? olor y/o color extrao de la orina?). -Durante el da. Episodios de agresin a otros o autoagresin relacionable a dolor. Episodios de juego repetitivo continuo u obsesivo. Gritos continuos, llanto y cambios abruptos de humor. 2.2 La historia individual desde lo prenatal a lo neonatal A continuacin se detallan una serie de preguntas importantes a realizar a los padres. I-Embarazo por fertilizacin asistida? II-Embarazo de riesgo? Patologas del embarazo: pre-eclampsia/eclampsia, anomalas placentarias, obesidad, diabetes gestacional e incompatibilidad Rh. Infecciones en el embarazo: rubola, influenza, toxoplasmosis (la familia convive con gato?) parasitosis (la familia convive con perro?), herpes (tipo 1, tipo 2, CMV, Epstein- Barr, HH-V 6), infecciones por Candida y/o Clamidia, Uso de medicamentos: antiepilpticos, antidepresivos, antiemticos, Buscapina (hioscina). Otros: depresin post parto. Amalgama/s colocada a la madre durante el embarazo? Si es as Cuntas y en qu perodo del embarazo? Existi exposicin a txicos en el embarazo- de cualquier tipo o fuente? Hubo contacto con plaguicidas y/o herbicidas directa o

indirectamente (agua contaminada, alimentos, etc.)? Se consumi pescado durante el embarazo de forma frecuente? Qu tipo de pescado? Cul era su origen? III-Parto: Inducido o por cesrea, natural, medicacin empleada (Terbutalina, Epidural enumerar anestsicos empleados-, otras.) Apgar: al nacer y a los 5 minutos. Parto a trmino? Edad gestacional: .semanas. Condiciones neonatales: Infecciones detectadas? Cules? Ictericia del recin nacido? Cmo se resolvi? Otras condiciones en la semana luego del nacimiento: Estudios metablicos? Respuesta a la vacuna contra la hepatitis B? Es importante considerar si existieron los primeros das: Llanto desconsolado, Vmitos, Hipotona, Dificultades para deglutir, Inflamacin, Problemas dermatolgicos (candidiasis?). IV-Desarrollo Posnatal Patrones alimentarios en el primer ao. Comienzo de la alimentacin a pecho? Fue difcil el amamantamiento? Por cunto tiempo se mantuvo? Requiri complemento con frmula? Cundo? Cul? Suplementacin con Hierro /cido flico desde cundo y por cunto tiempo? Vmitos? Diarreas? Constipacin? Cambios en el color de la MF? Tiempo de resolucin? Continan estos problemas? Patrones de sueo en el primer ao. Cuntas horas dorma? Era sueo tranquilo o inquieto? Patrones de conducta y desarrollo madurativo.

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Se calmaba al alzarlo? Lloraba inconsolablemente? Cumpli con los parmetros de evolucin peditrica esperada en los controles de nio sano? Algn parmetro de desarrollo fuera de lo habitual para la edad? V-Respuestas alteradas a las herramientas peditricas Hubo sntomas de reflujo gastroesofgico con la alimentacin en el primer ao? Cmo se trat? Con qu medicacin? Existieron reacciones adversas a la medicacin utilizada? Existieron problemas dermatolgicos en el primer ao? Dermatitis atpica, eczemas, erupciones no asociables a enfermedades/sndromes clnicos sino en relacin al consumo de ciertos alimentos, medicamentos o vacunas en forma temporal dentro de la semana de administracin? Otros problemas asociados a la alimentacin: gastritis, gastroenteritis, heces sanguinolentas, sangrado anal ocasional, otros?. Se le practic algn estudio o intervencin con anestesia locoregional o sistmica? Hubo manifestaciones de reacciones adversas a anestesia? Hubo manifestaciones de reacciones adversas a sedantes suaves utilizados en electroencefalogramas (EEG)? Hubo manifestaciones de reacciones anormales a medicamentos como Benadryl?

Present reiteradamente patologas infecciosas durante el primero y segundo ao de vida, que requirieran antibiticos? Cuntas patologas infecciosas en el primer ao?: -Menos de 3, Entre 3 y 9 o Ms de 9 tratamientos con antibiticos. Por cuntos das se prescribieron los antibiticos? Qu antibiticos se utilizaron? Amoxicillina con o sin cido Clavulnico?, Otros? Hubo diarrea inducida por antibiticos? Cmo se trat? Se resolvi satisfactoriamente en perodo agudo o cronific? Se utilizaron corticoides? Se vacun temporalmente cerca a una infeccin tratada con antibiticos? Se emplearon antipirticos por fiebre asociada a la aplicacin de alguna vacuna? Cul? Paracetamol o ibuprofeno?Qu dosis? Por cunto tiempo? Anginas a repeticin? Infeccin por rotavirus? Infeccin por neumococo? Infeccin por herpes? Hubo reacciones adversas a las vacunas y/o medicamentos y/o infecciones no prevenibles por vacunas tales como

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-fiebre alta o muy alta por ms de dos das que se acompaaron con dosis de antipirticos a repeticin. -fiebre intermitente por ms de una semana similar al anterior. -cambios en das y hasta las 3 semanas siguientes a una vacuna o medicamento o infeccin, con prdida de habilidades ya sea en lo conductual, en el lenguaje o en la comunicacin e interaccin recproca? Ante nuevas exposiciones a vacunas o medicamentos se agrav la reaccin sea conductual o no? Existieron reacciones (de tipo dermatolgico, respiratorio, conductual o gastrointestinal) a medicamentos/vacunas/otro tipo de compuesto que la familia haya percibido que sean importantes de registrar? Por ejemplo dermatitis de contacto con ciertas telas, manifestaciones cutneas luego de ciertos alimentos (manzanas), etc. El mdico debe considerar interrogar a los padres de la siguiente manera: La familia considera que detect diferencias desde el nacimiento? Luego de 2 meses? En algn momento del primer ao de vida? En qu mes- si fuera posible? O Luego de un primer ao normal y sin problemas, no desarroll las habilidades esperadas entre el primero y segundo ao y se detuvo en su desarrollo, con aparicin progresiva de la sintomatologa autista? O Luego de un perodo normal y sin problemas,

hubo una regresin importante y evidente, con prdida de lenguaje adquirido y/o habilidades sociales y la aparicin de sintomatologa autista en el transcurso de das o semanas? Hubo prdida de habilidades en algn momento entre el primero y el segundo ao de vida en Lenguaje o Lenguaje y conducta? VI-Antecedentes familiares de enfermedades cardiovasculares, autoinmunes, immunes u otras, en curso o no. Establecer si es en curso o no y el tratamiento previo y actual. Madre Edad: Edad al momento del parto: Obesidad/Sobrepeso anterior al embarazo?: Enfermedades psiquitricas (esquizofrenia u otras): Depresin: Sndrome de fatiga crnica Migraa: Adicciones (alcoholismo, drogadiccin, otros): Cardiovasculares: Autoinmunes Diabetes Tiroides: Inmunes Hepatitis infecciones virales infecciones bacterianas infecciones parasticas: Artritis reumatoidea: Lupus: Eczema: Psoriasis: Enfermedades respiratorias: Asma: Otros (especificar ao de diagnstico y tratamiento) Ha tenido reacciones adversas a?

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Medicamentos Vacunas Cules? Cmo se manifestaron? Anestesia Otros: Si responde afirmativamente, curso de la reaccin adversa, tratamiento y secuelas. Especificar Es alrgico a algo? Tratamientos con antibiticos Tratamientos con antivirales Tratamientos con antigripales Amalgamas dentarias colocadas durante el embarazo? En qu momento del embarazo? Se realizaron tratamientos dentales como topicacin con flor fosfato acidulado durante el embarazo? si fue as, en qu perodo del embarazo? Nmero de amalgamas totales? Tratamiento actual o previo de enfermedades y/o sndromes. Padre Edad:

Edad al momento del parto: Enfermedades psiquitricas (esquizofrenia u otras): Depresin: Sndrome de fatiga crnica Migraa: Adicciones (alcoholismo, drogadiccin, otros): Cardiovasculares: Autoinmunes Diabetes Tiroides: Inmunes Hepatitis infecciones virales infecciones bacterianas infecciones parasticas: Artritis reumatoidea: Lupus: Eczema: Psoriasis: Enfermedades respiratorias: Asma: Otros (especificar ao de diagnstico y tratamiento) Ha tenido reacciones adversas a: Medicamentos Vacunas Anestesia Otros Si responde afirmativamente, curso de la reaccin adversa, tratamiento y secuelas. Especificar: Es alrgico a algo?

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-Entorno familiar y antecedentes en abuelos/as del nio Se enferman mucho el nio y/o los padres durante el invierno (anginas) de tal manera que requieren antibiticos a repeticin en los ltimos aos, desde el nacimiento del nio o en perodos posteriores? Tratamientos con antibiticos? Cules? Tratamientos con antivirales? Tratamientos con antigripales? Nmero de amalgamas en madre y padre? Problemas mdicos en abuelos/as paternos y maternos conocidos. Problemas mdicos conocidos en otros parientes cercanos del nio (hermanos/as de la madre y el padre, primos). 2.3 PMCD de TGD-Testeo y Diagnstico 2.3.1 Enfoque general Los PMCD de TGD pueden encontrarse en Autismo o Trastorno Autista, Sndrome de Asperger o TGD-NE y tambin en Sndrome de Rett (SR) y Trastorno Desintegrativo de la niez (TDN). Se menciona TGD en todos los casos, ya que se propone que existe una distribucin de severidad o nmero en cuanto a cantidad y combinacin de problemas mdicos concomitantes al diagnstico de TGD. Seran ms importantes en nmero y severidad en orden de importancia en Autismo>TGD-NE> Sndrome de Asperger considerando estos tres diagnsticos. En el DSMV al nombre TGD se reemplazara por Trastornos Espectro Autista (TEA) y no existiran los tres diagnsticos diferenciales que hay en el DSMIV. En lo que sigue, se mencionar TGD cada vez que se hable en general (PDD en

ingls, aunque a veces se usa Autism Spectrum Disorders ASD indistinto a PDD), TEA para los 3 Trastornos del Espectro Autista y Autismo al hablar en particular de este diagnstico. Se comenzar con la propuesta y anlisis del testeo y diagnstico de los PMCD en TGD. No se pretende hacer un estudio bibliogrfico o discusin de la literatura, sino considerar los aspectos prcticos ms relevantes teniendo como principal actor y destinatario al nio diagnosticado con TGD con PMCD sin testear, diagnosticar y tratar. Se incluir la bibliografa ms actualizada posible que soporta la eleccin de los parmetros a medir. Se insiste en la necesidad de formacin especfica para el pediatra debido a la presentacin particular de los PMCD en TGD y los distintos subgrupos presentes (29). La informacin disponible, an la ms reciente, no toma en cuenta las mltiples necesidades mdicas de la poblacin diagnosticada con TGD con la profundidad necesaria en cuanto a testeo, diagnstico y tratamiento y tampoco incluye el sentido de urgencia necesario para estar a la altura de esas necesidades. Es importante mencionar la amplia literatura disponible en PMCD de TGD, sobre todo TEA, (8) an cuando se encuentra fragmentada y dispersa y requiere estudio, anlisis, sistematizacin y protocolizacin para la aplicacin individualizada. Continuamente se publican nuevos hallazgos sobre PMCD de TGD, sobre todo TEA. Como sugerencia, para los profesionales interesados en la literatura ms reciente se pueden encontrar en Pubmed (www.pubmed. org) o en Science Direct (www.sciencedirect.com) los trabajos publicados en revistas internacionales con referato relacionados con PMCD de TGD, clnicos, con las siguientes bsquedas clave, poniendo en Display settings Sort by Publication Date y excluyendo los estudios sobre otros campos como gentica o estudio de receptores especficos:

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gastrointestinal autism, allergy autism, atopy autism nutritional autism, mineral autism, fatty acids autism, aminoacids autism, vitamins autism, biotin autism, creatine autism, glutathione autism, glutamate autism heavy metals autism, aluminium autism, lead autism, metabolic autism, sulfur autism, endocrine autism, thyroid autism, adrenal autism, biochemical autism, mitochondrial dysfunction autism immune dysfunction autism, immune Asperger autoimmunity autism viral autism bacterial autism parasites autism fungal autism oxidative stress autism, antioxidant Asperger inflammation autism microglial activation autism Se aspira a que el presente documento sea un punto de partida para desarrollar un grupo de estudio de un protocolo/gua de testeo y diagnstico de PMCD de TGD, con el anlisis necesario de los profesionales mdicos pertinentes, en el marco de la Sociedad Argentina de Pediatra y/u otros organismos similares y en la forma que se considere adecuada. La etapa necesaria posterior es el anlisis de tratamientos adecuados, seguros y confiables de estos PMCD de TGD con la mejor combinacin de herramientas disponibles, tomando en cuenta al necesario nivel de detalle la presencia de comorbilidades biolgicas mltiples. Se considerarn aspectos Gastrointestinales, Nutricionales, Toxicolgicos, Endcrino/metablicos y Bioqumicos, Inflamatorios y de Estrs oxidativo, Mitocondriales

(como disfuncin), Inmunes, Autoinmunes e Infectolgicos (infecciones virales, bacterianas, parasticas y fungales; todas ellas pueden estar presentes en forma aguda, crnica o subclnica). La literatura reciente alerta sobre la necesidad y urgencia de incorporar al pediatra en un enfoque integral en Autismo como parte crucial en la exploracin de problemas mdicos de indudable competencia para el pediatra generalista o del desarrollo (24, 30). Por otro lado, la organizacin ms importante del mundo en Autismo en EE. UU., Autism Speaks (AS), en conjunto con el Autism Treatment Network ha comenzado el estudio sistematizado de problemas mdicos biolgicos en Autismo (31). AS tiene varios subsidios otorgados para estudiar PMCD y lidera el Autism Treatment Network (ATN), aunque no en la magnitud y grado deseables considerando la urgencia y la necesidad de muchos nios diagnosticados con Autismo y segn la evidencia anecdtica aportada por las familias colaboradoras. La Dra Siquiatra Geraldine Dawson, Directora de la Seccin Cientfica de Autism Speaks EE. UU., considera entre las necesidades ms importantes: -El desarrollo de guas profesionales para el diagnstico y tratamiento de las condiciones mdicas asociadas con los 3 diagnsticos mayoritarios en TGD (TEA). -La identificacin de factores de riesgo ambientales para los TEA prevenibles. -La validacin de cuestionarios para pediatras que puedan utilizarse para analizar bebs en riesgo y ofrecer intervencin temprana.

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-El uso de biomarcadores (por ejemplo inmunolgicos) que puedan identificar bebs y nios en riesgo de desarrollar Autismo, Sndrome de Asperger o TGD-NE. (32) La presente propuesta intenta abarcar un enorme conjunto de condiciones. Los estudios clnicos asociados que se mencionan a continuacin se pueden distribuir en meses o aos, segn la sintomatologa, el cuadro individual, los hallazgos clnicos y diagnsticos asociados, tratamientos seleccionados segn diagnsticos, progreso encontrado (o no), actitud y elecciones familiares y el criterio del mdico a cargo. Dada la individualidad de la combinacin de PMCD de TGD, la exploracin clnica tambin debe ser individual y la propuesta es priorizar segn gravedad de la sintomatologa asociada a los distintos PMCD de TGD. La secuencia seguida en los casos disponibles como evidencia anecdtica que colaboran en este documento fue: 1-Exploracin y tratamiento de lo gastrointestinal metablico bioqumico nutricional endocrinolgico inmune en secuencia. 2-Anlisis de los problemas toxicolgicos y mitocondriales; testeo, diagnstico y tratamiento. 3-Exploracin adicional de lo inmune/autoimmune/ infectolgico y su tratamiento. 4-Exploracin del estrs oxidativo, inflamacin, activacin microgliana y su tratamiento. 5-Revisin de los problemas anteriores segn sintomatologa asociada a nivel individual.

2.3.2 Aspectos Gastrointestinales En las personas con autismo, las condiciones gastrointestinales pueden presentarse tpicamente o atpicamente, incluyendo cambios conductuales o conductas problemticas. Se ha publicado que, dependiendo del subgrupo considerado, hasta el 92 % de los nios con Autismo, Sndrome de Asperger y TGD-NE (TEA) tienen problemas gastrointestinales (33). Los problemas ms comunes en estos diagnsticos son la constipacin crnica (dos o menos evacuaciones por semana segn la escala Bristol), dolor abdominal con o sin diarrea, diarrea crnica (tres o ms evacuaciones por da por ms de dos semanas) y encopresis como consecuencia de la constipacin. Otras anormalidades que han sido descritas incluyen reflujo gastroesofgico, mucha flatulencia, malabsorcin, gastritis eosinoflica, distensin abdominal con o sin dolor asociado y deficiencias enzimticas mltiples (disacaridasas, lactasa, maltasas, alfa 1- antitripsina) as como inflamacin del tracto gastrointestinal y anormalidades del sistema nervioso entrico. Tambin se han reportado anecdticamente gastroenteritis a repeticin, colores extraos de las evacuaciones en el caso de la presentacin de las diarreas (desde amarillo-blanquecino, verde a negro hasta sanguinolento), diarrea alternada con constipacin, sangrado anal recurrente asociable a constipacin y manifestaciones mltiples de dolor abdominal (sean conductuales o posturales). Los desrdenes gastrointestinales pueden presentarse como problemas de sueo y sueo interrumpido mltiples veces durante la noche. La esofagitis se ha correlacionado con irritabilidad. El dolor o malestar abdominal puede tener manifestaciones vocales o motoras, aparte de las

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conductuales. Las conductas atpicas o agresivas ms que a cuestiones psicolgicas-emocionales solamente deberan explorarse tambin con la profundidad necesaria en relacin al dolor como causa originaria y a muchas otras razones orgnicas, si es necesario a travs de un trabajo clnico detectivesco individualizado, explorando todos los aspectos con la diligencia correspondiente. Preguntas importantes para consultar sobre dolor abdominal en nios con Autismo, Sndrome de Asperger y TGD- NE segn la referencia 33: Vocalizaciones El nio tiene tics, traga a menudo o se aclara la garganta tosiendo? Grita a menudo sin razn aparente, con notas muy agudas? Se queja, murmura sin razn aparente? Tiene ecolalia demorada en relacin a dolor? Verbaliza directamente que le duele la panza, cuando es verbal? Se rehsa a comer? Comportamientos motores Hace gestos faciales extraos? Bruxismo? Constante deglucin; quiere comer o tomar continuamente? Tiene pica o necesita chupar todo? Aplica presin al abdomen contra las mesas, contra las cosas, con las manos? Se agita y es de saltar a menudo? Tiene comportamiento agresivo hacia otros o auto-agresivo: se muerde, se golpea la cabeza, se golpea la cara?

Otros Camina en puntas de pie? Eructa mucho? Tiene mal aliento? Tiene problemas para dormirse y mantenerse dormido a la noche por 9 horas? Se irrita con facilidad? Tiene comportamiento oposicional que se hace mucho ms marcado en ocasiones? Se aprieta la panza contra los muebles o adopta posiciones para dormir que presionan el abdomen, sobre todo en nios no verbales? En los aspectos gastrointestinales existen varios anlisis disponibles en varios laboratorios locales argentinos de media a alta complejidad. Algunos estn disponibles en laboratorios chicos. El problema de la deteccin de todo el rango de la intolerancia a las protenas dietarias y alergias alimentarias Existe toda una discusin sobre la presentacin de la enfermedad celaca aguda en los 3 diagnsticos principales citados. La evidencia apunta a que la enfermedad celaca en su presentacin aguda slo est presente como condicin autoinmune en una mnima proporcin de casos (34). La literatura y la evidencia anecdtica sugieren que en un importante subgrupo de nios con un TGD, la intolerancia a las protenas dietarias (gluten, casena, soja) pueden manifestarse en maneras atpicas, en ocasiones con hallazgos clnicos confusos (35-38). Existe evidencia anecdtica que menciona respuestas positivas a la restriccin dietaria de gluten y casena/soja (an en ausencia de marcadores en sangre y de procesos patolgicos activos en biopsia) por el tiempo adecuado y con el tratamiento correcto de otras condiciones biolgicas concomitantes en autismo.

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Se consideran como manifestaciones de alergias: cazn) -Sndrome de alergia oral (edema en la zona oral, pi-

Para enfermedad celaca silenciosa o intolerancia al gluten de distintos grados, incluso como reaccin inmune de la inmunidad innata sin marcadores en sangre o en histopatologa intestinal. La intolerancia a las protenas dietarias puede estar presente an en biopsia normal y a falta de marcadores en sangre. Se manifiesta por la respuesta a la dieta sin gluten ni casena ni soja ni aditivos ni colorantes, en ocasiones siendo necesaria la aplicacin de la dieta por perodos prolongados de meses. De esto existe evidencia anecdtica importante local e internacional sobre todo en autismo. La literatura ms reciente en el tema alerta sobre problemas inmunes asociables al gluten, no autoinmunes, de presentacin confusa, sin marcadores en sangre o alteraciones en vellosidades intestinales (37, 38). IMPORTANTE: La indicacin de otro tipo de estudios que pueda requerir anestesia (esfago gastro duodenoscopas, colonoscopa, biopsia, otras para confirmar reflujo como test de pH) debera hacerse considerando la potencial reaccin desconocida a la anestesia de los nios diagnosticados con TGD. Se ha reportado regresin severa difcil de tratar asociable a disfuncin mitocondrial y a la disfuncin sensorial de los nios, sobre todo en Autismo. Debera tratarse a este grupo de nios con el menor nmero de pruebas invasivas posibles, ya que se encuentran en un estado particular de vulnerabilidad a todo tipo de frmacos y xenobiticos, incluidos los anestsicos, debido a condiciones que an se encuentran en etapa de estudio. Esta es un rea de controversia, donde algunos detractores opinan que la dieta no es recomendable en ausencia de confirmacin por biopsia y/o marcadores en sangre. Sin embargo:

-Anafilaxis gastrointestinal (nusea, vmitos, dolor abdominal, manifestaciones dermatolgicas o respiratorias luego de la ingesta) -Esofagitis eosinoflica (dolor abdominal, prdida de peso, eosinofilia en anlisis de sangre) -Proctocolitis inducida por protenas dietarias -Enterocolitis inducida por protenas dietarias -Enteropata inducida por protenas dietarias Las alergias alimentarias se pueden manifestar como dermatitis atpica o asma (33). Siendo que la intolerancia al gluten/casena tiene tal abanico de presentaciones, merece consideracin aparte. Para enfermedad celaca de presentacin aguda se proponen los siguientes estudios: En sangre IgM Antigliadina IgA, Antigliadina IgG tTGa transglutaminasa IgA, se acompaa SIEMPRE con medida de IgA srica y salival, para evaluar deficiencia de IgA que puede afectar el resultado de las IgA. Anticuerpos IgA anti-endomisiales.

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-Dada la vulnerabilidad bioqumica de este grupo de nios/as y la variabilidad de la intolerancia a las protenas dietarias an en su presentacin; -Considerando la respuesta a una prueba dietaria (en particular y sobre todo si se consideran otros problemas mdicos concomitantes y si la respuesta es positiva); -La importancia del impacto de las protenas dietarias en el estado general y la falta de conocimiento de marcadores de condiciones silenciosas de intolerancia a stas; Queda a criterio del mdico a cargo la decisin en conjunto con la familia sobre qu curso adoptar en situaciones difciles (tales como tests comnmente utilizados para diagnosticar negativos pero respuesta positiva a la dieta luego de un tiempo suficiente). El trabajo reciente (abril 2012) del doctor Fasano (38), sobre la prevalencia de intolerancia al gluten sin marcadores clnicos es importante a tener en cuenta, al igual que las prcticas recomendadas. Otros resultados que se obtienen en enfermedad celaca o intolerancia al gluten son anemia, fosfatasa alcalina aumentada, elevadas tgo y tgp, albmina disminuida, hipercalcemia moderada o severa, trombocitosis, leucocitosis, coagulopata y bajos niveles de colesterol. La evidencia anecdtica disponible al grupo coincide con estos hallazgos en forma total o parcial (37, 38). Para considerar la alergia a la casena los estudios a realizar incluyen la medida de IgE total y presencia de anticuerpos IgE especficos anticasena, anti-betalactoglobulina, anti-alfalactoalbmina, tambin conocidos por RAST (testradioinmunoabsorbente) a la casena, betalactoglobulina y

alfalactoalbmina de estar disponibles. La alergia a la casena no es fcil de diagnosticar. En ocasiones todas las pruebas de laboratorio son negativas; si la clnica es sugestiva, no se puede descartar el diagnstico de alergia a la protena de la leche de vaca, y desde el punto de vista diettico se debe excluir cualquier alimento con protena de leche de vaca y considerar al nio alrgico, incluso en ausencia de pruebas de laboratorio que lo apoyen; en ocasiones el nio no es alrgico a la protena nativa a partir de la cual se ha elaborado el kit de laboratorio con el que se ha practicado el prick y el RAST, sino ms bien al oligopptido parcial subproducto de la digestin en su intestino de la protena nativa.(39). COMENTARIO: Teniendo en cuenta la literatura publicada en el tema de alergias en nios diagnosticados con Autismo, sndrome de Asperger y TGD-NE, se aplicara la ltima parte de lo escrito en el trabajo 39, ya que coexisten deficiencias enzimticas (proteasas y peptidasas para empezar aparte de disacaridasas, lipasas y maltasas) en subgrupos de nios con estos diagnsticos. (40, 41). Estudios recientes como el Scan Brit han demostrado el beneficio de la restriccin proteica en un subgrupo importante de nios con TEA durante un ao completo (42), aunque este estudio no fue doble ciego. Es importante destacar la dificultad de llevar a cabo estudios doble ciego en alimentacin restrictiva en TEA, sobre todo considerando la cantidad y presentacin de otros PMCD en la poblacin peditrica a nivel individual y la necesidad de contemplar otros PMCD (en ocasiones por docenas) que pueden colaborar a confundir los resultados. En la Argentina recientemente se ha reportado que

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entre el 5 y el 7% de los nios menores de 5 aos presentan alergia a las protenas de la leche de vaca (43). El punto principal es el impacto que estas protenas dietarias parcialmente digeridas en el contexto de disbiosis intestinal concomitante pueden tener en un nio que presenta otros PMCD de Autismo (44, 45). El problema de la deteccin del manejo alterado de los hidratos de carbono y azcares La respuesta alterada a hidratos de carbono (incluidos los almidones) puede establecer la necesidad de la dieta especfica de carbohidratos y estar asociada a las deficiencias de disacaridasas, entre otras enzimas en autismo (46). Tests a considerar son los tests para intolerancia a la lactosa por medida de deficiencia de lactasa o el test especfico de intolerancia y para reflujo gastroesofgico de distintos tipos (respuesta al uso de inhibidores de bomba de protones para evitar tests agresivos para reflujo). Comentario: el reflujo desaparece en ocasiones al comenzar la dieta sin gluten ni casena. Estudios en materia fecal: Sangre oculta en materia fecal. Cultivo de hongos en materia fecal. Recuento de hongos y tipificacin (alto porcentaje de falsos negativos debido a formas diferentes de la candidiasis en intestino, sobre todo si la IgA es normal). Anticuerpos IgG Candida albicans en sangre En ocasiones la prueba con antifungales no sistmicos y sistmicos es lo que confirma/descarta el problema por las dificultades en la confirmacin clnica, ya que existe un importante nmero de falsos negativos por las caractersticas de las infecciones fungales, sobre todo en presencia de

disfuncin inmune. Se exploran las manifestaciones conductuales luego de consumir azcares y carbohidratos y el impacto de la aproximacin dietaria. Otros estudios:Lactoferrina en materia fecal cidos grasos totales. Determinacin de pH. Esteatocrito. Quimiotripsina.Cuerpos reductores. Cultivo de materia fecal en 3 das separados. Recuento de hongos y tipificacin. Cultivo de huevos y parsitos aerobios. Antgeno (anticuerpos) para giardia en materia fecal. Toxinas de clostridia A y B. Cultivo de Anaerobios (Clostridium).Consideracin de infeccin por Cryptosporidum y Giardia, sobre todo en presencia de distensin abdominal y flatulencia. Anlisis por parasitosis (amebas, oxiuros, otros) segn protocolos actualizados de deteccin (por ejemplo para Blastocytis hominis). Otros marcadores tiles: Acetona urinaria, como marcador de problemas en la digestin y absorcin de los hidratos de carbono, cido guanidino actico y cidos orgnicos totales. Dentro de los grandes subgrupos de nios con TEA, un grupo tiene diarrea (de mltiples presentaciones y frecuencia) o tendencia a tener diarrea y otro grupo tiene constipacin e incluso se ha encontrado impactacin fecal (47). Para constipacin recurrente en TGD: Se evala radiografa Rayos X para evaluar impactacin fecal. Se explora lo nutricional-metablico (deficiencias nutricionales de Mg entre otras). Se evalan bacterias, parsitos y hongos por test especficos segn disponibilidad del laboratorio. Para diarrea en TGD: Se evala inflamacin intestinal, bacterias, parsitos y hongos por test especficos segn

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disponibilidad del laboratorio. Se explora lo nutricional metablico (deficiencias nutricionales) y la disfuncin mitocondrial. Para el subgrupo de nios con alternancia de diarrea y constipacin se evala lo mismo. Se aconseja utilizar la escala Bristol de las Defecaciones como parmetro. Sntomas de parsitos en poblacin peditrica con TGD, sobre todo Autismo y Sndrome de Asperger. Estos sntomas se han correlacionado y se han resuelto con antiparasitarios segn evidencia anecdtica: Retencin fecal o juego con la materia fecal, Picazn rectal, Rascado contnuo, Agresin, Se come las uas, Chupa cosas, los dedos, las manos, Juega con saliva o con los genitales, Bruxismo, Pica, Insomnio, Agitar las manos y aletear, Convulsiones, Orinar o defecar fuera del inodoro, Enuresis en nios ms grandes, Diarrea crnica, Expresiones faciales extraas, Obsesiones o compulsiones, Ansiedad frente a los cambios, Pobre respuesta a tratamientos mdicos y conductuales intensivos. 2.3.3 Aspectos Nutricionales En distintos subgrupos de pacientes diagnosticados con TGD (y sobre todo estudiado en TEA) se ha reportado deficiencia de aminocidos y neurotransmisores, cidos grasos, vitaminas y minerales esenciales. Existen distintos problemas asociados a los nutrientes, que no necesariamente se reflejan en valores anormales disminuidos en sangre por lo siguiente: a) La deficiencia de ciertas enzimas provoca el aumento de los niveles de ciertas vitaminas en estados precursores no activos y bajos niveles de las formas enzimticas activas,

que en general no se miden. Un caso es la vitamina B6. Se ha encontrado b que los niveles de vitamina B6 son sustancialmente mayores en nios diagnosticados no suplementados con B6. Este hallazgo es consistente con reportes de bajos niveles de la forma activa de piridoxal-5 fosfato y baja actividad enzimtica de la enzima piridoxal quinasa. Esta enzima transforma la forma precursora vitamina B6 a la forma activa piridoxal 5 fosfato (P5F), el cofactor activo para 113 reacciones enzimticas conocidas, incluidas la formacin de varios neurotransmisores clave. Se supone que esto implica mayor necesidad de vitamina B6 en subgrupos de nios con Autismo y se asocia al efecto positivo de combinaciones de vitamina B6/Mg que se han reportado en la literatura desde la dcada de 1980 (9). Por otro lado, la falta de la utilizacin adecuada de minerales genera aumento en sangre y tal es el caso de hipercalcemia leve detectada en asociacin a deficiencia severa de vitamina D3, por ejemplo; b) Existen valores disminuidos de formas activas finales de varias vitaminas en distintos subgrupos de nios/ as diagnosticados con Autismo-Sndrome de Asperger (por ejemplo valores muy bajos de vitamina D3, vitamina A y vitamina C en sangre, considerando los valores de referencia ms recientes, (48)). c) Valores no alterados en sangre, que no excluyen deficiencias funcionales, para lo cual es necesario evaluar otros parmetros relacionados. Un ejemplo es el Zinc, que debe ser comparado con Cobre. En general en Autismo se evala la relacin en sangre de Cobre a Zinc; valores por encima de 1,15 se considera que implican problemas en el manejo funcional de Zinc y acumulacin de Cobre. Por ejemplo la sn-

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tesis de serotonina (un neurotransmisor) requiere enzimas que utilizan zinc y dado que la serotonina es necesaria para la sntesis de melatonina (relacionada con el sueo y el ritmo circadiano) una deficiencia funcional de Zinc puede resultar en bajos niveles de ambas, serotonina y melatonina. Por lo tanto, como criterio general a adoptar considerando sintomatologa individual, valores bajos en sangre completa confirman insuficiencia o deficiencia segn rangos de referencia actualizados a 2012, valores normales no excluyen deficiencia funcional. Se deben considerar el nmero y combinacin de otros PMCD de TGD, no valores clnicos aislados y se deben analizar en forma peridica y no puntual solamente. ACLARACION: El tema de los rangos de referencia en los laboratorios debe ser tomado con cuidado. Es necesario adoptar los valores publicados en la literatura cientfica con referato ms reciente que permitan establecer insuficiencia o deficiencia, ya que existe investigacin continua sobre el tema nutricional. Un ejemplo es la controversia sobre los valores en sangre de vitamina D3 para evaluar insuficiencia, deficiencia o rango ptimo segn comorbilidades biolgicas y el efecto pleiotrpico de esta vitamina, ms all de lo conocido en raquitismo. Tests asociados: Vitamina B6, que puede estar baja o elevada o normal, ver comentario arriba sobre criterio general, Vitamina C, Vitamina E, Vitamina A como cis-retinol. Vitamina D3 (NO la vitamina D2) o la suma de ambas (49). Esta vitamina es muy importante y se ha reportado en los ltimos dos aos en relacin a mayor riesgo de TGD en poblaciones con valores bajos de vitamina D3 (50).

Vitamina B12, puede estar anormalmente elevada debido a problemas crnicos o problemas hepticos-virales (51).Valores muy bajos o muy altos son anormales. Acido flico, Vitamina K, otras vitaminas del complejo B:tiamina (B1), B3 y B5. Minerales, Calcio total y inico, Magnesio total,Cobre, Zinc, Selenio, Fe total (en conjunto con ferritina y ceruloplasmina). cidos grasos, cidos grasos totales en sangre; Sera deseable poder medir separadamente omega 6 y omega 3 (PUFA) pero los laboratorios no lo tienen incluido por falta de demanda mdica en la R. Argentina. En Autismo estn alterados DHA y/o EPA y/o cido araquidnico/oleico (52). Los valores totales no dicen nada de deficiencias particulares de DHA-EPA ambos cruciales en desarrollo cerebral infantil. Aminocidos en orina, segn criterios de referencia estrechos y viendo el ciclo de la urea. Los ms importantes para tener en cuenta son Glicina, Metionina, Taurina, Alanina, Lisina, Glutamina y Homocistena. En particular la trada Acido Glutmico (importante si se muestra alterado), Glicina y Cistena forman parte del glutatin y por lo tanto alteraciones en los niveles pueden ser indicativas de alteraciones en los niveles del glutatin. El rol del glutatin en autismo est cada vez ms reportado (53). En relacin con esto es importante realizar medida de neurotransmisores en orina de 24 horas: serotonina, dopamina, epinefrina y norepinefrina y metabolitos. Se debe tener especial cuidado con los estados de referencia, ya que deben estar actualizados en rango a 2012 para distintas edades y por gnero.

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Homocistena en sangre Acido rico-Xantina Oxalatos en orina. Valores elevados pueden ser tiles para proponer una dieta baja en oxalatos. Creatinina/Creatina en orina y en sangre. Sulfato y tiosulfato en orina para ver problemas con azufre, en conjunto con los aminocidos azufrados en orina (cistena, homocistena). Evaluacin de impacto negativo de agregados industriales (edulcorantes, colorantes, espesantes, saborizantes, conservantes). Existen trabajos recientes sobre la alta prevalencia de problemas nutricionales y metablicos en Autismo y en TEA (54, 55). El rol de un Licenciado en Nutricin con entrenamiento particular/experiencia en PMCD de Autismo y TGD es muy importante en este contexto.

seres vivos. Se incluyen en este grupo a los agroqumicos. Se supone que los elementos txicos no se encuentran en sangre si no existe exposicin temporal reciente. Si existen alteraciones en el manejo, transporte y excrecin de elementos txicos en dieta no restringida en protenas, stos no se excretan. La consecuencia es que se secuestran en rganos y tejido blando o graso luego de un tiempo corto seguido a la exposicin. La excrecin de elementos txicos es funcionalmente dependiente de niveles adecuados de glutatin y de las enzimas del ciclo del glutatin- un tripptido- (en concentracin y actividad enzimtica). Por lo tanto, en dieta no restringida en protenas y con alteraciones en el metabolismo de protenas y/o aminocidos, no existen valores alterados en fluidos-orina y sangre-, o materia fecal, sobre todo si no hay amalgamas, vacunas cercanas previas a la medida que contengan Timerosal (Hg) y Alum (Al), consumo de pescado (que puede estar contaminado con Hg) o accidentes cercanos temporalmente a las medidas (exposicin a Pb por pica, a As por el agua , a Al por la alimentacin y otras fuentes). Los trabajos de DeSoto-Hitlan son particularmente interesantes en relacin a la reevaluacin de los hallazgos de niveles de Hg en subgrupos de nios con autismo (56, 57). Estudios recientes (2012) han reportado sobre el impacto de Hg y Al en la poblacin peditrica vulnerable, estableciendo la idea de impacto sinrgico de estresores en esta poblacin peditrica de vulnerabilidad particular, (58-60) o sobre la excrecin alterada de elementos txicos en autismo (61, 62). Por otro lado, los estudios publicados que han mostrado resultados negativos no han considerado el impacto de la dieta, otros PMCD el metabolismo alterado de las protenas/aminocidos que confunden seriamente el anlisis o el concepto de bio-acumulacin considerando grupos con los 3 diagnsticos mayoritarios (63). El hallazgo de valores normales de con-

2.3.4 Aspectos Toxicolgicos Txicos medioambientales, alimentarios y metales pesados Se consideran txicos medioambientales a los elementos txicos y xenobiticos de impacto negativo en los

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centraciones de elementos txicos en sangre, orina o materia fecal en dieta normal no es inusual en nios con diagnstico de TGD con PMCD no tratados, en donde los elementos txicos pueden estar secuestrados en tejido blando/graso debido a alteraciones metablico-bioqumicas y mitocondriales. Estudios recientes tambin plantean la importancia del glutatin en el manejo, transporte, y excrecin metabolismo de xenobiticos y como antioxidante en Autismo, Sndrome de Asperger y TGD-NE (64, 65). Existen trabajos locales sobre el impacto de agroqumicos en dao gentico (66). El link anterior muestra un estudio realizado sin contexto de patologas a asociar. Si bien la degradacin del ADN no es indicativa ni caracterstica ni patognomnica de las patologas como TGD y relacionadas, sera un indicador de susceptibilidad del genoma al dao ambiental. Por lo tanto, sera un indicador que puede evidenciar el impacto de la presencia de agroqumicos y otros estresores ambientales en la biologa de los pacientes y sus madres. En zonas rurales este aspecto debera ser analizado con cuidado frente a un paciente con signo-sintomatologa asociable a un TGD. Tests asociados Se combinan anlisis en orina, materia fecal, sangre y pelo. En orden de prioridad se analizan: Hg, Al, Pb, As, Cd siendo los primeros 4 fundamentales. En orina, los 4 fundamentales, en conjunto con creatinina, porque se reporta en microgramos de metal por miligramo de creatinina o similar.

En sangre los 4 fundamentales en microgramos de elemento txico por litro de sangre completa total. En materia fecal, en base hmeda en partes por milln o ppm; esto es microgramo por gramo de materia fecal (MF). CUIDADO con los rangos de referencia que son en general en base seca y para adultos. Esto implica que, siendo el contenido de agua del 75 al 90 % en MF hay que multiplicar los valores que se reporten en base hmeda por 4 o por 6 para obtener el rango para comparar con base seca (concentrado). Otra opcin es medir contenido de agua en materia fecal y pedirlo expresamente a los laboratorios, parmetro que en general no est incluido. La comparacin debera hacerse entonces (si no se dispone del contenido de agua en la MF) con valores de referencia en base hmeda, que son 4 a 6 veces menores que los valores en base seca. Por otro lado, por ejemplo para mercurio, se deben utilizar rangos de referencia para nios sin amalgamas y sin exposicin a mercurio de cualquier va temporalmente cercana (sin consumo de pescado, sin vacunas, sin accidentes relacionados), no para adultos. En total -entonces- en materia fecal se debera pedir metales pesados y Al y contenido de agua en la muestra en porcentaje en masa respecto a masa total. En pelo tambin se miden los 4 elementos txicos en ppm o microgramos por gramo, utilizando absorcin atmica o ICP (Inductively Coupled Plasma). En general en Autismo Hg no se encuentra en pelo elevado casi nunca, mientras que se encuentran alterados valores de Al/Pb/As y Cd, aparte de otros elementos esenciales, sobre todo antes de cualquier intervencin dietaria. Se deberan contemplar agroqumicos y sus derivados y surfactantes en zonas sospechadas: glifosato, poliacrilamida, POEA (amina polietoxilada), paratin, etc.

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No solo est el problema de la medida puntual/aleatoria sino de cmo se debe evaluar en el tiempo y segn la edad el manejo de los elementos txicos a nivel individual. (67) Se considera que los problemas de malabsorcin y metabolismo de protenas pueden generar situaciones de deficiencias de aminocidos claves en los procesos de metabolismo, transporte y excrecin de xenobiticos en general en Autismo y en los circuitos de transmetilacin y transulfuracin (68, 69). Se ha publicado sobre la excrecin alterada de aminocidos en Autismo y la importancia de las protenas y aminocidos en el metabolismo de los metales pesados, al estar condicionado el estado del glutatin disponible (70, 71). Uno de los problemas ms importantes es que no existe un estudio consensuado capaz de indicar bioacumulacin de elementos txicos en un individuo, siendo que no necesariamente van a mostrarse alterados los elementos txicos en fluidos (sangre y orina) an cuando exista acumulacin severa (de la ref. 72 :there is not necessarily a correlation between mercury levels in blood, urine, or hair and in body tissues, and none of the parameters correlate with severity of symptoms). El Dr. Kazantzis ha resumido no ha sido posible establecer un nivel para mercurio en sangre o en orina debajo del cual sntomas asociados al mercurio no ocurrirn (73). No slo Hg sino tambin Pb (74) y Al (60) deben ser considerados cuidadosamente en TGD, con As y Cd considerados en el contexto local. Siendo sta una propuesta sobre testeo, el objetivo es plantear estudios importantes que puedan dar evidencia clnica de problemas en el transporte, metabolismo y excrecin

de elementos txicos (sobre todo Hg, Al, Pb, As y Cd). Estos parmetros incluyen, adicionalmente a otros mencionados aqu desde el punto de vista endcrino/metablico y bioqumico: la medida de uro y copro porfirinas totales. (75, 76) y el anlisis de parmetros mitocondriales, hepticos y renales. De resultar confirmatorio los anlisis para elementos pesados segn referencias actualizadas a 2012 en sangre/ orina/MF/pelo (ya que los rangos considerados seguros se actualizan continuamente en funcin de informacin reciente), es urgente que exista contacto con toxiclogo peditrico. Este toxiclogo peditrico debera tener preparacin en tratamiento de bioacumulacin de elementos txicos para establecer el curso de tratamiento a seguir, evaluando los protocolos disponibles ms confiables y considerando los potenciales problemas adicionales (auto) inmunes, metablicos, bioqumicos, mitocondriales, endocrinolgicos, gastrointestinales, hepticos-renales y nutricionales presentes. IMPORTANTE: El tema del testeo de elementos txicos debe considerarse con cuidado. Al comenzar cualquier dieta de restriccin (sea de protenas, carbohidratos, azcares u otras como la cetognica) debera controlarse en el tiempo (antes y durante) en orina, sangre y MF/pelo a Mercurio (Hg), Aluminio (Al) y Plomo (Pb). Estos elementos deben testearse en dieta restringida en protenas sin Selenio ni aminocidos como suplementos, al mes y a los 2, 4 y 6 meses de comenzada la dieta seleccionada, en orina, sangre y MF. Otros elementos importantes a testear si estuvieran disponibles en el laboratorio son Arsnico (As) y Cadmio (Cd). La evidencia anecdtica disponible al grupo muestra que cada nio presenta su propio perfil de problemas con

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los elementos txicos y la prdida o alteracin en elementos esenciales. Por otro lado, se ha encontrado anecdticamente que durante la dieta sin gluten ni casena ni aditivos, sin Selenio o aminocidos, los valores de Hg/Al/Pb/As aumentan o en sangre y/o en orina y/o materia fecal, con el transcurso del tiempo en dieta, a valores en ocasiones decenas de veces lo considerado normal para nios segn referencias actualizadas. Uno de los problemas ms importantes desde la evidencia anecdtica y publicada se encuentra con los tests utilizados para diagnosticar problemas con el manejo, transporte y excrecin de elementos txicos. En ese sentido el uso del anlisis de pelo (como herramienta nica de diagnstico) est desaconsejado por la literatura (77) aunque es un indicativo importante a tener en cuenta, sobre todo cuando los resultados son anormales en fluidos (orina y sangre). Por otro lado, la utilizacin de los tests denominados de provocacin (esto es dosar dosis masivas de quelantes para confirmar intoxicacin) se encuentra desaconsejada debido a los efectos adversos encontrados y a otras consideraciones (78). Los valores de referencia que se utilizan en estos tests de provocacin no son valores de referencia estandarizados, ya que no hay informacin sobre nios no autistas respecto a su respuesta a dosis masivas de quelantes, informacin que tampoco se puede ni simular ni suponer ni obtener por razones lgicas de tica. Por lo tanto, sta es un rea que requiere investigacin urgente para estandarizar tests adecuados y consensuados para diagnosticar como corresponde bioacumulacin. Sin embargo, a pesar de que no existen estudios controlados publicados en la literatura abierta a conocimiento de este grupo sobre testeo adecuado de bioacumulacin en TGD, si existe abundante evidencia anecdtica sobre:

-Hallazgos clnicos de altos valores de Hg/Al/Pb en fluidos (orina y sangre) dependiendo del caso sin restriccin dietaria o con restriccin dietaria, pero sin Selenio ni aminocidos como suplementacin. Los valores aumentan en el tiempo en fluidos en restriccin dietaria para cierto subgrupo de nios diagnosticados con Autismo cuando no se suplementa selenio o aminocidos. La evidencia anecdtica disponible fue positiva para aumento de elementos txicos en sangre y/u orina durante la dieta sin gluten ni casena con soporte gastrointestinal de probiticos. -Evolucin favorable de nios con protocolos de quelacin no agresivos, tanto desde los marcadores clnicos como de la sintomatologa motriz, de lenguaje, conducta, interaccin social recproca y comunicacin, sobre todo cuando se realizan con soporte nutricional, gastrointestinal y mitocondrial. Siendo que la restriccin de protenas o carbohidratos dietarios estara basada en informacin clnica confirmatoria, es importante adoptar medidas que permitan establecer o confirmar bioacumulacin de elementos txicos sin utilizar anlisis controversiales o de interpretacin confusa (tales como el anlisis de pelo y el test de provocacin con quelantes). En restriccin dietaria, el enfoque sera medir en fluidos (orina y sangre) y en material fecal peridicamente en el tiempo, por ejemplo cada 2 meses para controlar y chequear si los cambios metablicos originados en la dieta impactan en el manejo, transporte y excrecin de elementos txicos. Consideramos que este enfoque brinda la posibilidad de evaluar un problema potencialmente grave en forma relativamente simple.

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2.3.5. Aspectos endcrinos, metablicos y bioqumicos Perfil heptico completo: TGO-TGP, fosfatasa alcalina (de varios tipos si estn disponibles los tests), bilirrubina total, bilirrubina libre, Bilirrubina conjugada Hormona paratiroidea, Triglicridos, colesterol total, colesterol de alta (HDL) y baja densidad (LDC). Perfil de enzimas pancreticas: Lipasa. Perfil tiroideo completo: TSH, T3, T4 total, T4 libre. Gases arteriales: pH sanguneo, pCO2, pO2,Saturacin de O2, Exceso de base. Bicarbonato. Coproporfirinas y Uroporfirinas totales Si estn alteradas ayudan a pensar en bioacumulacin de elementos txicos. Glucosa (para evaluar hipoglicemia o estados pre-diabticos). Succinilpurina (para ver alteraciones en purinas). Hemograma completo Amonaco en sangre como in amonio medido in situ en el laboratorio y centrifugado dentro de los 15 minutos de extrado, si no da falsos positivos elevados (79). Coagulograma: Plaquetas, KPTT, Tiempo de Protombina, Concentracin de Protrombina. Alteraciones en el ciclo de la urea/amonaco: Ornitina, Citrulina, Arginina, Glutamina, Acido Glutmico, Acido Asprtico. Neurotransmisores en orina: Serotonina, dopamina, norepinefrina, epinefrina y metabolitos disponibles como cido homovainllico y cido vainillilmandlico, bufotenina Cuidado con los valores de referencia, deben ser segn edad, gnero y para nios Alteraciones en el ciclo de Krebs cidos orgnicos en orina, Marcadores de problemas (no genticos) en la oxidacin de

los cidos grasos, pueden utilizarse marcadores mencionados arriba (esteatocritos, cidos grasos totales, cidos grasos de cadena muy larga, otros disponibles). Criptopirroles en orina (valores elevados indican deficiencias de vitamina B6 y Mg). Tests de estrs oxidativo (importantes), en sangre: 8-OH 2 deoxiguanosina (marcador biolgico de dao oxidativo de ADN), Sustancias reactivas con compuestos tiobarbitricos, Malondialdehdo (marcador de peroxidacin de lpidos), Catalasa, Superxido dismutasa, Glutatin peroxidasa, Glutatin reductasa. Estudios recientes destacan la importancia de los estudios de estrs oxidativo (80) y de los hallazgos en estrs oxidativo en Autismo (81). 2.3.6 Aspectos Mitocondriales En TEA -en particular en Autismo- se conoce que existe evidencia clnica documentada y publicada de disfuncin mitocondrial ms que de desorden mitocondrial, presente en un grupo minoritario. El desorden mitocondrial tiene en general un correlato con mutaciones genticas patognicas en el ADN mitocondrial. En la disfuncin, existen alteraciones funcionales de las mitocondrias que se pueden evaluar clnicamente, aun cuando no existan mutaciones patgenas en el ADN mitocondrial. Los parmetros a evaluar segn relevamiento en laboratorios locales argentinos seran: Aminocidos y Carnitinas, Carnitina total y carnitina libre, acil carnitinas, Alanina y lisina en sangre y en orina cido pirvico o piruvato en sangre.

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cido lctico no se considera debido a alteraciones encontradas relacionadas a las dificultades con la extraccin sangunea en nios con Autismo. En general, los valores de cido lctico en un nio/a renuente a la extraccin debido a sus dificultades sensoriales siempre van a estar alterados por exceso (mltiples veces). Las extracciones de sangre en muchos nios pequeos con TGD requieren la ayuda de varios adultos ya que el nio se resiste vigorosamente (en ocasiones resistindose con agresin fsica continuada y movimientos bruscos con aplicacin de enorme fuerza, que genera metabolismo acelerado muscular y la produccin de cido lctico). Amonaco en sangre, solo si se procesa enseguida ya que en caso contrario da valores alterados por exceso, anormales. Acidos orgnicos en orina. Adicionales Creatina quinasa mitocondrial, Etil malonato. 3-metilglutaconato. Valores alterados de estos parmetros -en conjunto con alteraciones hepticas- apuntan a ser confirmatorios de disfuncin mitocondrial (82, 83). Algunos profesionales hacen tests musculares para ver problemas con las enzimas mitocondriales, pero son dolorosos y en nios con TGD difciles de llevar a cabo. Estos estudios para los aspectos mitocondriales y

metablico bioqumicos tienen fundamento adicional en el reciente trabajo de la Dra Cassandra Smith de la Universidad de Boston sobre Autismo- ver referencias del trabajo 84. 2.3.7 Aspectos Inmunes, Autoinmunes e Infectolgicos (Infecciones virales, bacterianas, parasticas, y/o fungales; todas ellas pueden ser subclnicas, agudas o crnicas). Dada la enorme interrelacin entre estos tres aspectos que impactan el sistema inmune, se tratarn en conjunto. El sistema inmune en Autismo se considera que puede presentar distintos grados de disfuncionalidad. En este momento, varios grupos en EE. UU. estn investigando el tema inmune y autoinmune, con resultados que desafan el paradigma psiquitrico-gentico. Entre esos grupos, el grupo de los Dres. Ashwood y Van de Water del Instituto MIND de EE. UU. es de avanzada, tanto en la caracterizacin del sistema inmune (y su disfuncionalidad) en distintos subgrupos de nios con Autismo, como en la investigacin activa en la parte autoinmune asociable a Autismo. (85) Investigadores como el Dr. Theoharides, que trabaja en el rol de mastocitosis en Autismo (86) y otros, estn contribuyendo a ampliar el conocimiento de la disfuncin inmune presente en Autismo, al igual que la investigacin en Europa (87). La consideracin de los PMCD de TEA en conjunto se encuentra paulatinamente en la literatura ms reciente publicada. (88). Por otro lado, el problema de las infecciones de cualquier tipo y su relacin a condiciones autoinmunes o inmunes tambin es otra rea de activa investigacin actual, no

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solo en TGD sino tambin en esquizofrenia, otros trastornos de sintomatologa conductual y relacional y el sndrome de fatiga crnica. Existen mltiples protocolos de testeo del sistema inmune planteados por mdicos en la prctica en pases del primer mundo en Autismo. En general, estos se relacionan a la formacin base del mdico tratante y a cierto enfoque general planteado con nfasis en temas de investigacin especficos. Sin embargo, existen varias ideas importantes a tener en cuenta. I-Exploracin necesaria de respuestas inmunes alteradas en una poblacin peditrica vulnerable no detectada o presente en los protocolos Se considera que pueden existir alteraciones en la respuesta inmune a infecciones y/o vacunas. En ausencia de valores de referencia para los IgG considerados normales dentro de la poblacin infantil en el tiempo (esto es luego de las vacunas/infecciones) y en ausencia de evidencia de alta calidad con peso de prueba que permita correlacionar valores anormales con determinado tipo de problema crnico en subgrupos de nios/adolescentes/adultos con TGD, se analizar el contexto considerando los valores de referencia presentados por los laboratorios locales argentinos para considerar positivo-negativo. Nuevamente, valores alterados son correlacionables a disfuncin inmune -hipo o hiperrespuesta-, valores normales no excluyen problemas inmunes. Aqu es necesario analizar en contexto a nivel individual los otros problemas biolgicos (metablicos, nutricionales, gastrointestinales, bioqumicos

y mitocondriales, etc) que pueden afectar la respuesta inmune. El rol de la nutricin/bioqumica/ metabolismo/ estado mitocondrial en la respuesta a las vacunas e infecciones se est investigando activamente. Esta es un rea no considerada debidamente a la hora de la evaluacin de riesgos versus beneficios en pediatra sobre todo en nios con mltiples PMCD de TGD y tambin diagnstico de otras comorbilidades. Sin embargo, ausencia de evidencia publicada no es evidencia de ausencia, sobre todo con la cantidad de evidencia anecdtica local y publicada disponible en el tema del rol de la nutricin/disfuncin mitocondrial en las respuestas inmunolgicas alteradas en distintos subgrupos de nios/as con TGD. Como ejemplo internacional en Autismo de esto se encuentra el caso de Hannah Poling (89). El caso de Hannah Poling es el primer caso compensado en la historia del sistema de compensacin por daos producidos por vacunas en EE. UU. en el que se ha aceptado que Autismo fue causado por las mltiples vacunaciones recibidas a los dieciocho meses debido a una disfuncin mitocondrial (no desorden) preexistente. Se considera vital poder detectar estas situaciones antes de que tengan lugar, para evitar los efectos adversos de la vacunacin. Existen otros ejemplos recientes conocidos desde EE. UU. como el caso compensado de Bailey Banks de ADEM posterior a la MMR y TGD-NE (90) , el caso de Valentino Bocca en Italia, en junio de 2012 (autismo secundario a efectos adversos de la MMR, 91) o el caso de Robert Fletcher en Gran Bretaa (92). El sistema de compensacin de EE. UU. reporta casos compensados por encefalopata secundaria a vacunacin, de los que no se hace seguimiento posterior (93). Estudios independientes recientes han alertado sobre la alta prevalencia

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de diagnsticos de TGD en una muestra de estos casos en USA (94) y sobre otros aspectos asociados a Conflictos de inters e impacto de vacunas en el diagnstico (95, 96). Sin embargo, la posicin superadora adoptada por este grupo (que incluye familias con nios afectados adversamente por herramientas peditricas diagnosticados con Autismo) es considerar el individuo y su vulnerabilidad. Ante el desconocimiento de la vulnerabilidad, existen reacciones adversas que hoy por hoy el pediatra argentino no se encuentra capacitado y actualizado para detectar, tratar y mucho menos prevenir y la que culmina siendo considerada culpable por parte de la familia es la herramienta peditrica. Sin embargo la situacin subyacente puede ser la vulnerabilidad individual sin detectar que genera la vulnerabilidad a la herramienta y el efecto adverso. No se ponen en duda las excelentes intenciones de los pediatras argentinos en cuanto al uso de herramientas preventivas segn protocolo. El problema detectado por las familias es la falta de contemplacin de vulnerabilidades individuales difciles de detectar en los protocolos. Entonces para poder pensar en prevencin, primero consideramos que es necesario confirmar la existencia de problemas mdicos predisponentes a reacciones adversas a herramientas peditricas de la infancia en la subpoblacin diagnosticada con TGD. Estos problemas suelen ser la deficiencia de IgA secundaria o primaria, la deficiencia de IgG o alguna de sus 4 subclases o la deficiencia combinada de la infancia, adems de mltiples problemas bioqumicos o metablicos o de disfuncin mitocondrial, desbalance en los ciclos de Krebs o de la urea, alteraciones hepticas o renales, alteraciones en la flora bacteriana e infecciones crnicas virales, parasticas, fungales y bacterianas y muchos otros PMCD, combinados. Estas condiciones predisponen a efectos adversos de herramientas peditricas utilizadas solas o

en combinacin en el tiempo si los efectos adversos de una o algunas no se tratan en tiempo y forma adecuada. Surgen preguntas importantes como: -Sin informacin sobre estas condiciones predisponentes, cmo es posible pensar en prevencin futura de efectos adversos en general? -Cul es la prevalencia de estas condiciones en la poblacin peditrica general y en la poblacin peditrica diagnosticada con TGD, sobre todo en nmero y severidad de PMCD combinados? Siendo confirmados estos problemas mdicos en nios diagnosticados tambin con Autismo u otro TGD, existe abundante literatura e informacin sobre excepciones al uso de ciertas herramientas peditricas en presencia de situaciones predisponentes a efectos adversos en distintas organizaciones y sociedades de pediatra occidentales. Lo deseable y apropiado sera la deteccin previa y no posterior de las susceptibilidades al uso de las herramientas peditricas, como ocurre ahora, donde se debe invertir en tratamiento de los efectos secundarios. II-El tipo de problemas inmunes en TGD y el rol de los grupos padres- investigadores-mdicos en la prctica personalizada Se dividir el anlisis en tres grupos de problemas, haciendo nfasis en Autismo que es donde se han encontrado las alteraciones ms importantes en el sistema inmune en s y su caracterizacin en los tres diagnsticos citados que

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conforman los TEA. Estas alteraciones se refieren tanto de la parte innata como adaptativa; la respuesta IgG (IgM) a distintos tipos de virus/bacterias/hongos sin descartar el impacto potencial de parsitos; los problemas autoinmunes relacionables a hiper-respuesta inmune (Ejemplo: condiciones como PANDAS/PANS, sndrome de hiper IgE) y los problemas inmunes correlacionables a hipo-respuesta inmune (deficiencias inmunolgicas, sean primarias o secundarias, presentes en Autismo). Varias organizaciones y grupos de padres de EE. UU. se han constituido en grupos importantes de presentacin/ discusin de evidencia anecdtica y tambin en grupos de presin a los investigadores en distintos temas. Estos grupos han insistido e insisten para que los investigadores y mdicos exploren como corresponde la significancia de los PMCD de TGD en el cuadro. Adems, han conformado equipo con investigadores en condiciones prcticamente no conocidas en Argentina en cuanto a diagnstico y tratamiento pero de profundo impacto en la calidad de vida de nios con Autismo. En este sentido, existen varios grupos de padres en equipo con investigadores en condiciones como PANDAS y disfuncin mitocondrial secundaria en Autismo (esto es no desorden mitocondrial asociable a mutaciones patognicas en el DNA mitocondrial), el problema viral en Autismo -asociable a infecciones crnicas con herpes y otros virus menos comunes-, el tema de la enfermedad de Lyme en el contexto del diagnstico de TGD y el impacto de la combinacin de infecciones crnicas en TGD a nivel individual. La respuesta inmune es compleja, mltiple, variada e individual y en TGD se ha reportado al sistema inmune como disfuncional de mltiples formas y presentaciones (97, 98).

Un panel inmune reportado como til en Autismo es el de SCIA, considerando la evidencia anecdtica disponible. El protocolo SCIA se est aplicando por distintos grupos alrededor del mundo y encontrando apoyo incluso en crculos mdicos tradicionales. Este protocolo propone: -En cuanto a infecciones crnicas, se incluye la medida de IgG de herpes simple tipo 1 y 2, Epstein Barr, rubola, citomegalovirus, HHV-6, paperas y ASTO, -En cuanto a desrdenes inflamatorios se incluye la medida de la velocidad de sedimentacin y de protena C-reactiva. -En cuanto a la funcin del sistema inmune, se incluye el perfil de linfocitos B y T con medida de clulas asesinas naturales en funcin y nmero, todas las inmunoglobulinas. En el caso de la medida de IgG, sera importante medir los 4 tipos de IgG (esto es IgG1, IgG2, IgG3 e IgG 4). Se puede sumar IgA salival y anticuerpos anti-ncleo (ANA). En Activacin del sistema inmune cerebral o activacin microgliana se mide factor de necrosis tumoral alfa, neopterina y HLADRB (99). En la Argentina, algunos tests son difciles de conseguir, como los de Factor alfa de necrosis tumoral o neopterina, mientras que el HLA DRB est disponible en algunos laboratorios. Sin embargo, hay otros que se pueden sumar a stos, como Streptozyme y antiDNAsa a combinar con ASTO, en trminos de evaluar respuestas alteradas a infecciones estreptococales. En ocasiones y dependiendo de la disfuncin inmune, no se encuentran anticuerpos IgG alterados debido a la disfuncin immune en s. En el transcurso del tratamiento, existen cambios importantes en

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el panel inmune, con valores que aumentan en el tiempo al testear cada 6 meses o una vez por ao -en ocasiones en forma preocupante- u otros que disminuyen. Un laboratorio de alta complejidad argentino brinda los siguientes anlisis del estado del sistema inmune: CD3 (Linfocitos T), CD4 (Linfocitos T Helper), CD8 (Linfocitos T Citotxicos), CD19 (Linfocitos B), CD20 (Linfocitos B), CD16 + 56 (Clulas Asesinas Naturales), CD25 (Marcador de activacin), HLA-DR (Marcador de activacin) y CD38 (Marcador de activacin). A este perfil se pueden sumar IgG de sarampin e IgG de DTP y micoplasma pneumoniae- tambin de ser necesario IgG de rubela y paperas. Estos anlisis seran importantes para evaluar la funcin del sistema inmune y marcadores de activacin inmune. Los anlisis para desrdenes inflamatorios e infecciones crnicas de virus e infecciones bacterianas se encuentran disponibles en laboratorios argentinos de media a alta complejidad (tanto de herpes como de otros virus menos comunes). Recordemos que en muchos casos los nios con Autismo tambin presentan infecciones fungales y parasticas que tambin afectan el sistema inmune y su funcionamiento, ms all de otros problemas metablico-bioqumicos. Ya desde un lustro atrs se sistematizaron desde el reporte el tipo, cantidad y severidad de problemas inmunes encontrados en distintos subgrupos de nios con Autismo. Uno de los trabajos ms completos -aunque requiere actualizacin- es el trabajo del Dr. Paul Ashwood et al. (100). Este trabajo es previo a un nuevo trabajo del mismo grupo (101). Ashwood et al. reportan que la actividad immune disfuncional observada en Autismo abarca los brazos innatos y adaptativos del sistema immune y sugieren que perturbaciones

en cualquiera de los dos pueden tener profundos efectos en el neurodesarrollo. Las citoquinas que han sido observadas en niveles anormales en Autismo (en tejido cerebral, lquido cefalorraqudeo, sangre circulante y tejido gastrointestinal) pueden alterar la supervivencia de las neuronas y su proliferacin. La disfuncin celular observada en Autismo puede contribuir a la funcin anormal del Sistema Nervioso Central (SNC) en mltiples formas, incluyendo la produccin de citoquinas, la lisis anormal de clulas y la generacin de anticuerpos reactivos cerebrales. Los niveles anormales de protenas de complemento y la unin a molculas especficas del Complejo Histolgico Mayor (MHC en ingls) se han observado repetidamente en Autismo y pueden sugerir un rol en la plasticidad y migracin y diferenciacin sinptica en el cuadro. Los hallazgos apuntan a una disrupcin de mltiples facetas de la respuesta inmune, incluyendo polimorfismos en genes que controlan y regulan las clulas inmunes y la activacin de microglia y astroglia, la produccin de citoquinas pro-inflamatorias, la presencia aumentada de anticuerpos reactivos en el SNC, la activacin de clulas T y la activacin del sistema inmune innato. Por esta razn se ha planteado la situacin conocida en immunologa del hit and run, cuando a pesar de poder generarse una respuesta esperable -esto es se generan anticuerpos al antgeno como parte de la respuesta inmune individual-, se generan efectos no especficos. Estos efectos gatillan una respuesta inmune anormal, por ejemplo, una forma particular y controlada de la tormenta de citoquinas (102, 103). De estos trabajos se hace nfasis en el rol del interfern gama y la interleukina 10 para mantener un adecuado balance en el control de la respuesta inmune (104). En Autismo, la IL- 10 est disfuncional en un subgrupo importante de nios/as diagnosticados (105)

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The finding that IL-10 levels were not elevated in individuals with autism, even when the levels of both Th1 and Th2 cytokines were elevated, suggests that the immune response dysfunction seen in autism may be a problem with regulating the cytokine system. Dr. Molloy hypothesizes that children with autism may not be able to down-regulate their Th1 and Th2 systems either because of a dysfunction in the production of IL-10 or because of a dysfunction with the activity of IL-10 itself. Esta rea es de investigacin muy activa en este momento. Dada la comorbilidad de TGD con otras condiciones de actual manejo en el campo de la psiquiatra/psicologa/ psicofarmacologa (tics, trastorno bipolar, dficit de atencin, con o sin hiperactividad, hiperactividad, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de ansiedad, otros) es importante considerar el potencial rol de un sistema inmune hiper-activado. Esta situacin se traducira en la manifestacin de problemas de conducta/lenguaje y comunicacin. Sin embargo, no deben dejar de considerarse las deficiencias inmunes presentes, en algunos casos secundarias a infecciones fungales y/o bacterianas. Como ejemplo se menciona la deficiencia de IgA relacionada a candidiasis e infecciones bacterianas debido a la secrecin de proteasas especficas que degradan IgA (en el caso de hongos como Candida albicans y de ciertas bacterias, que predisponen a infecciones virales/bacterianas) en el impacto en la conducta y comunicacin/interaccin recproca. (106-110). Este tipo de condiciones predisponen a: A) fallo primario o secundario de las vacunas a virus atenuados y efectos adversos de estas vacunas y de otras por efecto acumulativo (111) y B) autoinmunidad. (112).

Existe evidencia publicada de la correlacin entre falta de anticuerpos contra sarampin en nios diagnosticados con Autismo y valores positivos de IgG para Citomegalovirus, (113). Existen trabajos recientes que plantean la idea de ventanas de tiempo particularmente vulnerables al insulto ambiental en TGD y Autismo (114) Dada la ausencia de lineamientos consensuados publicados respecto a cmo tratar estas condiciones en TGD, siendo que existe mltiple evidencia de hallazgos de disfuncin inmune, y considerando la literatura actualizada y la evidencia anecdtica disponible ms la experiencia en las condiciones mdicas apuntadas por parte de pediatras locales la aproximacin de la presente propuesta es: a)-Explorar el sistema inmune con las mejores herramientas disponibles no agresivas para caracterizarlo y evaluar infecciones crnicas o en curso, aunque no se muestren en fase aguda o en la presentacin comn. Se parte de la base y la premisa de que el diagnstico es difcil y que se debe realizar un trabajo minucioso de testeo con recursos logsticos locales argentinos. b)-Considerar en contexto con todo lo anterior el anlisis del sistema inmune y establecer criterios para no profundizar el potencial dao. Se hace hincapi en la necesidad de confirmar la presencia de mltiples problemas mdicos concomitantes al diagnstico, en cuanto al uso de las herramientas peditricas. Sopesar cuidadosamente riesgos frente a beneficios a nivel individual (desde vacunas hasta el uso de antibiticos /corticoides) considerando la presencia de hiper o hipo respuesta inmune. En este contexto el uso de corticoides es uno de los temas a considerar con cuidado en presencia de indicadores de autoinmunidad. El tipo de

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vulnerabilidad bioqumica-metablica-mitocondrial predispone a una serie de efectos potenciales adversos, incluida la depresin inmune asociable al uso de corticoides, que puede ser extremadamente negativa por la predisposicin a infecciones virales o bacterianas agresivas- an la existencia de infecciones crnicas subclnicas- que esto conlleva. El uso de vacunas y la posibilidad de recadas (a travs de un mecanismo de challenge/rechallenge) debe evaluarse cuidadosamente considerando los PMCD de TGD, sobre todo en ausencia de brotes epidemiolgicos. El uso de antibiticos debe analizarse en el marco del problema gastrointestinal y nutricional (dado el impacto negativo en la flora bacteriana normal y la consecuencia de candidiasis reportada en nios inmunocompetentes). De ser necesario debera acompaarse en todos los casos de soporte nutricional y gastrointestinal. III-La aproximacin personalizada a los problemas inmunes en TGD y TEA Considerar en cada caso individual el conjunto de situaciones que pueden afectar el desarrollo de determinado tratamiento y elegir aquellos que tengan impacto positivo en la calidad de vida. Los anlisis del sistema inmune deben ser peridicos. Es importante considerar los cambios en el tiempo de los IgG contra herpes e infecciones (streptococos Beta hemolticos del grupo A), sobre todo frente al inicio de intervenciones dietarias con restriccin de protenas en conjunto con el tratamiento de las condiciones relacionadas. Estas condiciones incluyen deficiencias vitamnicas, sndrome de malabsorcin, disbiosis intestinal, permeabilidad intestinal, deficiencias de cofactores especficos mitocondriales o bioqumicos, falta

de flora bacteriana benigna y tratamiento de infecciones fungales o bacterianas intestinales. Si la disfuncin inmune est presente, el tratamiento de todos los aspectos dietarios y nutricionales cambia la respuesta inmunolgica. Este tipo de enfoque genera cambios detectables en los perfiles inmunes en varios nios con TEA (con Autismo/Sndrome de Asperger/TGD-NE). Existe evidencia anecdtica de distintas fuentes y evidencia publicada en la literatura (115) y la evidencia anecdtica disponible al grupo. El reporte en distintos subgrupos de nios con TEA apunta a la presencia de mltiples infecciones (116). El tema de las infecciones virales por herpes en Autismo no es menor, tal como la literatura reporta, tanto en ingls como en castellano (117, 118). La disfuncin immune se relaciona con los problemas concomitantes al diagnstico en la mayora de los casos y existen algunas condiciones cuyo tratamiento tiene particular impacto en el sistema inmune. Entre estos problemas se mencionan la intolerancia al gluten y casena, deficiencia de Selenio y vitamina D3/vitamina K, deficiencia de aminocidos, deficiencia de vitamina A y cidos grasos esenciales, deficiencia de vitamina E y vitamina C. Son importantes en su impacto en el sistema inmune individual la normalizacin de parmetros mitocondriales, el tratamiento de la inflamacin y del estrs oxidativo,el tratamiento de las deficiencias de las vitaminas del complejo B, el tratamiento antiviral/antifungal/antibacteriano/antiparastico y el tratamiento de la bioacumulacin de elementos txicos. Sin embargo el proceso es necesariamente lento segn la evidencia disponible al grupo, sobre todo dependiendo del nmero y severidad de los PMCD de TGD.

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IV-La aproximacin al sistema inmune disfuncional teniendo en cuenta la biologa de sistemas Se deberan evaluar cuidadosamente los aspectos toxicolgicos con los immunes y autoimmunes en un contexto global, teniendo en cuenta otros PMCD presentes. En este marco se encuadran tres tipos de condiciones: a)PANDAS y condiciones autoinmunes asociables a o gatilladas por infecciones virales o bacterianas (119). La informacin disponible sobre PANDAS en EE. UU. se encuentra a travs de fundaciones (como la de TOC) y grupos de padres como el PANDAS NETWORK (120, 121). Existe toda una controversia sobre el significado de los tests ASTO y Streptozyme, ya que stos no son indicativos de autoinmmunidad sino de infeccin reciente y respuesta alterada en el tiempo. Los tests especficos an estn en etapa de investigacin (sobre todo de autoanticuerpos especficos a ganglios basales y otros como CamKinasa II). Lo que s existe es evidencia publicada y anecdtica sobre el impacto positivo de un conjunto de medidas en las manifestaciones asociadas al PANDAS (en Pandas Network ver diagnostic tests 122). Recientemente el NIHM ha incorporado al PANDAS como un diagnstico oficial, siendo el PANS una entidad aparte (123). El instituto de Salud Mental de EE. UU. est actualmente considerando seriamente PANDAS (tal como lo muestra este blog a cargo de su Director, Dr Thomas Insel. Director tambin del IACC-EEUU (124)). En general, es necesario hacer una medida de ASTO/

Streptozyme/antiDNasa y explorar por PANDAS segn los criterios diagnsticos publicados. Adems, en presencia de disfuncin inmune seria (deficiencia de IgA), un pretratamiento de 1 mes con dosis bajas de macrlidos fue necesario para poner en evidencia el problema, con medidas de ASTO/ Anti-DNAsa antes y despus, en la evidencia anecdtica disponible de las familias que participan. En este momento incluso se habla de las condiciones denominadas PITAND -PANS, conformando un grupo muy amplio de condiciones autoinmunes que pueden estar asociadas a respuesta inmune alterada a infecciones virales, fungales o an a insultos txico-metablicos. b)Otras condiciones mdicas auto-inmunes (vitiligo, lupus, psoriasis, etc). c)Activacin microgliana cerebral secundaria a disfuncin inmune e insulto ambiental de impacto combinado (125). Publicaciones recientes confirman la importancia del sistema inmune disfuncional en Autismo (126-128).

3. Resumen de PMCD reportados en la literatura y anecdticamente


La lista (no exhaustiva) de problemas mdicos biolgicos concomitantes al diagnstico en TGD reportados segn la literatura abierta es extensa, sobre todo en relacin a Autismo y TGD-NE dentro de los TEA. Condiciones congnitas Rubola congnita, toxoplasmosis congnita, citomegalovirus congnito

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Adquiridas por txicos prenatales Sndrome por alcohol fetal, por valproato, talidomida y misoprostol Sndrome de exposicin neonatal a drogas de consumo Accidentes perinatales Hipoxia, otros Otras condiciones Aqu se incluyen tambin los reportes anecdticos y no anecdticos. Intolerancia a protenas dietarias (Gluten, casena y soja) desde la enfermedad celaca de presentacin aguda hasta la intolerancia tal como lo presenta el Dr. Fasano en su trabajo reciente del 2012 (38). Alergias alimentarias mltiples, obesidad y sndrome metablico Sntomas de sndrome de malabsorcin general y problemas de crecimiento y alimentacin en cualquier momento, desde el primer ao en adelante Permeabilidad intestinal Problemas gastrointestinales mltiples, problemas gnitourinarios, glomerulonefritis asociable a infecciones Streptococos B hemolticos Problemas metablicos en el ciclo de Krebs y en el ciclo de la urea, problemas en la homeostasis de la glucosa (hipoglucemia), diabetes o estados prediabticos, resistencia a la insulina, deficiencias de cofactores claves (biotina, Coenzima Q10, otros)

Deficiencias de actividad en enzimas con capacidad antioxidante (Catalasa, superxido dismutasa, peroxidasa), deficiencias en las enzimas del ciclo del glutatin y los niveles del glutatin Alteraciones en el circuito del cido flico/folnico y de la metionina, alteraciones en los circuitos metablicos de la metilacin Alteraciones en la sntesis de purinas y pirimidinas (AUTISMO PURNICO) Alteraciones en los pirroles y criptopirroles Alteraciones en las porfirinas-uro y coproporfirinas Alteraciones hepticas (enzimas hepticas elevadas TGO/TGP) y pancreticas, alteraciones renales-clculos renales, alteraciones en la fosfatasa alcalina Retencin de lquidos, alteraciones en el ionograma, acidosis metablica, respiratoria o combinada Deficiencia de cido clorhdrico estomacal, deficiencia de lactasa, disacaridasas, proteasas, y peptidasas claves para la digestin de protenas e hidratos de carbono Insuficiencia adrenal, Hiperplasia adrenal congnita, insuficiencia paratiroidea Disfuncin endocrina y del eje Hipotlamo-pituitariaadrenales, hipotiroidismo (todos los grados, desde compensado hasta clnico agudo), hipopituitarismo

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Disfuncin mitocondrial desde leve a severa, con manifestacin aguda de crisis de acidosis lctica en las presentaciones agudas Bioacumulacin de elementos txicos (metales pesados (Hg, Pb, Cd, As) y aluminio o Al) Deficiencia de glutatin y alteraciones en concentracin y actividad de las enzimas que metabolizan xenobiticos Deficiencia (todos los grados, desde funcional hasta clnica) o insuficiencia de vitaminas (A, D3, C, E, K total, B1, B3, B5, B6, B12 y cido flico/folnico), minerales (Ca/Mg/ Zn/Se/Fe/V/Mo/P/K/Na), cidos grasos (cido araquidnico o ARA, cidos grasos poliinsaturados, omega 3, omega 6 y omega 9), alteraciones en el metabolismo fosfoclcico, desrdenes del metabolismo del Cobre Alteraciones en aminocidos esenciales y no esenciales, hiperserotonemia o hiposerotonemia dependiendo del caso, alteraciones en los niveles de dopamina srica y/o urinaria, alteraciones en norepinefrina y epinefrina, alteraciones en los metabolitos de los neurotransmisores, alteraciones en los niveles de cido glutmico y glutamina, alteraciones en el sistema glutamargico y gabargico cerebral, alteraciones en los niveles de homocistena Deficiencia de creatina y alteraciones en el transporte de creatina Deficiencia de carnitina libre o total, niveles de acil carnitinas anormales Alteraciones en el metabolismo de compuestos con

azufre y la sulfatacin Alteraciones en la enzima guanidino acetato transferasa-GAMT (se chequea el cido guanidino actico) Cuadros conductuales sobre todo agresin y obsesiones-que responden a suplementacin con segundos mensajeros (por ejemplo, inositol) u otros Alteraciones en el hemograma en relacin a microcitosis o anemia y otros marcadores alterados en linfocitos Infecciones crnicas por herpes (tipo 1, tipo 2, citomegalovirus o CMV, Epstein Barr, Herpes Humano 6), alteraciones en la respuesta en el tiempo manifiesta en cambios en los IgG en medidas cada 4 6 meses Infecciones crnicas por bacterias gastrointestinales, de mltiple presentacin y mltiples organismos (Yersinia, Giardia, Klebsiella, Escherichia, Clostridia, Shigella, etc) Infecciones streptococales a repeticin y consecuencias autoinmunes (estreptococo beta hemoltico del grupo A) Infecciones por micoplasma pneumoniae Infecciones por clamidia Infecciones parasitarias crnicas (desde amebas a protozoos a oxiuros) Infecciones fungales localizadas, perifricas o sistmicas por translocacin, difciles de diagnosticar y de mltiples especies de hongos (desde grupo de las cndidas

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hasta aspergillus) Infecciones virales a repeticin (gripe, otras) O al contrario, nunca hay manifestacin de enfermedad en una situacin atpica. Rinitis alrgica Macrocefalia o microcefalia Falta de flora bacteriana benigna Disbiosis intestinal Disfuncin immune (exceso o carencia de cierto tipo de poblacin de clulas T/B, otros), deficiencia inmunolgica (selectiva de IgA, selectiva de IgG, otras), deficiencia combinada variable de la infancia. Inmunodeficiencias primarias y secundarias (asociables a infecciones fungales y bacterianas y su impacto en la degradacin de IgA, entre otros efectos). Ttulos alterados a las vacunas del calendario (por exceso o por defecto, que cambian en forma no prevista en el tiempo, sobre todo IgG Hepatitis B, Prevnar, DTP y MMR/Varicela sin refuerzos) Sndrome de hiper IgE, alteraciones en los valores de IgG (sobre todo de las poblaciones de IgG3 e IgG4), Alteraciones en los valores de IgG de Micoplasma Pneumoniae y en ASTO/anti-DNAsa (sobre todo luego de dosis pulsadas de macrlidos intracelulares por tiempos cortos)

Manifestaciones dermatolgicas mltiples (eczema, rash herpetiforme, atopia) Diarrea /Constipacin o combinados en el tiempo, Impactacin fecal Condiciones autoimmunes mltiples: PANDAS-PITAND, PANS/CANS, Enfermedad de Lyme, Borreliosis Candidiasis oral, dermatolgica o gastro-intestinal Otitis a repeticin, anginas a repeticin, faringitis a repeticin Alergias inespecficas, sinusitis Presencia de Heliocobacter pylori en sangre o en materia fecal Sndrome de Cushing, enfermedad de Addison Artritis reumatoidea, fiebre reumtica Esclerosis tuberosa, lupus Psoriasis, vitiligo Corea de Sydenham Insomnio, apneas obstructivas, ronquido, respiracin alterada durante el sueo, falta de fase REM en el sueo Bruxismo

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Dolor ocular agudo (asociable a deficiencia de calcio, entre otras cosas) Vasculitis en todas sus presentaciones, desde leves a severas Evidencia de de-mielinizacin (visible en algunos casos si se realiz tomografa computada), hipoperfusin cerebral (visible si se realiz SPECT) en ciertas zonas del cerebro e hiperperfusin en otras Activacin microgliana- detectada post mortem en varios trabajos publicados. Respuesta positiva a medicamentos anti-inflamatorios no esteroides (ANE) reportada anecdticamente (14, 15). Afectacin de amgdala y cerebelo en tamao, alteraciones en metabolismo o estructuras cerebrales (visible si se realiz tomografa de alta resolucin) y cerebelares Retardo mental desde muy moderado a severo Parlisis cerebral Estrs oxidativo e inflamacin exagerada Reacciones alteradas a antibiticos o medicamentos (incluso incluyendo los utilizados en el cuadro)/vacunas con efectos no especficos, an en el sistema nervioso central (SNC). Respuesta alterada y negativa (a catastrfica) a los antipsicticos como risperidona, neurolpticos, ansiolticos, estimulantes como metilfenidato, inhibidores del

reuptake de serotonina y sedantes/anestsicos Problemas motrices, perturbaciones en el movimiento y de la marcha y el equilibrio (cada vez ms estudiados por las conexiones con otras manifestaciones en el cuadro) Otros Trastornos del movimiento- ms all del tic (o estereotipias) asociables a problemas autoinmunes/cereberales o a alteraciones en los neurotransmisores Pubertad Precoz, alteraciones en los niveles de estrgeno, testosterona y colesterol Mialgia-fibromialgia, miastenia gravis, parlisis musculares faciales, hipotona muscular, miofasciitis macrofgica Encefalopata metablica, txica, heptica, txicometablica Encefalopata por autoanticuerpos anti-receptor NMDA (N metil D aspartato) Encefalitis herptica (puede debutar con cuadro agudo o dejar Autismo como secuela) Enfermedad de Kawasaki Trombofilia Trombocitopenia prpura Problemas dentales: necrosado de dientes, manchas en la dentina, cariado mltiple

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Mastocitosis Hipertensin o hipotensin dependiendo del caso Los profesionales que se propone tienen mayor pertinencia para las condiciones listadas arriba son mdicos pediatras, de todos los campos; desde la gastroenterologa hasta los inmunlogos expertos en autoinmunidad, toxiclogos, expertos en metabolismo, endocrinlogos, cardilogos peditricos y otros. Por supuesto, varias de las condiciones requieren equipos multidisciplinarios que incorporen neurlogos peditricos y otros profesionales. Convulsiones y Epilepsia, Problemas en sueo y trastornos del movimiento (en el campo de la Neurologa) Aspectos Psiquitricos mltiples como comorbilidades (en el campo de la Psiquiatra y Psicologa) Dentro de la exploracin clnica, otras comorbilidades de diagnstico psicolgico/psiquitricas han sido tambin reportadas adicionales al diagnstico de TGD, con sus caractersticas incluidas; ellas son: Stress Sndrome de fatiga crnica Migraas y dolores de cabeza muy dolorosos asociables a stress Sndrome de Tourette Fobias Trastornos de ansiedad Ataques de pnico Trastorno obsesivo compulsivo

Dficit de atencin Hiperactividad Dficit de atencin con hiperactividad Trastorno bipolar Trastorno de personalidad desafiante-oposicional Catatonia Todos los grados de depresin, desde leve a mayor Tendencias suicidas Tics Mutismo selectivo Agresin y autoagresin (desde leve a muy severa) Disfuncin sensorial de todos los grados, desde muy leve a severa, con todas sus manifestaciones en todos los sentidos (para el campo de la Terapia Ocupacional). Desrdenes en la adquisicin y uso del lenguaje: aqu el espectro es increblemente amplio, desde el nio no verbal, hasta el nio con disfasia de todo tipo (fonolgica, fontica, sintctica, semntica, pragmtica, semntico-pragmtica), con problemas musculares y/u otros como articulatorios. Desorden especfico del lenguaje, afasia, ecolalia (para el campo de la Fonoaudiologa). Dificultades en el aprendizaje, disgrafa, dislexia, alexia, acalculia, otros (para el campo de la Psicopedagoga y de la Educacin Especial)

4. Condiciones genticas que se deben tener en cuenta frente al diagnstico de Autismo y TGD (en el campo de los Genetistas):
Se mencionan aqu varias (pero no todas) condicio-

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nes mdicas genticas o de clara adquisicin prenatal con el fin de considerar que los PMCD de TGD pueden ser an de mayor impacto en esta poblacin. El nmero de los casos en los que se ha detectado una anomala gentica vara dependiendo del subgrupo estudiado, pero la mejor evidencia disponible menciona no ms del 15 % correspondiente a cambios cromosmicos conocidos o desrdenes de gen nico (Autismo sindrmico). Se habla de la existencia de centenares de genes que confieren riesgo. (129). Estudios recientes plantean que slo se explica riesgo en el 1 % de la poblacin diagnosticada an con el anlisis de un milln de polimorfismos. En castellano y localmente se encuentra informacin en algunos de estos aspectos (118). Se han propuestos varios genes candidatos para incrementar susceptibilidad ubicados en los cromosomas 15q, 2q, 17q, 7q, 12q, y los relacionados al X. Se listan a continuacin las condiciones mdicas genticas reportadas ms comnmente [9, 118]: Monosoma materna o paterna en el 1p36 Sndrome de Rubenstein-Taybi, con supresiones en 16p13.3 Sndrome de Smith-Magenis, con supresiones en 17p11.2. Alteraciones en el cromosoma 15 (donde se encuentran tres subunidades de genes de receptores del GABA) Fenilcetonuria no tratada Malformacin de Chiari Sndrome de X Frgil Gen Xq 27 Sndrome de Lesch Nyan Sndrome de Landau Kleffner Sndrome de Angelman Sndrome de Cornelia de Lange Sndrome Cri du Chat

Sndrome de Di George Sndrome de Smith-Lemli-Opitz Desrdenes mitocondriales Existe en EE. UU. la United Mitochondrial Disease Foundation (UMDF) que asesora sobre desrdenes mitocondriales (130). Sndrome de Thimothy Sndrome Sptico-Optico Sndrome de Pallister Killina Sndrome de Prader-Willi Sndrome de West Sndrome de Williams Sndrome de las 3 H Sndrome de Joubert Sndrome de Kleinefert Sndrome de Luyan-Fyns Sndrome de Mebious Sndrome de Rett Sndrome de Sotos Sndrome de Down Enfermedad de Duchenne Deficiencia de Glucosa 6-fosfato dehidrogenasa Neurofibromatosis I Esclerosis tuberosa Lipofuccinosis infantil temprana (enfermedad heredodegenerativa) Hipomelanosis de Ito Superactividad de la pirimidina 5-nucleotidasa (deplecin del UMP, CMP) [cidos uridina-5 fosfrico y citidina-5 fosfrico]. Deficiencia de la dihidropirimidina deshidrogenasa (la dihidrouracil y la dihidrotimina no se forman del uracil y timina). Agnesis de cuerpo calloso Alteraciones en la sntesis/metabolismo/transporte de la

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creatina Deficiencias en la Sntesis de Creatina (errores metablicos congnitos): (1)Deficiencia de AGAT deficiencias de guanidinoacetato y creatina (2)Deficiencia de GAMT [Guanidinoacetato Metiltransferasa] exceso de guanidinoacetato, deficiencia de creatina Deficiencia del Gen Transportador de Creatina (un error congnito) Superactividad de la Sintetasa de la PRPP [fosforibosilpirofosfato] Deficiencia de la adenilosuccinasa liasa (exceso de succinilpurina, deterioro en la sntesis de AMP). Histidinemia (deficiente FIGlu [cido formimino glutmico], 5-formiminoTHF [Tetrahidrofuran], 10-formilTHF, pueden presentar deterioro en la sntesis de purina). Deficiencia de la ubiquitina ligasa La existencia de estas condiciones genticas (u otras) no excluye la necesidad de explorar mediante el testeo personalizado, diagnosticar correctamente y tratar en forma adecuada los problemas mdicos mencionados en el desarrollo del presente documento, potencialmente concomitantes al diagnstico de una condicin gentica en TGD. El autismo no es una tragedia, es una catstrofe Dra. Martha Herbert, 2012. A / por y para mi hijo y a todos aquellos mdicos/ profesionales/terapistas/ educadores de distintas reas en Autismo que creen lo que ven y actan en consecuencia y a los que an ven lo que creen, pero estn cuestionndose la mirada.

http://www.autismrevolution.org/theautismrevolution/ (Ver la introduccin) Mara Lujn Ferreira Madre de un nio diagnosticado con TGD-Autismo En esta poca de crisis global -manifestada en distintos mbitos- es cuando ms necesitamos trabajar unidos para garantizar la salud de nuestros nios, de tal manera que las generaciones futuras lleguen a comprender que nuestra experiencia se transform en su esperanza de recuperacin. Silvana Judith Pisari Madre de dos nios con TGD Citar como Propuesta sobre Testeo y Diagnstico de Problemas mdicos concomitantes al diagnstico de TGD N. Loyacono, D. Artigas, M. D. Gerbi, M. A. Gertiser con la colaboracin de M. L. Ferreira y S. J. Pisari, 2013. Contacto e-mail: mariagertiser@bvconline.com.ar Dra. Mara Alejandra Gertiser-Neurloga Con el aval de la Lic. en Psicologa Marina Guilln (Baha Blanca, Buenos Aires), la Lic. en Psicologa Mara Cecilia Herrero (Pergamino, Buenos Aires) la Profesora En Educacin Especial Ins Bouzat (Baha Blanca, Buenos Aires) y de Apadea Baha Blanca; R. Argentina. Copia no comercial. Todos los derechos reservados.

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Frente al diagnstico de TGD (sobre todo Autismo, Asperger o TGD-NE) Historia Clinica Pre/Neo y Postnatal Examen Fsico- Anlisis de los antecedentes familiares

Test inicial de elementos txicos en sangre, orina, pelo y materia fecal (Hg, Pb, Al, Cd, As) Aminocidos y neurotransmisores en orina de 24 hs.

Hay manifestaciones gastrointestinales? Prdida de peso y pobre crecimiento Consumo excesivo de panificados, leche y lcteos Infecciones frecuentes Pica-Enuresis-Encopresis Atencin pobre, risas inapropiadas, mirada perdida y esquiva-Bruxismo-Llanto sbito persistente, Gritos Aleteo de manos Hiperactividad-IrritabilidadSelectividad en la comida Mala digestin y absorcin- Mal aliento Rehusarse a comer Agresividad (a s mismo y a otros) y oposicin marcadas Caminar en puntas de pie-Apoyarse contra los muebles Estmago /vientre hinchados Flatulencia-Candidiasis oral o cutnea Arquear la espalda, manifestaciones GI Masticar o morderse el brazo o las manos Clicos-Reflujo Despertar nocturno frecuente/Insomnio Olores y aspectos particularmente desagradables de la MF-Irritacin anal, sangrado anal Se niega a evacuar por dolor Evaluar Aspectos Gastrointestinales, Nutricionales y Endcrino/metablicos y Bioqumicos. Gastroenterlogo peditrico y especialista en Problemas endcrino/metablico/ bioqumicos en TGD-Autismo Lic. En Nutricin especialista en TGD Restriccin proteica y/u otras

Sospechar bioacumulacin de elementos txicos y testear aspectos toxicolgicos durante restriccin proteica sin Selenio o aminocidos como suplementos. Toxiclogo peditrico especialista en TGDAutismo

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Aspectos gastrointestinales y/o nutricionales y/o bioqumicos y/o endcrino-metablicos y/o toxicolgicos presentes o no

Hay manifestaciones asociables a disfuncin mitocondrial? Dolores de cabeza, golpearse la cabeza Hipotona muscular Disfuncin sensorial severa a moderada Pobre coordinacin y equilibrio Fatiga excesiva y anormal Incapacidad para aumentar de peso Intolerancia alimentaria Reflujo gastroesofgico Regresin en el desarrollo luego de estresores inmunes Reacciones adversas a anestesia (ataxia) Transpiracin frecuente y abundante por las noches Hipoglicemia Pobre control de la temperatura Problemas multiorgnicos y sensoriales conjuntos Depresin Descarta problemas mito-genticos (Ej: MELAS) Anlisis de Disfuncin Mitocondrial Pediatra Experto en problemas mitocondriales en TGD-Autismo

Hay evidencia de condiciones inmunes o autoinmunes, infecciones crnicas o agudas, subclnicas o no? Reacciones adversas a vacunas o infecciones u otros Se enferma muy a menudo o tiene fiebre inexplicable cclica o no se enferma nunca Tiene una aparicin repentina de sntomas obsesivo-compulsivos y otros segn criterios del NIMH EE. UU. (PANDAS/PANS/otros) Aparecen rashes virales o reacciones cutneas atpicas de descamacin en cara, manos, pies, atopia, otras Hay episodios de violencia sbita? Hay quelitis? Hay problemas dentales a nivel de dentina-en color o en condicinnecrosamiento, insercin, desarrollo? Hay conductas agresivas, oposicionales o hiperactividad/ desatencin profunda? Anlisis de aspectos Inmunes Autoinmunes e Infecciosos IgG, IgA, IgE, IgG herpes; ASTO/AntiDNAsa strep. (con previo uso de macrlidos), Cada ao Inmunlogo peditrico experto en TGD-autismo y sus subgrupos

Testeo y Anlisis de Inflamacin, estrs oxidativo, activacin microgliana

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Indice

PRLOGO Introduccin y Objetivos Desarrollo La evaluacin clnica general inicial del nio/a diagnosticado con TGD-Aspectos complementarios Aspectos Gastrointestinales Aspectos Nutricionales Aspectos Toxicolgicos Aspectos endcrinos, metablicos y bioqumicos Aspectos Mitocondriales Aspectos Inmunes, Autoinmunes e Infectolgicos Resumen de PMCD reportados en la literatura y anecdticamente Condiciones genticas que se deben tener en cuenta frente al diagnstico de Autismo y TGD (en el campo de los Genetistas): Referencias

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