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Nicaragua Peditrica 2a. poca; Vol. 2; No. 1.

Enero-Abril 2014
REVISIN ACTUALIZADA

La epilepsia y la gentica. Aspectos generales


Jos Ivn Acua, Especialista en Neurologa Peditrica <jiadavila@hotmail.com>
Acua JI. La epilepsia y la gentica. Aspectos generales. Nicaragua Pediatr 2014;2(1):22-25.

Introduccin. La epilepsia es uno de los trastornos neurolgicos ms frecuente, que afecta al 0,5-2% de la poblacin mundial. Se caracteriza por la aparicin de una descarga sincrnica y excesiva de un grupo de neuronas que se manifiesta como crisis espontneas y recurrentes que pueden cursar con sintomatologa motriz, sensoral, cognitiva o psicolgica.1 Pueden ser crisis parciales cuando el origen se encuentra en una regin perfectamente acotada de la corteza cerebral, o generalizadas cuando el origen se localiza en toda la corteza o en una amplia parte de sta, lo que impide identifica un lugar especfico de inicio.1,2,3

La gentica es una especialidad mdica que se ocupa de estudiar las patologas de causas cromosmicas, monognicas y multifactoriales, brindando el consejo gentico pertinente. Si bien estas patologas suelen ser individualmente poco frecuentes, en conjunto ocupan un lugar relevante entre las causas de morbi-mortalidad, tanto en la infancia, como en la vida adulta.

La existencia de un componente gentico en la etiologa de las epilepsias ya haba sido postulada desde hace

mucho tiempo, cuando Hipcrates de Kos escribiera su tratado Sobre la Enfermedad Sagrada. En esta obra el sabio griego afirma que el origen de la enfermedad es hereditario, como el de muchas otras. Incluso l se atreve a preguntar que impedira que si el padre o la madre la sufrieran, que algunos de sus hijos tambin la padecieran. En la cultura ind, Sushruta, uno de los principales exponentes de la medicina Ayurveda tambin menciona dicha influencia en sus escritos sobre epilepsia. No obstante, no fue hasta los aos 1700s cuando el mdico suizo Samuel Tissot sugiri en su famoso texto Trait de lpilpsie que ciertos factores hereditarios resultaban en la mayor predisposicin en los ataques epilpticos.1,9,10 A mediados del siglo pasado se realizaron mltiples estudios epidemiolgicos en los cuales se encontr que esta condicin muestra un alto nivel de agregacin familiar (el riesgo de un individuo de padecer epilepsia es casi el doble que el de la poblacin general si en su familia existe una persona con esta condicin, riesgo que se torna mayor cuando ms personas son afectadas). Las epilepsias denominadas epilepsias idiopticas o sea en la cuales no encontramos una condicin clara que est afectando el SNC son las que tienden a tener un importante componente gentico, ya que en las epilepsia sintomticas (i.e. causadas por lesiones al SNC) dichos factores genticos no se consideran muy influyentes. Tambin han revelados dichos estudios que el papel de los factores genticos en la etiologa de la epilepsia reviste una gran complejidad: por ejemplo, excepto en muy raras ocasiones la herencia de la epilepsia no sigue un patrn mendeliano clsico, y el riesgo de adquirirla sigue un patrn ms bien multifactorial de herencia, por lo que no se puede descartar la intervencin de otros factores adicionales, incluyendo lo no genticos (tales como los ambientales) en la adquisicin de la misma, ya que incluso en el caso de los gemelos monozigticos, la concordancia no es del 100%. Tambin se ha observado otros hallazgos, tales como el hecho que el riesgo de transmitirla es mayor cuando es la madre y no el padre quien la padece (el riesgo es casi el doble), o si el sndrome epilptico ha aparecido en el

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afectado antes de los 20 aos de edad. Finalmente tambin result claro que la heterogeneidad clnica de esta condicin puede ser extrapolada incluso a la de dichos factores genticos ya que, por ejemplo, en aquellas familias en las cuales existen varios individuos afectados (y que se sabe son portadores de alteraciones genticas similares), la epilepsia se presenta de modo diferente, con algunos miembros que sufren variantes parciales y otros generalizadas, o crisis mioclnicas, o crisis de ausencias o convulsiones tnico clnicas. Siendo los miembros que sufren de mioclonas y de crisis de ausencias los de mayor riesgo de heredar dicho padecimiento. Se han observados adems prevalencia de alteraciones electroencefalogrficas asintomticas en familiares de los pacientes con epilepsia con ms frecuencia que en la poblacin general. Queda claro pues que con respecto a los factores genticos presente en las epilepsias, es que tales componentes son altamente complejos, y que la esperanza de poder deducirlos a patrones simples de herencia mendeliana no se ajusta a la realidad.2,5,9,11,16 En la ltima dcada se ha logrado grandes avances con respecto este campo lo que ha permitido tener un entendimiento ms claro a la posible fisiopatologa de esta condicin. Especialmente el descubrimiento de mutaciones en genes especficos (por lo general codificadores de canales inicos expresados primordialmente en neuronas cerebrales, o de ciertos receptores de los neurotransmisores, o de molculas con funciones asumidas en la comunicacin intercelular) nos ha permitido en cierto modo corroborar aquellas sospechas de que las bases fisiopatolgicas de esta enfermedad pareceran estar relacionadas con alteraciones en los procesos subcelulares de tipo elctrico, en especial aquellos que provocan alteraciones en la estabilidad elctrica de las membranas. Existen otros genes que se han observados en ciertas epilepsias de los cuales no se conocen sus funciones por completo. Lo anterior nos lleva a pensar que las bases moleculares de las epilepsias podran ir ms all de las alteraciones meramente inicas, y que en ciertos casos estas podran asociarse a alteraciones en el desarrollo y la estructura primordial de ciertas zonas del cerebro. 5,6,,9,12,13,16 Desafortunadamente a pesar de los grandes avances a nivel molecular no se ha podido an extrapolar estos hallazgos al manejo clnico de todos los pacientes epilpticos, en quienes el manejo sigue sustentando en gran variedad disponible de agentes antiepilpticos clsicos. Finalmente, debe mencionarse que aunque se han descrito alrededor de 200 condiciones de base decididamente gentica en las cuales la epilepsia ocurre con altsima frecuencia (tales como ciertas enfermedades

neurometablicas, anomalas del desarrollo cerebral o entidades neurodegenerativas), los hallazgos relacionados con estas parecen tener una aplicacin incluso an menor que aquellos de los sndromes epilpticos puros de base genticas. Esto no solo dada su afortunada rareza, sino tambin al hecho de que tales sndromes estn probablemente ms relacionados con las secuelas de un dao cerebral difuso o progresivo que con la epilepsia per se (en este caso el sndrome epilptico sera un epifenmeno de la condicin de base, probablemente causado por el dao neuronal estructural). Tal parece ser el caso de desrdenes tales como la esclerosis tuberosa, las lipofuscinosis neuronales ceroideas y varias de las epilepsias mioclnicas progresivas (i.e. enfermedad de Lafora, de Unverricht-Lundborg, sialidosis, MERRF, etc.), en cuyos casos los avances diagnsticos han resultado tener aplicaciones extremadamente limitadas en la prctica rutinaria de la epileptologa tradicional.5,9,16

A continuacin haremos una breve descripcin de los genes conocidos por medio de los cuales se tiene certeza de la participacin de la herencia en las epilepsias: A.- Genes implicados en sndromes epilpticos especficos: En esta categora haremos mencin de las canalopatas, como es ya ampliamente conocido los canales inicos desempean importantes funciones en la generacin y el control de la excitabilidad neuronal. Los defectos genticos de esos canales se asocian a diferentes formas de epilepsias idiopticas dependiente de la edad, habitualmente presentan un curso benigno.

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De las alteraciones ms estudiadas tenemos: 1.- Canales inicos neuronales del sodio, potasio, cloro y calcio. Estos incluyen hasta en la actualidad los genes SCN1A, SCN1B, SCN2A, KCNQ2, KCNQ3, CLCN2 y CCNA1H. SCN1A: (subunidad alfa-1 de los canales neuronales de sodio dependiente de voltaje) SCN1A est relacionado con trastornos convulsivos que abarcan un espectro que va desde las convulsiones febriles simples (FS) y la Epilepsia Generalizada con Convulsiones Febriles Plus (GEFS +) en el extremo leve, hasta el sndrome de Dravet y la Epilepsia Infantil intratable con crisis tnico-clnicas generalizadas (ICE- GTC) en el extremo grave. Los fenotipos con convulsiones intratables como el sndrome de Dravet (tambin conocida como la Epilepsia Mioclnica grave de la infancia [EMGI] o Epilepsia Mioclnica polimrfica en la infancia [PMEI]) generalmente estn asociados con la demencia progresiva. Los fenotipos menos comnmente observados incluyen la Epilepsia Mioclnica Asttica (sndrome MAE o Doose), el sndrome de Lennox-Gastaut (LGS), espasmos infantiles, y la encefalopata y convulsiones relacionadas con la vacuna. El fenotipo de SCN1A presenta trastornos convulsivos relacionados que puede variar incluso dentro de la misma familia. Se ha localizado la mutacin en el cromosoma 2q24.3.5,7,8,14,15,16 SCN1B: (canal de sodio, dependiente de voltaje, tipo I, subunidad beta) es un gen de la codificacin de protenas. Las enfermedades asociadas con SCN1B incluyen Epilepsia Generalizada con convulsiones febriles plus , y el sndrome de Brugada. Su ubicacin genmica se ha descrito entre la banda citognica 19q13.1-19q.13.12.
5,6,7,8,14,15,16

cer alrededor de la sexta semana. Se ha localizado este gen el cromosoma 20q13.3 y se han descritos mutaciones del mismo gen localizadas en 8q24.5,7,8,15,16 CLCN2: (canales de calcio disparados por voltaje tipo 2) El hallazgo de este gen fue originado debido a los estudios de asociacin en varias familias con Epilepsias Idiopticas Generalizadas, se ha identificado un lucus de susceptibilidad en el cromosoma 3q26, sitio en el cual se encuentra dicho gen, se ha encontrado en familias con sndromes epilpticos generalizados clsicos tales como Ausencias Tpicas de la niez, Ausencias Juveniles, Epilepsia Mioclnica Juvenil y Epilepsias Generalizadas tnicos-clnicas con crisis al despertar, desafortunadamente estudios recientes no han detectado mutaciones de este gen es este tipo de epilepsia aunque si ciertos polimorfismos. Se ha establecido si que el canal CLCN2 se expresa ampliamente en el cerebro.5,7,8,15,16 CACNA 1H: Subunidad alfa 1H de los canales de calcio dependientes de voltaje) los canales de calcio tipo T (activados por bajo voltajes) se expresan ampliamente en las neuronas talmicas, se han relacionados varios polimorfismos de este gen en asociacin a las Ausencias Tpicas de la niez.5,7,8,15,16 2.- Receptores para neurotransmisores: acetilcolina y GABA. CHRNA4 y CHRNB2: (subunidades alfa 4 y beta 2 del receptor colinrgico colinrgico nicotnico neuronal) se han descrito mutaciones de este gen en familias australianas que cursaban con la llamada Epilepsia Autosmica Dominante Nocturna del Lbulo Frontal (EADNLF) cabe mencionar que est fue la primera de las epilepsias idiopticas en la cual se logr demostrar la presencia de un defecto gentico especifico. Se ha reportado en coexistencia con mutaciones y polimorfismos en estas subunidades la EADNLF con retraso mental y convulsiones febriles puras. Se ha localizado en cromosoma 20q.5,7,8,15,16 GABRA 1: (subunidad alfa 1 del receptor A para el cido gamma-amino butrico GABAA). Mutacin del este gen (Ala322Asp) se encontr en miembros de una familia francocanadiense afectados por Epilepsia Mioclnica Juvenil (EMJ) clsica. Se ha ubicado en cromosoma 5q345.7,8,15,16 GABRAG: (subunidad gamma 2 del receptor para el cido gamma-amino butrico GABAA). Las mutaciones de este gen se han relacionado a una gran variedad de fenotipos los cuales incluyen desde las variantes clsicas de GEFS+, las convulsiones febriles y las Epilepsia Mioclnica Severa de la Infancia tipo Dravet. Adems se han reportado polimorfismos asociados a un riesgo elevado de Epilepsias Idiopticas Generalizadas.5,7,8,15,16

SCN2A: (Canal de sodio, dependiente de voltaje, tipo II, subunidad Alfa) el fenotipo asociado a las mutaciones es ms heterogneo, ya que se han reportado pacientes con GEFS+ clsico, Convulsiones Familiares Infantiles Benignas (CFIB) y Encefalopata Epilptica Infantil Temprana (EEIT) es un trastorno convulsivo autosmica dominante caracterizado por un inicio de convulsiones refractarias desde los primeros das de vida con retraso en el desarrollo neurolgico resultante y anomalas neurolgicas persistentes.5,7,8,15,16 KCNQ2 y KCNQ3: (miembros 2 y 3 de la subfamilia KQT de los canales de potasio dependiente de voltaje) ambos se han relacionado con las llamadas Convulsiones Neonatales Familiares Benignas (CNFB). En esta condicin (poco frecuente), las convulsiones ocurren en recin nacidos de ambos sexos que resultan ser por lo dems sanos. Estas ocurren usualmente alrededor del segundo o tercer da de vida, para luego desapare-

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Locus heterogeneity and variable expressivity in GEFS+ and related phenotypes.

mente aquellas que se han descrito como canalopatas o las ligadas a alteraciones en los canales inicos. Bibliografa
1. Collado-Vzquez S, Carrillo JM. La epilepsia en la literatura, el cine y la televisin. Rev Neurol 2012; 55 (7): 431-442. 2. Alonso-Cerezo C, Herrera-Peco I, Fernndez-Millares V, Pastor I, Palacios-Espichan J, Hernando Requejo V, et al. Antecedentes familiares en epilepsias refractarias al tratamiento. Rev Neurol 2011; 52: 522-6. 3. Herrera-Peco I, Fernndez-Millares V, Pastor J, Hernando-Requejo V, Sola RG, Alonso-Cerezo C. Factores genticos asociados a la epilepsia del lbulo temporal. Rev Neurol 2009; 49: 541-6. 4. Arberas C, Aguirre F, Bernardo A, Gonzlez Morn D, Kauffman M, Maiola R, Melamud L, Pirra L, Seifer G. Guas de Neurogentica. Revista Neurolgica Argentina 2008; 33: 86-94. 5. Charria Ortiz GA. Gentica de las Epilepsias. MEDICINA (Buenos Aires) 2007; 67/1: 601-613. 6. Wallace RH, Wang DW, Singh R, et al. Febrile seizures and generalizad epilepsy associated with a mutation in the Na+-channel beta1 subunit gene SCN1B. Nat Genet 1998 Aug; 19 (4): 366-70. 7. Insttuto de Ciencias Weizmann. The Human Gene Compendium. On Line. 2013. 8. OMIM Gene Mapa. On line. 2013. 9. Rubio Donnaudieu F. (1997) Aspectos Generales y Clasificacin de la epilepsia. Feria-Velasco A, Martnez D, Rubio Donnaudieu F. (Eds) Epilepsia Aspectos neurobiolgicos, mdicos y sociales (pp 1-24). Mxico DF. 10. Samuel F. Berkovic and Ingrid E. Scheffer. Genectics of the Epilepsies. Epilepsia. 42(suppl 5):16-23, 2001. 11. Jorge Grippo y Toms M. Grippo. Canalopatas en Neurologa: Sndromes epilpticos idiopticos. Arch Argent Pediatr 2007; 105(5):447-452. 12. Rashmi Parihar and Subramaniam Ganesh. The SCN1A gene variants and epileptic encephalopathies. Journal of Human Genetics (2013) 58, 573580. 13. Ram Lakhan, Ritu Kumari, Usha K. Misra, Jayanti Kalita, Sunil Pradhan & Balraj Mittal. Differential role of sodium channels SCN1A and SCN2A gene polymorphisms with epilepsy and multiple drug resistance in the north indian population. Br J Clin Pharmacol (2007): 68:2; 214-220. 14. Ingrid E. Scheffer and Samuel F. Berkovic. Generalized epilepsy with febrile seizures plus A genetic disorder with heterogeneous clinical phenotypes. Brain (1997), 120, 479490. 15. Bonanni P, Malcarne M, Moro F, Veggiotti P, Buti D, et al. Generalized Epilepsy with Febrile Seizures Plus (GEFS+): Clinical Spectrum in Seven Italian Families Unrelated to SCN1A, SCN1B, and GABRG2 Gene Mutations. Epilepsia, 45(2):149158, 2004. 16. Berkovic SF and Sheffer IE. Genetics of epilepsies. Epilepsia 43(Suppl 5) 16-23. 2001.

Ottman R. Epilepsia, 2005;46(s10):714.

B.- Genes con funciones no claramente definidas EFHC1: Gen localizado en el cromosoma 6p12-p11, del cual al menos 5 mutaciones se han reportado con familias que mostraban fenotipo clsico de Epilepsia Mioclnica Juvenil (EMJ), aunque no est claro la funcin exacta de la protena codificada por este gen, solo que participa en la regulacin de las concentraciones intracelulares de calcio.7,8,15,16 LGI1: (rica en leucina, glioma inactiva 1, o Epitempin) est protena se identific en un locus (cromosoma 10q24), es una glicoprotena que se expresa casi exclusivamente en el cerebro, en el 2002 se report por la Universidad de Columbia mutaciones de este gen en cinco familias que mostraban el fenotipo de la Epilepsia Autosmica Dominante Parcial del Lbulo Temporal con Hallazgos Auditivos (EADPLTHA).7,8,15,16 Por otro lado existen evidencias que en ciertas familias o individuos presentan ciertos sndromes epilpticos especficos en los cuales se han demostrado ligamientos a zonas particulares del genoma lo que viene a reforzar la tesis de que los factores genticos juegan un papel muy importante en la etiologa de la epilepsia. Sin embargo la informacin es menos contundente y no se ha logrado identificar los genes especficos responsables para identificarlos. Podra decirse entonces que, en general casi todos los sndromes epilpticos descritos en la clasificacin dela Liga Internacional de Lucha Contra la Epilepsia (ILAE) de una u otra manera presentan patrones de herencia mendeliana clsica, incluyendo las formas autosmicas dominantes, recesivas y ligadas al sexo. Hemos dado un panorama general de la participacin de la herencia en la fisiopatologa de la epilepsia en publicaciones posteriores describiremos cada una de las epilepsia descritas en el presente escrito especial-

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