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PARTE VI TERAPIAS RESPIRATORIAS

Si bien los recursos terapéuticos usados en problemas del sistema respiratorio son, en parte importante, los mismos que se emplean en enfermedades de otros sistemas, existen algunos que son propios y casi exclusivos del área respiratoria. En esta parte del libro se abordará algunos medicamentos que tienen esta característica, los aerosoles terapéuticos, la oxigenoterapia y la ventilación artificial.

CAPITULO 58 TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DE LA OBSTRUCCION BRONQUIAL A-MEDICAMENTOS DE ACCION BRONQUIAL ESPECÍFICA.
La obstrucción bronquial es un fenómeno multifactorial que se debe a la contracción del músculo liso, al engrosamiento inflamatorio de la pared de las vías aéreas, a un aumento en la cantidad de secreciones en el lumen y a la reducción de la tracción radial del pulmón sobre las vías aéreas. Algunos de estos mecanismos pueden ser modificados farmacológicamente. Las drogas empleadas para ello se clasifican en dos grupos generales: los broncodilatadores y los antiinflamatorios. Los broncodilatadores se utilizan para el alivio sintomático rápido de la obstrucción bronquial, mientras que los antiinflamatorios están dirigidos modificar el sustrato de la obstrucción, particularmente en el asma bronquial. Por esta razón, deben considerarse medicamentos complementarios. En la tabla 57-1 se muestran los broncodilatadores disponibles para terapias en aerosol y en la Tabla 57-2 algunas de las características farmacológicas.
TABLA 57-1. MEDICAMENTOS BRONCODILATADORES Y ANTINFLAMATORIOS DISPONIBLES PARA TERAPIA EN AEROSOL**

Medicamento (ug) Salbutamol Fenoterol Terbutalina Salmeterol

Inhalador* (ug) 100 100-200 -25

Polvo* (mg/mL) 200-400 -500 --

Solucion

5 1 --

B. de ipratropio B. de oxitropio Beclometasona Fulticasona Flunisolida Budesonida

20 100 0-100-250 5-50-125-250 250 200

--100-200 250-500 -100-200-400

0,25 ------

* Dosis unitaria **No están consideradas las asociaciones de fármacos

TABLA 57-2. ALGUNAS CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS DE LOS MEDICAMENTOS BRONCODILATADORES FÁRMACO INICIO DE ACCION (MIN.) DURACIÓN (HORAS)

Salbutamol Fenoterol Terbutalina Salmeterol Ipratropio

2-10 3-4 5-15 10-20 3-30

4-6 4-6 4-6 12 4-6

BRONCODILATADORES Beta-agonistas Los fármacos simpaticomiméticos producen relajación de la musculatura bronquial y dentro de estos , son los beta-agonistas los responsables de la broncodilatación, estimulando directamente los receptores beta 2 el músculo liso de toda la vía aérea. Además, actuando sobre los receptores de los mastocitos, previenen s u degranulación. Conviene destacar que estos medicamentos no tienen influencia significativa sobre la inflamación crónica de asma.

Se han desarrollado beta-agonistas que actúan selectivamente sin estimular los receptores alfa, que han desplazado el uso de betaagonistas no selectivos que, por su acción estimulante sobre receptores alfa tiene efectos indeseados sobre el aparato circulatorio. La adrenalina, que es el fármaco mas representativo todavía se emplea excepcionalmente. Los beta-agonistas selectivos estimulan predominantemente receptores beta 2 (Tabla 57-3) en nuestro país están disponibles salbutamol, fenoterol, terbutalina, salmeterol, y formoterol. Todos tiene una potencia broncodilatadora similar, pero la duración del efecto de los tres primeros es cercana a las 4 horas mientras que el salmeterol y formoterol, de introducción relativamente reciente, poseen una acción de 12 o mas horas.

TABLA 57-3. EFECTOS DE LA ESTIMULACIÓN DE RECEPTORES ADRENERGICOS

Órgano

Receptor

Respuesta

Pulmón Beta-1 Beta-2 Corazón

alfa

Broncoconstricción Broncodilatación + Broncodilatación ++

Beta-1

Taquicardia, aumento De excitabilidad y fuerza contráctil ++

Músculos Esqueléticos

Beta-2

Temblor

La forma de administración usual es en forma de aerosoles por vía inhalatoria. La administración intravenosa no es recomendable, porque no ha demostrado ser superior a la administración inhalatorias y sus efectos adversos son mas frecuentes. Igual sucede con la via oral, que aun s e usa en pacientes que no se adaptan bien al uso de aerosoles. Los efectos adversos son comunes a todos los beta-agonistas. Se observan con mas frecuencia con los beta-agonistas no selectivos, son

dosis-dependientes y se deben a la estimulación de receptores beta extrapulmonares: a)Arritmias: particularmente en sujetos con antecedentes de este trastorno, debido a estimulación de receptores beta 1 miocárdicos y beta 2 auriculares. b)Hipoxemia: por su efecto vasodilatador que aumenta la perfusión de zonas mal ventiladas del pulmón, particularmente durante el tratamiento de las crisis asmáticas importantes. Por esta razón, es estas circunstancias se recomienda administrar los beta-adrenérgicos concomitantemente con oxigeno. c)Temblor: es el efecto adverso mas común y se estimulación de receptores beta 2 en el músculo esquelético. debe a

d)Hipocaliemia ( caída de potasio en sangre): es probablemente debida a estimulación de la secreción de insulina y puede ser relevante en pacientes con hipocaliemia previa o con uso simultaneo de otros fármacos que producen hipocaliemia (teofilina, corticoides). Existe evidencia reciente que sugiere que el uso regular en horario pre-establecido de los beta-agonistas podría incrementar la morbilidad en el asma, con incremeto de la hiperreactividad bronquial, inconvenientes que se evitarían con su uso “según necesidad” cuando los síntomas lo exijan. Anticolinergicos Los anticolinérgicos son antagonistas específicos de los receptores muscarínicos. Antiguamente se empleaba ampliamente la atropina, pero sus efectos secundarios determinaron que su uso se discontinuara. Su empleo clínico ha recuperado importancia en la medida que se ha dispuesto de derivados de la atropina, como el bromuro de ipratropio y el bromuro de oxitropio, que carecen de tales efectos secundarios. Debido a que la participaron del vago en los mecanismos que determinan la broncoconstricción en asmáticos es relativamente limitada, no son medicamentos de primera elección en este grupo de enfermos. Es necesario tener presente sin embargo, que se les ha descrito un efecto aditivo con los fármacos beta-agonista que puede ser útil cuando el control de la enfermedad es difícil y que, por su efecto mas prolongado pueden ser de utilidad para controlar síntomas nocturnos. En los pacientes con EPOC, en cambio, su efecto es superior a los betaadrenérgicos, lo que sugiere que en estos casos la obstrucción bronquial es mediada preponderantemente por mecanismos colinérgicos. El medicamento de elección es el tiotropio por la duración de su efecto que es superior a las 24 horas. Se administra en forma de polvo para inhalar 1

vez al día. En su defecto puede usarse el bromuro ipratropio, en aerosoles presurizados o en solución para nebulizar, cuyo inicio de acción es lento, generalmente máximo a los 30-60 minutos y puede persistir hasta por 8 horas. Los efectos adversos sistémicos de los anti-colinérgicos son infrecuentes, porque virtualmente no existe absorción. A diferencia de la atropina, no producen cambios en el transporte mucociliar ni en las características de las secreciones, incluso administrándolos en dosis altas. El bromuro de ipratropio puede precipitar un glaucoma agudo en pacientes de edad avanzada al ser utilizado en nebulización con mascarilla, debido a la acción directa del aerosol sobre los ojos. También se han comunicado varios casos de de broncoconstricción paradójica, especialmente al ser utilizado mediante nebulización, lo que se debería a la hipotonicidad de las soluciones nebulizadas y a los aditivos antibacterianos. Ocasionalmente, la broncoconstricción se puede observar también al emplear aerosoles presurizado, pero el mecanismo exacto en estos casos se desconoce. Teofilina La teofilina es una metilxantina, alcaloide natural relacionado con la cafeína. Es un relajante directo del músculo liso bronquial, pero s u mecanismo de acción exacto se desconoce. Se ha postulado que podría actuar por su acción inhibitoria de la enzima fosfodiesterasa, pero para ello se requerían dosis superiores a las terapéuticas, pero actualmente s e investiga la posibilidad que actúe sobre algunas isoenzimas de la fosfodiesterasa que controlan la inflamación. También se han planteado que su acino broncodilatadora se debe a una inhibición de los receptores de adenosina, efecto que se logra con dosis usuales. Los receptores de adenosina son moduladores de los receptores adrenérgicos que controlan la actividad de adeniciclasa y, por lo tanto, la concentración citoplasmatica de AMP cíclico, que relaja almúsculo liso. Existen evidencias que la teofilina actuaría también como un antiinflamatorio, disminuyendo la hiperreactividad bronquial y, en consecuencia, el requerimiento de beta-agonistas. Este efecto ha renovado el interés por este medicamento cuya utilidad había sido puesta en duda durante las ultimas décadas, debido a que su acción broncodilatadora es claramente mas débil que la de los beta-agonistas. La teofilina tiene otros efecto no relacionados con su acción broncodilatadora, cuya importancia clínica nunca se ha determinado: e s cronotropo e inótropo cardiaco positivo, aumenta la contractilidad y resistencia a la fatiga del diafragma, estimula el centro respiratorio y posee un efecto diurético de corta duración.

Su principal vía de eliminación es la hepática y su vida media puede variar ampliamente: es prolongada en mayores de 50 años, en insuficiencia hepática, neumonía, insuficiencia cardiaca o EPOC y durante la administración concomitante de otros fármacos, como: eritromicina, ciprofloxacino, alopurinol y cimetidina ( pero no ranitidina). Su eliminación es mas acelerada en niños y en fumadores. Existe una estrecha relación entre el efecto broncodilatador y la concertación plasmática de teofilina. Aunque se ha recomendado mantener niveles plasmáticos entre 10 y 20 _g/mL para lograr el máximo efecto, hoy se acepta que entre los 8 y 10 _g/mL ya se ha lograd la mayor parte del eecto beneficioso de manera que niveles mas altos aumentan poco el efecto terapéutico y muco el riesgo de toxicidad. Para administración intravenosa se utiliza aminofilina, que es una mezcla constituida por un 80% de teofilina y un 20% de etilendiamina. Para administración oral, la teofilina esta disponible en forma de cápsulas de absorción lenta y acción sostenida que alcanzan sus niveles máximos a las 4 horas y se administran cada 12 horas. La medición del nivel plasmático durante la administración oral de teofilinas de absorción retardada debe hacerse después de 3 a 4 días de terapia, ya que se requiere un mínimo de 3 a 4 vidas medias para alcanzar el estado de equilibrio. La muestra de sangre debe tomarse 6 horas después de ka ingestión de la ultima dosis para determinar su efecto máximo y al cabo de 12 horas, si interesa conocer el nivel mínimo. Los efectos colaterales mas comunes son gastrointestinales (epigastralgia, nauseas, vómitos y diarrea), pero los efectos adversos mas serios, en caso de sobredosis, se producen sobre el sistema cardiovascular( taquicardia, arritmias supraventriculares y ventriculares) y el sistema nerviosos central ( cefalea, irritabilidad y convulsiones). ANTIINFLAMATORIOS Corticoides Constituyen el tratamiento antiinflamatorio mas eficaz en el asma bronquial . Se ha demostrado que son capaces de modificar componentes básicos de la inflamación crónica de la vía aérea que caracteriza a esta enfermedad: el tratamiento prolongado reduce e numero de células inflamatorias en la mucosa y submucosa (mastocitos, eosinófilos y linfocitos) lo se asocia a una mejoría clínica y a una disminución de la hiperreactividad bronquial. Los corticoides actúan uniéndose a un receptor especifico de del citoplasma de las células blanco; el complejo corticoide-receptor es transportado al núcleo donde s e

une a secuencias especificas de determinados genes, lo que resulta en un aumento o disminución de la trascripción del gen y, como consecuencia, en un aumento o disminución de la síntesis de proteinas. A través de este proceso, los corticosteroides afectan la cascada inflamatoria a distintos niveles: a) b) c) d) Inhiben la trascripción de los genes de la citocinas. Inhiben la secreción de citocinas. Aumentan la degradación intranuclear de citocinas. Inhiben la respuesta celular a las citocinas, como es la expresión de moléculas de adhesión, el aumento de la sobrevida de las células inflamatorias y el aumento de la liberación de mediadores por parte de los mastocitos. e) Estimula la producción de lipocortina, que inhibe la síntesis de metabolitos del acido araquidonico. No se sabe a ciencia cierta cual de estas acciones es la que pesa mas en la eficiencia terapéutica de los corticoesteroides en el asma. Los corticosteroides son también útiles en un pequeño subgrupo de pacientes con LCFA. Pueden ser administrados por via inhalatoria, oral o intravenosa. Los corticoides administrados dos veces al día como aerosoles presurizados o en inhaladores de polvo micronizado son los antiinflamatorios de elección para asmáticos adultos. Los corticoides disponibles en nuestro país son el dipropionato de beclometasona, la budesonida la fluticasona y la flunisolida. Los dos primeros son los mas antiguos y ampliamente usados y no se ha establecido una clara diferencia de potencia y frecuencia de efectos colaterales entre ambos. Tienen escaso efecto sobre el eje hipotálamo-hipofisiario-suprarrenal con dosis de hasta 1600 _g/dia. La fluticasona, en cambio, parece poseer una potencia mayor, ofreciendo la ventaja que la droga absorbida por vía gastrointestinal e s metabolizada casi en un 100% en su primer paso por el hígado, con la consiguiente reducción de efectos adversos. Los efectos indeseados mas comunes de la administración inhalatorias son locales: candidiasis oro faríngea y disfonía, problemas que se solucionan usando espaciadores y lavado bucal después de cada tratamiento . Con dosis muy elevadas pueden aparecer efectos adversos sistémicos, similares a los observados durante le empleo crónico oral. El corticoide oral mas utilizado en nuestro país es la prednisona, que se convierte a prednisolona en el hígado. Se administra en dosis única en la mañana, haciendo coincidir su administración con el aumento diurno normal de cortisol, lo que induce menor supresión suprarrenal. Sin embargo, su efecto antiinflamatorio puede ser mayor al utilizarse por las tardes, lo que debe tenerse presente cuando hay escasa respuesta clínica. El tratamiento durante días alternos tiene la ventaja

de reducir la frenacion suprarrenal, pero el inconveniente de disminuir el efecto del tratamiento. Los corticoides orales son el tratamiento de primera línea en las exacerbaciones del asma o de la EPOC pero como tratamiento crónico deben ser indicados como último recurso. Los efectos colaterales mas impor6antes son la supresión suprarrenal, intolerancia a la glucosa, hipertensión arterial ,desmineralización ósea , catarata, ulcera péptica, etc. INHIBIDORES DE LOS LEUCOTRIENOS Los leucotrienos son capaces de producir contracción del músculo liso, aumento de la permeabilidad vascular y, por lo tanto, edema de la pared bronquial, aumento de la producción de mucus infiltración eosinófila y adherencia de neutrófilos al endotelio vascular. Su efecto puede ser 1000 veces más potente que la histamina en provocar broncoconstricción. Con el fin de bloquear el potente efecto inflamatorio de los leucotrienos, en los últimos años se han desarrollado medicamentos que inhiben su síntesis o antagonizan sus receptores. Si bien los inhibidores de la síntesis están aún en evaluación, el primer antagonista (zafirlukast) ha demostrado un efecto significativo en el control de los síntomas y en la reducción del requerimiento de betaagonistas en pacientes asmáticos leves y moderados, especialmente niños pero aún no se ha establecido claramente si pueden reducir el requerimiento de corticoides orales en asmáticos graves. Su inicio de acción es muy rápido, sus efectos son dosis-dependientes .Se administra en dosis diarias y no se le han demostrado efecto adversos.

B-TERAPIA CON AEROSOLES.
La vía inhalatoria tiene claras ventajas para la administración de medicamentos al pulmón. Pese a que las vías aéreas superiores constituyen mente un filtro que dificulta la llegada de partículas hacia las zonas más profundas, la tecnología moderna ha logrado poner al alcance de los pacientes métodos simples y de bajo costo para la generación de aerosoles del tamaño apropiado. La terapia mediante aerosoles ha adquirido gran importancia debido a que permite hacer llegar a las vías aéreas altas concentraciones de fármacos como corticoides, beta adrenérgicos y anticolinérgicos y lograr efectos que sólo se podrían obtener con dosis muy elevadas por vía sistémica, con los consiguientes efectos secundarios. La vía oral ya no debería ser empleada para administrar beta adrenérgicos, puesto que para lograr iguales efectos sobre la función pulmonar se necesitan dosis aproximadamente 40 veces superiores, lo que implica un incremento inadmisible en los efectos adversos. Recíprocamente, esto implica que se pueden emplear altas dosis de beta adrenérgicos por vía inhalatoria con escasos efectos secundarios indeseables. Por otra parte, la disponibilidad de corticoesteroides para uso inhalatorio hace posible el uso de dosis útiles en la mayoría de los pacientes sin los efectos adversos que tiene la administración oral.

INHALADORES PRESURIZADOS
Los aerosoles más usados en nuestro medio son los inhaladores presurizados de dosis medida. El envase contiene el o los fármacos (beta adrenérgicos, corticoesteroides, anticolinérgicos, etc.) junto a dos o más propelentes (clorofluorocarbonos: CFC) y lubricantes. El medicamento e s entregado cuando se activa una válvula que libera una dosis determinada de fármaco en aerosol. La eficiencia del inhalador presurizado depende del tamaño de las partículas que componen el aerosol, lo que determina el grado de depósito de la droga en las distintas zonas de la vía aérea(Figura 58-1). Hasta un 13% de las partículas del aerosol liberado por estos aparatos puede depositarse en la vía aérea distal.

Figura 58-1. Esquema de la técnica óptima de uso de los aerosoles presurizados. Se muestra un trazado de volumen pulmonar versus tiempo y la posición en que debe colocarse el nebulizador respecto a la boca. Ver explicación en el texto.

El mayor depósito de la droga en el pulmón se logra con las siguientes tecnicas: 1. Ubicando el inhalador a 4 cm de la boca, para disminuir el impacto oral y faríngeo por la inercia de las partículas, que salen a una velocidad de 100 km/h del aparato. 2. Activando el inhalador al comienzo de una inspiración desde capacidad residual funcional hasta capacidad pulmonar total. 3. Inspirando con un flujo bajo, menor de 1 L/s, para no acelerar las partículas , aumentando su inercia. 4. Efectuando una pausa al final de inspiración de 5 a 10 segundos, para permitir el depósito del aerosol por gravedad (sedimentación) en las vías aéreas distales. Cuando se indica más de una nebulización, éstas deben ser efectuadas, idealmente, con un intervalo de 5 minutos entre ellas, ya que de esta forma se obtiene un mayor efecto. El lapso mínimo es 1 minuto, ya que muchos nebulizadores necesitan este tiempo para llenar el depósito interno que entrega la dosis medida. Si bien esta forma de administración es potencialmente muy eficaz, alrededor de la mitad de los pacientes no usa una técnica correcta de inhalación y aproximadamente un 15% de ellos no logra aprender y mantener una técnica óptima a pesar de ser supervisados. Los errores

más frecuentes son: a) Colocar el nebulizador directamente dentro de la boca, lo que aumenta el depósito por impacto en la boca debido a la gran velocidad inicial de las partículas. b) Inspiración demasiado rápida, lo que también incrementa el depósito en vías aéreas altas por la gran inercia de las partículas. c) Falta de la pausa final, lo que reduce el depósito en los bronquios por sedimentación. d) Inspiración por vía nasal. e) Falta de coordinación entre la inspiración y el accionamiento del nebulizador. f) Interposición de la lengua. g) Realización de las nebulizaciones indicadas para cada sesión , sin pausa entre ellas. Con el propósito de mejorar la eficiencia de los inhaladores por fallas en la coordinación y disminuir el depósito de partículas grandes de aerosol en la orofaringe de pacientes, se han diseñado cámaras, con o sin válvulas, que se interponen entre la boca y el inhalador. Mediante éstos el fármaco no se pierde hacia el ambiente y disminuye la velocidad de las partículas. Las cámaras de inhalación de tamaño apropiado (aproximadamente 800 ml) hacen posible que la mayor parte de las partículas grandes queden depositadas en sus paredes, reduciendo el depósito en la faringe. Sin embargo, el uso de estas cámaras disminuye la aceptación del tratamiento por algunos pacientes, especialmente cuando deben usar el tratamiento fuera de sus casas. En nuestro medio hemos reemplazado en muchos casos las cámaras rígidas por una bolsa de plástico de aproximadamente 800 ml, conectada a una boquilla de cartón o plástico (Figura 58-2).

Figura 58-2. Esquema del uso de una bolsa de inhalación. El paciente infla la bolsa, nebuliza una dosis de aerosol en su interior y luego inhala lentamente el contenido a través de la boquilla; hace una pausa inspiratoria, espira dentro de la bolsa. Luego repite la maniobra inspiratoria, para usar el aerosol que queda en el gas previamente espirado, y luego retira la boquilla de la boca.

Estudios efectuados en nuestro laboratorio han demostrado que la eficacia de este método es similar a la de otros espaciadores y a la de los nebulizadores de flujo continuo. Estos reservorios son bien aceptados y bien empleados por nuestros pacientes después de demostrarles su uso durante cada consulta y reforzar con un instructivo escrito. Recomendamos los espaciadores en todos los sujetos que no realizan una óptima técnica de inhalación y siempre en la administración de esteroides, para disminuir los efectos secundarios locales de las dosis bajas y los sistémicos de las dosis altas.

POLVOS INHALABLES
Un inconveniente derivado del uso de los inhaladores presurizados es la depleción de la capa protectora de ozono de la estratósfera que s e produce por el uso de los propelentes fluorados. Si bien los inhaladores en aerosol para uso médico aportan sólo un 0,5% de los CFC producidos por diversas industrias, ellos deberán ser retirados del mercado en el futuro próximo, según acuerdos logrados en reuniones internacionales para la protección del medio ambiente. Como forma alternativa de administración inhalatoria sin uso de CFC, existen en el mercado los inhaladores de polvo seco, que permiten entregar los mismos fármacos con algunas ventajas derivadas de esta forma de administración. También se encuentran en estudio nuevos propelentes que no dañan la capa de ozono. Los primeros dispositivos de polvo seco (spinhaler , rotahaler ,etc) empleaban cápsulas de gelatina que contenían el medicamento en polvo, disuelto en lactosa, las cuales debían ser mantenidas en un medio seco y cargadas individualmente, lo que dificulta el proceso. Para superar estos problemas se han desarrollado envases que contienen multidosis que necesitan menor manipulación. Los inhaladores de polvo seco tienen buena aceptación entre los pacientes, ya que su uso implica menos coordinación y no requieren de espaciador. Sin embargo, su precio es más alto que el de los inhaladores presurizados, lo que limita su empleo.

NEBULIZADORES
Tradicionalmente se han usado nebulizadores en el tratamiento intrahospitalario o en los servicios de urgencia (Figura 58-3)

Figura 58-3. Nebulizador de flujo contínuo Los nebulizadores son pequeños receptáculos de plástico dentro de los cuales se coloca la dosis de broncodilatador diluido en solución NaCl al 0,9%. Un flujo de oxígeno o de aire comprimido transforma la solución líquida en aerosol, el cual es inhalado por el paciente mientras respira desde una mascarilla o boquilla conectada al nebulizador. El flujo e s generado ya sea con un depósito de gas a presión o mediante compresores. Esta forma de producir aerosoles es menos eficiente, ya que sólo 1 a 3% de cada dosis llega al pulmón; el resto se deposita en la boca, s e pierde al ambiente o queda depositado en las paredes del nebulizador. Por lo tanto, la equivalencia de dosis administradas por nebulizador presurizado y nebulización con cámara de inhalación es de aproximadamente 1:6. Se ha demostrado que los resultados del tratamiento de las crisis obstructivas o de los pacientes hospitalizados es igual con un aerosol generado mediante un inhalador presurizado o un nebulizador de flujo continuo, con una importante disminución de los costos con los primeros, junto a una reducción de los escasos efectos adversos de la nebulización. No obstante, debido a que durante las crisis las condiciones para inhalar los fármacos se hacen menos favorables, en muchos centros hospitalarios se continúa empleando nebulizadores, los cuales tienen la ventaja de permitir que el enfermo reciba el aerosol en forma pasiva. Estimamos que el uso nebulizadores sólo se justifica en el medio hospitalario y de los servicios de emergencia, en pacientes que no puedan colaborar con la administración mediante cámaras de inhalación.