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SECCION 6 ENFERMEDADES INTERSTICIALES DIFUSAS

CAPITULO 39 ASPECTOS GENERALES
Se agrupan bajo esta denominación un alto número de enfermedades heterogéneas que tienen en común comprometer predominantemente el intersticio pulmonar en forma difusa, ya sea de partida o como consecuencia de focos sucesivos . La conformación del grupo es un tanto discrecional ya que algunas enfermedades que afectan el intersticio difusamente , pero que tienen una fisonomía o etiología suficientemente específica, suelen ser clasificadas como entidades aparte o en otros grupos (neumonitis infecciosas, tuberculosis miliar, linfangiosis carcinomatosa, edema pulmonar, neumoconiosis, asbestosis etc.). Estas afecciones son entidades mayoritariamente subagudas o, crónicas derivadas de combinaciones de diferentes tipos y grados de infiltración inflamatoria y de fibrosis del intersticio a lo que se agregan, en grado variable, aliteraciones del epitelio alveolar y relleno del espacio alveolar. Parte importante de estas condiciones progresa a una remodelación profunda del pulmón con grave deterioro funcional. Como su diferenciación no e s siempre fácil y presentan un cuadro clínico, radiológico y fisiológico similar, durante parte importante de su proceso diagnóstico se abordan como un síndrome. El hecho que enfermedades muy diferentes den un cuadro clínico similar se explica por la existencia de algunos mecanismos en común en s u patogenia y por la inespecifidad con que el pulmón responde ante diferentes agresores. En general, el enfrentamiento de estas enfermedades es difícil y necesita del trabajo conjunto de varías especialidades, pero la detección inicial del síndrome es corrientemente responsabilidad del clínico general. a quien también corresponderá el manejo de algunas de las entidades de causa conocida. Por ello veremos primero las características del síndrome para luego abordar algunas de las entidades más frecuentes de causa conocida y finalmente entregar una información sumaria sobre las principales enfermedades que deben referirse al especialista

PATOGENIA
Las enfermedades intersticiales difusas pueden estar confinadas exclusivamente al pulmón o ser parte de una patología sistémica multiorgánica, (enfermedades colágenas, enfermedades crónicas intestinales, hepáticas o renales), a las cuales pueden ocasionalmente preceder. En ambas situaciones se combinan en grado variable tres mecanismos básicos: daño alveolar difuso, reacción inflamatoria y activación fibroblástica que conducen a diferentes formas de reparación, remodelación o destrucción.(Figura 39-1).

REACCION FIBROBLÁSTICA

INFLAMACION

Figura 39-1. Patogenia de las enfermedades alveolares difusas. La injuria inicial produce un daño alveolar que inicia una reacción inflamatoria o una activación proliferativa.. En algunos casos ambos procesos van a la reparación, con o sin secuelas. En otros, los propios mediadores inflamatorios causan más daño alveolar, con la consiguiente formación de un círculo vicioso que perpetúa el trastorno

DAÑO ALVEOLAR DIFUSO. El agente causal, conocido o desconocido, llega a la pared alveolar por vía inhalatoria o por vía sanguínea. En contacto con el tejido pulmonar, produce un daño en sus células parenquimatosas y en el estroma, cuya extensión e intensidad es muy variable. Ordinariamente es enmascarado por las alteraciones que siguen REACCIÓN INFLAMATORIA. La injuria inicial es seguida de una fase reactiva de variada intensidad y

naturaleza. Aparecen células inflamatorias, que infiltran el intersticio y pueden ocupar el alvéolo, provenientes de la transformación y activación de células tisulares (histiocitos, plasmocitos, linfocitos) y de la atracción quimiotáctica de células circulantes (neutrófilos, eosinófilos, linfocitos, etc.). El fenómeno inflamatorio puede ser autolimitado o seguir progresando, por persistencia del agente causal o por efecto de las enzimas y mediadores liberados por las propias células inflamatorias, que incrementan el daño alveolar. Esta nueva destrucción provoca mayor reacción inflamatoria, originando un círculo vicioso que explica la progresión observada en muchos casos después que la noxa causal habría dejado de actuar. En algunos casos el tejido pulmonar inicialmente alterado puede no ser reconocido por el organismo y comportarse como un antígeno que provoca la formación de auto-anticuerpos que aumentan el daño y mantienen la inflamación. La multiplicidad de agentes causales, vías de contacto y diferencias individuales de reactividad, explican la amplia gama de variantes que pueden presentarse común. El carácter difuso del proceso puede deberse tanto a que la noxa afecta de partida a todo o a la mayor parte del pulmón, como a la sumación de focos sucesivos. El primer mecanismo conduce a lesiones histológicas homogéneas, mientras que el segundo lleva a la coexistencia de zonas normales con otras en diferentes etapas de reacción y reparación. La evolución temporal de los procesos descritos puede también variar ampliamente desde formas agudas, que en semanas mejoran, se detienen o llevan a la muerte, a formas crónicas de 15 o más años de evolución, con todas las formas intermedias posibles. ACTIVACIÓN FIBROBLÁSTICA La proliferación y activación fibroblástica aparece, en algunos casos como una consecuencia de la inflamación y en otros sería un fenómeno primario con focos fibroblasticos independientemente del grado previo de inflamación. En ambos casos el resultado es una fibrosis progresiva. . Los efectos de este fenómeno son también variados: cuando la membrana basal del epitelio alveolar queda relativamente indemne, se puede producir una reparación puede ser ad-integrum o con daño funcional de nula o leve expresión clínica. En el otro extremo, si la fibrosis es intensa y extensa los neumocitos tipo II proliferados engloban células y detritus intra-alveolares y los incorporan a los tabiques alveolares, con lo que la arquitectura resulta fuertemente distorsionada..

NOMENCLATURA
Como es corriente en condiciones de etiología desconocida o de difícil demostración, existe una multiplicidad de denominaciones, tanto para el grupo como para sus componentes. Como grupo son a veces denominadas "infiltrativas difusas" o "parenquimatosas difusas" y para las exclusivamente pulmonares de causa desconocida o idiopáticas la nomenclatura que goza

de mayor consenso es la propuesta por las Sociedades Americana de Tórax y Respiratoria Europea que se resume en la Tabla 39-1.

Tabla 39-1 ENFERMEDADES PARENQUIMATOSAS DIFUSAS DEL PULMÓN Clasificación simplificada de las Sociedades Americana de Tórax y Respiratoria Europea

De causa conocida* o asociada a enfermedad colageno-vascular*

Neumonias intersticiales idiopaticas

Granulomatosas (sarcoidosis*)

Otras formas (linfangiomiomatosis, histiocitosis X)

Fibrosis pulmonar idiopatica*

Neumonía intersticial no especifica* Neumonía organizativa criptogénica Fibrosis pulmonar idiopatica Neumonía intersticial linfocitaria

Neumonía intersticial descamativa*

neumonía Fibrosisintersticial pulmonar idiopatica aguda*

Por el momento no es necesario profundizar mayormente en esta clasificación cuya significación e importancia se aclarará cuando se analice algunos de sus principales integrantes que están marcados con un asterisco.

ANATOMIA PATOLOGICA
Se han descrito algunos patrones histológicos definidos pero, que por no ser exclusivos o específicos de una sola entidad clínico-patológica, no siempre permiten por si solos fundamentar el diagnóstico final. Este sólo puede plantearse a partir del análisis conjunto de la histología con los datos aportados por el clínico y por el radiólogo, siendo obvio que la visión morfológica aislada de una biopsia, a pesar de su alto valor, no puede decir s i existen factores causales clínicamente identificables o se trata de una forma idiopática o criptogénica ; si la enfermedad esta confinada al pulmón o e s parte de una enfermedad sistémica y cual es la distribución y extensión de las lesiones en ambos pulmones. Los diferentes patrones incluyen combinaciones variables de:

• Efectos directos de la injuria, representados por daño del epitelio alveolar o alteraciones de la pared capilar. Cuando el agente causal es microbiano o particulado, puede constatarse su presencia en el examen histológico o s e pueden detectar embolias cruóricas, agregados plaquetarios, lípidos, etc. Usualmente los procesos reaccionales ocultan esta fase inicial de la afección. • Inflamación que se desarrolla preponderantemente en el intersticio de los tabiques alveolares, pero pueden extenderse a los espacios alveolares y comprometer bronquiolos y vasos pulmonares. Los tipos de células inflamatorias varían según la entidad patológica y pueden disponerse en forma difusa o formar granulomas. Usualmente hay edema y pueden encontrase membranas hialinas formadas por exudados proteináceos y fibrina • .Proliferación fibroblástica que puede ser proporcional a la inflamación previa o presentarse como focos fibroblasticos con escasa inflamación. En ambos casos se asiste a grados variables de fibrosis que ,. en los casos extremos oblitera espacios alveolares, y tracciona las paredes de los bronquiolos, con formación de cavidades quísticas. Este conjunto constituye la etapa terminal, llamada panal de abejas, con pérdida total de la capacidad funcional. Entre ambos extremos es posible encontrar todo tipo de combinaciones intermedias. • Diversos grados de hiperplasia e hipertrofia de fibras musculares lisas

FISIOPATOLOGIA
No existe un cuadro homogéneo que calce a todas las situaciones posibles, pero los elementos comunes son suficientemente frecuentes como para delinear una fisonomía básica característica. Variando de acuerdo a la extensión, duración e intensidad de la afección, las principales alteraciones funcionales producidas por la infiltración intersticial difusa son: Disminución de la distensibilidad pulmonar: debida tanto a un aumento de la rigidez del intersticio, como a la obliteración de alvéolos .La necesidad de generar mayores presiones negativas para ventilar el pulmón significa un aumento del trabajo respiratorio, que explica la disnea de estos pacientes. Además, hay un aumento de reflejos propioceptivos que se traduce por taquipnea con reducción del volumen corriente. Las alteraciones de la distensibilidad también determinan una restricción , frecuentemente progresiva, de los volúmenes pulmonares , con relación VEF1 /CVF normal o aumentada . Generalmente no hay elementos obstructivos, pero en algunas afecciones se comprometen también los bronquios finos. Hipoxemia, que se debe a múltiples mecanismos. Por una parte las áreas menos distensibles reciben menos ventilación, con disminución regional de la

relación /Q que es la alteración preponderante. Por otra, áreas obliteradas, colapsadas o con relleno alveolar actúan como cortocircuitos y, finalmente, existen trastornos de difusión debido a la interposición de infiltrado inflamatorio y/o fibrosis entre alvéolos y capilares. En la medida que estas alteraciones se extienden, se produce primero un aumento de la diferencia alvéolo-arterial de O2 en ejercicio y luego en reposo, apareciendo mas adelante hipoxemia. Por la alta difusibilidad del CO2 y la eficacia de la hiperventilación compensatoria para su remoción, la retención de este gas solo se presenta en etapas terminales.. Hipertensión pulmonar y corazón pulmonar: se desarrollan por compromiso anatómico de los vasos pulmonares y por vasoconstricción hipoxémica. Se exterioriza primero en ejercicio para establecerse en reposo en los casos extensos y avanzados.

ETIOLOGIA
Los agentes y mecanismos ligados o que son capaces de causar compromiso pulmonar intersticial son numerosos y se enumeran en la tabla 39-2,
TABLA 39-2

AGENTES Y MECANISMOS CAUSANTES O ASOCIADOS A COMPROMISO INTERTICIAL DIFUSO
1.-INFECCIONES: Bacterias : Tuberculosis miliar, Virus : Planteados como precursores en algunas formas de causa desconocida. Hongos : Neumocistes jiroveci, aspergilio, histoplasma, coccidioides etc. 2.-AGENTES FISICO-QUIMICOS: Inhalatorios: Partículas: Neumoconiosis (silicosis, asbestosis, siderosis, etc.). Gases : NO2 , SO2 , amoníaco, cloro, oxígeno en concentración alta por tiempo prolongado. Por aspiraciones recurrentes: Contenido gástrico (Reflujo gastroesofágico) Lípidos Transtorácicos: Radiación Hematógenos: Tóxicos: paraquat (matamalezas). Drogas: por acción tóxica (Tabla 41-3)

3.-NEOPLASIAS MALIGNAS: Cáncer bronquioloalveolar Linfangiosis carcinomatosa Enfermedades linfoproliferativas Leucemias 4.-GENETICAS O FAMILIARES: Enfermedad de Gaucher, Niemann-Peak, esclerosis tuberosa, etc. 5.-METABOLICAS: Uremia 6.-CIRCULATORIAS: Embolias: Tromboembolismo múltiple Embolia grasa Embolia de cuerpo extraño en drogadictos (talco) Hemodinámicas: Edema crónico por hipertensión pulmonar postcapilar: estenosis mitral, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad veno-oclusiva. 7.-INMUNOLOGICAS: Neumonitis por hipersensibilidad: Alveolitis alérgica extrínseca por hongos, proteínas aviarias, enzimos, etc. (Tabla 41-2). Reacción alérgica a drogas. (Tabla 41-3). Enfermedades sistémicas o colagenopatías: Esclerosis sistémica progresiva, enfermedad reumatoídea, dermatomiositis, lupus eritematoso diseminado, etc. . 8.-DE CAUSAS O MECANISMOS DESCONOCIDOS: Neumonias intersticiales idiopáticas Fibrosis pulmonar idiopática Neumonía intersticial inespecífica Neumonía intersticial aguda Enfermedad pulmonar intersticial asociada a bronquiolitis Neumonía intersticial descamativa Neumonía organizativa criptogénica o BOOP Neumonía intersticial linfocítica Sarcoidosis. Granulomatosis de Wegener Histiocitosis X o histiocitosis de células de Langerhans Hemosiderosis idiopática. respiratoria.

Síndrome de Goodpasture Proteinosis alveolar. Linfangiomiomatosis.

En esta tabla conviene resaltar lo siguiente: • La lista es muy amplia en cuanto a factores causales o asociados por lo que incluye muchas afecciones que, por tener una fisonomía muy precisa, no siempre se clasifican como parte de este grupo, aunque pueden plantearse como diagnóstico diferencial . Por otras parte la lista no e s exhaustiva, ya que las enfermedades de este grupo sobrepasan las 130 y están en constante modificación y crecimiento. Las categorías empleadas no son excluyentes, puesto que algunas s e definen por el agente etiológico y otras por el mecanismo patogénico, elementos que pueden sobreponerse.

El objetivo básico de esta enumeración es ilustrar la multiplicidad de caminos que pueden llevar a un resultado similar. No tiene objeto memorizar los detalles que diferencian las variadas alternativas, sino que tener presentes las grandes categorías y estar preparado para detectar oportunamente una enfermedad infiltrativa difusa e iniciar su estudio diagnóstico básico . .

CARACTERISTICAS CLINICAS
El síndrome sugerente de compromiso alveolar infiltrativo difuso esta constituido por tres elementos básicos: • Disnea de esfuerzos, generalmente progresiva. • Compromiso radiográfico retículo-nodular difuso, con o sin elementos de relleno alveolar . • Limitación ventilatoria restrictiva, con hipoxemia que se acentúa o aparece en ejercicio. En etapas iniciales, algunas de estas alteraciones pueden no estar presentes. La disnea es inicialmente de grandes esfuerzos, avanzando paulatinamente para presentarse con esfuerzos cada vez menores, hasta llegar finalmente a ser de reposo. En las formas agudas la progresión puede ser extremadamente rápida, mientras que en las formas crónicas es lenta ,aunque puede presentar agravaciones espontáneas bruscas Es habitual que, debido a la estimulación de receptores en el parénquima rígido, .la disnea se acompañe de tos seca irritativa que puede llegar a ser extremadamente molesta Aunque la radiografía de tórax puede ser normal en fases tempranas, la

imagen más frecuente y sugerente es la de tipo retículo--nodular, con grados variables de relleno alveolar con reducción del volumen pulmonar. La tomografía axial computada (TAC), siempre que sea de buena calidad, y analizada por un radiólogo experto, es considerablemente más sensible que la radiografía y con alguna frecuencia sus imágenes son suficientemente específicas como para sugerir alguna etiología o entidad definida. En la espirometría se observa característicamente una limitación restrictiva, aunque inicialmente puede estar "dentro de límites normales" debido al amplio rango de éstos. En los gases arteriales, lo más precoz es el aumento de la diferencia alvéolo arterial detectable primero en ejercicio..y más adelante la caída de la PaO2, La medición de estas alteraciones, junto a la prueba d caminata en 6 minutos son especialmente importante para controlar la evolución de la enfermedad y el efecto del tratamiento. La capacidad de difusión es otro índice importante para el diagnóstico y control del tratamiento especializado de esta enfermedades Otras manifestaciones clínicas que pueden estar presentes, sin que formen parte obligada del síndrome, son las, crepitaciones finas de final de inspiración, especialmente en las partes dependientes del pulmón, y el dedo hipocrático, que es más frecuente en la fibrosis pulmonar idiopática.

PROCESO DIAGNOSTICO GENERAL EN ENFERMEDADES INTERSTICIALES
Cuando los datos anamnésticos y de examen físico sugieren la posibilidad de una enfermedad intersticial, los pasos siguientes son una radiografía de tórax, en busca de una imagen compatible, una espirometría para objetivar el trastorno restrictivo y los gases en sangre para detectar el aumento de diferencia alveolo-arterial o la hipoxemia y su aumento con el ejercicio. La tomografía axial computada (TAC) que se ha constituido en una herramienta indispensable para el estudio avanzado de esta afecciones puede incorporarse a esta etapa de estudio básico o dejarse para el estudio por especialista. Confirmada la existencia de una enfermedad infiltrativa difusa, debe determinarse si la lesión es exclusivamente pulmonar o si forma parte de una enfermedad sistémica (colágenas, granulomatosis, vasculitis, etc.) o es efecto de patología de otro órgano (metástasis, embolias, distress respiratorio del adulto, etc.). Si es exclusivamente pulmonar debe descartarse metódicamente la existencia de infecciones, efectos tóxicos de drogas , exposición a agentes inhalatorios, etc. (Tablas 39-1,41-1, 41-2 y 42-1). Es fundamental evitar que una enfermedad se rotule como idiopática por efecto de una mala anamnesis. Todas estas fases del estudio corresponden, en general, al clínico general, quien deberá decidir si se trata de una enfermedad que el es capaz

de manejar o si debe obtener ayuda o derivar al paciente .. En la etapa especializada, si no existen antecedentes o elementos clínicos que apoyen claramente una etiología, será necesario considerar la TAC de alta resolución que en manos expertas puede dar indicios diagnósticos que permiten decidir un tratamiento. Si persiste la indefinición se entrará a considerar la biopsia pulmonar. La justificación de este procedimiento invasivo reside en el riesgo que significa dejar sin tratamiento una afección que lo tenga, o usar un tratamiento riesgoso, como corticoides o inmunosupresores en enfermos en los cuales son inútiles . El tejido debe ser obtenido de preferencia por tóracoscopia o por toracotomia, de manera que se pueda elegir el sitio de la biopsias evitando áreas de pulmón sano o de pulmón terminal. Las muestras deben ser preferentemente de más de un lóbulo y de tamaño suficiente como para poder identificar la arquitectura histológica general, que es un elemento definitorio en el diagnóstico diferencial. Además, es frecuentemente necesario efectuar estudios inmunológicos y microbiológicos, que exigen contar con tejido suficiente. Es importante tener presente que el riesgo de este procedimiento es muy bajo cuando lo efectúa un cirujano experto, con una evaluación previa adecuada pero, por ser la biopsia un método invasivo, sólo debe efectuarse cuando la información que pueda entregar constituya un factor de decisión para una conducta concreta. En otras palabras, no debe hacerse si el resultado es indiferente, pero no debe demorarse si e s necesaria para tomar decisiones. Si se sospecha una enfermedad infiltrativa de histología homogénea característica, que permita el diagnóstico con muestras pequeñas de tejido (tuberculosis miliar, sarcoidosis, carcinomatosis, proteinosis, etc.) y, sobretodo si esta afecta el intersticio axial que acompaña a los bronquios, puede recurrirse a una biopsia transbronquial endoscópica. En los últimos años se ha desarrollado la técnica del lavado broncoalveolar, consistente en la inyección, a través de un broncoscopio, de 100 a 300 ml de suero fisiológico en un segmento pulmonar y su recuperación por aspiración. Con ello se obtiene una muestra de células intra-alveolares, cuya composición sería representativa de lo que ocurre en los espacios alveolares y posiblemente, en el intersticio. Si bien este método ha resultado una herramienta poderosa para la investigación, su aplicación clínica en esta área está aún en etapa de definición por lo que su eventual uso e interpretación corresponden al centros especializados.