Infarma

CONSELHO FEDERAL DE
RISCO DE INTERAES DE BENZODIAZEPNICOS COM OUTROS FRMACOS
Francislainy Librio Neves; Ricardo Lima Garcia Maria Aparecida Martins Corra; Guilherme Teixeira Azeredo Martins Paulo Roque Obreli Neto; Roberto Barbosa Bazotte

FARMcIA
ISSN 0104-0219

TOXIcIDADE DA SItAGLIptINA: MuItO ALM DAS INcREtINAS EStuDO COMpARAtIVO ENtRE INIbIDOR DE a-AMILASE (FASE OLAMINA) COMERcIAL E FARINHA DE FEIJES BRANcO, PREtO E CARIOcA
Luciana Lopes Silva Pereira; Custdio Donizete dos Santos Angelita Duarte Corra; Raimundo Vicente de Sousa

Conselho Federal de Farmcia

EStuDO DOS PARMEtROS FSIcOQuMIcOS NA EStAbILIDADE DE EMuLSES COSMtIcAS

Sheila Nara Castoldi Diavo; Katiane Cella Gabriel

ERROS DE MEDICAO: ASPECTOS CONCEITUAIS E TERICOS

Roberta Rosso; Indianara Reynaud Toreti Becker Juliana Lora; Marilcia Rita Pereira; Angela Erna Rossato

AVALIAO DA GASTRORRESISTNCIA DE CPSULAS MANIPULADAS EM FARMCIAS MAGISTRAIS NO MUNICPIO DE VOTUPORANGA, SP

Bruno Trazzi Agostinho; Gisele Agostinho Domingues

SIGNIFICADO CLNICO DO TESTE DE COOMBS DIRETO NA ROTINA PRTRANSFUSIONAL

Brbara Aparecida Meira Feitosa; Alexandre Gomes Vizzoni

Publicao do Conselho Federal de Farmcia (CFF) voltada aos profissionais farmacuticos. permitida a reproduo total ou parcial das matrias desta edio, desde que citada a fonte. Conceitos emitidos em artigos assinados no refletem necessariamente a opinio da revista ou do Conselho Federal de Farmcia (CFF).

AVALIAO DA cERtIfIcAO DE bOAS pRtIcAS DE fAbRIcAO fORNEcIDA pELA AGNcIA NAcIONAL DE VIGILNcIA SANItRIA ANVISA
Marlia Paula Rocha Tavares; Jos Carlos Valena Correa

EStuDO COMpARAtIVO ENtRE AS TcNIcAS DE FIbRINOGNIO DOSADO BCT ANALYSER (DADE BEHRING) E DERIVADO ACL 200 (INStRuMENtAtION LAbORAtORY)
Paulo Henrique da Silva; Silvia Aparecida Ramos; Vania Roveda

Prof. Dr. Anselmo Gomes de Oliveira Faculdade de Cincias Farmacuticas Unesp Grupo de Sistemas Biomimticos Frmacos Endereo: Rodovia Araraquara-Ja km 01 Araraquara So Paulo Brasil CEP 14801-902 E-mail: infarma@cff.org.br

COORDENAO

ANLISE DA QUALIDADE DAS PRESCRIES MDICAS DE HOSPITAL PBLICO EM SO LUSMA ATENDIDAS NUMA FARMCIA COMUNITRIA
Susana Maria Lima Viana; Andria Fontinele

Alosio Brando RP 1.390/07/65v/DF

Jornalista Responsvel:

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NORMAS PARA APRESENTAO DE TRABALHOS

Informaes gerais
A Infarma, sesso da revista PHARMACIA BRASILEIRA, voltada exclusivamente publicao de artigos, revises, resenhas, ensaios e tradues tcnico-cientcos na rea farmacutica. Trabalhos cujos assuntos sejam de interesse da prosso, dirigidos prtica ou formao continuada. S sero aceitas resenhas de livros que tenham sido publicados, no Brasil, nos dois ltimos anos, e no exterior, nos quatro ltimos anos. Os trabalhos devero ser redigidos em portugus. permitida a sua reproduo em outras publicaes ou a sua traduo para outro idioma somente com a autorizao prvia do representante legal do Conselho Federal de Farmcia, rgo responsvel pela revista Infarma. PrEPArAO DOS OrIGINAIS Apresentao . Os trabalhos devem ser apresentados em arquivo eletrnico e encaminhados exclusivamente atravs do site www.cff.org.br, menu Pharmacia Brasileira, no formulrio do link Clique aqui para enviar seu trabalho infarma. Artigos submetidos, por outra via, somente sero considerados, caso a cidade de origem dos autores no tenha meio de comunicao por Internet. Neste caso, os arquivos podero ser encaminhados em disquetes acompanhados do arquivo printer (cpia impressa el, do disquete), digitados no programa Word for Windows. Os textos devero ser apresentados em lauda-padro A4, espaos duplos, com margem superior e inferior de 2,5cm e margem direita e esquerda de 3cm; pargrafo justicado e no hifenizado, digitados usando fonte Times New Roman tamanho 12. Os textos devem ter, no mnimo, cinco, e no mximo 25, pginas. Os artigos que estiverem fora dessas espe cicaes no sero considerados para anlise. Estrutura do trabalho. Os trabalhos devem obedecer seguinte seqncia: ttulo; autores (por extenso e apenas o sobrenome em maiscula); liao cientca dos autores (indicar a instituio ou o departamento, instituto ou faculdade, universidade-sigla, CEP, Cidade, Estado, Pas, email do autor responsvel); texto (introduo, material e mtodos, resultados, discusso e conclu so); agradecimentos; referncias bibliogrcas (todos os trabalhos citados no texto). O autor responsvel pela publicao deve ser expressamente indicado entre os colaboradores. Referncias bibliogrcas. Devero ser relacionadas em ordem alfabtica pelo sobrenome do primeiro autor, seguindo a NBR 10520 de 2001 e NBR 6023 de 2000, da ABNT. A seguir, so transcritos alguns exemplos:
www.cff.org.br/legislao/resolues/ res_357_2001.htm . Acesso em: 11 jan. 2004. Citao no texto

Livros e outras monograas

KIBBE, A.H. (Ed.) Handbook of pharmaceutical excipients. 3.Ed. Washington: Pharmaceutical Press, 2000. 665p. Farmacopia brasileira, 4.Ed., so Paulo: Atheneu, 1988. pte. 1, 526p.

A citao de autores no texto (quando necessria) dever ser feita pelo sobrenome do primeiro autor. No caso de dois autores, os sobrenomes devem ser separados por &. Mais de dois autores, indicar apenas o sobrenome do primeiro seguido de et al., e pelo ano da publicao. Anexos e/ou apndices Sero includos somente, quando imprescindveis compreenso do texto. Tabelas. Devem ser numeradas consecutivamente com algarismos arbicos, encabeadas pelo ttulo e inseridas diretamente no texto nos locais apropriados. Figuras. Desenhos, grficos, mapas, esquemas, frmulas, modelos (em papel vegetal e tinta nanquim, ou computador); fotograas (em papel brilhante); radiograas e cromos (em forma de fotograa). As guras e suas legendas devem ser claramente legveis, aps sua reduo no texto impresso de 10 X 17cm. Devem ser inseridas diretamente nos locais em que aparecero no texto. As legendas devero ser numeradas consecutivamente em algarismos arbicos e iniciadas pelo termo FIGURA, seguidas pelo nmero correspondente. As guras devem ser inseridas, quando estritamente necessrias para a compreenso do texto e no podem caracterizar repeties de dados de tabelas. Unidades de medida e smbolos. Devem restringir-se apenas queles usados convencionalmente ou sancionados pelo uso. Unidades no-usuais devem ser claramente denidas no texto. Nomes dos frmacos devem ser citados, de acordo com a DCB e nomes comerciais devem ser citados entre parnteses. RESPONSABILIDADE Os dados e conceitos emitidos nos trabalhos, a exatido do contedo do texto e das referncias bibliogrcas e informaes extradas de outras fontes com reserva de direitos autorais so de inteira responsabilidade dos autores do texto. Os trmites legais para a reproduo de publicaes traduzidas ou utilizao de ilustraes retiradas de outras publicaes sero de inteira responsabilidade dos autores. Os trabalhos que no se enquadrarem nessas normas sero devolvidos aos autores.

Captulos de livros
FIESE, E.F.; HAGEN, T.A. Pr-formulao. In: LACHMAN, L.; LIEBERMAN, H.A.; KANIG, J.K. Teoria e prtica na indstria farmacutica. Lisboa: Calouste Gulbenkian, 2001. p.295-340.

Teses e dissertaes
PERES-PERES, P. Obteno de sistema multiparticulado flutuante de metilcelulose e ftalato de hidroxipropilcelulose de liberao controlada utilizando rifampicina como frmaco modelo. 2001. 91f. Dissertao (Programa de Ps-graduao em Cincias Farmacuticas) Faculdade de Cincias Farmacuticas, Universidade Estadual Paulista-Unesp, Arara quara.

Artigos de peridicos
Abreviaturas. Os ttulos de peridicos de vero ser abreviados conforme o Biological Abstracts, Chemical Abstracts, Index Medicus, Current Contents. Exemplo: LIMA, E.M.; OLIVEIRA, A.G. Tissue tolerance of diclofenac sodium encapsulated in liposomes after intramuscular administration. Drug Dev. Ind. Pharm. v.28, p.673-80, 2002.

Trabalho de congresso ou similar (publicado)

FONSECA, S.G.C.; CASTRO, R.F.; SANTANA, D.P. Validation of analytical methodology for stability evaluation of lapachol in solution. In: VI PHARMATECH: ANUAL MEETING OF THE SBTF, 2001, Recife. Proceedings of VI Pharmetch, Recife: SBTF, 2001. p.336-337.

Manuais
BRASLIA. Ministrio da Fazenda. Secretaria do Tesouro Nacional. Sistema integrado de administrao nanceira do governo federal. Braslia, 1996. 162 p. (Manual SIAF, 5).

Citaes da Internet
BRASIL. Conselho Federal de Farmcia. Resoluo 357. Disponvel em: http://

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RISCO DE INTERAES DE BENZODIAZEPNICOS COM OUTROS FRMACOS

FrANcISLAINY LIBrIO NEVES1 RIcArDO LImA GArcIA2 MArIA APArEcIDA MArTINS COrrA3 GUILhErmE TEIXEIrA AzErEDO MArTINS4 1. Discente, Curso de Farmcia da Universidade Iguau, Campus V, Itaperuna, RJ. 2. Discente, Curso de Medicina, Universidade Federal Fluminense, Niteri, RJ. 3. Farmacutica-bioquimica, Docente das disciplinas de Ateno Farmacutica, Sade Pblica e Epidemiologia, Universidade Iguau, Itaperuna, RJ. 4. Mestre em Educao e Tecnologia, Universidade Catlica de Petrpolis, Engenheiro Eletricista, Pontica Universidade Catlica do Rio de Janeiro. Autor responsvel: F.L.Neves. E-mail: franliborio@yahoo.com.br

INTrODUO A ingesto concomitante de medicamentos, o consumo de alimentos ou fatores intrnsecos relacionados ao paciente podem representar possveis causas de interaes entre frmacos. Embora em alguns casos, os resultados dessas combinaes sejam bencos, mais freqentemente as interaes so indesejveis e prejudiciais ao indivduo. As interaes medicamentosas entre frmacos podem representar um perigo constante no dia-a-dia hospitalar, o que aumenta muito a importncia de um acompanhamento rgido da teraputica.

Tabela 1. Interaes Medicamentosas mais freqentes encontradas.

Interaes Medicamentosas Diazepam + Codena Diazepam + Cimetidina Diazepam + Meperidina Diazepam+ Omeprazol Diazepam + Tramadol Bromazepam + Digoxina Clonazepam + Codena Clonazepam + Risperidona n 33 334 21 57 21 11 20 15 12 22 57 87 57 15 762 % 3,22 32,59 2,05 5,56 2,05 1,07 1,95 1,46 1,17 2,15 5,56 8,49 5,56 1,46 74,34 Severidade maior menor maior menor maior moderada maior maior maior maior maior maior maior maior

MATErIAL E MTODOS Coleta e anlise de dados das prescries mdicas oriundas de pronturios dos pacientes internados em um hospital geral da cidade de Itaperuna, RJ, com o objetivo de identicar riscos de interaes de benzodiazepinicos com outros frmacos. Foi realizada reviso manual dos pronturios de todos pacientes de ambos os sexos e faixa etria que caram internados no hospital durante o perodo de julho 2007 a abril de 2008. Todas as possveis interaes foram chegadas e classicadas quanto a severidade de acordo com a base de dados Micromedex.

Clonazepam + Fluoxetina Clonazepam + Paroxetina Bromazepam + Codena Lorazepan + Codena Lorazepan + Morfina Alprazolam + Codena TOTAL

RESULTADOS Foram analisadas 2305 prescries, sendo que, em 775 prescries haviam risco de interaes medicamentosas, perfazendo uma mdia de 1,53 riscos de interao por prescrio.

Dentre as interaes detectadas as que apresentaram maior frequncia foram: diazepam + codena n=33 (3,22%), diazepam + cimetidina n = 334 (32,59%), diazepam + meperidina n=21 (2,05%), diazepam + omeprazol n=57 (5,56%), diazepam + tramadol n=21(2,05%), bromazepam + digoxina n= 11(1,07%), clonazepan + codena n= 20 (1,95%), clonazepan + risperidona n= 15(1,46%), clonazepan +uoxetina n=12 (1,17%), clonazepan + paroxetina n= 22 (2,15%), bromazepam + codena n= 57 (5,56%), lorazepam + codena n= 87 (8,49%), lorazepam + mor-

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na n=57 (5,56%), alprazolam + codena n=15 (1,46%). Outras associaes foram constatadas porm apresentaram menor relevncia em virtude de sua menor freqncia. Totalizando 263 riscos de interaes medicamentosas. Os dados apresentados revelam que no total de 1025 risco de interaes medicamentosas que foram encontradas de acordo com o grau de severidade 449 (43,8%) so consideradas maiores, 563 (54,9%) menores e 13 (,8%) moderadas.
Moderada 1,3%

CONcLUSES O uso dos Benzodiazepnicos diante dos quadros patlogicos apresentados pelos pacientes justica certas associaes com opiides dentre outros frmacos. Deve ser avaliado o risco-benefcio do uso dessas drogas associadas com risco de interaes. de suma importncia que estas associaes sejam monitoradas por uma equipe multidisciplinar, atravs de ferramentas como programas informatizados e monitoramento farmacoteraputico dos pacientes com auxlio do um farmacutico, para minimizar o risco dessas interaes.

Maior 43,8% Maior Menor Moderada

REfErNcIAS BIBLIOGRfIcAS
1. FILHO A.A.; CAMPOLINA D.; DIAS M.B.; Toxicologia na Prtica Clnica. Belo Horizonte-MG: Editora Folium; 2001; Cap. 12; 101-104. interactions with newer antidepressants: role of human cytochromes P450. J Clin Psychiatry 1998;59 Suppl 15:19-27.

Menor 54,9%

Figura 1. Percentual interaes medicamentosas que foram chegadas Figura 1. Percentual de de interaes medicamentosas que foram chegadas e classificadas e classicadas quanto a severidade de acordo com a base de dados Mi-

2. GREENBLATT D.J; MOLTKE LL, HARMATZ J.S; SHADER I.S; Drug cromedex (Julho 2007 Abril 2008). quanto a severidade de acordo com a base de dados Micromedex (Julho 2007 Abril
2008). partir dos resultados obtidos, pode-se verificar um nmero significativo da AA partir dos resultados obtidos, pode-se vericar 3. um nmero signicativo dahospitalizados ocorrnciarecebendo de interaes em em ocorrncia de interaes em pacientes benzodiazepnicos pacientes hospitalizados recebendo benzodiazepnicos em associaes com outros frmacos o que poderia estar afetando a eficcia teraputica, e 4. associaes com outros frmacos o que poderia estar afeinfluenciando na evoluo do tratamento mdico, reafirmando assim uma maior tando a eccia teraputica, e inuenciando na evoluo do tratamento mdico, de rearmando assim uma maior inteintegrao entre os profissionais sade. 5. grao entre os prossionais de sade. Concluses O uso dos Benzodiazepnicos diante dos quadros patlogicos apresentados pelos pacientes justifica certas associaes com opiides dentre outros frmacos. Deve ser avaliado o risco-benefcio do uso dessas drogas associadas com risco de interaes. de suma importncia que estas associaes sejam monitoradas por uma equipe multidisciplinar, atravs de ferramentas como programas informatizados e

KATZUNG B.G.; Farmacologia Bsica e Clinica.10 ed. So Paulo-SP: McGraw- Hill; 2007; Cap. 22; 309-322. Goodman & Gilman. As bases farmacolgicas da teraputica. 11. ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2006; DENT, L.A.; ORROCK, M.W. Warfarin-uoxetine and Diazepam-uoxetine Interaction. Pharmacotherapy 17: 170-2, 1997.

monitoramento farmacoteraputico dos pacientes com auxlio do um farmacutico, para minimizar o risco dessas interaes. Referncias Bibliogficas 1. FILHO A.A.; CAMPOLINA D.; DIAS M.B.; Toxicologia na Prtica Clnica. Belo Horizonte-MG: Editora Folium; 2001; Captulo 12; 101-104.

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TOXIcIDADE DA SITAGLIPTINA: MUITO ALm DAS INcrETINAS

PAULO ROQUE OBrELI NETO ROBErTO BArBOSA BAzOTTE 1. Farmacutico, Docente do curso de Farmcia das Faculdades Integradas de Ourinhos FIO-SP, Ourinhos, So Paulo. 2. Farmacutico, Professor Titular do Departamento de Farmcia e Farmacologia da Universidade Estadual de Maring-UEM, Maring, PR. Autor responsvel: P.R.Obreli Neto. E-mail: paulorobreli@yahoo.com.br

INTrODUO Novos medicamentos antidiabticos so bem vindos ao arsenal teraputico existente. Entretanto, aqueles desenvolvidos recentemente so geralmente menos potentes, e oferecem uma menor efetividade na reduo da glicemia, do que as trs classes mais antigas (insulina, sulfonilurias e biguanidas). Alm disso, novos agentes so mais dispendiosos e associados a efeitos adversos (alguns j apresentados pelas drogas mais antigas e outros novos) (NATHAN, 2007). A sitagliptina, um novo agente no tratamento do DMT2, promove um aumento na atividade das incretinas GIP e GLP-1, atravs da inibio da enzima DPP-4; a qual responsvel pela rpida clivagem destas incretinas (MEST & MENTLEIN, 2005). Estas incretinas secretadas no intestino em resposta ao alimento ativam receptores de GIP e GLP-1 promovendo aumento na sntese e secreo de insulina dependente de glicose nas clulas e inibio da secreo de glucagon nas clulas (ZERILLI, 2007). Apesar da sitagliptina aparentar ser relativamente segura, no causando nenhum aumento em efeitos adversos graves, os dados dos testes realizados reetem apenas um nmero limitado de pacientes durante pequeno espao de tempo (NATHAN, 2007). A maioria dos estudos enfocam apenas reaes adversas j apresentadas por outros antidiabticos orais, como hipoglicemia, diarria, desconforto abdominal; no explorando possveis reaes adversas ocasionadas pelo seu mecanismo de ao ou de causas idiossincrticas.

Alm disso, como a DPP-4 tambm se encontra presente como protena de membrana celular amplamente expressa em muitas clulas, incluindo linfcitos. Este aspecto tem tem gerado preocupaes respeito dos efeitos em longo prazo causados pelo uso dos inibidores da DPP-4, principalmente no sistema imunolgico (AMORI et al., 2007). Assim, de extrema importncia a realizao de testes e acompanhamento de um nmero maior e mais variado de pacientes (indivduos com problemas renais, hepticos, cardacos e respiratrios e imunolgicos) durante longos perodos; bem como a avaliao de interaes medicamentosas nestes casos. Dentro deste contexto, este trabalho visa relatar problemas relacionados a medicamentos possivelmente atribuveis sitagliptina. Reaes adversas Hipoglicemia A hipoglicemia no uma grande preocupao no tratamento com sitagliptina, uma vez que seu efeito na diminuio da glicemia glicose dependente, ou seja, o paciente necessita ingerir uma refeio para que as incretinas sejam liberadas e a ao inibitria da DPP-4 possa ser desempenhada (HERMAN et al., 2006). A sitagliptina apresenta uma incidncia menor de hipoglicemia quando comparada agentes estimuladores da secreo de insulina como as sulfonilurias; sendo a glipizida a droga utilizada nestes estudos comparativos (SCOTT et al., 2007; NAUCK et al., 2007).

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Tabela 1. Frequncia da ocorrncia de hipoglicemia em pacientes com DMT2 tratados com sitagliptina e Glipizida
Estudo SCOTT et al. (2007) NAUCK et al. (2007) Durao 12 semanas 1 ano Sitagliptina 5mg dia 0% 12,5mg dia 4,06% 25mg dia 4,06% 50mg dia 1,64% 100mg dia --5,00% Glipizida 17,07%* 32,00%**

*  Dose inicial de 5 mg dia ajustada at 20 mg conforme necessidade do paciente. **  Dose mdia de 10,3 mg por dia, podendo ser ajustada at 20 mg conforme necessidade do paciente.

O desenvolvimento de estudos comparativos com outras sulfonilurias e as metiglinidas seria importante para caracterizar a sitagliptina como a droga administrada por via oral que estimula a secreo de insulina que apresenta melhor segurana em relao ocorrncia de hipoglicemia. Distrbios gastrointestinais A sitagliptina auxilia o papel siolgico do GLP-1 elevando a proporo de sua forma ativa, sem promover aumento da quantidade das incretinas alm de sua faixa siolgica. Assim, efeitos gastrointestinais observados com a administrao de anlogos de GLP-1 so menos observados com a sitagliptina (MEST & MENTLEIN, 2005). Alm disso, doses de sitagliptina inferiores a 200 mg por dia demonstraram serem bem toleradas quanto aos efeitos gastrointestinais, sendo eles diarria, nusea e vmito (HERMAN et al., 2006; RAZ et al., 2006; ASCHNER et al., 2006; CHARBONNEL et al., 2006; NONAKA et al., 2008; CHAN et al., 2008).

Infeces do trato respiratrio superior e nasofaringite A enzima DPP-4 causa a degradao de peptdeos comumente envolvidos na siopatologia da rinosinusite e asma, devendo desempenhar um papel crucial na inamao neurognica das vias areas (GROUZMANN et al., 2002). Sendo que a atividade enzimtica da DPP-4 encontrada na bipsia do tecido nasal de pacientes com rinosinusite crnica foi inversamente correlacionada com a densidade de clulas inamatrias na mucosa nasal, e a atividade da DPP-4 aumentou quando a sinusite crnica foi tratada (GROUZMANN et al., 2002). Alm do fato de que em porcos a administrao de DPP-4 recombinante atenuou consideravelmente o efeito pr-inamatrio da histamina e da capsaicina (GROUZMANN et al., 2002). Infeces do trato respiratrio superior e nasofaringite guram como reaes adversas da sitagliptina que apresentam incidncia relativamente maior do que o grupo placebo nos estudos clnicos realizados (RAZ et al., 2006; CHARBONNEL et al., 2006). Estes dados reforam a

Tabela 2. Frequncia da ocorrncia de distrbios gastrointestinais em pacientes com DMT2 tratados com sitagliptina e placebo.
Sitagliptina 100 mg dia 21,3% 12,2% 16,4% 11,9% 33,8%* 200 mg dia 9,2% 16,4% Placebo 17,1% 14,5% 11,5% 10,5% 42,3%**

Estudo NONAKA et al. (2008) RAZ et al. (2006) ASCHNER et al. (2006) CHARBONNEL et al. (2006) CHAN et al. (2008)

Durao 12 semanas 18 semanas 24 semanas 24 semanas 54 semanas

*  Para atingir a concentrao plasmtica de pacientes normais tratados com sitagliptina 100 mg/dia, pacientes com insucincia renal moderada e severa receberam 50 mg/dia e 25 mg/dia, respectivamente. **  Para manter a durao do estudo, pacientes tratados com placebo foram remanejados para glipizida (inicialmente com 5 mg/dia at 10 mg/dia) a partir da 12 semana do estudo.

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hiptese do envolvimento da enzima DPP-4 na inamao neurognica das vias areas, uma vez que a sua inibio pela sitagliptina aumentou consideravelmente a incidncia de infeces do trato respiratrio superior e nasofaringite. Porm nos dados referentes segurana, a frequncia das infeces do trato respiratrio superior e nasofaringite no so analisadas individualmente como ocorre com a hipoglicemia e distrbios gastrointestinais, mas sim enquadrada nas reaes adversas gerais. O desenvolvimento de estudos clnicos do uso da sitagliptina em pacientes com rinosinusite e asma algo essencial para um melhor conhecimento do perl de segurana deste frmaco. Cefalia A sitagliptina promove um pequena elevao na incidnciade cefalia, no sendo aparentemente correlacionada com quadros de hipoglicemia (AMORI et al., 2007). A cefalia consiste num dos principais sintomas da sinusite crnica, podendo assim, ser uma conseqncia das infeces do trato respiratrio superior e nasofaringite causadas pela sitagliptina. Porm nenhum estudo foi realizado ainda para vericar esta correlao (GROUZMANN et al., 2007). At o entendimento do processo de cefalia ocasionado durante o tratamento com sitagliptina, seria prudente a realizao de um monitoramento minucioso do seu uso em pacientes com cefalia, rinosinusite e asma. Infeces do trato urinrio Pacientes tratados com sitagliptina apresentam uma incidncia ligeiramente maior de infeces do trato urinrio (ITU) em relao ao grupo placebo (ASCHNER et al., 2006; CHARBONNEL et al., 2006). Embora o risco relativo seja pequeno, sua implicao na prtica clnica relevante devido ao grande nmero de pacientes com DMT2, os quais so mais suscetveis em desenvolver ITU e suas complicaes; incluindo morte por urosepse (AMORI et al., 2007). Assim, o seu uso em pacientes com histrico de ITU recorrentes deve ser feito com cautela e monitoramento minucioso. Rabdomilise e falncia renal Existe o relato de um homem de 76 anos com insucincia renal crnica e fazendo uso de sinvastatina que desenvolveu rabdomilise e falncia renal aps iniciar tratamento com sitagliptina em doses acima do indicado para sua condio renal (KAO et al., 2008). A excreo em humanos da sitagliptina realizada atravs de secreo ativa e ltrao glomerular, ocorrendo

aumento de sua concentrao plasmtica com a diminuio do clearence de creatinina (CHAN et al., 2008). Consequentemente o uso de doses elevadas de sitagliptina em pacientes com doena renal proporciona prolongamento e elevao dos nveis de sitagliptina resultando em diminuio da funo renal e desenvolvimento de rabdomilise pelo aumento dos nveis sricos de sinvastatina (KAO et al., 2008). Este aspecto ressalta a necessidade de adequao da dose de sitagliptina de acordo com o clearence de creatinina do indivduo. Tabela 3. Ajuste da dosagem de sitagliptina em pacientes com doena renal moderada, severa e em estgio nal
Moderada (50 mg/dia) ClCr > 30 at < 50mL/min Nveis sricos de Cr [mg/dL] Homem: > 1,7 < 3,0; Mulher: > 1,5 < 2,5 Severa e estgio final (25 mg/dia) ClCr < 30mL/min Nveis sricos de Cr [mg/dL] Homem: > 3,0; Mulher: > 2,5 ou em dilise

Fonte: FDA, 2008

Assim, extremamente importante o desenvolvimento de estudos de longa durao do uso da sitagliptina em pacientes com problemas renais, principalmente aqueles em prtica da polifarmcia. Reaes alrgicas e de hipersensibilidade Existem relatos de reaes alrgicas e de hipersensibilidade em pacientes tratados com sitagliptina como analaxia, angioedema, e condies de pele esfoliativa incluindo Sndrome de Stevens-Johnson (FDA, 2008). Geralmente ocorrem dentro dos trs primeiro meses depois do incio do tratamento com sitagliptina (FDA, 2008). Sendo extremamente importante a noticao destes eventos para uma melhor previso da freqncia de ocorrncia destes. Interaes Medicamentosas Nos estudos clnicos, a sitagliptina no alterou signicativamente os parmetros farmacocinticos da metformina, gliburida, sinvastatina, rosiglitazona, varfarina e anticoncepcionais orais, fornecendo evidenciais in vivo de baixa propenso a causar interaes medicamentosas com substratos das isoformas CYP3A4, CYP2C8 e CYP2C9 da enzima citocromo P-450 e do transportador orgnico catinico (TOC) (BERGMAN et al., 2006; HERMAN et al., 2006; MISTRY et al., 2007; MISTRY et al., 2008).

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 Em estudos pr-clnicos a sitagliptina demonstrou ser um substrato para a glicoprotena P (Pgp). A co-administrao de 100 mg/dia de sitagliptina com uma dose nica de 600 mg de ciclosporina, um inibidor da Pgp, no alterou signicativamente os parmetros farmacocinticos em indivduos saudveis (KRISHNA et al., 2007). O uso concomitante de sitagliptina (100 e 200 mg/dia) e digoxina (0,25 mg/dia) parece ser farmacocineticamente irrelevante, embora promova um aumento na rea sobre a curva (AUC) da concentrao plasmtica pelo tempo da digoxina e tambm um ligeiro aumento na frao de digoxina excretada na urina (MILLER et al., 2006). Porm, a maioria destes estudos foi realizado em pessoas saudveis, em pequeno espao de tempo, avaliando a interao da sitagliptina com apenas mais uma outra droga e sem abordar interaes farmacodinmicas. Assim, a associao da sitagliptina com as demais drogas em diabticos tipo 2 durante longo perodo, principalmente nos casos de polifarmcia, devem ser monitorados cuidadosamente. Possveis Alteraes Fisolgicas Resultantes da Inibio da DPP-4 A DPP-4 tambm exerce a funo de protease de superfcie da clula pertencente famlia das prolil oligopeptidases, juntamente com a prolina dipeptidase de clula quiescente (QPP), protena ativadora de broblasto, DPP-4, DPP-6, DPP-8 e DPP-9. Ela responsvel pela remoo seletiva do dipeptdeo N-terminal de peptdeos com alanina ou prolina na segunda posio (YARON

& NAIDER, 1993; ROSENBLUM & KOZARICH, 2003; BUSEK et al., 2004). A perda de um dipeptdeo N-terminal pode resultar na ativao, inativao ou na modulao da atividade deste peptdeo (DURINX et al., 2000). Pacientes utilizando inibidores da DPP-4 passam a maior parte do dia com esta enzima totalmente ou parcialmente inibida (AHRN et al., 2004). Esta inibio total ou parcial da DPP-4 levanta uma srie de questes sobre a toxicidade da sitagliptina, uma vez que esta enzima no est envolvida apenas na degradao do GIP e do GLP-1, mas numa srie de outros processos metablicos. Sendo amplamente expressa em vrios tecidos como intestino, fgado, pulmo, rins, linfcitos e endotlio capilar (MENTLEIN, 1999; De MEESTER et al., 2000). A interferncia da inibio da DPP-4 em outros processos, alm da homeostase da glicose, j podem ser percebidas com o aumento do risco relativo para todas as causas de infeces (nasofaringite, sinusite, infeces do trato respiratrio superior, infeces urinrias e infeces virais) nos pacientes em uso dos inibidores da DPP-4 (AMORI et al., 2007). Outro fato que refora a necessidade de um monitoramento rigoroso no controle dos aspectos de toxicidade da sitagliptina que a enzima DPP-4 tambm tem sido proposta como marcador diagnstico ou prognstico para vrios tumores, neoplasias sanguneas, desordens inamatrias, imunolgicas e psciconeuroendcrinas, e infeces virais (LAMBEIR, 2003). Uma vez que ainda no so conhecidos os efeitos da inibio seletiva longo prazo da DPP-4 no controle da funo imune, biologia dos transplantes e crescimento celular de cnceres (DANG & MORIMOTO, 2002).

Tabela 4. Parmetros farmacocinticos no estado de equilbrio que no apresentaram alteraes signicativas durante o uso concomitante com sitagliptina e enzimas sob as quais as drogas co-administradas atuam como substrato
Estudo HERMAN et al. (2006) MISTRY et al. (2008) BERGMAN et al. (2006) MISTRY et al. (2007) WRIGHT et al. (2006)* KRISHNA et al. (2007) Droga co-administrada Metformina Gliburida Sinvastatina Rosiglitazona Varfarina Ciclosporina Parmetros analisados AUC; Cmax; Tmax AUC; Cmax AUC; Cmax; Tmax AUC; Cmax AUC; Cmax AUC; Cmax; C24H; ClR; Tmax; t1/2 ap; ClCR Enzima TOC CYP2C9 CYP3A4 CYP2C8 CYP2C9 Pgp.

AUC, rea sobre a curva da concentrao plasmtica pelo tempo; Cmax, concentrao plasmtica mxima; C24H, concentrao plasmtica aps 24 horas da ingesto da droga; ClR, clearence renal; ClCR, clearence de creatinina; Tmax, tempo em que a droga atinge a concentrao plasmtica mxima; t1/2 ap, tempo de meia-vida aparente, TOC transportador orgnico catinico * Tempo de protombina medido em unidades INR no foi alterado.

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 Os outros membros da famlia das prolil oligopeptidases tm funo desconhecida, devendo estar envolvidos em pelo menos alguns dos vrios processos biolgicos que parecem ser regulados pela remoo especica do dipeptdeo N-terminal. Isto leva preocupao da real especicidade da sitagliptina em inibir somente a enzima DPP-4, sem nenhuma interferncia nos outros membros da famlia das prolil oligopeptidases. Por exemplo, a inibio da DPP-8 e DPP-9 resultou em profunda toxicidade em estudos pr-clnicos (alopecia, trombocitopenia, reticulocitopenia, aumento do tamanho do bao, alteraes histopatolgicas mltiplas, toxicidade gastrointestinal e mortalidade), podendo tambm ser responsvel pelos efeitos na funo imunlgica atribudos inibio da DPP-4 (LANKAS et al., 2005).

BERGMAN, A.J. et al.: Sitagliptin (MK-0431), a selective dipeptidyl-peptidase-IV (DPP-IV) inhibitor, does not affect the pharmacokinetics of simvastatin in humans. In: Annual Meeting for the American Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics, 2006, Baltimore. Anais. Cambridge. Clin Pharmacol Ther. v.79, p.48-48, 2006. BUSEK, P.; MALIK, R.; SEDO, A. Dipeptidyl peptidase IV activity and/ or structure homologues (DASH) and their substrates in cancer. Int J Biochem Cell Biol. v.36, p.408-421, 2004. CHARBONNEL, B. et al. Efcacy and Safety of the Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor Sitagliptin Added to Ongoing Metformin Therapy in Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled With Metformin Alone. Diabetes Care. v.29, p.2638-2643, 2006. CHAN, J.C.N. et al. Safety and efcacy of sitagliptin in patients with type 2 diabetes and chronic renal insufciency. Diabetes Obes Metab. v.10, p.545-555, 2008. DANG, N.H.; MORIMOTO, C. CD26: an expanding role in immune regulation and cancer. Histol Histopathol. v.17, p.1213-1226, 2002. De MEESTER, I. et al. Natural substrates of dipeptidyl peptidase IV. Adv Exp Med Biol. v.477, p.67-87, 2000. DURINX, C. et al. Molecular characterization of dipeptidyl peptidase activity in serum: soluble CD26/dipeptidyl peptidase IV is responsible for the release of X-Pro dipeptides. Eur J Biochem. v.267, p.5608-5613, 2000. FOOD AND DRUG ADMINISTRATION. Highlights of Prescribing Information. Disponvel em: http://www.fda.gov/MEDWATCH/ safety/2008/Jul_PI/Januvia_PI.pdf. Acesso em: 23 dez. 2008. GROUZMANN, E. et al. Loss of dipeptidylpeptidase IV activity in chronic rhinosinusitis contributes to the neurogenic inammation induced by substance P in the nasal mucosa. FASEB J. v.16, p.1132-1134, 2002. GROUZMANN, E. et al. Adverse effects of Incretin Therapy for Type 2 Diabetes. JAMA. v.298, p.1759-1760, 2007. HERMAN, G.A. et al. Effect of single oral doses of sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, on incretin and plasma glucose levels after an oral glucose tolerance test in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. v.91, p.4612-4619, 2006. HERMAN, G.A. et al. Tolerability and pharmacokinetics of metformin and dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin when co-administered in patients with type 2 diabetes. Curr Med Res Opin. v.22, p.1939-1947, 2006. KAO, D.P.; KOHRT, H.E.; KUGLER, J. Renal failure and rhabdomyolysis associated with sitagliptin and simvastatin use. Diabetic Medicine. v.25, p.1229-1230, 2008. KRISHNA, R. et al. Effect of a Single Cyclosporine Dose on the Single-Dose Pharmacokinetics of Sitagliptin (MK-0431), a Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor, in Healthy Male Subjects. J Clin Pharmacol. v.47, p.165-174, 2007. LAMBEIR, A.M. et al. Dipeptidyl-peptidase IV from bench to beside: an update on structural properties, functions, and clinical aspects of the enzyme DPP-IV. Crit Rev Clin Lab Sci. v.40, p.209-294, 2003.

CONcLUSES Os inibidores da DPP-4 so frmacos promissores, principalmente no sentido de nos prximos anos darem origem a outros frmacos mais seletivos. Mas, de momento, com base em outros frmacos antidiabticos que pareciam promissores, mas, foram retirados do mercado (carbutamida, tolrestat, troglitazona, muraglitazar) seria mais prudente a utilizao destes medicamentos apenas associado a rigoroso controle dos aspectos de toxidade apontados pelos estudos. Uma vez que a enzima DPP-4 desempenha outras funes siolgicas alm da inativao do GIP e do GLP-1, principalmente no sistema imune, sendo ainda desconhecidos os efeitos da inibio crnica desta enzima e das outras pertencentes famlia das prolil oligopeptidases.

AGrADEcImENTOS Aos funcionrios do Departamento de Farmcia e Farmacologia da Universidade Estadual de Maring, UEM-PR.

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ESTUDO COmPArATIVO ENTrE INIBIDOr DE -AmILASE (FASE OLAmINA) COmErcIAL E FArINhA DE FEIJES BrANcO, PrETO E CArIOcA
LUcIANA LOPES SILVA PErEIrA1 CUSTDIO DONIzETE DOS SANTOS2 ANGELITA DUArTE COrrA2 RAImUNDO VIcENTE DE SOUSA3 1. Farmacutica-bioqumica, Departamento de Qumica, Universidade Federal de Lavras-UFLA, 37.200-000, Caixa Postal 3037, Lavras, MG. 2. Docentes, Departamento de Qumica-UFLA. 3. Docente, Departamento de Medicina Veterinria-UFLA Autor responsvel: L.L.S.Pereira. E-mail: lucianalsp@yahoo.com.br

INTrODUO Os toterpicos so amplamente utilizados, porm, por no se tratarem de substncias puricadas, os efeitos do uso destas formulaes so desconhecidos. Grande parte dos medicamentos ditos naturais, no possui estudos que justiquem seu uso. Pesquisas cuidadosas so necessrias para vericao da eccia e segurana. O inibidor de -amilase vendido em farmcia magistral com o nome de faseolamina, extrada do feijo. Os inibidores da enzima -amilase com efeitos na inibio da digesto e absoro do amido tm sido utilizados na teraputica como adjuvantes em dietas para perda de peso e efeito hipoglicemiante em pacientes portadores de diabetes mellitus no-insulino dependentes. No entanto o feijo comum possui alguns atributos indesejveis, tais como: tatos, fatores atulentos, compostos fenlicos, inibidores enzimticos, lectinas e alergnicos, os quais devem ser eliminados para sua efetiva utilizao como alimento (Gupta, 1987; Sathe et al., 1984). Os inibidores de proteases, como o inibidor de tripsina, so substncias de natureza protica que interferem na atividade de sistemas enzimticos do trato digestivo. As proteases so enzimas que hidrolisam as ligaes peptdicas como primeiro passo para a absoro das protenas. Esta inibio se traduz, in vivo, numa reduo da digesto protica (Partearroyo et al., 1995). Na dcada de 1980, suplementos contendo inibidores de -amilase foram comercializados como bloqueadores de amido, para o controle de obesidade e do diabetes mellitus tipo 2. Entretanto, a maior parte daqueles produtos consistia, principalmente, de simples extratos de feijo com baixa atividade anti-amilsica e alto contedo de lectina e inibidores de tripsina, potencialmente danosos. Nos Estados Unidos foram comercializados como starch

blockers e proibidos pelo Food and Drugs Administration (Liener et al., 1984). O objetivo neste trabalho foi comparar a Faseolamina, comercializada como toterpico em farmcias de manipulao com farinhas de feijo (Phaseolus vulgaris) cruas, j que o feijo utilizado como matria-prima para obteno da Faseolamina.

MATErIAL E MTODOS As cultivares de feijo (Phaseolus vulgaris L.) utilizadas foram Valente (tegumento preto), Prola (tegumento bege com rajas marrons) e Majestoso (tegumento bege com rajas marrons) fornecidas pelo setor de Gentica e Melhoramento de Plantas/Departamento de Biologia da UFLA, MG. O feijo branco foi cultivado em Campo Belo, MG, e adquirido em supermercado local. O produto comercial (faseolamina) foi adquirido em farmcia de manipulao local e obtido de fornecedor de matrias-primas autorizado pela Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Para obteno das farinhas de feijes, os gros com casca de cada variedade foram lavados com gua destilada, secos em estufa com circulao de ar a 30C at peso constante, sendo, em seguida, modos em moinho de facas at obteno de uma farinha de granulao bem na, em torno de 60 mesh e acondicionada em frascos hermeticamente fechados, ao abrigo da luz, at as anlises. As farinhas de feijes foram preparadas em trs repeties. Composio centesimal das farinhas de feijo e da Faseolamina Os teores de umidade, protena bruta (N x 6,25), cinzas e extrato etreo foram determinados segundo a meto-

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dologia descrita pela AOAC (2005). A bra bruta foi determinada segundo Kamer & Ginkel (1952). Preparao dos extratos proticos As protenas totais solveis das farinhas dos feijes e da faseolamina foram extradas em gua na proporo 1:10 m/v. A mistura foi submetida agitao constante por 1 hora, temperatura ambiente. Decorrido o tempo, o material foi ltrado em tecido de organza e centrifugado a 10.000xg por 10 min a 4C. O sobrenadante foi denominado extrato protico bruto (EB), que foi utilizado como inibidor das enzimas digestivas. O sedimento foi descartado. Determinao de protenas solveis A 0,2mL dos EB dos feijes e da faseolamina, foram acrescentados 0,2mL de cido perclrico 1mol.L-1. Aps 10 minutos em gelo, os extratos foram centrifugados a 2300xg por 10 minutos. O precipitado foi ressuspendido em NaOH 0,1N e a concentrao protica foi determinada pelo mtodo de Bradford (1976), utilizando a albumina srica bovina preparada em NaOH 0,05N como padro. Determinao da atividade de tripsina inibida Para a determinao da atividade de tripsina na presena e ausncia dos EB (inibidores), utilizou-se o mtodo proposto por Erlanger et al. (1961), utilizando o N-benzoil-D,L-arginina-p-nitroanilida (BApNA), preparado em tampo TRIS(trihidroximetilaminometano) 0,05 mol.L-1, pH 8,2, como substrato. A atividade de tripsina (tripsina pancretica de suno Merck E.C. 3.4.21.4) inibida foi determinada a partir da diferena entre a atividade na ausncia (controle sem inibidor) e na presena do inibidor. Simultaneamente foram realizados brancos substituindo o substrato por seu respectivo solvente (branco de enzima), substituindo a enzima por seu respectivo solvente (branco de substrato) e substituindo o substrato e a enzima por seus respectivos solventes (branco amostra). Uma miliunidade (mU) de atividade trptica corresponde formao de um nanomol de p-nitroanilida por minuto nas condies de ensaio. Os resultados da inibio de tripsina foram expressos em UIT (unidade de inibio de tripsina), que corres-

ponde ao desaparecimento de 1 nanomol de p-nitroanilida (mU) quando comparado com a atividade da tripsina na ausncia do inibidor (controle) por miligrama de matria seca e em atividade especca (UIT mg-1 de protena). Determinao da atividade de -amilase inibida Para a determinao da atividade de -amilase na presena e ausncia dos EB (inibidores), utilizou-se o mtodo proposto por Noelting & Bernfeld (1948), no qual a soluo de amido 1% preparada em tampo TRIS 0,05mol.L-1, pH 7,0 acrescido de NaCl 38mmol.L-1 e CaCl2 0,1mmol.L-1 foi utilizada como substrato. A atividade de amilase inibida foi determinada a partir da diferena entre a atividade na ausncia (controle sem inibidor) e na presena do inibidor, aps pr-incubao por 20 minutos a 37C. Simultaneamente foram preparados brancos, substituindo o substrato por seu respectivo solvente (branco de enzima), substituindo a enzima por seu respectivo solvente (branco de substrato) e substituindo o substrato e a enzima por seus respectivos solventes (branco amostra). A atividade de -amilase foi expressa em miliunidades (mU) que corresponde formao de um nanomol de glicose por minuto nas condies de ensaio. Os resultados da inibio da -amilase foram expressos em UIA (unidade de inibio de -amilase), que corresponde ao desaparecimento de 1 nanomol de glicose quando comparado com a atividade da amilase na ausncia do inibidor (controle) por miligrama de matria seca e em atividade especca (UIA mg-1 de protena).

RESULTADO E DIScUSSO Os teores de umidade em triplicatas, das farinhas dos feijes Prola, Majestoso, Valente, Branco e da faseolamina foram, em g100 g -1 de 8,920,11, 8,200,13, 9,070,09, 7,120,15 e 8,80,10, respectivamente. Composio centesimal Na Tabela 1 so apresentados os resultados da composio centesimal das farinhas de feijo e da faseolamina.

Tabela 1. Composio centesimal1, em g100 g -1 de matria seca, da faseolamina e das farinhas de feijo.
Amostra Faseolamina Branco Prola Majestoso Valente
1

Protena bruta 19,240,96 19,230,10 18,830,22 17,780,46 19,080,38

Extrato etreo 1,030,13 0,860,13 2,030,11 1,190,04 0,870,13

Cinzas 4,180,06 5,450,15 5,000,06 5,460,23 5,080,08

Fibra bruta 3,570,35 4,880,30 7,130,11 7,060,13 8,270,58

ENN 71,981,28 69,570,10 67,010,37 68,500,22 66,680,79

Dados so a mdia de 3 repeties desvio padro da mdia.

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 O alto contedo protico uma caracterstica marcante das sementes de leguminosas. Os teores de protena encontrados nas farinhas dos feijes e na faseolamina variam de 17,78 a 19,24%, e esto de acordo com valores relatados por Osborn et al. (1988), que citam que a porcentagem de protenas em feijo varia entre 16 e 33%. Donatel & Ferreira (1999), trabalhando com feijo carioca, obtiveram teores para protena bruta de 19, extrato etreo 1,29 e cinzas 5,05 (em g100 g -1 MS). Valores semelhantes foram encontrados para os feijes cariocas utilizados neste trabalho. Para a cultivar Prola os teores de protena, extrato etreo e cinzas foram respectivamente 18,83%, 2,03% e 5%, e para a cultivar Majestoso 17,78%, 1,19% e 5,46%, respectivamente. Ribeiro et al. (2005), estudando feijo preto obtiveram teor de ENN de 69,69 (em g 100 g -1 )MS, valor semelhante ao encontrado para o feijo preto, cultivar Valente, que foi de 66,68. Segundo Durigan (1985), os teores (em g100 g-1) MS de extrato etreo nos feijes variam de 1,03 a 1,59, ENN variam de 57,4 a 69,7 e cinzas de 3,67 a 5,11. Todos os feijes analisados apresentaram teores dentro da faixa descrita. Apesar das variaes encontradas nos teores dos constituintes qumicos, pode-se notar que nenhuma das farinhas inclusive a faseolamina comercial fogem composio centesimal tpica, j descrita para gros de feijo nas revises de Zucas et al (1971) e Tobin & Carpenter (1978), seja pelo contedo protico e de cinza, pelos baixos valores dos extratos etreos e para os valores relativamente altos de extrato no nitrogenado (ENN). Comparando-se a faseolamina com as demais farinhas (Tabela 1), observa-se que os teores de protena, extrato etreo e extrato no nitrogenado (ENN) foram praticamente iguais. O teor de cinzas encontrado para a faseolamina foi menor que o das farinhas dos feijes. O teor de bra bruta foi mais prximo do feijo branco, sendo bem menor que o teor encontrado nas demais farinhas dos feijes. Os menores teores de cinzas e bra bruta obtidos na faseolamina podem estar relacionados ao processo de obten-

o desta, em que a casca (rica em bra e cinzas) pode ter sido descartada. Ressalta-se que os teores de cinzas e bra bruta na faseolamina so menores que os demais feijes analisados, mas esto dentro da faixa citada na literatura para feijes. A faseolamina comercializada como uma glicoprotena extrada do feijo com efeito inibidor da -amilase. Comparando mais especicamente a faseolamina, obtida segundo contato com o fabricante, a partir do feijo branco, com a farinha de feijo branco preparada neste experimento, observa-se apenas uma pequena diminuio no teor de cinzas e de bra bruta na faseolamina. Atividade anti-trptica e anti-amilsica in vitro dos extratos proticos brutos das farinhas de feijes e da faseolamina. Na Tabela 2 so mostrados os resultados da inibio da -amilase e da tripsina A faseolamina apresentou atividade especca dos inibidores de tripsina e -amilase prximos da farinha de feijo branco. A presena do inibidor de tripsina na amostra comercial sugere, como esperado, no tratar-se de um inibidor de -amilase puricado. Os efeitos nocivos dos inibidores de tripsina em animais alimentados com leguminosa crua so complexos. Muitos estudos com animais monogstricos tm atribudo a estes inibidores efeitos deletrios, principalmente alteraes metablicas do pncreas (aumento da secreo enzimtica, hipertroa e hiperplasia) e reduo da taxa de crescimento (Al-Wesali et al., 1995). Portanto ao detectar a presena do inibidor de tripsina, na faseolamina, constata-se que antes de recomendar o seu uso, deveriam ser investigados os benefcios e malefcios que tal recomendao poderia acarretar. Utilizando-se farinhas de feijes com o objetivo de produzir um inibidor de -amilase com nalidades teraputicas, o feijo preto (cultivar valente), seria a melhor opo dentre os estudados, por apresentar maior teor de bras, que segundo Lajolo et al. (1996), possuem reco-

Tabela 2. Inibio de -amilase e tripsina na faseolamina e nas farinhas dos feijes.

Inibidor de tripsina Amostra Faseolamina Branco Prola Majestoso Valente Atividade UITmg MS-1 11,130,71 9,610,21 14,240,31 15,030,68 13,640,23 Atividade especfica UIT mg protena-1 239 215 496 418 405 Inibidor de amilase Atividade UIA mg MS-1 5,580,25 6,020,28 2,490,16 6,460,36 6,080,32 Atividade especfica UIA mg protena-1 120 134 83 180 180

Unidade de inibio de tripsina (UIT) e unidade de inibio de amilase (UIA). Dados so a mdia de 3 repeties desvio padro da mdia.

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nhecido efeito hipocolesterolmico e hipoglicmico, menor teor de lipdeos e maior atividade especca de inibio da -amilase. H no entanto, necessidade de inativar o inibidor de tripsina. CONcLUSES A comparao entre a faseolamina e as farinhas de feijo mostrou que praticamente no h diferenas entre eles, principalmente em relao ao feijo branco. Testes de atividade hipoglicemiante e a determinao da dose adequada devem ser feitos para se denir o uso da faseolamina comercial. REfErNcIA BIBLIOGrfIcAS
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ESTUDO DOS PArmETrOS FSIcO-QUmIcOS NA ESTABILIDADE DE EmULSES COSmTIcAS

ShEILA NArA CASTOLDI DIAVO1 KATIANE CELLA GABrIEL2 1. Farmacutica, Centro Universitrio Diocesano do Sudoeste do ParanUNICS, Palmas, PR. 2. Docente da Disciplina de Cosmetologia, Curso de Farmcia, Centro Universitrio Diocesano do Sudoeste do Paran UNICS, Palmas, PR. Autor Responsvel: S.N.C.Diavo. E-mail: sheiladiavao@hotmail.com

INTrODUO Emulses cosmticas so preparaes farmacuticas obtidas pela disperso de duas fases imiscveis, ou seja, so misturas relativamente estveis de gua e componentes oleosos com a presena de um emulsicante (SILVA & SOARES, 1996). So muito utilizadas em cosmticos, para aplicao tpica, assim como em preparaes farmacuticas (PINHO & STORPIRTIS, 1998) podendo ser incorporadas em suas fases ativos hidrossolveis e/ou lipossolveis dependendo de suas caractersticas e dos efeitos desejados (ALLEN JUNIOR, 2004). Do ponto de vista cosmtico a emulso no deve ser irritante, no deve degradar e tem que ser compatvel com princpios ativos e aditivos especiais (ALLEN JUNIOR, 2004). A hidrolia ou lipolia da fase dispersante classica a emulso em: gua em leo (A/O) que contm gua como fase dispersa sob a forma de pequenas partculas na fase oleosa, e leo em gua (O/A) em que a emulso composta pela disperso de material oleoso/graxo na fase aquosa. Segundo a Farmacopia Americana (USP, 1990) estabilidade denida como a amplitude na qual um produto mantm dentro de limites especicados, as mesmas propriedades e caractersticas que possua quando de sua fabricao, durante o seu perodo de armazenamento e de uso. A instabilidade fsica das emulses causada pela separao das fases, promovendo mudana considervel na aparncia, viscosidade, densidade, redispersabilidade e na performance do produto. Pode ainda ocorrer a instabilidade qumica com, alteraes dos valores de pH, hidrlise de tensoativos, umidade, contaminao microbiana,

tamanho da partcula e processos fotoqumicos (ANVISA, 2004 e MORAIS, 2006). Qualquer componente presente na frmula, ativo ou no pode afetar a estabilidade de uma emulso. Variveis relacionadas formulao, ao processo de fabricao, ao material de acondicionamento e s condies ambientais e de transporte tambm podem inuenciar. Conforme a origem, essas alteraes podem ser classicadas como extrnsecas (determinadas por fatores externos) ou intrnsecas (quando determinadas por fatores inerentes formulao) (ANVISA, 2004). Uma emulso est exposta a fatores externos como tempo (envelhecimento do produto), temperatura (altas e baixas acelerando reaes fsico-qumicas), luz e oxignio (reaes de xido-reduo), umidade (alterao de volume, peso e aspecto) microrganismos (contaminao) alm do material de acondicionamento (embalagens plsticas ou de vidro, bambas transparentes). Os fatores internos ou intrnsecos esto relacionados com a incompatibilidade qumica (alterao de pH, reaes de xido-reduo, reaes de hidrlise, interao entre os componentes da formulao e estes ao material da embalagem) (ANVISA, 2004). No preparo de emulses, as bases auto-emulsionantes mais utilizadas so a aninica, muito usada alm de muito antiga, representada pela Cera Lanette (lcool cetoestearlico e cetil estearil sulfato de sdio) e a no-inica, tambm muito usada, conhecida como Cera Polawax (lcool cetoestearlico e monoestearato de sorbitano polioxietileno 20), sendo estas as bases preferidas pela boa estabilidade que apresentam (ZANIN, et al., 2001). Na rea cosmtica no existe nenhum protocolo ocial padronizando os testes de estabilidade, pois estes devem ser adequados aos objetivos do formulador, da forma cosmtica e dos constituintes da formulao.

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No intuito, de direcionar as indstrias cosmticas e/ou formuladores, a Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA), publicou um guia de estabilidade sugerindo parmetros de avaliao e os testes de estabilidade (ANVISA, 2004). Segundo este guia, os testes podem ser classicados de acordo com as seguintes etapas: Primeiramente, o Teste de centrifugao, a 3.000 rpm, durante 30 minutos. A emulso deve se manter estvel, e qualquer sinal de instabilidade indicam a necessidade de reformular. Se aprovada, a emulso pode ser submetida a outros testes de estabilidade. O Teste Preliminar ou Teste de Triagem ou ainda Teste de Curto Prazo, utiliza-se de condies laboratoriais com durao de tempo reduzida. Empregam-se condies extremas de temperatura (variao de 5C a 50C) com o objetivo de acelerar possveis reaes entre seus componentes, como o surgimento de alterao nas caractersticas organolpticas e fsico-qumicas. A durao deste estudo de aproximadamente 15 dias (ANVISA, 2004). Os Testes de Estabilidade Exploratria, Normal ou Teste de Estabilidade Acelerada tem como objetivo fornecer dados para prever a estabilidade do produto, tempo de vida til e compatibilidade com o material de acondicionamento. Durao aproximada de 90 dias onde as formulaes so submetidas a condies menos extremas, sob aquecimento em estufas, resfriamento em refrigeradores, exposio radiao luminosa e a temperatura ambiente. Os parmetros avaliados tambm esto relacionados com as caractersticas organolpticas e fsico-qumicas (ANVISA, 2004). Alm desses testes, recomenda-se realizar ainda o Teste de Prateleira, tambm denominado Teste de Longa Durao ou Shelf Life que tem como objetivo comprovar o prazo de validade estimado no Teste de Estabilidade Acelerada. um estudo que avalia o comportamento do produto em condies normais de armazenamento, temperatura ambiente e so avaliadas periodicamente at que se expire o prazo de validade (ANVISA, 2004). Esses testes fornecem informaes que indicam o grau de estabilidade relativa de um produto nas variadas condies a que possa estar sujeito desde a fabricao at o trmino de sua validade, orientando o desenvolvimento da formulao, o material de acondicionamento, aperfeioamento das formulaes, estimao do prazo de validade e sua conrmao, auxilia no monitoramento da estabilidade, produzindo informaes sobre conabilidade e segurana do produto (ANVISA, 2004). Os parmetros avaliados na estabilidade so parmetros organolpticos onde se avalia cor, aspecto, odor e nos parmetros fsico-qumicos se analisa o valor de pH e a ocorrncia de um processo fotoqumico (ANVISA, 2004).

Considerando o exposto, o objetivo desse trabalho foi desenvolver e analisar a estabilidade das formulaes (emulso Lanette e emulso Polawax) frente a variveis pr-determinadas, visando garantir o tempo de vida til destas em condies normais de armazenamento. Alm de determinar e enumerar se tais formulaes possuem as caractersticas de manter a eccia, independente das condies em que esses foram guardados, manuseados e mantidos, utilizando como parmetro literatura ocial (Guia de Estabilidade de Produtos Cosmticos), podendo transpor os resultados obtidos para produo em larga escala. Para tal, foi realizado Teste de Centrifugao, Teste de Estabilidade Acelerada e Teste de Estabilidade Preliminar. Testes estes sucientes para vericar a estabilidade dessas emulses, garantindo ao consumidor qualidade, conabilidade e segurana na sua utilizao.

MATErIAL E MTODOS Foram formuladas duas emulses cremosas, sendo uma de natureza aninica Creme Lanette e outra de natureza no-inica Creme Polawax, com as seguintes matrias-primas denominadas pela International Nomenclature Cosmetics Ingredients (INCI 2000): Emulso Aninica LANETTE Fase 1:  Lanette N 20%, Alcohol cetyl 2,5%, Glycerin 5%, Propylparaben 0,15%, Propylene Glycol Stearate 8%, Fase 2:  Dissodium EDTA 0,15%, Methylparaben 0,2%, Acqua q.s.p. 1000 g. Emulso No-inica POLAWAX Fase 1:  Polawax 19,5%, Glycerin 3%, Propylparaben 0,15%, Propylene Glycol Stearate 7% Fase 2:  BHT 0,05%, Methylparaben 0,2% Acqua q.s.p. 1000 g do produto.

Preparao das emulses Foram preparadas pelo mtodo de inverso de fases. As fases aquosas e oleosas foram aquecidas a 75C 85C. Verte-se a fase oleosa lentamente sobre a fase aquosa, sob constante agitao, at completa homogeneizao e resfriamento at o sistema emulsionar.

Anlise macroscpica Realizada aps 24 horas do preparo das amostras, durante e depois de todas as avaliaes, observou-se as

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caractersticas organolpticas e a homogeneidade das formulaes.

Programa geral de amostragem As amostras, tanto do creme base aninico como do creme base no-inico foram preparadas da seguinte maneira: Incio 24 horas aps a respectiva fabricao com o Teste de Centrifugao, dando seqncia aos demais Testes de Estabilidade.

As formulaes foram submetidas a aquecimento em estufa eltrica (Biopar Mod S-80BA n 391) a temperatura de 50 2C., a resfriamento em freezer (Dako Duo Cap. 450 L., Turbo Frio)a temperatura de 5C 2C., a temperatura ambiente e em ambiente com luz solar direta, por 90 dias consecutivos. As leituras das amostras foram realizadas antes do incio do teste (24 horas aps o preparo das formulaes), no 7, 15, 30, 60 e 90 dias. Os parmetros avaliados foram as caractersticas organolpticas e valor de pH. Anlise dos resultados

Amostragem para o teste de centrifugao Em tubo de ensaio especco para centrfuga (Bio Eng BE 4000 Brushless) foram adicionados cinco gramas (5 g) de cada amostra, pesados em balana semi-analtica (Bio Precisa J 3003 N) e submetidos a um ciclo de 3000 rpm durante 30 minutos temperatura ambiente.

Amostragem para o teste de estabilidade preliminar As amostras foram acondicionadas em placas de Petry transparentes, com tampa. A quantidade de produto colocado foi de trinta gramas (30 g) de cada amostras para cada teste4. Com durao de 12 dias, as amostras foram submetidas a condies extremas de estresse, visando acelerar o surgimento de possveis sinais de instabilidade do meio. As amostras foram submetidas a aquecimento em estufa (Biopar Mod S-80BA n 391) a temperatura de 50C 2C ,resfriamento em freezer (Dako Duo Cap. 450 L., Turbo Frio) a temperatura de 5C 2 C, completando assim os ciclos de 24 horas alternados de resfriamento e aquecimento provocando um choque trmico na emulso, durante 12 dias. As leituras foram realizadas antes do incio do teste e no nal do 6 ciclo (12 dias)4. A determinao do pH (potencial hidrogeninico) foi realizada em peagmetro (Gehaka Mod 2000) inserindo o eletrodo diretamente nas emulses.

Os resultados dos Testes de Estabilidade Preliminar e Acelerados foram submetidos anlise visual (aspecto e aparncia do produto), olfativa e de espalhabilidade para os parmetros organolpticos. Na avaliao do aspecto, primeiramente foram denidas quais as caractersticas desejveis para o produto. Dentre as caractersticas organolpticas as qualidades desejveis foram: homogeneidade, brilho, macio, no, opacidade. Dentre os defeitos aceitveis e os defeitos srios incluem: para homogeneidade, o defeito srio o produto se apresentar heterogneo; para o brilho, o defeito aceitvel pouco brilho e o defeito srio opaco; para a qualidade macio, o defeito srio broso; para a qualidade no, o defeito srio grosso, para a opacidade, o defeito aceitvel translcido ou perolado e o defeito srio opalescente. Como defeito srio em qualquer produto inaceitvel as bolhas de ar (SAMPAIO, 1999). No nal de cada ciclo dos Testes efetuou-se a leitura do pH.

RESULTADOS E DIScUSSO As duas bases cremosas, a aninica e a no-inica, decorridas s 24 horas aps o preparo, foram submetidas aos testes propostos. Ambas as emulses se apresentaram estveis, ou seja, no apresentaram precipitao, nem separao de fases e no ocorreu a formao de caking, visto que o teste de centrifugao possibilita observar rapidamente a separao de fases da disperso, podendo dessa forma, prever se o produto ir separar em funo do tempo. uma ferramenta que permite avaliar, em curto espao de tempo, possveis instabilidades fsico-qumicas das formulaes (MORAIS, 2006). Na seqncia, as amostragens utilizadas para a realizao dos testes, que levaram a confeco das seguintes tabelas:

Amostragem para o teste de estabilidade acelerada As amostras foram acondicionadas em placas de Petry transparentes, com tampa, onde trinta gramas (30 g) das emulses consideradas estveis pelos testes preliminares foram submetidas a condies variveis de temperaturas, utilizando uma amostra de cada emulso para cada teste4.

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Anlise da estabilidade preliminar Creme Lanette e Creme Polawax | Durao do teste: 12 dias, 6 ciclos de 24 horas

Tabela 1. Embalagem de vidro: estufa freezer

Caractersticas Homogeneidade Brilho Macio Fino Opacidade LANETTE Homognea Brilhante Fibrosa Grossa Perolado POLAWAX Homognea Opaco Macio Fino Perolado

A aparncia do macio, no e opacidade de acordo com as qualidades desejveis e pr-estabelecidas para os produtos somente foram atendidas na emulso Polawax. A aparncia sem brilho dessa emulso, se deve ao fato de que a emulso sofreu uma desidratao durante o teste proposto. Isso ocorreu devido a escolha do agente umectante da formulao. Neste caso seria necessria a troca deste agente por outro mais estvel. Visto que uma das funes do agente umectante manter a emulso hidratada.

Anlise da estabilidade acelerada Creme Lanette e Creme Polawax | Durao do teste: 90 dias ininterruptos

Tabela 2. Embalagem de vidro: exposio solar por 90 dias

Caractersticas Homogeneidade Brilho Macio Fino Opacidade LANETTE Homognea Brilhosa Macia Fina Perolado POLAWAX Homognea Brilhosa Macia Fina Perolado

Quanto exposio direta luz solar, no foi observado qualquer variao, estando dentro dos parmetros analisados conforme descreve a tabela 2. Exceto no que diz respeito a anlise realizada sobre o parmetro fsico odor. Apresentando caracterstica ranosa, devido ao processo de oxidao dos componentes oleosos.

Tabela 3. Embalagem de vidro: estufa por 90 dias

Caractersticas Homogeneidade Brilho Macio Fino Opacidade LANETTE Homognea Opaco Fibroso Grosso Opalescente POLAWAX Homognea Opaco Fibroso Grosso Opalescente

As duas emulses apresentaram alteraes na maioria das suas caractersticas aps o perodo de 90 dias em estufa a 50C, devido a desidratao sofrida pela alta temperatura e pelo longo tempo a ela submetida. Exceto a homogeneidade dessas formulaes no alterou.

Tabela 4. Embalagem de vidro: freezer por 90 dias

Caractersticas Homogeneidade Brilho Macio Fino Opacidade LANETTE Homognea Brilhosa Macia Fina Perolado POLAWAX Homognea Brilhosa Macia Fina Perolado

A Cera Lanette e a Cera Polawax no alteraram as suas caractersticas, mantendo-se dentro do pr-estabelecido no Guia de Estabilidade de Produtos Cosmticos ANVISA.

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Anlise dos parmetros fsicos Cera Lanette e Cera Polawax | Observao: Aps todos os testes

Tabela 5. Embalagem de vidro Aspecto: homogeneidade

Classificao Normal, sem alterao Levemente separada Levemente precipitada Levemente turva Separada Precipitada Turva LANETTE PRELIMINAR X LANETTE ACELERADO X POLAWAX PRELIMINAR X POLAWAX ACELERADO X

As duas formulaes apresentaram aspectos de homogeneidade em todos os testes aplicveis.

Tabela 6. Embalagem de vidro Aspecto: cor

CLASSIFICAO Normal, sem alterao Levemente modificada Modificada Intensamente Modificada LANETTE PRELIMINAR X LANETTE ACELERADO X POLAWAX PRELIMINAR X POLAWAX ACELERADO X

As duas formulaes apresentaram aspectos de cor dentro do padro aceitvel, em todos os testes aplicveis.

Anlise dos parmetros qumicos Cera Lanette e Cera Polawax Parmetros qumicos: caractersticas pH Observao: Perodos pr-estabelecidos, durante todos os testes

CLASSIFICAO Aps a elaborao 24 h Incio dos Testes Teste Preliminar 12dia Teste Acelerado 7dia Teste Acelerado 15dia Teste Acelerado 30dia Teste Acelerado 60dia Teste Acelerado 90dia

LANETTE 6,30 6,30 6,00 6,23 6,18 6,10 5,85 5,75

POLAWAX 6,45 6,45 6,20 6,14 6,05 5,90 5,72 5,60

O pH das duas emulses durante todo o processo de teste diminuiu gradativamente, mas mantiveram-se dentro do pH siolgico da pele (5,5 a 6,5). evidente que se adicionado algum aditivo especial, faz-se necessrio a correo desse pH.

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 Da observao dos resultados obtidos nas tabelas, conclumos que as alteraes ocorreram nos Testes de Estabilidade de Longo Prazo, sendo que as modicaes mais profundas ocorreram no perodo em que caram na estufa a 50. Onde, o brilho caracterstico teve sensvel diminuio, desvirtuando-se do produto inicial e padro. O macio e o no caracterstico foram perdidos, aparecendo como que um aspecto broso e grosso que alterou completamente as caractersticas de espalhabilidade. Tambm a opacidade, caracterstica deste tipo de formulao foi alterada para um aspecto opalescente atpico.

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CONcLUSES Atualmente, as metodologias empregadas para o estudo de estabilidade so planejadas de maneira que permitam fornecer informaes adequadas para a tomada de decises conveniente para o produto desenvolvido, no menor tempo possvel e com mnimo de investimento (ZANIN, et al., 2001). O comportamento dos produtos, frente a alta temperatura foi muito signicativo, mostrando que cada vez mais esses testes de estabilidade de produtos farmacuticos ou cosmticos, sejam aprimorados e otimizados para garantia de uso ao consumidor. Com isso os formuladores devem ser cautelosos tambm na avaliao dos resultados que julgam ser seguro, ecaz, de qualidade e duradouros.

AGrADEcImENTOS As autoras agradecem o apoio do Centro Universitrio Diocesano do Sudoeste do Paran UNICS, pela autorizao de livre acesso aos laboratrios, bem como as matrias-primas disponveis para a formulao dessas emulses.

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ERROS DE MEDICAO: ASPECTOS CONCEITUAIS E TERICOS

ROBErTA ROSSO1 INDIANArA REYNAUD TOrETI BECKER2 JULIANA LORA2 MArILcIA RITA PEREIRA2 ANGELA ErNA ROSSATO2 1. Acadmica do Curso de Farmcia da Universidade do Extremo Sul Catarinense-UNESC. 2. Farmacutica, Docente do Curso de Farmcia, Universidade do Extremo Sul Catarinense, Departamento de Farmcia, Avenida Universitria, 1105, Bloco S, 2andar, Bairro Universitrio, 3167, 88.806-000, Cricima, SC. Autor Responsvel: A.E.Rossato. E-mail: aer@unesc.net

INTrODUO A utilizao de medicamentos a interveno teraputica de maior prevalncia no ambiente hospitalar, e nos ltimos anos tm-se evidenciado problemas decorrentes de sua m utilizao (COSTA et al., 2006). Estima-se que na administrao de uma dose de um medicamento esto implicados de 20 a 30 passos diferentes durante os processos de prescrio, dispensao e administrao, isso somado ao estado clnico do paciente e ao fato que de que este chega a receber mais de 15 medicamentos por dia. Esse conjunto de fatores favorece o surgimento de eventos adversos e erros de medicao no ambiente hospitalar, comprometendo a sade e o bem estar do paciente (LEAPE et al., 2000; LPEZ 2004a). Os erros de medicao que so considerados eventos adversos ao medicamento passveis de preveno. So ocorrncias comuns que podem assumir dimenses clinicamente signicativas podendo levar a importantes agravos sade dos pacientes, com relevantes repercusses econmicas e sociais, sendo considerados atualmente um importante problema de sade pblica (ROSA et al., 2008; SILVA & CASSIANI, 2004). Estudos realizados por Kohn et al. (1999) estimam que erros mdicos ocasionam entre 44.000 a 98.000 mortes por anos nos Estados Unidos da Amrica, uma mortalidade que ultrapassa as mortes ocorridas em acidentes de trnsito, cncer de mama e por Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS). Destas mortes, 7.000 so decorrentes de erros de medicao, sendo que o custo anual de morbidade e mortalidade referentes a estes erros, nos EUA tem sido estimados em torno de 76,6 bilhes de dlares, sendo que 60% destes custos poderiam ter sido evitados (CASSIANI, 2005; MIASSO et al., 2006).

Embora o Brasil ocupe a quinta colocao mundial no consumo de medicamento e o primeiro lugar na Amrica Latina, a magnitude real do problema dos erros de medicao no conhecida (CASSIANI, 2005; MORAIS, 2001), e os estudos relacionados a erros de medicao, so ainda insipientes. No entanto, atualmente este tema esta saindo da paralisia que se encontrava e comea a movimentar debates no setor de sade. O Governo brasileiro tem desenvolvido aes com vistas a aumentar a segurana do paciente com a criao do ncleo de Uso Racional de Medicamentos (URM), criao das Farmcias Noticadoras e em 2001 a criao do Projeto Hospital Sentinela onde construiu uma rede de hospitais de referncia que fornecem dados sobre eventos adversos (CFF, 2006; ROSA & PERINI, 2003). Mario Borges, farmacutico, idealizador do Frum Internacional sobre segurana de medicamentos, em entrevista a Revista Pharmacia Brasileira, menciona que a maioria dos prossionais envolvidos com o problema (mdicos, farmacuticos e enfermeiros) no sabe sequer identicar um erro de medicao e diante de um erro a primeira providncia que deveria ser tomada identicar a sua gravidade para, ato contnuo, trat-lo (CFF, 2006). Os prossionais de sade devem primeiramente conhecer a terminologia, tipos, causas comuns e gravidade de cada erro para posteriormente trabalhar em prol da diminuio da incidncia de erros de medicao, buscando permanentemente medidas de preveno, atravs de condutas e de estratgias que visam proteger todos os envolvidos, principalmente o paciente (SILVA & CASSIANI, 2004). Diante do exposto, este artigo tem como objetivo abordar os aspectos conceituais e tericos sobre erros de medicao, fatores causais e medidas de preveno no ambiente hospitalar.

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Sistemas de Utilizao de Medicamentos e Causas de Erros de Medicao Segundo a Joint Commission on Acreditation of Helath Care Organizations (JCHCO), um sistema de utilizao de medicamentos um conjunto de processos inter-relacionados que possuem como objetivo comum a utilizao dos medicamentos de forma segura, efetiva, apropriada e eciente (NADZAM, 1998). Os sistemas de utilizao de medicamentos nos ambientes hospitalares podem ser simplicados em cinco principais processos. O primeiro processo a seleo e a gesto dos medicamentos realizada por uma equipe multidisciplinar; seguida pela prescrio dos medicamentos, que deve ser realizada pelos prescritores e estes tem a funo de eleger o melhor tratamento aps avaliao criteriosa do estado de sade do paciente. Em seguida temos a validao da prescrio pelo prossional farmacutico, que atravs do Servio de Farmcia Hospitalar prepara e dispensa os medicamentos prescritos. Posteriormente os medicamentos so administrados aos pacientes pelo servio de enfermagem, tendo como ltima etapa do processo a monitorizao do paciente que engloba todos os prossionais (NADZAM, 1998). Segundo Leape et al. (2000), cada etapa apresenta potenciais variados para ocorrncia de erros. O funcionamento global desse sistema depender de todos os prossionais envolvidos e de suas capacidades de coordenao e trabalho em equipe. Por isso a importncia de conhecer como funcionam os processos que integram o sistema, seus pontos vulnerveis, causas e fatores que contribuem para o aparecimento dos erros e as responsabilidades de cada prossional para assim, estabelecer uma evoluo e melhora dos mesmos (LPEZ, 2003; OTERO et al., 2002). Estudos demonstram que a maioria dos erros resultante de decincia nos sistemas, e no devido a falhas individuais. No entanto a falha humana existe e est associado a fatores externos e internos a que o indivduo est exposto. Quando algum incidente ocorre, a tendncia procurar esconde-lo, quando isso no possvel, o foco geralmente dirigido s pessoas, negligenciando-se a busca das causas sistmicas do problema (LPEZ, 2003; ROSA & PERINI, 2003). O elevado consumo de medicamentos, a complexidade e a diversidade de pacientes, centenas de membros no staff, associados as suas especicidades particulares e prossionais, bem como a rotatividade dos mesmos dentro das organizaes; segmentao da assistncia sanitria, a falta de incorporao de novas tecnologias e equipamentos, processos inefetivos de administrao de medicamentos, aliados a complexidade do sistema de utilizao de medicamentos propiciam o aparecimento de erros de

medicao nas instituies hospitalares (NADZAM, 1998; OTERO et al., 2002; LPEZ, 2004a). O grande nmero de especialidades farmacuticas disponveis uma das variveis que proporciona o aparecimento de erros no processo de seleo, distribuio e administrao de medicamentos. A falta de informao atualizada sobre os medicamentos no prprio lugar de trabalho, associado falta de informao sobre o paciente, quando se prescrevem, dispensam ou se administram os medicamentos so fatores que contribuem para a ocorrncia de erros, comprometendo a segurana do paciente, pois se trata de informaes necessrias para selecionar corretamente o medicamento, validar a prescrio e assegurar a administrao adequada do medicamento (OTERO et al., 2002). Uma pesquisa realizada no Brasil por Louro et al. (2007) mostrou que 7,7% dos erros de medicao foram ocasionados no momento da prescrio, e possivelmente ocorreu por falta de conhecimento do medicamento ou por falta de informao do paciente. Erros tambm so gerados na etapa da prescrio e transcrio, devido a prescries ilegveis ou pouco legveis, ambguas, incompletas, confusas ou inadequadas. Na etapa de dispensao os erros podem ocorrer devido a problemas na rotulagem, embalagens parecidas de especialidades diferentes e denominao dos medicamentos como semelhana fontica e ortogrca (OTERO et al., 2002; LPEZ et al., 2003; ROSA et al., 2008). Excesso de trabalho, problemas no ambiente (iluminao, nvel de barulho, interrupes freqentes), falta ou falha no treinamento, falta de prossionais, falha na comunicao, problemas nas polticas e procedimentos ou mesmos produtos inadequados utilizados na medicao do paciente, favorecem o aparecimento de erros de medicao (OTERO et al., 2002; MIASSO et al., 2006;). A anlise sistemtica das causas dos erros de medicao em cada instituio fundamental para determinar quais so as falhas ou pontos vulnerveis do sistema e desenvolver medidas para preven-los (LPEZ, 2003). Terminologia e Aspectos Conceituais Quanto terminologia, persiste atualmente certa impreciso para denominar os efeitos negativos derivados da utilizao dos medicamentos, dicultando a anlise e a comparao de diferentes estudos e dicultando conhecer a magnitude do problema. Em virtude disso duas importantes organizaes tm convergido esforos para chegar a uma taxonomia consensual, so elas a National Coordinating Council for Medication Error Reporting and Prevention (NCCMERP) e a American Society of Health System Pharmacists (ASHP) (CASSIANI, 2005; ROSA & PERINI, 2003). Neste trabalho ser abordada a terminologia de maior aceitao e referenciada at o momento.

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 Os Acidentes com Medicamentos so todos os incidentes, problemas ou insucessos, inesperados ou previsveis, produzidos ou no por erros, conseqncia ou no de impercia, imprudncia ou negligncia, que ocorrem durante o processo de utilizao dos medicamentos. Englobam toda a seqncia de procedimentos tcnicos ou administrativos e podem ou no estar relacionados a danos ao paciente (LPEZ & DOMNGUES-GIL, 2000; ASHP, 1998; ROSA et al., 2008) J os Eventos Adversos a Medicamentos so denidos como qualquer dano grave ou leve causado por uso teraputico (inclusive a falta do uso) de um medicamento e estes podem ser classicados em dois tipos segundo a possibilidade de preveno. Sendo que os eventos adversos a medicamentos prevenveis so causados por erros de medicao, portanto dano com erro e os eventos adversos a medicamentos no prevenveis, so produzidos apesar do uso apropriado dos medicamentos (dano sem erros) e dizem respeito s denominadas reaes adversas a medicamentos (RAM) (LEAPE et al., 1998; OTERO et al., 2002). A Reao adversa a medicamento qualquer efeito prejudicial ou indesejado que se apresenta aps a administrao de medicamentos em doses normalmente utilizadas no homem para prolaxia, diagnstico ou tratamento de uma doena, ou com o objetivo de modicar uma funo biolgica (WHO, 2002; ROSA et al., 2008; ANACLETO et al., 2005). J um evento adverso potencial um erro de medicao grave que poderia ter causado um dano, porm

no chegou a causar, por sorte ou porque foi interceptado antes de chegar ao paciente (LEAPE et al., 1998; LPEZ et al., 2003). A Nacional Coordinating Council for Medication Erros Reportting and Prevention NCCMERP dene Erro de medicao como sendo qualquer evento evitvel que pode causar ou levar ao uso inadequado dos medicamentos, ou prejudicar o paciente independente se o medicamento est no controle de prossionais de sade, pacientes, ou do cuidador (NCCMERP, 1998). A gura 1 mostra a Relao entre acidentes com medicamentos, acontecimentos adversos por medicamentos, reaes adversas a medicamentos e erros de medicao. Segundo a American Society of HealthSystem Pharmacistis ASHP (1993), os erros de medicao podem ser classicados de acordo com a sua origem, sendo que a ASHP classicou 12 tipos de erros de medicao em suas diretrizes para preveno de erros de medicao nos hospitais, conforme descrito na tabela 1. Estudo feito por Costa et al. (2006) indica que dos 638 medicamentos administrados que foram observados, 209 continham algum erro. Desses erros 10,5% foram por omisso da dose prescrita, 10,2% por administrao de doses de um medicamento que no foi prescrito, 8,3% por administrao do medicamento 30 minutos ou mais, antes ou depois do momento programado e 3,3% por administrao do medicamento correto, pela via correta, porm preparada em quantidade diferente da prescrita.

Acidentes com medicamentos

Acontecimentos adversos a medicamentos Com dano Reaes adversas a medicamentos Acontecimentos adversos prevenveis Sem dano Acontecimentos adversos potenciais Erros de medicao banais

Inevitveis

Prevenveis

Erros de medicao
Fonte: LPEZ LPEZ & DOMNGUES-GIL, 2002. Fonte: & DOMNGUES-GIL, 2002. Figura 1. Relao entre acidentes com medicamentos e acontecimentos adversos a medicamentos. Figura 1. Relao entre acidentes com medicamentos e acontecimentos adversos a medicamentos.

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Segundo a American Society of Health-System Pharmacistis ASHP (1993), os

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Tabela 1. Tipos de erros de medicao.

TIPOS DE ERROS Erros de prescrio Erro por omisso Hora de administrao errada Medicamento no prescrito Erro de dose Forma farmacutica errada. Preparao errada do medicamento Erro na tcnica de administrao Medicamento deteriorado Erro de monitorizao Falta de cumprimento do paciente. Outros. DESCRIO Seleo incorreta do medicamento prescrito, doses, forma farmacutica, quantidade, via de administrao, concentrao, freqncia de administrao ou instrues de uso; prescries ilegveis ou prescries que induzem a erros que podem alcanar o paciente. No administrar uma dose prescrita a um paciente antes da seguinte dose programada, se houver. Administrao da medicao fora do perodo de tempo pr-estabelecido no horrio programado de administrao. Administrao ao paciente de um medicamento no prescrito. Administrao ao paciente de uma dose maior que a prescrita, ou administrao de dose duplicada ao paciente. Administrao ao paciente de um medicamento em uma forma farmacutica diferente da prescrita. Medicamento incorretamente formulado ou manipulado antes da sua administrao. Procedimento ou tcnica inapropriada na administrao de um medicamento. Administrao de um medicamento vencido, ou que a integridade fsica ou qumica tenha sido alterada. No ter revisado o tratamento prescrito para verificar sua idoneidade e detectar possveis problemas, ou no ter utilizado os dato clnicos ou analticos pertinentes para avaliar adequadamente a resposta do paciente a terapia prescrita. Cumprimento inadequado do tratamento prescrito pelo paciente. Outros erros de medicao no includos nas categorias descritas anteriormente.

Fonte: ASHP, 1993; OTERO et al., 2002.

Outro aspecto dos erros de medicao que interessa determinar a gravidade de suas conseqncias para os pacientes, conforme descrito na tabela 2 (OTERO et al., 2002). A NCCMERP (1996) adotou um ndice de erros de medicao, em que classica os erros de acordo com a gravidade. O ndice considera fatores como: se o erro atingiu o doente e se o paciente foi prejudicado e a que grau. O ndice possui nove categorias (A I) onde se agrupam em quatro nveis: erro potencial ou no erro, erro sem dano, erro com dano e erro mortal. Estudo realizado por Lpez et al. (2003) mostrou que os erros atingem todas as categorias relacionadas gravidade dos erros de medicao, sendo que 78% foram erros das categorias B, C e D que no alcanaram ou no chegaram a provocar danos aos pacientes. Erros que chegaram a produzir dano ou causar a morte dos pacientes (categorias E e I) foram inferiores a 10% e 11,1% dos casos foram erros potenciais e em 1,4% as conseqncias foram desconhecidas.

Preveno dos Erros de Medicao A estratgia de preveno para reduzir a ocorrncia dos erros de medicao em instituies hospitalares, deve ser fundamentada na criao de uma cultura de segurana voltada para melhorar o sistema de utilizao de medicamentos, ao invs da cultura punitiva do indivduo que se tem praticado atualmente (ROSA & PERINI, 2003; OTERO et al., 2002). Estudo feito por Cohen (1996) aponta que na ocorrncia de um erro de medicao, no dada prioridade a educao e sim a punio e isso, ao invs de ajudar a prevenir, faz com que cada vez menos os erros sejam noticados prejudicando o conhecimento e as medidas de correo e aperfeioamento do sistema. Por isso deve ser criado um ambiente no punitivo, com a nalidade de incentivar a noticao voluntria dos erros e assim identicar as falhas no sistema de utilizao de medicamentos (LPEZ, 2004b).

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Tabela 2. Categoria das gravidades de erros de medicao.

Categoria No erro/Erro potencial Categoria A: Definio Circunstncias ou eventos que tm a capacidade de causar erro.

Categoria B:

Ocorreu um erro, mas o erro no atingiu o paciente.

Erro sem dano

Categoria C:

Ocorreu um erro que atingiu o paciente, mas no causou danos ao paciente. Ocorreu um erro que atingiu o paciente e no causou dano, porm precisou de monitorizao para confirmar que no resultou em danos para o paciente. Ocorreu um erro que pode ter contribudo ou causou um dano temporal ao paciente, necessitou de interveno. Ocorreu um erro que pode ter contribudo ou causado um dano temporal ao paciente, necessitando prolongar a hospitalizao. Ocorreu um erro que pode ter contribudo, ou resultou em danos permanentes paciente. Ocorreu um erro que exigido interveno necessria para sustentar vida.

Categoria D:

Categoria E:

Categoria F: Erro com dano Categoria G:

Categoria H

Erro mortal Fonte: NCCMERP 1996.

Categoria I:

Ocorreu um erro que pode ter contribudo, ou resultou na morte do paciente.

Sabe-se que os erros fazem parte da natureza humana, portanto, sistemas ecazes de prescrio, dispensao e administrao de medicamentos devem ser estabelecidos para prevenir a ocorrncia de erros e conseqentemente a diminuio de eventos adversos. Para que estes sistemas funcionem adequadamente necessrio um adequado treinamento e superviso da equipe, condies de trabalho razovel, sistemas de manipulao de medicamentos adequados. O processo e as suas diferentes etapas devem ser vericados por prossionais diferentes, deve possuir tambm uma gerncia de qualidade, equipamentos e adequadas fontes de informao (ASPH, 1993). Alguns procedimentos foram preconizados pelo Nactional Quality Forum NQF (2003) e por Leape et al. (2000), onde indicado que para a preveno e a reduo dos erros de medicao necessrio aperfeioar ou adotar padres de comunicao que facilite a transferncia de informao e a comunicao entre os diversos prossionais que participam do processo de utilizao de medicamentos fundamental a conscientizao por partes dos prossionais prescritores, que assim evitam a criao de prescries ilegveis, ambguas ou incompletas. Diminuir a complexidade, simplicando e padroni-

zando os procedimentos, reduzir o nmero de passos ou etapas no processo de trabalho. Ainda se faz necessrio diferenciar os medicamentos com nomes semelhantes; identicar corretamente as prescries, medicamentos e pacientes (ROSA et al., 2008). A incidncia do erro de medicao pode ser reduzida, por exemplo, com a implantao do Sistema de Distribuio de Medicamentos por Dose Unitria (SDMDU), pois esse sistema oferece melhores condies para um adequado seguimento da terapia medicamentosa. Nesse sistema o farmacutico recebe a prescrio mdica do paciente ou sua cpia direta; elabora o registro farmacoteraputico do paciente; analisa as informaes da prescrio; e quando necessrio, junto com o prescritor faz intervenes na teraputica medicamentosa e por m dispensa os medicamentos em embalagens de dose unitria com a quantidade do medicamento certo, na hora determinada estando pronta para ser administrada, no requerendo manipulao prvia da enfermagem (RIBEIRO, 2008; OPAS/OMS 1997; LIMA et al., 2001). Esse sistema proporciona a diminuio de erros e do tempo gasto da enfermagem no preparo da medicao, podendo dedicar maior ateno ao paciente, proporciona maior integrao

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do farmacutico com a equipe de sade, elevando a qualidade da assistncia prestada aos pacientes (MAIA NETO & SILVA, 2005; SNCHES et al, 2002; COIMBRA et al., 1998; ROSA & PERINI, 2003). Estudo feito por Barker e MacConnel (1962) demonstrou que o sistema de distribuio de medicamentos centrado na atividade da enfermagem apresenta taxa de 16,2% de erros de medicao. Em outro estudo realizado por pesquisadores norte-americanos evidenciaram que a mudana do sistema tradicional para a dose unitria diminuiu a taxa de erros de 13% para 1,9% (HYNNIMAN et al., 1970). Inovaes tecnolgicas tm sido aplicadas para auxiliar a preveno dos erros de medicao. Exemplo disso a prescrio informatizada, com suporte clnico para checagem de parmetros como dose mxima e txica, podendo prevenir cerca de 80% dos erros relacionados prescrio. O sistema informatizado diminui os erros devido m qualidade da graa mdica, elimina necessidade de transcrio e reduz o tempo gasto com transporte de documentao (BATES et al., 1999; LIMA et al., 2001). O emprego do cdigo de barras integrando dispensao, administrao e identicao do paciente tambm uma medida que contribui para reduo das taxas de erros. (ROSA et al., 2008). A preveno de erros de medicao um objetivo a longo prazo, j que as mudanas necessrias para melhorar a segurana so na maioria das vezes mais culturais do que tcnicas, pois os benefcios de uma cultura de segurana se mantm a longo tempo quando as mudanas esto enraizadas plenamente nas organizaes. Assim a instaurao de uma cultura institucional de segurana um processo longo e difcil (LPEZ, 2004a). O prossional farmacutico pode colaborar e muito para a preveno e reduo de erros de medicao nas instituies hospitalares, pois a misso da sua prtica prossional gerenciar os medicamentos, correlatos e servios de cuidado a sade, auxiliando as pessoas individualmente e a sociedade a utiliz-los da melhor maneira possvel (FIP, 1997). O farmacutico inserido na equipe multidisciplinar da organizao hospitalar poder atuar na preveno dos erros, na medida em que esse prossional tem uma atuao mais efetiva na clnica, que inclui a interveno no momento em que a prescrio est sendo redigida, reviso das prescries antes de dispensar os medicamentos, a participao nas visitas mdicas e uma fonte de consulta rpida equipe de enfermagem sobre segurana nos medicamentos assim como fornecer orientao e educao peridicas quanto prescrio, dispensao, administrao e monitorizao dos medicamentos a equipe de trabalho (CASSIANI, 2000; NQF, 2003).

Este prossional deve integrar-se equipe das comisses hospitalares como Comisso de Farmcia e Teraputica, atuando na seleo de medicamentos, elaborando guias teraputicos, fazendo farmacovigilncia, isto , monitorizando eventos adversos por medicamentos como reaes adversas, erros de medicao, interaes medicamentosas e inefetividade teraputica, alm de assegurar que os medicamentos tenham qualidade. Deve integrar a equipe multiprossional de ateno sade recomendando terapias alternativas e trazendo informao sobre formas farmacuticas e contribuindo para a individualizao da teraputica (MENDES, 2008; LEAPE et al., 1999; REIS, 2001). O prossional farmacutico pode contribuir com a orientao do paciente, orient-lo quanto ao tratamento, tratamentos no medicamentosos e cuidados gerais; orientaes sobre efeitos adversos, interaes com outros medicamentos. Tambm deve acompanhar os resultados do tratamento, se as intervenes teraputicas esto sendo efetivas (MENDES, 2008; OTERO et al., 2002; CASSIANI, 2000). Neste contexto a farmcia e o farmacutico hospitalar so peas chaves no processo da construo e consolidao da assistncia farmacutica e na preveno de erros de medicao no ambiente hospitalar, e devem trabalhar objetivamente com o intuito de alcanar sua funo prioritria que a de garantir a qualidade da assistncia prestada ao paciente, por meio do uso seguro e racional de medicamentos e materiais mdicos hospitalares, adequando sua aplicao sade individual e coletiva, nos planos assistencial, preventivo, docente e investigativo (CFF, 1997)

CONSIDErAES FINAIS Os erros de medicao so um importante indicador de qualidade da assistncia prestada ao paciente nos hospitais e um problema crescente que repercute negativamente na qualidade de vida da populao, pois estes, podem provocar desde reaes adversas a medicamentos at levar o paciente ao bito. Suas causas so multifatoriais decorrentes de sistemas de utilizao de medicamentos complexos no ambiente hospitalar que envolvem vrios prossionais em diferentes etapas at que a medicao chegue ao paciente, por isso a necessidade de estudar os erros como erros sistmicos e no como falhas humanas. As causas devem ser estudadas com a nalidade de aprender com os erros para assim evit-los. Medidas preventivas que visam melhorar o sistema de utilizao de medicamentos devem ser adotadas a m de reduzir os erros ao mnimo possvel, pois erros de medicao so por denio previniveis.

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 Faz-se necessrio primeiramente conhecer a terminologia dos acidentes com medicamentos, assim como a gravidade dos erros para o paciente, pois somente assim os prossionais e as instituies podero compreender e adotar medidas que contribuam para o uso racional de medicamentos e realizar de maneira correta a noticao desses erros. As noticaes por sua vez favorecem a elucidao das causas dos erros de medicao e contribuem para a elaborao de medidas preventivas e educativas para minimizar os erros e viabilizar sistemas de utilizao de medicamentos mais seguros e custo-efetivo para o paciente e para a instituio.

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AVALIAO DA GASTRORRESISTNCIA DE CPSULAS MANIPULADAS EM FARMCIAS MAGISTRAIS NO MUNICPIO DE VOTUPORANGA, SP

BrUNO TrAzzI AGOSTINhO GISELE AGOSTINhO DOmINGUES Centro Universitrio de Votuporanga, Unifev, Votuporanga, SP. Autor responsvel: G.A.Domingues. E-mail: gi_domingues5@hotmail.com

INTrODUO Inmeros fatores podem inuenciar na concentrao e no tempo gasto pelo frmaco para alcanar a circulao sangunea depois da administrao, por outras vias, que no a intravenosa. Dentre estes fatores encontram-se os que dependem das propriedades fsico-qumicas do frmaco, dos processos de fabricao do medicamento, da forma farmacutica, e das caractersticas particulares dos pacientes. Alm disso, quadros como a ansiedade, estresse, ingesto concomitante de alimentos e interao com outros frmacos podem tambm interferir (SILVA, 1998). Funes motoras do sistema digestrio O sistema digestrio constitudo por dois grupos de rgos: o trato gastrintestinal ou canal alimentar, que um tubo contnuo composto por estruturas (boca, faringe, esfago, estmago, duodeno, jejuno, leo, clon, reto e o nus) que se estendem atravs da cavidade ventral; e os rgos digestrios acessrios que so: os dentes, que auxiliam no rompimento fsico do alimento; a lngua que auxilia no processo de mastigao e deglutio e os demais rgos (glndulas salivares, fgado, vescula biliar e o pncreas) que no entram em contato direto com o alimento e tm por funo produzir ou armazenar secrees que passam para o trato gastrintestinal (TORTORA; GRABOWSKI, 2002). Estes dois grupos de rgos (trato gastrintestinal e rgos digestrios acessrios) so responsveis por seis funes siolgicas do sistema gastrintestinal que so: ingesto, secreo, motilidade, digesto, absoro e defecao (TORTORA; GRABOWSKI, 2002). INGESTO: processo que envolve a ingesto de alimentos na boca, ou seja, ato de comer. (TORTORA; GRABOWSKI, 2002).

SECREO: processo pelo qual as glndulas associadas ao tubo gastrintestinal secretam cerca de sete litros de gua, cidos, tampes e enzimas no lmen do trato gastrintestinal (TORTORA; GRABOWSKI, 2002). MOTILIDADE: processo de contrao e relaxamento alternados do msculo liso nas paredes do trato gastrintestinal que mistura as secrees e o alimento e os impulsiona ao longo de toda extenso do trato, na direo antergrada (para adiante), isto , afastando se da boca em direo ao nus. Entretanto, pode ocorrer propulso retrgrada (para trs), como ocorre no vmito (TORTORA; GRABOWSKI, 2002). DIGESTO: processo que decompe o alimento em pequenas partculas e subdivide se em digesto mecnica e qumica. Na digesto mecnica os dentes cortam e trituram o alimento antes de ser deglutido e ento os msculos lisos do estmago e do intestino delgado misturam o alimento, resultando na dissoluo e mistura total das molculas do alimento com as enzimas digestivas. Na digesto qumica os alimentos so subdivididos em molculas menores pela hidrlise, de lipdeo, carboidrato grande, protena e as molculas de cido nuclico para que possam ser absorvidos atravs da parede do tubo gastrintestinal, porm, algumas substncias no alimento podem ser absorvidas sem digesto qumica, incluindo aminocidos, colesterol, glicose, vitaminas, minerais e gua (TORTORA; GRABOWSKI, 2002). ABSORO: os lquidos secretados, as molculas pequenas e ons que so produtos da digesto so absorvidos pelas clulas que revestem o lmen do trato gastrintestinal, por transporte ativo ou difuso passiva, atingindo o sangue, linfa, migrando para clulas de todo o corpo (TORTORA; GRABOWSKI, 2002). DEFECAO: resduos, substncias indigerveis, bactrias, clulas desprendidas do revestimento gas-

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trintestinal e materiais digeridos que deixaram de ser absorvidos so eliminados atravs do nus (TORTORA; GRABOWSKI, 2002). Absoro de frmacos no trato gastrintestinal Para que o frmaco seja absorvido, ele deve chegar ao local de ao e interagir de alguma maneira com o tecido alvo. Dependendo da via de administrao, estes processos ocorrem em diferentes velocidades. A escolha da via ir depender dos objetivos teraputicos, como um efeito rpido, longo, intenso e de curta ou longa durao (KALANT; ROSCHEAU, 1991). Um dos locais de absoro o trato gastrintestinal que inclui a mucosa bucal, mucosa gstrica, mucosa do intestino delgado e a mucosa retal (KALANT; ROSCHEAU, 1991). Mucosa Bucal (Sublingual): apesar da rea de superfcie disponvel ser pequena, a absoro pela mucosa oral tem signicado til quando h necessidade de resposta rpida, especialmente na zona sublingual, na base da lngua e parede interna das bochechas. Esta absoro facilitada pela existncia de epitlio estraticado pavimentoso, no queratinizado, e pela rica vascularizao (GOODMAN; GILMAN, 2003). Mucossa Gstrica: o epitlio do estmago revestido por uma espessa camada de muco e sua rea de superfcie pequena, conseqentemente a taxa de absoro de um frmaco ser menor em relao ao intestino. O esvaziamento gstrico pode variar por um perodo de um minuto a quatro horas, ou mais. Portanto, qualquer fator que interra no esvaziamento gstrico (atividade fsica, posio do corpo, volume, viscosidade, natureza do contedo gstrico e caractersticas fsico qumicas das drogas), poder acelerar ou retardar a taxa de absoro do frmaco (SILVA, 1998; GOODMAN; GILMAN, 2003). Frmacos que sofrem alterao pelo suco gstrico e no podem ser absorvidos pelo estmago, ou que provocam irritaes ao mesmo, devem possuir um revestimento impedindo o contato da droga com o estmago (SILVA, 1998; GOODMAN; GILMAN, 2003). Mucosa do Intestino Delgado: constitui a principal e mais extensa superfcie de absoro do trato gastrintestinal. O epitlio do intestino delgado pode aumentar a superfcie de absoro at cerca de 200m2, com suas dobras e vilosidades; o pH deste pode variar dependendo das regies em que se encontra: no duodeno prximo do estmago, permanece cido entre 4 e 5; do comeo do intestino delgado at o m do intestino grosso, pode variar de levemente cido a levemente alcalino, podendo ainda variar de um maior estmulo das secrees alcalinas do pncreas, bile e intestino (SILVA, 1998). Mucosa Retal: os frmacos no so absorvidos no intestino delgado podem ser absorvidas durante a sua

passagem para fora do corpo, ainda que a funo do clon no seja a absoro. A mucosa retal, entretanto, pode tornar se superfcie de absoro de drogas atravs dos supositrios em pacientes em que a via oral no indicada, por apresentar inconscincia ou quando h vmitos e em casos especiais em se tratando de crianas. A droga absorvida por essa via passar cerca de 50% pelo fgado, de modo que o potencial do metabolismo heptico de primeira passagem menor do que na dose oral. A absoro retal muitas vezes incompleta e irregular e muitos frmacos causam irritao nesta mucosa (SILVA, 1998; GOODMAN; GILMAN, 2003). Cpsulas Medicamentosas Forma farmacutica slida formada por um invlucro solvel, duro ou mole, que contm a substncia ativa e os excipientes. Geralmente formado por gelatina, podendo ser de amido ou outras substncias. O invlucro da cpsula oferece certa proteo aos agentes externos, facilidade na administrao, e devido sua alta solubilidade e digestibilidade no organismo liberam rapidamente o contedo interno. (ANVISA, 2007; FCF, 2008). De acordo com seu contedo, mtodo de fabricao e ns teraputicos, quando administrados por via oral, as cpsulas oferecem algumas propriedades particulares. A partir destes aspectos, estas podem se distinguir em vrias categorias: cpsulas duras, cpsulas moles, cpsulas de liberao modicada e cpsulas gastrorresistentes (ANVISA, 2007; INFARMED, 2002). Cpsulas Duras: so cpsulas constitudas por duas sees cilndricas pr-fabricadas sendo estas, o corpo e a tampa, cujas extremidades so arredondadas onde se encaixam. Essas cpsulas podem conter uma ou mais substncias ativas, geralmente slidas, pulverulentas ou granulosas. O princpio ativo veiculado com excipientes que conferem preenchimento de espaos e consistncia (diluente) e promovem o deslizamento do p ou granulado nas paredes das cpsulas (lubricantes). O enchimento destas cpsulas quando produzidas em pequenas quantidades, em escala laboratorial ou em farmcias, podem ser feitas de forma manual ou semi automtica; j as fabricadas em escala industrial, onde necessitam de quantidades superiores, o enchimento feito de forma automtica (ANVISA, 2007; INFARMED, 2002). Cpsulas Moles: so constitudas por um invlucro de gelatina, mais malevel do que as cpsulas duras, normalmente preenchidas por lquidos ou semi slidos, podendo tambm conter ps e outros slidos secos, e possuem formas variadas. Estas apresentam maior quantidade de glicerina, em detrimento da gelatina em relao s cpsulas duras, o que confere a esta maior exibilidade. O invlucro mais espesso e formado, enchido e fechado

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durante um nico ciclo de fabricao. (ANVISA, 2007; INFARMED, 2002). Cpsulas de Liberao Modicada: Podem ser cpsulas duras ou moles, cujo contedo ou invlucro, ou os dois, apresentem em sua composio substncias auxiliares especiais ou em sua tcnica de fabricao, fases distintas, destinadas a modicarem a velocidade e o lugar de liberao dos princpios ativos (LE HIR, 1997). Ccpsulas Gastrorresistentes: So obtidas atravs da aplicao de um revestimento gastrorresistente nas paredes externas das cpsulas duras ou moles ou, enchendo as cpsulas com granulados ou partculas que j se encontrem revestidas (ANSEL; ALLEN JUNIOR, 2000). As substncias utilizadas para o revestimento devem ser atxicas e no possurem atividade siolgica. Os medicamentos quando ingeridos passam por alteraes de pH (saliva pH 6 7; estmago pH 0,9 1,6; intestino pH < 8,3), at chegarem ao local de absoro. O planejamento dos revestimentos gastrorresistentes baseia se no tempo de trnsito necessrio para a passagem da forma farmacutica do estmago at o intestino, sendo esta gastrorresistente e enterossolvel (PRISTA, 1996). Revestimento Gastrorresistente O revestimento consiste em envolver a cpsula com lme de material gastrorresistente (exemplo: acetoftalato de celulose, acetoftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e polmeros acrlicos como Eudragit L e Eudragit S), uniforme de natureza frequentemente polimrica. Esses polmeros gastrorresistentes, devido natureza aninica, os tornam insolveis em pH cido, dando a gastrorresistncia ao material revestido. Com a mudana de pH para valores superiores a 5,5 estes grupos cam ionizados por neutralizao e tornam se solvel no meio (FERREIRA, 2008). Processos de revestimentos empregados em farmcia magistral: Formilao: Consiste no tratamento das paredes das cpsulas por agentes desnaturantes pela reao do formol, sais de ferro ou de cromo com as funes amina primria da lisina e arginina que fazem parte da sua composio, formando ligaes cruzadas entre os resduos da gelatina. Na prtica, apenas o processo que utiliza o formol se imps, a princpio usavam se solues de formaldedo bastante concentradas, mas esta tcnica originava um endurecimento dos invlucros gelatinosos, o que resultava em tempos de desagregao constantes e muito elevados. Por este motivo utilizavam se geralmente solues alcolicas de formol de 1 5%. O processo de formilao de cpsulas gelatinosas consiste da imerso das cpsulas em solues alcolicas

de formol em concentraes variadas de 15 20 minutos, seguidos de uma secagem a 37C por 30 minutos e duas posteriores lavagens com soluo alcolica (a primeira com etanol a 75% por 15 minutos e a segunda com etanol a 95% por 30 minutos), deixar secar por 16 horas a 37C, e nalmente soldar a linha de unio dos hemi receptculos com soluo alcolica de goma laca (PRISTA, 1996). Revestimento com Goma Laca: obtida da puricao da secreo resinosa do inseto Laccifer (Tachardia), Lacca Kerr (Homptera, Coccidae). Disponvel na forma de ocos ou em p inspido com leve odor ou inodoro (ANFARMAG, 2002). uma das substncias mais utilizadas e uma das diculdades do seu uso consiste na falta de elasticidade e de aderncia, as quais podem alterar por adio de corpos gordos. No estado seco perde, rapidamente, cerca de 50% das suas propriedades gastrintestinais, aconselha se conservala em soluo (PRISTA, 1996). O processo de revestimento com goma laca consiste em atomizar (vaporizar) a soluo sobre as cpsulas (ANFARMAG, 2002). Revestimento com Acetoftalato de Celulose: um ster da celulose, onde algumas hidroxilas alcolicas permanecem livres, outros so acetilados e outros so estericados pelo cido ftlico. O segundo grupo carboxlico deste cido quando livre, pode formar sais. um agente formador de lme com concentraes usuais de 3 9% do peso do ncleo, necessitando de adio de plasticantes de 1 20%, impedindo o aparecimento de fendas no lme aplicado nas cpsulas o que d a esta substncia as caractersticas da gastrorresistncia. Apresenta se praticamente insolvel na gua em meio cido, insolvel no lcool, metanol e clorofrmio, solvel em meio alcalino, acetona, acetato de etila, em misturas com partes iguais de acetato de etila e isopropanol (LE HIR, 1997; ANFARMAG, 2002). A tcnica de aplicao das solues de acetoftalato de celulose consiste em lanar a soluo sobre as cpsulas, por atomizao ou por processo de imerso (mergulho). A atomizao realizada com aplicao da soluo de acetoftalato de celulose sobre as cpsulas frio na bacia de drageicao, so necessrias de 20 30 aplicaes com um intervalo de tempo superior a 5 6 minutos, am, de acelerar a evaporao de solvente conveniente dispor de um aspirador de ar. J o processo de imerso, consiste em imergir as cpsulas quatro vezes na soluo de revestimento (meio viscoso), utilizando se pinas ou metade de cpsulas xadas a um disco rotatrio, onde cada cpsula mergulhada na soluo do lme, alternando com secagem a cada aplicao (PRISTA, 1996; ANFARMAG, 2002).

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 Revestimento com cido Abitico: Este composto, s ou associado aos seus steres, cidos graxos e cidos benzicos tem sido usado como revestimento gastrorresistentes. A associao do cido abitico com o cido anidromalico promissor no revestimento gastrorresistente. O anidro malico tem sido combinado com vrios produtos (estireno, anidrido ftlico, cido esterico, etc.), obtendo se polmeros de condensao como propriedades gastrorresistentes (PRISTA, 1996). Revestimento com Polmeros Sintticos: Entre os mais utilizados esto as resinas vinlicas e acrlicas sintticas, sendo estas mais utilizadas para revestimento de grnulos. Um desses produtos designado por Eudragit L um verniz insolvel em meio cido mais facilmente solvel em pH neutro, que do ponto de vista qumico um polmero acrlico com radical carboxila. Outro polmero o Eudragit S que, s se dissolve em meio alcalino. Para aplicao destes revestimentos procede se o mesmo mtodo do acetoftalato de celulose. Normalmente emprega se a soluo de Eudragit numa proporo de 16g para cada 100 kg de cpsulas, j revestidas com uma camada de acar. A preparao tem que ser repetida at que se aplique 20 60 camadas do verniz protetor, sendo suciente de 30 50 camadas (PRISTA, 1996). Fatores que interferem na qualidade do lme e medidas para solucionlos Amolecimento e pegajosidade durante aplicao de revestimento aquoso devido solubilizao. Aps secagem a cpsula se torna quebradia. Este problema pode ser minimizado com pr revestimento da cpsula com polmeros como hidroxipropilmetilcelulose, apavidona e o Eudragit E; Insuficincia de adeso do filme com descamao do revestimento, devido lisa superfcie de baixa xao. Inuencia da umidade faz com que os lmes e as paredes da cpsula intumesam e que o revestimento se destaque. A soluo usar uma maior concentrao de plasticante na soluo de revestimento ou com pr revestimento com polmeros no pH dependentes ou com soluo hidroalcolica ou emulso de revestimento hidratada com baixo teor de solvente ou adio de polietilenoglicol; Formao de fissuras no filme de revestimento. A utilizao de maior concentrao de plasticantes faz com que os lmes quem mais exveis; Abertura das cpsulas devido ao movimento da mquina de revestimento. Utilizar cpsulas gelatinosas duras com bom fechamento ou selar as cpsulas; Formao de fissura na regio de juno entre o corpo e a tampa da cpsula favorecendo a penetrao do suco gstrico no interior da cpsula e sua desintegrao

precoce. A selagem da juno pode evitar este problema com aplicao de: soluo aquosa aquecida de gelatina 10%, umedecimento da parede interna da tampa antes do fechamento com soluo hidroalcolica, soluo com polmero de revestimento, adio de 0,2 0,3% de dixido de silcio coloidal soluo de revestimento, uso de maior concentrao de plasticantes; Alterao da estabilidade do ativo sensvel umidade por uso de revestimentos aquosos ou solventes no totalmente anidros. Para prevenir este problema recomendvel o uso de solventes anidros; Perda da aparncia atrativa e brilho da cpsula devido formao de lme no transparente ou translcido. Para soluo deste problema deve se evitar o uso de agente opacicante. A uniformidade do lme, o agente plasticante e o sistema solvente da soluo de revestimento podem determinar a transparncia do lme de revestimento (FERREIRA, 2008). Controle de qualidade de cpsulas gastrorresistentes As monograas farmacopicas estabelecem as especicaes quanto aos ensaios realizados em cpsulas gastrorresistentes, assegurando uma qualidade mnima do produto. Entre os ensaios para avaliao destas cpsulas destacam-se as propriedades organolpticas (uniformidade e integridade do lme, cor ou consistncia da cpsula), desintegrao e dissoluo, sendo os dois ltimos mais importantes para avaliao de formas farmacuticas slidas orais com revestimento entrico (ANFARMAG, 2002; FERREIRA, 2008). Teste de Desintegrao para Cpsula de Liberao Entrica: Para que o princpio ativo que totalmente disponvel para absoro e se torne apto a desempenhar a ao farmacolgica desejada, a cpsula deve desintegrar se liberando o frmaco nos udos gastrintestinais para que seja submetido dissoluo (FERREIRA, 2008). Teste de Dissoluo para Cpsula de Liberao Entrica: O teste de dissoluo determina a porcentagem de princpio ativo liberado no meio de dissoluo dentro do tempo estabelecido na monograa do produto, quando o mesmo submetido ao de um dissolutor, sob condies experimentais j estabelecidas (FARMACOPIA BRASILEIRA, 1998; FERREIRA, 2008).

METODOLOGIA Em primeiro momento, utilizou se estudo terico, atravs de reviso bibliogrca em livros, artigos cientcos, internet, apostilas e monograas relacionados ao tema, procedendo-se desta maneira at a concluso deste trabalho.

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 Foi elaborado e aplicado um questionrio nas farmcias magistrais do municpio de Votuporanga com o objetivo de coletar dados referentes s cpsulas gastrorresistentes, contendo as principais informaes necessrias ao desenvolvimento deste projeto e conhecimento da prtica de cada farmcia em relao aos revestimentos aplicados s cpsulas e junto a este questionrio foi anexado um termo de consentimento, o qual tinha por objetivo esclarecer ao entrevistado qualquer dvida em relao ao trabalho desenvolvido. Este questionrio foi utilizado como instrumento de pesquisa exploratria e descritiva, contendo em sua estrutura cinco questes, sendo estas abertas e fechadas com abordagens qualitativas e quantitativas. Posteriormente foram prescritas, por um gastroenterologista, receitas contendo a prescrio de cpsulas revestidas de diclofenaco de sdio 50mg, sendo este um dos antiinamatrios no-esteride mais usado no mundo, porm as incidncias de efeitos colaterais atingem cerca de 20% dos pacientes. Os efeitos colaterais mais comuns esto relacionados ao trato gastrintestinal e incluem sangramento, ulcerao ou perfurao da parede intestinal. Assim como o diclofenaco de sdio outros frmacos necessitam do emprego de substncias capazes de proteg-los para no serem liberados diretamente no suco gstrico, por diferentes fatores: irritao gstrica, produo de efeito emtico, degradao do frmaco, o frmaco deve produzir seu efeito no duodeno e jejuno, entre outros fatores (SANTOS; GUTERRES; BERGOLD, 2007; SILVA, 1998). As prescries foram levadas s farmcias que alegaram revestir estas cpsulas, e aps serem manipuladas analisou se a gastro resistncia in vitro das mesmas, simulando a siologia gastrintestinal, segundo a Farmacopia Portuguesa V utilizada como referncia. Para a realizao do teste foram utilizados equipamentos e materiais como: agitador magntico modelo TE 085 com aquecedor, banho maria, peixinho, bquer, cido clordrico (HCl) 0,1N, tampo fosfato pH 6,8, termmetro, pina, papel indicador universal de pH, cronmetro e amostras de cpsulas de diclofenaco de sdio revestidas adquiridas nas farmcias magistrais. A princpio foram testadas dez cpsulas de cada farmcia magistral, onde o teste realizado cpsula por cpsula. Os tempos de desintegrao de cada cpsula foram monitorados com auxlio de um cronnometro. Os ensaios foram realizados segundo a Farmacopia Portuguesa V em duas etapas: a primeira etapa consiste em emergir a cpsula em um bquer sobre uma placa com aquecimento e agitao magntica contendo 200ml de meio gstrico simulado (HCl 0,1N) por 02 horas, a 37C com constante agitao; nesta etapa a cpsula no dever apresentar nenhum sinal de desintegrao; ndo esse tempo inicia se a segunda etapa, em que a cpsula que no sofreu alterao em meio cido dever

ser transferida, com auxlio de uma pina, do meio cido para um bquer contendo 200mL de meio entrico simulado (tampo fosfato pH 6,8), com temperatura e agitao iguais da primeira etapa, e neste meio dever sofrer total desintegrao em tempo mximo de 01 hora. Para conrmao dos resultados obtidos nos primeiros lotes testados de cada uma das farmcias, foram adquiridos novos lotes contendo a mesma prescrio, onde repetiu se os procedimentos descritos anteriormente para realizao do teste de desintegrao.

RESULTADOS E DIScUSSO No incio deste trabalho foram aplicados um total de nove questionrios nas farmcias magistrais do municpio de Votuporanga. Dentre as farmcias pesquisadas, duas responderam ao questionrio completamente armando fazer o revestimento entrico; uma delas respondeu apenas que manipulava cpsulas revestidas, mas no revelou quais substncias eram utilizadas para este revestimento, alegando ser sigilo de laboratrio da farmcia. Trs farmcias responderam que no manipulavam cpsulas revestidas. As outras trs farmcias pesquisadas no quiseram responder ao questionrio por falta de tempo devido a movimento excessivo no estabelecimento e/ou por mudanas no laboratrio devido a exigncias da Vigilncia Sanitria, porm disseram manipular cpsulas revestidas. Ao trmino da aplicao dos questionrios, a pedido dos autores deste trabalho, foram prescritas por um gastroenterologista seis receitas contendo a seguinte prescrio: paciente X, manipular 15 cpsulas revestidas de Diclofenaco sdico 50mg e com a seguinte posologia: tomar uma cpsula de oito em oito horas. Estas prescries foram levadas s farmcias que disseram manipular cpsulas revestidas e feito os pedidos para manipulao das mesmas. Quando apresentada a receita, algumas farmcias magistrais que responderam ao questionrio aplicado que manipulavam cpsulas revestidas alegaram no presente momento no revestir cpsulas na farmcia, outras tentaram aviar a receita, dizendo manipular e quando indagados se estas eram mesmo revestidas estes disseram que no, e foi pedido desculpas pela falta de ateno; outras armaram no manipular e que este tipo de medicamento revestido s era possvel industrializado e comercializado apenas em drogarias e no em farmcias magistrais. Uma das farmcias magistrais que disse manipular cpsulas revestidas, quando apresentada a receita recepcionista, esta consultou a farmacutica se o medicamento era manipulado e esta conrmou a manipulao do mesmo. Quando submetidas ao teste de desintegrao, dez das quinze cpsulas compradas foram testadas conrmando a no presena do revestimento entrico, pois se desintegra-

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ram em menos de dois minutos em meio cido (HCl 0,1N), e de acordo com a Monograa Farmacopica Portuguesa V utilizada como referncia, estas cpsulas no devem se desintegrar em meio cido em menos de duas horas. As outras duas farmcias magistrais que seguem identicadas como A e B foram aquelas que responderam ao questionrio completamente e que armaram revestir as cpsulas e quando levadas as receitas para manipulao estas aviaram as receitas explicando o porqu do custo ser maior em relao s outras cpsulas, ou seja, as no revestidas. A farmcia magistral A utiliza como soluo para revestimento uma mistura composta pela seguinte frmula: Acetoftalato de celulose......................... 8% Propileno............................................. 3% Span................................................... 4% lcool 96. ..........................................45% Acetona............................................. q.s.p

Das dez cpsulas testadas do lote 1, apenas 50% (5 cpsulas) resistiram ao teste de desintegrao em meio cido (HCl 0,1 M), sendo que os outros 50% no resistiram ao tempo descrito pela Farmacopia Portuguesa V, desintegrando se em menos de duas horas. Para esclarecimento de possveis dvidas quanto qualidade do revestimento fornecido, foi adquirido um novo lote do mesmo medicamento manipulado pela mesma farmcia em questo, e testadas mais dez cpsulas, adquirindo novos resultados listados na tabela abaixo:

Tabela III. Cpsulas revestidas pela farmcia magistral A (lote 2):

Tempo de desintegrao em meio cido (HCl 0,1N) 00 : 13 : 14 00 : 04 : 37 00 : 07 : 38 00 : 04 : 55 00 : 04 : 43 00 : 07 : 20 00 : 01 : 29 00 : 02 : 22 00 : 02 : 40 00 : 03 : 45 Tempo de desintegrao em meio bsico (tampo fosfato pH 6,8)

Cpsulas gastrorresistentes

De acordo, com o farmacutico responsvel por responder ao questionrio da farmcia A, aps o preparo desta soluo, as cpsulas devem ser imersas nesta soluo por cinco vezes, alternando com secagem em uma peneira, cando quinze segundos imergidos e quinze segundos secando a temperatura ambiente e assim por diante. A farmcia armou no realizar o controle de qualidade destas cpsulas alegando que o revestimento acima comprovadamente ecaz devido a alguns estudos realizados, mas no foram citados no questionrio. As cpsulas testadas desta farmcia apresentaram os resultados descritos na tabela a seguir: Tabela II. cpsulas revestidas pela farmcia magistral A (lote 1).
Tempo de desintegrao em meio cido (HCl 0,1N) 00 : 19 : 01 02 : 00 : 00 02 : 00 : 00 00 : 11 : 02 00 : 13 : 18 01 : 45 : 56 02 : 00 : 00 00 : 23 : 00 02 : 00 : 00 02 : 00 : 00 00 : 03 : 21 00 : 05 : 37 00 : 04 : 02 00 : 08 : 28 00 : 00 : 22 Tempo de desintegrao em meio bsico (tampo fosfato pH 6,8)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Cpsulas gastrorresistentes

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Os resultados obtidos neste segundo lote, conrmaram a no eccia do revestimento entrico aplicado pela farmcia A, onde 100% das cpsulas testadas foram reprovadas no teste de desintegrao realizado, no alcanando os resultados esperados e no estando de acordo com a Farmacopia Portuguesa V. Mostrando a necessidade de validao dos revestimentos por meio de estudos e controle de qualidade de no mnimo uma frmula a cada dois meses, como especica a RDC 87 de 21 de novembro de 2008, que entrou em vigor na data de sua publicao (ANVISA, 2008). J a farmcia magistral B utiliza como soluo para revestimento a seguinte frmula: Acetoftalato de celulose......................... 8% leo de rcino....................................... 4% Acetona..............................................88% Total................................................100%

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 Na farmcia magistral B, o farmacutico responsvel relatou no questionrio que aps a preparao desta soluo as cpsulas so imersas durante trinta segundos nesta soluo e so passadas por um tamis, onde o excesso do lquido escoado e cam somente as cpsulas, em seguida so colocadas sob uma bandeja forrada com papel manteiga e mexidas com o auxlio de um basto de vidro, no permitindo que estas quem aderidas umas as outras, pois podem romper o revestimento aplicado. Aps quatro minutos de secagem o processo repetido por mais quatro vezes, sendo que na segunda e na quarta vez usa se no processo de secagem um soprador de ar frio, onde o revestimento adere melhor cpsula dando lhe uma melhor aparncia; por m as cpsulas so levadas durante trinta minutos para a mquina de secagem de revestimento. A farmcia em questo realiza controle de qualidade destas cpsulas segundo Ferreira (2008) e julga o revestimento ecaz. As cpsulas testadas manipuladas por esta farmcia apresentaram os seguintes resultados descritos na tabela abaixo:

Tabela V. Cpsulas revestidas pela farmcia magistral B (lote 2).

Tempo de desintegrao em meio cido (HCl 0,1M) 00 : 05 : 00 00 : 07 : 00 00 : 02 : 57 00 : 03 : 46 00 : 01 : 11 00 : 02 : 33 00 : 02 : 49 00 : 06 : 34 00 : 03 : 57 00 : 04 : 34 Tempo de desintegrao em meio bsico (tampo fosfato pH 6,8)

Cpsulas gastrorresistentes

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Tabela IV. Cpsulas revestidas pela farmcia magistral B (lote 1).

Tempo de desintegrao em meio cido (HCl 0,1N) 00 : 13 : 00 00 : 02 : 32 01 : 28 : 13 00 : 11 : 09 00 : 16 : 37 00 : 08 : 51 00 : 04 : 11 00 : 08 : 36 00 : 42 : 51 00 : 04 : 32 Tempo de desintegrao em meio bsico (tampo fosfato pH 6,8)

Cpsulas gastrorresistentes

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Os tempos adquiridos por este novo lote sujeito ao teste de desintegrao conrmaram que na farmcia magistral B, a soluo de revestimento demonstrou no ser eciente, pois nenhuma cpsula (100%) atingiu o tempo mnimo de duas horas descrito pela Farmacopia Portuguesa V.

CONcLUSES Os resultados obtidos no condizem com os padres estabelecidos e so indicativos de que as farmcias de manipulao esto utilizando uma metodologia de revestimento entrico inecaz em relao funcionalidade proposta pela Farmacopia Portuguesa V ou as formulaes utilizadas como revestimento por estas farmcias necessitam de estudos e adaptaes. As cpsulas revestidas com acetoftalato de celulose (CAP) pelas farmcias magistrais avaliadas, forneceram cpsulas que no preencheram aos requisitos de gastrorresistncia e enterossolubilidade, portanto a tcnica de produo deve ser aprimorada, com validao de metodologia e realizao de controle de qualidade validados. Ao contrrio do que se espera hoje, a maioria dos estabelecimentos no cumprem as exigncias impostas sobre a farmcia magistral, atuando o farmacutico apenas na rea de manipulao dos medicamentos deixando de lado o controle de qualidade das preparaes acabadas, o que pode levar a uma inecincia no tratamento ou at mesmo causando algum dano a sade do paciente.

Os resultados obtidos no lote 1 no apresentaram valores aproximados de gastrorresistncia exigidos pela Farmacopia Portuguesa V, portanto o revestimento aplicado neste lote apresenta inecincia por nenhuma cpsula resistir ao tempo mnimo proposto pela monograa de referncia que de duas horas. Sendo assim, foi adquirido um novo lote manipulado pela farmcia magistral em questo e observados novos resultados descritos pela tabela V a seguir:

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 O controle de qualidade tanto de matrias-primas quanto de produtos acabados dever ser mais rigoroso aps a publicao da nova resoluo do Conselho Federal de Farmcia, a RDC 87 de 21 de novembro de 2008, que entrou em vigor na data de sua publicao, e esperam-se que com isso haja uma maior exigncia no cumprimento da lei e responsabilidade por parte dos estabelecimentos farmacuticos com relao qualidade dos medicamentos, evitando-se assim, frmulas totalmente fora de padro, como as analisadas por esse trabalho.

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SIGNIFICADO CLNICO DO TESTE DE COOMBS DIRETO NA ROTINA PR-TRANSFUSIONAL

BrBArA APArEcIDA MEIrA FEITOSA1 ALEXANDrE GOmES VIzzONI2 1. Ps-Graduanda do Curso de Ps-graduao em Imunoematologia da Universidade Federal do Rio de Janeiro-UFRJ. 2. Docente do Curso de Ps-Graduao de Imunoematologia da Universidade Federal do Rio de Janeiro-UFRJ. Autor responsvel: B.A.M.Feitosa. E-mail: barbarameira@yahoo.com.br

INTrODUO Este presente estudo de cunho monogrco e bibliogrco tem o objetivo de analisar o Signicado Clnico do Teste de Antiglobulina Direto na Rotina Pr-Transfusional. O teste de antiglobulina direto (TAD) tambm chamado de teste de Coombs direto. Consta da pesquisa de anticorpos (auto-anticorpos) ou frao do complemento, adsorvidos nas hemcias do paciente in vivo. Por intermdio deste exame possvel realizar o diagnstico diferencial das anemias hemolticas auto-imunes ou por drogas, e na doena hemoltica do recm-nascido, decorrentes de incompatibilidade materno fetal aos sistemas de grupo sangneo, principalmente o Rh. Segundo Gale Enciclopdia de Medicina (2002) os testes de coombs so testes sanguneos que identicam as causas da anemia. J Rakel (2005) relata que existem duas formas do teste de Coombs: os diretos e os indiretos. O TAD usado para detectar auto-anticorpos e/ou frao de complemento na superfcie dos glbulos vermelhos. Muitas doenas e drogas (quinidina, metildopa e procainamida) podem levar produo destes anticorpos. Estes anticorpos vezes destroem os glbulos vermelhos e causar anemia Este teste realizado por vezes a diagnosticar a causa da anemia ou ictercia. Pontua-se que os anticorpos no aglutinantes so aqueles que se ligam s hemcias que possuem antgenos especcos, mas no as aglutinam em meio salino. Os anticorpos IgM so capazes de aglutinar hemcias nessas condies. J os anticorpos IgG no so capazes de promover aglutinao, pois necessitam de mecanismo articial de aglutinao, j que, por serem pequenas molculas, no conseguem superar as foras de repulso entre as hemcias. O soro de Coombs contm anticorpos anti-humanos, que podem reagir com qualquer imunoglobulina humana (no somente as eritrocitrias).

A maioria dos anticorpos de classe IgM, quando ligados aos antgenos especcos, so capazes de diminuir as foras de repulso, a ponto de atingir o potencial zeta crtico, e assim, resultar em aglutinao em meio salino.O teste de Coombs Direto um mtodo que permite a identicao da presena de anticorpos xados as hemcias. Tecnicamente, baseia-se no fato de que os anticorpos que recobrem as hemcias podem ser identicados pela adio de anticorpos antiglobulina humana. Quando positivo, ou seja, indicando a presena de anticorpos aderidos s hemcias, formam-se pontes entre elas, levando ao fenmeno visvel de aglutinao. Neste trabalho ser abordado Como o teste de Coombs pode contribuir diretamente para o diagnstico da anemia auto-imune. Fundametao Terica Teste de Coombs De acordo com Zarandona (2005) o teste de antiglobulina foi descrito primeiramente por Coombs em 1945 e referido freqentemente como o teste de Coombs. Ele executado para detectar o IgG eritrcito-dirigido no plasma ou IgG ou revestimento do complemento na superfcie dos eritrcitos de circulao. O sistema de grupo sanguneo Rh e sua associao com a doena hemoltica do recm-nascido tinham sido descritos alguns anos antes, sendo que o teste foi rapidamente introduzido para a investigao desta doena. Em 1946, Coombs e colaboradores descreveram o emprego da globulina anti-humana para detectar a sensibilizao in vivo de hemcias de neonatos que sofriam da doena hemoltica do recm-nascido. Embora, o teste fosse inicialmente de grande valor na investigao da doena hemoltica Rh do neonato, no demorou muito para que sua versatilidade na deteco de anticorpos incompletos de

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outros grupos sanguneos se tornasse evidente. O primeiro dos anticorpos do sistema de grupo sanguneo Kell e seu antgeno associado foram relatados apenas algumas semanas aps Coombs terem descrito o teste. O rpido aumento da popularidade do procedimento do teste logo o levou a ser chamado de teste de Coombs. Embora Coombs e seus colaboradores fossem os instrumentos na introduo do teste para sorologia do grupo sanguneo, o principio do teste tinha sido, de fato, descrito por Moreschi em 1908. Os estudos de Moreschi envolviam a utilizao do soro de anti-cabra de coelho para aglutinar eritrcitos de coelho, os quais tinham sido sensibilizados em baixas doses, no aglutinantes, de soro hemtico anti-coelho de cabra. O procedimento de Coombs envolveu a injeo de soro humano em coelhos, a m de produzir soro anti-humano. Depois da adsoro para retirar anticorpos heteroespeccos, o anti-soro foi diludo at uma concentrao apropriada, de tal modo que a pr-zona fosse evitada, enquanto ainda retinha atividade suciente de anticorpo para permitir a ligao cruzada das hemcias adjacentes sensibilizadas com os anticorpos incompletos. A ligao cruzada de eritrcitos com a globulina anti-humana produzia hemaglutinao, indicando que as hemcias tinham sido sensibilizadas por um anticorpo, o qual havia reagido com um antgeno presente na superfcie celular. O uso da globulina anti-humana para detectar a sensibilizao in vitro de eritrcitos referido como o teste indireto,

enquanto o teste direto empregado para detectar a sensibilizao in vivo. A tcnica original de Coombs foi um procedimento laborioso, empregando uma concentrao de eritrcitos entre 15 a 25%, volume a volume (v/v). Por muitos anos, o procedimento renado permaneceu como mtodo de escolha, principalmente no Reino Unido. No inicio da dcada de 1950, a tcnica de tubo foi introduzida e, atualmente a tcnica padronizada mundialmente. Antes da disponibilidade de reagentes comerciais, muitos hospitais e bancos de sangue produziam suas prprias globulinas anti-humanas. Nos Estados Unidos, a produo comercial comeou no nal da dcada de 1940, sendo que, em 1949, todos os reagentes se tornaram sujeitos s regulamentaes de licena, aps a publicao de um documento intitulado Requisitos Mnimos: Soro anti-humano para o teste da globulina anti-humana. Nenhumas destas molculas podem fazer com que a aglutinao direta dos eritrcitos, detecte sua presena, a globulina antiglobulina humana monoclonal (AHG) com especicidade para IgG ou as vrias protenas de complemento so adicionadas a uma suspenso dos eritrcitos. O reagente do AHG sucientemente potente para causar a aglutinao dos eritrcitos que so revestidos com o IgG. Segre et al (1985) estudaram a freqncia de Recm-Nascidos (RNs) com teste de Coombs direto positivo em sangue de cordo, nascidos no Servio de Neonatologia do Hospital dos Servidores de Pernambuco (HSPE) no

gura 1. O teste direto do antiglobulina (DAT) e teste indireto do antiglobulina (IAT).

HG = globulina antihuman. O DAT reflete in vivo a sensibilizao do anticorpo dos

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Figura 1. O teste direto do antiglobulina (DAT) e teste indireto do antiglobulina (IAT). AHG = globulina antihuman. O DAT reete in vivo a sensibilizao do anticorpo dos eritrcitos. Os eritrcitos so levados para remover todos os anticorpos, e o anti-IgG reagente do AHG adicionado ento. Os anticorpos de IgG no podem causar a aglutinao direta do eritrcito, mas se os eritrcitos so revestidos com os anticorpos de IgG, o AHG que o reagente far com que aglutinem. Este teste pode igualmente ser executado usando o reagente anticomplemento do AHG. Os eritrcitos do reagente so incubados na presena do soro. Aps o perodo de incubao os eritrcitos so lavados para remover os anticorpos. O anti-IgG reagente do AHG adicionado e far com que os eritrcitos IgG-revestidos aglutinem. Fonte: Zarandona (2005)

itrcitos. Os eritrcitos so levados para remover todos os anticorpos, e o anti-IgG

agente do AHG adicionado ento. Os anticorpos de IgG no podem causar a

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pe rodo de janeiro de 1979 a dezembro de 1982. Constataram que a doena hemoltica foi diagnosticada em 100% dos casos, sendo que a incompatibilidade ABO esteve presente em 66,3% das vezes, a incompatibilidade Rh em 30,4% e os restante 3,3% foram devido a outros grupos (C,E e Lewis). A populao portadora de teste de Coombs direto positivo no sangue do cordo mostrou risco aumentado de prematuridade, anoxia perinatal e parto operatrio, para o grupo com incompatibilidade Rh. Ictercia e/ou anemia ocorreram na maioria dos casos. Maior mortalidade neonatal foi observada no grupo com incompatibilidade Rh. A deteco precoce de doena hemoltica, com conseqente acompanhamento desses RNs, permite o diagnstico e as intervenes adequadas, propiciando a diminuio da morbi-mortalidade perinatal. J Ghilardi et al (1995) pesquisaram a rotina imuno-hematolgica materno-fetal de 4.340 partos, objetiva correlacionar os resultados positivos dos testes de Coombs Indireto com uma possvel ictercia na clnica evolutiva dos recm-nascidos. A rotina consiste na anlise do sangue materno (tipagem ABO/Rh-fenotipagem Rh e Kell-Teste de Coombs indireto) e do sangue do recm-nascido (tipagem ABO/Rh-fenotipagem Rh e Kell Teste de Coombs Direto) obtidos pela metodologia em gel-centrifugao. Em 4340 partos, foram identicados 135 (3,1 por cento) testes de Coombs positivos. As especialidades dos anticorpos encontrados foram s seguintes: 94 (69,6 %) no sistema ABO; 16 (11,8 %) nos vrios sistemas, tais como Kell, Duffy, MNSs e HI; 14 (10,4 %) no sistema Rh (CcDEe); e 11 (8,2 %) no sistema Lewis. Dos 135 testes de Coombs positivo, 104 apresentaram Teste de Coombs direto positivo, onde 87 (83,7 por cento) dos recm-nascidos desenvolveram ictercia. Do total de 135 casos apenas nove (6,7 %) apresentaram positividade para ambos os testes de Coombs, com 100 % dos recm-nascidos apresentando ictercia. Os resultados obtidos foram de grande valia, pois com o diagnstico da hemlise eritrocitria pela causa imunohematolgica, obtidos pela utilizao de uma tcnica mais sensvel, observamos a predominncia na positividade do Coombs direto (104 casos 72,2 %), independente do sistema sanguneos materno, mostrando que aconselhvel manter o recm-nascido sob observao por um perodo mnimo de 72 horas para melhor avaliao da evoluo clnica laboratorial da doena hemoltica perinatal. Pontua-se que o primeiro caso de doena hemoltica descrito na literatura foi publicado em 1609, na Frana, em dois gmeos. Um deles nasceu com quadro de edema generalizado (hidropisia), falecendo logo aps o parto; o outro nasceu em melhores condies de sade, porm desenvolveu ictercia importante, evoluindo com sintomas neurolgicos (kernicterus), e bito aps trs dias. Somente em 1932, concluiu-se que estas duas condies

(hidropisia fetal e kernicterus) eram dois aspectos diferentes de uma mesma doena. Em 1938, Ruth Darrow, uma patologista clnica de Chicago, aventou a hiptese de que a causa desta doena seria hemlise do sangue fetal decorrente de anticorpo materno. Tambm props que o antgeno fetal implicado na sensibilizao da me seria a hemoglobina fetal. Em 1940 Landsteiner e Wiener descobriram o sistema Rh. Em 1941 Levine demonstrou que o antgeno D era o antgeno implicado na patognese da doena hemoltica do feto e recm-nascido. Em 1968 foi licenciado nos Estados Unidos e Europa imunoglobulina anti-Rh, que passou a ser usada prolaticamente para preveno da imunizao com antgeno D. Antes da introduo da preveno da sensibilizao ao antgeno D, a doena hemoltica perinatal (DHPN) por anticorpos anti-D era causa de 10.000 morte anuais de recm-nascidos nos Estados Unidos. A transferncia de anticorpos da me para o feto somente ocorre atravs da placenta e somente anticorpos da classe IgG so transferidos, pois so anticorpos de molculas pequenas. Nas primeiras 12 semanas de gestao somente quantidade mnimas de IgG so transferidas. Com cerca de 20 semanas de gestao pode chegar a 1,8 g/l e crescer exponencialmente at o nal da gestao, quando os nveis de IgG podem ser to altos quanto os nveis maternos. Estes anticorpos se ligam a um receptor Fc da membrana placentria, sendo um processo ativo que somente ocorre da me para o feto e no na direo reversa. Embora todos os subtipos de IgG tenham sido encontrados no sangue de cordo umbilical, parece haver menor transferncia de IgG2. Estes achados so consistentes com a observao de que os receptores Fc do tecido placentrio tm maior anidade com IgG1 do que IgG2. A importncia do Coombs direto Mtodo que pesquisa a presena de hemcias sensibilizadas por anticorpos e/ou fraes de complemento; Importante no auxlio ao diagnstico de AHAI, DHPN, hemlise induzida dor; Drogas, reaes hemolticas pstransfusionais; Lavar as hemcias importante, pois outras globulinas presentes no plasma podem neutralizar o soro antiglobulina, provocando falsos resultados. Outro composto responsvel por interferncias neste teste a gelia de Wharton presente no sangue coletado de cordo umbilical. A demora na realizao do teste pode ocasionar falsos resultados, pois as amostras estocadas h muito tempo e em condies diferentes das ideais tendem a eluio natural dos anticorpos que inicialmente estavam ligados hemcia. A centrifugao inadequada pode promover falsos resultados.

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A avaliao de um TAD positivo A interpretao de um TAD (+) exige o conhecimento do diagnstico do paciente, avaliao das medicaes em uso, gravidez e histria transfusional, assim como a informao de presena de anemia hemoltica auto-imune. Somente o resultado sorolgico do teste no diagnstico, devendo ser avaliado em conjunto com os dados clnicos e demais dados laboratoriais, tais quais, hematcrito, bilirrubina, haptoglobina e contagem de reticulcitos. Testes pr-transfusionais em pacientes com auto-anticorpos podem apresentar os seguintes problemas: 1. Auto-anticorpos reativos a frio podem apresentar auto-aglutinao, causando tipagens ABO e Rh errneas. 2. Eritrcitos fortemente cobertos por globulinas podem sofrer aglutinao espontnea com reagentes usados para tipagens. 3. A presena de auto-anticorpos livres no soro pode dicultar a identicao de anticorpos irregulares e a realizao de provas cruzadas. Embora a resposta a estes problemas sorolgicos seja importante, o adiamento da transfuso na esperana de encontrar sangue sorologicamente compatvel, pode em alguns casos, causar um dano maior ao paciente. Somente o julgamento clnico pode resolver este dilema. O dilogo com o mdico do paciente tambm importante. De acordo com Duran (2000) o Teste de Antiglobulina Direto (TAD), volvidos 50 anos aps o desenvolvimento do soro antiglobulina Transfuso Sangunea, constitui, ainda, um mtodo elementar e simples para a demonstrao da presena de IgG e/ou complemento revestindo a superfcie dos eritrcitos in vivo. Da mesma forma se refere o Guia para a preparao, uso e garantia de qualidade do complemento revestindo a superfcie dos eritrcitos in vivo. A presena de um TAD positivo no signica que um indivduo tenha uma anemia hemoltica. O TAD por vezes, positivo em indivduos hematologicamente normais. Em algumas situaes ocorrem reaes falsamente positivas, cujas causas so na maioria dos casos devidas m tcnica laboratorial. Lopes e Duran (2003) analisaram a importncia do TAD na prtica transfusional de rotina. Segundo os autores o estudo imunohematolgico efetuado ao receptor, que antecede a terapia transfusional, deve seguir uma metodologia que permita administrar sangue compat-

vel para os sistemas ABO e Rh(D) e detectar anticorpos eritrocitrios com signicado clnico. Assim, na rotina pr-transfusional so includos testes, tal como a fenotipagem ABO e Rh(D), a pesquisa de anticorpos irregulares e a prova de compatibilidade. A realizao do Teste de Antiglobulina Direto (TAD), como rotina, nos testes pr-transfusionais, tem originado controvrsia e divergncia de opinies quanto ao seu valor. Existem, no entanto, situaes especcas que obrigam sua realizao. O presente estudo pretende avaliar se a realizao este teste contribui, de fato, para melhorar a segurana e a eccia transfusional. Neste estudo procurou-se determinar-se a freqncia e anticorpos com signicado clnico na avaliao das incongruncias entre a pesquisa de anticorpos irregulares e o TAD por comparao de dois protocolos, um que inclui o TAD e outro que o exclui. Como resultados o estudo avaliou que sendo as amostras estudadas no independentes e os protocolos diferentes, e tendo em conta as situaes especcas que obrigam realizao do TAD, os resultados obtidos foram os mesmos, quer aplicando um protocolo, quer outro. Existe evidncia suciente para que os laboratrios reavaliem a necessidade da realizao do TAD, como rotina, nos testes pr-transfusionais, com vista ao aumento da ecincia e otimizao de recursos.

TAD positivo nas reaes hemolticas transfusionais1 CLASSIFICAO Aguda => ocorre dentro de 24 horas aps a transfuso Tardia => ocorre aps 24 horas da transfuso Ou ainda: Intravascular => caracterizada por hemoglobinemia e hemoglobinria Extravascular => ausncia de hemoglobinemia e hemoglobinria, caracterizada pelo seqestro das hemcias transfundidas da circulao, com acmulo de produtos resultantes da quebra do heme, tais como aumento de bilirrubina.

 a lise ou retirada acelerada das hemcias transfundidas da circulao devido incompatibilidade imunolgica entre o receptor e o doador. Tipicamente, Reao hemoltica transfusional ocorre quando hemcias antgeno-positivo so transfundidas em receptor que tem um aloanticorpo.

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esultantes da quebra do heme, tais como aumento de bilirrubina.

Abaixo se encontram os grupos sanguneos associados com Reao Abaixo se encontram os grupos sanguneos associarimentos, vericou-se que ocorria uma aglutinao dos dos com Reao Hemoltica Transfusional (RHT). glbulos vermelhos devido xao de anticorpos aos Hemoltica Transfusional (RHT). antgenos especcos localizados na membrana. Os antgenos do Sistema ABO so produtos secundrios dos genes ABO. Os produtos primrios so enzimas (glicosiltransferases) capazes de adicionar carboidratos sobre uma estrutura precursora da membrana da hemcia. O Sistema ABO o mais importante na prtica transfusional: como primeira e mais importante regra, nunca se deve transfundir sangue contendo um antgeno ABO ao receptor que no o possua, devido presena de anticorpos naturais e regulares em seu plasma. A reao hemoltica ser intravascular, seguida de alteraes imunolgicas e bioqumicas, podendo ser fatal. Segundo Oliveira (2003) cada antgeno presente na hemcia corresponde ao anticorpo no soro e/ou plasma, de especicidade contra o antgeno que o indivduo no possui, conforme tabela a seguir:

Tabela 1. Sistema ABO

Grupo ABO O A B AB A AB Antgeno ABO (hemcia) Nenhum A B A e B A A e B Anticorpos (soro/plasma) Anti-A, B.-AB Anti-B Anti-A Nenhum Anti-B; eventual anti-A Nenhum; eventual anti-A Gentipos possveis OO AA; AA; AO BB; BO AB AA; AO AB

Fonte: Popovsky, MA. Tranfusion Reaction. 2 ed. 2001

Fonte: Popovsky, MA. Tranfusion Reaction. 2 ed. 2001

Fonte: Oliveira (2003)

Os testes imunohematolgicos pr-transfusionais

Segundo Oliveira (2003) os testes imunohematolgicos pr-transfusionais tm como objetivo fundamental garantir a compatibilidade sangnea entre o doador e o receptor, a m de que os componentes transfundidos tenham sobrevida aceitvel e no causem dano ao receptor. Para atingir essa segurana, algumas etapas devem ser seguidas, to logo seja indicada a transfuso: Fonte: Popovsky, MA. Tranfusion Reaction. 2 ed. 2001 a) Requisio de transfuso e coleta de amostra de sangue do receptor. ma de Grupos ABO O Sangneos Sistema de Grupos Sangneos ABO b) Tipagem ABO/Rh da amostra do receptor. c) Pesquisa de anticorpos irregulares na amostra de De acordo (2003) o Sistema foiABO descoberto em com DeOliveira acordo com Oliveira (2003) oABO Sistema foi soro ou 1900 plasmapor do receptor. descoberto em 1900 por Landsteiner. Em 1902, Von de d) comparao dos resultados laboratoriais atuais ner. Em 1902, Von de Castello e Sturli descobriram o grupo Nesses Castello e Sturli descobriram o grupo AB. Nesses expecomAB. resultados prvios.

entos, verificou-se que ocorria uma aglutinao dos glbulos vermelhos devido

o de anticorpos aos antgenos especficos localizados na membrana. Os

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coletados (um com anticoagulante e outro sem anticoagulante) devem ser rotulados

ato da coleta, e de preferncia o profissional que coletou a amostra deveria instalar

Aproximadamente uma em cada seis transfuses incom e) Conrmao de tipagem ABO/Rh no hemocomtransfuso. Parade a he realizao dos testes pr-transfusionais a amostra deve ser estoca patveis ABO resultam de troca de amostra para os teste ponente (em caso de sangue total / concentrado pr-transfusionais. Por isso, os tubos coletados (um com mcia). entre 1 e 6C e coletada 48 horas antes da sem transfuso programada, anticoagulante e outro anticoagulante) devem aps ser esse pero f) Seleo de hemocomponentes respeitando-se a at rotulados no ato da coleta, e de preferncia o prossiocompatibilidade ABO/Rh. amostra dever ser nal solicitada. Aps a transfuso a amostra ser armazenada p que coletou a amostra deveria instalar a transfuso. g) Realizao de prova de outra compatibilidade. Para a realizao dos testes pr-transfusionais a amostra h) Identicao dos hemocomponentes com os daser estocada entre 1 e 6C e coletada at 48 horas dos de identicao do receptor. um perodo de 7 dias pelodeve Banco de Sangue. antes da transfuso programada, aps esse perodo outra i) Liberao dos hemocomponentes para transfuso. amostra dever Em relao aos procedimentos, Oliveira As (2003) pontransfuses podem ser: ser solicitada. Aps a transfuso a amostra ser armazenada por um perodo de 7 dias pelo Banco tua que necessrio: Sangue.doador e receptor so do mesmo grupo ABO Requisio de Transfuso: o pedido de transfuso o Isogrupo de quando As transfuses podem ser: deve conter a maior quantidade possvel de dados cl Isogrupo quando doador e receptor so do mesnicos do paciente para avaliao da indicao, alm de o Heterogrupo doador e receptor so de grupo sanguneo diferente mo grupo ABO identicao clara e segura do receptor. Deve ser sempre Heterogrupo doador e receptor so de grupo assinada por mdico, com nome completo e nmero do sanguneo diferente CRM. Deve conter de maneira legvel, nome e registro hospitalar do paciente, hemocomponente solicitado e quantidade, quadro clnico e/ou diagnstico, e caracterstica da liberao, ou seja, rotina ou urgncia, ou ainda se para uso em cirurgia ou para reserva cirrgica. Dependendo do grau de urgncia, e se o quadro clnico do paciente exigir transfuso imediata, o mdico que solicita a transfuso dever autorizar por escrito liberao de hemocomponentes sem a realizao de provas de compatibilidade ou em andamento. Nessas situaes, deve o mdico solicitante estar ciente dos riscos a que estar sujeitando o receptor. Nos casos em que nem o Fonte: Curso Terico e Prtico de Imuno-Hematologia Eritrocitria Fonte: Curso Terico e Prtico de Imuno-Hematologia Eritrocitria tipo sangneo do paciente possvel realizar, sempre Figura 2. A compatibilidades das transfuses ser transfundido hemocomponentes de compatibilidade Figura 2: A compatibilidades das transfuses universal, ou seja, glbulos vermelhos O negativo e plasma AB negativo, por exemplo. Terminologia ISBT Amostra do paciente: a amostra do paciente deve ser coletada por prossional habilitado e esta deve ser A terminologia internacionalmente aceita a da identicada com nome e registro do paciente, que devem ISBT (International Society of Blood Transfusion). O obrigatoriamente estar de acordo com a requisio de ISBT estabeleceu: 29 sistemas de grupos sanguneos, transfuso, data e assinatura de quem coletou a amostra. 5 colees de antgenos, a srie 700 de antgenos de importante lembrar que o paciente quando internado baixa freqncia e a srie 900 com antgenos de alta em hospital, seja em Unidades de Terapia Intensiva ou incidncia. em leitos comuns, deve conter pulseiras de identicao, Essa terminologia baseada em nmeros e estrupara que o prossional que ir coletar a amostra possa turada em bases genticas dos grupos sanguneos para identic-lo com segurana. Nos servios em este proceo agrupamento, sendo que a cada nova descoberta esdimento no estabelecido, deve tomar muito cuidado ses nmeros so rearranjados e sua numerao original no caso de pacientes confusos ou inconscientes, que no torna-se obsoleta e nunca reutilizada. tm condies de responder o prprio nome completo ou quando no h acompanhantes que possa conrm-lo, pois a coleta da amostra do paciente correto muito Terminologia dos antgenos eritrocitrios importante para que seja realizada uma transfuso segura. Esta etapa crtica, visto que, apesar de todos Inicialmente os antgenos eritrocitrios tinham a os avanos tecnolgicos, as estatsticas mostram que a sua nomenclatura atribuda a letras (A, B, M, N, P). Demaior parte dos bitos associados transfuso ainda pois, abreviaes de nomes de indivduos que tinham o resultado de falha de identicao da amostra/receptor. anticorpo ou o antgeno reagente foram usadas (ex: Fy

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Inicialmente os antgenos eritrocitrios tinham a sua nomenclatura atribuda a letras (A, B, M, N, P). Depois, abreviaes de nomes de indivduos que tinham o

para Duffy, Jk para John alternatiKell. A importncia da associao de Kell e Kx foram anticorpo ou o antgeno reagente foram Kidd). usadas Especicidades (ex: Fy para Duffy, Jk para Johnneo Kidd).
Especificidades alternativas foram a designadas por letras sobrescritas ou nmeros

vas foram a designadas por letras sobrescritas ou nmeros deduzidos nos estudos de Ko (null) e fentipos McLeod subscritos (Jk, P), de acordo com sua freqncia ou em com o reconhecimento dos sintomas clnicos que acomordem subscritos (Jk , P ),de de descoberta. acordo com sua freqncia ou em ordem de descoberta. panham o fentipo McLeod. A ligao bissulfdica entre Kell e Kx foi demonstrada como ocorrendo entre Kell Cys interao protena-protena permanece um mistrio. A glicoprotena Kell um m 72 e Kx Cys347 (conforme mostra a gura). Por esta razo, os antgenos do sistema Kell so altamente suscetveis da subfamlia das endopeptidases zincothiol. cujaO funo principal destruio com do reagentes signicado funcional a ativa desta interao protena-protena permanece um mistrio. peptdeos bioativos A atravs da clivagem proteoltica especfica de polipe glicoprotena Kell um membro da subfamlia das endopeptidases do zinco cuja funo principal a ativao precursores inativos. Preferencialmente clivada a clivagem endotelin3, um polipept de peptdeos bioativos atravs da proteoltica especca de polipeptdeos precursores inativos. Preferencialmente clivada a endotelin- 3, um polipeptdio 41aminocidos, em Trp21-Ile22, criando a endotelin-3 bioativa (potente vasocon de 41aminocidos, em Trp21-Ile22, criando a endotelin-3 bioativa (potente vasoconstritor). Um modelo da protena Um modelo da protena de Kell baseada na estrutura do ectodomnio da endope de Kell baseada na estrutura do ectodomnio da endopepneutra (NEPparticipao enzima que na apresenta participao Terico e Prtico de Imuno-Hematologia Eritrocitria Fonte: Curso Fonte: TericoCurso e Prtico de Imuno-Hematologia Eritrocitria neutra (NEP enzima tidase que apresenta regulao da presso san na regulao da presso sangunea) indica que Kell e a NEP usam os os mesmos aminocidos homlogos na coordeindica que Kell e a NEP usam mesmos aminocidos homlogos na coorden nao do zinco e na hidrlise peptdica, mas aminocidos Sistemas de grupos sangneos diferentes na ligao ao substrato. zinco e na hidrlise peptdica, mas aminocidos diferentes na ligao ao substrato De acordo com o Curso Terico e Prtico de Imunohematologia Eritrocitria na rotina de um laboratrio b) Sistema KIDD d) Sistema KIDD Sistemas de grupos sangneos de Imunohematologia encontramos alguns anticorpos que De acordo com o Curso Terico e Prtico de Imunohematologia de maneira geral pertencem aos principais sistemas deEritrocitria grupos sangneos, e que os antgenos correspondentes na rotina de um laboratrio de Imunohematologia encontramos alguns anticorpos que de normalmente esto descritos no diagrama de clulas dos maneira geral comerciais. pertencem aos principais estes sistemas de grupos painis Conhecer sistemas e sangneos, saber as e que os caractersticas de cada um dos antgenos anticorpos antgenos correspondentes normalmente esto descritos e no diagrama declulas dos fator determinante para o bom desenvolvimento de uma painis comerciais. Conhecer estes sistemas e saber as caractersticas de cada um dos identicao de anticorpos adequada. Abaixo, descrever-se-o alguns sistemas: antgenos e anticorpos fator determinante para o bom desenvolvimento de uma
identificao de anticorpos adequada. Abaixo, descrever-se-o alguns sistemas: a) Sistema de Kell

c) Sistema de Kell

Fonte: Curso Terico e Prtico de Imuno-Hematologia Eritrocitria

Fonte: Curso Terico e Prtico de Imuno-Hematologia Eritrocitria Figura 4. Sistema KIDD

Figura 4: Sistema KIDD

um sistema de lcus nico, apresentando dois an um sistema de lcus nico, apresentando dois antgenos (Jk tgenos (Jk e Jk). Existem quatro fentipos possveis: Jk(a-b-); Jk(a+b-); Jk(a-b+); Jk(a+b+). Jk (a-b-) Jk(a+b+). um Existem quatro fentipos possveis: Jk(a-b-); Jk(a+b-); Jk(a-b+); Jk
Eritrocitria

fentipo raro. A protena que carreia os antgenos do grupo sangneo Kidd os um produto de um nico sangneo gene, um fentipo raro. A protena que carreia antgenos do grupo Kid Figura 3: Sistema de Kell Figura 3. Sistema de Kell JK ou SLC11 (conhecido anteriormente como HUT11) da famlia dos transportadores de uria. O gene organizado produto de um nico gene, JK ou SLC11 (conhecido anteriormente como HU em 11 exons distribudos em 30kb. uma glicoprotena Os antgenos do sistema Kell apresentam um polimorfismo marcado.integral Cada Os antgenos do sistema Kell apresentam um polida membrana com 10 domnios. Como um transfamlia dos transportadores de uria. O gene organizado em 11 exons distribu morsmo Cada herda de uria, ela pode assumir o papel de preservar indivduo herda marcado. dois complexos de indivduo trs antgenos. K, e dois k, Kp complexos e Kp, Js e Js de portador modo de trs antgenos. K, e k, Kp e Kp, Js e Js de modo idntico a estabilidade osmtica e deformabilidade do eritrcito. idntico ao sistema Rh. Estudos sorolgicos 30kb. subseqentes o polimorfismo revelaram uma glicoprotena integral dademembrana com possui 10 domnios. Co ao sistema Rh. Estudos sorolgicos subseqentes revelaO gene transportador uria no eritrcito uma complexo sistema do grupo sangneo Kell. A importncia da associao Kell e ram odo polimorsmo complexo do sistema do grupo sang- de seqncia 61% idntica ao gene transportador de uria
Fonte: Terico ede Prtico de Imuno-Hematologia Fonte: Curso Curso Terico e Prtico Imuno-Hematologia Eritrocitria
Kx foram deduzidos nos estudos de Ko (null) e fentipos McLeod com o reconhecimento dos sintomas clnicos que acompanham o fentipo McLeod. A ligao deformabilidade do eritrcito. bissulfdica entre Kell e Kx foi demonstrada como ocorrendo entre Kell Cys 72 e Kx

transportador de uria, ela pode assumir o papel de preservar a estabilidade osm

O gene transportador de uria no eritrcito poss Infarma, v.21, n 11/12, 2009 43

seqncia 61% idntica ao gene transportador de uria dos rins em humanos.

aproximadamente um milho cpias por clula; composta por aproximadament

de carboidratos, situados em seu domnio extracelular. O nvel de GPB na superf

ular dos antgenos Kidd foi descoberta recentemente, mas a participao dos rins em humanos. A base molecular dos antgenos principais do sialoglicoprotenas da membrana do eritrcito, membrana um dcimo menor, apresentando a mesma disposio de GP Kidd foi descoberta recentemente, mas a participao do apresentando-se com aproximadamente um milho cpias no Kidd no transporte de uria conhecida h pelo menos duas dcadas. antgeno Kidd no transporte de uria conhecida h pelo por clula; composta por aproximadamente 50% de carglicoforinas ligadas boidratos, membrana eritrocitria, conferem clula (na regi situados em seu domnio extracelular. O nvel menos duas dcadas. Sistema DUFFY de GPB na superfcie da membrana um dcimo menor, eltrica negativa. cargas impem foras de repulso e molecular dos antgenos Kidd foi descobertaglicoclix) recentemente, uma mas a carga participao do apresentando a mesmaEstas disposio de GPA. As glicoforinas e) Sistema DUFFY ligadas membrana eritrocitria, conferem clula (na antgeno Kidd no transporte de uria conhecida h pelo menos duas dcadas. eritrcitos (verificar potencial zeta). Devido ocorrncia de homologia com a m regio do glicoclix) uma carga eltrica negativa. Estas c) Sistema DUFFY cargas impem foras de repulso entre os eritrcitos (vedos primatas, a designao pode incluir um H (humano) frente do nome da p ricar potencial zeta). Devido ocorrncia na de homologia com a maioria dos primatas, a designao pode incluir um H (humano) na frente do nome da protena ou do gene. ou do gene.

e) Sistema DIEGO g) Sistema DIEGO

Fonte: Curso Terico e Prtico de Imuno-Hematologia Eritrocitria Figura 5. Sistema DUFFY

Curso Terico e Prtico de Imuno-Hematologia Eritrocitria

a 5: Sistema DUFFY Fonte: Curso Terico e Prtico de Imuno-Hematologia Eritrocitria

Figura 5: Sistema DUFFY

Os antgenos Fy e Fy so o produto de alelos co-dominantes que residem em uma glicoprotena cida (gp-Fy), Os antgenos Fy e Fy so o produto de alelos co-dominantes que residem que transpassa a membrana sete vezes de e tem um N-Termi- que residem Os antgenos Fy e Fy so o produto alelos co-dominantes nal no domnio extracelular e um C-terminal no domnio ma glicoprotena cida (gp-Fy), que transpassa a membrana vezes e tem um Nem uma glicoprotena cida (gp-Fy), que transpassa a membrana sete sete vezes e tem um Nintracelular. Esto descritos 5 antgenos neste sistema, Fonte: Curso Terico e Prtico de Imuno-Hematologia Eritrocitria como mostra a tabela A transcrio do Duffy abranTerminal no domnio extracelular um C-terminalno no domnio intracelular. Esto nal no domnio extracelular eacima. um e C-terminal domnio intracelular. Esto Fonte: Curso Terico e Prtico de Imuno-Hematologia Eritrocitria Figura 7. Sistema DIEGO ge 1572 nucleotdeos, incluindo o exon 1 de 55 nucleodescritos 5 antgenos neste sistema, como mostra a tabela acima. A transcrio do Duffy tdeos, um sistema, nico intron de 479 nucleotdeos e Sistema oA exon 2 DIEGO tos 5 antgenos neste como mostra a tabela acima. transcrio do Duffy Figura 7: abrange 1572 nucleotdeos, incluindo o exon 1 de 55 nucleotdeos, um nico intron de de 1038 nucleotdeos. O exon 1 codica os sete resduos ge 1572 nucleotdeos, incluindo o exon 1 de 55 nucleotdeos, um nico intron de Os antgenos esto ancorados na glicoprotena Banque esto na estrutura com os 329 resduos no exon 2. 479 nucleotdeos e o exon 2 de 1038 nucleotdeos. O exon 1 codifica os sete resduos da 3, a principal protena integral da membrana eritroA caracterstica mais notvel da glicoprotena ser um ucleotdeos e o exon 2o de 1038 nucleotdeos. O exon 1 malria. codificamais os sete resduos que esto na para estrutura com os 329 resduos 2. A da caracterstica notvel da produto de um nico gene, SLC4A1. A Banda 3 citria, receptor Plasmodium vivax,no o exon parasita eritrocitria faz parte de uma famlia de trs protenas glicoprotena ser um receptor para o Plasmodium vivax, o parasita da malria. sto na estrutura com os 329 resduos no exon 2. A caracterstica mais notvel da que realizam troca de nions AE1, AE2 e AE3 expressas em f) Sistema MNS d) Sistema MNS vrios tecidos. A Banda 3 consiste de dois domnios esprotena ser um receptor para o Plasmodium vivax, o parasita da malria. trutural e funcionalmente muito independentes descritos logo a seguir. A mutao 166A>G no gene SLC4A1 (AE 1) Sistema MNS que codica a banda 3 d origem a uma protena variante, chamada banda 3-Memphis. Podem ser distinguidos dois tipos de banda 3 Memphis: variantes I e a e apresenta maior II. A banda 3 Memphis II est associada presenFonte: Curso Terico e Prtico de Imuno-Hematologia Eritrocitria Fonte: Curso Terico e Prtico de Imuno-Hematologia Eritrocitria a do antgeno Di DIDS do que a Memphis I e a banda 3 normal. anidade de reao covalente com o H 2 a est sempre associado presena da banda 3-Memphis, carac O Sistema MNS o segundo mais complexo grupo terizando a O antgeno Di a b variante Memphis II. At sangneo levando em considerao o nmero de ant1990, somente os antgenos Di e Di eram conhecidos. Curso Terico e Prtico de Imuno-Hematologia Eritrocitria genos atribudos a este sistema, aproximadamente 40. Os antgenos so expressos em duas glicoforinas A e B, sendo produto de dois genes homlogos (GYPE uma gliPacientes com teste de Coombs direto positivo coforina hipottica). Os antgenos M e rmemente ligados GYPA, GYPB N esto localizados na glicoforina A, e S e Ferreira et al (2007) determinaram a prevalncia de s na glicoforina B (ver gura). GPA e GPB so protenas anticorpos anti-eritrocitrios de grupo sanguneo foram da membrana do tipo I. GPA compreende a maioria das analizadas 247 amostras de sangue de pacientes com mal-

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ria vivax e falciparum com teste de Coombs direto positivo atendidos na Fundao de Medicina Tropical Manaus-Amazonas no perodo entre setembro/99 a maro/2000.Realizaram-se os testes laboratoriais de Coombs direto, dosagens de hemoglobina, bilirrubina e eletroforese de protenas.Das amostras testadas, 13,3 % apresentaram Coombs direto positivo, sendo o anticorpo da classe IgG (33,3 %) o mais freqente. Dos pacientes com malria vivax e Coombs direto positivo, 17% apresentaram anemia possivelmente devido hemlise por auto-imunidade com o envolvimento da gamaglobulina IgG. No foram detectados anticorpos contra antgenos de grupos sanguneos nem aloanticorpos sricos.Torna-se necessrio a realizao de outras pesquisas para avaliao da existncia de associao entre a positividade do Coombs direto e anemia ou se a mesma interfere ou no com o curso da doena. Carlos et al (2002) relatam um caso sobre um paciente masculino, 21 anos, pardo, eletricista, atendido no servio de Hematologia do Hospital Universitrio Walter Cantdio (HC UFC) em fevereiro de 2001 com histria de episdios de ictercia e urina escura h 12 meses. Relatava tambm palidez progressiva, fraqueza e dispnia aos mdios esforos. Referiu antecedentes de infeco por Herpes zoster h oito anos, exposio radiao eletromagntica durante quatro anos e transfuses sangneas. Apresentava antecedente familiar de leucemia em um primo. Alm de moderada palidez cutneo-mucosa e de discreta ictercia, no exibia outra alterao ao exame fsico. Exames laboratoriais revelaram: Hb=6,8g/dl, Ht=20,8%, VCM=104, anisocitose, anisocromia, macrocitose, poiquilocitose, policromasia, pontilhado baslo; L=3,8x10?/L (1% basto, 60% segmentados, 37% linfcitos, 2% moncitos); P=24x10?/L; reticulcitos corrigidos=2,6%. Teste de Coombs direto positivo (IgG, C3d). Sorologia positiva apenas para anti-HBc. Mielograma: aspirado medular hipoplsico com depsito de ferro presente. Pesquisa de hemossiderina na urina negativa. Bipsia ssea: medula ssea com as trs linhagens presentes, hiperplasia eritride, ausncia de condensao na rede de reticulina. Teste de Ham positivo. Citometria de uxo: no expresso de CD55 e CD59 em cerca de 50% dos granulcitos e 30% dos eritrcitos, cerca de 50% dos moncitos no expressa o CD14. O paciente foi encaminhado para realizao de transplante alognico de medula ssea. Ressalta-se que a anemia ferropriva com freqncia uma caracterstica dos pacientes com HPN de larga evoluo e secundria e hemoglobinria e hemossdenria. No caso relatado, o paciente no apresentou anemia ferropriva, e sim anemia hemoltica auto-imune (AHAI), conrmada pelo teste de Coombs direto positivo. Cianciarullo et al (2003) vericaram a prevalncia de marcadores imunohematolgicos, representados pelos testes de Coombs indireto, direto e de eluio com

identicao do anticorpo detectado; incidncia de doena hemoltica e de tratamento entre os recm-nascidos sensibilizados. Em relao aos mtodos pontua-se que o Estudo do tipo Coorte foi de janeiro de 1996 a julho de 1998, consistiu na descrio da anlise dos pers imunohematolgicos de 1698 pares de mes e recm-nascidos como fator de risco para doena hemoltica, subdivididos de acordo com os marcadores. A metodologia empregada para identicao dos marcadores foi o da microplaca com hemcias de triagem, soro antiglobulina humana e gel centrifugao. Para tipagens e fenotipagens utilizou-se o mtodo de microplaca com soros monoclonais. Para o estudo da incidncia e seguimento neonatal foram realizadas bilirrubinas totais e fraes, por mtodo enzimtico colormetro, hemoglobina e hematcrito, automatizado e reticulcitos, por colorao supra vital, azul cresil brilhante e leitura por microscopia ptica. Como resultado observou-se a prevalncia de marcadores imunohematolgicos associados doena hemoltica foram de 9,07%. Por grupos estraticados obtivemos no grupo com Coombs indireto (grupo I) 0,43%; no grupo com Coombs direto (grupo D), 4,10% e no grupo com eluio (grupo E) 4,53%. A incidncia de doena hemoltica no estudo foi de 36,23%. Quando estraticada por grupos, obtivemos no grupo I, 33,56%, no grupo D, 44,43% e no grupo E, 29,24%. O tratamento com fototerapia foi necessrio em 36,23% dos RN, sendo maior sua indicao no grupo D e a exsangneotransfuso foi necessria em 0,88% dos RN, sendo maior sua indicao no grupo I. Concluiu-se que o grupo I, onde se concentram as incompatibilidades Rh, apresentou maior incidncia de doena hemoltica e maior necessidade de tratamento com exsangneotransfuso, o que mostra ainda a gravidade deste sistema em nosso meio. O grupo D, onde se concentram as incompatibilidades ABO, apresentou maior incidncia de doena hemoltica e tratamento com fototerapia e menor necessidade de exsangneotransfuso.

CONcLUSES O teste de Coombs contribui diretamente para o diagnstico da anemia auto-imune, pois sua positividade conrma que o anticorpo foi xado in vivo hemcia do paciente, auxiliando dessa forma o diagnstico diferencial com outras anemias hemolticas, como as causadas por alteraes da hemoglobina ou da estrutura da hemcia. importante tambm no diagnstico das anemias hemolticas do recm-nascido e das anemias induzidas por drogas. Embora o teste de Coombs seja extremamente sensvel, um resultado negativo no exclui a presena de anticorpos ligados s hemcias.

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AVALIAO DA cErTIfIcAO DE BOAS PrTIcAS DE fABrIcAO fOrNEcIDA PELA AGNcIA NAcIONAL DE VIGILNcIA SANITrIA ANVISA
MArLIA PAULA ROchA TAVArES1 JOS CArLOS VALENA COrrEA2 1. Graduanda, Curso de Cincias Farmacuticas da Universidade de Braslia, UnB, Braslia, DF. 2. Farmacutico, Chefe do Ncleo de Medicamentos e Correlatos do Laboratrio Central de Sade Pblica LACEN, Braslia, DF. Autor responsvel: M.P.R.Tavares. E-mail: mariliaprt@gmail.com

INTrODUO O assunto abordado neste trabalho j est sucientemente regulado no Brasil. As normas mais relevantes foram comentadas para que mais adiante a discusso dos dados possa ser corretamente fundamentada. Segundo a lei 6360 de 23 de setembro de 1976, os medicamentos, as drogas, os insumos farmacuticos e os correlatos, e ainda os produtos de higiene, cosmticos, perfumes, saneantes domissanitrios (entre outros produtos denidos na lei) cam sujeitos s normas de vigilncia sanitria. Esta lei autoriza, como medida de segurana sanitria, e vista de razes fundamentadas do rgo competente, que o ministrio da sade suspenda a qualquer momento a fabricao e venda de qualquer produto, que, embora registrado, se torne suspeito de ter efeitos nocivos sade humana. Esta norma visa proteger os usurios de produtos sob suspeita de desvio de qualidade. O Estado, cumprindo seu papel scalizador e protetor da populao, pode suspender preventivamente qualquer produto sujeito scalizao sanitria que julgar apenas suspeito de causar efeitos nocivos. E ele efetivamente usa este poder atravs da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. A lei 6360/76 no exige comprovao de qualquer processo de controle de qualidade, nem comprovao de qualquer item de instalaes fsicas que faa parte de processos de controle de qualidade para registro de drogas, medicamentos e insumos farmacuticos. No entanto estabelece que o registro destes produtos poder ser negado sempre que no sejam atendidas as condies e

exigncias e os procedimentos para tal m exigidos em lei, regulamento ou instruo do rgo competente. Por isso o ministrio da sade deve baixar normas e aperfeioar os mecanismos destinados a garantir ao consumidor a qualidade dos medicamentos, tendo em conta a identidade, a atividade, a pureza, a eccia e a inocuidade dos produtos, abrangendo as especicaes de qualidade e a scalizao do produto. As normas referidas acima determinaro as especicaes de qualidade das matrias primas e dos produtos semi-elaborados utilizados na fabricao dos medicamentos, bem como as especicaes de qualidade destes, e descrevero com preciso os critrios para a respectiva aceitao. Elas so publicadas tambm pela ANVISA. A inspeo da produo de medicamentos ter em vista, prioritariamente, os seguintes aspectos: A fabricao, tendo em conta os fatores intrnsecos e extrnsecos desfavorveis, inclusive a possibilidade de contaminao das matrias-primas, dos produtos semi-elaborados e do produto acabado; O produto acabado, a fim de verificar o atendimento dos requisitos e especicaes pertinentes aos responsveis tcnicos pela fabricao, e inspeo dos produtos, aos locais e equipamentos, ao saneamento do meio, s matrias-primas empregadas e a eccia dos sistemas de inspeo e auto-inspeo e registro de medicamentos. Sem prejuzo do controle e da scalizao a cargo dos poderes pblicos, todo estabelecimento destinado produo de medicamentos dever possuir departamento tcnico de inspeo de qualidade, que funcione de

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forma autnoma em sua esfera de competncia, com a nalidade de vericar a qualidade das matrias-primas ou substncias, vigiar os aspectos qualitativos das operaes de fabricao e a estabilidade dos medicamentos produzidos e realizar os demais testes necessrios, de forma a garantir o cumprimento das boas prticas de fabricao e controle. facultado aos laboratrios industriais farmacuticos realizar os demais testes e controles em institutos ou laboratrios ociais, mediante convnio ou contrato. O decreto 79094, de 5 de janeiro de 1977 regulamenta a lei 6360/76; tratando da concesso do registro e demais atos a ele pertinentes inclusive os de suspenso e cancelamento do registro. Segundo este decreto, sob redao dada pelo decreto 3961 de 10 de outubro de 2001, o registro dos produtos submetidos ao sistema de vigilncia sanitria ca sujeito observncia de alguns requisitos. A comprovao, por intermdio de inspeo sanitria, de que o estabelecimento de produo cumpre as boas prticas de fabricao e controle (BPFC) mediante a apresentao do certicado de cumprimento de boas prticas de fabricao de controle, um destes requisitos. Em caso de novo estabelecimento da empresa produtora, preciso apresentar nova autorizao de funcionamento e novo certicado de cumprimento de BPFC, mediante nova inspeo sanitria, no caso de mudana no local de fabricao. O controle de qualidade se dene, segundo o decreto supracitado, como o conjunto de medidas destinadas a vericar a qualquer momento, em qualquer etapa da cadeia de produo, desde a fabricao, at o cumprimento das boas prticas especcas, incluindo a comprovao da qualidade, eccia e segurana dos produtos. O Certicado de Cumprimento de Boas Prticas de Fabricao e Controle o documento emitido pela autoridade sanitria federal declarando que o estabelecimento licenciado cumpre com os requisitos de boas prticas de fabricao e controle. Estes dois conceitos so de suma importncia para o controle de qualidade no setor farmacutico, e por isso a sua expresso na lei, no deixando margem para futuras discusses deste tipo, uma grande vantagem para os que trabalham neste setor. Sempre que se zer necessrio sero determinadas medidas e mecanismos destinados a garantir ao consumidor a qualidade dos produtos, tendo em vista a identidade, a atividade, a pureza, a eccia e a segurana dos produtos. As medidas e mecanismos mencionados se efetivaro essencialmente pelas especicaes de qualidade do produto, do controle de qualidade e da inspeo

de produo para vericao do cumprimento das boas prticas de fabricao e controle. A lei n 9782 de 26 de janeiro de 1999, atribui ANVISA a responsabilidade de conceder registro de produtos farmacuticos e de conceder ou cancelar o certicado de cumprimento de boas prticas de fabricao, desde sua criao. A ela foram atribudas ainda outras competncias de interesse a este trabalho, como: Interditar, como media de vigilncia sanitria, os locais de fabricao, controle, importao e armazenamento de produtos relativos a sade, e/ou proibir a fabricao, importao, armazenamento destes, em caso de violao da legislao pertinente ou de risco iminente a sade; Coordenar e executar o controle de qualidade de bens e produtos relacionados na legislao como produtos que envolvam risco a sade pblica, dentre eles os medicamentos de uso humano, suas substncias ativas e demais insumos, processos e tecnologias, entre outros; por meio de anlises previstas na legislao sanitria, ou de programas especiais de monitoramento da qualidade em sade. Submete-se tambm vigilncia sanitria, as instalaes fsicas, equipamentos, tecnologias, ambientes e procedimentos envolvidos em todas as fases do processo de produo dos bens e produtos acima citados, incluindo a destinao dos respectivos resduos. A Resoluo de Diretoria Colegiada, RDC 210 de 4 de agosto de 2003 considerou que havia a necessidade de atualizar as Boas Prticas de Fabricao de Medicamentos, devido relevncia de documentos nacionais e internacionais a respeito do tema, inclusive as recomendaes da Organizao Mundial de Sade (OMS), sobre Certicao de Qualidade de Produtos Farmacuticos, objeto de comrcio internacional; e com o objetivo de acompanhamento do desenvolvimento de novas tecnologias nos ltimos anos. Esta resoluo da ANVISA determinou que todos os estabelecimentos fabricantes de medicamentos devem cumprir as diretrizes estabelecidas no Regulamento Tcnico da Boas Prticas para a Fabricao de medicamentos; e devem proceder auto-inspees, como parte das medidas necessrias implementao das mesmas. Os medicamentos registrados somente devem ser produzidos por fabricantes licenciados, detentores de Autorizao para Fabricao, que tenham suas atividades regularmente inspecionadas pelas Autoridades Sanitrias Nacionais competentes. A RDC 210/2003 dene Certicao como a vericao, mediante inspeo sanitria, do cumprimento integral das Boas Prticas de Fabricao em determinada

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linha de produo em funcionamento, por forma farmacutica. Logo, Certicado de Boas Prticas de Fabricao (BPFC) o documento legal emitido pela Autoridade Sanitria competente, atestando que determinada linha de produo da empresa cumpre com os requisitos de Boas Prticas de Fabricao. O controle de qualidade no deve limitar-se s operaes laboratoriais, deve estar envolvido em todas as decises relacionadas qualidade do produto. Para um controle de qualidade mais eciente, os testes no devem se concentrar no produto nal. O controle em processo consiste em vericaes realizadas durante a produo, a m de monitorar e, se necessrio, ajustar o processo de forma a assegurar que o produto esteja em conformidade com as suas especicaes. O controle do ambiente ou dos equipamentos pode tambm ser considerado parte integrante do controle em processo. Todos os controles devem ser realizados nas matrias-primas, produtos intermedirios, produtos a granel, bem como outros controles em processo e validaes. O desvio de qualidade o afastamento dos parmetros de qualidade estabelecidos para um produto ou processo. Estes parmetros, ou especicaes, devem descrever em detalhes os requisitos a que devem atender os produtos ou materiais usados ou obtidos durante a fabricao. As especicaes servem como base da avaliao da qualidade. A Frmula Mestra ou Frmula Padro especica as matrias primas e os materiais de embalagem e descreve procedimentos e precaues para a produo, fornece tambm instrues sobre o processamento, inclusive sobre o controle em processo. Por isso, um documento importante e obrigatrio, exigido para certicao BPFC. A independncia do setor de controle de qualidade em relao produo fundamental. Ele deve ser independente dos demais departamentos e ter a sua disposio um ou vrios laboratrios de controle. Devem estar disponveis recursos adequados para garantir que todas as atividades do controle de qualidade sejam efetiva e conavelmente realizadas. As atribuies do setor de controle de qualidade so, por exemplo, assegurar a conformidade dos lotes de produtos farmacuticos com as especicaes estabelecidas, mediante ensaios laboratoriais; avaliar a qualidade e a estabilidade dos produtos terminados e, quando necessrio, das matrias-primas, dos produtos intermedirios e a granel; xar as datas de vencimento e as especicaes quanto ao prazo de validade, tendo como base os ensaios de estabilidade realizados de acordo com as condies de armazenamento; realizar ensaios adicionais para qualquer produto termi-

nado que tenha sido reprocessado, ou que tenha sido incorporado a determinado produto recuperado. Para que o objetivo de qualidade seja atingido de forma convel, deve haver um sistema de garantia da qualidade totalmente estruturado e corretamente implementado, que incorpore as BPF. Esse sistema deve estar totalmente documentado e ter sua efetividade monitorada. O sistema de Garantia da Qualidade deve estar constitudo por pessoal competente e habilitado, alm de possuir espao, equipamentos e instalaes sucientes e adequados. A ANVISA entende a importncia da participao do usurio no controle da qualidade dos produtos farmacuticos, por isso estabelece que todas as reclamaes de usurios e da populao em geral e demais informaes referentes a produtos com possveis desvios de qualidade, devem ser cuidadosamente investigadas e registradas. Deve ser designada pessoa responsvel pelo recebimento das reclamaes e pelas medidas a serem adotadas. Se a pessoa designada no for o Responsvel Tcnico do produto, o mesmo deve ser informado. No caso da possibilidade de desvio de qualidade, a necessidade de realizar um recolhimento do produto deve ser considerada.

MATErIAL E MTODOS Para alcanar os objetivos deste trabalho, a principal ferramenta utilizada foi o sistema de pesquisa de legislaes sanitrias da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria VISALEGIS. Atravs do portal da ANVISA na internet (www.anvisa.gov.br), possvel acessar o stio do sistema (www. anvisa.gov.br/e-legis). Atravs de deste stio foi efetuada uma busca pelos documentos que tornaram pblicas as suspenses de fabricao, distribuio, venda e uso de produtos farmacuticos em todo o pas em um perodo de trs anos (outubro de 2004 a outubro de 2007). A busca foi efetuada utilizando a palavra chave suspenso e restringindo o tipo de norma para que os resultados exibissem somente REs e somente da rea de medicamentos. Uma segunda busca foi efetuada com a palavra chave certicao seguida do nome da empresa, para vericao de certicao de boas prticas de fabricao das empresas envolvidas em suspenses. Esta pesquisa foi realizada tambm com ajuda das listas de empresas certicadas em 2007,2006 e 2005, retiradas do site da ANVISA.

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 O site foi visitado entre os dias 15 de outubro de 2007 e 15 de janeiro de 2008, sendo que o site experienciou problemas durante o ms de dezembro, fato que atrasou o andamento da pesquisa. Estes dados foram colocados em uma planilha eletrnica do software microsoft excel, para facilitar a anlise. A partir da anlise desta planilha foram resgatados dados como objeto da suspenso, (fabricao, importao, ou comrcio) causa da suspenso, presena ou ausncia de certicao de boas prticas de fabricao para as empresas envolvidas.

RESULTADOS Um total de 225 resolues foram analisadas, envolvendo um total de 167 empresas. Estas resolues foram agrupadas de trs formas diferentes, observando os seguintes critrios: Objeto da resoluo, Causa de suspenso, e Certicao para boas prticas de fabricao para as empresas de cada resoluo. Para melhor visualizao, estes dados foram organizados em quadros.

Quadro 1. Quantidade e porcentagem dos objetos das resolues analisadas.

Objetos das Resolues Revogaes de suspenses Suspenso de fabricao Suspenso de importao Suspenso de fabricao e de importao Suspenso da comercializao Recolhimento de lotes e suspenso da comercializao do produto Interdies cautelares Total Quantidade 19 104 33 2 48 8 11 225 Porcentagem 8,4 46,2 14,7 0,9 21,3 3,6 4,9 100

Quadro 2. Quantidade e porcentagem das causas de suspenses encontradas nas resolues analisadas.
Causa Os produtos foram reprovados em ensaios de controle de qualidade A empresa no possui Autorizao de Funcionamento, AFE Os produtos no possuem registro A empresa no possui AFE e os produtos no possuem registro As empresas descumpriram as boas prticas de fabricao No cumprimento de exigncias regulamentares Motivos diversos Motivo ausente na RE Tratavam de revogao, no foram motivadas. Total Quantidade 51 7 48 37 31 18 11 3 19 225 Porcentagem 22,7 3,1 21,3 16,4 13,8 8 4,9 1,3 8,4 100

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Quadro 3. Quantidade e porcentagem de empresas, quanto situao de certicao de Boas Prticas de Fabricao.
Certificaes Possuam certificao especfica e vlida Possuam certificao para linhas de produo no pertinente Possuam certificao, mas com validade anterior ou posterior. No possuem e nunca possuram certificao Empresas desconhecidas ou no especificadas Total Quantidade 45 8 38 108 7 209 Porcentagem 21,8 3,9 18,4 52,4 3,4 100

DIScUSSO A padronizao da resoluo RE A anlise objeto deste trabalho foi feita a partir de resolues editadas pela ANVISA, chamadas RE, denidas como ato normativo para ns autorizativos, homologatrios, certicatrios, cancelatrios, de interdio, de proibio ou de denio, detalhamento, orientao ou organizao de procedimentos administrativos dentro de cada Diretoria. Essas normas no possuem uma forma padronizada, o que dicultou a sua anlise. Em especial, no que diz respeito s causas das suspenses, pois 8% delas no foram claras neste sentido. Elas diziam apenas, que a empresa no cumpria as exigncias regulamentares da Agncia. Aps um estudo mais cuidadoso destas REs, foi possvel concluir que elas se referiam a alguns artigos especcos das lei citadas no seu prembulo, e que portanto, necessrio conhecer a legislao ou consultar os pontos indicados para conhecer a causa especca da suspenso determinada pela RE. possvel, diante destes fatos, supor a seguinte situao: um usurio ordinrio vai drogaria e, atravs do balconista recebe a notcia que seu medicamento de uso crnico foi retirado do mercado. Como o balconista no sabe informar a causa, o usurio decide recorrer ao site da ANVISA para tentar descobrir. Caso este usurio seja persistente o suciente para localizar no site a resoluo que determinou a suspenso da comercializao do seu medicamento, ele corre o risco de no descobrir a causa da suspenso, pois em algumas REs ela est apenas implcita nas palavras a empresa no cumpriu as exigncias regulamentares desta Agncia.

Esta situao pode ser desfeita pelo simples estabelecimento de uma forma padronizada para a publicao da resoluo RE.

Suspenso e Interdio Cautelar Foi possvel vericar que, dentre todas as resolues analisadas, apenas 4,9% tratavam de interdies cautelares, enquanto 86,7% tratavam de algum tipo de suspenso e 8,4% tratavam de revogaes de suspenses. Deve-se ressaltar que, como descrito em materiais e mtodos, a palavra chave para a pesquisa foi suspenso, fato que certamente contribuiu para estes resultados. A denio de interdio cautelar e suspenso de fabricao, de importao e de comrcio sero interessantes para esta discusso. Segundo a lei 6360 de 23 de setembro de 1976, o ministrio da sade poder a qualquer momento suspender a fabricao e venda de qualquer produto, que, embora registrado, se torne suspeito de ter efeitos nocivos sade humana. Segundo a Lei n 9782 de 26 de janeiro de 1999, ANVISA atribuda a responsabilidade de Interditar, como media de vigilncia sanitria, os locais de fabricao, controle, importao e armazenamento de produtos relativos a sade, e/ou proibir a fabricao, importao, armazenamento destes, em caso de violao da legislao pertinente ou de risco iminente a sade. Diante do estabelecido por estas leis, a ANVISA, que atualmente atua representando o ministrio da sade na rea sanitria, tem o poder de suspender ou proibir a fabricao, importao e venda que so as atividades das empresas, bem como interditar os locais de produ-

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o, importao e armazenamento das empresas, que quer dizer impedir o acesso a, ou impedir a utilizao destes locais. Nas resolues analisadas, as interdies sempre vieram limitadas a um prazo de 90 dias, enquanto a suspenso nunca menciona prazo. Isto se deve ao fato de que a interdio geralmente empregada cautelarmente, ou seja, enquanto as anlises de controle de qualidade ou quaisquer outras investigaes esto em andamento, j as suspenses so motivadas por laudos, relatrios de inspees, ou em outras situaes. importante ressaltar que todas as revogaes do perodo se referiam s suspenses anteriores e no s interdies. Isto comprova que uma deciso, mesmo motivada por um laudo ou relatrio, pode ser contraposta no futuro. 6.3 Registro de Produtos e Autorizao de Funcionamento de Empresas (AFE). As REs apresentaram causas variadas para as suspenses. Como j visto, no h padro para expressar estas causas; contudo, foi possvel classica-las. A causa com a segunda maior freqncia foi a ausncia de registro de produtos, com 21,3%. (Menor apenas que o desvio de qualidade). Este fato demonstra que a sociedade est sujeita a muitos produtos sem registro, que consequentemente no possuem comprovao alguma de segurana e eccia. Segundo o decreto 79094/77, o registro de drogas, medicamentos e insumos farmacuticos ca condicionado a alguns requisitos especcos, dentre eles: tratando-se de produto novo, que sejam apresentadas amplas informaes sobre a sua composio e seu uso e para avaliao de sua natureza e determinao do grau de segurana e eccia necessrios. A comprovao do valor real do produto ser feita no momento do pedido do registro por meio de documentao cientca idnea que demonstre a qualidade, a segurana e a eccia teraputica. Isto signica que produtos sem registro no so conveis, por no apresentarem comprovao alguma dos requisitos acima descritos, para as autoridades. imperativo que os usurios e prossionais de sade, especialmente farmacuticos, quem atentos. Houve ainda 3,1% suspensos por ausncia de autorizao de funcionamento da empresa e 16,4% suspensos por ausncia simultnea da referida autorizao e do registro do produto. Somados, teremos a ausncia de AFE como a terceira causa mais freqente, com 19,6%. O decreto 79094/77 estabelece em seu artigo 75 que o funcionamento das empresas que exeram ati-

vidades enumeradas no artigo 1 (extrao, produo, fabricao, embalagem ou reembalagem, importao, exportao, armazenamento, expedio ou distribuio de produtos sujeitos vigilncia sanitria) depender de autorizao do rgo de vigilncia sanitria competente do Ministrio da Sade, vista do preenchimento dos requisitos determinados pelo prprio decreto. A Resoluo de Diretoria Colegiada, RDC 210 de 4 de agosto de 2003 determinou que os medicamentos registrados somente devem ser produzidos por fabricantes licenciados, detentores de Autorizao para Fabricao, que tenham suas atividades regularmente inspecionadas pelas Autoridades Sanitrias Nacionais competentes. Isto quer dizer que empresas sem autorizao de funcionamento podem no apresentar condies tcnicas, operacionais, de segurana e de instalaes adequadas atividade que desempenham fato que pode comprometer seu produto.

Desvio de Qualidade A causa mais freqente encontrada nas resolues foi a reprovao em ensaio de controle de qualidade, comprovado por laudo tcnico, com 22,7% das resolues. Estas reprovaes incluram ensaios de aspecto, teor, dissoluo, volume mdio, dureza, uniformidade de peso, uniformidade de contedo, pH, potncia, rotulagem, rtulo, microbiolgico, esterilidade. Os ensaios foram realizados por laboratrios renomados como LACEN-AP (Diviso de Bromatologia e Qumica), Fundao Oswaldo Cruz/INCQS, Instituto Adolfo Lutz, Instituto Otvio Magalhes da Fundao Ezequiel Dias, Laboratrio de Sade Pblica Dr. Giovanni Cysneiros, LACEN-GO, LACEN/PR, Laboratrio Central Noel Nutels/RJ, LACEN-SC, Laboratrio Central de Sade Pblica do Estado do Pernambuco. O controle de qualidade se dene como o conjunto de medidas destinadas a vericar a qualquer momento, em qualquer etapa da cadeia de produo, desde a fabricao, at o cumprimento das boas prticas especcas, incluindo a comprovao da qualidade, eccia e segurana dos produtos. As especicaes de qualidade visam determinar os critrios para aceitao de matrias-primas e dos produtos semi-elaborados a serem utilizados ma fabricao de medicamentos; e os critrios para determinar se o produto acabado dotado das qualidades que se lhe pretendeu atribuir. A RDC 210/2003 estabelece que o fabricante seja responsvel pela qualidade dos medicamentos por ele

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fabricados, assegurando que estes so adequados aos ns aos quais se destinam, cumprem com os requisitos estabelecidos em seu registro e no colocam os pacientes em risco por apresentar inadequaes de segurana, qualidade ou eccia. Portanto, a quantidade de suspenses ocorridas em funo de desvio de qualidade preocupante, e pode levar a duas constataes: a de que a scalizao ps registro no pas esta eciente ou a de que o registro est sendo concedido de forma ineciente, o que eleva os casos de desvio de qualidade de produtos registrados. 6.5 Certicao de Boas Prticas de Fabricao A quarta causa mais freqente foi o no cumprimento das boas prticas de fabricao, com 13,8% das resolues. A comprovao, por intermdio de inspeo sanitria, de que o estabelecimento de produo cumpre as boas prticas de fabricao e controle (BPFC) mediante a apresentao do certicado de cumprimento de boas prticas de fabricao de controle, um dos requisitos para concesso de registro de produtos. Apesar disso, a quantidade de empresas que no cumprem as boas prticas foi considerado elevado nos resultados deste trabalho. Esta a constatao mais importante e mais grave dentre as apresentadas aqui, pois envolve aspectos intrnsecos, como o controle de qualidade, que a parte das BPF que se refere amostragem, especicaes, ensaios, procedimentos de organizao, documentao e procedimentos de liberao que asseguram que os ensaios necessrios e relevantes sejam executados e que os materiais no so liberados para uso, nem os produtos para venda ou fornecimento, at que a qualidade dos mesmos seja julgada satisfatria. As BPF determinam que todos os processos de fabricao devem mostrar ser capazes de fabricar medicamentos dentro dos padres de qualidade exigidos, atendendo s respectivas especicaes. Determinam tambm que deve haver validao das etapas crticas do processo de fabricao, e as reas de produo devem ser providas de toda a infra-estrutura necessria. Outros temas que tambm so envolvidos pelas BPF o armazenamento, que deve ser adequado, e a distribuio, que deve minimizar qualquer risco qualidade. Os lotes devem ser gerenciados de forma que possam ser facilmente rastreados e recolhidos, antes ou aps sua venda ou fornecimento. Os procedimentos dos ensaios de controle de qualidade descritos devem ser validados considerando as instalaes e os equipamentos disponveis, antes de serem adotados rotinei-

ramente. Entre vrias outras determinaes presentes na RDC 210/2003 que podem estar sendo ignoradas ou contrariadas, gerando conseqncias imensurveis populao usuria. importante ressaltar que foi efetuada uma pesquisa no site da ANVISA, j descrita em materiais e mtodos, que procurou vericar a certicao nas empresas citadas em todas as REs. (Excetuadas as que revogavam suspenses anteriores). O resultado desta pesquisa que 52,4% das REs envolvem empresas que no possuem qualquer tipo de certicao, 3,4% envolvem empresas desconhecidas e 44,2% possuem certicao. Contudo, este ltimo nmero pode ser decomposto em trs classes, que so as certicaes para linhas de produo no correspondente suspenso (3,9%); as certicaes que no estavam vlidas na data da suspenso (21,8%) e as que realmente estavam vlidas e correspondiam s suspenses (21,8%, 45 REs). Isto permite concluir que houve produtos suspensos cujas empresas possuam certicao de boas prticas de fabricao vlido e pertinente quele produto. Diante disto, foi estabelecida uma relao entre as empresas certicadas (aquelas 45) e as causas que levaram suspenso de seus produtos, para constatar se estas causas justicariam o cancelamento de suas certicaes. Vericou-se que para a maioria delas, caberia sim o cancelamento de seu certicado, ou pelo menos a suspenso dele at a correo das inconformidades; j que 53,3% das certicadas tiveram seus produtos suspensos pro desvio de qualidade, 15,6% por ausncia de registro e 11,1%, ou seja, cinco resolues coincidiram com a causa do descumprimento das Boas Prticas de Fabricao. As demais no tinham as causas das suspenses explcitas na resoluo. possvel inferir destes dados, que a ANVISA precisa com urgncia de uma norma que esclarea quais os critrios de suspenso ou cancelamento da certi cao BPF. As demais causas incluram 8% por no cumprimento de exigncias regulamentares no claramente expressas na resoluo (j comentado), 4,9% de causas diversas. Estas ltimas incluam deciso judicial, medida de interesse sanitrio, por iminente risco a sade, por necessidade de garantir a segurana sanitria e eccia dos produtos, entre outras. Pode-se concluir que nenhuma das causas includas na classicao diversas foram claras ou especcas na motivao da suspenso. Houve ainda 1,3% das resolues que no apontaram qualquer motivo para a suspenso que determinavam.

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CONcLUSES E SUGESTES As REs publicadas pela ANVISA carecem de uma padronizao; As causas das suspenses, em muitos casos, no esto claramente expressas; Existem diferenas entre suspenso de fabricao e interdio cautelar; As quatro principais causas de suspenses so: comprovao de desvio de qualidade, ausncia de registro de produtos, ausncia de Autorizao de Funcionamento de empresas e descumprimento de boas prticas de fabricao, nesta ordem; Existiram produtos suspensos cujas empresas possuam certicao de boas prticas de fabricao. As publicaes das resolues da ANVISA devem seguir um padro, especialmente quanto exposio das causas das suspenses estabelecidas por elas. Uma ateno maior deve ser dada e uma conduta mais enrgica deve ser assumida diante das empresas que possuem certicao de boas prticas de fabricao e tm seus produtos suspensos, seja por ausncia de registro, seja por desvio de qualidade, ou por qualquer motivo que possa ser razo para a suspenso ou cancelamento da referida certicao. Uma resoluo que esclarea em quais situaes o certicado de boas prticas de fabricao deve ser suspenso ou cancelado deve ser editada e publicada com urgncia.

REfErNcIAS BIBLIOGrfIcAS
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ESTUDO COmPArATIVO ENTrE AS TcNIcAS DE FIBrINOGNIO DOSADO BCT ANALYSEr (DADE BEhrING) E DErIVADO ACL 200 (INSTrUmENTATION LABOrATOrY)
PAULO HENrIQUE DA SILVA1 SILVIA APArEcIDA RAmOS2 VANIA ROVEDA2 1. Farmacutico-Bioqumico, Docente da disciplina de Hematologia II do curso de Farmcia e Bioqumica da Universidade federal do Paran-UFPR. 2. Farmacuticos-Bioqumicos graduados pela Universidade Vale do Rio Doce-UNIVALE Autor responsvel V.Roveda. E-mail: va.rove@hotmail.com

INTrODUO O brinognio uma protena plasmtica de alto peso molecular solvel no plasma sanguneo. um polipeptdeo complexo produzido pelo fgado nos hepatcitos, apresenta a forma de um hexmero composto por dois grupos com trs polipeptdeos constituindo trs diferentes pares de cadeia (alfa, beta e gama). Cada polipeptdeo especco de um determinado gene ambos agrupados na regio 50 Kb do cromossomo 4q32, NEERMAN, V.A., 2007. O desenvolvimento do conceito de hemostasia universalmente aceito, foi introduzido por Andrew et al em 1980. Conforme opinies diversas esses conceitos introduzidos por Andrew j no so to apropriados frente ao grande avano da tecnologia, MONAGLE, P. et al., 2006. Apesar do conceito da cascata da coagulao representar um signicativo avano na compreenso da coagulao e de servir por muitos anos como um modelo, recentes experimentos clnicos observados demonstram que as hipteses da cascata no reetem completamente os eventos da hemostasia in vivo, RIDDEL, J.P.Jr, et al., 2007. Um dos principais componentes da cascata da coagulao o brinognio, sendo o fator mais abundante no plasma variando em mdia 100 400 mg/dl, tendo papel de grande importncia na formao do cogulo de brina, bem como, cofator na agregao plaquetria LAWRIE, A.S. et al. 1998. A cascata da coagulao iniciada quando ocorre uma exposio do tecido subendotelial, levando a uma imediata ativao do endotlio, a qual se d pela leso ou dano propriamente dito ou ativao qumica do endotlio por meio de mediadores inamatrios, BUTENAS, S.; MANN, K.G., 2002. O aumento

de brinognio no plasma est associado com o aumento de risco de eventos vasculares. J existem drogas especcas que auxiliam na diminuio dos nveis de brinognio no plasma, por exemplo agentes que diminuem a concentrao lipdica e anti-hipertensivos. KAKAFIKA, A.I., 2007. A decincia severa pode ocorrer como doena adquirida, conseqncia da sntese reduzida secundria falncia heptica e durante o consumo pelas coagulopatias. Disbrinognemias congnitas e adquiridas, foram descritas, que podem conduzir a um sangramento ou levar a um estgio trombtico, LAWRIE, A.S. et al., 1998, no entanto, algumas disbrinognemias exibem comprometimento da coagulao e ditese hemorrgica, enquanto outras apresentam uma maior tendncia a trombose, HENRY, J.B., 1999. A abrinogenemia congnita, na qual basicamente no h sntese de brinognio, acarreta um distrbio hemorrgico, o qual, paradoxalmente, no to severo quanto s hemolias em termos de anormalidades articulares secundrias hemorragia (hemartroses), HENRY, J.B., 1999. Os nveis do brinognio ainda podem estar aumentados devido a mudanas siolgicas, aos contraceptivos orais, e como protena de fase aguda, LAWRIE, A.S. et al., 1998. Os ensaios de brinognio so realizados na investigao desses episdios hemorrgicos, na monitorao da terapia tromboltica e como fator de risco para doenas coronarianas pode estar associado ao aumento da viscosidade plasmtica MACKIE, I.J.et al., 2002, muitos mdicos e laboratrios incluem juntamente com a dosagem de brinognio, o tempo de protrombina (TAP) e o tempo de tromboplastina parcial ativada (KPTT) como um screening geral nos distrbios hemostticos, LAWRIE, I.J. et al., 2003.

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 No mtodo de Von Clauss, a dosagem do brinognio se d em analisadores automatizados ou semi-automatizados, utilizando Kits comerciais, um excesso de trombina adicionado ao plasma teste, o tempo de coagulao mensurado e comparado com uma curva de calibrao preparada com plasma referncia com concentraes conhecidas de brinognio, LAWRIE, I.J. et al., 2003. O ensaio do brinognio de Clauss, baseado no tempo de coagulao da trombina, a tcnica mais freqentemente usada, mas sofre variaes na origem e composio dos reagentes. A maioria das tcnicas so padronizadas para mensurar nveis baixos de brinognio e podem ter a sensibilidade ou a exatido diferente para nveis altos, MACKIE, I.J.et al.,2002. O mtodo do brinognio PT- derivado, baseia-se na diferena entre a disperso da luz na fase estabilizada de reao do tempo de protrombina antes da transformao do brinognio em brina, correlaciona-se com a dosagem de brinognio na amostra, PALARETTI, G. et al., 1991. Numerosos analisadores coagulomtricos oferecem essa estimativa do brinognio baseado na mudana da disperso da luz ou na densidade tica durante o tempo de protrombina, obtendo-se, ento o valor de brinognio derivado, juntamente com o valor do TAP. Nestes testes, a mudana da disperso da luz, ou da densidade tica durante a formao do cogulo, mostra um aumento progressivo at que um plat esteja alcanado. A altura desta resposta da linha de base proporcional concentrao do brinognio, LAWRIE, A.S. et al., 1998. A disponibilidade difundida do brinognio estimado na prtica laboratorial, levantou a necessidade de estudos e comparaes sobre a variabilidade e a utilidade clnica dos diferentes ensaios, MACKIE, I.J.et al., 2002. Ao realizar estes ensaios coagulomtricos alm da viso pr-analtica de grande importncia que se leve em considerao e crie critrios de viabilidade de amostras a m de evitar interferentes analticos na execuo do teste, como, hiperlipidemia, hiperbilirrubinemia e hemlise, o ensaio tico certamente o mais afetado. Dependendo do tipo de interferncia e da anlise a ser realizada, alguns mtodos foram estudados para minimizar a inuncia de tais interferncias, incluindo ultracentrifugao, ultraltrao, desproteinizao, extrao dos lipdeos por solventes orgnicos, pr-incubao com oxidase de bilirrubina, entre outros. Porm, estas tcnicas alm de tomar muito tempo podem representar grande fonte de erros, e custos adicionais, JUNKER, R. et al., 2005. Assim, o objetivo do presente trabalho foi comparar as duas tcnicas para a dosagem de brinognio, atravs dos analisadores BCT Dade Berinhg, utilizando reagente para o teste Multibren U, Dade Behring e ACL 200 Instrumentation Laboratory que mensura o brinognio estimado por clculo.

MATErIAL E MTODOS Grupo de estudo: O trabalho foi realizado a partir de 50 amostras de plasmas frescos obtidos em dois laboratrios da cidade de Curitiba sendo que um deles realiza atendimento hospitalar. Equipamentos: Os ensaios foram realizados em coagulmetro BCT (DADE BEHRING), o princpio metodolgico se d pela modicao do mtodo de Clauss. O plasma citratado levado coagulao com um grande excesso de trombina. Neste caso, o tempo de coagulao depende largamente do teor de brinognio da amostra. Outro analisador utilizado foi o ACL 200 (Instrumentation Laboratory) pelo mtodo Fibrinognio PT- derivado. O processo de coagulao desencadeado mediante a incubao do plasma com quantidades timas de tromboplastina e clcio. Mede-se o tempo que decorre at a formao do cogulo de brina. Pode-se tambm proceder deduo do brinognio atravs da anlise da alterao do sinal ptico durante a determinao do tempo de protrombina. Amostras: As amostras de sangue foram coletadas diretamente em tubos comerciais de vcuo (VACUETTE) com presses negativas que contm a concentrao correta do anticoagulante citrato de sdio, minimizando fontes de erro. Aps serem processadas em um laboratrio as amostras foram alquotadas (separao do plasma) e transportadas num perodo mximo de 12 horas, para o outro laboratrio participante da pesquisa, sendo mantidas congeladas. Reagentes: Os reagentes utilizados foram: Multibren U (Dade Behring): Trombina bovina, pptido retardador da agregao da brina; cloreto de clcio; brometo de hexadimetrina; polietileno glicol 6000; cloreto de sdio; Tris; albumina bovina; conservante Azida de sdio. Produto apresenta-se na forma liolizada devendo ser preparado com a quantidade de gua destilada indicado no rtulo. Thromborel S: Tromboplastina liolizada proveniente de placenta humana, cloreto de clcio, estabilizadores, agentes de conservao (Gentamicina, 5-cloro-2-metil-4-isotiazol-3-on e 2-metil-isotiazol-3-on) A nalidade principal desse estudo consiste em comparar exclusivamente os valores (mg/dL) que so liberados pelos analisadores, independente de qualquer fator interferente.

RESULTADOS Os resultados individuais das anlises podem ser observados na Tabela 1. A mdia e desvio padro foram 310,32101,275 para o analisador BCT, e

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441,92165,171 para o analisador ACL 200. Os resultados foram ento analisados para averiguar se existe ou no correlao ou associao entre as duas variveis pelo coeciente de Pearson, logo, as tcnicas em estudo apresentam uma relao positiva entre si, com (valor de r = 0,52), porm no to prximo de 1, sugerindo cautela quanto a conabilidade dos resultados. A Figura 1 mostra um diagrama de disperso onde foi ajustada uma reta de regresso linear y=176,62+0,85x, onde y so os valores obtidos pela tcnica de brinognio derivado ACL 200 e os valores de x so os valores do brinognio dosado pelo BCT.

800 700 600

ACL analiser

500 400 300 200 100 0 0 100 200 300

BCT analiser y=176,62+0,85x

400

500

600

pela relao entre as duas tcnicas.

Figura 1. Diagrama disperso e a de regresso linear melhor Figura 1. Diagrama de de disperso e a reta dereta regresso linear melhor ajustada ajustada pela relao entre as duas tcnicas.

Tabela 1. Valores obtidos de brinognio (mg/dl) atravs do aparelho BCT (Dade Behring) (I) e de brinognio derivado atravs do aparelho ACL-200 (Instrumentation Laboratory) (II). Estudos anteriores j demostraram ser o fibrinognio um marcador para eventos
vasculares em doenas arteriais, e a investigao de problemas hemorrgicos j bem

Discusso

Amostra 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25

I 393 290 407 417 255 279 324 446 247 393 327 91 119 165 149 142 265 458 279 413 333 378 238 272 233

II 626 433 553 678 454 464 729 214 468 657 502 380 347 436 452 451 325 640 382 207 589 622 198 323 200

Amostra IIdosagens de estabelecida bem como os mtodos utilizadosI pela pratica clnica para as
fibrinognio, 26 ressalvando a grande importncia 293de relatar a origem da tromboplastina, 269 preferencialmente pouca turbidez e considerar a categoria 27 escolher uma marca com454 255 clnica do paciente, no que diz respeito a um quadro de sepse , doenas hepticas,

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excesso de produtos de degradao da fibrina, ou casos de disfibrinogenemia, enfim casos que perturbam a polimerizao da fibrina interferindo na formao final do cogulo, LAWRIE, A.S. et al., 1998.

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Existe uma grande variedade de mtodos, reagentes e analisadores para a execuo do teste para dosagem de fibrinognio. Esse estudo teve o intuito de

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446 665 demonstrar a33 existncia de correlao entre as duas tcnicas, assim podemos observar 34 463 que apesar das metodologias mostrarem um valor de r = 0,52 positivo 685 entre si, vimos no 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 221 265 328 369 404 171 175 267 341 246 401 231 392 378 263 209 526 243 359 566 489 244 187 324 396 237 489 195 747 634 361 233

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DIScUSSO Estudos anteriores j demostraram ser o brinognio um marcador para eventos vasculares em doenas arteriais, e a investigao de problemas hemorrgicos j bem estabelecida bem como os mtodos utilizados pela pratica clnica para as dosagens de brinognio, ressalvando a grande importncia de relatar a origem da tromboplastina, preferencialmente escolher uma marca com pouca turbidez e considerar a categoria clnica do paciente, no que diz respeito a um quadro de sepse, doenas hepticas, excesso de produtos de degradao da brina, ou casos de disbrinogenemia, enm casos que perturbam a polimerizao da brina interferindo na formao nal do cogulo, LAWRIE, A.S. et al., 1998. Existe uma grande variedade de mtodos, reagentes e analisadores para a execuo do teste para dosagem de brinognio. Esse estudo teve o intuito de demonstrar a existncia de correlao entre as duas tcnicas, assim podemos observar que apesar das metodologias mostrarem um valor de r = 0,52 positivo entre si, vimos no grco de disperso que a correlao linear entre as variveis reete uma certa disparidade dos resultados, j que os pontos no esto muito prximos da reta. A diculdade em questo se trata de valores distintos obtidos de uma mesma amostra dosada por metodologias diferentes, possurem valores de referncia semelhante. O aparelho BCT faz uso para a realizao do teste de brinognio de um reagente prprio (MULTIFIBREN U). A exemplo de testes como tempo de protrombina se faz necessria a obteno de uma curva padro para a realizao do teste. Essa curva de calibrao para o equipamento BCT se faz por meio de trs pontos que expressam ento concentraes obtidas por meio de diluies pr-estabelecidas. Esse equipamento segue o mtodo de referncia conhecido como mtodo de Clauss. J o aparelho ACL 200 apresenta seus resultados de brinognio seguindo a curva de calibrao para o teste de protrombina (TAP). Por isso os brinognios so designados de brinognios derivados. A tabela 1 e os grcos apresentando os valores das concentraes de brinognio obtidos para as cinqenta amostras analisadas, os quais deixam clara a grande diversidade entre as duas metodologias. Pode-se observar concentraes com elevada disparidade saindo da normalidade at mesmo para um valor dado como clinicamente alterado. As menores concentraes na grande maioria das amostras analisadas para esse estudo se deu atravs do aparelho BCT, o qual faz uso do mtodo padro de Clauss. Os valores obtidos atravs do equipamento ACL 200 por sua vez demonstraram concentraes bastante elevadas frente outra metodologia em comparao. Essa grande disparidade entre o mtodo PT e Clauss leva a crer que o brinognio derivado

sofre maior interferncia. Uma hiptese provvel e j detalhada em outros estudos publicados faz referncia a uma possvel interferncia na obteno de brinognio derivado para pacientes cujo resultado de TAP (tempo de protrombina) basal esteja alterado, como em pacientes em terapia anticoagulante. possvel observar valores mais elevados de brinognio PT-derivado comparando com a tcnica de Clauss, embora a discrepncia no seja consistente em alguns casos, e podem depender do estado clnico do paciente bem como variaes inerentes ao procedimento do teste, o reagente utilizado, calibrador e a combinao particular entre reagente e analisador, logo o PT-derivado pode ser menos convel do que Clauss na investigao da ditese do sangramento, e pode ter inacurcia nas amostras com brinognio elevado, MACKIE, I.J.et al., 2002. Para essa classe de pacientes seria ento esperado um valor aumentado de brinognio frente s amostras dosadas por meio do mtodo do TP-derivado. Esse trabalho foi realizado com uma populao de estudo de origem hospitalar, sendo alguns destes pacientes tratados com alguma terapia anticoagulante, ou seja, com TAP alterado. Dessa forma no possvel fazer uma correlao exata da clnica desses pacientes com a variabilidade de resultados apresentada. O objetivo era elucidar e demonstrar se uma mesma amostra submetida a diferentes metodologias para a dosagem da concentrao de brinognio (j que se utiliza o mesmo valor de referncia para qualquer que seja o mtodo empregado) teria como resultado um valor semelhante ou no, respeitando um limite de conabilidade.

CONcLUSES A comparao dos valores obtidos das cinqenta amostras analisadas entre os mtodos Clauss (Mtodo padro, reprensentado nesse estudo pelo aparelho BCT) e mtodo do tempo de protrombina (brinognio derivado ACL-200) mostrou variabilidade signicativa nos resultados, apesar de ter uma relao positiva mostrado pelo coeciente de correlao, merecendo ateno j que os valores de referncia empregados so utilizados de forma igual para ambas as metodologias. Podemos concluir com este estudo a importncia da padronizao do mtodo de escolha que se adapte adequadamente a rotina do laboratrio, ou seja, no que se refere ao pblico alvo. interessante estabelecer uma espcie de limite de corte ou especicao para situao clnica ou teraputica do paciente para poder utilizar a metodologia do TP- Derivado por exemplo, j que a dosagem de brinognio por este mtodo sofre sensivelmente alteraes no aumento do tempo de protrombina, seja de origem medicamentosa ou patolgica

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AGrADEcImENTOS Ao professor Paulo Henrique pelo incentivo e orientao neste projeto e tambm ao professor Yoshio Hashimoto pela excelente ps graduao ofertada.

LAWRIE, A.S. et al. Prothrombin time derived brinogen determination on Sysmex CA-6000. Journal Clinical Pathology, London, n.51, 462-466, 1998. LAWRIE, I.J. et al. Guidelines on brinogen assays. British Journal of Haematology, London, n. 121, 396-404, 2003. MACKIE, I.J.et al. A performance evaluation of commercial brinogen reference preparations and assays for Clauss and PT-derived brinogen. Thromb Haemost, Stuttgart, n. 87, 997-1005, 2002. MONAGLE, P. et al. Developmental haemostasis. Impact for clinical haemostasis laboratories. Thrombosis Haemostasis, publicado em, v. 95, n. 2, ver pg, 2006. NEERMAN, V.A. Molecular mechanisms accounting for brinogen deciency: from large deletions to intracellular retention of misfolded proteins. Journal Thrombosis Haemostasi, publicado em, v. 5, n. 1, 125-131, 2007. PALARETTI, G. et al. Fibrinogen assays: a collaborative study of six different methods. Clinical Chemestry, Bologna, v. 37, n. 5, 714-719, 1991. RIDDEL, J.P.Jr, et al. Theories of blood coagulation. Journal Pediatr Oncol Nurs, Oakland, v.23, n.3, 123, 2007.

REfErNcIAS BIBLIOGrfIcAS
BUTENAS, S.; MANN, K.G. Blood Coagulation. Biochemistry, Moscou, v. 67, n. 1, 3-12, 2002. HENRY, J.B. Diagnsticos Clnicos e Tratamento por Mtodos Laboratoriais. 19 ed. So Paulo: Manole, 1999. 247p. HOFFMANN, J.J.M.L.; VERHAPPEN, M.A.L. Automated nephelometry of brinogen: analytical performance and observations during thrombolytic therapy. Clinical Chemistry, Netherlands, v.34, n.10, 2135-2140, 1988. JUNKER, R. et al. Interferences in coagulation tests evaluation of the 570- nm method on the Dade Behring BCS analyzer. Clin Chem Lab Med, Berlin, v.2, n.43, 244-252, 2005. KAKAFIKA, A.I.; LIBEROPOULOS, E.N.; MIKHAILIDIS, D.P. Fibrinogen: a predictor of vascular disease. Curr Pharm Des, London, v. 13, 1647, 2007.

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ANLISE DA QUALIDADE DAS PRESCRIES MDICAS DE HOSPITAL PBLICO EM SO LUS-MA ATENDIDAS NUMA FARMCIA COMUNITRIA
SUSANA MArIA LImA VIANA ANDrIA FONTINELE 1. Farmacutica-Bioqumica, graduada pela Universidade Federal do Maranho-UFMA, So Lus-Maranho,Brasil. 2. Farmacutica, mestre em farmacologia pela UFRJ, Docente da Universidade Federal do Maranho-UFMA no Hospital Universitrio-HUPD, Rua Baro de Itapary, 227 Centro So Luis-MA CEP: 65020-070 Tel:(98) 2109-1000. E-mail: huufma@huufma.br Autor responsvel:S.M.L Viana. E-mail:susana.lima@gemmagalgani.com.br

INTRODUO Desde o sculo XIX quando surgiu o medicamento moderno, este deve ser regido por critrios mdico-sanitrios, tendo como conseqncias o seu uso racional, baseado exclusivamente em critrios cientcos, no se justicando portanto as atitudes agressivas da publicidade como prticas democrticas do mercado, tornando a liberdade dos prescritores, relativa e que at recentemente representava segundo Hampton o direito... de fazer qualquer coisa para os seus pacientes. Alm disso, surgem como fatores limitantes dessa liberdade de prescrio, as incertezas do conhecimento cientco,a organizao e as limitaes econmicas do setor sade os mais bsicos preceitos ticos do exerccio prossional.(Perini, citando Gomes & Reis). Existem hoje no Brasil aproximadamente quarenta mil especialidades registradas das quais, treze mil so comercializadas (Bermudez, 1992). Cerca de trezentas a quatrocentas indstrias farmacuticas, fazem este registro (FIOCRUZ, 1999). Mas independente do nmero real de medicamentos, h unanimidade quanto existncia de um excesso diante das necessidades teraputicas, j que as maiorias so cpias pr-existentes ou pequenas modicaes, sem que nada alterem as indicaes, confundindo, muitas vezes, os prescritores, dispensadores e usurios com seus nomes de marca. Estima-se que menos de 20% dos produtos de maior venda no Brasil podem ser considerados essenciais (Dupuy & Karsenty,1979; Flexa,1982; Bbaly et al,1984; Rozenfeld et al, 1989; Bermudez, 1992 e 1995; Hheineck et al; 1998). Apesar desse quadro, a maior parte da populao brasileira permanece sem acesso ao medicamento, justicada pela concentrao do consumo.

At o incio dos anos oitenta, 60% do consumo estava com 20% da populao, o que torna o Brasil um grande mercado para as indstrias farmacuticas, mas tambm um grande problema de sade pblica. (Rozenfeld, 1989, Bermudez, 1992 e 1995, Gerez, 1993). Prescrio Segundo Perini, 1996, a prescrio um processo de escolha e indicao de uma teraputica adequada para o paciente, aps um diagnstico preciso e fundamentado na avaliao do seu estado geral e como conseqncia a indicao por escrito de medicamentos a serem usados e condutas adotadas, sendo chave na idia da racionalizao do consumo de medicamentos. (Perin ,1994) De acordo com a poltica Nacional de Medicamentos (Portaria GM No 3.916/98), a prescrio o ato de denir o medicamento a ser consumido pelo paciente, com a respectiva dosagem e durao do tratamento ; esse ato expresso atravs da receita mdica. A prescrio o instrumento no qual se apia a dispensao. Deve cumprir os aspectos legais contidos na Lei No 5991/73 e na resoluo da ANVISA, No 10/01. A prescrio, assim como a dispensao, envolvem questes de cunho legal, tcnico e clnico, resultando em um documento de cunho legal pelo qual se responsabilizam quem prescreve e quem dispensa o medicamento, estando ambos sujeitos legislao de controle e s aes de vigilncia sanitria (Wannmacher & Ferreira, 1998); elas inuenciam de forma importante a qualidade e quantidade do consumo de medicamentos e sofrem inmeras inuncias ,desde a oferta de produtos e as expectativas dos pacientes at a propaganda das indstrias produtoras (Pepe & Travassos, 1995).

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 O Farmacutico deve, no momento da dispensao, vericar a adequao da receita quanto a critrios tcnicos e normativos e alertar o prescritor quanto a qualquer incongruncia encontrada (Luza,1994). Normas tcnicas e legais para prescrio O prescritor deve observar para fazer uma correta prescrio, seguindo os princpios legais e tcnicos .Os princpios legais esto descritos na portaria 344/98 de 12/05/1998(Brasil,1998) que normatiza o receiturio de medicamentos entorpecentes, equiparados e outros produtos sob controle especial; Na Lei N 5991 de 17 de dezembro de 1973(Brasil,1973) que determina em seu artigo 35, que somente dever ser aviada a receita que cumprir com os requisitos da escrita legvel, escrita em vernculo, nome e endereo de paciente, expressamente o modo de usar a medicao, contiver data e assinatura do profissional, endereo do consultrio e nmero da inscrio no respectivo conselho profissional; Lei No 9787 de 10 de fevereiro de 1999(Brasil,1999) que estabelece as aquisies de medicamentos, sob qualquer modalidade de compra, e as prescries mdicas e odontolgicas de medicamentos, no mbito do Sistema nico de Sade SUS, adotaro obrigatoriamente a Denominao Comum Brasileira DCB ou na sua ausncia, a Denominao Comum Internacional DCI.. A Lei ainda remete a denio dos critrios para a regulamentao da Agncia Nacional de Vigilncia SanitriaANVISA.Nesse sentido, a ANVISA (Brasil,2002) expressa as seguintes determinaes: a) No mbito de SUS, as prescries pelo prossional responsvel adotaro obrigatoriamente a Denominao Comum Brasileira (DCB) e na falta a Denominao Comum Internacional (DCI); b) Nos servios privados de sade, a prescrio car a critrio do prossional responsvel, podendo ser realizada sob nome genrico ou comercial, que dever ressaltar, quando necessrio, as restries intercambialidade; c) No caso de o prossional prescritor decidir pela no intercambialidade de sua prescrio, esta manifestao dever ser efetuada por item prescrito, de forma clara, legvel e inequvoca, devendo ser feita de prprio punho, no sendo permitida quaisquer forma de impresso, colagem de etiquetas, carimbos ou outras formas automticas para esta manifestao (Brasil, 2002). Os princpios tcnicos envolvem parmetros farmacodinmicos, farmacocinticos e epidemiolgicos. Ao iniciarmos os trabalhos em uma Farmcia comunitria localizada prxima ao Hospital Dr. Aderson de Souza Lopes, So Lus-Ma nos incomodava a quantidade signicativa de prescries mdicas infringindo as normas j legalizadas atravs das leis e portarias citadas acima ,com falhas de posologia, ausncia de concentrao do medicamento, a no compreenso pelo cliente do que iria usar e como faz-lo, tambm a prescrio com medicamentos e a

marca do laboratrio (invariavelmente com o maior preo) .Este procedimento nos fez deduzir que efeito do trabalho de divulgao dos laboratrios farmacuticos junto classe mdica, uma realidade em todo pas.Este quadro e as outras ocorrncias, nos direcionou para realizao de uma anlise da qualidade dessas prescries e tambm descrio do perl dos prescritores quanto especialidade mdica, gnero, classicao farmacolgica, determinao da mdia do nmero de medicamentos por prescrio, anlise da qualidade das prescries com base nas normas legais (Lei 5991 de 17/12/73, portaria 344/98 de 12/05/1998 e Lei 9787 de 10/02/1999) e princpios tcnicos luz da literatura cientca.

MTODO Desenho do Estudo Estudo descritivo sobre a qualidade das prescries mdicas provenientes do atendimento ambulatorial e do Hospital Dr. Aderson de Souza Lopes em So Lus-Ma no perodo de Janeiro Junho/2005. Amostra Foram analisadas de forma qualitativa e utilizada amostragem aleatria. Coleta de Dados O estudo foi realizado utilizando 152 prescries e, para coleta dos dados, foi utilizado um formulrio (tabela 1) para anlise das prescries mdicas seguindo critrios legais e tcnicos. Variveis a serem estudadas  Existncia da identicao do usurio;  Existncia da concentrao do medicamento;  Existncia da forma farmacutica;  Existncia do mtodo de administrao do medicamento;  Existncia da posologia do medicamento;  Existncia da identicao do prescritor, assinatura e carimbo ou presena do Nmero do CRM;  Descrio do medicamento segundo A DCB;  Quantidade de medicamentos por prescrio;  Subgrupo Teraputico do medicamento segundo a classicao anatmica teraputica Qumica (ATC);  Especialidade do prossional de origem do prescritor;

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Pesquisa: Anlise da Qualidade das prescries mdicas do Hospital Dr. Aderson de Souza Lopes. Tabela 1
Identificao do usurio Forma Concentrao farmacutica Mtodo de administrao Sexo do prescritor

data

Quantidade mdica por prescrio

Posologia

DCB

Especialidades mdicas

*S=Sim, N=No/ M=Masculino e F=Feminino. Fonte: adaptao prpria a partir de modelo apresentado por Rocha (2003).

Local do Estudo O Hospital Dr. Aderson de Souza Lopes est localizado no municpio de So Lus-Ma, inaugurado no dia 03 de outubro de 2002. uma instituio pblica na Gesto Estadual que presta servios assistenciais aos usurios do Sistema nico de Sade, nos setores emergencial, ambulatorial internaes, sendo o nico Hospital pblico para atender uma populao estimada em 50 mil habitantes dos bairros que o cercam, eqidistando do centro da cidade em 23 km, onde est localizado o Hospital de emergncia mais prximo. Tem capacidade para 40 leitos em funcionamento*, o quadro de funcionrios da secretaria Estadual de Sade e contratados por uma cooperativa. Possui 101 mdicos distribudos por especialidades:  11 Clnicos Gerais;  02 Cardiologistas;  03 Cirurgies;  04 Endocrinologistas;  05 Gastroenterologistas;  06 Ginecologistas;  08 Obstetras;  09 Oncologistas;  10 Ortopedistas;  11 Pediatras;  12 Reumatologistas;  13 Urologistas  07 Hematologistas

para os agentes de Sade da Famlia que atuam na rea (cinco) e para o atendimento ambulatorial. Tambm so repassados os medicamentos dos programas de Hipertenso e Diabetes, que deciente a quantidade para o total de atendimentos do Hospital. Como conseqncia, os pacientes compram em Farmcia comercial para suprir suas necessidades. A partir dessas prescries que chegam a Farmcia comunitria, que realizamos a Anlise da qualidade, seguindo normas tcnicas e Legais. Anlise e Interpretao dos dados Foi feita uma descrio atravs de freqncias simples e percentuais das variveis estudadas, apresentadas na forma de grcos e tabelas visando analisar a qualidade das prescries mdicas provenientes do Hospital Dr. Aderson de Souza Lopes, atendidas em uma farmcia comunitria em So Lus-Ma no perodo de Janeiro Junho de 2007. Aspectos ticos Foi garantido o anonimato dos pacientes e dos prescritores. O estudo foi submetido ao Comit de tica, ensino e pesquisa do Hospital Universitrio da Universidade Federal do Maranho-HUPD/UFMA.

RESULTADOS E DISCUSSO Para a realizao da coleta de dados foram utilizados sete formulrios que continham as variveis a serem analisadas referentes s 152 prescries, conforme apresentado na tabela-1. As informaes coletadas foram expressas em tabelas e grcos. Das 152 prescries a maioria apresentou erros em uma ou mais das variveis descritas da legislao vigente, sendo que 75% no estavam de acordo com a Denominao Comum Brasileira DCB, seguida de erros em mtodos de administrao, erros de concentrao, forma farmacutica, sem data e erros de posologia. Todas as

Possui cinco dentistas, um farmacutico, duas assistentes sociais; um nutricionista e dez enfermeiras. Nvel mdio so: 32 tcnicos em enfermagem; oito tcnicos em Radiologia; dois auxiliares de farmcia; duas tcnicas em Gesso; dois auxiliares de servios gerais; dois da rouparia e dois na copa. Possui uma Farmcia, que abastecida com os medicamentos destinados Farmcia Bsica, e distribudos

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Hospital Dr. Aderson de Souza Lopes, atendidas em uma farmcia comunitria nos perodo de jan./fev./mar/abr./mai/jun./07, So Lus-Ma. posologia. Todas as prescries continham identificao do paciente e 1,3% no tinham

identificao doprescries prescritor, como demonstrado na Figura -1. do paciente e 1,3% 114 identicao continham 120 no tinham identicao do como demonstra100 80 prescritor, 73 67 do 80 na Figura-1. 60 37 36 40 114 20 120 0 100 80 73 67 80 60 37 36 40 20 0
. on ce nt ra o Se m fo rm a fa rm . Se m Po so lo gi a da ta CB Se m Se m ad m D t . D e M Se m C Se m
on ce nt ra o Se m fo rm a fa rm . Se m Po so lo gi a da ta CB Se m Se m e ad m D .

Centenas

100% 80% 60% 40% 20% 0%

G er al eu ro lo gi st a En fe rm ln ic o Pe di at ra ag em
Erro de Conc. Erro em forma farm. Erro em posologia Erro em mtodo de adm. Erro em DCB

atualizados em setembro de 2008 Figura 1 Apresentao de erros de prescrio conformeDados as variveis Lopes, atendidas em uma farmcia comunitria no perodo de jan./fev./
M t . D

Figura 4. Apresentao de erros das variveis, relacionando com as especialidades mdicas das prescries do Hospital Dr. Aderson de Souza mar/abr./mai/jun./2007, So Lus-MA.

selecionadas para o estudo referente s 152 prescries no perodo de jan./fev./mar/abr./me/jun./07 do Hospital Dr. Aderson de Souza Lopes, atendidas Figura 1. Apresentao de erros de prescrio conforme as variveis Figura 1 Apresentao de erros de conforme as variveis selecionadas paraSo o estudo referente sprescrio 152 prescries no perodo de em uma farmcia comunitria, Lus-Ma. jan./fev./mar/abr./me/jun./07 do Hospital Dr. Aderson de Souza Loselecionadas para o estudo referente scomunitria, 152 prescries no perodo de pes, atendidas em uma farmcia So Lus-MA. Quanto ao gnero predominaram as prescries dos mdicos do sexo jan./fev./mar/abr./me/jun./07 do Hospital Dr. Aderson de Souza Lopes, atendidas demonstra Quanto ao gnero predominaram as prescries dos masculino, como a Figura -2: em uma farmcia comunitria, Somasculino, Lus-Ma. como demonstra a Figura -2: mdicos do sexo
Se m

Os medicamentos que mais foram prescritos com falhas na concentrao so os Diclofenaco (Especialmente o de potssio), Cloridrato de Ranitidina, Amoxicilina, Paracetamol, Noroxacino, Metronidazol, Diazepan e Bromazepan. Vericou-se tambm a omisso de pesos e medidas ociais adotadas pela Associao Brasileira de Normas Tcnicas ABNT. Quanto ao gnero predominaram as prescries dos mdicos do sexo Na varivel forma farmacutica, as mais constantes falhas foram com os antibiticos e antiinamatrios, masculino, como demonstra a Figura -2: igura 2- Distribuio das prescries do hospitalDr. Aderson de Souza Lopes, enquanto que nos mtodos de administrao, as faltas 1% Masculino 35% de observaes especialmente quanto aos contraceptivos Feminino no tendidas em uma farmcia comunitria perodo de orais e injetveis so mais anotados. 64% Sem identificao As falhas cometidas em relao posologia podemos an./fev./mar/abr./mai/jun./2007. exemplicar as mais comuns: 1%
35% Masculino Feminino

Hidroclorotiazida 25 mg Metronidazol 400 2 cp. 2X ao dia Tomar 2 cp. Duas vezes ao dia 64% Figura 2. Distribuio das prescries do hospital Dr. Aderson de Souza Sem identificao Carbamazepina 100mg Amoxicilina 250mg Lopes, atendidas em uma farmcia comunitria no perodo de jan./fev./ A maioria das prescries eram da especialidade de Clnica Geral138%, mar/abr./mai/jun./2007. CP. 2X ao dia 1 medida 3X ao dia. Dados atualizados em setembro de 2008 Carbamazepina SUS. Oral nde 94% destas um ouprescries mais erros eram das variveis descritasde na Figura trs e continham A maioria das da especialidade 1 medida 2X ao dia Clnica Geral 38%, onde 94% destas continham um ou igura- 4. mais erros das variveis descritas na Figura-3 e Figura-4. A ausncia dos horrios estabelecidos para as doDados atualizados em setembro de 2008 ses dos medicamentos compromete a vida plasmtica Clnico Geral destes.
Pediatra
5% 5% 4% 3% 14% 40%

Se m

Neurologista Cardiologista

CONCLUSO

Analisando a qualidade das prescries mdicas de um Hospital integrado ao Sistema nico de Sade SUS, Ginecologista luz de uma Farmcia comunitria, alm do levantamento dos acertos e falhas em cada uma das variveis levanEnfermeira tadas nos leva a raticar a importncia do trabalho em equipe, visto que grande parte das falhas encontradas em Figura 3. Identicao das especialidades responsveis por 152 prescada prescrio pode ser contornada com a interveno cries do Hospital Dr. Aderson de Souza Lopes, atendidas em uma igura 3- Identificao das especialidades responsveis por 152 prescries do do Farmacutico, algumas vezes junto ao mdico, outras farmcia comunitria nos perodo de jan./fev./mar/abr./mai/jun./07, So Lus-MA. encaminhando o paciente para o mesmo Hospital . Hospital Dr. Aderson de Souza Lopes, atendidas em uma farmcia comunitria nos
22% 7%

erodo de jan./fev./mar/abr./mai/jun./07, So Lus-Ma.

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 A grande rotatividade dos prossionais mdicos do Hospital Dr. A S Ldesde o incio dos trabalhos em 2001 at os dias atuais*, faz com que haja pouco vnculo destes com os pacientes, dicultando a continuidade do tratamento, especialmente de pacientes Diabticos, Hipertensos e acompanhamento Ginecolgico, e isso reetido no atendimento e consequentemente na prescrio. O assdio publicitrio dos Laboratrios Farmacuticos comum tanto no Hospital quanto na Farmcia comunitria, contudo por ser o mdico o detentor da prescrio, este o mais procurado para oferecimento de brindes dos mais diversos, tendo como conseqncia o baixssimo nmero de prescries com a DCB, e o que mais preocupante o grande nmero de medicamentos recm lanados por esses Laboratrios farmacuticos que so prescritos e que o paciente tem que adquirir nas Farmcias comunitrias por preos altos, podendo o mdico optar por medicamentos que fazem parte da pactuao do Estado e do Municpio ou seno por outros com custo muito mais reduzido. Esse quadro relevante principalmente por se tratar de bairros (ao redor do Hospital) que at alguns anos atrs ainda eram considerados de invaso e que hoje predominam as famlias de trabalhadores da construo civil, empregadas domsticas e pequenos comerciantes e uma grande parte de desempregados oriundos do interior do Estado. Todos que fazem parte dessas equipes de sade ,sejam dos setores pblicos, privados ou do terceiro setor, tem que se perguntar a quem esto servindo, se ao comrcio ou aos pacientes? Essa reexo faz-se necessria se quisermos modicar esse quadro, que historicamente nos acompanha. Porm como podemos observar pelos resultados desse e de outros trabalhos envolvidos com o tema, que a banalizao de pequenos erros ,falhas no tratamento,

tornaram-se uma rotina perigosa ,especialmente no Sistema nico de Sade. Esse artigo selecionou aleatoriamente um pequeno universo de prescries mdicas em um determinado espao de tempo, para alertar aos prossionais envolvidos que podem e devem preocupar-se muito mais com os benefcios que os medicamentos prescritos podem trazer aos pacientes do que com o benefcios oferecidos pela rica indstria de medicamentos.

REFERNCIA BIBLIOGRFICAS
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