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ENDOCRINOLOGA

ENDOCRINOLOGA



VCTOR M. ARCE
PABLO F. CATALINA
FEDERICO MALLO

CONTENIDOS


PARTE I: MECANISMOS DE ACCIN HORMONAL

Captulo 1. Transporte de sustancias a travs de membranas
Captulo 2. Canales inicos
Capitulo 3. Receptores acoplados a protenas G
Captulo 4. Dimerizacin de receptores acoplados a protenas G
Captulo 5. Receptores con actividad tirosina-quinasa
Captulo 6. Receptores asociados a tirosina-quinasa
Captulo 7. Receptores de la superfamilia del TGF-
Captulo 8. Receptores nucleares

PARTE II: NEUROENDOCRINOLOGA

Captulo 9. La unidad hipotlamo-hipfisis
Captulo 10. Prolactina
Captulo 11. Eje hipotlamo-hipfiso-testicular
Captulo 12. Eje hipotlamo-hipfiso-ovrico
Captulo 13. Neurohipfisis
Captulo 14. Factores trficos y funcin neuroendocrina
Captulo 15. Neuroesteroides y sistema nervioso perifrico

PARTE III. CRECIMIENTO Y DESARROLLO SEXUAL

Captulo 16. Hormona de crecimiento
Captulo 17. Regulacin y acciones de la ghrelina
Captulo 18. Actualizaciones en endocrinologa de la reproduccin
Captulo 19. La pubertad y sus trastornos

PARTE IV: TIROIDES

Captulo 20. Fisiologa de la glndula tiroides
Capitulo 21. Mecanismos moleculares implicados en la funcin tiroidea
Captuo 22. Sndromes de resistencia a la accin de las hormonas tiroideas
Captulo 23. Anomalas en la funcin de la glndula tiroides
Captulo 24. Urgencias en patologa tiroidea


PARTE V: SUPRARRENALES

Captulo 25. Regulacin del eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenales
Captulo 26. Fisiologa de la corteza suprarrenal
Captulo 27. Hiperplasia suprarrenal congnita
Captulo 28. Sndrome de Cushing
Captulo 29. Hiperaldosteronismo primario
Captulo 30. Feocromocitoma

PARTE VI. PARATIROIDES

Captulo 31. Anatoma y fisiologa de las glndulas paratiroideas
Captulo 32. Hiperparatiroidismo primario

PARTE VII. OBESIDAD

Captulo 33. Regulacin de la ingesta
Captulo 34. Trastornos del comportamiento alimentario: efecto de la composicin de
la dieta
Captulo 35. Obesidad: conceptos bsicos
Captulo 36. Tratamiento de la obesidad
Captulo 37. El sndrome metablico

PARTE VIII: DIABETES

Captulo 38. Diabetes mellitus: conceptos bsicos
Captulo 39. Fisiopatologa de la diabetes mellitus tipo 2
Captull 40. Avances en el diagnstico de la diabetes mellitus
Captulo 41. Descompensaciones hiperglucmicas en la diabetes
Captulo 42. Complicaciones crnicas de la diabetes mellitus
Captulo 43. Avances en el tratamiento de la diabetes mellitus

PARTE IX: OTROS SISTEMAS ENDOCRINOS

Captulo 44. Caractersticas fisiolgicas de la barrera hematoenceflica
Captulo 45. Efectos fisiologicos del IGF-1: neuroproteccin
Captulo 46. Hormonas reguladoras de los procesos de neurognesis y gliognesis
Captulo 47. Neuroinmunoendocrinologa y enfermedades autoinmunes
Captulo 58. Psiconeuroinmunologa

Captulo 49. El corazn como rgano endocrino: pptidos natruirticos
Captulo 50. La superfamilia del TGF-: miembros, regulacin y respuestas celulares

PARTE X: MTODOS EN ENDOCRINOLOGA

Captulo 51. Cultivos celulares
Captulo 52. Organizacin histolgica del sistema endocrino: tcnicas de estudio
Captulo 53. Metodologas en el laboratorio clnico: el inmunoensayo
Captulo 54. Introduccin a la electrofisiologa de las clulas endocrinas
Captulo 55. Ratones modificados genticamente
Captulo 56. Aplicaciones de los ratones modificados genticamente en endocrinologa

RELACIN DE AUTORES



Isabel Alonso
Servicio de Endocrinologa
C.H.O.P (Complexo Hospitalario de Pontevedra)
ialonsot@medynet.com

Amalia Andrade
Servicio de Anlisis Clnicos
C.H.U. Xeral-Cies de Vigo
amalia.andrade.olivie@sergas.es

Ana Aranda
Instituto de Investigaciones Biomdicas Alberto Sols.
Consejo Superior de Investigaciones Cientficas y
Universidad Autnoma de Madrid (CSIC-UAM)
aaranda@iib.uam.es

Vctor M. Arce
Departamento de Fisioloxa.
Universidade de Santiago de Compostela
fsvarce@usc.es

Carmen Carneiro
Departamento de Fisioloxa.
Universidade de Santiago de Compostela
fsmacar@usc.es

Eva Carro
Servicio de Neurologa
Hospital 12 de Octubre
carroeva@yahoo.es

Xess Casabiell
Departamento de Fisioloxa.
Universidade de Santiago de Compostela
fscasab@usc.es

Felipe F. Casanueva
Departamento de Medicina
Universidade de Santiago de Compostela
meffcasa@usc.es

Pablo F. Catalina
Servicio de Endocrinologa
C.H.O.P (Complexo Hospitalario de Pontevedra)
pfcatalina@hotmail.com

Jos A. Costoya
Departamento de Fisioloxa.
Universidade de Santiago de Compostela
jcostoya@usc.es

Fernando Cordido
Departamento de Medicina
Universidade de A Corua

Fernando_Cordido@canalejo.org

Jess Devesa
Departamento de Fisioloxa.
Universidade de Santiago de Compostela
fsdevesa@usc.es

Carlos Dieguez
Departamento de Fisioloxa.
Universidade de Santiago de Compostela
fscadigo@usc.es

Ricardo V. Garca-Mayor
Servicio de Endocrinologa, Diabetes, Nutricin y Metabolismo
C.H.U. Xeral-Cies de Vigo
ricardo.garcia.mayor@sergas.es

Africa Gonzlez
rea de Inmunologa.
Universidade de Vigo.
africa@uvigo.es

Francisco Gonzlez
Departamento de Fisioloxa.
Universidade de Santiago de Compostela
fspaco@usc.es

Lucas Gonzlez
Departamento de Biologa Funcional e Ciencias da Sade
Universidade de Vigo
lucascgm@uvigo.es

Carlos Spuch
Laboratorio Neurociencias
Karolinska Institute
Carlos.Spuch@neuro.ki.se

J. Antonio Lamas
Departamento de Biologa Funcional e Ciencias da Sade
Universidade de Vigo
antoniolamas@uvigo.es

Francisca Lago
Departamento de Medicina
Hospital Clnico Universitario de Santiago de Compostela
frlago@usc.es

Alfonso Leal
Departamento de Medicina
Hospital Virgen del Rocio. Sevilla
aleal@hvr.sas.junta_andalucia.es

Yolanda Diz Chaves
Lab. Neurociencias
Instituto Cajal. CSIC. Madrid.
yolanda_diz@hotmail.com

Joaqun Lado
Departamento de Medicina

Universidade de Santiago de Compostela
melado61@usc.es
M Reyes Luna
Servicio de Endocrinologa, Diabetes, Nutricin y Metabolismo.
C.H.U. Xeral-Cies de Vigo
reyes.luna.cano@sergas.es

Federico Mallo
Departamento de Biologa Funcional e Ciencias da Sade
Universidade de Vigo
fmallo@uvigo.es

Aurelio Marts
Servicio de Endocrinologa
C.H.O.P (Complexo Hospitalario de Pontevedra)
amsueiro@hotmail.com

Encarnacin de Miguel
Departamento de Biologa Funcional e Ciencias da Sade
Universidade de Vigo
villegas@uvigo.es

Rubn Nogueiras
Departamento de Fisioloxa.
Universidade de Santiago de Compostela
runopo@dife.de

Roberto Pein
Departamento de Medicina
Universidade de Santiago de Compostela
roberto.peino.garcia@sergas.es

Avelina Prez-Bravo
Servicio de Psiquiatra.
C.H.U. Xeral-Cies de Vigo
avelina.perez@ya.com

Celia Pombo
Departamento de Fisioloxa.
Universidade de Santiago de Compostela
fspombo@usc.es

Juan Carlos Rueda
Servicio de Ciruga
C.H.O.P (Complexo Hospitalario de Pontevedra)
jcrueda@uvigo.es

Pilar Santisteban
Instituto de Investigaciones Biomdicas Alberto Sols
Consejo Superior de Investigaciones Cientficas y
Universidad Autnoma de Madrid (CSIC-UAM)
psantisteba@iib.uam.es

Estela Sanchez
Departamento de Biologa Funcional e Ciencias da Sade
Universidade de Vigo
estelasf@uvigo.es

Rosa Sears

Departamento de Fisioloxa.
Universidade de Santiago de Compostela
fsrsr@usc.es

Cristina Taboada
Departamento de Fisioloxa.
Universidade de Santiago de Compostela
fftamac@usc.es

Manuel Tena-Sempere
Departamento de Biologa Celular, Fisiologa e Inmunologa.
Universidad de Crdoba
fi1tesem@uco.es

M Ausencia Tom
Departamento de Medicina
Universidade de Santiago de Compostela
maria.ausencia.tome.martinez.rituerto@sergas.es

Ignacio Torres-Alemn
Instituto Cajal
Consejo Superior de Investigaciones Cientficas.
torres@cajal.csic.es

Anxo Vidal
Departamento de Fisioloxa.
Universidade de Santiago de Compostela
fsavidal@usc.es






P
P
P
A
A
A
R
R
R
T
T
T
E
E
E


I
I
I















MECANISMOS DE
ACCIN HORMONAL




Las clulas necesitan intercambiar sustancias con el exterior para su funcionamiento.
Adems este intercambio permite que la clula pueda comunicarse con otras. Todo
intercambio tiene que producirse forzosamente a travs de la membrana celular. La
membrana celular consta de una bicapa de lpidos (fosfolpidos, colesterol y
glicolpidos) que tienen una parte polarizada y otra no polarizada (molculas
anfipticas). Al estar disueltos en agua, las partes no polarizadas (hidrfobas) se unen
entre si y las polarizadas (hidrfilas) miran hacia el agua, conformndose as
membranas bicapa. Al microscopio electrnico estas capas se ven como una capa
clara (25-40 A) limitada por dos capas oscuras (25 A cada una). Entre las molculas
de lpidos hay molculas proteicas que conforman estructuras que funcionan como
receptores, canales o bombas. Dependiendo de la funcin de cada clula, las
proporciones de protenas y lpidos de sus membranas se modifican. En la tabla 1.1
se muestra un ejemplo de clulas del hgado y del cerebro.

Tabla 1.1. Composicin de la membrana plasmtica
Hgado Cerebro

Protenas

60%

31%
Lpidos
Colesterol
Fosfolpidos
Otros
40%
16%
39%
45%
69%
27%
45%
28%


Las funciones de las protenas de membrana son variadas, pero las funciones ms
frecuentes son canales, bombas, enzimas, receptores y sistemas de unin
intercelulares. Estas protenas pueden producir movimientos inicos o activar
segundos mensajeros (AMPc, GMPc, Ca
2+
, etc). El movimiento inico produce cambios
en el potencial transmembrana. Para eso es necesario que los iones atraviesen la
membrana celular utilizando un mecanismo de transporte. Los mecanismos de
transporte se dividen en dos grandes grupos: pasivos (por difusin y canales) y activos
(bombas, exocitosis y pinocitosis).

CAPTULO 1


P PA AS SO O D DE E S SU US ST TA AN NC CI IA AS S A A T TR RA AV V S S D DE E
M ME EM MB BR RA AN NA AS S


1uDr1:ro oDzuIz

MECANISMOS DE TRANSPORTE TRANSMEMBRANA
Transporte pasivo por simple difusin
La energa trmica de las molculas hace que estn en un continuo estado de
agitacin y que se desplacen. El desplazamiento que sufren las molculas en un
lquido ha sido estudiado por Einstein y Stokes, quienes asumieron que estos
desplazamientos estaban regidos por las fuerzas de rozamiento entre las molculas.
Suponiendo que las molculas fuesen esfricas el desplazamiento por difusin sigue
esta ecuacin:

RT
D = --------
6rN

Donde D es el desplazamiento por difusin, es la viscosidad del medio, r es el
radio de la partcula, R es la constante de los gases (8,314 J/Kmol), T es la
temperatura (expresada en grados Kelvin) y N es el nmero de Avogadro (6,02210
23
).
Este movimiento hace que las molculas de soluto puedan atravesar las membranas
celulares. El paso de soluto por este mecanismo se rige por la Ley de Fick o ley de
difusin:

DA (C
a
-C
b
)
F = ----------------
X

En donde D es el coeficiente de difusin del soluto en la membrana, A es el rea
de membrana considerada, C
a
y C
b
las concentraciones a ambos lados de la
membrana y X el grosor de la membrana. Los coeficientes de difusin varan
dependiendo de las membranas y de los solutos. Para el caso de que el disolvente sea
el agua, la tabla 1.2 da los coeficientes de difusin de diferentes sustancias.

Tabla 1.2. Coeficientes de difusin (cm
2
s) en agua
Sustancia Coeficiente de difusin

H20

2,210
-5

02 2,010
-5

Cl
-
2,010
-5

K
+
2,010
-5

Na
+
1,310
-5

Glicina 1,010
-5

Glucosa 0,610
-5

Lactosa 0,410
-5

Hemoglobina

0,0710
-5


Como puede verse por la ecuacin de Fick lo que realmente determina el paso de
sustancias por difusin es la diferencia de concentraciones a ambos lados de la
membrana. Cuando esto se iguala no hay paso neto de sustancias. Hay que fijarse
que en esta ecuacin no se considera la existencia de cargas elctricas que, como ya
se ver supone un importante problema para el movimiento inico.

Transporte pasivo por canales
Los canales son estructuras proteicas transmembrana que permiten el paso de
sustancias a su travs (ver captulo 2). Los ms relevantes son los que permiten el
paso de iones porque modifican el potencial transmembrana generado por las bombas
inicas. Existen multitud de canales con diferentes propiedades. Una vez los canales

se abren, el paso de iones a su travs esta regulado por el potencial de equilibrio del
in, por las concentraciones de in a ambos lados de la membrana y por el potencial
transmembrana.

Transporte activo por bombas
En las membranas celulares existen complejos proteicos que consumen energa y que
son capaces de mover iones y otras sustancias contra un gradiente elctrico o de
concentracin. La energa normalmente la obtienen del ATP o del potencial
transmembrana. Existe una importante variedad de ellas.

Transporte activo por exocitosis, fagocitosis y pinocitosis
Este tipo de transporte se produce cuando parte de la membrana celular engloba
sustancias formando vesculas y las expulsa de la clula o las incluye en la clula. Es
un mecanismo que se utiliza mayormente en las sinapsis, donde las vesculas
contienen neurotransmisores.

CONSECUENCIAS DEL PASO SELECTIVO DE IONES POR UNA
MEMBRANA
El transporte por difusin llevara a una situacin estable que no sera til para la
clula. Es necesaria la existencia de mecanismos que transporten sustancias incluso
en contra de la concentracin. Para esto estn los transportadores activos, tambin
llamados bombas. Como normalmente lo que se transporta son iones, estas bombas
reciben el nombre de bombas inicas.

Iones y potencial de membrana
Una de las consecuencias del paso selectivo de iones a travs de membranas es que
aparecen potenciales elctricos transmenbrana que interfieren enormemente con
desplazamiento inico que los genera. Los potenciales transmembrana se producen
con pequeas cantidades de iones por lo que la concentracin apenas vara a ambos
lados de la membrana. Esto es importante porque las bombas inicas, aunque deben
consumir mucha energa para mover un in a travs de la membrana contra
potencial, en realidad el nmero absoluto de iones que mueven es muy bajo.
Si un in est a diferentes concentraciones a ambos lados de una membrana, el
in tiende a ir hacia el lado en donde la concentracin es ms baja. Pero al mismo
tiempo que pasan iones forzados por la diferencia de concentracin, comienza a
aparecer un potencial transmembrana que frena el paso hasta que se alcanza un
equilibrio. El potencial que hay en esta situacin de equilibrio se puede calcular con
la ecuacin de Nerst:

RT Ci
E = --------- ln -------
zF Ce

que, suponiendo que la temperatura es de 20C queda reducida a:

58.2 C
e

E = ------ log --------
z C
i


en donde E es el potencial transmembrana, R es la constante de los gases, T es la
temperatura (expresada en grados Kelvin), z es la valencia del in, F es el nmero de
Faraday, y C
e
C
i
son las concentraciones a ambos lados de la membrana (C
e

extracelular, C
i
intracelular). La tabla 1.3 nos da una idea de las concentraciones y
de los potenciales de equilibrio de diferentes iones en una clula muscular esqueltica
de un mamfero.

Como las concentraciones no varan (excepto en el caso del Ca
2+
intracelular y el
hecho de que el H
+
se tampona), la salida o entrada de un in al abrirse un canal
viene determinada por el potencial transmembrana que haya en ese momento (-90 mV
en el ejemplo de la tabla). La tendencia es a que entren o salgan iones para ajustar el
potencial transmembrana al potencial de equilibrio del in. Es importante tener en
cuenta el signo de la carga del in. Tambin es importante tener en cuenta que al
moverse el in, l mismo cambia el potencial transmembrana hasta llevarlo al su
potencial de equilibrio. En el caso del Cl
-
por ejemplo, si el potencial transmembrana
es -90 mV y se abren sus canales, sale de la clula repelido por la negatividad
intracelular y atrado por la positividad extracelular, pero solo hasta que se alcancen
los -81 mV de su potencial de equilibrio. Si el potencial de membrana fuese
inicialmente -60 mV y se abriesen los canales de Cl
-
, el Cl
-
entrara en la clula
empujado por la diferencia de concentracin, hasta que la membrana alcanzase los -
81 mV, es decir, hiperpolarizandola. Por este motivo los canales de Cl
-
tienden a
estabilizar la hiperpolarizacin de la clula.

Tabla 1.3. Concentraciones y potenciales de equilibrio de diferentes iones en una clula muscular
esqueltica de un mamfero.

Ion
Concentracin
externa (mEq)
Concentracin
interna (mEq)
Ev (mV)
(Basal 90)

Na
+


142

10

+67
K
+
4 140 -90
Ca
2+
2.4 0.0001 +127
Cl
-
103 4.2 -81
Mg
2+
1.2 58 -49
CO3H
-
28 10 -26
Fosfatos
-
4 75 +74
SO4
2-
1 2 +9
H
+
0.00004 0.0001 -23
Glucosa 90 mg/dl 0-20 mg/dl
Aminoacidos 90 mg/dl 200 mg/dl
Colesterol
Fosfolipidos
Grasa neutra

0.5 mg/dl

2-95 mg/dl

PO2 33 mmHg 20 mmHg
PCO2 46 mmHg 50 mmHg
pH 7.4 7.0
Proteinas 2 g/dl 16 g/dl



Normalmente en reposo, la clula muscular tiene un potencial transmembrana de
90 mv. Esto significa que el nico in que est en equilibrio es el K
+
, es decir que no
tendra un desplazamiento neto a travs de la membrana aunque se abran los canales
de K
+
. Por el contrario, el Na
+
y el Ca
2+
tienen 157 (90+67) y 218 (128+90) mV que los
fuerzan a entrar dentro de la clula cuando se abren sus canales. En condiciones de
reposo esto no ocurre porque la membrana celular es muy impermeable a estos iones
y solo permite su entrada cuando se abren unos canales especficos para ellos.
Para poder mantener estas concentraciones y este potencial transmembrana es
necesaria la existencia de unos mecanismos que transporten los iones a ambos lados
de la membrana incluso contra el gradiente de concentracin y elctrico. Estos
transportadores son las bombas inicas.

BOMBAS IONICAS
La mayor parte de los experimentos que condujeron a conocer la existencia de
bombas inicas se han realizado en el axn gigante del calamar (o la sepia) y en los
glbulos rojos. En estas y otras clulas hay un potencial transmembrana que es
mantenido por las bombas inicas y cuya energa es utilizada para transportar otras

sustancias contra gradiente de concentracin, como por ejemplo aminocidos,
azcares y agua. Adems muchos enzimas citoplasmticos se estimulan por K
+
o Na
+
.
Algunas bombas toman la energa directamente del ATP, por que en realidad son
ATPasas, por ejemplo la bomba sodio/potasio o la bomba de Ca
2+
. Otras aprovechan
los gradientes elctricos generados por los iones. Normalmente las bombas en lugar
de transportar un solo in, lo que hacen es intercambiar iones, por ejemplo sacar Na
+

de la clula y meter K
+
en la clula. Por esta razn tambin se denominan bombas
intercambiadoras de iones.
Las ATPasas suelen mover iones porque pueden obtener toda la energa necesaria
para este proceso, que es importante al tener que luchar contra el gradiente elctrico.
Las bombas no ATPasas suelen tener menor requerimiento energtico porque
transportan sustancias no inicas y por lo tanto no afectadas por el gradiente
elctrico, o, cuando transportan estas sustancias ionizadas lo que suelen hacer es
intercambiarla con otra de la misma polaridad para evitar crear cambios en el
potencial elctrico. En la tabla 1.4 se presenta una relacin de bombas ATPasas y no
ATPasas.

Tabla 1.4. Bombas inicas ATPasas y no ATPasas.
ATPasas No ATPasas

Bomba Na
+
/K
+
.

Bomba de aminocidos.
Bomba Ca
2+
/Mg
2+
muscular Bomba de azucares
Bomba de Ca
2+
de los glbulos rojos Bomba de neurotransmisores
Bomba de H
+
de las clulas parietales de estmago Bombas intercambiadoras
(Na
+
/Cl
-
, Na
+
/Ca
2+
, Na
+
/Mg
2+
, Na
+
/H
+
)
Bomba de H
+
de las clulas cromafines
suprarrenales
Bombas intercambiadoras de iones negativos (Cl
-
/CO3H
-
)
Bomba de H
+
de los tbulos contorneados distales
del rin




La bomba de sodio/potasio
Esta es la bomba ms conocida y es la que se describir aqu brevemente. Necesita
energa que obtiene del ATP, expulsa Na
+
del interior de la clula e introduce K
+
en el
interior de la clula. La bomba Na
+
/K
+
es en realidad un enzima que hidroliza el ATP y
a cambio mueve iones. Un mol de ATP almacena 65 kJ.
La bomba consiste en una protena larga incrustada en la membrana celular y
tiene la mayor parte dentro del citoplasma celular cruzando la membrana 10 veces.
La parte intracelular tiene un sitio de unin del ATP y otro punto donde se produce la
fosforilizacin. En la porcin extracelular hay un punto en donde se une la oubana,
un toxico que bloquea la bomba. Se cree que los lugares a donde se une el Na
+
y el K
+

estn en los fragmentos que cruzan la membrana. Los glicsidos cardiacos (digital)
tambin bloquean esta bomba.
Su funcionamiento es como sigue y se ha deducido fundamentalmente a partir de
estudios en el axn gigante del calamar utilizando Na
+
radiactivo (
24
Na
+
). Para
producirse el intercambio de iones primero se unen tres iones Na
+
al transportador.
Despus se produce la hidrlisis del ATP que pierde un fsforo que se une al
transportador producindose la fosforilizacin de un fragmento de la protena. Esta
fosforilizacin modifica la conformacin de la protena (transportador) y expulsa los
tres iones Na
+
al exterior. En este momento se unen 2 iones K
+
al transportador. A
continuacin el transportador se defosforiliza y recupera su conformacin original,
con lo que libera el K
+
en el interior de la clula. Como salen tres iones de Na
+
y solo
entran dos iones K
+
, el resultado neto es que el exterior de la clula se hace positivo
con respecto al interior. Por esta razn se dice que la bomba Na
+
/K
+
es electrognica.
Para que este mecanismo funcione es necesario que haya ambos iones y que haya
ATP suficiente. Los experimentos en los que se modifican estas sustancias
demuestran que la salida de Na
+
se ve alterada.

Un aspecto importante de este mecanismo es que es mucho ms lento que el paso
inico por canales, de tal forma que la corriente inica generada por las bombas solo
supone el 1% de la generada por los canales en el mismo tiempo. Ocurre que la mayor
parte de las clulas abran sus canales solo por breves periodos de tiempo y poco
frecuentemente, lo que da tiempo a que las bombas recuperen los potenciales
transmembrana.

BIBLIOGRAFA
Ashcroft FM 2000 Ionic Channels and Disease. Academic Press.
Hille B 1992 Ionic Channels of Excitable Membranes. Sinauer Associates Inc.
Purves D, Augustine GJ, Fritzpatrick D, Katz LC, LaMantia A-S, McNamara JO 1997 Neuroscience.
Sinauer Associates Inc.
Kandel ER, Schwartz JH 2000 Principles of Neural Science (4 edition). McGrawHill.

RECURSOS DE INTERNET
http://www.neuro.wustl.edu/neuromuscular/mother/chan.html



Los canales son estructuras proteicas incluidas en la membrana celular que permiten
el paso de sustancias. Los canales ms estudiados y ms relevantes para las clulas
son los canales que permiten el paso de iones. Se encuentran en las membranas
celulares de animales, plantas, y bacterias, y juegan un importante papel en procesos
tales como la excitacin nerviosa y muscular, secrecin hormonal, aprendizaje y
memoria, proliferacin celular, transduccin sensorial, control del balance de sales y
agua, la regulacin de la presin sangunea y la contraccin cardiaca.
El estudio de la estructura y funcin de los canales tiene importancia porque
ayuda a comprender el funcionamiento celular y adems porque sus alteraciones son
la causa de diferentes enfermedades, ocasionadas por la mutacin de un gen que
codifica la protena de un canal pudiendo as alterar su funcionamiento. Por ejemplo,
la hipopermeabilidad de los canales de Na
+
epiteliales es la causa del
pseudohipoaldosteronismo tipo I. Las alteraciones de los ligandos que activan o
desactivan el canal (por alteraciones genticas que afectan al ligando por ejemplo)
pueden causar el malfuncionamiento del canal (como ocurre en algunos tipos de
diabetes mellitus). La presencia de anticuerpos contra las protenas del canal tambin
puede producir alteraciones del canal. En algunos casos ciertas bacterias o virus
insertan canales en las membranas celulares que causan la muerte celular, como
ocurre con el estafilococo aureus. Finalmente, hay ciertas toxinas que alteran el
funcionamiento de los canales, como la tetrodotoxina (TTX), por ejemplo.

ESTRUCTURA MOLECULAR DE UN CANAL INICO
Los canales son protenas incluidas en las membranas celulares. Hay que sealar que
no solo se encuentran en las membranas externas, sino que tambin los hay en otras
membranas, como en el retculo endoplasmtico y las mitocondrias.
La cadena de la protena (subunidad , , etc.) cruza varias veces la membrana y
se expande por el citoplasma celular y por el exterior de la clula. El fragmento de
cadena que cruza la membrana se denomina dominio y es siempre una cadena .
Cada dominio puede tener uno o varios segmentos transmembrana que son las
porciones incluidas en la membrana celular. Suele haber un loop intramembrana (H5,
hairpin) responsable de la selectividad del ion y de la apertura del poro del canal.
Parte de la protena esta fuera de la clula y parte dentro de la clula. La parte
externa puede unirse a polisacaridos.

CAPTULO 2


C CA AN NA AL LE ES S I I N NI IC CO OS S



1uDr1:ro oDzuIz

Normalmente el canal esta formado por varias protenas diferentes llamadas
subunidades, que reciben el nombre de , , etc. Un canal se forma por
combinaciones de estas unidades formando dmeros, trmeros o tetrmeros.
Normalmente cualquier subunidad por si sola puede conformar un canal funcional,
pero al aadirse las restantes subunidades mejora o cambia el funcionamiento del
canal.
Al juntarse varias subunidades forman una estructura circular dejando un poro
en el centro por donde pasan los iones. Si el canal es voltaje-sensitivo, tiene un
fragmento de la protena (hairpin) formado por aminocidos que pueden ionizarse,
normalmente incluido en la membrana, que es sensible al voltaje y abre o cierra el
canal como una compuerta. Si el canal depende de un ligando para abrirse o cerrarse,
tiene un lugar a donde este puede unirse.
Puede haber una parte de la cadena de aminocidos intracelular que funcione
como una compuerta tapando o destapando el poro del canal. Tambin suele haber
una parte que facilita la unin con otras unidades o . La estructura tridimensional
(topologa) y las caractersticas polares de sus aminocidos de estas unidades
proteicas son los que determinan las propiedades funcionales de los canales.

Clonacin de canales
El desarrollo de la biologa molecular ha permitido reproducir canales inicos en base
a la secuencia de aminocidos que contienen sus cadenas. As es posible inducir en
una clula la expresin de un gen de una unidad o de un canal. Al clonar esta
protena, termina incluyndose en la membrana celular y all puede ser estudiado.
Para esto se utilizan frecuentemente oocitos de Xenopus. Sin embargo no es posible
estar seguros de que el canal que obtengamos sea igual al que se forma en una clula
original. Los canales de las membranas en su forma original y en clulas originales se
denominan canales en forma nativa. Los canales obtenidos mediante manipulacin de
genes reciben el nombre de canales clonados. Aunque ambas formas se utilizan a
veces indistintamente, lo cierto es que pueden ser muy diferentes puesto que hay
aspectos del canal que pueden no ser conseguidos simplemente por la manipulacin
gentica. Por ejemplo, los componentes de polisacridos que tienen algunos canales
pueden afectar el funcionamiento del canal. La organizacin final de sus diferentes
subunidades tambin puede ser importante para su funcionamiento. La existencia de
otras protenas o molculas que interaccionen con el canal pueden modificar sus
caractersticas.

TIPOS DE CANALES INICOS
La clasificacin de los canales es difcil puesto que no hay criterios claros para
agruparlos, pero una clasificacin que puede ser til es la siguiente.
canales voltaje-dependientes.
canales ligando-dependientes (ionotrpicos).
canales activados por segundos mensajeros (metabotrpicos).
otros canales.
Los canales voltaje-dependientes permiten el paso de iones dependiendo del
voltaje transmembrana. Los canales ligando-dependientes ionotrpicos requieren la
unin de una sustancia al propio canal para permitir o anular el paso de iones. Los
canales activados por segundos mensajeros (metabotrpicos) requieren que una
sustancia se una a un receptor de membrana alejado del canal para que se active una
cadena de segundos mensajeros y estos activen finalmente el canal. Adems de estos
tipos hay otros canales con ciertas particularidades que no se pueden incluir en estos
grupos.

Canales voltaje-dependientes
Hay numerosos tipos de canales voltaje-dependientes. Aqu se describirn como
ejemplo los canales Na
+
voltaje-dependientes.


Localizacin
Han sido encontrados en el cerebro, la medula espinal, el msculo esqueltico, el
msculo cardiaco, el tero y la gla. Hay varios subtipos. En el cerebro de la rata por
ejemplo hay canales de Na
+
voltaje-dependientes con al menos cuatro tipos de
cadenas diferentes. Esto hace que tengan diferentes propiedades. Por ejemplo, el
canal de Na
+
del corazn es menos sensible a la TTX que el canal de Na
+
del cerebro.
Aqu se describe el canal de Na
+
voltaje-dependiente de forma general.
Estructura
Est conformado por dos protenas diferentes, y . La protena es la mayor y esta
formada de unos 2000 aminocidos que conforman cuatro series repetidas de
aminocidos (I a IV). Cada una de estas series tiene 6 dominios transmembrana (1 a
6) y un hairpin intramembrana que es el que hace de compuerta. La terminal NH
2
y la
COOH estn ambas intracelulares. Esta unidad por si sola ya funciona como un
canal y no necesita de la unidad . La protena es ms pequea, tiene un solo
dominio transmembrana con el extremo NH
2
extracelular y el COOH intracelular. La
parte extracelular esta fuertemente glicosilada con polisacaridos. No es indispensable
para el funcionamiento del poro, pero su presencia mejora notablemente el
rendimiento como canal de la unidad .
Funcionamiento
Los dominios transmembrana de la protena forman un poro en la membrana
celular. La subunidad est cerca de la subunidad pero no se conoce su forma de
accin. La activacin (apertura) del canal se produce al cambiar el potencial
transmembrana. Una de las propiedades ms peculiares de este canal es su marcada
sensibilidad al voltaje. Con el potencial de reposo (-90 mV) la probabilidad de apertura
del canal es extraordinariamente baja. La despolarizacin abre rpidamente los
canales, de forma que un cambio de 9 mV en la despolarizacin incrementa por diez
las probabilidades de abrirse un canal. La apertura del canal es tiempo dependiente,
cuado se produce la despolarizacin el canal se abre bruscamente pero solo durante 1
ms o menos y a continuacin se cierran y permanecen as hasta que la membrana se
hiperpolariza de nuevo. El sensor de voltaje que inicia la apertura es la lisina o
arginina incluida en el segmento S4 de los dominios transmembrana. Cuando se
produce un cambio en el potencial transmembrana el dominio transmembrana se
desplaza hacia fuera dentro de la membrana modificando el poro y probablemente
cambian la conformacin del loop intramembrana de cada subunidad permitiendo el
paso del in a su travs. La inactivacin (cierre) del canal se produce de forma rpida
e inmediatamente despus de la apertura. Se produce por el cierre del loop 1488-1490
dentro del citoplasma celular localizado entre las subunidades III y IV de la unidad
y denominado IFM por tener tres aminocidos crticos: isoleucina (1488), fenilalanina
(1499) y metionina (1490). La fenilalanina en la posicin 1489 es el ms importante.
Este loop funciona como una tapadera que cierra el poro del canal por el extremo
intracelular y permanece durante toda la despolarizacin. Solo se vuelve a abrir
cuando se repolariza la membrana de nuevo. La TTX es un txico que se encuentra en
los ovarios y el hgado de un pez llamado Fugu, muy apreciado en Japn. La TTX se
une al aminocido 387 y tapona el poro, por lo que el canal deja de funcionar.

Canales ligando-dependientes (ionotrpicos)
Los canales dependientes del receptor de la acetilcolina (ACh) son los que se exponen
a continuacin como ejemplo. Estos canales tienen dos grandes subtipos: nicotnicos
y muscarnicos. Ambos canales dejan pasar iones Na
+
y K
+
. Se denominan as porque
unos son activados por una sustancia y los otros por la otra. Ambos son activados por
la ACh, pero de forma diferente. Los canales dependientes del receptor muscarnico
estn separados del propio receptor. Este receptor al ser activado por la muscarina
activa una cascada de segundos mensajeros que son los que realmente actan
finalmente sobre el canal, alejado del receptor. Es un receptor metabotrpico. En el
caso de los canales nicotnicos, el receptor est en el propio canal. Este es un canal
ionotrpico. Estos son los que trataremos aqu.


Localizacin
Los canales de ACh dependientes con receptor nicotnico se encuentran en las
sinapsis interneuronales y en la sinapsis neuromuscular en donde permiten la
comunicacin sinptica.
Estructura
Se localizan en la membrana postsinptica. Son pentmeros que tienen dos unidades
, una , una y una , pero puede haber combinaciones variadas de ellas. Las
subunidades son parecidas entre si con cuatro dominios transmembrana. Ambas
NH
2
y COOH estn fuera de la clula. La ACh se une a la terminacin NH
2
, con lo que
permite la apertura del canal.
Funcionamiento
Cuando se libera acetilcolina, esta se une a la terminacin NH
2
(que es extracelular)
de una o varias unidades y modifica la estructura del poro. Este se abre y deja pasar
Na
+
y K
+
con lo que se despolariza la clula.

Canales activados por segundos mensajeros (metabotr-picos)
La mayor parte de estos canales estn en las membranas postsinpticas. Estos
canales se abren indirectamente, de tal forma que el receptor y el efector (canal) son
molculas separadas y diferentes. Hay dos grandes familias de receptores
metabotrpicos, los receptores acoplados a una proteinas G y los receptores
acoplados a tirosinquinasa.
Canales acoplados a protenas G
Las protenas G son protenas que se unen a una o varias molculas del nucletido
guanina (ver captulo 3). A esta familia pertenecen los receptores y de la
adrenalina, el receptor muscarnico de la ACh, el receptor GABAb, algunos receptores
de glutamato, de serotonina, de neuropptidos, los receptores de olor y la rodopsina.
Cuando la molcula de la sustancia activa (normalmente un neurotransmisor) se
une al receptor, se activan las protenas G, poniendo en marcha la cascada de
segundos mensajeros. Como segundos mensajeros funcionan el AMPc, el inositol
fosfato, el diacilglicerol, y el cido araquidnico.
Canales acoplados a receptores tirosinquinasa
Ciertos receptores de membrana con actividad tirosinquinasa son capaces de modular
la actividad de canales inicos, aunque no de forma tan efectiva como los receptores
acoplados a protenas G. A este tipo de receptores se unen fundamentalmente
pptidos, entre ellos numerosos factores de crecimiento como el factor de crecimiento
epidrmico (EGF), el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de crecimiento
nervioso (NGF) y la insulina (ver captulo 5).

Otros canales
GAP junctions
Representan un tipo de canales que permiten la comunicacin casi inmediata entre
clulas. Son muy importantes para sincronizar la actividad elctrica. Tambin
sincronizan la secrecin glandular como en el caso de los islotes del pncreas. En las
clulas no excitables permiten el intercambio de nutrientes y metabolitos (Ca
2+
, AMPc,
IP
3
). En el cerebro permiten el paso de K
+
desde las neuronas a travs de la gla hasta
los capilares. Tambin juegan un papel importante en el crecimiento y diferenciacin
celular.
Canales inicos en clulas del sistema inmune
Los linfocitos T citotoxicos son capaces de producir molculas de complemento (C1-
C9). Estas molculas funcionan en cascada enzimtica. Las molculas C7 a C9
terminan conformando un canal en la membrana de las clulas blanco que termina
destruyendo la clula. Estos linfocitos T tambin pueden producir perforinas que son
protenas que pueden formar canales en la membrana de las clulas blanco. Los
neutrfilos y macrfagos producen defensinas que son protenas efectivas ante
bacterias y hongos porque forman canales en sus membranas que permiten el paso
de aniones (negativos).



Canales inicos en bacterias, hongos y protozoos
Las bacterias pueden producir protenas cortas (15 aminoacidos, gramicidina por
ejemplo) que funcionan como antibiticos que forman canales sobre las membranas
de otras bacterias que dejan pasar cationes monovalentes, sobre todo H
+
. Los
estafilococos producen protenas (toxinas) que actan como canales y lisan clulas
eucariotas. Los hongos tambin pueden producir protenas que funcionan como
canales y lisan bacterias. El protozoo Trypanosoma cruzi produce la enfermedad de
Chagas. Este protozoo es fagocitado por las clulas y es encapsulado en una vacuola.
Para salir de ella el protozoo produce protenas que funcionan como canales y
producen la lisis de la vacuola con la liberacin del protozoo.
Canales inicos en virus
El virus de la influenza tiene una cubierta de lpidos (procedente de la ltima clula
que infect) y tres protenas en su interior: hemaglutinina, neuraminidasa y protena
M2. La protena M2 es un canal de protones. La M2 tiene 97 aminocidos y un
fragmento es una cadena . Esta protena funciona como un canal en la membrana
de la vescula que se forma con la membrana de la clula cuando el virus entra en la
clula. La conductancia del canal para el H
+
hace que el pH dentro de la vescula
disminuya y el virus suelte su RNA.

BIBLIOGRAFA
Ashcroft FM 2000 Ionic Channels and Disease. Academic Press..
Hille B 1992 Ionic Channels of Excitable Membranes. Sinauer Associates Inc.
Purves D, Augustine GJ, Fritzpatrick D, Katz LC, LaMantia A-S, McNamara JO 1997 Neuroscience.
Sinauer Associates Inc.
Kandel ER, Schwartz JH 2000 Principles of Neural Science (4 edition). McGraw Hill.

RECURSOS DE INTERNET
http://www.neuro.wustl.edu/neuromuscular/mother/chan.html




Los receptores acoplados a protenas G (GPCRs) constituyen la familia de receptores
de membrana ms abundante (se han identificado ms de 800 secuencias que
codifican GPCRs en el genoma humano) y con una mayor variedad de ligandos, entre
los que se incluyen pptidos y protenas, bioaminas, derivados de aminocidos,
lpidos, nucletidos, iones o fotones. Funciones celulares tales como la snteis y
secreccin de hormonas, procesos metablicos o la proliferacin y la diferenciacin se
regulan a travs de la modulacin de la actividad de estos receptores. Los distintos
miembros de esta familia presentan una escasa homologa en su secuencia de
aminocidos, pero poseen una estructura similar en la que podemos distinguir 3
dominios principales (figura 3.1):
dominio extracelular en el que se encuentran (en la mayor parte de los casos)
las secuencias de unin al ligando. Este dominio es el menos conservado.
dominio transmembrana, caracterizado por presentar siete hlices
transmembrana (por lo que estos receptores se denominan tambin receptores
de 7 pases o receptores serpentina), unidos entre si por 3 loops intracelulares
(i1-i3) y 3 extracelulares (e1-e3).
dominio intracelular, en el que destacan una zona de unin para protenas G y
una serie de secuencias de fosforilacin que participan en el mecanismo de
inhibicin del receptor.
En humanos, los GPCRs se agrupan en 5 familias. La familia 1 est, a su vez,
dividida en 3 subfamilias 1a, 1b y 1c. La familia 1a la constituyen los receptores para
la mayor parte de odorantes y otras pequeas molculas como encefalinas o
catecolaminas. En este caso, la zona de unin con el ligando no se encuentra en el
dominio extracelular, sino en el dominio transmembrana. La familia 1b incluye los
receptores para algunos pptidos, citoquinas y trombina. La zona de unin se localiza
mayoritariamente en el dominio extracelular, aunque tambin intervienen
determinadas regiones del dominio transmembrana. La familia 1c incluye los
receptores de las hormonas glucoproteicas. La zona de unin al ligando est,
prcticamente en su totalidad, en el dominio extracelular. Los receptores de la familia
2 tienen una organizacin similar a los de la familia 1c (pero muy escasa homologa
de secuencia). Dentro de esta familia se incluyen los receptores de diversas hormonas

CAPTULO 3



R RE EC CE EP PT TO OR RE ES S A AC CO OP PL LA AD DO OS S
A A P PR RO OT TE E N NA AS S G G



CI1u ToDIo

(PTH, calcitonina, VIP, PACAP, GnRH, CRH, etc.) y algunas toxinas como la de la
viuda negra. La familia 3 incluye los receptores metabotrpicos y los sensores de
calcio. La familia 4 los receptores de feromonas y la familia 5 incluye a frizzled y
smoothened, 2 importantes receptores implicados en la regulacin del desarrollo
embrionario.



















Figura 3.1. Estructura de los receptores acoplados a protenas G


ACTIVACIN DE LOS GPCRs
Desde el punto de vista funcional, los GPCRs se caracterizan por estar acoplados a
unas protenas denominadas protenas G. Las protenas G son unas GTPasas
trimricas que se encuentran unidas a la cara citoplasmtica de la membrana
plasmtica. Estn constituidas por una subunidad , una subunidad y una
subunidad , aunque las subunidades y son indisociables, por lo que se
comportan como una unidad funcional. Hasta el momento se han identificado 20
tipos de subunidades , 13 de subunidades y 7 de subunidades . Segn la
similitud de la secuencia de aminocidos de la subunidad , las protenas G se
clasifican en 4 familias: G
s
, G
i/o
, G
q/11
y G
12/13
.
El dominio TM es el elemento clave en el proceso de activacin de los GPCRs. La
unin del ligando al receptor, induce un cambio conformacional de este dominio que
va a modificar, a su vez, la conformacin de i2 e i3 aumentando su afinidad por la
subunidad de las protenas G. Cuando no est unida al receptor, la subunidad de
las protenas G se encuentra en estado inactivo (formando el trmero con la
subunidad ) y tiene afinidad por GDP. Tras unirse al receptor, la subunidad
intercambia GDP por GTP y sufre un cambio de conformacin que hace que se separe
del dmero . Una vez separados, tanto el dmero como la subunidad se vuelven
funcionalmente activos, activando o inhibiendo a sus molculas diana. Finalmente,
las subunidades libres producen la hidrlisis de la molcula de GTP con lo que
retornan a su estado inactivo, unindose de nuevo a dmeros . El porcentaje de
hidrlisis de estas molculas aumenta significativamente gracias a la contribucin de
las protenas GAPs (GTPase-activating proteins) acelerando la reaccin unas 2000
veces. Entre las protenas GAPs de las protenas G se incluyen protenas efectoras
como la PLC- (phospholipase C-) o p115RhoGEF y las protenas RGS (regulators of
G protein signalling).

INACTIVACIN DE LOS GPCRs
Los GPCRs pueden ser silenciados a travs de 3 mecanismos bsicos: inactivacin,
secuestro y down regulation. La inactivacin se produce a consecuencia de la
Dominio etruceIuIur
Dominio intruceIuIur
Dominio trunsmembrunu
Regin de unin uI Iigundo
Secuencius de fosforiIucin
Dominio etruceIuIur
Dominio intruceIuIur
Dominio trunsmembrunu
Regin de unin uI Iigundo
Secuencius de fosforiIucin

fosforilacin de residuos de serina y treonina del dominio intracelular del recetor por
accin de una serie de quinasas entre las que destacan las GRKs (G-protein-linked
receptor kinases). La fosforilacin de estos residuos determina la unin de una
protena denominada arrestina al dominio intracelular del receptor, inactivndolo.
Adems, la unin de la arrestina induce la internalizacin por endocitosis del
receptor, dando lugar al secuestro del receptor. Si se produce la fusin de las
vesculas endocticas con los lisosomas, se produce la degradacin del receptor o
down regulation.

RECEPTORES ACOPLADOS A PROTENAS G
S

Una vez separada del dmero , la subunidad
s
activa a otra protena de membrana
que es la adenilato ciclasa (AC) que genera cAMP a partir de molculas de ATP,
aumentando, por tanto, los niveles intracelulares de dicho mensajero. El incremento
de los niveles de cAMP va a determinar, a su vez, la activacin de una serina/treonina
quinasa que es la protena-quinasa A (PKA) (figura 3.2). En su estado inactivo, la PKA
est constituida por 2 subunidades catalticas y 2 subunidades reguladoras que son
las que presentan capacidad de ligar cAMP. La unin del cAMP a las subunidades
reguladoras produce una disociacin del complejo, liberndose unidades catalticas
activas que sern las responsables de la fosforilacin de residuos de serina y/o de
treonina de determinadas protenas diana. Una de las principales protenas
fosforiladas por PKA es CREB (cAMP response element binding), que recibe este
nombre porque se une a elementos de respuesta gnicos denominados CRE (cAMP
response element). Cuando CREB es fosforilado por PKA, forma un complejo con CBP
(CREB binding protein) que es capaz de unirse a CRE, estimulando as la transcripcin
de determinados genes.































Figura 3.2. Mecanismo de activacin de los receptores acoplados a protenas Gs


AC
0TP
ATP
cAMP
PkA
subunidudes cutuIticus uctivudus
subunidudes reguIudorus

s
AC
0TP
ATP
cAMP
PkA
subunidudes cutuIticus uctivudus
subunidudes reguIudorus

s

La actividad de la PKA es contrarrestada por una serie de serina/treonina
fosfoprotena fosfatasas, entre las que destaca la protena fosfatasa I que es la
responsable de la defosforilacin de la mayora de las protenas fosforiladas por PKA,
incluyendo a CREB, y haciendo as que se inhiba su actividad transcripcional. Otras
fosfatasas relacionadas con PKA son PPIIA y PPIIB, tambin denominada
calcineurina, importante sobre todo en el sistema nervioso central. La actividad de la
fosfatasa I est regulada por una protena denominada inhibidor-1, que se une a
fosfatasa I e impide su accin. Sin embargo, para que el inhibidor-1 pueda unirse a
fosfatasa I es necesario que est fosforilado. La fosforilacin de inhibidor-1 depende de
PKA. De esta forma, PKA favorece su actividad quinasa inhibiendo la principal
fosfatasa.

RECEPTORES ACOPLADOS A PROTENAS G
q

El proceso de activacin de los receptores acoplados a protenas Gq es, en su inicio,
similar a los anteriores (figura 3.3). Es decir, tras la unin del ligando al dominio
extracelular del receptor se produce un cambio conformacional que permite la unin
de la protena Gq a una secuencia especfica localizada en el dominio intracelular del
receptor. La unin de la protena Gq al receptor causa la disociacin de la subunidad

q
que, a su vez, adquiere capacidad de activar una fosfolipasa de membrana: la
fosfolipasa C (PLC). Una vez activada, la PLC va a producir la hidrlisis de un
fosfolpido de membrana, el fosfatidil inositol bifosfato (PIP
2
), generando dos
productos: diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP
3
).
El IP
3
es una molcula hidrosoluble, que se separa de la membrana y difunde por
el citosol, unindose a receptores especficos localizados en la membrana del RER
(retculo endoplsmico rugoso). Estos receptores son canales de calcio que se abren
tras unirse al IP
3
, lo que determina la salida de calcio del retculo y, por tanto, el
aumento de la concentracin de calcio citoplasmtico. Este aumento de la
concentracin de calcio va a ser responsable, de la activacin de diferentes enzimas,
entre los que destacan las CaM-kinasas (CaM-K) o quinasas dependientes de calcio y
calmodulina y la protena quinasa C (PKC).

























Figura 3.3. Mecanismo de activacin de los receptores acoplados a protenas Gq

0TP

q
P
P
P
P
P
P
PIC PLC
PI{4}P
Z
DAS
Cu
Z+
P
P
P
PI(4,b)P
Z
IP
3
DA0
0TP

q
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
PIC PLC
PI{4}P
Z
DAS
Cu
Z+
P
P
P
P
P
P
PI(4,b)P
Z
IP
3
DA0

Las CaM-kinasas son una familia de serina/treonina quinasas que recibe este
nombre porque su activacin depende tanto de la presencia de calcio, como de una
protena ligadora de calcio denominada calmodulina. En ausencia de calcio, la
calmodulina se encuentra en estado inactivo, pero una vez que se produce la unin
del calcio a la calmodulina, sta experimenta un cambio conformacional, que
determina su activacin. Una vez activada, la calmodulina es capaz de activar otras
protenas, las ms importante de las cuales son las CaM kinasas. La unin de la
calmodulina/calcio a la CaMkinasa, hace que sta se autofosforile y adquiera
capacidad de fosforilar a mltiples protenas diana. Entre stas se encuentran, por
ejemplo, la AC o CREB dos protenas implicadas directamente en la sealizacin
mediada por receptores acoplados a protenas G
s
, de forma que de nuevo se pone en
relieve la existencia de procesos de integracin entre distintas vas. Adems, la PKA es
capaz tambin de fosforilar algunas CaM-kinasas y el canal del RER al que se une
IP3, modulando as la sealizacin dependiente de protenas G
s
. Por ltimo, tanto
PKA como CaM-K actan conjuntamente para fosforilar algunas protenas como es el
caso de la fosforilasa quinasa, un enzima implicado en el control de la degradacin del
glucgeno en el msculo esqueltico.
El segundo producto generado a partir de la hidrlisis de PIP
2
, el DAG va a activar
a otra protena-quinasa, la protena-kinasa C (PKC), denominada as porque para su
activacin es necesaria tambin la presencia de niveles elevados de calcio. El aumento
de calcio originado por el IP
3
produce la translocacin de la PKC desde el citosol
hasta la cara interior de la membrana plasmtica donde ser activada por DAG. Una
vez activada, la PKC va a fosforilar en serina/treonina diversas protenas entre las que
se encuentran IKK y Raf. IKK es una tirosina quinasa encargada de fosforilar IB,
una protena citoplasmtica que se encuentra unida al factor de transcripcin NFB,
impidiendo su migracin al ncleo celular. Cuando IB es fosforilado, se separa de
NFB, permitiendo as que ste migre al ncleo donde va a regular la transcripcin
de genes diana. Como veremos ms adelante, NFB desempea tambin un
importante papel en la sealizacin mediada por receptores de la familia del TNFR.
Por su parte, Raf es una serina/treonina quinasa que desempea un papel
fundamental en el mecanismo de transmisin de la seal de los RTKs. Raf va a iniciar
una cascada de fosforilacin que resultar en la activacin de una MAPK. Esta MAPK
a su vez va a activar mltiples genes, incluidos factores de transcripcin como Elk.
Estos hechos ponen de relevancia una caracterstica fundamental de los procesos de
sealizacin que es la constante interconexin entre las distintas vas activadas por
cada tipo de receptor.

RECEPTORES ACOPLADOS A PROTENAS G
i

El funcionamiento es similar a los Gs, pero en este caso la subunidad
i
inactiva a la
AC, disminuyendo as la activacin de PKA. Adems, los dmeros generados van a
ejercer un triple efecto: secuestran unidades
s
libres impidiendo la activacin de la
AC, inhiben directamente la AC, y abren canales de K
+
en la membrana plasmtica
(este ltimo efecto es caracterstico de los receptores colinrgicos muscarnicos). En
general, y como indica su nombre, estos receptores ejercen un efecto inhibitorio.

RECEPTORES ACOPLADOS A PROTENAS G
12
Hasta el momento ha sido difcil distinguir los procesos especficos modulados por los
receptores que se acoplan a protenas de la familia G12 puesto que stos tambin
parecen activar a las protenas de la familia Gq. La mayora de los datos de que se
conocen sobre los procesos regulados por las protenas G12 se derivan de su estudio
en modelos experimentales en los que se han sobrexpresado estas protenas mutadas.
Las mutaciones desarrolladas confieren a la protena actividad constitutiva
independiente de su unin al receptor. En estas condiciones, se ha visto que estas
protenas producen la activacin de las JNK (c-Jun N-terminak kinasas), de los
intercambiadores de Na+/H+ y de la PLD, siendo adems responsables de la
formacin de fibras de estrs dependientes de Rho.



PAPEL DE LOS DIMEROS EN LAS SEALES TRANSMITIDAS POR
LOS GPCRs
Durante cierto tiempo se crey que los dmeros |y tenan un papel pasivo en la
transmisin de la seal iniciada por los GPCR. Se consideraba que estaban unidos a
la subunidad o en su estado inactivo y se disociaban de ella cuando esta pasaba a
estar unida a GTP. Sin embargo, cuando se conoci que los GPCR activaban algunas
rutas de sealizacin de la familia de las MAPK y que sin embargo estas rutas no se
activaban por las subunidades o se llevaron a cabo diversos estudios que acabaron
probando que en algunos sistemas celulares la activacin de estas rutas es
dependiente de la presencia de los dmeros |y disociados. Hoy da se sabe que las
molculas que median la transmisin de la seal entre los dmeros |y y la ruta de las
MAPK son varias y en algunos casos especficas de tejido.

BIBLIOGRAFA
Dhanasekaran N, Tsim ST, Dermott 1M, Onesime D 1998 Regulation oI cell proliIeration by G proteins. Oncogene 17:1383.
Gutkind 1S 1998 Cell growth control by G protein-coupled receptors: Irom signal transduction to signal integration. Oncogene
17:1331.
Ishii M, Kurachi Y 2003 Physiological actions oI regulators oI G-protein signaling (RGS) proteins. LiIe Sci 74:163.
Marinissen M1, Gutkind 1S 2001 G-protein-coupled receptors and signaling networks: emerging paradigms. Trends Pharmacol
Sci 22:368.
Offermanns S 2003 G-proteins as transducers in transmembrane signalling. Prog Biophys Mol Biol 83:101.





Aunque los modelos tradicionales presentan a los receptores acoplados a protenas G
(GPCRs) como entidades monomricas (ver captulo 3) contamos ya con numerosos
datos que sugieren que pueden existir y funcionar como complejos oligomricos
(homo o heterodmeros). Todava no hay un consenso sobre el papel de esta
dimerizacin, pero se han sugerido numerosas funciones en diversos aspectos de la
biosntesis y exportacin del receptor en el retculo endoplsmico (RE), de la afinidad
y potencia del ligando, de la transduccin de la seal, y de la internalizacin del
receptor. En los prximos aos ser necesario aclarar si la dimerizacin de los GPCRs
es un proceso general en clulas y tejidos, y su papel fisiolgico in vivo.
Ya que por problemas tcnicos no siempre es fcil diferenciar entre dmeros u
oligmeros mayores, o en ocasiones se detectan ambos tipos de complejos, a lo largo
de esta exposicin se hablar de dmeros y dimerizacin para simplificar el problema.

HOMODMEROS Y HETERODMEROS DE GPCRS
Ya algunos autores en los aos 1970 y 1980 haban propuesto que los GPCRs podran
existir como dmeros u oligmeros mayores. Sin embargo este concepto fue
considerado iconoclstico durante casi 20 aos. Hoy en da, y utilizando diferentes
tcnicas que van desde anlisis farmacolgicos a estudios biofsicos, se han
documentado numerosos ejemplos de homodimerizacin y heterodimerizacin de
miembros de esta familia de receptores (tabla 4.1). La mayora de estos estudios
fueron realizados en sistemas de expresin heterlogos, con los que se ha demostrado
su formacin e implicaciones funcionales. Sin embargo existen cada vez ms trabajos
que confirman su presencia e importancia en diversos tejidos y clulas (expresin
endgena).

Dimerizacin constitutiva vs. dimerizacin inducida por un ligando
Para comenzar a comprender la fisiologa de la dimerizacin de los GPCRs es
importante conocer si estos receptores existen como dmeros estables preformados o
son en realidad estructuras dinmicas que pueden ser modulados por sus ligandos.
De hecho, el poder clarificar el papel de los ligandos en promover o modular el estado
oligomrico de los receptores contribuira a comprender el papel que la dimerizacin

CAPTULO 4


D DI IM ME ER RI IZ ZA AC CI I N N D DE E R RE EC CE EP PT TO OR RE ES S
A AC CO OP PL LA AD DO OS S A A P PR RO OT TE E N NA AS S G G



To:u 5Du11:

puede jugar en la funcin del receptor. Esta cuestin es todava ms importante en el
caso de heterodmeros. As, si la heterodimerizacin es un fenmeno general entre los
GPCRs, esto generara una diversidad y complejidad farmacolgica desconocida hasta
ahora.


Tabla 4.1. Homo y heterodimerizacin de GPCRs. Entre parntesis aparece el nombre de los ligandos
ms representativos de cada uno de los receptores. *El Ig-Hepta es un receptor con secuencias parecidas a
Ig.




Homodmeros Heterodimerizacin entre subtipos de receptor

1 AR (adrenalina, noradrenalina) GABAbR1 y GABAbR2 (GABA)
2 AR (adrenalina, noradrenalina) T1R2 y T1R3 (compuestos dulces)
D2 (dopamina) T1R1 y T1R3 (compuestos dulces)
D3 (dopamina) D2 y D3 (dopamina)
-Opioide (opioides) M2 y M3 Muscarnico (Ach)
Opioide (opioides) y Opioide (opioides)
H2 (Histamina) y Opioide (opioides)
M3 Muscarnico (Ach) SSTR1 y SSTR5 (somatostatina)
5-HT1B (serotonina) SSTR2A y SSTR3 (somatostatina)
5-HT1D (serotonina) SSTR2 y SSTR3A (somatostatina)
MT1R (melatonina) 5- HT1B y 5- HT1D (serotonina)
MT2R (melatonina) 1 y 2 AR (adrenalina, noradrenalina)
CCR2 (quimoquinas) MT1R y MT2R (melatonina)
CCR5 (quimoquinas) TRHR1 y TRHR2 (TRH)
CXCR4 (quimoquinas) CCR2 y CCR5 (quimoquinas)
SSTR1 (somatostatina) CCR2 y CCR5 (quimoquinas)
SSTR4 (somatostatina) CCR2 y CXCR4 (quimoquinas)
SSTR5 (somatostatina) S1P1 y S1P2 (esfingosina 1-fosfato)
B2 (bradiquinina)) S1P1 y S1P3 (esfingosina 1-fosfato)
Receptores de Oxitocina S1P2 y S1P3 (esfingosina 1-fosfato)
V1a (vasopresina)
V2 (vasopresina)
Heterodimerizacin entre receptores diferentes
Receptores de TRH
SSTR2A (somatostatina) y - Opioide (opioides)
Receptores de Angiotensina
AT1 (angiotensina) y B2 (bradiquinina)
Receptores de MSH
SSTR5 (somatostatina) y D2 (dopamina)
Receptores de Bombesina
Opioide (opiodes) y 2 AR (adrenalina, noradrenalina)
Receptores de LH
-Opioide (opiodes) y 2 AR (adrenalina, noradrenalina)
Ig-Hepta * (desconocido)
A2A (adenosina ) y mGluR5 (glutamato)
Receptores de GnRH
A2A (adenosina) y D2 (dopamina)
mGluR1a (glutamato)
A1 (adenosina) y D1 (dopamina)
mGluR5 (glutamato)
A1 (adenosina) y P2Y1 (ATP)
CaR (calcio)
mGluR (glutamato) y CaR (calcio)
S1P1 (esfingosina 1-fosfato)
S1P2 (esfingosina 1-fosfato)
S1P3 (esfingosina 1-fosfato)




Para muchas otras familias de receptores, como los receptores tirosina quinasa o
los receptores de citoquinas, se considera una regla la homo y heterodimerizacin
inducida por un ligando. Sin embargo, este concepto se ha cuestionado
recientemente, al menos para algunos receptores. As, estudios cristalogrficos y de
interacciones protena-protena han sugerido que el receptor de eritropoyetina existe
como un dmero preformado y que la unin de la hormona, ms que modular el
estado de dimerizacin, induce cambios conformacionales en el dmero. En el caso de
los GPCRs existen evidencias que apoyan tanto la teora de la dimerizacin
constitutiva como la inducida por el ligando. Si tenemos en cuenta todos los datos
disponibles existen tres tipos de posibilidades descritas:
Se detectan dmeros en condiciones basales y no se observan cambios en su
nmero tras la unin del ligando, indicando que estamos ante complejos
estables preformados.
Se observan los dmeros en condiciones basales, pero los ligandos pueden
modular el nmero de dmeros.
El tratamiento con los ligandos es un prerrequisito para la deteccin de los
dmeros.
Esta diversidad de observaciones podra ser consecuencia de diferencias entre los
receptores considerados en cada estudio, pero con mayor probabilidad refleja
dificultades de interpretacin asociadas a las diferentes tcnicas utilizadas. Por
ejemplo, cambios aparentes en el nmero de dmeros observados tras el tratamiento
con el ligando podra deberse a cambios conformacionales del dmero ms que a
cambios en el nmero de unidades dimricas. Estas limitaciones interpretativas
impiden establecer una conclusin definitiva y general sobre la importancia relativa
de la dimerizacin constitutiva versus la promovida por un ligando. De todos modos,
la descripcin reciente de la estructura cristalina del dominio N-terminal del receptor
metabotrpico de glutamato sugiere que al menos para este receptor los dmeros
estn preformados y que la unin del ligando simplemente cambia la conformacin
del dmero. Estos resultados demostraron que, independientemente de que se
cristalizara el receptor solo o unido a glutamato, el dominio extracelular N-terminal
que posee el lugar de unin al ligando es dimrico. Adems se detectaron dos
conformaciones diferentes del dmero, correspondientes al receptor con y sin ligando.
Ello indicara que el glutamato promueve o estabiliza una conformacin especfica del
dmero.

Papel de la dimerizacin en el proceso de biosntesis del receptor
Existen numerosos ejemplos que sugieren que los receptores acoplados a protenas G
sufren una dimerizacin temprana en el RE que les permitira realizar con xito el
proceso de biosntesis y exportacin del RE.
Este papel de la dimerizacin fue sugerida por primera vez en una serie de
estudios de los receptores metabotrpicos GABAb. En estos trabajos se demostraba
que era necesario coexpresar dos subtipos diferentes de receptores GABAb: el
GABAbR1 y el GABAbR2 para obtener receptores funcionales (figura 4.1). Cuando se
expresaba nicamente el GABAbR1 este receptor era retenido en el RE (como si se
tratara de una protena defectuosa), mientras que si se expresaba nicamente el
GABAbR2 el receptor era dirigido adecuadamente a la membrana plasmtica, pero era
incapaz de unir GABA, ya que carece del lugar de unin al ligando. Sin embargo
cuando ambos subtipos eran coexpreasados, ambos llegaban a la membrana
plasmtica constituyendo un complejo que era capaz de unir GABA e inhibir la
produccin de cAMP a travs de protenas G
i
/G
o
. Se sugiri entonces que GABAbR2
servira como una molcula chaperon que permita el adecuado viaje de GABAbR1 a la
membrana plasmtica. De hecho recientemente se ha encontrado una seal de
retencin en el RE en el extremo C-terminal del receptor GABAbR1. Ya que la
mutacin de esta secuencia de retencin origina la llegada de este subtipo de receptor
a la membrana plasmtica, se ha propuesto que la coexpresin del subtipo de
receptor GABAbR2 enmascarara esta seal. De todos modos la mutacin de la seal
de retencin en el subtipo GABAbR1 no es suficiente para restaurar los mecanismos
de sealizacin. Ello demuestra que el GABAbR2 no slo es necesario para permitir

un adecuado proceso de exportacin del RE sino que tambin juega un papel en su
funcin.






















Figura 4.1. Papel de la heterodimerizacin de los subtipos del receptor metabotrpico GABAb (GABAbR1 y
GABAbR2) en el transporte del receptor a la membrana plasmtica. Cuando GABAbR1 se expresa
individualmente el receptor es retenido en el retculo endoplsmico (RE) y no consigue llegar a la membrana
plasmtica. Cuando se expresa nicamente el GABAbR2, este receptor es transportado a la superficie
celular, pero no es capaz de unir GABA y por tanto de sealizar. Cuando son coexpresados, ambos
receptores se procesan adecuadamente y son transportados a la membrana plasmtica como un dmero
estable en donde actan como un receptor metabotrpico GABAb funcional.



PROPIEDADES FARMACOLGICAS DE LOS RECEPTORES DIM-
RICOS
La dimerizacin podra explicar muchas de las observaciones hechas a lo largo de
los aos sobre cooperatividad (positiva o negativa) en la unin de ligandos al receptor.
En este caso la posibilidad de heterodimerizacin entre receptores diferentes
originara una fuente adicional de diversidad farmacolgica. La primera evidencia de
que las propiedades farmacolgicas de los heterodmeros son diferentes de las
observadas en receptores individuales fue la descrita en el campo de los receptores
opiodes. As, la coexpresin de receptores opiodes y lleva a una prdida
prcticamente completa de la afinidad por ligandos selectivos y (tanto agonistas
como antagonistas), pero se mantiene la afinidad por ligandos no selectivos. La unin
al receptor de los agonistas selectivos se puede restaurar si se aaden de forma
simultnea los dos ligandos ( y ), indicando la existencia de cooperatividad positiva
entre agonistas. La heterodimerizacin de los subtipos de receptores de
somatostatina SSTR2A y SSTR3 constituye otro buen ejemplo. El heterodmero pierde
afinidad por el ligando L-796,778 (ligando especfico de SSTR3). De este modo la
heterodimerizacin resulta en la inactivacin del SSTR3. Este fenmeno podra
explicar las dificultades que a veces se tiene en detectar binding y sealizacin
especfica del SSTR3 en tejidos de mamfero. Por ltimo, otro caso interesante es el de
los receptores -adrenrgicos. La heterodimerizacin de los subtipos 1AR y 2AR
inhibe la activacin de la va de sealizacin ERK1/2 MAPK (extracellular signal-
regulated kinase 1/2 mitogen-activated protein kinase) inducida por el receptor 2AR.
El descubrimiento de que la formacin de heterodmeros puede originar
propiedades farmacolgicas diferentes abre un abanico de posibilidades de plasticidad
farmacolgica. Tal vez algunos receptores farmacolgicamente bien definidos pero
SAAbR1 SAAbRZ SAAbR1-SAAbRZ
NcIeo
RER
NcIeo
RER
NcIeo
RER
SoIgi
SAAbR1 SAAbRZ SAAbR1-SAAbRZ
NcIeo
RER
NcIeo
RER
NcIeo
RER
SoIgi

para los que no se ha encontrado un gen que los codifique sean en realidad dmeros
de receptores ya conocidos. Por ejemplo se ha propuesto que los heterodmeros del
receptor y de opiodes podran representar el subtipo
2
.

LOS DMEROS COMO UNIDADES TRANSDUCTORAS DE SEAL
Aunque existen numerosas evidencias demostrando el concepto de que los GPCRs
pueden constituir unidades dimricas funcionales, los estudios del receptor
metabotrpico de GABAb aportan los datos ms directos y convincentes de que, al
menos este receptor, funciona como un dmero constitutivo obligatorio. Utilizando
una coleccin de receptores dimricos se ha demostrado que tanto el dominio
extracelular como el dominio transmembrana/citoplasmtico de los receptores
GABAbR1 y GABAbR2 son esenciales para que el receptor funcione adecuadamente.
As, la coexpresin de un receptor quimrico formado por el dominio extracelular del
receptor GABAbR1 y el dominio transmembrana/citoplasmtico del GABAbR2
(GABAbR1/2) con el receptor salvaje GABAbR2 consigui un receptor funcional,
mientras que la coexpresin de un receptor quimera GABAbR2/1 con un receptor
salvaje GABAbR1 no condujo a la formacin de un receptor activo, aunque la
mutacin en la seal de retencin del GABAbR1 permita la presencia de este receptor
en la membrana plasmtica. Estos resultados claramente demostraban que la
existencia de un dominio transmembrana/citoplasmtico del receptor GABAbR2 es
esencial para permitir la interaccin con las protenas G. Ya que el GABAbR1 posee el
lugar de unin al ligando estos datos sugieren que es necesario el heterodmero para
que el receptor sea activo; una subunidad reconoce el ligando (R1) y la otra (R2) est
involucrada en la activacin de protenas G.
Adems, con este modelo se ha podido demostrar tambin el papel de la
heterodimerizacin en la modulacin de la afinidad del receptor por sus ligandos y su
funcionalidad. As, heterodmeros quimricos constitudos por dos dominios
extracelulares de GABAbR1 y uno o dos dominios transmembrana/citoplasmticos de
GABAbR2 no produjeron sealizacin inducida por el ligando. Por el contrario,
heterodmeros con ambos dominios extracelulares R1 y R2 fueron funcionales,
independientemente de que tuvieran uno o los dos dominios
transmembrana/citoplasmticos. Por tanto, aunque el GABAbR2 no es capaz de unir
GABA, la presencia de un dominio extracelular GABAbR2 en el heterodmero parece
esencial para permitir una unin eficaz del ligando al dominio extracelular del
GABAbR1, y que sta sea funcional. El modelo propuesto para este receptor sera,
entonces, el siguiente: La unin del GABA al dominio extracelular del receptor
GABAbR1 se ve favorecida por la presencia del dominio extracelular del receptor
GABAbR2 y esta unin induce, como consecuencia de una serie de interacciones
alostricas dentro del heterodmero, una activacin del dominio
transmembrana/citoplasmtico del receptor GABAbR2 que interacta y activa las
protenas G correspondientes.

RECEPTORES DIMRICOS Y SU INTERNALIZACIN
Existen estudios que demuestran que la heterodimerizacin podra modular
selectivamente los procesos de endocitosis de distintos receptores. Representara por
tanto un nuevo mecanismo regulador que disminuira o aumentara la internalizacin
y desensibilizacin de determinados GPCRs. Por ejemplo, cuando se coexpresan el
receptores de somatostatina SSTR1 (resistente a la internalizacin) y el receptor de
somatostatina SSTR5 (que sufre internalizacin inducida por ligando), el tratamiento
con somatostatina induce la internalizacin de los dos subtipos de receptores.
Tambin se ha descrito el caso contrario. La coexpresin de un receptor adrenrgico
2AR (receptor internalizable) y el receptor de opioides (resistente a la
internalizacin) inhibe la internalizacin inducida por ligando del receptor 2AR,
indicando que en este ejemplo el complejo heterodimrico es preferencialmente
retenido en la superficie celular.
Es posible, entonces, que la heterodimerizacin modifique la conformacin de los
receptores y ello cambie su posible interaccin con otras molculas. Por ejemplo, se

ha demostrado que la formacin de complejos heterodimricos de los receptores de
TRH, TRHR1 y TRHR2, incrementa la interaccin del TRHR2 y la -arrestina1.


BIBLIOGRAFA
Anger S, Salahpour A, Bouvier M 2002 Dimerization: an emerging concept for G protein-coupled receptor
ontogeny and function. Annu Rev Pharmacol Toxicol 42:409.
Bai M 2004 Dimerization of G-protein-coupled receptors: roles in signal transduction. Cell signalling
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Bulenger S, Marullo S, Bouvier M 2005 Emerging role of homo-and heterodimerization in G-protein-
coupled receptor biosynthesis and maturation. Trends in Pharmacol Sci 26: 131.



Dentro de las diferentes familias de receptores, existe una que se caracteriza porque
todos sus miembros poseen actividad tirosina quinasa intrnseca. Por tanto, poseen la
capacidad de catalizar la transferencia de grupos fosfato de la molcula de ATP a
grupos hidroxilo de aquellas tirosinas que pueden estar tanto presentes en los propios
receptores como en determinadas protenas susceptibles de ser fosforiladas por stos
(substratos). Esta caracterstica les confiere su nombre y por ello son denominados
receptores tirosina quinasa (RTKs). Estos receptores desempean un papel crucial en
el control de procesos celulares bsicos como proliferacin, migracin, metabolismo,
diferenciacin y supervivencia celular, as como en la regulacin de la comunicacin
intercelular durante el proceso de desarrollo. Dentro de su estructura podemos definir
una serie de dominios (figura 5.1):
dominio extracelular de unin al ligando, que generalmente se encuentra
glicosilado
dominio transmembrana
dominio intracelular o citoplasmtico que contiene un dominio protena
tirosina quinasa, as como otras secuencias reguladoras que pueden ser
susceptibles de autofosforilacin o fosforilacin mediada por otras tirosina
quinasas.


MECANISMO DE ACTIVACIN DE LOS RTKS
A fin de que la seal desencadenada por la unin del ligando al dominio extracelular
genere un cambio conformacional en la estructura del propio receptor, lo que
permitir la activacin de su dominio quinasa situado en su porcin intracelular, los
receptores deben dimerizarse. Esto permite que los extremos citoslicos de ambos
receptores inicien el proceso de sealizacin intracelular. La unin del ligando a su
receptor especfico suele a su vez producirse en forma de dmero 2:2 (figura 5.2).



CAPTULO 5




R RE EC CE EP PT TO OR RE ES S C CO ON N A AC CT TI IV VI ID DA AD D
T TI IR RO OS SI IN NA A- -Q QU UI IN NA AS SA A


}o: .. Co:!o_u











Figura 5.1. Estructura de los RTKs

Mecanismo de activacin de las vas de sealizacin va RTKs
La autofosforilacin del dominio citoplasmtico de los RTKs es crucial en el
mecanismo de activacin de las diferentes protenas implicadas en las cascadas de
sealizacin dependientes de la activacin de ese receptor especfico. La fosforilacin
puede producirse no slo en aquellas tirosinas situadas en el propio dominio quinasa
del receptor, lo que incrementar la actividad quinasa intrnseca del enzima, si no que
ciertas tirosinas situadas dentro de la porcin intracelular del receptor, pero fuera del
dominio quinasa, pueden ser tambin fosforiladas. stas ltimas contribuyen a la
conformacin de lugares de unin de alta afinidad para multitud de protenas,
protenas que posteriormente participarn en el proceso de sealizacin hacia el
interior de la clula. El entorno polipeptdico que rodea a una determinada tirosina
fosforilada ser el que confiera la especificad de unin a una u otra de estas protenas
de sealizacin. Una vez la protena se une a una determinada fosfotirosina localizada
en la porcin citoslica del receptor, sta puede ser a su vez fosforilada en una de sus
tirosinas por el dominio quinasa del receptor y por tanto ser a su vez activada.










Figura 5.2. Mecanismo de
activacin de los RTKs mediante su
dimerizacin.









Ligundo
Domino etruceIuIur
Domino intruceIuIur
Domino trunsmembrunu
Ligundo
Domino etruceIuIur
Domino intruceIuIur
Domino trunsmembrunu
Dimerizucin
A
8
1IVO-Cn3d v4,1
Receptores
Z:Z
Ligundos
Dimerizucin
A
8
1IVO-Cn3d v4,1
Receptores
Z:Z
Ligundos

La combinacin de molculas sealizadoras que cada RTK es capaz de activar
condiciona las acciones biolgicas especficas de cada va. Las protenas participantes
en las cascadas de sealizacin intracelular suelen compartir determinados dominios
muy conservados de unin a fosfotirosinas. Entre ellos los ms comunes son los
dominios SH2, cuyo nombre proviene de Src homology region ya que inicialmente
fueron identificados en la protena Src, y los dominios PTB (phosphotyrosine-binding),
que aunque menos comunes participan en vas de sealizacin clave para funciones
biolgicas bsicas de la clula. Estos dominios, a travs del reconocimiento especfico
de determinadas fosfotirosinas, permiten a las protenas de las que forman parte,
tanto la unin al RTK activado como a otras protenas intracelulares que hayan sido a
su vez fosforiladas en algn residuo tirosina. Otros tipos de dominios presentes en
este tipo de protenas, y que les permiten interaccionar con otras que conformen una
determinada cascada de sealizacin, son los dominios SH3, cuyo nombre de nuevo
proviene del hecho de haber sido inicialmente descritos en la protena Src. Este
dominio le permite a la protena la posibilidad de interaccionar con dominios ricos en
residuos prolina presentes en otras protenas (figura 5.3).










Figura 5.3. A. Protena que presenta en su estructura tanto
dominios SH2 como SH3. B. Interaccin protena-protena en
las cascadas de sealizacin intracelular a travs de dominios
SH2 y SH3.




Algunas de estas protenas de sealizacin funcionan simplemente como
molculas adaptadoras, lo que permite la interaccin de protenas fosforiladas en sus
residuos tirosina con otras que no poseen dominios SH2.

VAS DE SEALIZACIN INTRACELULAR DEPENDIENTES DE RTKs
Una vez activados, estos receptores inducirn la activacin de mltiples vas de
sealizacin que a su vez resultarn en la expresin de genes implicados en el control
de aquellos procesos celulares bsicos en los que los RTKs desempean un papel
clave. Entre las vas ms relevantes dependientes de RTKs nos centraremos en dos de
las ms importantes, ya que otras vas aunque relevantes y tambin dependientes de
la activacin de RTKs como la de JAKs-STATs sern comentadas posteriormente en el
capitulo 6.

Va Ras-MAPK
Entre las molculas adaptadoras, mencionadas anteriormente en el apartado
dedicado al mecanismo de activacin de las vas de sealizacin va RTKs,
encontramos molculas bsicas para la activacin de vas dependientes de la familia
de protenas Ras cuya principal funcin es la de actuar como transductores de la
SHZ SH3
A
pY-
pY- -pY
-pY
-
p
Y
PPP
SHZ
SHZ
S
H
3
SHZ SH3
A
SHZ SH3
A
pY-
pY- -pY
-pY
-
p
Y
PPP
SHZ
SHZ
S
H
3

pY-
pY- -pY
-pY
-
p
Y
PPP
SHZ
SHZ
S
H
3

seal iniciada por el RTK, transmitindola a travs de mltiples vas al interior de la
clula, participando as en el control de procesos como la proliferacin y/o
diferenciacin celular. Las protenas Ras pertenecen a una superfamilia de GTPasas
monomricas, familia a la que tambin pertenecen otras protenas como Rho y Rab,
implicadas en las vas de sealizacin dependientes de receptores que regulan
respectivamente tanto el citoesqueleto como el transporte intracelular de vesculas. Al
igual que la mayora de las protenas que unen GTP, Ras funciona como un
interruptor bimodal, presentando por tanto dos estados conformacionales
diferenciados, uno activo cuando ste se encuentra unido a GTP y uno inactivo
cuando l que esta unido a Ras es GDP. Estos dos estados conformacionales estn
regulados por dos clases de protenas sealizadoras, guanine nucleotide exchange
factors (GEFs) que participa en la disociacin de GDP y posterior captacin de GTP
desde el citosol activando por tanto Ras, y las GTPase-activating proteins (GAPs) que
incrementan la hidrlisis del GTP asociado a Ras inactivndola (figura 5.4). En
aquellas vas dependientes de Ras la protena adaptadora es Grb-2, protena que
posee un dominio SH2 lo que le permite unirse a determinadas fosfotirosinas
localizadas en la porcin intracelular del receptor tirosina quinasa activado, y un
dominio SH
3
, necesarios para la interaccin con dominios ricos en prolinas existentes
en un GEF, que en el caso de Ras se denomina Sos. Cuando el receptor no presenta
en su estructura las fosfotirosinas necesarias que le permitan su interaccin directa
con Grb-2, la molcula adaptadora Shc servir de puente posibilitando as la
activacin de Grb-2 y por tanto su posterior unin a Sos. Alternativamente, aunque
en menor medida existen GEFs capaces de activar Ras de forma independiente a Sos.




Figura 5.4. Mecanismo de activacin e inactivacin
de Ras.





Una vez Ras es activado, multitud de vas transmitirn esta seal al interior de la
clula. Entre las vas dependientes de Ras podemos citar la va dependiente de la
protena quinasa mitogen-activated protein kinase (MAPK), esta serina-treonina
quinasa requiere para su activacin la fosforilacin de dos de sus aminocidos, una
treonina y una tirosina. La quinasa que fosforila a MAPK en estos dos residuos es la
MAP-kinase-kinase, tambin denominada MEK, que a su vez es activada mediante
fosforilacin por la MAP-kinase-kinase-kinase, tambin denominada Raf, siendo sta a
su vez activada por Ras. Todas estas quinasas son inactivadas mediante
desfosforilacin de uno de los dos residuos fosforilados. Estos mecanismos de
inactivacin de la va suelen ser activados bien directamente o indirectamente cuando
la propia va se activa, actuando por tanto como un mecanismo de retroalimentacin
negativa de la propia cascada de sealizacin.

Va PI3K-AKT
Otra de las vas de sealizacin activadas por seales extracelulares a travs de
receptores RTKs es la dependiente de la quinasa phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K).
Esta quinasa compuesta por una subunidad cataltica y otra reguladora no fosforila
otras protenas, a diferencia de las anteriormente mencionadas, sino que fosforila
fosfolipidos de inositol (PIs).
Los PIs son lpidos de membrana cuya principal caracterstica es la de poder ser
fosforilados de forma reversible en mltiples lugares pudiendo as generarse varios
Rus
STP
Rus
SDP
"OFF"
"ON"
SAPs
SEFs
Rus
STP
Rus
SDP
"OFF"
"ON"
SAPs
SEFs

fosfolipidos de inositol. Una vez activada la PI3K fosforilar los fosfolipidos de inositol
en la posicin 3 del anillo inositol generando diversos lpidos como PI(3,4)P
2

PI(3,4,5)P
3
. A su vez, estos lpidos pueden servir como nuevos sitios de unin para
otras protenas de sealizacin intracelular, participando as en la activacin de una
determinada cascada de sealizacin. Estos fosfolpidos de inositol permanecen en la
membrana hasta que sean desfosforilados por fosfatasas especficas, funcin que
desempean a travs de la eliminacin del grupo fosfato en la posicin 3 del anillo
inositol. Una de estas fosfatasas es la phosphatase and tensin homolog (PTEN) o
tambin denominada mutated in multiple advanced cancers 1 (MMAC-1).
Estos fosfolipidos de inositol una vez fosforilados interaccionan con protenas de
sealizacin intracelular que poseen dominios pleckstrin homology (PH), entre las que
podemos citar a Sos, ciertas protena quinasas C (PKCs) o una de las ms relevantes
la quinasa AKT o protena quinasa B (PKB). Esta quinasa, una vez PI3K es activada a
travs de una determinada seal extracelular, se situar en la porcin citoslica de la
membrana plasmtica, pudiendo as encontrarse con PI(3,4,5)P
3
al que se unir,
modificando as su conformacin estructural y pudiendo ser activada mediante
fosforilacin por una quinasa fosfoinositol-dependiente denominada PDK1. sta al
igual que AKT se encuentra situada en la cara citoslica de la membrana plasmtica.
Una vez AKT es activada a travs de este mecanismo, la quinasa regresa al citoplasma
donde podr encontrarse y fosforilar diversas protenas implicadas en la regulacin de
la supervivencia y proliferacin, as como en la sntesis de protenas.

BIBLIOGRAFA
Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P 2002 Molecular Biology of the Cell (4
th

edition) Garland Publishing.
Fabian MA, et al 2005 A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors. Nat
Biotechnol 23:329.
Gschwind A, Fischer OM, Ullrich A 2004. The discovery of receptor tyrosine kinases: targets for cancer
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Schlessinger J 2004 Common and distinct elements in cellular signaling via EGF and FGF receptors.
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RECURSOS DE INTERNET
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/CN3D/cn3d.shtml
http://stke.sciencemag.org/





La principal caracterstica de los receptores asociados a tirosina-quinasa es que
carecen de actividad enzimtica, pero estn estrechamente asociados a protenas con
actividad tirosina-quinasa. Dentro de este grupo se incluyen los receptores de
antgenos de las clulas T y B del sistema inmune, las integrinas y la denominada
superfamilia de receptores de citoquinas dentro de la que se incluyen no solo un gran
nmero de receptores de citoquinas sino tambin algunos receptores de hormonas.
(tabla 6.1).

CARACTERSTICAS GENERALES DE LOS RECEPTORES DE
CITOQUINAS
Los receptores de citoquinas son protenas transmembrana, de cadena sencilla,
aunque durante el proceso de transmisin de la seal, la unin del ligando da lugar a
la formacin de complejos funcionales (homodmeros, heterodmeros u
heterooligmeros). Los receptores de citoquinas se dividen, a su vez, en dos
subfamilias: los receptores tipo I (tambin conocidos como familia de receptores
hematopoyticos) y los receptores tipo II. Los receptores tipo I tienen un elevado grado
de homologa en su dominio extracelular, presentando todos ellos una serie de
residuos de cistena muy conservados y un motivo WSXWS. Por el contrario, el
dominio intracelular est menos conservado, aunque todos los receptores tipo I
presentan 2 regiones (denominadas box 1 y box 2) que son esenciales para el anclaje
de las Janus quinasas (ver ms adelante). La mayor parte de los miembros de esta
familia forman heterocomplejos en los que una de las subunidades es especfica y la
otra comn. Existen 3 tipos de subunidades comunes (c, c y gp130), lo que permite
distinguir 3 subgrupos de receptores tipo I. Un cuarto subgrupo estara constituido
por los receptores tipo I que forman monmeros/homodmeros, dentro del que estara
incluidos los receptores de hormona de crecimiento (GH), prolactina (PRL) o leptina
(tabla 6.1).


CAPTULO 6




R RE EC CE EP PT TO OR RE ES S A AS SO OC CI IA AD DO OS S A A
T TI IR RO OS SI IN NA A- -Q QU UI IN NA AS SA A



`1r!o1 . .1r

Tabla 6.1. Ejemplos de ligandos que actan unindose a receptores de la familia de receptores de
citoquinas. Se muestran tambin las JAKs y STATs que son activadas durante el proceso de sealizacin.
IFN: inferfern; IL: interleuquina; GM-CSF: factor estimulate de colonias de granulocitos-macrfagos; LIF:
factor inhibidor de leucemia; EPO: eritropoyetina; TPO: trombopoyetina.

Ligando
Receptor
(subunidad comn)
JAK quinasas STATs

IL-2

Tipo I (c)

JAK1, JAK3

STAT5
IL-3 Tipo I (c) JAK2 STAT5
GM-CSF Tipo I (c) JAK2 STAT5
IL-6 Tipo I (gp (130) JAK1, JAK2 STAT3
LIF Tipo I (gp (130) JAK1, JAK2 STAT3
Leptina Tipo I JAK2 STAT4
EPO Tipo I JAK2 STAT5
GH Tipo I JAK2 STAT5 (STAT3)
PRL Tipo I JAK2 STAT5
TPO Tipo I JAK2 STAT5
IFN-/ Tipo II Tyk2, JAK1 STAT1, STAT2
IFN- Tipo II JAK1, JAK2 STAT1


Los receptores tipo II se caracterizan por presentar 2 dominios fibronectina en su
regin extracelular, pero carecen de las secuencia WSXWX y de los residuos de
cistena que caracterizaban a los receptores tipo I. En funcin de la longitud de su
dominio intracelular, se pueden distinguir 2 grupos de receptores: cortos y largos.
Generalmente, los complejos funcionales son heterodmeros en los que participan una
subunidad corta y una subunidad larga. Muchas de las cadenas pueden formar parte
de ms de un complejo.
El mecanismo de sealizacin de los receptores de citoquinas es relativamente
sencillo, y depende principalmente de la activacin de dos familias de protenas
intracelulares: las Janus quinasas (JAKs) y las STATs (signal transducers and
activators of transcription). Por este motivo, a la va de sealizacin de estos receptores
se le conoce, habitualmente, como la va de JAK-STAT. Sin embargo, los receptores de
citoquinas pueden activar otras vas de sealizacin (ver ms adelante).

ESTRUCTURA Y FUNCIN DE LAS JANUS QUINASAS.
Las Janus quinasas son una familia de protenas con actividad tirosina-quinasa, que
reciben este nombre en honor a Jano, el dios romano de las transiciones. En
mamferos, la familia de las JAKs est constituida por 4 miembros denominados
JAK1, JAK2, JAK3 y Tyk2, que presentan un elevado grado de homologa, y funciones
en gran medida redundantes. La expresin de JAK1, JAK2 y Tyk2 es ubicua, mientras
que JAK3 se expresa nicamente en clulas hemticas de estirpe mieloide. Desde el
punto de vista estructural, las JAKs se caracterizan por poseer una serie de dominios
conservados denominados JH (JAK homology) (figura 6.1). El dominio JH1 es el que
presenta la actividad tirosina-quinasa, mientras que el domino JH2 o dominio
pseudoquinasa ejerce una funcin reguladora de dicha actividad. Las JAK carecen de
dominios SH
3
(ver captulo 5), pero presentan secuencias con homologa con los
dominios SH
2
en su regin JH3, por lo que esta zona podra ser la encargada de unir
residuos de fosfotirosina. Por litmo, los dominios JH4-JH7 forman el denominado
domino FERM (4.1 ezrin, radixin and moesin), responsable de la asociacin con el
receptor.
Muchos de los datos existentes sobre la funcin especfica que desempea cada
una de las JAKs surgen del estudio del fenotipo de ratones knockout. Los ratones
knockout para JAK1 presentan una inmunodeficiencia severa con alteraciones en
linfocitos B, T y NK. Este tipo de alteracin denominada SCID (severe combined
immunodeficiency) se produce porque JAK1 se une a la subunidad especfica de los
receptores de citoquinas que se combinan con la subunidad comn c. Por tanto, los
ratones knockout para JAK1 presentan una deficiente respuesta a mltiples
interleukinas. Adems, los ratones knockout para JAK1 presentan numerosos
defectos en el desarrollo del sistema nerviosos, debido a que JAK1 participa tambin

en la sealizacin de aquellos receptores de citoquinas en los que la subunidad
comn es gp130. Probablemente, como consecuencia de las alteraciones en el
desarrollo del sistema nervioso, los ratones knockout para JAK1 mueren
perinatalmente.







Figura 6.1. Estructura de las JAKs.

En el caso de JAK2, los ratones knockout para esta protena mueren durante el
periodo embrionario, debido a un severo fallo en la hematopoyesis, debido
probablemente a la importancia de JAK2 en la sealizacin del receptor de
eritropoyetina (EPO). Adems, estos ratones presentan tambin un fallo en la
respuesta celular a diversas interleukinas, factor estimulante de colonias de
granuloci-tos/macrfagos (GM-CSF), trombopoyetina (TPO) e interfern (IFN).
Los ratones knockout para JAK3 son viables, pero presentan SCID, debido a que
JAK3 se une a la subunidad c de los receptores tipo I. De hecho, las consecuencias
de la falta de JAK3 son idnticas a las que se observan en la ausencia de c. Por
ltimo, los ratones knockout para Tyk2 presentan un fenotipo prcticamente normal
(nicamente se observa una mayor susceptibilidad a padecer infecciones virales),
probablemente debido a que esta protena es la que presenta una funcin ms
redundante.

ESTRUCTURA Y FUNCIN DE LAS STATs
Las STATs son una familia de factores de transcripcin constituida por 7 miembros
denominados STAT-1, STAT-2, STAT-3, STAT-4, STAT-5A, STAT-5B y STAT-6.
Aunque las diferentes STATs presentan un menor grado de homologa que las JAKs,
es posible distinguir en todas ellas 7 dominios conservados (figura 6.2):
dominio N-terminal. Es, probablemente, el encargado de regular la
traslocacin nuclear, adems de favorecer la interaccin de las STATs con
otras protenas y con el DNA.
dominio CCD (coiled-coil domain). Interviene en la interaccin de las STATs con
otras protenas y, probablemente, tambin en la unin de las STATs al
receptor de citoquinas.
dominio DBD (DNA binding domain). Es el encargado de reconocer las
secuencias especficas de DNA a las que se unen las STATs.
domino de unin (linker). Su funcin es conectar el DBD con el domino SH
2
.
domino SH
2
. Es el dominio que posee capacidad de reconocer residuos de
fosfotirosina. Este dominio SH
2
es el ms conservado y por su capacidad de
reconocer residuos de fosfotirosina resulta fundamental para el reclutamiento
de las STATs por los receptores de citoquinas y para su unin con las JAKs.
Adems, la interaccin entre dominios SH
2
, es la responsable de la
dimerizacin de las STATs.
dominio TAD (transactivation domain). Es el dominio encargado de regular la
transcripcin.







Figura 6.2. Estructura de las STATS. CCD coiled-coil domain. DBD: DNA binding domain. TAD:
transactivation domain.
JH7 JH JH4 JH3 JH
TIROSINA
kINASA {JH1}
Pseudoquinusu {JHZ}
COOH NHZ
FERM
JH7 JH JH4 JH3 JH
TIROSINA
kINASA {JH1}
Pseudoquinusu {JHZ}
COOH NHZ
FERM
Y
COOH NHZ DD
SHZ I
i
n
k
e
r
S
CCD TAD
Y
COOH NHZ DD
SHZ I
i
n
k
e
r
S
CCD TAD

Al igual que ocurra con las JAKs, mucha de la informacin sobre la funcin de las
distintas STATS procede del estudio de ratones knockout. Los ratones knockout para
STAT1 se desarrollan normalmente, aunque tienen una mayor susceptibilidad a
padecer infecciones virales y bacterianas. La principal causa de este defecto es un
fallo en la respuesta a los IFN. Adems, estos ratones presentan alteraciones
esquelticas debido al papel de STAT1 en la respuesta a FGF3 (fibroblast growth factor
3). STAT2 participa de forma especfica en la sealizacin de los IFN tipo I, por lo que
los ratones que carecen de esta protena presentan una mayor susceptibilidad frente
a infecciones virales. La prdida de STAT3 produce muerte embrionaria precoz,
probablemente debido a la prdida de la respuesta al LIF (leukemia inhibiting factor).
Mediante la generacin de ratones knockout condicionales se ha podido comprobar
que STAT3 es tambin importante en la regulacin de la respuesta inflamatoria
(debido a su importancia en la respuesta a G-CSF), en el proceso de cicatrizacin de
las heridas y en el desarrollo mamario. El principal efecto de la ausencia de STAT4 es
una deficiente respuesta a IL12, por lo que los ratones deficientes en esta protena
presentan un deficiente desarrollo de linfocitos T helper tipo I. En el caso de STAT5A,
la principal consecuencia de su deficiencia se manifiesta en ratones hembra en los
que se producen defectos en el desarrollo mamario junto con fallos en la lactacin,
probablemente debido a deficiencias en la respuesta a GH y PRL. Pese a su elevado
grado de homologa con STAT5A (93% de identidad en su secuencia de aminocidos)
las consecuencias de la deficiencia de STAT5B son completamente diferentes: la
principal alteracin que se observa es una disminucin del crecimiento en ratones
macho. La deficiencia combinada de ambas protenas (STAT5A y STAT5B) produce,
adems de los fenotipos mencionados, disminucin de la linfopoyesis e infertilidad en
las hembras. Por ltimo, los ratones knockout para STAT6 presentan una deficiente
respuesta a IL4 e IL13 y, en consecuencia, fallos en el desarrollo de linfocitos T helper
tipo II.

MECANISMO DE ACTIVACIN DE LA VA JAK-STAT
La activacin de esta va es iniciada por la unin de un ligando a su receptor. Las
JAKs estn constitutivamente asociadas a las regiones box 1 y box 2 del domino
intracelular del receptor, de forma que el cambio conformacional que se produce en el
receptor tras la unin del ligando hace que las JAKs se aproximen, lo permite su
transactivacin (es decir su fosforilacin recproca en residuos de tirosina) (figura 6.3).
Una vez activadas, las JAKs van a fosforilar tanto al receptor (en su dominio
intracelular) como a las STATs.
En ausencia de estimulacin, las STATs se encuentran en el citoplasma y son, por
tanto, transcripcionalmente inactivas. Sin embargo, una vez fosforiladas por JAK, las
STATs dimerizan a travs de sus dominios SH
2
y se traslocan al ncleo. La entrada de
las STATS al ncleo se produce a travs de los complejos de poros nucleares (NPCs),
por un mecanismo regulado por las importinas. La importuna reconoce una
secuencia especfica en las STATS y se une a importina que es la encargada de
traslocar las STATS a travs del NPC. La energa necesaria para este proceso procede
de la hidrlisis de GTP catalizada por Ran, una GTPasa similar a Ras. Una vez en el
ncleo celular, los dmeros de STATS se unen a elementos de respuesta especficos,
regulando la transcripcin de genes diana.

REGULADORES NEGATIVOS DE LA VA JAK-STAT
Existen 3 familias principales de reguladores negativos de esta va de sealizacin:
PTPs (protein tyrosine phosphatases), SOCS (suppressors of cytokine signaling) y PIAS
(protein inhibitors of activated STATs).
Las principales PTPs implicadas en la regulacin de la sealizacin de los
receptores de citoquinas son SHP1 (SH2-containing phosphatase 1) y SHP2. Ambas
protenas se encargan de defosforilar JAKs, aunque recientemente se ha sugerido que
pueden actuar tambin defosforilando STATs. SHP2 es una protena expresada en
mltiples tejidos, mientras que SHP1 est restringida al sistema hematopoytico.
Otras fosfatasas como PTP1, TC-PTP (T cell-PTP) CD45 o PTP participan tambin en

la regulacin de esta va, aunque su accin est restringida a determinados receptores
de citoquinas.




























Figura 6.3. Mecanismo de activacin de la va JAK-STAT. En el cuadro se muestran las protenas
implicadas en la traslocacin a travs del NPC

La familia de protenas SOCS est constituida por, al menos, 8 miembros. El
primer miembro de la familia identificado se denomina CIS (cytokine inducible SH2-
containing protein) y el resto de componentes se denominan SOCS1-SOCS7. Una
importante caracterstica de estas protenas es que su expresin est regulada
positivamente por las STATs, establecindose as un circuito de retroalimentacin
negativa. Las SOCS regulan negativamente la va JAK-STAT a travs de 3
mecanismos. En primer lugar, las SOCS se unen, por medio de su domino SH
2
, al
receptor de citoquinas, impidiendo el acceso de las STATs. En segundo lugar, las
SOCS son capaces de unirse a los residuos de fosfotirosinas de JAK, impidiendo la
actividad quinasa de sta. Por ltimo, las SOCS facilitan la ubicuitinacin de JAKS,
con lo que inducen su degradacin en los proteasomas.
El tercer tipo de reguladores negativos de la va JAK -STAT son las PIAS. Hasta el
momento se han identificado 5 miembros en esta familia: PIAS1, PIAS2, PIASx,
PIASx y PIASy. Las PIAS se unen a los dmeros de STATs activos, bloqueando su
unin al DNA.

OTRAS VAS DE SEALIZACIN ACTIVADAS POR LOS RECEP-
TORES DE CITOQUINAS
Aunque el sistema JAK-STAT es considerado como el principal mecanismo de
sealizacin de los receptores de citoquinas, existen otras molculas que son
activadas por estos receptores. Las STAMS (signal-transducing adapter molecules) son
protenas con dominios SH
3
capaces de unirse a JAKS y ser fosforiladas por stas.
Una vez fosforiladas, parece ser que las STAMS se traslocaran al ncleo donde
regularan la transcripcin de determinados genes.
Los receptores de citoquinas son tambin capaces de activar otras protena-
quinasas como la PKC (que desempea un papel clave en el proceso de sealizacin
STAT
defosforiIucin
degruducin
recicIuge
Juk Juk
Importinu
Importinu
Run
STAT
defosforiIucin
degruducin
recicIuge
Juk Juk
Importinu
Importinu
Run

de los receptores acoplados a protenas G
q
, ver captulo 3), o PKB. Al igual que ocurra
en los RTKs (ver captulo 5) la activacin de PKB (tambin denominada Akt) por parte
de los receptores de citoquinas se produce a travs de un mecanismo indirecto que es
puesto en marcha por la activacin de PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase) por parte
de JAK/STAT. Una vez activada, PI3K inducir la fosforilacin de fosfatidilinositoles
(PI) de membrana dando lugar a la formacin de PI(3,4,5)P
3
. Los residuos de
fosfotirosina del PIP
3
permitirn el anclaje (y activacin) de diversas protenas entre
las que se encuentran PDK-1 (phosphatidylinositol-dependent kinase-1) y PKB.
Por ltimo, los residuos de fosfotirosina de JAK pueden servir como puntos de
anclaje para la molcula adaptadora SHC y, de esta forma, los receptores de
citoquinas son capaces de activar la va de Ras-MAPK (vase captulo 5).

BIBLIOGRAFA
Aaronson DS, Horvath CM 2002 A road map for those who dont know about JAK-STAT. Science
296:1653.
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Chen W, Daines MO, Khurana Hershey GK 2004 Turning off signal transducer and activator of
transcription (STAT): the negative regulation of STAT signaling. J Allergy Clin Immunol 114:476.
Gadina M, et al 2001 Signaling by type I and II cytokine receptors: ten years after. Curr Opinion Immunol
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Kisseleva T, Bhattacharya S, Braunstein J, Schindler CW 2002 Signaling through the JAK/STAT
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Renauld J-C 2003 Class II cytokine receptors and their ligands: key antiviral and inflammatory
modulators. Nat Rev Immunol 3:667.
Touw IP, De Koning JP, Ward AC, Hermans MHA 2000 Signaling mechanisms of cytokine receptors and
their perturbances in disease. Mol Cel Endocrinol 160:1.








El mecanismo de trasduccin de seal implicado en la respuesta celular a los
miembros de la superfamilia del TGF- (transforming growth factor-) es un claro
ejemplo de cmo un sistema aparentemente simple es capaz de generar una
asombrosa variedad de repuestas. Ello es posible gracias a la existencia de una
regulacin compleja y la vez precisa, tanto extracelular como intracelularmente. En
los ltimos aos los estudios encaminados a desentraar el funcionamiento de este
sistema han permitido comprender mucho mejor los mecanismos mediante los cuales
el TGF- y los otros miembros de la superfamilia controlan actividades celulares tan
variadas como fundamentales en la biologa de multitud de organismos.

EL SISTEMA DE RECEPTORES
Aunque existen algunas diferencias dependiendo del miembro de la superfamilia
implicado, el sistema de sealizacin es bastante similar entre todos ellos. La seal se
transmite a travs de un complejo de dos receptores, RI y RII, que poseen actividad
serina/treonina quinasa y que se encuentran inicialmente separados y anclados en la
membrana celular. La unin del ligando provoca la interaccin entre los receptores y
su activacin, tal y como veremos a continuacin.
En vertebrados existen hasta cinco tipos de RII y siete de RI, de forma que los
distintos miembros de la superfamilia se unen a una determinada combinacin RI/RII
(figura 7.1). En cada receptor se distingue un dominio extracelular al que se acopla el
ligando, una regin transmembrana y un dominio intracelular en donde reside la
actividad quinasa. Los receptores tipo I, conocidos tambin como Alks (activin-like
receptors) poseen adems una secuencia caracterstica TTSGSGSG, denominada
dominio GS, situada inmediatamente antes del dominio quinasa y cuya fosforilacin
en diversos residuos de serina y treonina por parte del RII es imprescindible para su
activacin (figura 7.1). El RII por el contrario se encuentra constitutivamente activo,
aunque se desconoce con exactitud cual es el mecanismo implicado en dicha
activacin.
Aunque la estequiometra exacta del complejo TRII-Alk5-TGF- no se conoce con
exactitud, se cree que en ausencia de ligando cada receptor se encuentra presente en
la membrana plasmtica en forma de homodmero. Esto hace suponer que dicho

CAPTULO 7




R RE EC CE EP PT TO OR RE ES S D DE E L LA A S SU UP PE ER RF FA AM MI IL LI IA A
D DE EL L T TG GF F- -



Cu1DD Cu1D11o

complejo est formado por lo menos por un heterotetrmero de receptores unido a un
dmero de TGF-.


























Figura 7.1. Estructura de los receptores de la superfamilia del TGF- y complejos ligando-receptor I-
receptor II.


La posibilidad de formar distintas combinaciones entre receptores I y II a la hora
de constituir el complejo tetramrico permite la unin de diferentes ligandos. As por
ejemplo, el ActR-II puede unir tanto activina como BMPs (bone morphogenetic proteins)
dependiendo de cual sea el receptor I asociado, mientras que el BMPR-II puede
combinarse con tres tipos distintos de receptores I y unir as varias BMPs. De este
modo un mismo ligando puede inducir diferentes rutas de sealizacin dependiendo
de la composicin del complejo de receptores al que se asocie.
Los ligandos de la superfamilia muestran adems distintas afinidades por ambos
tipos de receptores, lo que queda reflejado en dos mecanismos diferentes de activacin
ejemplificados por un lado por el TGF- y activina y por otro por las BMPs. En el caso
del TGF-, el ligando posee una alta afinidad por el RII, de forma que su unin
provoca el reclutamiento del TRI (Alk5), que es transfosforilado en su dominio GS,
inicindose as la sealizacin intracelular (figura 7.2). Un mecanismo similar es el
utilizado en el caso de la activina, cuyo ActR-II recluta al receptor Alk4. Por el
contrario, las BMP2 y BMP4 poseen una alta afinidad por sus receptores de tipo I
(Alk3 y Alk6) y baja por los de tipo II (BMPR-II), y es la formacin del complejo
ligando-RI lo que provoca un aumento de la afinidad por el RII.

MODULACIN DE LA ACTIVIDAD
Adems de por la propia disponibilidad del ligando, la actividad de los receptores se
encuentra modulada a travs de una serie de mecanismos adicionales como son, la
unin a protenas inhibidoras, la presencia de receptores accesorios y la
disponibilidad del receptor.
En el medio extracelular se encuentran una serie de protenas solubles que
actan secuestrando al ligando e impidiendo as su unin. Este es el caso de la LAP
(latency-associated polypeptide), decorin, folistatina y las familias noggin,
T0F-I,Z,3 Acf A/ 8 8MPZ
AcfPII/AcfPII8 TPII AcfPII/8 8MPPII
SmodZ y Smod3
Smod4
AIk4 AIkI AIkb AIk3,o
SmodI, Smodb y Smod8
Ligondo
Pecepfor I
Pecepfor II
P-Smod
Co-Smod
8MP4 8MP7 AMH/MIS
AMHPII AcfPII/8
AIkZ AIkZ,3,o
TPII
TPI
Dominio 0S
Dominio exfroceIuIor
Dominio fronsmembrono
Dominio infroceIuIor
T0F-I,Z,3 Acf A/ 8 8MPZ
AcfPII/AcfPII8 TPII AcfPII/8 8MPPII
SmodZ y Smod3
Smod4
AIk4 AIkI AIkb AIk3,o
SmodI, Smodb y Smod8
Ligondo
Pecepfor I
Pecepfor II
P-Smod
Co-Smod
8MP4 8MP7 AMH/MIS
AMHPII AcfPII/8
AIkZ AIkZ,3,o
T0F-I,Z,3 Acf A/ 8 8MPZ
AcfPII/AcfPII8 TPII AcfPII/8 8MPPII
SmodZ y Smod3
Smod4
AIk4 AIkI AIkb AIk3,o
SmodI, Smodb y Smod8
Ligondo
Pecepfor I
Pecepfor II
P-Smod
Co-Smod
8MP4 8MP7 AMH/MIS
AMHPII AcfPII/8
AIkZ AIkZ,3,o
TPII
TPI
Dominio 0S
Dominio exfroceIuIor
Dominio fronsmembrono
Dominio infroceIuIor

chordin/SOG y DAN/cerberus, cuyo modo de accin se comenta ms detalladamente
en el captulo 50.






















Figura 7.2. Mecanismo de activacin de los receptores para el TGF-.


Entre las protenas que actan como inhibidoras a nivel intracelular estn
FKBP12, Smad6 y Smad7. De las dos ltimas hablaremos ms adelante en el
apartado dedicado a las Smads como principales mediadores intracelulares de la
sealizacin por TGF-. En cuanto a FKBP12, su efecto inhibidor es consecuencia de
su capacidad para unirse al dominio GS del receptor I en ausencia de ligando,
impidiendo as su fosforilacin. Esto ha sido interpretado como un mecanismo de
regulacin de la actividad basal de dicho receptor, impidiendo su activacin
accidental por el TRII o por otras quinasas.
Aunque la sealizacin intracelular se activa a partir de la formacin del complejo
ligando-RI-RII, ancladas en la membrana celular existen otras molculas que son
tambin capaces de unir a los distintos miembros de la superfamilia del TGF- y a las
que se denomina receptores accesorios. El primero en ser descrito es el conocido
como receptor III del TGF- o betaglicano. Se trata de una protena altamente
glicosilada, que posee un extenso dominio extracelular y que a diferencia de los
receptores I y II carece de dominio quinasa. Aunque el betaglicano no une BMPs o
activina, es sin embargo capaz de unir inhibina, lo que constituye un mecanismo de
regulacin de la accin de activina al bloquear as su acceso al receptor. Otro receptor
accesorio es endoglin, cuya expresin y actividad se centra mayoritariamente en
clulas endoteliales. As, se ha encontrado una asociacin entre la existencia de
mutaciones en endoglin y Alk1 y la aparicin de alteraciones vasculares. Adems
estudios recientes indican que endoglin acta regulando la proliferacin en las clulas
endoteliales al modular la sealizacin de TGF- a travs de los receptores Alk1 y
Alk5. El grupo de receptores accesorios lo completan, cripto, cryptic y BAMBI (BMP
and activin receptor membrane bound inhibitor). Los dos primeros pertenecen a la
familia del EGF-CFC (epidermal growth factor-cripto FRL1 cryptic) y facilitan la unin
de nodal y GDF1 (growth and differentiation factor 1) a sus receptores, mientras que
BAMBI por el contrario acta como un regulador negativo al competir con el receptor I
en la formacin de complejos.
Por ltimo, la actividad de los receptores se encuentra regulada tambin a travs
de su disponibilidad en la membrana celular y su localizacin intracelular mediante el
trfico en vesculas. El acceso del complejo de receptores a sus sustratos, las Smads,
est facilitado por la interaccin con protenas auxiliares como SARA (Smad anchor for
receptor activation), Dad-2, Hgs o axin. La unin de SARA al receptor facilita la
interaccin con las Smads, pero adems SARA posee un dominio denominado PYVE
AIk
T RII
TSF-
T RII
TSF-
T RII
AIk
TSF-
P
P
P
P
P
P
P
P
etugIicuno
SeuIizucin
intruceIuIur
AIk
T RII
TSF-
T RII
TSF-
T RII
AIk
TSF-
P
P
P
P
P
P
P
P
etugIicuno
SeuIizucin
intruceIuIur

que favorece su localizacin en la membrana de los endosomas tempranos. Se cree
que aunque la fosforilacin por el receptor se puede producir en complejos SARA-
Smad anclados en la membrana plasmtica, el proceso es mucho ms eficiente en los
endosomas, a donde los receptores llegan a travs de su internalizacin en vesculas
de clatrina. Los receptores pueden internalizarse tambin mediante la va raft-
caveolae, facilitndose en este caso su interaccin con los complejos Smad7-Smurf
(Smad ubiquitination regulatory factor), que como veremos mas adelante estn
encargados de su degradacin. La segregacin de los receptores en distintos
compartimentos durante el proceso de endocitosis regula su actividad, de manera que
la internalizacin en vesculas de clatrina facilita no slo su interaccin con las
Smads, sino que los mantiene adems alejados de la maquinaria de degradacin
(figura 7.3).




























Figura 7.3. Internalizacin de los receptores en vesculas.

SEALIZACIN INTRACELULAR: LAS SMADS
Una vez activado el complejo receptor la sealizacin intracelular desencadenada por
la unin del TGF- se transmite a travs de la actividad de una familia de protenas
inicialmente identificadas en Drosophila, en donde se las denomin MAD (mothers
against Dpp), y que funcionan como factores de transcripcin. A los correspondientes
ortlogos en vertebrados y gusanos se les conoce como Smads, y se les ha antepuesto
los prefijos R- Co- o I- dependiendo de su funcin. Actualmente hay descritas cinco R-
Smads (Smad1, Smad2, Smad3, Smad5 y Smad8), denominadas as porque son
fosforiladas y activadas directamente por el receptor, y dos I-Smads, Smad6 y Smad7,
que funcionan inhibiendo la sealizacin mediante distintos mecanismos. Smad4 es
conocida tambin como la Co-Smad, ya que como veremos a continuacin
interacciona con diversas R-Smads.
Dependiendo de cual sea el ligando, la R-Smad implicada en la transmisin de la
seal es distinta. As, TGFs- , activinas e inhibinas activan a Smad2 y Smad3,
mientras que las BMPs sealizan a travs de Smad1, Smad5 o Smad8.
En lo referente a su estructura, la caracterstica comn a todas las Smads es la
existencia de un dominio muy conservado situado en el C-terminal y conocido como
MH2 (MAD-homology 2) (figura 7.4). En esta regin residen funciones tales como la
P
P
P
P
P
P
P
P
vescuIos
de cIofrino
coveoIoe
Smod
SAPA
TPII
TPI
SmurfZ
Smod7
endosomos
fempronos
SmufZ
Smod7
vescuIos
de coveoIino
Trusduccin de seuI
Degrodocion
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
vescuIos
de cIofrino
coveoIoe
Smod
SAPA
TPII
TPI
SmurfZ
Smod7
endosomos
fempronos
SmufZ
Smod7
vescuIos
de coveoIino
Trusduccin de seuI
Degrodocion
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P

interaccin con el receptor, la formacin de complejos entre las distintas Smads o la
interaccin con protenas de los poros nucleares encargadas del transporte de Smads
entre el ncleo y el citoplasma. Las R-Smads poseen adems en su C-terminal un
motivo SSXS cuya fosforilacin por el receptor es esencial para su activacin. En las
R-Smads y Smad4 se distingue tambin un dominio N-terminal conocido como MH1 a
travs del cual tiene lugar la unin al DNA, excepto en el caso de Smad2 (figura 7.4).
La regin de unin entre MH1 y MH2 es variable dependiendo de las distintas Smads
y contiene numerosos lugares de fosforilacin para la interaccin con otras vas de
sealizacin. En esta regin se encuentra adems de un motivo conocido como PY a
travs del cual tiene lugar la interaccin con las Smurfs, la familia de protenas
implicadas en el mecanismo de degradacin de Smads, tal y como veremos ms
adelante.























Figura 7.4. Estructura de las Smads.

Mecanismo de fosforilacin y activacin de Smads
Como hemos mencionado anteriormente, la activacin de las R-Smads se produce
como consecuencia de su fosforilacin por parte del receptor I, concretamente en dos
residuos de serina que se encuentran localizados en el motivo SSXS. Dicha
fosforilacin provoca por un lado la disociacin de los complejos SARA-Smad,
quedando expuesta la seal de localizacin nuclear situada en el dominio MH2, y
facilita adems la unin a Smad4 (figura 7.5).
La interaccin entre las R-Smads y el receptor se produce a travs de regiones
muy especficas, en concreto el bucle L45 del dominio quinasa del RI y el L3 situado
en el dominio MH2 de la R-Smad. Adems de los cambios mencionados, la
fosforilacin parece facilitar el paso de un estado monomrico a la formacin de
oligmeros. As, es posible encontrar heterodmeros (R-Smad-Smad4) o heterotrmeros
(dos R-Smads-Smad4) dependiendo del promotor sobre el que acten o de otros
factores de transcripcin con los que interaccionen. Las estructuras cristalogrficas
para los complejos heterotrimricos Smad3-Smad4 y Smad2-Smad4 han sido
recientemente caracterizadas.

PY
SmurfI/Z
(SmodZ,3,o)
MLS
Imporfino
Imporfino
(Smod4)
(Smod3)
(Smod3,4)
Union
oI DMA SmodZ,3
(SmodZ,3)
pSSXS
TPI
(SmodZ,3,7)
SAPA
(SmodZ,3)
L3
Smod4
(SmodZ,3)
MUPs
(SmodZ,3)
I Hb
PY
MES
P-Smod
Smod4
I-Smod
^ ^
^
FosforiIocion por PIC
FosforiIocion por MAPI
FosforiIocion por ComIII
FosforiIocion por eI recepfor
AcefiIocion (Smod7)
MLS: SeoI de IocoIi;ocion nucIeor
MES: SeoI de fronsporfe fuero deI ncIeo
MUPs: MucIeoporinos
Dominio MHI
Dominio MHZ
Union enfre dominios MHI y MHZ
PY PY
SmurfI/Z
(SmodZ,3,o)
MLS
Imporfino
Imporfino
(Smod4)
(Smod3)
(Smod3,4)
Union
oI DMA SmodZ,3
(SmodZ,3)
pSSXS
TPI
(SmodZ,3,7)
SAPA
(SmodZ,3)
L3
Smod4
(SmodZ,3)
MUPs
(SmodZ,3)
I Hb
PY PY
MES
P-Smod
Smod4
I-Smod
^ ^
^
FosforiIocion por PIC
FosforiIocion por MAPI
FosforiIocion por ComIII
FosforiIocion por eI recepfor
AcefiIocion (Smod7)
MLS: SeoI de IocoIi;ocion nucIeor
MES: SeoI de fronsporfe fuero deI ncIeo
MUPs: MucIeoporinos
Dominio MHI
Dominio MHZ
Union enfre dominios MHI y MHZ

Transporte entre el ncleo y el citoplasma.
En su estado basal, las R-Smads se encuentran localizadas predominantemente en el
citoplasma mientras que las I-Smads son fundamentalmente nucleares. Obviamente,
su papel como factores de transcripcin requiere el traslado de las R-Smads al ncleo
tras su activacin por el receptor (figura 7.5). En el dominio MH1 de Smad1 y Smad3
se ha descrito la existencia de una seal de localizacin nuclear que permite su unin
a importina- . Sin embargo, en el caso de Smad2 el transporte el ncleo parece
realizarse a travs de la interaccin con componentes de los poros nucleares, las
nucleoporinas CAN/Nup214 y Nup 153. Esta interaccin tiene lugar a travs de una
regin en el dominio MH2 y se solapa adems con el lugar de unin a SARA y a
factores de transcripcin nucleares, de modo que las interacciones entre Smad2 y
cada uno de estos factores son mutuamente excluyentes.





























Figura 7.5. Transporte nuclear de las Smads.


Al contrario de lo que sucede con las R-Smads, cuya entrada en el ncleo se
realiza de forma dependiente de la presencia de ligando, Smad4 se encuentra
constantemente movindose entre el ncleo y el citoplasma. Ello se debe a la accin
combinada de una seal de localizacin nuclear constitutivamente activa situada en
su dominio MH1 y una de transporte fuera del ncleo (NES, nuclear export signal)
localizada en la regin de unin entre los dominios MH1 y MH2. La NES est
posiblemente enmascarada durante la formacin de los complejos con las R-Smads, lo
que facilita su permanencia en el interior del ncleo.
La intensidad y la duracin de la respuesta al TGF- son importantes a la hora de
mantener la activacin o represin en la transcripcin de los genes deseados. Por ello
tanto la actividad de los receptores como la de las Smads es objeto de una fina
regulacin. Durante el tiempo que dura la seal, la fosforilacin de las R-Smads por el
receptor asegura su presencia en el ncleo celular, mientras que su transporte
continuo entre el ncleo y el citoplasma permite detectar en que momento ha
terminado dicha sealizacin (figura 7.5).
T0F-b
TPII
P
P
CompIejo
Iofenfe
P
P
SmurfZ
I-Smod
vescuIos de
CoveoIino
degrodocion en
eI profeosomo
TPI
P
SmodZ/3
SAPA
P
P
SmodZ/3
Smod4
P
P
P
P
U
P
U
fosfofosos
U
SmurfI
vescuIos de
CIofrino
Smod7
p300
Ac
U
8efogIicono
SmodZ/3
Smod7
T0F-b
TPII
P
P
CompIejo
Iofenfe
P
P
SmurfZ
I-Smod
vescuIos de
CoveoIino
degrodocion en
eI profeosomo
TPI
P
SmodZ/3
SAPA
P
P
SmodZ/3
Smod4
P
P
P
P
U
P
U
fosfofosos
U
SmurfI
vescuIos de
CIofrino
Smod7
p300
Ac
U
8efogIicono
SmodZ/3
Smod7

Actividad transcripcional
La relativamente baja especificidad con la que las Smads se unen al DNA hace
bastante difcil la identificacin de elementos de respuesta biolgicamente relevantes.
El lugar de unin caracterizado para Smad3 y Smad4 lo constituye una secuencia de
tan slo cuatro bases, 5-AGAC3, conocida como SBE (Smad binding element). Sin
embargo existen tambin datos que indican que Smad4, Smad3 y Smad1 pueden
unirse a secuencias ricas en G/C.
Tal y como mencionamos en el caso de los receptores, sorprende nuevamente que
un sistema que utiliza los mismos mediadores, las Smads, pueda generar abanico de
respuestas tan amplio como variable, con cambios en el nivel de transcripcin en
multitud de genes que dependen no slo del tipo celular sino tambin del ambiente en
el que se encuentre la clula en el momento de recibir la seal. La respuesta parece
estar en la presencia de protenas especficas (factores de transcripcin, coactivadores
y co-represores) que acompaan a las Smads en cada caso. De este modo, algunos de
ellos son ubicuos y estn implicados en la misma respuesta en diferentes tipos
celulares, mientras que otros o las seales que los generan estn presentes en un tipo
celular particular y originan por ello respuestas clula-especficas. Adems, la
cooperacin con protenas especficas explica tambin como en respuesta a una seal,
por ejemplo de TGF-, un mismo tipo de Smad puede participar tanto en el aumento
de la transcripcin de un gen como en la represin de otro. Un claro ejemplo de este
papel dual de las Smads lo constituye el mecanismo implicado en la parada del ciclo
celular en repuesta a TGF- en clulas epiteliales.
Los primeros factores de transcripcin descritos que interaccionan con Smads
fueron los miembros de las familias FoxH1 y Mix en Xenopus. Ambos lo hacen a
travs de una regin rica en prolinas conocida como SIM (Smad interaction motif) que
se une al dominio MH2 de Smad2 y Smad3. Adems del SIM, en los miembros de la
familia FoxH1 se ha identificado un segundo motivo de unin conocido como FM
(Fast/FoxH1 motif). En la actualidad se han descrito interacciones de Smads con
diversos miembros de varias familias de factores de transcripcin, como forkhead,
homeobox, E-box, Jun/Fos, Runx, CREBP y E2F.
Aun cuando el modelo de activacin de la transcripcin se encuentra actualmente
bastante bien caracterizado, el papel que juega Smad4 en los complejos
transcripcionales sigue siendo motivo de especulacin. Por un lado los datos
muestran que Smad4 se encuentra siempre presente en dichos complejos. Sin
embargo, las clulas carentes de Smad4, bien de forma natural por mutacin o
deleccin en clulas tumorales, o en lneas derivadas de ratones knockout, muestran
aun regulacin en la transcripcin de ciertos genes en respuesta a TGF-.

Finalizacin de la seal
Como hemos mencionado anteriormente, los niveles de Smads son un determinante
en la duracin del estmulo. Su defosforilacin por fosfatasas aun no identificadas o
su ubiquitinacin y posterior degradacin en el proteosoma constituyen en la
actualidad los dos mecanismos conocidos implicados en la finalizacin de la dicha
seal (figura 7.5).
La primera E3 ubiquitina-ligasa en ser relacionada con la regulacin de los niveles
de Smads fue Smurf-1, a la que se implic en la degradacin de Smad1 y Smad5 en
clulas en estado basal. Sin embargo datos recientes obtenidos a partir de ratones
carentes de Smurf-1 muestran que estos animales poseen niveles normales de
diversas protenas consideradas sustratos de Smurf-1, entre ellas las propias Smad1
y Smad5. Una posible explicacin es la existencia de un papel compensatorio que
sera ejercido por su homlogo Smurf-2. La ubiquitinacin de Smad3 parece ser
llevada a cabo por una familia distinta de E3 ubiquitina-ligasas, el complejo SCF/Roc.
Smuf1 y Smurf2 participan tambin en la degradacin de los receptores, proceso
en el que juega un importante papel Smad7. Como hemos mencionado anteriormente,
en clulas en estado basal Smad7 se encuentra en el ncleo, donde permanece unida
a la acetil transferasa p300. La acetilacin en determinados residuos que son tambin
susceptibles de ubiquitinacin protege a Smad7 de la degradacin por Smurfs. En
presencia del ligando, Smad7 se traslada fuera del ncleo y forma un complejo con

Smurf, que lo dirige hacia la membrana plasmtica en donde participa en la
ubiquitinacin de los receptores.
La otra Smad con actividad inhibidora, Smad6, funciona de manera distinta ya
que acta como un competidor de Smad1, unindose a Smad4 e impidiendo as la
formacin de complejos Smad1-Smad4.

INTERACCIN CON OTRAS RUTAS DE SEALIZACIN
Adems de mediadores de la respuesta a TGF- y otros miembros de la superfamilia,
las Smads pueden ser intermediarios en otras vas de sealizacin. Tanto en la regin
de unin entre los dominios MH1 y MH2 como en el propio dominio MH1 se han
encontrado lugares de fosforilacin para diversas rutas (figura 7.5). As por ejemplo
algunos datos indican que la fosforilacin por Erk en respuesta a Ras oncognico
inhibe la traslocacin de Smads al ncleo, lo que explicara la ausencia de respuesta
a TGF- en algunas clulas que poseen Ras hiperactivo, aunque este fenmeno no
parece ser universal. Ras oncognico tambin parece inducir la degradacin de
Smad4.
La activacin de CamKII (Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II) puede
provocar tambin la fosforilacin de Smad2, Smad3 y Smad4, e inhibe la traslocacin
al ncleo de Smad2 y la heteromerizacin de Smads. Por el contrario, la fosforilacin
de Smad3 por SAPK/JNK (c-Jun N-terminal kinase) induce su trasporte al ncleo y su
actividad transcripcional. Recientemente se han localizado en Smad3 tres residuos
que son fosforilados por las quinasas dependientes de ciclinas Cdk4 y Cdk2. La
mutacin de dichos residuos provoca un aumento de la actividad transcripcional de
Smad3, lo que indica que la elevada actividad Cdk presente en algunos tumores
podra contribuir a travs de este mecanismo a la resistencia a TGF-. Al contrario de
lo que ocurre con las R-Smads, Smad4 no es sustrato de fosforilacin por ninguna
ruta.
Adems de las Smads, TGF- puede activar otras vas de sealizacin como son
las mediadas por Erk, JNK y p38 MAPK, y como acabamos de mencionar alguna de
estas rutas regula a su vez la actividad de Smads. Sin embargo, la rpida respuesta
observada en algunos casos sugiere la independencia de un efecto transcripcional.
Esto parece confirmarse por el hecho de que clulas carentes de Smad4 o con
mutaciones en el TRI responden a TGF- activando la ruta de p38 MAPK.
En resumen, el gran nmero de pasos implicados en el proceso de sealizacin,
que van desde el procesamiento extracelular del ligando, su accesibilidad al receptor,
la afinidad del ligando por el receptor, hasta la modulacin a nivel intracelular, dan
muestra de la enorme importancia que tiene el control preciso de esta ruta. Sumada a
esta complejidad est la existencia de interacciones entre la ruta del TGF- y otras
vas de sealizacin, constituyndose as un entramado complejo que en muchos
casos est aun siendo explorado.


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Las hormonas esteroideas y tiroideas, el cido retinoico, la vitamina D y otras juegan
pequeas molculas lipoflicas ejercen sus acciones a travs de su unin a receptores
nucleares que actan como factores de transcripcin dependientes de ligando
regulando la expresin de genes especficos. Otras protenas junto con los receptores
citados forman la denominada superfamilia de receptores nucleares. Para muchos de
los receptores no existe un ligando conocido y por ello se les denomina receptores
hurfanos. Sin embargo, algunos de estos hurfanos han sido adoptados
recientemente ya que se han identificado los ligandos de algunos de ellos,
demostrndose que productos del metabolismo lipdico como derivados del colesterol,
ciertos cidos grasos, derivados de prostaglandinas, leucotrienos o incluso los cidos
biliares pueden regular la expresin gnica a travs de su unin a receptores
nucleares. Estos ligandos, a diferencia de las hormonas clsicas, se originan
intracelularmente como producto del metabolismo
Algunos receptores, como el de glucocorticoides, en ausencia de ligando se
encuentran asociado a otras protenas entre ellas la protena de choque trmico
Hsp90 que lo retienen en el citosol. Tras la unin del ligando el receptor sufre un
cambio conformacional por el cual se disocia del complejo citoslico y es transportado
al ncleo. Sin embargo, los receptores de hormonas tiroideas son de localizacin
nuclear en ausencia de hormona, y lo mismo ocurre con los receptores de cido
retinoico y algunos receptores hurfanos (figura 8.1).
Los receptores nucleares tienen una estructura modular y estn formados por
diferentes regiones que corresponden con dominios funcionales autnomos. Un
receptor nuclear tpico contine un extremo N terminal (A/B), un dominio de unin a
DNA (DBD) o region C, una region bisagra D, y una region E/F carboxi-terminal que
contiene el dominio de unin al ligando (LBD) y una regin de dimerizacin. Los
receptores nucleares tambin contienen dos dominios de activacin transcripcional,
un dominio de activacin transcripcional independiente de ligando (AF-1) que se
encuentra en la region A/B, y un dominio de activacin transcripcional dependiente
de ligando (AF-2) localizado en el extremo C-terminal del LBD (figura 8.2).
El dominio C de unin a DNA (DBD) es el ms conservado y est compuesto de 2
dedos de zinc, en los que un tomo de zinc coordina tetrahedricamente cuatro
cistenas. El DBD est formado por dos hlices y a travs de la primera los
receptores se unen con alta afinidad al surco mayor del DNA reconociendo secuencias

CAPTULO 8





R RE EC CE EP PT TO OR RE ES S N NU UC CL LE EA AR RE ES S



.Du .1uDnu

especficas denominadas elementos de respuesta a hormonas o HREs que se
encuentran en las regiones reguladoras de los genes diana.



















Figura 8.1. Localizacin inracelular de los receptores nucleares





































Figura 8.2. Estructura de los receptores nucleares

Ligundo
HRE
citopIusmu
ncIeo
Ligundo
HRE
citopIusmu
ncIeo
Unin u DNA
Dimerizucin
Unin uI Iigundo
C C
C C
C C
C C C
P
D
Dedos de Zinc
Zn Zn
C N A/ C D E/F
AF-1
AF-Z
HRE
Unin u DNA
Dimerizucin
Unin uI Iigundo
C C
C C
C C
C C C
P
D
Dedos de Zinc
Zn Zn Zn Zn
C N A/ C D E/F
AF-1
AF-Z
HRE

La secuencia bsica de reconocimiento de los receptores est formada por 6 pares
de bases, existiendo dos motivos consenso: la secuencia AGAACA reconocida por los
receptores de esteroides (excepto el receptor de estrgenos, ER), y la secuencia
AGGTCA al que se unen el resto de los receptores de la superfamilia (figura 8.3). Los
elementos de respuesta estn generalmente compuestos de dos copias de estas
secuencias, aunque excepcionalmente algn receptor "hurfano" reconoce una
secuencia AGGTCA no repetida, aunque precedida de una zona rica en nucletidos A
y T. Los receptores de esteroides se unen a palindromes de la secuencia AGAACA
separados por 3 nucletidos, con la excepcin de ER que reconoce el motivo consenso
AGGTCA con la misma configuracin. En cambio, los receptores no esteroideos
pueden unirse a HREs formados por palndromes (Pal), palndromes invertidos (IPs) o
repeticiones directas (DRs) de esta misma secuencia consenso. Los HREs ms
potentes para estos receptores estn formados por DRs con diferente espaciamiento
entre los hemisitios. As, a elementos constituidos por DRs separadas por 3, 4 o 5
nucletidos (DR3, DR4 y o DR5) se unen con mayor afinidad los receptores de
vitamina D (VDR), hormonas tiroideas (TR) y cido retinoico (RAR), respectivamente.
En cambio, un DR1 acta como elemento de respuesta para el RXR y el receptor de
los activadores de proliferacin de peroxisomas (PPAR).
Aunque algunos receptores nucleares son monomricos, la mayora se unen a los
HREs como dmeros. El homodmero es la forma activa de los receptores de
esteroides. Sin embargo, muchos receptores se unen a los HREs preferentemente en
forma de heterodmeros con el receptor X de retinoides (RXR). La heterodimerizacin
con el RXR aumenta no slamente la afinidad de los receptores por el HRE sino
tambin su actividad transcripcional y las formas heterodimricas son las
biolgicamente activas.






























Figura 8.3. Caractersticas de los ERE


Receptores de esteroides
PuI
{ARMRSRPR}
{ER}
ASAACA
TSTTCT
TSACCT ASSTCA
n n n
n n n
HOMODIMEROS
PuI
PuI
LD
DD
region D
Receptores monomricos
A/T
ASSTCA
MONOMEROS
{NSFI, SF-1ROR}
A/T
PuI
IP
Receptores no esteroideos
DR3 {VDR}
DR4 {TR}
DR {RAR}
{PPARRXR}
DR1
{RAR}
n
ASSTCA
nn
nnn
nnnn
nnnnn
HETERODIMEROS
PuI
RXR
DR
RXR
IP
RXR
DRZ
Receptores de esteroides
PuI
{ARMRSRPR}
{ER}
ASAACA
TSTTCT
TSACCT ASSTCA
n n n
n n n
HOMODIMEROS
PuI
PuI
LD
DD
region D
Receptores monomricos
A/T
ASSTCA
MONOMEROS
{NSFI, SF-1ROR}
A/T
PuI
IP
Receptores no esteroideos
DR3 {VDR}
DR4 {TR}
DR {RAR}
{PPARRXR}
DR1
{RAR}
n
ASSTCA
nn
nnn
nnnn
nnnnn
HETERODIMEROS
PuI
RXR
DR
RXR
IP
RXR
DRZ

La ocupacin de los receptores nucleares por el ligando conduce a la activacin de
los genes que contienen los HREs. Para esta activacin son necesarios los
denominados factores coactivadores que por si mismos no se unen a DNA pero que
conectan los factores de transcripcin con la maquinaria basal de transcripcin. Se
han identificado diferentes complejos de coactivadores que interaccionan con los
receptores nucleares de forma dependiente de ligando y que son esenciales para la
activacin de la transcripcin por estos factores.
El LBD de los receptores est formado por 12 hlices (1 a 12). La unin del
ligando produce un cambio conformacional en los receptores que implica
fundamentalmente el reposicionamiento de la H12 que contiene el dominio AF-2. Esta
hlice se proyecta hacia afuera en el receptor vaco, pero tras la unin del ligando
cambia de posicin empaquetndose estrechamente con las hlices 3 y 4 (figura 8.4).
Este cambio permite la formacin de una superficie de interaccin para la unin de
los coactivadores.
El primer coactivador de receptores nucleares clonado fue el SRC-1 (steroid
receptor coactivor 1). Esta protena forma parte, junto con otros dos miembros, de la
familia de coactivadores p160. Estos coactivadores tienen un dominio central de
interaccin con los receptores que contiene tras copias del motivo LXXLL, donde L es
leucina y X un aminocido cualquiera. Un residuo conservado de cido glutmico
presente en la H12 de los receptores, as como un residuo de lisina presente en la H3
tambin conservado en toda la superfamilia, hacen contactos directos con las
leucinas 1 y 5 del motivo LXXLL de los coactivadores, formando una estructura que
orienta y posiciona al coactivdor en el surco formado en el receptor tras la unin del
ligando. Los coactivadores p160 tienen actividad histona acetil transferasa (HAT)
intrnseca que reside en su region carboxi-terminal. La acetilacin de histonas
produce descompactacin de la cromatina produciendo un aumento en la
accesibilidad de factores a los promotores y la activacin de la transcripcin. Dicha
region contiene adems dos dominios de activacin que les permiten interaccionar
con otras histonas acetiltransferasas como CBP/p300 (protena de unin a CREB, el
factor de transcripcin que se une a a los elementos de respuesta a AMP cclico) y
pCAF (factor asociado a CBP) y con histonas arginina metiltransferasas como CARM1
(arginina metiltransferasa asociada al coactivador) y PRMT (protena arginina
metiltransferasa). Adems de interaccionar con los coactivadores p160 a travs de un
dominio localizado en la region C-terminal, el CBP/p300 interacciona tambin
directamente con los receptores nucleares a travs de su extremo N-terminal, que
contiene un motivo LXXLL. Todas estas interacciones protena-protena permiten que
la unin del ligando produzca el reclutamiento de complejos que contienen enzimas
que causan la acetilacin y metilacin local de las histonas de los promotores que
contienen los HREs a los que estn unidos los receptores nucleares.
Los receptores nucleares tambin reclutan al promotor regulado los factores
remodeladores de cromatina dependientes de ATP. Estos complejos utilizan la energa
que se produce en la hidrlisis del ATP para producir un cambio en la posicin del
octmero de histonas con respecto al DNA, lo que facilita tambin la unin de factores
cuyos sitios de unin no estaban expuestos en los nucleosomas. La presencia de la
subunidad con actividad ATPasa es requerida para la activacin dependiente de
ligando por varios receptores nucleares, y se ha demostrado recientemente la
existencia de interacciones directas entre los receptores y otros componentes de estos
complejos. Tambin en este caso, las interacciones de los receptores con estas
protenas tienen como consecuencia el remodelamiento de los nucleosomas cercanos
al sitio de unin a los receptores, que es necesario para la activacin transcripcional.
Existe un tercer tipo de coactivadores que se reclutan al receptor nuclear tras la
unin del ligando. Estos coactivadores forman parte del complejo denominado TRAP
(proteinas asociadas al TR) o DRIP (protenas que interaccionan con el VDR) que es
anlogo al complejo transcripcional de levaduras denominado mediator. Estos
complejos, que tambin estn formados por un gran nmero de componentes,
interaccionan con los receptores de forma dependiente de ligando y del dominio AF-2
a travs de la subunidad TRAP220/DRIP205 que tambin contiene dominios LXXLL y
atreara al receptor el resto de las subunidades. El complejo TRAP/DRIP no tiene
ninguna actividad enzimtica intrnseca. Sin embargo, algunos de sus componentes

forman a su vez parte del holoenzima de la RNA polimerasa II, con lo cual su funcin
sera atraer a la polimerasa al promotor diana.













Figura 8.4. Estructura del LBD de los receptores
nucleares.















Adems de la activacin transcripcional dependiente de ligando se ha demostrado
que algunos receptores entre los que se encuentran el TR y el RAR en ausencia del
ligando reprimen activamente la transcripcin de genes que contienen HREs. Esta
represin se debe a que los receptores vacos, que se encontraran unidos al DNA,
interaccionan con los denominados correpresores. Los dos correpresores ms
conocidos son el NCoR (correpresor nuclear) y el SMRT (mediador del silenciameinto
por TR y RAR). El dominio del receptor que interacciona con los correpresores est
formado por regiones que solapan parcialmente con las que participan en la unin
con los coactivadores, por lo que la unin al receptor de ambos tipos de factores es
mutuamente excluyente. La unin del ligando y el reposicionamiento de la H12
desencadenan la liberacin de los correpresores y permiten la unin de los
coactivadores. Aunque los receptores de esteroides en ausencia de ligando no unen
correpresores, se ha demostrado recientemente que la unin de ligandos antagonistas
coloca a la H12 en una posicin que permite la unin de correpresores y excluye la de
los coactivadores.
Tanto NCoR como SMRT son protenas de gran tamao (270 kd) que interaccionan
con los receptores a travs de la caja CoRNR, que se encuentra localizada en el
extremo C-terminal del correpresor y contiene dos motivos LXXI/HIXXXI/L, que
guardan semejanza con los motivos de interaccin presentes en los coactivadores y
explican la utilizacin de superficies solapantes en el receptor para la interaccin con
ambos tipos de coreguladores. Los correpresores poseen en su region N-terminal 3
dominios autnomos de represin transcripcional. Aunque los correpresores en s no
tiene actividad deacetilasa, a travs de esos dominios represores interaccionan
directamente con deacetilasas de histonas (HDACs) como HDAC3, HDAC4/5 y HDAC7
y indirectamente con las HDACs 1 y 2 a travs del mediador Sin3. En la clula existen
complejos preformados de gran tamao que contienen los correpresores, las HDACs y
otros componentes de funcin aun no bien conocida. Estos complejos se unen a los
receptores vacos, produciendo la deacetilacin de las histonas en las regiones
H
H
7
H

H
9
H
1
HZ
H
3
H
4
H
1
Z
H
H
1
1
H
1
0
+ Ligundo
H
1
Z
H
H
7
H

H
9
H
1
HZ
H
3
H
4
H
1
Z
H
H
1
1
H
1
0
+ Ligundo
H
1
Z

cercanas a los HREs y causando compactacin de la cromatina y consecuentemente
la represin de la transcripcin de los genes diana.
As pues, el mecanismo de regulacin de la transcripcin de genes que contienen
HREs por los receptores nucleares sera el siguiente (figura 8.5):
los receptores en ausencia de ligando o unidos a un antagonista reprimen la
transcripcin a travs del reclutamiento de complejos correpresores que
contienen actividad deacetilasa lo que causa la compactacin de la cromatina
y la represin de la transcripcin.
la unin de un agonista produce la liberacin de estos complejos y el
reclutamiento de complejos coactivadores. Algunos de estos complejos poseen
activadad acetilasa y metiltransferasa, otros tienen actividad remodeladora de
los nucleosomas y otros pueden interaccionar directamente con la maquinaria
basal de transcripcin.
el reclutamiento de estos complejos de forma ordenada y secuencial al
promotor de los genes diana, altera la estructura permitiendo su
descompactacin y la activacin de la transcripcin.


















Figura 8.5. Regulacin de la transcripcin gnica por receptores nucleares


Diversos receptores nucleares, as como coactivadores y correpresores son dianas
de fosforilacin por diferentes kinasas que se activan por diferentes factores de
crecimiento y oncogenes, lo que puede causar importantes efectos transcripcionales.
Un caso bien conocido es la fosforilacin de la isoforma a del ER en la serina 118 (en
el dominio AF-1) por las MAPKs. Esta fosforilacin causa la activacin del receptor
incluso en ausencia de ligando, lo cual puede tener importancia en las clulas de
carcinoma mamario que dependen del ER para su crecimiento y en las que esta va de
transduccin se seales es muy activa. Los coactivadores p160 se activan tambin
por las MAPKs y esta modificacin incrementa su actividad, aumentando su
interaccin con los receptores y con otros coactivadores como CBP. De forma opuesta,
la fosforilacin del correpresor SMRT inhibe su interaccin con el TR y produce la
translocacin del correpresor al citoplasma, inhibindose as su efecto.
Los receptores nucleares pueden tambin reprimir la transcripcin de forma
dependiente de ligando. En algunas ocasiones esta inhibicin es consecuencia de la
unin de los receptores a los denominados HREs negativos. Los mecanismos
moleculares por los que los receptores nucleares inhiben la transcripcin a travs de
su unin a los HREs negativos an no estn bien definidos. Aparte de este
mecanismo activo de represin transcripcional existen mecanismos adicionales por
los que los ligandos de los receptores nucleares causan una inhibicin de la
transcripcin. Uno de ellos proviene del hecho de que los receptores acten en forma
de dmeros. As, la dimerizacin de un receptor funcional con receptores mutados o
truncados puede dar origen a la formacin de dmeros inactivos que bien no se unen
a DNA o que aunque se unan sean transcripcionalmente inactivos. En el caso de los
SMRT/NCoR
+ + +
REPRESION
DesucetiIutin
+ Ligundo
p10
C

P
P
/
C
A
F
P
R
M
T
AcetiIucin y metiIucin
RemodeIucin de cromutinu
RecIutumiento de RNApoI
SWI/SNF
WINAC
W
S
T
F
AF
TRAP/DRIP
TRANSCRIPCION
Sin3
HDAC
1Z
HDAC
7
- Ligundo
HDAC
3
SMRT/NCoR
+ + +
REPRESION
DesucetiIutin
+ Ligundo
p10
C

P
P
/
C
A
F
P
R
M
T
AcetiIucin y metiIucin
RemodeIucin de cromutinu
RecIutumiento de RNApoI
SWI/SNF
WINAC
W
S
T
F
AF
TRAP/DRIP
TRANSCRIPCION
Sin3
HDAC
1Z
HDAC
7
- Ligundo
HDAC
3

receptores que forman heterodmeros un receptor inactivo puede inhibir la accin no
solamente de su receptor nativo sino tambn de otros receptores que comparten la
misma pareja heterodimrica. Este tipo de mecanismos de competicin por unin al
HRE y/o por otro receptor puede ser la causa molecular de la denominada actividad
dominante negativa de receptores mutados, como la que poseen los mutantes del TR
que causan el sndrome de resistencia a las hormonas tiroideas.
La inhibicin transcripcional causada por los receptores nucleares puede tambin
producirse por interferencia debida a la superposicin del HRE con otros elementos
del DNA que unen otros activadores transcripcionales. En este caso la unin del
complejo hormona-receptor al DNA desplazara a otros factores de transcripcin de
sus sitios de unin.
Por ltimo, en otros casos se ha demostrado que los receptores nucleares pueden
inhibir respuestas transcripcionales de genes que no contienen un HRE a travs de la
regulacin de la actividad de los factores de transcripcin que se unen a otros
elementos del promotor regulado, un mecanismo al que se denomina transrepresin.
En este caso la inhibicin se producira por interacciones directas protena-protena
con otros factores de transcripcin y/o por competicin por coactivadores comunes
como el CBP que se requieren para la activacin de la transcripcin por ambos. Por
ejemplo, diferentes ligandos de receptores nucleares reprimen la expresin de genes
que contienen sitios de unin para el complejo AP-1 (formado por las oncoprotenas
jun y fos que parecen jugar un papel fundamental en los procesos de proliferacin
celular). Muchos de los efectos antiproliferativos y diferenciadores de los
glucocorticoides y otras hormonas esteroideas as como de los retinoides podran
implicar este mecanismo de antagonismo transcripcional. Otro importante caso de
antagonismo transcripcional sera el que ocurre entre el receptor de glucocorticoides y
el factor de transcripcin NF-B. Los glucocorticoides reprimen la activacin por las
citoquinas inflamatorias de genes que contienen sitios de unin para estos factores, lo
que parece jugar un papel fundamental en las acciones anti-inflamatorias de estas
hormonas.

BIBLIOGRAFA
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and protein methylation in transcriptional activation by nuclear receptors and their coactivators. J Steroid
Biochem Mol Biol 85:139.






P
P
P
A
A
A
R
R
R
T
T
T
E
E
E


I
I
I
I
I
I















NEURO
ENDOCRINOLOGA


La hipfisis o glndula pituitaria est situada en una depresin de la cara superior
del esfenoides denominada silla turca o fosa hipofisaria. En humanos, la hipfisis se
divide en dos porciones: una porcin glandular o adenohipfisis y una porcin neural
o neurohipfisis (figura 9.1). La adenohipfisis constituye, aproximadamente, el 80%
del total de la glndula y se divide a su vez en dos partes denominadas pars distalis y
pars tuberalis. La neurohipfisis est constituida por tres porciones: la pars nervosa o
lbulo posterior, el infundbulo y la eminencia media que es el punto de unin entre
hipotlamo e hipfisis. El conjunto del infundbulo y la porcin superior de la pars
tuberalis conforma el tallo hipofisario que constituye la unin anatmica entre la
hipfisis y el hipotlamo. En la mayora de los mamferos se puede distinguir una
tercera porcin dentro de la adenohipfisis, denominada pars intermedia o lbulo
intermedio. Sin embargo, en humanos la pars intermedia es una estructura
rudimentaria.









Figura 9.1. Anatoma de la
hipfisis.



CAPTULO 9




L LA A U UN NI ID DA AD D H HI IP PO OT T L LA AM MO O- -H HI IP P F FI IS SI IS S




`1r!o1 . .1r, }o: .. Co:!o_u

Pors disfoIis
Pors fuberoIis
Pors infermedio
InfundbuIo
Eminencio medio
Pors nervoso
Adenohipofisis
LobuIo onferior
ToIIo hipofisorio
LobuIo posferior
Meurohipofisis
Pors disfoIis
Pors fuberoIis
Pors infermedio
InfundbuIo
Eminencio medio
Pors nervoso
Adenohipofisis
LobuIo onferior
ToIIo hipofisorio
LobuIo posferior
Meurohipofisis

HORMONAS ADENOHIPOFISARIAS
El control de la funcin adenohipofisaria depende, en gran medida, de una serie de
hormonas liberadas por el hipotlamo, las denominadas hormonas hipofisotrpicas.
El hipotlamo es uno de los componentes subcorticales del sistema lmbico que,
adems de estar implicado en la regulacin de la mayora de las funciones endocrinas
del organismo, participa en el control de mltiples funciones vegetativas y de la
conducta emocional. La mayor parte de los ncleos hipotalmicos implicados en el
control de la secrecin de hormonas adenohipofisarias se localizan en la regin
supraptica y en el hipotlamo medio. Los axones de estas neuronas proyectan sobre
la eminencia media, donde liberan las hormonas hipofisotrpicas.
La adenohipfisis est conectada con el hipotlamo por medio de un complejo
sistema vascular denominado sistema portal hipotlamo-hipofisario (figura 9.2). Este
sistema consta de dos plexos capilares, conectados entre s por los denominados
vasos portales largos que recorren el tallo hipofisario en sentido descendente. En el
sistema portal hipotlamo-hipofisario es de hipotlamo a hipfisis. Esta disposicin
permite que los factores liberados en la eminencia media lleguen con facilidad a las
clulas adenohipfisarias. El denominado plexo primario se distribuye alrededor de la
eminencia media, y su funcin es recoger las hormonas liberadas por los terminales
nerviosos que proyectan sobre esta regin hipotalmica. Los capilares de este plexo
primario confluyen hasta formar los vasos portales largos que, al llegar a la parte
inferior del tallo hipofisario, se ramifican, dando origen a la segunda red de capilares
(el plexo secundario). El plexo secundario se distribuye por toda la adenohipfisis,
permitiendo que los factores hipotalmicos alcancen fcilmente las clulas de la
adenohipfisis. Adems, el plexo secundario es el encargado de recoger las hormonas
producidas en la adenohipfisis para transportarlas a la circulacin general.

























Figura 9.2. Sistema portal hipotlamo-hipofisario. La vascularizacin del sistema procede de la arteria
hipofisaria superior, rama de la arteria cartida interna, que da origen a una compleja red de capilares que
se distribuyen por la eminencia media, formando el denominado plexo primario. El plexo secundario se
distribuye por la adenohipfisis y transporta las hormonas adenohipofisarias a la circulacin general a
travs de las venas hipofisarias anteriores. El plexo infundibular es el encargado de recoger las hormonas
secretadas en la neurohipfisis. Adems de proporcionar la vascularizacin de la neurohipfisis, las
arterias hipofisarias inferiores son el origen de los denominados vasos portales cortos que alcanzan la
porcin inferior de la adenohipfisis y contribuyen a formar el plexo secundario.

orferio hipofisorio superior
pIexo primorio
vosos porfoIes Iorgos
pIexo secundorio
orferio hipofisorio inferior
vosos porfoIes corfos
venos hipofisorios posferiores
pIexo infundibuIor
orferio hipofisorio superior
pIexo primorio
vosos porfoIes Iorgos
pIexo secundorio
orferio hipofisorio inferior
vosos porfoIes corfos
venos hipofisorios posferiores
pIexo infundibuIor

Las principales hormonas adenohipofisarias (junto con sus acciones bsicas) se
enumeran en la tabla 9.1. Cada una de ellas es producida de forma preferente en un
determinad tipo celular, si bien son frecuentes los que una clula produce dos o ms
hormonas diferentes. Las hormonas adenohipofisarias se clasifican en 3 grandes
familias: hormonas glucoproteicas, hormonas derivadas de la proopiomelanocortina y
hormonas somatotropas. Esta familia est constituida por 3 hormonas: la hormona
estimulante de la tiroides u hormona tirotropa o tirotropina (TSH), la hormona
folculoestimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH).
Las hormonas glucoproteicas estn constituidas por 2 subunidades ( y ), de las
cuales la subunidad es comn y la es especfica. En condiciones normales, las
cadenas se sintetizan en exceso con relacin a las cadenas , por lo que la sntesis
de estas ltimas es el factor limitante en la produccin de hormonas glucoproteicas.
La TSH es sintetizada principalmente en las clulas tirotropas, mientras que la FSH y
LH (denominadas tambin gonadotropinas) son sintetizadas principalmente por las
clulas gonadotropas.
La POMC es una protena de 239 aminocidos que, una vez sintetizada, es
sometida a un procesamiento proteoltico (vase captulo 25). Los principales
productos de la POMC en las clulas adenohipofisarias son la hormona
corticoestimulante u hormona adrenocorticotropa o corticotropina (ACTH), la
hormona estimulante de los melanocitos (MSH), la lipotropina (LPH) y la -endorfina.
De todas ellas, la ACTH es la nica hormona cuya importancia fisiolgica ha sido
claramente establecida.
La familia de hormonas somatotropas est constituida por la hormona de
crecimiento (GH) y la prolactina (PRL). Ambas son protenas de cadena sencilla, con
un elevado grado de homologa. La GH recibe tambin el nombre de somatotropina u
hormona somatotropa, y es la hormona adenohipofisaria ms abundante. En
condiciones normales, la hipfisis humana contiene entre 5 y 10 mg de GH, lo que
supone un 10% del peso de la glndula. La GH es producida principalmente por las
clulas somatotropas y, a diferencia del resto de hormonas adenohipofisarias, carece
de un rgano diana definido. La PRL es sintetizada principalmente por las clulas
lactotropas.

Tabla 9.1. Principales hormonas adenohipofisarias.

Hormona Tipo celular
Principal rgano
diana
Principales acciones

TSH (hormona
estimulate de la
tiroides, tirotropina)

Tirotropas

Tiroides

Estimula la sntesis y liberacin de
hormonas tiroideas
Estimula el crecimiento tiroideo

FSH (hormona
folculoestimulante)

Gonadotropas

Gnadas

Estimula el crecimiento folicular
Estimula la sntesis de estrgenos
Estimula la espermatognesis

LH (hormona
luteinizante)

Gonadotropas

Gnadas

Estimula la ovulacin y la formacin del
cuerpo lteo
Estimula la sntesis de estrgenos y
progesterona
Estimula la sntesis de testosterona

ACTH (hormona
adrenocorticotropa,
corticotropina)

Corticotropas

Adrenal

Estimula la sntesis de esteroides adrenales
Estimula el desarrollo de la corteza adrenal

GH (hormona de
crecimiento,
somatotropina)

Somatotropas

Regula el metabolismo
Estimula el crecimiento corporal

PRL (prolactina)

Lactotropas

Mama

Estimula la produccin de leche
Estimula el desarrollo de la mama



HORMONAS HIPOFISOTRPICAS HIPOTALMICAS
Las hormonas hipotalmicas responsables de la regulacin de la sntesis y secrecin
de hormonas hipofisarias reciben el nombre de hormonas hipofisiotrpicas (tabla 9.2).

Hormona liberadora de tirotropina (TRH)
La TRH es un tripptido (piroGlu-His-Pro-NH
2
) que fue caracterizado en el ao 1977,
de forma simultnea por los grupos de Roger Guillemin y de Andrew Schally, que
recibieron el premio Nobel por este hecho. En humanos, el gen de la TRH se localiza
en el cromosoma 3, consta de 3 exones y codifica una protena de 242 aminocidos (la
prepro-TRH). Cada molcula de prepro-TRH contiene en su secuencia 6 molculas de
TRH, junto con una serie de pptidos de conexin de funcin desconocida. Las
neuronas hipotalmicas productoras de TRH se localizan principalmente en el ncleo
paraventricular desde donde proyectan sus axones hacia la eminencia media. Los
principales efectos de la TRH en la adenohipfisis son ejercidos sobre las clulas
tirotropas en las que:
estimula la sntesis de cadenas
estimula la sntesis de cadenas -TSH
estimula la glucosilacin de cadenas y de cadenas -TSH
estimula la liberacin de TSH
Adems, la TRH es tambin capaz de actuar sobre las clulas lactotropas,
estimulando la secrecin de PRL. Sin embargo, parece poco probable que este efecto
tenga importancia en la regulacin fisiolgica de la secrecin esta hormona. Hasta el
momento se han identificado dos receptores de TRH en la hipfisis (TRHR-1 y TRHR-
2), ambos acoplados a protenas Gq.

Hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH)
Antiguamente, esta hormona se denominaba LH-RH, ya que se pensaba que su
funcin era estimular nicamente la sntesis y liberacin de LH, y que deba de existir
una FSH-RH que hara lo propio sobre la sntesis y liberacin de FSH. Sin embargo,
este posible factor estimulador de la liberacin de FSH no ha podido ser identificado,
por lo que hoy en da se acepta que la GnRH es la responsable de la regulacin de la
secrecin de ambas gonadotropinas. En humanos, el gen de la GnRH hipotalmica
(denominado GnRH-I) se localiza en el cromosoma 8, consta de 4 exones y codifica
una protena de 92 aminocidos (la preproGnRH). Este precursor contiene en su
secuencia los 10 aminocidos que constituyen la GnRH madura y un pptido de 56
aminocidos denominado GAP (pptido asociado a GnRH) de funcin desconocida.
Las neuronas productoras de GnRH se encuentran dispersas por todo el
hipotlamo aunque son ms abundantes en el ncleo arcuato y en el hipotlamo
anterior. La mayor parte de estas neuronas proyectan sobre la eminencia media,
donde liberan la GnRH que alcanza la adenohipfisis. Sin embargo, algunas neuronas
productoras de GnRH no proyectan sobre la eminencia media sino que extienden sus
axones a otras regiones hipotalmicas e incluso fuera del hipotlamo. Se cree que
estas neuronas participan en la regulacin de cambios conductuales relacionados con
la conducta reproductiva.
La GnRH se une a receptores especficos pertenecientes a la familia de receptores
acoplados a protenas Gq, que se localizan principalmente en las clulas
gonadotropas. En humanos existen dos receptores de GnRH, denominados GnRHR y
GnRHR2. Las principales acciones de la GnRH sobre la adenohipfisis son:
estimula la sntesis de cadenas
estimula la sntesis de cadenas de LH y FSH
estimula la liberacin de LH y FSH.
regula la sntesis de sus receptores
Para que la GnRH pueda llevar a cabo estas acciones de forma adecuada es
necesario que sea liberada de forma pulstil. La liberacin pulstil de GnRH depende
de la actividad intrnseca de las neuronas productoras de la hormona (generador
hipotalmico de pulsos). Los cambios en el patrn pulstil (frecuencia y amplitud) del

generador sern uno de los factores que determinen la relacin LH/FSH liberada por
la hipfisis.


Tabla 9.3. Factores hipofisiotrpicos hipotalmicos
Abreviatura Nombre Localizacin Principales acciones

TRH (thyrotropin-
releasing
hormone)

Hormona
liberadora de
tirotropina

Ncleo
paraventricular

Estimula la sntesis y liberacin de
TSH
Estimula la sntesis y liberacin de
PRL

GnRH
(gonadotropin-
releasing hormone)

Hormona
liberadora de FSH
y LH

Ncleo arcuato

Estimula la sntesis y liberacin de
FSH y LH

GHRH
(growth hormone-
releasing hormone)

Hormona
liberadora de
hormona de
crecimiento

Ncleo arcuato

Estimula la sntesis y liberacin de
GH

SS (somatostatin);
SRIF (somatotropin
release-inhibiting
factor)

Somatostatina

Hipotlamo anterior
Sistema
periventricular

Inhibe la liberacin de GH

CRH (corticotropin-
releasing factor)

Hormona
liberadora de
corticotropina

Ncleo
paraventricular

Estimula la sntesis de POMC y la
liberacin de pptidos derivados.

DA (dopamine);
PIF (prolactin-
inhibiting factor)

Dopamina; Factor
inhibidor de
prolactina

Ncleo
paraventricular

Inhibe la liberacin de PRL

ADH (antidiuretic
hormone);
AVP (arginine
vasopresine)

Hormona
antidiurtica;
Arginina
vasopresina

Ncleo
paraventricular
Estimula la liberacin de ACTH


Hormona liberadora de corticotropina (CRH)
La CRH es un pptido de 41 aminocidos que fue caracterizado en el ao 1981 por el
grupo de Willy Vale. En humanos, el gen de la CRH se localiza en el cromosoma 8,
contiene 2 exones y codifica un precursor de 196 aminocidos. La CRH madura que
se origina por procesamiento proteoltico de, codificado por un gen que. Las neuronas
productoras de CRH se encuentran distribuidas por mltiples reas del SNC, pero son
especialmente abundantes en el ncleo paraventricular del hipotlamo, desde donde
proyectan hasta la eminencia media. Aproximadamente la mitad de las neuronas
productoras de CRH sintetizan tambin ADH. Esta ADH es liberada conjuntamente
con la CRH en la eminencia media, potenciando su efectoLos principales efectos de la
CRH sobre la adenohipfisis son:
estimula la transcripcin del gen de la POMC
aumenta la liberacin de pptidos derivados de POMC
Hasta el momento se han identificado dos receptores de CRH denominados CRH-
R1 y CRH-R2. El CRH-R1 pertenece a la familia de receptores acoplados a protenas
Gs y es la forma expresada mayoritariamente en la hipfisis.
Adems de sus acciones sobre la hipfisis, la CRH acta en mltiples reas del
SNC regulando diversos aspectos de la reaccin de respuesta al estrs. En este
sentido, la CRH sera (junto con las urocortinas, una familia de 3 pptidos con un
elevado grado de homologa con la CRH) uno de los principales reguladores de dicha
respuesta. As, la CRH tiene un importante efecto anorexignico, aumenta la
ansiedad, la frecuencia cardiaca y la presin arterial y modula la actividad del sistema
inmune.


Hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH)
La GHRH fue identificada en el ao 1982, de forma simultnea e independiente por
los grupos de Jean Rivier y Roger Guillemin. En humanos, la GHRH est codificada
por un gen localizado en el cromosoma 20, que da origen a un precursor de 109
aminocidos. El procesamiento proteoltico de este precursor dar lugar a las dos
principales formas moleculares de GHRH de 40 y 44 aminocidos. Ambas variantes
de GHRH pueden encontrarse en el hipotlamo humano y presentan la misma
actividad biolgica.
Las neuronas hipotalmicas productoras de GHRH se localizan principalmente en
el ncleo arcuato, desde donde proyectan sus axones a la eminencia media. Las
principales acciones de la GHRH hipotalmica son:
estimula la sntesis de GH
estimula la liberacin de GH
estimula la proliferacin de las somatotropas.
Los receptores de GHRH pertenecen a la familia de receptores acoplados a
protenas Gs.
Se ha descrito la existencia de sntesis de GHRH en diversos tejidos
extrahipotalmicos, aunque no se conocen otras acciones de esta hormona.
Recientemente se ha propuesto que la GHRH podra estar implicada en la regulacin
del ritmo sueo vigilia y en el control de la ingesta, pero la importancia fisiolgica de
estas acciones no se ha establecido.

Somatostatina (SS)
La SS tambin denominada SRIF (factor inhibidor de la liberacin de somatotropina)
fue aislada en el ao 1973 por el grupo de Paul Brazeau. La SS es un pptido
ampliamente distribuido por el organismo, siendo sus principales localizaciones el
SNC, el tracto gastrointestinal y el pncreas.
En humanos, el gen que codifica la somatostatina se localiza en el cromosoma 3,
consta de 2 exones y da origen a un precursor de 116 aminocidos. El procesamiento
proteoltico de este precursor dar lugar a las dos formas maduras de la hormona, de
14 (SS-14) y 28 (SS-28) aminocidos. Ambas formas moleculares tienen una actividad
biolgica similar, aunque su distribucin es diferente. La SS-14 es ms abundante en
el cerebro (incluido en el hipotlamo), mientras que la SS-28 es ms abundante en el
tracto gastrointestinal y pncreas.
Las neuronas somatostatinrgicas implicadas en el control de la secrecin de GH
se localizan principalmente en los ncleos preptico, periventricular y
paraventricular, desde donde proyectan sus axones hasta la eminencia media. La
principal accin de la SS sobre la hipfisis es inhibir la secrecin de GH. Sin embargo,
la SS no inhibe la transcripcin del gen de la GH, ni la proliferacin de las
somatotropas, por lo que no antagoniza completamente los efectos de la GHRH.
Adems, la SS es tambin capaz de inhibir la secrecin de TSH, aunque las
concentraciones de SS necesarias para alcanzar este efecto son mucho mayores que
las necesarias para inhibir la secrecin de GH. Se han identificado 6 receptores de SS
(SSTR1, SSTR2a, SSTR2b, SSTR3, SSTR4 y SSTR5). Todos ellos estn acoplados a
protenas G, aunque no todos al mismo tipo. Todos los SSTR se expresan en la
hipfisis, siendo los ms importantes el SSTR2 y el SSTR5.

Dopamina (DA)
La DA es el principal factor hipotalmico responsable de la regulacin de la secrecin
de PRL. A diferencia de lo que ocurre con el resto de las hormonas adenohipofisarias,
la PRL se encuentra sometida a una inhibicin tnica y, aunque existen diversos
factores hipotalmicos capaces de estimular su liberacin, todava no ha podido
demostrarse que exista un PRF o factor liberador de PRL con importancia fisiolgica.
Las neuronas dopaminrgicas encargadas de la regulacin de la secrecin de PRL se
localizan principalmente en el ncleo arcuato del hipotlamo desde donde proyectan
sus axones a la eminencia media, constituyendo el denominado sistema

tuberoinfundibular. Existen, adems, neuronas dopaminrgicas localizadas en los
ncleos arcuato y periventricular cuyos axones recorren el tallo hipofisario y llegan
hasta el lbulo posterior. La DA liberada por estas neuronas alcanza el lbulo anterior
por medio de los vasos portales cortos. La DA es tambin capaz de inhibir la secrecin
de TSH, pero se trata de un efecto que carece de importancia fisiolgica.
Los efectos de la DA dependen de la estimulacin de receptores D2 localizados en
la membrana de las lactotropas y que se encuentran acoplados a protenas Gi. La DA
inhibe tanto la transcripcin del gen de la PRL como la liberacin de PRL por las
lactotropas.

Hormona antidiurtica (ADH)
Como ya sealamos anteriormente, los axones de las neuronas parvocelulares del
ncleo paraventricular no alcanzan el lbulo posterior de la hipfisis, sino que
terminan en la eminencia media. Muchas de estas neuronas coexpresan CRH y ADH,
y ambas hormonas son liberadas conjuntamente a la circulacin portal. La ADH
estimula la liberacin de ACTH, actuando sinrgicamente con la CRH. La ADH es un
nonapptido sintetizado a partir de un precursor que contiene en su secuencia otros
dos pptidos (la neurofisina II y el denominado glucopptido N-terminal) que son
liberados junto con la ADH madura (figura 12). El gen de la ADH se localiza en el
cromosoma 20 y consta de 3 exones.
Se han descrito 3 receptores de ADH denominados V1, V2 y V3. Los receptores V1
se localizan fundamentalmente en la pared vascular y median las acciones
vasoconstrictoras de la ADH. Los receptores V2 estn presentes en los tbulos renales
y son los responsables de sus acciones antidiurticas. Finalmente, los receptores V3
(denominados tambin V1b) son los responsables de las acciones de la ADH sobre la
adenohipfisis. Todos ellos pertenecen a la familia de receptores acoplados a protenas
G. En el caso de los receptores V1 y V3 la protena G asociada es Gq, mientras que en
el caso de los V2 es la Gs.

BIBLIOGRAFA
Goodman HM 2003 Basic Medical Endocrinology (3
rd
edition). Academic Press.
Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS 2002 Williams Textbook of Endocrinology (10
th

edition). Saunders.
Pombo M 2002 Tratado de Endocrinologa Peditrica (3 edicin) McGraw-Hill-Interamericana.
Porterfield SP 2001 Endocrine Physiology (2
nd
edition). Mosby.
Tresguerres JAF 2000 Tratado de Endocrinologa Bsica y Clnica. Editorial Sntesis.
Tresguerres JAF 2005 Fisiologa Humana (3 edicin) McGraw-Hill-Interamericana.




La prolactina (PRL) es una hormona producida por las clulas lactotropas
adenohipofisarias de 199 aminocidos y masa molecular 23 kDa. Se genera a partir de
un producto de transduccin primario de 227 aminocidos, que contiene un pptido
seal de 28 aminocidos. La molcula tiene tres puentes disulfuro intracatenarios Cys
4-12, 58-174 y 191-199. Hay gran heterogeneidad en el producto final de esta
protena, ya que ocurren variaciones postraduccionales que incluyen roturas,
polimerizacin, glicosilacin, fosforilacin y degradacin. As tenemos un enorme
nmero de formas moleculares cuyas propiedades biolgicas no han sido aclaradas
(tabla 10.1).
El gen que codifica el receptor de PRL se localiza en el cromosoma 5, prximo al
locus del receptor de GH. Los receptores de PRL estn ampliamente distribuidos por
todo el organismo. Existen dos formas, una forma corta de 291 aminocidos y otra
larga de 592 aminocidos, aunque los dominios extracelular y transmembrana son
idnticos y presentan la misma afinidad por la PRL. El dominio intracelular vara y por
tanto los efectos biolgicos pueden ser diferentes. Este receptor dimeriza en el
momento de la unin con la hormona, lo que permite su activacin. El complejo
hormona-receptor se internaliza y se puede encontrar en el aparato de Golgi y en las
vacuolas. En la transduccin de seales desde el receptor hasta el interior de las
clulas estn implicadas distintas vas de segundos mensajeros, entre ellas Stat, Ras-
Raf y MAPK, que varan de un tejido a otro. En hgado se activa una kinasa C nuclear,
y en la secrecin de la leche por la mama la fosfolipasa A2.

ACCIONES BIOLGICAS DE LA PROLACTINA
La PRL ejerce un enorme nmero de funciones. Se han contabilizado ms de 100 en el
conjunto de tejidos y rganos, pero destacan sus efectos en la glndula mamaria,
ovarios, testculos y sobre el comportamiento reproductivo.





CAPTULO 10




P PR RO OL LA AC CT TI IN NA A


Cu1Io: 5urh, \oIuDnu J1z Cu1Io: 5urh, \oIuDnu J1z Cu1Io: 5urh, \oIuDnu J1z Cu1Io: 5urh, \oIuDnu J1z- -- -Chu::, Chu::, Chu::, Chu::,
n11ro uIIo n11ro uIIo n11ro uIIo n11ro uIIo

Tabla 10.1. Formas moleculares de PRL
Tipo molecular Caractersticas
Por rotura y degradacin 16K y 8K en hipfisis y plasma de humanos, ratas y
ratones. En rata se origina la forma 21K por
degradacin de unos pocos aa durante el
almacenamiento
Por polimerizacin El 80-90% de la PRL de la hipfisis es monomrica,
pero un pequeo porcentaje sufre polimerizacin: 8-
20% es dimrica (Mm 45-50K) y 1-5% es polimrica.
Big-prolactin
Glicosiladas Por unin de un carbohidrato a Asn 31 formando
un complejo de 25K. Ocurre en el 13-25% de la PRL
hipofisaria, y el 50-100% de la PRL circulante.
fosforiladas La enzima Prolactina Kinasa fosforila la PRL aunque
en la actualidad se desconoce si existen variantes
moleculares de este tipo.
placentarias En la placenta de ratas y ratones hay unas
protenas similares PRL. PRL decidual. Es idntica a
la PRL hipofisaria, pero con regulacin distinta. La
concentracin de PRL en el lquido amnitico es 10-
100 veces superior que en la circulacin materna.
Tienen funciones de control hidroelectroltico
amnitico.
hPRL PRL humana puede unirse a la heparina. La de
rata, ovina y bovina (59) no lo hacen.

Glndula mamaria
Se ha implicado a la PRL en el crecimiento de la glndula mamaria (mamognesis),
sntesis de leche (lactognesis) y mantenimiento de la secrecin de leche
(galactopoyesis).
La accin de la PRL sobre la mamognesis es un hecho que est ampliamente
aceptado. En ratones knock-out (KO) para el gen del receptor de la PRL, se comprueba
un desarrollo anormal de la mama que carece de las unidades lbulo-alveolares. En el
doble KO para PRL y su receptor, la produccin de leche est gravemente alterada,
aunque no completamente abolida. La lactognesis es muy dependiente de PRL, que
regula la sntesis de protenas lcteas (casena y lactoalbmina), lactosa, glucosa y
lpidos. Adems PRL regula estrechamente la produccin local de factores de
crecimiento en la mama, como EGF, IGF-1 e IGF-BPs.
A pesar de ser tan importante la presencia de la PRL en la glndula mamaria, para
el completo funcionamiento de la glndula se necesita adems otras hormonas:
estrgenos, progesterona, glucocorticoides, insulina, GH, hormonas tiroideas y
paratiroideas, oxitocina, calcitonina y multitud de factores de crecimiento, entre los
que destacan IGF-1 y EGF, producidos localmente.
Gnadas
En ovrico la PRL es tan importante para el mantenimiento estructural y funcional del
cuerpo lteo y el de iniciar la secrecin de progesterona, como para iniciar la
luteolisis. Estas acciones opuestas dependen de la especie y de los ciclos
reproductivos. En roedores la PRL acta como una hormona luteotrpica despus del
apareamiento y como hormona luteoltica en ausencia del estmulo de apareamiento.
La biosntesis de progesterona es esencial para la implantacin del vulo,
mantenimiento de la gestacin e inhibicin de la ovulacin. En ausencia de PRL el
esteroide dominante es 20--hidroxiprogesterona, cuya transformacin en
progesterona es catalizada por la enzima 20- hidroxiesteroide dehidrogenasa (20-
. La PRL acta por dos vas: potencia el efecto esteroidognico de la LH en las

clulas de la granulosa y del cuerpo lteo, y adems inhibe la 20-,
incrementando los niveles de progesterona. En general, la PRL es esencial para la
biosntesis de progesterona y la hipertrofia del cuerpo lteo durante la gestacin.
En rata la PRL tambin presenta un papel luteoltico, induciendo el programa de
muerte celular por apoptosis en el cuerpo lteo. El efecto luteoltico parece ser
mediado por linfocitos CD3 que aumentan la expresin en la membrana del ligando
Fas. En la rata existen tres generaciones de cuerpos lteos, y la PRL parece llevar a
cabo una labor de mantenimiento, degenerando los ms viejos y manteniendo los
nuevos. La explicacin de este efecto dual es desconocida en la actualidad.
En ratas machos interviene en el mantenimiento de la morfologa celular del
testculo, aumento del nmero de receptores de LH, en la esteroidognesis y la
andrognesis.
Por ltimo es sabido desde antiguo que PRL tiene potentes efectos inhibidores del
eje gonadotropo, interfiriendo directamente en la regulacin del eje hipotlamo-
hipofisario. Una de las manifestaciones ms visibles de los tumores hipofisarios
productores de PRL (prolactinomas), es el sndrome galactorrea-amenorrea, que cursa
con la supresin completa de los ciclos ovricos en la mujer e infertilidad en el
hombre. Esto depende de la falta de secrecin de LH y FSH, inducida por el aumento
de los niveles de PRL que acta de forma paracrina inhibiendo las clulas
gonadotropas adenohipofisarias.

Comportamiento reproductivo
La accin de la PRL sobre el comportamiento reproductivo no est bien definida. En el
ncleo ventromedial del hipotlamo, que interviene en el comportamiento sexual se
detect la presencia del receptor de PRL (rPRLr). Sin embargo, cuando se estudi la
accin de la PRL sobre el comportamiento sexual se describieron resultados
contradictorios, as, en humanos y ratas altos niveles de PRL estn asociados con
reacciones de pseudogestacin. Por el contrario en ratas macho anula la respuesta
sexual.

Otras acciones
Sistema inmune
Hay abundantes datos sobre acciones puntuales de la PRL en diferentes tipos
celulares de este sistema. La PRL aumenta el peso del bazo y del timo, aumenta la
inmunidad celular e inhibe la apoptosis de linfocitos. Adems potencia la accin de
este sistema incrementando los niveles de diferentes receptores como, IL-2, EPO, y el
suyo propio.
Osmorregulacin
Una de las acciones ms conocidas de la PRL es la regulacin del transporte de
solutos a travs de membranas celulares. As ocurre, por ejemplo, en las clulas
epiteliales de la glndula mamaria, donde est implicada en el paso de K
+
,
aminocidos y otros solutos. PRL juega un papel importante es en el transporte de
solutos en el amnios, donde es responsable del paso de agua. En el intestino delgado
la PRL estimula el paso de Na
+
, Cl
-
y Ca
+2
a travs de las clulas epiteliales
intestinales. Por ltimo la PRL fue asociada como un factor patognico en la fibrosis
qustica, donde existe una correlacin entre PRL en sangre y Cl
-
en el sudor y las
glndulas sudorparas.
Angiognesis
La accin de la PRL sobre la regulacin de la angiognesis la ha convertido en un
objeto de estudio como potencial arma teraputica contra la progresin de tumores.
Mientras la PRL nativa, GH y lactgeno placentario tienen acciones angiognicas, los
fragmentos PRL-16K y PRL-14K son potentes anti-angiognicos.

REGULACIN ENDOCRINA DE LA SECRECIN DE PROLACTINA
La PRL es segregada episdicamente de forma pulsatilidad. Los pulsos aumentan en
las primeras horas del sueo, especialmente durante la pubertad, se reducen en el
sueo REM, y alcanzan mnimos niveles durante la vigilia. Los niveles de medios y

pulsatilidad de PRL aumentan mucho durante la gestacin, por el efecto estimulante
que provocan los estrgenos. La regulacin de la secrecin de PRL, ocurre segn el
esquema general de regulacin de todas la hormonas hipo fizaras. As, desde el
hipotlamo se liberan seales estimuladoras/inhibidoras de la secrecin de PRL, que
es liberada al torrente sanguneo de manera pulstil desde la hipfisis. En trminos
generales el hipotlamo ejerce un control negativo (inhibitorio) sobre la secrecin de
PRL (figura 10.1).























Figura 10.1. Regulacin endocrina de la secrecin de PRL


PRFs (Prolactin-Releasing Factors)
TRH (Thyrotropin Releasing Hormone)
La TRH deriva de una pre-pro-hormona de 255 aminocidos que posee 5 copias del
pptido. A partir del pre-pro-TRH se genera TRH-Gly, precursor inmediato del TRH por
accin del enzima peptidil-glicina- aminomonoxigenasa (PAM). Adems, se ha
demostrado la presencia en la hipfisis de un pptido de 10 aa derivado del pre-pro-
TRH llamado Ps4 (pre-pro-TRH 160-169), as como su receptor en las clulas folculo
estrelladas. Este Ps4 es capaz de potenciar el efecto del TRH sobre la secrecin de
TSH.
El TRH estimula la secrecin hipofisaria de TSH y tambin PRL. Hasta la fecha
este es el nico factor que puede ser considerado como un verdadero PRF. Es
producido en el ncleo paraventricular (NPV) desde donde salen axones hacia la
eminencia media y una vez segregado llega hasta las clulas lactotropas en la
adenohipfisis por los vasos portales largos. Sin embargo, en la rata tras la
administracin de un antisuero anti-TRH junto a extractos hipotalmicos la secrecin
de PRL solo se atena dbilmente, lo cual sugiere que no es el nico PRF. El TRH
tambin interviene en la diferenciacin de las clulas tirotropas, gonadotropas y
lactotropas.
La accin del TRH es modulada por factores autocrinos y paracrinos de la hipfisis
(figura 10.2), ya que para la activacin completa inducida por TRH se necesita de la
fosforilacin del receptor de EGF (EGF-R). Por otro lado, la sustancia P modula la
accin del TRH de modo paracrino, y disminuye la secrecin de PRL ejercida por el
TRH. El TRH incrementa la secrecin de PRL tambin de un modo indirecto,
PRL PRL
HIPOT HIPOT LAMO LAMO
PRFs: PRFs:
TRH TRH
PrRP PrRP
VIP
Oitocinu
Angiotensinu II
+
-
PIFs PIFs:
Dopuminu Dopuminu
SAA
SS
SAP
Estrgenos
HIP HIP FISIS FISIS
pffg pffg
FSF FSF- -Z Z
PRL PRL
HIPOT HIPOT LAMO LAMO
PRFs: PRFs:
TRH TRH
PrRP PrRP
VIP
Oitocinu
Angiotensinu II
+
PRFs: PRFs:
TRH TRH
PrRP PrRP
VIP
Oitocinu
Angiotensinu II
+
-
PIFs PIFs:
Dopuminu Dopuminu
SAA
SS
SAP
-
PIFs PIFs:
Dopuminu Dopuminu
SAA
SS
SAP
PIFs PIFs:
Dopuminu Dopuminu
SAA
SS
SAP
Estrgenos
HIP HIP FISIS FISIS
pffg pffg
HIP HIP FISIS FISIS
pffg pffg
FSF FSF- -Z Z FSF FSF- -Z Z

estimulando la secrecin de VIP en la neurohipfisis que a su vez estimula la
liberacin de PRL.



























Figura 10.2. Regulacin paracrina de la clula lactotropa


Pptido liberador de prolactina (PrRP)
Es un pptido aislado recientemente de extractos hipotalmicos bovinos, que ejerce
como ligando de un receptor hurfano acoplado a protenas G, denominado hGR3 en
humanos y UHR en rata. El gen de PrRP, recientemente clonado (~2Kb), tiene 2 exones
y 1 intrn, y su promotor contiene lugares de unin para Pit-1, AP-1 y Sp1. El pptido
PrRP deriva del pre-pro-PrRP (98 aa) y se presenta en dos isoformas de 31 aa (PrRP-
31) y 20 aa (PrRP-20), con similar actividad biolgica.
El PrRP est ampliamente distribuido en cerebro, en los ncleos hipotalmicos
paraventricular (NPV), parte caudal del dorsomedial (NDM) y supraptico (NSO), en el
ncleo amigdaloide basolateral y en diferentes ncleos talmicos, adems de en la
neurohipfisis, adenohipfisis, mdula adrenal y decidua. Estudios de hibridacin in
situ ha permitido detectar abundante expresin del receptor de PrRP en el ncleo
talmico reticular, NPV y NDM, ncleo del tracto solitario, rea postrema,
adenohipfisis, intestino y mdula adrenal.
El PrRP estimula la secrecin de PRL in vitro, tanto en cultivos primarios como en
lneas celulares y cultivos en perfusin; y tambin in vivo. Sus efectos presentan
dimorfismo sexual, y en la rata macho se necesitan dosis 10 veces mayores que en las
hembras. Sin embargo, algunos autores postulan que el PrRP no estimula la secrecin
de PRL in vivo, ni en ratas hembra ni en machos. PrRP parece tener funciones
adicionales ms importantes en el SNC. Se ha publicado la existencia de sinapsis
entre neuronas PrRP y neuronas de oxitocina en los ncleos hipotalmicos NPV y
NSO, que incrementan los niveles plasmticos de oxitocina y vasopresina. Ambas
hormonas neurohipofisarias pueden intervenir en la regulacin de prolactina en
determinadas situaciones (deshidratacin, lactancia, etc.)
PrRP tambin estimula la secrecin de LH y FSH. Lo que hace indirectamente
mediante la activacin de neuronas LHRHrgicas del hipotlamo. PrRP parece
intervenir en la modulacin de pico preovulatorio de LH y PRL: la inactivacin de PrRP
Dopuminu Dopuminu
TSF TSF- -b b
Activinu Activinu
SRP SRP
EndoteIinus EndoteIinus
NPY NPY
PRL PRL
POMC POMC
Substunciu Substunciu P
Focfores Focfores
esfimuIodores esfimuIodores
Focfores Focfores
inhibidores inhibidores
Fuctores de Fuctores de
Crecimiento Crecimiento
FSF FSF- -1 1
FSF FSF- -Z Z
FSF FSF- -4 4
ESF ESF
EndoteIinus EndoteIinus
NSF NSF
ISF ISF- -I I
Neurop Neurop ptidos ptidos
TRH TRH
PreproTRH PreproTRH
VIP VIP
AngiotensinuII AngiotensinuII
PrRP PrRP
Oitocinu Oitocinu
SuIuninu SuIuninu
Substunciu Substunciu P P
u u- -MSH MSH
u u- -Subunidud Subunidud
C C IuIu IuIu
Iuctotropu Iuctotropu
PRL PRL
pffg
FSF FSF- -Z Z
Dopuminu Dopuminu
TSF TSF- -b b
Activinu Activinu
SRP SRP
EndoteIinus EndoteIinus
NPY NPY
PRL PRL
POMC POMC
Substunciu Substunciu P
Focfores Focfores
esfimuIodores esfimuIodores
Focfores Focfores
inhibidores inhibidores
Fuctores de Fuctores de
Crecimiento Crecimiento
FSF FSF- -1 1
FSF FSF- -Z Z
FSF FSF- -4 4
ESF ESF
EndoteIinus EndoteIinus
NSF NSF
ISF ISF- -I I
Neurop Neurop ptidos ptidos
TRH TRH
PreproTRH PreproTRH
VIP VIP
AngiotensinuII AngiotensinuII
PrRP PrRP
Oitocinu Oitocinu
SuIuninu SuIuninu
Substunciu Substunciu P P
u u- -MSH MSH
u u- -Subunidud Subunidud
Fuctores de Fuctores de
Crecimiento Crecimiento
FSF FSF- -1 1
FSF FSF- -Z Z
FSF FSF- -4 4
ESF ESF
EndoteIinus EndoteIinus
NSF NSF
ISF ISF- -I I
Fuctores de Fuctores de
Crecimiento Crecimiento
FSF FSF- -1 1
FSF FSF- -Z Z
FSF FSF- -4 4
ESF ESF
EndoteIinus EndoteIinus
NSF NSF
ISF ISF- -I I
Neurop Neurop ptidos ptidos
TRH TRH
PreproTRH PreproTRH
VIP VIP
AngiotensinuII AngiotensinuII
PrRP PrRP
Oitocinu Oitocinu
SuIuninu SuIuninu
Substunciu Substunciu P P
u u- -MSH MSH
u u- -Subunidud Subunidud
Neurop Neurop ptidos ptidos
TRH TRH
PreproTRH PreproTRH
VIP VIP
AngiotensinuII AngiotensinuII
PrRP PrRP
Oitocinu Oitocinu
SuIuninu SuIuninu
Substunciu Substunciu P P
u u- -MSH MSH
u u- -Subunidud Subunidud
C C IuIu IuIu
Iuctotropu Iuctotropu
PRL PRL
C C IuIu IuIu
Iuctotropu Iuctotropu
PRL PRL
pffg
FSF FSF- -Z Z

por un antisuero atena los picos de PRL y LH, cuya amplitud se recupera por la
administracin exgena de PrRP va i.c.v.
Por otra parte PrRP interviene en las respuestas de estrs, pues neuronas PrRP
hacen sinapsis con neuronas CRH en el NPV, y as la administracin i.c.v. de PrRP
incrementa los niveles plasmticos de ACTH. Sus acciones sobre el eje corticoadrenal
podran ser ms amplias puesto que en feocromocitomas se detectan niveles muy altos
de PrRP, lo que sugiere un papel en el desarrollo de tumores adrenales.
Finalmente, PrRP interviene en el control de la ingesta de alimentos por el
hipotlamo, con efecto inhibitorio. Se ha descrito que las neuronas PrRP
hipotalmicas podran modular la accin de la leptina o activar seales de saciedad
mediadas por colecistoquinina en el hipotlamo.
Oxitocina
La oxitocina es sintetizada en los ncleos NPV y NSO del hipotlamo y segregada en la
neurohipfisis. Es sabido que la oxitocina es capaz de estimular la liberacin de PRL,
pero con una potencia menor que el TRH. Aunque no hay pruebas de que ejerza un
papel como PRF, y de hecho solo adquiere relevancia como hipottico PRF en el final
de la gestacin. En contraposicin otros autores postulan que la administracin de
oxitocina activa las neuronas TIDA, inhibiendo la secrecin de dopamina.
Familia secretinas/VIP
Varios miembros de esta familia, como el pptido intestinal vasoactivo (VIP), pptido
histidina-isoleucina (PHI), polipptido activador de la adenilato ciclasa hipofisaria
(PACAP), tienen propiedades estimulantes de PRL.
El VIP identificado inicialmente en el intestino delgado, y ms tarde en el
hipotlamo y en la adenohipfisis es capaz de estimular la secrecin de PRL in vivo e
in vitro, directamente a travs de receptores de membrana localizados en la clula
lactotropa. Se le ha descrito como regulador paracrino de la secrecin de PRL y se
postul que las acciones del TRH, IGF-I y parcialmente de la dopamina sobre la
secrecin de PRL, son mediadas por VIP. El PHI se co-segrega con el VIP, ya que
parten de un precursor comn, y al igual que este estimula la secrecin de PRL in vivo
e in vitro, pero su contribucin como PRF parece discreta.
Por ltimo, el PACAP es un pptido hipotalmico similar al VIP que presenta dos
isoformas, PACAP-27 y PACAP-38. PACAP-38 tiene propiedades reguladoras de la
secrecin hipofisaria, y estimula la secrecin de GH, PRL, ACTH y LH.
Angiotensina II
La angiotensina II es un octapptido que forma parte del sistema renina-angiotensina,
producido en cerebro, hipfisis, corazn, endotelio vascular, ovario y glndula adrenal.
Numerosos datos apoyan que la angiotensina II contribuye a la regulacin de la
secrecin de PRL, tanto a nivel hipotalmico como a nivel hipofisario. Parece ser un
buen candidato como PRF, ya que es ms especfico que el TRH, ya que no tiene
ninguna otra accin sobre hormonas hipofisarias, in vitro es ms potente. La AII es
producida por neuronas hipotalmicas y por las gonadotropas de la hipfisis. AII
podra regular la secrecin de PRL de dos modos: directo, sobre los receptores
localizados en la clula lactotropa, y de modo indirecto, aumentan la secrecin de
LHRH hipotalmica. Sin embargo, a nivel hipotalmico la AII tambin facilita la
liberacin de dopamina, inhibiendo la secrecin de PRL.

PIFs (Prolactin-Inhibiting Factors)
Dopamina
La dopamina es un neurotransmisor catecolaminrgico, producido en todo el SNC. Es
el principal regulador de la secrecin de PRL, con efecto inhibitorio. En el hipotlamo
hay tres poblaciones de neuronas dopaminrgicas. La va ms importante la forman
las neuronas dopaminrgicas tuberoinfundibulares (TIDA), que provienen del ncleo
arcuato y proyectan a la zona externa de la eminencia media. Su secrecin llega a la
adenohipfisis por los vasos portales largos. En segundo lugar, las neuronas
dopaminrgicas tuberohipofisarias (THDA), que provienen del ncleo arcuato rostral,
proyectan la neurohipfisis y lbulo intermedio, y sus secreciones llegan a la
adenohipfisis por los vasos portales cortos. Por ltimo, tenemos las neuronas
dopaminrgicas paraventriculares hipofisarias (PHDA), que provienen del ncleo NPV
y proyectan al lbulo intermedio. De estas tres vas, la ms importante y por tanto

encargada de la regulacin dopaminrgica principal de la clula lactotropa, es la de las
neuronas TIDA.
Estas tres vas se regulan de forma diferente. As, las neuronas TIDA presentan un
dimorfismo sexual muy claro. En las ratas hembra tienen una actividad mucho mayor
que en los machos, posiblemente debido a la accin de esteroides ovricos y opioides
endgenos. Por el contrario, la actividad de las neuronas THDA y PHDA se regulan
independientemente de los esteroides gonadales, sin presentar diferencias de actividad
entre machos y hembras. Las neuronas TIDA y THDA, pero no las PHDA, regulan la
secrecin de PRL inducida por el estmulo de succin del lactante sobre la glndula
mamaria. Las neuronas PHDA son las encargadas de la inhibicin de la secrecin de
PRL inducida por la deshidratacin.
Aunque la dopamina es el principal factor inhibidor de la secrecin de PRL, el
bloque de la sntesis de dopamina por inhibicin del enzima tirosina hidroxilasa
(enzima limitante en la sntesis de dopamina) indica que la dopamina es la
responsable de las 2/3 partes de la accin inhibitoria sobre PRL ejercida por el
hipotlamo, y sus efectos son completados por el GABA y la somatostatina.
La accin inhibitoria de la DA se realiza a travs de los receptores D2 de la
membrana de las clulas lactotropas, cuya activacin inhibe adenilato ciclasa y el
metabolismo de inositoles fosfato. El receptor D2 modifica, adems, cinco tipos de
canales inicos que activan corrientes de potasio inducen la hiperpolarizacin de la
clula. En ratones knock out para el receptor D2, la falta crnica del tono inhibitorio
dopaminrgico indujo el desarrollo de neoplasia de clulas lactotropas (Asa S.L. y
colbs. 1999), lo que permiti demostrar la importancia de este sistema.
Sin embargo los efectos de DA sobre la secrecin de PRL son complejos, ya que
dosis bajas de DA (10
-10
10
-12
M) pueden estimular la secrecin de PRL; mientras que
concentraciones altas (10
-7
M) inducen una rpida inhibicin. La activacin de la
secrecin de PRL por dopamina parece involucrar al receptor D1, funcionalmente
acoplado a protenas G
s
que provocan la apertura de canales de calcio dependientes de
voltaje, lo que aumenta el calcio intracelular y facilitan la exocitosis de PRL.
GABA
El GABA es responsable de la actividad PIF no dopaminrgica, detectada en el
hipotlamo. La principal funcin fisiolgica de las neuronas GABArgicas, es la
regulacin negativa de la secrecin de PRL, que se ejerce en situaciones especficas
para prevenir la liberacin exagerada de PRL, como por ejemplo en la lactancia. En
cultivos en perfusin, el GABA inhibe de modo dosis-dependiente la secrecin de PRL,
pero en cultivos primarios estticos, el GABA y sus agonistas tienen una actividad
muy baja.
GAP (GnRH associated peptide)
El GAP es un pptido que proviene del precursor del GnRH y co-localiza en las
neuronas hipotalmicas, junto a GnRH con el se co-segrega. El GAP inhibe la
secrecin de PRL, y se postula como un posible PIF. La principal funcin del GAP es la
de actuar como un mediador entre los ejes gonadotropo y lactotropo. Cuando se
incrementa la produccin de GnRH para estimular la secrecin de LH y FSH, aumenta
en paralelo la produccin de GAP, inhibiendo la secrecin de PRL. PRL inhibe de
manera muy potente la secrecin de gonadotropinas, especialmente LH. Por lo que el
sistema endocrino se asegura por este medio que el estimulo para la secrecin de
gonadotropinas cuando es necesaria no se ve frenado por unos niveles de PRL
elevados.
Estrgenos
Los estrgenos son uno de los factores ovricos implicados en la regulacin de la
secrecin de PRL. Actan sobre la hipfisis de un modo directo, sobre la clula
lactotropa controlando la expresin del gen de PRL o modificando la sensibilidad
hipofisaria a factores estimuladores e inhibidores, pero tambin indirectamente
regulando la actividad de neuronas hipotalmicas implicadas en el control de la
secrecin de PRL.
En la hipfisis, los estrgenos actan a travs de los receptores de estrgenos (ER)
y de los receptores truncados denominados TERPs. De estos receptores existen varias
isoformas, dos para los ER: ER- y ER- y otros dos para los TERPs: TERP-1 y TERP-

2. La expresin de estos receptores es variable en la hipfisis. Ambos receptores se co-
expresan slo en el 6-10% de las clulas adenohipofisarias.
Los estrgenos son fundamentales para mantener la trascripcin del gen de PRL,
cuyo promotor posee dos lugares especficos de unin de estrgenos (ERE). Adems se
han implicado en la diferenciacin de las clulas lactotropas y en el desarrollo de
tumores hipofisarios. La hipfisis es una glndula muy sensible a estrgenos y los
niveles altos y crnicos inducen la proliferacin de lactotropas, con la consiguiente
hiperplasia y progresin a adenoma. Est ampliamente descrito que la administracin
exgena de estrgenos induce prolactinomas, estimulando la proliferacin de las
clulas lactotropas, e inhibiendo el sistema dopaminrgico. En estudios realizados en
tumores hipofisarios humanos, se observan niveles muy elevados de ER en adenomas
de lactotropas y gonadotropas, mientras que en adenomas de somatotropas,
corticotropas y tirotropas hay niveles normales. La formacin de tumores hipofisarios
estrgeno-dependientes depende de la activacin de un nuevo oncogen, el pttg
(Pituitary Tumor Transforming Gene, Shimon I, et al. 1996). Los estrgenos estimulan
la produccin local de FGF-2, que a su vez induce la expresin de pttg. Por otro lado,
los estrgenos activan la produccin de IGF-I y TGF- que contribuyen al desarrollo
del prolactinoma y a unos elevados niveles de PRL en plasma.
Hormonas tiroideas
Las hormonas tiroideas son reguladores de la secrecin hipofisarias de PRL, efecto que
realizan por dos vas: directamente modulando la secrecin de TRH; y a nivel gnico
son imprescindibles para la activacin del gen de PRL y GH.

BIBLIOGRAFA
Asa SL, Kovacs K, Melmed S 2002 The Pituitary (2
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factor modulate prolactin responses to TRH and dopamine in primary cultures. Endocrine. En prensa.



En los animales dotados de reproduccin sexual, la transmisin gentica requiere la
fusin previa de la informacin complementaria de dos gametos diferentes. Ello
requiere la diferenciacin previa de los rganos reproductores de ambos sexos y sta,
a su vez, se produce s y solo s se establece un ambiente hormonal adecuado desde el
momento mismo de la concepcin de ambos progenitores. El eje hipotlamo-hipfiso-
gonadal (HHG) es el responsable, tanto en el macho como en la hembra, del control
final de todos los aspectos del proceso reproductor. Ejercer para ello dos funciones
primordiales: esteroidognesis (sntesis de las hormonas esteroideas responsables de
la diferenciacin y la maduracin sexuales) y gametognesis (generacin de los
gametos correspondientes a cada uno de los sexos). La organizacin funcional de este
eje es similar en ambos sexos (figuras 11.1 y 11.2), aunque existen, como veremos,
algunos aspectos que difieren de forma importante.
El control primario del eje es ejercido por un decapptido, el factor liberador de
gonadotropinas (GnRH), producido por un grupo especfico de neuronas
hipotalmicas, localizadas principalmente a nivel del ncleo arcuato, y liberado a la
circulacin portal hipotlamo-hipofisaria. Su vida media es breve (<10 minutos) y,
tras llegar a la hipfisis anterior, estimula la sntesis y liberacin de dos hormonas
glicoproteicas, las gonadotropinas: FSH (hormona folculo-estimulante) y LH (hormona
luteinizante). Ambas son sintetizadas por una misma poblacin celular, las clulas
gonadotropas, que representan en torno a un 5-10% del total de clulas presentes en
la adenohipfisis. La FSH y la LH son liberadas a la circulacin general y actan
sobre las gnadas (ovario y testculo) ejerciendo a este nivel el control tanto de la
esteroidognesis como de la gametognesis.
Es importante tener en consideracin que la seal hormonal generada a nivel
hipotalmico est codificada en frecuencia: las neuronas liberadoras de GnRH
presentan un patrn de pulsatilidad intrnseco. La accin del hipotlamo sobre las
clulas gonadotropas no depende de cambios en la amplitud de la secrecin de GnRH,
sino de cambios en la frecuencia de pulsatilidad. Esta secrecin pulstil de GnRH (y
en consecuencia tambin de LH y FSH) es crucial para el establecimiento y el
mantenimiento de la funcin reproductora en el adulto: los pulsos de GnRH
incrementan la expresin e inducen la secrecin de LH y FSH. Ello ha sido
demostrado en monos castrados con lesiones hipotalmicas (es decir, con deficiencia

CAPTULO 11




E EJ JE E H HI IP PO OT T L LA AM MO O- -H HI IP P F FI IS SO O- -T TE ES ST TI IC CU UL LA AR R


X:u: Cu:uI1II


de GnRH). En este modelo, solo la administracin pulstil de GnRH es capaz de
mantener los niveles de GnRH-R en las clulas gonadotropas (self-priming) y la
secrecin de LH, mientras que la administracin continua resulta en una supresin
de la secrecin de gonadotropinas. Esta accin dual del GnRH tiene aplicaciones
clnicas importantes, ya que patrones de administracin diferentes han mostrado
utilidad clnica como inductores de ovulacin/espermatognesis, como
anticonceptivos, en el tratamiento de la pubertad precoz o la endometriosis, o como
supresores de la produccin de gonadotropinas en el tratamiento de tumores de
mama o prstata hormonodependientes. Las variaciones en la frecuencia de descarga
hipotalmica de GnRH no solo incrementan o disminuyen los niveles de
gonadotropinas, sino que permiten que el gonadostato hipotalmico controle por
separado la secrecin de cada una de las gonadotropinas. As, la administracin de
pulsos rpidos (1.0/hora) resulta en una secrecin predominante de LH. Los pulsos
lentos (0.2/hora) inducen, por el contrario, una secrecin relativamente mayor de
FSH.




































Figura 11.1. Representacin esquemtica de la regulacin del eje hipotlamo-hipfiso-testicular


La actividad del generador de pulsos de GnRH est modulada principalmente por
vas noradrenrgicas, que se originan a nivel del mesencfalo y del tronco cerebral y
potencian la secrecin pulstil de GnRH, as como por vas -endorfinrgicas, cuya
accin sobre la misma es inhibitoria (figuras 11.1 y 11.2). Sin embargo, muchos
neurotransmisores y neuropptidos diferentes han mostrado tambin capacidad para
HIPOTALAMO
HIPOFISIS
TESTICULO
+
-
CutecoIuminus
Endorfinus/Dopuminu
LH
FSH
+
+
Activinu +
FoIistutinu -
Espermutognesis
Inhibinu Testosteronu
+ +
-
-
+ +
SnRH
-
Esteroidognesis
ESTIMULOS
EXTERNOS
VisuuIes OIfutivos Estrs
HIPOTALAMO
HIPOFISIS
TESTICULO
+
-
CutecoIuminus
Endorfinus/Dopuminu
LH
FSH
+
+
Activinu +
FoIistutinu -
Espermutognesis
Inhibinu Testosteronu
+ +
-
-
+ +
SnRH
-
Esteroidognesis
ESTIMULOS
EXTERNOS
VisuuIes OIfutivos Estrs

modular el patrn de secrecin de GnRH (dopamina, NPY, galanina, etc). La secrecin
pulstil de GnRH est ausente durante la infancia (el generador de pulsos se
encuentra en estado latente), es bsicamente nocturna al inicio de la pubertad, y
pasa a ser continua una vez que se produce la maduracin puberal. Se conocen solo
de forma parcial los mecanismos hormonales que desinhiben el generador de pulsos
hipotalmico para la puesta en marcha de la pubertad.



































Figura 11.2. Representacin esquemtica de la regulacin del eje hipotlamo-hipfiso-testicular

El GnRH acta sobre un receptor (GnRH-R) de 327 aa, con siete dominios de
transmembrana al igual que otros receptores acoplados a protenas G (ver captulo 3).
El extremo carboxiloterminal intracitoslico es llamativamente corto (solo 2 aa). La
forma funcional es un homodmero de 60 kDa cuya internalizacin no es necesaria
para la accin. La unin del ligando activa la sealizacin a travs de la ruta de
inositol trifosfato (IP
3
)-Ca
2+
/DAG-PKC (diacilglicerol-protena-quinasa C), aunque se
activan tambin las rutas de PLA
2
-AA (fosfolipasa A
2
-cido araquidnico) y de
adenilato ciclasa-cAMP. El resultado final es un aumento de la sntesis y secrecin de
gonadotropinas hipfisarias.
Las gonadotropinas hipofisarias, FSH y LH, son hormonas glicoproteicas
heterodimricas que comparten la subunidad (89 aa, 14 kDa, 2 oligosacridos),
siendo la subunidad la que confiere especificidad de accin (-FSH, con 116 aa, 33
kDa y 2 oligosacridos; -LH, con 121 aa, 28 kDa y 1 oligosacrido). Ambas hormonas
son producidas por las clulas gonadotropas, una poblacin celular ms o menos
dispersa en la hipfisis anterior y que representa en torno a un 10% del total de
clulas adenohipofisarias; se identifican con facilidad mediante inmunohistoqumica
-
HIPOTALAMO
CutecoIuminus
Endorfinus/Dopuminu
LH
FSH
+
+
Activinu +
FoIistutinu -
Oognesis
Inhibinu
Esteroidognesis
EstrudioI
+
+
-
HIPOFISIS
OVARIO
Progesteronu
+
+
-
+
+
?
-
ESTIMULOS
EXTERNOS
TEJ, ADIPOSO
Leptinu
+
+
VisuuIes OIfutivos Estrs
SnRH
-
HIPOTALAMO
CutecoIuminus
Endorfinus/Dopuminu
LH
FSH
+
+
Activinu +
FoIistutinu -
Oognesis
Inhibinu
Esteroidognesis
EstrudioI
+
+
-
HIPOFISIS
OVARIO
Progesteronu
+
+
-
+
+
?
-
ESTIMULOS
EXTERNOS
TEJ, ADIPOSO
Leptinu
+
+
VisuuIes OIfutivos Estrs
SnRH

con anticuerpos anti-subunidad de FSH y/o LH.
Ambas gonadotropinas actan a travs de receptores acoplados a protenas G,
cuyo segundo mensajero es el cAMP. Estos receptores se localizan fundamentalmente
a nivel gonadal. En el ovario, los receptores de FSH se expresan solo en las clulas de
la granulosa. Los receptores de LH se expresan en las clulas de la teca (siempre), en
las clulas de la granulosa (tras su diferenciacin) y en el cuerpo lteo. En el
testculo, los receptores de FSH se expresan en las clulas de Sertoli, mientras que los
de LH estn presentes en las clulas de Leydig.

EJE HIPOTLAMO-HIPFISO-TESTICULAR (HHT)
La puesta en marcha y el mantenimiento subsiguiente de la funcin testicular
depende de la adecuada secrecin pulstil de GnRH por parte del gonadostato
hipotalmico, que a su vez determina la liberacin pulstil de las gonadotropinas
hipofisarias, FSH y LH, hacia el torrente sanguneo desde donde alcanzan el testculo.
A este nivel, la accin combinada de las gonadotropinas pone en marcha dos
funciones bsicas: produccin de espermatozoides (espermatognesis) y sntesis de
andrgenos (andrognesis). Ambos procesos, adems de estar regulados
hormonalmente por el eje HHT, dependen tambin de una compleja serie de
interacciones locales de tipo autocrino y paracrino entre las clulas germinales y las
clulas de Sertoli, as como entre las clulas de Leydig y las clulas peritubulares.

Espermatognesis
La espermatognesis representa el proceso mediante en cual las clulas de la lnea
germinal (espermatogonias, espermatocitos, espermtides, etc.) experimentan un
complejo proceso de proliferacin y maduracin que culmina en la produccin de
espermatozoides funcionales. Este proceso tiene lugar en el epitelio seminfero, una
compleja estructura poliestratificada integrada por 4-8 capas de clulas germinales y
por clulas de Sertoli que se extienden de manera radial entre la membrana basal del
tbulo seminfero y la luz tubular. La membrana de las clulas de Sertoli presenta
complejas evaginaciones e invaginaciones que rodean a las clulas de la lnea
germinal. Los procesos de maduracin-diferenciacin se inician en la porcin ms
perifrica del tbulo seminfero y culminan en la luz tubular. Este epitelio se
mantiene en un estado de proliferacin constante durante toda la vida adulta. El
proceso de espermatognesis tiene en nuestra especie una duracin de 745 das y
puede ser dividido en tres fases: proliferacin y diferenciacin de las espermatogonias,
meiosis y espermiognesis (metamorfosis de las espermtidas a espermatozoides
maduros).
Las espermatogonias representan una poblacin que se divide mitticamente,
dando lugar a una renovacin continua del epitelio germinal, y generando cohortes de
espermatogonias (espermatogonias tipo B) que entrarn en el proceso de maduracin
meitica (espermatocitos primarios). Las espermatogonias no se separan de forma
completa tras la divisin celular, permaneciendo unidas entre s por puentes
citoplasmticos intercelulares que persistirn durante todas las fases de la
espermatognesis y que probablemente sirvan para facilitar interacciones bioqumicas
que permitan la maduracin sincrnica de las clulas de la lnea germinal.
La maduracin meitica, desde el estado de preleptoteno hasta la formacin de
espermtides redondas, requiere unos 24 das en nuestra especie. Se han identificado
varias molculas clave para la meiosis, como SCP1 (synaptinemal complex protein 1),
COR1 (chromosomal core protein 1) y HSP 70-2 (heat shock protein 70-2).
La espermiognesis es la compleja secuencia de procesos que suponen la
transformacin de espermtides redondas en espermatozoides. No se producen
divisiones celulares, pero una clula redondeada convencional se transforma en una
clula mvil y altamente especializada, el espermatozoide, mediante un proceso muy
organizado que comienza con la formacin del acrosoma, seguida de cambios
nucleares, desarrollo del flagelo, reorganizacin del citoplasma y de los orgnulos
celulares y liberacin desde su alojamiento en la clula de Sertoli (espermiacin).
El establecimiento de uniones estrechas entre las membranas basolaterales de
clulas de Sertoli adyacentes determina la aparicin de una barrera hemato-testicular

que da lugar a dos compartimentos diferenciados en el tbulo seminfero: un
compartimento basal, en el que se encuentran las porciones basales de las clulas de
Sertoli y las espermatogonias, y un compartimento yuxtaluminal, aislado del medio
extratubular, en el que estaran las porciones centrales de las clulas de Sertoli y el
resto de los tipos celulares. As, las clulas de Sertoli controlan el microambiente en el
que se desarrollan las clulas de la lnea germinal, con la excepcin de las
espermatogonias, modulando el paso de sustancias hacia el compartimento
yuxtaluminal. Las clulas de Sertoli, activadas por la FSH, aportan a este
compartimento lactato (el principal sustrato glucoltico a este nivel), numerosas
protenas clave para la espermatognesis (como transferrina, ceruloplasmina,
citocinas, stem cell factor), vitamina A y ABP (androgen bindign protein, indispensable
para el mantenimiento de los elevados niveles intratubulares de testosterona
necesarios para la espermatognesis).
La regulacin hormonal de la espermatognesis depende en gran medida de la
clula de Sertoli. Las clulas de la lnea germinal no presentan receptores para
testosterona o FSH. Estos receptores s estn presentes en las clulas de Sertoli, que
deben en consecuencia actuar como transductoras de estas seales hormonales hacia
las clulas germinales, aunque los mecanismos implicados todava no han sido
esclarecidos. En cualquier caso, la testosterona es esencial para la espermatognesis
en todas las especies estudiadas. Los niveles intratesticulares de esta hormona son
extraordinariamente elevados, unas 100 veces ms altos que los niveles en la
circulacin perifrica en humanos, primates no humanos y roedores.

Andrognesis
La LH regula el crecimiento y la diferenciacin de las clulas de Leydig, que se
localizan en las regiones intertubulares del testculo, adyacentes a los vasos
sanguneos y a los tbulos seminferos. Este tipo celular es el responsable de la
produccin de testosterona, esencial para la diferenciacin sexual, el desarrollo y
mantenimiento de los caracteres sexuales secundarios, y el mantemimiento de la
espermatognesis. Las clulas de Leydig sintetizan colesterol a partir de acetato,
pudiendo tambin captar este sustrato esteroidognico a partir de las lipoprotenas
presentes en la circulacin. La accin de la LH sobre las clulas de Leydig incrementa
la tasa de conversin de colesterol a pregnenolona, la sntesis y secrecin de
testosterona y la produccin de pequeas cantidades de 17E
2
. Aunque la
testosterona es el principal andrgeno segregado por el testculo maduro, puede en
cierto modo ser considerada como una prohormona, ya que es convertida a otros
esteroides en tejidos extratesticulares, retornando posteriormente a la circulacin.
As, en la piel y en el tracto genital, la testosterona es transformada en
dihidrotestosterona, un andrgeno ms potente que la propia testosterona. Parte de la
testosterona es tambin aromatizada a estradiol, fundamentalmente en cerebro,
mama y tejido adiposo. La testosterona favorece el crecimiento, la diferenciacin y la
funcionalidad del aparato genital y la aparicin de los caracteres sexuales
secundarios. Los efectos sobre el tracto genital comienzan ya durante el periodo de
vida fetal (en el que su presencia o ausencia determina la diferenciacin sexual), y no
se completan hasta que se alcanza la madurez sexual. La testosterona resulta
necesaria durante toda la vida adulta del hombre para el mantenimiento de una
funcin reproductora normal.

Regulacin del eje HHT
El mantenimiento de la funcin testicular normal depende pues de la secrecin
hipotalmica pulstil de GnRH, que a su vez activa la secrecin (tambin pulstil) de
LH y FSH (figura 11.1). Ambas gonadotropinas actan sobre el testculo iniciando la
espermatognesis (FSH) y la produccin de testosterona (LH). A su vez, el testculo
ejerce una retroalimentacin negativa sobre la produccin de FSH y LH. Este lazo de
regulacin negativa tiene como diana principal el hipotlamo, aunque se ha descrito
tambin una accin directa a nivel hipofisario. La realimentacin negativa por
testosterona no se ejerce directamente sobre las neuronas productoras de GnRH sino

sobre otros grupos neuronales sensibles a hormonas esteroideas y que a su vez
proyectan sobre las neuronas del generador de pulsos de GnRH
La secrecin de FSH en el varn es inhibida tanto por testosterona como por
estradiol, y durante mucho tiempo se consider que los esteroides gonadales
explicaran por s solos este lazo de realimentacin negativo. Sin embargo, existe
adems un regulador negativo especfico de la secrecin de FSH producido a nivel
testicular y de naturaleza no esteroidea. Aunque la existencia de esta inhibina ha
sido propuesta ya hace casi 75 aos, para caer luego prcticamente en el olvido, en
las ltimas dos dcadas se han acumulado pruebas que confirman la existencia de
una hormona glicoproteica producida en el testculo (y tambin en el ovario) que se
encarga de la realimentacin negativa de la secrecin de FSH actuando a nivel
hipofisario. La inhibina es un homodmero (cadena y cadena ) presente en dos
formas moleculares distintas que comparten la cadena a y presentan diferentes
cadenas : la inhibina A (+
A
), y la inhibina B (+
B
). Ambas inhiben de forma
especfica la secrecin de FSH por clulas hipofisarias en cultivo. Por el contrario, los
tres posibles dmeros de cadenas b

potencian la secrecin de FSH por clulas
hipofisarias en cultivo, denominndose en consecuencia activinas (activina A,
A

A
;
activina B,
B

B
; activina AB,
A

B
). Existe un pptido regulador ms, la folistatina, no
relacionado estructuralmente con inhibinas/activinas, con capacidad tambin
especfica para inhibir la secrecin de FSH, lo que realiza mediante su capacidad para
unirse a la activina y bloquear su accin. El papel de inhibinas, activinas y folistatina
es complejo ya que, adems de ser producidas por el efector final, la gnada, son
tambin producidas a nivel local en la hipfisis, donde parecen realizar acciones de
tipo paracrino, modulables adems por GnRH, por estradiol y por testosterona. En
cualquier caso, la existencia de las inhibinas ha permitido explicar el marcado
aumento de los niveles de FSH que se produce asociado a situaciones clnicas que
cursan con disrupcin de la espermatognesis, como ocurre en la oligo-azoospermia y
en el sndrome de Klinefelter. Esto sugiere que las acciones de la inhibina se ejercen
mediante secrecin a nivel gonadal, seguida de transporte a travs de la circulacin
perifrica, en tanto que las acciones de activinas y folistatinas parecen depender ms
de interacciones de tipo paracrino a nivel hipofisario.

BIBLIOGRAFA
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Tresguerres JAF 1989 Fisiologa Endocrina. EUDEMA.




El funcionamiento de este eje es similar, en cuanto a diseo y organizacin general, al
del eje hipotlamo-hipfiso testicular (vase captulo 11), aunque con algunas
particularidades que lo hacen ms complejo, y que vienen dictadas por el carcter
cclico de su funcionamiento, en contraste con el funcionamiento continuo del eje
hipotlamo-hipfiso testicular. En nuestra especie, en condiciones normales, los
ovarios producen un nico folculo dominante y por consiguiente una nica ovulacin
en cada ciclo menstrual. El folculo dominante es el responsable de la produccin de
estradiol durante la fase folicular del ciclo. Tras la ovulacin, el folculo dominante da
lugar al cuerpo lteo, que segrega grandes cantidades de progesterona durante la fase
lutenica del ciclo menstrual. El estradiol y la progesterona actan sobre el tero
preparndolo para la implantacin del embrin. La existencia de esta actividad cclica
viene determinada por la aparicin, cuando las circunstancias hormonales son
adecuadas, de un cambio en los mecanismos de realimentacin que se establecen
entre los esteroides gonadales y las gonadotropinas hipofisarias. Mientras que en el
macho esta realimentacin siempre es de carcter negativo (los esteroides gonadales
frenan la secrecin de LH y FSH), en la hembra esta realimentacin negativa revierte
inmediatamente antes de la ovulacin, establecindose temporalmente un lazo de
realimentacin positiva en el que los estrgenos potencian la secrecin de LH,
precipitando la ovulacin. Adems, el hecho de que la reproduccin supone en los
mamferos un coste metablico muy importante para la hembra pero no para el
macho, determina la existencia de un nivel adicional de regulacin, que condiciona la
funcionalidad del eje HHO a la existencia de unas reservas energticas mnimas en la
hembra.

FOLICULOGNESIS
La foliculognesis se inicia con el reclutamiento de un folculo primordial durmiente
al pool de folculos en crecimiento y finaliza, bien con la ovulacin, o bien con la
desaparicin del folculo por atresia. En nuestra especie, la foliculognesis es un
proceso largo, transcurriendo entre el reclutamiento y la ovulacin aproximadamente
un ao. Los folculos primordiales van a sufrir una compleja serie de fenmenos de
proliferacin y diferenciacin que los transformarn en folculos preantrales. Del pool
de folculos preantrales, en cada ciclo menstrual uno de ellos va a completar su
maduracin (seleccin y crecimiento del folculo de De Graaf); el resto, acabarn

CAPTULO 12



E EJ JE E H HI IP PO OT T L LA AM MO O- -H HI IP P F FI IS SO O- -O OV V R RI IC CO O


X:u: Cu:uI1II


sufriendo un proceso de atresia folicular. La maduracin folicular puede dividirse en
dos fases: durante la fase preantral (independiente de gonadotropinas) el folculo
sufrir un proceso de crecimiento y diferenciacin, sometido a una regulacin de tipo
autocrino/paracrino por factores de crecimiento locales. Durante la fase antral
(dependiente de gonadotropinas) se produce un enorme crecimiento del tamao
folicular (que llega a alcanzar los 25 mm); esta fase est regulada fundamentalmente
por FSH y LH, aunque diferentes factores de crecimiento producidos localmente
participan en la regulacin positiva o negativa de la foliculognesis, la ovulacin y la
luteognesis a travs de mecanismos an no bien caracterizados.
La foliculognesis tiene lugar en la corteza ovrica, pudindose distinguir cuatro
estados de desarrollo diferentes: reclutamiento del folculo primordial, desarrollo del
folculo preantral, seleccin y crecimiento del folculo de De Graaf y atresia folicular.
El folculo primordial contiene un oocito primario (25 m), en estado de arresto
meitico, rodeado por una capa nica de clulas de la granulosa aplanadas. La
lmina basal que rodea a las clulas de la granulosa asla al folculo del resto del
tejido ovrico, sin acceso directo al sistema vascular y, en consecuencia, al sistema
endocrino. El reclutamiento de los folculos primordiales comienza ya durante la vida
intrauterina y no cesa hasta que se agota la reserva ovrica. Este proceso sigue un
patrn de tipo biexponencial: la velocidad se duplica cuando la reserva ovrica ha
cado hasta un valor crtico prximo a los 25.000 folculos primordiales (lo que ocurre
hacia los 37,5 aos y se asocia con una cada acusada de la fertilidad). Los factores
implicados en el reclutamiento folicular en nuestra especie se conocen relativamente
mal, aunque se han identificado factores de tipo activador (ligando de kit derivado de
la granulosa, protena osteomorfognica 7 derivada de la teca, niveles elevados de
FSH) y factores de tipo inhibidor (factor inhibidor mlleriano).
Durante la fase de folculo primario las clulas de la granulosa adoptan una
morfologa cuboidea y adquieren potencial mittico. Comienzan a expresarse
receptores para FSH en las clulas de la granulosa, lo que se atribuye a una accin
autocrina/paracrina de la activina producida por la propia granulosa; el oocito
experimenta un gran aumento de tamao (supera las 100 m) que parece mediado, al
menos en parte, por el ligando de kit derivado de la granulosa, y un proceso de
reactivacin genmica. Se expresan nuevas protenas, como ZP1/ZP2/ZP3 (forman
zona pelcida), GDF-9 (growth differentiation factor-9, que estimula proliferacin a
nivel de granulosa, teca y folculos preantrales) y BMP-15 (bone morphogenic protein-
15). Aparecen uniones gap entre el oocito y la granulosa (un paso crucial: el
crecimiento del oocito/folculo se detiene en los knockout de conexina 37), que
permitirn el paso de nutrientes y sustancias reguladoras hacia el oocito (cAMP, Ca
2+
,
etc.). El oocito retoma su potencial mittico, aunque ste estar reprimido por el
cAMP producido por las clulas de la granulosa.
Durante la fase de folculo secundario se produce la estratificacin de las clulas
de la granulosa (GDF-9, BMP-15) y la diferenciacin de clulas del estroma ovrico
que rodean al folculo, con aparicin de las dos capas de la teca, interna y externa. La
teca se vasculariza (angiognesis), lo que permite ahora el acceso de las
gonadotropinas al folculo en crecimiento.
El folculo de De Graaf, o folculo antral, se caracteriza por la aparicin de una
cavidad (antro folicular). El lquido folicular que lo rellena es un exudado plasmtico,
modificado por la presencia de productos de secrecin aportados por el oocito y por
las clulas de la granulosa. Es el medio en el que residen el folculo y las clulas de la
granulosa, y a travs del cual las molculas reguladoras tienen que pasar a uno y otro
lado de este microambiente. La aparicin de esta cavitacin a nivel de uno de los
polos del folculo requiere del concurso de dos protenas expresadas por el propio
folculo: el ligando de kit derivado de la granulosa y la conexina 37 del oocito. La
ausencia de cualquiera de estas dos protenas bloquea el desarrollo de folculos
antrales con la consiguiente infertilidad. Los folculos antrales se clasifican
arbitrariamente en cuatro estadios de maduracin: pequeo (01-06 mm), mediano
(07-11 mm), grande (12-17mm) y preovulatorio (18-23 mm). El tamao del folculo
antral est determinado por la expansin del lquido folicular (que aumenta 350
veces, desde 20 ml a 7 ml) y por la proliferacin de las clulas de la granulosa y de la
teca (cuyo nmero aumenta en un factor de hasta 100).

Las clulas que integran el folculo antral se organizan espacialmente de una
forma caracterstica. Las clulas de la teca forman la capa ms exterior, y se
subdividen en dos poblaciones: teca externa, integrada por clulas musculares lisas
inervadas por el sistema nervioso autnomo y de significacin biolgica poco
conocida, y teca interna, integrada por clulas epiteliodes que muestran las
ultraestructura tpica de las clulas esteroidognicas. Estn dotadas de receptores
para LH e insulina, produciendo en respuesta a la estimulacin cantidades elevadas
de andrgenos, principalmente androstenediona, y disponen de una rica irrigacin
capilar.
Las clulas de la granulosa se organizan en cuatro subtipos: las clulas
granulosas de la membrana, las periantrales, las del cumulus oophorus y las de la
corona radiata. Todas ellas expresan receptores para FSH durante el desarrollo del
folculo antral, pero no son funcionalmente equivalentes: solo las clulas granulosas
de la membrana tienen capacidad para expresar P450 aromatasa y receptor de LH.
Esta organizacin espacial-funcional parece estar controlada por el establecimiento de
un gradiente de morfgenos que se origina en el oocito, algunos de los cuales han sido
identificados, como GDF-9 y BMP-15.
Al final de la fase lutenica del ciclo menstrual, uno de los miembros de la cohorte
de folculos antrales es seleccionado y pasa a ser el folculo dominante. En este
folculo la capacidad proliferativa de las clulas de la granulosa y de la teca se
mantiene elevada de manera que crece con rapidez, en tanto que disminuye en el
resto de los folculos antrales. El mecanismo subyacente al proceso de seleccin
folicular no se conoce bien. Aunque sabemos que la captacin de FSH hacia el lquido
folicular por parte del folculo dominante es un paso crucial, los mecanismos que
determinan que un nico folculo adquiera esta capacidad para secuestrar FSH
siguen siendo uno de los grandes problemas no resueltos de la fisiologa de la
reproduccin.

Accin de la FSH sobre las clulas de la granulosa
La FSH desempea un papel crucial en la seleccin y el desarrollo del folculo
dominante al controlar la expresin gentica en las clulas de la granulosa,
induciendo:
la estimulacin mittica de las mismas (que pasan de ser aproximadamente
1x10
6
en el momento de la seleccin a ms de 50x10
6
en el estadio
preovulatorio)
la expresin de P450 aromatasa, crucial para que el folculo adquiera su
potencial estrognico, al permitir la conversin de la androstenediona
producida por la teca en estradiol
la adquisicin de la capacidad enzimtica precisa para la luteinizacin (que
permanece sin embargo reprimida por factores inhibidores derivados del oocito
hasta que la ovulacin es inminente)
la expresin de receptores de LH (tambin reprimida por el oocito hasta el
inicio del estadio preovulatorio).

Accin de la LH sobre las clulas de la teca
La LH no es esencial para la seleccin, pero es muy importante en la regulacin del
folculo dominante al estimular la sntesis de androstenediona. Aproximadamente
cuando se inicia la formacin del antro folicular, las clulas de la teca sufren un
proceso de diferenciacin, expresando genes para el receptor de LH, el receptor de
insulina, receptores de HDL y LDL y diferentes genes implicados en la sntesis de
andrgenos a partir de colesterol. En virtud de estas modificaciones, las clulas de la
teca interna de todos los folculos antrales, dominantes o no, adquieren la capacidad
para producir androstenediona. Otros ligandos y factores de crecimiento han sido
implicados en el proceso de citodiferenciacin de las clulas de la teca interna
inducido por la accin de la LH, aunque su papel fisiolgico concreto no ha sido
todava establecido con claridad salvo en el caso de la insulina, que adems de actuar
sinrgicamente con la LH, puede tambin inducir por s misma la produccin de
androstenediona (de hecho, la hiperinsulinemia induce hiperandrogenismo en

algunas mujeres). La HDL y la LDL potencian tambin la accin de la LH sobre las
clulas de la teca interna; la HDL es el estmulo ms potente conocido para la
produccin de andrgenos por la teca.

Esteroidognesis
El folculo dominante produce estradiol mediante el denominado mecanismo de las
dos clulas/dos gonadotropinas. En esencia, la accin de la LH sobre las clulas de la
teca interna determina un aumento de la sntesis y secrecin de androstenediona.
Este andrgeno difunde hacia el lquido folicular, donde alcanza concentraciones muy
elevadas. Las clulas de la granulosa, que en respuesta a la estimulacin por FSH
expresan P450 aromatasa, captan la androstenediona producida por las clulas de la
teca interna y la aromatizan a estrona, que se convierte posteriormente, por accin de
la 17-hidroxiesteroide deshidrogenasa, a estradiol que se secretar al torrente
sanguneo.

OVULACIN
En torno al da 15 de cada ciclo ovrico normal, el folculo preovulatorio libera hacia
el oviducto un oocito maduro rodeado por las clulas del cumulus ooforus. Para que se
produzca la ovulacin es necesaria la accin conjunta de los picos preovulatorios de
LH y FSH. La LH induce la maduracin meitica del oocito y la formacin del estigma
(punto de ruptura de la pared folicular). La maduracin meitica, inhibida hasta
ahora por la presencia de elevadas concentraciones de cAMP en el oocito, se reinicia
una vez que los picos preovulatorios de LH y FSH provoquen una disminucin de los
niveles de cAMP, probablemente en parte como consecuencia de un fenmeno de
down-regulation de receptores de LH y FSH en las clulas de la granulosa. La
formacin del estigma en la pared folicular se inicia una vez que el pico preovulatorio
de LH dispara la produccin de progesterona (PG) y prostaglandinas en el folculo
preovulatorio. La hiptesis que se baraja es que el pico de LH inducira la expresin
de progesterona y receptores de progesterona en la granulosa. La activacin del
receptor de progesterona, a su vez, inducira la expresin de COX-2 y la formacin de
prostaglandinas, que desencadenaran la liberacin de enzimas proteolticos,
degradando la pared folicular para permitir la ovulacin (los ratones knockout de
receptor de progesterona o de COX-2 son infrtiles ya que no se forma el estigma, lo
que bloquea la expulsin del oocito maduro hacia los oviductos). Por su parte, la FSH
induce la mucificacin y expansin de las clulas del cumulus, un proceso que es
tambin indispensable para la fertilizacin.

LUTEINIZACIN
Tras la ovulacin, las clulas foliculares sufren una transformacin que da lugar al
cuerpo lteo, una glndula endocrina especializada en la secrecin de grandes
cantidades de estrgenos y progesterona durante la primera semana de la fase
lutenica del ciclo. Estas hormonas son formadas en las clulas de la granulosa
luteinizadas, a partir de la androstenediona sintetizada por las clulas de la teca
luteinizadas (la sntesis de estradiol por el cuerpo lteo se realiza tambin mediante el
mecanismo de las dos clulas/dos gonadotropinas).
Si no se produce la implantacin, el cuerpo lteo comienza a degenerar a los 8
das de la ovulacin (luteolisis), dando lugar al corpus albicans, un ndulo
blanquecino de tejido conectivo. Las seales implicadas en la interrupcin de la
produccin de esteroides por el cuerpo lteo en regresin, y en la potenciacin de la
apoptosis en el mismo no se han caracterizado an de forma completa.

REGULACIN DEL EJE HHO: CICLO OVRICO
Denominamos ciclo ovrico a los cambios hormonales, ovricos y endometriales que
se producen cclicamente en respuesta a seales hormonales generadas a nivel
hipotalmico, hipofisario y ovrico. El esquema general de regulacin de este eje es,

en lneas generales, similar al del eje HHT, aunque existen tres diferencias
fundamentales:
mientras que la actividad testicular es en esencia continua durante la vida
frtil, la actividad ovrica se organiza de forma cclica, con produccin de un
nico gameto maduro en cada ciclo ovrico, acompaada de modificaciones
sustanciales a nivel endometrial en preparacin de una eventual implantacin
del vulo fertilizado.
en el eje HHT la accin de los esteroides gonadales sobre la secrecin de
gonadotropinas hipofisarias es siempre negativa. En el eje HHO, en cambio,
dependiendo de la dosis, de la evolucin temporal de los niveles y del estado
hormonal previo, los estrgenos pueden tanto inhibir (realimentacin negativa)
como estimular (realimentacin positiva) la secrecin de GnRH. As, durante la
fase preovulatoria se instaura un fenmeno transitorio de realimentacin
positiva, con potenciacin de la secrecin de LH por los elevados niveles de
estrgenos. La realimentacin negativa por estrgenos no se ejerce
directamente sobre las neuronas productoras de GnRH (que no expresan
receptores de estrgenos) sino sobre otros grupos neuronales que a su vez
proyectan sobre el gonadostato. La progesterona puede tambin igualmente
estimular o inhibir la secrecin de GnRH en funcin del contexto hormonal en
un momento dado, pero sus efectos sobre la hipfisis son poco importantes.
el alto coste metablico que supone la reproduccin para la hembra en los
mamferos hace que sea necesario un mecanismo que asegure que las reservas
energticas almacenadas sean suficientes para que la gestacin no
comprometa la supervivencia materna ni la viabilidad del feto. Por esta razn,
se establece un lazo de realimentacin en la hembra entre las reservas
energticas y el gonadostato hipotalmico. Solo cuando el nivel de reservas
supera un mnimo, se puede poner en marcha la actividad del eje HHO.
El ciclo ovrico se divide en dos fases, la fase folicular (o proliferativa) y la fase
lutenica (o secretoria), cada una de ellas de unas dos semanas de duracin, y
separadas por el fenmeno de la ovulacin. Los cambios hormonales que se
producen a lo largo del ciclo son complejos, pero pueden resumirse en la
siguiente secuencia de acontecimientos (figura 12.1):
fin de la fase lutenica: la cada de la inhibina que se produce tras la ovulacin
determina un aumento de los niveles de FSH.
fase folicular temprana: el aumento de la FSH inicia el reclutamiento de
folculos.
fase folicular media: como consecuencia del reclutamiento folicular se inicia el
ascenso de los niveles de estrgenos, que determinan una cada progresiva de
la FSH. El folculo dominante se desarrolla y aumenta la produccin de
estrgenos.
fase folicular tarda: el aumento de estrgenos, en presencia de FSH, induce la
expresin de receptores de LH en la granulosa. Comienza la produccin de
progesterona. Esta progesterona acta sobre la hipfisis primada por
estrgenos induciendo un aumento de LH. El aumento de LH potencia la
sntesis de andrgenos en la teca, lo que resulta en un aumento de la
produccin de estrgenos por la granulosa.
fase periovulatoria: el aumento de los niveles de estrgenos (se alcanzan
valores superiores a 200 pg/l durante 48-50 h) instaura un mecanismo de
realimentacin positiva (como hemos mencionado, exclusivo de las hembras de
mamferos), lo que dispara los niveles de LH. El aumento de LH determina
luteinizacin de la granulosa y aumenta an ms la progesterona. El aumento
de progesterona causa el pico de FSH.
ovulacin, seguida de una cada brusca de los niveles de estrgenos por
desensibilizacin de los receptores de LH (inducida por el propio pico de LH) y
tambin como consecuencia de la inhibicin de su sntesis por la
progesterona.
fase lutenica inicial: caen los niveles de LH por desaparicin del feedback
positivo (cada estrgenos) y por el propio agotamiento de la reserva hipofisaria
de LH. Se forma el cuerpo lteo y aumentan los niveles de progesterona.

fase lutenica media: mxima actividad del cuerpo lteo, concentraciones
mximas de progesterona y nuevo aumento de los niveles de estrgenos.
fase lutenica tarda: regresin funcional del cuerpo lteo y disminucin de los
niveles de progesterona, estrgenos e inhibina.





















Figura 12.1. Principales modificaciones hormonales durante el ciclo ovrico

Regulacin del eje HHO: papel de las reservas energticas
En los mamferos, la fertilidad est estrechamente ligada a la existencia de unos
niveles mnimos de reservas adiposas. Este fenmeno se ha interpretado clsicamente
asumiendo la existencia de una seal permisiva producida por el tejido adiposo, y es
bien conocido que la edad de la menarquia se correlaciona de manera ms estrecha
con el peso corporal total que con la edad cronolgica (hiptesis del peso crtico). Esta
seal permisiva actuara informando al hipotlamo de que las reservas energticas
son suficientes para garantizar la gestacin y la lactancia, dos situaciones
enormemente gravosas para las reservas energticas en las hembras de mamferos.
Durante la ltima dcada se han acumulado datos experimentales que demuestran
que la leptina, una hormona producida por el tejido adiposo, sera la seal permisiva
implcita en la hiptesis del peso crtico. As, los ratones ob/ob, que no expresan
leptina funcional, no alcanzan la madurez sexual y permanecen toda su vida adulta
en un estadio prepuberal a menos que se les administre leptina exgena. El patrn de
secrecin de gonadotropinas en pacientes con anorexia nerviosa o en mujeres con
amenorrea inducida por el ejercicio (con niveles de grasa corporal total excesivamente
bajos y leptina circulante claramente disminuida) es de tipo prepuberal, con prdida
de la pulsatilidad de LH, y revierte a la normalidad una vez que se recuperan unos
niveles mnimos de grasa corporal. Se han identificado receptores de leptina a nivel
hipotalmico y en la hipfisis, as como en tejidos reproductores perifricos, como el
ovario, el tero y el testculo. La administracin intracerebroventricular de
anticuerpos antileptina suprime la pulsatilidad de LH en la rata y la administracin
de leptina previene la disminucin de la pulsatilidad de LH que se produce durante el
ayuno en roedores y primates.
Adems de los datos que sugieren que la leptina ejerce un papel facilitador sobre
la funcionalidad del eje hipotlamo-hipfiso-gonadal, especialmente en la hembra, se
ha descrito tambin un papel regulador de los esteroides gonadales sobre la secrecin
de leptina por el tejido adiposo. Sorprendentemente, esta regulacin muestra un
Sonudotrofinus
{pIusmu}
CicIo ovrico
Hormonus
ovricus
{pIusmu}
du
fuse foIicuIur ovuIucin fuse Iutenicu
FSH
LH
Sonudotrofinus
{pIusmu}
CicIo ovrico
Hormonus
ovricus
{pIusmu}
du
fuse foIicuIur ovuIucin fuse Iutenicu
FSH
LH

acusado dimorfismo sexual (figura 12.2): en la mujer, la secrecin basal de leptina por
tejido adiposo in vitro es elevada, y esta secrecin es potenciada por estrgenos e
inhibida por andrgenos; en el hombre, por el contrario, este eje regulador parece no
ser operativo, con secrecin basal de leptina baja in vitro, que no se ve modificada ni
por andrgenos ni por estrgenos. No se han identificado los mecanismos
responsables de esta sensibilidad diferencial del tejido adiposo a esteroides gonadales,
aunque la existencia de la misma podra explicar el marcado dimorfismo sexual que
muestran los niveles de leptina en mamferos, con niveles ms elevados en la hembra
que en el macho, incluso despus de corregir las diferencias en la grasa corporal total.














Figura 12.2. Interacciones
hormonales entre el tejido adiposo
y el eje HHO















BIBLIOGRAFA
Armstrong DG, Webb R 1997 Ovarian follicular dominance: the role of intraovarian growth factors and
novel proteins. Rev Reprod 2:139.
Baldelli R, Diguez C, Casanueva FF 2002 The role of leptin in reproduction: experimental and clinical
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HOMRES MUJERES
HOMRES MUJERES
Adenohipfisis
HipotIumo
Snudus
Tegido
udiposo
Tegido
udiposo
HOMRES MUJERES
HOMRES MUJERES
Adenohipfisis
HipotIumo
Snudus
Tegido
udiposo
Tegido
udiposo




Desde el punto de vista morfolgico, la neurohipfisis est constituida por tres
porciones: la pars nervosa o lbulo posterior, el infundbulo y la eminencia media que
es el punto de unin entre hipotlamo e hipfisis. Desde el punto de vista estructural,
la neurohipfisis est constituida por los axones no mielinizados de neuronas cuyos
somas se localizan en los ncleos supraptico (SON) y paraventricular (PVN) del
hipotlamo, junto pituicitos (clulas de soporte de origen glial) y abundantes capilares
fenestrados.
La mayor parte de las neuronas cuyos axones forman la neurohipfisis presentan
somas de gran tamao, por lo que reciben el nombre de neuronas magnocelulares.
Los axones de las neuronas magnocelulares forman el tracto hipotlamo-hipofisario
que atraviesa la eminencia media, conforma el infundbulo y termina en la pars
nervosa, donde se localizan sus botones terminales (figura 13.1). Un segundo grupo
de neuronas, localizadas nicamente en el ncleo paraventricular, presenta somas de
menor tamao, por lo que reciben en nombre de neuronas parvocelulares. Los axones
de estas neuronas forman tambin parte del haz hipotlamo-hipofisario, pero
terminan en la eminencia media.










Figura 13.1. Neurohipfisis






NcIeo puruventricuIur
NcIeo preptico
neuronus mugnoceIuIures
neuronus purvoceIuIures
tructo hipotIumo-hipofisurio
NcIeo puruventricuIur
NcIeo preptico
neuronus mugnoceIuIures
neuronus purvoceIuIures
tructo hipotIumo-hipofisurio

CAPTULO 13


N NE EU UR RO OH HI IP P F FI IS SI IS S



`1r!o1 . .1r

La neurohipfisis segrega dos hormonas: la hormona antidiurtica (ADH) y la
oxitocina (OT). La mayor parte de las neuronas del SON sintetizan ADH mientras que
la mayora de las neuronas del PVN sintetizan OT. ADH y OT son dos hormonas con
una estructura muy similar: ambas constan de 9 aminocidos de los cuales los 6
primeros forman un anillo gracias a la formacin de un puente disulfuro entre los
residuos de cisterna de las posiciones 1 y 6. Su secuencia primaria tan solo difiere en
los residuos 3 (Iso en OT y Phe en ADH) y 8 (Leu en OT y Arg en ADH) lo que revela
que ambas hormonas se originaron a partir de un precursor ancestral comn. De
hecho, ADH y OT forman parte de una familia de pptidos neurohipofisarios
originados a partir de una misma molcula ancestral (tabla 13.1). Todos los miembros
de esta familia son nonapptidos y presentan un elevado grado de homologa (6 de los
9 residuos estn conservados en todos ellos).

Tabla 13.1. Estructura primaria de los miembros de la familia de hormonas neurohipofisarias.

ESTRUCTURA, SNTESIS Y LIBERACIN DE LAS HORMONAS
NEUROHIPOFISARIAS
En humanos, el gen que codifica la ADH se localiza en el cromosoma 20 y consta de 3
exones. El exon 1 codifica el pptido seal, la ADH madura y la porcin N-terminal de
un pptido asociado a la ADH denominado neurofisina II o presofisina. Los exones 2 y
3 codifican el resto de la neurofisina II y un glucopptido C-terminal. En el caso de la
OT, su gen se localiza en el cromosoma y presenta una organizacin similar. El exn 1
codifica el pptido seal y la OT madura; y los exones 2 y 3 la neurofisina I u oxifisina
(figura 13.2).
Tanto la ADH como la OT son sintetizadas en forma de preprohormonas. El
pptido seal se libera en el retculo, siendo posteriormente empaquetada la
prohormona en grnulos de secrecin que se fijan al sistema de microtbulos para ser
transportados a lo largo del axn, hasta llegar a los denominados cuerpos de Herring
de los botones terminales, en donde se almacenan. Durante el transporte axonal los
enzimas presentes en los grnulos escinden la prohormona, hasta convertirla en
ADH, neurofisina II y glucopptido (en el caso de la proADH) o en OT y neurofisina I
(en el caso de la preOT). Tanto la ADH como la OT son secretadas junto con su
neurosfisina correspondiente. Una vez liberadas, las molculas de neurofisina se
agrupan formando complejos tetramricos a los que se incorporan molculas de
hormona madura. Sin embargo, estos complejos se disocian rpidamente al pH
fisiolgico del plasma, por lo que cada protena circula de forma independiente. La
funcin de las neurofisinas una vez liberadas es desconocida. Tampoco se conoce la
Hormona Secuencia primaria Especies

Molcula
ancestral

Cys-Tyr-X-X-Asn-Cys-Pro-X-Gly-NH2


Oxitocina

Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2

Mamferos
ADH Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH2 Mamferos (excepto suidos
y macropdidos)
Lisipresina Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Lys-Gly-NH2 Suidos, macropdidos
Fenipresina Cys-Phe-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH2 Marsupiales
Arginina
vasotocina
Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH2 Aves, reptiles, anfibios,
peces
Isotocina Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Ile-Gly-NH2 Peces seos
Mesotocina Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Ile-Gly-NH2 Marsupiales, aves,
reptiles, anfibios, peces
pulmonados
Glumitocina Cys-Tyr-Ile-Ser-Asn-Cys-Pro-Ile-Gly-NH2 Peces cartilaginosos
Valitocina Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Val-Gly-NH2 Peces cartilaginosos
Valitocina Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Val-Gly-NH2 Peces cartilaginosos
Asvatocina Cys-Tyr-Ile-Asn-Asn-Cys-Pro-Val-Gly-NH2 Peces cartilaginosos
Fasvatocina Cys-Tyr-Phe-Asn-Asn-Cys-Pro-Val-Gly-NH2 Peces cartilaginosos


funcin del glucopptido N-terminal liberado junto con la ADH, aunque se ha descrito
una cierta capacidad de estimular la secrecin de PRL.












Figura 13.2. Organizacin de los genes de ADH y OT


HORMONA ANTIDIURTICA
La hormona antidiurtica recibe tambin el nombre de vasopresina (VP) o de arginina-
vasopresina (AVP). Este ltimo nombre se debe a que la ADH humana presenta en la
posicin 8 un residuo de arginina, mientras que en el cerdo, la primera especie en la
que se identific, el residuo 8 es lisina. Esto hizo pensar que la presencia de arginina
en el residuo 8 era una caracterstica especial de la ADH humana. Sin embargo, todos
los mamferos placentarios (excepto los suidos) poseen arginina en la posicin 8
(vase tabla 13.1), por lo que la vasopresina menos habitual sera la lisina-
vasopresina presente nicamente en suidos y en marsupiales.
La ADH es la principal hormona implicada en la regulacin hdrica. Las
principales acciones de la ADH son incrementar la absorcin de agua en el rin y
producir constriccin vascular. Adems, la ADH acta sobre el hgado, estimulando la
glucogenolisis y la liberacin de glucosa y sobre la hipfisis, incrementando la
secrecin de ACTH. En este ltimo caso, la ADH implicada es la liberada en la
eminencia media (vase captulo 9). Adems, la ADH actua como neurotransmisor en
diversas reas del SNC, activando los procesos de aprendizaje y memoria y,
modificando los patrones de receptividad sexual y la conducta maternal. La
importancia de estos efectos conductuales en humanos no ha sido todava
establecida.
Se han identificado 3 tipos de receptores de ADH denominados V
1a
, V
1b
y V
2
. Los
receptores V
1a
y V
1b
estn acoplados a protenas Gq. Se expresan en el hgado y en
vasos (V
1a
) y en la hipfisis (V
1b
). El receptor V
2
est acoplado a protenas Gs y se
expresa en el rin.

Acciones renales
La accin antidiurtica de la ADH se ejerce principalmente sobre las clulas del tercio
distal de los tmulos contorneados distales y sobre las clulas de los tmulos
colectores. La estimulacin de los receptores V
2
localizados en las caras basolaterales
de estas clulas produce un aumento del nmero de molculas de acuaporina 2
(ACQ2) y por lo tanto un aumento de la permeabilidad de estas clulas la agua. Este
aumento se debe tanto a un efecto positivo de la ADH sobre la transcripcin del gen
de ACQ2, como a la estimulacin de la traslocacin a la membrana de vesculas en las
que se almacenan las molculas de ACQ2. La ADH tambin produce una contraccin
de las clulas mesangiales con lo que disminuye la constante de difusin y, por tanto,
la tasa de filtracin glomerular, contribuyendo as a su efecto antidiurtico.

Acciones vasculares
La ADH produce vasoconstriccin y, en consecuencia, aumento de la presin arterial
tras estimular los receptores V
1a
, localizados en la musculatura de la pared vascular.
Aunque su efecto es generalizado, los circuitos vasculares ms sensibles son el
En 1 En Z En 3
pptido seuI
3' '
GAP
ADH
Neurofisinu II
gIucopptido
En 1 En Z En 3
pptido seuI
3' '
GAP
OT
Neurofisinu I
En 1 En Z En 3
pptido seuI
3' '
GAP
ADH
Neurofisinu II
gIucopptido
En 1 En Z En 3
pptido seuI
3' '
GAP
ADH
Neurofisinu II
gIucopptido
En 1 En Z En 3
pptido seuI
3' '
GAP
OT
Neurofisinu I
En 1 En Z En 3
pptido seuI
3' '
GAP
OT
Neurofisinu I

muscular, mesentrico y miocrdico. Las concentraciones necesarias para que se
produzca el efecto vasoconstrictor de la ADH y, de hecho, tan solo se alcanzan niveles
de ADH capaces de producir vasoconstriccin en respuesta a descensos importantes
de la presin arterial como los que se producen tras hemorragias graves.

Acciones hipofisarias
La ADH producida en las neuronas parvocelulares es liberada en la eminencia media
y alcanza las corticotropas donde se une a receptores V
1b
, estimulando la secrecin de
ACTH o, ms concretamente, potenciando la liberacin de ACTH inducida por CRH.
Esta accin puede tener importancia en las reacciones de respuesta al estrs.

Regulacin de la secrecin de ADH
El principal estmulo para la liberacin de ADH es el aumento de la osmolaridad del
lquido extracelular. Aunque los osmorreceptores implicados en la regulacin de la
secrecin de ADH no han sido identificados, se cree que son clulas localizadas en el
rgano vasculoso de la lmina terminalis y en zonas del hipotlamo anterior
adyacentes al tercer ventrculo. El aumento de la osmolaridad de lquido extracelular
es tambin un importante estmulo para que se produzca la sensacin de sed. Sin
embargo, el umbral necesario para que se produzca la estimulacin de la secrecin de
ADN es menor que el necesario para producir la sensacin de sed.
La secrecin de ADH tambin aumenta cuando se produce una disminucin del
volumen sanguneo. Las clulas encargadas de monitorizar esta respuesta tampoco
han sido identificadas, aunque parece que estaran localizadas en el torax y
regularan la liberacin de ADH a travs del vago. Sin embargo, para que este sistema
se active, ha de producirse una importante disminucin del volumen sanguneo (8-
10%), por lo que solo acta en caso de hemorragias importantes. En estas
condiciones, la ADH ejerce sus mximos efectos antidiurticos y vasopresores.
Adems, la disminucin de la presin arterial que acompaa a las hemorragias
importantes va a producir una activacin del eje renina-angiotensina-aldosterona. La
angiotensina va a actuar sobre el hipotlamo, aumentando la liberacin de ADH.
Los principales inhibidores de la liberacin de ADH son la disminucin de la
osmolaridad, el aumento de la presin arterial y el alcohol. La ADH tiene una vida
media de 15-20 minutos, siendo destruida proteolticamente en hgado y rin.

OXITOCINA
El trmino oxitocina significa nacimiento rpido en alusin a su capacidad de
incrementar la contractilidad uterina durante el parto (la OT es el estimulador de la
contraccin del miometrio ms potente que se conoce). La OT ejerce sus acciones
principalmente sobre la glndula mamaria y sobre el tero. Todos los efectos de la OT
estn mediados por la estimulacin de receptores acoplados a protenas Gq.

Acciones uterinas
La OT produce un aumento de la contractilidad uterina. Este efecto es importante
durante el parto porque facilita la expulsin del feto y de la placenta. Los estrgenos
aumentan la contractilidad uterina inducida por la OT, mientras que la progesterona
la disminuye. Aunque la OT se utiliza en la clnica para inducir el parto, parece que
fisiolgicamente no interviene en este proceso ya que la secrecin de OT aumenta
cuando el parto ya ha comenzado. De hecho, el parto se inicia normalmente en
ratones knockout para la OT. El principal estmulo para la secrecin de OT es la
distensin del cuello del tero y de la vagina.
Durante el coito se produce tambin un aumento de la liberacin de OT que
produce un incremento de la contractilidad uterina. Se cree que su funcin es la de
favorecer el transporte del semen a lo largo del tracto reproductivo. El aumento de la
secrecin de OT inducida por el coito tambin se observa en varones aunque, en este
caso, su significado fisiolgico se desconoce.


Acciones sobre la mama
La OT produce contraccin de las clulas mioepiteliales de los acinos mamarios
produciendo eyeccin de la leche. En este caso, el estmulo para la liberacin de OT es
la succin del pezn. Esta liberacin de OT puede bloquearse debido al estrs, miedo
o dolor. Tambin puede producirse liberacin de oxitocina en respuesta a un reflejo
condicionado por la visin de un nio llorando.





El concepto de factor trfico se acu en la dcada de los aos 50 del siglo pasado a
partir de los trabajos de Viktor Hambuger, Stanley Cohen y Rita Levi-Montalcini
describiendo la presencia de actividades trficas en muestras biolgicas de distinta
naturaleza que no se correspondan con glndulas endocrinas clsicas. Desde
entonces se ha considerado que un factor trfico es una molcula (generalmente de
tipo proteico, aunque las hay de distinta naturaleza qumica) que ejerce su accin a
nivel local en el tejido o rea donde se produce. Como suele ocurrir, esta definicin,
meramente debida a razones histricas, que no funcionales, ha sido extensamente
revisada a lo largo de estas ltimas dcadas de tal manera que en la actualidad no se
distingue claramente entre factor de crecimiento y hormona. An as, todas ellas
conservan los nombres que inicialmente se les asign para describir su actividad
trfica: crecimiento de fibroblastos, necrosis de tumores, derivado de las plaquetas,
etc.
Hay dos formas de distinguir entre ambos tipos de seales intercelulares: los
factores de crecimiento pueden ser producidos por cualquier tipo celular (incluidas
neuronas y otras clulas muy especializadas) y tienen una accin autocrina,
paracrina o yuxtacrina (es decir, muy circunscrita al entorno), mientras que las
hormonas son producidas por glndulas endocrinas y actan a distancia. Aunque
esta clasificacin se sigue manteniendo en la literatura especializada de manera
tcita, lo cierto es que ya no describe la realidad: los llamados factores de crecimiento
son producidos tambin por glndulas endocrinas y pueden actuar a distancia, y a la
inversa, las hormonas pueden ser producidas por muy distintos tipos celulares
(incluyendo tambin a las neuronas) y ejercer acciones locales. Tras hacer esta
puntualizacin, y en aras de la claridad, en este captulo seguiremos refirindonos a
factores trficos o de crecimiento cuando hablemos de mensajeros intercelulares que
por razones histricas se han denominado de esta forma. Una manera mas precisa de
denominar a todo el conjunto de mensajeros qumicos del organismo sera como
seales instructivas intercelulares.



CAPTULO 14




F FA AC CT TO OR RE ES S T TR R F FI IC CO OS S Y Y F FU UN NC CI I N N
N NE EU UR RO OE EN ND DO OC CR RI IN NA A



JqDur1o o11:-.IDuD


FUNCIONES DE LOS FACTORES TRFICOS
Los factores trficos intervienen en todo tipo de funciones celulares y por lo tanto, del
organismo en su conjunto. Su papel ha sido mejor estudiado en las fases del
desarrollo inicial, donde se sabe que controlan todos los procesos involucrados en la
formacin de un individuo adulto: proliferacin celular, migracin, establecimiento de
territorios morfognicos, de polaridad funcional, etc. En el organismo adulto cumplen
igualmente funciones de control de divisin celular, diferenciacin, mantenimiento de
funcin diferenciada y de la homeostasis. El trmino que se ha acuado para definir
esta enorme multiplicidad de acciones biolgicas es el de pleiotropismo. La pleiotropa
es el carcter sin duda ms definitorio de un factor trfico.
Una primera cuestin que surge inevitablemente es por qu es necesaria esta
organizacin biolgica si existe ya la informacin gentica. En otras palabras, una
clula se va a dividir un nmero definido de veces, va a expresar un fenotipo concreto
y va a cumplir un papel predeterminado. Todo esto debera de venir definido en su
cdigo gentico. Para qu necesita recibir ms instrucciones? Los factores trficos
representan un exponente claro de informacin epigentica disponible para el
organismo. Constituyen una especie de intermediarios entre la informacin ambiental
y la gentica (figura 14.1). Mediante los factores trficos (y otros mensajeros
extracelulares que constituyen el conjunto de la informacin epigentica) la clula, y
por extensin el organismo entero, tiene la capacidad de adaptar su informacin
gentica, que es fija, a las condiciones ambientales, que son variables.







Figura 14.1. La informacin epigentica
proveniente del entorno celular modula
la informacin contenida en el genoma, y
la suma de ambas es la que determina
una respuesta celular.










Una segunda cuestin tambin de tipo conceptual muy relevante, y que en
realidad no ha sido respondida an de forma satisfactoria, es el por qu de la
existencia de la enorme cantidad de factores trficos que se conocen. Aunque es difcil
hacer un clculo preciso, en parte por la indefinicin de qu es un factor trfico,
podemos hablar de al menos dos centenares de ellos, con funciones que en un gran
nmero de casos son claramente solapantes y hasta, aparentemente, redundantes.
Existiran al menos dos explicaciones posibles:
cada factor trfico tiene un papel biolgico exclusivo y muy especializado. Hay
muchos mensajeros intercelulares que entraran dentro de esta definicin (las
citoquinas que controlan las clulas del sistema inmune son probablemente el
mejor exponente de esta categora). Simplemente se tratara de poder llegar a
definir este papel biolgico muy concreto para cada factor.
por el contrario, las funciones biolgicas de los factores trficos son tan
trascendentales que se hace necesario que sean en gran parte redundantes
para asegurarse que el proceso biolgico en concreto (por ejemplo, divisin
celular) funcione correctamente. Tambin existen muchos factores trficos que
podran encajar en esta categora.

Informucin
genticu
Informucin
epigenticu
Respuestu
CeIuIur
Informucin
genticu
Informucin
epigenticu
Respuestu
CeIuIur

INFORMACIN EPIGENTICA
Un ejemplo clsico de informacin epigentica es el que utilizan organismos simples
que controlan su ciclo vital en funcin de los nutrientes disponibles. As, el nematodo
Caenorhabditis elegans entra en fase estacionaria (que en definitiva es una estrategia
de prolongacin de la vida en condiciones adversas) si existe una cantidad limitada de
alimento. Este gusano reacciona ante la escasez de alimento porque un factor trfico
de la familia de la insulina que es producido por unas neuronas especializadas de su
protocerebro acta como un indicador de alimento disponible para la clula: cuanta
mas comida, mayor actividad del factor se produce. En organismos ms complejos,
como pueden ser los mamferos, los problemas biolgicos a resolver siguen siendo los
mismos, pero las soluciones son mas sofisticadas, aparentemente. De hecho, en
mamferos, son estos mismos factores de la familia de la insulina, junto con la propia
insulina, los que de manera an no bien conocida, parecen aunar metabolismo
energtico y longevidad.
Por supuesto que la informacin ambiental para un organismo pluricelular no
viene slo de fuera. As, el microambiente que rodea a la clula es tambin una fuente
constante de informacin epigentica. Las interacciones intercelulares son una parte
esencial de la fisiologa tisular. De nuevo, estas interacciones han sido extensamente
estudiadas durante el desarrollo embrionario, pero el tejido ya diferenciado del
organismo adulto mantiene un flujo constante de informacin entre sus distintos
tipos celulares as como del resto de los tejidos. Gran parte de esta informacin es
transmitida por los factores de crecimiento. Muchas de estas relaciones trficas estn
razonablemente bien establecidas en distintos rganos. Quizs el mas tardo en
incorporarse a este concepto ha sido el cerebro ya que durante aos se pens que este
rgano tena interacciones trficas muy limitadas y especficas, tanto que hasta a los
factores trficos que entonces se conocan que actuaban en cerebro se les conoca
como neurotrofinas, en un intento de distinguirlos del resto de las seales trficas.
Sin embargo, como el resto del organismo, el tejido cerebral posee una enorme
variedad de seales trficas que regulan y mantienen la funcin cerebral, y que en
parte son a su vez regulados por seales trficas de la periferia. Estas seales trficas
actan no slo en el cerebro sino en otros muchos rganos. Por tanto podemos decir
que el esquema de organizacin general de los factores de crecimiento consiste en un
conjunto de interacciones locales que a su vez estn influidas por seales hormonales
procedentes de otros tejidos (figura 14.2). Hemos de insistir en la idea de que estos
factores de crecimiento, independientemente del tejido de que se trate, son comunes a
innumerables tipos celulares. Es decir, cualquier factor trfico es activo en muy
distintos tipos celulares y tejidos. A este tipo de organizacin funcional se la conoce
como estrategia difusa de trofismo.

LOS FACTORES TRFICOS A LO LARGO DEL CICLO VITAL DE LA
CLULA
Todas las clulas reciben (y necesitan) informacin trfica ambiental a lo largo de su
vida. Como hemos sealado esta informacin es crtica no slo para que la clula se
divida, diferencie o sobreviva, sino tambin para su correcto funcionamiento (figura
14.3).
La maquinaria de divisin celular est controlada genticamente, sin embargo la
velocidad de proliferacin as como los perodos en que sta sucede son controlados
en gran parte por factores trficos. Prcticamente todos los factores trficos que se
conocen son capaces de influir sobre el crecimiento de algn tipo determinado de
clula, generalmente actuando sobre las distintas ciclinas, enzimas que regulan el
ciclo de divisin celular. Aparentemente este proceso trfico es eminentemente
redundante ya que un determinado tipo de clula es normal que responda a distintos
factores trficos dividindose. Es evidente que este es un proceso muy general en la
fase del desarrollo, pero tambin transcurre en muchos tejidos adultos donde la
proliferacin no cesa nunca (el sistema hematopoytico y el tejido epitelial son buenos
ejemplos de esto ltimo). Debido a este papel crtico de los factores trficos en la
divisin celular, todo proceso tumoral lleva aparejado un descontrol de la respuesta
celular a los factores de proliferacin: una estrategia habitual de las clulas tumorales

es expresar receptores para estos factores trficos ya sean normales o mutados,
adoptando en este ltimo caso la capacidad de activarse incluso en ausencia de la
seal trfica extracelular. Una segunda estrategia general de las clulas tumorales es
producir grandes cantidades de factores de crecimiento mitognicos propios o incluso
para otros tejidos que necesiten modular. Es bien conocida la capacidad de muchos
tumores de producir factores que inducen el crecimiento de vasos sanguneos para as
asegurarse un aporte vascular para su desarrollo.



















Figura 14.2. Organizacin general de relaciones trficas inter- e intra-celulares. Como regla general, se
consideran los mensajeros intercelulares locales como factores de crecimiento y los de origen distante como
hormonas.



























Figura 14.3. Pleiotropismo de los factores de crecimiento. Todas las facetas de la vida de la clula estn
controladas por los factores trficos, desde la divisin hasta la muerte, pasando por el mantenimiento de la
funcin diferenciada (homeostasis).

Focfores froficos Focfores froficos
Hormonos
Hormonos
Focfores froficos Focfores froficos
Hormonos
Hormonos
Division ceIuIor
Diferenciocion
Muerfe/Supervivencio
Homeosfosis ceIuIor
Division ceIuIor
Diferenciocion
Muerfe/Supervivencio
Homeosfosis ceIuIor

La diferenciacin, fase que se considera tiene lugar despus de la ltima divisin
que la clula haya experimentado, es un proceso en el que la sealizacin trfica
sigue una compleja actuacin en cascada donde a una seal trfica sigue otra, y esta
secuencia de factores trficos determina en qu se va a diferenciar una determinada
clula. Estas cascadas de diferenciacin son tan sofisticadas que slo son conocidas
con un buen grado de detalle en unas pocas estirpes celulares, casi en exclusividad
pertenecientes al sistema inmune. Tambin en este proceso parece darse cierta
redundancia ya que estudios de delecin gentica experimental indican que
raramente se pierden muchos fenotipos celulares al faltar un nico factor trfico, y
por lo general no se pierde ninguno. Esto quiere decir que la falta de un factor es
compensada por otros en estas cascadas de diferenciacin.
La supervivencia de la clula diferenciada no es un proceso que necesariamente se
d por defecto; muchas clulas requieren un aporte trfico sostenido para sobrevivir
ya que el programa de suicidio celular conocido como apoptosis, si que est en
muchos casos activado de forma constitutiva. En este caso, a no ser que a la clula le
lleguen seales anti-apoptticas, sta no es capaz por si sola de parar este programa
de muerte. Este fenmeno de control tnico de la vida de la clula, aunque en una
primera lectura parezca poco eficaz para la economa del organismo (fabricar clulas
tiene un alto coste energtico), resulta imprescindible para el correcto funcionamiento
de muchos tejidos, no slo durante el desarrollo, donde la apoptosis en algunas reas
es tan relevante que hasta un 50% de las clulas generadas finalmente mueren antes
de llegar a la fase adulta (esto ocurre en el tejido nervioso, por ejemplo), sino en
distintos tejidos ya diferenciados, como hueso, piel o sangre. El equilibrio
muerte/vida es tan trascendental en la formacin y mantenimiento de las poblaciones
celulares que los factores de crecimiento son tambin capaces de regular de forma
activa el proceso de muerte. En este sentido son bien conocidos los receptores de
factores trficos que participan en muerte, tales como los de las familias FADD (Fas
associated death domain) y TRADD (TNF receptor associated death domain).
Probablemente el aspecto menos conocido de la biologa de los factores trficos es
su contribucin a la homeostasis tisular como seales de mantenimiento de la
funcin diferenciada. Tradicionalmente se ha considerado que la falta de un factor
trfico conlleva prdidas funcionales debido a muerte celular, falta de crecimiento o
todas las tareas clsicas adscritas a los factores trficos, pero rara vez se indica que
una incorrecta intercomunicacin celular por falta de una seal trfica es suficiente
para que se produzca una disfuncin, que si se mantiene en el tiempo llevar o
contribuir a cambios patolgicos en el tejido afectado. Este aspecto, muy bien
documentado en la accin hormonal, es quizs el que mas desarrollo necesita en la
fisiologa de los factores trficos para el futuro prximo. Al igual que con los sistemas
endocrinos clsicos, los estados de insuficiencia o de resistencia a un determinado
factor trfico pueden originar procesos patolgicos.

ACCIONES TRFICAS Y CONTEXTO CELULAR
Generalmente una clula sensible a un determinado factor de crecimiento puede
responder de distintas formas al mismo, segn en que fase vital o en que situacin
metablica se encuentre en el momento de recibir la seal trfica. Esta respuesta
dependiente del contexto celular se reconoce desde hace muchos aos, pero los
mecanismos subyacentes para explicarla no son fciles de analizar (figura 14.4). Es
cierto que algunos factores trficos pueden interaccionar con ms de un tipo de
receptor celular de tal manera que la abundancia relativa de uno u otro determinara
respuestas distintas. Un caso extremo en este sentido son los receptores p75 que
median respuestas de muerte a neurotrofinas; estas mismas neurotrofinas, en
presencia de receptores tipo trk promueven supervivencia celular (figura 14.4). La
cantidad de un determinado tipo de receptores sera la que determinara la respuesta
celular, y esta cantidad vendra regulada por el contexto celular. Esta sera una de los
mecanismos mas sencillos para explicar la existencia de respuestas dependientes de
contexto, pero en muchos casos el proceso modulador implica otros mecanismos: una
ruta intracelular activada por un factor trfico determinado puede modularse en
mltiples puntos a lo largo de la misma, de tal manera que el contexto celular podra

regular la respuesta a ese factor trfico a base de modular su ruta de respuesta
intracelular (figura 14.4). Es importante sealar que en todo este entramado de
sealizacin los factores trficos por si mismos constituyen una importante seal
exterior para informar a la clula en el contexto ambiental en que se encuentra; es
decir, tambin un factor de crecimiento modular la respuesta de la clula a una
seal trfica subsiguiente. De esto ltimo existen ya abundantes ejemplos.
En resumen podemos decir que el descubrimiento de los factores de crecimiento
supuso un giro, lento pero importante en nuestro conocimiento sobre los mecanismos
de comunicacin intercelular. Nos hizo cambiar la visin clsica de un control
centralizado de la homeostasis basado en centros endocrinos discretos (las glndulas
endocrinas) coordinados por el sistema nervioso, a un control generalizado, difuso y
de jerarqua muy imprecisa. En el nuevo contexto, cualquier tipo celular informa a su
entorno mediante la produccin de factores de crecimiento. Un mismo factor trfico
puede ser producido por muy distintos tejidos y actuar en muchos tipos diferentes de
clulas de forma pleiotrpica. Esta situacin es sin duda muy compleja y su estudio
aporta enormes interrogantes. Sin ninguna duda la incorporacin de los factores
trficos a la fisiologa endocrina ha revitalizado una disciplina que mostraba sntomas
de desgaste conceptual. La problemtica que representa la existencia de una enorme
variedad de factores de crecimiento est pendiente de ser resuelta incluso a nivel
terico.























Figura 14.4. Mecanismos subyacentes a las respuestas que tienen las clulas en funcin del contexto
celular. Un mismo factor puede estimular distintos receptores celulares que a su vez median distintas rutas
biolgicas. Se ilustra el caso extremo de un mismo factor que puede provocar la muerte o la supervivencia
de la clula segn que receptor active. Un nico receptor puede mediar acciones biolgicas distintas segn
se module intracelularmente una u otra de las cascadas de activacin divergentes que suelen controlar los
receptores.


BIBLIOGRAFA
Levi-Montalcini R 1987 The nerve growth factor 35 years later. Science 237:1154.
Riddle DL, Albert PS 1997 C. elegans II. CSH Press.
Kenyon C (2001) A conserved regulatory system for aging. Cell 105: 165-168
Korsching S 1993 The neurotrophic factor concept: a reexamination. J Neurosci 13:2739.
Torres-Aleman I 2000 Serum growth factors and neuroprotective surveillance. Mol Neurobiol 21:153.



Membrono
pIosmofico
Rutu de
divisin
Division ceIuIor Diferenciocion
Confexfo
CeIuIor
Rutu de
diferenciucin
Rutu
de
supervivenciu
Supervivencio Muerfe
Rutu de
muerte
Focfor
frofico
Membrono
pIosmofico
Rutu de
divisin
Division ceIuIor Diferenciocion
Confexfo
CeIuIor
Rutu de
diferenciucin
Rutu de
diferenciucin
Rutu
de
supervivenciu
Rutu
de
supervivenciu
Supervivencio Muerfe
Rutu de
muerte
Rutu de
muerte
Rutu de
muerte
Focfor
frofico




El sistema nervioso (SN) es un rgano diana para las hormonas esteroides. Durante la
vida fetal y postembrionaria temprana, los esteroides gonadales y adrenales influyen
en la supervivencia, diferenciacin y conectividad neuronal. Muchos de los cambios
tienen carcter permanente y repercuten en fenmenos como la diferenciacin sexual
cerebral. Tambin en la etapa adulta, los esteroides influyen, regulando la
transmisin sinptica, la sntesis de neurotransmisores, hormonas y receptores
celulares, y participando en la remodelacin de los circuitos nerviosos del SN.
La relacin esteroides y funcin nerviosa, siempre se encuadr dentro del marco
de mecanismos endocrinos, como una respuesta secretora de esteroides que,
formados en rganos esteroidogenicos eran transportados por la sangre hasta el tejido
nervioso donde ejercan su accin, principalmente relacionada con la reproduccin y
el comportamiento sexual. Sin embargo, el descubrimiento en la dcada de los 80 del
pasado siglo de que el SN posee la capacidad de sintetizar y transformar compuestos
esteroides, revolucion la visin de la relacin entre las hormonas esteroides y la
funcin cerebral, e hizo necesaria una revisin y el establecimiento de nuevos
conceptos. As, la capacidad del SNC y SNP de producir de novo sustancias de
naturaleza esterodica o de transformarlas, recibieron el calificativo de
neuroesteroides o esteroides neuroactivos para diferenciarlos de aquellos esteroides
de origen no nervioso.

ENZIMAS ESTEROIDOGNICAS EN EL SN
La presencia de enzimas sintticas o modificadoras de esteroides es lo que hace del
SN un tejido esteroidognico. Las enzimas implicadas en la neuroesteroidognesis
pueden ser clasificadas en dos grupos: las pertenecientes a la familia del citocromo
P450 y las que no forman parte de dicha familia P450. stas son oxidasas, de
aproximadamente 50 kDa, que reciben su nombre por presentar absorbancia a
450nm. El mecanismo de accin es idntico en todas ellas: Todas requieren electrones
procedentes del NADPH para reducir el oxgeno molecular. La sntesis de esteroides
especficos de las gnadas, la mdula adrenal, la placenta o el cerebro depende del
tipo celular y de las enzimas que exprese.

CAPTULO 15




N NE EU UR RO OE ES ST TE ER RO OI ID DE ES S Y Y S SI IS ST TE EM MA A
N NE ER RV VI IO OS SO O P PE ER RI IF F R RI IC CO O


1uru: oDzuIz

En el SN la expresin de las enzimas esteroidognicas cerebrales sigue un patrn
especfico celular, regional y ontognico. Se acepta que las principales clulas
esteroidognicas en el SN son las clulas gliales; en el SNP, las clulas de Schwann.
Sin embargo, en el SNC aparte de los oligodendrocitos y los astrocitos, las neuronas
tambin presentan capacidad esteroidognica. Un esquema interesante de la
participacin de ambos tipos celulares en la sntesis de esteroides en el SNC, es la que
muestran Zwain y colaboradores (figura 15.1).
Esta capacidad diferencial en la esteroidognesis cerebral sugiere una
contribucin tripartita de los tres tipos celulares que proveera de neuroesteroides al
tejido nervioso durante determinados procesos, como el desarrollo cerebral o en
estados carenciales, como la menopausia.

MECANISMOS DE ACCIN DE LOS ESTEROIDES
Durante muchos aos, se consider que el mecanismo de accin principal de los
esteroides era a travs de su interaccin con receptores intracelulares. En los ltimos
aos se ha puesto de manifiesto la importancia de las vas alternativas no
genmicas en multitud de fenmenos en el SN. A continuacin presentamos una
posible clasificacin de los diferentes mecanismos de accin de los esteroides:























Figura 15.1. Modelo propuesto por Zwain para la sntesis de esteroides en la corteza de rata (Zwain y Yen,
1999).

Acciones dependientes de receptor
Incluye los efectos que derivan de la unin del esteroide con su receptor especfico, ya
sea intracelular o de membrana, y a aquellos derivados de la modulacin alostrica de
otros receptores.
Interaccin con receptores especficos
La unin a receptores intracelulares constituye el mecanismo clsico de accin de las
sustancias esteroides (vase capitulo 8); el receptor en su forma inactiva se encuentra
en el citoplasma asociado a chaperonas como las protenas de choque trmico (Hsp,
heat shock proteins). La unin del esteroide al receptor induce un cambio
conformacional en este ltimo, que desplaza a las Hsp y expone las secuencias de
localizacin nuclear. Esto permite la translocacin al ncleo del complejo esteroide-
Asfrocifos
CoIesferoI
DHEA PregnenoIono
Esfrono Androsfenediono Progesferono
Tesfosferono EsfrodioI
OIigodendrocifos
PregnenoIono
Progesferono
CoIesferoI
EsfrodioI
Esfrono
Progesferono Androsfenediono
PregnenoIono DHEA
CoIesferoI
Tesfosferono
Meuronos
(I) P4b0 scc
(Z) 3, HSD
(3) P4b0cI7
(4) I7HSD
(b) P4b0orom
Vo sinfefico principoI
Vo sinfefico secundorio
Vo sinfefico propuesfo
I
Z
I
Z
3
3
b
Z
b
4
b
b
Z
3
3
Z
I
Asfrocifos
CoIesferoI
DHEA PregnenoIono
Esfrono Androsfenediono Progesferono
Tesfosferono EsfrodioI
OIigodendrocifos
PregnenoIono
Progesferono
CoIesferoI
EsfrodioI
Esfrono
Progesferono Androsfenediono
PregnenoIono DHEA
CoIesferoI
Tesfosferono
Meuronos
(I) P4b0 scc
(Z) 3, HSD
(3) P4b0cI7
(4) I7HSD
(b) P4b0orom
Vo sinfefico principoI
Vo sinfefico secundorio
Vo sinfefico propuesfo
I
Z
I
Z
3
3
b
Z
b
4
b
b
Z
3
3
Z
I

receptor, donde acta como factor de trascripcin unindose a las secuencias gnicas
HRE (hormone response element) en forma homo o heterodimrica.
La existencia de receptores para esteroides en la superficie celular est totalmente
demostrada. Los efectos que desencadenan han dado en llamarse no
transcripcionales y engloban:
efectos que son demasiado rpidos para ser compatibles con la sntesis de
ARN o protenas.
efectos que son reproducibles en presencia de inhibidores de la sntesis de
ARN o inhibidores de la sntesis proteica.
efectos que son reproducibles an cuando el esteroide esta acoplado a
molculas que impiden su paso a travs de la membrana.
efectos en clulas donde la sntesis proteica o de ARN no tiene lugar como
ocurre en los espermatozoides.
Modulacin alostrica
Este mecanismo es el que resulta de la interaccin directa de los esteroides con
receptores ionotrpicos cuyo ligando natural es distinto al esteroide. Tambin se
considera modulacin alostrica la interaccin con transportadores de
neurotransmisores como ocurre con los transportadores de serotonina (5-HT).

Acciones independientes de receptor
Los esteroides tambin pueden ejercer sus efectos en la clula sin interaccionar con
receptores. Por ejemplo, algunos esteroides poseen efectos antioxidantes que son
independientes de receptores. La presencia de un grupo hidroxilo en posicin 3 del
anillo A o de un anillo bencnico con un tomo de hidrgeno libre permite neutralizar
a molculas con electrones desapareados, como es el caso de los radicales libres. Los
radicales libres son molculas altamente reactivas que provocan daos en el ADN y en
las membranas celulares, y que pueden producir la muerte celular si se ven
desbordadas las defensas antioxidantes de la clula.

MIELINIZACIN: PROGESTERONA Y SNP
La mielinizacin es un proceso que consiste en la formacin de vainas de mielina
alrededor de los axones. Esta funcin la realizan las clulas de Schwann en el SNP y
los oligodendrocitos en el SNC. La mielinizacin ocurre en periodos tempranos del
desarrollo (en ratas y ratones entre los ltimos das del desarrollo embrionario y los
primeros del desarrollo postnatal) y requiere una intercomunicacin entre el axn en
crecimiento y la clula glial mielinizante. El contacto fsico entre ambos y la secrecin
de factores trficos desde el axn son los agentes desencadenantes de este proceso.
No obstante, se ha puesto de manifiesto recientemente que las clulas de Schwann y
los oligodendrocitos no se limitan a recubrir el axn tras recibir las seales
provenientes del mismo, sino que tambin secretan factores autocrinos que participan
en dicho proceso.
En lneas generales, el proceso de mielinizacin es igual en el SNC y el SNP, pero
existen ciertos matices que lo diferencian y que es necesario sealar: en el SNC los
oligodendrocitos son capaces de mielinizar a varios axones a la vez, mientras que en
el SNP, en las fibras milinicas, existe una relacin 1:1 entre el axn y la clula de
Schwann. Tambin se observan diferencias en la composicin de la mielina entre el
SNC y el SNP. Ambos tipos de mielina presentan una relacin lpido/protena elevada
(70-80% de lpidos, 20-30% de protenas) que le permite desarrollar la funcin de
aislante tan importante en la conduccin del impulso nervioso. Sin embargo, la
mielina en el SNP presenta una mayor proporcin de esfingomielina en su
composicin lipdica (10-35% de la composicin lipdica total frente al 3-8% en el
SNC), mientras que el contenido de ganglisidos y de monogalactosilesfingolpidos
asociados con cerebrsidos y sulftidos, es sensiblemente menor en el SNP.
Diferencias observadas en el componente proteico de la mielina; as, las glicoproteinas
son el principal constituyente de la mielina en el SNP (representan el 60% de las
protenas), pero son un componente minoritario en la mielina del SNC; P0 (protein
zero) constituye la protena ms abundante en el SNP y sin embargo no est presente
en el SNC. PLP (myelin proteolipid protein) apenas se expresa en la mielina del SNP

pero es la glicoprotena mayoritaria en la mielina del SNC. La tabla 13.1 recoge las
caractersticas de las principales protenas de la mielina del SNP.


Tabla 13.1. Caractersticas de las protenas de la mielina del SNP. Modificado de Garbay et al., 2000.


Abundancia (%
del total
proteico en la
mielina)
Peso
molecular
(kDa)
Dominios
Transmem-
brana
Localizacin
(mielina compacta o
mielina no compacta)

Glicoprotenas

P0 50-70% 28 1 Compacta
PMP22 2-5% 22 4 Compacta
MAG 1% 100 1 No compacta
Periaxina 5% 170 - No compacta
E-cadherina < 0.5% 130 1 No compacta
Protenas
bsicas

MBP 5-15% 14-21.5 - Compacta
P2 1-10% 14.8 - Compacta
Otras protenas
CNP < 0.5% 46/48 - Compacta
PLP/DM20 < 0.5% 30/25 4 ?
Cx32 < 0.5% 32 4 No compacta


La mayor diferencia entre el SNC y el SNP, es su respuesta a una lesin. En el
SNC no ocurre una remielinizacin de los axones daados tras una lesin,
principalmente por la presencia de factores inhibidores del crecimiento en la
superficie de los oligondendrocitos (el mejor conocido, NOGO) y en la cicatriz glial
(principalmente proteoglicanos con grupos condritin sulfato). En el SNP, sin embargo,
no existe la limitacin fsica al crecimiento que supone la cicatriz glial, y las clulas de
Schwann no expresan despus de la lesin ninguna molcula inhibidora del
crecimiento axonal; y de este modo la remielinizacin del axn daado junto con el
restablecimiento de la conectividad del axn con su anterior diana, posibilitan la
recuperacin de la funcin nerviosa en el SNP tras una lesin.
Los esteroides participan en el proceso de mielinizacin y constituyen uno de los
factores secretados de manera autocrina por la clula de Schwann durante dicho
proceso; el esteroide ms estudiado al respecto es la progesterona. Las clulas de
Schwann y los oligodendrocitos son capaces de sintetizar progesterona, la cual
estimula la formacin de vainas de mielina en cultivos mixtos de neuronas y clulas
de Schwann; adems, en dichos cultivos mixtos hay una induccin de enzimas
esteroidognicas que coinciden con el proceso de mielinizacin Adems la
progesterona y sus derivados (dihidroprogesterona, DHP y tetrahidroprogesterona,
THP)) son capaces de modificar la expresin gnica de las protenas de la mielina.
Melcangi y colaboradores han puesto de manifiesto que tanto progesterona como DHP
modifican la expresin gnica de P0. El otro metabolito de la progesterona, THP, es a
su vez capaz de influir tambin sobre los niveles de ARNm de PMP22.
El papel de la progesterona en la mielinizacin no se restringe slo al proceso en
situaciones normales, sino que la progesterona y sus derivados tambin han
mostrado ser eficaces en la remielinizacin tras una lesin.
Todos estos datos sealan a la progesterona y a sus derivados como herramientas
teraputicas potenciales para el tratamiento de situaciones en los que haya una
prdida y alteraciones en la mielina, como ocurre en la neuropata diabtica o en el
envejecimiento.

MODELOS EXPERIMENTALES QUE UTILIZADOS EN EL ESTUDIO
DE LA NEUROPATA
Neuropata diabtica
La neuropata diabtica constituye una de las complicaciones de la diabetes y aparece
sintomticamente en el 25% de la poblacin humana diabtica (vase captulo 42).

Los sntomas son entumecimiento, prdida de sensibilidad y algunas veces dolor en
las extremidades, con aparicin en ocasiones de ulceraciones en manos y pies,
consecuencia de la prdida de sensibilidad en dichas zonas.
La neuropata diabtica en el ser humano se caracteriza por la aparicin de signos
patolgicos en los nervios entre los que cabe destacar la desmielinizacin segmental,
la degeneracin de los axones, la reduccin en la densidad de fibras mielnicas y la
disminucin en la velocidad de conduccin del impulso nervioso. La alteracin en la
funcin de los nervios perifricos en la diabetes est provocada principalmente por
tres factores interrelacionados y que afectan profundamente a la fisiologa de las
clulas de Schwann:
hipoxia: los nervios sufren un descenso en la oxigenacin, principalmente
producido por un aumento en los factores vasoconstrictores endoteliales,
alteraciones en el grosor de la membrana basal y aumento en la viscosidad del
plasma sanguneo
dao oxidativo: la elevada concentracin de glucosa produce su auto
oxidacin, el aumento de las especies reactivas de oxgeno, y la formacin de
productos de glicosilacin avanzada (AGEs, advanced glycosilated end
products) en el nervio que tienen como consecuencia final un aumento de la
muerte de las clulas de Schwann.
alteraciones metablicas: la hiperglicemia tiene como consecuencia, adems,
la alteracin funcional de un gran nmero de enzimas metablicas,
metabolitos, receptores y factores de crecimiento.
Una de las consecuencias funcionales ms importantes de la neuropata
diabtica es la disminucin de la velocidad de conduccin nerviosa. Esta
disminucin es uno de los signos patolgicos ms tempranos en la neuropata
diabtica. La velocidad del impulso nervioso depende principalmente de tres
factores:
el calibre de la fibra. El calibre axonal est principalmente determinado por la
cantidad de neurofilamentos y el espacio existente entre ellos
el aislamiento de la fibra, que viene determinado por el grosor de la mielina.
la corriente que se genera en los nodos. Este factor depende del gradiente
inico generado por las bombas y del nmero de canales de Na+ dependientes
de voltaje que existan en los nodos.
Resultados de nuestro laboratorio en el modelo de neuropata diabtica
En nuestro estudio, la diabetes se indujo en los animales de experimentacin con una
inyeccin de estreptozotocina (STZ) A modo de resumen, nuestros resultados indican
que, al menos en los tres primeros meses despus de la induccin de la diabetes, la
mielina es el principal componente del nervio citico afectado en ratas, con una
reduccin en la expresin gnica de las protenas de la mielina P0 y PMP22. El hecho
de que los componentes principales del citoesqueleto (neurofilamentos y la -
tubulina) y MAG (que regula a travs de la fosforilacin de los neurofilamentos el
calibre axonal) no se modifiquen, nos hace pensar que el componente axonal en
cambio, no se ve afectado en las fases iniciales de esta neuropata. De esta manera,
podemos suponer que los cambios en la mielina preceden a los cambios en el axn en
nuestro modelo de neuropata diabtica y que la disminucin de la cantidad de ARNm
para P0 y PMP22, representa uno de los primeros indicadores del dao en el nervio en
esta enfermedad. Asimismo, podemos pensar que el dficit de conduccin del impulso
nervioso descrito en etapas tempranas de la neuropata diabtica, se debe en parte a
las alteraciones en la funcin de la mielina, consecuencia de la disminucin en la
expresin de dichas protenas.
Efecto de la progesterona en la expresin de las protenas de la mielina del
nervio citico de ratas diabticas.
Hemos comentado que en la neuropata diabtica se produce una reduccin en la
expresin gnica de P0 y PMP22. Dado que se ha demostrado que la progesterona y
sus derivados influyen en la expresin de dichas protenas se administraron dichos
esteroides con el fin de evaluar si eran capaces de revertir aquella disminucin. La
progesterona bloque la disminucin en la expresin gnica de P0 provocada por la
diabetes, sin embargo, fue incapaz de revertir el descenso en la expresin gnica de
PMP22. Por otro lado, la expresin gnica de P0 y PMP22 en ratas diabticas no se vio

alterada por el tratamiento con DHP y THP. Ya hemos comentado anteriormente que
P0 y PMP22 forman complejos en las membranas mielnicas y que la expresin de
PMP22 est profundamente influida por la de P0. No obstante y aunque la diabetes
experimental tiene un efecto similar en la expresin gnica de ambas protenas, la
progesterona nicamente afecta a la cantidad de ARNm para P0 en nuestro modelo.
A da de hoy, no existe un tratamiento especfico para la neuropata diabtica.
Todos los potenciales tratamientos an estn en fase experimental y la mayora estn
enfocados a disminuir el dao provocado por los altos niveles de glucosa en el
ambiente nervioso; los inhibidores de la aldosa reductasa o los antioxidantes son
algunos de los tratamientos en fase de experimentacin en ratas. Sin embargo,
existen pocos orientados a estimular los mecanismos endgenos de reparacin y
regeneracin. La combinacin de ambas aproximaciones teraputicas, reducir por un
lado el dao y por otro estimular los procesos de regeneracin, se presenta como la
terapia ideal para reestablecer el correcto funcionamiento del nervio. Ya hemos
sealado que la progesterona constituye un factor autocrino que participa en la
remielinizacin posterior a una lesin en el SNP (6), por lo que la estimulacin local de
la sntesis de progesterona en las clulas de Schwann podra contribuir a la
regeneracin de los nervios daados por el ambiente hiperglicmico.

Envejecimiento
La funcin de los nervios perifricos se ve afectada por el envejecimiento. Se ha
descrito que la velocidad de conduccin nerviosa es menor en sujetos ancianos que en
jvenes. Las prdidas funcionales pueden ser consecuencia de una prdida de fibras
nerviosas, de la presencia de anormalidades en la mielina y de alteraciones del tejido
conectivo y vascular de los nervios, entre otras causas. El envejecimiento tambin
afecta a la capacidad de regeneracin y de inervacin de los rganos diana, aunque
con distintos grados dependiendo de si la fibra es motora, sensitiva o autonmica.
Es posible que la prdida en la funcin del nervio perifrico se deba en parte a una
disminucin en la sntesis, metabolismo y transporte de los esteroides sexuales
asociada con la edad. Dado que los progestgenos son capaces de influir en el proceso
de mielinizacin y que la DHT modifica la expresin gnica de la P0.
Resultados de nuestro laboratorio en el envejecimiento
Estudios hechos en nuestro laboratorio confirman un descenso tanto en el nmero de
fibras totales como en las fibras mielnicas pequeas. Es ms, las alteraciones en la
mielina de ratas viejas han quedado patentes por un aumento significativo en el
nmero de fibras con un perfil irregular y en el nmero de fibras que presentan
invaginaciones mielnicas en el axoplasma. Dichas alteraciones son caractersticas en
situaciones de atrofia y degeneracin axonal, un fenmeno que ocurre durante el
envejecimiento.
Efecto de los progestgenos y de los andrgenos en el nervio citico de ratas
viejas
En los nervios de ratas viejas, el tratamiento con testosterona o con sus derivados
metablicos DHT y 3-diol no afecta a ninguno de los parmetros de la mielina
evaluados en nuestro estudio. En cambio, tanto la progesterona, como sus derivados
DHP y THP, tienen un claro efecto sobre el nmero de fibras mielnicas, su contorno y
la presencia de anormalidades en la mielina. Tambin, el grado de mielinizacin de las
fibras mielnicas pequeas se ve significativamente aumentado por el tratamiento con
progesterona, DHP y THP.
Se ha propuesto que la progesterona y sus derivados influyen en la expresin de
las protenas de la mielina a travs de dos mecanismos: la progesterona y DHP se
unen al receptor de progesterona y el complejo esteroide-receptor acta como factor
de transcripcin de las protenas de la mielina. THP sin embargo, actuara a travs de
un mecanismo independiente del receptor de progesterona y que implica su
interaccin con los receptores de membrana GABAa.
Con todos estos resultados en conjunto hemos demostrado que, tanto
progesterona, como sus derivados DHP y THP protegen al tejido nervioso perifrico de
las alteraciones morfolgicas asociadas con la edad. Las alteraciones en la mielina
constituyen uno de los factores principales en el desarrollo de las alteraciones

fisiolgicas del nervio. Es lgico pensar que la preservacin de la morfologa con el
tratamiento con progestgenos se traduzca a su vez en una mejora en la velocidad de
conduccin del impulso nervioso. No obstante, son necesarios estudios que constaten
directamente el efecto de los progestgenos sobre la alteracin en la velocidad del
impulso nervioso que ocurre durante el envejecimiento.
Como conclusin, hemos presentado evidencias que sealan a la progesterona y
sus derivados DHP y THP como agentes regeneradores en el SNP en situaciones de
lesin. Algunas de las alteraciones producidas por la diabetes y por el envejecimiento
en el nervio citico de ratas son revertidas por la administracin de progesterona o
sus derivados. De esta manera, los esteroides y en particular, los progestgenos se
revelan como factores determinantes de la funcin nerviosa en el SNP. De igual
manera, constituyen una posible diana teraputica para el tratamiento de situaciones
en las que sea necesaria una reconstruccin de la mielina y/o una regeneracin
axonal, como despus de un dao en nervios perifricos, durante el envejecimiento o
en enfermedades desmielinizantes hereditarias como la de Charcot-Marie-Tooth tipo
1a o el sndrome de Djrine-Sottas.


AGRADECIMIENTOS
Todos estos datos que hemos presentado, se encuentran publicados en diferentes trabajos de investigacin
y son parte de la Tesis Doctoral del Dr. Sergio Veiga Herreros.


BIBLIOGRAFA
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derivatives dihydroprogesterone and tetrahydroprogesterone reduce myelin fiber morphological
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P
P
P
A
A
A
R
R
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I
I
I
I
I
I
I
I
I















CRECIMIENTO Y
MADURACIN
SEXUAL




La hormona de crecimiento o somatotropina (GH, growth hormone) es la hormona
adenohipofisaria ms abundante. En condiciones normales, la hipfisis humana
contiene entre 5 y 10 mg de GH, lo que supone un 10% del peso de la glndula. La GH
hipofisaria pertenece a una familia de hormonas estructuralmente relacionadas que se
encuentran codificadas por un cluster de 5 genes localizados en el brazo corto del
cromosoma 17, constituido por los genes hGH-N (que codifica la GH hipofisaria), hGH-
V (que codifica la GH variante o GH placentaria), hCS-A y hCS-B (que codifican la
misma protena, la somatomamotropina corinica) y hCS-L (que codifica la
pseudosomatomamotropina corinica). De todos ellos, el gen hGH-N es el nico que se
expresa durante el periodo postnatal. Adems, la familia de genes GH se encuentra
tambin relacionada estructuralmente con el gen de la PRL, habindose originado
todos ellos de un precursor ancestral comn.
La propia GH hipofisaria es, en realidad, un conjunto de hormonas en la que la
forma mayoritaria (aproximadamente el 90%) es una protena de 191 aminocidos y
22 kDa, denominada GH22K. El 10% restante est constituido principalmente por
una variante originada por un procesamiento alternativo del mRNA en el que se
eliminan los 45 primeros nucletidos del exn III, dando lugar a una protena de 20
kDa que presenta una supresin interna de 15 aminoacidos (GH20K). Existen,
adems, otras variantes de GH hipofisaria originadas por procesamientos alternativos
diferentes al descrito y por modificaciones posttraduccin (deamidacin,
glucosidacin, dimerizacin, oligomerizacin, etc.). El significado fisiolgico de las
distintas variantes de GH es desconocido.

REGULACIN DE LA SECRECIN DE GH
La secrecin de GH se produce de forma episdica, con mltiples picos de secrecin
separados por periodos en los que los niveles de GH son prcticamente indetectables.
El mximo de secrecin de GH se produce durante la noche, asociado a la fase de
ondas lentas del sueo. Este pico de secrecin est ms asociado al ciclo sueo/vigilia
que al ritmo luz/oscuridad y, de hecho, los individuos que duermen de da presentan
tambin la mxima secrecin de GH durante la fase de ondas lentas. El patrn de
secrecin de GH presenta un marcado dimorfismo sexual. En mujeres los picos son
ms frecuentes y de menor amplitud.

CAPTULO 16




H HO OR RM MO ON NA A D DE E C CR RE EC CI IM MI IE EN NT TO O



}o: .. Co:!o_u, `1r!o1 . .1r, }:u: J::u


La secrecin de GH est regulada fundamentalmente por 2 neurohormonas
hipotalmicas, una de carcter estimulador, la GHRH y otra de carcter inhibidor, la
somatostatina (SS o SRIF) (figura 16.1, vase captulo 9). Ambas son liberadas a la
circulacin portal de forma alternante, es decir, cuando se produce un pulso secretor
de GHRH se inhibe la liberacin de SS, y cuando aumenta la secrecin de SS
disminuye la de GHRH. Recientemente se ha descrito un nuevo pptido liberador de
GH denominado ghrelina (vase captulo 17. La ghrelina es un pptido de 28
aminocidos que es liberado por las clulas oxnticas de la mucosa gstrica y que
estimula de forma selectiva la sntesis u secrecin de GH hipofisaria actuando a travs
de receptores especficos acoplados a G
s
. Sin embargo, los ratones knockout de
ghrelina no presentan ninguna alteracin del crecimiento ni ninguna diferencia en su
fenotipo con relacin a los ratones normales.



































Figura 16.1. Regulacin de la secrecin de GH

Adems de por GHRH, SS y ghrelin, la secrecin de GH est regulada por
mltiples neurotransmisores, neuropptidos, hormonas perifricas y seales
metablicas, aunque la mayor parte de ellos lo hacen de forma indirecta, modulando
la liberacin de GHRH y/o de SS. Dentro de los neurotransmisores, los ms
importantes son la noradrenalina, la acetilcolina, la dopamina y el xido ntrico. Entre
las hormonas perifricas, las ms importantes son los esteroides sexuales,
responsables del patrn dimrfico de secrecin y la IGF-1 una protena sintetizada en
el hgado capaz de inhibir la secrecin de GH actuando tanto sobre la hipfisis como
sobre el hipotlamo. Otras hormonas perifricas implicadas en el control de la
secrecin de GH son los glucocorticoides, las hormonas tiroideas y la leptina.

I0F-I
0HPH
Hgodo
Hipofisis
HipofoIomo
Ofros fejidos
diono
0H
0H
I0F-I
0HPH
Hgodo
Hipofisis
HipofoIomo
Ofros fejidos
diono
0H
0H

ACCIONES BIOLGICAS DE LA GH
A diferencia del resto de hormonas adenohipofisarias, la GH carece de un rgano
diana definido, ejerciendo sus acciones sobre mltiples tejidos. Aunque, como su
nombre indica, uno de los principales efectos de la GH es inducir el crecimiento
corporal, la GH es, en realidad, una importante reguladora de mltiples aspectos del
metabolismo celular, siendo el crecimiento nicamente una consecuencia de ellos.
efecto anabolizante. La GH estimula la sntesis proteica debido a que aumenta
la captacin celular de aminocidos, incrementa la traduccin del mRNA y
disminuye el catabolismo proteico. Estos efectos se ejercen principalmente
sobre hgado y msculo.
efecto lipoltico. La GH favorece la utilizacin de grasas como fuente de energa
y, de esta forma, estimula la lipolisis sobre todo en msculo e hgado. Como
consecuencia de este efecto lipoltico, se produce un incremento de los niveles
de FFA en plasma. Adems, la GH favorece la -oxidacin de los cidos grasos,
lo que genera un aumento de la formacin de acetil CoA. Este exceso de acetil
CoA favorece la formacin de cuerpos cetnicos, pudiendo llegar, en algunos
casos, a producirse cetoacidosis. Adems, el exceso de acetil CoA produce un
ahorro de piruvato en el ciclo del cido ctrico y estimula la neoglucognesis, lo
que favorece el efecto hiperglucemiante de la GH.
efecto hiperglucemiante. La GH produce un aumento de la glucemia debido a
que disminuye la captacin celular de glucosa, fundamentalmente en msculo
y tejido adiposo. Este efecto es en parte secundario al aumento de la lipolisis y
por lo tanto de los niveles de FFA en plasma y en parte debido a una
modulacin del nmero de transportadores GLUT por la GH. En segundo
lugar, la GH disminuye la utilizacin de la glucosa como fuente de energa al
favorecer la oxidacin de FA. Adems, la GH aumenta la liberacin de glucosa
por el hgado, debido a que incrementa la neoglucognesis (en parte tambin
secundario al aumento de la lipolisis) y antagoniza los efectos de la insulina en
msculo y tejido adiposo (pero no en hgado).
estimulacin de la proliferacin celular. La GH es capaz de actuar como un
factor mitognico en mltiples tipos celulares, entre los que se encuentran los
condrocitos del cartlago de crecimiento, clulas hemticas, clulas
musculares, etc.
estimulacin de la supervivencia celular. La GH acta como un factor de
supervivencia inhibiendo de forma directa vas proapoptticas.
estimulacin de la diferenciacin celular.
El receptor de GH pertenece a la familia de receptores de citoquinas. Su dominio
intracelular se encuentra acoplado a JAK-2. Para que se produzca la activacin del
GHR ha de producirse un proceso de dimerizacin que es inducido por la propia GH
que presenta en su secuencia dos sitios de unin al GHR (denominados sitio I y sitio
II). La unin de una molcula de GHR al sitio 1 de una molcula de GH provoca el
reclutamiento de una segunda molcula de GHR que se une al sitio II de la GH. La
formacin de este complejo trimrico produce un cambio conformacinal del dominio
intracelular del receptor que a su vez determina su fosforilacin y la fosforilacin de
JAK-2. El dominio extracelular del GHR puede sufrir un procesamiento proteoltico
dando lugar a la formacin de la protena transportadora de GH (GHBP) que acta
como almacn circulante de la hormona.

LA FAMILIA DE FACTORES DE CRECIMIENTO INSULIN-LIKE (IGFs)
Tras el descubrimiento realizado a finales de los aos 50 por un grupo de
investigadores, sugiriendo la posibilidad de que ciertas acciones hasta el momento
atribuidas de forma directa a la GH podran no ser mediadas por sta, plante la
posibilidad de que existiese un factor, que aunque dependiente de GH, fuese el
responsable directo de algunas las acciones desempeadas por la hormona. En base a
la naturaleza de los efectos biolgicos desempeados por este nuevo factor,
principalmente metablicos y muy similares a los de la insulina, se le denomin
inicialmente somatomedina, siendo posteriormente rebautizado con el nombre de

factor de crecimiento insulin-like, IGF-1 (Insulin-like growth factor-1), principalmente
debido a su homologa estructural con la propia insulina. Esta caracterstica va a
definir una nueva familia de factores de crecimiento (IGFs) que incluye los tres
ligandos identificados hasta el momento: IGF-1, IGF-2 e insulina. No obstante, a
partir de ahora al referirnos a los IGFs estaremos hablando principalmente de IGF-1 e
IGF-2. Tanto IGF-1 como IGF-2 son sintetizados en mltiples tejidos y secretados a
medida que se sintetizan, no siendo almacenados en ningn rgano tras su sntesis.
Aunque las principales acciones de IGFs son ejercidas de forma autocrina/paracrina,
no podemos olvidarnos de las desempeadas de forma endocrina (a distancia);
responsable de estas acciones es el IGF-1 circulante cuya principal fuente de sntesis
es el hgado, tal y como se ha podido demostrar tras la generacin del mutante
condicional de igf1 en ratn, modelo en el que el gen de IGF-1 ha sido selectivamente
eliminado en el tejido heptico y no en el resto de tejidos en los que se expresa. De
hecho, este mutante condicional de igf1 en hgado presenta una reduccin de
aproximadamente un 75% de los niveles de IGF-1 circulantes sricos, lo que indica a
su vez que los niveles circulantes de IGF-1 tras la liberacin de GH son generados
principalmente a expensas del IGF-1 de origen heptico. Curiosamente y a pesar de
esta importante reduccin no se ha podido observar efecto alguno sobre el desarrollo
postnatal.

Los receptores de los IGFs y sus protenas transportadoras (IGFBPs)

IGF1 es de ambos el factor ms relevante durante el periodo de vida postnatal,
mientras que IGF-2 parece jugar un importante papel principalmente a lo largo del
periodo fetal. Ambos factores ejercen sus acciones biolgicas a travs del receptor de
IGF-1 (IGF1-R), receptor que presenta una homologa con el receptor de insulina
superior al 60% en su secuencia proteica, llegando a ser sta del 85% en su dominio
tirosina-quinasa. Estructuralmente es un tetrmero, formado por 2 cadenas alfa y dos
cadenas beta unidas entre si por puentes disulfuro. Las subunidades conforman el
dominio extracelular del receptor y contienen la secuencia de reconocimiento del
ligando. Las subunidades constituyen los dominios transmembrana e intracelular
del receptor, siendo por tanto las encargadas de anclar el receptor a la membrana
celular (dominio transmembrana) y de alojar el dominio quinasa (dominio
intracelular). Una vez el ligando se une al receptor, ste se activa fosforilando a su vez
a una protena asociada al dominio intracelular denominada IRS, cuya activacin ser
fundamental en el mecanismo de transmisin de la seal (figura 16.2). El receptor
IGF-II/manosa-6-fosfato es una protena transmembrana de cadena sencilla con un
dominio citoplasmtico corto. Este segundo receptor presenta mayor afinidad por IGF-
2 y manosa-6-fosfato, y probablemente participe nicamente en el proceso de
internalizacin y degradacin de IGF-2 contribuyendo a la regulacin de los niveles
extracelulares de este factor durante el periodo de desarrollo fetal.
Las acciones de los IGFs estn reguladas a su vez por una familia de protenas
transportadoras denominadas IGFBPs (IGF binding proteins). Hasta el momento han
sido identificadas seis de ellas, y aunque todas son codificadas por genes diferentes
presentan una elevada homologa entre ellos, lo que hace suponer que proceden de un
gen ancestral comn. A diferencia de lo que ocurre con las protenas transportadoras
de otros ligandos, como las de GH (GHBPs), en las que existe una clara relacin
estructural entre sus protenas transportadoras y el receptor especfico, en la familia
de IGFs esta relacin no existe. Esta diferencia estructural entre IGF-Rs e IGFBPs
condiciona el hecho de que las protenas transportadoras presenten una alta afinidad
por los IGFs pero no por la insulina, a diferencia de los que ocurre, como ya hemos
visto anteriormente, en el caso del receptor de IGF-I. De todas las protenas
transportadoras una de las ms importantes es la IGFBP3, principal responsable de
regular los efectos biolgicos del IGF-I circulante. Esta IGFBP unida al IGF-I circulante
y la subunidad cido lbil (ALS) conforman el denominado complejo ternario. Tanto
las IGFBPs como la ALS son sintetizadas principalmente en el hgado (al igual que la
IGF-I circulante) y su sntesis depende tanto del estado nutricional como de los niveles
de GH. Como ocurre con todas las protenas transportadoras, las IGFBPs regulan la
vida media de los IGFs, as como su disponibilidad y por lo tanto su actividad

biolgica. Adems, existe tambin una importante sntesis de IGFBPs local, que
actuara regulando la biodisponibilidad del IGF-I sintetizado en los distintos tejidos
(accin paracrina).




























Figura 16.2. Estructura del receptor de IGF1

PRINCIPALES ACCIONES DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO
INSULIN-LIKE
Como ya hemos adelantado, la irrupcin de los modelos animales modificados
genticamente ha permitido una mejor caracterizacin de las funciones fisiolgicas
desempeadas por estos factores. La eliminacin selectiva del gen igf1 no tejido-
especfica provoca una disminucin del tamao en los neonatos e impide su posterior
crecimiento postnatal. Sin embargo aquellos en los que tanto el gen de GH como el de
GHR fueron delecionados presentan un tamao normal en el momento del nacimiento,
lo que demuestra que IGF-1 puede ejercer su papel sobre el crecimiento fetal de forma
GH-independiente. Entre las principales acciones biolgicas desempeadas por IGF-1
podemos citar:
accin hipoglucemiente. El IGF-1 ejerce sobre el metabolismo acciones
similares a las de la insulina, aunque menos potentes. Estimula la captacin
de glucosa y la utilizacin de glucosa como fuente de energa. Estas acciones
opuestas a las ejercidas por la GH, son las responsables de lo que
antiguamente se conoca como efecto hipoglucemiante a largo plazo de la GH.
aumento de la sntesis de FFA.
estimulacin de la proliferacin celular. Al igual que ocurra con la GH, IGF-I
acta como un factor mitgenico en mltiples tipos celulares.
stimulacin de la supervivencia celular.
Por tanto, la importancia del IGF-1 no slo se ha puesto de manifiesto en la clnica
tras haber identificado individuos que presentaban delecciones parciales del gen, lo
que provoca un grave retraso del crecimiento as como sordera neurosensorial,
microcefalia y retraso mental, si no que tambin los diferentes modelos basados en
animales modificados genticamente en los que IGF-1 ha sido delecionado de forma

especfica fenocopian todo lo observado en este tipo de pacientes. Por otra parte, y
como ya hemos comentado a lo largo de este captulo, la eliminacin de la expresin
del gen de IGF-1 en hgado no muestra un fenotipo caracterstico de la ausencia total
de la hormona, aunque si un incremento de los niveles de GH, lo que sugiere que la
IGF-1 circulante no es vital para estimular el crecimiento, aunque s parece
desempear un papel importante en el sistema de retroalimentacin de la GH (figura
16.1).

BIBLIOGRAFA
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postnatal growth. Cell 75:73.
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growth hormone receptor/binding protein gene (the Laron mouse). Proc Natl Acad Sci USA 94:13215.


Los primeros agonistas sintticos con actividad similar a la ghrelina, los pptidos
liberadores de GH (GHRPs) y secretagogos de GH (GHSs) fueron descubiertos por
Bowers y colaboradores, a finales de los 70, seguido por la clonacin del receptor de
los GHs (GHS-R) en 1996 por Smith y colaboradores. Posteriormente, los estudios
realizados por el grupo de Kojima llevaron a la identificacin de un pptido acilado de
28 aminocidos como el ligando endgeno para el (GHS-R) al que se le denomin
ghrelina. Esta molcula posee una acilacin de la serina 3 (Ser
3
) que parece ser la
responsable de la actividad biolgica de la ghrelina, siendo la primera vez que se ha
observado esta modificacin en la fisiologa de los mamferos. La zona octanoilada es
esencial para la unin y activacin del subtipo GHS-R1a. Adems, la ghrelina tambin
se puede unir a diferentes subtipos del GHS-R o familias de receptores donde la cara
octanoilada no es necesaria. La ghrelina no acilada no posee actividad liberadora de
GH ni ninguna otra accin endocrina (figura 17.1).
El segundo ligando endgeno para los GHS se aisl tambin en el estmago de
rata. Se denomin des-Gln14-ghrelina y tiene tambin la esterificacin en el residuo 3
de la serina. Es idntica a la ghrelina excepto en una glutamina que se ha perdido en
la posicin 14, posiblemente a travs de un splicing alternativo del gen de la ghrelina.
La des-Gln14-ghrelina tiene una potencia similar a la ghrelina en cuanto a producir
un aumento en las concentraciones plasmticas de GH. Recientemente se han aislado
nuevas isoformas de la ghrelina, que dependiendo del tipo de acilacin que presenta
el residuo 3 de la serina se han clasificado en cuatro tipos distintos: ghrelina 27aa
octanoilada, ghrelina decanoilada, ghrelina 27aa decanoilada y ghrelina octanoilada.
Todas estas formas moleculares de la ghrelina estn presentes tanto en el estmago
como en el plasma de humanos.
La ghrelina se produce predominantemente en el estmago, mientras que
cantidades mucho menores se han detectado en diferentes rganos (tabla 17.1).
Aunque la mayor parte de los niveles circulantes de ghrelina provienen del estmago,
otras fuentes pueden incrementar la secrecin de la ghrelina de manera
compensatoria, ya que despus de la gastrectoma los niveles de la hormona en
plasma solo se reducen un 65%.


CAPTULO 17


R RE EG GU UL LA AC CI I N N Y Y A AC CC CI IO ON NE ES S D DE E L LA A
G GH HR RE EL LI IN NA A


TuID oqu11u:, Cu1Io: J1quz





Figura 17.1. La ghrelina es el nico pptido natural conocido en la biologa de los mamferos que posee
una acilacin de un residuo aminocido que es imprescindible para sus actividades biolgicas. Bajo la
influencia de una todava desconocida acyl-transferasa, un grupo hidroxilo de la serina en la posicin 3 de
la molcula de la ghrelina es octanoilada. Esta modificacin postranscripcional de la ghrelina es esencial
para la unin y activacin del GHS-R 1a, mediante el cual ejerce sus acciones sobre la liberacin de la GH,
sobre el balance energtico y la homeostasis de la glucosa. Aunque la principal forma activa de la ghrelina
humana es un pptido octanoilado de 28 aa, la gran mayora (8090%) de la ghrelina circulante se ha
observado que no est octanoilada. Esta ghrelina no acilada posee efectos cardiovasculares y
antiproliferativos, y parece lgico pensar que estas actividades estn mediadas por algn subtipo de la
familia de receptores que todava no se conoce. Debido a la ausencia de una informacin ms detallada
sobre la especificidad de los tejidos, la reversibilidad y las cinticas de los enzimas del proceso de des-
octanoilacin, la informacin que podemos obtener de la cuantificacin de la ghrelina plasmtica es muy
limitada, pero debera incluirse el anlisis de ambas formas.



Tabla 17.1. Distribucin de la ghrelina en los diferentes tejidos.

Organo
Tipo celular

Estmago

Clulas X/A
Hipfisis
Hipotlamo Ncleo Arcuato
Rin
Placenta Clulas cito- y sincitiotrofoblsticas
Pncreas Clulas y
Pulmn Clulas endocrinas
Esfago
Ovario Cuerpo lteo
Testculo Clulas de Leydig

H
O
ghreIino desociIodo
G
S
S
F
L S
P
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H
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Q
Q
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E
S
K
K
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P
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K
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2
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R
ghreIino ociIodo
O
OC-(CH
2
)
6
-CH
3
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S
S
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K
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2
COOH
R
PreproghreIino Humono (oo)
signal peptide ghrelina 3tail
1 24 117
1 511
51
5 3
~0,2 Kb ~3 Kb ~0,8 Kb
ADM 0enomico (3pZb-Zo)
cDMA (boses)
33 141
258 367 384
36 75 111
H
O
ghreIino desociIodo
G
S
S
F
L S
P
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Q
Q
K
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K
K
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L
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R
ghreIino ociIodo
O
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2
)
6
-CH
3
G
S
S
F
L S
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H
Q
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V
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S
K
K
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P
A
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L
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2
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R
O
OC-(CH
2
)
6
-CH
3
G
S
S
F
L S
P
E
H
Q
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V
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Q
K
E
S
K
K
P
P
A
K
L
Q
P
R
NH
2
COOH
R
PreproghreIino Humono (oo)
signal peptide ghrelina 3tail
1 24 117
1 511
51
5 3
~0,2 Kb ~3 Kb ~0,8 Kb
ADM 0enomico (3pZb-Zo)
cDMA (boses)
33 141
258 367 384
36 75 111

REGULACIN DE LA GHRELINA
El nivel de activacin del GHS-R es el parmetro decisivo para la accin de ghrelina.
La regulacin de la accin de la ghrelina involucra diferentes mecanismos que son al
menos en parte, independientes. Estos mecanismos incluyen: 1) la regulacin de la
transcripcin y traduccin del gen de ghrelina; 2) el nivel de actividad enzimtica de la
acil transferasa que es responsable de la octanoilacin de la molcula; 3) tasa de
secrecin de la ghrelina; 4) proceso enzimtico que desactiva la ghrelina circulante; 5)
posible influencia de las protenas de unin al ghrelina sobre la bioactividad de las
hormonas; 6) accesibilidad del tejido-diana (por ejemplo el transporte a travs de la
barrera hematoenceflica); 7) degradacin de la ghrelina a su paso por el hgado o el
rin; 8) concentracin circulante de ligandos endgenos adicionales u otras posibles
hormonas con reaccin cruzada; 9) la cantidad de expresin del GHS-R en el tejido
diana; 10) su sensibilidad a los mecanismos de sealizacin intracelulares.
Los niveles de ghrelina disminuyen en individuos obesos, mientras que se
incrementan en pacientes con malnutricin debido a caquexia o anorexia nerviosa.
Una excepcin es el sndrome Prader-Willi es el sndrome ms comn de obesidad
humana. Se caracteriza por una hiperfagia severa, deficiencia en GH e hipogonadismo
entre otras. En los pacientes con este sndrome los niveles de ghrelina son muy
elevados respecto a los otros tipos de obesidad. Mientras que en los diferentes
modelos de obesidad la ghrelina se correlacionaba negativamente con el ndice de
masa corporal, en los pacientes con sndrome Prader-Willi, la hiperghrelinemia parece
ser la responsable de la hiperfagia.
Por ltimo, los niveles de ghrelina se incrementan antes de la ingesta, y
disminuyen hasta valores normales tras la alimentacin, indicando que esta hormona
participa en el inicio de la ingesta.

ACCIONES DE LA GHRELINA
Ghrelina y secrecin de GH
Tanto los experimentos realizados en roedores como los ensayos clnicos, han
demostrado que la ghrelina posee una potente actividad liberadora de GH. El grupo de
Kojima realiz un ensayo para determinar la actividad liberadora de GH que
presentaba la ghrelina y determin que su potencia sobre la liberacin de GH era
comparable a la de GHRH. En estudios realizados in vivo, se ha demostrado que los
niveles plasmticos de GH se incrementan tras la administracin de ghrelina a
diferentes dosis. Este efecto estimulador de la ghrelina sobre la secrecin de GH
puede llegar a ser de 2 a 3 veces mayor que el ejercido por la GHRH. Por el contrario,
estudios in vitro han demostrado que el potencial liberador de la ghrelina sobre GH es
menor que el ejercido por la GHRH, mientras que no afecta a la secrecin de otras
hormonas hipofisarias tales como la PRL, FSH, LH, TSH o ACTH. La diferencia en los
resultados obtenidos podra explicarse ya que la GHRH es necesaria para la
proliferacin de clulas somatotropas.
Los datos obtenidos en humanos, corroboran que la ghrelina ejerce una accin
estimuladora sobre la secrecin de GH. Adems, los niveles plasmticos de la
hormona aumentan durante el ayuno, seguidos de cambios marcados en los niveles
de GH, lo cual indica que la ghrelina es responsable del incremento de los niveles de
GH durante el ayuno. Sin embargo, no existe una correlacin significativa entre los
niveles plasmticos de ghrelina y los niveles circulantes de GH o IGF-1 en un estado
normal.
La liberacin de GH ocurre mediante vas mediadas tanto por SS como por GHRH.
A pesar de que la ghrelina y el GHRH actan mediante distintos receptores, la
presencia de GHRH es necesaria para que la ghrelina ejerza su accin. La GHRH
incrementa la expresin tanto de ghrelina como del GHS-R, mientras que la
interaccin entre la ghrelina y la SS no est tan clara. En estudios realizados con
ratas Dwarf, con dficit de GH, se ha observado que la administracin central de
ghrelina incrementa la expresin de GHRH en el ncleo arcuato y SS en el ncleo
paraventricular.



Ghrelina y balance energtico
Los ensayos realizados en humanos mostraron un efecto orexignico de ghrelina. Del
mismo modo, en experimentos realizados con animales, los resultados indicaron que
la administracin de ghrelina produca adiposidad debido al incremento de la ingesta,
as como una reduccin en el gasto energtico. La actividad orexignica y adipognica
son independientes de la capacidad de liberar GH, y son mediadas por mecanismos
centrales especficos que a su vez son tambin modulados por la leptina. La
regulacin de la secrecin de ghrelina as como de sus acciones biolgicas, parecen
ser opuestas a la leptina. Sin embargo, ambos factores, podran estar involucrados en
el mismo mecanismo regulador que se ha desarrollado para informar al sistema
nervioso central sobre los diferentes estados del balance energtico.
En los humanos, los niveles circulantes de ghrelina disminuyen durante la
obesidad y la ingesta aguda, estados de un balance energtico positivo, mientras que
los niveles plasmticos se incrementan con el ayuno y pacientes con anorexia
nerviosa. En los roedores, el ayuno y la hipoglicemia incrementan los niveles de
ghrelina, mientras que la ingesta, especialmente de carbohidratos, disminuye la
secrecin de ghrelina.

Interacciones entre ghrelina y leptina: acciones opuestas en la
regulacin de la ingesta
Uno de los descubrimientos ms importantes en cuanto a regulacin de la
homeostasis metablica, ha sido la clonacin de la leptina. Los ratones que no poseen
este gen (ob/ob) o carecen de los receptores de la leptina (db/db) poseen una obesidad
mrbida y son hiperfgicos. La leptina se libera principalmente en el tejido adiposo y
una de sus principales funciones es la de informar al hipotlamo de las reservas
energticas del tejido adiposo. En el hipotlamo se encuentran diferentes
neuropptidos que actan como mediadores de las seales de adiposidad en el
sistema nervioso central, algunos de los cuales hablaremos a continuacin (figuras
17.2 y 17.3).





















Figura 17.2. El ncleo arcuato (ARC) presenta dos tipos de neuronas con acciones opuestas. La activacin
de las neuronas AGRP/NPY incrementa el apetito y el metabolismo, mientras que la activacin de las
neuronas POMC/CART tiene el efecto opuesto. Estas neuronas se conectan con un segundo grupo de
neuronas en otros centros del cerebro, y as las seales se transmiten a travs del tracto solitario hasta el
cuerpo. Muchas de las hormonas reguladoras del apetito funcionan a travs del ARC, aunque tambin
pueden ejercer efectos directos sobre el tracto solitario y otros ncleos del cerebro.

AgRP/NPY
POMC/CART
ShreIinu
Leptinu
InsuIinu
PYY
+
+
-
-
Suciedud
AgRP/NPY
POMC/CART POMC/CART
ShreIinu
Leptinu
InsuIinu
PYY
+
+
-
-
Suciedud




































Figura 17.3. Mecanismos de accin de ghrelin y su interaccin con la leptina.


Diferentes estudios han sugerido que el neuropptido Y (NPY) es esencial para la va
de sealizacin de la leptina. La administracin central de este neuropptido mimetiza
los efectos de la deficiencia de leptina, entre los que se incluyen la hiperfagia, la
disminucin de la termognesis en el tejido adiposo pardo y la resistencia a insulina
hiperinsulinmica. Adems, la leptina inhibe la expresin de NPY en el ncleo arcuato
y la administracin de NPY reduce la hiperfagia y la obesidad de los ratones ob/ob,
indicando que la leptina, para ejercer sus acciones requiere la sealizacin de NPY.
Las melanocortinas (MC) como la hormona estimuladora de melanocitos (MSH-
o), junto con otras seales tales como la hormona liberadora de corticotropina (CRH),
hormona liberadora de tirotropina (TRH), transcrito regulado por cocana y
anfetamina (CART) y la interleuquina-1 (IL-1|) crean un balance energtico negativo.
La sntesis neuronal de estos pptidos se incrementa en respuesta al incremento de la
seal de adiposidad en el cerebro. Las MC son pptidos que derivan de la forma
precursora pro-opiomelanocortina (POMC) y ejercen sus efectos mediante la unin a
los miembros de la familia de receptores de MC. Los agonistas sintticos para los
receptores de MC supriman la ingesta, mientras los antagonistas sintticos
producan el efecto contrario. El pptido relacionado con Agouti (AgRP) hipotalmico
se localiza en el ncleo arcuato y se incrementa por el ayuno y por la deficiencia de
leptina, indican que los antagonistas de los receptores de MC son muy importantes en
la regulacin del peso corporal, y de acuerdo con su papel como molcula anablica,
AgRP provoca hiperfagia. Por otro lado, la MCH se sobreexpresa en los ratones ob/ob
Meurono
MPY/AgPP
Meurono
POMC
Expresion
MPY/AgPP
Expresion u-MSH
MPY AgPP
8Ioqueo de Io union
de o-MSH o MC-P
Acfividod de Ios vos
onorexigenicos de MC
Ingesfo
Ingesfo Obesidud
NcIeo
Arcuuto
-
+
Expresion de ghreIino en eI esfomogo
Ayuno Ingestu
Accion de ghreIino en eI hipofoIomo
Leptinu
-
-
+
+
Meurono
MPY/AgPP
Meurono
POMC
Meurono
POMC
Expresion
MPY/AgPP
Expresion u-MSH
MPY AgPP
8Ioqueo de Io union
de o-MSH o MC-P
Acfividod de Ios vos
onorexigenicos de MC
Ingesfo
Ingesfo Obesidud
NcIeo
Arcuuto
--
++
Expresion de ghreIino en eI esfomogo
Ayuno Ingestu
Accion de ghreIino en eI hipofoIomo
Leptinu
--
--
++
++

y durante el ayuno. La administracin intracerebroventricular de MCH estimula la
ingesta, y el ratn knockout de MCH (mch
-/-
) presenta una disminucin de la masa
corporal e hipofagia.
Se sabe que las clulas inmunorreactivas para la ghrelina se localizan en el ncleo
arcuato del hipotlamo, as como en el estmago. En el hipotlamo, la expresin de
GHS-R colocaliza con neuronas que expresan NPY, SS, GHRH y POMC. Se ha descrito
que la ghrelina incrementa la expresin del ARNm de NPY y AgRP. Por tanto, todos
estos resultados parecen indicar que el efecto orexignico de la ghrelina debe estar
mediado por NPY/AgRP, que a su vez activaran los mecanismos orexignicos
involucrados en la regulacin de la ingesta y del peso corporal. Recientemente,
tambin se ha comprobado que la ghrelina, adems de incrementar la ingesta, posee
la capacidad de disminur la actividad locomotora en los roedores (figura 17.3).
Se ha demostrado que existe una interaccin entre la leptina y la ghrelina, ambas
tienen acciones contrarias (la ghrelina es orexignica mientras que la leptina es
anorexignica) y ambas regulan de manera opuesta la expresin de NPY/AgRP. El
efecto saciante de la leptina es abolido por la coadministracin de ghrelina, lo que
demuestra sus acciones antagnicas; y en las ratas Zucker, que poseen una
resistencia parcial a la leptina, el efecto de la ghrelina es mayor, lo que indica que
cuando la actividad de la leptina disminuye, los efectos de la ghrelina son ms
potentes. En este sentido, estudios recientes realizados en nuestro laboratorio han
demostrado que ambos factores regulan tambin de manera diferencial la expresin
del ARNm de GHS-R en el ncleo arcuato, ya que la ghrelina estimula la expresin de
su receptor, mientras que la leptina inhibe la expresin del GHS-R (figura 17.4). Por
tanto, parece que in vivo, estas dos hormonas interactan a nivel hipotalmico, ms
concretamente en el ncleo arcuato, regulando de manera opuesta tres factores
orexignicos: NPY, AgRP y GHS-R.

















Figura 17.4. A y B. Incremento de la expresin del ARNm de NPY y AgRP tras la administracin de
ghrelina. C. La leptina disminuye la expresin del ARNm del GHS-R en el ncleo arcuato del hipotlamo,
mientras que el ayuno incrementa la expresin del receptor. D. La ghrelina incrementa los niveles de
expresin del GHS-R en el ncleo arcuato.

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y
u
n
o

4

h
8 h Z h 4 h 8 h Z h 4 h 8 h Z h 4 h 8 h Z h 4 h
*


Otras acciones de la ghrelina.
Adems de sus acciones sobre la secrecin de GH y el balance energtico, la ghrelina
estimula la motilidad y secrecin cida gstrica. Pero esta hormona posee diferentes
acciones en los distintos tejidos donde se ha localizado. Tanto el ARNm de la ghrelina
como su receptor se expresan en carcinomas tiroideos medulares y en todos los tipos
de adenomas pituitarios, con una expresin diferente dependiendo del tipo,
sugiriendo que la sntesis local de la ghrelina puede tener una funcin autocrina-
paracrina en la liberacin de hormonas pituitarias. Tambin son productores de
ghrelina los tumores del estmago y el intestino, as como hiperplasias
neuroendocrinas celulares, lo que representa un modelo clnico que podra clarificar
el impacto de la hipersecrecin de la ghrelina sobre funciones endocrinas y no
endocrinas. La expresin de la ghrelina en clulas B y T humanas y en neutrfilos
parecen indicar que la ghrelina posee alguna funcin biolgica sobre el sistema
inmune. La ghrelina localizada en la placenta podra estar involucrada en el
crecimiento y la maduracin fetal. Tambin se ha observado la expresin testicular de
la ghrelina, ms concretamente en las clulas de Leydig, y se ha demostrado que esta
hormona inhibe la secrecin testicular de testosterona, regulando la expresin de
diferentes protenas reguladoras de los esteroides. En el ovario, la ghrelina parece
estar implicada en las funciones ovricas a lo largo del ciclo estral y durante la
gestacin. Por ltimo, se ha observado que la ghrelina ejerce diferentes efectos sobre
el sistema cardiovascular, mejorando la disfuncin endotelial y ventricular (figura
17.5).
















Figura 17.5. Vas por las que la ghrelina puede ejercer sus funciones. La ghrelina producida en el
estmago o el intestino puede ser transportada por el torrente sanguneo hasta circuitos neuronales
especficos del hipotlamo o el tronco cerebral, que regulan tanto la ingesta como el gasto energtico.
Todava se desconoce si la ghrelina puede atravesar la barrera hematoenceflica. Durante el transporte
sanguneo, las lipoprotenas de alta densidad (HDLs) y otras protenas como la albmina pueden unirse a
la ghrelina. Sin embargo, la ghrelina puede actuar activando el sistema nervioso vago, como resultado de
una sealizacin autocrina o paracrina a nivel del estmago. Los GHS-Rs se expresan en los nervios
gstricos del sistema vago, y la vagotoma antagoniza algunos de los efectos de la ghrelina sobre el balance
energtico.

HipotIumo
TuIIo cerebruI
SNC
HPA
HPT
Tegido
udiposo
Nervio
Vugo
CircuIucin
sunguneu
ShreIinu
HDL
ShreIinu
HDL
0hreIino
Estmugo
HipotIumo
TuIIo cerebruI
SNC
HPA
HPT
Tegido
udiposo
Nervio
Vugo
CircuIucin
sunguneu
ShreIinu
HDL
ShreIinu
HDL
0hreIino
Estmugo
HipotIumo
TuIIo cerebruI
SNC
HPA
HPT
Tegido
udiposo
Nervio
Vugo
CircuIucin
sunguneu
ShreIinu
HDL
ShreIinu
HDL
0hreIino
Estmugo



PERSPECTIVAS FARMACOLGICAS Y CLNICAS.
Ya que la GH debe ser administrada mediante inyeccin o inhalacin, los agonistas de
ghrelina han ofrecido promesas para el desarrollo de algn frmaco ms conveniente
de tipo oral que contenga un agente que estimula de forma endgena la GH.
Investigaciones clnicas han investigado la capacidad de los agonistas de la ghrelina
para liberar GH de manera GHRH-independiente. Es importante decir que los GHSs y
tal vez la ghrelina pueden tratar fallos cardacos e hipertensin. Los receptores de la
ghrelina fueron identificados recientemente en canceres humanos, y los agonistas de
la ghrelina pueden tener acciones anti-proliferativas, y en algunos casos, los
antagonistas de la ghrelina podran ser beneficiosos.
Desde que se sabe que la ghrelina es una molcula que estimula el apetito en
roedores y humanos, parece claro que un antagonista de la hormona podra tener
claras implicaciones sobre el balance energtico, sobre todo en los pacientes con el
sndrome Prader-Willi. Aunque tambin cabra la posibilidad de que al estimular la
secrecin de GH, un antagonista de la ghrelina se utilizara en el tratamiento de la
acromegalia, hoy en da ya existen otros frmacos efectivos para este fin.

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La reproduccin es la funcin biolgica clave que asegura la supervivencia de las
diversas especies. En mamferos, los sistemas de control de la funcin reproductora
son altamente sofisticados y presentan distintos niveles de organizacin funcional,
englobando desde seales neuroendocrinas y hormonas sistmicas a factores
producidos localmente. La adquisicin de la capacidad reproductora completa y del
fenotipo masculino o femenino adulto a partir de la pubertad es el resultado final de
una serie concatenada de eventos de desarrollo que se integran en el proceso de
diferenciacin sexual.
La diferenciacin sexual se inicia con la determinacin del sexo cromosmico,
responsable de la diferenciacin gonadal en sentido masculino o femenino. A la
identificacin inicial de la regin del cromosoma Y determinante de la diferenciacin
de la gnada en testculo le sigui de la clonacin del gen SRY. En la actualidad, se
han caracterizado un conjunto de factores de trascripcin (SF-1, GATA-4, WT-1, entre
otros) responsables de la expresin temprana de SRY, que a su vez permite la
translocacin al ncleo del factor SOX-9 y la expresin de otros factores
determinantes del testculo, responsables ltimos de la diferenciacin testicular. Del
mismo modo, aunque inicialmente se consideraba que la diferenciacin gonadal en
sentido femenino era una ruta defectiva activada en ausencia de SRY, actualmente se
han identificado factores esenciales para la diferenciacin ovrica, tales como WNT-4
y DAX-1.
Una vez definida la diferenciacin gonadal, la secuencia subsiguiente de procesos
de diferenciacin sexual es completamente dependiente de seales hormonales. As, la
secrecin por el testculo fetal de testosterona y hormona anti-Mlleriana (AMH) es
responsable de la diferenciacin genital en sentido masculino, mientras que la
ausencia de estas hormonas determina el desarrollo de genitales femeninos. Del
mismo modo, la diferenciacin sexual de las estructuras cerebrales responsables del
control neuroendocrino de la reproduccin y del comportamiento sexual tiene lugar
durante periodos tempranos (crticos) del desarrollo por accin de hormonas
(esteroides sexuales) secretados por las gnadas. Esto hace que la diferenciacin
sexual sea potencialmente sensible a la accin de compuestos exgenos con actividad
disruptora endocrina, que pueden resultar en efectos adversos que se manifiestan con
carcter diferido (ver ms adelante).

CAPTULO 18




A AC CT TU UA AL LI IZ ZA AC CI IO ON NE ES S E EN N E EN ND DO OC CR RI IN NO OL LO OG G A A
D DE E L LA A R RE EP PR RO OD DU UC CC CI I N N


uDuI Du-5D1

La pubertad marca la transicin hacia el periodo adulto de la funcin
reproductora. sta debe ser entendida no como un evento puntual sino como una
secuencia de acontecimientos que conducen a la activacin completa del eje
reproductor y la adquisicin de la capacidad reproductora. Considerando la alta
frecuencia de alteraciones en la pubertad (pubertad precoz, retraso puberal, ausencia
de pubertad) y su importancia funcional, la caracterizacin de los mecanismos
moleculares responsables de la activacin puberal ha concitado un gran inters en los
ltimos aos. As, est bien caracterizado que la llegada de la pubertad se asocia a la
activacin del generador hipotalmico de pulsos de GnRH (gonadotropin-releasing
hormone), neuropptido con capacidad de estimular la secrecin de ambas
gonadotropinas (LH y FSH) hipofisarias (vanse captulos 11 y 12). Esta activacin
peripuberal es el resultado de un fenmeno concertado de represin de seales
inhibidoras centrales (por ej. GABA) y la activacin de circuitos activadores (por ej.
neuronas glutamatrgicas y noradrenrgicas, entre otras). Adems de este control
trans-sinptico, ms recientemente se ha puesto de manifiesto la importancia del
control de las neuronas GnRH por factores derivados de la glia, tales como TGF y
neurorregulinas. Ms aun, los anlisis de cambios globales de la expresin de genes y
protenas en el hipotlamo a lo largo de la pubertad, mediante tcnicas genmicas y
protemicas, han permitido ya la identificacin de nuevos factores, EAP-1 (enhanced
at puberty-1) y TTF-1, potencialmente implicados en el inicio de la pubertad.
Finalmente, observaciones clnicas (cuadros familiares de hipogonadismo
hipogonadotropo) y experimentales (modelos genticamente manipulados) han
posibilitado identificar muy recientemente el papel del sistema KiSS-1/GPR54 en la
activacin puberal y la regulacin funcional del eje neuroendocrino de la reproduccin
(ver punto 4 de este captulo).
Una vez alcanzada la etapa adulta, la funcin del eje neuroendocrino de la
reproduccin, definido por tres niveles bsicos de organizacin: el hipotlamo (GnRH),
la hipfisis (LH y FSH) y las gnadas, se encuentra bajo el control preciso de una
larga serie de seales hormonales perifricas, entre las que destacan los propios
productos de secrecin gonadal: esteroides sexuales y pptidos (tales como inhibinas).
Los circuitos de control feed-back en los que se integran estos factores son bien
conocidos y han sido analizados en detalle en diversos textos. Ms recientemente, se
ha iniciado la caracterizacin de las seales neuroendocrinas responsables del control
integrado de la reproduccin y otras funciones biolgicas relevantes; entre otras, los
sistemas de control del balance energtico y el peso corporal.

CONTROL INTEGRADO DEL BALANCE ENERGTICO Y LA FUNCIN
REPRODUCTORA
La existencia de una estrecha relacin entre la magnitud los depsitos energticos del
organismo y la capacidad reproductora es conocida desde la antigedad (figura
18.1)(vase captulo). En la dcada de los 70, diversas observaciones epidemiolgicas
y experimentales permitieron a Frisch proponer la existencia de un umbral de peso o
masa crtica corporal necesaria para la activacin puberal y el posterior
mantenimiento de la capacidad reproductora. No obstante, las seales responsables
del control integrado de la funcin reproductora y el balance energtico
permanecieron en gran medida desconocidas hasta la identificacin en 1994 de la
hormona de origen adiposo leptina.
La leptina es una hormona secretada por el tejido adiposo blanco que juega un
papel clave en el control a largo plazo del peso corporal, actuando como factor que
sealiza la magnitud de los depsitos grasos a los centros hipotalmicos de control de
la ingesta. Sin embargo, muy pronto tras su clonacin, se hizo evidente que las
acciones biolgicas de la leptina no se circunscriben al mero control del balance
energtico, y se extienden a la regulacin de diversos sistemas neuroendocrinos.
Entre stos, se ha demostrado que la leptina es una seal esencial en el control
neuroendocrino de la funcin reproductora, como lo demuestra la presencia de graves
alteraciones de la reproduccin en modelos animales (ratones ob/ob y db/db, ratas
Zucker) y humanos de insuficiencia funcional de leptina. As, la leptina operara como
integrador neuroendocrino que ejerce una accin permisiva (o estimuladora) sobre el

generador hipotalmico de pulsos de GnRH permitiendo, en presencia de depsitos
grasos adecuados, el correcto desarrollo puberal y una correcta funcin reproductora
en la edad adulta. Anlisis posteriores han permitido caracterizar en detalle el modo
de accin de la leptina sobre el eje neuroendocrino de la reproduccin, que engloba
efectos a distintos niveles del eje, no slo de naturaleza estimuladora sino tambin
inhibitoria. Entre estos ltimos, se ha demostrado que la leptina puede inhibir
directamente la funcin esteroidognica testicular, lo que contribuira al cuadro de
hipogonadismo observado en formas extremas de obesidad (figura 18.1).
















Figura 18.1. Representacin esquemtica del modo de accin de leptina a distintos niveles del eje
neuroendocrino de la reproduccin. En niveles fisiolgicos de leptina, el efecto predominante es una accin
estimuladora/permisiva sobre el generador de pulsos GnRH. Adicionalmente se han descrito acciones
directas sobre la secrecin hipofisaria de gonadotropinas, y efectos directos a nivel gonadal. En el esquema
se indica la capacidad de leptina de inhibir la secrecin basal y estimulada de testosterona por el testculo,
lo que podra justificar, en parte, los efectos inhibitorios de la funcin reproductora en situaciones de clara
hiperleptinemia, tales como formas extremas de obesidad.


GHRELIN Y FUNCIN REPRODUCTORA
A pesar del papel relevante de la leptina en el control integrado del balance energtico
y la funcin reproductora, es altamente probable que otros integradores
neuroendocrinos cooperen con aquella en esta funcin coordinada. Entre otros,
ghrelin es un firme candidato. La hormona ghrelin fue inicialmente identificada en
1999 como el ligando endgeno del receptor de los secretagogos de la GH (vase
captulo 17). Esta hormona es un pptido de 28 amino cidos, con una modificacin
esencial (octanoilacin) en el residuo 3 de serina, que es producida primariamente en
estmago. A pesar de su identificacin inicial en el contexto del control de la secrecin
de GH, un nmero creciente de evidencias experimentales indican que ghrelin
participa en la regulacin de un nmero muy diverso de funciones biolgicas, que
incluyen el control de la ingesta, en el que ghrelin operara como una hormona
orexignica (estmulo de la ingesta). Es destacable que los niveles circulantes de
ghrelin se correlacionan negativamente con el ndice de masa corporal, por lo que se
ha propuesto que ghrelin constituye una seal de dficit energtico que contribuira a
la activacin de los centros de control de la ingesta. Ms aun, el anlisis comparativo
de las acciones de leptina (seal de suficiencia energtica) y ghrelin en el balance
+
+
+
-
+
LH FSH
SnRH
WAT
+
-
+/-
-
T
HipotIumo
Hipfisis
TestcuIo
Ieptinu
+
+
+
-
+
LH FSH
SnRH
WAT
+
-
+/-
-
T
HipotIumo
Hipfisis
TestcuIo
Ieptinu

energtico demuestra acciones opuestas de estas seales, definiendo un sistema dual
(yin-yang) de control del peso corporal.
Dadas sus acciones en el control de la ingesta y otros ejes neuroendocrinos (GH),
y considerando las acciones de otros integradores neuroendocrinos (tales como la
leptina) en el control de la reproduccin, en nuestro laboratorio hemos analizado la
posible implicacin de ghrelin en control de distintos aspectos de la funcin
reproductora. Nuestros resultados indican que ghrelin y su receptor funcional (GHS-R
tipo 1a) se expresan en el testculo y el ovario, tanto humano como de rata, bajo la
regulacin de seales hormonales relevantes tales como gonadotropinas hipofisarias
(LH: control de ghrelin; FSH: control de GHS-R1a) y el propio ligando (control de GHS-
R1a). El patrn celular de expresin de ghrelin tanto en testculo como en ovario es
altamente especfico. En testculo, ghrelin se expresa de modo altamente selectivo en
clulas de Leydig (responsables de la secrecin de andrgenos) en avanzado estado de
diferenciacin, mientras que en el ovario ghrelin se localiza en cuerpo lteo y clulas
hiliares (tambin llamadas clulas de Leydig del ovario). El hecho que la expresin de
ghrelin en clulas de Leydig est asociada al grado de diferenciacin y estado
proliferativo puede presentar interesantes implicaciones funcionales, habida cuenta
los posibles efectos de ghrelin sobre proliferacin celular. De hecho, datos recientes de
nuestro grupo indican que ghrelin inhibe la actividad proliferativa de las clulas de
Leydig inmaduras lo que sugiere que la adquisicin de la expresin de ghrelin durante
su maduracin podra contribuir al arresto mittico de las clulas de Leydig en
avanzado estado de diferenciacin.
Adems de sus acciones gonadales, diversos datos experimentales apuntan que
ghrelin podra operar a otros niveles del sistema reproductor. As, ghrelin inhibe la
secrecin pulstil de LH en modelos animales gonadectomizados (rata y mono), y
reduce la accin estimuladora de GnRH a nivel hipofisario. Por otra parte, ghrelin se
expresa en placenta y se ha demostrado que ejerce un efecto inhibitorio sobre el
desarrollo embrionario temprano. Adicionalmente, experimentos recientes de nuestro
laboratorio indican que la administracin crnica de ghrelin podra reducir el
rendimiento gestacional (nmero de cras por camada) y afectar negativamente el
desarrollo puberal en el macho. En su conjunto, ghrelin (como seal de insuficiencia
energtica) podra operar, en cooperacin con otras seales relevantes tales como la
leptina, en la integracin neuroendocrina del balance energtico y la funcin
reproductora (figura 18.2).

NUEVAS SEALES EN EL CONTROL DE LA REPRODUCCIN:
SISTEMA KiSS-1/GPR54
Aunque nuestro conocimiento de los mecanismos y seales implicados en el
control de la funcin reproductora ha avanzado considerablemente en las ltimas
dcadas, el alto grado de sofisticacin de los sistemas neuroendocrinos de control de
la reproduccin justifica esfuerzos adicionales en la caracterizacin de los mismos. En
este mbito, se ha identificado muy recientemente el papel relevante del sistema
KiSS-1/GPR54 en el control de la funcin reproductora, en un claro ejemplo de
sinergismo entre investigacin bsica y clnica.
El sistema KiSS-1/GPR54 fue originalmente caracterizado en el mbito de la
biologa de tumores. El gen KiSS-1 se identific como gen supresor de metstasis,
habida cuenta sus niveles de expresin (elevados en formas no invasivas) eran muy
bajos o indetectables en formas muy invasivas de melanoma. Ms adelante, se
identific que el gen KiSS-1 codificaba una serie de pptidos relacionados (llamados
kisspeptinas), entre ellos la metastina o kisspeptina-54, generados por procesamiento
proteoltico de un precursor comn. Los pptidos KiSS-1 actan a travs de un
receptor acoplado a protenas G llamado GPR54. Las acciones antimetastticas de
KiSS-1 se han demostrado en diversos tipos de tumores. Antes de finales de 2003, no
existan datos publicados sobre la posible relacin entre el sistema KiSS-1 y la
funcin reproductora.























Figura 18.2. Representacin esquemtica del posible modo de accin de ghrelina en el control de la
funcin reproductora. Se identifican dos sistemas diferenciados: las acciones de la ghrelina sistmica
(principalmente derivados del estmago) y las acciones de la ghrelina local (producida en las gnadas). La
ghrelina sistmica actuara como seal de insuficiencia energtica y operara como modulador
predominantemente negativo a distintos niveles del eje hipotlamo-hipofiso-testicular, incluyendo acciones
inhibitorias directas sobre la esteroidognesis. En testculo, la ghrelina local actuara como regulador de
funciones testiculares relevantes, tales como proliferacin de clulas de Leydig y control de expresin de
genes clave (por ej. SCF) en la funcin testicular.

Dos publicaciones aparecidas en esas fechas evidenciaron, no obstante, que el
sistema KiSS-1 parece jugar un papel muy relevante en el control de la funcin
reproductora. As, mutaciones y deleciones inactivantes del gen GPR54 en humanos
se asociaban a hipogonadismo hipogonadotropo y modelos de ratones knockout del
gen GPR54 exhiban un fenotipo anlogo de insuficiencia reproductora. Estos trabajos
apuntaban una funcin, previamente insospechada, del sistema KiSS-1/GPR54 en el
control del desarrollo y la regulacin del sistema reproductor. No obstante, ms all
de estas observaciones, las implicaciones fisiolgicas de este sistema en el mbito de
la reproduccin y su papel en el control del eje gonadotropo eran completamente
desconocidas.
En este contexto, hemos iniciado recientemente en nuestro laboratorio el anlisis
de la expresin hipotalmica de los genes KiSS-1 y GPR54 a lo largo del desarrollo
postnatal y su regulacin por seales hormonales relevantes. Igualmente, hemos
acometido la evaluacin de los efectos de la administracin aguda y crnica del
pptido KiSS-1 (kisspeptina-10) sobre la secrecin de gonadotropinas y la activacin
del eje reproductor en la pubertad. Nuestros datos demuestran que la expresin
hipotalmica de los genes KiSS-1 y GPR54 cambia a lo largo del desarrollo, con
niveles mnimos en el periodo juvenil-prepuberal y mximos entorno a la pubertad.
Por otra parte, la expresin hipotalmica de KiSS-1 y GPR54 es regulada por seales
gonadales (estrgenos y andrgenos). En trminos de funcin, la administracin
aguda de KiSS-1 estimula muy potentemente la secrecin de LH (dosis eficaz (EC)-50
in vivo icv: 4 pmol) y FSH (EC-50 in vivo icv: 400 pmol), en un efecto que depende
de GnRH, pero es independiente de amino cidos excitatorios, xido ntrico y leptina.
Igualmente, la administracin crnica de KiSS-1 en ratas hembras inmaduras indujo
la activacin precoz del eje reproductor en la pubertad, estimado en trminos de
apertura vaginal, niveles circulantes de estrgenos y LH y peso de tero (figura 18.3).
LH
FSH
SnRH
+
+
ShreIinu
-
HipotIumo
Hipfisis
Sonudus
-
-
SISTEMICO LOCAL
LC
ST
ST
LC
LC
-
SCF
-
T
TestcuIo
LH
FSH
SnRH
+
+
ShreIinu
-
HipotIumo
Hipfisis
Sonudus
-
-
SISTEMICO LOCAL
LC
ST
ST
LC
LC
-
SCF
-
T
TestcuIo

En resumen, nuestros datos sustancian un importante papel del sistema KiSS-
1/GPR54 en el control de la llegada de la pubertad y la regulacin funcional del eje
reproductor en la edad adulta.

DISRUPTORES ENDOCRINOS Y FUNCIN REPRO-DUCTORA
Como se ha enumerado en secciones previas, la adquisicin de una funcin
reproductora normal en la edad adulta es el resultado de una compleja secuencia de
eventos de diferenciacin, as como de la accin concertada de diversas seales
hormonales en distintas etapas del desarrollo. Un nmero creciente de observaciones
epidemiolgicas y experimentales sugieren que la salud reproductora de humanos y
distintas especies animales (salvajes) ha sufrido un deterioro considerable en las
ltimas dcadas. Como posibles factores etiolgicos de estas tendencias (aumento de
infertilidad masculina y femenina, incremento del nmero de malformaciones
genitales, disminucin de la funcin espermatognica y alteraciones crecientes de la
pubertad) se ha apuntado la contribucin de toda una serie de compuestos
ambientales con actividad hormonal (agonista, antagonista) denominados disruptores
endocrinos.
















Figura 18.3. Efectos de la administracin crnica de KiSS-1 sobre diversos ndices de activacin puberal
del eje reproductor en ratas hembra inmaduras. En los paneles de la izquierda se muestran los datos de
apertura vaginal (% frente al nmero total de animales por grupo) en ratas tratadas con vehiculo o KiSS-1.
Adicionalmente, en los paneles de la derecha se muestran los valores de peso corporal y tero, y los niveles
de LH y estrgenos en ratas tratadas con vehculo o KiSS-1. La administracin de 1 nmol KiSS-1 cada 12-h
entre los das 26-31 de edad indujo apertura vaginal en 75% de las hembras en el da 31. ** P<0.01 vs.
grupo inyectado con vehculo (Student t-test).

Se define como disruptor endocrino (DE) a cualquier sustancia qumica, exgena
al organismo animal o humano, que posee actividad hormonal o antihormonal y que,
actuando como agonistas o antagonistas de factores hormonales endgenos, puede,
aisladamente o en combinacin con otras sustancias, alterar la homeostasis del
sistema endocrino, produciendo consecuentemente un efecto adverso sobre el
organismo o su progenie. De entre el conjunto de DEs, el mejor caracterizado es el de
las sustancias con actividad estrognica, denominadas genricamente
xenoestrgenos. Si bien el nmero de DEs potenciales con actividad estrognica es
muy elevado, y distintos estudios experimentales in vivo e in vitro han demostrado
que, a altas dosis, diversos xenoestrgenos pueden alterar el desarrollo y/o funcin
del sistema reproductor, no se disponen de pruebas concluyentes que demuestren
que el deterioro de la funcin reproductora en diversas especies sea achacable a la
26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39
V
.
O
.

(
%
)
0
15
30
45
60
L
H

(
n
g

m
l
-
1
)
0
1
2
3
4
5
**
Vehicle
KiSS-1
26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39
V
.
O
.

(
%
)
0
15
30
45
60
IiSS-I
V
.
O
.

(
%
)
0
25
50
75
100 31-d
(0/Z8)
(I4/I9)
74%
vehcuIo
U
t
e
r
u
s

W
e
i
g
h
t

(
m
g
)
0
50
100
150
**
Vehicle
KiSS-1
B
o
d
y

W
e
i
g
h
t

(
g
)
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exposicin, habitualmente en concentraciones bajas (ambientales), a estos
compuestos exgenos. Esto es debido en parte al hecho de que los efectos esperables
de la exposicin a DEs pueden aparecer con carcter diferido o trans-generacional, a
que no se conocen con precisin los mecanismos moleculares de accin de estos
compuestos, y a que no se disponen de bio-marcadores adecuados de exposicin y
efecto de DEs. La caracterizacin de estos parmetros es relevante, habida cuenta la
posible exposicin a diversos DEs se produce habitualmente en forma de mezclas
complejas, donde se han descrito sinergismos y sumaciones de sus efectos biolgicos.
Haciendo uso de modelos animales (rata) de exposicin a compuestos estrognicos
en el periodo crtico de diferenciacin sexual del hipotlamo, en nuestro laboratorio
hemos abordado recientemente la identificacin de posibles bio-marcadores de
exposicin y la caracterizacin de los mecanismos moleculares de accin de
sustancias con actividad estrognica a nivel de la unidad hipotlamo-hipofisaria (HP).
Entre otros, nuestros resultados muestran que la estrogenizacin neonatal induce un
incremento persistente de la expresin hipotalmica del gen del receptor de la
progesterona, y una disminucin de los niveles de mRNA de KiSS-1. Este ltimo
fenmeno podra asociarse al dficit funcional del eje reproductor que se observa tras
la estrogenizacin neonatal. Del mismo modo, la exposicin a altos niveles de
estrgenos en periodos crticos induce una elevacin duradera de los niveles
hipofisarios de expresin de TERP-1 (una forma truncada del receptor de estrgenos-
que acta como dominante negativo de los receptores y nativos). Finalmente,
mediante tcnicas de screening de expresin diferencial (differential display), hemos
identificado un nmero limitado de genes, entre ellos los de y globina, cuya
expresin hipofisaria aumenta tras la estrogenizacin neonatal. El anlisis de los
perfiles de expresin de estos genes nos permitir la identificacin y caracterizacin, a
nivel de la unidad HP, de nuevos bio-marcadores de exposicin a compuestos
estrognicos en etapas crticas de la diferenciacin sexual. Estos biomarcadores nos
permitirn analizar el impacto sobre la unidad HP de compuestos con actividad
disruptora endocrina, con especial atencin a los efectos de bajas dosis y mezclas.

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La pubertad se define como el periodo de transicin entre la infancia y la adultez. En
el tienen lugar cambios fsicos, psicolgicos, funcionales y psicosociales. Durante este
periodo aparecen y desarrollan los caracteres sexuales secundarios, se adquiere la
capacidad reproductora y la talla final despus de un periodo de aceleracin del
crecimiento longitudinal llamado estirn puberal.
El periodo puberal se inicia por una serie de eventos que tienen lugar en el
sistema nervioso central sin el concurso de las gnadas. Dicho comienzo se asocia a
un aumento en la produccin y liberacin pulstil de la hormona GnRH. Aunque el
mecanismo ntimo que produce el aumento de liberacin de la citada hormona no se
conoce completamente, son necesarios cambios en la comunicacin transinaptica y
activacin de la va glia-neurona. En la iniciacin de la pubertad participan neuronas
que utilizan aminocidos como neurotransmisores actuando unos como
estimuladores y otros como inhibidores Modificaciones en los tonos nerviosos
glutamaergicos y gabaergicos a nivel del hipotlamo pueden jugar un papel
importante en la iniciacin de la pubertad.
Durante mucho tiempo se ha considerado que el comienzo de la pubertad en la
mujer, pero tambin el mantenimiento de la funcin gonadal requieren de un peso
corporal determinado y ms concretamente un determinado nivel de masa grasa
corporal. Con el objetivo de profundizar en este aspecto y aprovechando el
descubrimiento y caracterizacin de la leptina hormona producida exclusivamente por
el tejido adiposo, nuestro grupo estudi la relacin entre el aumento de masa grasa y
el comienzo de la pubertad tanto en nias como en nios. Pudimos observar que los
valores de leptina circulante son mas elevados en nias que en nios desde la
primera infancia y que en ambos sexos se produce una elevacin de las
concentraciones de la leptina poco antes del aumento de los valores circulantes de las
gonadotropinas, lo que confirmara el papel de la grasa y su producto la leptina como
posible iniciador de la funcin gonadal en ambos sexos.

CARACTERSTICAS DE LA PUBERTAD
La primera manifestacin del desarrollo puberal en las nias es la aparicin del botn
mamario (telarquia) que tiene lugar en los pases de nuestro entorno alrededor de los

CAPTULO 19


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11 aos. Aproximadamente de dos a dos y medio aos despus tiene lugar la primera
menstruacin, esto es la menarquia. En los nios, es el aumento del volumen
testicular a valores iguales o superiores a los 4 ml lo que define el comienzo de la
pubertad, este evento tiene lugar aproximadamente a los 12 aos.
Existe una estrecha relacin entre el grado de desarrollo puberal y el comienzo del
estirn puberal del crecimiento. En las nias coincide con el comienzo del desarrollo
mamario, estadio II de Tanner y en los nios es ms tardo coincidiendo con el estadio
III/IV de Tanner o 10 ml de volumen testicular.

CRONOLOGA DE LA PUBERTAD
Como he mencionado antes, en las nias comienza con el desarrollo mamario (estadio
II de Tanner), que coincide con el estirn puberal. A los 6 meses se nota la aparicin
del vello pubiano. A los 2 aos del comienzo del desarrollo mamario aparece vello
axilar y tiene lugar la menarquia.
En el nio, la pubertad comienza con el aumento del volumen testicular (4 ml),
seguido a los 6 meses por aparicin de vello pubiano. A los 12-18 meses del comienzo
de la pubertad se produce el crecimiento flico y en el estadio III de Tanner se observa
el estirn de crecimiento, seguido del cambio de voz.

ESTADIOS DE DESARROLLO PUBERAL NORMAL
La escala de Tanner es empleada en la clnica de forma prcticamente universal para
la determinacin de los distintos estadios del desarrollo puberal. Segn dicho autor la
pubertad se divide en 5 estadios.
En las nias el estadio I es el periodo prepuberal sin vello pubiano. El estadio II se
caracteriza por la aparicin del botn mamario y ligero aumento de la areola,
tambin se observa escaso vello lacio y pigmentado en los labios. El estadio III,
aumento de la mama y del pezn, parece una mama adulta pequea y se asocia a un
aumento de la cantidad de vello ms oscuro, erizado y grueso. En IV la mama y pezn
han seguido creciendo hasta formar un segundo montculo que sobresale de la mama,
mientras que el vello es similar al de una mujer adulta pero ocupa menos extensin.
Algunas nias pasan del estadio III al V. El estadio V es la mama adulta y el vello
pubiano se distribuye en forma de triangulo invertido, pudiendo extenderse a los
muslos.
En los nios, periodo prepuberal sin vello pubiano es el estadio I, un ligero
aumento del volumen testicular hasta los 4-6 ml y del escroto unido a la aparicin de
los primeros pelos, largos y rectos en la base del pene definen el estadio II, en este
estadio la piel del escroto se vuelve mas rugosa y de color mas oscuro se mantiene el
pene en dimensiones prepuberales. En el estadio III se caracteriza por aumento del
tamao el pene, mas en longitud que en circunferencia, el volumen testicular es de 6-
12 ml, asociado a pelos mas abundantes, largos rizados y que se extienden al pubis.
En el estadio IV el volumen testicular es de 12-16 ml, aumento del tamao del pene
en longitud y circunferencia, la coloracin del escroto es ms oscura, y el pelo
pubiano es mas gruesos, negro y rizado con mas extensin hacia el pubis. El estadio
V se caracteriza por un volumen testicular superior a los 16 ml y el vello pubiano se
extiende a la parte superior interna de los muslos y arriba hacia la lnea alba del
abdomen.
Los criterios de Tanner tienen un indudable valor clnico, sin embargo es una
escala semicuantitativa lo que limita su aplicacin en el anlisis de datos
cuantitativos. Con el fin de resolver este problema se a intentado clasificar los
distintos estadios del desarrollo puberal de acuerdo a las concentraciones de
esteroides sexuales en sangre perifrica. Nuestro grupo a elaborado una gradacin de
los estadios de desarrollo puberal basados en las concentraciones de 17 -estradiol en
nias y testosterona en nios. Nuestra escala tiene una alta correlacin con la escala
de Tanner y ha sido utilizado en varios estudios.




TRASTORNOS DE LA PUBERTAD
Pubertad retrasada
El retraso puberal se define clnicamente por la ausencia de desarrollo o desarrollo
incompleto de las caractersticas sexuales secundarias a la edad en que el 95% de los
nios de determinado sexo y medio cultural inician la maduracin sexual. En nuestro
entorno es a los 13 aos en las nias y a los 14 aos en los nios. Estadsticamente
un 2-3% de los nios normales tienen retraso del desarrollo puberal.
Fisiopatologa
Podemos clasificar los hipogonadismos en primarios cuando los valores de las
gonadotropinas circulantes son elevados y secundarios cuando las concentraciones
de FSH/LH son bajas. Anomalas en la secrecin de la GnRH por el hipotlamo
pueden causar hipogonadismo secundario que a su vez puede ser transitorio o
permanente
Etiologa
El retraso constitucional del crecimiento y desarrollo puberal es una variante del
patrn de crecimiento normal. En el la talla es baja en relacin con la edad
cronolgica, pero apropiada para el estadio de desarrollo puberal y edad sea. Es ms
frecuente en los nios y existe una predisposicin familiar. En el momento terico del
comienzo de la pubertad la velocidad de crecimiento sufre un enlentecimiento que se
recupera despus del inicio de la pubertad. En un estudio de 232 adolescentes, 158
nios y 74 nias, el tipo de alteraciones observadas fueron: retraso constitucional del
desarrollo en el 53% de los casos (63% en nios y 30% en nias), en el 19% de los
casos haba un retraso de la pubertad pero la instauracin de la pubertad fue
espontnea (hipogonadismo hipogonadotrofico funcional), el 12% de los casos
hipogonadismo hipogonadotrfico y en el 13% hipogonadismo hipergonadotrfico.
El hipogonadismo hipogonadotrfico pude deberse a dficit aislado de
gonadotrofinas o al hipopituitarismo. Existen tambin formas familiares con una
herencia autosmica recesiva. Otra causa es el sndrome de Kallman que se
caracteriza por dficit de FSH/LH asociado a distintos grados de anosmia por
hipoplasia o agenesia de los bulbos olfatorios y ausencia de migracin fetal de las
neuronas secretoras de las gonadotropinas. Tambin puede darse hipogonadismo
hipogonadotrofico asociado con malformaciones como la septo-ptica, paladar
hendido y labio leporino y asociada con distintos tumores del sistema nerviosa central
que producen compromiso de espacio o que inhiben la secrecin de la GnRH. (tabla
19.1)

Tabla 19.1. Causas de seudopubertad precoz

Tumores secretores de gonadotrofinas

Germinoma, adenomas
Autonoma gonadal Quiste folicular ovrico
Sindrome de McCune-Albright
Tumor ovrico
Tumor testicular de clulas de Leydig
Precocidad familiar independiente de
gonadotrofinas en varones

Patologa adrenal Tumor adrenal secretor
Tumor secretor de estrgenos
Alteraciones esteroidogenesis
Hipotirodismo primario



El hipogonadismo hipergonadotrfico se produce por fallo de la gnada y cursa
con valores circulantes elevados de FSH/LH. Existen causas genticas como en las
disgenesias gonadales como en los sndromes de Turner en la mujer y el de Klinefelter
en el varn. Tambin puede deberse a anorquia, txicos como la quimioterapia y
radioterapia, defectos enzimticos en la sntesis de testosterona, el sndrome de
insensibilidad a los andrgenos, ooforitis autoinmune y sndrome malformativos como
el sndrome de Noonan y Cornelia de Lange (tabla 19.1).
En el caso del retraso del desarrollo puberal secundario, prcticamente todas las
enfermedades crnicas y severas producen retraso puberal, siendo las mas frecuentes

los sndromes de malabsorcin intestinal, nefropatas, cardiopatas y enfermedades
psiquiatritas.
Diagnstico
La historia clnica nos ayuda a saber si el desarrollo puberal es ausente o si comenz
y luego se detuvo, es til el anlisis del patrn de crecimiento. En la historia se
obtienen datos sobre la alimentacin, ejercicio fsico intenso, enfermedades previas o
la toma de medicamentos. La presencia de criptorquidia y anomalas de la lnea media
sugieren defecto congnito de la GnRH, mientras que las cefaleas, alteraciones
visuales, anosmia, convulsiones o retraso mental apuntan a un trastorno del sistema
nervioso central. Una historia familiar de retraso constitucional es importante a la
hora de programar los estudios complementarios. En la exploracin fsica datos de la
talla, peso y evaluacin de los caracteres sexuales de acuerdo con la escala de Tanner
es imprescindible.
Entre las exploraciones complementarias la determinacin de la edad sea es
bsica. La determinacin de los valores de FSH/LH y esteroides sexuales en sangre
perifrica nos ayudan a distinguir las formas primarias de las secundarias.
Tratamiento
Es el etiolgico en las causas secundarias. En los casos idiopaticos se tratan con
esteroides sexuales en sus distintas presentaciones.

Tabla 19.2. Causas de retraso puberal
Hipogonadismo primario: FSH y LH aumentadas

Congnito

Alteraciones cromosmicas: S. Turner
S. Klinefelter, anorquia

Adquirido

Autoinmune, postinfecciosa, trauma,
ciruga, quimioterapia, radiacin

Hipogonadismo secundario: FSH y LH disminudas


Congnito


Dficit aislado de GnRH sin anosmia,
S. Kallman, S. Laurence-Moon-Biedl,
S. Prader-Willi, hipopituitarismo
idioptico, asociadas a anomalas de la
lnea media.

Adquirido Tumores y quistes (craneofaringioma,
gliomas, meningioma)


Enfermedades sistmicas
(enfermedades crnicas, malnutricin,
anorexia nerviosa, bulimia)
Dficit funcional de gonadotropinas


Enfermedades infiltrativas
(hemocromatosis, granulomatosis)
Otros (trauma, apopleja, marihuana)



Pubertad precoz
Se define como la aparicin de caracteres sexuales secundarios antes de los 8 aos en
las nias y de los 9 en los nios. Puede ser central o verdadera por activacin precoz
del eje hipotalmo-hipfiso-gonadal, se da entre el 1/5000 a 1/10000 nacidos. Hay
formas familiares y genticas y espordicas. La pseudo pubertad precoz es debida a la
hiperproduccin de esteroides sexuales por tumores de las gnadas o la corteza
suprarrenal.
Etiologa
La pubertad precoz verdadera puede deberse a lesiones del sistema nervioso central,
pero en el 94% de los nios no se encuentra ninguna causa. Predomina en las nias
10:1 y con frecuencia son idiopticas. Casos raros se deben a hamartomas del
sistema nervioso central que producen GnRH. En una serie de 197 nias con
pubertad precoz 11 eran causadas por hamartomas. Los datos que ayudan a predecir

los casos mas graves son el comienzo de la pubertad antes de los 6 aos, ausencia de
vello pubiano y concentraciones altas de estradiol.
La pubertad precoz perifrica o seudo pubertad precoz se debe al aumento precoz
de produccin y secrecin de esteroides sexuales por las gnadas o las glndulas
suprarrenales, pudiendo ser isosexuales, esto es, por hiperproduccin hormonal de
hormonas propias del sexo o heterosexual cuando el aumento de la produccin
hormonal es de las correspondiente al sexo contrario. En las nias la causa ms
frecuente de prubertad precoz perifrica es la hiperplasia suprarrenal congnita por
dficit de 21 hidroxilasa. Tambin son relativamente frecuentes los quistes foliculares
ovricos. Otra causa peculiar es el sndrome de McCune-Albright, que se debe a una
mutacin en el exn 8 del gen de la AMP cclico en diversos tejidos (tabla 19.2).
En los nios causa mas frecuente tambin es la hiperplasia suprarrenal congnita
por dficit de 21 hidroxilasa. Otras causas pueden ser los tumores secretores de
gonadotropinas corinica, teratomas o hepatoblastomas. La testotoxicosis, es una
alteracin intratesticular que tiene herencia autosmica dominante. El sndrome de
McCune-Albright debe considerarse cuando en la exploracin fsica se observan los
signos asociados a esta enfermedad (tabla 19.2).
Tratamiento
El tratamiento es fundamentalmente etiolgico. El caso del la pubertad precoz central
idioptica el tratamiento es con anlogos de la GNRH que producen una supresin de
la secrecin de la GnRH. En el caso de los tumores es la exresis de los mismos
(figura 19.1).
Formas incompletas
Pueden presentarse asiladamente aumento precoz de vello pubiano, lo que se
denomina adrenarquia precoz o aumento aislado de las mamas (telarquia precoz). La
importancia y el manejo de ambos cuadros depende de la etiologa.






















Figura 19.1. Tratamiento de la pubertad precoz

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EspironoIocfono
MIMO MIMA
OVAPIO
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P
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E
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I
I
I
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V
V















TIROIDES




La glndula tiroides se localiza en la regin anterior del cuello, y consta de dos lbulos
dispuestos a ambos lados de la trquea y unidos entre si por una porcin denominada
istmo. Histolgicamente, la tiroides est formada por una serie de estructuras
esfricas, de 0,02 a 0,3 mm de dimetro, denominadas folculos tifoideos. Cada
folculo est constituido por una capa de clulas epiteliales, las clulas foliculares
tiroideas o tirocitos, que rodean un material coloidal constituido por la acumulacin
de una glucoprotena (la tiroglobulina, Tg) que contiene en su estructura a las
hormonas tiroideas. Las clulas foliculares son clulas con forma cbica en las que
podemos distinguir una cara apical, una cara basal y 4 caras laterales. La cara apical
est en contacto con el coloide tiroideo y presenta mltiples microvellosidades. La cara
basal est en contacto con capilares que forman una densa red alrededor de cada
folculo. Por ltimo, las caras laterales, estn unidas mediante desmosomas a las
caras laterales de las clulas foliculares vecinas. Las clulas foliculares tiroideas se
caracterizan porque pueden modificar su morfologa dependiendo del grado de
actividad de la glndula. Cuando la glndula est en reposo, las clulas foliculares
presentan una forma aplanada, mientras que tras ser estimuladas adquieren una
forma cilndrica. Existe un segundo tipo celular en la tiroides que son las clulas C o
clulas claras o clulas de Nondez que se encuentran inmersas en el estroma
perifolicular. Las clulas C sintetizan calcitonina participando, por lo tanto, en la
regulacin del metabolismo del calcio y del fsforo (vase captulo 31).
El folculo tiroideo es la unidad funcional de la tiroides y es una estructura nica
entre las glndulas endocrinas ya que permite el almacenamiento extracelular de Tg (y
por lo tanto de hormonas tiroideas).

MECANISMO DE SNTESIS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS
Las hormonas tiroideas son derivados yodados del aminocido tirosina. Estn
constituidas por el acoplamiento de dos residuos de tirosina yodada, lo que permite
distinguir en su estructura dos anillos benznicos denominados (denominado
tambin fenlico o externo) y (denominado tambin tiroslico o interno) (figura 20.1).

CAPTULO 20



F FI IS SI IO OL LO OG G A A D DE E L LA A G GL L N ND DU UL LA A T TI IR RO OI ID DE ES S


`1r!o1 . .1r

La actividad biolgica de las hormonas tiroideas va a depender, en gran medida, de la
posicin a la que se incorporen los tomos de yodo dentro de cada anillo. El proceso
de sntesis de hormonas tiroideas se puede resumir en 5 fases.









Figura 20.1. Estructura de las hormonas tiroideas

Sntesis de Tg
Las hormonas tiroideas se sintetizan a partir de los residuos de tirosina de la Tg. La Tg
es una glucoprotena de gran tamao que, como ocurre con todas las protenas que
van a ser secretadas, es sintetizada en los polirribosomas del retculo endoplsmico
rugoso. Posteriormente, la protena es procesada en las cisternas del aparato de Golgi
donde completa su glucosidacin y es empaquetada en vesculas de secrecin. Estas
vesculas sern liberadas en la cara apical de los tirocitos, pasando as al interior del
folculo. En condiciones normales, la Tg constituye el 75% de las protenas tiroideas.

Captacin de yodo
El yodo es un elemento traza en el organismo por lo que la tiroides necesita un
sistema que le permita captar el yodo necesario para atender las demandas de la
sntesis de hormonas tiroideas. De hecho, la tiroides es el principal depsito de yodo
del organismo, alcanzndose en el interior del tirocito una concentracin de yodo que,
por trmino medio es 30 veces superior a la del plasma, pudiendo llegar a ser hasta
400 veces mayor en algunos casos. La captacin del yodo circulante por el tirocito
depende principalmente de un cotransportador Na
+
/I
-
denominado NIS (Na
+
/I
-
symporter). En cada ciclo, el NIS introduce en el tirocito dos tomos de sodio y un
tomo de yodo. En el polo apical de la clula existe un segundo transportador de yodo
denominado pendrina, que permite el paso de yodo del interior del tirocito al coloide.
La pendrina es un cotransportador Cl
-
/I
-
y est codificada por el gen pds. Las
mutaciones de este gen son responsables del denominado sndrome de Pendred que
cursa con hipotiroidismo leve que generalmente no se manifiesta hasta la adolescencia
y sordera neurosensorial debida a una alteracin coclear.

Oxidacin del yodo
Una vez captado, el yodo es oxidado a una forma muy reactiva, capaz de incorporarse
a los residuos de tirosina de la Tg. La enzima responsable de este proceso es la
peroxidasa tiroidea o tioperoxidasa (TPO), especfica de la tiroides. La TPO es una
protena transmembrana que se localiza en la cara apical de los tirocitos, dispuesta de
forma que su regin cataltica est en contacto con el coloide. El proceso de oxidacin
del yodo precisa de un sistema de generacin de perxido de hidrgeno que se localiza
tambin en la cara apical del tirocito.


HO
I
I
CH
Z
CHCOOH
MH
Z
O
I
I
oniIIo oniIIo
CH
Z
CHCOOH
MH
Z
HO
firosino
firoxino
HO
I
CH
Z
CHCOOH
MH
Z
O
I
I
friyodofironino
HO
I
I
CH
Z
CHCOOH
MH
Z
CH
Z
CHCOOH
MH
Z
O
I
I
oniIIo oniIIo
CH
Z
CHCOOH
MH
Z
CH
Z
CHCOOH
MH
Z
HO
firosino
firoxino
HO
I
CH
Z
CHCOOH
MH
Z
CH
Z
CHCOOH
MH
Z
O
I
I
friyodofironino

Yodacin de la Tg
El proceso de incorporacin de tomos de yodo a los residuos de tirosina de la Tg
recibe el nombre de organificacin. En condiciones normales, tan solo un 2% de los
residuos de tirosina son yodados. Durante el proceso de yodacin, los residuos de
tirosina pueden incorporar 1 o 2 tomos de yodo. En el primer caso, el compuesto
formado se denomina monoyodotirosina (MIT), mientras que la incorporacin de 2
tomos de yodo da a la formacin de diyodotirosina (DIT). En condiciones normales, se
forma mucho ms DIT que MIT, pero no ocurre as cuando existe dficit de yodo.
Tanto MIT como DIT permanecen formando parte de la molcula de Tg.

Acoplamiento
El paso final en la sntesis de hormonas tiroideas es el acoplamiento de las molculas
de MIT y DIT. En el 90% de los casos, este acoplamiento se produce entre dos
molculas de DIT, dando lugar a la formacin de 3,5,3,5 tetrayodotironina o tiroxina
(T
4
). En un 9% de los casos el acoplamiento se produce entre un residuo de MIT y un
residuo de DIT, formando 3,5,3 triyodotironina (T
3
). El 1% restante se corresponde
con una forma inactiva denominada 3,3,5 triyodotironina o rT
3
(reverse T3). Dado que
el acoplamiento se produce sin que se rompa la molcula de Tg, las hormonas
tiroideas se almacenan formando parte dicha protena. En condiciones normales, la
glndula tiroides puede almacenar hormonas tiroideas para asegurar las necesidades
del organismo durante un periodo de 100 das aproximadamente.

LIBERACIN Y TRANSPORTE DE LAS HORMONAS TIROIDEAS
Cuando es necesario secretar hormonas tiroideas, los tirocitos captan pequeas
porciones del coloide tiroideo por un mecanismo de endocitosis. Las vesculas
endocticas se fusionan con lisosomas que contienen proteasas que rompen las
molculas de Tg, liberando T
3
, T
4
, MIT y DIT (as como el resto de aminocidos de la
Tg). Tanto la T
3
como la T
4
pasan a la circulacin, pero no ocurre lo mismo con MIT y
DIT. Estos dos compuestos son biolgicamente inactivos y, adems, no pueden
utilizarse para la sntesis de nuevas hormonas tiroideas, por lo que sern desyodados
en el interior del tirocito por la accin de la enzima yodotirosina desyodasa. El yodo
liberado en este proceso s podr ser utilizado para la sntesis de nuevas hormonas
tiroideas. Aproximadamente un 50% de los tomos de yodo son reciclados a travs de
este mecanismo.
Una vez secretadas, las hormonas tiroideas circulan en plasma unidas a protenas
transportadoras de las cuales las principales son la TBG (thyroxine binding globulin) y
la TBPA (thyroxine binding prealbumin) o transtiretina (TTR). La TBG es la protena
transportadora de mayor afinidad (mayor para la T
4
que para la T
3
), pero tambin la de
menor capacidad. Aproximadamente un 80% de las hormonas tiroideas circulan
unidas a la TBG, mientras que un 15% de T
4
y 5% de T
3
lo hacen unidas a la TBPA.
Un pequeo porcentaje de hormonas tiroideas circula unido a albmina, y tan solo un
0,04% de T
4
y 0,4% de T
3
circulan en forma libre.

REGULACIN DE LA FUNCIN TIROIDEA
El principal regulador de la funcin tiroidea es la hormona estimulante de la tiroides o
tirotropina (TSH, thyroid stimulating hormone), una glucoprotena de 28 kDa,
producida por las clulas tirotropas de la adenohipfisis (vase captulo 9). Como el
resto de hormonas glucoproteicas adenohipofisarias la TSH es un dmero constituido
por una subunidad , idntica la de FSH y LH, y una subunidad especfica. La TSH
acta sobre la tiroides estimulando la sntesis y secrecin de hormonas tiroideas.
Adems, la TSH estimula el crecimiento tiroideo como consecuencia de un aumento
tanto del nmero como del tamao de las clulas foliculares, produce vasodilatacin,
aumentando el flujo sanguneo y estimula la angiognesis.
El receptor de la TSH (TSH-R) pertenece a la familia de receptores acoplados a
protenas G
s
. En algunos casos, el domino extracelular del TSH-R puede sufrir un
proceso de proteolisis que da lugar a la formacin de un receptor dimrico formado

por dos subunidades (A y B) que permanecen unidas entre si mediante puentes
disulfuro. Los TSH-R dimricos conservan su actividad y, aunque su significado
funcional se desconoce, se sabe que la subunidad A se puede liberar a la circulacin y
ocasionar la formacin de anticuerpos anti-receptor.
La regulacin de la secrecin de TSH depende principalmente de la hormona
liberadora de tirotropina (TRH, thyrotropin-releasing hormone) producida
principalmente por neuronas localizadas en el ncleo periventricular del hipotlamo
(vase captulo 9). La TRH incrementa la sntesis de cadenas y de las cadenas de la
TSH, y modula su glucosidacin. La secrecin de TSH est regulada tambin por
catecolaminas, sobre todo por DA. La DA acta directamente sobre las tirotropas a
travs de receptores D
2
inhibiendo la secrecin y probablemente tambin la sntesis de
TSH. Se ha descrito tambin que la secrecin de TSH puede ser inhibida por la
somatostatina hipotalmica. Sin embargo, la importancia fisiolgica de este
mecanismo de regulacin es dudosa.
La secrecin de hormonas tiroideas est regulada tambin por un sistema de
retroalimentacin negativa ejercido por las propias hormonas tiroideas (figura 20.2).
Las hormonas tiroideas inhiben la secrecin de TSH actuando directamente sobre la
hipfisis, y tambin de forma indirecta inhibiendo la secrecin de TRH.






















Figura 20.2. Regulacin del eje hipotlamo-hipfiso-tiroideo

T
3
T
4
TSH
TPH
TIPOIDES
HIPFISIS
HIPOTALAMO
T
3
T
4
TSH
TPH
TIPOIDES
HIPFISIS
HIPOTALAMO

METABOLISMO DE LAS HORMONAS TIROIDEAS
Aunque la tiroides libera cantidades mucho mayores de T
4
que de T
3
, ste ltima es la
que presenta una mayor importancia funcional ya que es la nica capaz de unirse al
receptor de hormonas tiroideas. De hecho, la T
4
se considera como una prohormona,
un precursor de la T
3
que sera la autntica hormona tiroidea. La transformacin de T
4

a T
3
depende de una desyodasa distinta de la que intervena en la desyodacin de MIT
y DIT. En este caso, se trata de una 5-desyodasa, que elimina el tomo de yodo
situado en la posicin 5 del anillo externo (posicin 5).
Hasta el momento se han identificado tres 5-desyodasas diferentes implicadas en
la monodesyodacin de la T
4
. La 5-desyodasa tipo I (D-I o 5D-I) es capaz de eliminar
tomos de yodo tanto del anillo interno como del anillo externo de la T
4
. La
eliminacin del yodo 5 da lugar a la formacin de T
3
, mientras que la eliminacin del
yodo de la posicin 5 da lugar a una forma inactiva denominada rT
3
(figura 20.3). La
5D-I es la responsable de la generacin, en el hgado, de la mayor parte de la T
3

circulante. Se expresa tambin en pulmn, rin y tiroides, y es la responsable de la
sntesis de T
3
a partir de T
4
que se produce en esta glndula.
La 5-desyodasa tipo II (D-II o 5D-II) resulta vital para la generacin de T
3
en el
SNC. Se expresa tambin en la adenohipfisis y en la placenta y, a diferencia de lo que
ocurre con la 5D-I no es capaz de eliminar tomos de yodo del anillo externo, por lo
que nunca forma rT
3
.
Por ltimo, la 5-desyodasa tipo III (D-III o 5D-III) se caracteriza porque nicamente
es capaz de eliminar el tomo de yodo de la posicin 5 (es decir, en el anillo interno) de
la T
4
dando lugar a la formacin de rT
3
.


Posteriormente, tanto T
3
como rT
3
sern progresivamente transformadas en T
2
, T
1

y T
0
(tironina), todos ellos biolgicamente inactivos.


















Figura 20.3. Metabolismo de las hormonas tiroideas


3,b,3',b'-fefroyodofironino (T
4
)
HO
I
I
CH
Z
CHCOOH
MH
Z
O
I
I
3
b
3'
b'
HO
I
I
CH
Z
CHCOOH
MH
Z
O
I
3
b
3'
b'
3,3',b'-friyodofironino (rT
3
) 3,b,b'-friyodofironino (T
3
)
HO
I
CH
Z
CHCOOH
MH
Z
O
I
I
3
b
3'
b'
3',b'-diyodofironino 3,3'-diyodofironino (T
Z
) 3,b-diyodofironino
3'-monoyodofironino 3-monoyodofironino
fironino
3,b,3',b'-fefroyodofironino (T
4
)
HO
I
I
CH
Z
CHCOOH
MH
Z
O
I
I
3
b
3'
b'
HO
I
I
CH
Z
CHCOOH
MH
Z
CH
Z
CHCOOH
MH
Z
O
I
I
3
b
3'
b'
HO
I
I
CH
Z
CHCOOH
MH
Z
O
I
3
b
3'
b'
HO
I
I
CH
Z
CHCOOH
MH
Z
CH
Z
CHCOOH
MH
Z
O
I
3
b
3'
b'
3,3',b'-friyodofironino (rT
3
) 3,b,b'-friyodofironino (T
3
)
HO
I
CH
Z
CHCOOH
MH
Z
O
I
I
3
b
3'
b'
HO
I
CH
Z
CHCOOH
MH
Z
CH
Z
CHCOOH
MH
Z
O
I
I
3
b
3'
b'
3',b'-diyodofironino 3,3'-diyodofironino (T
Z
) 3,b-diyodofironino
3'-monoyodofironino 3-monoyodofironino
fironino

MECANISMO DE ACCIN DE LAS HORMONAS TIROIDEAS
Las hormonas tiroideas ejercen sus acciones tras unirse a receptores especficos (TRs)
que pertenecen a la familia de receptores nucleares heterodimricos. En la actualidad
se han identificado 3 TRs diferentes, codificados por 2 genes (TR y TR). El gen TR
se localiza en el cromosoma 17 y codifica el Tr1 y una serie de protenas originadas
por un procesamiento alternativo del RNA (Tr2, TR1 y TR2) que no pueden
considerarse como autnticos receptores ya que o bien no tienen capacidad de unirse
a las hormonas tiroideas (Tr2 y TR2) o bien no pueden unirse al DNA (TR1
y TR2). El gen TR se localiza en el cromosoma 3 y codifica los otros dos TRs (TR1
y TR2) originados tambin por un procesamiento alternativo del RNA. Todos los TRs
tienen una estructura similar y actan unindose a secuencias especficas del DNA
tras formar homodmeros o (ms frecuentemente) heterodmeros con el receptor X del
cido 9-cis-retinoido (RXR). Segn el modelo propuesto para la activacin de los TR,
en ausencia de TH, stos se encontraran en el ncleo, unidos a secuencias especficas
del DNA formando un complejo con el RXR y con una serie de protenas denominadas
genricamente correpresoras. Este complejo impedira la transcripcin gnica. La
unin de las TH al TR producira un desplazamiento de las protenas correpresoras del
complejo, junto con el reclutamiento de una serie de protenas coactivadoras,
induciendo de esta forma la transcripcin gnica (figura 20.4). Se han descrito
tambin TRs en las mitocondrias, donde las hormonas tiroideas ejerceran efectos
independientes de los llevados a cabo en el ncleo. Tambin se ha propuesto la
existencia de TRs en la membrana plasmtica, pero tanto este punto como su posible
significado fisiolgico permanecen sin aclarar.


















Figura 20.4. Mecanismo de accin de las hormonas tiroideas


ACCIONES DE LAS HORMONAS TIROIDEAS
Aunque las hormonas tiroideas ejercen mltiples acciones en el organismo, las ms
importantes pueden dividirse en 2 grandes grupos: acciones sobre el metabolismo y
acciones sobre el crecimiento y la maduracin. Las hormonas tiroideas son las
principales reguladoras del metabolismo basal a travs de sus acciones sobre las
mitocondrias y sobre la bomba de Na
+
/K
+
. El aumento de los niveles de hormonas
tiroideas produce un incremento del nmero, tamao y complejidad de las
mitocondrias, que adems presentan crestas ms numerosas y de mayor tamao. Este
aumento de la actividad mitocondrial se debe a la estimulacin directa de receptores
mitocondriales y est ausente en cerebro, testculo y bazo, tejidos en los que no
existen receptores mitocondriales de hormonas tiroideas. Este aumento de la actividad
mitocondrial es reflejo de la existencia de un mayor consumo de oxgeno en la cadena
de transporte de electrones y, por lo tanto, de un aumento de la sntesis de ATP. Dado
TP
correpresores
coocfivodores
PXP
HPE HPE
TP
PXP
TH
TH
correpresores
TP
correpresores
coocfivodores
PXP
HPE HPE HPE HPE
TP
PXP
TP
PXP
TH
TH
correpresores

que el aumento de la generacin de ATP debe ir asociado a un aumento de su
utilizacin, las hormonas tiroideas incrementan el nmero y la actividad de la ATPasa
de Na
+
/K
+
. En condiciones normales, hasta un 40% del consumo de oxgeno en reposo
es utilizado para mantener la actividad de esta ATPasa.


Aunque existe una relacin directa entre consumo de oxgeno y produccin de
ATP, en la membrana interna de las mitocondrias hay sistemas de transporte capaces
de evitar el paso de protones a travs de la ATP sintetasa. De esta forma, el consumo
de oxgeno se produce a una mayor velocidad que la generacin de ATP, disipndose el
exceso de energa en forma de calor. Las protenas responsables de este proceso se
denominan protenas desacopladoras (UCP, uncoupling proteins). Las hormonas
tiroideas aumentan los niveles de las UCPs y, por este motivo, tienen un efecto
termognico.
Las hormonas tiroideas ejercen tambin complejos e importantes efectos sobre el
metabolismo de protenas, lpidos e hidratos de carbono. Cuando existe una
deficiencia de hormonas tiroideas tanto la sntesis como la degradacin de las
protenas estn disminuidas, lo que indica que las hormonas tiroideas estimulan
ambos procesos. En condiciones normales, predomina el efecto anablico, pero si la
concentracin de hormonas tiroideas aumenta de forma importante (como ocurre en el
hipertiroidismo) predomina el efecto catablico.
Las hormonas tiroideas modifican tambin prcticamente todos los aspectos del
metabolismo de los hidratos de carbono: aumentan la absorcin intestinal de glucosa,
estimulan la glucogenolisis y la glucogenognesis hepticas y favorecen la utilizacin
de glucosa en hgado msculo y tejido adiposo. Sin embargo, no existen
modificaciones de la glucemia ni en el hipo ni en el hipertiroidismo, excepto la
aparicin de intolerancia a la glucosa en este ltimo.
Por ltimo, las hormonas tiroideas ejercen un importante efecto lipoltico, a la vez
que estimulan la -oxidacin de los cidos grasos, lo que contribuye a su efecto
termognico. Como consecuencia de estos efectos, el exceso de hormonas tiroideas
produce una deplecin de los depsitos de grasa. Por el contrario, la deficiencia de
hormonas tiroideas produce una disminucin de la capacidad de movilizar cidos
grasos de los depsitos lipdicos, que se traduce en un aumento de la adiposidad.
Los principales efectos de las hormonas tiroideas sobre el desarrollo son ejercidos
sobre los sistemas nervioso y esqueltico. Existe un periodo crtico que comienza
durante la etapa de vida fetal y termina en torno a segundo ao de vida, durante el
cual las hormonas tiroideas son imprescindibles para que el sistema nervioso se
desarrolle de forma adecuada. Durante este periodo crtico, las hormonas tiroideas
estimulan mltiples aspectos relacionados con el desarrollo nervioso como son la
proliferacin y diferenciacin neuronal, el crecimiento de las prolongaciones
neuronales, el establecimiento de sinapsis y la sntesis de mielina. El hipotiroidismo
congnito cursa con graves alteraciones del desarrollo intelectual y psicomotor y con
diversas alteraciones neurolgicas como hiperreflexia, temblor e, incluso, crisis
convulsivas. En adultos las consecuencias de la carencia de hormonas tiroideas son
menos graves, aunque los pacientes hipotiroideos presentan letargo, somnolencia y un
cierto grado de torpeza mental. En casos extremos, puede producirse depresin e
incluso cuadros psicticos. En el caso del hipertiroidismo los sntomas neurolgicos
consisten principalmente en hiperexcitabilidad, irritabilidad e insomnio.
Las hormonas tiroideas son tambin imprescindibles para que se produzca un
crecimiento normal, pese a que no ejercen ningn efecto directo sobre el crecimiento
del hueso o del cartlago. Las acciones de las hormonas tiroideas sobre el crecimiento
son debidas a su capacidad de estimular la liberacin de GH por la hipfisis y de
potenciar el efecto de la GH y otros factores sobre el crecimiento esqueltico. Adems,
las hormonas tiroideas estimulan la maduracin sea y el cierre de los cartlagos
epifisarios.


BIBLIOGRAFA
Goodman HM. 2003 Basic Medical Endocrinology (3
rd
edition). Academic Press.
Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS 2002 Williams Textbook of Endocrinology (10
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edition). Saunders.

Pombo M 2002 Tratado de Endocrinologa Peditrica (3 edicin). McGraw-Hill-Interamericana.
Porterfield SP 2001 Endocrine Physiology (2
nd
edition). Mosby.
Tresguerres JAF 2000 Tratado de Endocrinologa Bsica y Clnica. Editorial Sntesis.
Tresguerres JAF 2000 Fisiologa Humana (3 edicin). McGraw Hill.
Werner, Ingbar 2000 The thyroid. A Fundamental and Clinical Text. (9
th
edition) Lippincott Williams &
Wilkins.




La glndula tiroidea se localiza a ambos lados de la traquea y est formada por tipos
celulares diferentes que derivan de distintas capas germinales (figura 20.1A). Las
clulas ms abundantes son las clulas epiteliales que derivan del endodermo
primitivo. Estas clulas estn polarizadas y constan de una membrana basal y otra
apical que se localizan alrededor de un lumen central constituyendo la unidad bsica
del tiroides que es el folculo tiroideo (figura 21.1B). Por ello a estas clulas epiteliales
se las denomina tambin clulas foliculares. Estas clulas son las encargadas de
sintetizar y secretar la hormonas tiroideas T
3
y T
4
. El otro componente minoritario son
las clulas C o clulas parafoliculares, que derivan de la cresta neural y que son
productoras de la calcitonina.
Para la sntesis y secrecin de las hormonas tiroideas, las clulas foliculares
realizan una serie de funciones especializadas (figura 21.2). Captan yodo activamente
mediante una protena co-transportador o protena symporter situada en la
membrana basal. Esta protena, denominada NIS (Na
+
/I
-
symporter) concentra el yodo
de manera dependiente de sodio. El yodo es transportado desde la membrana basal a
la membrana apical donde sale al coloide mediante otra protena transportadora
denominada pendrina localizada en la membrana apical. En esta membrana es donde
tiene lugar la yodacin de los residuos de tirosina de la protena mayoritaria del
tiroides, la tiroglobulina (Tg).
El mecanismo de yodacin requiere la oxidacin del yodo mediante un enzima
especfico denominado tiroxidasa o thox y la incorporacin en la Tg mediante la
tiroperoxidasa (TPO). La Tg yodada es almacenada en el coloide y dependiendo de la
necesidad de hormonas tiroideas por el organismo y de manera dependiente de la
tirotropina hipofisaria (TSH), es endocitada hacia el interior de la clula. La Tg
endocitada, en forma de gotas de coloide, es degradada por enzimas lisosomales y las
hormonas tiroideas liberadas al torrente circulatorio. La TSH regula la funcin
tiroidea tras su unin a un receptor de membrana (TSH-R) acoplado a protenas G.
Como es bien sabido, solamente en el tiroides se sintetizan las hormonas tiroideas
y ello es debido a que en esta glndula se sintetizan especficamente las anteriores
protenas: NIS, Tg, TPO, thox, pendrina y TSH-R. Todas estas protenas han sido
clonadas en diferentes especies habindose demostrado que sus cDNAs (DNA

CAPTULO 21
M ME EC CA AN NI IS SM MO OS S M MO OL LE EC CU UL LA AR RE ES S I IM MP PL LI IC CA AD DO OS S
E EN N L LA A F FU UN NC CI I N N T TI IR RO OI ID DE EA A


T1Iu1 5uD!1:!IuD

complementario) slo se expresan en tejido tiroideo, con excepcin de NIS y el TSH-R
que se expresan en otros tejidos.


















Figura 21.1. (A) Representacin de un tiroides humano, localizado en su posicin normal a ambos lados de
la trquea. Los dos lbulos tiroideos estn unidos entre si por un istmo. (B) Folculo tiroideo: Es la unidad
bsica del tiroides. Las clulas epiteliales tiroideas se colocan alrededor de un lumen central de coloide.





























Figura 21.2. La clula epitelial o folicular tiroidea es la responsable de sintetizar y secretar las hormonas
tiroideas T3 y T4. Se representan en la figura las protenas especficas del tirodes Tg, NIS, TPO y TSH-R.
Las celulas epiteliales est polarizadas y constan de una membrana basal y otra apical que da a la luz del
lumen coloideo.

La regulacin de la expresin gnica puede tener lugar a diferentes niveles siendo
el control transcripcional uno de los ms estudiados. Este control depende de
secuencias especficas de ADN localizadas generalmente en el extremos 5 flanqueante
de los genes delante del sitio de inicio de la transcripcin. A estas secuencias de ADN
CoIoide
CIuIus
epiteIiuIes
A A
CoIoide
CIuIus
epiteIiuIes
CoIoide
CIuIus
epiteIiuIes
A A

I
I
Tg
Tg
Lisososmu
T3
T4
I
I
Tg
TPO
I
-
I
-
NIS NIS
I
-
I
-
Nu
Z+
Nu
+Z
TSH
TSH-R
S
AC
NIS
Tg
TPO
cAMP
TSH-R
Membrunu busuI
Membrunu
ApicuI
iosntesis
Secrecin
C
o
I
o
i
d
e
Pendrinu
I
I
Tg
Tg
Lisososmu
T3
T4
I
I
Tg
TPO
I
-
I
-
NIS NIS
I
-
I
-
I
-
I
-
Nu
Z+
Nu
Z+
Nu
+Z
Nu
+Z
TSH
TSH-R
S
AC
NIS
Tg
TPO
cAMP
TSH-R
Membrunu busuI
Membrunu
ApicuI
iosntesis
Secrecin
C
o
I
o
i
d
e
Pendrinu

se unen protenas nucleares especficas denominadas factores de transcripcin. La
transcripcin de un gen adems de ser especfica de tejido est regulada por
estmulos externos como hormonas, factores de crecimiento etc. Y este es el caso de
los anteriores genes tiroideos que se expresan en las clulas epiteliales y estn
regulados hormonalmente por la TSH y otros factores como IGF-1, TGF-, EGF, etc.

FACTORES DE TRANSCRIPCIN ESPECFICOS DE TIROIDES.
Los genes tiroideos clonados en primer lugar y por tanto ms estudiados son Tg, TPO,
TSH-R y NIS y su expresin en tiroides depende de una serie de factores de
transcripcin que se unen a sus promotores (figura 21.3) y que han sido clonados.
Estos factores denominados TTF-1, TTF-2 (thyroid-transcription factor 1 y 2) y Pax8 se
unen en distintos elementos del ADN tanto en regiones promotoras como en regiones
ms distantes del sitio de inicio de la transcripcin (elementos enhancer), como es el
caso del gen NIS.




















Figura 21.3. Representacin esquemtica de los promotores de los 4 genes tiroideos (Tg, TPO, TSH-R y NIS)
y de los factores de transcripcin que a ello se unen en las diferentes secuencias. Los factores TTF-1 y Pax8
se unen en el gen NIS en una regin distal enhancer que recibe el nombre de NUE (NIS upstream enhancer).

Factor de transcripcin TTF-1.
Tambin denominado T/EBP o NKx2.1 pertenece a la familia de factores de
transcripcin con un dominio de unin al ADN denominado homeodominio o gen
homeobox. Aunque inicialmente se clon e identific como especfico de tiroides,
posteriormente se describi que tambin se expresa en hipfisis y pulmn. El papel
que tiene TTF-1 en hipfisis es an desconocido pero en el caso del pulmn se sabe
que regula la expresin de las protenas surfactantes del pulmn y de la protena
secretada por las clulas de la clara. El tiroides y el pulmn se desarrollan en el
embrin en estrecha relacin a partir de clulas de origen endodermal.
El gen del factor TTF-1 se denomina tift-1 y se localiza en el cromosoma 14 en
humanos y en el cromosoma 2 de ratn. La expresin de este gen se ha anulado
mediante recombinacin homloga, produciendo ratones knockout para TTF-1. Estos
ratones llegan a trmino pero mueren al nacer pos carecer de estructuras pulmonares
y por tanto no poder respirar. Adems presentan agenesia de tiroides y de hipfisis.
Se ha definido a TTF-1 como responsable de la especificacin tiroidea expresndose
tanto en clulas foliculares como parafoliculares.

Factor de transcripcin TTF-2.
Pertenece a la familia de factores de transcripcin con un dominio de unin al ADN
denominado forkhead. A los genes de esta familia se les denomina actualmente genes
TTF-Z
HNF3
TTF-1 TTF-1 TTF-1 TTF-Z
Pu
TATAAA
UFA
Tg
TTF-1 TTF-1 TTF-1
Pu
TATAAA NF-1 TPO
TTF-1 IRE
SSPs
CRE TSH-R
AATAAT
TTF-1
Pu
CREL-F
Pu
TTF-1
NTF-1 TTF-1
rNIS
TTF-Z
HNF3
TTF-1 TTF-1 TTF-1 TTF-Z
Pu
TATAAA
UFA
Tg
TTF-1 TTF-1 TTF-1 TTF-Z
Pu
TATAAA
UFA
Pu
TATAAA
UFA
Tg
TTF-1 TTF-1 TTF-1
Pu
TATAAA NF-1 TPO
TTF-1 TTF-1 TTF-1
Pu
TATAAA NF-1 TPO
TTF-1 IRE
SSPs
CRE TSH-R
TTF-1 IRE
SSPs
CRE
TTF-1 IRE
SSPs
CRE TSH-R
AATAAT
TTF-1
Pu
CREL-F
Pu
TTF-1
NTF-1 TTF-1
rNIS AATAAT
TTF-1
Pu
CREL-F
Pu
TTF-1
NTF-1 TTF-1
AATAAT
TTF-1
Pu Pu
CREL-F
Pu Pu
TTF-1 TTF-1
NTF-1 TTF-1
rNIS

fox siendo TTF-2 el gen Foxe-1. Est gen, adems de en tiroides se expresa en
hipfisis durante el desarrollo embrionario y en regiones craneofaciales. Los ratones
knockout para este gen presentas tanto ectopia como agenesia de tiroides as como
paladar hendido. El hecho de que los ratones presenten tiroides sublingual (ectopia)
junto con otros estudios han definido la funcin de TTF-2 como responsable de la
migracin del tiroides desde una posicin sublingual a su posicin definitiva en la
traquea. El gen correspondiente se denomina titf2 o foxe1 y se localiza en el
cromosoma 9 en humanos y en 4 en ratn.

Factor de transcripcin Pax8.
Pertenece a la familia de genes con dominio de unin al ADN denominada paired-box.
Identificado inicialmente en rin se ha visto posteriormente que su funcin es
crucial en tiroides. Los ratones nulos para este gen presentan hipoplasia tiroidea y
falta de formacin de folculos. Este gen por tanto es el responsable de la formacin de
los folculos tiroideos y no se expresa en clulas parafoliculares. El gen
correspondiente Pax8 se localiza en el cromosoma 2 humano y en 2 de ratn. Los
ratones knockout para estos 3 factores de transcripcin presentan todos
hipotiroidismo lo que sugiere la importancia de estos tres factores en esta patologa y
sobre todo la importancia en el inicio del desarrollo embrionario de la glndula
tiroidea.

EXPRESIN DE LOS FACTORES TTF-1, TTF-2 Y PAX8 EN EL
DESARROLLO DEL TIRODIES.
Las clulas epiteliales tiroideas proceden de la invaginacin del endodermo farngeo a
partir del da embrionario E8-8.5. El primordio tiroideo migra hacia abajo hasta
alcanzar su destino final a ambos lados de la traquea entre los das E13-E14, donde
se sita separado por un istmo. Solamente en el da E15, una vez completado el
proceso de migracin, las clulas foliculares se diferencian y comienza a detectarse
funcin tiroidea (figura 21.4). Estos das corresponden al desarrollo del ratn y se ha
establecido una correspondencia con los das de desarrollo embrionario en humanos
El retraso temporal entre la expresin de TTF-1, TTF-2 y Pax8 sugiere que haya otros
genes aun no identificados y necesarios para la funcin tiroidea normal o que existan
represores o co-represores transcripcionales que repriman la actividad de los factores
anteriores. Este es un tema en estudio y an desconocido.

FACTORES DE TRANSCRIPCIN TIROIDEOS EN PATOLOGAS
HUMANAS.
Como se deduce de lo expuesto en anteriormente, los anteriores factores de
trascripcin tiroideos desempean un papel crucial en los procesos de desarrollo,
especificacin y diferenciacin. Adems, tambin se ha demostrado que estos factores
son decisivos para la proliferacin de las clulas tiroideas. Por ello se ha estudiado en
detalle su papel en patologas tiroideas congnitas y en cncer de tiroides.
Las clulas tiroideas transformadas con oncogenes de la familia Ras, Ret y otros
pierden el fenotipo tiroideo diferenciado y dejan de expresar los genes TTF-1, TTF-2 y
Pax8. Tambin se ha demostrado que en carcinomas no diferenciados de tiroides se
pierde la expresin de estos genes, mecanismo relacionado con el mayor grado de
agresividad del tumor.
En el caso de hipotiroidismos congnitos se han descrito mutaciones o deleciones
de los anteriores factores de transcripcin. En el caso de TTF-1 se han descrito
deleciones (haploinsuficiencia) que cursan con problemas pulmonares y en muchos
casos con enfermedades neuronales como coreo-acetosis o corea benigna. As mismo
se han descrito mutaciones en TTF-2 en individuos con ectopia o agenesia cursando
en este ltimo caso con paladar hendido y atresia de coanas. En el caso de Pax8 se
han descrito mutaciones en individuos con hipotiroidismo congnito que cursan con
hipoplasia tiroidea.























Figura 21.4. Representacin de las fases iniciales del desarrollo del tiroides y el tiempo de expresin de los
factores de transcripcin tiroideo.


REGULACIN HORMONAL DE LA FUNCIN TIROIDEA.
La funcin tiroidea est sometida a un fino control hormonal siendo la hormona TSH
la principal reguladora. La TSH regula principalmente la funcin tiroidea va
AMPc/PKA, aunque actualmente se estn describiendo acciones independientes de
AMPc e independientes de PKA. Como sta vas independientes estn menos
conocidas se explicar ms en detalle la va AMPc/PKA. La TSH tras unirse a su
receptor acoplado a protenas G induce la activacin de la adenilato ciclasa con el
consiguiente aumento de AMPc intracelular y la activacin de la PKA, la cual en
ltima instancia es la responsable de activar factores de transcripcin tras
fosforilacin de los mismos. La va clsica es la activacin del factor CREB que se une
a su elemento CRE (cAMP responsive element) en los genes regulados por AMPc. Pero
en el caso de los genes tiroides Tg, TPO Y NIS no se han descrito elementos CRE, solo
en el caso del TSH-R. Lo que se ha descrito es que TSH a travs del AMPc regula la
expresin de los genes TTF-2 y Pax8, siendo estos dos factores de transcripcin los
que regulan en ltima instancia la expresin de los genes tiroideos (figura 21.5).
Adems del TSH, otra hormona como la insulina regula la funcin tiroidea. La
insulina acta a travs del receptor de IGF-1, siendo por tanto esta citoquina la
funcional. El mecanismo implica principalmente la va PI3K y Akt (figura 21.4)
aunque tambin se han descrito mecanismos dependientes de la MAPK. El IGF-1
acta aditivamente con la TSH en la regulacin de la Tg y la TPO, por tanto
induciendo la expresin de estos genes a nivel transcripcional. Sin embardo, IGF-1
reprime la expresin inducida por TSH sobre el gen NIS Otro factor de crecimiento
que reprime la induccin de NIS ejercida por TSH es el TGF-, que acta a travs de
la protenas Smads. Otra hormona que regula la funcin tiroidea, es la somatostatina,
la cual inhibe el efecto proliferativo ejercido por la TSH.
El conocer la regulacin hormonal de la expresin de genes trioideos adems de
ahondar en el conocimiento de las vas de transduccin de seales, contribuye a
modular hormonalmente terapias en enfermedades tiroideas.

PROTENA TRANSPORTADORA DE YODO (NIS). POSIBLE USO
DIAGNSTICO Y TERAPUTICO.
El yoduro es un regulador homeosttico de la sntesis in vivo de las hormonas
tiroideas habindose descrito un fenmeno de autorregulacin de la funcin tiroidea
por este compuesto, de modo que concentraciones altas de yoduro inhiben la sntesis
SueIo de Iu
furinge primitivu
Precursores
TFC
FoIcuIo
tiroideo
gemucin migrucin
ProIiferucin/supervivenciu
de cIuIus
precursorus
Diferenciucin
funcionuI
Epunsin de
cIuIus
diferenciudus
TTF-1
TTF-Z
Pu
TSHR
Tg
TPO
NIS
SueIo de Iu
furinge primitivu
Precursores
TFC
FoIcuIo
tiroideo
gemucin migrucin
ProIiferucin/supervivenciu
de cIuIus
precursorus
Diferenciucin
funcionuI
Epunsin de
cIuIus
diferenciudus
TTF-1
TTF-Z
Pu
TSHR
Tg
TPO
NIS

de hormonas tiroideas (efecto Wolf-Chaikoff). Este servo-mecanismo inhibitorio se
consigue mediante al inhibicin de la captacin y el transporte activo del yoduro.
El transporte del yodo en el tirocito tiene lugar a travs de un co-transportador o
symporter (NIS) que capta yodo de manera dependiente de sodio. NIS es una protena
integral de membrana caracterizada por tener 13 dominios transmembrana y que se
defini inicialmente como especfica de tiroides pero que se ha visto expresada en
otros tejidos como las glndulas salivales, el estomago, la glndula mamaria en
periodos de lactacin gestacin y en cncer de mama, as como en el ovario y otros
tejidos. Es una protena muy conservada, existiendo una gran homologa entre las
especies. La expresin de NIS est sometida a una fina regulacin por TSH va AMPc,
siendo el factor Pax8 el mediador de la respuesta.
La importancia de esta protena ha aumentado llamativamente en los ltimos
aos por su importancia en patologas tiroideas y por su posible uso diagnstico y
teraputico en cncer.




























Figura 21.5. Vas de transduccin de seales ms estudiadas en tiroides. La TSH tras su unin a su
receptor de siete dominios transmembrana acoplado a protenas G induce la actividad adenilato ciclasa con
el consiguiente aumento de AMPc y la activacin de la PKA. La insulina y el IGF-1 tras su unin a su
receptord tirosina quinasa induce principalmente ene este tipo celular la activacin de la va PI3K/Akt.
Ambas vas convergen en la regulacin transcripcional de genes trioideos.


NIS en patologas
Un defecto en el transporte de yoduro es una causa rara de hipotiroidismo congnito,
aunque se han descrito algunos casos. La caracterstica comn es la coexistencia de
bocio y falta de captacin de ioduro. Con la clonacin de NIS se ha obtenido una
herramienta para entender las bases moleculares de esta patologa. Se han descrito
mutaciones en el ADN codificante de NIS que son causa de hipotiroidismo y
dishormonognesis tiroidea. Tambin se han descrito anticuerpos anti-NIS en
enfermedades autoimmunes tirodieas, lo mismo que ya se haban descrito para los
otras protenas como anti-Tg, anti-PTPO (anticuerpos microsomales) y anti-TSHR.
La expresin de NIS vara considerablemente en neoplasias tiroideas humanas. La
captacin de radio-yodo por ndulos tiroideos es una prctica diagnstica de uso
habitual en la clnica. Mediante anlisis de los niveles de ARNm por RT-PCR se ha
demostrado que la expresin de NIS vara en carcinoma papilar de tiroides y est
ISF-1
IRS
p p110
PI3k
cAMP
S
AC
PkA 7
?
ARNm
?
TSH
ISF-1
IRS
p p110
PI3k
cAMP
S
AC
PkA 7
?
ARNm
?
TSH

ausente en lneas celulares procedentes de carcinomas tiroideos que han perdido la
capacidad de captar yodo. Ms recientemente se ha descrito que aunque mediante
RT-PCR se encuentre expresin de NIS en cncer de tiroides, esta protena no es
funcional por encontrarse en el citoplasma y no en la membrana basal. As, la
expresin de NIS puede ser usada como un marcador previo en los tratamientos de
cncer de tiroides con radioyodo. Se puede estudiar la expresin de NIS mediante
immunohistoqumica convencional (figura 21.6).








Figura 21.6. Immunohistoqumica con anti-NIS. Esta protena se expresa en la membrana basal del
tirocito en situacin normal (panel A). En carcinoma tiroideo se va perdiendo su expresin. En el panel B
aparece immunohistoquimica negativa en un carcinoma papilar de tiroides.

USO DEL GEN NIS EN DIAGNSTICO Y EN TERAPIAS CON
RADIOYODO.
Unos de los objetivos ms actuales en terapias gnicas para el tratamiento de
carcinomas es la bsqueda de nuevas aproximaciones experimentales que impliquen
la menor toxicidad y agresividad posible. Los cnceres con alta recurrencia despus
de tratamientos con radio- o quimioterapia representan clnicamente un reto para la
bsqueda de nuevas dianas moleculares basadas en transferencia selectiva a clulas
tumorales de otros genes citotxicos o que puedan ser usados como diagnstico.
Actualmente se est desarrollando una terapia basada en el uso de NIS. Como se
viene diciendo este gen es el responsable de la entrada del yodo en el tiroides y en
otros tejidos. Basndose en esta funcin, los estudios ms actuales se basan en
expresar, mediante transferencia gnica, el gen NIS en clulas tumorales y tratarles
posteriormente con
123
I o con
99
Tc para diagnstico por imagen.
Adems, la sobre-expresin de NIS en tumores podra usarse para terapias
posteriores con
131
I, como se hace en los tumores tiroideos. Con esta idea, trabajos
recientes estn expresando NIS mediante el uso de vectores adeno o retrovirales en
clulas tumorales de distintos orgenes (melanoma, prstata, mama, colon, etc). Tras
la sobre-expresin de NIS en estos tipos celulares y tratamiento con
131
I se consigue
un ndice de supervivencia celular bajsimo (tabla 21.1), lo que hace que estas
terapias sean muy prometedoras en un futuro.

Tabla 21.1. Tratamiento con
131
I de clulas tumorales infectadas con adenovius-NIS. Clulas tumorales no
tiroideas se pueden hacer sensibles al tratamiento con radioyodo. La sobreexpresin de NIS, mediante la
infeccin de construcciones de NIS en vectores adenovirales, y el tratamiento con
131
I induce hasta un 30%
de supervivencia lo que significa un 70 % de mortalidad de las clulas tumorales.

Clulas DU145 Prstata+
131
I

Control

100%
Infectada con adenovirus (Ad) 100%
Infectada con Ad-NIS 30%




Epresin de NIS en tegido tiroideo
Humuno ControI
FuItu de epresin de NIS en curcinomu
pupiIur de tirodies,
Epresin de NIS en tegido tiroideo
Humuno ControI
FuItu de epresin de NIS en curcinomu
pupiIur de tirodies,

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La resistencia a la accin de las hormonas tiroideas (RHT) es un sndrome causado
por una disminucin en la respuesta de rganos y tejidos diana a las hormonas
tiroideas.

INCIDENCIA
La incidencia exacta es desconocida. En el caso del sndrome de RHT (SRHT) por
mutaciones en los receptores nucleares se estima que afecta a 1 de cada 50000 recin
nacidos, existiendo en la actualidad 600 casos descritos. La incidencia del SRHT
causado por mutaciones en los transportadores de membrana especficos de las
hormonas tiroideas es mucho menor, habindose descrito muy pocos individuos,
debido entre otras causas a su reciente descripcin.

FISIOPATOLOGA
Estructura y funcin de los transportadores de membrana de las
hormonas tiroideas y de los receptores nucleares de hormonas
tiroideas.
Durante las ltimas 3 dcadas se han acumulado evidencias sobre la existencia de
mltiples transportadores de hormonas tiroideas en diversos tejidos, aunque no ha
sido hasta fechas recientes en que se ha logrado la caracterizacin molecular de
algunos de ellos. Se pueden dividir en transportadores de aniones orgnicos y
transportadores de aminocidos. Los transportadores de aniones orgnicos se dividen
a su vez en dos tipos, el polipptido co-transportador de sodio taurocolato (NTCP) y
los polipptidos co-transportadores de aniones orgnicos independientes de sodio
(OATP); de stos, el OATP-F tiene alta especificidad y afinidad por la T
4
y rT
3
y se
localiza preferencialmente en los capilares del cerebro, en donde participa en el
transporte de T
4
desde la periferia al interior del sistema nervioso central. Dentro de
los transportadores de aminocidos, el transportador 8 de los monocarboxilatos o
MCT8 transporta exclusivamente hormonas tiroideas. El gen del MCT8 se localiza en
el cromosoma Xq13.2, consta de 6 exones, y codifica una protena de 539 o 613

CAPTULO 22




S S N ND DR RO OM ME ES S D DE E R RE ES SI IS ST TE EN NC CI IA A A A L LA A
A AC CC CI I N N D DE E L LA AS S H HO OR RM MO ON NA AS S T TI IR RO OI ID DE EA AS S


}ouqu1D 1uno

aminocidos dependiendo de donde se inicie su traduccin, de 12 dominios
transmembrana. En la parte N-terminal de la protena existe un dominio PEST, rico
en prolina, glutamato, serina y treonina, que sirve como seal proteoltica al marcar
la protena para su rpida degradacin. La expresin de MCT8 es ubicua e incluye el
hgado, rin, corazn, cerebro, placenta, pulmones y msculo esqueltico. MCT8 es
el mas potente transportador conocido hasta la fecha y transporta hormonas tiroideas
de forma independiente de sodio.
Los receptores de las hormonas tiroideas (TR) son protenas que tras su unin a la
hormona, controlan la expresin de genes, actuando as como factores de
transcripcin. En la actualidad hay cerca de 150 tipos de receptores nucleares
identificados aunque para muchos de ellos no se conoce el ligando endgeno. Por su
similitud estructural se consideran una superfamilia (ver captulo 8). El receptor de
las hormonas tiroideas forma una subfamilia junto al receptor de la vitamina D (VDR),
receptor del cido retinoico (RAR), y receptores asociados al factor de proliferacin de
peroxisomas (PPAR).
Se han identificado 2 tipos de receptores para las hormonas tiroideas,
denominados receptor (TR ) y receptor (TR). El gen del TR se localiza en el
cromosoma 3 y consta de 10 exones. El gen del TR, formado por 9 exones, se localiza
en el cromosoma 17. De ambos receptores existen a su vez 2 isoformas, TR1/TR2 y
TR1/TR2 (figura 22.1).





Figura 22.1. Estructura de los receptores hormonales nucleares: regin aminoterminal N- (A/B), dominio
de unin al ADN (C), regin de localizacin nuclear (D), dominio de unin a la hormona (E), regin
carboxiterminal C- (F). Los dominios C y E tambin participan en la dimerizacin del receptor.


El TR1 y TR2 slo difieren en la parte aminoterminal, debido a la existencia de
un promotor alternativo entre el exn 1 y 2 en el gen que los codifica (figura 22.2). El
receptor TR2 es homlogo al TR1 pero no se une a la triyodotironina (T
3
) ya que le
faltan 40 aminocidos del segmento carboxiterminal, necesarios para que la unin se
produzca; estas diferencias se deben a un proceso conocido como cortado y pegado
(splicing) alternativo despus del procesado del primer ARN mensajero (mARN) del
TR (figura 22.2).
La distribucin de los TRs es extensa y su expresin es diferente en los diversos
tejidos. As, mientras en el hgado predomina el TR, en el corazn predomina el TR
y, en el cerebro la distribucin de ambas formas es similar.
La capacidad de los TRs de regular la expresin de genes depende de la presencia
en el ADN de lugares de unin especficos para el receptor, conocidos como TRE
(thyroid response elements), y que se localizan en los promotores de genes,
normalmente en la parte 5 del gen. Los requerimientos mnimos de un TRE son que
se una al TRs con alta afinidad, y que en presencia de T
3
confiera a un promotor
capacidad de respuesta. La composicin mnima para que el TRs se una a un TRE es
el hexmero (A/G)GGT(C/A)A. Para que exista respuesta del promotor se requieren al
menos 2 hexmeros colocados en posicin palindrmica o en repeticiones directas e
invertidas (figura 22.3).
Los receptores de hormonas tiroideas se unen a los TREs como monmeros o
dmeros, formando homodmeros (TR-TR) o heterodmeros con otros receptores
nucleares de la familia de los receptores esteroideos. La unin a los TREs en forma de
heterodmeros es la ms efectiva para que se produzca la respuesta a la T
3
. Aunque
los TRs forman heterodmeros con el receptor del cido 9-cis retinoico (RXR), receptor
de estrgenos, RAR y PPAR, la interaccin con el RXR es la ms importante (figura
22.4).



A/ C D F E N C A/ C D F E N C









































Figura 22.2. Isoformas de los receptores de hormonas tiroideas. A) existen 2 isoformas para el TR
(TR2 yTR1) y 2 isoformas del TR (TR1 y TR2). Las regiones de unin al ADN y a la hormona son las
ms conservadas entre las diferentes isoformas. El TR2 no se une a la hormona. B) El TR1 es ms corto
que el TR2, debido a la prdida de 53 aminocidos en la regin aminoterminal por la utilizacin de un
promotor alternativo entre los exones 2 y 3 del gen del TR. Los receptores TR1 y TR2 se originan por un
splicing alternativo entre los exones 8 y 9, lo que causa la prdida de 40 aminocidos en el domino de unin
a la hormona esenciales para la unin entre la T3 y el TR2.












Figura 22.3. Composicin y disposicin de los TRE (thyroid response element) o lugares de unin del
receptor al ADN. El requerimiento mnimo para que el receptor de las hormonas tiroideas se una al TRE es
un hexmero de bases nitrogenadas. Para que exista respuesta del promotor se necesitan al menos 2
hexmeros en las posiciones que se describen.
Unin uI ADN
TR Z NH
Z
Unin u T
3
Unin uI ADN
+
++
++
+
+
+
-
++
Cromosomu
3
17
TR 1
TR 1
TR Z
Z 410 1Z0 1
Z 1Z0 1
10 174
1
1
19 ZZ7 14
41
370 490
COOH
Unin u T
3
Z
Z
100
100
A
Unin uI ADN
TR Z NH
Z
Unin u T
3
Unin uI ADN
+
++
++
+
+
+
-
++
Cromosomu
3
17
TR 1
TR 1
TR Z
Z 410 1Z0 1
Z 1Z0 1
10 174
1
1
19 ZZ7 14
41
370 490
COOH
Unin u T
3
Z
Z
100
100
Unin uI ADN
TR Z NH
Z
Unin u T
3
Unin uI ADN
+
++
++
+
+
+
-
++
Cromosomu
3
17
TR 1
TR 1
TR Z
Z 410 1Z0 1
Z 1Z0 1
10 174
1
1
19 ZZ7 14
41
370 490
COOH
Unin u T
3
Z
Z
100
100
Z 410 1Z0 1
Z 1Z0 1
10 174
1
1
19 ZZ7 14
41
370 490
COOH
Unin u T
3
Z
Z
Z 410 1Z0 1
Z 1Z0 1
10 174
1
1
19 ZZ7 14
41
370 490
COOH
Unin u T
3
Z
Z
100
100
A
00 // // // // // 1 Z 3 4 7 0 >Z0 kbp
31 7Z 4Z+ZZ Z1 10114 Z0 147 Z9 Z4Z+Z7
Sen Receptor

1
3 4 7 Z 1 0 9 Z7kbp
11 3Z0
{Z7+3}
Z1+310=337{ 1}
33+47=41
SpIicing mRNA receptor
Z

1 11 1

2 22 2
477 {410 uu}
Z379 {490 uu}
Promotor uIternutivo
Sen Receptor

Z
3 4 7 Z 1 0
9 3 4 7 Z 1 0
4 7 00 1 Z 3 0
4 7 Z 3

00 // // // // // 1 Z 3 4 7 0 >Z0 kbp
31 7Z 4Z+ZZ Z1 10114 Z0 147 Z9 Z4Z+Z7
Sen Receptor

1
3 4 7 Z 1 0 9 Z7kbp
11 3Z0
{Z7+3}
Z1+310=337{ 1}
33+47=41
SpIicing mRNA receptor
Z

1 11 1

2 22 2
477 {410 uu}
Z379 {490 uu}
Promotor uIternutivo
Sen Receptor

Z
3 4 7 Z 1 0 33 44 77 ZZ 1 0
9 3 4 7 Z 1 0 9 33 44 77 ZZ 1 0
4 7 00 1 Z 3 0 44 77 00 1 Z 3 0 00 00 1 ZZ 33 0
4 7 Z 3 44 77 ZZ 33

TRE mnimo A 0 0 T C A
0 0
A
PALINDROME
A00TCAT0ACCT
TCCA0TACT00A
REPETICIONES DIRECTAS A00TCA MMMM A00TCA
T0ACCT MMMMMM A00TCA
ACT00A MMMMMM TCCA0T
REPETICIONES INVERTIDAS
TRE mnimo A 0 0 T C A
0 0
A
PALINDROME
A00TCAT0ACCT
TCCA0TACT00A
REPETICIONES DIRECTAS A00TCA MMMM A00TCA
T0ACCT MMMMMM A00TCA
ACT00A MMMMMM TCCA0T
REPETICIONES INVERTIDAS












Figura 22.4. La unin del receptor de hormonas tiroideas al TRE se hace en forma de homodmeros (TR-
TR) o heterodmeros RXR-TR.


En ausencia de T
3
el complejo RXR-TR se une al TRE e inhibe la transcripcin
basal, inhibicin que se potencia por la unin al heterodmero de un grupo de
protenas conocidas como co-represores (figura 22.5). Cuando la T
3
alcanza el ncleo
de la clula se produce la liberacin de los co-represores del TR y, no slo se reduce la
represin de la transcripcin basal sino que se incrementa la transcripcin. Este
proceso requiere la incorporacin al complejo que controla la transcripcin de un
grupo de protenas conocidas como co-activadores (figura 22.5).

















Figura 22.5. A) En ausencia de T3 la unin de co-represores al heterodmero RXR-TR inhibe la
transcripcin basal. B) En presencia de T3, los co-represores se liberan del heterodmero RXR-TR, se
reclutan co-activadores y se estimula la transcripcin.


Bases moleculares de la resistencia a las hormonas tiroideas.
El sndrome de RHT est causado mayoritariamente por mutaciones en el gen del
TR. El 75% de los casos son familiares y se heredan de forma autosmica dominante,
el 15% son casos espordicos, causados por mutaciones de novo y, en el resto no se
conoce su origen. La mayora de las mutaciones son puntuales originando el cambio
de una base por otra, traducindose a nivel proteico en el cambio de un aminocido
por otro con la subsecuente modificacin de la estructura y funcin del receptor.
TRE
TR TR
HOMODIMEROS
TR
HETERODIMEROS
RXR
TRE TRE TRE
TR TR
HOMODIMEROS
TR
HETERODIMEROS
RXR
TRE TRE
CP/P300

TAFs
ERH
TP
TFII
TR RXR
Co -Rep reso r
SRC-1
TRAPs
T3
ARNm poI II
TFIIA
TFIIF
TAFs
A
ERH
TP
TFIIA
TFII
C o -Rep reso r
TR RXR
CP/P300

TAFs
ERH
TP
TFII TFII
TR RXR
Co -Rep reso r Co -Rep reso r Co -Rep reso r
SRC-1
TRAPs
T3 T3
ARNm poI II
TFIIA
TFIIF
TAFs
A
ERH
TP
TFIIA
TFII TFII
C o -Rep reso r
TR RXR
C o -Rep reso r C o -Rep reso r
TR RXR TR RXR

Los sujetos afectos con el sndrome de RHT por mutaciones en el receptor de
hormonas tiroideas, dado que heredan el trastorno de forma autosmica dominante,
tienen un alelo normal y otro mutado. Las mutaciones en el gen del TR se localizan
en la parte que codifica el dominio de unin a la T
3
, lo que impide que la hormona se
una al receptor, sin afectar a los dominios en donde reside la capacidad de unirse al
ADN, al RXR y a los co-represores. Esto confiere al alelo mutado la capacidad de
actuar de forma dominante negativa, denominada as porque si bien el heterodmero
RXR-TR mutado compite con el RXR-TR normal por la unin al ADN, al no unirse a
la T
3
no puede liberar los co-represores, reprimiendo la transcripcin basal de forma
permanente.
Hasta la fecha no se han descrito casos con mutaciones que afecten al dominio de
unin al ADN, por lo que se sospecha que estas mutaciones son letales o no dan
fenotipo. De acuerdo a esta ltima posibilidad cumple resear que en ratones
transgnicos la ausencia de TR se asocia a un fenotipo ms benigno que el causado
por mutaciones en el receptor. En el caso de un alelo mutado, la transcripcin basal
no se afecta ya que no depende de la T
3
pero, en presencia de la hormona tiroidea, el
receptor afecto opera con dominancia negativa bloqueando la transcripcin en un
50% de los genes regulados por la T
3
. En el caso de ausencia de receptor no se
bloquea la transcripcin basal ni existe dominancia negativa en presencia de T
3
. Dado
que el fenotipo de los ratones sin receptor es mas benigno se ha sugerido que el
receptor apareci durante la evolucin antes que la hormona, posiblemente como
resultado de una infeccin viral, y la hormona tiroidea surgi posteriormente para
compensar los efectos adversos del receptor.
La RHT causada por mutaciones en los transportadores de membrana de las
hormonas tiroideas se conocen desde 1994, ao en que se describi en varones un
cuadro de retraso psicomotor severo asociado a mutaciones en MCT8. Estudios de
captacin de hormonas tiroideas sobre fibroblastos de pacientes con este nuevo
sndrome, mostraron que la captacin de T4 y sobre todo de T
3
estaba muy
disminuida, lo que podra explicar la disfuncin neurolgica en estos pacientes, ya
que las hormonas tiroideas son esenciales para la diferenciacin neuronal y desarrollo
cerebral desde etapas muy precoces del perodo embrionario.

MANIFESTACIONES CLNICAS Y DE LABORATORIO
El sndrome de RHT por mutaciones en el receptor de hormonas tiroideas se
caracteriza por la escasez de manifestaciones clnicas y, en muchos casos no son las
manifestaciones clnicas las que llevan al diagnstico, sino el hallazgo de una
elevacin en las hormonas tiroideas con valores de TSH no suprimidos. Los hallazgos
clnicos ms frecuentes son bocio, taquicardia, estatura corta y retraso en la edad
sea, hiperactividad, problemas de aprendizaje y trastornos emocionales. La mayora
de los sujetos mantienen un estado metablico normal a expensas de una elevacin
en las hormonas tiroideas. Dada la diferente compensacin a la resistencia hormonal
de los diferentes tejidos, pueden coexistir datos clnicos y de laboratorio sugestivos de
defecto y exceso hormonales. As, un sujeto afecto puede presentar datos de
hipotiroidismo con retraso moderado del crecimiento, retraso en la maduracin sea y
problemas de aprendizaje, junto a datos de hipertiroidismo como hiperactividad y
taquicardia.
En el sndrome de RHT existen una variedad de defectos que no se explican por la
resistencia a la accin de la hormona o por exceso de hormona tiroidea, como son
anomalas vertebrales, cara con aspecto de pjaro, crneosinostosis, acortamiento
del cuarto metatarsiano, ictiosis congnita, etc. El curso de la enfermedad es variable
y, excepto en los casos muy severos, la tendencia es a la mejora de las
manifestaciones clnicas con la edad. Los sujetos con RHT sometidos a tiroidectoma
parcial por bocio siempre presentan recidiva del mismo.
En sujetos sin tratamiento, la condicin sine qua non para el diagnstico de RHT
es la elevacin en los niveles de T
4
libre (y con frecuencia la T
3
libre), TSH no
suprimida, y respuesta normal o exagerada de la TSH al estmulo con TRH. En la
mayora de los casos el valor de la TSH es normal preservndose su ritmo circadiano.
Cuando los valores de TSH estn elevados, suele deberse a que el paciente recibi

tratamiento para disminuir las hormonas tiroideas. La captacin tiroidea de yodo
radioactivo suele estar elevada debido al estmulo de la TSH, lo que tambin se refleja
en unos valores de tiroglobulina elevados.
El sndrome de RHT causado por mutaciones en el transportador MCT8, por el
contrario, da lugar a un cuadro de retraso psicomotor muy severo en los pacientes
afectos. Hasta la fecha slo se ha descrito el cuadro en varones, siendo las madres
portadoras y manifestando un fenotipo bioqumico leve, consistente en elevacin de la
T
3
con una T
4
y rT
3
normal o baja y una TSH normal. La existencia de un fenotipo
bioqumico pero no clnico en las madres portadoras sugiere, que los dos alelos
situados en el cromosoma X se expresan, compensando el alelo normal al mutado, o
que existe una inactivacin del gen no aleatoria, siendo inactivado el alelo mutado en
el sistema nervioso central. La severidad del cuadro neurolgico en varones afectos
portadores del alelo mutado, sugiere que el MCT8 es el nico transportador de
hormonas tiroideas operativo durante el desarrollo y diferenciacin neuronal en la
embriognesis, y que su anulacin funcional da lugar a un cuadro neurolgico de
mayor severidad que el cretinismo neurolgico.

DIAGNSTICO.
Aunque las manifestaciones clnicas, evolucin, historia familiar y datos bioqumicos
orientan hacia el diagnstico de resistencia a la accin hormonal, el diagnstico
definitivo es siempre molecular, y se establece detectando la mutacin responsable del
cuadro clnico mediante secuenciacin o restriccin enzimtica. El diagnstico
molecular se hace normalmente sobre muestras de ADN extradas de clulas
sanguneas, aunque es conveniente una segunda muestra, normalmente de
fibroblastos cutneos, que se obtienen por biopsia en la cara anterior del antebrazo.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL
En el caso del sndrome de RHT por mutaciones en el receptor de hormonas tiroideas,
el hallazgo de unas hormonas tiroideas libres elevadas con una TSH no suprimida,
plantea el diagnstico diferencial con tumores hipofisarios secretores de TSH. En
estos casos, el paciente suele presentar sntomas y signos de tirotxicosis, pudiendo
coexistir con acromegalia o galactorrea y amenorrea debido a la secrecin de hormona
de crecimiento y prolactina por el tumor. La subunidad de la TSH suele estar
elevada en relacin a la TSH total y, la tomografa axial computerizada o la resonancia
nuclear magntica de hipfisis pueden descubrir el tumor. La demostracin de una
mutacin en el gen del TR es prueba suficiente para establecer el diagnstico de
sndrome de RHT. En aquellos casos en que no se encuentra mutacin, el diagnstico
se basa en la demostracin in vivo de resistencia a la accin de las hormonas
tiroideas, para lo cual se administran durante periodos cortos de tiempo dosis
crecientes de T
3
durante 1 semana, y se valora la respuesta de varios parmetros
clnicos y analticos controlados por las hormonas tiroideas.

TRATAMIENTO
El tratamiento de pacientes con sndrome de RHT por mutaciones en el receptor de
hormonas tiroideas es individualizado. En aquellos casos familiares en que los
miembros afectos presentan trastornos severos del crecimiento y retraso mental, el
diagnstico prenatal y consejo familiar son de utilidad. Como norma general se evitar
disminuir los niveles de hormona tiroidea, ya sea disminuyendo la reserva tiroidea por
medio de la ciruga o de la administracin de yodo radioactivo, o administrando
antitiroideos, debido a que esto inducira un aumento de los niveles de TSH y
agravara el bocio. En caso de que la compensacin de la resistencia por el paciente
sea incompleta, se administrar hormona tiroidea evitando un estado de
hipercatabolismo. Los -bloqueantes son de utilidad para controlar los sntomas de
tirotoxicosis.
En los casos de mutaciones en el transportador de MCT8 no existe tratamiento
etiolgico. Dado la severidad del cuadro neurolgico es primordial hacer un
diagnstico pregestacional, identificando a las madres portadoras; esto se podra

realizar determinando T
3
, T
4
, rT
3
y TSH en suero como mtodo de screening, seguido
de secuenciacin del gen MCT8 a partir de muestras de ADN maternas en casos
sospechosos.

BIBLIOGRAFA
Arai K, GP Chrousos 1995 Syndromes of glucocorticoid and mineralocorticoid resistance. Steroids 60:173.
Kino T, Chrousos GP 2001 Glucocorticoid and mineralocorticoid resistance /hypersensitivity syndromes. J
Endocrinol 169: 437.
Werner Ingbars The Thyroid. A Fundamental and Clinical Text. (9
th
edition). Lippincott Williams &
Wilkins.






Como ocurre en todas las glndulas de secrecin endocrina la tiroidea puede
presentar deficiencia en secrecin y accin de las hormonas tiroideas (hipotiroidismo)
y exceso de produccin o accin de las citadas hormonas (hipertiroidismo).

HIPOTIROIDISMO
Definicin
Se define como el defecto de la accin de las hormonas tiroideas en los tejidos diana
de nuestra economa, esto es en todos los tejidos. La repercusin se centra
principalmente en alteraciones de la cadena respiratoria intracelular, disminucin de
la sntesis proteica y enlentecimiento metablico general.

Frecuencia
La prevalencia e incidencia en Galicia se puede ver en la tabla 23.1.

Tabla 23.1. Prevalencia e incidencia de disfuncin tiroidea en el sur de Galicia. Incidencia =
casos/100,000/ao. Modificado de Galofr et al. 1994.

Tipo
Prevalencia
Mujeres
Incidencia
Mujeres
Prevalencia
Varones
Incidencia
Varones
Total
Prevalencia
Total
Incidencia


Hipertiroidismo


0.35 %


89.0


0.0002
%


6.5


0.019%


52.3
franco - 55.9 - 2.1 - 32.0
subclnico - 33.1 - 4.3 - 20.6
Hipotiroidismo 0.02 % 73.3 0.003
%
10.9 0.01% 45.5
franco _ 31.4 _ 2.1 _ 18.4
subclnico _ 38.4 _ 6.5 _ 24.2



CAPTULO 23



A AN NO OM MA AL L A AS S E EN N L LA A F FU UN NC CI I N N D DE E L LA A
G GL L N ND DU UL LA A T TI IR RO OI ID DE ES S



T1ru1no `. u1r1u-u_o1


Etiologa
Va desde las enfermedades que condicionan disminucin de la secrecin hormonal
por la glndula tiroides a la resistencia a la accin de la hormona por los tejidos
observada en los sndromes de resistencia a la accin de las hormonas tiroideas (tabla
23.2).

Tabla 23.2. Causas mas frecuentes de hipotiroidismo en nuestro medio. Modificado de Galofr et al. 1994.

Causa Frecuencia relativa Densidad de incidencia

Tiroiditis crnica autoinmune

54.9%

27.1
Post-quirrgico 18.7% 8.7
Secundario 7.1% 2.9
Amiodarona 5.8% 1.9
Miscelnea 13.5% 4.8
Total 100.0 45.5

Manifestaciones clnicas
Muchas de las manifestaciones de hipotiroidismo reflejan uno de los dos efectos
inducidos por la falta de las hormonas tiroideas que son:
enlentecimiento general de los procesos metablicos que condicionan fatiga,
movimientos lentos, hablar lento, intolerancia al fri, constipacin, retencin
de lquidos, bradicardia y respuesta retardada de reflejos tendinosos.
acumulacin de glicoaminoglicanos en el espacio intersticial de muchos
tejidos, que condicionan cabello ralo, facies abotargada, engrosamiento de la
lengua, ronquera.
Piel
Es fra y plida por disminucin del flujo sanguneo. La epidermis presenta
hiperqueratosis. Disminucin de la sudoracin por descenso de calorignesis y
disminucin de la secrecin glandular.
Ojos
Edema periorbitario.
Sistema cardiovascular
Disminucin del gasto cardiaco inducido por disminucin del ritmo cardiaco y de la
contractibilidad. Las hormonas tiroideas regulan genes que codifican enzimas
especiales involucrados en la contractibilidad miocrdica. Derrame pleural.
Hipertensin por aumento de las resistencias perifricas.
Sistema respiratorio
Fatiga, acortamiento de los movimientos respiratorios durante el ejercicio,
disminucin de la capacidad para el ejercicio. Hipoventilacin por debilidad de los
msculos respiratorios. Apnea del sueo pueden presentarse en estos pacientes.
Aparato digestivo
Constipacin por disminucin en la motilidad intestinal. Disminucin del sentido del
gusto. Atrofia gstrica por presencia de anticuerpos anti-clulas apritales.
Alteraciones hematolgicas
Anemia normoctica. El 10% de los pacientes con tiroiditis crnica autoinmune
poseen anticuerpos anti-clulas parietales que condicionas anemia macroctica con
megaloblatosis en la medula sea.
Genital
Oligo- o amenorrea o hipermenorrea. Hiperprolactinemia puede ocurrir dando lugar
amenorrea y galactorrea.
Sistema neuromuscular
Existe depresin general de la funcin del sistema nervioso central. Somnolencia,
proceso mental lento, prdida de memoria.
Metablico
Hiponatremia, hipercolesterolemia.


En pacientes mayores, muchas de las manifestaciones que acompaan a la
senilidad son similares a los condicionados por el hipotiroidismo. Pacientes seniles
eutiroideos suelen presentar fatiga, frialdad en las extremidades, piel seca y
estreimiento.

Diagnstico
La constatacin de la disminucin en la secrecin hormonal de la glndula tiroides se
consigue por la determinacin de la concentracin de las hormonas tiroxina total (T
4
)
o libre (T
4
L) en suero de sangre perifrica o en las alteraciones congruentes en la
secrecin hipofisaria de la hormona tiroestimulante (TSH). Mientras que la accin de
las hormonas tiroideas a nivel de los tejidos perifricos no se puede determinar en la
prctica. Se han intentado utilizar pruebas in vitro y cuestionarios que analizan las
manifestaciones clnicas, pero no son medidas muy sensible sin especificas.
Tras establecer el diagnostico de la disfuncin, debe establecerse el diagnostico
etiolgico, para lo que contaremos con la ayuda de la anamnesis, determinaciones
analticas (anticuerpos antitiroideos), pruebas de imagen (ecografa, gamma grafa),
pruebas genticas.

Tratamiento
En los casos producidos por disminucin en la produccin y secrecin de la glndula
tiroides en tratamiento consiste en la administracin por va oral de levo-tiroxina,
determinando la dosis correcta mediante la monitorizacin de los niveles sricos de la
TSH, que determinar cada 4-6 semanas hasta conseguir que los valores se
encuentren dentro de los limites de la normalidad. Hasta hace poco tiempo ha
existido, algunos clnicos basados en estudios in vitro en tejidos animales opinaban
que para conseguir un mejor ajuste de la funcin tiroidea sera mejor tratar a los
pacientes con la asociacin de levo-tiroxina y triiodotironina. Estudios recientes no
apoyan esta idea, encontrando que con el tratamiento con levotiroxina sola se
obtienen resultados clnicos similares a los obtenidos con la asociacin de levotiroxina
con triiodotironina.

Monitorizacin del tratamiento
Depende principalmente de la etiologa del hipotiroidismo, en general consiste en la
determinacin peridica de los niveles de TSH y en algunos casos del la T
4
, ajustando
la dosis de levotiroxina de acuerdo a los resultados de las citadas hormonas. La
periodicidad depende de los casos. Una vez establecida la dosis de cada paciente, se
espaciaran los controles, pudiendo ser suficiente controles anuales o bianuales.

HIPOTIROIDISMO SUBCLNICO
Definicin
Elevacin de los niveles sricos de la TSH, con valores normales de T4 libre, ausencia
de sntomas, aunque un 25-50% de los pacientes pueden presentar sntomas leves.
Discreta hiperlipidemia y la presencia de anticuerpos antitiroideos en ausencia de
enfermedad tiroidea conocida.

Frecuencia
La incidencia de hipotiroidismo subclnico en nuestro medio se puede ver en la tabla
23.1.

Causas
Tiroiditis crnica autoinmune, ablacin tiroidea parcial quirrgica o con radioyodo.



Riesgo de progresin a hipotiroidismo franco
En pacientes con ttulos positivos de anticuerpos antitiroideos y valores de TSH igual
o superiores a 10 mmol/L.

Tratamiento
Es un capitulo controvertido, ya alguno datos estn a favor como el normalizar el
crecimiento de los nios, normalizar los valores lipiditos en adultos, mejorar la
memoria y destreza y la contractibilidad muscular. Pero hay otros en contra, como
aumento de riesgo de padecer osteoporosis en mujeres postmenopausicas,
exacerbacin de enfermedades cardiacas existentes y aumento de sufrir insuficiencia
coronaria en pacientes mayores e 65 aos. En general se acepta indicado el
tratamiento en pacientes menores de 65 aos que respondan positivamente al
tratamiento, que tengan valores sricos de TSH igual o superior a 10 mmol/L,
coincidencia de depresin mayor, anticuerpos antitiroideos positivos, presencia de
hiperlipidemia o en gestantes.

HIPERTIROIDISMO
Definicin
Aumento de la actividad de las hormonas tiroideas en sus tejidos diana.

Frecuencia
La prevalencia e incidencia de hipertiroidismo en Galicia se puede ver en la Tabla 1.

Etiologa
Va desde el aumento de produccin y secrecin por parte de la glndula tiroides a la
administracin exgena de estas hormonas (tabla 23.3).

Fisiopatologa
El aumento de actividad de las hormonas tiroideas lleva como consecuencia la
supresin de la produccin y secrecin de la hormona tireotropa (TSH) por parte del
tejido hipofisario especifico.



Tabla 23.3. Causas mas frecuentes de hipertiroidismo en nuestro medio. Modificado de Galofr et al. 1994.



Manifestaciones clnicas
Son independientes de las causas, sin embargo las causas pueden tener otras
manifestaciones, en particular la enfermedad de Graves que la causa mas frecuente,
que incluye oftalmopata y dermatopata infiltrativa.


Causa Frecuencia relativa Densidad de incidencia

Enfermedad de Graves

46.2 %

24.2
Nodular 22.2 % 11.6
Iatrognico 25.9 % 13.5
Tiroiditis 1.8 % 0.9
Amiodarona 1.8 % 0.9
Miscelnea 1.8 % 0.9
Total 100.0 52.3


Piel
Caliente debido al aumento del flujo sanguneo. Aumento de sudoracin por aumento
de la calorignesis. Oncolisis, prurito. Vitligo y alopecia areata.
Ojos
Retraccin palpebral por aumento de actividad adrenrgica. La oftalmopata
infiltrativa es propia de los pacientes con enfermedad de Graves.
Cardiovascular
Aumento del gasto cardiaco debido a aumento de las necesidades de oxigeno
perifrico y aumento de la contractibilidad miocrdica. Ritmo cardiaco aumentado,
disminucin de la resistencia perifrica. Fibrilacin auricular ocurre en el 10 a 20%
de los pacientes, siendo ms frecuente en pacientes mayores.
Lpidos
Tienden a tener niveles de colesterol total y HDL bajos.
Sistema respiratorio
Disnea y disnea de esfuerzo por aumento de consumo de oxigeno y aumento de
produccin de anhdrido carbnico, que producen hipoxemia e hipercapnia. La
debilidad de los msculos respiratorios es una causa importante de disnea.
Gatrointestinal
Diarrea por aumento de motilidad intestinal. Algunos pacientes presentan hiperfagia.
Sistema hematolgico
La enfermedad de Graves puede asociarse a enfermedades hematolgicas
autoinmunes como la prpura trombocitopnica idioptica.
Sistema esqueltico
Aumento de la porosidad del hueso cortical y reduccin del volumen del hueso
trabecular que condicionan osteoporosis y aumento de riesgo de fractura.
Neuromuscular
Temblor, hiperactividad, labilidad emocional, ansiedad, insomnio, dificultad para
concentrarse. Debilidad muscular proximal.

Diagnstico
En primer lugar establecer la existencia de elevacin en la concentracin de la T
4
libre
y total y supresin de los niveles de TSH. Posteriormente el establecimiento de la
etiologa con la ayuda de la anamnesis, la terminacin de anticuerpos frente a los
receptores de la TSH, estudios de imagen (ecografa, gamma grafa).

Tratamiento
Depender de la causa, en el caso del hipertiroidismo de Graves hay tres
posibilidades, el empleo de frmacos antitiroideos de sntesis (metimazole o
propiltiouracilo),
131
I y ciruga. La eleccin de uno u otro depender de varios factores
como la edad del paciente, y sus preferencias. No existe unanimidad acerca de la
dosis, duracin y tipo de frmaco antitiroideo ms idneo. En general se suele iniciar
el tratamiento con antitiroideos, con una dosis inicial de metimazole de 30 mg por
da, reduciendo la dosis cuando se consigue la normofuncin. Se mantendr el
tratamiento, con dosis de mantenimiento durante uno y medio a dos aos, si despus
de suspender el tratamiento recidiva la enfermedad, entonces quedan las opciones de
la terapia ablativa bien quirrgica o radioisotpica. En el caso de hipertiroidismo
causado por enfermedad nodular de la glndula tiroides el tratamiento es
preferentemente el ablativo siempre que no existan contraindicaciones.

Monitorizacin del tratamiento
Mediante la determinacin peridica de las concentraciones sricas de T
4
libre, T
3

libre y TSH.




HIPERTIROIDISMO SUBCLNICO
Definicin
Concentraciones sricas de T
4
y T
3
libres dentro de los lmites de la normalidad,
asociados con valores suprimidos de la TSH. Ausencia de frmacos que supriman las
concentraciones de la TSH, enfermedades graves, disfuncin tiroidea central y
aumento de la captacin de radioyodo por la glndula tiroides.

Frecuencia
La prevalencia e incidencia de hipertiroidismo subclnico en Galicia se puede ver en la
tabla 23.1.

Riesgos
Fibrilacin auricular y fenmenos troboembolicos, aceleracin de la prdida sea en
mujeres post-menopausicas, debilidad muscular y aumento de la masa del ventrculo
izquierdo.

Tratamiento
No existe unanimidad de criterios sobre el tratamiento de pacientes que presenten
hipertiroidismo subclnico, probablemente el caso mas claro de indicacin de
tratamiento es el de mujeres postmenopusicas.

BIBLIOGRAFIA
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Las situaciones que requieren atencin urgente en patologa tiroidea son: La tiroiditis
supurativa aguda, la tormenta tiroidea y el coma mixedematoso, no obstante por su
frecuencia y que algunas veces tiene una forma de presentacin muy aparatosa
tambin debemos considerar la tiroiditis subaguda.
Las entidades antes mencionadas excepto la tiroiditis subaguda afortunadamente
son muy raras, pero este hecho aumenta la dificultad de su manejo, ya que es difcil
que a lo largo de nuestra prctica clnica se adquiera la experiencia y destreza para su
manejo cmodo. Esto tambin hace que no existan estudios controlados que hayan
demostrado cual es la mejor forma de tratamiento. La mejora en el pronstico de los
pacientes afectados se debe al avance en las tcnicas de soporte general en las
Unidades de Cuidados Intensivos. (UCI) lugar donde deben ser tratados estos
pacientes.

TIROIDITIS AGUDA SUPURATIVA
Es una entidad muy rara, se trata de un absceso causado por infeccin bacteriana o
micotica.

Clnica
Se presenta como una tumoracin en la cara anterior de cuello, dolorosa al tacto,
caliente y fluctuante. El paciente se encuentra muy afectado con aspecto toxico.

Etiologa
Los grmenes que con ms frecuencia se encuentra implicados son el estafilococo
aureus, estreptococo hemoltico, pneumococo, escherichia coli y salmonella. La va por
la que glndula tiroides se ve afectada es por extensin directa de un foco adyacente,
diseminacin hematgena, linftica, trauma o persistencia de quiste tireogloso.


CAPTULO 24





U UR RG GE EN NC CI IA AS S E EN N P PA AT TO OL LO OG G A A T TI IR RO OI ID DE EA A



T1ru1no `. u1r1u-u_o1

Tratamiento
Tras la toma de muestras para los estudios bacteriolgicos principalmente
hemocultivos y puncin aspiracin del ndulo tiroideo, se inicia la administracin de
antibiticos de amplio especto que cubran los agentes que con ms frecuencia son la
causa de absceso. En algunos casos pude ser necesario el drenaje quirrgico.

Pronstico
Depende de las condiciones previas del paciente y de la fuente de proceso. En general
es bueno.

TIROIDITIS SUBAGUDA
Es un proceso inflamatorio de origen vrico que afecta a la glndula tiroides. La
frecuencia de su presentacin aumenta coincidiendo con epidemias de gripe.

Clnica
Cursa con un cuadro similar a la gripe consistente en cefaleas, mialgias, insomnio,
mal estar general, febrcula o fiebre, nerviosismo y sntomas de hipertiroidismo leve,
asociados con dolor en cara anterior del cuello irradiado a la zona auricular
ipsilateral. La glndula tiroides es dolorosa al tacto.

Diagnostico
Es por la clnica, entre los datos complementarios es frecuente observar elevacin de
la velocidad de sedimentacin, elevacin de los valores de T
4
libre con descenso o
supresin de los valores de la TSH. La gammagrafa tiroidea muestra ausencia de
captacin del trazador.

Evolucin
En general es una enfermedad autolimitada, pero el cuadro puede durar entre 3
semanas a 6 meses.

Tratamiento
Es sintomtico, se usa cido acetilsaliclico un comprimido de 300 mg cada 6-8 horas
durante 7-10 das, pueden emplearse antiinflamatorios no-esteroideos. Si la
sintomatologa es intensa es preferible tratar directamente con prednisona 20-40 mg
en una o dos dosis durante 7-10 das. Suspender la medicacin paulatinamente en 2
semanas. Si los sntomas recidivan volver a la dosis inmediatamente superior. Se
asociar tratamiento con protectores gstricos (prostaglandinas, anti-H
2
). Si el
paciente presentase manifestaciones francas de hipertiroidismo, se administrar
betabloquenates adrenergicos por va oral, propanolol 10-20 mg cada 8 horas.

Pronstico
Puede tener una evolucin trpida, pero en general es bueno.

TORMENTA TIROIDEA (TT)
Es una forma extrema de hipertiroidismo que cursa con complicaciones
hemodinmicas, metablicas y afectacin multisistmica y alto riesgo de mortalidad.

Criterios diagnsticos
Sntomas de hipertiroidismo severo, manifestaciones cardiovasculares (taquicardia
140/min.) o insuficiencia cardiaca, hiperpirexia (39-41C), manifestaciones
neurolgicas (agitacin, delirio, psicosis, estupor o coma), alteraciones digestivas

(nausea, vmito, diarrea), disfuncin heptica (ictericia). La escala de Burch y
Wartosky es til para establecer el diagnostico de TT (tabla 24.1).

Factores desencadenantes
Ciruga mayor en general y torxica en particular, traumatismo, infeccin, sobrecarga
de yodo o mala adherencia al tratamiento antitiroideo.

Tratamiento
Debe tratarse en Unidades de Cuidados Intensivos. Medidas generales, aporte de
lquidos, forzar diuresis, digitalicos, investigacin y tratamiento de infecciones,
tratamiento agresivo de la hipertermia. Medidas especficas,
Betabloqueantes adrenergicos, propanol iv, 1mg/min u oral o por sonda
nasogastrica (SNG) 60-80 mg. cada 4 horas.
Tionamidas, oral o por SNG 30 mg. Cada 6 horas.
Soluciones de yodo, yoduro sdico 0.5-1 gr. iv o Lugol 10 gotas cada 8 horas.
Contrastes yodados, cido ipanoico 0.5-1 gr. una hora despus de la
administracin de los antitiroideos.
Glucocorticoides, prednisona 100 mg. iv cada 8 horas.

Tratamiento quirrgico en la fase aguda
La recomendacin del tratamiento quirrgico en la fase aguda de la enfermedad se
basa en: el fracaso del tratamiento con antitiroideos y yodo en hipertiroidismo
inducido por yodo, que pacientes jvenes con hipertiroidismo aunque no con TT, se
puede conseguir el estado eutiroideo en pocos das con la asociacin de cido ipanoico
ms bloqueantes adrenergicos ms glucocorticoides y resultados aceptables del
tratamiento quirrgico en pacientes con TT. La mortalidad ha mejorado la ltima
dcada pasando del 60-75% al 15%.

COMA MIXEDEMATOSO
Es una forma severa de hipotiroidismo que cursa con hipotensin y alteracin del
estado de conciencia. Es una urgencia mdica asociada a mortalidad elevada, que
requiere un diagnostico de presuncin y tratamiento rpidos. Se presenta tanto en
caso de hipotiroidismo primario como de secundario.

Incidencia
La densidad de incidencia en nuestro medio es de 0.22 casos por milln por ao.

Factores precipitantes
Infecciones, infarto agudo de miocardio, exposicin al frio, administracin de sedantes
especialmente narcticos.

Clnica
Manifestaciones clnicas de hipotiroidismo severo que cursa con hipotensin,
bradicardia, hipotermia, hipoventilacin. En la analtica general con hipoglucemia e
hiponatremia. En la tabla 24.2 presentamos las caractersticas clnicas y bioqumicas
de la mayor serie de pacientes con coma mixedematoso.

Diagnstico
Se basa en la historia clnica, el examen fsico y la exclusin de otras causas de
alteracin del estado de conciencia.




Ptos
0
10




Factores
precipitantes
negativo
positivo




Ptos
10
20




Digestivas
Moderado (diarrea,
vmitos, dolor
abdominal)
Severa (ictericia
inexplicable)




Ptos
5
10
15
10


Insuf. cardiaca
Leve (edema
maleolar)
Moderada
(estertores
basales)
Severa (edema
pulmonar)
Fibrilacin
auricular


Ptos
10
20
30



Neurolgicas
Leve (agitacin)
Moderado (delirio,
psicosis letrgica)
Severo
(convulsiones,
coma)



Ptos
5
10
15
20
25

Cardiovascular
(pulsaciones)
99-109
110-119
120-129
130-139
> 140

Ptos
5
10
15
20
25
30
Temp.
(C)
35-35,9
36-36,9
37-37,9
38-38,9
39-39,9
>40
Tabla 24.1 Escala de Burch-Wartosky para el diagnstico de la tormenta tiroidea.
Puntuacin>45 puntos diagnstica de tormenta tiroidea, entre 25-44 puntos
sugestiva e inferior a los 25 puntos, poco probable


Evol.
Vivo
Muerto
Muerto
Vivo
Vivo
Muerto
Vivo
Vivo
Vivo
Vivo
Muerto
Dosis
L-T4
Alta
Alta
Baja
Alta
Baja
Baja
Alta
Alta
Baja
Alta
Baja
TSH (mU/mL)
51,3
0,4
71
2,5
76
28
38
60,6
153
9,8
78,2
F-T4 (mmol/L)
0,46
0,25
0,18
0,23
0,28
0,17
0,15
0,15
0,15
0,37
0,50
APACHE II
18
32
29
17
14
34
18
20
19
20
31
I.G.
13
4
3
8
14
8
13
9
13
13
6
D.C.
3

Obnubil.
Coma
Coma
Obnubil
Obnubil
Coma
Obnubil
Coma
Obnubil
Obnubil
Obnubil
P.F.
2

Infeccin
urinaria
Neumona
sepsis
Ciruga
abdom.
Infeccin
urinaria
Fiebre
tifoidea
ileo
Infeccin
urinaria
Infeccin
urinaria
Infeccin
respirat.
Infeccin
urinaria
neumona
Tipo
1

Primario
Secund.
Primario
Secund.
Primario
Primario
Primario
Primario
Primario
Secund.
Primario
Sexo
V
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
Edad
(aos)
84
75
70
65
20
81
63
83
79
47
82
Paciente
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11

Tabla 24.2. (pgina anterior). Caractersticas clnicas y analticas de pacientes con coma mixedematoso.
1
:
tipo de hipotiroidismo;
2
: factores precipitantes;
3
: grado de alteracin de la conciencia al ingreso. I.G.:
Indice de Glasgow. Modificado de Rodrguez, et al. 2004.

Tratamiento
Debe tratarse en Unidades de Cuidados Intensivos.
Medidas generales
Ffluidoterapia, ventilacin mecnica si es preciso y tratamiento de la hipotermia.
Medidas especficas
Tiroxina (dosis inicial de 500 g iv seguida de 100 g diariamente). Cuando el
paciente pueda tomar alimentos por boca se cambiar la va a la oral. Algunos
clnicos asocian triodotironina a dosis de 5-20 g cada 8 horas, en nuestra
experiencia no es necesario aadir este producto. Glucocorticoides (hidrocortisona
100 mg cada 8 horas) hasta que se excluya la posiblidad de la existencia de
insuficiencia suprarrenal asociada al hipotiroidismo. Antibiticos de amplio espectro
previa toma de muestras para cultivos (hemocutivos, urocultivos, esputos, etc.).

Mortalidad
Ha mejorado en la ltimas dos dcadas gracias a los adelantos principalmente en las
UCI, en nuestra experiencia es del 36.4%.
Factores asociados a la mortalidad del coma mixedematoso: En general se
aceptaba que la edad y la forma del tratamiento sustitutivo condicionaban el
pronstico de estos pacientes. En un estudio reciente de nuestro grupo que
representa la serie mas grande de pacientes con esta patologa atendidas en una sola
institucin, concluimos que era el estado de nivel de conciencia, la puntuacin en las
escalas de Glasgow y APACHE II son los factores a los que se asociaba la mortalidad
de estos pacientes.


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P
P
P
A
A
A
R
R
R
T
T
T
E
E
E


V
V
V















SUPRARRENALES


El eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenales es uno de los componentes del sistema de
respuesta al estrs, en el que las glndulas suprarrenales desempean un papel
fundamental. La regulacin de la respuesta suprarrenal al estrs est regulada por
dos tipos de mecanismos: neurales y humorales (endocrinos). La regulacin neural
depende principalmente del sistema nervioso simptico que estimula la liberacin de
catecolaminas por parte de las clulas de la mdula suprarrenal. La regulacin
humoral depende principalmente de la ACTH hipofisaria que estimula la sntesis y
liberacin de glucocorticoides por parte de las clulas de la corteza suprarrenal y, en
menor medida, de la angiotensina II que incrementa la liberacin de
mineralocorticoides.

SNTESIS DE ACTH
La hormona corticoestimulante u hormona adrenocorticotropa o corticotropina (ACTH,
adrenocorticotropic hormone) es un pptido de 39 aminocidos que pertenece a la
familia de pptidos hipofisarios derivados de la pro-opiomelancortina (POMC). En
humanos, el gen que codifica la POMC tiene una longitud de 8 kb, se localiza en el
cromosoma 2 y est constituido por 3 exones, separados por 2 intrones. El exn 1
codifica una regin 5 no traducida, el exn 2 codifica el pptido seal y el extremo N-
terminal de la molcula de POMC, y el exn 3 codifica la prctica totalidad de la POMC
(figura 25.1). El gen de la POMC se expresa principalmente en las clulas corticotropas
de la adenohipfisis, que representan, aproximadamente, el 20% de las clulas
adenohipofisarias. La POMC es una protena de 241 aminocidos que, una vez
sintetizada, es sometida a un procesamiento proteoltico que consiste en la escisin de
la molcula por accin de una convertasa denominada PC1 (prohormone convertase 1).
La PC1 es una endopeptidasa perteneciente a la familia de la subtilisina-kexina, que
presenta capacidad de actuar sobre sitios dibsicos. Los principales productos
originados por el procesamiento de la POMC en las clulas del lbulo anterior de la
hipfisis son la ACTH, la pro--MSH (pro- melanocyte-stimulating hormone), la -
lipotropina (-LPH) y la -endorfina (figura 25.2). Este procesamiento de la POMC se
produce de forma secuencial, y comienza con separacin de la -LPH y la pro-ACTH.

CAPTULO 25


R RE EG GU UL LA AC CI I N N D DE EL L E EJ JE E H HI IP PO OT T L LA AM MO O- -
H HI IP P F FI IS SI IS S- -S SU UP PR RA AR RR RE EN NA AL LE ES S


`1r!o1 . .1r

Posteriormente se produce la rotura de la molcula de pro-ACTH, dando lugar a la
formacin de 3 productos: la pro--MSH, el pptido de unin o JP (joining peptide) y la
ACTH madura. La ACTH es el nico producto resultante del procesamiento de la
POMC en el lbulo anterior cuya importancia fisiolgica est claramente establecida.
La ACTH acta sobre la glndula adrenal, estimulando la sntesis hormonal
(fundamentalmente de glucocorticoides) y el desarrollo de la corteza adrenal. La ACTH
ejerce sus acciones tras unirse al receptor MC2 (melanocortina 2) que pertenece a la
familia de receptores acoplados a protenas G
s
(vase captulo 3). La MSH regula la
dispersin de la melanina en la piel de algunos vertebrados inferiores, pero este efecto
carece de importancia en humanos. Tampoco parece importante el efecto de la -LPH
en nuestra especie, pese a su capacidad de movilizar lpidos en otros vertebrados.



















Figura 25.1. Estructura del gen de la POMC
























Figura 25.2. Procesamiento de la POMC en el lbulo anterior de la hipfisis

En aquellas especies en las que existe un desarrollo apreciable del lbulo
intermedio, tanto la -LPH como la ACTH son escindidas por accin de una segunda
convertasa (denominada PC2). Como consecuencia de la accin de esta convertasa, la
Exon I Exon 3
Infron I
3' b'
Infron Z
Exon Z
PoIi A
3'UTP
b'UTP
pepfido seoI
ACTH
POMC
Exon I Exon 3
Infron I
3' b'
Infron Z
Exon Z
PoIi A
3'UTP
b'UTP
pepfido seoI
ACTH
POMC
POMC
-LPH
M-POC JP ACTH -LPH
Pre-POMC
pepfido seoI
Pro-ACTH
-LPH Pro-MSH ACTH
POMC
-LPH
M-POC JP ACTH -LPH
Pre-POMC
pepfido seoI
Pre-POMC
pepfido seoI
Pro-ACTH
-LPH Pro-MSH ACTH

-LPH da lugar a la formacin de -LPH y -endorfina, mientras que el procesamiento
de la ACTH origina -MSH y CLIP (corticotropin-like intermediate lobe peptide). Dado
que en humanos el lbulo intermedio no se encuentra desarrollado se considera que la
formacin de estos productos carece de importancia fisiolgica en nuestra especie.
Adems de la adenohipfisis, el gen de la POMC se expresa en mltiples tejidos
como cerebro, hgado, rin, gnadas o placenta. Habitualmente, en estos tejidos la
POMC se traduce a partir de un mRNA diferente al hipofisario que se forma por la
utilizacin de un lugar alternativo de inicio de la transcripcion. El mRNA originado en
este caso es ms pequeo debido a la ausencia de las regiones codificadas por los
exones 1, 2 e inicio del exn 3. La importancia funcional de los pptidos derivados de
POMC originados en estos tejidos se desconoce, con excepcin del hipotlamo en el
que la MSH desempea un papel fundamental en el control de la ingesta (vase
captulo 33).


REGULACIN DE LA SECRECIN DE ACTH
La secrecin de ACTH est regulada por el hipotlamo a travs de dos factores
hipofisotrpicos: la hormona liberadora de corticotropina (CRH) y la hormona
antidiurtica (ADH) (vase captulo 9). La CRH producida por las neuronas
parvocelulares del ncleo paraventricular y liberada en la eminencia media, es el
principal estmulo para la secrecin de ACTH. Mediante la generacin de ratones
knockout para el gen de la CRH se ha podido comprobar que en ausencia de este
factor, tanto la sntesis de POMC como la secrecin basal de ACTH se mantienen, pero
las corticotropas son incapaces de incrementar la liberacin de ACTH en respuesta a
estmulos. La liberacin de CRH es inducida por mltiples factores, siendo uno de los
ms importantes el estrs. Diversos tipos de estrs, tanto fsico (hemorragia,
hipoglucemia, ayuno, infecciones, ejercicio intenso) como psquico (miedo, ansiedad)
son capaces de estimular la liberacin de CRH.
La ADH es un secretagogo auxiliar, siendo su principal papel potenciar la
respuesta a la CRH. Este efecto es importante para aumentar la liberacin de ACTH
inducida por el estrs. Las neuronas productoras de ADH que intervienen en la
regulacin de la secrecin de ACTH se localizan en el ncleo paraventricular del
hipotlamo y se caracterizan por coexpresar CRH y ADH, de forma que ambos factores
se liberan conjuntamente en la eminencia media.
Las seales inhibitorias para la secrecin de ACTH dependen, principalmente, de
los glucocorticoides producidos en la corteza suprarrenal. Los glucocorticoides actan
tanto sobre la hipfisis como sobre el hipotlamo (figura 25.3). En el primer caso,
inhiben la transcripcin del gen de la POMC y la liberacin de ACTH. Sobre el
hipotlamo, los glucocorticoides actan inhibiendo la sntesis y la liberacin de CRH y
de ADH. En algunas especies se ha propuesto la existencia de un factor hipotalmico
capaz de inhibir la secrecin de ACTH. Sin embargo, no existen datos que sugieran la
existencia de dicho mecanismo de regulacin en humanos.
La secrecin de ACTH se caracteriza por presentar un marcado ritmo circadiano
alcanzndose los niveles mximos de secrecin en humanos a primeras horas de la
maana (en torno a las 06:00), y las tasas ms bajas a ltima hora de la tarde. Este
ritmo circadiano est claramente influenciado por el patrn luz-oscuridad y parece
depender de diferencias en la sensibilidad de la CRH a la accin inhibitoria de los
glucocorticoides. A primeras horas de la maana la sensibilidad de la CRH a los
glucocorticoides es mnima, por lo que los niveles de secrecin de CRH aumentan, lo
que ocasiona una respuesta de ACTH y cortisol. A lo largo del da, la sensibilidad de la
CRH a los glucocorticoides va aumentando, con lo que la secrecin de CRH disminuye
progresivamente hasta alcanzar su mnimo.
La regulacin del eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenales depende tambin en gran
medida de la accin de ciertas citoquinas producidas por clulas del sistema inmune.
Las principales citoquinas implicadas en la regulacin del eje son las interleuquinas 1,
2 y 6 y el TNF (tumor necrosis factor ). Todas ellas actan sobre el hipotlamo
estimulando la liberacin de CRH, y sobre la hipfisis, incrementando la liberacin de
ACTH. Como consecuencia del aumento de la secrecin de ACTH se producir un

incremento de los niveles circulantes de glucocorticoides que, a su vez, inhibirn la
produccin de citoquinas, establecindose un circuito de regulacin entre los sistemas
endocrino e inmune.

































Figura 25.3. Regulacin del eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenales


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CorfisoI
ACTH
CPH
ADH
SUPPAPPEMAL
HIPFISIS
HIPOTALAMO
esfres fsico
esfres psquico
cifoquinos
cifoquinos
CorfisoI
ACTH
CPH
ADH
SUPPAPPEMAL
HIPFISIS
HIPOTALAMO
esfres fsico
esfres psquico
cifoquinos
cifoquinos



Las suprarrenales son un rgano par, que funcionalmente presentan tres tipos de
tejido bajo diferente control: el crtex externo que segrega aldosterona, siendo
regulado por el eje renina-angiotensina; el crtex interno regulado por el eje CRH-
ACTH que segrega cortisol y esteroides sexuales; y la mdula adrenal que es una parte
del sistema nervioso simptico y produce catecolaminas.

HISTORIA
La anatoma de las glndulas adrenales fue descrita en el siglo XVI por Eustachius.
En 1855 Thomas Addison describe las caractersticas clnicas y los hallazgos
necrpsicos que presentan los pacientes con insuficiencia adrenal. Posteriormente se
demostr que eran rganos indispensables para la vida (Brown-Sequard 1856).
William Osler administr por primera vez extractos de suprarrenal a pacientes con
enfermedad de Addisosn en 1896. En 1912 Harvey Cushing describe el cuadro clnico
producido por la hipersecrecin de corticoides que lleva su nombre. Aos despus se
aislaron las hormonas adrenales y el factor hipofisario que estimula su formacin
(ACTH). Jerome Conn describi en 1956 el hiperaldosteronismo primario, y
posteriormente se descubri que el eje renina-angiotensina II regulaba la secrecin de
aldosterona.

EMBRIOLOGA
La corteza adrenal procede del mesodermo, tiene un origen comn con las gnadas,
desarrollndose a partir del tejido mesenquimal adyacente al epitelio celmico que se
encuentra cerca del ribete urogenital. A los dos meses de gestacin ya es reconocible,
siendo en este momento invadido por clulas neuroectodrmicas que formarn la
mdula adrenal.

ANATOMA
El peso de las glndulas en la edad adulta es de aproximadamente 4 gr., aunque
pueden llegar a los 22 gr en los cuadros de estrs que acompaan a las enfermedades
terminales. Tienen una estructura piramidal con 2 a 3 cm. de ancho, 4 a 6 cm de
largo y 1 cm de grosor. Una cpsula fibrosa las recubre externamente, envuelta en
tejido graso. Se pueden observar ndulos en un 3% de los adultos normales, y hasta

CAPTULO 26




F FI IS SI IO OL LO OG G A A D DE E L LA A C CO OR RT TE EZ ZA A
S SU UP PR RE ER RR RE EN NA AL L



.u1I1o u1!1:, TuIIo . Cu!uI1Du

un 65% pueden presentar microndulos que podran ser variantes del tejido normal.
Tambin puede encontrarse tejido adrenal ectpico en diferentes zonas como el plexo
celaco, bazo, hgado, ovarios, escroto, vescula biliar o crneo.
Una rica vascularizacin procedente de mltiples arterias regionales, aorta, frnica
inferior, renal, intercostal, ovrica o espermtica, forman un plexo arteriolar
subcapsular que irriga la corteza adrenal. En los humanos una vena central rodeada
por una capa de clulas corticales y bandas de clulas musculares lisas puede ser
contrada para acelerar el flujo sanguneo tras la exposicin de las clulas corticales a
la ACTH o de las medulares al cortisol. La vena adrenal derecha es ms corta y drena
directamente a la vena cava inferior, mientras que la izquierda, ms larga, lo hace a la
vena renal izquierda.
La divisin del crtex adrenal en tres zonas concntricas se bas inicialmente en
las diferencias existentes en los tejidos vasculares y conectivos. La zona glomerulosa
constituye el 15% de la glndula, y est formada por clulas pequeas, con
citoplasmas con una cantidad intermedia de inclusiones lipdicas, ncleos con
cromatina ms densa que las otras zonas y un ratio citoplasma-ncleo bajo. La zona
fasciculada constituye el 75% del crtex y presenta clulas grandes con citoplasmas
vacuolados con mltiples inclusiones de lpidos, apareciendo un ratio citoplasma-
ncleo alto. La zona reticular esta marcadamente definida y presenta clulas con ratio
citoplasma-ncleo intermedio, citoplasma denso, bajo contenido en lpidos y
numerosos grnulos de lipofuscina.

CRECIMIENTO Y REGENERACIN
Los factores que regulan el crecimiento de la glndula durante la vida fetal y la
mantienen durante la vida adulta, adems de la ACTH, son poco conocidos. El SF-1
(steroidogenic factor-1) es un factor de transcripcin que regula la expresin de los
genes del receptor de ACTH, el SR-B1 (scavanger receptor, class B, type 1) que
transfiere HDL-colesterol a las clulas y todas las enzimas esteroidognicas CYP
(citocromo P450).
Las glndulas adrenales se desarrollan normalmente durante las primeras 15
semanas en fetos anenceflicos por lo que sera independiente de la ACTH, aunque
posteriormente sera esencial para su crecimiento y maduracin. El papel de la ACTH
placentaria, si hubiese alguno, es desconocido, y no hay constancia de que otros
factores placentarios participen en el proceso. El efecto de la ACTH podra estar
mediado por el IGF-II y sus receptores en las clulas crticoadrenales. Probablemente
tambin algn otro pptido derivado de la proopiomelanocortina como el POMC(1-52),
as como el GIP (polipptido inhibidor gstrico), la inhibina, el factor de crecimiento
epidrmico, el factor de crecimiento de los fibroblastos, y el IGF-I estaran implicados.
Para mantener el tamao y la funcin de la glndula se produce una divisin
celular en la zona glomerulosa, una migracin centrpeta y diferenciacin en la zona
fascicular y una degeneracin y muerte celular en la zona reticular. Entre la
glomerulosa y la fascicular existe una zona intermedia compuesta por clulas que no
contienen ni CYP11B1 ni CYP11B2, enzimas de la cadena esteroidognica, por lo que
no podran sintetizar ni cortisol ni aldosterona. Estas clulas seran las progenitoras
de las clulas de la glomerulosa y de la fascicular.

BIOSNTESIS DE ESTEROIDES
El sustrato comn a partir del que se producen las diferentes hormonas es el
colesterol, el cul puede ser fabricado en las propias clulas a partir del acetil-CoA o
ser captado del plasma en forma de LDL-colesterol mediante un proceso de
endocitosis, formndose lisosomas. En humanos se cree que la mayor parte de del
colesterol que se utiliza en las clulas adrenales para formar esteroides procede del
LDL-colesterol, para el cual existe un receptor en la superficie celular. El nmero de
receptores LDL aumenta con la ACTH, y disminuye al aumentar la cantidad de
colesterol libre en el interior celular. Tambin se puede extraer del HDL-colesterol
circulante, para el que existe un receptor especfico conocido como SR-B1 en ratones y
CLA-1 en humanos, que lo transfiere al interior de la clula mediante un proceso
distinto de la endocitosis.

El colesterol est almacenado en forma de steres en el interior de las clulas,
siendo hidrolizado para formar colesterol libre e iniciar la formacin de esteroides. Una
serie de enzimas realiza los diferentes pasos, la mayor parte de ellas pertenecen a la
familia de citocromos P450, que transfieren electrones a partir del NADPH. A
continuacin se van describiendo las enzimas con su denominacin comn, la previa y
la actual gentica:

Colesterol esterasa
Hidroliza los esteres de colesterol formando colesterol libre. Se encuentra
preferentemente en los microsomas.

StAR (steroid acute regulatory protein)
Se trata de una protena que introduce el colesterol en la mitocondria. Se codifica en
un gen que se encuentra en el cromosoma 8p11.2

Colesterol desmolasa (P450scc) (CYP11A1)
Enzima mitocondrial que escinde la cadena lateral del colesterol en la posicin C20.
Se codifica en el cromosoma 15q23-q24. Los electrones transferidos para esta reaccin
provienen de un sistema de transporte compuesto por la adrenodoxin y la adrenodoxin
reductasa que se encuentran en la mitocondria y en la pared de la misma.

3 Hidroxiesteroide deshidrogenada (3HSD2)
Enzima asociado a la membrana microsomal que deshidrogena el grupo 3 hidroxilo, e
isomeriza el doble enlace C5 de la pregnenolona, 17-OH-pregnenolona y DHEA que se
convierten en progesterona, 17-OH-progesterona y androstendiona respectivamente.
Consta de 372 aminocidos y solo existe en las adrenales y las gnadas. El gen que la
codifica se encuentra en el cromosoma 1p13.1.

17 Hidroxilasa-17, 20 liasa (P450-C17) (CYP17)
Enzima microsomal de 508 aminocidos que cataliza la hidroxilacin de pregnenolona
y progesterona en C17 (actividad 17 o hidroxilasa), producindose 17-OH-
pregnenolona y 17-OH-progesterona, y escinde la cadena de 2 tomos de carbono en
C17 (17-20 liasa), producindose DHEA y androtendiona. Estas dos actividades faltan
en la zona glomerulosa. Se codifica en el cromosoma 10q24.3.

21 Hidroxilasa (P450-C21) (CYP21A2)
Enzima microsomal de 494-495 aminocidos que cataliza la hidroxilacin en C21 de
progesterona y 17-OH-progesterona a DOCA y 11-deoxicortisol. Est codificada por el
gen situado en el cromosoma 6p21.3.

11 Hidroxilasa (P450-C11) (CYP11B1)
Enzima mitocondrial de 504 aminocidos que realiza el ltimo paso para la formacin
de cortisol a partir de 11-deoxicortisol. Tambin recibe electrones del sistema
adrenodoxin y adrenodoxin reductasa. Est presente bsicamente en la zona
fascicular y el gen codificante se encuentra en el cromosoma 8q24.3.

Aldosterona sintetasa (18 Hidroxilasa-18 Oxidasa) (P450-As)
(CYP11B2)
En la zona glomerulosa esta enzima mitocondrial cataliza los ltimos tres pasos, 11 |
hidroxilacin, 18 hidroxilacin y 18 metiloxidacin, para la formacin de aldosterona.
El gen que la codifica en los humanos est ntimamente relacionado con el CYP11B1
(11 | Hidroxilasa), se encuentra localizado cerca del mismo en el cromosoma 8q24.3 y
las enzimas son homlogas en un 95%, pero las secuencias promotoras 5 difieren. El

hecho de que el gen CYP11B2 no se exprese en al zona fasciculada es importante dado
que as la secrecin de aldosterona es regulada por la angiortensina II y no por la
ACTH.
Los glucocorticoides son segregados a partir de la zona fascicular en cantidades de 10-
20 mg/da, los mineralocorticoides a partir de la glomerular entre 100-150 g/da y
los esteroides sexuales, DHEA, DHEAS y androstendiona, ms de 20 mg/da. En la
figura 26.1 podemos ver un esquema en el que se nos muestra la cascada de
formacin de esteroides.



















Figura 26.1. Sntesis de esteroides corticosuprarrenales

ACCIONES DE LOS GLUCOCORTICOIDES
Existen mltiples campos en los cuales producen efectos los glucocorticoides. Sobre el
metabolismo de los glcidos contribuyen por diferentes vas a elevar los niveles de
glucosa. Por un lado aumentan su sntesis de glucosa activando la gluconeognesis
heptica y por otro en los tejidos perifricos inhiben la captacin y utilizacin de la
misma. Tambin favorece la produccin de glucgeno heptico. Activan la liplisis
favoreciendo el aumento de cidos grasos libres, colesterol y triglicridos, pero al
mismo tiempo disminuyen los niveles de HDL-colesterol. Estimulan la formacin de
tejido graso a nivel central y visceral. Producen una disminucin de las reservas
proteicas del organismo que son utilizadas para la produccin de glucosa.
Los corticoides inhiben la divisin de las clulas epidrmicas, reducen la
formacin de colgeno y producen atrofia muscular al disminuir la sntesis de
protenas. En el hueso inhiben la funcin de los osteoblastos y producen un balance
negativo de calcio con lo cual favorecen la aparicin de osteoporosis. Durante el
crecimiento, el exceso de corticoides produce una inhibicin del mismo, posiblemente
debido al efecto catablico sobre el tejido colectivo, el msculo y el hueso. En los
pulmones producen la maduracin de los mismos en la vida fetal, al aumentar la
sntesis de protenas del surfactante.
Aumentan la tensin arterial por diferentes mecanismos. En los vasos sanguneos
favorecen la accin de los agentes presores sobre el msculo liso e inhiben la accin
de los agentes vasodilatadores. Adems producen retencin de sodio y excrecin de
potasio en la neurona distal.
Sobre el sistema inmunolgico producen un efecto inhibidor generalizado. Por un
lado disminuyen el nmero de linfocitos, sobre todo los T, en sangre perifrica al
redistribuirlos en el bazo, ganglios linfticos y mdula sea y aumentar su apoptosis.

P4b0cZI
3bHSD
I7HSD
ESTPOMA
ESTPADIOL II-DESOXICOPTICOSTEPOMA
PPO0ESTEPOMA
PPE0MEMOLOMA I7-OH-PPE0MEMOLOMA
I7-OH-PPO0ESTEPOMA
II-DESOXICOPTISOL
DEHIDPOEPIAMDPOSTEPOMA
AMDPOSTEMODIOMA
TESTOSTEPOMA
COPTICOSTEPOMA
ALDOSTEPOMA
COPTISOL
P4b0cZI
P4b0cII
P4b0cI8
P4b0cI8
P
4
b
0
c
I
7
3HSD
P
4
b
0
c
I
7
P
4
b
0
c
I
9
P4b0cZI
3bHSD
I7HSD
ESTPOMA
ESTPADIOL II-DESOXICOPTICOSTEPOMA
PPO0ESTEPOMA
PPE0MEMOLOMA I7-OH-PPE0MEMOLOMA
I7-OH-PPO0ESTEPOMA
II-DESOXICOPTISOL
DEHIDPOEPIAMDPOSTEPOMA
AMDPOSTEMODIOMA
TESTOSTEPOMA
COPTICOSTEPOMA
ALDOSTEPOMA
COPTISOL
P4b0cZI
P4b0cII
P4b0cI8
P4b0cI8
P
4
b
0
c
I
7
3HSD
P
4
b
0
c
I
7
P
4
b
0
c
I
9

Al mismo tiempo inhiben la produccin de inmunoglobulinas, citoquinas y
prostaglandinas, con lo cual se produce una disminucin de la respuesta inflamatoria.
En el sistema nervioso central se produce inhibicin de la secrecin en el hipotlamo y
neurohipfisis de CRH, vasopresina, y en la adenohipfisis de proopiomelanocortina y
sus derivados, ACTH, -endorfina y -lipotropina. Un exceso de corticoides produce
inicialmente euforia, y posteriormente depresin, mana, apata, letargia y psicosis.
Tambin se puede observar aumento del apetito, disminucin de la libido e insomnio.

Acciones de los mineralocorticoides
La aldosterona es secretada por la zona glomerulosa por la accin de los tres
principales secretagogos, la angiotensina II, el potasio y en menor medida la ACTH.
Acta principalmente a nivel del tbulo contorneado distal donde produce una
reabsorcin de sodio que provoca un intercambio inico con eliminacin de potasio e
hidrgeno con lo que aparece un aumento del volumen de lquido extracelular,
aumento de la presin arterial, hipokalemia y alcalosis cuando existe en exceso.
Tambin aumenta la eliminacin de amonio, magnesio y calcio. En la saliva y en el
sudor tambin est aumentada la concentracin de sodio y disminuida la de potasio.
La corticosterona y la DOCA, son segregadas tanto por la zona glomerulosa como
fascicular y tambin tienen efecto mineralocorticoide.

Acciones de los esteroides sexuales adrenales
Los andrgenos sexuales DHEA, DHEAS y androstendiona representan ms del 50%
de los circulantes en la hembra y un 5% en el varn. La DHEA tiene un efecto
andrognico dbil pero puede convertirse en andrgenos o estrgenos en la periferia
por la accin de diferentes enzimas. La androstendiona puede convertirse en
testosterona a nivel perifrico. Cuando existe exceso de esteroides sexuales se produce
en las hembras hirsutismo, acn e incluso ambigedad sexual con agrandamiento del
cltoris, fusin labial y desarrollo del seno urogenital. En los varones en estos casos
pueden producir precocidad isosexual con alargamiento del pene y aparicin de vello
pubiano.

BIBLIOGRAFA
Goodman HM. 2003 Basic Medical Endocrinology. 3
rd
edition. Academic Press.
Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS 2002 Williams Textbook oI Endocrinology. 10
th
edition. Saunders.
Pombo M 2002 Tratado de Endocrinologia Pediatrica 3 edicion. McGraw-Hill-Interamericana.
Porterfield SP 2001 Endocrine Physiology 2
nd
edition. Mosby.
Tresguerres 1AF 2000 Tratado de Endocrinologia Basica y Clinica. Editorial Sintesis.




La hiperplasia de las glndulas adrenales fue descrita por primera vez en autopsias a
mediados del siglo XIX, pero la naturaleza de la enfermedad no se comenz a entender
hasta el siglo XX cuando se identificaron las alteraciones hormonales y la transmisin
gentica de la misma.

DFICIT DE 21 -HIDROXILASA
El defecto en la conversin de progesterona y 17-OH-progesterona a DOCA y 11-
deoxicortisol ocurre en ms del 90% de casos de HSC. Se trata de una de las
enfermedades hereditarias ms comunes. La prevalencia alcanza a 1:14200 nacidos
vivos, aunque esta vara segn las diferentes razas, siendo la ms alta entre los
esquimales Yupik de Alaska (1:280) y la ms baja entre la poblacin china (1:28000).
Las formas tardas prevalecen entre los hispnicos, yugoslavos y judos procedentes
del este europeo.

Formas clnicas
Existen dos formas clnicas que dependen de la gravedad del fallo en la actividad
enzimtica:
clsica: Se trata de una patologa grave en la que se distinguen dos entidades:
o virilizante simple (SV): Se presenta con ambigedad sexual en las
mujeres y pseudopubertad precoz en el varn.
o pierde sal (SW): Adems de lo anterior aparecer hiponatremia,
hipercaliemia e hipotensin (colapso cardiovascular).
non-clsica (NC): Es la forma menos grave y ms frecuente de la enfermedad.
Aparece en la edad adulta con hirsutismo, acn, virilismo, irregularidades
menstruales, disminucin de la fertilidad femenina y masculina,
incidentalomas adrenales y masas testiculares.

Diagnstico
Se debe sospechar la forma clsica cuando aparecen genitales ambiguos en el recin
nacido de sexo femenino o cuando hay una crisis pierde sal. La forma non-clsica
presentar precocidad isosexual, edad sea avanzada con testes prepuberales en el
varn y virilismo, hirsutismo, opsomenorrea, infertilidad y acn en la hembra.

CAPTULO 27





H HI IP PE ER RP PL LA AS SI IA A A AD DR RE EN NA AL L C CO ON NG G N NI IT TA A



.u1I1o u1!1:, TuIIo . Cu!uI1Du

El diagnstico se har mediante la determinacin de 17-hidroxiprogesterona basal
o tras estmulo con ACTH, que pasar de 15 ng/ml en las formas non-clsicas y ser
muy superior en las formas clsicas, en las que adems estarn elevadas la ACTH y la
actividad de la renina plasmtica.

Gentica
El gen que codifica la 21-hidroxilasa se encuentra en la regin 6p21.3 de la cadena
corta del cromosoma 6, dentro del locus de los antgenos de clase II del sistema HLA.
Existen dos genes, el CYP21A2 que es el funcional en los humanos, contiene 3.4 kb
con 10 exones y 9 intrones, y el CYP21A1, que es una pseudogn, con un 90% de
homologa con el gen lo que facilita eventos de recombinacin durante la meiosis entre
ambos. Los genes CYP21A2 son autonmicos (2 alelos) y la patologa es autonmica
recesiva por lo cual las manifestaciones clnicas estarn determinadas por el alelo
menos afecto. Pueden aparecer lesiones genticas de diferentes tipos:
grandes delecciones/inserciones
pequeas delecciones/inserciones
o inframe: tres bases o mltiplo de tres.
o frameshift: cambia la secuencia de aminocidos finalizando en un
codn stop.
mutaciones puntuales (una base):
o cambio de un aminocido: missense
o cambio a un stop codon: nonsense
o cambio en el ayuste: splicing
o transicin/transversin
La 21-hidroxilasa es un pptido de 494-495 aminocidos, las lesiones genticas
pueden afectar a diferentes partes del mismo dando lugar a prdida de actividad que
ser mayor o menor segn el grado o el lugar de la mutacin. La posicin C428 sirve
para la unin al grupo heme. La E294-T295 para la unin a oxgeno y agua. La Q53-
R60 (N-terminal) y L342-V358 (C-terminal) para la unin al sustrato y la R354-R356
para la unin a protenas accesorias.

Tratamiento
En los aos 1950 Wilkins y Bartter propusieron el tratamiento con cortisona.
Actualmente se suele utilizar hidrocortisona (6-8 mg/m
2
/da) en nios y
dexametasona (0.25-0.50 mg/da) o prednisona (2.5-5 mg/da) en adultos. En la
formas graves pierde sal tambin se usa 9-fluorohidrocortisona con accin
mineralocorticoide y NaCl que permite usar menos dosis de glucocorticoides. Puede
ser necesaria la correccin de anormalidades genitales en nias. Se ha propuesto la
adrenalectoma para evitar la fuente de andrgenos y se debe dar consejo gentico a
las parejas que puedan transmitir la patologa. La terapia gnica ser una posibilidad
en el futuro.

Diagnstico y tratamiento prenatal
Cuando la madre est afecta o existe un hermano afecto se puede realizar el
diagnstico prenatal midiendo la 17-hidroxiprogesterona y
4
-androstendiona que
estarn elevadas en lquido amnitico en SW. Tambin se tomarn muestras de
vellosidades corinicas para realizar el estudio gentico y determinar el sexo.
El tratamiento debe hacerse a partir de la primera falta, con dexametasona 20
g/kg/da. La virilizacin del feto femenino ocurre entre la 8 y 12 semanas de
gestacin. La 11--hidroxiesteroide deshidrogenasa placentaria (3|HSD1) desactiva la
prednisona por lo que no puede ser usada. En caso de que el feto sea femenino o no
se confirme la alteracin gentica se suspende el tratamiento.

DFICIT DE 11--HIDROXILASA
Existen 2 enzimas en humanos: la P450c11 (CYP11B1) que se expresa en la zona
fasciculada y est regulada por ACTH siendo se sustrato el 11-deoxicortisol y la

P450c11Aldo (CYP11B2) presente en la zona glomerular, regulada por la renina, cuyo
sustrato es la 11-deoxicorticosterona (DOCA) y que tiene tres actividades: 11-|-
hidroxilasa, 18-hidroxilasa y 18-oxidasa.
En la clnica aparece ambigedad genital (cltoromegalia, fusin labial, seno
urogenital) en las hembras y precocidad isosexual (alargamiento de pene, acn) en
varones. Al mismo tiempo puede aparecer hipertensin en dos tercios de los pacientes
debido al exceso de DOCA siendo menos comn en la forma non-clsica.
En la analtica puede aparecer hipocalemia, disminucin de la actividad de la
renina plasmtica, elevacin del 11-deoxicortisol, DOCA, DHEA, DHEA-S,
androstendiona y testosterona.
La enfermedad es autosmica recesiva, la prevalencia es de 1/100.000, siendo
frecuente entre judos marroques (1/5000). Dos tercios presentan la forma clsica.
En humanos CYP11B1 y CYP11B2 se codifican en dos genes localizados en el
brazo largo del cromosoma 8q24.3. Cada gen contiene 7000 bp, 9 exones y 8 intrones,
siendo idnticos en el 95% de las secuencias codificantes y en el 90% de los intrones.
Estn separados por 40kb. La enzima est formada por 504 aminocidos.
La terapia consiste en disminuir el hiperandrogenismo y la hipertensin con la
menor cantidad posible de corticoides (hidrocortisona o dexametasona). Se realiza una
monitorizacin bioqumica con el 11-deoxicortisol, la DHEA y la renina y una
monitorizacin clnica viendo la evolucin de la virilizacin, la velocidad de
crecimiento y la regularidad menstrual. La ciruga correctora de las anormalidades
genitales en las nias puede ser necesaria.

DFICIT DE 3--HIDROXIESTEROIDE DESHIDROGENADA
Es una forma rara de hiperplasia adrenal congnita en la que estn daadas la
formacin de todas las hormonas, aldosterona, cortisol, andrgenos y estrgenos.
Esta enzima, que no es de la familia de los citocromos P450, deshidrogena el grupo
hidroxilo C3, e isomeriza el doble enlace del anillo B al A (
5
a
4
). La falta de cortisol
produce aumento de ACTH que provoca hiperplasia adrenal e incremento de
pregnenolona, 17-hidroxipregnenolona, DHEA y DHEA-S. El descenso de la actividad
enzimtica est causada por mutaciones del gen 3|HSD2, pudiendo aparecer formas
pierde sal o non-clsicas. El gen 3|HSD1, que se expresa en placenta y tejidos
perifricos suele estar intacto dando lugar a gran variabilidad clnica.
La mayora de los pacientes presentarn datos clnicos debidos a la falta de
cortisol y aldosterona con hiponatremia, hipercaliemia, deplecin de volumen,
vmitos. Las hembras pueden tener virilizacin de genitales externos por incremento
de la DHEA que se puede transformar en testosterona en la periferia y los varones
diferentes grados de pseudohermafroditismo. El criterio analtico para hacer el
diagnstico es un valor de
5
-pregnenolona tras estmulo con ACTH superior a 5000
ng/dL.
La terapia se realizar mediante el reemplazamiento de las hormonas deficitarias,
cortisol y aldosterona hasta la pubertad y posteriormente andrgenos y estrgenos. El
gen que codifica la enzima se encuentra en el cromosoma 1p13.1. La protena consta
de 372 aminocidos.

DFICIT DE 17- -HIDROXILASA
Descrita por Biglieri en 1966, se trata de una patologa sumamente rara. La 17-
hidroxilasa, hidroxila con igual intensidad a la ^
5
-pregnenolona y la ^
4
-progesterona y
de manera diferente y catalizada por citocromo b5 a la 17-hidroxipregnenolona y a la
17-hidroxiprogesterona.
Las mujeres presentarn genitales externos normales con falta de desarrollo
sexual y amenorrea primaria, y los varones fallo en el desarrollo de los genitales
externos con pseudohermafroditismo. Puede aparecer hipocaliemia, alcalosis e
hipertensin.
En el laboratorio se vern aumentados la DOCA, corticosterona, 18-OH-
corticosterona y 18-OH-DOCA. La elevacin del la DOCA produce inhibicin de la
renina por lo cual disminuye la formacin de aldosterona.

El gen se encuentra en el cromosoma 10q24.3, codificando la enzima que est
formada por 508 aminocidos. Pueden existir mutaciones que afecten a las dos
actividades o solo a la 17-20 liasa, pudiendo existir tambin mutaciones en el gen del
citocromo b5 que cataliza esta segunda actividad.

HIPERPLASIA ADRENAL LIPOIDEA
Se caracteriza por la falta de hormonas adrenales y gonadales y aumento de ACTH,
presentndose hiperplasia adrenal con acumulacin de esteres de colesterol. Se debe
a la alteracin de la fosfoproteina mitocondrial StAR presente en las adrenales y
gnadas pero no en la placenta, con lo que no se afecta la produccin de progesterona
durante la gestacin. Autosmica recesiva, se han descrito ms de 35 mutaciones que
afectan al gen situado en el cromosoma 8p11.2. La mayora de las mutaciones afectan
al dominio del transfer lipdico. Las clulas esteroidognicas sin StAR son capaces de
producir hormonas en pequeas cantidades pero esto se va agravando con el tiempo
por la aparicin de depsitos de colesterol intracelulares.
La clnica presenta insuficiencia adrenal al nacer o en la infancia. Los varones
tendrn genitales externos femeninos por falta de andrgenos testiculares y las
hembras tendrn un desarrollo sexual normal al nacer y a veces pubertad espontnea
que se explicara por la presencia de un ovario silente hasta la pubertad que no
acumulara colesterol.
En el laboratorio veramos cortisol y aldosterona bajos y ACTH y renina elevadas.
El tratamiento se har con gluco y mineralocorticoides.

COLESTEROL DESMOLASA
Solo se han descrito tres pacientes, una mujer (heterozigota) y dos varones (uno
homozigoto y otro heterozigoto) que fueron diagnosticados por presentar insuficiencia
adrenal al nacer, 9 meses y a los 4 aos. Tericamente letal por falta de progesterona
placentaria. En uno de los varones existe sexo revertido y el otro es
pseudohermafrodita. No se apreci aumento de las glndulas adrenales. El gen que
codifica esta enzima se encuentra en el cromosoma 15q23-q24 formando una protena
de 521 aminocidos.

BIBLIOGRAFA
Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS 2002 Williams Textbook oI Endocrinology. 10
th
edition. Saunders.
Pombo M 2002 Tratado de Endocrinologia Pediatrica 3 edicion. McGraw-Hill-Interamericana.
Tresguerres 1AF 2000 Tratado de Endocrinologia Basica y Clinica. Editorial Sintesis.


El sndrome de Cushing es la expresin clnica de una exposicin excesiva y
prolongada a la accin de los glucocorticoides. Es un sndrome que an hoy, plantea
grandes dificultades de manejo ya que no existe ninguna prueba que por s sola
pueda confirmar su diagnostico y porque adems, los criterios de curacin no estn
bien definidos y exige un seguimiento muy prolongado debido a la posible aparicin
de recurrencias.

ETIOLOGA
La causa ms frecuente de hipercortisolismo es la administracin farmacolgica de
glucocorticoides (sndrome de Cushing exgeno). Entre las formas endgenas existen
dos grupos que en funcin de si el hipercortisolismo se debe o no a una secrecin
excesiva de ACTH., se han dado en llamar, sndrome de Cushing ACTH dependiente y
sndrome de Cushing ACTH independiente. Las causas del sndrome de Cushing
ACTH dependiente se deben a:
hipersecrecin crnica de ACTH hipofisaria (enfermedad de Cushing
hipofisaria), debida en un 90% de los casos a la existencia de un adenoma
hipofisario. Esta forma representa el 70% de los casos del sndrome de
Cushing.
enfermedad de Cushing asociada con el sndrome de neoplasia endocrina
mltiple (MEN) tipo I. La presentacin de esta forma es rara.
secrecin de ACTH por tumores no hipofisarios (sndrome de Cushing por
ACTH ectpica), que representa el 15% de los casos.
Las causas del sndrome de Cushing ACTH independiente son:
tumores suprarrenales (adenomas y carcinomas) productores de cortisol (15%
de los casos).
hiperplasia suprarrenal macronodular por receptor anmalo.
displasia suprarrenal micronodular familiar, de presentacin rara.
hiperplasia nodular autnoma en el sndrome de McCune-Albright, tambin de
presentacin rara.

DIAGNSTICO
El diagnstico del sndrome de Cushing y la determinacin de su causa se fundamenta
en la existencia de una serie de datos clnicos y en la realizacin de una serie de

CAPTULO 28




S S N ND DR RO OM ME E D DE E C CU US SH HI IN NG G



.I]oD:o 1uI

pruebas, de las que ninguna de ellas por s sola tiene en la actualidad validez
diagnostica.
El primer paso en la valoracin del paciente con sospecha de tener un sndrome de
Cushing se basa en el diagnstico clnico. La ganancia de peso fcil, la dificultad para
perder peso y la distribucin central de la grasa son los sntomas clnicos de mayor
sensibilidad diagnstica, mientras que la debilidad de la musculatura proximal y las
equimosis son los mas especficos. Los sntomas clnicos estn relacionados con la
secrecin inapropiada o excesiva de cortisol y por lo tanto el diagnstico hay que
fundamentarlo en demostrar la existencia de hipercortisolismo, confirmar su diagnstico
y determinar su causa.


Demostracin de la existencia de hipercortisolismo
Cortisol libre urinario (CLU)
La determinacin del cortisol libre urinario (en orina recogida durante 24 horas) es
equivalente a la medida integrada de la concentracin libre de cortisol. Cuando existe
un valor de CLU superior a tres veces el lmite superior de la normalidad, la
probabilidad diagnstica es del 100%. Por el contrario, si la mayora de las
determinaciones de CLU son normales, la probabilidad diagnstica es muy baja.
Determinacin nocturna del cortisol (23 h)
Valores de CP de 7.5 g/dL (207 nmol/L) en muestras extradas a las 23 h realizadas
en condiciones de reposo previo y ausencia de estrs, tienen una sensibilidad del
96% y una especificidad del 100% para discriminar entre individuos normales,
pacientes con pseudo-Cushing y pacientes con sndrome de Cushing.
Frenacin nocturna con 1mg de dexametasona (test de Nugent)
Antes de establecer el diagnstico definitivo hay que excluir que el CP descienda por
debajo de 5 g/dL (nmol/L) cuando se administra 1 mg de dexametasona a las 23 h
del da anterior.

Confirmacin del hipercortisolismo
Frenacin dbil con dexametasona, 2mg/da, dos das (test de Liddle I).
Valores de CP <5 g/dL y de CLU <10 g/24 h excluyen la existencia de sndrome de
Cushing. Con este test se consigue un 90% de sensibilidad y un 100% de
especificidad, sin necesidad de la administracin del CRH.
Test de dexametasona/CRH
Valora la respuesta del cortisol al estmulo con CRH mientras se mantiene el bloqueo
con dexametasona. Se emplea para distinguir el sndrome de Cushing de situaciones
de pseudo-Cushing. Posee una sensibilidad y una especificidad del 100%, aunque
existen casos de falsos positivos.

Determinacin de la causa del hipercortisolismo
Determinacin basal de ACTH
Es el parmetro ms fiable en determinar el diagnstico etiolgico del hipercortisolismo.
Clasifica el hipercortisolismo en ACTH-dependiente (valores de ACTH normal o elevado) y
ACTH independiente (ACTH baja o indetectable). Cuando el ACTH es medible, el
problema ms importante est en diferenciar entre el origen hipofisario (adenoma o
hiperplasia hipofisaria) del ectpico (carcinoide oculto, etc). Las exploraciones utilizadas
para ello son las que siguen a continuacin:
Test de supresin con dexametasona a dosis elevada
El fundamento de este test se basa en el hecho de que los tumores hipofisarios
mantienen la capacidad del reconocimiento del receptor al feedback negativo del cortisol
y por tanto se suprime cuando se utilizan dosis elevadas de dexametasona. Existen
diferentes formas de realizacin de este test: test clsico de Liddle (II) y el test de
supresin nocturna con 8 mg de dexametasona. Cuando se combinan los resultados de
ambos test se consigue una sensibilidad del 92% y una especificidad del 100%.
Test de estimulacin con CRH
Se utiliza para el diagnstico diferencial del sndrome de Cushing ACTH dependiente.

En la mayora de los pacientes con enfermedad de Cushing la administracin
intravenosa de CRH produce un aumento de ACTH y cortisol, mientras que esta
hipersecrecin no ocurre en los pacientes con sndrome de secrecin ectpica de
ACTH. Posee una sensibilidad del 86% y una especificidad del 95% para el ACTH,
mientras que para el cortisol es del 91% y 95% respectivamente.
Test de desmopresina
La desmopresina representa una alternativa utili para aquellos medios donde la
disponibilidad de CRH es limitada. Estimula la secrecin de ACTH y cortisol en
pacientes con sndrome de Cushing hipofisario, pero no en sujetos normales ni en
pacientes con sndrome de Cushing ectpico o adrenal. Posee una sensibilidad y
especificidad del 85% y 87.5% para la ACTH y del 100% y 88% para el cortisol
respectivamente.
Cateterismo selectivo de los senos petrosos inferiores (CSSPI)
La determinacin de ACTH en muestras tomadas simultneamente en cada seno
petroso inferior y en la periferia, aporta una excelente informacin respecto a la
localizacin hipofisaria o perifrica de una lesin (gradiente central perifrico) incluso
a veces para su lateralizacin derecha izquierda. Su forma de realizacin incluye el
estimulo simultaneo con CRH y/o desmopresina.
Pruebas de imagen
La RM craneal representa el mtodo de eleccin y es muy superior a la TC en la
identificacin de adenomas hipofisarios. La administracin combinada de contraste
magntico (gadolinio) facilita la diferenciacin del tejido adenomatoso del normal de
forma que permite identificar tumores de 3.4 mm de dimetro.
La TAC abdominal representa la opcin mas barata y til en la identificacin de
lesiones suprarrenales uni o bilaterales. La RM es igualmente util, pero de costo mas
elevado.
Otras exploraciones como la gammagrafa suprarrenal con colesterol marcado,
cateterismo de las venas suprarrenales, PET, etc. son de utilidad en casos
particulares.

TRATAMIENTO
Las alternativas terapeticas del sndrome de Cushing incluyen:

Ciruga
Ciruga transesfenoidal de la hipfisis
Es el tratamiento de eleccin en la enfermedad de Cushing. Si el adenoma est
claramente circunscrito, la adenomectoma es el tratamiento indicado. La
hemihipofisectoma se realiza cuando no se encuentra el microadenoma tras una
exploracin minuciosa, decidiendo la lateralizacin izquierda o derecha segn la
informacin del gradiente de ACTH del CSPI. La hipofisectoma completa debe
reservarse para la extirpacin de grandes tumores y para pacientes en edad no
gestacional con clnica de Cushing florida o con complicaciones, donde no se haya
encontrado el tumor durante la exploracin quirrgica.
Suprarrenalectoma.
La suprarrenalectoma bilateral es la forma ms rpida de controlar la hipersecrecin
de cortisol y sus efectos. Las indicaciones son:
hipofisectoma ineficaz
ciruga hipofisaria tcnicamente imposible
presencia de un empeoramiento rpido del hipercortisolismo que no puede
controlarse adecuadamente con drogas por su intolerancia o por sus efectos
secundarios
pacientes con sndrome de ACTH ectpico grave cuando no sea posible
extirpar el tumor en su totalidad o no haya podido ser localizado y el
hipercortisolismo no pueda controlarse con tratamiento farmacolgico.

Radioterapia
La irradiacin hipofisaria se ha utilizado durante muchos aos como tratamiento

inicial, especialmente en nios y en adolescentes. Algunos autores han conseguido en
nios hasta un 80% de curaciones, pero slo un 15% en adultos. Las dosis varan
entre 35-52 Gy. La aparicin de efectos beneficiosos puede demorarse ms de 1 o 2
aos, tiempo durante el que la enfermedad puede controlarse con tratamiento mdico.

Tratamiento farmacolgico
El tratamiento mdico de pacientes con enfermedad de Cushing se usa:
para controlar el hipercortisolismo grave antes de la ciruga
como tratamiento en pacientes que han sido tratados con radioterapia
para tratar pacientes que no son candidatos a la ciruga
en el tratamiento de pacientes con secrecin ectpica de ACTH/CRF en los que
no ha podido extirparse el tumor primitivo.
El tratamiento farmacolgico de eleccin en la enfermedad de Cushing es el
ketoconazol. Los estudios que demuestran la utilidad del ketoconazol en el
tratamiento de la enfermedad de Cushing son mltiples. Los efectos secundarios ms
frecuentes son las molestias digestivas, el prurito y alteraciones de la funcin
heptica.
Otras alternativas terapeuticas farmacolgicas incluyen:
ciproheptadina: demuestra su beneficio teraputico en la enfermedad de
Cushing cuando el origen es hipotalmico. Su relativa eficacia en el conjunto
global de las distintas causas que determinan la enfermedad de Cushing, sus
frecuentes efectos secundarios y la temporalidad de sus efectos hacen que en
la actualidad no represente una alternativa efectiva de tratamiento.
valproato sdico: disminuye la secrecin de ACTH a travs de la inhibicin del
CRF. Las perspectivas de utilidad no se han confirmado en los estudios a largo
plazo y en la actualidad no representa sino una referencia histrica.
bromocriptina: la utilidad de la bromocriptina en el tratamiento de la
enfermedad de Cushing o en el sndrome de Nelson estn cuestionadas ya que
la no demostr ser ms efectiva que un placebo. El tratamiento prolongado
con reserpina en combinacin con una dosis de radioterapia convencional es
eficaz en el tratamiento de la enfermedad de Cushing.
somatostatina: se ha estado utilizando en el tratamiento de la enfermedad de
Cushing con distintos resultados. La mayora de los autores coinciden en que
los anlogos de somatostatina slo representaran una alternativa interesante
en algn caso de secrecin ectpica de ACTH. La
aminoglutetimida: acta inhibiendo la conversin de colesterol a
pregnenolona. Aunque es efectiva para reducir la secrecin de cortisol, la
posibilidad de desarrollar hipoaldosteronismo, hipoestrogenismo,
hipotiroidismo y sus amplios efectos secundarios limitan claramente su uso.
metopirona: acta inhibiendo la enzima P450 C11-hidroxilasa responsable
del paso de 11-deoxicortisol a cortisol. De sus efectos secundarios, el
hirsutismo y el acn que son debidos a la elevacin de los andrgenos
suprarrenales, son los ms importantes.
El seguimiento posterior tras la ciruga incluye la valoracin de la remisin o
persistencia de la enfermedad, de las posibilidades de recidiva a largo plazo y del
estudio y tratamiento de las secuelas relacionadas con la enfermedad. En este punto
existen dudas y discrepancias sobre los criterios de curacin e incluso de tratamiento
posterior en casos de persistencia y/o recidivas.


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E1 hiperaldosteronismo primario (HAP) se caracteriza por una hiperproduccin de
aldosterona por la glndula suprarrenal, con supresin de la actividad de la renina
plasmtica, lo que condiciona HTA e hipokaliemia. La prevalencia de
hiperaldosteronismo primario en pacientes no seleccionados con HTA es menor del
1%.

CAUSAS DE HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO
El adenoma suprarrenal es la causa ms frecuente (65%), siendo adems la forma
inicialmente descrita por Conn. Generalmente son tumores menores de 2 cm.
originados en la corteza suprarrenal. Estn bien delimitados y se comportan de
manera benigna.
La hiperplasia adrenal bilateral o hiperaldosteronismo idioptico (30%) cursa con
hiperplasia macro o micronodular de ambas suprarrenales. Se han descrito tambin
pacientes con hiperplasia adrenal unilateral.
Existe asimismo un hiperaldosteronismo primario familiar (1-2%) que se trasmite
con carcter autosmico dominante y se denomina hiperaldosteronismo
glucocorticoideo.
Excepcionalmente el hiperaldosteronismo primario es debido a un carcinoma. Por
otra parte, el 2,5 % de los carcinomas suprarrenales producen aldosterona,
asocindose habitualmente su secrecin a otras hormonas adrenales.

CLNICA
Es ms frecuente en mujeres, generalmente entre 30 y 50 aos. Los hallazgos clnicos
del hiperaldosteronismo son poco especficos y en algunos pacientes cursan de forma
asintomtica. En casi todos los casos se encuentra una HTA moderada o grave que
puede ser difcil de controlar. La hipokaliemia favorece la aparicin de sntomas
neuromusculares (debilidad, calambres, tetania, parlisis transitorias), fatiga y
parestesias. La hipokaliemia crnica puede adems disminuir la secrecin de insulina
y causar hiperglucemia en el 25% de pacientes. Puede tambin encontrarse poliuria,
nicturia y polidipsia.



CAPTULO 29





H HI IP PE ER RA AL LD DO OS ST TE ER RO ON NI IS SM MO O P PR RI IM MA AR RI IO O



}uuD C. Tunu

DIAGNSTICO
Cribaje
En los pacientes con HTA en los que se sospecha hiperaldosteronismo primario se
determinar:
Potasio srico: la hipocaliemia est presente en el 70-95% de pacientes.
Adems, la presencia de hipocaliemia e hipertensin es predictiva de
hiperaldosteronismo primario en el 50% de los casos. Hay que tener en cuenta
que el uso de diurticos en pacientes con HTA puede provocar hipocaliemia.
Relacin aldosterona/renina plasmtica: niveles elevados de aldosterona en
plasma junto con renina suprimida pueden confirmar el hiperaldosteronismo
primario. Una relacin aldosterona/renina (realizando la determinacin por la
maana y de pie) mayor de 25-30 es sugestiva de hiperaldosteronismo
primario y por encima de 50 es diagnstica. Se recomienda, si es posible, la
supresin de los antihipertensivos dos semanas antes para no alterar el
resultado de esta prueba. Estas determinaciones se recomiendan de forma
selectiva para el estudio de pacientes con hipocaliemia o ante una HTA
resistente en un paciente con incidentaloma adrenal.

Otros test. Diagnstico definitivo
El diagnstico bioqumico definitivo de hiperaldosteronismo primario puede
establecerse en caso de mantener una elevada excrecin de aldosterona urinaria a
pesar de una dieta alta en sodio (2-3 g en cada comida durante 2-3 das), o niveles
elevados de aldosterona srica (mayores de 8,5 ng/dl) tras administracin intravenosa
de 2.000 mI de suero salino (0,9%) en 4 horas.
El test del captopril (se administran 25-50 mg), menos til, muestra modificacin
de los valores de aldosterona en pacientes normotensos o con HTA esencial, y
ausencia de alteraciones en el hiperaldosteronismo primario. Tampoco la admi-
nistracin de furosemida produce cambios en la aldosterona en caso de hiperal-
dosteronismo primario.

Hiperplasia vs. adenoma
Una vez establecido el diagnstico de hiperaldosteronismo primario, debe hacerse la
diferenciacin entre los dos tipos ms frecuentes: adenoma suprarrenal e hiperplasia
bilateral (hiperaldosteronismo idioptico).
El test postural, tras 2 horas de pie, comporta una disminucin o persistencia de
la concentracin plasmtica de aldosterona en el adenoma, mientras que aumenta en
la hiperplasia. Ello es debido a que la hiperplasia mantiene cierta capacidad de
respuesta a los incrementos de la actividad de renina plasmtica que se dan en el
sujeto de pie. Si la tcnica se encuentra disponible, una concentracin plasmtica de
l8-0H-corticosterona superior a 100 ng/dl en el adenoma e inferior en la hiperplasia
bilateral, tiene una precisin diagnstica del 80%.

Localizacin del tumor
La localizacin del tumor est indicada para diagnosticar la glndula patolgica, pero
en ocasiones, puede ayudar a confirmar el diagnstico de adenoma frente al de
hiperplasia bilateral. La primera exploracin de eleccin es la TAC que puede mostrar
un tumor adrenal mayor de 1 cm sugestivo de adenoma, o ser no concluyente
(afectacin adrenal bilateral, ausencia de masas, o tumor menor de 1 cm).
En los casos dudosos se realiza gammagrafa con iodonorcolesterol (NP59) con
supresin con dexametasona. Si lateraliza, la afectacin es unilateral. Si el resultado
sigue siendo no concluyente, se realiza un muestreo venoso suprarrenal que suele dar
el diagnstico.




INDICACIONES DE LA SUPRARRENALECTOMA
La ciruga est indicada en todos los pacientes con hiperaldosteronismo primario y
afectacin unilateral demostrada. Esto incluye fundamentalmente los adenomas, pero
tambin la infrecuente hiperplasia unilateral y los carcinomas.
Los casos de hiperplasia bilateral o idioptica se tratan con espironolactona (100-
600 mg/da). Este antagonista de la aldosterona corrige la hipocaliemia pero a veces
no consigue normalizar las cifras tensionales y es preciso aadir otros
antihipertensivos. Como efectos secundarios indeseables produce alteraciones
gastrointestinales, ginecomastia y disminucin de la libido. El hiperaldosteronismo
primario familiar se trata con glucocorticoides.

Preparacin preoperatoria. Ciruga
El tratamiento con espironolactona durante 3-4 semanas antes de la ciruga es til
para corregir la HTA, minimizar el efecto del hipoaldosteronismo postoperatorio y
restaurar a la normalidad los niveles de potasio. Pueden administrarse tambin
suplementos orales de potasio. El tratamiento quirrgico es la adrenalectoma
unilateral. La va de abordaje es variable. En general, la va posterior (la ms usada)
va dejando paso paulatinamente al acceso laparoscpico.

HTA persistente tras la ciruga
Entre el 45-80% de los pacientes con hiperaldosteronismo primario por adenoma,
normalizan su tensin arterial tras la ciruga. La persistencia de la HTA se relaciona
con la edad del paciente y el tiempo de evolucin de la enfermedad (peor si es superior
a los cinco aos). Algunos estudios encuentran tambin relacin entre la respuesta a
la espironolactona y el sexo (mejor en mujeres). En casos de hiperplasia unilateral, la
HTA puede persistir en mayor porcentaje que en los adenomas, sin embargo, la
adrenalectoma facilita su control y mejora la hipocaliemia. En la hiperplasia bilateral,
la suprarrenalectoma bilateral no suele curar la HTA.

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Los feocromocitomas son tumores de origen neuroectodrmico que se originan en las
clulas cromafines. Los originados a partir de las clulas cromafines de la mdula
suprarrenal se denominan feocromocitomas, mientras que los que lo hacen a partir de
los ganglios simpticos paravertebrales se denominan paragangliomas o
feocromocitomas extraadrenales. El feocromocitoma es un tumor raro, pues afecta a
menos del 0,2% de los pacientes con hipertensin arterial (HTA), aunque
frecuentemente no llega a ser diagnosticado. Presenta una incidencia estimada de 0,8
casos/100.000 h/ ao. Estudios basados en series de autopsias reflejan una
prevalencia del 0,3%. Los feocromocitomas son responsables del 0,1-1 % de las HTA.

LOCALIZACIN
Aproximadamente el 90% de los feocromocitomas se localizan en la mdula adrenal.
El 10% son extra-adrenales y se denominan paragangliomas. Los tumores extra-
adrenales son ms frecuentes en el abdomen, pero pueden localizarse en toda la
cadena simptica desde la base del crneo hasta los testculos.
Las localizaciones ms comunes de los paragangliomas son en el rgano de
Zckerkandl (junto al origen de la arteria mesentrica inferior), la bifurcacin aorto-
ilaca y la pared vesical. Se han descrito asimismo paragangliomas secretores en el
mediastino, corazn, cartida y glomus carotdeo.

FORMAS DE PRESENTACIN
La forma habitual de presentacin del feocromocitoma es la espordica (90% de los
casos). En estos casos, la afectacin adrenal es unilateral, aunque excepcionalmente
puede ser bilateral. Los casos familiares suponen el restante 10% y se asocian al
sndrome MEN2a (carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma e
hiperparatiroidismo) y MEN2b (carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma y
neuromas). Aunque actualmente el diagnstico de MEN2 est claramente establecido
por estudios genticos, la penetrancia del feocromocitoma es variable. Entre el 30 y el
40% de los MEN2a y el 10% de los MEN2b presentan un feocromocitoma. La

CAPTULO 30


F FE EO OC CR RO OM MO OC CI IT TO OM MA A


}uuD C. Tunu, TuIIo . Cu!uI1Du

afectacin suprarrenal es habitualmente bilateral, aunque el desarrollo de la en-
fermedad no es uniforme ni sincrnico en ambas suprarrenales.
Otras formas familiares incluyen la enfermedad de von Hippel-Lindau (he-
mangiomatosis retiniana, hemangioblastoma cerebeloso y a veces alteraciones renales
pulmonares y musculares, incluyendo hipernefroma), con una incidencia de
feocromocitomas entre el 10 y el 19%, con frecuencia extra-adrenales. Tambin se ha
asociado el feocromocitoma a la neurofibromatosis o enfermedad de von
Recklinghausen, al sndrome de Sturge-Weber y a la esclerosis tuberosa.
El 10% de los feocromocitomas son malignos. El diagnstico de malignidad se
establece sobre la base de la invasin tumoral de estructuras adyacentes, a la recidiva
local tras la reseccin y a la existencia de metstasis, bien en el momento del
diagnstico o a su aparicin durante el seguimiento. No existen criterios histolgicos
ni citolgicos definitivos de malignidad, por lo que ni la PAAF ni la biopsia son tiles.
Tampoco existe un test bioqumico diagnstico de malignidad, aunque en algunos
casos puede encontrarse un exceso de dopamina. Los tumores mayores de 6 cm son
ms frecuentemente malignos. Las metstasis ocurren entre el 13 y el 14% de les
casos, y se localizan sobre todo en ganglios regionales, hgado, hueso, pulmn y
msculo.

FISIOPATOLOGA Y CLNICA
El feocromocitoma produce adrenalina, noradrenalina y a veces dopamina, aunque la
mayor parte secretan sobre todo noradrenalina. Los tumores que producen casi
exclusivamente adrenalina son habitualmente intra-adrenales ya que se precisa
cortisol para activar el enzima N-metiltransferasa que convierte la noradrenalina en
adrenalina. La falta de cortisol y la baja expresin de este enzima en el sistema
simptico explican que los paragangliomas segreguen nicamente noradrenalina.
Los sntomas y signos de los feocromocitomas, derivados del exceso de cate-
colaminas, son variables. La HTA se da en el 90% de los casos, de los que el 20-25%
presentan crisis paroxsticas. Estas crisis se desencadenan con el ejercicio violento, la
defecacin, el coito, la ingesta de alcohol o la miccin (cuando se localizan en la pared
vesical). La realizacin de angiografas, punciones del tumor o actos quirrgicos,
pueden causar reacciones hipertensivas potencialmente letales. La trada de cefalea,
sudoracin y palpitaciones en pacientes hipertensos conduce al diagnstico de
feocromocitoma con una especificidad del 94% y una sensibilidad del 91 %. Por otra
parte, pueden sufrir hipotensin ortosttica el 40% de los pacientes, debido a la
hipovolemia y a la deteriorada respuesta de constriccin arteriovenosa. Son tambin
frecuentes la ansiedad y el estreimiento.
Las manifestaciones clnicas menos frecuentes son muy variadas, por lo que al
feocromocitoma se le conoce como el gran simutador. Las manifestaciones
cardiovasculares incluyen arritmias y miocardiopata catecolaminrgica. La
fibrilacin, auricular o ventricular, puede ocurrir por la liberacin brusca de
catecolaminas durante la ciruga o por el tratamiento con antidepresivos tricclicos,
fenotiacinas, metoclopramida o naloxona. Puede encontrarse hiperglucemia debido al
efecto anti-insulnico de las catecolaminas, e incluso hipercalcemia por la
estimulacin paratiroidea o secrecin de PTHrP. Se han descrito tambin
manifestaciones de Cushing y alcalosis hipocalimica por hipersecrecin de ACTH. En
ocasiones puede existir un sndrome febril.
El feocromocitoma puede producir tambin dolor abdominal, tumor abdominal,
que en el lado izquierdo puede simular esplenomegalia, e incluso un abdomen agudo
por rotura o hemorragia y necrosis intratumoral. En el 10% de los feocromocitomas la
ecografa heptica pone en evidencia una litiasis biliar.

DIAGNSTICO
La sospecha clnica de feocromocitoma surge ante un paciente aquejado de una
sintomatologa caracterstica o ante unos antecedentes familiares de feocromocitoma
hereditario. Las principales situaciones clnicas que nos deben hacer sospechar la
existencia de este tumor son las siguientes:

Presencia de al menos dos de los sntomas de la trada clsica (cefaleas,
palpitaciones e hiperhidrosis), sobre todo, ante su aparicin en un paciente
con HTA.
HTA refractaria al tratamiento.
Intensa respuesta presora o hipotensin no explicada durante la induccin
anestsica o una intervencin quirrgica, parto o procedimiento diagnstico o
teraputico invasivo.
Antecedentes familiares de feocromocitoma, MEN-2, enfermedad de von
Hippel-Lindau, neurofibromatosis o paragangliomas hereditarios.
Incidentalotas adrenales.
Miocardiopata dilatada idioptica.

Test de eleccin para el diagnstico de feocromocitoma
La determinacin en orina de 24 horas de catecolaminas libres (adrenalina, no-
radrenalina y dopamina), de metanefrinas y de cido vanilmandlico (AVM) se
considera la prueba bioqumica de eleccin. Deben realizarse al menos dos de-
terminaciones para confirmar el diagnstico. La modificacin de los resultados por
determinados alimentos (alcohol, pltanos, cacao, etc.) obliga a realizar un control de
la dieta durante los cinco das previos a la prueba. Tambin los contrastes yodados y
ciertos frmacos ( y bloqueantes, labetalol, antagonistas del calcio, fenotiacinas,
antidepresivos tricc1icos, cido nalidxico, etc.) pueden alterar la determinacin de
las catecolaminas urinarias.
Tanto las metanefrinas como las catecolaminas estn elevadas con ms frecuencia
que el AVM, por lo que son ms tiles para confirmar el diagnstico.

Otros test
La determinacin de las catecolaminas plasmticas es de difcil valoracin y presenta
un elevado porcentaje de falsos positivos. Se ha descrito tambin la determinacin de
metanefrinas plasmticas como otro test sensible, pero la experiencia es todava
limitada. Como agentes provocadores para ser usados en test de estimulacin se han
utilizado glucagn, histamina, metoclopramida o naloxona, pero pueden
desencadenar peligrosas crisis catecolaminrgicas. Como test de supresin se ha usa-
do el de la c1onidina, que consiste en administrar 0,3 mg de c1onidina oral y realizar
determinaciones de catecolaminas plasmticas a las 1, 2 y 3 horas tras su adminis-
tracin; si la HTA es esencial disminuyen las catecolaminas, lo que no ocurre en el
feocromocitoma. El test de la c1onidina estara indicado solamente en los casos muy
infrecuentes de determinaciones urinarias negativas y datos clnicos muy sugestivos.

Diagnstico de localizacin
Indicacin de los estudios de localizacin
Los estudios de localizacin permiten escoger la mejor va de abordaje quirrgico y
evitar las grandes disecciones que favorecen las crisis hipertensivas intraoperatorias.
En los casos adrenales, diagnostican la o las suprarrenales patolgicas. Adems, al
menos el 10% son feocromocitomas extra-adrenales y no siempre abdominales.
Pueden aportar tambin informacin sobre la existencia de metstasis o de invasin
de estructuras adyacentes.
Estudios de localizacin
La mayora de los tumores son mayores de 3 cm, lo que permite su localizacin con
TAC o RM. La TAC tiene una sensibilidad superior al 95%, aunque su especificidad es
del 70%, pero con excelente resolucin para las suprarrenales y zona plvica. La RM
con las imgenes obtenidas en T2 permite una definicin perfecta del tamao del
tumor, su relacin con estructuras vasculares, la presencia de metstasis, as como
de las localizaciones extra-adrenales. La sensibilidad de la RM es casi del 100% y la
especificidad del 68%. La gammagrafa con
131
I-metaiodobencilguanidina (MIBG) es
una excelente tcnica de localizacin, con una sensibilidad de 80-95% y una

especificidad del 100%, siendo adems til para metstasis. En casos de MEN2, la
MIBG es fundamental para detectar si la afectacin adrenal es bilateral.

TRATAMIENTO
Una vez completado el proceso diagnstico, la extirpacin quirrgica del
feocromocitoma constituye el tratamiento de eleccin. Este tratamiento quirrgico
implica un elevado riesgo de morbilidad y mortalidad, por lo que antes de realizarlo se
deber preparar adecuadamente al paciente.
Preparacin preoperatoria
El problema fundamental de un tercio de los pacientes con feocromocitoma es la dis-
minucin del volumen plasmtico. La hipovolemia constituye el condicionante ms
importante de la hipotensin grave intra y postoperatoria, por lo cual desde la dcada
de los 60 se practica la preparacin preoperatoria a todos los pacientes con
feocromocitoma. Sin embargo, los principios fisiopatolgicos de la preparacin
preoperatoria descansan an sobre bases muy empricas y es posible que en el futuro
se establezcan protocolos de preparacin ms selectivos que los actuales, en funcin
de las mediciones preoperatorias de la volemia.
La preparacin preoperatoria reduce la incidencia de crisis hipertensivas intra-
operatorias, as como la hipotensin postquirrgica. Est indicada incluso en pa-
cientes sin HTA, ya que la manipulacin del tumor puede ocasionar hipersecrecin de
catecolaminas. El tratamiento preoperatorio se realiza habitualmente con
fenoxibenzamina, un bloqueante de larga duracin, a dosis de 10-20 mg/3 veces al
da que puede aumentarse hasta normalizar la tensin arterial (a veces se necesitan
ms de 100 mg/da). Este tratamiento debe mantenerse al menos durante los 7-10
das previos a la ciruga. Menos experiencia se tiene con el prazosn, un bloqueante
de corta duracin, que tericamente puede acortar el tiempo de hipotensin
postoperatoria. Se han utilizado tambin antagonistas del calcio y labetalol, con
buenos resultados. El tratamiento con -bloqueantes est indicado si existen
alteraciones del ritmo cardiaco y se realiza con propranolol (10 mg/3 veces al da/3
das previos a la ciruga). Debe realizarse siempre previamente el bloqueo . No debe
olvidarse que la preparacin intensiva con simpaticolticos de los pacientes con
feocromocitoma puede a su vez tener consecuencias indeseables como son la
hipervolemia y la hipotensin postoperatoria refractaria.

Tctica quirrgica
Manejo anestsico
El paciente debe estar correctamente monitorizado, incluyendo va central y perifrica,
catter arterial y sonda vesical. Debe evitarse el droperidol (estimula la secrecin de
catecolaminas), as como la atropina (induce taquicardia). El nitroprusiato es el
frmaco de eleccin para el tratamiento de las crisis hipertensivas intraoperatorias.
En el caso de arritmias se utiliza propranolol y/o lidocana. Tras la reseccin, e
incluso antes, debe empezar a reponerse la volemia. A veces se requiere tambin la
administracin de dopamina.
Actitud quirrgica
La va de abordaje depende de la localizacin del tumor. Las ms utilizadas han sido
la incisin subcostal, derecha o izquierda, o bilateral. Raramente se ha usado la va
posterior. El abordaje laparoscpico, de reciente incorporacin, puede ser otra
alternativa. Para los paragangliomas, si se localizan en el abdomen, la laparotoma
media es la va de eleccin. En todo caso, los principios quirrgicos son iguales para
todas las tcnicas: reseccin completa del tumor, mnima manipulacin y ligadura
precoz de la vena si es posible.
Si se trata de un paciente con un MEN2, se practicar la adrenalectoma de la
glndula con afectacin tumoral, demostrada preoperatoriamente con TAC, RM y
gammagrafa con MIBG. Si hay tumor bilateral se resecan las dos suprarrenales. La
adrenalectoma unilateral protege de la insuficiencia suprarrenal pero obliga a un
estricto seguimiento ya que existe un 50% de recidiva contralateral a los 10 aos.

Si el feocromocitoma es maligno debe intentarse su reseccin incluyendo las
estructuras infiltradas e incluso las metstasis. En el lado derecho implica gene-
ralmente una reseccin segmentaria de la vena cava inferior entre las venas su-
prahepticas y la vena renal derecha.

Control postoperatorio
En el postoperatorio inmediato es necesaria la reposicin de volumen y a veces
pueden requerirse vasopresores mientras persiste el efecto de la fenoxibenzamina
sobreaadido a la disminucin de los niveles de catecolaminas. Dentro de las dos
horas que siguen a la adrenalectoma puede aparecer una hipoglucemia grave debido
al descenso de los niveles de insulina y al efecto de los -bloqueantes. Ello obliga a
monitorizar meticulosamente la glucemia y administrar suero glucosado. En el 25%
de los casos el tratamiento quirrgico no consigue la curacin de la HTA.
La adrenalectoma unilateral no requiere tratamiento sustitutivo. En caso de re-
seccin bilateral se debe instaurar tratamiento con hidrocortisona a dosis de 30
mg/da. La suprarrenalectoma bilateral implica, a pesar del tratamiento sustitutivo,
una limitacin de la respuesta endocrina ante situaciones de riesgo y se han
observado cuadros de insuficiencia suprarrenal, a veces muy graves.
Si el tumor es supuestamente benigno, deben controlarse la tensin arterial y la
concentracin de catecolaminas y sus metabolitos en orina de 24 horas al menos una
vez al ao durante al menos 5 aos tras la ciruga, ya que el 5% de los feo-
cromocitomas pueden recidivar. En caso de elevacin de las catecolaminas est
indicada la prctica de una gammagrafa y de una RM. Si se objetiva una recidiva
debe indicarse una segunda reseccin quirrgica.
Si el feocromocitoma no es resecado totalmente, deber instaurarse tratamiento
mdico para el control de la HTA con -bloqueantes. Los bloqueantes pueden
prevenir la miocardiopata catecolaminrgica. Tambin la metirosina puede disminuir
la sntesis de catecolaminas. Ni la quimioterapia ni la radioterapia son tiles como
tratamiento coadyuvante. El tratamiento con
131
I-MIBG se ha demostrado que puede
disminuir el tamao tumoral y ayudar al control de los sntomas. Sin embargo, la
supervivencia a los 5 aos es tan slo del 45%.

FEOCROMOCITOMA MALIGNO
El feocromocitoma maligno representa el 3-13% de la totalidad de los casos. Aunque
su tasa de supervivencia a los 5 aos es inferior al 50%, muchos de estos pacientes
tienen una supervivencia prolongada y una escasa morbilidad, debido a la lentitud de
crecimiento que habitualmente poseen estos tumores. La malignidad viene dada por
la invasin de reas anatmicas que no tienen tejido cromafn. Estos tumores suelen
ocasionar metstasis en los pulmones, el hgado, el esqueleto o los ganglios linfticos
o pueden recurrir localmente. La extirpacin quirrgica constituye el tratamiento de
eleccin. Si es posible, sta debe abarcar, incluso, las lesiones metastsicas. Las
metstasis seas que ocasionan dolor pueden ser tratadas con radioterapia local. Si el
tumor desarrolla una conducta agresiva y la calidad de vida del paciente se ve
mermada, se puede recurrir a la quimioterapia, mediante la combinacin de
ciclofosfamida, vincristina y dacarbazina, aunque sta no es curativa, sino tan slo
paliativa.

PRONSTICO
Conviene sealar que la reseccin quirrgica de un feocromocitoma no siempre
implica la curacin definitiva del tumor o de la hipertensin, incluso en pacientes con
tumores benignos. Se han encontrado recurrencias hasta en el 14% de los casos, de
las cuales en un 55% sta era maligna. La recurrencia tumoral es ms probable en
pacientes con feocromocitoma familiar.
Por ello, resulta obligada la monitorizacin de por vida de todos los pacientes,
incluso de aquellos aparentemente curados.



FEOCROMOCITOMA Y GESTACIN
El feocromocitoma constituye una causa infrecuente de HTA durante el embarazo. El
tero grvido al adoptar la posicin de decbito supino puede provocar la compresin
del tumor y dencadenar una HTA paroxstica.
El diagnstico bioqumico se realiza con la determinacin de las concentraciones
plasmticas o urinarias de las catecolaminas y sus metabolitos. La prueba de imagen
de eleccin para la localizacin del tumor es la RMN.
El tratamiento mdico se basa en el bloqueo -adrenrgico inicial con
fenoxibenzamina, seguido, si resulta necesario, del tratamiento con -bloqueantes. El
momento de la intervencin quirrgica resulta controvertido. Algunos autores
recomiendan su realizacin antes de las 24 semanas de gestacin o el tratamiento
mdico cuando la gestacin se halla ms avanzada. En este ltimo caso se
recomienda la prctica de una cesrea en el momento del parto.

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P
P
P
A
A
A
R
R
R
T
T
T
E
E
E


V
V
V
I
I
I















PARATIROIDES






MORFOLOGA Y EMBRIOLOGA
Existen habitualmente 4 glndulas paratiroideas, aunque se ha descrito que su
nmero puede oscilar entre 1 y 12. El peso neto del conjunto de estas glndulas suele
ser de 120 a 140 mg. De las 4 glndulas normalmente existentes, las 2 glndulas
superiores suelen ser casi siempre posteriores al tercio superior de ambos lbulos
tiroideos, mientras que las 2 glndulas inferiores muestran, habitualmente, una
localizacin variable, pudiendo situarse posteriores al tercio inferior de ambos lbulos
tiroideos, inferiores a la glndula tiroides o en otras localizaciones del cuello o del
mediastino.
El origen embriolgico de las paratiroides radica en la tercera y cuarta bolsas
farngeas, de modo que de la 3 bolsa farngea se originan el timo y las paratiroides
inferiores, mientras que de la 4 bolsa farngea proceden las paratiroides superiores.
Desde el punto de vista histolgico, la glndula paratiroides se halla rodeada por
una delgada capa de tejido conjuntivo, de la que parten septos fibrosos que dividen el
interior glandular en lbulos. En dichos lbulos se distinguen tres poblaciones
celulares diferentes (clulas principales, oxiflicas y claras), adems de una cantidad
variable de tejido adiposo.

METABOLISMO DEL CALCIO Y EL FSFORO
El calcio y el fsforo participan en numerosos procesos biolgicos de importancia tal
que se ha desarrollado un complejo sistema regulador para mantener sus
concentraciones sricas dentro de unos mrgenes muy estrechos. El calcio y el fsforo
son los principales constituyentes del sistema esqueltico, representando el 65% de su
peso total.
El 99% del calcio corporal est contenido en el hueso, mientras que el 1% restante
se distribuye entre los compartimentos intra y extracelulares. El calcio extracelular es
el principal sustrato para la mineralizacin del cartlago y del hueso, pero adems
interviene en el proceso de la coagulacin sangunea o en el mantenimiento de la

CAPTULO 31


A AN NA AT TO OM M A A Y Y F FI IS SI IO OL LO OG G A A D DE E L LA AS S
G GA AN ND DU UL LA AS S P PA AR RA AT TI IR RO OI ID DE EA AS S


TuIIo . Cu!uI1Du

adhesin intracelular. Por su parte, el calcio intracelular participa en diferentes
procesos celulares, como la contraccin muscular, la secrecin y accin hormonales,
el metabolismo del glucgeno o la propia divisin celular.
El 85% del fsforo corporal se encuentra en la fase mineral del hueso. El resto
supone un constituyente indispensable para la mayor parte de las molculas
estructurales, de informacin y efectoras de los principales procesos fisiolgicos.
El mantenimiento de la homeostasis del calcio y del fsforo en la especie humana
corre a cargo fundamentalmente de la paratohormona (PTH) y de la vitamina D. Este
sistema regulador ejerce su funcin actuando sobre cuatro rganos diana: las
glndulas paratiroideas, el hueso, el rin y el intestino.

Metabolismo del calcio
El calcio es el catin ms abundante del organismo. Aunque la prctica totalidad del
calcio corporal se encuentra almacenado en la fase mineral del hueso en forma de
cristales de hidroxiapatita, existe una pequea cantidad contenida en el torrente
sanguneo. De ella, el 50% se halla como calcio inico libre y el resto ligado a aniones
(citrato, bicarbonato) o a protenas (albmina).
El calcio se absorbe fundamentalmente en el duodeno y el yeyuno. En condiciones
normales se absorbe aproximadamente el 30% del calcio diettico. El calcio plasmtico
no ligado a protenas es filtrado a nivel del glomrulo renal. El principal regulador de
la excrecin renal de calcio es la PTH, que disminuye la filtracin y aumenta la
reabsorcin tubular. En condiciones normales existe un equilibrio entre la absorcin
intestinal neta y las prdidas urinarias de calcio, mantenindose constante el calcio
extracelular e intercambindose, con balance cero, calcio extracelular y calcio seo.

Metabolismo del fsforo
La mayor parte del fsforo del organismo se encuentra como fosfato inorgnico. El
70% del fosfato en plasma y la mayora del celular se encuentra como fosfato orgnico.
El 10% del fosfato plasmtico circula unido a protenas.
Al igual que el calcio, el fsforo procedente de la dieta se absorbe en el intestino
delgado. Su excrecin renal est regulada fundamentalmente por la PTH, que inhibe
su reabsorcin tubular. El hueso es el principal depsito orgnico de fosfato aunque,
debido a la gran biodisponibilidad del fsforo diettico, no juega el papel de reserva
biolgicamente indispensable que tiene en el caso del calcio.

VITAMINA D
La vitamina D
3
o colecalciferol se sintetiza en la piel y es la forma fisiolgica de esta
vitamina en los seres humanos. La vitamina D es un esteroide liposoluble procedente
de dos posibles fuentes: la dieta y la sntesis cutnea a partir de su precursor el 7-
dehidrocolesterol, por accin de la exposicin a la radiacin ultravioleta.
En el hgado la vitamina D sufre una primera hidroxilacin por accin de una
enzima del tipo citocromo P450, originndose, de este modo, 25 (OH) vitamina D.
Finalmente, se produce en el rin una nueva hidroxilacin, para as generar 1,25
(OH)
2
vitamina D o calcitriol, que constituye la forma hormonal activa. La actividad de
la 1--hidroxilasa renal es estimulada por la PTH.
La vitamina D y sus metabolitos circulan en el plasma ligados a la protena
transportadora de vitamina D y a la albmina.
La 1,25 (OH)
2
vitamina D ejerce sus funciones biolgicas mediante su unin a un
receptor nuclear, perteneciente a una amplia familia de receptores que incluye adems
el de glucocorticoides, mineralocorticoides, hormonas sexuales, hormonas tiroideas y
retinoides.
Las acciones fundamentales de la vitamina D son: aumento de la resorcin sea,
aumento de la absorcin intestinal de calcio y fsforo y aumento de la reabsorcin
tubular renal de calcio.




HORMONA PARATIROIDEA
La hormona paratiroidea (PTH) controla constantemente el nivel de calcio ionizado en
la sangre y el lquido extracelular.
La PTH es un pptido de 84 aminocidos que es sintetizado por las clulas
paratiroideas como un precursor mayor, la pre-pro-PTH (110 aminocidos), que
posteriormente origina la pro-PTH (90 AA). Durante el trnsito intracelular a travs del
retculo endoplsmico rugoso y del aparato de Golgi pierde sucesivamente las
secuencias pre y pro, almacenndose la PTH madura (1-84) en las vesculas y granos
de secrecin. Su accin biolgica radica en el extremo amino-terminal.
El principal regulador de la secrecin de PTH es la concentracin de calcio
ionizado en la sangre. De este modo, el aumento de la concentracin plasmtica de
este ltimo conduce a una reduccin de la secrecin de PTH. En la superficie de la
clula paratiroidea existe un receptor de membrana sensible al calcio, que pertenece a
la familia de receptores ligados a la protena G. Posee un gran dominio extracelular
para la unin del calcio, as como un dominio intramembrana y otro
intracitoplasmtico de tamaos menores. Como consecuencia de la unin del calcio a
este receptor se activa la fosfolipasa C y se interrumpe la produccin de AMPc. Como
consecuencia de ello se produce un aumento de la concentracin intracelular de
calcio, lo que ocasiona una reduccin de la secrecin de PTH por mecanismos no
totalmente esclarecidos.
Las acciones hormonales de la PTH son consecuencia de su unin a un receptor
de membrana localizado en los tejidos diana. Este receptor est ligado a protenas G
(vase captulo 3) y la unin de la hormona a su dominio extracelular provoca cambios
conformacionales en la molcula del receptor, que activan la capacidad de ste para
liberar GDP de la subunidad de la protena G. La protena G se une as al GTP, en
vez de a GDP. Ello da lugar a la separacin de la subunidad del receptor y del resto
de subunidades ( y ) que integran las protenas G. La liberacin de las subunidades
provoca la activacin de la adenilatociclasa, lo cual aumenta la formacin de AMPc
y, posteriormente, la activacin de la proteinquinasa A. Adems se activa la fosfolipasa
C, generndose as diacilglicerol e inositol-trifosfato, lo que a su vez desencadena la
activacin de la proteinquinasa C y el aumento del calcio intracelular.

Acciones de la PTH
La PTH controla los niveles plasmticos de calcio actuando sobre el rin, el hueso y
el intestino.
En el rin estimula la reabsorcin tubular de calcio y reduce la reabsorcin
tubular de fsforo. Adems estimula la sntesis de 1,25 (OH)
2
D
3
en el tbulo proximal
al inducir la transcripcin del gen de la 1--hidroxilasa de la 25-OH-vitamina D.
La PTH, cuando acta de forma continuada sobre el hueso, induce efectos
catablicos. Por el contrario, resulta anablica cuando se administra de manera
intermitente. El mecanismo por el cual el mismo ligando es capaz de inducir
respuestas opuestas en el mismo receptor no est completamente aclarado. Lo que s
es cierto es que su administracin continua estimula predominantemente a los
osteoclastos, mientras que con la administracin intermitente son los osteoblastos las
clulas predominantemente activadas.

PROTENA RELACIONADA CON LA PTH (PTHrp)
La PTHrp fue aislada inicialmente de tumores asociados a hipercalcemia de causa
humoral. La PTHrp recuerda a la PTH, no slo por su secuencia gentica, sino
tambin por su estructura qumica. Por ello, actualmente se la considera como un
segundo miembro de la familia de la PTH que es capaz de activar el receptor PTH1R en
clulas de estirpe osteoblstica. De modo similar a la PTH, la PTHrp estimula la
actividad osteoclstica y la resorcin sea, as como la reabsorcin tubular de calcio,
lo que ocasiona hipercalcemia. De hecho, la PTHrp es la principal causa responsable
de hipercalcemia en pacientes con cncer. En pacientes con tumores slidos e
hipercalcemia, en al menos el 80% de los casos est elevada la PTHrp srica.

A pesar de las similitudes bioqumicas entre la PTH y la PTHrp, las alteraciones
clnicas resultantes de su dficit o exceso son diferentes. As, por ejemplo, mientras
que la hipercalcemia secundaria a un hiperparatiroidismo primario es habitualmente
leve y de instauracin progresiva, la hipercalcemia maligna por exceso de PTHrp suele
aparecer de modo abrupto, generalmente es severa, y conlleva un psimo pronstico
vital.
El descubrimiento de este segundo miembro de la familia de la PTH ha
desencadenado una intensa actividad investigadora en los ltimos aos, para tratar
de esclarecer su papel fisiolgico. Actualmente se sabe que la PTHrp es un factor
presente en la mayora de los tejidos normales del feto y del individuo adulto, en los
que ejerce principalmente acciones auto o paracrinas. Probablemente, la PTHrp
represente un mecanismo evolutivo encargado de la regulacin funcional tisular a
nivel local, a diferencia del sistema regulador hormonal sistmico encarnado por la
PTH.
Entre las posibles acciones fisiolgicas de la PTHrp se incluyen: la relajacin de la
musculatura lisa vascular, la modulacin del transporte transepitelial de calcio (en la
placenta y en el tbulo renal) y la regulacin de la proliferacin, la apoptosis y la
diferenciacin de varios tipos celulares (condrocitos y clulas mamarias, entre otras).
En el hombre, el gen de la PTHrp contiene mltiples exones y se localiza en el
cromosoma 12, en una posicin anloga a la del gen de la PTH en el cromosoma 11, y
ambos parecen compartir un origen ancestral comn. Mediante procesamiento
alternativo, el gen de la PTHrp origina tres isoformas proteicas de 139, 141 y 173
aminocidos que difieren en su extremo C-terminal. Adems, en determinados tipos
celulares, la PTHrp puede generar diversos fragmentos mediante su rotura
proteoltica. El fragmento N-terminal 1-36 es el responsable de las acciones similares
a la PTH, a travs de su interaccin con el receptor PTH1R. Otros posibles fragmentos
que comprenden la regin C-terminal, no homloga con la PTH, probablemente
interaccionen con diversos tipos celulares a travs de uno o ms receptores distintos
al PTH1R.
Esta variedad de pptidos fisiolgicamente activos que origina la PTHrp podra
explicar sus diferentes mecanismos de accin, con efectos reguladores
fundamentalmente locales (paracrinos y autocrinos), aunque tambin ejerciendo
efectos endocrinos sistmicos.

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Strewler GJ 2000 The physiology of parathyroid hormone-related protein. N Engl J Med 342:177.









El hiperparatiroidismo primario (HPTP) es una enfermedad debida a un exceso de PTH
circulante producido por una tumoracin o hiperplasia de las glndulas paratiroides.
Es la primera causa de hipercalcemia en el entorno extrahospitalario y su incidencia
se sita en torno a los 15-40 nuevos casos/100.000 habitantes/ao. Parece ser ms
frecuente en pases fros de inviernos largos y con poca insolacin que en pases
clidos.
El 90% de los HPTP son espordicos pero el resto se dan de forma hereditaria ya
sea como endocrinopata aislada o bien formando parte de los sndromes de neoplasia
endocrina mltiple (MEN1 o MEN2). En casos excepcionales, el HPTP puede ser de-
bido a irradiacin cervical previa.

FORMAS CLNICAS DE HPTP
El HPTP es una enfermedad ms frecuente en las mujeres postmenopusicas (50% de
los casos) si bien puede afectar a pacientes de cualquier edad y de ambos sexos.
Algunas de las manifestaciones bioqumicas y clnicas del HPTP estn directamente
relacionadas con el incremento de PTH circulante o la hipercalcemia, otras parecen
ms bien sndromes asociados cuya relacin con la PTH o con el trastorno del
metabolismo fosfoclcico no est an suficientemente probada.

HPTP clsico
El HPTP fue descrito inicialmente sobre la base de las complicaciones graves que
comporta en las fases ms avanzadas de la enfermedad: ostetis fibrosa qustica,
litiasis renal recidivante y nefrocalcinosis.
La ostetis fibrosa qustica se caracteriza por una desmineralizacin sea difusa a
la que se aaden ncleos de resorcin sea focal (quistes seos) ms o menos
numerosos que pueden dar lugar a fracturas patolgicas. Los pacientes con este tipo
de afectacin sea suelen asimismo presentar evidentes signos radiolgicos de
resorcin sea subperistica, especialmente visible en las caras radiales de las
falanges de los dedos de las manos.

CAPTULO 32



H HI IP PE ER RP PA AR RA AT TI IR RO OI ID DI IS SM MO O P PR RI IM MA AR RI IO O



}uuD C. Tunu

La litiasis renal recurrente es otro sntoma tpico de HPTP debido a una
hipercalciuria de tipo predominantemente absortivo. No es distinguible clnicamente
de una litiasis renal comn salvo por el hecho de que, con ms frecuencia, es bilateral
y recidivante. Entre un 2-5% de pacientes con litiasis renal recidivante tienen un
HPTP.
La nefrocalcinosis se debe a depsitos clcicos intraparenquimatosos que suelen
predominar en las papilas renales. Puede evolucionar hacia la insuficiencia renal
crnica.
Debido a la rareza actual del cuadro florido de HPTP evolucionado, la presencia de
enfermedad sea o sistmica grave con hipercalcemia superior a 13 mg/dl debe hacer
pensar, particularmente si el paciente es varn, en un carcinoma de paratiroides.

HPTP menos evolucionado
En la actualidad, la ostetis fibrosa qustica y la nefrocalcinosis se observan en menos
del 10% de los HPTP. La litiasis renal se da en un tercio de los casos si bien el
diagnstico de HPTP suele hacerse antes de que aparezcan lesiones estructurales
renales irreversibles. Las formas menos evolucionadas de HPTP se diagnostican a raz
de sntomas osteoarticulares menores (poliartralgias), astenia o debilidad muscular,
sndromes depresivos, molestias digestivas inespecficas, estreimiento pertinaz o
bien durante el estudio de una osteoporosis con o sin antecedente de fracturas
vertebrales. En ocasiones un sndrome hipercalcmico se pone de manifiesto con
poliuria, polidipsia y astenia y lleva al diagnstico correcto.

Crisis paratirotxica
Alrededor de un 5% de pacientes con HPTP presentan un cuadro clnico grave en el
que predominan los trastornos de la conciencia y una astenia extrema acompaados
de poliuria, polidipsia e insuficiencia renal prerrenal. Si no se efecta un tratamiento
a tiempo, el cuadro evoluciona hacia el coma y la insuficiencia renal aguda. Estos
sntomas son producidos por una hiperca1cemia marcada (>15 mg/dl) que es causa
de deterioro neurolgico y de deshidratacin. La crisis paratirotxica puede aparecer
como complicacin final de un curso subagudo o bien bruscamente, generalmente
tras un perodo de inmovilizacin forzada (enfermedad intercurrente, intervencin
quirrgica, etc.).

HPTP asintomtico
Un nmero creciente de pacientes (10-50% segn las series) es diagnosticado de
HPTP por la presencia de una hiperca1cemia detectada durante un chequeo o en
relacin con otro proceso independiente. Si bien algunos de estos pacientes,
pertinentemente interrogados, refieren sntomas atribuibles a un HPTP, muchos de
ellos pueden considerarse realmente asintomticos.

HPTP normocalcmico
En casos excepcionales, fundamentalmente con afectacin sea importante, pueden
darse imgenes radiolgicas tpicas de HPTP evolucionado junto a una elevacin
marcada de las fosfatasas alcalinas sin que exista hipercalcemia o con hipercalcemia
leve (<11 mg/dl). Estos pacientes presentan una deficiencia grave de vitamina D
producida en parte por su propia enfermedad (consumo de 25-0H-D
3
por activacin
de la -hidroxilasa renal) y en parte por su estilo de vida (institucionalizacin, falta de
insolacin, dieta inapropiada). La determinacin de los metabolitos de la vitamina D
(calcidiol y calcitriol) conduce a un diagnstico correcto.
En fechas ms recientes se han descrito hiperparatiroidismos normoca1cmicos
con PTH en el lmite alto de la normalidad, sin dficit de vitamina D, en el contexto de
cribaje del cncer de mama en una poblacin de mujeres postmenopusicas. Ello
sugiere que la estrategia diagnstica clsica basada en una hiperca1cemia con PTH
intacta (iPTH) elevada puede ser incorrecta en el caso de HPTP incipientes.


Sndromes asociados
El HPTP se asocia de forma estadsticamente significativa a una serie de enfer-
medades cuya relacin causa-efecto con el exceso de PTH o la hiperca1cemia no est
an bien aclarada. Entre estas cabe destacar la hipertensin arterial, la pseudogota
(condroca1cinosis), el ulcus pptico comn y la pancreatitis tanto aguda como crnica
calcificante. La pancreatitis aguda tambin ha sido descrita tras paratiroidectoma y
en el contexto de una crisis paratirotxica.

DIAGNSTICO DEL HPTP
Calcemia
En muchos perfiles bioqumicos estndar, tanto en el contexto ambulatorio como en
los hospitales, la calcemia se incluye como un parmetro que se determina
rutinariamente. En este escenario no se trata tanto de saber a quin se debe practicar
una calcemia, sino de interpretarla correctamente cuando sta se encuentra elevada.
Como el HPTP es una endocrinopata con manifestaciones clnicas proteiformes, la
determinacin rutinaria de la calcemia contribuye a la sospecha diagnstica por parte
de especialistas diversos que slo de forma excepcional se enfrentan con pacientes
que puedan padecer esta endocrinopata. La inclusin de la calcemia en las rutinas
analticas ha supuesto un hecho de capital importancia para el incremento del
diagnstico de HPTP. En aquellos entornos en los que la calcemia no se determina
rutinariamente, esta deber solicitarse cuando existan sntomas de sospecha o en
pacientes con probabilidades de tener un HPTP. Ello requiere un alto grado de
sospecha de la enfermedad por parte de un nmero elevado de especialistas ya que el
espectro clnico del HPTP es muy amplio. Los principales grupos de riesgo en los que
debera realizarse una calcemia de forma sistemtica son:
mujeres postmenopusicas que acuden a una visita mdica por cualquier
causa
pacientes con litiasis renal
pacientes con sndrome txico o constitucional de causa no clara
pacientes con osteoporosis y/o fracturas vertebrales no traumticas
pacientes con hipertensin arterial
pacientes con sndromes ocasionalmente asociados a HPTP: pseudogota,
pancreatitis o ulcus pptico
pacientes en coma de posible origen metablico
pacientes con tumores endocrinos: carcinoma medular de tiroides,
feocromocitoma, tumores insulares del pncreas o tumores hipofisarios.
La mayora de laboratorios consideran 10,5 mg/dl (2,62 mmol/l) como el lmite
superior de los valores de referencia para el calcio srico. Sin embargo, una tercera
parte de los HPTP presenten ocasionalmente o de forma continuada calcemias entre
10,1 y 10,5 mg/dl. Ello implica, especialmente en el caso de pacientes sintomticos,
que el umbral de sospecha clnica debe situarse ante calcemias de 10 mg/dl (2,5
mmol/l) o ms.
Ante una hipercalcemia de origen no evidente (metstasis, mieloma, carcinoma
escamoso) es preciso realizar un diagnstico diferencial adecuado. La historia clnica
es esencial para descartar causas de hiperca1cemia ligadas a ingesta de vitamina D,
vitamina A o medicamentos capaces de producir una elevacin del calcio srico
(tiacidas, alcalinos absorbibles, litio), o bien sospechar otras enfermedades asociadas
a hiperca1cemia. Una hipercalcemia asintomtica obliga a descartar la hipercalcemia
hipocalcirica familiar que frecuentemente cursa con PTH normal y ca1ciurias por
debajo de 100 mg/24 h. Ante la menor sospecha de este sndrome deben investigarse
los familiares de primer grado. En la hipercalcemia asociada al cncer los niveles de
PTH son normales, generalmente se conoce el diagnstico de una neoplasia y existe la
posibilidad de determinar la protena relacionada con la parathormona (PTHrP) que
est elevada en la mayora de estos casos.



Determinacin de los niveles de iPTH
En la actualidad, el diagnstico definitivo de HPTP se establece mediante la de-
terminacin de la iPTH circulante mediante inmunorradiometra (IRMA). La presencia
de hipercalcemia con PTH elevada (>70 pg/ml) o en el lmite alto de la normalidad es
virtualmente diagnstica de HPTP. En la actualidad, algunos programas de cribaje
incluyen determinaciones rutinarias de la PTH sin que exista una evidencia de
hiperca1cemia previa. Ello ha conducido a la aparicin de un sndrome bioqumico
caracterizado por PTH elevada con ca1cemias entre 9 y 10 mg/dl cuya significacin
clnica es an oscura. La presencia de concentraciones elevadas de PTH con
ca1cemias inferiores a 9 mg/dl debe hacer pensar en un hiperparatiroidismo
secundario cuyo origen ms frecuente es insuficiencia renal, malabsorcin o dficit
subclnico de vitamina D.

Otras pruebas analticas
Otros parmetros analticos prestan una ayuda marginal al diagnstico de HPTP. La
hipofosfatemia <2,5 mg/dl) est presente en el 50% de los pacientes con HPTP sin
afectacin renal y la hiperca1ciuria en un 30-40%. Una valoracin adecuada de una
hiperca1cemia persistente debe asimismo incluir una determinacin de la creatinina y
un aclaramiento de creatinina. Las determinaciones de fosfatasas a1calinas y de 25-
0H-D
3
y 1,25-0H
2
-D
3
son tiles como primera aproximacin al estudio del
metabolismo seo y tienen gran importancia en el diagnstico del hiperparatiroidismo
normocalcmico por dficit de vitamina D.

Radiologa
En ausencia de elevacin de las fosfatasas a1calinas no es necesario realizar una
seriada sea ni una radiografa de manos, ya que la resorcin subperistica es ex-
cepcional y carece ya de importancia diagnstica. Tampoco debe realizarse ruti-
nariamente gammagrafa sea. En pacientes con osteoporosis o lesiones seas o
articulares focales se realizarn radiografas segn indicacin mdica. En casos de
gonalgia intensa pueden poner de manifiesto una condrocalcinosis. La radiologa de
columna es til en pacientes con osteopenia avanzada que pueden presentar
fracturas vertebrales (un 5% de todos los HPTP).
La radiologa simple de abdomen o una ecografa renal son tiles para investigar
la presencia de litiasis renal que puede cursar de forma asintomtica. Tambin tienen
una indicacin en el seguimiento de la historia natural de la litiasis renal en los
pacientes intervenidos quirrgicamente.

Densitometra sea
El estudio de la masa sea mediante densitometra permite objetivar el impacto de la
enfermedad sobre el esqueleto antes y despus de la paratiroidectoma. Tiene
asimismo una importancia decisiva para indicar la intervencin quirrgica en casos
oligosintomticos y para seguir a los pacientes con HPTP asintomtico que no son
intervenidos quirrgicamente. En general se considera ms tpica del HPTP la
desmineralizacin del hueso cortical, pero se ha descrito asimismo afectacin del
hueso trabecular en densitometras de vrtebras lumbares en un 15-20% de los pa-
cientes. La desmineralizacin sea <2 DE por debajo de la media ajustada para edad y
sexo se considera como criterio de paratiroidectoma.

FORMAS HISTOPATOLGICAS
Raramente una glndula paratiroides normal rebasa los 10 mm de longitud y los 5-6
mm en alguno de sus dimetros transversales. El color del parnquima paratiroideo
es caractersticamente pardo y ello junto con su consistencia ms firme permite
diferenciarlo de los lbulos de grasa que con frecuencia acompaan y ocasionalmente
ocultan las glndulas paratiroides. El peso paratiroideo normal no ayuda al cirujano,
ya que slo puede determinarse si se extirpa la glndula. Sin embargo, es pertinente

recordar que las glndulas normales nunca rebasan los 60 mg de peso y ello puede
aportar una informacin complementaria en casos en que se ha remitido al patlogo
una glndula dudosa.
Las glndulas patolgicas (sean adenomas o hiperplsicas) presentan un tamao
aumentado y una coloracin vinosa que resulta del color pardo normal del tejido
paratiroideo y del rojo propio de la hipervascularizacin caracterstica de estas
lesiones. La compresin suave con una pinza de una glndula paratiroides patolgica
suele producir un empalidecimiento de la misma, lo cual permite apreciar ms
claramente el color pardo tpico de un parnquima constituido fundamentalmente por
clulas principales. Las glndulas paratiroides patolgicas se hallan adheridas a las
estructuras vecinas por un tejido fibroadiposo laxo que permite una diseccin roma.
Por este motivo, raramente existen dificultades tcnicas durante la enucleacin de un
adenoma, a menos que este se encuentre en una posicin de difcil acceso o en ntimo
contacto con el nervio larngeo recurrente. Frecuentemente existe slo un vaso
nutricio mayor que ser preciso ligar. En casos de degeneracin qustica del adenoma
o en algunos casos de hiperplasia nodular, las glndulas patolgicas pueden
encontrarse ms adheridas a las estructuras vecinas.

Adenoma nico
El 80-85% de los casos de HPTP son debidos a un adenoma paratiroideo nico. Los
adenomas paratiroideos no tienen preferencia por ninguna glndula en concreto
aunque existe cierta predominancia en las glndulas inferiores. En estos casos las
otras tres glndulas son macroscpicamente normales. Cuando se biopsiaban todas
las glndulas normales o en la experiencia de cirujanos que practicaron
paratiroidectomas subtotales de rutina en los aos 60 y 70, las glndulas
macroscpicamente normales podan ocasionalmente exhibir una hiperplasia mi-
croscpica sin que se haya demostrado que ello tenga repercusin funcional alguna.
Aunque existe controversia entre patlogos, puede decirse que hay un consenso
creciente sobre el hecho de que, histolgicamente, una glndula adenomatosa o
hiperplsica son indistinguibles. La mayor parte de patlogos expertos son de la
opinin de que la presencia de una regin comprimida de tejido normal. no es criterio
fiable de diagnstico de adenoma y, por ello, suelen requerir el estudio de una
glndula adicional para confirmar con mayor grado de certeza que se trata de una
enfermedad mono o multiglandular.

Adenoma doble
La presencia de dos glndulas patolgicas asociadas a dos glndulas normales se da
en un 2-10% de casos de HPTP, generalmente en pacientes de edad avanzada. Es
importante en estos casos estar seguro de que no se trate de una hiperplasia
asimtrica o en curso en un paciente con HPTP familiar. En ocasiones la controversia
de adenoma doble o triple vs hiperplasia asimtrica se convierte en una cuestin
esencialmente semntica. El adenoma doble es una causa relativamente frecuente
(20-30%) de HPTP persistente y supone uno de los factores de riesgo de fracaso ms
importante de la exploracin unilateral.

Hiperplasia. El problema de las lesiones multiglandulares
La hiperplasia paratiroidea representa entre el 5 y el 15% de los casos de HPTP.
Macro y microscpicamente una glndula hiperplsica es indistinguible de una que
albergue un adenoma solitario. Por ello, la diferenciacin entre ambos procesos se
realiza en el acto quirrgico cuando el cirujano encuentra una o varias glndulas
aumentadas de tamao.

Carcinoma paratiroideo
El carcinoma paratiroideo supone menos del 1 % de todos los HPTP. Slo de forma
excepcional se diagnostica preoperatoriamente sobre la base de una evolucin clnica
rpida, hipercalcemia marcada y tumoracin cervical. En general, la sospecha de

carcinoma de paratiroides se suscita durante el acto quirrgico cuando se identifica
una tumoracin paratiroidea nica, dura que invade estructuras vecinas (tiroides,
trquea o nervio larngeo recurrente). La biopsia intraoperatoria no permite confirmar
la malignidad de una lesin paratiroidea por lo cual, ante la sospecha de cncer de
paratiroides, el cirujano debe realizar una reseccin radical (paratiroidectoma de la
glndula afecta, hemitiroidectoma homolateral, timectoma y frecuentemente
sacrificio del nervio larngeo recurrente).
El diagnstico histopatolgico de cncer de paratiroides en ausencia de infiltracin
de los tejidos vecinos o de metstasis a distancia es conflictivo.

TRATAMIENTO MDICO DEL HPTP Y DE LA CRISIS PARATIROT-
XICA
El tratamiento definitivo del HPTP es quirrgico. Los pacientes asintomticos en
los que no se indique una paratiroidectoma no precisan tratamiento mdico y deben
seguir controles peridicos del metabolismo fosfoclcico y de la densidad sea. El
tratamiento mdico queda, pues, restringido a los pacientes con HPTP sintomtico
que no deseen o, excepcionalmente, no puedan ser operados, a los pacientes que se
presenten con sntomas agudos por una hipercalcemia grave y a los pacientes con
cncer de paratiroides e hipercalcemia quirrgicamente incontrolable.
Los estrgenos son los frmacos ms empleados por sus efectos sobre la con-
servacin de la masa sea y porque tienden a reducir la calcemia. No existen, sin
embargo, resultados a largo plazo sobre sus efectos en el tratamiento del HPTP
sintomtico. En cualquier caso es importante recomendar a estos pacientes que se
hidraten correctamente, que eviten la inmovilizacin prolongada y que no tomen
diurticos tiacdicos.
La ingesta diaria de calcio ha de ser normal. Una dieta pobre en calcio podra
conducir a un estmulo paratiroideo adicional. No es conveniente administrar fosfato
ya que puede estimular la secrecin de PTH y a largo plazo puede facilitar las
calcificaciones metastsicas.
La crisis paratirotxica es una urgencia mdico-quirrgica. El tratamiento debe
dirigirse en primera instancia a conseguir una hidratacin y una funcin renal
adecuadas con lo cual la ca1cemia suele disminuir. Inicialmente se proceder a una
rehidratacin rpida con control de la presin venosa central hasta restablecer una
funcin renal correcta. A continuacin se establecer una pauta de diuresis forzada
administrando 6-12 l de suero fisiolgico/24h asociados a furosemida (40 mg/h).
Deben realizarse controles frecuentes de ca1cemia y del resto de electrolitos, en
particular del potasio srico. Los bifosfonatos (pamidronato 90 mg iv/da/5 das)
inhiben la accin osteoc1stica y son los frmacos ms eficaces para reducir la
ca1cemia. Excepcionalmente se recurrir a la hemodilisis. Durante el perodo de
tratamiento mdico debe llegarse al diagnstico etiolgico de la hiperca1cemia. Una
vez descartada la etiologa paraneoplsica, se realizar una gammagrafa con
99
Tc-
Sestamibi que es la mejor prueba de imagen para confirmar la presencia y la
localizacin de un adenoma de paratiroides. La intervencin quirrgica no debe
demorarse y se realizar tan pronto hayan mejorado las condiciones generales y la
funcin renal del paciente.

TRATAMIENTO QUIRRGICO
Qu enfermos deben operarse?
La paratiroidectoma es el nico tratamiento definitivo del HPTP. En manos de un
cirujano con experiencia, entre el 96 y el 98% de pacientes quedan curados tras la
intervencin. No existen dudas en la actualidad sobre la pertinencia de una
indicacin quirrgica en pacientes sintomticos o en pacientes asintomticos que
presenten alguno de los criterios absolutos asociados a una elevacin de la iPTH.
Estos criterios han sido ampliamente consensuados y podran considerarse mnimos
(tabla 32.1). La disponibilidad de un cirujano con experiencia, la identificacin preo-

peratoria de la lesin paratiroidea mediante gammagrafa o las preferencias del
paciente son argumentos adicionales a favor de un tratamiento quirrgico.

Tabla 32.1. Criterios absolutos para practicar una paratiroidectoma

Pacientes menores de 50 aos
Hipercalcemia > 11,5 mg/dl
Hipercalciuria >400 mg/24h
Disminucin de la masa sea (-2 DE)
Disminucin del aclaramiento de creatinina sin otra causa



Dnde estn las glndulas patolgicas?
Hasta principios de los aos 90 no se dispona de ninguna tcnica fiable para localizar
correctamente las glndulas paratiroides patolgicas y la identificacin de la lesin
responsable recaa sobre el cirujano durante el acto quirrgico. Ello requera una
experiencia notable en ciruga paratiroidea y, a pesar de todo, entre un 2 y un 8% de
pacientes presentaban un hiperparatiroidismo persistente o recurrente por no
haberse identificado correctamente todo el tejido patolgico. En manos de cirujanos
con experiencia ello suceda fundamentalmente en pacientes con hiperplasia y/o
glndulas patolgicas sumamente ectpicas. Tras la introduccin de la gammagrafa
con
99
Tc-sestamibi, el xito de identificacin preoperatoria en caso de adenomas
paratiroideos ha alcanzado el 85% con un poder predictivo positivo del 95%. Ello la
sita en primera lnea de los mtodos de localizacin y en la actualidad debe
realizarse en todos los pacientes con diagnstico bioqumico de HPTP. La ventaja ms
evidente de este procedimiento es la deteccin preoperatoria de glndulas sumamente
ectpicas (paratimos altos y glndulas mediastnicas principalmente) que
histricamente comportaban, como mnimo, una segunda intervencin. Es ms
discutible el beneficio que pueda obtenerse de esta tcnica de localizacin en casos de
glndulas ortotpicas.

Localizacin preoperatoria con
99
Tc-sestamibi
El descubrimiento casual, en 1989, de la utilidad del
99
Tc-sestamibi como istopo de
eleccin en la gammagrafa paratiroidea, ha relegado al olvido otras tcnicas de
localizacin utilizadas con anterioridad (gammagrafa con selenio-metionina y la
ecografa). La proyeccin planar simple puede enriquecerse con proyecciones laterales
o con una SPECT (single photon emision computed tomography) lo cual permite la
localizacin glndulas patolgicas, incluso en situacin ectpica La sensibilidad del
sestamibi para el adenoma nico es del 87%. Asimismo, el
99
Tc-sestamibi detecta el
55% de las glndulas en casos de enfermedad multiglandular y hasta un 75% de las
lesiones responsables de HPTP persistente o recurrente. La razn de los resultados
falsos negativos no est clara y parece que estriba en una combinacin de un tamao
glandular reducido (<300-400 mg) con algn factor metablico intracelular que
reduce la captacin del istopo. Se han descrito falsos positivos (<5%) que en
pacientes con HPTP suelen estar asociados a patologa tiroidea de cualquier ndole:
adenomas foliculares, carcinomas o linfomas. En casos de asociacin con patologa
tiroidea, una ecografa cervical puede ser de ayuda para una correcta interpretacin
de la gammagrafa con
99
Tc-sestamibi.
Existe an cierta controversia sobre la conveniencia y la relacin coste/beneficio
de realizar una gammagrafa paratiroidea antes de una primera intervencin. Sin
embargo, ms y ms cirujanos se decantan en favor por varios motivos: 1) es
condicin sine qua non para el abordaje unilateral; 2) permite comenzar la para-
tiroidectoma por el lado afecto en una exploracin bilateral; 3) identifica de principio
glndulas ectpicas que precisen un abordaje quirrgico especfico; 4) puede sugerir
enfermedad multiglandular en pacientes sin historia familiar (hiperplasia espordica o
primeros mutantes).



Exploracin bilateral
La exploracin paratiroidea bilateral con exresis del adenoma, identificacin de, al
menos, dos glndulas paratiroides normales y biopsia de una de ellas constituye el
abordaje clsico del HPTP cuya eficacia est bien establecida. Cuando no se dispona
de tcnicas de localizacin precisas, esta tctica, en manos de un cirujano experto,
permita la curacin en una primera intervencin del 92-97% de los casos.
An en la actualidad, este abordaje sigue gozando de gran popularidad a la espera
de un anlisis crtico de los resultados del abordaje unilateral. La localizacin
preoperatoria mediante gammagrafa con
99
Tc-sestamibi ha acortado sensiblemente el
procedimiento ya que permite iniciar la intervencin por el lado en donde se
encuentra el adenoma y explorar el otro lado mientras el patlogo realiza la biopsia
por congelacin del adenoma y de la paratiroides normal homolateral. En estas
circunstancias, el tiempo total de intervencin no es mayor que en un abordaje
unilateral. La exploracin bilateral sin biopsiar ms de una glndula y con una
diseccin poco traumtica permite una valoracin precisa de la patologa paratiroidea
sin riesgo recurrencial o de hipoparatiroidismo permanente. Constituye el abordaje
obligado en los casos de sospecha de enfermedad multiglandular o HPTP hereditario.

Abordaje unilateral
En la ltima dcada dos progresos significativos han cuestionado la exploracin
bilateral de rutina: la gammagrafa con
99
Tc-sestamibi y la determinacin intrao-
peratoria de PTH. El abordaje unilateral puede hacerse con bajo riesgo de fracaso en
pacientes con una localizacin preoperatoria inequvoca en los cuales el cirujano
explora las dos paratiroides del mismo lado, remitiendo al patlogo el adenoma y una
biopsia de la glndula homolateral normal (o incluso la glndula entera). En estos
casos la posibilidad de que exista un segundo adenoma contralateral o ectpico es del
orden del 1-3%. Para cubrir esta contingencia puede recurrirse a la determinacin
intraoperatoria de PTH, antes y despus de la extirpacin del adenoma. Un descenso
de la PTH del orden del 75% a los 15 minutos de extirpado el adenoma tiene una
precisin del 97% en el diagnstico de adenoma nico. La ventaja del abordaje
unilateral estribara en un menor tiempo quirrgico (slo si no se practican
determinaciones intraoperatorias de PTH) y menor riesgo terico de complicaciones
postoperatorias (hipoparatiroidismo transitorio o permanente y lesin recurrencial).
Asimismo puede realizarse ms cmodamente que una exploracin bilateral, incluso
bajo anestesia local. El abordaje unilateral est contraindicado en los casos en los que
una historia clnica sea sospechosa o diagnstica de HPTP familiar, en aquellos en los
que la gammagrafa preoperatoria sugiera una enfermedad multiglandular y en los
que la segunda glndula homolateral sugiera la presencia de enfermedad
multiglandular

Abordaje mediastnico (cada vez ms selectivo!)
Tradicionalmente reservado a las reintervenciones, el abordaje mediastnico puede y
debe hacerse actualmente de principio en los casos de adenomas ectpicos localizados
preoperatoriamente mediante gammagrafa. La gammagrafa con
99
Tc-sestarnibi
seguida de una TAC torcica, ha hecho posible el abordaje selectivo de glndulas
paratiroides mediastnicas anteriores mediante incisin horizontal paraesternal con
exresis del cartlago costal ms prximo a la glndula patolgica (mediastinotoma
anterior extrapleural), evitndose as la esternotoma media completa que tiene mayor
morbilidad y causa ms dolor e incomodidad. En ausencia de una localizacin
preoperatoria clara, la mayora de expertos consideran que no es aconsejable realizar
una esternotoma en el curso de una primera intervencin.





El adenoma elusivo (causa frecuente de HPTP persistente)
Si no se dispone de localizacin preoperatoria o cuando sta es negativa, un cirujano
experto puede encontrar dificultades en un 3-6% de los casos en los que el adenoma
se halla situado en una posicin ectpica. Las ectopias paratiroideas pueden dividirse
en las accesibles desde una cervicotoma convencional (peri/intratiroideas) o aquellas
que precisan abordajes independientes.
Las ectopias peritiroideas ms frecuentes son las laterales (adenomas situados en
la vaina carotdea), las del ligamento tirotmico en posicin baja y las intratiroideas.
Las ectopias lejanas ms frecuentes son las torcicas (mediastino anterior o, ms
raramente, posterior) y los paratimos no descendidos que son paratiroides del tercer
par que quedan detenidas en su descenso (a menudo junto a un lbulo de tejido
tmico) a la altura de la bifurcacin carotdea. En conjunto, las ectopias paratiroideas
corresponden ms frecuentemente a las glndulas inferiores que a las superiores y en
ms de una tercera parte de los casos se dan sobre una quinta glndula.
Las ectopias paratiroideas son la causa ms frecuente de persistencia de un HPTP
por adenoma nico. Tras una cervicotoma blanca debe re-evaluarse el diagnstico y,
a continuacin, realizar las pruebas de imagen necesarias hasta localizar la lesin
mono glandular ectpica.

Carcinoma de paratiroides
La nica oportunidad que tiene de curarse un paciente con carcinoma de paratiroides
es que el cirujano reconozca in situ esta posibilidad y realice una intervencin radical
en primera instancia. El tumor debe resecarse sin lesin capsular junto con las
estructuras vecinas que se encuentren infiltradas. Ello significa generalmente una
hemitiroidectoma con sacrificio del nervio recurrente y exresis del timo y de la grasa
peritmica homolateral.

Tctica quirrgica en la hiperplasia paratiroidea
La hiperplasia paratiroidea en el HPTP puede ser espordica (5-10% de todos los
HPTP espordicos) o, ms frecuentemente, familiar. Si existe historia familiar o el
paciente presenta un sndrome MEN, el cirujano conoce de antemano la existencia de
una enfermedad multiglandular. En ocasiones, una captacin mltiple en la
gammagrafa sugiere el diagnstico. La hiperplasia paratiroidea puede ser asimtrica
e incluso preservar totalmente alguna de las glndulas, hecho relativamente frecuente
en pacientes con MEN1 intervenidos en edades tempranas. La tctica idnea en la
hiperplasia paratiroidea primaria es la exresis de todo el tejido paratiroideo,
preservando in situ o auto trasplantando unos 60 mg de tejido paratiroideo viable,
asociada a una timectoma transcervical. En la paratiroidectoma mltiple por lesin
multiglandular, la mayor parte de cirujanos practican una reseccin subtotal
marcando el remanente con un hilo largo irreabsorbible. Independientemente del tipo
de reseccin, una paratiroidectoma por hiperplasia obliga a la reseccin transcervical
del timo, en cuyo seno pueden hallarse glndulas supernumerarias bien conformadas
o mltiples nidos de tejido paratiroideo hiperplsico. La tasa de recidiva en pacientes
con MEN1 intervenidos de este modo est siendo motivo de estudio a largo plazo.

Seguimiento y resultados a largo plazo de la paratiroidectoma
La mayor parte de las manifestaciones clnicas del HPTP presentan una clara
remisin tras la intervencin. Destaca la mejora del estado general y es frecuente una
ganancia moderada de peso (2-6 kg) a los 6 meses de la intervencin. La formacin de
nuevos clculos renales desaparece en el 90% pacientes y hay un incremento de masa
sea que llega al 15-25% al ao de la paratiroidectoma.
Los sntomas neuromusculares y psiquitricos mejoran en ms de dos terceras
partes de los pacientes. No cabe esperar mejora de los sntomas relacionados con
condrocalcinosis o insuficiencia renal crnica. La hipertensin arterial tampoco
mejora tras la paratiroidectoma y, de hecho, tras un seguimiento medio de 5 aos

una tercera parte de los pacientes que no padecan hipertensin preoperatoria la
desarrollan.
La mortalidad a largo plazo (>20 aos) de los pacientes paratiroidectomizados por
HPTP es ligeramente superior a la de la poblacin normal (riesgo relativo vs una
poblacin control de 1,4 a 1,7). La afectacin renal, el peso de tejido paratiroideo
resecado, la duracin presumible de la enfermedad antes de la intervencin y la
calcemia son factores que influyen de forma independiente en una mayor mortalidad
a largo plazo. Respecto a una poblacin control, los pacientes paratiroidectomizados
tienen un riesgo doble de mortalidad por causas cardiovasculares. Existe un consenso
creciente en que la hipercalcemia prolongada tiene un efecto nocivo sobre mltiples
sistemas (que explicara la mayor mortalidad de los pacientes paratiroidectomizados)
y que la ciruga precoz del HPTP puede llegar a eliminar el exceso de mortalidad
observado a largo plazo en estos enfermos.

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P
P
P
A
A
A
R
R
R
T
T
T
E
E
E


V
V
V
I
I
I
I
I
I















OBESIDAD


El control de la ingesta es un elemento fundamental en la regulacin del peso
corporal. La ingesta es una parte importante del comportamiento humano y, aunque
tiene un importantsimo condicionante social, existen unos mecanismos fisiolgicos
que la regulan a los que progresivamente se les concede mayor importancia, al mismo
tiempo que se conocen de forma ms precisa. El conocimiento de los mecanismos de
control de la ingesta est en gran medida condicionado por la importancia progresiva
de la obesidad como problema social.
La obesidad es una enfermedad compleja multifactorial, en la que rasgos genticos
se ven influidos por factores ambientales (vase captulo 34). Esta enfermedad crnica
se define por la presencia de un exceso de grasa corporal que coloca al individuo en
una situacin de riesgo para la salud. La obesidad supone un incremento importante
de morbilidad por su asociacin a enfermedades que afectan a la mayora de sistemas
del organismo. La mortalidad por enfermedad cardiovascular y cncer est
aumentada en la obesidad y se ha demostrado que la obesidad severa se relaciona
claramente con un acortamiento de la esperanza de vida. Por otra parte, los
individuos obesos son objeto de estigmatizacin social y discriminacin. En Espaa,
la prevalencia de exceso de peso est aumentando de forma importante en los ltimos
aos y en la actualidad afecta aproximadamente al 50% de la poblacin. Dada su
elevada prevalencia y las complicaciones asociadas no es de extraar que los costes
sanitarios por la obesidad sean elevados.
En la etiopatogenia de la obesidad intervienen factores genticos, metablicos,
psicolgicos, conductuales, culturales y sociales. Si bien los factores genticos juegan
un papel importante y parecen ser responsables de la mayor parte de la variabilidad
interindividual del peso, la disminucin de la actividad fsica y el incremento de la
ingesta calrica tienen una importancia capital en el desarrollo de la obesidad.

MECANISMOS DE CONTROL DE LA INGESTA Y GASTO
ENERGTICO
Los neurotransmisores son un elemento bsico en el transporte de la informacin que
regula la alimentacin en el humano, permitiendo una conexin humoral entre

CAPTULO 33



R RE EG GU UL LA AC CI I N N D DE E L LA A I IN NG GE ES ST TA A



1DuDno Co1n1no


estructuras cerebrales superiores y el hipotlamo. El balance preciso entre muchos
neurotransmisores parece ser el responsable de la regulacin de la ingesta y el peso,
quiz con una organizacin similar a las cascadas biolgicas que regulan la coagulacin
sangunea y la fijacin del complemento.
Para que se produzca un aumento de la grasa corporal es preciso que la ingesta
calrica sea superior al gasto energtico. Este principio termodinmico que parece tan
simple esta sujeto a mltiples factores con un efecto modulador y a complejos
mecanismos de retroalimentacin. Esto viene ilustrado por la observacin de que el
peso tiende a conservarse dentro de un rango de 10% de un valor predefinido, de
manera que un cambio de peso en cualquier direccin produce cambios en el gasto
energtico y la conducta alimentaria que favorecen el retorno al peso inicial. Este
fenmeno podra contribuir a la elevada tasa de recidiva que se observa tras un
programa de adelgazamiento.

Control de la ingesta
Recientemente se han producido importantes descubrimientos sobre los mecanismos
implicados en el control de la ingesta y del peso, posiblemente en parte favorecidos
por la importancia creciente de la obesidad como problema de salud pblica.
Actualmente se considera que el control del balance energtico se basa en un
sistema de retroalimentacin (figura 33.1). En l, el objetivo es mantener los depsitos
energticos estables. Para ello seales de tipo hormonal derivadas del tejido adiposo
(leptina) o del tracto digestivo (colecistoquinina, ghrelina, pptido YY
3-36
) as como de
tipo neuronal (mediadas por el nervio vago) actuaran como seales aferentes del
sistema nervioso central. Cada una de estas seales aportara informacin a partir de
la cual se producira la finalizacin de la comida en curso (saciedad) o el control de la
ingesta de alimentos a ms largo plazo. La integracin de estas seales se producira
fundamentalmente a nivel del hipotlamo y del ncleo del tracto solitario, situado en
el tronco cerebral. Existe por tanto un sistema neuroendocrino complejo pero
fascinante, en el que hormonas circulantes envan informacin sobre el balance
energtico a vas cerebrales que controlan la ingesta y el gasto energtico.
Las hormonas que regulan la ingesta pueden dividirse en aquellas que actan
rpidamente y controlan las comidas individuales y las que actan ms despacio para
promover la estabilidad de los almacenes de grasa. Los reguladores a largo plazo
incluyen la insulina y la leptina, que se liberan a la sangre en proporcin a la
cantidad de tejido adiposo y provocan inhibicin de la ingesta y aumento del gasto
energtico. Cuando los depsitos de grasa disminuyen, la disminucin de estas
hormonas es percibida por el cerebro y se provoca un aumento del apetito y de la
eficiencia metablica hasta que el peso perdido se recupera.
Estos reguladores a largo plazo deben de distinguirse de los reguladores a corto
plazo, relacionados con las comidas. Son seales de saciedad que son liberadas por el
tracto gastrointestinal durante la ingesta, siendo el ms caracterstico la
colecistoquinina (CCK). Estos pptidos provocan una sensacin de llenado que
inducen a suspender la ingesta. Otra seal hormonal es el pptido gstrico ghrelina
(vase captulo 17). Los niveles de este pptido orexignico aumentan antes de las
comidas y disminuyen rpidamente despus de las mismas. Por tanto ghrelina y CCK
son pptidos que regulan el comienzo y el final de la ingesta, participando en un
control comida a comida que tambin es sensible a los niveles de insulina y leptina.
El efecto orexgeno de la ghrelina se descubri por primera vez en el modelo
animal. Se ha identificado mRNA del receptor de los secretagogos de GH (GHS-R)
fundamentalmente en el ncleo arcuato y ventromedial del hipotlamo y en la
hipfisis. Aunque la ghrelina tambin se expresa en el hipotlamo, se desconoce el
significado fisiolgico del sistema ghrelina/GHS-R. Los estudios de Kamegai et al. han
demostrado que la diana hipotalmica fundamental de la ghrelina son las neuronas
que actan a travs de neuropptido Y (NPY) y AgRP (agouti-related protein).
Se ha encontrado que la infusin de ghrelina a corto plazo incrementa el hambre
en el hombre. Los niveles circulantes de ghrelina se han encontrado disminuidos en el
obeso. Se han estudiado los niveles circulantes de ghrelina despus de la prdida de
peso con dieta o bypass gstrico. Los niveles de ghrelina aumentaron tras la prdida de

peso inducida con dieta. Sin embargo la prdida de peso tras el bypass gstrico se
acompaa de una marcada disminucin de los niveles plasmticos de ghrelina.
Posiblemente esta marcada disminucin del ghrelina circulante tras la ciruga baritrica
sea determinante de la gran efectividad de esta tcnica para conseguir una prdida de
peso importante y mantenida.
Entre los reguladores de la secrecin de ghrelina destaca la insulina circulante.
Aunque existen algunos datos contradictorios, la infusin de insulina manteniendo
euglucemia disminuye los niveles de ghrelina y al suspender la infusin de insulina
sta se eleva hasta normalizarse, encontrndose una relacin inversa entre ghrelina e
insulina, lo que sugiere que la insulina puede participar en los efectos de la nutricin
sobre la ghrelina circulante.


























Figura 33.1. Representacin esquemtica de los mecanismos implicados en el control del peso corporal.

El pptido YY
3-36
(PYY
3-36
) es un miembro de la familia de protenas del NPY. Este
pptido es secretado por las clulas endocrinas del intestino delgado distal y del colon
en respuesta a la comida. Sus niveles permanecen altos entre las comidas. Estudios
recientes han encontrado que en humanos y roedores PYY
3-36
provoca una inhibicin
de la ingesta de hasta 12 horas, un perodo de tiempo que es intermedio entre los
pptido que actan rpido, controlando las comidas individuales, y los que actan
lento, controlando el peso corporal. Adems, como la insulina, leptina y ghrelina,
PYY
3-36
parece actuar en un rea cerebral clave, el ncleo arcuato del hipotlamo.
El ncleo arcuato contiene dos tipos diferentes de neuronas que controlan la
ingesta: unas que la estimulan y otras que la inhiben. Las estimulantes producen
NPY, que estimula la ingesta a nivel cerebral (paradjicamente un efecto opuesto al
PYY
3-36
). Unas neuronas adyacentes producen melanocotina, que acta sobre las
mismas reas cerebrales que el NPY pero inhibe la ingesta. Tpicamente cuando uno
de estos sistemas es estimulado el otro es inhibido. Por ejemplo, durante la prdida de
peso las neuronas que expresan NPY son estimuladas y las que producen
melanocortina son inhibidas.
Las neuronas que expresan NPY tambin producen AgRP, que bloquea los
receptores neuronales de melanocortina. La activacin de las neuronas que expresan
NPY/AgRP aumenta la ingesta por dos vas: aumentando la liberacin del estimulante
NPY y bloqueando los receptores de melanocortina que reducen el apetito.
Los cambios de peso se comunican al cerebro por hormonas como leptina e
insulina, que inhiben las neuronas que expresan NPY/AgRP. La ghrelina tambin
puede estimular la ingesta activando estas neuronas, como hemos visto. NPY puede
Leptinu
InsuIinu
PYY
3-3
Tegido
udiposo
Tructo
digestivo
Puncreus
ShreIinu
-
NPY
ASRP
POMC
CART
NTS
NucIeo
Arcuuto
-
+
+
+
-
Nervio
vugo
>Ingestu/-Susto
CCk
ConductuuI
Endocrinu
SNA
Susto
energtico
Ingestu
energticu
+
-
Leptinu
InsuIinu
PYY
3-3
Tegido
udiposo
Tructo
digestivo
Puncreus
ShreIinu
-
NPY
ASRP
POMC
CART
NTS
NucIeo
Arcuuto
-
+
+
+
-
Nervio
vugo
>Ingestu/-Susto
CCk
ConductuuI
Endocrinu
SNA
Susto
energtico
Ingestu
energticu
+
-

inhibir su propia produccin a travs del receptor Y
2
(Y
2
R), un subtipo del receptor
NPY que se encuentra en las propias neuronas productoras de NPY/AgRP. La accin
del pptido PYY
3-36
viene mediada por su unin especfica a este receptor Y
2
que
inhibe NPY y, por tanto, la ingesta. En los ratones normales complejos circuitos
neuronales amplifican el efecto del PYY PYY
3-36
. Las neuronas productoras de
melanocortina son inhibidas por las neuronas adyacacentes que expresan NPY/AgRP.
Desde el punto de vista clnico es evidente el inters que generan anlogos del
PYY
3-36
y otras molculas que reduzcan la ingesta activando el receptor Y
2
para su
empleo en el tratamiento de la obesidad.
Por tanto y resumiendo, a nivel hipotalmico dos tipos de neuronas situadas en el
ncleo arcuato seran fundamentales en la integracin de esta informacin. Por una
parte las neuronas que expresan NPY y AgRP y, por otra, las que expresan la
proopiomelanocortina (POMC). A partir de ellas se desencadenara una respuesta
neuronal que incluye a diversos ncleos hipotalmicos y otras reas cerebrales, con la
intervencin de distintos neurotransmisores, que finalmente condicionara los
cambios en la respuesta alimentaria y gasto energtico que restableceran el balance
energtico. Esquemticamente, en situaciones de balance energtico negativo la cada
en la concentracin plasmtica de leptina llevara a la activacin de las neuronas
NPY/AgRP y a la inhibicin de las neuronas POMC del ncleo arcuato. La activacin
de estas neuronas orexgenas llevara a una respuesta compleja que incluye aspectos
hormonales, de conducta y sistema nervioso simptico y que acabaran resultando en
un aumento de la ingesta y una disminucin del gasto energtico. Por contra, en
situaciones de balance energtico positivo el aumento en la concentracin plasmtica
de leptina llevara a la activacin de las neuronas POMC y a la inhibicin de las
neuronas NPY/AgRP del ncleo arcuato. Ello llevara a una respuesta que se acabara
integrando en una disminucin de la ingesta y un aumento del gasto energtico. En la
tabla 33.1 se recogen algunos los principales pptidos conocidos que participan en el
control del peso corporal.

Tabla 33.1. Neuromoduladores del sistema de control del peso corporal. NPY: neuropptido Y; GHRH:
hormona liberadora de somatotropina; MCH: hormona concentradora de melanina; CRH: hormona
liberadora de corticotropina; MSH: hormona estimulante de melanocitos; GLP-1: glucagon like peptide-1;
CART: cocaine and anphetamine-related transcript.

Monoaminas y pptidos que intervienen en el control de la ingesta
Orexgenos Anorexgenos
NPY
Noradrenalina
Opiceos endgenos (dinorfina)
MCH
GHRH
Ghrelina
Leptina
Colecistocinina
Enterostatina
Serotonina
CRH/urocortina
-MSH
GLP-1
CART

Control del gasto energtico
El gasto energtico total se compone del gasto energtico en reposo o basal (energa
consumida para el funcionamiento normal de clulas y rganos en el estado post-
absortivo y en reposo), el efecto trmico de la comida (aumento en el gasto energtico
asociado con la digestin, absorcin y aumento de la actividad nerviosa simptica tras
la ingesta de alimentos) y la energa consumida con la actividad fsica (gasto
energtico derivado de la actividad mecnica voluntaria y no voluntaria).
El gasto energtico basal representa aproximadamente el 70% del gasto energtico
total y est enmarcado en el control neuronal y hormonal que controla el balance
energtico. Tanto el control de la ingesta como el gasto energtico total estn influidos
por factores genticos y factores ambientales.
El balance energtico est regulado de forma muy sensible. Existen mecanismos
muy precisos que controlan el gasto corporal y, como hemos visto, mecanismos que

controlan la ingesta. Las alteraciones en los determinantes del balance energtico no
tienen que ser necesariamente por grandes diferencias entre individuos obesos y no
obesos. Por ejemplo, comer diariamente slo el 5% ms de las caloras necesarias
puede llevar a un acmulo de unos 5 kg de peso en un ao.
Los factores genticos podran explicar hasta un 40% de la variabilidad en el
ndice de masa corporal (IMC) en humanos. La correlacin del IMC entre gemelos es
muy elevada (0,6-0,9) y en los individuos adoptados el IMC se correlaciona ms con el
IMC de los padres biolgicos que con el de los padres adoptivos. Asimismo, diferentes
observaciones indican que algunos factores determinantes del peso corporal como el
metabolismo basal, la respuesta trmica a la ingesta y la actividad fsica espontnea
son, en parte, hereditarias.
Existen formas monognicas de obesidad humana ligadas al gen de la leptina, el
receptor de leptina y el receptor tipo 4 de la melanocortina, entre otros. Estas formas
monognicas de la enfermedad, aun siendo poco frecuentes, nos han ayudado a
comprender mejor los mecanismos moleculares que regulan el balance energtico. La
obesidad es un rasgo caracterstico de unos 24 sndromes de origen gentico bien
definidos, siendo los ms conocidos los sndromes de Prader-Willy y Bardet-Moon-
Biedl. En estos casos la base fisiopatolgica de la obesidad no est bien aclarada.
El componente gentico de las formas habituales de obesidad es complejo. Se han
descrito ms de 200 marcadores, genes y regiones cromosmicas asociadas a estas
formas de obesidad. Se ha sugerido que mutaciones en el gen del receptor tipo 4 de la
melanocortina podran estar presentes hasta en un 5% de los obesos. Sin embargo
todava no se ha podido establecer la relevancia clnica de los mltiples marcadores
asociados a las formas ms frecuentes de obesidad.
Sea cual sea la base gentica de la obesidad parece claro que el gran aumento en
su prevalencia, acaecida en los ltimos 20 aos, no se debe a cambios en el sustrato
gentico de la poblacin, sino ms bien a factores ambientales relacionados con el
estilo de vida que han llevado a un aumento del consumo calrico y a un descenso en
la actividad fsica. La ingesta calrica ha aumentado en los ltimos aos,
probablemente tanto el tipo de comidas que consumimos como el tamao de las
mismas. La actividad fsica ha disminuido, probablemente por los avances
tecnolgicos que han modificado nuestras actividad laboral, social y de tiempo de
ocio. Sin embargo existen otros factores ambientales que resultan menos evidentes y
que pueden jugar un papel en la aparicin de obesidad.
Entre los factores ambientales relacionados con el control del peso destacamos:
factores ambientales precoces: bajo peso neonatal para la edad gestacional,
lactancia artificial.
factores ambientales en la infancia: obesidad durante la infancia y/o la
adolescencia.
gestacin
menopausia
frmacos. el uso de distintos tipos de frmacos ha sido relacionado con la
aparicin de obesidad. Entre ellos se incluyen frmacos con accin sobre el
sistema nervioso central, hipoglucemiantes orales, esteroides y anticomiciales.
deshabituacin tabquica: el abandono del hbito tabquico se asocia a un
aumento medio de peso de unos 5 kg.
factores socioeconmicos: En Espaa la prevalencia de obesidad es ms
elevada en niveles socio-econmicos bajos y especialmente en mujeres. Esta
asociacin se repite en otras cohortes, si bien presenta algunas variaciones
segn las poblaciones estudiadas.
Apuntando a una interaccin entre los factores genticos y los ambientales, es
posible que estos ltimos hayan resultado especialmente perjudiciales de cara a crear
un balance energtico positivo para grupos de individuos con alto riesgo para
desarrollar obesidad. Ello podra ayudar a explicar, entre otros aspectos, las
diferencias en la prevalencia de obesidad en determinados grupos tnicos. Tambin
podra justificar el mayor riesgo de obesidad en la edad adulta en nios obesos cuyos
padres tambin lo son, en comparacin con aquellos cuyos padres no son obesos.



AGRADECIMIENTOS
Parte de los estudios referenciados en este trabajo han sido financiados por la Xunta de Galicia
(PGIDT00PXI000PR), FIS (PI021479) y el Instituto de Salud Carlos III RGTO (G03/028).

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Las cifras que ha alcanzado la obesidad durante los ltimos aos en el mundo
occidental, hacen que se considere una epidemia de difcil tratamiento debido a su
etiologa multifactorial en la que estn implicados factores ambientales y genticos, lo
que exige estrategias conjuntas para su prevencin y/o tratamiento.
Ya que la obesidad es una acumulacin excesiva de grasa corporal, que en su fase
dinmica es el resultado de que la ingesta energtica excede al gasto, lgicamente
para perder peso es imprescindible invertir el proceso y que la ingesta sea inferior al
gasto. Los principales parmetros implicados en el gasto son el metabolismo basal,
bastante constante para cada individuo, la actividad fsica diaria y la espontnea, que
aunque es mayor cuanto mayor lo es el peso corporal, hay que tener en cuenta que la
obesidad conduce a disminucin en el movimiento, el efecto termognico de los
alimentos segn el tipo de macronutriente, siendo muy elevado para protenas por el
alto coste energtico de los procesos de sntesis y degradacin, bajo para los
carbohidratos aunque aumenta en la gluconeognesis a partir de otros sustratos y
bajo tambin para los triglicridos procedentes de la grasa del alimento aunque se
incrementa cuando la lipognesis se produce a partir del exceso de carbohidratos y la
termognesis facultativa en la que produccin de calor mediante la fosforilacin
desacoplada desempea un papel relevante.
La base del tratamiento de la obesidad se resume en reducir la ingesta energtica
e incrementar el gasto a expensas de la actividad fsica, en principio los dos puntos
sobre los que resulta ms fcil actuar. Aunque no existe acuerdo sobre el tipo, la
frecuencia y la duracin del ejercicio que se debe realizar, parece claro que la
actividad fsica de intensidad baja o moderada pero de larga duracin es la que
promueve la utilizacin de los depsitos de grasa corporal.
Con relacin a la ingesta, no hay duda de la necesidad de que sea hipocalrica
pero la reduccin energtica del tratamiento depende del estado nutricional del
paciente y del grado de obesidad o sobrepeso. Si el tratamiento no es urgente, la
reduccin energtica al inicio no debe superar el 30% de la ingesta calrica habitual,
aunque posteriormente se puede realizar un descenso progresivo.
Las dietas con muy bajo o bajo valor energtico se restringen a pacientes con
obesidad mrbida o grave y requieren rgimen hospitalario o rgimen ambulatorio con
estrecha vigilancia mdica. Las dietas moderadamente hipocalricas, que oscilan
entre 1.000 y 1.600 kcal/da aproximadamente, son las de primera eleccin, y si es

CAPTULO 34


T TR RA AS ST TO OR RN NO OS S D DE EL L C CO OM MP PO OR RT TA AM MI IE EN NT TO O
A AL LI IM ME EN NT TA AR RI IO O: : E EF FE EC CT TO O D DE E L LA A
C CO OM MP PO OS SI IC CI I N N D DE E L LA A D DI IE ET TA A


C11:!1Du uIounu

variada y equilibrada puede aportar las cantidades necesarias de todos los nutrientes
y puede seguirse en el ambiente habitual del individuo. Hay que tener en cuenta que
si la ingesta energtica es inferior a 1.200 kcal/da resulta muy difcil realizar con
alimentos comunes una dieta que cubra todos los requerimientos de micronutrientes.
La dieta se debe repartir en 4 5 tomas puesto que poner en accin el sistema
digestivo supone ya un gasto energtico, y por otra parte, disminuye la ansiedad ante
las principales comidas y se evitan as grandes oscilaciones en la secrecin de
insulina con el consiguiente efecto sobre el almacenamiento de nutrientes.
Inicialmente las dietas hipocalricas son muy eficaces en trminos de prdida de
peso corporal debido a la prdida de agua asociada al glucgeno. Posteriormente la
eficacia va disminuyendo como consecuencia de la adaptacin metablica de los
tejidos a la energa ingerida, de una disminucin en la actividad fsica diaria por
astenia y con frecuencia se produce una reduccin de adherencia a la dieta, extremo
ste que el paciente suele negar.
Una dieta hipoenergtica idnea debe facilitar la prdida de peso de forma suave y
gradual, tiene que aportar todos los micronutrientes, favorecer la eliminacin de grasa
limitando, en la medida de lo posible, la prdida de peso a expensas de la protena ya
que as tambin se evita disminuir el metabolismo basal y alterar lo menos posible las
costumbres diarias para que no se produzcan repercusiones emocionales que
redundan en mayor tasa de incumplimiento.

TIPOS DE DIETAS
La etiologa incierta de la obesidad es la principal barrera para su tratamiento. A
pesar de la proliferacin de dietas, la incidencia de sobrepeso y obesidad sigue en
aumento. La mayora de ellas pueden resultar eficaces para lograr el primer objetivo
que es la prdida de peso corporal, pero fracasan en el segundo, y quiz ms
importante, que es el mantenimiento del peso perdido. Uno de los principales
problemas en el tratamiento de la obesidad es que aunque habitualmente el paciente
a tratamiento dietario pierde peso, en la mayora de los casos lo recupera.
Algunas dietas carecen de fundamento cientfico y desde el punto de vista
nutricional no son recomendables y pueden incluso poner en peligro la propia salud
del individuo. Entre ellas se encuentran las exentas de algn macronutriente, la que
permite cada da ingerir un solo tipo de alimento sin limitacin de cantidad, como
ejemplos de una lista interminable. Indudablemente, el posible xito si el paciente no
abandona, radica en muchos casos en la disminucin de la ingesta debido a la
monotona de la dieta o a la disminucin de la palatabilidad, pero hay que tener en
cuenta que algunas de ellas si se prolongan durante largo tiempo pueden causar
deficiencias de algunos minerales o vitaminas.
De las ltimas tendencias sobre cmo debe ser la composicin de una dieta de
energa restringida, no existen datos a largo plazo que garanticen su seguridad y
eficacia por lo que sigue sin existir la dieta ideal para alcanzar estas metas.

Dieta hipocalrica clsica baja en grasa
Pueden seguirse en el ambiente habitual. Se considera que por trmino medio la
disminucin del contenido energtico ser alrededor de 500 kcal/da, aunque a veces
es necesario estimar los resultados al cabo de aproximadamente 1 mes y establecer
los reajustes energticos necesarios. La reduccin en el contenido energtico se realiza
a expensas de disminuir el consumo de grasa, eliminar el alcohol y suprimir o reducir
los azcares simples. La cantidad de protena se mantendr aproximadamente en los
mismos valores, pero tampoco debe ser excesiva , ya que la dieta va a ser siempre
hiperproteica puesto que al reducir la cantidad absoluta de energa, el porcentaje de
caloras que aporta este macronutriente va a ser superior al porcentaje que le
corresponda antes de la intervencin. La disminucin en el porcentaje energtico
correspondiente a carbohidratos, de tipo complejo, no ser excesiva para evitar
alteraciones metablicas debido a la dependencia de ciertos tejidos por la glucosa. La
reduccin en el contenido energtico se llevar a cabo fundamentalmente al disminuir
el consumo de grasa especialmente la saturada.

Es importante asegurar un aporte de agua que evite la deshidratacin y asegure
una diuresis normal. Hay que tener en cuenta que si disminuye el consumo de
alimentos, tambin lo hace el agua contenida en ellos.

Dietas bajas en carbohidratos
Durante los ltimos aos estn ganado popularidad las dietas que propugnan una
reduccin en el contenido de carbohidratos. Existen numerosos estudios que ponen
de manifiesto su utilidad en la prdida de peso corporal pero no hay consenso sobre
su seguridad por falta de datos a largo plazo y adems, los detractores de las nuevas
propuestas alertan sobre el riesgo de efectos adversos para la salud que pueden
derivar del desequilibrio de nutrientes.
El propsito de rebajar la ingesta de carbohidratos es combatir la resistencia a la
insulina y la hiperinsulinemia, causantes de obesidad. Los hidratos de carbono se
han recomendado tradicionalmente en lugar de la grasa, pero estudios recientes han
demostrado que inducen enzimas implicadas en la lipognesis. La oxidacin de
glucosa produce compuestos como malonyl-CoA que inhibe el transporte de cidos
grasos a la mitocondria disminuyendo la oxidacin de las grasas. Adems, protenas y
grasas al digerirse y absorberse ms lentamente que los glcidos proporcionan mayor
saciedad.
Diversos trabajos realizados en los ltimos aos comparan los resultados de la
dieta tradicional baja en grasa con dietas pobres en carbohidratos, consumidas ad
libitum o con una cantidad de energa fija. En muchos de ellos se constataron
mayores prdidas de peso a corto plazo al reducir el porcentaje de carbohidratos y en
otros casos no se vieron diferencias significativas entre ingestas hipoenergticas.
Una alternativa a las dietas bajas en grasa es la dieta alta en protenas y de bajo
ndice glucmico. Algunos estudios sealan que la sustitucin parcial de
carbohidratos por protena en dietas con energa restringida, mejora la prdida de
peso y de grasa corporal a pesar de que segn los principios de termodinmica las
dietas con igual contenido calrico tendran que producir idnticos cambios en el peso
corporal, independientemente de su composicin en macronutrientes. El fundamento
de esta propuesta se basa en que la presencia de altas cantidades de protena en la
dieta estimula la renovacin proteica, proceso energticamente muy costoso. El mayor
efecto termognico de las protenas y el desacoplamiento en la formacin de ATP que
lleva a una menor eficacia metablica y al aumento en la produccin de calor apoyan
su utilidad. Adems, la protena al ser el macronutriente ms saciante,
indirectamente contribuye a un menor ingreso energtico.
La prdida de peso que acompaa al consumo reducido de carbohidratos puede
justificarse, al menos en parte, como consecuencia de que este tipo de dietas siempre
son cetognicas. El aumento en los niveles de cuerpos cetnicos causa una
disminucin en el apetito y excrecin de energa en forma de cetonas, adems de los
efectos termognicos y demanda proteica para la gluconeognesis ya comentados. Hay
que recordar tambin la contribucin de la prdida de agua asociada al glucgeno a la
reduccin ponderal en los primeros das de tratamiento, especialmente significativa
cuando se reduce de forma muy notable el aporte glucdico.
A pesar de que persiste el debate sobre el papel de la relacin entre hidratos de
carbono y grasa de la ingesta y la prevalencia de obesidad, posiblemente es necesario
un enfoque del problema hacia la fuente y tipo de glcido por su diferente respuesta
glucmica. El tipo de hidrato de carbono que se consume ha cambiado
considerablemente en los ltimos aos con productos ms refinados de mayor
densidad energtica, de absorcin ms rpida y de ndice glucmico ms elevado,
mientras que los tradicionales, de ndice glucmico bajo, mejoran el control de peso
porque son ms saciantes, minimizan la respuesta insulnica postprandial,
disminuyen la sntesis de triglicridos y favorecen la oxidacin de las grasas. Parece
razonable sustituir grasa de la dieta por carbohidratos de bajo ndice glucmico ya
que almacenar triglicridos en tejido adiposo procedentes de grasa dietaria es
metablicamente ms eficaz que hacerlo a partir de hidratos de carbono.
Un problema para muchas personas a las que se les limita la ingesta, es que
continuamente sienten hambre. El problema puede aliviarse incrementando el

consumo de fibra y polisacridos no amilceos. Adems, aunque en muchos casos los
individuos obesos perdieron ms peso con dietas pobres en carbohidratos, el efecto
revierte y los estudios metablicos indican que las dietas ricas en grasa conducen con
mayor probabilidad a la ganancia de peso que las que contienen un elevado
porcentaje de carbohidratos complejos. Parece que una ingesta baja en caloras y en
grasa es lo ms adecuado para mantener el peso perdido.

Dieta con elevado contenido en calcio
Estudios recientes sealan una relacin inversa entre la ingestin de calcio y el peso
corporal que ha servido de base para intervenciones dietarias incrementando la
ingestin de calcio en pacientes obesos y controlando su repercusin en el contenido
de grasa corporal. Tambin influye en la composicin corporal la forma en la que se
consume ese calcio. En este sentido, parece que el calcio contenido en los productos
lcteos es ms eficaz sobre la grasa corporal. El mecanismo responsable de los efectos
sobre la composicin corporal no se ha aclarado totalmente, pero la base para
comprender el efecto anti-obesidad del calcio deriva de estudios que demuestran el
papel clave del calcio intracelular regulando el metabolismo de los adipositos. El
aumento de Ca
2+
intracelular, produce un incremento en el almacenamiento de
energa en adipocitos y de grasa por estimulacin de la lipognesis e inhibicin de la
liplisis, mientras que el tratamiento de ratones obesos con un antagonista de los
canales de calcio (nifedipino) causaba una significativa disminucin en la masa
adiposa. De ah se deduce que el calcio del adipocito parece un objetivo lgico en el
control de la adiposidad.
Los adipocitos humanos poseen en su membrana receptores de vitamina D que
facilitan la captacin de calcio por las clulas grasas. Adems, la forma activa de la
vitamina D (1,25-dihidroxivitamina D
3
), inhibe la expresin de la protena
desacopladora UCP2. Sin embargo, la alimentacin con dietas con elevados niveles de
calcio inhibe la forma activa de la vitamina D, inhibiendo as la captacin de calcio y
la acumulacin de lpidos en las clulas grasas y produciendo un incremento en la
expresin de UCP2 en tejido adiposo que conlleva a un aumento en la termognesis y
posiblemente en el transporte y oxidacin de cidos grasos mediados por UCP2.
Tambin se ha establecido que elevadas proporciones de calcio en la dieta pueden
reducir la absorcin de cidos grasos al formarse compuestos de difcil digestin en el
tracto gastrointestinal.
Pero al elevar el calcio no slo se acelera la prdida de peso y de grasa, sino que
tambin parece que cambia la distribucin de sta a un patrn ms favorable con
mayor prdida de grasa de la zona abdominal. Aunque el mecanismo de este efecto no
est claro, una reduccin en la produccin de cortisol por el tejido adiposo puede ser
una posible explicacin.
Aunque la mayora de los estudios sealan que si la fuente de calcio son la leche y
los derivados lcteos, el efecto anti-obesidad es mayor que el obtenido con
suplementos de carbonato clcico, algunos trabajos indican igual eficacia. Parece
clara la necesidad de profundizar en el conocimiento de los mecanismos implicados
en estos procesos que posibilitaran mejorar los efectos calcio en la prevencin y
tratamiento de la obesidad.

BIBLIOGRAFA
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La obesidad se define habitualmente por un aumento de la cantidad de tejido adiposo
corporal en relacin a los estndares considerados normales para la edad, talla y
complexin del individuo. Esto se traduce en la prctica mdica en un aumento de
peso, si bien este exceso no siempre representa obesidad, ya que en ocasiones se trata
de un aumento de la musculatura, anasarca, etc.
A pesar de que la obesidad figura dentro de la clasificacin internacional de
enfermedades, habitualmente no es considerada como tal por amplios sectores de la
poblacin e incluso por parte de la profesin mdica y de los responsables sanitarios.
Este hecho hizo que en junio de 1.999 se firmara la denominada Declaracin de
Miln, en la que los presidentes de las 24 Sociedades Cientficas Europeas de
Obesidad hicieron un llamamiento a los gobiernos y agentes de salud para que
reconociesen que la obesidad es una importante causa de morbilidad, de discapacidad
y de mortalidad prematura, suponiendo una enorme carga social y econmica a las
comunidades europeas e instando a iniciar inmediatamente el desarrollo de
estrategias para actuar sobre la misma.
Efectivamente, la sobrecarga ponderal de la obesidad va a hacer que estos
pacientes presenten un riesgo acrecentado de padecer enfermedades, especialmente
cardiovasculares, metablicas, osteoarticulares y psicolgicas.
Por otra parte, los costes econmicos de la obesidad son muy elevados, si bien es
difcil de realizar una correcta evaluacin, ya que adems de incluir los costes directos
derivados del tratamiento de las enfermedades asociadas, es preciso aadir tambin
los derivados de la prdida de productividad debido a muerte o incapacidad laboral.
Sin embargo, estudios econmicos realizados en Estados Unidos estiman que
solamente los costes directos de la obesidad suponen alrededor de un 5,7 % del
presupuesto sanitario de aquel pas, lo que concuerda con los datos del estudio
Delphi, en el que se cifra que el coste econmico de la obesidad en Espaa supone un
6,9% del gasto sanitario.

CAPTULO 35





O OB BE ES SI ID DA AD D: : C CO ON NC CE EP PT TO OS S B B S SI IC CO OS S




}uuD C. Tunu


ETIOLOGA DE LA OBESIDAD
La etiologa de la obesidad es multifactorial, existiendo diferentes tipos de pacientes
obesos con etiologas distintas. Sin embargo, e independientemente de ello, la
obesidad siempre se va a caracterizar por un exceso de depsito de grasa en el
organismo debido a un disbalance entre la energa ingerida y la consumida.
Hasta hace algn tiempo la obesidad era considerada, bsicamente, un problema
de ndole ambiental y educativo. Sin embargo, esta visin ha experimentado un gran
cambio gracias a la creciente identificacin y comprensin de las bases genticas y
moleculares de la regulacin del balance calrico, as como de los diversos
mecanismos fisiopatolgicos implicados en esta enfermedad.
As, se ha descubierto recientemente que en el mecanismo de accin de la
colecistocinina, as como en el de otros pptidos de secrecin intestinal como la
bombesina, el pptido liberador de gastrina, la neuromedina y el glucagn,
intervienen tanto el sistema nervioso perifrico como receptores cerebrales especficos
del sistema nervioso central. Por otra parte, los efectos de estas sustancias son
modificados de forma directa o indirecta por una amplia variedad de hormonas entre
las que se incluyen la insulina, la hormona del crecimiento, los glucocorticoides y
neurotransmisores (como la adrenalina y la noradrenalina), actuando todos ellos de
manera conjunta sobre el hipotlamo.
El hallazgo de la leptina ha proporcionado una nueva perspectiva al metabolismo
del tejido adiposo, debido a que esta sustancia inhibe en el hipotlamo la liberacin
del neuropptido Y, principal agente inductor del apetito, promueve la activacin del
sistema nervioso simptico y desencadena los mecanismos de la termognesis.
Adems de los avances producidos en el conocimiento de estas complejas
interacciones, la investigacin actual resalta la importancia de los factores genticos
en la patogenia de la obesidad, centrndose en la identificacin de alteraciones
genticas asociadas a su desarrollo. As se ha visto como los genes identificados hasta
el momento, no slo intervienen en la expresin fenotpica de la obesidad, sino que
tambin lo hacen en otros aspectos tales como la conducta alimentaria, el balance
energtico, la regulacin del apetito y la diferenciacin de adipocitos, entre otros.

CLASIFICACIN DE LA OBESIDAD
Tanto la Organizacin Mundial de la Salud

como la Sociedad Espaola para el Estudio
de la Obesidad (SEEDO)

recomiendan el empleo de datos antropomtricos como el
peso, la talla, las circunferencias corporales y los pliegues cutneos, en la evaluacin
de la obesidad.

Peso ideal
Sera aquel en el que, tericamente, el individuo vivira ms aos y para su clculo, el
mtodo ms utilizado es la tabla de peso y talla ideal realizada por la Metropolitan Life
Insurance Company a partir de ms de cuatro millones de individuos sanos, cuya
frmula es:

Peso (kg) = 0,75 x [talla (cm) 150]+ 50

Otra tabla utilizada es la de Broca, en la que el peso ideal se calcula mediante la
frmula:
Peso (kg) = Talla (cm) 100

La diferencia entre el peso real del individuo y el peso ideal es el sobrepeso, que
todo tratamiento de la obesidad debiera corregir. De todas formas, hay que tener en
cuenta que en estas tablas el peso ideal es ms bajo que el de la poblacin normal,
por lo que utilizando estas tablas, puede considerarse que un paciente tiene
sobrepeso cuando supera en 45 kg el peso ideal o supone el 120% del mismo.


Indice de masa corporal (IMC)
Es el mtodo ms empleado en los estudios epidemiolgicos y se relaciona de manera
importante con la proporcin de grasa corporal medida con otros mtodos de
referencia. Viene definido por la siguiente frmula:

peso (kg)
IMC = ----------------
[estatura (m)]
2


En las tablas 35.1 y 35.2 se exponen las clasificaciones de sobrepeso y obesidad,
teniendo en cuenta el IMC, realizadas por la OMS y por la SEEDO en su consenso del
ao 2000.

Tabla 35.1. Criterios de la OMS para definir la obesidad en grados segn el IMC.


Valores lmite del IMC
(kg/m
2
)

Normopeso
Sobrepeso (obesidad grado I)
Obesidad grado II
Obesidad grado III
Obesidad grado IV


18,5-24,9
25-29,9
30-34,9
35-39,9
40


Tabla 35.2. Criterios para definir la obesidad en grados segn la SEEDO. Fuente: Estudio SEEDO2000.


Valores lmite del IMC
(kg/m
2
)

Peso insuficiente
Normopeso
Sobrepeso grado I
Sobrepeso grado II (preobesidad)
Obesidad grado I
Obesidad grado II
Obesidad grado III (mrbida)
Obesidad grado III (extrema)

< 18,5
18,5-24,9
25-26,9
27-29,9
30-34,9
35-39,9
40-49,9
50



Indice cintura/cadera
La valoracin de la distribucin regional de la grasa puede realizarse midiendo la
relacin entre el permetro de la cintura (a la altura del ombligo, acostado) y el de la
cadera (de pie). La relacin debe ser inferior a 1 en el hombre y a 0,8 en la mujer.
Segn la distribucin regional de la grasa acumulada es posible clasificar la
obesidad en androide y ginecoide. La obesidad androide se caracteriza por la
acumulacin de grasa por encima de la cintura, sobre todo en la zona abdominal y es
ms frecuente en los varones. Se acompaa de una mayor morbilidad (hipertensin
arterial, enfermedades cardiovasculares, colelitiasis, hiperinsulinismo y diabetes
mellitus) y se asocia de manera especial a una mayor mortalidad. La obesidad
ginecoide, sin embargo, se caracteriza por la acumulacin de grasa en la mitad
inferior del cuerpo, especialmente en el bajo vientre, caderas y muslos y no est
asociada a una mayor morbimortalidad.
Por ltimo, otro mtodo para valorar el grado de obesidad est basado en la
medicin de los pliegues subcutneos de grasa mediante un lipocalibrador de presin
constante. El pliegue subcutneo que mejor se relaciona con la cantidad de grasa
perifrica es el medido en el trceps y comparando los valores obtenidos con los

valores de referencia se puede estimar el grado de exceso de grasa depositada en los
tejidos perifricos.

EPIDEMIOLOGA DE LA OBESIDAD
Muchos artculos cientficos sealan un incremento en los porcentajes de obesidad
mrbida en los pases habitualmente llamados desarrollados, atribuyndose a una
excesiva ingesta alimenticia as como a una actividad diaria ms sedentaria, con
disminucin del ejercicio fsico.
El estudio SEEDO2000 nos muestra que un 38,5% de la poblacin adulta
espaola (entre 25 y 60 aos) presenta sobrepeso y un 14,5% obesidad, pudindose
ver en la tabla 35.3 su distribucin segn sexo.

Tabla 35.3. Poblacin adulta espaola entre 25 y 60 aos con exceso de peso. Fuente: Estudio
SEEDO2000.


Hombres: 45 %

Sobrepeso

38,5 %
Mujeres: 32 %
Hombres: 13,3 % Obesidad 14,5 %
Mujeres: 15,7 %
Hombres: 58,3 % Total exceso de peso 53 %
Mujeres: 47,7 %



Al igual que en la mayora de los pases de nuestro entorno, el porcentaje de
obesidad se ha incrementado en los ltimos aos, ya que en el anterior estudio de la
SEEDO del ao 97 era del 13,4% (11,5% en varones y 15,2% en mujeres). Esta
creciente incidencia de la obesidad es debida en gran parte a los cambios producidos
en la dieta, a una vida ms sedentaria y a la ingesta de un mayor nmero de caloras.
Los datos mostrados hasta ahora sitan a Espaa en una posicin intermedia
entre los pases del norte de Europa, Francia y Japn, con las proporciones de obesos
ms bajas, y los EE.UU. y Canad, que presentan en la actualidad las mayores
prevalencias. En Estados Unidos, el estudio NHANES III, llevado a cabo en el perodo
1988-1994, revel la existencia de un 22,5% de obesos, siendo estas proporciones
mayores entre los individuos de raza negra, los hispanos y las mujeres. En
contraposicin a estas cifras, la prevalencia de obesidad en los pases en vas de
desarrollo, oscila en lneas generales entre 0 y un 3%.
En el mismo estudio SEEDO2000

pueden verse los porcentajes de distribucin del
IMC entre la poblacin adulta espaola (tabla 35.4), existiendo un 2% de personas
con un IMC superior a 35.

Tabla 35.4. IMC en la poblacin adulta espaola. Fuente: Estudio SEEDO2000.

IMC Total % Hombres Mujeres

< a 20

4,98

2,49

7,49
20-24 41,52 38,61 44,47
25-26 19,40 23,25 15,51
27-29 19,58 22,31 16,83
30-34 12,43 12,28 12,58
35-39 1,61 0,77 2,46
>a 40 0,48 0,30 0,66



Con respecto a la distribucin de la obesidad por las diferentes Comunidades
Autnomas (tabla 35.5), los porcentajes ms elevados se registraron en Andaluca y
Canarias, mientras que los ms bajos fueron los de la Comunidad de Madrid y
Catalua. Galicia, con un 14,05%, se encuentra en valores intermedios.



Tabla 35.5. Prevalencia de la obesidad por Comunidades Autnomas. Fuente: Estudio SEEDO2000.

Total % Hombres Mujeres

Andaluca

21,6

19,9

23,3
Baleares 12,1 9,1 15,2
Canarias 18,2 14,2 22,2
Catalua 11,6 8,9 14,3
Galicia 14,05 12 16,1
Madrid 11,8 9,3 14,3
Pas Vasco 14,15 11,5 16,8
Valencia 16,5 15,9 17,2


Teniendo en cuenta el Padrn Municipal de habitantes de 1998, la poblacin
gallega adulta (entre 25 y 60 aos) es de 1.253.127 personas, de las cuales un
49,53% son hombres y un 50,47% mujeres. Considerando una tasa de obesidad (IMC
>30) del 14,05 %, en Galicia habra 176.064 obesos (74.481 hombres y 101.824
mujeres), y utilizando el porcentaje de obesidad mrbida estimado por el estudio
SEEDO2000, 6.036 (1.862 hombres y 4.174 mujeres) tendran una obesidad mrbida
(IMC >40). Sin embargo, estos datos probablemente estn magnificados debido a que
en otras Comunidades Autnomas el porcentaje estimado de obesidad mrbida es
ms bajo, alrededor del 0,25%, reducindose de este modo las cifras de obesidad
mrbida en Galicia a unas 3.132 personas (tabla 35.6).

Tabla 35.6. Prevalencia de la obesidad en Galicia (datos estimados)

Total Hombres Mujeres

Poblacin

1.253.127

620.674

632.453
IMC > 30 176.064 74.481 101.824
IMC > 40 (0,48%) 6.036 1.862 4.174
IMC > 40 (0,25%) 3.132 965 2.166


ENFERMEDADES RELACIONADAS CON LA OBESIDAD
La obesidad es un factor de riesgo para muchas enfermedades y aumenta
significativamente la mortalidad sobretodo si se asocia a algn otro factor de riesgo
como tabaquismo, hiperlipemia, hipertensin arterial o diabetes. As, se ha visto que
la mortalidad de un paciente con obesidad mrbida es 12 veces mayor en
comparacin con la poblacin normal, para el grupo de edad de 25 a 34 aos, siendo
la mayora de las muertes de causa cardiovascular. Esta proporcin disminuye a
medida que avanza la edad del paciente, de manera que en el grupo de edad de 35 a
44 aos el exceso de mortalidad es 6 veces mayor. Las asociaciones clnicas ms
importantes de la obesidad estn recogidas en la tabla 35.7.

Enfermedades metablicas.
La prevalencia de la diabetes mellitus en los individuos obesos es 3 veces superior a la
de la poblacin normal, siendo la causa fundamental de su aparicin, un incremento
en las necesidades de insulina y una resistencia a su accin en los tejidos diana. Esto
puede determinar fallo pancretico y la aparicin de diabetes no insulinodependiente
secundaria a la obesidad que, en la mayora de los casos, puede controlarse
reduciendo el peso del paciente.


Tabla 35.7. Principales enfermedades relacionadas con el sobrepeso y la obesidad.


La obesidad se asocia tambin con alteraciones del perfil lipdico (aumento de los
niveles circulantes de triglicridos y de LDL-colesterol y disminucin del HDL-
colesterol) que confieren al paciente un alto riesgo de padecer cardiopata isqumica.
Por ltimo, el paciente obeso presenta habitualmente una produccin de cido rico
aumentada y un aclaramiento disminuido que van a provocar la aparicin de
hiperuricemia, pudiendo desencadenarse episodios de gota.

Enfermedades cardiovasculares
La hipertensin arterial es 2,5 veces ms frecuente entre las personas obesas que en
las personas con normopeso, siendo la resistencia a la insulina, el hiperinsulinismo,
la hipertrigliceridemia y la reduccin del colesterol HDL que aparecen en estos
pacientes, el posible mecanismo etiopatognico.
El estudio Framingham ha demostrado que la obesidad es un factor de riesgo para
la cardiopata isqumica, independientemente de la edad, de los niveles de colesterol,
de la presin arterial, del consumo de tabaco y de la tolerancia a la glucosa. Adems,
la obesidad puede producir un aumento del volumen sanguneo, del volumen
diastlico del ventrculo izquierdo y del gasto cardaco, responsables a medio plazo de
hipertrofia y dilatacin ventricular que puede desembocar en insuficiencia cardiaca
congestiva.
La obesidad est tambin relacionada estrechamente con una mayor incidencia de
insuficiencia venosa crnica de las extremidades inferiores que va a provocar la
aparicin de varices y un riesgo incrementado de padecer enfermedad
tromboemblica.

Problemas respiratorios
La obesidad mrbida se asocia frecuentemente con alteraciones de la ventilacin que
pueden conducir a una insuficiencia respiratoria global (sndrome de Pickwick).
Tambin el sndrome de apnea obstructiva del sueo es una manifestacin clnica que
puede aparecer en los grandes obesos.

Enfermedades digestivas
El paciente obeso suele presentar un mayor riesgo de padecer hernia de hiato y
colelitiasis, esta ltima debido a un aumento de la excrecin biliar de colesterol y de
la saturacin de la bilis. Los trastornos lipdicos son tambin la causa de una mayor

Enfermedades metablicas
Diabetes mellitus tipo 2
Dislipemias: hipertrigliceridemia, aumento del LDL colesterol
y disminucin del HDL-colesterol
Hiperuricemia y gota
Enfermedades cardiovasculares
Hipertensin arterial
Cardiopata isqumica
Insuficiencia cardaca congestiva
Insuficiencia venosa de extremidades inferiores
Enfermedad tromboemblica
Problemas respiratorios
Insuficiencia respiratoria
Apnea del sueo
Enfermedades digestivas
Hernia de hiato
Colelitiasis
Esteatosis heptica
Cncer: colon, recto, prstata, ovarios, endometrio, mama, vescula y vas biliares
Alteraciones osteoarticulares: cadera, rodilla, tobillo y columna
Trastornos psicolgicos


incidencia del hgado graso en estos pacientes que se suele manifestar por un
aumento de los niveles de transaminasas.

Cncer
La obesidad aumenta el riesgo de padecer cncer de colon, recto y prstata en los
varones y de endometrio, mama, vescula y vas biliares en las mujeres.

Patologa osteoarticular
El exceso de peso supone una sobrecarga que acelera los procesos degenerativos
articulares, fundamentalmente a nivel de cadera, rodilla, columna y tobillo.

Problemas psicolgicos
La obesidad mrbida se asocia frecuentemente con ansiedad y depresin secundarias
a los trastornos psicolgicos y de adaptacin al medio que suelen presentar estos
pacientes: problemas de relacin interpersonal, rechazo social e incluso
discriminaciones laborales y otras formas de estigmatizacin social.

CLASIFICACIN DE LOS PACIENTES SEGN SUS HBITOS
ALIMENTARIOS
Es fundamental el reconocer, previamente a la intervencin quirrgica, los hbitos
alimentarios caractersticos de cada paciente, los cuales se pueden clasificar en los
siguientes:
grandes comedores: pacientes que ingieren habitualmente grandes cantidades
de comida tradicional.
comedores de dulces: son aquellos que suelen ingerir alimentos ricos en
hidratos de carbono o con un alto contenido calrico ms de tres veces por
semana.
comedores de comida rpida: habitualmente comen con mucha frecuencia
frituras, comidas rpidas, pizzas, alimentos preparados, etc.
comedores entre comidas: tambin llamados picadores, son aquellos que
ingieren a diario y de forma continua, cantidades valorables de productos
nutritivos (+150 kcal cada vez) entre las comidas principales.
comedores reiterativos: ingieren comidas del mismo grupo de alimentos, de
forma repetida y constante.
comedores bulmicos: pacientes con comportamientos bulmicos o bulimia
nerviosa segn criterios DSM-IV.
El hbito alimentario del paciente es muy importante a la hora de elegir una
tcnica quirrgica en el tratamiento de la obesidad, pues si se realiza una tcnica
restrictiva, como la gastroplastia vertical con banda, a un paciente que ingiere
grandes cantidades de lquidos azucarados o pasteles, es seguro que se obtendr un
fracaso. Por el contrario, si el paciente ingiere grandes cantidades de comida tpica,
aunque sea un superobeso mrbido, posiblemente sea suficiente con la gastroplastia,
sin necesitar otro procedimiento ms agresivo, como las tcnicas restrictivo-
malabsortivas.

BIBLIOGRAFA

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El tratamiento de la obesidad requiere un abordaje integral del paciente obeso con la
actuacin, en muchas ocasiones, de un equipo multidisciplinar formado por el mdico
de atencin primaria, el endocrinlogo, nutricionistas y psiclogos o psiquiatras, sin
olvidar el importante papel que juega el personal de enfermera. En algunos casos
tambin puede ser necesaria la colaboracin de cirujanos para la realizacin de algn
tipo de tratamiento agresivo o para reparar los defectos estticos ocasionados por el
sobrepeso.
Antes de comenzar cualquier tratamiento de la obesidad el paciente debe de
realizar una reflexin previa y una profunda conviccin de querer llevarlo a cabo, para
evitar el importante nmero de fracasos que se producen por la dificultad de cambiar
los hbitos de vida de forma duradera. El tratamiento de la obesidad debe de seguir
un determinado orden, comenzando siempre por la implantacin de dieta alimenticia
y ejercicio fsico, para posteriormente, introducir otras medidas como la psicoterapia,
la farmacoterapia y la ciruga.

DIETA HIPOCALRICA
Las dietas adelgazantes deben aportar una cantidad de caloras inferior a las
necesidades diarias del organismo y, a la vez, una cantidad equilibrada de nutrientes,
debiendo de ajustarse al sexo, edad, actividad laboral, peso inicial y posible patologa
asociada (vase captulo 33). La reduccin del aporte calrico debe de realizarse
fundamentalmente a expensas de una disminucin del aporte de grasas, de alcohol y
de los azcares simples y, en las dietas que aportan menos de 1.200 kcal/da, deben
prescribirse suplementos de vitaminas y minerales.
Las dietas muy hipocalricas (menos de 500 kcal/da) con alta proporcin de
protenas de alta calidad e hidratos de carbono y enriquecidas con vitaminas y
oligoelementos, deben de utilizarse bajo un estricto control mdico y por perodos de
tiempo no superiores a 12 semanas. Las contraindicaciones ms importantes de este
tipo de dietas son la insuficiencia renal, la diabetes mellitus, la hiperuricemia y las
alteraciones del ritmo cardaco.

CAPTULO 36




T TR RA AT TA AM MI IE EN NT TO O D DE E L LA A O OB BE ES SI ID DA AD D



}uuD C. Tunu


EJERCICIO
La inactividad fsica es un factor muy importante en la gnesis y en el mantenimiento
de la obesidad. El objetivo de un plan de ejercicio fsico es que el paciente lo realice
durante un mnimo de 3-4 das a la semana, 30-45 minutos cada vez y al 65-80% de
su frecuencia cardiaca mxima. Esto se debe conseguir de manera progresiva y
escalonada, llegando a la fase final o de mantenimiento en 6-8 meses,
aproximadamente.
El ejercicio ms recomendable es el aerbico (carrera continua, natacin, ciclismo,
etc.), que es aquel que moviliza grandes masas musculares durante un tiempo largo y
a una frecuencia cardiaca submxima, es decir, sin llegar nunca al agotamiento. Es
muy importante que cualquier ejercicio fsico vaya siempre acompaado de dieta y
que est supervisado por un mdico, siendo imprescindible un estudio inicial para
descartar patologa cardiovascular.

MODIFICACIN DEL COMPORTAMIENTO
La terapia de conducta ligada a la dieta puede ser una herramienta til a largo
plazo y consiste en las siguientes medidas:
ensear una serie de conocimientos fundamentales sobre la dieta, el ejercicio
fsico y la forma de vida
adiestrar y estimular al paciente para que registre sistemticamente todo lo
que ingiere, dnde, con quin, qu sentimientos tiene cuando come y el grado
de hambre o saciedad que presenta
inducir cambios paulatinos en la forma de comer y en el estilo de vida
(establecimiento de un horario de comidas, comer lentamente, etc.)
controlar los estmulos individuales y sociales que inducen a comer.

TRATAMIENTO FARMACOLGICO
Posiblemente, el frmaco ideal sera aquel que produjera una prdida de la grasa
corporal sin que se afectasen las protenas u otros tejidos corporales, que permitiese
al individuo el mantenimiento de la reduccin de peso conseguida, que estuviera
exento de riesgos adversos y que careciera de potencial adictivo.
Teniendo en cuenta los mecanismos de actuacin, los diferentes frmacos
existentes para el tratamiento de la obesidad se pueden clasificar en los siguientes
grupos:

Frmacos que reducen la ingesta o anorexgenos
Actan disminuyendo el apetito y se dividen a su vez en los siguientes subgrupos:
adrenrgicos, serotoninrgicos y mixtos.
Agonistas adrenrgicos centrales
El primer frmaco adrenrgico utilizado fue la anfetamina (Centramina

) y
posteriormente sus derivados: dietilpropin (Delgamer

), fentermina (no
comercializada en Espaa), fenilpropanolamina (contenida en productos antigripales)
y fenproporex (Tegisec

y Antiobes Retard

). Su mecanismo de accin es a travs de la


liberacin de noradrenalina y dopamina en las terminaciones sinpticas del sistema
nervioso central (SNC) y su uso es muy limitado debido a los efectos secundarios y a
la baja efectividad a largo plazo que presentan.
Agonistas serotoninrgicos centrales
Dentro de esta categora podemos distinguir dos grupos. El primero de ellos estara
constituido por la fenfluramina (Ponderal

) y la dexfenfluramina (Dipondal

): ambos
retirados del mercado en 1.997 por su asociacin con hipertensin pulmonar y
patologa valvular cardaca. Su mecanismo de accin consiste en aumentar la
liberacin de serotonina, actuando como agonista de los receptores 5-HT
2c
.
El segundo grupo corresponde a los antidepresivos inhibidores selectivos de la
recaptacin de serotonina (ISRS): este grupo est formado por tres frmacos,
fluoxetina, paroxetina y sertralina, si bien el primero es el ms representativo. Actan

como antidepresivos que al inhibir selectivamente la recaptacin de serotonina, tienen
cierto efecto anorexgeno. Estaran indicados para el tratamiento de una posible
depresin asociada a la obesidad, para la bulimia nerviosa y en los trastornos
obsesivo-compulsivos.
Agonistas adrenrgicos y serotoninrgicos centrales
Dado que tanto los frmacos noradrenrgicos como los serotoninrgicos tienen accin
sobre el apetito, en algunos pases se asociaron ambos tipos de frmacos aunque a
menores dosis, observndose una mayor incidencia de efectos secundarios, motivo
por el que estas asociaciones fueron retiradas del mercado.
Otra posible alternativa es la utilizacin de frmacos capaces de estimular ambos
sistemas. Este es el caso de la sibutramina, un frmaco que an no est
comercializado en Espaa, investigado originariamente como antidepresivo inhibidor
de la recaptacin de serotonina y noradrenalina. No fue eficaz en esa indicacin pero
se vio que los pacientes tratados perdan peso, reorientndose su utilidad como
frmaco antiobesidad.

Frmacos termognicos
La termognesis es la produccin de calor corporal, y es una va para aumentar el
gasto energtico y facilitar la prdida de peso. Este proceso puede estar mediado por
va central a travs del sistema nervioso simptico o por va perifrica a travs de
receptores especficos agonistas
3
.
Combinacin de efedrina y cafena
La efedrina aumenta la liberacin de noradrenalina, la cual posee efectos no slo
termognicos sino tambin anorexgenos, y la cafena disminuye la degradacin de la
noradrenalina en la unin sinptica, actuando de forma sinrgica con la efedrina.
Agonistas 3
Los receptores
3
se localizan en la grasa y en los adipocitos del tracto gastrointestinal
y poseen una gran variedad de funciones metablicas que incluyen lipolisis,
termognesis y funciones metablicas y de motilidad del tracto gastrointestinal. Los
agonistas
3
son frmacos que estn en fase de investigacin y que actan
estimulando dichos receptores.

Frmacos que interfieren con la absorcin de los nutrientes
Acarbosa
Es un inhibidor de la -glucosidasa intestinal, que es el enzima que hidroliza los
hidratos de carbono en azcares sencillos. Su mecanismo de actuacin es un
enlentecimiento de la absorcin de glcidos a nivel intestinal, si bien los estudios de
eficacia no han demostrado una reduccin significativa de peso.
Orlistat
Es un derivado de la lipstatina, que es una sustancia producida por el Streptomyces
toxitricini. Se une selectivamente al lugar activo de las lipasas gastrointestinales
(gstrica, pancretica y carboxilster) sin actuar sobre las dems enzimas digestivas
(amilasa, tripsina, quimotripsina y fosfolipasas), por lo que impide la hidrlisis y
absorcin de las grasas sin interferir en la de los hidratos de carbono, protenas y
fosfolpidos. En Espaa se ha comercializado con el nombre de Xenical

y no est
subvencionado por el sistema sanitario.
Fibra
Se encuentra de forma natural en los alimentos vegetales, y algunos de los
preparados farmacuticos ms utilizados son el Fibraguar

(goma guar), Fibra Leo


(salvado de trigo, pectina) y Metamucil

(Psyllium). A la fibra se le han atribuido
propiedades beneficiosas para la obesidad debido al retraso del vaciamiento gstrico
que contribuye a un aumento de la saciedad as como la interferencia en la absorcin
de glucosa y colesterol a nivel intestinal. Adems, la fibra insoluble aumenta el bolo
fecal y mejora el estreimiento, siendo de utilidad cuando se consume una dieta baja
en caloras.


TRATAMIENTO QUIRRGICO
El tratamiento quirrgico de la obesidad es denominado frecuentemente como ciruga
baritrica, trmino que procede del griego baros (peso) y de iatrein (tratamiento). La
primera operacin utilizada para el tratamiento de la obesidad mrbida fue la
reseccin intestinal extensa, abandonada por su morbilidad e irreversibilidad.
Posteriormente comenz a realizarse la derivacin yeyunoileal, practicada por primera
vez en 1960 y arquetipo de los procedimientos malabsortivos, que consiste en
seccionar el yeyuno proximal y anastomosarlo al leon terminal, dejando como asa
ciega prcticamente todo el intestino delgado. Como consecuencia de la malabsorcin
se produce una importante reduccin de peso de los pacientes aunque asociada a una
alta frecuencia de complicaciones, algunas de ellas graves, motivo por el que no se
recomienda su uso, habindose abandonado en la actualidad. Otras alternativas
utilizadas, como la oclusin bucal y la burbuja o baln intragstrico han quedado en
desuso por sus complicaciones y malos resultados.
Podramos considerar que una determinada tcnica quirrgica es adecuada
cuando:
es segura, es decir, tiene bajo riesgo, con una mortalidad operatoria inferior al
1% y un riesgo de complicaciones inferior al 10%.
es efectiva, con una prdida de peso superior al 50% en el 75% de los
pacientes incluidos en el programa y que sta se mantenga ms all de 5 aos.
es reproducible por distintos profesionales y con resultados similares.
tiene un ndice de reoperaciones anuales inferior al 2%.
proporciona una buena calidad de vida y de ingesta y con pocos efectos
secundarios (nauseas, vmitos, diarreas, anemia, etc.).
En la actualidad se considera que el tratamiento quirrgico es el nico efectivo en
el tratamiento de la obesidad mrbida. Las diferentes modalidades quirrgicas
utilizadas actualmente se pueden clasificar en procedimientos restrictivos,
malabsortivos o una combinacin de ambos.

Procedimientos restrictivos
Gastroplastia vertical con banda o con anillo
Es una tcnica restrictiva que reduce la capacidad gstrica mediante la creacin, por
medio de grapas, de un pequeo reservorio vertical paralelo al ngulo de Hiss y de
unos 30-50 ml de volumen. El paso del alimento al resto del estmago se realiza
lentamente a travs de un orificio de unos 10 mm de salida que est rodeado por una
banda de unos 5 cm de circunferencia externa, ocasionando sensacin de saciedad
con muy pequeas cantidades de comida. Esta tcnica tiene diversas variantes en lo
relativo al sistema que mantiene la estenosis gstrica y al grado de separacin de la
lnea de grapas con respecto al resto del estmago. Es una tcnica interesante debido
a que preserva la continuidad gastroduodenal y evita la prdida de micronutrientes,
aunque tiende a fallar en los pacientes comedores de dulces que teniendo que
reducir su ingesta, se adaptan comiendo frecuentemente alimentos lquidos altos en
azcar.
Banda gstrica ajustable
Fue introducida por Kuzmac y consiste en una bandeleta gstrica hinchable de
silicona que se coloca en torno al fondo gstrico, creando una estrechez en forma de
reloj de arena en ese lugar. Es una tcnica muy utilizada debido a su sencillez y al
igual que con la gastroplastia vertical con banda, se mantiene la digestin y la
absorcin de los alimentos de una forma fisiolgica y normal. En la actualidad, en
Europa estn comercializadas dos tipos de bandas ajustables, la Lap-Band y la
banda ajustable sueca (swedish adjustable gastric band).
Esta tcnica se realiza tambin desde hace unos aos por va laparoscpica. En
primer lugar se realiza un neumoperitoneo, introducindose a continuacin los
trcares y procedindose a colocar la banda ajustable en la parte superior del
estmago, que tras tensarla, crea una estrecha conexin entre el pequeo estmago
superior y el inferior. La banda gstrica ajustable suele estar recubierta con silicona y
tiene incorporado un tubo inflable con un dispositivo alojado en el msculo recto

anterior del abdomen que, mediante su manipulado, permite al cirujano alterar el
dimetro del estoma. Habitualmente, la banda no se hincha hasta pasadas cuatro
semanas desde la ciruga para permitir su anclaje mediante la formacin de tejido
fibroso alrededor. Si el paciente no pierde peso, se puede inyectar suero salino en el
dispositivo alojado en el msculo recto, de manera que cerrando la banda, se cierra
ms la conexin entre las dos secciones del estmago. Por el contrario, si el paciente
pierde peso muy rpidamente, se puede abrir o relajar la banda retirando un poco de
suero salino, de manera que se abra el estoma.
Habitualmente esta tcnica se considera contraindicada en aquellos pacientes con
reflujo gastroesofgico previo a la intervencin, fundamentalmente si ingieren
antiinflamatorios no esteroideos u otros frmacos irritantes de la mucosa gstrica de
forma peridica.
Procedimientos que combinan restriccin con derivacin
La derivacin yeyunogstrica o bypass gstrico en Y de Roux es la tcnica ms
popular y posiblemente la ms utilizada en EE.UU., considerndose, junto a la
gastroplastia vertical con banda, el tratamiento quirrgico de referencia con el que
comparar las otras tcnicas. Fue creada hace aproximadamente unos 20 aos como
reemplazo de la derivacin yeyunoileal, comenzndose en 1993 a realizarse tambin
por va laparoscpica.
La tcnica consiste en la realizacin de una plastia con sutura mecnica, creando
un reservorio de unos 30 ml en el fondo gstrico que se anastomosa a un asa no
funcional en Y de Roux, con una boca de salida de unos 10 mm de dimetro. Esta
alternativa busca dejar un segmento intestinal de unos 50-60 cm (aunque otras
variantes utilizan segmentos largos de 120 a 150 cm) separado del flujo
biliopancretico, creando as una malabsorcin parcial de lpidos, lo que contribuira
a un mejor resultado. Mientras ms larga sea el asa, mayor ser la malabsorcin, por
cuanto la mezcla entre la comida, la bilis y el jugo pancretico se produce ms
distante en el intestino. En alrededor del 20% de pacientes, la sola ingestin de
carbohidratos puede hacer aparecer el sndrome de evacuacin gstrica rpida o
sndrome de dumping, que se produce cuando los alimentos entran rpidamente en el
intestino delgado. Se manifiesta por rubefaccin facial, palpitaciones, sudoracin y
diarrea, funcionando en cierta manera como mecanismo de control del
comportamiento alimentario.
Existen diferente variantes de esta tcnica, como la de Salmon en la que se
combina la derivacin yeyunogstrica con la gastroplastia vertical con banda y la de
MacLean

en la que se separa un pequeo reservorio gstrico del resto del estmago y
se une de forma retroclica con un asa en Y de Roux de 40 cm, con una anastomosis
de 100 a 150 cm. Otras variantes ms recientes son las de Fobi

y la de Capella.
Procedimientos mixtos o restrictivos-malabsortivos
La derivacin biliopancretica o tcnica de Scopinaro es una tcnica desarrollada en
1979 que combina una reseccin gstrica con un asa en Y de Roux, dejando como
longitud efectiva de digestin y absorcin slo los 50 cm finales de intestino. Su
irreversibilidad, el riesgo de la reseccin gstrica y sus consecuencias funcionales y
metablicas (dficit proteico-calrico, gran nmero de alteraciones del metabolismo
del calcio, hierro y vitaminas liposolubles), hicieron que no fuese reconocida hasta
1991 como una tcnica vlida de ciruga baritrica a pesar de que presenta buenos
resultados en trminos de reduccin de peso. En aos posteriores, Scopinaro realiz
una variante de su propia tcnica, adaptando el volumen gstrico al exceso de peso
inicial de los pacientes (ad hoc stomach) y aumentando el asa alimentaria intestinal.
La variante de Scopinaro o de cruce duodenal, es una variante de la tcnica
anterior en la que se sustituye la gastrectoma distal por una tubular en la que se
preserva el antro pilrico y un corto segmento duodenal, aumentndose tambin la
longitud efectiva intestinal a un metro. Su ventaja es que se mantiene el ploro de tal
forma que la ingesta y la digestin es ms fisiolgica, evitndose la evacuacin
gstrica rpida o sndrome de dumping. La prdida de peso obtenida es importante,
mantenindose a largo plazo y con menores complicaciones que la anterior, si bien los
pacientes deben de realizar un seguimiento mdico estricto durante toda la vida.



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Con frecuencia se asocian en una misma persona diversos factores que incrementan
de forma significativa el desarrollo de enfermedad vascular arterioesclertica,
principal causa de morbi-mortalidad en las sociedades occidentales. Este hecho
sugiri la existencia de un sndrome metablico en el que se asocian resistencia a la
insulina con o sin diabetes mellitus tipo 2, dislipemia, hipertensin arterial, obesidad
abdominal, disfuncin endotelial e inflamacin vascular. Otros nombres empleados
para definir esta asociacin han sido, a lo largo de la historia: sndrome X, sndrome
de resistencia a la insulina, cuarteto de la muerte o sndrome obesidad-dislipidemia.
Como elemento desencadenante de este sndrome se seala a la resistencia a la
accin de la insulina en sus tejidos diana y al hiperinsulinismo que resulta de sta.
Por este motivo los trminos sndrome metablico y sndrome de resistencia a la
insulina son utilizados con frecuencia como sinnimos.

DEFINICIN
Las guas del 2001 National Cholesterol Education Program (Adult Treatment Panel III)
define la existencia de sndrome metablico cuando estn presentes tres de las
siguientes condiciones:
obesidad abdominal: circunferencia de cintura >102 cm en varones y >88 cm
en mujeres
triglicrido sricos 150 mg/dl
colesterol HDL<40 mg/dl en varones o <50 mg/dl en mujeres.
tensin arterial 130/85 mmHg
glucemia basal 110 mg/dl aunque posteriormente se ha reducido esta cifra a
100 mg/dl por recomendacin de la Asociacin Americana de Diabetes.
La Organizacin Mundial de la Salud propone otra definicin en la que requiere la
presencia de hiperinsulinemia, glucemia basal 110 mg/dl o glucemia a las dos
horas de una sobrecarga oral de glucosa 200 mg/dl y al menos dos de las siguientes:
obesidad abdominal (Indice cintura cadera >0.9 o circunferencia de cintura
94 cm)
dislipemia (triglicridos 150 mg/dl o colesterol HDL <35 mg/dl)
tensin arterial 140/90 mmHg o tratamiento farmacolgico.

CAPTULO 37



E EL L S S N ND DR RO OM ME E M ME ET TA AB B L LI IC CO O



" T_: 1uDu

El grupo europeo para el estudio de la resistencia a la insulina (EGIR) exige la
presencia de resistencia a la insulina o hiperinsulinemia en ayunas (>percentil 75) y
la presencia de al menos 2 de las siguientes condiciones:
glucemia en ayunas 110 mg/dl
tensin arterial 140/90 mmHg o tratamiento farmacolgico.
dislipemia ( triglicridos 180 mg/dl o colesterol HDL <40 mg/dl)
obesidad abdominal (ndice cintura cadera >0.94 en varones o 0.8 en mujeres
o ndice de masa corporal 30 kg/m
2
)
El principal problema que presentan estas definiciones es la dificultad que
entraa el estudio de la insulinorresistencia. Los mtodos de estudio se basan en la
evaluacin de datos de glucemia e insulina obtenidos de forma basal o bien tras
estmulo oral o endovenoso. Los mtodos ms fiables son muy complejos y aplicables
slo a estudios en pocos individuos y con fines experimentales (clamp euglucmico
hiperinsulinmico o modelo mnimo por ejemplo) y los mtodos ms sencillos son
menos exactos pero se pueden aplicar a mayor nmero de individuos y ser utilizados
en estudios epidemiolgicos, por ejemplo la insulinemia basal o el modelo
homeosttico HOMA:


Insulina basal (U/mL) x glucemia basal (mmol/L)
HOMA IR = --------------------------------------------------------------------
22.5

Desde el punto de vista clnico se pueden emplear los siguientes criterios prcticos
de sospecha:
obesidad: IMC 29.9 kg/m
2

obesidad abdominal (circunferencia de cintura >102 cm en varones y >88 cm
en mujeres)
intolerancia a la glucosa, glucemia anormal en ayunas o diabetes mellitus tipo
2.
antecedentes familiares de diabetes tipo 2
antecedentes personales de diabetes gestacional
triglicridos 150 mg/dl
hipertensin arterial.
El sndrome metablico se ha asociado adems a un estado proinflamatorio y
protrombtico con niveles elevados de protena C reactiva, interleukina 6 (IL-6) e
inhibidor del activador del plasmingeno (PAI-1) que a su vez se asocian con un
aumento del riesgo de diabetes y de enfermedad cardiovascular. Por el momento el
manejo del sndrome metablico no exige la determinacin de estos parmetros
aunque su empleo parece altamente recomendable.
La incidencia cada vez ms evidente del sndrome metablico en nios y
adolescentes ha hecho replantear unos criterios diagnsticos aplicables a estas
edades basados fundamentalmente en percentiles para cada edad, por ejemplo,
triglicridos o tensin arterial >P95, colesterol HDL <P5 e intolerancia a la glucosa.

PREVALENCIA Y FACTORES DE RIESGO
La prevalencia del sndrome metablico va a depender mucho de los criterios
empleados para su definicin y de la poblacin estudiada. Lo que parece cada vez ms
evidente es que junto con la diabetes mellitus tipo 2 y la obesidad su incidencia se
est incrementando de forma dramtica y en las prximas dcadas alcanzar
proporciones epidmicas.
La incidencia de sndrome metablico est en relacin con la edad, la raza, el
sobrepeso, el tabaquismo, la dieta rica en carbohidratos, la inactividad fsica, la
menopausia, el no consumo de alcohol y factores genticos.
El sndrome metablico es un factor de riesgo muy importante en el desarrollo
posterior de diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular arterioesclertica.
Tambin se ha asociado con otras enfermedades como la esteatosis heptica,
nefropata con microalbuminuria, el ovario poliqustico o la apnea de sueo.


PREVENCIN Y TRATAMIENTO
Se han publicado diferentes trabajos en los que se demuestra la posibilidad de
prevenir el desarrollo de la diabetes mellitus tipo 2 bien con estrategias basadas en un
cambio de estilo de vida (dieta y ejercicio) o con frmacos (metformina o acarbosa
fundamentalmente). De todas ellas la estrategia ms eficaz es la actuacin sobre la
dieta y la actividad fsica disminuyendo la ingesta de grasas e hidratos de carbono de
accin rpida as como incrementando el consumo de cereales, frutas y verduras. La
actividad fsica regular no slo acta favoreciendo la prdida de peso sino que resulta
ms eficaz en la prdida de grasa abdominal sin necesidad de realizar ejercicio
extenuante. Son suficientes 30 minutos diarios de paseo moderadamente intenso.
La reduccin del riesgo cardiovascular pasa por un control estricto de todos
aquellos factores implicados como son el tratamiento intensivo de la hipertensin
arterial (TA <130/85; 130/80 en diabticos), la dislipidemia (colesterol LDL <80-100
mg/dl), la diabetes mellitus y el empleo de tratamiento antiagregante, al menos en
pacientes con enfermedad cardiovascular y el abandono del hbito tabquico. En la
eleccin del frmaco ms adecuado para el tratamiento de la diabetes en estos
pacientes, hay que tener en cuenta que tanto la metformina como las
thiazolidinedionas adems de su efecto hipoglucemiante presentan acciones
especficas frente a la resistencia a la insulina en sus rganos diana que mejoran
otros aspectos del sndrome metablico. En personas con sndrome metablico sin
diabetes se recomienda tratar los estados de prediabetes como la glucemia basal
alterada o la intolerancia a la glucosa, en principio con un programa de dieta y
ejercicio pero pueden ser candidatos a tratamiento con metformina o acarbosa.
El sndrome metablico supone, en definitiva, una "amenaza fantasma" que se
desarrolla de forma larvada y progresiva determinando un importante compromiso
cardiovascular en la persona afecta. La alta prevalencia actual de las patologas que
se asocian en l y las inquietantes perspectivas futuras sobre su evolucin en forma
epidmica justifican la necesidad de un esfuerzo mayor en su estudio, diagnstico,
prevencin y tratamiento.

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P
P
P
A
A
A
R
R
R
T
T
T
E
E
E


V
V
V
I
I
I
I
I
I
I
I
I















DIABETES





Antes del ao 1921, cuando se descubri la insulina, el diagnstico de diabetes
mellitus (DM) equivala a una condena a muerte debido a que no haba ningn
tratamiento mdico que fuese capaz de evitar la aparicin de un cuadro grave de
malnutricin que terminaba con la vida del paciente. Lo nico que los mdicos haban
logrado descubrir intuitivamente hasta ese momento, es que si se reduca mucho la
dieta se le lograba prolongar la vida. Pero, en definitiva, lo que se ganaba era algunos
meses en una evolucin que era inexorablemente fatal.

Patogenia de la DM
La diabetes es un dficit absoluto o relativo de insulina producida por las clulas del
pncreas. El concepto absoluto relativo resulta de importancia puesto que existen
varios tipos de diabetes, aunque bsicamente el 90% de la poblacin enferma se puede
dividir en dos grupos: DM tipo 1 y DM tipo 2. En la DM tipo 1 hay un dficit absoluto
de insulina (el pncreas apenas produce insulina), mientras que en la tipo 2 el
pncreas sigue siendo capaz de producir insulina pero no la suficiente para las
necesidades del organismo.
En condiciones normales, la insulina producida por el pncreas va a actuar sobre
diferentes tejidos (principalmente msculo, hgado, tejido adiposo) activando los
transportadores de glucosa. Cuando la insulina se une a sus receptores los
transportadores de glucosa (que estn en el citoplasma) se movilizan a la membrana
plasmtica y las clulas son capaces de incorporar glucosa desde el exterior. En
ausencia de insulina, las clulas son incapaces de movilizar los transportadores de
glucosa y, en consecuencia, son incapaces de captar la glucosa circulante.
Por tanto, en la diabetes nos vamos a encontrar con una situacin muy curiosa:
circulan cantidades muy elevadas de glucosa en la sangre, pero las clulas no son
capaces de captarla, con lo que se va a producir un aumento de los niveles circulantes
de glucosa (hiperglucemia). Cuando la hiperglucemia es lo suficientemente elevada
como para a forzar el dintel renal, se produce la prdida de glucosa con la orina
(glucosuria). Debido a que la glucosa tiene una gran fuerza osmtica, la presencia de
elevadas concentraciones de glucosa en la orina produce un aumento de la diursis

CAPTULO 38


D DI IA AB BE ET TE ES S M ME EL LL LI IT TU US S: : C CO ON NC CE EP PT TO OS S
B B S SI IC CO OS S



I1 . Cu:uDu:u


(diuresis osmtica) responsable de la aparicin de poliuria. La eliminacin de grandes
cantidades de orina con alto contenido en glucosa es un signo clave en la DM y, de
hecho, antes de existir determinaciones bioqumicas de la glucosa, el diagnstico de
DM se estableca simplemente probando la orina para detectar la presencia de glucosa
(sabor dulce). Al eliminar mucha orina (y por lo tanto mucho agua) se va a producir
sed y aumento de la ingesta de lquido (polidipsia). Si el dficit de insulina es severo, la
gran prdida de glucosa que se produce por la orina va a producir prdida de peso que
puede llegar a desembocar en un cuadro de malnutricin que, como vimos
anteriormente, puede llegar a matar al paciente si no se instaura un tratamiento
adecuado. Adems, al no poder captar las clulas la glucosa se va a dificultar la
generacin de ATP, por lo que se produce un cuadro de astenia acompaado de
aumento del apetito (polifagia) y adelgazamiento, debido a que el tejido adiposo no
puede utilizar glucosa para sintetizar lipidos (figura 38.1). Este cuadro sera el tpico
de la diabetes mellitus tipo 1, la que se produce cuando no existe insulina. Sin
embargo, en la DM tipo 2 la astenia, el adelgazamiento y la polifagia muchas veces
estn ausentes porque los niveles de insulina existentes son suficientes.




















Figura 38.1. Patogenia de la DM

Comparado con un paciente no diabtico, los pacientes con los pacientes con DM
tipo 2 presentan, antes de que se manifieste la enfermedad, nivles de insulina
superiores a los de las personas sanas. La base de la DM tipo 2 es que los receptores
de insulina no funcionan bien, es decir, hay una resistencia a la accin de la insulina.
Al no haber respuesta a la insulina, el pncreas produce ms insulina, generndose
una situacin de sobrestimulacin. En aquellas personas en las que por
condicionamientos genticos su pncreas endocrino es ms dbil las clulas
comienzan a fracasar y, en un momento determinado, este fracaso va a determinar
que disminuya la produccin de insulina. La combinacin de menor secrecin de
insulina con la resistencia a la insulina hace que se manifieste el cuadro de DM. La
principal situacin que hace que se manifieste la resistencia periferica a la insulina es
la obesidad (es decir, la obesidad es la causa ms importante de DM tipo 2). Dado que
en la actualidad existe una epidemia mundial de obesidad dentro de unos aos se
producir una epidemia de DM tipo 2.
Por el contrario, en el caso de la DM tipo 1, el proceso se origina por una agresin
autoinmune del pncreas en la que las clulas son inicialmente atacadas por
anticuerpos especficos, seguido de un ataque mediado por clulas T, que van a
ocasionar su destruccin. En este caso lo que produce es un dficit absoluto de
insulina (sin que exista un exceso previo), y sin que exista ningn problema con los
receptores. Lo que pasa es disminuye progresivamente el nmero de clulas hasta
Dficit de insuIinu
gIucosuriu
Diuresis osmticu
POLIURIA POLIDIPSIA
Disminucin de Iu utiIizucin de gIucosu
ASTENIA POLIFASIA
Aumento de Iu IipoIisis hipergIucemiu
udeIguzumiento
Dficit de insuIinu
gIucosuriu
Diuresis osmticu
POLIURIA POLIDIPSIA
Disminucin de Iu utiIizucin de gIucosu
ASTENIA POLIFASIA
Aumento de Iu IipoIisis hipergIucemiu
udeIguzumiento

que queda una minima cantidad residual incapaz de mantener los niveles de insulina
necesarios.

Epidemiologa de la DM
Se calcula que existen unos 120 millones de personas afectadas en el mundo (lo que
supone, aproximadamente, un 5% de la poblacin), aunque probablemente las cifras
son mucho ms altas debido a que no hay datos fiables de numerosos pases dentro
de los que se incluyen algunos muy poblados como la China o la India. El tipo 2 es
ms comn que el tipo 1 y su incidencia aumenta a un mayor ritmo. No hay
diferencias en la incidencia entre hombres mujeres.
En Espaa la DM afecta al 4-5% de la poblacin, si bien existen 1,8 millones de
diabticos potenciales ya que la mitad de los diabticos tipo 2 no estn
diagnosticados. Cada ao se producen 200-800 nuevos casos/100000 habitantes de
tipo DM 2. La obesidad y la edad son fundamentales para el desarrollo de este tipo de
diabetes. El sobrepeso y la falta de ejercicio fsico pueden ser relativamente bien
tolerados cuando el sujeto es joven, pero a medida que envejece su tolerancia
disminuye, aumentando el riesgo de desarrollar una diabetes tipo 2. Por lo tanto es
fundamental poner en marcha medidas para combatir el exceso de peso y la falta de
ejercicio cuando los sujetos son todava jvenes.
En la DM tipo 1 la incidencia es menor y presenta una importante variabilidad
geogrfica. En algunos pases, como en el caso de Finlandia, cada ao se producen es
40 casos/100.000 habitantes, mientras que en Japn tan solo se registra 1 nuevo
caso por cada 100000 habitantes al ao. Espaa se sita en una posicin intermedia
con 10,6-10,9 casos/100.000 habitantes al cao. La causa de esta gran variabilidad
no se conoce, aunque parece que existe un gradiente de incidencia norte-sur. Sin
embargo, llaman tambin la atencin algunos casos como el de Cerdea que tiene un
nivel de incidencia similar a la de Escandinavia. Pero incluso, analizando con detalle
los datos de Cerdea, vemos que dentro de la isla hay zonas con muy alta incidencia y
otras con una incidencia muy baja. Todava no sabemos qu provoca la agresin
autoinmune en la DM tipo 1, pero lo que s se sabe es que las apariciones de DM estn
muy asociadas con el invierno y ms concretamente con periodos gripales, por lo que
se supone que existe una infeccin viral que provoca la agresin autoinmune.


Tabla 38.1. Incidencia de la DM tipo 1














La mortalidad de los pacientes con DM duplica a la de los sujetos no diabticos.
Tambin se duplica o triplica el riesgo de sufrir un ACV. La DM es la segunda causa
de fracaso renal terminal y el 30% de los diabticos termina en dilisis o sometido a
trasplante. La DM es tambin la causa nmero 1 de ceguera en el mundo
industrializado, y la primera causa de amputaciones no traumticas de miembros. Por
todo ello, es fcil entender que la carga econmica de la DM sobre el sistema sanitario
es brutal. En la actualidad, un 5% del gasto sanitario en utilizado tratamientos
relacionados con la DM (lo que supuso, en Espaa un gasto de unos 51700 millones
en el ao 2002), por lo que estamos ante una patologa que puede llegar a ser capaz de
Pas
casos/100.000
habitantes/ao

Finlandia

40
Noruega 21
Reino Unido 27
Polonia 6
Francia 8
Espaa 11
Italia 8
Cerdea 30
Grecia 7
Turquia 6
Japn 1


desequilibrar los sistemas sanitarios de pases desarrollados. Adems, como la
esperanza de vida aumenta en estos pases, aumenta tambin la probabilidad de
desarrollar DM tipo 2. En pases con un menor grado de desarrollo, en los que la
cobertura sanitaria no alcanza a una gran parte de la poblacin, la DM produce un
importante nmero de muertes en personas que no pueden afrontar el coste del
tratamiento.

Complicaciones de la DM
Las complicaciones crnicas de la DM se dividen en tres grandes categoras (vase
captulo 42) microangiopata, macroangiopata y neuropata.
La microangiopata es la principal responsable de las alteraciones oculares y
renales que se producen en la DM. La retinopata diabtica se caracteriza por la
aparicin de exudados y hemorragias. La lesin puede llegar a afectar a todo el rbol
retiniano y, con el tiempo, provoca una falta de oxigenacin de los tejidos retinianos
que produce un aumento de la liberacin de factores de crecimiento que estimulan la
proliferacin vascular. Esta proliferacin vascular es desordenada, los vasos
neoformados crecen hacia el vtreo, traccionando de la retina, lo que provoca mayores
hemorragias y desprendimientos de retina que pueden causar ceguera.
El tratamiento de la retinopata diabtica se realiza mediante fotocoagulacin con
lser. Aunque no se conoce la base de su funcionamiento, la eficacia de la
fotocoagulacin se demostr en estudios en los que se coagulaba nicamente un ojo,
pudindose comprobar que mostraba una mayor resistencia al desarrollo de la
retinopata. Se cree que lo que ocurre es que si se destruye parte de la retina
disminuye la reaccin hipxica y, por lo tanto, la produccin de factores de
crecimiento. La microangioptaa es tambin la responsable de la aparicin de la
nefropata diabtica, con sus graves consecuencias: fracaso renal, dilisis, trasplante
renal, y contribuye al desarrollo de la neuropata por afectacin de los vasa nervorum.
La neuropata diabtica produce alteraciones de la sensibilidad y parlisis
musculares que muchas veces se resuelve espontneamente en poco tiempo. La
prdida de sensibilidad cutnea (junto con las alteraciones macrovasculares y
microvasculares) es la responsable de la aparicin del denominado mal perforante
plantar. Los pacientes pierden la sensibilidad al roce de los zapatos lo que provoca
lceras que se infectan y son una de las causas del elevado ndice de amputaciones en
los pacientes diabticos. Adems, la prdida de circulacin por los problemas
circulatorios dificulta la regeneracin de los tejidos lesionados. El mal perforante se
produce en las zonas de apoyo.

Tratamiento de la DM
La historia de la dm cambi radicalmente con el descubrimiento de la insulina por
Banting y Best. Hasta ese momento se conoca ya la existencia de alguna sustancia en
el pncreas que estaba relacionada con la aparicin de diabetes, ya que cuando se
extirpaba el pncreas a animales de experimentacin (perros) estos desarrollaban
diabetes. Banting y Best obtuvieron extractos pancreticos de perros y con algo de
fortuna (porque era difcil evitar que, con su mtodo de extraccin las enzimas
pancreticas degradara la insulina) encontraron que tras la administracin de dichos
extractos en perros diabticos, se produca una disminucin de los niveles de glucosa
circulante. Posteriormente se comprob que la hormona capaz de producir el citado
efecto proceda de los islotes (nsulas) pancreticos por lo que se denomin insulina.
Banting fue galardonado con el premio Nobel por este descubrimiento (posteriormente
compartira dicho premio con Best). Tras el descubrimiento de la insulina, diversas
empresas farmacuticas comenzaron a purificar insulina para uso humano
(inicialmente de pncreas de cerdo sobre todo). En un tiempo record (2-3 aos) estas
preparaciones comerciales estuvieron ya disponibles, con lo que el pronstico de los
pacientes diabticos cambi radicalmente
Hoy en da ya no se usa insulina extractiva en Espaa. Toda la insulina que se
utiliza es generada por ingeniera gentica, generalmente en bacterias. De hecho, ya
no se produce en bacterias insulina humana sino que hemos pasado a la produccin
de anlogos de insulina que funcionan unos de una forma ms retardada que la

insulina natural y otros de una forma ms aguda. En definitiva, aunque resulta
enormemente difcil, se trata de imitar, inyectando insulina a un paciente, los picos de
insulina que, de forma natural, se producen tras las comidas. En el caso de la
insulina retardada, la insulina circulante aumenta tras la inyeccin, se mantiene
activa durante 8-10 horas y despus desaparece. Si administramos una segunda
inyeccin ocurre lo mismo, con lo que con dos inyecciones al da podramos tratar al
paciente. Sin embargo, con este tratamiento no conseguimos reproducir lo que hace el
pncreas, que libera insulina en respuesta a las necesidades del organismo, y deja de
liberarla cuando ya no se necesita. Es decir, con este tipo de tratamiento conseguimos
mejorar notablemente la situacin del paciente, pero sigue existiendo un desfase entre
lo que el paciente necesita y lo que le aportamos: habr momentos en los que la
insulina inyectada no sea suficiente para las necesidades del organismo, y momentos
en lo que ocurre lo contrario, administramos ms insulina de la que se necesita. Con
todo, mediante la combinacin de diversos tipos de insulina y diferentes pautas de
tratamiento hemos logrado mejorar la supervivencia de los pacientes diabticos que,
adems, hacen una vida prcticamente normal. Sin embargo no hemos conseguido
evitar las complicaciones que aparecen al cabo de los 20-30 aos aun en los
pacientes mejor tratados. Lo nico que podemos consegur en pacientes bien
controlados es retrasar la aparicin de complicaciones, pero no evitarlas (vase
captulo 42). En el estudio DCCT (realizado en los EE.UU.) se compar a lo largo de 9
aos a pacientes con DM tipo 1 sometidos a un tratamiento convencional (2
inyecciones al da) y a un tratamiento intensivo. Los pacientes bien controlados,
sometidos a un tratamiento intensivo, la nefropata diabtica, la retinopata diabtica
y la mortalidad cardiovascular y cerebrovascular o no aparecan o se retrasaban
notablemente. Adems con la pauta intensiva los niveles de Hb glucosilada descienden
ms que con el tratamiento convencional, acercndose a los valores medidos en
sujetos sanos. Resultados similares se obtuvieron posteriormente al comparar en
Inglaterra ambos tipos de tratamiento en sujetos con DM tipo 2.


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RECURSOS DE INTERNET
www.atlasdiabetes.com



La fisiopatologa de la DM tipo 2 es compleja e implica la interaccin de factores
ambientales (consumo calrico excesivo que conduce a la obesidad y la vida
sedentaria) y genticos, aunque existen 3 alteraciones constantes:
resistencia a la accin de la insulina en los tejidos perifricos: msculo, grasa y
especialmente el hgado.
secrecin alterada de la insulina en respuesta al estimulo con glucosa
produccin aumentada de glucosa por el hgado
Si exceptuamos las formas monognicas especificas de enfermedad que pueden ser
el resultado de defectos que estn confinados a las vas de regulacin de la accin de
la insulina en el msculo, el hgado o la grasa o de los defectos de la secrecin de la
insulina en las clulas del pncreas, no se conoce la forma de interaccin de los
factores genticos, medioambientales y fisiopatolgicos para desencadenar el inicio de
la DM tipo 2. De hecho, las formas ms frecuentes de DM tipo 2 son de naturaleza
polignica y se deben a la combinacin de una secrecin anormal de la insulina y a la
resistencia a la insulina. Desde el punto de vista fisiopatolgico, es la incapacidad de
las clulas del pncreas para adaptarse a la reduccin de la sensibilidad a la
insulina que se produce a lo largo de la vida en las personas en momentos como la
pubertad, embarazo, estilo de vida sedentario o exceso de alimentacin, la que
conducir a la obesidad, lo que precipita el inicio de la DM tipo 2. Una predisposicin
gentica de base parece ser un factor crtico en determinar la frecuencia de su
aparicin


FORMAS MONOGNICAS DE DIABETES TIPO 2
Estas formas de diabetes tipo 2 son relativamente raras pero se han identificado
varios genes implicados (tabla 39.1). Suelen ocurrir en personas jvenes, a menudo en
las 2 3 primeras dcadas de la vida aunque si solo se producen pequeas
elevaciones de la glucemia la enfermedad puede pasar desapercibida hasta etapas ms
avanzadas de la vida. El gen implicado es tanto necesario como suficiente para

CAPTULO 39


FISIOPATOLOGA DE LA DIABETES
MELLITUS TIPO 2



u11u .. oD

producir la enfermedad. Los factores ambientales juegan un pequeo papel, si es que
juegan alguno.

Tabla 39.1. Formas monognicas de diabetes tipo 2

Asociadas con resistencia a la insulina

Mutaciones en el receptor del gen de la insulina
Resistencia a la insulina tipo A
Leprechaunismo
Sndrome de Rabson-Mendenhall
Diabetes Lipoatrofica
Mutaciones en el gen PPAR-

Asociadas con un defecto en la secrecin de insulina

Mutaciones en los genes de la insulina o proinsulina
Mutaciones en los genes mitocondriales
Diabetes de la edad adulta que comienza en la juventud (MODY)
HNF-4a (MODY 1)
Glucoquinasa (MODY 2)
HNF-1a (MODY 3)
IPF-1 (MODY 4)
HNF-1b (MODY 5)
NeuroD1/ (MODY 6)



Formas monognicas de diabetes asociadas a la resistencia a la
insulina: mutaciones del receptor de la insulina
Se han identificado ms de 70 mutaciones diferentes como responsables de la
aparicin de diabetes tipo 2. En todas ellas existe resistencia a la insulina (RI) que
puede ser grave o leve. Estas mutaciones pueden alterar la funcin del receptor por
varios mecanismos incluyendo:
descenso en el nmero de receptores, que se expresan en la superficie de las
clulas por un descenso en la tasa de la biosntesis (clase 1)
inhibicin del transporte de receptores a la membrana (clase 2)
disminucin de la afinidad de la unin a la insulina (clase 3)
inactivacin de la funcin tirosinquinasa del receptor (clase 4)
aceleracin en la tasa de degradacin de los receptores (clase 5)
Dentro de este grupo se incluyen:
la resistencia insulnica tipo A, caracterizada por resistencia a la insulina leve,
acantosis nigricans e hiperandrogenismo.
leprechaunismo, que cursa con crecimiento intrauterino retardado,
hipoglucemia en ayunas, y fallecimiento en el 1
er
o 2 ao de vida.
sndrome de Rabson-Mendenhall, caracterizado por talla baja, abdomen
protuberante, alteraciones en los dientes y uas e hiperplasia pineal. En este
sndrome la RI es grave

Formas monognicas de diabetes asociadas a la resistencia a la
insulina: diabetes lipoatrfica
Clnicamente se caracterizan por escasez de grasa, resistencia a la insulina e
hipertrigliceridemia, junto con lipoatrofia y lipodistrofia. Tiene distintas formas
genticas:
lipoatrofia parcial que respeta la cara: sndrome de Dunnigan o sndrome de
Koberling-Dunnigan (forma autosmica dominante producida por las
mutaciones del gen A/C lamina).
lipoatrofia generalizada congnita: sndrome de Seip-Berardinelli (forma
autosmica recesiva).



Formas monognicas de diabetes asociadas a la resistencia a la
insulina: mutaciones de PPAR
Las mutaciones del PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor ) pueden
producir DM tipo 2 de comienzo precoz. Se detectaron dos mutaciones heterocigotas
diferentes en el dominio que se una al ligando del PPAR en 3 personas con
resistencia grave a la insulina. Al analizar la estructura cristalina del PPRA se
comprob que las mutaciones desestabilizan la hlice 12, que interviene en la
activacin trans. Ambas mutaciones presentaban una activacin transcripcional muy
disminuida e inhiban la accin del PPRA de tipo salvaje coexpresado de manera
dominante negativa. Un polimorfismo aminocido frecuente (Pro12Ala) en PPRA se ha
asociado tambin con la DM tipo 2. Las personas homocigotas para el alelo Pro12 son
ms resistentes a la insulina que las que tienen el alelo Ala 12 y tienen un aumento
del riesgo de 1,25 para la aparicin de la diabetes.

Formas monognicas de diabetes asociadas con defectos de la
secrecin de insulina: sndromes de insulina mutada
Constituyen una forma leve de diabetes mellitus no insulino-dependiente con
hiperinsulinemia marcada, aunque estos pacientes responden a la administracin de
insulina exgena. La hiperinsulinemia se debe a la presencia de una insulina o
proinsulina anormal y de sus productos de degradacin. Estas concentraciones
elevadas de insulina se deberan a la presencia de mutaciones en las regiones de la
molcula de insulina que son importantes para la unin al receptor, especialmente el
extremo COOH de la cadena B de la insulina. El hgado es el principal lugar de
eliminacin de la insulina mediado por el receptor por lo tanto las formas mutadas de
la insulina se eliminan ms lentamente produciendo hiperinsulinemia. Adems las
mutaciones de la proinsulina pueden reducir su conversin a insulina lo que lleva a
su acumulacin.
La proinsulina tiene reactividad cruzada con casi todas las pruebas comerciales de
determinacin de insulina y solo se puede distinguir por la cromatografia de alta
afinidad o con pruebas especificas.
Se ha descrito tambin un paciente con una mutacin de la prohormona
convertasa I una de las enzimas responsables de la conversin de proinsulina en
insulina

Formas monognicas de diabetes asociadas con defectos de la
secrecin de insulina: diabetes mitocondrial
Las mitocondrias juegan un papel fundamental en la secrecin de la insulina
especialmente en respuesta a la glucosa. Se ha visto que una transicin A-G en el gen
del tRNALeu (UUR) mitocondrial en el par de bases 3243 se asocia con una diabetes
transmitida por va materna y con una sordera neurosensorial. En otras personas esta
mutacin se asocia con diabetes y con el sndrome de miopata mitocondrial,
encefalopata, acidosis lctica, y episodios de ictus (sndrome MELAS)
Se han visto en varios pacientes con una mutacin mitocondrial una secrecin
anormal de insulina incluso con glucemia normal o con una intolerancia a la glucosa
que no han desarrollado diabetes.

Formas monognicas de diabetes asociadas con defectos de la
secrecin de insulina: diabetes de la edad adulta que comienza en
la juventud (MODY)
Es un grupo gentica y clnicamente heterogneo de alteraciones que se caracterizan
por una diabetes no cetgena, con forma de herencia autosmica dominante y de
inicio antes de los 25 aos, con frecuencia en la infancia o adolescencia con un
defecto primario en la funcin de las clulas pancreticas (alteracin en la respuesta

secretora de insulina). Puede ser el resultado de la mutacin de al menos uno de 6
genes posibles.
Uno de estos genes codifica la enzima glucoltica glucocinasa (MODY2). Los otros 5
codifican factores de transcripcin:
factor nuclear del hepatocito (HNF)-4 (MODY1)
factor nuclear del hepatocito (HNF)-1 (MODY3)
factor nuclear del hepatocito (HNF)-IPF-1 (MODY4)
factor 1 promotor de insulina 1 (MODY5)
activador trans 2 E-box de la diferenciacin neurognica/clula
(NeuroD1/
2
(MODY6)
Todos estos genes se expresan en las clulas pancreticas productoras de
insulina y mutaciones heterocigotas producen diabetes por disfuncin de dichas
clulas . En otras formas de MODY se producen alteraciones de la funcin del hgado
y del rin lo que es un reflejo de la expresin de los factores de transcripcin en estos
tejidos.
Los factores no genticos que afectan a la sensibilidad a la insulina (infeccin,
pubertad, embarazo y rara vez la obesidad) pueden desencadenar el inicio de la
diabetes y afectar a la gravedad de la hiperglucemia en la diabetes tipo MODY pero no
juegan un papel significativo en el desarrollo de MODY.
Clnicamente se caracteriza por un aumento leve y asintomtico de la glucemia en
un nio, adolescente o adulto joven con historia significativa de diabetes presente en 3
generaciones sucesivas, lo que sugiere herencia autosmica dominante y ausencia de
obesidad. La prevalencia es del 1%-5% de los casos de diabetes en EEUU y pases
industrializados.
Efectos funcionales de los genes MODY
La glucocinasa se expresa en sus niveles ms altos en las clulas pancreticas y en
clulas hepticas. Cataliza la transferencia de fosfato desde el ATP a la glucosa para
generar glucosa-6-fosfato. Esta reaccin es el primer paso limitante en el metabolismo
de la glucosa. Funciona como sensor en las clulas mediante el control de la tasa de
entrada de glucosa en la va glucoltica y su posterior metabolismo. En el hgado la
glucocinasa juega un papel fundamental en la capacidad de almacenar glucosa como
glucgeno especialmente en situaciones postprandiales.
Las mutaciones heterocigotas que producen dficit parcial de la glucocinasa se
asocian con MODY y las homocigotas que producen un dficit completo dan lugar a
diabetes neonatal permanente.
El aumento de la glucemia plasmtica se debe a una combinacin de disminucin
de insulina inducida por glucosa en las clulas pancreticas y a una reduccin en el
almacenamiento de glucogno en el hgado despus de la ingesta de glucosa
Los factores nucleares del hepatocito 1,1 y 4 juegan un papel en la regulacin
especfica de tejido de la expresin de los genes en el hgado y en otros tejidos como
riones y tejido genital. El HNF-1 y el HNF-1 son miembros de una familia de
factores de transcripcin homeodomain, y el HNF-4 es un receptor nuclear hurfano.
Los 3 forman parte de una red interactiva de factores de transcripcin que funciona
conjuntamente tanto para controlar la expresin gnica durante el desarrollo
embrionario como en los tejidos adultos en los que se coexpresan.
En las clulas del pncreas estos factores de transcripcin regulan la expresin
de los genes de insulina as como de las protenas implicadas en el transporte y
metabolismo de la glucosa y en el metabolismo mitocondrial, todos ligados a la
secrecin de insulina y al metabolismo de las lipoprotenas.
Las personas con diabetes por mutacin de estos genes tienen defectos en las
respuestas secretoras de la insulina, especialmente la glucosa ya que aparecen antes
del inicio de la hiperglucemia lo que sugiere que representan un defecto funcional
primario.
El IPF-1 (factor 1 promotor de la insulina) es un factor de transcripcin que
contiene un homeodomain que se aisl inicialmente como un regulador transcripcional
de los genes de la insulina y somatostatina. Puede jugar un papel central en el
desarrollo del pncreas, as como en la regulacin de la expresin de los distintos
genes de los islotes pancreticos, entre los que se incluyen, adems de los genes de la

insulina, los de la glucocinasa, del polipeptido amiloide de los islotes y del
transportador 2 de la glucosa. Parece intervenir tambin en la estimulacin de la
transcripcin del gen de la insulina
Un nio nacido con agenesia pancretica tena una mutacin del IPF-1 que careca
del homeodomain necesario para la unin y localizacin nuclear del DNA.
Los portadores heterocigotos de una mutacin del IPF-1de la misma familia
desarrollaron una forma autosmica dominante de comienzo precoz de diabetes
(MODY) producida por una inhibicin negativa dominante de la transcripcin del gen
de la insulina y de otros genes especficos de las clulas beta regulados por el IPF-1
mutado
Por ltimo, el factor de transcripcin bsico hlice-lazo-hlice Neuro D1/
2
se aisl
por su capacidad de activar la transcripcin del gen de la insulina y es necesario para
el desarrollo normal de los islotes pancreticos. Se han descrito 2 pacientes con
mutaciones heterocigotas en NeuroD1 y con diabetes y se ha identificado un tercero
en la poblacin islandesa. Es una causa rara de MODY

GENTICA DE LAS FORMAS POLIGNICAS DE LA DIABETES TIPO 2
En las formas polignicas de la diabetes tipo 2, tanto los factores genticos y
ambientales son fundamentales. Las manifestaciones fenotpicas en los distintos
tejidos son complejas, e incluyen la resistencia a la accin de la insulina en msculo,
tejido adiposo, e hgado, los defectos de las respuestas secretoras de la insulina de las
clulas y los aumentos en la produccin heptica de glucosa. La RI es la primera
manifestacin en las personas predispuestas a padecer diabetes tipo 2.
El abordaje del gen candidato no ha tenido xito en la identificacin de los genes
responsables ya que este proceso implica identificacin y posterior clonacin de los
genes que se sabe estn implicados en las vas que regulan el metabolismo de la
glucosa, la deteccin sistemtica de las variantes de estos genes y la valoracin de la
frecuencia de estas variantes en los casos y en los controles. Se han utilizado anlisis
de ligamiento para el estudio de regiones definidas de DNA cromosmico compartido
en exceso por familiares afectados. Los padres se tipifican genticamente para un
determinado marcador y los hijos se clasifican como cero, uno o dos alelos heredados
de los padres. Se determinan genticamente marcadores en miembros de la familia en
las regiones de las repeticiones polimrficas conocidas como microsatlites o
repeticiones simples en tndem. Se genotipifican 300 400 microsatlites a intervalos
de 10 centiMorgans y se utilizan estrategias de clonacin posicional para encontrar el
gen dentro de esta amplia regin.
Se ha visto que las variaciones genticas en el gen que codifica un miembro que
se expresa de manera ubicua de la familia de las proteasas de la cistena de tipo
calpana, la calpana 10 (CAPN10) se asocia con un aumento del riesgo de diabetes
tipo 2. Parece que los efectos de los polimorfismos de riesgo estn mediados por una
disminucin de la expresin de calpana10 en tejidos relevantes. Este polimorfismo se
asocia con una reduccin del cido ribonucleico mensajero RNA y con resistencia a la
insulina en los indios Pima poblacin con riesgo muy alta de padecer diabetes tipo 2.

BIBLIOGRAFA
Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS 2002 Williams Textbook of Endocrinology (10
th
ed.)
Saunders.




La diabetes mellitus es una enfermedad caracterizada por la hiperglucemia crnica, la
cual acaba generando complicaciones crnicas. Esta enfermedad est en plena fase de
aumento de la prevalencia en el primer mundo, por lo que cada vez cobra mayor
importancia. En este sentido es fundamental realizar un diagnstico adecuado y lo
ms precoz posible. La forma de diagnosticar la diabetes ha pasado por cuatro
perodos a lo largo de la historia, que estudiaremos a continuacin. Estos perodos
son:
perodo descriptivo de la enfermedad.
perodo bioqumico, de caracterizacin de las alteraciones fisiopatolgicas de
base.
perodo teraputico, que se caracteriza por la disponibilidad de administracin
de insulina y antidiabticos orales
perodo de screening, que es el ms interesante. Es en el que nos encontramos
actualmente, y en l se estn refinando los mtodos de diagnstico.

PERODO DESCRIPTIVO
Existen descripciones excepcionales de la diabetes desde tiempos muy antiguos. La
primera descripcin de la diabetes aparece en el papiro de Ebers (Luxor 1500 a.C.), en
el se formula por primera vez un tratamiento para disminuir la poliuria, y se describe
un cuadro que se puede identificar con las manifestaciones de la diabetes mellitus.
Pero no solo aparecen descripciones en el antiguo Egipto, en el snscrito ya existen
numerosas referencias a sujetos con orina de miel. Sucruta, mdico Hind del s. V
a.C., describe una enfermedad producida por el consumo excesivo de arroz, harina y
azcar, que se da sobre todo en los ricos: el enfermo adelgaza, est cansado y tiene
abundantes micciones. Esta podemos considerar que es la primera descripcin de la
diabetes tipo 2. Tchang Tching King, un mdico chino del S II d.C., describe una
enfermedad de la sed, que probablemente es una diabetes s.
Pero la primera descripcin exhaustiva de diabetes mellitus tipo 1, la da Areteo de
Capadocia en el s. II d.C., ya aparece el trmino diabetes, y se refiere a una
enfermedad que aparece en los nios con sintomatologa muy florida: la enfermedad
llamada Diabetes es muy rata y para muchos sorprendente. Es una afeccin de la
carne y las partes slidas del cuerpo, que se funden transformndose en orina. Esta

CAPTULO 40



AVANCES EN EL DIAGNSTICO DE LA
DIABETES MELLITUS



ToI1!o T1Do, n11ro uIIo

enfermedad es lenta en desarrollarse pero una vez manifiesta, al enfermo no le queda
mucho tiempo de vida, la licuefaccin progresa muy rpidamente y la muerte a veces
es fulminante, pone fina una vida plena de dolores y disgustos. Los enfermos tienen
un ser intolerable y no existe forma de impedirle beber y orinar a continuacin...me
parece que esta enfermedad haya recibido el nombre de sifn (o diabetes) es porque el
lquido sale del cuerpo de los enfermos justamente como un sifn, la orina no queda
en el cuerpo sino que se limita a pasar por el como dentro de un tubo. El trmino
mellitus significa de miel, por tanto la denominacin diabetes mellitus, significa sifn
de miel. Areteo relata la sintomatologa caracterstica de la DM. La supervivencia en
los pacientes con diabetes mellitus tipo I antes de la disponibilidad de la insulina era
muy limitada, y los sujetos estaban sometidos a tremendos sufrimientos, como el
destaca.

PERODO BIOQUMICO
En este perodo adems de proseguir con las descripciones de la enfermedad, se
empieza a vislumbrar la causa de la diabetes en base a los cambios bioqumicos que
empiezan a ser detectables en estos pacientes. Para llegar a este perodo se requirieron
cerca de 1500 aos de historia, hasta que Tomas Willis (1621-1675) diferenci entre
diabetes mellitus o anglicus, en la que la orina de los sujetos es tremendamente dulce,
y diabetes inspida. Como es sabido, ambas tienen causa diferente, la diabetes mellitus
se debe a la incompetencia de la insulina en su funcin sobre las clulas, la diabetes
inspida se debe a defectos en el mecanismo funcional de la vasopresina u hormona
antidiurtica. Esta clasificacin se mantiene en la actualidad.
En los dos siglos siguientes se sucedieron los avances. As, Matthew Dobson
(1745-1784), demuestra que el sabor dulce de la orina es debida a la presencia de
azcar. Otro mdico ingles, John Rollo (1797), demuestra la naturaleza metablica de
la enfermedad e inicia las primeras medidas teraputicas con la dieta. Pero no ser
hasta finales del S. XIX en que Claude Bernard y otros investigadores inician los
estudios sobre la fisiologa del metabolismo de la glucosa, que conducirn a la
compresin de la enfermedad.
Como hallazgo clnico fundamental en esta poca hay que destacar a otro mdico
francs, Lanceraoux, que en 1887 gracias a la restriccin calrica que sufre la
poblacin de Paris por el asedio de las tropas de Prusia, describe la diabetes grasa,
que comienza de forma insidiosa y con acmulo de peso. Las fuerzas fsicas y
espirituales permanecen casi ntegras y si el diabtico se somete a dieta normalmente
es capaz de continuar con su profesin y raramente se convierte en invlido, y la
diferencia de la diabetes magra, de comienzo brusco, aparece en medio de un estado
de perfecta salud con un rpido disminuir de las facultades intelectuales y sobre todo
de la forma fsica. Es la primera diferenciacin clnica entre diabetes tipo 1 y tipo 2.

PERODO TERAPUTICO
En 1921 se inicia el perodo teraputico moderno con el descubrimiento de Banting y
Best de que la insulina que producida por el pncreas y puede usarse para tratar la
diabetes. Este descubrimiento cambi radicalmente la perspectiva de supervivencia de
los diabticos tipo 1, que a partir de ah pudieron ser tratados con xito. En los aos
siguientes distintas casa farmacuticas fueron capaces de ofrecer preparados de
insulina obtenidos de extractos pancreticos de cerdo. En la actualidad existen un
enorme nmero de anlogos de la insulina que se utilizan en el tratamiento de la
diabetes, con diferentes propiedades farmacocinticas. Adems, se estn
desarrollando nuevos anlogos y formas de administracin de insulina. Lo ms nuevo
es la insulina dethemir, an no comercializada, en la que se sustituye el aminocido
B300 treonina por cido graso mirstico, que le confieren propiedades de larga
duracin y farmacocintica muy reproductible.
Hay que mencionar que los primeros tratamientos farmacolgicos fueron las
sulfonilureas, pues se observ que los sujetos cuyas infecciones eran tratadas con
sulfamidas sufran hipoglucemias. Su aplicacin al tratamiento de la diabetes fue
inmediato y sigue siendo til en la diabetes tipo II. En la actualidad hay cinco grupos
de frmacos teraputicos con propiedades diferentes.


PERIODO DE SCREENING
Con el desarrollo del arsenal teraputico se pens que el problema de la diabetes
podra quedar resulto, pero lejos de ser as se observ que en los sujetos an tratados,
con el paso del tiempo aparecan una serie de alteraciones funcionales que hoy
conocemos como complicaciones crnicas de la diabetes, debidas a la hiperglucemia
mantenida en el tiempo. Estas alteraciones incluyen la aterosclerosis
(macroangiopata), la retinopata o la neuropata, todas con consecuencias
importantes en la morbi-mortalidad de estos pacientes. De hecho en EEUU en los
ltimos aos se ha observado que mientras la mortalidad debida a enfermedades
cardiovasculares tiende a disminuir y la debida a enfermedades oncolgicas a
mantenerse, la debida a la diabetes mellitus se ha incrementado de manera
espectacular en los ltimos 10-15 aos. Adems sabemos que la mitad de los
diabticos est sin diagnosticar y un 20 % de los pacientes ya tiene complicaciones en
el momento del diagnstico. Esto hace que resulte fundamental el diagnostico precoz,
y especialmente determinar en que momento la diabetes empieza a generar sus
complicaciones.
Para ello resulta imprescindible plantearse cuales son los niveles normales de
glucemia. La respuesta a esta pregunta no es simple, ya que implica condicionantes
sociales, poblacionales, individuales y de criterio mdico econmico. Incluso resulta
imposible sustraerse de la subjetividad que supone establecer un lmite convencional
a la normalidad. La forma ms simple de hacerlo sera utilizar parmetros
estadsticos. As respecto al perfil glucmico tendremos unos valores mayoritarios en
la poblacin que consideraremos normales, una zona border-line y otra patolgica
donde estaran los sujetos con mayores niveles de glucosa, los diabticos. As el
diagnstico es cada vez menos clnico y ms bioqumico, y deber ser de esa forma. A
veces se encuentra un valor glucmico alterado de forma casual por una analtica de
rutina, que permite hacer un diagnstico de diabetes (figura 40.1).


























Figura 40.1. Algoritmo diagnstico de la diabetes mellitus




SIucemiu venosu
en uyunus
ADA: - 100 mg/dL
OMS: - 110 mg/dL
ADA:
100-1Z mg/dL
OMS:
110-1Z mg/dL
SOS:
SIucosu Z horus
)1Z mg7dL
Repetir
determinucin
100-1Z mg/dL - 140 mg/dL
)Z00 mg/dL
140-199 mg/dL
NormuI Diubetes
SIucemiu busuI
uIterudu
IntoIerunciu u Ios
Hidrutos de curbono
Diubetes
SIucemiu venosu
en uyunus
ADA: - 100 mg/dL
OMS: - 110 mg/dL
ADA:
100-1Z mg/dL
OMS:
110-1Z mg/dL
SOS:
SIucosu Z horus
)1Z mg7dL
Repetir
determinucin
100-1Z mg/dL - 140 mg/dL
)Z00 mg/dL
140-199 mg/dL
NormuI Diubetes
SIucemiu busuI
uIterudu
IntoIerunciu u Ios
Hidrutos de curbono
Diubetes

Pero tambin puede hacerse considerando otros parmetros. Uno muy til es la
retinopata diabtica, que es la complicacin ms caracterstica de la diabetes, es
fcilmente explorable y se puede hacer un seguimiento continuado. Los estudios sobre
retinopata diabtica han permitido establecer a partir de que niveles de glucemia
crnica se incremente el riesgo de padecer las complicaciones de la diabetes, hecho
extraordinariamente til. Por ello la definicin actual de diabetes incluye la presencia
de hiperglucemia crnica que marca la tendencia a desarrollar las complicaciones
crnicas.
La forma de establecer el nivel de hiperglucemia que marca el cambio de tendencia
y el aumento del riesgo de padecer complicaciones incluso en ausencia de sntomas es
utilizar en cada paciente uno de los dos test admitidos actualmente: la sobrecarga oral
de glucosa (SOG) que es el fundamental, o el test de tolerancia intravenosa a la
glucosa. En ambos casos se administra una dosis estandarizada de glucosa y a
continuacin se determina el valor de concentracin de glucosa sangunea en distintos
tiempos.
La SOG es el ms utilizado, pero desde que en los aos 50 se puso en marcha su
uso, ha existido una gran variabilidad en la forma de realizarlo: se han utilizado
distintas dosis de glucosa (50, 75 o 100 g.) y tambin ha variado en el muestreo
temporal, lo cual supone una dificultad para establecer comparaciones entre los
resultados obtenidos en distintos sujetos. En los aos 60 se realizaron los primeros
estudios seriados de valoracin de los test de SOG. El primero de ellos fue el estudio
de Bedford utilizando 50 g de glucosa, que establece tres categoras de valoracin,
segn la determinacin de glucosa a las 2 horas:
normal < 120 mg/dL
diabetes border-line: 120-200 mg/dL
diabetes > 200 mg/dL
La principal pega de este planteamiento es que, de los sujetos con diabetes border-
line solo unos pocos desarrollan diabetes en el seguimiento a 10 aos, y muchos de
ellos normalizan su glucemia y no desarrollan complicaciones microangiopticas. Por
lo que utilizar el trmino border-line resulta inapropiado. An as perdur hasta los
aos 90.
Para establecer los criterios de diagnstico de la diabetes fueron muy importantes
los estudios en los indios pima de Arizona, cuya poblacin presenta una elevada
incidencia de DM2, condicionada hereditariamente con alta penetrancia. En este
pueblo indio se pueden distinguir dos poblaciones una con alta tendencia a padecer
diabetes y otra con baja probabilidad. Cuando se estudio las respuestas a la SOG de
de manera conjunta en ambas poblaciones, se descubri que exista un patrn
bimodal que permite diferenciar el grupo de sujetos va desarrollando diabetes con el
tiempo del que se mantiene en estado normal durante toda su vida. La curva bimodal
de la glucemia de estos sujetos presenta un punto de cruce estadstico en 200 mg/dL.
Este punto determina que las complicaciones renales y retinianas solo se dan en el
grupo de sujetos con glucemias ms altas, que desarrollarn diabetes.
As en 1979, las tres organizaciones cientficas ms importantes para el estudio de
la diabetes la EASD (European Association for the Study of Diabetes), la NDDG
(dependiente del gobierno de EEUU) y la OMS (Organizacin Mundial de la Salud),
establecieron los siguientes criterios de diagnstico de diabetes:
en presencia de sntomas o glucemia > 200 mg/dL en cualquier momento del
da. Es lo ms caracterstico.
tras SOG, glucemia a las 2 horas > 200 mg/dL
en ausencia de sntoma, 2 o ms determinaciones > 140 mg/dL en ayunas, en
das diferentes.
Estos tres supuestos establecen el riesgo incrementado de desarrollar
complicaciones microangiopticas. Pero existe una situacin intermedia de riesgo,
entre normalidad y DM definida en los sujetos con glucemia a las 2 horas entre 140 y
200 mg/dL tras SOG, que se denomina intolerancia a los hidratos de carbono, y que
condiciona, mayor probabilidad de desarrollo de DM, mayor probabilidad de
complicaciones macroangiopticas (arteriosclerosis) y alto riesgo de complicaciones
durante el embarazo. Si estos sujetos se someten a dieta adecuada, ejercicio fsico,
cambio del estilo de vida y tratamiento con antidiabticos orales los riesgos descritos

se reducen considerablemente. Por tanto esta situacin intermedia adquiere relevancia
clnica.
Por otra parte, el test de SOG requiere de unas condiciones muy estrictas para su
realizacin:
el sujeto debe realizar una de dieta con > 250 g de carbohidratos los 3 das
previos a la prueba.
se administran 75 g de sobrecarga en sujetos adultos, 1.75 g/kg en nios, y
100 g en embarazadas. En screening del embarazo se realiza el test de
OSullivan con 50 g
las determinaciones de glucosa se realizan al menos a 0 (ayunas) y 120
minutos.
Esta prueba se utiliza poco, a pesar de su valor para hacer el diagnostico definitivo
y en el seguimiento y la evaluacin de riesgo de complicaciones, porque no se puede
usar fcilmente en el screening o en el diagnstico clnico.
Las ventajas fundamentales de esta prueba son que permite evaluar la glucemia
pre- y post-prandial, y la glucemia a las 2 h se asocia sobre todo a mortalidad y
macroangiopata. Pero tambin tiene algunas desventajas, entre las que la ms
importante es que an realizando su aplicacin ms estricta, existe una enorme
variabilidad intra-individual (lo que supone una reproducibilidad escasa). Por lo que
sus resultados, especialmente para el diagnstico deben interpretarse con precaucin.
Hace 10 aos la ADA (American Diabetes Association) se empez a cuestionar los
criterios de diagnstico de diabetes, porque se estaba infravalorando el nmero de
individuos diabticos, con los criterios del momento, y el diagnostico debe ser lo ms
precoz posible, para evitar la progresin de las complicaciones crnicas. Adems
partieron de una constatacin objetiva: todos los pacientes que tienen glucemia basal
en ayunas mayor de 140 mg/dL, tienen glucemia a las 2 h tras SOG mayores de 200
mg/dL, diagnstica de diabetes, pero solo el 25% de los pacientes con glucemia tras
SOG mayor de 200 mg/dL tienen glucemias en ayunas > 140 mg/dL. A partir de este
dato se analizaron varios estudios poblacionales (Pima, NHANES3) y se postul que la
cifra de glucemia basal que eleva significativamente el riesgo microangiptico de forma
similar a la glucemia > 200 mg/dL a las 2 h tras SOG era de 126 mg/dL, aunque vara
de unos estudios a otros entre 120 y 126.
En 1997 (ADA) y 1999 (OMS) se cambiaron los criterios de diagnostico de la
diabetes. Los dos primeros se mantuvieron igual pero el tercero se formul de manera
diferente: En ausencia de sntomas, 2 o ms determinaciones > 126 mg/dL en ayunas,
en das diferentes.
Y se definen dos situaciones intermedias con ms riesgo de desarrollar DM y
complicaciones macroangipticas:
intolerancia a los hidratos de carbono: glucemia en la SOG entre 140 y 200
mg/dL, en cualquier punto.
glucemia basal alterada: entre 110 y 126 mg/dL
La siguiente cuestin es por tanto si la SOG sigue siendo til para el diagnstico
clnico inicial de la DM. En esto existen diferencias de criterio entre la ADA y la OMS.
La ADA postula que la SOG debe tender a desaparecer de todo tipo de estudio
epidemiolgico o poblacional, ya que puede ser sustituida por la glucemia basal, en
base a los siguientes criterios:
la glucemia basal tiene mejor reproducibilidad individual: la variacin en 2
anlisis separados 2-6 semanas es del 6%, mientras que para SOG es del
16.7%.
mayor comodidad y facilidad de realizacin. Una muestra vs. varias.
menor consumo de tiempo y menor coste econmico.
consecuencia clnica: facilidad para el diagnstico.
La ADA aconseja no realizar de rutina la SOG y sustituir la intolerancia a los
hidratos de carbono por glucemia basal alterada. Sin embargo la OMS y EASD
defiende la utilidad de la SOG para el estudio y clasificacin de la DM. Los argumentos
respectivos se resumen en la tabla 40.1.
En la situacin actual, los criterios de diagnstico de diabetes mellitus vigentes en
nuestro pas son los que siguen:
normoglucemia: glucemia basal en ayunas < 110 mg/dL

hiperglucemia leve:
o intolerancia a hidratos de carbono: glucemia tras SOG entre 140 y 199
mg/dL
o glucemia basal alterada: entre 110 y 25 mg/dL
hiperglucemia franca: diabetes mellitus segn criterios

Tabla 40.1. Utilidad diagnstica de la sobrecarga oral de glucosa


Reflexiones de la ADA sobre la SOG


La OMS argumenta que


La mortalidad global correlaciona de forma similar
con la glucemia post-prandial que con la glucemia
en ayuno (estudio Hoom).
Hay autores que defiende lo contrario.

La glucemia post-prandial de la SOG predice
mejor la mortalidad global (Estudio DECODE) y
las complicaciones cardiovasculares
La morbi-mortalidad por microangiopata se
relaciona mejor con la glucemia en ayunas que con
la glucemia tras SOG.
Se infravalora el nmero de diabticos y de
intolerantes a los HdeC
La glucemia basal > 126 mg/dL frente a glucemia a
2h SOG > 200 mg/dL presenta una alta
especificidad pero una baja sensibilidad. Sin
embargo esto evita diagnsticos defectuosos y
aumenta la facilidad para el diagnstico
La mayora de los estudios poblacionales y
epidemiolgicos previos, que han establecido las
estrategias diagnsticas y teraputicas se han
realizado mediante SOG. Es lo ms importante.
Es similar la capacidad de prediccin de enfermedad
cardiovascular para GBA e IHC, pero mejor lo hace
IHC, y tambin la evolucin de DM. La facilidad
diagnstica favorece el establecimiento de medidas
teraputicas precoces.
Ambas pruebas no diagnostican lo mismo. La
comparacin entre ambos criterios en el estudio
europeo DECODE, as lo establece, y justifica la
utilidad de la SOG

La siguiente cuestin que debe ser planteada es hacia donde vamos? La
respuesta es que estamos en proceso de modificar otra vez los criterios diagnsticos
aunque no a corto plazo. Se deben unificar los criterios ADA y OMS, y para ello resulta
fundamental aclarar si las diferencias que se observan en el diagnostico que se
consigue aplicando unos u otros criterios se deben a que se estudian poblaciones
diferentes o es simplemente una diferencia de enfoque exclusivamente metodolgico.
Utilizando los datos del estudio DECODE sobre 20.000 pacientes europeos, una
glucemia basal en ayunas de 126 mg/dL equivaldra a una glucemia de 180 mg/dL
tras SOG. As, hay que plantear si el lmite de 110 mg/dL es adecuado para definir la
glucemia basal alterada. Realmente no existe un punto de corte en la glucemia a partir
del cual se incremente la morbi-mortalidad cardiovascular. En los indios PIMA el
incremento en el riesgo cardiovascular comienza con elevaciones de glucemia por
encima de 100 mg/dL. Es diferente de la retinopata en la que si existe un punto de
corte. En la poblacin de EEUU el valor 106 mg/dL marca el percentil 95% de la
poblacin, los valores superiores entraran en el rango de la anormalidad si
extrapolamos el criterio estadstico frecuentemente utilizado. Al mismo tiempo las
definiciones de glucemia basal alterada e intolerancia a los hidratos de carbono son
arbitrarias y convencionales. Por todo ello considerar el incremento del riesgo de
desarrollo de DM con glucemias superiores de 110 parece menos realista que
considerar que se inicia en torno a 100, con lo que la glucemia basal alterada estara
en el rango de 100-125 mg/dL, como propone la ADA.
Por otra parte existen otros parmetros a tener en cuenta. Por ejemplo los niveles