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FISIOPATOLOGIA DE LA CELULA (INJURIA CELULAR) CONTENIDO 1.- Introducción (conceptos fundamentales de fisiopatología) .- Causas de in!uria celular (agentes in!uriantes) ".- #espuesta celular a la in!uria$ adaptación% in!uria celular (re&ersi'le e irre&ersi'le). (.- )ecanismos 'io*uímicos de in!uria celular +.- )uerte celular ,.- -rocesos patológicos fundamentales Conceptos Estímulo% agente in!uriante . respuesta org/nica 0ipo1ia% ano1ia% is*uemia% reperfusión (in!uria por reperfusión) )ecanismos generales de da2o celular (sitios o estructuras celulares &ulnera'les a la in!uria celular) )uerte s3'ita o instant/nea #espuestas celulares adaptati&as$ atrofia% 4ipertrofia% 4iperplasia . metaplasia -unto de no-retorno In!uria celular re&ersi'le e ire&ersi'le Edema celular )uerte celular$ diferencias . seme!an5as entre apoptosis . necrosis )ecanismos 6io*uímicos de in!uria celular a.- 7 tra&8s de la producción de Especies #eacti&as Deri&adas del O1ígeno (E#DO) i) E#DOs$ tipos% concepto de radical li're . o1idante ii) 9uentes generadoras de E#DO Is*uemia transitoria o cata'olismo de purinas:;eucocito acti&ado (9agocitosis):9/rmacos:Cadena transportadora de electrones:O1ígeno terapia:#adiación iii) )ecanismo de in!uria celular de los E#DO E!. pero1idación lipídica i&) )ecanismos de defensa antio1idantes En5im/ticos (<OD% C7T% =.-.% = #.) No-En5im/ticos (7lopurinol% >itaminas% =<0% etc.) '.- 7lteración en la 4omeostasis del calcio intracelular c.- Depleción del 7Td.- 7lteración de la permea'ilidad celular )uerte celular$ apoptosis . necrosis -rocesos patológicos fundamentales (--9)$ manifestaciones generales de los --9 (leucocitosis% fie're% ↑>0< . ↑en5imas intracelulares en el plasma) 1.- Introd cc!"n - #udolp4 >irc4o?% en el a2o 1@+@ cuando pu'licó su tra'a!o so're patología celular% anali5ó la importancia de la alteración celular en los mecanismos de la enfermedad o patología% al relacionar procesos patológicos con las condiciones presentes en las c8lulas. #udolp4 >irc4o? es el padre de la patología celular% disciplina *ue nace el siglo pasado. 0o. en día% aparte del concepto de patología celular se 4a'la adem/s de patología . fisiopatología molecular.

- ;a c8lula es la unidad de referencia . 4a permitido comprender *ue patología% en 3ltimo t8rmino% es una fisiología alterada o con o'st/culos% .a *ue la enfermedad se diferencia de la salud% por*ue las c8lulas de un determinado te!ido u órgano% cuando est/n enfermas% responden inadecuadamente o de manera diferente a ciertos factores internos o e1ternos. Es decir% la enfermedad o patología% al igual *ue el estado de salud% constitu.e tam'i8n una respuesta org/nica% pero en el marco de un nue&o e*uili'rio o a otro ni&el de regulación. - ;a 9isiología . la -atología nos ense2an *ue la característica diferencial de la materia &i&a% es la capacidad de responder% . *ue esta respuesta puede ser normal o anormal. #espuesta$ ⇒ normal o armónica (respuesta fisiológica) ⇒ anormal o inarmónica (respuesta patológica o fisiopatológica) o respuesta descontrolada (una 4ipo o una 4iperreacción) • ;a respuesta normal o armónica caracteri5a a la 0omeostasis o estado de salud. • ;a respuesta anormal o inarmónica caracteri5a a la 0eterostasis o enfermedad. ;a NO #E<-AE<T7 implica o e*ui&ale a la muerte (todo te!ido muerto no es capa5 de responder). - ;a 4omeostasis se desarrolla dentro de un amplio margen considerado como BNO#)7;ID7DC% . los factores *ue determinan esta respuesta armónica se denominan estímulos. -or el contrario% todo factor capa5 de inducir respuestas inarmónicas o fisiopatológicas% se denomina agente in!uriante o no1a.

E<TI)A;O

0O)EO<T7<I< - 9isiológica - Normal - 7rmónica

97CTO#

 C8lula  Te!ido  Organo  <istema  Organismo

#E<-AE<T7

- 9isiopatológica - patológica - anormal - inarmónica - descontrolada - 4ipo o 4iperreacción

7=ENTE INDA#I7NTE

0ETE#O<T7<I<

9ig.$ Concepto de estímulo . agente in!uriante. - Del an/lisis de esta figura se desprende *ue un mismo factor% en diferentes circunstancias% puede inducir una respuesta fisiológica o patológica% o sea% este factor puede ser estímulo (en un caso) o agente in!uriante (en otro caso). E!emplos *ue demuestra esta situación$ a) 7nalicemos al c4ocolate como e!emplo de factor. -ara la gran ma.oría de las personas% al ser consumido un c4ocolate% 8ste produce una respuesta *ue puede ser considerada normal o armónica% en este caso el factor c4ocolate act3a como estímulo. En cam'io en otras personas% puede inducir

presencia de ciertos antígenos de 4istocompati'ilidad) -edad -estado nutricional -se1o ♣ C8lula$ -tipo de c8lula (ner&iosa% epitelial% renal% 4ep/tica% etc.) -edad -contenido de 7T-% glicógeno% antio1idantes -fase del ciclo celular en *ue se encuentre la c8lula (9ase =E% =1% <% = o )) -función . E1isten mecanismos% pro'a'lemente dependientes del agente como del 4uesped% *ue e1plican el desarrollo de la no-enfermedad. ') El siguiente e!emplo tam'i8n demuestra *ue no todos los organismos reaccionan igual frente a un mismo factor." una reacción al8rgica% la *ue claramente consideramos como una respuesta anormal% inarmónica o descontrolada% en este caso el c4ocolate est/ actuando como agente in!uriante. mg:dl% m)% deci'eles% °C% °H% c.% etc. En la actualidad se 4a compro'ado *ue no todos los infectados con el &irus de la inmunodeficiencia 4umana (>I0) 4an desarrollado <ID7. de 9actor$ agua caliente a 1EE °C *ue act3a minutos so're una de las e1tremidades superiores o inferiores de un ni2o. Es decir% por el 4ec4o *ue la materia org/nica posee diferentes características estas se traducen en la capacidad o incapacidad de reparar o re&ertir la alteración producida.pm. duración.:o posición de la c8lula en el te!ido (este factor pude ser &isto adem/s como una condición dependiente del factor (estímulo o agente in!uriante) Como resumen% se puede concluir *ue$  -ara *ue un factor sea estímulo o agente in!uriante (no1a) depende e1clusi&amente de la respuesta org/nica. C7#7CTE#I<TIC7< -#O-I7<% CONDICIONE< O 97CTO#E< DI9E#ENTE< ♣ Organismo$ -ra5a ('lanca% de color% asi/tica% indígena% anglosa!ona% etc) -factores gen8ticos (E!. Calidad$ agua intensidad$ 1EE °C duración$ minutos . E!.a respuesta org/nica depende% adem/s de las condiciones propias de la c8lula% te!ido u organismo% depende tam'i8n de las características propias del factor% tales como$ calidad% intensidad . #E<-AE<T7 F 9(1) [ Características propias 97CTO# G Características propias )7TE#I7 >I>7] .) ') intensidad$ Es el ni&el% concentración o cantidad a la cual est/ actuando el factor (El ni&el de este factor se mide en diferentes unidades de medida$ E!. (e! de factor$ c4ocolate)  . Dependiendo de las características propias del componente org/nico o de las condiciones propias de la materia &i&a se o'ser&an diferentes respuestas frente a un mismo factor causal.as características o condiciones propias del factor son$ a) calidad$ <e refiere al tipo de factor (alimento% metal% radiación% f/rmaco% 4ipo1ia% iones% o1idantes% o1ígeno% ruido% &irus% 'acterias% temperatura% sol&ente org/nico% etc. 7ct3a en forma aguda (de relati&a corta acción$ segundos% minutos% 4oras o días) o act3a en forma crónica (de relati&a larga acción$ días% semanas% meses% a2os% de por &ida) Características propias de un factor *ue generalmente act3a como agente in!uriante típico de c8lulas.). c) duración$ Es el tiempo *ue act3a este factor.

Is*uemia → ⇓ 7porte de sangre → ⇓ aporte de O (4ipo1ia) o no llega O (ano1ia) → ⇓ llegada de sustratos o nutrientes → ⇓ eliminación de cata'olitos . puede de'erse a$ a) Is*uemia$ Es la disminución del aporte de sangre a los te!idos.. 1.In% r!$ntes end"(enos.e la perfusión de los te!idos.. Es el agente in!uriante *ue m/s se o'ser&a en los di&ersos cuadros clínicos.!cos /.Re$cc!ones !n.. -or la importancia *ue tiene este tipo de is*uemia% se le denomina 4ipo1ia is*u8mica.<e define como la disminución del aporte de O a los te!idos .or o menor suscepti'ilidad al da2o is*u8mico..0ipo1ia ..Des0$&$nces n tr!c!on$&es 5...C$ s$s de !n% r!$ ce& &$r ('$ctores o $(entes !n% r!$ntes) . Durante la is*uemia se disminu.. ') Disminución de la capacidad de transporte de O por la 4emoglo'ina (por ni&eles 'a!os de 0' (anemia) o por tó1icos *ue in4i'en el transporte de O por la 4emoglo'ina (tó1icos)..os agentes in!uriantes se pueden di&idir o clasificar del siguiente modo$ 1.+.Es la causa m/s com3n de in!uria celular..)!po*!$ #.( #. d) Disminución de la &entilación pulmonar (0ipo&entilación). 7no1ia$ No 4a. no&"(!c$s 2.os diferentes tipos de c8lulas presentan una ma. .A(entes !n'ecc!osos (0!o&"(!cos) 1.. aporte de O (es e*ui&alente a la falta completa de o1ígeno).Tr$stornos (en3t!cos 4.e el aporte de sangre a los te!idos% se disminu. -or lo tanto% is*uemia es e*ui&alente con 4ipoperfusión tisular.e el flu!o sanguíneo% o la irrigación sanguínea o se disminu.A(entes .. 0 <). c) In4i'ición de los citocromos a ni&el de la respiración celular o de la utili5ación del o1ígeno% in4i'iendo el transporte de electrones a ni&el mitocondrial (Into1icación por CN-% CO% N".A(entes '+s!cos . 7sí la muerte celular se presenta a diferentes tiempos despu8s de iniciada la 4ipo1ia en las diferentes c8lulas% por e!emplo$ -Neuronas $ a los (I -)3sculo cardíaco o $ "EI-1EEI Epitelio del t3'ulo renal -9i'ras del m3sculo es*uel8tico$ $ Despu8s de &arias 4oras . E!emplo$ Enfisema pulmonar% neumonia% depresión del centro respiratorio% etc.

A. .7gentes *uímicos (drogas% tó1icos o f/rmacos) a) . .#etículo endoplasm/tico rugoso .+ <eg3n un autor% 9.Citoes*ueleto -untos &ulnera'les ..7# a) -8rdida de la integridad de la mem'rana plasm/tica. ') -8rdida o disminución de la capacidad generadora de energía. E!emplos$ tetracloruro de car'ono (CCl() .<c4oen se2ala *ue la is*uemia puede afectar a la c8lula mediante diferentes mecanismos generales o actuando a diferentes ni&eles% lugares o puntos &ulnera'les de las c8lulas. ') . E!emplos sol&entes org/nicos ('encina% /cido nítrico o sulf3rico concentrado) ∗ Tó1icos indirectos.)itocondria . El paracetamol al ser transformado en N76KAI por el Cit -(+E% en dosis tó1icas% consume el glutatión reducido (=<0) del 4epatocito% pero adem/s en dosis masi&as% el N76KAI se une a grupos <0 de proteínas del citoes*ueleto induci8ndose la ruptura del citoes*ueleto% lle&ando a los 4epatocitos a la muerte celular por necrosis% cuadro clínico *ue se conoce con el nom're de 4epatitis fulminante. Estas sustancias *uímicas son in!uriantes Bper seC. Esta p8rdida de la estructura . . <e consideran + estructuras su'celulares *ue son particularmente &ulnera'les al d8ficit de O . )EC7NI<)O< =ENE#7. -ueden inducir in!uria g/strica indirectamente (gastritis o .a acción de los agentes in!uriantes so're estas estructuras su'celulares da origen a los mecanismos generales de in!uria celular.os ultra&ioletas (A>)% #a. Estas sustancias al meta'oli5arse inducen la formación del radical li're tricloruro de car'ono (CCl"6) o de N76KAI (N-acetil'en5o*uinona)% respecti&amente. ii) Tam'i8n son agentes *uímicos indirectos los *ue al meta'oli5arse o al actuar in4i'en la producción de un factor citoprotector. E1isten dos tipos de in!uriantes *uímicos de acción indirecta$ i) Estas sustancias *uímicas% generalmente% no son in!uriantes Bper seC% pero al meta'oli5arse inducen la producción de un tó1ico.)em'rana plasm/tica .7gentes físicos a) 9uer5as mec/nicas$ Cirugías (4eridas *uir3rgicas)% traumatismos. c) 7lteración de la síntesis de proteínas d) Da2o del material gen8tico.os *ue act3an por una acción tó1ica directa. función de la mem'rana celular se manifiesta por un aumento de la permea'ilidad celular. paracetamol% esta 3ltima sustancia *uímica no es in!uriante Bper seC..a e1istencia de las estructuras u organelos su'celulares m/s sucepti'les a la is*uemia o a la 4ipo1ia% tam'i8n es &/lida para cual*uier agente in!uriante.os gamma (γ) ".os *ue act3an por una acción tó1ica indirecta. ∗ Tó1icos directos$ para inducir da2o celular% no necesitan transformarse o meta'oli5arse en otra sustancia. E!emplo% los antiinflamatorios no esteroidales (7INEs)% como piro1icam% i'uprofeno% paracetamol% aspirina% etc. ') Temperaturas e1tremas$ Kuemaduras% Enfriamiento (4ipotermia).E< DE D7JO CE.N3cleo .os L% #a. c) 9uer5as el8ctricas d) #adiaciones ioni5antes$ #a.D.

') alteraciones en genes 'ien definidos$ i) alteración de un gen *ue codifica para un receptor u'icado en la mem'rana plasm/tica.#eacciones inmunológicas. Enanismo de .as alteraciones nutricionales *ue inducen finalmente in!uria celular .:o tisular pueden de'erse tanto a un e1ceso como al d8ficit de una sustancia utili5ada o ingerida como nutriente. el agente in!uriante es el alergeno.as alteraciones gen8ticas *ue inducen in!uria celular se pueden de'er a$ a) alteraciones cromosómicas E!.Trastornos gen8ticos . An tipo especial de Dia'etes )ellitus% en la cual los ni&eles de insulina est/n normales% o generalmente ele&ados.arón (9alla en el receptor 4ep/tico de la 4ormona de crecimiento). . 9enilcetonuria. 7sí por e!emplo% el >I0 es un agente in!uriante infeccioso% pero tam'i8n puede inducir in!uria celular .or comple!idad% son$ a) -riones ') >irus c) #icMetsias d) 6acterias e) 0ongos f) -ar/sitos +. E!emplos de agentes in!uriantes *ue act3an como alergenos$ litre% metales pesados (ni*uel)% polen% pelo de animales dom8sticos% f/rmacos o sustancias *uímicas (penicilina)% alimentos (c4ocolate% tomate% crust/ceos% etc. Estrictamente 4a'lando% en el caso de alergias% la reacción inmunológica sería el proceso alterado . <e puede mencionar *ue esta clasificación de agentes in!uriantes no es e1clu.7gentes infecciosos ('iológicos) En la actualidad% desde el descu'rimiento de los priones% se prefiere utili5ar el nom're de agentes infecciosos% en &e5 de 'iológicos. E!.os agentes in!uriantes infecciosos% de menor a ma. a) d8ficit proteico (desnutrición) . E!. En5imas encargadas de sinteti5ar directamente los mineralocorticoides (aldosterona)% .Des'alances nutricionales .. 1. (. E!.. E!. 3lcera) al in4i'ir la producción de prostaglandinas% las cuales son un factor defensi&o de la mucosa g/strica. ". E!. An tipo de enanismo o d8ficit en el crecimiento% en el cual los ni&eles de 4ormona del crecimiento est/n normales% o generalmente ele&ados. 0iperplasia suprarrenal cong8nita (0<C) por d8ficit de la 1 o de la 11-0idro1ilasa.a *ue pueden e1istir agentes in!uriantes *ue se pueden clasificar u ordenar en distintos grupos.ente una de otra% . <e puede de'er a so're estimulaciones o in4i'iciones del sistema inmune% como sería el caso de alergias o inmunodeficiencias% respecti&amente.:o tisular induciendo un cuadro de inmunodeficiencia. (.). Dia'etes )ellitus (9alla en el receptor de insulina). 7nemia por alteración estructural de la 4emoglo'ina (0').. glucocorticoides (cortisol) en la corte5a suprarrenal. 0emofilia por alteración del gen *ue codifica para el factor >III de la coagulación. <índrome de Do?n (trisonomía del par 1). E!. N. Enfermedad meta'ólica causada por alteración del gen *ue codifica para una de las en5imas *ue meta'oli5a la fenilalanina. 1. ... .. ii) alteración de un gen *ue codifica para una proteína o en5ima.

E!emplos de E#DOs$ agua o1igenada (0 O )% ion superó1ido (O -)% radical li're 4idro1ilo (O0P)% etc.a reperfusión% o sea% cuando &uel&e el flu!o sanguíneo a un te!ido *ue esta'a en is*uemia% no siempre aporta 'eneficios para las c8lulas o el te!ido% . -r/cticamente% todos los agentes in!uriantes endógenos pueden ser clasificados u ordenados en el grupo de los agentes in!uriantes *uímicos directos% pero de'ido a la gran importancia *ue tienen en 9isiopatología se les anali5ar/ adicionalmente. 9osfolipasa 7 d) Nucleasas (DNasa .a *ue en determinadas circunstancias puede presentarse un fenómeno denominado in!uria por reperfusión. is*uemia renal% 4ep/tica% torni*uete% transplantes% etc. Tam'i8n se les conoce con el nom're de o1idantes deri&ados del o1ígeno (ODO)% radicales li'res deri&ados del o1ígeno (#.i'eración de otros in!uriantes endógenos$ (en5imas lisosomales% proteasas% etc)  ↓ In!uria celular (in!uria por reperfusión)  ↓ . Especies reacti&as deri&adas del o1ígeno.N ') c) d) e) d8ficit o e1ceso de &itaminas (4ipo o 4iper&itaminosis) e1ceso de lípidos (o'esidad% ateroesclerosis) e1ceso de glucosa (descompensación de una dia'etes mellitus) d8ficit o e1ceso de iones o minerales e1ceso de Na7 $ descompensación de una 4ipertensión arterial 7 d8ficit o e1ceso de H $ arritmias cardíacas d8ficit de Oodo $ 'ocio tiroídeo d8ficit de 9ierro $ anemia ferrop8nica e1ceso de 7rs8nico% -lomo $ into1icación @. a) E#DOs..ipasas E!. Is*uemia Transitoria (Is*uemia → reperfusión)  #E-E#9A<ION → O →  ↓ -roducción de E#DOs . ⇑ [Ca7# ]citosol .In!uriantes endógenos. #Nasa% en5imas *ue degradan al DN7 . al #N7 respecti&amente) e) 7cti&ación del complemento f) ⇑ [Ca7# ]citosol (aumento de los ni&eles de calcio li're en el citosol) CONCE-TO< DE #E-E#9A<ION E INDA#I7 -O# #E-E#9A<ION .DO) o simplemente con la denominación% poco e1acta% de radicales li'res. Esto es o'ser&ado en la pr/ctica clínica% por e!emplo% durante la reperfusión de un infarto al miocardio inducido por un ateroma% o durante la reperfusión de cual*uier órgano o e1tremidad *ue esta'a en is*uemia E!. ') -roteasas c) .

a in!uria% por definición% implica o es una respuesta org/nica o de la materia &i&a% caracteri5ada por una pertur'ación % aun*ue sea transitoria (re&ersi'le) de la 4omeostasis de la c8lula. RESPUESTA CELULAR A LA INJURIA 9actor (Estr8s) -ersistente o 7gente In!uriante Etapas re&ersi'les C8lula Normal In!uria #e&ersi'le -unto de No #etorno In!uria Irre&ersi'le )uerte celular E!. Es claro *ue un te!ido *ue est/ en is*uemia se de'e reperfundir% o de lo contrario ese te!ido muere (llega a la necrosis).#espuesta celular a la in!uria$ adaptación% in!uria celular (re&ersi'le e irre&ersi'le). -or lo tanto% la muerte celular instant/nea o s3'ita% no es una in!uria% por*ue NO 07O #E<-AE<T7. Necrosis E!. edema celular)% pero si el agente in!uriante persiste o es lo suficientemente intenso desde el inicio o la c8lula no es capa5 de reparar el da2o o la alteración% 4asta a*uí producida% la c8lula alcan5a el punto de no retorno . ". El an/lisis de este es*uema nos permite concluir *ue al resta'lecerse el flu!o o la irrigación sanguínea (reperfusión) se produce da2o o in!uria por reperfusión% por distintos mecanismos% fundamentalmente por mecanismos o1idati&os dependientes de la producción de E#DOs. finalmente llegar a la necrosis tanto durante la fase de is*uemia% como durante la reperfusión. -ara *ue un factor indu5ca una respuesta celular adaptati&a% este de'e cumplir ciertas condiciones o re*uisitos$ Condiciones del factor$ . se presenta la fase irre&ersi'le% secundaria o posterior a la muerte 'io*uímica. -or lo tanto un te!ido se puede da2ar . .a in!uria celular es re&ersi'le 4asta un determinado punto (E!. Edema celular 7D7-T7CION -7trofia -0ipertrofia -0iperplasia -)etaplasia -. NEC#O<I<$ cam'ios morfológicos tardíos *ue se o'ser&an despu8s *ue la c8lula alcan5ó el punto de no retorno o despu8s de la muerte 'io*uímica..@ )uerte celular (Necrosis) Nota$ Este es*uema simplificado% muestra sólo la contri'ución de la fase de la reperfusión en los mecanismos de in!uria celular.

0iperplasia Tipos de 4iperplasia seg3n la causa determinante$ i) 4iperplasia cong8nita ii) 4iperplasia normal o fisiológica iii) 4iperplasia patológica adaptati&a i&) 4iperplasia patológica 4ormonal i) 0iperplasia cong8nita. ') 4iperplasia compensadora o compensatoria.a *ue disminu. . iii) 0iperplasia patológica adaptati&a a) despu8s de infecciones ') despu8s de tratamientos farmacológicos i&) 0iperplasia patológica 4ormonal a) e1ceso de 4ormonas.os ni&eles de 7CT0 ele&ados son los *ue inducen fundamentalmente la 4iperplasia% con un grado de 4ipertrofia. a) 4iperplasia como respuesta a estímulos 4ormonales normales.4idro1ilasa o 11-4idro1ilasa. Entre otras alteraciones (*ue anali5aremos posteriormente en los capítulos de alteraciones del e*uili'rio 4idrosalino . en fisiopatología del sistema endocrino)% producto del d8ficit de alguna de estas en5imas% 4a. de glucocorticoides (cortisol). Este tipo de 4iperplasia se o'ser&a durante la regeneración 4ep/tica inducida por 4epatectomía parcial.Q i) ii) De'e ser su'letal (no tó1ico) o no inducir da2o celular agudo. . -roducto de los 'a!os ni&eles de cortisol% los ni&eles de 7CT0 est/n aumentados% . De'e ser mantenido o crónico (permanecer en el tiempo).e el 9eed 'acM (-) e!ercido por el cortisolo a ni&el del 4ipot/lamo e 4ipófisis. ii) 0iperplasia normal o fisiológica. Este tipo de 4iperplasia se o'ser&a durante i) el aumento del &olumen de la mama% durante la pu'ertad% el em'ara5o . Estas c8lulas 4iperpl/sicas sinteti5an fundamentalmente 4ormonas se1uales masculinas o andrógenos. la lactancia% . 7m'as en5ima participan directamente en la 'iosíntesis de dos tipos de 4ormonas esteroidales a ni&el de la corte5a suprarrenal.o m/s com3n es una falla a ni&el de los genes *ue codifican para las en5imas 1. An e!emplo 'astante conocido es la 4iperplasia suprarrenal cong8nita (0<C)% la *ue es consecuencia de una falla gen8tica autosómica recesi&a. #espuestas celulares adaptati&as$ a) 7trofia $ ⇓ del Tama2o de la celula ') 0ipertrofia $ ⇑ del Tama2o de la c8lula c) 0iperplasia $ ⇑ del N3mero de c8lulas (diferenciadas) d) )etaplasia $ <ustitución o #eempla5o de c8lulas adultas diferenciadas por otras adultas tam'i8n diferenciadas. E1isten dos tipos de 4iperplasias normales$ a) 4iperplasia como respuesta a estímulos 4ormonales normales . d8ficit de cortisol. ') 4iperplasia compensadora o compensatoria. Es decir% am'as en5imas participan en la síntesis de los mineralocorticoides (aldosterona) . Durante di&ersas patologías endocrinas% se producen ni&eles ele&ados de 4ormonas o factores 4ormonales% por e!emplo producidas normalmente por adeno4ipófisis o 4ipot/lamo% como la T<0% 7CT0% =#9% 4ormonas o factores 4ormonales *ue producen 4iperplasia . ii) la 4iperplasia del endometrio despu8s de cada menstruación.

#etículo endoplasm/tico rugoso d.A.. las suprarrenales% e 4iperplasia de los somatotrofos (c8lulas productoras de 4ormona del crecimiento)% respecti&amente.Citoes*ueleto 7nalicemos las alteraciones funcionales originadas en c:u de estas estructuras su'celulares m/s &ulnera'les a los agentes in!uriantes.a *ue es m/s resistente a agentes in!uriantes.7<I7 ...E< 7. a. en5ima se puede sustituir por un epitelio de c8lulas mucosales% . . E!emplo de cam'io metapl/sico a ni&el de a) estómago% un epitelio *ue secreta /cidos .7# Como se mencionó anteriormente% los sitios o puntos m/s &ulnera'les a ni&el celular% frente a cual*uier agente in!uriante% son$ a. 'ron*uios en fumadores crónicos.. acuoso de la c8lula. El cam'io (reempla5o o sustitución) de c8lulas% se efect3a desde una c8lula m/s especiali5ada a otra de menor especiali5ación.1E de la tiroides .)em'rana plasm/tica$ Cual*uier alteración de la mem'rana altera la 4omeostasis de la c8lula% por E!.O< )7< <A<CE-TI6.)em'rana plasm/tica '. An epitelio *ue es cilíndrico ciliado se transforma en un epitelio pa&imentoso estratificado% . ') )ET7-.N3cleo e. a ni&el de ') tra*uea . E<T#ACTA#7< A O#=7NE.. D7JO CE.a 4ipertrofia% atrofia e 4iperplasia son cam'ios cuantitati&os% en cam'io la metaplasia es un cam'io cualitati&o.)itocondria c.. se altera el e*uili'rio iónico .

7A)ENTO DE -E#)E76I. <e puede así generali5ar% *ue una de los e&entos 'io*uímicos presentes en todos los mecanismos de in!uria celular% independiente del lugar su'celular donde actuó el in!uriante (mitocondria% retículo .A.A. -or lo tanto% el agente in!uriante puede actuar inicialmente o directamente en la mem'rana plasm/tica% pero termina alterando finalmente la mitocondria . .7# 11 R R R R R Entra NaG Entra CaG Entra 0 O <ale HG <alen -roteínas En5imas intracelulares$ 7gente in!uriante HG En5imas intracelulares . por ende el transporte de electrones a ni&el mitocondrial% lo *ue se traducir/ ine*uí&ocamente en una disminución de la fosforilación o1idati&a% lo *ue a su &e5 lle&ar/ a una disminución en los ni&eles de 7T-..A.necesarios para el transporte acti&o. =-T) . -aumentando indirectamente la permea'ilidad celular actuando directamente so're la mitocondria% disminu...Transaminasas (=OT .)itocondria Cual*uier agente in!uriante *ue act3e en la mitocondria alterar/ la respiración celular% el consumo de O a ni&el celular .7 INDA#I7 CE.ID7D CE. por ende los ni&eles de 7T.a entrada de iones como el NaG permite% adem/s% la entrada de 0 O al interior de la c8lula.D0) . 7l re&8s tam'i8n% un agente in!uriante puede comen5ar el da2o en la mitocondria pero posteriormente tam'i8n se alterar/ la mem'rana plasm/tica% .endo la producción de 7T. CaG ). .7# -#ODACTO DE . Este transporte acti&o es fundamental para mantener las diferencias de concentraciones de ciertos iones (NaG% HG .7# C8lula in!uriada irre&ersi'lemente <e induce edema celular (acumulación de 0 O en el interior de la c8lula).Creatín Hinasa (CH) o NaG CaG 0O O EDE)7 CE./ctico des4idrogenasa (. <e de'e notar *ue el transporte acti&o lle&ado a ca'o en la mem'rana plasm/tica% aparte de ser 'lo*ueado por in4i'idores de la síntesis de 7T-% puede ser adem/s disminuido da2ando o inacti&ando directamente las 7T-asas NaG:HG o 7T-asa CaG . ⇑ -ermea'ilidad Celular Independiente de la causa *ue determina la in!uria celular% la primera manifestación morfológica *ue caracteri5a a la in!uria es el edema celular% *ue se diagnostica al microscopio de lu5 por presentar un citoplasma p/lido . '. un n3cleo en posición normal. las dem/s estructuras su'celulares. los dem/s organelos su'celulares. El edema celular es re&ersi'le o pertenece a la fase de in!uria celular re&ersi'le.os agentes in!uriantes pueden actuar$ -aumentando directamente la permea'ilidad celular actuando directamente so're la mem'rana plasm/tica% da2ando a los fosfolípidos de la mem'rana por acción de las fosfolipasas o por medio de la pero1idación lipídica induciendo la producción de o1idantes (E#DOs u otros radicales li'res).

#ecordar *ue el n3cleo est/ rodeado por una mem'rana nuclear% . D.N3cleo An agente in!uriante puede actuar tam'i8n en el n3cleo% . <e postula *ue% este intermediario reacti&o% a dosis masi&as de paracetamol% puede reacionar con grupos S<0% presentes en las proteínas del citoes*ueleto% lo *ue pro&ocaría la ruptura del citoes*ueleto% lle&ando a los 4epatocitos a la muerte por necrosis% . El paracetamol a dosis altas (tó1icas . las proteínas cromosomales (4istonas .. por ende modificando al comple!o formado entre el DN7 . 7l respecto% agentes in!uriantes *ue pueden modificar o alterar /cidos nucleicos% proteínas .:o masi&as) puede ser meta'oli5ado a N76KAI (N-acetil'en5o*uinona). e. d.#etículo endoplasm/tico rugoso 7l alterarse la función del retículo endoplasm/tico rugoso se &e alterada la síntesis de proteínas% .a sea da2ando la cromatina . no 4istonas). lípidos son los o1idantes..)ecanismos 'io*uímicos de in!uria celular . por ende esta estructura puede ser da2ada% cuando un agente in!uriante puede actuar so're los fosfolípidos presentes en todas las mem'ranas 'iológicas..1 endoplasm/tico% mem'rana plasm/tica% n3cleo o citoes*ueleto) es induda'lemte la disminución de los ni&eles de 7T-.a sea de en5imas% como de proteínas estructurales (proteínas del citoes*ueleto% receptores% canales ionicos% transportadores transmem'ranosos% etc). así induciendo finalmente la 4epatitis fulminante. An da2o a ni&el del DN7 se puede traducir finalmente en mutaciones% proliferación celular descontrolada% etc. <c4oen% sino *ue 4a ad*uirido importancia en las 3ltimas d8cadas. c. -ara anali5ar su importancia se mencionar/ el cuadro clínico de 4epatitis fulminante inducida por paracetamol% la *ue lle&a a insuficiencia 4ep/tica aguda.Citoes*ueleto El citoes*ueleto% como un punto &ulnera'le a ni&el celular no fue descrito inicialmente por 9.. (.

nomenclaturas$ . *uedar así con sus electrones apareados. En la literatura científica en espa2ol% a estos agentes in!uriantes% se les conoce con di&ersos nom'res . no en la o1idación% del a5ul de tetra5olio. Todo depender/ del medio *uímico donde esta especie se encuentre.s Por .+. R$d!c$&es &!0re8 son especies *uímicas (/tomos% mol8culas o iones) *ue poseen uno o m/s electrones desapareados.DO) . o1idante.3s de &$ prod cc!"n de E. .a confusión en el /rea 'iológica pro&iene% pro'a'lemente% *ue algunas de estas especies cuando son radicales li'res% por tener electrones desapareados .#adicales li'res En la actualidad la m/s utili5ada es E#DOs% .os :!o.a *ue no todas estas especies son radicales li'res.!cos de In% r!$ Ce& &$r     A tr$. de se2alar% cuales son radicales li'res% es necesario recordar los conceptos de radical li're . se encuentran con la unión *uímica$ N-0% C-0% <0% presente en todos los compuestos de importancia 'iológica% prefieren o tienen la tendencia natural a captar electrones% .o% puede ser tanto o1idante como reductor.a o1idación o captación de electrones se reali5a captando /tomos de 4idrógeno% presentes en estas uniones o compuestos. De 4ec4o% el m8todo para detectar la producción de iones superó1ido se 'asa en la reducción% .O.R.O1idantes deri&ados del o1ígeno (ODO) .eost$s!s de& C$7# Dep&ec!"n de& ATP P3rd!d$ de &$ se&ect!. . O*!d$ntes8 son especies *uímicas (/tomos% mol8culas o iones) *ue captan electrones..ed!o de &$ $&ter$c!"n de &$ <o.e.0r$n$ p&$s.Especies reacti&as deri&adas del o1ígeno$ E#DOs . 7ntes de enumerar a las principales especies reacti&as deri&adas del o1ígeno .!d$d de &$ .1" 9ec$n!s.#adicales li'res deri&ados del o1ígeno (#.=t!c$ <e descri'en tres a cuatro ("-() mecanismos 'io*uímicos de in!uria celular% siendo el cuarto mecanismo 'io*uímico la sumatoria o la integración de los otros tres mecanismos 1. .7 tra&8s de la producción de especies reacti&as deri&adas del o1ígeno (E#DOs).D. <e puede mencionar *ue algunas de estas E#DOs% como el ion superó1ido (O -)% no en un sistema 'iológico% sino *ue en el tu'o de ensa.

fund) $ o1ígeno triplete (o1ígeno molecular en su estado fundamental) O06 8 radical li're 4idro1ilo ClO 8 anión 4ipoclorito *ue pro&iene del /cido 4ipocloroso #OO0 $ peró1ido deri&ado de los acidos grasos o1idados o peró1ido lipídico NO $ ó1ido nítrico% monó1ido de nitrógeno u ó1ido de nitrógeno II O" $ o5ono 7dem/s e1isten otros radicales li'res u o1idantes% tales como$ R6 (radical li're deri&ado de los /cidos grasos insaturado% se produce como primer intermediario durante la pero1idación lipídica% el cual puede reordenarse electrónicamente . Como puede ser o'ser&ado% no todas las especies reacti&as deri&adas del o1ígeno (E#DOs) son radicales li'res% pero sí todos% sin e1cepción% son o1idantes. fund) O06 ClO#OO0 NO O" R R R R R R R R R #. O (est. No Ta'la $ <e presentan las principales especies reacti&as deri&adas del o1ígeno (E#DOs). #. Nomenclatura O0O 1 O $ radical li're superó1ido o ión superó1ido $ agua o1igenada o peró1ido de 4idrógeno $ o1ígeno singlete (o1ígeno molecular en un estado e1citado).6 (no es una E#DO% sino *ue es una especie reacti&a deri&ada de los .s) R R R R R R R R R O0O 1O O (est. E1isten dos tipos de o1ígenos singletes% de acuerdo a la distri'ución de los electrones de &alencia en los or'itales moleculares m/s e1ternos.1( ESPECIES REACTI>AS DERI>ADAS DEL O?IGENO (E. No #. <im'ología$ RL significa *ue la especie es un radical li're% en cam'io No% significa *ue 8sta no es radical li're.:No #.R.O. No No #.D. dar origen a un dieno con!ugado de este radical li're deri&ado de los /cidos grasos insaturados% se sim'oli5a generalmente como R6Ω)% ROO6 (radical li're peró1ido deri&ado de los /cidos grasos insaturados% tam'i8n se produce como intermediario durante la pero1idación lipídica)% CC&.

-or lo tanto las E#DOs son capaces de o1idar o da2ar$ .e.1+ 4alógenos .$do. >+$ de &$ *$nt!n$ o*!d$s$ (?.)itocondria . al reaccionar el ó1ido nítrico (NO) con el radical li're superó1ido (O -)). R R$d!$c!"n R O*+(eno ter$p!$ R F=r.o1idan% inacti&an% da2an o alteran a los /cidos nucleicos 3 .o de &$s p r!n$s. se forma por E!. In% r!$ por reper' s!"n.!$ 7 Reper' s!"n.(pero1initrilo% el cual es un radical li're mu. T"*!cos R C$den$ tr$nsport$dor$ de e&ectrones .a acción de las E#DOs so're los lípidos se denomina pero1idación lipídica.o1idan% inacti&an% da2an o alteran a las &itaminas 3 7cción de las E#DOs ⇐ . Is. .TE#7N O ⇐ D7J7N 9AENTE< =ENE#7DO#7< DE E#DOs R Is. reacti&o u o1idante% . corresponde al tricloruro de car'ono radical li're% se produce cuando el CCl( es meta'oli5ado por el Cit -(+E 4ep/tico)% .!$ tr$ns!tor!$.e. ONO#. F$(oc!tos!s.$do.#etículo endopl/smico rugoso .).o1idan% inacti&an% da2an o alteran a los lípidos 3 . R Le coc!to $ct!. 9$cr"'$(o $ct!. 7.as E#DOs da2an o alteran todas las estructuras lipídicas o mem'ranosas.)em'rana nuclear (N3cleo) .O. C$t$0o&!s.-ero1isomas% etc.o1idan% inacti&an% da2an o alteran a los 4idratos de car'ono 3 .)em'rana plasm/tica .$cos.. )ecanismo de in!uria celular de las E#DOs . liso . 9ec$n!s.o 0$cter!c!d$ o*+(eno depend!ente.o1idan% inacti&an% da2an o alteran a las proteínas (en5imas) 3 .isosomas .

O) .7<7 (C7T) =. I<KAE)I7 T#7N<ITO#I7 LD0 I<KAE)I7 ↓ ⇓O T7 UCaG Vcitosol -roteasa (Calpaína) 7. 97D0 7.O-A#INO.AT7TION -E#OLID7<7 (=-) =.O-A#INO.AT7TION #EDACT7<7 (=#) No En5im/ticos     >IT7)IN7< #EDACTO#7< (>IT 7% C . L  A O# O#.1.O. in4i'e ⇓7T- ⇑ 7D- ⇑ 7)- ⇑ I)- ⇑0 L.AT7TION #EDACIDO (=<0) COENTI)7< #EDACID7< (N7D0% N7D-0 . (7. L.O# O#I<KAE)I7 R7cumulación de 4ipo1antina (⇑ 0) R7cumulación de 1antina o1idasa (⇑ LO) REPERFUSION ERDOs In!uria celular )ecanismos de defensa antio1idantes En5im/ticos     <A-E#OLIDO DI<)AT7<7 (<OD) C7T7. E) =.O.

$ inacti&a #OO0 =# $ recupera el =<0 (reduce al =<<=) )ecanismos de defensa antio1idantes en5im/ticos SOD O -G 07 → 0 O G O CAT 0O #OO0 G =<0 → 0 O G O → #O0 G =<<= G 0 O GR GP N7D-7 N7D-0 G 07 +.1N )ecanismos de Defensa 7ntio1idantes En5im/ticos <OD $ inacti&a O - C7T $ inacti&a 0 O =..-rocesos patológicos fundamentales ...)uerte celular .

7<)7TICO< DE -#OTEIN7< DE 97<E 7=AD7 ∗ ⇑ 7CTI>ID7D DE ENTI)7< INT#7CE. manifestaciones generales% manifestaciones inespecíficas o repercusiones generales de los --9s o manifestaciones clínicas . de la'oratorio comunes presentes en los --9s% incluso se les conoce con la denominación de manifestaciones generales o inespecíficas del proceso inflamatorio. 7 continuación analicemos cómo responde un te!ido frente a la in!uria% . Definiendo un --9% como una respuesta del te!ido frente a la in!uria% es incorrecto% aun*ue se menciona en ocasiones.7 7g In!uriante O in!uria celular re&ersi'le% irre&ersi'le% muerte celular Proceso p$to&"(!co ' nd$.a es una respuesta% en cam'io el factor *ue determina esa respuesta se denomina agente in!uriante o simplemente in!uriante.7#E< EN E. .A.a in!uria . . comparemos am'os tipos de respuestas e!ercidas por la materia &i&a.E< -.7<)7 7 esta manifestaciones comunes presentes en todos los --9s% se las conoce en la literatura con di&ersos denominaciones% por E!.1@ 0asta a4ora 4emos &isto% cómo reacciona la c8lula frente a la in!uria.E< (--9s) CE.O=ICO< 9AND7)ENT7.A. En todos estos --9s e1isten manifestaciones *ue son comunes% tales como$ ∗ 9IE6#E ∗ ⇑ >0< ∗ . -.9ie're$ Es un signo clínico presente en la gran ma.oría de los cuadros clínicos o patologías. -#OCE<O< -7TO.ent$& 7g In!uriante TEDIDO                   O#=7NI<)O -Inflamación -Infección -Neoplasia -Alceración -Infarto (necrosis) -#egeneración -Cicatri5ación -respuesta inmunológica 7g In!uriante 7lteración 4idrosalina% /cido '/sica% s4ocM% síndrome de respuesta inflamatoria sist8mica% etc Del an/lisis de este es*uema% podemos deducir *ue un proceso patológico fundamental (--9) es la respuesta del te!ido frente a un agente in!uriante. .EACOCITO<I< ∗ ⇑ NI>E.

'a!a% por lo *ue en la gran ma.a tendencia de los =# a formar pilas de monedas o a sedimentar en condiciones fisiológicas es mu.-. Este 3ltimo tipo de e1/menes nos permite decidir si el te!ido est/ afectado por una inflamación% un infarto% una neoplasia o una ulceración% etc. De'ido a *ue estas manifestaciones son comunes a todos los --9s% o se pueden o'ser&ar en todos los --9s% la medición% determinación o cuantificación de estos no son diagnóstica% sino *ue sir&e para controlar la e&olución .as en5ima intracelulares m/s utili5adas en clínica% . .as proteínas de fase aguda son producidas fundamentalmente por el 4ígado.. CH. el e1amen físico% ii) e1/menes de la'oratorio especiali5ados o específicos . Entre ellas se destacan la proteína C reacti&a (-C#)% ceruloplasmina% fi'rinógeno% proteínas amiloides% etc. el pronóstico de un --9. ->0<$ <ignifica &elocidad de sedimentación 4em/tica. En la gran ma. iii) por medio de un estudio 4istopatológico o de anatomía patológica% conocido como 'iopsia. -or lo tanto% dos características fundamentales de fie're son *ue aparte de aumentar la temperatura corporal interna% el centro termorregulador (4ipot/lamo) comien5a a regular la temperatura corporal a un ni&el m/s alto. -.1Q Esta manifestación se define como un aumento en el punto de regulación t8rmico por parte del 4ipot/lamo% de'ido a la acción de pirógenos (sustancias *ue producen fie're).oría de las patologías salen leucocitos desde la m8dula ósea 4acia la circulación sanguínea% aumentando así el n3mero o recuento de gló'ulos 'lancos en la sangre perif8rica. Esto se conoce con el nom're de infiltración leucocitaria. <e forman 4ileras de =# formando especies de columnas o 'arras *ue tienden a sedimentar. Entre las sustancias endógenas capaces de inducir fie're (pirógenos endógenos) se encuentran las cito*uinas inflamatorias% tales como el factor de necrosis tumoral alp4a (TN9α)% interleu*uinas 1 .) e interferón (INT). paso de los leucocitos circulantes (en sangre) 4acia los te!idos. -. -or medio de este e1amen de la'oratorio se mide la tendencia *ue tiene la sangre a sedimentar% formando los 4ematíes o gló'ulos ro!os la denominadas pilas de monedas.T% respecti&amente)% . (I. El diagnóstico diferencial de c:u de los --9s se efect3a $ i) mediante el e1amen clínico o estudio clínico *ue comprende la anamnesis . pocas e1cepciones.D0 . . No confundir con infiltración leucocitaria% donde 4a.oría de las patologías% lo com3n es *ue e1ista un aumento en la &elocidad de sedimentación% con mu. *ue aumentan su acti&idad en5im/tica en el plasma% son las transaminasas (=OT:=-T o 7<T:7.-1% I.eucocitosis$ Es el aumento de leucocitos circulante. . An 3ltimo punto relati&o a las repercusiones generales% es preguntarnos% Wpor *u8 estas manifestaciones son comunes a todo los --9sX .

9ie're . <e acti&an una serie de c8lulas% productoras de esta cito*uinas tales como fi'ro'lastos% c8lulas endoteliales% fi'ro'lastos% mastocitos% etc. alterar la &elocidad de sedimentación 4em/tica% son esta cito*uinas.a respuesta a la pregunta% enunciada anteriormente% puede ser respondida utili5ando este es*uema.% esto determina finalmente la producción ..<íntesis de proteínas de fase aguda . -or lo tanto los responsa'les directos de !nd c!r la fie're% la salida de leucocitos desde la m8dula ósea% la producción 4ep/tica de proteínas de la fase aguda . .⇑ >0< 9ANIFESTACIONES GENERALES .E PROCESOS 7g In!uriante PATOLOGICOS FUNDA9ENTALES -Inflamación -Infarto -Neoplasia -Infección TEDIDO )acrófagos 9i'ro'lastos C8lulas Endoteliales Epiteliales )astocitos FACTORES DESENCADENANTES DAAO CELULAR REACCION LOCAL CITO@UINAS 9EDIADORES .eucocitosis . li'eración de los mismos mediadores *uímicos% tales como interleu*uinas (Ils)% factor de necrosis tumoral (TN9) e interferón (INT). En todos los procesos patológicos fundamentales e1iste in!uria o da2o celular con acti&ación celular.