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ADN CONTRA VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO LAS PRUEBAS DE PAPANICOLAOU DE DETECCIN DEL CNCER DE CUELLO UTERINO

Marie-Hlne Mayrand, MD, Eliane Duarte-Franco, MD, Isabel Rodrguez, MD, Stephen D. Walter, Ph.D., James Hanley, Ph.D., Alex Ferenczy, MD, Ratnam Sam, Ph.D., Franois Coutle, MD, y Eduardo L. Franco, Dr.PH para el grupo canadiense Cervical Cancer Screening Trial Study N Engl J Med 2007; 357:1579-1588October 18, 2007DOI: 10.1056/NEJMoa071430

El cncer de cuello uterino sigue siendo el segundo tipo de cncer ms comn en las mujeres en todo el mundo, a pesar de que un cribado con citologa ha estado disponible por ms de 50 aos. En pases ricos en recursos, hubo una disminucin en la incidencia de cncer de cuello uterino despus de la introduccin de las pruebas de Papanicolaou. Este descenso se ha estabilizado recientemente, dada la frecuente repeticin de pruebas requeridas, para lograr una aceptable sensibilidad debido a la baja sensibilidad de la prueba de citologa. Las pruebas de muestras cervicales para determinar el ADN de los tipos oncognicos (de alto riesgo) del virus del papiloma humano (VPH), como agentes causales del cncer cervical, han entrado en la prctica clnica, sin embargo estas pruebas se utilizan principalmente para triaje de la colposcopia, en aquellas mujeres con citologas vaginales etiquetado como "clulas escamosas atpicas de significado indeterminado "(ASCUS). Estudios no aleatorizados y revisiones indican que la prueba de VPH es ms sensible que la prueba de Papanicolaou para identificar el cncer cervical y sus precursores en la poblacin de muestra, por lo que la prueba del VPH slo ha recibido la aprobacin limitada como un complemento de la prueba citolgica de Papanicolaou; sin embargo, y slo en los Estados Unidos, aunque no publicados, existen ensayos aleatorizados y controlados que comparan las pruebas de Papanicolaou con disputa. Dicha discrepancia aumenta sustancialmente el costo de la deteccin, al duplicar el nmero de pruebas. Por otra parte, la realizacin simultnea de dos pruebas clnicas complica los procedimientos de seguimiento. Por estas razones, hemos investigado cmo la prueba del VPH se realiza como una prueba de deteccin independiente. Las pruebas de ensayos controlados aleatorios que se necesita antes de la prueba del VPH puede ser incorporado en el cribado, y existe la preocupacin de que la prueba de VPH es menos especfica que la prueba citolgica. La mayora de los datos provienen de estudios transversales, muchas de las cuales se llevaron a cabo con poca frecuencia en poblaciones sometidas a cribado con acceso limitado al cuidado de la salud. A nuestro entender, un ensayo aleatorio y controlado de la prueba del VPH como prueba de deteccin independiente para el cncer cervical

precursores en una poblacin de Amrica del Norte con el acceso a la atencin de calidad no ha sido previamente realizado. Presentamos aqu la primera proyeccin del ensayo Canadiense de tamizaje del cncer cervicouterino (CCCaST). El ensayo est diseado para comparar la prueba del VPH y la prueba de Papanicolaou en paralelo como pruebas de deteccin independientes para identificar cnceres de cuello uterino y sus precursores de alto grado entre las mujeres de entre 30 a 69 aos que se presentan para revisin de rutina.

MTODOS Diseo El diseo de la prueba ha sido descrito previamente. A los participantes asignados al azar en una proporcin de 1:1 se evalu un "enfoque de Pap" o un "enfoque sobre el VPH" a un grupo de cribado. Consideraciones ticas nos llev a incluir las dos pruebas en cada grupo pero para aleatorizar el orden de muestreo. En el "enfoque de Pap" del grupo, las mujeres recibieron una primera prueba de Papanicolaou, mientras que en el "foco sobre el VPH" del grupo, las mujeres recibieron una primera prueba de VPH, las pruebas se realizan de forma secuencial en la misma visita. En cada grupo, la primera prueba se conoce como la prueba del ndice. Esta estrategia nos ha permitido analizar cada prueba ndice como si se hubiera hecho solo. Los patrocinadores no participaron en el diseo del estudio, la preparacin de acumulacin de datos, interpretacin de datos, ni el manuscrito.

Muestra La muestra estuvo constituida por mujeres de entre 30 a 69 aos que buscaban pruebas de deteccin de cncer de cuello uterino en cualquiera de las 30 clnicas en Montreal y St. John, Canad. Las mujeres que estaban siendo seguidas por una lesin cervical, que carecan de un cuello uterino, que se encontraban en embarazo, que tenan un historial de cncer de cuello uterino, que se haban sometido a pruebas de Papanicolaou en el ao anterior, o no fueron capaces de dar su consentimiento fueron excluidas. Por lo cual, se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todas las participantes. De igual forma, la informacin sobre las caractersticas demogrficas y los factores de riesgo se obtuvo mediante un cuestionario autodiligenciado.

Asignacin al azar y el sesgamiento La asignacin de las pruebas se realiz en el centro de coordinacin de la asignacin al azar por bloques asistida por ordenadores estratificados de acuerdo a la clnica, con tamaos de bloques de variables al azar. De una estratificacin clnica, se obtuvo una

submuestra seleccionada al azar del 10% de las mujeres de San Juan y el 20% de las mujeres de Montreal con una prueba ndice negativa en cada grupo, las cuales fueron invitadas a someterse a una colposcopia. Las participantes no tenan conocimiento de la asignacin de prueba. Las pruebas de Papanicolaou se leyeron a los sitios participantes por citotecnlogos y citopatlogos sin el conocimiento del estado del paciente como un participante o su resultado de la prueba del VPH. Los colposcopistas y patlogos que evaluaron las biopsias no eran conscientes de los resultados de las pruebas de deteccin.

Pruebas de deteccin Las convenciones de la prueba de Papanicolaou fueron utilizadas, con resultados reportados o reclasificados de acuerdo con el Sistema de Bethesda 2001. De acuerdo con el sistema de Bethesda, anormalidades de clulas escamosas se clasifican como atpicos (es decir, ASCUS, o clulas escamosas atpicas, no se puede excluir escamosa de alto grado Lesin intraepitelial [conocido como ASC-H]), de bajo grado de lesin intraepitelial escamosa de alto grado, de lesin intraepitelial escamosa o carcinoma. Las anormalidades de clulas glandulares se clasifican como clulas glandulares atpicas (AGC), adenocarcinoma in situ, o adenocarcinoma. En este estudio, un resultado de ASCUS, AGC, o peor se consider positivo. La prueba Hybrid Capture 2 (HC2 sonda B, Digene) se utiliz para la prueba de VPH. El fabricante de la prueba no particip en este estudio, todos los suministros y reactivos fueron comprados al precio regular. Las muestras se consideraron positivas si la relacin de unidades relativas de luz (RLU) de la muestra a la RLU media de triplicados de control positivo fue de al menos 1 (equivalente a 1 pg de ADN de VPH por mililitro).

Procedimiento de diagnstico Las participantes fueron remitidas para colposcopia si tenan un Papanicolau o prueba de VPH positiva o si fueron seleccionados al azar de entre las mujeres con una prueba de ndice negativo. Los colposcopistas en los sitios participantes siguieron un protocolo estandarizado que inclua legrado endocervical, biopsias ectocervicales de todas las regiones cervicales anormales de apariencia, y al menos una biopsia de apariencia normal epitelio exocervical destinado a una zona de transformacin aceto-blanco, si est presente. Los pacientes fueron sometidos a una primera biopsia y, en su caso, fueron tratados posteriormente (a excepcin de dos pacientes que tenan un procedimiento de escisin electroquirrgica con asa [LEEP] sin haber sido objeto de una biopsia previa). La conizacin con LEEP o bistur fro-se llev a cabo tambin en los casos de discrepancia significativa entre los resultados citolgicos e histolgicos, como los recomendamos antes de la colposcopia, las pruebas citolgicas no eran necesarias. Los patlogos en cada centro donde se realizaron las colposcopias proporcionaron diagnsticos histolgicos para todos los especmenes de biopsia. La mayora de las lesiones de alto grado o neoplasia

intraepitelial cervical fueron tratados mediante LEEP. Cuando el tratamiento ablativo se realiz, las biopsias de confirmacin se realizaron a la visita de tratamiento.

Definiciones de caso La neoplasia intraepitelial cervical de alto grado (grado 2 o superior) es el punto final aceptado para el cribado cervical y un hallazgo procesable para el manejo clnico de la enfermedad. Se han utilizado dos definiciones de caso: conservadores y liberales. La definicin liberal incluye todos los casos de grado 2 o 3 neoplasia intraepitelial cervical, adenocarcinoma in situ, o cncer de cuello uterino que fueron confirmados histolgicamente sobre la base de cualquiera de las muestras histolgicas. Casos conservadores definidos fueron los que cumplieron con los criterios liberales y que adems fueron confirmados en la muestra de LEEP (incluidos los dos participantes que fueron tratados por LEEP sobre la visita de colposcopia primero y se encontr que el grado 3 neoplasia intraepitelial cervical) o mediante una biopsia confirmatoria en el caso de tratamiento ablativo. El tratamiento ablativo se utiliz para 10 casos (definicin liberal); 6 de 10 tambin se identificaron en biopsia confirmatoria, en comparacin con 34 de 45 lesiones confirmadas en mujeres que recibieron tratamiento por escisin (P = 0,43). Las juntas de revisin tica de todos los hospitales participantes, clnicas y universidades (universidades McGill y Memoria) aprobaron el estudio.

Anlisis estadstico Las diferencias en los datos categricos se evaluaron mediante la prueba de Fisher y la prueba de chi-cuadrado, y las diferencias en los datos continuos mediante la prueba de Kruskal-Wallis. Todas las pruebas fueron de dos caras. Especficas para estimaciones en los grupos la sensibilidad, especificidad y valores predictivos (y los respectivos intervalos de confianza del 95%) para las definiciones de caso conservadores y liberales incluyeron datos de las pruebas de ndice para todos los participantes que fueron asignados a ese grupo. Estimaciones aproximadas slo incluyeron participantes que se sometieron a una colposcopia. Sesgo de verificacin, causada por la verificacin de la lesin slo en los participantes con un resultado positivo, puede dar lugar a una sobreestimacin de la sensibilidad. La obtencin de una muestra de biopsia para la verificacin histolgica de todos los participantes con pruebas negativas no es factible en la deteccin del cncer crvical, pues es causa de molestias asociadas y tambin por los costos. La verificacin en una muestra aleatoria de los participantes con pruebas de deteccin es negativo, es sin embargo, factible, y los resultados pueden ser utilizados para calcular el nmero probable de los casos que se habran encontrado si todos los participantes con pruebas de cribado negativo hubieran sido completamente investigados.

En resumen, los datos se dividen en los resultados de Papanicolaou y los resultados combinados de la prueba de VPH. La prevalencia de la enfermedad en cada estrato se supone que es independiente de si las mujeres se sometieron a biopsia. La estratificacin especfica de las probabilidades se aplic a continuacin al resto de las mujeres que no haban sido sometidos a biopsia, lo que permite una estimacin de la cantidad de casos que se habran encontrado si todos los participantes en el estudio se haban sometido a verificacin histolgica. La correccin de las estimaciones de la sensibilidad y especificidad se calcularon a continuacin, y 95% de intervalos de confianza se calcularon por el mtodo descrito por Zhou.26 Un z-test se realiz en las diferencias entre la sensibilidad y la especificidad del VPH y pruebas de Papanicolau.

RESULTADOS

Figura 1 Inscripcin y resultados. Muestra los resultados de las pruebas y los resultados en los dos grupos. Entre el 26 de septiembre 2002, y 3 de febrero de 2005, 14.953 mujeres fueron evaluadas para la elegibilidad y los invit a participar. De stos, 10.154 mujeres fueron asignadas al azar a cribado. En el "enfoque de Pap" del grupo, el 99,2% de las mujeres recibieron la intervencin asignada, al igual que el 97,3% de los del "foco sobre el VPH" del grupo. Ms del 90% de los participantes con al menos un resultado positivo (723 de 795) y el 7,1% de las personas con pruebas negativas (665 de 9359) se sometieron a una colposcopia. Las 665 mujeres con pruebas negativas representan el 47,4% de las 1.402 mujeres invitadas a someterse a una colposcopia por asignacin aleatoria. Entre mujeres en las que ambas pruebas fueron negativos, no hubo diferencias significativas en la mayora de las caractersticas entre los que se sometieron a una colposcopia y los que no lo hicieron (datos no presentados). La nica excepcin fue para las mujeres asignadas a la prueba del VPH en San Juan, los participantes que se sometieron a una colposcopia eran mayores que los que no lo hicieron (edad media, 46 aos vs 43, p <0,001). No se informaron eventos adversos. Tabla 1 Caractersticas de participantes de acuerdo con la Comisin de Estudio y Centro. Muestra las caractersticas de los participantes. La asignacin al azar produce grupos similares. Sin embargo, adems de la preponderancia esperada de los canadienses franceses, los participantes en Montreal eran un poco ms jvenes y menos probabilidades de casarse que los de San Juan. Al menos el 95% de los participantes haban tenido previamente una prueba de Papanicolaou. Tabla 2 especfica de grupo Comparacin de Papanicolaou y prueba del VPH para identificar alto grado de neoplasia intraepitelial cervical y el cncer. Muestra especficamente el grupo estimaciones de resultados de las pruebas de cribado, con intervalos de confianza del 95%. Con el uso de la definicin conservadora, y despus de la correccin del sesgo de verificacin, la sensibilidad de la prueba de Papanicolau (55,4%) fue significativamente menor que la sensibilidad de la prueba de VPH (94,6%, P = 0,01). Despus de la correccin del sesgo de verificacin, la especificidad de la prueba de

Papanicolau (96,8%) fue ligeramente mayor que la especificidad de la prueba de VPH (94,1%, P <0,001), con el uso de la definicin conservadora. La sensibilidad y especificidad de la prueba de Papanicolaou y la prueba de VPH con el uso de la definicin liberal fueron similares a aquellos con el uso de la definicin conservadora. Sin embargo, la sensibilidad de la prueba de VPH se redujo a 45,9% despus de la correccin del sesgo de verificacin. Los valores predictivos negativos fueron superiores a 99% para las dos pruebas, independientemente de la definicin. De acuerdo con la definicin liberal, hubo cuatro casos de alto grado de neoplasia cervical intraepitelial entre los participantes en los que ambas pruebas de deteccin fueron negativas, en comparacin con ningn caso de acuerdo con la definicin conservadora. Estos cuatro casos fueron influyentes en la extrapolacin de la aparicin de lesiones de alto grado neoplasia intraepitelial cervical de entre todas las mujeres con resultados negativos, de ah la diferencia en la sensibilidad corregida entre las definiciones liberales y conservadores (Tabla 2). Slo el 12% de las lesiones de alto grado neoplasia intraepitelial cervical (una de ocho) que fueron encontrados en la biopsia en mujeres VPH-negativos tambin fueron encontrados en las muestras de escisin, mientras que el 68% de las biopsias probadas lesiones de alto grado neoplasia intraepitelial cervical (17 de 25) fueron encontrados en las muestras de escisin de las mujeres con pruebas de Papanicolaou negativos (p = 0,01). Una proporcin similar de lesiones de alto grado en mujeres con pruebas positivas para el VPH (40 de 46 [87,0%]) y las mujeres con pruebas de Papanicolaou positivos (24 de 29 [82,8%]) fueron confirmados en las muestras de escisin (P = 0,74). Tabla 3 Anlisis de Performance Test. De acuerdo con la Orden de muestreo. Muestra el rendimiento de prueba de acuerdo al orden de muestreo. Los resultados de los exmenes no fueron influenciados por el orden en que se recogieron las muestras (es decir, primer o segundo), a juzgar por la positividad de la prueba, los frotis insatisfactorio o aquellos que muestran ASCUS, distribucin RLU y la sensibilidad o especificidad. Como el orden de muestreo no afect a la actividad, se combinaron los dos grupos para investigar diferentes algoritmos de deteccin (Tabla 4 Comparacin de Pruebas de Papanicolaou y prueba de ADN del VPH Uso combinado de Estudio de acuerdo con los umbrales de positividad y combinaciones de prueba.). Como era de esperar, el aumento del umbral de positividad de Papanicolaou y pruebas de VPH result en una disminucin en las referencias de sensibilidad y la colposcopia. Clasificando los resultados de la citologa de ASCUS con las pruebas de VPH result en sensibilidad algo reducida en comparacin con la prueba de Papanicolau sola, pero produjeron menos derivaciones (1,6% frente a 2,9%, P <0,001). El triage de mujeres con pruebas positivas para el VPH con la prueba de Papanicolaou dio lugar a estimaciones similares a los obtenidos con la estrategia de clasificacin inversa. La preprueba consigue una sensibilidad de 100% y dio como resultado una tasa de remisin 7,9%.

DISCUSIN

Presentamos aqu los resultados de un ensayo aleatorizado y controlado diseado para comparar las pruebas de Papanicolaou con la prueba del VPH como prueba de deteccin independientes para el cncer cervical precursores. La prueba del VPH fue ms sensible (39,2% de diferencia) y slo el 2,7% menos especfica que la prueba de Papanicolau (de acuerdo con la definicin conservadora). La correccin del sesgo de verificacin previsto absoluta en lugar de las estimaciones relativas. Estimaciones absolutas probablemente reflejan el rendimiento del cribado a nivel comunitario que pueden informar los estudios de coste-efectividad. El protocolo, que orden legrado endocervical y biopsia en todos los participantes que fueron sometidas a colposcopia, redujo la posibilidad de pasar por alto las lesiones cervicales intraepiteliales neoplasia. Sin embargo, este enfoque puede conducir al descubrimiento de ms lesiones incipientes o indolentes que se revelaran por colposcopias de rutina. Liberal inclusin de todas estas lesiones, aunque informativo, arroj tasas de deteccin de la neoplasia intraepitelial cervical que es poco probable que refleje el mundo real proyeccin comunitaria. Nuestra definicin conservadora, basada en la confirmacin de neoplasia cervical intraepitelial en una muestra de escisin, reduccin de sobrediagnstico sesgo. Creemos que la clasificacin errnea de la metaplasia escamosa como la neoplasia intraepitelial cervical puede explicar la mayora de las neoplasias intraepiteliales cervicales negativos, las muestras obtenidas en el LEEP procedure.27 encontramos que la mayora de grado 2 neoplasia intraepitelial cervical positivas, las lesiones que se han encontrado en las biopsias de mujeres con negativo pruebas de VPH no fueron confirmados por el examen de las muestras de escisin, lo que sugiere que la prueba del VPH podra mejorar la exactitud de lo patolgico diagnosis.28 ms importante, es tranquilizador que la sensibilidad de la prueba del VPH es poco probable que resulte en sesgo de duracin (debido a la identificacin de las lesiones indolentes), ya que entre las mujeres cuyas muestras de biopsias mostraron alto grado de neoplasia intraepitelial cervical, estas lesiones fueron confirmadas ligeramente, pero no significativamente ms a menudo en personas con pruebas positivas para el VPH que en aquellos con pruebas de Papanicolaou positivos. Se ha sugerido que el rendimiento de las pruebas de Papanicolau puede ser influenciado por el orden de recogida de la muestra cuando mltiples muestras cervicales se obtienen, 29 tal como en el caso de Pap y cotesting VPH. Nuestros resultados, que no son compatibles con esta afirmacin, nos permite combinar los datos de ambos grupos para obtener ideas sobre diferentes algoritmos de deteccin. Elevar el umbral de positividad de VPH 1 a 2 pg de ADN por mililitro reducido referencias para colposcopia mientras se mantiene la sensibilidad mayor que la de la prueba de Papanicolau a un umbral para ASCUS. Nuestros resultados apoyan la propuesta de que el VPH triage de los frotis que muestran ASCUS es casi tan sensible como la colposcopia inmediata y referencias para colposcopia permanecer low.3, 4 Otra opcin, utilizando para la deteccin del VPH seguida de triaje de pacientes con pruebas positivas para el VPH con la prueba de Papanicolaou , con el apoyo de otros work.30, 31 Nuestra evaluacin post hoc de esta estrategia se indica una sensibilidad mucho ms baja que independiente la prueba del

VPH (53,8% vs 97,4%). Sin embargo, los citotecnlogos en este ensayo no tenan conocimiento de los resultados del VPH, lo que nos lleva a especular que en una situacin de triaje verdaderos los citotecnlogos que ser conscientes de que las diapositivas que se lea eran de mujeres con pruebas positivas para el VPH, y esto llevara probablemente a una evaluacin ms minuciosa de los frotis y la carcasa reducida load.30 Esta hiptesis queda por probar. Cotesting, una opcin aceptable para el cribado cervical en los Estados Unidos, 2,20 alcanz el 100% de sensibilidad en nuestro ensayo. Sin embargo, como Ronco et al.32 han encontrado, este enfoque slo marginalmente mejorado la sensibilidad en comparacin con la prueba del VPH solo, al tiempo que duplica el nmero de pruebas y derivaciones crecientes. El costo-efectividad de cotesting necesitar una nueva evaluacin. El xito de VPH vaccines33, de 34 aos abre una nueva era en la prevencin del cncer cervicouterino. La vacunacin no ser, sin embargo, eliminar cribado. No todas las mujeres sern vacunados, y las mujeres que ya han estado expuestas a VPH tipo 16 o 18 aos no pueden benefit.35, 36 que las vacunas actuales slo estn dirigidos a dos de los tipos de VPH que causan cncer obliga a continuar cribado. Para las mujeres vacunadas, seguido de deteccin del VPH ofrece el beneficio adicional de VPH surveillance.30 Nuestros resultados coinciden con los de estudios previos por divisin muestral y aleatorizado que muestra que la prueba del VPH es ms sensible que la prueba de Papanicolaou para la deteccin del cncer cervicouterino precursors.6-18, 31,32 La sensibilidad ms alta y la ms "aguas arriba" se centran en la carcinognesis cervical conferida por la prueba de VPH, con respecto a las pruebas de Papanicolaou, con seguridad debe permitir la prolongacin de los intervalos de cribado, compensando as los tiempos de espera, las complicaciones fsicas y psicolgicas, y los costos incurridos por un mayor nmero de remisiones de colposcopia despus de la proyeccin inicial. Triage algoritmos que identifican a las mujeres con pruebas positivas para el VPH que estn en mayor riesgo de neoplasia intraepitelial cervical, como el "del VPH seguida de Pap" estrategia, son esenciales y deben ser evaluados en ensayos controlados. En los lugares con garanta de calidad para la deteccin, diagnstico y procedimientos teraputicos, es difcil predecir si un cambio de las pruebas de Papanicolaou para la prueba del VPH reducir an ms las tasas de mortalidad por cncer de cuello de tero. Para las mujeres que son evaluadas con menor frecuencia de lo recomendado, una prueba ms sensible, como la prueba de VPH, puede resultar importante. La incorporacin de la prueba del VPH en el cribado primario requerir la educacin de los pacientes. Nuestra comprensin de la historia natural de la infeccin por HPV y la neoplasia intraepitelial cervical ha evolucionado rpidamente, lo que hace difcil proporcionar informacin clara y consistente information.37 Sin embargo, los participantes aceptan fcilmente la prueba del VPH cuando la informacin correcta es available.38 Creemos que un cambio de celular para pruebas virales, junto con la educacin y la vacunacin, contribuir a un control ms eficaz del cncer de cuello uterino. Con el apoyo de una subvencin (MCT-54063) de los Institutos Canadienses de Investigacin en Salud y en parte por una subvencin sin restricciones de Merck Frosst

Canada. Dr. Maynard fue apoyado por una beca del Instituto Nacional del Cncer de Canad, el Dr. Franco fue el ganador de un premio Cientfico Distinguido de los Institutos Canadienses de Investigacin en Salud, y el Dr. Coutle era el destinatario de un premio Acadmico Nacional de los Fonds de la Recherche en Sant du Qubec. Dr. Mayrand reporta haber recibido honorarios por asesoramiento y conferencias de Merck Frosst, Pfizer, Roche y GlaxoSmithKline, el Dr. Ferenczy, recibiendo honorarios por conferencias de Merck Frosst y poseer acciones en Digene, el Dr. Ratnam, recibiendo una beca de Merck Frosst, el Dr. Coutle , recibiendo honorarios como asesor de Merck Frosst y becas de investigacin de Merck Frosst y Roche, y el Dr. Franco, recibiendo honorarios de consultora o asesoramiento bordo de GlaxoSmithKline, Merck Frosst, Roche, y Gen-Probe, honorarios por conferencias de GlaxoSmithKline, y apoyo financiero de Merck Frosst. Ningn otro conflicto de intereses pertinentes a este artculo se inform.

FUENTE DE INFORMACIN

De los Departamentos de Oncologa y Epidemiologa y Bioestadstica (M.-HM, JH, FC, ELF), Medicina Familiar (ED-F.) y Patologa (AF), McGill University, Montreal, los departamentos de Obstetricia-Ginecologa ( M.-HM) y de Mdecine Familiale (IR), la Universidad de Montreal, Montreal, el Departamento de Epidemiologa Clnica y Bioestadstica, McMaster University, Hamilton, ON (SDW), el Sir Mortimer B. Davis-Jewish General Hospital, Montreal ( AF), el Laboratorio de Salud Pblica de Terranova, San Juan (SR) y el Dpartement de Microbiologie-Infectiologie, Hospital Notre-Dame du Centre Hospitalier de l'Universit de Montral, Montreal (FC) - todo en Canad. Atender la solicitud de separatas al Dr. Franco en la Divisin de Epidemiologa del Cncer de la Universidad McGill, 546 Pine Avenue. W., Montreal, QC H2W 1S6, Canad, o en eduardo.franco @ mcgill.ca. Los miembros de la Canadian Cancer Cervical Screening Trial (CCCaST) El equipo se enumeran en el Apndice.

APNDICE

Los miembros del Grupo de Estudio CCCaST son los siguientes: Montreal investigacin personal: Abruzzese L., Bellegarde K., Bernardin M., E. Duarte Franco, F. Ferdinand, EL Franco (investigador principal), G. Kelsal, M. H. Mayrand, M. Paquin, Pich S., J. Poirier, A. Rodrigues, Rousseau N., C. Schwartz, Slavtcheva N., E. Tunistky. Personal de St. John de investigacin: A. Batstone, G. Condon, A. Fitzpatrick, P. Francis, B. Halfyard, Jefe C., C. Leonard, D. Mason, J. McGrath, V. Moulton, E. Oates, W. Shea. Montreal clnicos colaboradores: M.Y. Arsenault, G. Asselin, Authier L., S. Bagga, Bastien P., Bazinet L., F.

Beaudoin, Beaulieu P., Bdard MJ, Belinski S., S. Blisle, Benoit J., M. Bernard, S . Bianki, Biron L., Bissonnette F., R. Bou Habib-, Bourque J., B. Bradbury, Champagne M., Carlos Y., P. Choquette, JN Couture, H.Q. Dao, C. Desjardins, Desjardins J., L. Desrosiers, DiTommaso S., Dontigny L., M. Doyle, J. Dub, Dupuis MJ, F. Durocher, Engel F., Fafard B., A. Ferenczy, G . Fortier, A. Fortin, Fortin C, D. Francoeur, Frechette D., Fugre P., G. Gagn, Gascon S., Gaudreau MJ, Gaudron D., K. Gemayel, Gilbert L., Gilbert S., J. Gill, I. Girard, Gobeil A., L. Granger, Grou E., F. Grou, Guertin G., J. Guimond, Hemmings R., Ifergan N., C. Johnson, Johnson, L. Ketchian, Y. Korcaz, Lafortune C., J. Lalande, Lanctot JF, Landry D., M. Landry, Langevin D., Langlois I., L. Lanmy Monnot, Lapensee L., L. Larouche, D. Laurin , MC Lavigne, Y. Lavoie, Leduc M., F. Leger, Leroux N., Luskey G., Mansour N., J. Nieto, A. Masse, I. Mayrand, MH Mayrand, L.R. McLauchlin, S. Menard, Mercer C., M. Messier, Michon B., M. Nadeau, Nguyen M., Ouellet S., C. Paquin, Par R., Peloquin S., Pich Y., R. Pichet, C. Rivard, I. Rodrguez, Roman S., Rusimovic L., G. Sanche, Souliere D., Sproule D., M. Steben, S. Sin embargo, Theriault D., Tondreau G., D. Tremblay, T. Minh Dung, Vo, VM Whitehead, M. Yaffe, A. Di Zazzo, C. Ziegler. Colaboradores clnicos en St. John: E. Bannister, Callahan E., J. Collingwood, Crocker P. Dawson L., Drover A., J. Dunne, Fifield F., J. Fitzgerald, D. Fontaine, B. Grandy, M. Greene, K. Halley, Hatcher L., J. Hickey, Horwood P., J. Janes, Jardine F., Kieley L., S. King, Kirby C., N. Kum, Mate E., S. McGrath, C. McManamon, Misik K., M. O'Dea, O'Shea P., C. Peddle, M. Penton, C. Pike, Power P., L. Rogers, Saunders K., Skirving P., T. Sullivan, Verge J., P. Wadden, M. Watson, M. Young. ADN del VPH laboratorios de ensayo: F. Coutle (Montreal), S. Ratnam (San Juan).