Apoptosis en el Sistema Nervioso

Junying Yuan & Bruce A. Yankner
Departamento de Biología celular, Harvard Medical School, 240 Longwood Avenue, Boston, Massachusetts 02115, USA (email: junying_yuan@hms.harvard.edu) Departamento de Neurología, Harvard Medical School and Division of Neuroscience, Children’s Hospital, Enders 260, 300 Longwood Avenue, Boston, Massachusetts 02115, USA (e-mail: yankner@a1.tch.harvard.edu) La apoptosis neuronal esculpe el cerebro en desarrollo y tiene un rol potencialmente importante en enfermedades neurodegenerativas. Los principales componentes del programa de apoptosis en las neuronas incluye Apaf-1 (Apoptotic proteaseactivating factor1) y proteínas del Bcl- y familias de caspasa. Las neurotrofinas regulan la apoptosis neuronal a trav!s de la acci"n de la crítica proteína de cascadas de #uinasas$ como %osfoinositol &-#uinasa'A(t y vías de proteína #uinasa activadas por mit"genos. Similares vías de se)ali*aciones de muerte celular pueden ser activadas en enfermedades neurodegenerativas por estructuras anormales de proteínas$ como fibrillas amiloides en la enfermedad de Al*+eimer. La elucidaci"n de los mecanismos de muerte celular en las neuronas promete proveer m,ltiples puntos de intervenci"n terap!utica en enfermedades neurodegenerativas.

Aunque las neuronas maduras están entre los tipos de células que más viven en los mamíferos, las neuronas inmaduras mueren en grandes números durante el desarrollo. Además, la muerte celular neuronal es la característica cardinal de las enfermedades neurodegenerativas tanto agudas como crónicas. ¿Cómo mueren las neuronas? Esta es una pregunta difícil !emos comen"ado sólo recientemente a entender los mecanismos #ásicos. Como todas las células, la supervivencia neuronal requiere apo o trófico. $i%tor &am#urger 'ita (evi)*ontalcini descri#ieron en un importante estudio que la supervivencia de las neuronas en desarrollo está directamente relacionada con la disponi#ilidad de sus o#+etivos que inervan. Esto sentó las #ases para la !ipótesis de la neurotrofina, la cual propuso que las neuronas inmaduras compiten por factores tróficos derivados de los o#+etivos, que tienen un suministro limitado, sólo aquellas neuronas que tienen é-ito en esta#lecer cone-iones sinápticas correctas o#tendrían el apo o del factor trófico para permitir su so#revivencia. (a !ipótesis de la neurotrofina predice correctamente la so#revivencia neuronal requiere una se.al positiva de supervivencia, no #rindó, sin em#argo, una !ipótesis concreta so#re cómo las neuronas mueren en ausencia del apo o trófico. Esta#a asumido !asta recientemente que las neuronas morían simplemente de inanición pasiva en la ausencia de factores tróficos. En /011, usando neuronas simpáticas en cultivo como un sistema modelo, 2o!nson colegas mostraron que la in!i#ición de '3A síntesis de proteína #loquearon la muerte celular de neuronas simpáticas, inducida por la privación de un factor de crecimiento nervioso 43567, #rindando la primera evidencia tangi#le de que las neuronas de !ec!o podrían instigar su propio fallecimiento. (a identificación de los genes de la muerte celular programada ced)8, ced)9 ced)0, en el nematodo Caenor!a#ditis elegans sus mamíferos !omólogos, a#rieron una ventana a la oportunidad de e-aminar el mecanismo de la muerte de la célula neuronal a un nivel molecular. :ronto fue descu#ierto que la muerte celular neuronal verte#rada inducida por la privación del factor trófico, requiere la participación de proteasas de cisteína, más tarde denominadas caspasas, que son los !omólogos mamíferos de la C. elegans del producto CE;)8, del gen de la muerte celular. Esta fue la primera evidencia funcional de que la privación del factor trófico activa un programa suicida en neuronas verte#radas. ¿Cuáles son los componentes críticos de este programa neuronal suicida? ¿Cómo es activado por la falta de apo o trófico durante el desarrollo, por condiciones patológicas en enfermedades neurodegenerativas? Estas preguntas !an sido intensamente estudiadas durante la década pasada son el tema de esta revisión. -ol!culas clave en la apoptosis neuronal. (a apoptosis mamífera es regulada por la familia de proteínas <cl)=, la proteína adaptadora Apaf)/ 4para activador protector apoptótico 6actor /7, las proteasas de cisteína de la familia de caspasas, que son !omólogos de C. elegans de los productos CE;)0, CE;)9, CE;)8, del gen de la muerte celular, respectivamente. (a neuronas comparten el mismo programa #ásico apoptótico con todos los demás tipos de células. >in em#argo, diferentes tipos de neuronas, neuronas en una etapa de desarrollo distinta, e-presan diferentes com#inaciones de <cl)= miem#ros de la familia de caspasas, lo cual es una forma de proveer la especificación de regulación. .l papel de la familia Bcl- en la muerte celular neuronal.

:@A&r%. así tam#ién como lesión. sensoriales. (a disminución del factor trófico induce la activación de 23? la fosforilación de c)2un. Así. el ganglio cervical superior el núcleo facial muestran un número incrementado de neuronas. la activación de <a. en el retículo endoplásmico la mem#rana perinuclear.al de muerte inducida por la retirada del factor trófico.está e-presado en el cere#ro en desarrollo. %igura 1/ Activación de la apoptosis en neuronas simpáticas por disminución del factor trófico. que van desde la privación del factor trófico a los estímulos patológicos. las neuronas simpáticas neonatales neuronas motoras faciales de ratones con deficiencia de <a. (a caspasa) activada por su parte activa la caspasa)8. simpáticas después del nacimiento. tales como oclusión de la arteria cere#ral media la a-otomía del nervio facial. ratones transgénicos e-presando <cl)= en el sistema nervioso fueron descu#iertos de estar protegidos contra la muerte celular neuronal durante el desarrollo.podría ser un evento crucial para la muerte celular neuronal inducida por el retiro del factor trófico. lo cual a su ve" induce la e-presión de . !a una pérdida su#siguiente de neuronas motoras. (a muerte celular ocurre ante todo en neuronas inmaduras que no !an esta#lecido cone-iones sinápticas. están locali"ados en la mem#rana mitocondrial e-terna. perteneciente sólo al dominio <&8 mime#ro de la familia <cl)=.o mitocondrial. lo cual resulta en la li#eración de citocroma c. mueren alrededor del día em#rionario número /8. resultando en apoptosis. Aunque el desarrollo del sistema nervioso en ratones con <cl)= eliminado es normal. mostraron que la <cl)= puede apo ar la so#revivencia de las neuronas simpáticas en ausencia de 356. <cl)= <cl)C( actúan in!i#iendo miem#ros pro)apoptóticos de la familia <cl)= a través de la !eterodimeri"ación. pero a diferencia de la de <cl)=. así como lo fueron modelos de lesiones neuronales. lo que sugiere que <cl)= es crucial para el mantenimiento de la supervivencia neuronal.ali"ación del factor trófico tam#ién induce una vía con la posi#ilidad de muerte no)nuclear que facilita la formación del comple+o citocroma cAApaf) /Acaspasa)0. resultando en una activación dela caspasa. >u#secuentemente.son más resistentes a la muerte celular inducida por privación de 356 a-otomía. Bna falta de se. (os ma ores miem#ros anti)apoptóticos de la familia <cl)=. la e-presión de <cl)continúa incrementando !acia la vida adulta. <a.:@ puede activar <a-. En consecuencia. Además. antes de que esta#le"can cone-iones sinápticas con sus o#+etivos. <cl). (a e-presión de <cl)= es alta en el sistema nervioso central durante el desarrollo es regulada descendientemente después del nacimiento. (os ratones con nulo <cl)-. Apaf-1 y caspasas en la muerte celular neuronal . que es ampliamente e-presado en el sistema nervioso. respectivamente. #rindando la primera evidencia funcional de que la so#re)e-presión de <cl)= puede anular la se. (a formación del comple+o citocroma cAApaf)/Acaspasa)0 induce la activación de caspasa)0. <cl)= <cl)-.al apoptótica intracelular.es un miem#ro de pro)apoptótico de la familia <cl)=. . En ratones con deficiencia de <a-. <cl).(a familia de proteínas <cl)= tiene un rol crucial en la transducción de se. Esta familia de genes inclu e tanto proteínas anti)apoptóticas como pro)apoptóticas.de#ería ser crucial para la so#revivencia de las neuronas inmaduras. 5arcia et al. que contienen / o más dominios de !omología <cl)=. mientras que la e-presión de <cl)= en el sistema nervioso periférico es mantenida a lo largo de la vida. causando da. con muerte celular masiva en el sistema nervioso en desarrollo. Estos resultados sugieren que la supresión de la apoptosis podría proteger las neuronas contra los insultos.

(as caspasas con el dominio efector de muerte. si no todas. =7. En cam#io. )=. un análisis #ioquímico genético de ratones con caspasas mutantes sugiere que las caspasas están organi"adas en caminos paralelos e incluso superpuestos especiali"ados para responder a diferentes estímulos. páginas 1/D)1/F7. pueden ser activados por la ma oría. tales como la caspasa) 8. las vías de caspasa. /7. Ellas se pueden autofosforilar. los cuales son receptores celulares superficiales con actividad de tirosina quinasa intrínseca. datos recientes indican que algunas caspasas. Apaf)/ forma un comple+o con el c toc!roma c li#erado por las mitocondrias la caspasa)0 para mediar la activación de la pro)caspasa)0 46ig. se activan sólo en condiciones patológicas. por e+emplo. Er%< Er%C7. elegans transmite se. las neuronas pueden e-presar variados simultáneamente. un fenotipo mu similar al de los ratones de Apaf)/)nulos. que inclu e la caspasa 1 caspasa)/D. )9. (as dos principales caspasas implicadas en la muerte celular neuronal son caspasa)8 caspasa)0. 'atones con Apaf)/ nulo mueren durante el desarrollo em#rionario tardío. )// )/=. (a !a#ilidad de los in!i#idores de caspasa de #loquear la muerte celular neuronal inducida por la privación de factor trofico otras condiciones citoto-icas !a provisto indiscuti#le evidencia so#re el rol crucial de las caspasas en la muerte celular neuronal. como la caspasa)// la caspasa)/=. puesto que los mamíferos tienen al menos /9 differentes tipos de caspasas. Esto !a descartado el modeli simplista en el que la muerte celular neuronal es regulada por caspasas específicas a las neuronas. después de la unión de 356 a Er%A. Considerando que las caspasas con :ro)dominios cortos.Apaf)/ es un !omologo mamífero del producto CE. ¿Gué es lo que !acen estos factores de supervivencia? (as neurotrofinas generalemente activan ligan los receptores Er% 4Er%A. en las que esta última activa a la primera 4fig.a. Como cualquier otro tipo de célula.)9 del gen de muerte celular C. Estas fosfotirosinas a su ve" sirven como puntos de ancla+e para otras moléculas como la fosfolipasa Cg. el receptor fosforila diversos residuos de tirosinas dentro de su propia cola citoplasmática. e-i#iendo una apoptosis reducida en el cere#ro con una marcado aumento de la "ona periventricular proliferativa.>7. (as caspasas se clasifican so#re la #ase de la secuencia de motivos en sus prodominios. Es así como Apaf)/ es indispensa#le en la apoptosis de las células neuronales pogenitoras. )0. :ero !a sido más desafiante el determinar el rol de caspasas específicas. se activan mediante la interacción con los dominios intracelulares de los receptores de muerte tales como el receptor C. una su#unidad grande una su#unidad peque. estas moléculas de transducción de se. /7 (a caspasa)0 activada por su parte se escinde activa la caspasa)8. *asas celulares ectópicas aparecen en la corte"a cere#ral. caspasa)8)nula caspasa)0)nula 4Ea#la /7 sugieren que esta vía es importante en la regulación de la muerte celular neuronal en el cere#ro en desarrollo. . Neurotrofinas/ un asunto de vida o muerte -anteniendose con vida con neurotrofinas Como se mencionó anteriormente. son mu pro#a#lemente activadas a través de un comple+o intracelular de activación e+emplificado por el citocromo c A comple-/0 Apaf)/Acaspase)0. Eanto los ratones caspasa)8)nula caspasa)0)nula muestran defectos graves similares en el desarrollo de la muerte celular neuronal.ales coordinan la supervivencia neuronal 46ig. (as caspasas son representadas como proen"imas catalíticamente inactivas compuestas por un pro)dominio amino) terminal.a en este número por 3ic!olson. )@.ales apoptéticas de da. el !ipocampo el cuerpo estriado de los ratones caspasa)8)nulos caspasa)0)nula con una marcada e-pansión de la "ona periventricular. Esto ofrece la posi#ilidad de ser capa" de in!i#ir la muerte celular patológica terapéuticamente sin molestar a la apoptosis en el desarrollo la !omeostasis 4ver rese. fosfoinositida) 8)quinasa 4:H487?7 proteínas adaptadoras como >!c. la supervivencia de las neuronas inmaduras en desarrollo depende de la disponi#ilidad de factores neurotróficos.o mitocondrial para activar caspasas.0@ 4Apo)/A6as7 el factor de necrosis tumoral 4E367 (as caspasas con dominios de reclutamiento activadores de caspasa 4CA'. (os prominentes defectos de la apoptosis neuronal en ratones con Apaf)/ nulo. que inclu en la caspasa)/.

la proteína de union de respuesta cA*: 4C'E<7 36)%<. que otros o#+etivos afectados por A%t serán sin dudas identificados. 0amino 12(&)3-A(t. en si mismas reguladas por fosfolípidos. ¿Cómo actúa la A%t? A(t en acci"n. =7. la cual secuestra <ad en el citoplasma e in!i#e la actividad proapoptótica de la misma. Adicionalmente al dominio de quinasa centrali"ado. las 8 proteinas quinasas dependientes del fosfoinositol son. <ad es un miem#ro pro) apoptético de la familia <cl)=. de los cuales c)A%t8A'AC):?q es la especia más a#undante en neuronas. (a proteína A%t activa da soporte a la supervivencia de neuronas ante la ausencia de factores tróficos. A%t se transloca desde el citoplasma a la superficie interna de la mem#rana plasmática. el cuál. :or e+emplo. (as quinasas que fosforilan activan el A%t. los productos lípidos generados pos las en"imas :H487? controlan la actividad de A%t al regular su u#icación activación. lo que pone a la quinasa en estrec!a pro-imidad con sus activadores. resultando en la activación de 's%. (as en"imas :H487? activadas catali"an la formación del lipido 81)fosforiladofosfoinositido. A%t contiene un dominio de !omología plec%strin en su e-tremo 3)terminal. (as en"imas :H487? se encuentran comúnmente presentes en el citosol pueden ser activadas directamente por reclutamiento en un receptor Er% activado. que media en su interacción con proteínas fosfolípidos. o indirectamente a través de un 'as activado.espués de la unión de lípidos. <ad C'E< tam#ién son o#+etivos de 's% que podrían actuar sinérgicamente con A%t para activar la vía de supervivencia. :or ende. En una vía paralela. dónde la fosforilación de los miem#ros de la familia 6or%!ead por acción de la A%t negativamente regula las se. lo cual proporciona lugares de ancla+e para moléculas de transducción como la fosfolipasa Cg. Bn rol central del camino :H487? en la supervivencia neuronal fue por primera ve" sugerido mediante la o#servación de que los in!i#idores de :H487? #loquean el efecto de supervivencia de 356. la fosforliación de C'E< la quinasa H%< 4H??7 estimulan la supervivencia. la cual por su partefosforilata activa A%t. A%t tiene 8 isoformas celulares.?7. 356 induce la autofosforilación de Er%A. Estos resultados esta#lecen un rol escencial para la A%t en la supervivencia neuronal. fosfoinositida 8) quinasa 4:H487?7 la proteína adaptadora >!c. inclu endo reguladores de apoptosis factores de transcripción 46ig. como sus nom#res sugieren. el cual regula la locali"ación actividad de un componente clave en la supervivencia de la celula. las cuales están involucradas en la regulación de la supervivencia de las células. (a fosforilación de C'E< e H?? simula una transcripción de factores promotores de la supervivencia. (a :H487? activada induce la activación de A%t a través de 81)fosforilatado fosfatid linositol al igual que la quinasa fosfoinositido) dependiente 4:. 6or%!ead la caspasa)0 in!i#en la vía pro) apoptótica. A%t influ e a variadas proteínas clave para mantener a las células vivas. .ales promotoras de muerte. . >e !a demostrado que A%t afecta. la interacción de >!c)5r#= >J> activa la vía 'as)'af)*E?)E'?. directa o indirectamente tres familias de transcriptoresI 6or%!ead. :ero la activación de A%t induce la fosforilación de <ad promueve su interacción con la proteína c!aperona /9)8)8.%igura I $ías de supervivencia neuronal inducidas por la unión de 356 con su receptor Er%A. en cam#io un mutante negativo dominante de A%t in!i#e la supervivenca neuronal aún en la presencia de factores de supervivencia. en su forma infosforilatada puede unirse a <cl)-( por ende #loquear la supervivencia de una célula. la >erAE!r %inasa A%t. Está claro que A%t es una potente quinasa que mantiene a las neuronas vivas de distintas maneras. mientras que la fosforilación de <ad.

=7.:@ . en su#po#laciones neuronales específicas. Es posi#le que las neurotrofinas simplemente supriman un programa de apoptosis por defecto. si es que estas son o no las mismas que aquellas activadas por las neurotrofinas es un asunto aún por resolver. la muerte no puede ocurrir en la presencia de in!i#idores de síntesis de proteína '3A.a proteína de unión 5E: 'as la cascada descendiente de quinasa *A:. >in em#argo !a más so#re las neurotrofinas que sólo la activación de :H487? A%tI ellas tam#ién simulan el ancla+e de la proteína adaptadore >!c a los receptores Er% activados. disminución de síntesis de proteína '3A. uno de los o#+etivos con flu+o descendiente de 23?. es inducido fosforilado. El efecto de '>? en la supervivencia neuronal no se encuentra limitada a la fosforilación de <ad. am#as quinasas pueden actuarde forma snergética en la in!i#ición de la actividad pro)apotótica de <ad. c) 2un. es interesante notar que . Estudios recientes indican que la despolari"aciond e la mem#rana tam#ién activa las vías de supervivencia neuronales. para inducir la apoptosis neuronal. aunque la síntesis de proteína '3A son significativamente reducidas en las etapas tempranas de muerte celular de neuronas simpáticas. a pesar de que e-iste una divergencia en las vías de supervivencia en el flu+o descendente de los receptores de neurotrofina.ales e-tracelulares 4E'?7 46ig. indicando que la síntesis continuada de ciertas moléculas pro)apoptóticas es requerida. una serie de procesos tiene que suceder antes de que las neuronas simpáticas inmaduras cultivadas estén comprometidas a morir. disminución de la captación de glucosa. las '>? tam#ién son potentes activadores del factor de transcripción C'E<. Ka que C'E< es conocido como activador de la transcripción de #cl)=. para in!i#ir la apoptosis programada. inclu endo la producción incrementada de especies reactivas de o-ígeno. está menos claro qué desencadena la activación de la apoptosis en ausencia de se. quinasas *A:Aquinasas E'? 4*E?7 proteínas quinasas reguladas por se. Es así que. seguida por una serie de cam#io meta#ólicos tempranos. puede estimular la supervivencia de una célula directamente. <ad C'E<. en otras células. -uriendo sin neurotrofinas.ales que suprimen la apoptosis. El efecto del camino de la quinasa *A: so#re la supervivencia es mediadaal menos parcialmente por la activación de los miem#ros de la familia quinasa pp0D ri#osomal >F 4'>?7. Aunque está claro que las neurotrofinas la despolari"ación de la mem#rana activan las vías de transducción de se.4uta de la #uinasa de las proteínas activadas por mitogenos (-A1). Esto desencadena la activación de la peque. :aradó+icamente. am#as las vías de quinasa :H487?)A%t *A:. Como A%t. >in em#argo.ales de supervivencia. (as proteínas normales pueden volverse patogénicas cuando están su+etas a mutaciones genéticas o factores am#ientales que promueven la formación de estructuras anormales. En algunas células. %igura &I Estructuras proteicas anormales la patogénesis de enfermedades neurodegenerativas. En vista de esto. convergen en el mismo set de proteínas. Es importante !acer notar que las neurotrofinas no son el único factor que promueve la supervivencia neuronalI la estimulación eléctrica despolari"ación en concentraciones elevadas de ?C/ !an sido por muc!o tiempo conocidas como in!i#idoras de la muerte celular neuronal. '>? fosforila <ad. (a eliminación de 356 resulta en una disminución de la quinasa *A: actividades :H487?. la eliminación de 356 resulta en un lento sostenido aumento en c)2un quinasa amino)terminal 423?7 en actividades de quinasa p81 *A:. pero no suficiente. la cual inclu e la su#secuente fosforilacion activación secuencial de las quinasas 'af. (a activación del mismo 23? podría ser necesaria.

ales de supervivencia para suprimir el programa de muerte. (a adición de un in!i#idor pan)caspasa.:@ la que es vital para la e+ecución del programa de muerte celular.:@ podría ser requerido para a udar a <a.o mitocondrial la li#eración de citocromo c. es inducido en neuronas simpáticas privadas de 356. un miem#ro pro)apoptótico de la familia <cl)= de Ldominio de sólo <&)8M. dónde la !erida es menos severa durante la reperfusión.4tam#ién conocido como &r%7. enfermedad de &untington la esclerosis lateral amiotrófica 4fig. que funcionan para a+ustar número de células neuronales regular diferenciación Apoptosis patol"gica en el cerebro adulto (a apoptosis fisiológica en el cere#ro en desarrollo la apoptosis patológica en el cere#ro adulto comparten mecanismos moleculares similares en la fase efectora. !a poca evidencia que implique la disminución de factor trófico como el mecanismo patogénico principal en los desordenes neurodegenerativos en adultos. (a actividad de inducción de muerte de varias neurotrofinas !a sido a!ora documentada por diferentes tipos de células neuronales. -uerte celular debido a is#uemia (a muerte celular neuronal inducida por !eridas isquémicas !a sido tradicionalmente caracteri"ada como necrosis. rescata neuronas simpáticas incluso después de da. El receptor de neurotrofina pN@3E' es un miem#ro de la super familia receptora E36. por e+emplo a través de la generación de radicales li#res o la activación de las caspasas. los residuos tó-icos derivados de accidentes #ioquímicos o genéticos pueden desencadenar enfermedades neurodegenerativas mediante la cooptación de las vías de se. Esto indica que el punto sin regreso está en. pero no Er%s. (a muerte celular dependiente de pN@3E' parece ser in!i#ida por se. 87. . >i #ien es cierto la disminución de factor trofico tiene un rol prominente en la apoptosis durante el desarrollo. >in em#argo. la interacción de neutrofinas con el receptor pN@3E' de neurotrofinas. que pueden ser importantes en la patogénesis de la enfermedad de Al"!eimer. la cual media interacciones proteína)proteína está presente en otros miem#ros de la familia E36. o en flu+o descendente de. sugiriendo que las nerotrofinas podrían actuar como ligas de la muerte en una forma dependiente del conte-to celular. (as neuronas apoptóticas son más fáciles de detectar poco tiempo después de la formación de una !erida isquémica. :N@3E' fue originalmente pensado para cooperar con Er%s para modular la respuesta a las neurotrofinas.a moverse desde su u#icación en el citosol de la mitocondria.ali"ación Er%s. Aun así. la activación de la caspasa. que puede enla"ar todas las neurotrofinas. <arde colegas encontraron que la aplicación de anticuerpos que #loquean la atadura de 356 a pN@3E' in!i#ió la muerte de las células ganglionares de la retina de pollo que e-presa pN@3E'. Es posi#le que solo las neuronas que mantienen . indicando que la interacción celular de 356 con pN@3E' promueve la muerte celular en este sistema. Neurotrofinas/ 56na espada de doble filo7 (a !ipótesis neurotrofina predice la función de las neurotrofinas como se. evidencia morfológica #ioquímica de apoptosis !a sido #ien documentada en modelos animales e-perimentales con !eridas isquémicas cere#rales. en la penum#ra. Como en otros tipos de células. Bn tema emergente en trastornos neurodegenerativos adultos es la to-icidad de las estructuras o los agregados de proteínas anormales.ali"ación de apoptosis. pero no 356.puede inducir la li#eración de citocromo c. puede inducir la muerte celular #a+o ciertas condiciones. En vista de estos roles opuestos de neurotrofinas. pN@3E' podría tener un rol adicional en orquestar la muerte celular neuronal. sugiere que la in!i#ición de la actividad caspasa podría ser suficiente para #loquear la muerte celular neuronal #a+o ciertas condiciones patológicas. la li#eración del citocromo c desde la mitocondria induce la activación de las caspasas en las neuronas simpáticas. en la cual las células sus organelos se !inc!an rompen. ellos podrían ser más apropiadamente referidos como LneuromoduladoresM. >u dominio intracelular contiene una región que soporta similitud con el Ldominio de la muerteM. *ás #ien. Así. Gui"ás es la síntesis de proteínas relacionadas a . :ero !a diferencias claves en los mecanismos mediante los cuales la apoptosis es gatillada. estas neuronas no están determinadas a morir !asta que las capasas estén completamente activadas. Aun así. enfermedad de :ar%inson. después del cual <a.

(a to-icidad de formas estructurales anormales del amiloide)P proveen un tema uniforme con otros desordenes neurodegenerativos relacionados a la edad caracteri"ados por la aparición de estructuras proteicas patológicas. no todas las células mueren por apoptosis. 97. !a células con una clara morfología !inc!ada características vacuoladas. la enfermedad de &untington. que puede mediar en la producción de radicales li#res. por la o#servación de que el amiloide)P puede ser neurotó-ico in vitro e in vivo. las neuronas deficientes en caspasa)= caspasa)/= tiene una vulnera#ilidad disminuida a la to-icidad del amiloide)P. (a mitocondria puede ser importante en la transmisión de se. 97. . Aún más.ales apoptóticas durante la isquemia para inducir la activación de caspasa.#. la proteína precursora del amiloide. la cual tam#ién puede inducir la muerte celular de neuronas. A pesar de que !a contundente evidencia para validar la apoptosis en !eridas isquémicas cere#rales. 3euronas !ipocampales resistentes a la to-icidad del amiloide)P 3o !a apoptosis en células progenitoras neruoepiteliales durante el desarrollo. Algunas neuronas e-!i#en características morfológicas de la apoptosis. es así que en cualquier momento solo un número limitado de neuronas apoptóticas pueden ser detectadas. lo cual puede ser mediado por caspasa)// Ouna caspasa específicamente inducida por !erids isquémicas. :or e+emplo. El mecanismo de la neuroto-icidad del amiloide)P su locus preciso de acción no !an sido determinados. pero muc!as neuronas en degeneración no muestran evidencia alguna de apoptosis. 8abla 1/ %enotipo neuronal de ratones muertos por caspasa 0aspasa 9esarrollo %enotipo apopt"tico neuronal 0aspasa-1 0aspasa0aspasa-& 0aspasa-: 0aspasa-11 0aspasa-1 3ormal 3ormal (etal en el período perinatal 4depende de factores genéticos7 (etal en período em#rionario 4porcenta+e #a+o so#revive a la adulte"7 3ormal 3ormal 'esistente a !eridas cere#rales isquémicas una disminución en la incidencia severidad de encefalomielitis autoinmune. Estas variadas interacciones entre el amiloide)P receptores pueden activar variadas vías para la muerte celular 46ig. 87. 4eferencias 01 FF == =8. Aún más. como es el caso de la enfermedad de :ar%inson. 'esistente a apoptosis inducida por !eridas cere#rales isquémicas. el cual puede inducir muerte celular neuronal. el receptor neurotrofino pN@. 3euronas corticales son resistentes a la to-icidad del amiloide. Entre las células con características apoptóticas típicas. (a causa pro-imal de la neurodegeneración en la enfermedad de Al"!eimer es un tema activamente de#atido que !a sido enfocado en variadas proteínas con implicaciones genéticas 4'ecuadro /7. puede activar caspasas. sugiriendo que la apoptosis no sea el único mecanismo de degeneración en la enfermedad de Al"!eimer. la demencia fronto temporal la esclerosis amitropica lateral 46ig. los in!i#idores de caspasa atenúan significativamente las !eridas isquémicas neuronales. 3o !a apoptosis en células progenitoras neruoepiteliales durante el desarrollo. por ende. lo cual es consistente con su naturale"a de suicidio celular programado. las que predisponen a la deposición de amiloide.un nivel mínimo de actividad meta#olica puedan e-perimentar la apoptosis. pero !a sido demostrado que el amiloide # puede inducir estrés o-idativo elevar la concentración intracelular de Ca= 46ig. El rol central de la proteína amiloide)P es fundamentado por los efectos de mutaciones genéticas que causan la enfermedad de Al"!eimer familiares. la muerte de un significativo número de neuronas en un cere#ro isquémico es pro#a#lemente causada por un mecanismo no mediado por la caspasa. &a evidencia contundente de actividad de caspasa)8 en cere#ros isquémicos. el amiloide)P puede activar un set de genes tempranos inmediatos similares a aquellos inducidos por la disminución de factor trófico. 00 =D =/ -uerte celular neuronal en la enfermedad de Al*+eimer (a contri#ución relativa de la apoptosis a la perdida neuronal en la enfermedad de Al"!eimer es difícil de medir de#ido a la naturale"a crónica de la condición. El amiloide)P puede inducir la apoptosis interactuando con receptores neuronales. inclu endo el receptor para productos finales de glicación avan"ada 4'A5E7.

%igura . (a activación microglial tam#ién tiene un rol central en la muerte celular de neuronas asociada con infecciones virales del sistema nervioso central.sugiriendo que la in!i#ición selectiva de caspasas puede ser un acercamiento terapéutico potencial en el tratamiento de la enfermedad de Al"!eimer.(a activación microglial está asociada a placas amiloides puede ser inducida e-perimentalmente por el amiloide)P. (a activación microglial inducida por el amiloide)P resulta en la secreción de E36)a otros factores tó-icos que pueden inducir la apoptosis neuronal. (a microglia los macrófagos son los principales tipos de células infectadas por el $H& en el cere#ro. Es así que. *ecanismos microgliales similares !an sido relacionados con otros desordenes neurodegenerativos. el principal constitu ente de las placas en el cere#ro de la enfermedad de Al"!eimer. a su ve" pueden activar caspasas la proteína quinasa tau Cd%@. un péptido fromador de fi#rillas derivado de la proteína prion induce apoptosis neuronal a través de la activación microglial la generación de un tipo de o-igeno reactivo. (as mutaciones de la presenilina tam#ién pueden incrementar la vulnera#ilidad neuronal a la apoptosis. la generación de radicales li#res un influ+o de Ca=. la muerte celular neuronal patológica puede ser una consecuencia directa de la to-icidad del amiloide)P. proteasas que participan en la generación de amiloide)P. (a activación de las células microgliales es una característica prominente de la respuesta inflamatoria en un cere#ro con la enfermedad de Al"!eimer que puede contri#uir a la muerte celular neuronal. :or e+emplo. gatillando cascadas transductoras de se. . (a identificación de mutaciones en los genes presenilinos como una de las ma ores causas de la enfermedad de Al"!eimer familiar temprana !a provisto un nuevo enfoque en el entendimiento del mecanismo de la muerte celular neuronal en la misma.I $ías celulares de la neuroto-icidad del amiloide)P en la enfermedad de Al"!eimer.A.ales que resultan en la activación de la caspasa. *utaciones de presenilina aumentan la producción de una forma residual de amiloide)P. microglia factores tó-icos. aunque esto aún no se !a esta#lecido de manera definitiva. o una consecuencia indirecta de una comple+a interacción entre neuronas. induciendo la apoptosis de neuronas astrocitos en el >H. 6ormas agregadas del amiloide)P interactúan con variadas superficies neuronales receptoras con la microglia. >in em#argo sigue sin ser determinado si estos mecanismos contri#u en o no a la muerte celular neuronal en la enfermedad de Al"!eimer. Bna concentración intracelular elevada de Ca= podría activar proteasas calpainas las cuales. $arios estudios recientes sugieren que las presenilinas podrían ser l)secretasas.

':(A7. Bn tema central es la contri#ución relativa de la apoptosis neuronal a los déficits neurológicos en enfermedades de e-pansión de poliglutamina otras enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad.os agregados que inducen la apoptosis. ata-ia espinocere#elosa tipos / 8. A pesar de la correlación de la aparición de inclusiones neuronales con enfermedad en pacientes modelos de ratones transgénicos.. Además. . las caspasas pueden tener un papel en la generación de fragmentos altamente tó-icos de proteínas con tractos de poliglutamina e-pandido. -uerte por repeticiones de poliglutamina e=pandida (as enfermedades neurodegenerativas del adulto causadas por las proteínas con tractos de poliglutamina e-pandido se caracteri"an por una pérdida selectiva de su#po#laciones neuronales específicas. lo que indica que la formación de inclusiones puede ser neuroprotectora. en la enfermedad de &untington el número de inclusiones se correlaciona con la longitud del tracto de poliglutamina. (os pacientes con enfermedad en estadio temprano de &untington desarrollan déficits motores característicos sin evidencia de atrofia estriatal. la caspasa)1. la atrofia estriatal se !ace más frecuente en las etapas posteriores de la enfermedad. lo que resulta en la activación de una cascada de caspasas. Bn mutante dominante negativo de la caspasa)/. retrasa el inicio la progresión de la patología previene la aparición de un producto de escisión de la !untingtina.erivados u#iquitinada de las proteínas mutantes se pueden encontrar en grandes inclusiones intranucleares. en un ratón . llevando a una apoptosis neuro motora.)/ pueden activar las caspasa)/ caspasa)8.e manera similar. (a activación de la caspasa) /lleva a la producción de interlu%ina)/.)/ activan vías de muerte celular en esclerosis amitrópica lateral familiar. (as proteínas con repeticiones de poliglutamina pueden agregar in vitro formar fi#rillas de tipo amiloide similares a las fi#rillas de amiloide)P en la enfermedad de Al"!eimer. la in!i#ición de la formación de inclusiones puede aumentar la apoptosis neuronal in vitro. (a remoción inefica" de proteínas de e-pansión de poliglutamina por la vía de la u#iquitina)proteasoma podría contri#uir a la formación de inclusiones intranucleares.%igura <I *utaciones >J. la atrofia dentato)ru#ro)palido)luisiana 4. Eales agregados tam#ién se o#servan en los cere#ros de pacientes con la enfermedad de &untington. pueden incrementar la generación de radicales li#res. varios estudios !an cuestionado su significado patológico. (a apoptosis está mediada por el reclutamiento de la proteína adaptadora 6A. un modelo de ratón transgénico de la enfermedad de &untington e-!i#e síntomas motores en ausencia de atrofia estriatal o apoptosis neuronal. :or otra parte. (as mutaciones >J. El apo o a esta idea proviene de estudios en un modelo transgénico de la enfermedad de &untington. . :ero e-iste evidencia de que la e-presión de los tractos de poliglutamina e-pandida puede resultar en la formación de peque. la cual puede producir una respuesta inflamatoria microglial local e incrementar el número de neuronas afectadas. :or otro lado. (os ratones transgénicos que e-presan mutantes ampliados de la !untingtina ata-ina / que contienen poliglutaminas tam#ién desarrollan inclusiones que aparecen a apro-imadamente el mismo tiempo que los déficits neurológicos. o la administración intracere#roventricular de un in!i#idor de caspasa de amplio espectro.

Los individuos con trisomía 1$ #ue llevan una copia adicional del gen de la proteína precursora de amiloide$ desarrollan tempranamente la enfermedad de Al*+eimer.. . que es similar en muc!os aspectos a la de la enfermedad !umana. 1. se !a mostrado que el >J. promueve la polimeri*aci"n de amiloide-> en fibrillas formadoras de placa. caspasa)/ caspasa)8 activadas. el efecto neuroprotector de so#re e-presar <cl)= en ratones transgénicos con >J. . Las mutaciones en presenilina 1 y temprana. Caspasa)/ podría predisponer a muerte celular neuronal de = formasI incrementando la producción de la citoquina pro)inflamatoria interleucina. podría ser responsa#le de los déficits neurológicos tempranos. . podría da)ar la regeneraci"n neuronal o promover el estr!s o=idativo. &. 8au .l n. &. Estos !alla"gos sugieren que el >J.ste es el principal componente de las placas seniles y los dep"sitos de amiloide cerebrovascular.l alelo e. . :or lo tanto. . La activaci"n de la proteína #uinasa cd(< podría contribuir a la fosforilaci"n de tau y la apoptosis neuronal.)/ mutante es de alguna forma tó-ico para las neuronas.. pueden ser detectadas en médulas espinales de pacientes E(A 4A(>7 ratones transgénicos con >J. .)/ muestran progresiva degeneración de neuronas motoras. las inclusiones intranucleares déficits neurológicos pueden ser revertidos desactivando la e-presión de los genes mutantes. Eoda la evidencia sugiere que la activación de la caspasa podría ser un componente esencial para la patología de E(A 4A(>7. 4ecuadro 1 -oleculas implicadas en la patog!nesis de la enfermedad de Al*+eimer B-amiloide proteína 1. La apolipoproteína .n para la enfermedad de Al*+eimer despu!s de los AB a)os.transgénico con !untingtina condicional. retrasa la progresión de la enfermedad en ratones transgénicos con >J. son una causa importante de la enfermedad de Al*+eimer familiar de aparici"n -utaciones de presenilina aumentan la producci"n de la forma de residuo de amiloide->$ #ue tiene una alta propensi"n a la formaci"n de fibrillas de amiloide.. lo cual es una reminiscencia de los mecanismos patogénicos de la enfermedad de Al"!eimer las enfermedades de repetición de poliglutamina. &. La +erencia del alelo e. . Aunque el mecanismo de to-icidad no está esta#lecido claramente todavía. Es más. Sin embargo$ las mutaciones de tau no se +an encontrado en los casos de la enfermedad de Al*+eimer. la disfunción neuronal. -utaciones de presenilina aumentan la vulnerabilidad neuronal a la apoptosis.)/.l tau +iperfosforilada es el componente principal de los ovillos neurofibrilares. Amiloide-> puede ser neurot"=ico. . .)/7 en A(> familiar.)/ mutante en líneas de células neuronales cultivadas.mero y la distribuci"n de los ovillos neurofibrilares est@n correlacionadas con el grado de demencia en la enfermedad de Al*+eimer.l alelo e. ofrece la posi#ilidad que un tratamiento temprano con in!i#idores enfocados a caspasas específicas podrían detener la apoptosis de las neuronas motoras. activando directamente caspasa)8 46ig @7. en lugar de la muerte celular. .)/ de tipo salva+e. llevando a la parálisis. Las mutaciones en la super"=ido dismutasa y la esclerosis lateral amiotr"fica (a esclerosis lateral amiotrófica es enfermedad motora progresiva. . caracteri"ada por la degeneración de neuronas motoras en la médula espinal el cere#ro. es el factor de riesgo gen!tico conocido m@s com. 1resenilinas 1. Es importante destacar que la in!i#ición de la actividad caspasa) /. Las mutaciones en tau producen demencia frontotemporal con par(insonismo asociado con el cromosoma 1? (%891-1?)$ lo #ue sugiere #ue las formas aberrantes de tau pueden dar lugar a la neurodegeneraci"n.)/ mutante puede formar agregados intraneuronales e inducir estrés o-idativo. Bn salto importante en la comprensión del mecanismo de la enfermedad vino de la identificación de mutaciones en el gen que codifica la superó-ido dismutasa 4>J.)/ mutante.)/ mutante. 1. &. En contraste. (os ratones transgénicos que e-presan formas mutantes de >J. no desarrollan la enfermedad de la neurona motora. Bn papel para la apoptosis en E(A 4A(>7 familiar se sugiere por la actividad proapoptótica de la >J. 1resenilinas son necesarios para la producci"n de b-amiloide y podría ser g-secretasa. los ratones deficientes o en so#ree-presión de >J. 8odas las mutaciones gen!ticas conocidas #ue causan la enfermedad de Al*+eimer predisponen a la deposici"n de amiloide. .

urante la década pasada !a !a#ido ma ores avances en nuestro entendimiento de los mecanismos fundamentales en muerte celular neuronal. . (a regulación de apoptosis. como en las neuronas que e-presan proteínas mutantes que causan enfermedades. 3aturalmente. desde un punto de vista terapéutico una pregunta central es si acaso la in!i#ición de la muerte celular neuronal resultaría en neuronas saluda#les normalmente funcionales. muc!as preguntas fundamentales permanecen para ser contestadas. desencadena la activación del programa de apoptosis en neuronas. a través de interacción de miem#ros de la familia <cl)= cascadas de caspasas.al podría ser #reve.0onclusi"n . no sólo las caspasas son importantes en regular la muerte celular neuronal durante el desarrollo. >ería importante definir el punto molecular sin regreso. péptido Amiloide)Q. la disfunción neuronal podría ser iniciada antes de la degeneración neuronal. Además. o prolongado. tiene un rol ma or en esculpir el cere#ro en desarrollo. (as respuestas a estas preguntas el dise. ellas podrían mediar tam#ién la muerte celular en enfermedades neurodegenerativas !umanas. como las vías :H487?)A%t *A:. cuando las neuronas se vuelven irreversi#lemente condenadas a morir. Estas interesantes novedades sugieren que la in!i#ición dirigida de la apoptosis podría ser efectiva en el tratamiento de varias enfermedades neurodegenerativas. sea este privación del factor trófico. lesión isquémica. Eodavía no entendemos e-actamente cómo un estímulo tó-ico.o de enfoques terapéuticos racionales requerirán un entendimiento detallado de cómo las neuronas so#reviven mueren en el cere#ro. son Apaf)/ proteínas en <cl)= familias caspasas. A!ora sa#emos que los componentes claves del programa de apoptosis en neuronas. J#viamente. !untingtina mutante o >J. A!ora estamos empe"ando a entender cómo las neurotrofinas suprimen la apoptosis mediante la regulación de cascadas críticas de la proteína quinasa. así como la de otros tipos de células. mutante. como en la privación de factor trófico la lesión isquémica. Este proceso de transducción de la se.