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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS ˜ ESPANA

11 N.◦ de publicaci´ on: 51
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k ES 2 045 052 kInt. Cl. : C07D 317/18
C07D 317/32 C07D 327/04 C07D 339/06 A61K 31/335 A61K 31/38

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kN´ umero de solicitud europea: 88115671.5 kFecha de presentaci´ on : 23.09.88 kN´ umero de publicaci´ on de la solicitud: 0 308 956 kFecha de publicaci´ on de la solicitud: 29.03.89

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

T3

54 T´ ıtulo: Antagonistas de leucotrienos LTD4 y LTB4.

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30 Prioridad: 24.09.87 US 100685

09.09.88 US 241265

73 Titular/es: G.D. Searle & Co.

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P.O. Box 5110 Chicago Illinois 60680, US

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´ on BOPI:

16.01.94

72 Inventor/es: Deason, James Ronald;

Stealey, Michael Allan y Weier, Richard Mathias

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

16.01.94

74 Agente: G´ omez-Acebo Pombo, J. Miguel

Aviso:

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´ on en el Bolet´ ın europeo de patentes, de la menci´ on de concesi´ on de la patente europea, cualquier persona podr´ a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´ on deber´ a formularse por escrito y estar motivada; s´ olo se considerar´ a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de on de Patentes Europeas). oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´
Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

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DESCRIPCION Esta invenci´ on se relaciona con el campo de agentes farmac´ euticos que act´ uan como antagonistas uan como antagonistas del leucotrieno B4 del leucotrieno D4 (LTD4 ) e incluye modalidades en donde act´ (LTB4 ). ergicos El estado de la t´ ecnica describe en general a los antagonistas de LTD4 como compuestos antial´ y a los antagonistas de LTB4 como agentes antiinflamatorios.
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ıa metab´ olica El leucotrieno D4 y C4 (LTD4 /LTC4 ) y el leucotrieno B4 (LTB4 ) son productos de la v´ an asociados con la contracci´ on del m´ usculo liso y contraen de a ´cido araquid´ onico. LTD4 y LTC4 est´ el ileo del cobayo, bronquios tanto humanos como del cobayo y arterias y venas pulmonares humanas. a asociado con la estimulaci´ on de neutr´ ofilos y se caracteriza por quemotaxis, agregaci´ on y El LTB4 est´ on. Se detectan altos niveles desgranulaci´ on. Se cree que LTB4 es un importante mediador de la inflamaci´ de LTB4 en artritis reumatoide, gota, psoriasis y enfermedad inflamatoria del intestino. Por tanto, los antagonistas de LTB4 son de utilidad en la terapia de tales enfermedades. En la patente francesa 1.445.013 se describen, como agentes sedantes o coler´ eticos, ´ acidos dioxolano - 2 - carbox´ ılicos de f´ ormula

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en donde R1 y R2 son iguales o diferentes y representan hidr´ ogeno, hal´ ogeno, alquilo o alcoxi; R3 es hidr´ ogeno, alquilo, arilo o alquilo opcionalmente sustituido por hal´ ogeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; a unido al fenilo; y n es 0 - 3. X es - CH2 - , - OCH2 - en donde el O est´ Esta invenci´ on abarca nuevos compuestos de la f´ ormula I m´ as adelante descrita y formulaciones farmac´ euticas que contienen dichos compuestos, de utilidad como agentes antial´ ergicos y agentes antiinflamatorios. La invenci´ on abarca compuestos de f´ ormula II que son antagonistas de LTD4 y composiciones farmac´ euticas a base de los mismos de utilidad como agentes antial´ ergicos. La invenci´ on abarca tambi´ en euticas de los mismos compuestos de f´ ormula III que son antagonistas de LTB4 y formulaciones farmac´ de utilidad en el tratamiento de enfermedades antiinflamatorias. Esta invenci´ on proporciona por tanto compuestos de f´ ormula I

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I y sus sales farmac´ euticamente aceptables e is´ omeros geom´ etricos y o ´pticos, en donde X, Y y Z son cada uno independientemente O o S con S opcionalmente oxidado a S = O; AlK es alquileno o hidroxialquileno ogeno o alquilo inferior; n es de cadena lineal o ramificada conteniendo 1 - 6 a ´tomos de carbono; R1 es hidr´ ogeno, alquilo inferior, cicloalquilo, - (CH2 )n - CO2 R1 , fenilo, fenilo sustituido con halo, 0 - 5; R2 es hidr´ alquilo inferior o alcoxi inferior; y Ar es 5, 6, 7, 8 - tetrahidro - 1 - naftalenilo, fenilo o fenilo sustituido con alquilo inferior; hidroxi, alcoxi inferior o alcanoilo inferior. Una modalidad preferida es un compuesto de f´ ormula II

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en donde Alk, Z, X, Y, R2 , n y R1 se define como anteriormente. Estos compuestos se caracterizan as preferida consiste en los compuestos de por tener actividad antagonista de LTD4. Una modalidad m´ ogeno, como se representa por los ejemplos 61, 84 f´ ormula II en donde R2 es alquilo inferior y R1 es hidr´ y 128(c). Estos compuestos son particularmente preferidos debido a su potencia y disponibilidad oral. Esta invenci´ on proporciona tambi´ en compuestos de f´ ormula III

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III en donde R3 es alquilo inferior y Alk, Z, X, Y, n, R1 y R2 se definen como anteriormente. Estos com´ tiles como agentes antiinflamatorios. puestos son antagonistas de LTB4 y son u

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Los compuestos de dioxolano pueden prepararse como se ilustra en el esquema A. El compuesto de partida

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puede prepararse usando el procedimiento descrito en C. R. ACAD. SC. PARIS. t.271 (20 Julio 1970) p 218 - 220 o R. Bohm, PHARMAZIE, 36:329 (1981).
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propilo. El t´ ermino “sales farmac´ euticamente aceptables” representa sales no t´ oxicas de los ´ acidos de los compuestos de esta invenci´ on en donde el cati´ on es sodio. magnesio. hexoxi y sus is´ omeros de cadena ramificada. potasio. tal como metilo. tetraalquilamonio y similares. Los compuestos de esta invenci´ on se preparan generalmente de acuerdo con el siguiente esquema: 55 60 4 . El t´ ermino “alcoxi inferior” representa alcoxi de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 a ´tomos de carbono. ferroso. butanoilo. calcio. El t´ ermino “alcano´ ılo inferior” representa alcanoilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 a ´tomos de carbono.2 045 052 Esquema A 5 10 15 20 25 30 35 en donde ArO. aluminio. butilo. etilo. 40 El t´ ermino “alquilo inferior” representa alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 a ´tomos de carbono. R1 . tal como acetilo. tal como metoxi. pentanoilo. R2 y n se definen como en la f´ ormula I. pentoxi. 45 50 El t´ ermino “halo” representa fluor. litio. pentilo. hexilo y sus is´ omeros de cadena ramificada. propanoilo. bromo o yodo. propoxi. cloro. butoxi. zinc. Alk. etoxi. hexanoilo y sus is´ omeros de cadena ramificada. amonio.

Si se confirma la linearidad y la pendiente se aproxima a . Los is´ omeros ´ opticos son resueltos en los enanti´ omeros mediante t´ ecnicas convencionales. en el caso de que la concentraci´ on de ensayo del compuesto no tuviera efecto sobre la respuesta inducida por agonista (A’=A). Se determina un valor de proporci´ on de dosis para cada tira de ilio usado para ensayar el antagonista. Antagonismo de LTD4 en el ileo del cobayo 25 30 35 40 Se suspendieron segmentos frescos de ileo del cobayo en ba˜ nos de tejido de 2 ml conteniendo soluci´ on Tyrodes modificada y oxigenada. Despu´ es de un periodo de equilibrio. R1 y R2 se definen como anteriormente.2 045 052 5 10 15 en donde Ar. estos datos pueden ser evaluados mediante an´ alisis Schild para determinar si la inhibici´ on es o no competitiva y. X. Los ejemplos ofrecidos m´ as adelante ilustran adicionalmente m´ etodos para la preparaci´ on de los compuestos de esta invenci´ on. en el caso de que lo sea. ıfico del LTD4 se reduce en La dosis de estudio inicial (1 x 10−5 M) se considera activa si el enlace espec´ un 45% o m´ as. El an´ por las proporciones de dosis trazadas como log [(A’/A) .1] versus la concentraci´ on de antagonista. 20 as La utilidad de los compuestos como antagonistas de LTD4 se ilustra por su actividad en uno o m´ de los siguientes ensayos. se gener´ o una curva de respuesta a on la dosis agonista exponiendo cada tejido a 4 dosis diferentes de LTD4 y midiendo las alturas de contracci´ resultantes. Las proporciones de dosis aumentan en el caso de que el compuesto inhiba la respuesta inducida por agonista. aislados El enlace espec´ ıfico de LTD4 tritiado a un n´ a partir de la membrana pulmonar del cobayo. Por ejemplo. se mide en presencia y ausencia del compuesto del ensayo. n. Los compuestos son ensayados in vivo como sigue.000 unidades de LTD4 . La proporci´ on de dosis es una medida de la capacidad del antagonista para desplazar hacia la derecha la curva de respuesta a la dosis de agonista.1. Y. Como control se emplea FPL 55712. los tejidos fueron incubados con una sola concentraci´ on de compuesto de ensayo y se repiti´ o el procedimiento de respuesta a la dosis de agonista. A continuaci´ on. Ensayos de enlace de receptores de leucotrienos (12c01) ua como sigue: El ensayo de enlace de receptores de LTD4 in vitro se efect´ 45 50 55 60 umero fijo de receptores pulmonares del cobayo. ayunados. son tratados previamente con pirilamina e indometacina para bloquear los efectos broncoconstrictivos de histamina end´ ogena y la s´ ıntesis de tromboxano A2 respectivamente. la inhibici´ on es considerada como competitiva. Los segmentos de ileo fueron lavados y se dejaron en reposo entre las diversas exposiciones al agonista. Z. Si las proporciones de dosis aumentan en funci´ on del incremento de la concentraci´ on de antagonista. Los compuestos activos son ensayados de un modo de respuesta a la dosis para determinar 5 . con un peso de 300 . la proporci´ on de dosis se aproximar´ ıa a 1. para deteralisis Schild examina la linearidad de la funci´ on descrita minar qu´ e valor pA2 es para el compuesto. adultos.05) causados por LTD4 . on de antagonista requerida para producir una proporci´ on de El pA2 es el log negativo de la concentraci´ dosis de 2. Cobayos Hartly hembras. Este valor se considera una medida de la afinidad del antagonista competitivo. La presi´ LTD4 en animales anestesiados con pentobarbital y acoplados a un respirador para roedores.350 g. Los comusculo liso respiratorio puestos que antogonizan el compuesto directo de la acci´ on de LTD4 sobre el m´ inhiben los incrementos de la presi´ on de insuflaci´ on intratraqueal (P< o = 0. Dicha proporci´ on de dosis se considera la concentraci´ on de agonista necesaria para alcanzar un nivel de respuesta determinado en presencia (A’) versus ausencia (A) de antagonista. Alk. Los compuestos de la invenci´ on se administran IV o IG en tiempos con anterioridad a la administraci´ on IV de on intratraqueal se controla antes y despu´ es de la administraci´ on de 2.

Despu´ es de la incubaci´ on. 21 (Suppl. Despu´ es de centrifugar (40. J. R. La incubaci´ on se realiz´ o a 0◦ C durante 45 minutos y se termin´ o por adici´ on de 5 ml de HBSS enfriado con hielo. usando procedimientos de sonificaci´ on y de congelaci´ on descongelaci´ on. Isolation of Leukocytes From Human Blood... La pureza de los neutr´ ofilos aislados fu´ e igual o superior al 95%. Christensen.D.X .dianisidina como donador de hidr´ ogeno. seguido por preincubaci´ ensayo durante 7 minutos.E. Clinical Research 28:75A.. 1980). on viene indicada por los siguientes ensayos. A. and Rothstein.6x106) en 1 ml de soluci´ on salina equilibrada de Hanks conteniendo 10 mM de tamp´ on HEPES (HBSS).phe (5 x 10−6 M) para inducir la desgranulaci´ on.. Quemotaxis D´ ermica Inducida por LTB4 en el cobayo 45 50 55 Se administr´ o el compuesto de ensayo intravenosamente o intrag´ astricamente en diversos momentos e diluido en salina tamponada con fosfato antes de la inyecci´ on de leucotrieno B4 (LTB4 ). Se a˜ nadi´ o tambi´ en Triton X .leu . Further Observations.20 minutos con LTB4 (5 x 10−8 M) o bien con el p´ eptido quemot´ actico f .dianisidina despu´ es de 15 minutos.100. Los filtros fueron lavados adicionalmente con 10 ml de HBSS y se determin´ o su radioactividad. La actividad de mieloperoxidasa liberada en la fracci´ on sobrenadante se expres´ o como el porcentaje de la actividad total en promedio (pellet m´ as fracci´ on sobrenadante). Los neutr´ ofilos fueron incubados entonces durante 2 . Se a˜ nadi´ o una suspensi´ on celular final de 3 Ficollpaque R (Pharmacia) y lisis hipot´ 6 . D.2 ml intrad´ ermicamente en los lomos rasurados de cobayos anestesiados. (Renlund. La actividad LTB4 de los compuestos de esta invenci´ 5 Preparaci´ on de Neutr´ ofilos Humanos Se purificaron neutr´ ofilos a partir de sangre venosa de donantes humanos normales empleando t´ ecnicas normalizadas de sedimentaci´ on con dextrano. se centrifugaron muestras y se extract´ o la mieloperoxidasa de los pellets celulares por sonicaci´ on en tamp´ on fosfato conteniendo 0. Los puntos de inyecci´ pinchazo en la piel y se homogeneizaron mec´ anicamente (Polytron. R. las actividades enzim´ aticas en las fracon de ciones sobrenadantes fueron analizadas espectrofotom´ etricamente (A460 ) midiendo la descomposici´ per´ oxido de hidr´ ogeno con o .2 045 052 valores IC50 . MacFarlane. Clin. A Quantitative and Sensitive Method For Measuremet of Myeloperoxidase. Invest.6 nM (3 H) LTB4 en presencia o ausencia de los compuestos de ensayo..70◦ C). Se encontr´ o que la actividad MPO era proporcional al n´ umero de neutr´ ofilos. La ligaci´ on espec´ ıfica se define como la diferencia entre la ligaci´ on total y la ligaci´ on no espec´ ıfica que no fu´ e desplazada por 10−7 M de LTB4 sin marcar. con bromuro de hexadeciltrimetilamonio al 0. Todos los datos se refieren a ligaci´ on espec´ ıfica. en la forma descrita por Renlund. G. G. En cobayos. seguido por filtraci´ on r´ apida de la mezcla de incubaci´ on bajo vacio a trav´ es de filtros de fibra de vidrio GF/C. Ensayo de Ligaci´ on de Receptores de LTB4 10 15 20 Se incubaron neutr´ ofilos (4 . centrifugado en soluci´ on est´ eril Histopaque (Sigma) y lisis hipot´ onica de eritrocitos (Boyun.100 a las fracciones sobrenadantes a una concentraci´ on de 0. J. pH 7.4% Triton . los animales fueron sacrificados.met .000 x g. Se extract´ o mieloperoxidasa (MPO) un enzima para neutr´ ofilos. seguido por centrifugado en soluci´ on est´ eril Histopaque R (Sigma) o onica de eritrocitos. El LTB4 fu´ (PBS) y se inyectaron 35 ng en 0. 1968). Brinkmann Instruments). con 0.4%. Cuatro horas m´ as tarde. 30 minutos). Quemotaxis en C´ amara Boyden Modificada 60 Se aislaron neutr´ ofilos humanos a partir de sangre perif´ erica citrada empleando t´ ecnicas convencionales de sedimentaci´ on con dextrano. Lab.4 y 30 µM de a ´cido nordihidroguaiar´ etico. Las fracciones sobrenadantes y los extractos pelletizados fueron analizados entonces espectrofotom´ etricamente respecto a la actividad de mieloperoxidasa por determinaci´ on de la velocidad de descomposici´ on de H2 O2 con o . se retir´ o la on fueron eliminados con un piel y se almacenaron en estado congelado ( . Ensayo de Desgranulaci´ on de Neutr´ ofilos Humanos 25 30 35 40 La desgranulaci´ on de neutr´ ofilos se determin´ o midiendo la liberaci´ on de actividad de mieloperoxidasa on de HBSS en el medio de incubaci´ on.5% en 50 mM de tamp´ on de fosfato s´ odico (pH 6). 97): 31. Como control se inyect´ o PBS. Lynch. el nivel de actividad MPO aument´ o con la cantidad inyectada de LTB4 . Se incubaron previamente neutr´ ofilos (3 x 106 ) en 1 ml de soluci´ on con los compuestos de con citocalasina B(5 µg) a 37◦ C durante 5 minutos.. et al. Scand. L.

gr´ anulos. farmac´ euticamente aceptable. agentes desintegrantes y 7 55 60 . Por ejemplo. separado por una membrana de policarbonato (Nuleopore Corp. se pueden incorporar tambi´ en a la mezcla aglutinantes. estearato de magnesio. alcohol benc´ ılico. elixires. usando formas conocidas en la t´ ecnica farmac´ eutica. tales como geles blandos. p´ ıldoras. tales como agua. IV) 25 30 35 38 61 50 84 3 70 0. aceite de algod´ on.3) al pocillo superior (0. polvos. aceite de s´ esamo. los componentes activos se pueden combinar con cualquier veh´ ıculo inerte no t´ oxico. propilenglicol.95% aire.47 µM 7.2 95. jarabes. geles blandos. La Tabla I ilustra la actividad LTD4 y LTB4 de compuesto representativos de esta invenci´ 10 5 Tabla I Antagonismo LTD4 15 Ejemplo 20 Ensayo de enlace de receptores (IC50 ) Ensayo del ileo del cobayo (pA2 ) Ensayo de broncocons tricci´ on in vivo (% inhibici´ on a 5 mpk. jarabes. tales como tabletas. la forma preferida de administraci´ on es la oral. conten´ ıa HBSS o 3 x 10−8 M LTB4 en presencia o ausencia de compuesto de ensayo.02 7. El pocillo inferior (0. intramuscular. Se calcul´ o el porcentaje de inhibici´ on a partir de los recuentos celulares corregidos en cuanto a la emigraci´ on aleatoria por sustracci´ on de la media del control HBSS.Plus .24 µM 8. sucrosa.8 ml) de una c´ amara Boyden modificada (pocillo ciego).84 7.57 93 87.02 µM 9. tabletas.56 µM 6. polietilenglicol. etanol. gotas y similares.05 7. sulfato c´ alcico.2 045 052 4 x 106 neutr´ ofilos /ml de soluci´ on salina equilibrada ide Hanks tamponada con HEPES (HBSS. cuado se desee o resulte necesario. lubricantes. tales como lactosa. pH 7.2 85.591 µM 9. subcut´ anea.IV.9 59. on. excipientes o veh´ ıculos farmac´ euticos (referidos aqu´ ı colectivamente como materiales “veh´ ıculo”) adecuadamente seleccionados con respecto a la forma deseada de administraci´ on. es decir. los citados ingredientes activos se administran normalmente en mezclas con diluyentes.2 35 Antagonista LTB4 Ejemplo 40 Ensayo de enlace de receptores (IC50 ) 0. Para las composiciones farmac´ euticas de administraci´ on oral y para los m´ etodos de la presente invenci´ on.2 ml). gotas.84 8. intraperitoneal. fosfato dic´ alcico. los componentes activos se pueden combinar con cualquier veh´ ıculo inerte o t´ oxico. y consistentes con las pr´ acticas farmac´ euticas convencionales. celulosa. salina.). c´ apsulas. aceite de cacahuete. farmac´ euticamente aceptable.06 µM 81 45 50 Los compuestos de la presente invenci´ on pueden administrarse en formas de dosificaci´ on orales.77 7.67 7. o diversas combinaciones de los anteriores. Despu´ es de una incubaci´ on durante 90 minutos a 37◦ C en elulas del pocillo inferior fueron lisadas y contados los n´ ucleos en un contador 5% CO2 .6 91. las c´ Coulter modelo S .1 96. elixires. para administraci´ on oral en forma l´ ıquida. para la administraci´ on oral en forma de tabletas o c´ apsulas. Adem´ as. elixires o jarabes. En general. almid´ on. diversos tampones y similares. aceite de ma´ ız.10 µM 3. manitol y similares. topical o transd´ ermicamente. para v´ ıa oral. Los compuestos pueden administrarse tambi´ en intravascular. o diversas combinaciones de los anteriores. geles blandos.37 µM 5. c´ apsulas.

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agentes colorantes, todos ellos adecuados. Aglutinantes adecuados incluyen almid´ on, gelatina, az´ ucares naturales, edulcorantes de ma´ ız, gomas naturales y sint´ eticas, tales como acacia, alginato s´ odico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol y parafinas, o combinaciones de los anteriores. Lubricantes para usarse en estas formas de dosificaci´ on incluyen a ´cido b´ orico, benzoato s´ odico, acetato s´ odico, cloruro s´ odico y similares o combinaciones de los anteriores. Los desintegrantes incluyen, sin limitaci´ on alguna, almid´ on, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de guar y similares, o combinaciones de los anteriores. Tambi´ en pueden incluirse, cuando resulte adecuado, agentes edulcorantes y sazonantes, as´ ı como conservantes. Para administraci´ on intravascular, intraperitoneal, subcut´ anea o intramuscular, los componentes activos se pueden combinar con un veh´ ıculo adecuado, tal como agua, salina, dextrosa acuosa y similares. Para administraci´ on por v´ ıa local, tal como para psoriasis, se pueden combinar cantidades terap´ euticamente eficaces de uno o m´ as compuestos de la presente invenci´ on con cremas, aceites, ceras, geles y similares, farmac´ euticamente aceptables. Independientemente de la v´ ıa de administraci´ on elegida, los compuestos de la presente invenci´ on se formulan en formas de dosificaci´ on farmac´ euticamente aceptables mediante m´ etodos convencionales ya conocidos por los expertos en la materia. Los compuestos pueden formularse tambi´ en empleando sales de adici´ on de bases farmacol´ ogicamente aceptables. Por otro lado, los compuestos o sus sales pueden emplearse en una forma hidratada adecuada. Las formulaciones locales de pomadas y ung¨ uentos son u ´tiles en el tratamiento de estados tales como psoriasis. Cualquiera que sea la v´ ıa de administraci´ on elegida, en el tratamiento se utilizar´ a una cantidad eficaz pero no t´ oxica del compuesto. El r´ egimen de dosificaci´ on para impedir o tratar estados asociados con leucotrienos con los compuestos de esta invenci´ on se elige de acuerdo con diversos factores, incluyendo el tipo, edad, peso sexo y estado m´ edico del paciente; severidad del estado; v´ ıa de administraci´ on; y compuesto particular usado. El m´ edico o veterinario con la experiencia normal podr´ a determinar f´ acilmente y prescribir la cantidad eficaz del f´ armaco requerida para evitar o deterner el progreso del estado a tratar. Al actuar as´ ı, el m´ edico o veterinario podr´ ıa utilizar dosis relativamente bajas al principio y aumentar posteriormente la dosis hasta obtener la m´ axima respuesta. Las dosis de los compuestos de la invenci´ on son normalmente del orden de 1 mg/kg hasta 50 mg/kg aproximadamente. Los siguientes ejemplos ilustran los m´ etodos usados para preparar los compuestos de esta invenci´ on. Ejemplos
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Ejemplo de Preparaci´ on 1 4 - (mercaptometil) - 1,3 - oxatiolano - 2,2 - dipropanoato de dietilo.
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Se disolvieron 4 - oxo - pimelato de dietilo (37 g, 0,16 mol) y 2,3 - dimercapto - 1 - propanol (20 g, 0,16 mol) en cloruro de metileno (600 ml). Se a˜ nadio eterato de trifluroruro de boro destilado (5 ml) y la mezcla de reacci´ on se agit´ o durante 3 d´ ıas a temperatura ambiente bajo una atm´ osfera de nitr´ ogeno. La mezcla de reacci´ on se apag´ o a˜ nadiendo soluci´ on acuosa al 5% de bicarbonato pot´ asico (200 ml). Las capas se separaron y la fase org´ anica se lav´ o con agua y se sec´ o sobre sulfato de magnesio. El agente secante se filtr´ o y el filtrado se concentr´ o en el evaporador rotativo. El aceite residual fu´ e cromatografiado sobre gel de s´ ılice usando 3% de acetato de etilo/tolueno como eluyente para dar 27,5 g (51%) del compuesto del t´ ıtulo como un aceite. An´ alisis calculado para C14 H24 O5 S2 : Calc.: Encon.: C, 49.99; C, 49.92; 8 H, 7.19; H, 7.23; S, 19.03. S, 19.11.

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Ejemplo 2 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil]tio]metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 - dipropanoato de dietilo.
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El metiletilcetona (20 ml) se disolvi´ o 3 - (2 - n - propil - 3 - hidroxi - 4 - acetilfenoxi) - 1 - bromopropano (2,0 g, 0,006 mol), preparado por el m´ etodo descrito en la patente US 4.565.882, ejemplo 14. A esta soluci´ on se a˜ nadi´ o el tiol del ejemplo 1 (2 g, 0,006 mol) y carbonato pot´ asico anhidro (2,5 g) y la mezcla de reacci´ on se refluy´ o con agitaci´ on bajo una atm´ osfera de nitr´ ogeno durante 24 horas. La mezcla de reacci´ on se enfri´ o a temperatura ambiente, se filtr´ o y el filtrado se concentr´ o en el evaporador rotativo. El residuo se cromatografi´ o sobre gel de s´ ılice usando 25% de acetato de etilo/ hexano como eluyente para dar 3,3 g (95%) del compuesto del t´ ıtulo como un aceite. An´ alisis calculado para C28 H42 O8 S2 :

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Calc.: Encon.: Ejemplo 3

C, 58.73; C, 58.55;

H, 7.41; H, 7.40;

S, 11.21. S, 11.51.

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Acido 4 - [[[3 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)propil] - tio]metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 dipropanoico.

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El producto del ejemplo 2 (3 g, 0,0052 mol) se disolvi´ o en etanol (50 ml). Se a˜ nadi´ o soluci´ on acuosa de hidr´ oxido de litio (2 M, 9,2 ml) y la soluci´ on de reacci´ on se agit´ o a temperatura ambiente durante 3 horas. Se separ´ o etanol usando el evapordador rotativo y el residuo acuoso fu´ e acidificado a pH 2 usando soluci´ on acuosa de bisulfato s´ odico 0,5 N. El aceite separado se extract´ o con acetato de etilo y la capa org´ anica se sec´ o sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente secante se filtr´ o y el filtrado se concentr´ o en el evaporador rotativo para dar 2,53 g de un aceite incoloro el cual se sec´ o a 70◦ (0,1 mm Hg) durante 5 horas, para obtener el compuesto del t´ ıtulo. An´ alisis calculado para C24 H34 O8 S2 :

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Calc.: Encon.:

C, 56.02; C, 56.07;

H, 6.67; H, 6.85;

S, 12.43. S, 12.79.

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Ejemplo 4 4 - [[[5 - 4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)pentil]tio]metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 - dipropanoato de dietilo.
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La reacci´ on del mercaptan del ejemplo 1 (2 g, 0,006 mol) y 5 - (2 - n - propil - 3 - hidroxi - 4 acetilfenoxi) - 1 - bromopentano (descrito en la patente US 4.565.282, ejemplo 1) (2,1 g, 0,06 mol) en metiletilcetona (20 ml), se llev´ o a cabo y se elabor´ o del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo 2. Despu´ es de la cromatograf´ ıa sobre gel de s´ ılice usando 25% de acetato de etilo/hexano como eluyente, se obtuvo 3,3 g (93%) del compuesto del t´ ıtulo como un aceite. An´ alisis calculado para C30 H46 O8 S2 : Calc.: Encon.: Ejemplo 5 C, 60.18; C, 60,01; H, 7.75; H, 7.80; S, 10.69. S, 10.79.

25

30

Acido 4 - [[[5 - (4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfenoxi)pentil] - tio]metil] - 1,3 - oxatiolano - 2,2 dipropanoico.
35

40

45

50

Se prepar´ o el compuesto del t´ ıtulo de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 3 usando el ´ ester producido en el ejemplo 4 (1,0 g, 0,0016 mol) y soluci´ on acuosa de hidr´ oxido de litio (2 M, 3,0 ml). Siguiendo el m´ etodo de elaboraci´ on del ejemplo 3, se obtuvieron 0,99 g (96%) del producto como un aceite incoloro. An´ alisis calculado para C26 H38 O8 S2 : Calc.: Encon.: C, 57.55; C, 57.33; H, 7.09; H, 7.35; S, 11.79. S, 11.68.

55

60

10

1.28.4 .2 . 30 35 40 45 Una sluci´ on de 5.oxatiolano . 6.3 g.dipropanoato de dietilo. 0.60. 0.24. se separaron las capas y la fase org´ anica se lav´ o con soluci´ on saturada de cloruro s´ odico. An´ alisis calculado para C14 H19 OBr: 50 55 Calc.8 . 28.1 .n . la mezcla de reacci´ on se refluy´ o con agitaci´ on vigorosa durante 2 horas.71.028 mol) en cloruro de metileno (50 ml) se mezcl´ o con una soluci´ on de hidr´ oxido s´ odico (2. 7. 5 10 15 El producto del ejemplo 1 (2. 60 11 .butilamonio (9.oxatiolano .1 . 0. 7.2.2 045 052 Ejemplo 6 4 .: Ejemplo de Preparaci´ on 7 C.2. C.: Encon. S.028 mol) y 1. Br. 0. Br.1 mm Hg) para separar el 1.006 mol) y 3 .2 g. El residuo se cromatografi´ o sobre gel de s´ ılice usando 100% de hexano como eluyente para dar 8.1.0 g.006 mol) se disolvieron en metiletilcetona (20 ml). 58. 59.4 . 0. 0.Bromobutoxi) . La mezcla de reacci´ on se enfri´ oa temperatura ambiente.dibromobutano (31 g.0575 mol) en agua (50 ml). 58.1 g (71%) del compuesto del t´ ıtulo como un aceite.3.3 g.bromopropano (1. Se a˜ nadi´ o carbonato pot´ asico anhidro (2.23.6 g.3 .70.7.fenoxi .2 .20.[[(3 .2.dipropanoato de dietilo .: Encon. 28.35. La cromatograf´ ıa del aceite resultante sobre gel de s´ ılice usando 15% de acetato de etilo/hexano como eluyente proporcion´ o 2. 5 . 6.60. Despu´ es de secar sobre sulfato s´ odico.dibromobutano restante.1.(4 .3 .tetrahidronaftaleno .11. H.tetrahidronaftaleno.4 . 13.propilfenoxi)pentil]tio]metil] .33.5 g) y la reacci´ on se llev´ o a cabo y se elabor´ o en la forma descrita en el procedimiento del ejemplo 2. H. 13.14 mol). la fase org´ anica se concentr´ o en el evaporador rotativo y el aceite residual se calent´ o bajo vacio (0. 59. C.70. 4 . S.ol (4.: Ejemplo 8 C.70 g (96%) del compuesto del t´ ıtulo como un aceite. H. An´ alisis calculado para C23 H34 O6 S2 : 20 25 Calc.6.fenoxipropil)tio]metil] .[[[5 . Despu´ es de a˜ nadir bisulfato de tetra .(2 . H.

5 g (77%) del producto como un aceite. 0.propilfenoxi) . S. 62.oxatiolano .1 .naftalenil)oxi]butil]tio] . H.2 .dipropanoico.0 ml).oxatiolano .0015 mol) y soluci´ on acuosa de hidr´ oxido de litio (2 M. An´ alisis calculado para C24 H36 O6 S2 : Calc. 8.60. 12 . An´ alisis calculado para C28 H44 O6 S2 .[[[5 . 7.dipropanoato de dietilo.006 mol) y el bromuro producido en el ejemplo 7 (1.6. 7. C. La mezcla de reacci´ on se agit´ o y refluy´ o bajo una atm´ osfera de nitr´ ogeno durante 4 horas y luego se elabor´ o siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2.28. 11. 25 30 35 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o seg´ un el procedimiento del ejemplo 3 usando el ´ ester producido en el ejemplo 8 (0.20.: Encon.: Ejemplo 9 C.1.3 . 0.8 .[(5.006 mol) y el producto del ejemplo 1 (2.5 g) con una soluci´ on de 5 .48.2 .56.35.90.: Ejemplo 10 C. 13.20.10. 12. H.8 g (80%) del compuesto del t´ ıtulo como un aceite. S. H. 0.7. 0.84. 0. 11.[[[4 .metil] .78 g (89%).0 g.n .7 g.7 g.2 045 052 5 10 15 Se mezcl´ o carbonato9 pot´ asico (2.006 mol) en metiletilcetona (20 ml).(2 .: Encon. 8.80 g. El residuo se cromatografi´ o sobre gel de s´ ılice usando 4% de acetona/benceno como eluyente para dar 1.1.2. se obtuvo como un aceite. S.2.bromopentano (1. 59.tetrahidro . H. 20 Calc. S. 3. 62. C.0 g.20. El producto en bruto se cromatografi´ o sobre gel de s´ ılice usando 20% de acetato de etilo/hexano como eluyente para dar 2.propilfenoxi)pentil]tio]metil] .3 . 0. Acido 4 . El producto.006 mol).00.1 . 50 55 60 Se prepar´ o el compuesto del t´ ıtulo seg´ un el procedimiento del ejemplo 2 usando el mercaptan producido en el ejemplo 1 (2.(2 . 40 45 4 . 59.

n .87◦ (0. C. 0.[[[[4 . La destilaci´ on del producto en bruto proporcion´ o 55 g (75%) de material puro. 25 An´ alisis calculado para C24 H34 O6 S2 : Calc. 7.butilamonio (80 g. H.naftalenil)oxi]butil] . H.31.1 .02. 60 13 .2 .73.79. 31. H. 7.8 g. 0. 10 15 20 Se prepar´ o el compuesto del t´ ıtulo usando el procedimiento del ejemplo 3 empleando el ´ ester producido en el ejemplo 10 (2 g. S. 13.(5.propilbenceno. S. El producto.73. H. 0. 1. 7.: Encon. H. 30 Ejemplo de Preparaci´ on 12 1 .: C. Encon.2 .1.(2 . S. 59.44 mol) en agua (400 ml).propilfenil (30 g.: C.8 .1 mm Hg). 13.86.2 dipropanoico. 61. 50 55 Ejemplo 13 4 .(3 . Br. 6. C.2. 61. 1 mol) y bisulfato de tetra .dibromopropano (100 g. 1. 35 40 45 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o seg´ un el procedimiento del ejemplo 7 empleando 2 .78 g (91%) se obtuvo como un aceite. 31. 85 .n .2.35.49. 11. hidr´ oxido s´ odico (18.7.: 5 C.tio]metil] . 11.3 . 6.89.10.6. 56.tetrahidro . 59. 56.42.dipropanoato de dietilo. S.00.oxatiolano .81.3 . 7.oxatiolano . Br.22 mol).5 ml).43.[[[3 .propilfenoxi)propil]tio]metil] .10. H.e.: C. An´ alisis calculado para C12 H17 BrO: Calc. 0.1. p. Ejemplo 11 Acido 4 .Bromopropoxi) .2 045 052 An´ alisis calculado para C28 H42 O6 S2 : Calc.66. 6.88.3 .26.22 mol) en cloruro de metileno (400 ml).0037 mol) y soluci´ on acuosa de hidr´ oxido de litio (2 M.: Encon.

5 g). 57.oxatiolano .oxatiolano . S.2 . 50 55 60 Se prepar´ o el compuesto del t´ ıtulo seg´ un el procedimiento del ejemplo 3 usando el ´ ester producido en el ejemplo 6 (2.88.88. se obtubo como un aceite.dipropanoico . 57.91. S. 14. C.: Ejemplo 14 Acido 4 .1. 1. 7.02. 13.86.005 mol) y soluci´ on acuosa de hidr´ oxido de litio (2 M. 2.[[(3 . 40 45 Ejemplo 15 Acido 4 .07.: C.3 g (92%).0052 mol) y soluci´ on acuosa de hidr´ oxido de litio (2 M. 0.2 . 10 ml). 7. 7.86 g (82%).2.54 g.91.fenoxipropil)tio]metil] .0 g.[[[3 . H. 0.1. 30 35 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o seg´ un el procedimiento del ejemplo 3 usando el ´ ester producido en el ejemplo 13 (2. S.44 g. El producto. 60.dipropanoico.48. 9 ml). 15 An´ alisis calculado para C26 H40 O6 S2 : Calc. 0.006 mol) y carbonato pot´ asico anhidro (2. 12. H.96 g (96%) del producto como un aceite.: Encon.47. S.58 g.propilfenoxi)propil]tio]metil] . 0. H. El producto en bruto se cromatografi´ o sobre gel de s´ ılice usando 15% de acetato de etilo/hexano como eluyente para dar 2.2 045 052 5 10 Se prepar´ o el compuesto del t´ ıtulo seg´ un el procedimiento del ejemplo 2 empleando el mercaptan producido en el ejemplo 1 (2.86.2. se obtuvo como un aceite.006 mol).86. 7. 25 20 C. H.20.: Encon. 14 . 12. C.2 . 60. El producto. el bromuro producido en el ejemplo 12 (1.3 .3 . An´ alisis calculado para C22 H32 O6 S2 : Calc.

24. 6.: C.(4 . Br.2 .propilacetofenona (10 g.2 . H.propilfenil]etanona.: Encon. 6.n .0 g.2 . 10 15 20 25 Se prepar´ o el compuesto del t´ ıtulo seg´ un el procedimiento del ejemplo 7 usando 2. H.30.dipropanoato de dietilo.3 . La cromatograf´ ıa del producto en bruto sobre gel de s´ ılice usando 15% de acetato de etilo/hexano como eluyente proprocion´ o 13. 59.: 5 C. 0.006 mol). An´ alisis calculado para C29 H44 O8 S2 : Calc. 15 .hidroxi .32. el bromuro producido en el ejemplo 16 (2.: Ejemplo 18 C. 54.2 045 052 An´ alisis calculado para C19 H26 O6 S2 : Calc. 7. C.051 mol).6 g.3 .oxatiolano .051 mol) en cloruro de metileno (100 ml). 54. El producto en bruto se cromatografi´ o sobre gel de s´ ılice usando 20% de acetato de etilo/hexano como eluiyente para dar 3. 15. 24.3 n .35 g.(4 . 7.102 mol) en agua (100 ml).2.70.006 mol) y carbonato pot´ asico anhidro (2.(4 .60. 1. 30 35 Ejemplo 17 4 .3 . 55 60 Acido 4 .dihidroxi .43.3 .57.acetil . 10. 0.: Encon.5 g (79%) del compuesto del t´ ıtulo como un aceite.57. S. H. 54. 10. C.Bromobutoxi) .44.29. 0.tio]metil] .: Encon. 0.[[[4 .oxatiolano . 40 45 50 Se prepar´ o el compuesto del t´ ıtulo seg´ un el procedimiento del ejemplo 2 usando el mercaptan producido en el ejemplo 1 (2.78.94. C. S.propilfenoxi)butil]tio]metil] .43. 55.hidroxi .2.56. hidr´ oxido s´ odico (4.[[[4 . Br. 15.1 g.2 .hidroxi .58. 59.propilfenoxi)butil] . H.51 g (98%) del producto como un aceite. 0.18 mol) y bisulfato de tetra . An´ alisis calculado para C15 H21 BrO3 : Calc.4 .1. H.2 dipropanoico. 0. Ejemplo de Preparaci´ on 16 1 .29.5 g).butilamonio (17.50. 6.1. S.06.acetil . S.37. 6.3 . H.[4 .4 .dibromobutano (38 g.

2 .006 mol).5 g (91%) del compuesto del t´ ıtulo.metil] . p. 6.n .09. 0. H.dibromopentano (37 g. 0.Bromopentil)oxi] .054 mol) en cloruro de metileno (100 ml).6. 108 . An´ alisis calculado para C25 H36 O8 S2 : Calc.1 g (88%) del producto como un aceite. 0.32 g. S. 12.0 g.006 mol) y carbonato pot´ asico anhidro (2.8 . 56.12. C. 0.3 . El producto en bruto se cromatografi´ o sobre gel de s´ ılice usando 15% de acetato de etilo/hexanocomo eluyente para dar 3. 7. Br.7. 26.2. 1. 56.12. Ejemplo 20 40 45 4 .59. Br.78 g.butilamonio (18.19 mol) y bisulfato de treta . 7.06.tetrahidronaftaleno .5 g). 0. 11. H. 10 ml).5 .3.8 .[(5 .: Encon. el bromuro obtenido en el ejemplo 19 (1. H. 50 55 60 Se prepar´ o el compuesto del titulo seg´ un el procedimiento del ejemplo 2 el mercaptan obtenido en el ejemplo 1 (2.ol (8 g.f.2 045 052 5 10 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o seg´ un el procedimiento del ejemplo 3 usando el ´ ester producido en el ejemplo 17 (3.naftalenil)oxi]pentil]tio] . El producto en bruto se recritaliz´ o en ciclohexano para dar 2.1 .6.42.108 mol) en agua (100 ml).4 . 0. S. 15 20 Ejemplo de Preparaci´ on 19 5 . Encon. La cromatograf´ ıa del producto en bruto sobre gel de s´ ılice usando 20% de acetato de etilo/hexano como eluyente proporcion´ o 12 g (69%) del compuesto del t´ ıtulo como un aceite.: C.1. 60.0055 mol) y soluci´ on acuosa de hidr´ oxido de litio (2M. 60.23 g.tetrahidronaftaleno.1 . 25 30 35 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o seg´ un el procedimiento del ejemplo 7 usando 5.dipropanoato de dietilo.1.3 g.oxatiolano .78.90. 0. hidr´ oxido s´ odico (4.[[[5 .2.tetrahidro .109◦ C. 26.: C.7.10.: C. 7. H. An´ alisis calculado para C15 H21 BrO: Calc.87.80.[(5.054 mol).80. 16 .

2 .7.1.25 mm Hg) para dar 20 g (80%) del compuesto del t´ 50 An´ alisis calculado para C13 H19 BrO: 55 Calc. 29. 12. C.4 . 60.80. 0. H. S. S. 7.073 mol) en cloruro de metileno (100 ml). 4 . 9 ml).2 .f.2 dipropanoico. 7.08.21. 35 40 45 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o seg´ un el procedimiento del ejemplo 7 usando 2 .47.oxatiolano . 57. 12. H.08. El producto ıtulo.255 mol) y bisulfato de tetra . H.dibromobutano (55 g.89. 11.n .01 g (92%) del compuesto del t´ ıtulo. 0.n .[(5. 8.tetrahidro .propilfenol (10 g.(4 .005 mol) y soluci´ on acuosa de hidr´ oxido de litio (2 M.propilbenceno. 62. H.1 . S. S.70.1.: Ejemplo de Preparaci´ on 22 1 .8 g. 63. 8.tio]metil] . 60 17 . C. 0.: Ejemplo 23 C. 87 . p.46.2.2 045 052 An´ alisis calculado para C29 H44 O6 O2 : Calc.e.112◦ /0. H.oxatiolano . 57.146 mol) en agua (100 ml). en bruto se destil´ o (p.[[[5 .8 .butilamonio (26 g. 29.Bromobutoxi) .dipropanoato de dietilo. C. hidr´ oxido s´ odico (6.55. 7. 10 15 20 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o seg´ un el procedimiento del ejemplo 3 usando el ´ ester producido en el ejemplo 20 (2. 60. Br.61.: Encon.[[[4 .58.0 g. C.49. Ejemplo 21 Acido 4 .: 5 C.: Encon. 0.02.: Encon.6. El producto en bruto cristaliz´ o lentamente y se recristaliz´ o en acetato de etilo/hexano para dar 2.naftalenil)oxi]pentil] .(2 . 0. Br.3 . 110 .3 . 1.06.06.073 mol).30.2. H.propilfenoxi)butil]tio]metil] .89◦ .58. 11. 25 An´ alisis calculado para C25 H36 O6 S2 : 30 Calc.02. 7.

00. el bromuro obtenido en el ejemplo 22 (1. 0.dipropanoico. 55 60 18 . 58. 61.006 mol) y carbonato pot´ asico anhidro (2.39. C.2.: Ejemplo de Preparaci´ on 25 C.[4 .[[[4 .8 g (90%). H. An´ alisis calculado para C23 H34 O6 S2 : 45 Calc. S.70. H.93. se obtuvo como un aceite. S. 61. 30 35 40 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o seg´ un el procedimiento del ejemplo 3 usando el ´ ester obtenido en el ejemplo 23 (2.(2 . H.60. S.propilfenil]etanona. El producto en bruto se cromatografi´ o sobre gel de s´ ılice usando 15% de acetato de etilo/hexano como eluyente para dar 2.propilfenoxi)butil]tio]metil] . 50 1 .Bromometoxi) .: Encon.15. 25 Acido 4 .1.0 g.3 .0 g.03. An´ alisis calculado para C27 H42 O6 S2 : 20 Calc.5 g).: Ejemplo 24 C. 12. 7.hidroxi . 13.78 g (87%) del producto como un aceite.3 .43. S.: Encon. 13. 8.7 ml).2 045 052 5 10 15 Se prepar´ o el compuesto del t´ ıtulo seg´ un el procedimiento del ejemplo 2 usando el mercaptan obtenido en el ejemplo 1 (2. 6. 7.57. 58. 0.63 g.oxatiolano .0038 mol) y soluci´ on acuosa de hidr´ oxido de litio (2 M. 8.36.2 . 1. El producto.2 .(3 . C.006 mol). 11. H.28.58. 0.

55.3 n . 58.2 . 11.7 g. hidr´ oxido s´ odico (2 g.006 mol). S.006 mol) y carbonato pot´ asico anhidro (2.2 045 052 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o seg´ un el procedimiento del ejemplo 7 usando 2. 5. 0.86.2.[[[2 . 5.dipropanoato de dietilo.2 .3 . H.005 mol) y soluci´ on acuosa de hidr´ oxido de litio (2 M.propilfenoxi)etil]tio]metil] . An´ alisis calculado para C27 H40 O8 S2 : Calc.acetil .0 g.3 . 1.[[[2 .dihidroxi .69.025 mol).n . el bromuro obtenido en el ejemplo 25 (1. 35 40 Ejemplo 27 4 . H.: Ejemplo 26 C. p.metil] . 0.49.75 g.44.propilfenoxi)etil]tio] .91. H. 26.05 mol) en agua (50 ml).80 g. 57. 45 50 55 60 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o seg´ un el procedimiento del ejemplo 3 usando el ´ ester obtenido en el ejemplo 26 (2.4 .3 g (92%) del compuesto del t´ ıtulo.(4 .oxatiolano . 51.025 mol) en cloruro de metileno (50 ml).acetil .oxatiolano . El producto en bruto se cromatografi´ o sobre gel de s´ ılice usando 20% de acetato de etilo/hexano como eluyente.82.(4 . 0. Br.butilamonio (8.3 .49.: Encon. 8.: C.5 g).f.2 . 11.hidroxi . 7.5 g (79%) del compuesto del t´ ıtulo como un aceite.81. 109 111◦C. 0. para dar 3. H. 0. 19 . 0.26.2. 26. El producto en bruto se recristaliz´ o en acetato de etilo/hexano para dar 2. C. An´ alisis calculado para C13 H17 BrO3 : 10 5 Calc.088 mol) y bisulfato de tetra .2 . 51.dibromoetano (17 g. 0.24.28. S.dipropanoico. Br.hidroxi .5 ml). 15 4 .3 . C.1.1.propilacetofenona (5 g.: Encon.2 . 7.25 g (91%) del producto como un aceite. 20 25 30 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o seg´ un el procedimiento del ejemplo 2 usando el mercaptan obtenido en el ejemplo 1 (2. La cromatograf´ ıa del producto en bruto sobre gel de s´ ılice usando 15% de acetato de etilo/hexano como eluyente proporcion´ o 13.

8 .47.1 .8 .3 .134 mol) en agua (100 ml).tetrahidronaftaleno .31. 1.6. 7. para dar 3.77.89 g.metil] .20. 61.1 . 12. An´ alisis calculado para C27 H40 O6 S2 : 55 Calc. 29. 29.3.23 mol) y bisulfato de tetra .7.3 .1 g (91%) del producto como un aceite. 61.69.73.98.83. 12. el bromuro obtenido en el ejemplo 28 (1.n . H.metil] .2.2 . 0.[[[3 .2 . 60 4 . C. S.2. 0. 6. 0. An´ alisis calculado para C13 H17 BrO: 25 30 Calc. 20 . 11.81.006 mol).dipropanoato de dietilo. H. 10 15 20 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o seg´ un el procedimiento del ejemplo 7 usando 5.52. 54.: Encon.3 .5 g. 58. 0.1 . S. 12. 55. El producto en bruto se cromatografi´ o sobre gel de s´ ılice usando 20% de acetato de etilo/hexano como eluyente.5 g).1. 57.13. S.: 5 C.2 045 052 An´ alisis calculado para C23 H32 O8 S2 : Calc.[(5. 0.(3 .tetrahidronaftaleno. Br. 0. C.44.067 mol). Ejemplo de Preparaci´ on 28 5 .oxatiolano .dibromopropano (47 g.88.1.tetrahidro .22.067 mol) en cloruro de metileno (110 ml).1 g.: Encon.: Ejemplo 29 C.2. 6.: Ejemplo 30 C.[(5.7.1.99. S.4 .Bromopropoxi) .dipropanoico.77.36. 40 45 50 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o seg´ un el procedimiento del ejemplo 2 usando el mercaptan obtenido en el ejemplo 1 (2.naftalenil)oxi]propil]tio] .0065 mol) y carbonato pot´ asico anhidro (2.: Encon. C. 7. 6. H. hidr´ oxido s´ odico (5. Br.[[[3 .oxatiolano .butilamonio (23 g.tetrahidro . 35 4 .naftalenil)oxi]propil]tio] .ol (10 g. 6.6.6. H.8 . H.7. La cromatograf´ ıa del producto en bruto sobre gel de s´ ılice usando 1% de acetato de etilo/hexano como eluyente proporcion´ o 12 g (60%) del compuesto del t´ ıtulo como un aceite. H.70.

propilfenoxi) . Despu´ es de agitar durante 3 d´ ıas a temperatura ambiente. 2.(mercaptometil) . 27. 47.3 . H. la mezcla de reacci´ on se apag´ o por adici´ on de 200 ml de soluci´ on de bicarbonato s´ odico al 5%.96.45 g (94%). C.0 g. para dar 10 g (40%) del compuesto del t´ ıtulo como un aceite.hidroxi . 6.dipropanoato de dietilo 50 55 60 21 .62.87.92.pentil]tio]metil] . 6. 13.89.: C. 57.: Encon.: Encon.25. 8.3 . H. 0. 13. 6. S.(4 . S. 0.99.43 g. 6.5 ml). se trat´ o con eterato de trifluoruro de boro (2 ml).2 .dipropanoato de dietilo 25 30 35 Una soluci´ on agitada de 1.trimercaptopropano (10.69.72.: C.2 045 052 5 10 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o seg´ un el procedimiento del ejemplo 3 usando el ´ ester obtenido en hidr´ oxido de litio (2 M.62.2 .88.ditiolano .071 mol) en cloruro de metilo (300 ml) bajo una atm´ osfera de nitr´ ogeno. 47.acetil . El agente secante se filtr´ o y el filtrado se concentr´ o en el evaporador rotativo. H.071 mol) y 4 .1. 15 An´ alisis calculado para C23 H32 O6 S2 : Calc.3 . 20 Ejemplo de preparaci´ on 31 4 . El producto.[[[5 .2. 27. El residuo se cromatografi´ o sobre gel de s´ ılice usando 5% de acetato de etilo/hexano como eluyente. 40 45 Ejemplo 32 4 .2 .2. C.15. H. An´ alisis calculado para C14 H24 O4 S3 : Calc. La fase org´ asnica se separ´ o y se sec´ o sobre sulfato s´ odico anh´ ıdrido.oxopimelato de dietilo (16.2. S. se obtuvo como un aceite.ditiolano . 57. S.3 .1.

0.4 . 0.3 .0014 mol). H. 15.882.54.5 g.70 g) en metiletilcetona (5 ml).dipropanoato de dietilo.882. 35 40 Ejemplo 34 4 . H.83.4 .2HOAc: Calc.0014 mol) y carbonato pot´ asico anh´ ıdro (0.2 .propil . C.3 .62.hidroxi .hidroxi . An´ alisis calculado para C26 H38 O7 S3 .propilfenoxi)propil]tio]metil] . 0. S. 5 . H.2 .1.33. 14. 45 50 55 60 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o seg´ un el procedimiento del ejemplo 2 usando el mercaptan obtenido en el ejemplo 31 (2.2.: Ejemplo 33 C.bromopentano (preparado como se ha descrito en la patente US 4. 53. 0.: Encon. se obtuvo como un aceite viscoso que conten´ ıa dos equivalentes molares de acido ac´ ´ etico. 6.1 .3 .08.tio]metil] . 58.hidroxi .5 ml).484 g.565. El producto en bruto se cromatografi´ o sobre gel de s´ ılice usando 30% de acetato de etilo/hexano como eluyente para dar.dipropanoico.006 mol) y 22 . S.90.1.n .40 g.(4 .52 g (75%) del producto como un aceite. 52. 7.[[[5 .acetil .ditiolano . 0.0 g. H. El producto en bruto se cromatografi´ o sobre gel s´ ılice usando 3% en acetato de etilo/tolueno (conteniendo 0. 0. An´ alisis calculado para C30 H46 O7 S3 : 10 5 Calc.propil .3 .98.2. 15 4 . ejemplo 1) (0. 3 .61.00078 mol) y soluci´ on acuosa de hidr´ oxido de litio (2 M.0 g. 20 25 30 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o seg´ un el procedimiento del ejemplo 3 usando el ´ ester obtenido en en el ejemplo 32 (0. 14. 7.0056 mol).acetil .propilfenoxi)pentil] .66.(2 .(2 . El producto.acetilfenoxi) .87.1 .bromopentano (descrito en la patente US 4.: Encon. 0. S. 1.3 .n .48 g.565.: C. 58.2 .hidroxi .2 045 052 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o seg´ un el procedimiento del ejemplo 2 usando el mercaptan obtenido en el ejemplo 31 (0. 6.(4 .3 . ejemplo 14) (2. 15.ditiolano . S. C.14.acetilfenoxi) .[[[3 .2 .22.5% de ´ acido ac´ etico).

H. 7.5 moles de tolueno.dimercapto . S.21. 7. El tolueno se separ´ o por calentamiento a 100◦ C bajo vacio (0. H.[[[3 .1 g de producto como un aceite.0025 mol) y soluci´ on acuosa de hidr´ oxido de litio (2 M.51. C.5% de a ´cido ac´ etico como eluyente.: Encon.99.propanol (20. 18. 45 50 55 Una soluci´ on agitada de 2. S.43.metil .46. 0.68.01.32.2 . La fase org´ anica se separ´ o y se sec´ o sobre sulfato s´ odico anhidro.18.hidroxi . 7.5 g.2 045 052 carbonato pot´ asico anh´ ıdro (3.3 .ditiolano .propanoato de dietilo.acetil .1. 2. C.4 .40. 10 Ejemplo 35 4 . 0. la reacci´ on se apag´ o por adici´ on de 250 ml de soluci´ on de bicarbonato pot´ asico al 5%. S. 6.57. El producto en bruto se cromatografi´ o sobre gel de s´ ılice usando 20% de acetato de etilo/hexano como eluyente para dar. S.01 23 H. 0. S.161 mol) en cloruro de metilo (600 ml) bajo una atm´ osfera de nitr´ ogeno.5 g) en metiletilcetona (25 ml) a reflujo durante la noche.1 g (70%) del producto como un aceite.dipropanoico.3 . El producto oleoso fu´ e azeotropado dos veces con tolueno para obtener el compuesto del t´ ıtulo conteniendo 0. 6.: encon. 47.oxatiolano .1. El producto en bruto se cromatografi´ o sobre gel de s´ ılice usando 40% en acetato de etilo/tolueno/0.: Encon.09. 25.: C. 35 40 Ejemplo de Preparaci´ on 36 4 . El agente secante se filtr´ o y el filtrado se concentr´ o en el evaporador rotativo. 7. 57. Despu´ es de agitar durante 3 d´ ıas a temperatura ambiente. 25.25. 15 20 25 30 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o seg´ un el procedimiento del ejemplo 3 usando el ´ ester obtenido en en el ejemplo 34 (1.2 . An´ alisis calculado para C24 H34 O7 S3 : Calc. H.161 mol) y levulinato de etilo (22 g. para dar 17 g (43%) del compuesto del t´ ıtulo como un aceite.: C.(mercaptometil) . 60 . 57.2. C. para dar 1. An´ alisis calculado para C10 H18 S2 O3 : Calc.1 .3 . H.3 . 16.64. 16.propilfenoxi)propil]tio]metil] . 48. H.30.33. 54. 18.1 mm Hg) durante 4 horas.: C.0 g. S. 5 An´ alisis calculado para C28 H42 O7 S3 : Calc. El residuo se cromatografi´ o sobre gel de s´ ılice usando 6% de acetato de etilo/hexano como eluyente. 5 ml). 54.2 .2 . se trat´ o con eterato de trifluoruro de boro (5 ml).89.

An´ alisis calculado para C22 H32 O6 S2 : 55 Calc.5 g).acetil . 0. 6 ml).2 .(4 . H. 5 10 15 20 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o seg´ un el procedimiento del ejemplo 2 usando el mercaptan obtenido en el ejemplo 36 (1. 0.acetil .20. 7.[[[3 .acetilfenoxi) .propanoico.bromopropeno (1. C. S.4 .: Ejemplo 39 C. S. 60 4 .88. 24 .(2 . 14.[[[3 . S. 13. 35 40 45 50 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o seg´ un el procedimiento del ejemplo 3 usando el ´ ester obtenido en en el ejemplo 37 (2. 57.hidroxi .05 g (90%).1 .2. 13.9 g. se obtuvo como un aceite.(4 .propilfenoxi)propil] .2 g.5 g.49.0043 mol) y soluci´ on acuosa de hidr´ oxido de litio (2 M.2 .006 mol) y carbonato pot´ asico anhidro (2.hidroxi .3 . El producto. 59.3 .2 . 7.02. S. An´ alisis calculado para C24 H36 O6 S2 : Calc.2 045 052 Ejemplo 37 4 .metil .hidroxi . 7.07. 0.1. H.oxatiolano . H.n .006 mol).oxatiolano .(4 .3 .tio]metil] .tio]metil] .1. El producto en bruto se cromatografi´ o sobre gel de s´ ılice usando 20% de acetato de etilo/hexano como eluyente para dar 2. 7.propilfenoxi) . C. 3 . 13.3 .: Encon.61.metil .48.2 .3 .3 .2 .hidroxipropil] .62. 59.2 propanoato de etilo.2 dipropanoato de dietilo.acetil . 57. H. 25 30 Ejemplo 38 Acido 4 .20.propilfenoxi)propil]tio]metil] .[[[3 .: Encon.: C. 2.ditiolano .26.2 .3 .03.propil .2 .92.7 g (93%) del producto como un aceite.1.hidroxi .

3 .(4 .32.565. S. 7.61.hidroxipropil]tio]metil] . 6. C.1.2 . El producto. 54. 12.67 g.: Encon.: Ejemplo 41 C.62. 10.: C.3 .3 . El producto en bruto se cromatografi´ o sobre gel de s´ ılice usando 40% de acetato de etilo/hexano como eluyente.1. 2. 57. 10.2 g (91%).2 045 052 5 10 15 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o seg´ un el procedimiento del ejemplo 2 usando el mercaptan obtenido en el ejemplo 1 (2.0 g.2 . 30 35 40 45 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o seg´ un el procedimiento del ejemplo 3 usando el ´ ester obtenido en el ejemplo 39 (2.oxatiolano .90.2 .metil] . 20 25 Ejemplo 40 4 . An´ alisis calculado para C28 H42 O9 S2 : Calc.propilfenoxi)butil]tio]metil] .53. H. H.2 . 55 4 . 0.2 propanoato de dietilo.n .28. H.(2 . An´ alisis calculado para C24 H34 O9 S2 : 50 Calc.06.bromopropano (descrito en la patente US 4.2 dipropanoico.3 . para dar 3.2. 57. C.[[[4 .882) (1. 6. 7.21.acetil .propil .4 . 0.5 g.: Encon.006 mol) y carbonato pot´ asico anhidro (3 g).propilfenoxi) .2 .33.3 .oxatiolano . 60 25 . se obtuvo como un aceite. S.22 g (92%) del producto como un aceite.86.acetil . 0. 12.[[[3 .(4 . 3 .hidroxi .46. H.25. S. S.acetilfenoxi) . 54.hidroxi .0066 mol).1.hidroxi .0045 mol) y soluci´ on acuosa de hidr´ oxido de litio.

1.[[[4 . 5 . 7.: Ejemplo de Preparaci´ on 43 C.2 . se obtuvo como un aceite. An´ alisis calculado para C25 H38 O6 S2 : Calc. 60. El producto.metil] .2 .68.: Encon.006 mol). 30 35 40 45 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o seg´ un el procedimiento del ejemplo 3 usando el ´ ester obtenido en el ejemplo 41 (2.propilfenoxi)butil] .23 g (91%).40.2 045 052 5 10 15 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o seg´ un el procedimiento del ejemplo 2 usando el mercaptan obtenido en el ejemplo 36 (1. 2.acetil .19.0052 mol) y soluci´ on acuosa de hidr´ oxido de litio (2 M.0 g.84. 0.propanoico. S.22. 60. 58.2 . 58. 7.(hidroximetil) .: Encon.oxatiolano .83.5 g.43.7 g. C.dipropanoato de dietilo.5 g). 7. H.1.oxatiolano . H.: C.28. 55 60 26 . 12. C. S. S. para dar 2. el bromuro obtenido en el ejemplo 16 (2. 0. 7.(4 . El producto en bruto se cromatografi´ o sobre gel de s´ ılice usando 20% de acetato de etilo/hexano como eluyente.04. 20 25 Ejemplo 42 Acido 4 . An´ alisis calculado para C23 H34 O6 S2 : 50 Calc.hidroxi .60. H. 8. 0. 13.73 g (91%) del producto como un aceite.2 . H.006 mol) y carbonato pot´ asico anh´ ıdro (2.3 .2.30. S.5 ml). 13.70.3 . 13.tio]metil] .3 .

0 g.5 g).55. 7.49. An´ alisis calculado para C29 H44 O7 S3 : Calc. C. 57.1.1. 9. el bromuro obtenido en el ejemplo 16 (2.hidroxi . 0.: Encon. 35 40 Ejemplo 45 4 . S. C.propilfenoxi)butil] . H.propilfenoxi)butil]tio]metil] . El producto bruto se cromatografi´ o en gel de s´ ılice usando 40% de acetato de etilo/hexano como eluyente.[[[4 . H.56 g (60%) del producto como un aceite.10.2 .hidroxi . 10 15 20 25 30 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o seg´ un el procedimiento del ejemplo 2 usando el mercaptan obtenido en el ejemplo 31 (2. El producto en bruto se cromatografi´ o sobre gel de s´ ılice usando 20% de acetato de etilo/hexano como eluyente para dar 1.61.3 .dipropanoato de dietilo. 52.5 ml) en cloruro de metileno (300 ml).dipropanoico. El producto.2 . 4 . 7. 27 . 45 50 55 60 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o seg´ un el procedimiento del ejemplo 3 usando el ´ ester obtenido en el ejemplo 44 (1.: Encon. 10.oxopimelato de dietilo (23 g. 7.acetil .5 (45%) de producto.1 mol) y eterato de trifluoruro de boro (2.0 g.2 045 052 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o seg´ un el procedimiento del ejemplo 1 usando 3 .2 propanodiol (10.mercapto . S.: Ejemplo 44 4 .2 . 5 An´ alisis calculado para C14 H24 O6 S: Calc.98. 0. para dar 14.ditiolano . 15.tio]metil] .00167 mol) y soluci´ on acuosa de hidr´ oxido de litio (2 M. 0.98.2.[[[5 . S.0 g.38. 15. 3.(4 . 52.3 .59.ditiolano . 0.1 mol).1.3 .2 .5 ml).0056 mol).acetil .3 . 7. se obtuvo como un aceite viscoso conteniendo un equivalente molar de acetato de etilo. C. 0.: C.0065 mol) y carbonato pot´ asico anhidro (2.(4 .48. 0. H. 57.90 g (85%).71. sal acetato de etilo.8 g. S.99. H.2.95.

Despu´ es de agitar 2 horas o usando una corriente de nitr´ ogeno y el residuo se cromatografi´ o sobre gel a 0◦ C.42.1.2 .3 .[[[3 . 0.2 propanoato de etilo. An´ alisis calculado para C10 H18 O2 S3 : Calc.081 g.2 .cloroperbenzoico al 85% (0.propilfenoxi)propil]tio]metil] .: Ejemplo 48 C.[[[3 .C4 H8 O2 : Calc. el disolvente se evapor´ de s´ ılice empleando acetato de etilo conteniendo 0.04 mol) y eterato de trifluoruro de boro (1.00047 mol).27. S.hidroxi .: Encon.3 .84.14. 16.: 5 C. 28 .20 g. H. H. S. El producto en bruto se cromatografi´ o sobre gel de s´ ılice usando 5% de acetato de etilo/hexano como eluyente para dar 3.(4 .8 g. 4 .53. H.2 . 6. S.(mercaptometil) . Ejemplo 46 Acido 4 .11.2. S.2. 16. 51. 6.2 . 51. 6.2 dipropanoico. 17.ditiolano .3 . 6.metil .acetil . 36.81.5% de ´ acido ac´ etico como eluyente.propanoato de etilo. 55 60 4 . 6.propilfenoxi)propil] .82. 6.: Encon.acetil . C. S. 0.25 ml) en cloruro de metileno (150 ml).24. 36.00047 mol) en cloruro de metileno (5 ml) se a˜ nadi´ oa ´cido m . H. C.6 g.25 g. 53. 40 45 50 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o seg´ un el procedimiento del ejemplo 1 usando 1.sulfinil]metil] . H. 10 15 20 25 A una soluci´ on agitada fr´ ıa (0◦ C) del sulfuro del ejemplo 35 (0. 75%) se obtuvo como un aceite.2 045 052 An´ alisis calculado para C25 H36 O7 S3 . H.56.(4 . 0. An´ alisis calculado para C24 H34 O8 S3 : 30 35 Calc.35 g (31%) de producto.57.3 .ditiolano .35. levulinato de etilo (5. 45.3 .: Encon. 16. 53.1.83.: Ejemplo de Preparaci´ on 47 C.3 .1. S.67. El compuesto del t´ ıtulo (0.metil .2 .04 mol).72.ditiolano .16. C.hidroxi .trimercaptopropano (5. 45.06.32. 0.

0.acetil .006 mol) y carbonato pot´ asico anhidro (2. 3 .3 .3 .[[[3 .54.07.3 .7 g (65%) del producto como un aceite.tio]metil] . An´ alisis calculado para C24 H36 O5 S3 : Calc.882) (1.2 045 052 5 10 15 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o seg´ un el procedimiento del ejemplo 2 usando el mercaptan obtenido en el ejemplo 47 (1.01.metil .94.4 g.tio]metil] .ditiolano 2 . El producto en bruto se cromatografi´ o sobre gel de s´ ılice usando 35% de acetato de etilo/hexano como eluyente.2 .2 .1. 19.565.75. 30 35 40 45 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o seg´ un el procedimiento del ejemplo 2 usando el mercaptan obtenido en el ejemplo 47 (1.: Encon.1. 7. 56. H. 0.bromopropeno (descrito en la patente US 4. H.(4 .2 .propanoico. S.1 .acetil .882. 18. H. para dar 1. 55. 7. C.98.n .0056 mol).hidroxi .3 .42. 60 29 .41.2 .epoxipropano (descrito en la patente US 4. ejemplo 14) (1.metil .[[[3 .propilfenoxi) . S.4 . C.(4 .: Encon.acetilfenoxi) . 20 25 Ejemplo 49 4 . 56.006 mol). 54.: C.2 .5 g. 19. 19.n .hidroxi .5 g.hidroxi .3 ditiolano .2 . An´ alisis calculado para C24 H36 O6 S3 : Calc.propanoato de etilo.006 mol) y carbonato pot´ asico anhidro (2.5 g).(2 .85 g 605%) del producto como un aceite. 3 .65.hidroxipropil] .29.3 . H.39.propil . S. 7.19.8 g. El producto en bruto se cromatografi´ o sobre gel de s´ ılice usando 15% de acetato de etilo/hexano como eluyente para dar 1. S.(2 .2 .1.5 g).565.propilfenoxi)propil] . 7.hidroxi .4 .: C.propil . 0. 0.acetilfenoxi) . 50 55 Ejemplo 50 Acido 4 .

H.propilfenoxi) . Ejemplo 52 Acido 4 .89.3 g. 6. O. C. S.2 .: Encon.65.2 045 052 5 10 15 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o seg´ un el procedimiento del ejemplo 3 usando el ´ ester obtenido en el ejemplo 48 (1.83. S.99.00. 19. 55 60 30 . 6. 53.propanoico.003 mol) y soluci´ on acuosa de hidr´ oxido de litio (2 M.90.2 .5 g. 18.1.55. 6.60.3 .(4 .68.acetil .96. H. El producto.propilfenoxi)propil] . 19.[[[3 .2 . 45 An´ alisis calculado para C22 H32 O6 S3 : Calc. 55. 0.0025 mol) y soluci´ on acuosa de hidr´ oxido de litio (2 M. 30 35 40 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o seg´ un el procedimiento del ejemplo 3 usando el ´ ester obtenido en el ejemplo 49 (1. 1.2 .: encon. H. 25 Acido 4 . se obtuvo como un aceite viscoso conteniendo 0.oxatiolano .88.[[[3 .: Ejemplo 51 C. S.2 . 55. 1.sulfinil]metil] . An´ alisis calculado para C22 H35 O5 S3 .1. C. H.4 g (90%). 6. 54.3 ditiolano .5 ml). 19.acetil . 10 ml).12. S.2 .33 C4 H8 O2 : 20 Calc. 3.33 equivalentes molares de acetato de etilo. se obtuvo como un aceite viscoso.hidroxi .2 .(4 .metil .3 .hidroxi .hidroxipropil] tio] metil] .: 50 C. 0.27 g (97%). El producto.propanoico.3 .metil .

07. H. 0. 13.82. Ejemplo 55 Saponificaci´ on del racemato B a a ´cido rac´ emico.87.157 g (50%) del producto deseado como un aceite. 20 25 Separaci´ on de racematos del ejemplo 37.cloroperbenzoico (0. 50 Se prepar´ o´ acido rac´ emico seg´ un el procedimiento del ejemplo 3 usando el racemato B producido en el ejemplo 53 (0. 0.hidroxipropil] . 7.2. 14. El producto (0. C.084.03. 13.: Ejemplo 56 C.tio]metil] .3 mol). S. 14. Los racematos del ejemplo 37 se separaron por medio de HPLC usando una columna de 500 x 9 mm de Cyclobond B y metanol/agua 55/45 como eluyente.00066 mol) y ´ acido m . 57. Inyecciones repetidas proporcionaron 68 mg de racematos A y 84 mg de racemato B. 7.00014 mol) y soluci´ on acuosa de hidr´ oxido de litio (2 M.propilfenoxi) . S.3 .71.2 . 57. H. H. 0. 0.81.: Encon.3 .(4 .hidroxi .88.054 g. 55 60 4 . 0.113 g. El producto (0.072 g. 7.: Encon. 0.89.acetil . se obtuvo como un aceite. S. 90%). 13.52. uno de los racematos obtenidos en el ejemplo 38. C.2 045 052 5 10 15 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o seg´ un el procedimiento del ejemplo 6 usando el sulfuro obtenido en el ejemplo 38 (0.30 g. se obtuvo como un aceite. 13. 6.2 dipropanoato de dietilo.05. uno de los dos racematos obtenidos en el ejemplo 38.02. 7.068.07. C.00066 mol).: Ejemplo 53 C. H.88. An´ alisis calculado para C22 H32 O6 S2 : Calc. Ejemplo 54 Saponificaci´ on del racemato A a a ´cido rac´ emico. H. 31 .: 45 C.88.2 ml). S.2 . 40 An´ alisis calculado para C22 H32 O6 S2 : Calc.: Encon. An´ alisis calculado para C22 H32 O7 S2 : Calc.53. S. 35 30 Se prepar´ o´ acido rac´ emico de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 3 usando el racemato A obtenido en el ejemplo 53 (0.02.1. H.07.ditiolano . S. El producto en bruto se cromatografi´ o sobre gel de s´ ılice usando acetato de etilo conteniendo 0.99.0002 mol) y soluci´ on acuosa de hidr´ oxido de litio (2 M. 55. 85%).[[[5 . 55. 6. 57.5% de ´ acido ac´ etico. 57. para dar 0.

3 .67.dipropanoico.74. 55 4 .2 . C. 0.565. El producto en bruto se cromatografi´ o sobre gel de s´ ılice usando 30% de acetato de etilo/hexano como eluyente. 6.hidroxipropil]tio]metil] . H.1.: Ejemplo de Preparaci´ on 58 C. para dar 1.8 ml). se obtuvo como un aceite conteniendo 0. C. 16.acetilbutirato de metilo.3 . 52. 20 25 Ejemplo 57 Acido 4 .93.41. S. 0.2 045 052 5 10 15 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o seg´ un el procedimiento del ejemplo 2 usando el mercaptan obtenido en el ejemplo 31 (1. H. 55.4 g (85%).87.0031 mol) y soluci´ on acuosa de hidr´ oxido de litio (2M. 0.2 . 16. 1.53. H.ditiolano 2.2 . 60 32 .882) (1. 30 35 40 45 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o seg´ un el procedimiento del ejemplo 3 usando el ´ ester obtenido en el ejemplo 56 (1.(4 .80.acetilfenoxi) .epoxipropano (descrito en la patente US 4. 6. 15.33 C4 H8 O2 : 50 Calc.: Encon.004 mol).acetil .2 .42. 7. 3 .004 mol) y carbonato pot´ asico anhidro (1.9 g. El producto.33 equivalentes molares de acetato de etilo.propil .3 .(2 .75 g) en metiletilcetona (15 ml).02. 52. 0.4 .1 g.9 g (60%) del producto como un aceite.[[[3 . 15.hidroxi .hidroxi . 6.63. 55. S.5 g.39. S. 7. H. An´ alisis calculado para C28 H42 O8 S3 : Calc.n .: Encon. An´ alisis calculado para C24 H34 O8 S3 .1.propilfenoxi) .60. S.: C.

ditiolano .15 g (96%) del producto como un aceite.81. C.2 .: Encon. 45.: C.2 g. S. An´ alisis calculado para C10 H18 O2 S3 : Calc.0355 mol) y eterato de trifluoruro de boro (1 ml) en cloruro de metileno (125 ml).60◦ (0.trimercaptopropano (5 g.butanoico. La fase org´ anica se lav´ o con agua y se sec´ o sobre sulfato s´ odico. 10 5 4 .(Mercaptometil) .3 . 3 .2 .1. S.565.3 .2.3 . 25 30 Ejemplo 60 4 . Despu´ es de agitar durante la noche a temperatura ambiente bajo nitr´ ogeno. 57.2 .(2 .acetilbut´ ılico (13 g.hidroxi . 0. H.propil . El producto en bruto se cromatografi´ o sobre gel de s´ ılice usando 5% de acetato de etilo/hexano como eluyente.38. 0. el producto puede ser purificado por destilaci´ on: p.1 mol) en dimetilformamida (150 ml) se a˜ nadi´ o yoduro de metilo (47 g).5 g (69%) de producto. S.: Encon.4 g.4 . 36.1. 7. 6.butanoato de metilo. El agente secante se filtr´ o y el filtrado se concentr´ o en el evaporador rotativo para dar 12 g del compuesto del t´ ıtulo como un aceite de color amarillo claro.2 . 33 . para dar 6. 35 40 45 50 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o seg´ un el procedimiento del ejemplo 2 usando el mercaptan obtenido en el ejemplo 59 (1. An´ alisis calculado para C24 H36 O5 S3 : Calc.(4 .propilfenoxi)propil]tio]metil] .metil .25. la mezcla de reacci´ on se diluy´ o con agua (300 ml) y se extract´ o con ´ eter et´ ılico (250 ml). Ejemplo de preparaci´ on 59.18.bromopropano (descrito en la patente US 4. 7. 45. para dar 2.03.3 .ditiolano . 4 . 19.2 .: C.05. 55 60 Ejemplo 61 Acido 4 .ditiolano 2 . 50 .acetil . C. S. H. H.3 .01.882.5 g). ejemplo 14) (1. 57.56.1.[[[3 .1 mm Hg).1 g.3 .e.Acetil .0355 mol).2 butanoato de metilo.1 .metil .54.2 .hidroxi . 15 20 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o seg´ un el procedimiento del ejemplo 1 usando 1. 0.0045 mol). El producto en bruto se cromatografi´ o sobre gel de s´ ılice usando 15% de acetato de etilo/hexano como eluyente.[[[3 .(4 . 19.hidroxi .acetilfenoxi) .n . 36.acetilbutirato de metilo (5.3 . 0.38. 7.006 mol) y carbonato pot´ asico anhidro (2.11. 0.metil .2 045 052 A una lechada agitada r´ apidamente de bicarbonato s´ odico (25 g) en una soluci´ on de a ´cido 4 . H.tio]metil] .58.propilfenoxi)propil] .

oxatiolano .2.[(acetiltio)metil] . soluci´ on acuosa al 5% de bicarbonato s´ odico y agua.2. 1. S.87 g (96%). se filtr´ o y el filtrado se concentr´ o en el evaporador rotativo para dar 4. C.5 g) en porciones durante 15 minutos.0 g.2 045 052 5 10 15 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o seg´ un el procedimiento del ejemplo 3 usando el ´ ester obtenido en el ejemplo 60 (2.4 g (97%) del compuesto del t´ ıtulo como un aceite de color amarillo claro.dipropanoato de dietilo.3 . se refluy´ o bajo nitr´ ogeno durante 5 horas. 5 ml).49.0 g.1 mm Hg). 0. soluci´ on acuosa de bisulfato s´ odico 0.2 . 19. 56. 7. La capa org´ anica se sec´ o sobre sulfato s´ odico. 0. H. An´ alisis calculado para C21 H30 O8 S2 : Calc.88. 7. H.14. terminada la adici´ on. 45 50 Ejemplo de Preparaci´ on 63 5 . El producto.73.: Encon. 13.5 N. la mezcla de reacci´ on se agit´ o a temperatura ambiente durante 2 horas.: Encon.3 . 6. El acetato de etilo se separ´ o por secado a 100◦ C durante 4 horas bajo vacio (0.04. La mezcla de 34 . 30 35 40 A una soluci´ on agitada fr´ ıa (0◦ ) del alcohol obtenido en el ejemplo 43 (3.dipropanoato de dietilo.0093 mol) en piridina (30 ml) se a˜ nadi´ o cloruro de p .41. C. 6. H.33 equivalentes molares de acetato de etil. S. 53. 19.oxatiolano .1.69. S.[[(4 . 55 60 Una lechada agitada de tioacetato de potasio (0.004 mol) y soluci´ on acuosa de hidr´ oxido de litio (2M.0042 mol) en acetona (20 ml).: C. 0.77.Metilfenil)sulfonil]oxi] . 56. An´ alisis calculado para C23 H34 O5 S3 : Calc.: C. se obtuvo como un aceite conteniendo 0. la mezcla de reacci´ on se diluy´ o con ´ eter y se lav´ o con agua.1.toluenosulfonilo (2.16.64.37. 13.50 g) en una soluci´ on del tosilato obtenido en el ejemplo 62 (2 g.2 . 53. H. S.11. 20 25 Ejemplo de Preparaci´ on 62 5 .

71.2. S. 50.hidroxi .03.[[[3 .97 g (95%) del compuesto del t´ ıtulo como un aceite.n . 19.2 .99.oxatiolano .0055 mol).1 . C.565.05.2 .92.4 .propil . 40 5 . 7. 0.5 N y se sec´ o sobre sulfato s´ odico. 35 .oxatiolano .1 g (72%) del compuesto del t´ ıtulo como un aceite amarillo claro.dipropanoato de dietilo. H.3 . ejemplo 14) (1. (3 .1 g. se lav´ o con agua y se sec´ o sobre sulfato s´ odico. S.882.0 g. 48. 0.1 g.acetil . 6.78.2 . 7.2 045 052 reacci´ on se filtr´ o y el filtrado se concentr´ o en el evaporador rotativo.: Encon.12. Se separ´ o el etanol en vacio en el evaporador rotativo y el residuo se disolvi´ o en acetato de etilo.propilfenoxi)propil]tio]metil] 1.19. El producto en bruto se cromatografi´ o sobre gel de s´ ılice usando 20% de acetato de etilo/hexano como eluyente para dar 1.003 mol). An´ alisis calculado para C14 H24 O5 S2 : 35 Calc.acetilfenoxi) . S.(4 .006 a ´tomos .(mercaptometil) .bromopropano (descrito en la patente US 4. El agente secante se filtr´ o y el disolvente se separ´ o usando el evaporador rotativo y el residuo se cromatografi´ o sobre gel de s´ ılice empleando 10% de acetato de etilo/hexano como eluyente para dar 1.(2 . 45 50 55 60 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o seg´ un el procedimiento del ejemplo 2 usando el mercaptan obtenido en el ejemplo 64 (1.0033 mol) y carbonato pot´ asico anhidro (1.g) de 63 (2.1. El agente secante se filtr´ o y el filtrado se concentr´ o en el evaporador rotativo para dar 1. 50. 16.: Ejemplo 65 C.52. 19.10. 17. 20 25 30 Una soluci´ on de et´ oxido s´ odico en etanol (20 ml) (preparado a partir de 0.2. 48.3 . H.16 g (0. S.hidroxi . An´ alisis calculado para C16 H26 O6 S2 : 10 5 Calc.dipropanoato de dietilo. El residuo se disolvi´ o en acetato de etilo.91. C.: Ejemplo de Preparaci´ on 64 C.: Encon.3 .6 g) en metiletilcetona (15 ml). 0. Esta fase org´ anica se lav´ o con soluci´ on de bisulfato s´ odico 0. 15 5 . se agit´ o durante 1 hora a temperatura ambiente bajo nitr´ ogeno.54 g (90%) del producto como un aceite. H. 7.99.3 . H.

11. 68. Ejemplo 66 Acido 5 .923 g (78%). C.33 equivalentes molares de acetato de etilo.benzoilpropi´ onico (20.87.112 mol). 6.3 g. C. S. 0.2. 19. 6.93. H.2 045 052 An´ alisis calculado para C28 H42 O8 S2 : Calc.57. 0.hidroxi . El producto. 4 ml). An´ alisis calculado para C24 H34 O8 S2 .[[[3 . 58. H. 11. 35 3 .49. 0.3 . C. yoduro de metilo (47 g) y bicarbonato s´ odico (33 g) en dimetilformamida (150 ml).benzoilpropanoato de metilo. El producto. 7. 50 55 Ejemplo de Preparaci´ on 68 60 36 .93. se obtuvo como un aceite.42. 7.94.21.3 . 1/3 EtOAc: 30 Calc.oxatiolano .0 g.propilfenoxi)propil] .88. H.tio]metil] .acetil .73. 68. 40 45 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o seg´ un el procedimiento del ejemplo 58 usando a ´cido 3 . se obtuvo como un aceite conteniendo 0.49. H. S. An´ alisis calculado para C11 H12 O3 : Calc.76. H. 6.68.1.0023 mol) y soluci´ on acuosa de hidr´ oxido de litio (2 M.: 5 C.99. 58.80. 9. 55. H. S.: Encon.: Encon.6 g (91%). 6.2 dipropanoico.: Encon. 10 15 20 25 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o seg´ un el procedimiento del ejemplo 3 usando el ´ ester obtenido en el ejemplo 65 (1. 55.30.(4 .2 .: C. S. 10.: Ejemplo 67 C.

14. 6.37.0014 mol) y soluci´ on acuosa de hidr´ oxido de litio (2 M.01.71.acetilfenoxi) . 3 . se obtuvo como un aceite conteniendo 0.01.propanoico.(2 .85.1.propil . 12.hidroxi .propilfenoxi)propil]tio]metil] .3 .002 mol). 6.08.019 mol). 0.tio]metil] .586 g.75 g. H.: Encon. 5 An´ alisis calculado para: C14 H18 O3 S2 : Calc.oxatiolano .: Ejemplo 69 4 . 45 Acido 4 . S.882.2 propanoato de metilo.3 .89.75. 63.75 ml).fenil . 1. 11. S.5 ml) en cloruro de metileno (50 ml).45. 50 55 60 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o seg´ un el procedimiento del ejemplo 3 usando el ´ ester obtenido en el ejemplo 69 (0.5 equivalentes molares de acetato de etilo.3 g.2 .1. An´ alisis calculado para C28 H36 O6 S2 : 40 Calc. 0.n .565.(4 .3 .2 .2 .1 propanol (2. C. H.3 . 0. 6.propilfenoxi]propil] .acetil . 0.: Ejemplo 70 C.2 . El producto en bruto se cromatografi´ o sobre gel de s´ ılice usando 20% de acetato de etilo/hexano como eluyente para dar 0. El producto. 56. C.fenil . 3 .dimercapto . 21.7 g.019 mol) y esterato de trifluoruro de boro (0. ejemplo 14) (0.686 g (90%).bromopropano (descrito en la patente US 4.81. 10 15 20 25 30 35 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o seg´ un el procedimiento del ejemplo 2 usando el mercaptan obtenido en el ejemplo 68 (0. 0. 37 .0025 mol) y carbonato pot´ asico anhidro (0.: Encon. 21.ocatiolano . S.(4 .benzoilpropionato de metilo del ejemplo 67 (3.3 .70 g. 6.acetil .21. 0. H.896 g (84%) del producto como un aceite.3 .[[[3 .hidroxi .4 .3 . 63.hidroxi .[[[ . El producto en bruto se cromatografi´ o sobre gel de s´ ılice usando 1% de acetona/tolueno como eluyente para dar 1 g (31%) de producto.1 . 56.2 .95 g) en metiletilcetona (10 ml). S.2 045 052 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o seg´ un el procedimiento del ejemplo 1 usando 2. H. C.

2 .acetil . 38 .062 g.(4 .oxatiolano . Ejemplo 71 Acido 4 .: 5 C.5 EtoAc: Calc. 11. H. S. 6.15 g. H.2 045 052 An´ alisis calculado para C27 H34 O6 S2 .81.2 .70.propilfenoxi]propil] .hidroxi . 10 15 20 25 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o seg´ un el procedimiento del ejemplo 48 usando el sulfuro obtenido en el ejemplo 61 (0. 16. para dar 0.3 .cloroperbenzoico (0.80. 16.: Encon.: C.3 . S. 0.: C. 54. 54. 6. 0. An´ alisis calculado para C23 H34 O6 S3 .3 .41. 40 45 50 55 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o seg´ un el procedimiento del ejemplo 46 usando el sulfuro obtenido en el ejemplo 3 (0. CH3 CO2 H: Calc.1.acetil . H. 11.0003 mol) y ´ acido m .2.16.06.metil .butanoico. H. 6.91. C. 0.2 . S. 6.cloroperbenzoico (0.propilfenoxi)propil] .38.2 .0003 mol) y a ´cido m .5% de ´ acido ac´ etico.15 g.: Encon.1.33. 53.37.3 .[[[ . An´ alisis calculado para C24 H34 O9 S2 : 60 Calc.33. 6. S. 6. S. El producto bruto se cromatografi´ o sobre gel de s´ ılice usando acetato de etilo conteniendo 0. 61.dipropanoico. para dar 0.3 ditiolano .18.2 .46.: Encon.0003 mol) en cloruro de metileno (3 ml). C.[[[ . 0. 0.88.070 g (45%) del producto deseado como un aceite. H.sulfinil]metil] .96. 30 35 Ejemplo 72 Acido 4 . El producto bruto se cromatografi´ o sobre gel de s´ ılice usando acetato de etilo conteniendo 1% de a ´cido ac´ etico.0003 mol) en cloruro de metileno (3 ml).58. C.80.(4 . 12.sulfinil]metil] . 53. H.3 .063 g. 11.hidroxi .063 g (45%) del producto deseado como un aceite conteniendo un equivalente molar de a ´cido ac´ etico.31. 61. S.

7.89.34.0 g.: Ejemplo 75 C. 40.(mercaptometil) . (0.[[[ . C.0 g. 51.3 . H.35 kg/cm2 .01. H. p.03 mol) y eterato de trifluoruro de boro (1 ml) en cloruro de metileno (75 ml). 25 30 35 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o seg´ un el procedimiento del ejemplo 1 usando 1.propilfenoxi]propil]tio]metil] .1 - 39 . 15 20 Ejemplo de preparaci´ on 74 4 .propanoato de metilo.72.propil .1.6 . 5 10 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o por hidrogenaci´ on de cloruro de 3 . An´ alisis calculado para C8 H12 O2 S3 : 40 Calc. 50 55 60 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o seg´ un el procedimiento del ejemplo 2 usando el mercaptan obtenido en el ejemplo 74 (1.(2 . S.: Encon.e.15. El aceite residual se destil´ o para dar 14. An´ alisis calculado para C5 H8 O3 : Calc.dimetilpiridina (1 equivalente) usando 10% on se filtr´ o y el disolvente se separ´ o Pd/C (2.1.ditiolano .acetilfenoxi) .hidroxi . 51. 63 .2 . 40.acetil .: C. El producto en bruto se cromatografi´ o sobre gel de s´ ılice usando 5% de acetato de etilo/hexano como eluyente para dar 2.5 g (35%) de producto. 6.5 g (79%).89.(4 .61.n .oxobutanoato de metilo del ejemplo 73 (3. H.2 045 052 Ejemplo de preparaci´ on 73 4 .2.92.3 . 6. 4 . 40. La mezcla de reacci´ usando el evaporador rotativo.03 mol). 40.: Encon.carbometoxipropionilo (25. 0.hidroxi . C.4 .166 mol) en tetrahidrofurano (250 ml) conteniendo 2.3 . 0. 0.3 .ditiolano .oxotubnoato de metilo. H.5 g.2 .5 g) como catalizador a 0.trimercaptopropano (4. S.3 .65◦ (10 mm Hg).propanoato de metilo. 3 .3 .004 mol). 5. 45 4 .30.2 .21 g.10.

0.tio]metil] .hidroxipropil] .hidroxi .30 g.30.12 g.(4 .67. C. H.: Ejemplo 77 C. 3 .propil . 20.565. se obtuvo como un aceite conteniendo 0.92.metil . S.2 propanoico. 40 .2 . 6.00425 mol) y carbonato pot´ asico anhidro (1. 40 4 .2 . S. 45 50 55 60 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o seg´ un el procedimiento del ejemplo 2 usando el mercaptan obtenido en el ejemplo 59 (1.05 g.2 .(4 . 55.1. 0. 19.26.5 ml).87. El producto.4 .33 EtOAc: 35 Calc.tio]metil] .acetil .propilfenoxi)2 . 54. El producto en bruto se cromatografi´ o sobre gel de s´ ılice usando 15% de acetato de etilo/hexano como eluyente para dar 1. 6. 3.1.[[[ .1.: Encon.n . 6.882.2 .3 . An´ alisis calculado para C21 H30 O5 S3 .: C. 20.acetil .acetilfenoxi) .10 g (96%) del producto como un aceite. 10 Ejemplo 76 Acido 4 .33 equivalentes molares de acetato de etilo. ejemplo 14) (1. 55. 0. S.: Encon.ditiolano .78.hidroxi . H. 6. El producto en bruto se cromatografi´ o sobre gel de s´ ılice usando 25% de acetato de etilo/hexano como eluyente para dar 2.60 g (81%) del producto como un aceite.31. ejemplo 18) (1. 5 An´ alisis calculado para C22 H32 O5 S3 : Calc. H.3 .02.3 . C. 0. H.[[[ . 19.2 . S.00275 mol) y soluci´ on acuosa de hidr´ oxido de litio (2 M.82.butanoato de metilo.06 g (85%).epoxipropano (descrito en la patente US 4.98.3 .2 045 052 bromopropano (descrito en la patente US 4.72.3 ditiolano . 55.5 g).3 .565.3 .00425 mol).58.hidroxi .propilfenoxi)propil] .4 g.(2 . 1. 0.004 mol) y carbonato pot´ asico anhidro (2 g).882. 15 20 25 30 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o seg´ un el procedimiento del ejemplo 3 usando el ´ ester obtenido en el ejemplo 75 (1.

H.acetilfenoxi) .hidroxi .33 equivalentes molares de ´ ester et´ ılico.n .: 5 C. 55.73.73.: Encon.02 moles) de yoduro de metilo.01 moles) de 3 .15 g (0. 18. C.: C. Br. 6 ml).70. 7. 18.43.57. S.n .13. 24. 18.acetil .: Encon.3 . 7.metoxi .1 . An´ alisis calculado para C15 H21 O3 Br: 60 Calc.1 . 17. 55.1.55.(2 . 24. S. El producto.metil .acetilfenoxi) . la mezcla de reacci´ on se filtr´ o y el filtrado se concentr´ o en el evaporador rotativo.64. A esta soluci´ on se a˜ nadieron 2.86.80. 0. El residuo se cromatografi´ o sobre gel de s´ ılice eluyendo con 2% de acetato de etilo/tolueno para dar 3.: Ejemplo de Preparaci´ on 79 C.propilfenoxi) . 40 45 50 55 Se disolvieron 3.3 . H.bromopropano en 50 ml de acetona seca. 54.2 .propil . C. 55. An´ alisis calculado para C23 H34 O6 S3 .2 .4 .(2 . H. 30 35 3 . 7.hidroxi .0034 mol) y soluci´ on acuosa de hidr´ oxido de litio (2 M.75 g.3 . 6. se obtuvo como un aceite conteniendo 0.propil . H. 10 15 20 25 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o seg´ un el procedimiento del ejemplo 3 usando el ´ ester obtenido en el ejemplo 77 (1. 41 .[[[ . 55.(4 .02 moles) de carbonto pot´ asico anhidro y 3 g (0. S.75 g (0.3 . H.15.21. Br.43.2 045 052 An´ alisis calculado para C24 H36 O6 S3 : Calc. 1. Ejemplo 78 Acido 4 .butanoico.2 . Despu´ es de refluir durante 4 d´ ıas bajo una atm´ osfera de argon.4 . S. 54. H.02.3 .03.29. 7.2 . 6.05.65.55 g (91%). C.1 g (94%) del compuesto del t´ ıtulo como un aceite.bromopropano.33 C4 H10 O: Calc. 0.hidroxipropil]tio]metil] .ditiolano .: Encon.

18.2 045 052 Ejemplo 80 4 .2 . 5 10 15 20 Se disolvieron 1.20.58.propilfenoxi)propil]tio]metil] . Se acidific´ o entonces a pH 3. para dar 1.38. C. 58. 7. El residuo se cromatografi´ o sobre gel de s´ ılice usando 4% de acetato de etilo/tolueno como eluyente para dar 1.035 moles) del compuesto descrito en el ejemplo 80 en 30 ml de metanol.(4 .28. 7.metoxi .2 .2 .8 g (0. H.propilfenoxi)propil] .2 . H.tio]metil] .56 g (89%) del compuesto del t´ ıtulo como un aceite. 19. H. 19. 42 . La mezcla se agit´ o a temperatura on se concentr´ o en el ambiente durante 4 horas y se calent´ o a 40◦ C durante 1 hora.0037 moles) de material descrito en el ejemplo 59. S.butanoato de metilo.56. La mezcla de reacci´ evaporador rotativo y el residuo se disolvi´ o en agua.24 g (0. H.(mercaptometil) .2 butanoato de metilo.3 .metil .51.: Encon.1.acetil .5 usando 0. El agente secante se filtr´ o y el filtrado se concentr´ o en el evaporador rotativo para dar un aceite viscoso.44. 18. 57.: Ejemplo 81 C.05 mm Hg) durante 3 horas. C.1.[[[3 .metoxi .acetil . S. A esta soluci´ on se a˜ nadi´ o1g (7.65. S. 58.8 g (95%) del producto como un aceite.3 .: Encon. 7. A esta mezcla se a˜ nadieron 5 ml de soluci´ on acuosa de hidr´ oxido de litio 2 M. 7.17. 55 60 Ejemplo de Preparaci´ on 82 4 .[[[3 .butanoico.: C.35. An´ alisis calculado para C25 H35 O5 S3 : Calc.1.(4 .ditiolano 2 .24 mmol) de carbonato pot´ asico anhidro y la mezcla se refluy´ o 14 horas bajo una atm´ osfera de argon.3 .25. 35 40 45 50 Se disolvieron 1. 57. La capa org´ anica se lav´ o con soluci´ on acuosa saturada de cloruro s´ odico y se sec´ o sobre sulfato s´ odico.3 .2 . An´ alisis calculado para C24 H36 O5 S3 : Calc.14.metil .oxatiolano . 25 30 Acido 4 . S.5 N KHSO4 y se extract´ o con acetato de etilo.metil .3 .2 . El aceite se sec´ o adicionalmente a 100◦C (0.0037 moles) del bromuro descrito en el ejemplo 79 en 15 moles de metiletilcetona conteniendo 1 g (0. La reacci´ on se enfri´ o y se filtr´ o y el filtrado se evapor´ o.ditiolano .

0036 mol) y carbonato pot´ asico anhidro (1. 7.31. 0. 7.3 . 12.2 .metil . El producto en bruto se cromatografi´ o sobre gel de s´ ılice usando 5% de acetato de etilo/hexano como eluyente. para dar 0. 7.91 g (16.2 045 052 5 10 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o seg´ un el procedimiento del ejemplo 1 usando 2.acetilbutirato de metilo (3.(4 .: Ejemplo 84 C. S. 55 60 43 . 13.20. 0.98. 7.49. 0.1 .62 ml) en cloruro de metileno (70 ml).2 . El producto en bruto se cromatografi´ o sobre gel de s´ ılice usando 10% de acetato de etilo/hexano como eluyente.3 g (75%) del producto como un aceite.3 .propil .oxatiolano .74.metil .(2 .[[[3 .tio]metil .[[[3 .2 g.4 .dimercaptopropanol (2.hidroxi . S. H.8 g.2 butanoato de metilo. S.49.n .: Encon. 50 Acido 4 .2 .hidroxi .3 .: Encon.3 . 25.butanoico.022 mol) y eterato de trifluoruro de boro (0.1. H.bromopropano (descrito en la patente US 4. 3 .25.90. 47.565. C.0036 moles).2 g.5%) de producto. 4 .882.: Ejemplo 83 C.propilfenoxi]propil] .oxatiolano 2 . H. para dar 1. 59.acetil .hidroxi .acetil . 0.30.3 . 59.99. An´ alisis calculado para C10 H18 O3 S2 : 15 Calc. S. 20 4 . An´ alisis calculado para C24 H36 O6 S2 : 45 Calc.propilfenoxi)propil]tio]metil] .acetilfenoxi) . H. ejemplo 14) (1. 25. 48.022 mol).5 g) en metiletilcetona (15 ml).2 .90 g. C.07.57.1. 25 30 35 40 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o seg´ un el procedimiento del ejemplo 2 usando el mercaptan obtenido en el ejemplo 82 (0.3 .(4 .

C. H.60. S. 58.d) se preparan de acuerdo con el siguiente esquema de reacci´ on: 15 20 25 30 35 40 Ejemplo No.37.: 10 C.002 mol) y soluci´ on acuosa de hidr´ oxido de litio (2 M.28.70. 0. 2. 13. H. 91 92 93 94 Compuesto 2a 2b 2c 2d 44 n 3 3 1 2 R1 Et ciclohexilo Me Et R2 Me Me Et Me . El producto.2 045 052 El compuesto del t´ ıtulo se prepar´ o seg´ un el procedimiento del ejemplo 3 usando el ´ ester obtenido en el ejemplo 83 (1. 85 86 87 88 Compuesto 1a 1b 1c 1d n 3 3 1 2 R1 Et ciclohexilo Me Et R2 Me Me Et Me 45 50 55 60 Ejemplo No. Ejemplos de Preparaci´ on 85 a 94 Los compuestos 1 (a . 13.5 ml). 7.38. 58.d) y 2 (a . 7.90 g (96%).: Encon. S.05 g. se obtuvo como un aceite. 0. 5 An´ alisis calculado para C23 H34 O6 S2 : Calc.71.

5 g del racemato ligeramente menos polar (1e) y 3. 1a: 37% rendimiento 2a: 25% rendimiento La cromatograf´ ıa cuidadosas de 6. se separaron las capas y la capa org´ anica se lav´ o una vez con soluci´ on acuosa saturada de cloruro s´ odico. La mezcla de reacci´ on se agit´ o a temperatura ambiente durante 3 . proporcion´ o 1. La mezcla de reacci´ on se verti´ o en una soluci´ on al 5% de carbonato pot´ asico. El racemato 1f posee la otra de estas dos estructuras.3 . 5 10 Una proporci´ on equimolar del cetoester adecuado y de 2. Ejemplos 95 a 126 on. el agente secante se filtr´ o y el filtrado se separ´ o en el evaporador rotativo.3 mmol/ml) y se a˜ nadi´ o una cantidad m´ ınima de a ´cido clorh´ ıdrico concentrado (85 300 mg). la mezcla de reacci´ on se refluy´ o durante 2 d´ ıas m´ as. En el caso de 1c.1 .f y 4a . Los compuestos oxa y ditiolano se aislaron en forma pura.8 g del racemato ligeramente mas polar (1f) como aceites. El racemato 1e posee cualquiera de las estructuras mostradas en los ejemplos 89 ´ o 90.4 d´ ıas.dimercapto . Los compuestos 3a .4 g de 1d en HPLC preparativa usando dos columnas de gel de s´ ılice en serie y 5% de acetato de etilo/hexano como eluyente. Procedimiento General para la S´ ıntesis de Sistemas de Anillos Oxa y Ditiolano 1 y 2.propanol se disolvi´ o en benceno (0.68 . El aceite residual se purific´ o por cromatograf´ ıa sobre gel de s´ ılice empleando mezclas de acetato de etilo y hexano. Despu´ es de secar la capa org´ anica sobre sulfato s´ odico.1.2 045 052 Los compuestos oxa y ditiolano de los ejemplos 85 a 94 se prepararon seg´ un el siguiente procedimiento.f se preparan de acuerdo con el siguiente esquema de reacci´ 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 45 .

d) se prepararon de acuerdo con el siguiente esquema de reacci´ on.etil .etil .propilfenoxi) .propilfenoxi) .[[[3 .1.4 .d).2 . ´ acido 4 .3 . 40 45 50 55 60 46 .(4 .propilfenoxi) .oxatiolano .2 .[[[3 .3 .propilfenoxi)propil] .oxatiolano .d) y 9 (a .2 .3 .(4 .3 .(4 .2 .1.propilfenoxi) .acetil .butanoico.propilfenoxi)propil]tio] .2 etil .2 .2 metil .3 .1.propil]tio]metil] .(4 .propanoico.metil] .propil]tio]metil] .hidroxi .3 . 6 (a .2 .(4 .tio]metil] 2 .metil] . 7 (a .acetil .2 butanoico ´ acido 4 .hidroxi 2 .2 045 052 Ejemplo No.2 .3 .acetil .oxatiolano .propanoico a ´cido (±)trans(o cis) .d). 35 omeros 3e y 3f son esterois´ omeros 4e y 4f son esterois´ Los compuestos 5 (a .1.3 . 95 96 97 98 99 100 101 5 10 Compuesto 3a 3b 3c 3d 3e 3f 4a n 3 3 1 2 2 2 3 R1 Et ciclohexilo Me Et Et Et Et R2 Me Me Et Me Me Me – 102 15 4b 3 ciclohexilo – 103 20 4c 1 Me – 104 4d 2 Et – 25 105 4e 2 Et – 30 106 4f 2 Et – Acido 4 .ciclohexil .propanoico a ´cido (±)cis(o trans) .2 .4 .3 .2 . 8 (a .3 .d).hidroxi 2 .2 .propil]tio] .oxatiolano .hidroxi .3 .oxatiolano .propil]tio]metil] .1.acetil .[[[3 .[[[3 .oxatiolano .(4 .1.3 .[[[3 .hidroxi .ac´ etico a ´cido 4 .[[[3 .2 .hidroxi 2 .acetil .acetil .etil .

2 045 052 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Ejemplo No 107 108 109 110 111 112 113 114 55 60 115 116 117 118 119 120 121 122 Compuesto n R1 R2 5a 3 Et Me 1 Me Et 5b 2 Et Me 5c 2 Et Me 5d 3 Et Me 6a 1 Me Et 6b 2 Et Me 6c 2 Et Me 6d omeros 5c y 5d son esterois´ omeros 6c y 6d son esterois´ 3 Et Me 7a 1 Me Et 7b 2 Et Me 7c 2 Et Me 7d 3 Et Me 8a 1 Me Et 8b 2 Et Me 8c 2 Et Me 8d 47 .

7. 60.67. La mezcla de reacci´ on se filtr´ o y el filtrado se separ´ o en el evaporador rotativo.1.06. Calc. H. 59.2 .acetil .hidroxi 2 .1. 56.2 .61. Anal. 57.: C.etil .20. Encon.hidroxi 2 .acetil . 7. para C25 H38 O5 S3 : C. eter (etanol o metanol) (0.12. 56.2 . H. 7.[[[3 .65.5 equivalentes molares) y la mezcla de reacci´ on se refluy´ o con agitaci´ on bajo una atm´ osfera de nitr´ ogeno durante 6 . 59.1.04.(4 .2 .d.ditiolano . 18.8d) se prepararon de acuerdo con el siguiente procedimiento.3 . 12. para C23 H34 O5 S3 : C.: C.3 . para C24 H36 O6 S2 : C.f y 7a .: C. H.02. 7.0.butanoico Me – Acido 4 . 3c: 92% rendimiento 40 3d: 60% rendi. Anal.3 .2 . El aceite residual se purific´ o por cromatograf´ ıa sobre gel de s´ ılice usando mezclas de acetato de etilo y hexano como eluyentes. Calc.48. 59.39. Encon.63.(4 .21..80. S. A una soluci´ on equimolar del mercaptan (1a .4 . Encon.d.83. 60 Procedimiento General para la Saponificaci´ on a los Acidos Objetivo 4a .07 ..propil]tio]metil] . Calc. 7.0.acetil .35.propilfenoxi)propil] .(4 .acetico Et – Acido (±)trans(o cis) .1. Calc. 63.84.3f) y 119 a 122 (8a .40 mmol/ml) se a˜ nadi´ o carbonato pot´ asico (2.44. 18.02.9d) se prepararon de acuerdo con el siguiente procedimiento.metil] .4 . S. 12. 25 30 35 3b: 92% rendi. Encon.21. 7. S.2 045 052 123 9a 3 Acido 4 .d) y del mismo bromuro usado en el ejemplo 2 en metiletilcetona (0. 8. H.68. 8c: 92% rendimiento 55 8d: 95% rendimiento Los compuestos de los ejemplos 101 a 106 (4a . H..propilfenoxi)propil]tio] . H.78.49. H. 3e: 80% rendimiento 45 3f: 65% rendimiento 8a: 95% rendi.[[[3 .: C. Anal.60.3 .58.hidroxi .21. Calc.16 . 13. Anal.3 . 19. S. para C29 H44 O6 S2 : C.02. S.64.etil .75.propanoico Et – Acido (±)cis(o trans) . S.3 .21.ditiolano .3 .4f) y 123 a 126 (9a .2 .tio]metil] . H. Encon.2 . 59.ditiolano . Anal. 19.19 A una soluci´ on del ´ ester puro 3 o 8 en el alcohol del radical ´ 48 . H.propil]tio]metil] .73.2 metil .propilfenoxi) . 3a: 89% rendi. S.oxatiolano . para C25 H38 O6 S2 : C. 7. 13.[[[3 .: C. Procedimiento General para el Acoplamiento de la Cadena Lateral a 1 y 7 para obtener Compuestos 3a f y 8a . 8.propanoico son esterois´ omeros son esterois´ omeros Et – 5 124 9b 1 125 10 9c 2 126 15 9d 2 7c y 7d 8c y 8d 20 Los compuestos de los ejemplos 95 a 100 (3a .2 .2 etil . 11.[[[3 . 11.. H.(4 .3 .propilfenoxi) .15 horas. S. 7.acetil . S.f y 9a . 62.. S. 50 8b: 60% rendi.hidroxi .

3. 1H.04. 7.92. 1H (hidr´ ogeno anillo). S. mult. 13. (H anillo).71. 62. Despu´ es de agitar a temperatura ambiente bajo nitr´ ogeno durante 15 . s (H fenol). S. (H anillo). 3H.40.. mult. 1. 3H. d de d. El material cromatografiado se evapor´ o dos veces con metanol y se sec´ o durante 4 horas a 70◦ bajo vacio (0. 1H. J=10 Hz (H arom´ atico). s (H fenol).94. 1H. 1H. d.94. 1.79. 0. 1H. 12.94.CH3 ’s).5 equivalentes). 1. 9c: 91% rendimiento. 1.00.CH3 ). J=7 Hz (CH3 de grupo etilo). S. 3. 3H.. multiplete. Calcd. J=10 Hz (H arom´ atico).88. s 4c: 89% rendimiento. s s (CH3 anillo de un diaestereois´ (acetilo). H. 3H.75◦ durante 4 . J=10Hz (H arom´ atico). 3H. 57. d.12. 7. 2. d.56. 56. 3. 7. (H anillo). IH. para C23 H34 O5 S3 .90. d.91. d. 12. 1H. 6. s (metilo anillo del otro racemato diaestereom´ erico).71. H. J=10 Hz (H arom´ atico).54. 20. 19. S. 0. 7. 3H.CH3 ’s). las restantes se˜ H. H. 2. para C23 H34 O6 S2 : C. 9a: 97% rendimiento. mult. on en CDCl3 ): 0. S. NMR (ppm en soluci´ (metilo anillo de uno de los racematos diaestereom´ ericos). s (CH3 anillo del otro diaestereois´ omero). 2. H. t. 7.90 .60. 58.74. 2H.72. 1H (hidr´ ogeno anillo).25. Calcd. 4. t. mult.44. 7. 3. mult. 1H. 3H.96. mult. J=7 Hz (C . on en CDCl3 ). Encon: C. 13.1 mm Hg). NMR (ppm en soluci´ 3H. Calcd.06.: C.20.99.90. S. J=4 y 5 Hz (H anillo). 6. S. C. 3.18. (H anillo). s (acetilo). Calcd. IH. 13.72.2 045 052 mmol/ml) se a˜ nadi´ o soluci´ on acuosa de hidr´ oxido de litio 2 M (2. 2H.CH3 ).. Anal.00. on en CDCl3 ): 0.58. Encon.CH3 ). J=7 Hz (C . s.86. J=10 Hz (H arom´ atico). 7. J=10 Hz (H arom´ atico). 3H.3. J=10 Hz (H arom´ atico).56.92.82 . las restantes se˜ a 4d. s (H fenol). d. NMR (ppm en soluci´ t.17.84 . S.76.OCH2 .28. Anal. (H anillo). H.44. 7. H.44. J=10 Hz (H arom´ atico). 12. 7.88 . t. t.36. 2.2). 6.58. 7.95. 3. Calcd. se diluy´ o con agua y se acidific´ o a pH 2.6 horas para obtener el a ıa sobre gel de s´ ılice usando 30% de acetato Los compuestos 4e y 4f fueron purificados por cromatograf´ de etilo/hexano conteniendo 0.44. J=10 Hz (H arom´ atico). 6H. la mezcla de reacci´ on se concentr´ o en el evaporador rotativo. 13.71. s (acetilo). d.94.CH3 ). 7. 6.17. s (acetilo). IH (hidr´ ogeno anillo). Anal.3. 4f: 94% rendimiento. 3H.06. 6. J=7 Hz (CH3 en grupo etilo). 6H. S. mult.48.28. IH. (H en C . 13.56. S. H. bomba de aceite a 65 . 2. S. 56. S. S.49. d. 19. para C23 H34 O6 S2 : C. para C24 H36 O5 S3 : C.90 . IH.44.71. d. 4.56.62 .92 . 11. d.5 N KHSO4 . Calcd. Anal. 2. J=7 Hz. 12. on en CDCl3): 1.96. 59. 3. 7. J=10 Hz (H arom´ atico).0. 7. J=7 Hz. 4.06.28. 56. 7. J=10 Hz (H arom´ atico). J=10 Hz (H arom´ atico). 1. El aceite se sec´ o en la ´cido perseguido.3.). NMR (ppm en soluci´ (acetilo). 7. C. 2.24.74. H. 59. 1.03.58. 3H. IH. 58. d. IH. Encon: 58. J=7 Hz (CH3 de grupo etilo). d.44.56 . 19. s (H fenol). Anal. J=4 y 5 Hz (H anillo). Anal. d.60. H. IH.60. 20. para 49 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 .60 (1H.44. 3H. 3H 4a: 88% rendimiento. 1H. 62. s (H fenol). H. IH.44. on en CDCl3 ): 0. 1H. Anal.76. 6H (2 C .56 . 7. mult. on en CDCl3 ): 0. NMR (ppm en soluci´ nales son id´ enticas a 4d. IH. 3H.81. 4d: 91% rendimiento. singlete (fenol).51. 6.3. 2. IH.5% de HOAc como eluyente. mult. 3H 4b: 89% rendimiento.20. on en CDCl3 ).84 .25.72.56.: C. 58.CH3 ).93.06 . IH. 6.3. d.4.74.24 horas.58. 57. mult. 55.01. para C21 H30 O5 S3 . t. s. NMR (ppm en soluci´ t. 12. 58. NMR (ppm en soluci´ nales son id´ enticas para dos C . 3H.18 .27. t.50 . Anal. 0. El agente secante se filtr´ o y el filtrado se concentr´ o en el evaporador rotativo para obtener un aceite. Calcd.65. J=7 Hz (C . 12. IH. J=7 Hz (C . 7. NMR (ppm en soluci´ (acetilo)..60. J=10 Hz (H arom´ atico).94. multiplete.74. S. s (H fenol). (H anillo).3.4. 7. Encon: C. 3. J=10 Hz (H arom´ atico). 13. 3H. 7.48.60. Encon: C.28. (dos H anillo y . on en CDCl3). 14.88. 9d: 92% rendimiento. 6. H. mult.74.3.60. C.94. 4H. S.56.60.1. Encon: C. 1H. J=10Hz (H arom´ atico).CH3 ). Calcd. 3H. H.54.38. H. 6. Anal. Para C24 H36 O6 S2 .74. 1H. 12. para C28 H42 O6 S2 . on en CDCl3 ): 0. 7 Hz (acetilo).68.73.62. Anal.20 . S. H. 9b: 89% rendimiento. H.1. 57. Encon: C. mult. 54. 3. 1H. La mezcla acuosa se extract´ o con acetato de etilo y la capa org´ anica se sec´ o sobre sulfato de magnesio. d.46. 4. Calcd. IH (hidr´ ogeno anillo).0. 13. t. 1. 6. (dos C . 3.60. J=7 Hz (C . S. 3H. 1H. Encon. 14.46.74. 0. 3H.04. 3H (CH3 ).70. 58.60. Encon: C. 12. C. 3H. 12. on en CDCl3): 0. 1H. 19. (se˜ nales superpuestas 4e: 93% rendimiento. 3H (CH3 ).43.CH3 ). 7. para C23 H34 O6 S2 : C. t. 1H. 1H. 6.3.14. S.83. J=7 Hz (C . Calcd.58. mult. d.94. H. t. 6. 7.422. NMR (ppm en soluci´ t. 7.00.5 con 0. s (acetilo). 1H.95. para C21 H30 O6 S2 : C. J=10 Hz (H arom´ atico). H.4.50. d de d.77.60. NMR (ppm en soluci´ omero).

d a cloruros 5a . para dar el producto puro como un aceite.73. El aceite residual se cromatografi´ o sobre gel de s´ ılice usando mezclas de acetato de etilo y hexano como eluyentes.3. 6a: 75% rendimiento 6b: 63% rendimiento 25 30 35 40 45 6c: 87% rendimiento 6d: 75% rendimiento 50 un el siguiente procedimiento. La mezcla de reacci´ on se refluy´ o con agitaci´ on durante 1 hora. Se obtuvieron tambi´ (rendimiento total 80%). El agente secante se filtr´ o y el filtrado se separ´ o en el evaporador rotativo para obtener el producto oleoso en bruto.6d) se prepararon seg´ un el siguiente procedimiento.d a partir de Cloruros 5a . La soluci´ on de alc´ oxido s´ odico se prepar´ o a partir de 1. El producto en bruto se cromatografi´ o sobre gel de s´ ılice usando mezclas de acetato de etilo y hexano como eluyentes. nadieron 3 .5 g de una fracci´ on superpuesta de un racemato ligeramente m´ as polar (5d). 20 on B. 7. 56. Los compuestos de los ejemplos 111 a 114 (6a .6 . Se on final de 6 fu´ e de 0. La mezcla de reacci´ on se verti´ o en agua y se extract´ o con acetato de etilo. 19. El agente secante se filtr´ o.0.20 .04. 56.5 N KHSO4 . H.5 mmol/ml) se a˜ equivalentes molares de tioacetato pot´ asico. H.3 d´ ıas a temperatura ambiente bajo una atm´ osfera de nitr´ ogeno. 19.9 g.77.7 g (17.d. La capa org´ anica se lav´ o con soluci´ on saturada de cloruro s´ odico y se sec´ o sobre sulfato s´ odico.0. 35.2 045 052 C23 H34 O5 S3 .5 mmol) con cloruro de tionilo (4. C. El producto puro se obtuvo como un aceite.2 horas. 76% rendimiento 5b: Elaboraci´ El producto de la reacci´ on de ditiolano (2d) (8.7 g) obtenido seg´ un la elaboraci´ on A fu´ e cromatografiado cuidadosamente sobre gel de s´ ılice usando 5% de acetato de etilo/hexano para dar 1. S. 97% rendimiento 5a: Elaboraci´ on A.: C. 5 A una soluci´ on del alcohol en benceno (0. La mezcla de reacci´ on se elabor´ o mediante las t´ ecnicas de elaboraci´ on A o B. El producto puro se obtuvo como un aceite. Encon. 7a: 92% rendimiento 50 55 60 . La capa org´ anica se lav´ o con soluci´ on saturada de cloruro s´ odico y se sec´ o sobre sulfato s´ odico. El agente secante se filtr´ o y el filtrado se concentr´ o en el evaporador rotativo.2 equivalentes molares de metal sodio (basado en la cantidad de tioacetato) y del alcohol correspondiente al radical ´ ester de 6 (etanol o metanol).9%) de un racemato ligeramente menos polar (5c) y 1.4 g (14. para dar el mercaptan puro 7 como un aceite.7d) se prepararon seg´ Procedimiento General para la S´ ıntesis de Mercaptanes 7a .d.67.37 mmol/ml) y la mezcla de reacci´ on se a˜ nadi´ o tioacetato 6 (la concentraci´ agit´ o a temperatura ambiente bajo nitr´ ogeno durante 1 .7%) en 4. se extract´ el filtrado se concentr´ o en vac´ ıo y el residuo se cromatografi´ o sobre gel de s´ ılice empleando mezclas de acetato de etilo y hexano como eluyente.5 A una soluci´ on agitada de cloruro 5 en dimetilformamida (0. 7. Procedimiento General para la S´ ıntesis de Tioacetato 6a .d a partir de Tioacetatos 6a .7 mmol/ml) se a˜ nadi´ o un equivalente molar de cloruro de tionilo.0.d. 0.04. Procedimiento General para la conversi´ on de Alcoholes 2a . La mezcla de reacci´ on se agit´ o 2 .85. Elaboraci´ on A: La mezcla de reacci´ on se verti´ o sobre soluci´ on diluida de NaHCO3 y se separaron las capas. Los compuestos de los ejemplos 115 a 118 (7a . La mezcla de reacci´ on se verti´ o en o con acetato de etilo y se sec´ o sobre sulfato s´ odico. S.3 . 10 15 Elaboraci´ on B: La mezcla de reacci´ on se separ´ o en el evaporador rotativo y el residuo se cromatografi´ o sobre gel de s´ ılice empleando mezclas de acetato de etilo y hexano como eluyentes.

2 .62. 6.32.oxatiolano .hidroxi .2 .2 045 052 7b: 63% rendimiento 7c: 89% rendimiento 5 7d: 84% rendimiento Ejemplo 127 10 Sal s´ odica de a ´cido 4 .propanoato de metilo.etil .072 mol) en benceno (120 ml) se a˜ nadi´ o´ acido clorh´ ıdrico concentrado (1 ml). J=6 Hz (CH2 CH3 ). La mezcla de reacci´ on se diluy´ o con acetato de etilo (2 ml) y se lav´ o con carbonato pot´ asico acuoso al 5% (dos veces con porciones de 100 ml).1. t. J=9.3 .dimercapto . 0. La mezcla de reacci´ on se agit´ o a temperatura ambiente bajo nitr´ ogeno durante 3 d´ ıas.propil]tio]metil] .8 Hz. 3H.acetil .90.butanoico.2 . 55 60 51 .8 Hz y 1. se separ´ o el disolvente empleando el evaporador rotativo y el residuo se evapor´ o tres veces con metanol y una vez con benceno.(mercaptometil) . 1.069 mol) y 2.500/Silica) empleando 15% de acetato de etilo/hexano para dar 6. El producto resultante era un cristal. 54. J = 9. Despu´ es de agitar la mezcla de reacci´ on a temperatura ambiente durante 1 hora. El agente secante se filtr´ o y el filtrado se concentr´ o en vacio.996 N. 35 Encon.: C.1.94 mmol) en metanol (10 ml) se a˜ nadi´ o 1 ml de soluci´ on de hidr´ oxido s´ odico 0. H. 0.2 .46.87.3 .propanol (9 g.2 .80 . 1H (SH). Calc.3 .1 .propanoato de metilo.54.ditiolano .2 .4 g (37%) del compuesto del t´ ıtulo y 4 g (23%) de 4 .1.05.ditiolano .oxohexanoato de metilo (10 g. 15 20 25 30 A una soluci´ on agitada del producto del ejemplo 61 (458 mg. 3.68.[[[3 . Despu´ es de lavar con cloruro s´ odico acuoso saturado. 18. t. Oxatiolano NMR δ (ppm): 0. 1.88. 0. t.3 . 53. mult. para C23 H33 O5 S3 Na: C. H. Ejemplo 128 (a) 4 .propilfenoxi) .3 .2 . El aceite residual se cromatografi´ o sobre gel de s´ ılice (Waters PrepPak . s (OCH3 ). S. S.(hidroximetil) .60.(4 . (CH2 CH3 ). 40 45 50 A una soluci´ on de 4 .9 . 6.32.metil . 19. la capa org´ anica se sec´ o sobre sulfato s´ odico.1.etil .1. Anal. 2H.

La mezcla de reacci´ on se enfri´ o y se filtr´ o.46. 0.1.4 g. 13.hidroxi .3 . 0. J = 6 Hz (CH2 CH2 CH3 ). singlete (fenol). Anal. sextete. 7.tio]metil] . 1H.68.92. La mezcla de reacci´ on se concentr´ o en el evaporador rotativo y el residuo se diluy´ o con agua. La mezcla acuosa se extract´ o con acetato de etilo y la capa org´ anica se sec´ o sobre sulfato de magnesio.etil . 13.0255 mol) y el mismo bromuro usado en el ejemplo 2 (8.propilfenoxi)propil] . S.1.2 .20.5 con soluci´ on de bisulfato pot´ asico 0.pro .0 g.80 . 1H.1. H.propanoico.2 .5 N.tio]metil] . para C24 H36 O6 S2 : C. (Compuesto 4d) 40 45 50 55 El ´ ester preparado en la parte (b) (7.propanoato de metilo. S.hidroxi .etil .0 g.acetil .0144 mol) se agit´ o durante la noche a temperatura ambiente bajo nitr´ ogeno con soluci´ on de hidr´ oxido de litio (2 M.41. 1.oxatiolano 2 . 12. 2H. singlete (OCH3 ). El agente secante se filtr´ o y el filtrado se concentr´ o en el evaporador rotativo para obtener un residuo oleoso el cual se purific´ o por cromatograf´ ıa sobre gel de s´ ılice (Waters PrepPak 500) usando 30% de acetato de etilo/hexano conteniendo 0.2 .pilfenoxi)propil] . El producto aislado se azeotrop´ o tres veces con metanol y una vez con benceno para separar a ´cido ac´ etico.2 045 052 (b) 4 .5% de ´ acido ac´ etico. 3. 1H. Calc. 2H.60. (Compuesto 3d) 5 10 15 20 Una mezcla de carbonato pot´ asico (10 g) y una soluci´ on del mercaptan preparado en la parte (a) (6.0255 mol) en metiletilcetona (100 ml). Encon. Despu´ es de secar bajo vacio en la 52 60 . H. mult.63.acetil .oxatiolano .(4 . 6. d y 7. d (H arom´ atico). 25 30 35 (c) Acido 4 .3 . 3H.75.[[[3 .49. 20 ml) en metanol (100 ml). 0. 59.3 .(4 . 59.2 . La soluci´ on resultante se lav´ o una vez con ´ eter et´ ılico y luego se acidific´ o a pH 2.48.: C. NMR δ (ppm): 1.2 . se refluy´ o con agitaci´ on bajo nitr´ ogeno durante 12 horas. El filtrado se concentro en vacio y el residuo oleoso se cromatografi´ o sobre gel de s´ ılice (Waters PrepPak 500) usando 20% de acetato de etilo/hexano para dar 12 g (97% rendimiento) del compuesto del t´ ıtulo.[[[3 .21.3 . (metileno de grupo etilo).52. 7.

S. 3H. doblete. se obtuvieron 6. d (H arom´ atico).60.3 .25 g.hidroxi . (b) S´ ıntesis de 3f.propilfenoxi) .hidroxi . d y 7. Encon.62.60.). 60 53 . A una soluci´ on del compuesto mercaptan rac´ emico mas polar 1f (1.(4 .etil .1. 12.2 propanoato de metilo.40. 0.004 M) en metiletilcetona (20 ml) se a˜ nadi´ o carbonato pot´ asico (1.0032 M) y del mismo bromuro usado en el ejemplo 2 (1.2 g (80%) de compuesto 3e.[[[3 . H.51. 5 Anal. 10 Ejemplo 129 4 .: C. NMR δ (ppm) 1.propilfenoxi) .1. 1H.2 g (65%) de compuesto 3f.1 g) y la mezcla de reacci´ on se refluy´ o con agitaci´ on durante la noche. Calc.(4 . La mezcla de reacci´ on se filtr´ o y el filtrado se separ´ o en el evaporador rotativo. Ejemplo 130 45 50 55 Acido (±)trans/cis . 13.oxatiolano . 13. triplete.propanoico.acetil . 7.72.3 .71. El aceite residual se purific´ o por cromatograf´ ıa sobre gel de s´ ılice usando 20% de acetato de etilo/hexano como eluyente para dar 1.2 . J=7 Hz (ArCH2 CH2 .004 M) y del mismo bromuro usado en el ejemplo 2 (1.0 g. 2H. 0. 0. El aceite residual se purific´ o por cromatograf´ ıa sobre gel de s´ ılice usando 20% de acetato de etilo/hexano como eluyente.0 g.2 .3 . para dar 1.58.63. 40 A una soluci´ on del compuesto mercaptan rac´ emico menos polar 1e (0. 1H.propil]tio]metil] . J=7 Hz (metileno intermedio de grupo propilo). singlete (metilo acetilo).4 . 2. S. 58. La mezcla de reacci´ on se filtr´ o y el filtrado se separ´ o en el evaporador rotativo.0032 M) en metiletilcetona (20 ml).61.2 045 052 bomba de aceite a 60◦ durante 3 horas.[[[3 .80 g. singlete (fenol). 6.28.2 .propil]tio]metil] .3 . 7. para C23 H34 O6 S2 : C.etil .27 g (rendimiento 92%) del producto del t´ ıtulo como un aceite.2 .4 g) y la mezcla de reacci´ on se refluy´ o con agitaci´ on durante la noche.2 . 1H. 2.oxatiolano . se a˜ nadi´ o carbonato pot´ asico (1. 58. H.acetil . 0. 15 20 25 30 35 (a) S´ ıntesis de 3e. 2H.44.

H.: C. 7. 3H. (se˜ nales son id´ enticas a 4d.64 g (93%) de compuesto 4e.18. El agente secante se filtr´ o y el filtrado se concentr´ o en el evaporador rotativo para obtener un aceite.99.4. Despu´ es de agitar durante la noche a temperatura ambiente bajo nitr´ ogeno. 58.CH3 ’s). H. La mezcla acuosa se extract´ o con acetato de etilo y la capa org´ anica se sec´ o sobre sulfato de magnesio.. 13.1 mmHg) para dar 0. mult. 45 (b) S´ ıntesis de 4f nadi´ o A una soluci´ on del compuesto 3f (Ejemplo 129b) (0.). J= 7 Hz (C . El aceite se purific´ o por cromatograf´ ıa sobre gel de s´ ılice usando 30% de acetato de etilo/hexano conteniendo 0. 13. La mezcla acuosa se extract´ o con acetato de etilo y la capa org´ anica se sec´ o sobre sulfato de magnesio.06 .5% HOAc como eluyente. J=7 Hz (C CH3 ). para C23 H34 O6 S2 : C. Despu´ es de agitar durante la noche a temperatura ambiente bajo nitr´ ogeno. 0.1 mm Hg).1. (dos H anillo y .90 . la mezcla de reacci´ on se concentr´ o en el evaporador rotativo. las restantes se˜ 30 35 40 Anal. Se separ´ o a ´cido ac´ etico del producto oleoso por evaporaci´ on dos veces con metanol y secado durante 4 horas a 70◦ bajo vacio (0.0014 M) en metanol (10 ml) se a˜ soluci´ on acuosa de hidr´ oxido de litio 2 M (2 ml). mult. las restantes se˜ nales son id´ enticas al compuesto 4d.5% HOAc como eluyente para dar 0. t.28.60. S.00146 M) en metanol (10 ml) se a˜ soluci´ on acuosa de hidr´ oxido de litio 2 M (2 ml). 6H. S. 50 55 60 54 .5 N. El aceite se purific´ o por cromatograf´ ıa sobre gel de s´ ılice usando 30% de acetato de etilo/hexano con´cido ac´ etico se separ´ o teniendo 0. Encon. 58.95.5 con bisulfato pot´ asico 0.CH3 ). El agente secante se filtr´ o y el filtrado se concentr´ o en el evaporador rotativo para obtener un aceite. NMR (ppm en soluci´ on en CDCl3): 0. se diluy´ o con agua y se acidific´ o a pH 2.2 045 052 5 10 15 20 25 (a) S´ ıntesis de 4e nadi´ o A una soluci´ on del compuesto 3e (Ejemplo 129a) (0.71 g. NMR (ppm en soluci´ on en CDCl3 ): 0. nales superpuestas para dos C .OCH2 . se diluy´ o con agua y se acidific´ o a pH 2. 4H.5 con bisulfato pot´ asico 0. 0.51.71. 0. 7.62 g (93%) de compuesto 4f. la mezcla de reacci´ on se concentr´ o en el evaporador rotativo.68 g. El a por evaporaci´ on dos veces con metanol y secado durante 4 horas a 70◦ bajo vacio (0.00.5 N. 3H.27. Calc. t.46. 4.

58.3 .: C.propanoico. 6.(4 .oxatiolano . para C23 H32 O6 S2 Na2 : C. Calc.etil . 10 15 20 25 A una soluci´ on agitada del compuesto 4d (511 mg. Ejemplo 131 5 (a) S´ ıntesis de la sal s´ odica de 4d. 1.1. 30 35 Sal dis´ odica de a ´cido 4 .128◦. Anal. 6. se filtr´ o y ten´ ıa un p.dioxolano .2 . Despu´ es de agitar la mezcla de reacci´ on durante 1 hora a temperatura ambiente.[[[3 .propanoico.71. 40 45 50 55 A una soluci´ on agitada del compuesto 4d (470 mg.00.acetil . H.2 045 052 Anal. 53.f. 13.acetil . Encon.0 mmol) en etanol absoluto (5 ml) se a˜ nadieron 2 ml de soluci´ on de hidr´ oxido s´ odico 0.996 N.28.etil . Sal s´ odica de a ´cido 4 .1 mm Hg).36. 12.71. 58. S. 12.71.propanoato de metilo.75.48.etil . H. S.43 Encon.2 . H. 12.996 N. S. 53. 60 Ejemplo 132 (a) 4 . Anal.1 mmol) en metanol (10 ml) se a˜ nadieron 1. S.propil]tio]metil] .69. H.22.3 .2 .1. el disolvente se separ´ o en vacio y el residuo se evapor´ o con metanol (tres veces) y tolueno (dos veces).(4 . S.hidroxi . 7. para C23 H34 O6 S2 : C.propil]tio]metil] .3 oxatiolano . Calc. Encon. 7. (b) S´ ıntesis de la sal dis´ odica de 4d.2 .propilfenoxi) .79.2 .hidroxi .27.99. se separ´ o el disolvente en vacio y el residuo se sec´ o azeotrop´ andolo tres veces con benceno.60. 55 .2 .93. H. para C23 H33 O6 S2 : C. 56. Despu´ es de agitar la mezcla de reacci´ on durante 1 hora a temperatura ambiente. 1.(hidroximetil) . que solidific´ o tr´ as la trituraci´ on con ´ eter. 12. 13.3 .: C.[[[3 .1. El cristal resultante se sec´ o a 90◦ durante 4 horas bajo vacio (0. 8.93. Na. S.2 . H. Na.3 . 56.34.08. El residuo. 6. 8.65. de 125 .propilfenoxi) .2 .: C. 6. Calc.12 ml de soluci´ on de hidr´ oxido s´ odico 0.

21 g.dioxolano .etil .2 045 052 5 10 Se combinaron 4 . La mezcla de reacci´ on se vierte en bisulfato pot´ asico 0.etil . 15 20 25 Una soluci´ on del alcohol preparado en la parte (a) (2.3 . 0. El agente secante se filtr´ o y el filtrado se separ´ o en el evaporador rotativo para obtener el producto en bruto. se lav´ o sucesivamente con soluci´ on al 5% de hidr´ oxido s´ odico y agua y luego se sec´ o sobre sulfato s´ odico.3 .1 mol) y a ´cido p tolueno sulf´ onico (100 mg) en benceno (150 ml) y se refluy´ o con agitaci´ on durante 10 horas usando un separador de agua para separar el agua formada durante la cetalizaci´ on. 50 55 60 Se prepara met´ oxido s´ odico en metanol (27 ml) usando sodio met´ alico (230 mg).19 g.52 g. (d) 4 .dioxolano .1.dioxolano . La mezcla de reacci´ on se enfri´ o.2 . La mezcla de reacci´ on se vierte en agua y se extracta con acetato de etilo.propanoato de metilo.1 mol). 30 35 40 45 A una soluci´ on agitada del cloruro preparado en la parte (b) (2.(mercaptometil) . 30 mmol). La mezcla de reacci´ on se agita 2 . 0.2 .(clorometil) .2 .propanoato de metilo.[(acetiltio)metil] .2 . 10 mmol) en benceno (17 ml) se refluy´ o con agitaci´ on durante 1 hora.3 d´ ıas a temperatura ambiente bajo una atm´ osfera de nitr´ ogeno. La mezcla de reacci´ on se separ´ o en el evaporador rotativo y el residuo se cromatografi´ o sobre gel de s´ ılice usando mezclas de acetato de etilo y hexano como eluyentes. Se a˜ nade el tioacetato preparado en la parte (c) (2. El agente secante se filtra.42 g.2 . glicerol (9.5 N. La capa org´ anica se lava con soluci´ on saturada de cloruro s´ odico y se seca sobre sulfato s´ odico. 10 mmol) y cloruro de tionilo (1. el filtrado 56 . (c) 4 .42 g. El producto se purific´ o por cromatograf´ ıa sobre gel de s´ ılice empleando mezclas de acetato de etilo y hexano como eluyentes.3 . para obtener el producto tioacetato.1.2 .etil .propanoato de metilo. El producto en bruto se cromatograf´ ıa sobre gel de s´ ılice usando mezclas de acetato de etilo y hexano como eluyentes.1.37 g. se extracta con acetato de etilo y se seca sobre sulfato s´ odico. 10 mmol) y la mezcla de reacci´ on se agita a temperatura ambiente bajo una atm´ osfera de nitr´ ogeno durante 2 horas. 10 mmol) en dimetilformamida (DMF) (20 ml) se a˜ npade tioacetato pot´ asico (3. El agente secante se filtra y el filtrado se separa en el evaporador rotativo para dar el producto oleoso en bruto.18 g.oxohexanoato de metilo (14. (b) 4 . para dar el cloruro producto.

acetil .etil . 13 ml) en metanol (60 ml).acetil .2 .34 g.3 .1.2 . 10 mmol) en metiletilcetona (50 ml).[[[3 .15 g.2 . La mezcla de reacci´ on se enfr´ ıa y se filtra.45 g) en una soluci´ on del mercaptan preparado en la parte (d) (2.1. (f) Acido 4 . El agente secante se filtra y el filtrado se concentra en el evaporador rotativo para dar un residuo oleoso el cual se purifica por cromatograf´ ıa sobre gel de s´ ılice usando mezclas de acetato de etilo y hexano conteniendo 0.3 .3 dioxolano . se refluye con agitaci´ on bajo nitr´ ogeno durante 12 horas.[[[3 . La mezcla de reacci´ on se concentra en el evaporador rotativo y el residuo se diluye con agua. (e) 4 . La mezcla acuosa se extracta con acetato de etilo y la capa org´ anica se seca sobre sulfato de magnesio.2 045 052 se concentra en vacio y el residuo se cromatograf´ ıa sobre gel de s´ ılice usando mezclas de acetato de etilo y hexano como eluyente para obtener el producto mercaptan.2 .69 g.hidroxi .2 . La soluci´ on resultante se lava una vez con ´ eter et´ ılico y luego se acidifica a pH 2.tio]metil] .propanoico.5 con soluci´ on de bisulfato pot´ asico 0.3 .(4 .propil] .5 N.tio]metil] .(4 . El filtrado se concentra en vacio y el residuo oleoso se cromatograf´ ıa sobre gel de s´ ılice empleando mezclas de acetato de etilo y hexano como eluyentes para obtener as´ ı el producto.propilfenoxi)propil] . 5 10 15 20 Una mezcla de carbonato pot´ asico (3. El producto purificado se evapora con metanol y benceno para separar a ´cido ac´ etico.1 mm Hg) a ´cido. El producto resultante se seca en la bomba de aceite (0.5% de a ´cido ac´ etico como eluyentes. 60◦ para obtener el producto a 45 50 55 60 57 .hidroxi .propilfenoxi) . 10 mmol) y bromuro del ejemplo 79 (3.etil .2 .propanoato de metilo. 25 30 35 40 El ´ ester preparado en la parte (e) (4.dioxolano . 10 mmol) se agita durante la noche a temperatura ambiente bajo nitr´ ogeno con soluci´ on acuosa de hidr´ oxido de litio (2 M.

hidroxi. n es 0 .naftalenilo. alquilo conteniendo 1 . independientemente.6 o alquilo conteniendo 1 . Alk.8 . Z.(CH2 )n . .7. y reaccionar el compuesto obtenido 40 45 con ArO . alquilo conteniendo ´ 1-6´ atomos de carbono o alcoxi conteniendo 1 . Y. n. caracterizado porque el compuesto preparado de f´ ormula 55 60 58 . fenilo o fenilo sustituido con alquilo conteniendo 1 .6 a ´tomos de carbono o alcanoilo conteniendo 2. Procedimiento para crear compuestos de f´ ormula I 5 10 I 15 20 y sus sales farmac´ euticamente aceptables e is´ omeros geom´ etricos y ´ opticos de los mismos.1 . 50 2. fenilo sustituido con halo.5. Y y Z son cada uno. en donde Ar.Br. O o S con S opcionalmente oxidado a S = O.tetrahidro .6 ´ atomos de carbono. cicloalquilo. y Ar es 5. caracterizado porque comprende reaccionar compuesto de f´ ormula 25 30 con un compuesto de f´ ormula 35 en presencia de BF3 .6. en donde X.CO2 R1 .6 a ´tomos de carbono. R2 es hidr´ atomos de carbono. Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 1. fenilo. R1 y R2 se definen como anteriormente. R1 es hidr´ ogeno. AlK es alquileno ogeno o hidroxialquileno de cadena lineal o ramificada conteniendo 1 .Alk . alcoxi conteniendo 1 .2 045 052 REIVINDICACIONES 1.6 ´ atomos de carbono.6 ´ atomos de carbono.6 a ´tomos de carbono. X.

(2 .2.oxatiolano .propilfenoxi)butil]tio]metil] . caracterizado porque el compuesto preparado es 4 .1.3 . 3.dipropanoato de dietilo y sus is´ omeros.1. 9.2 . caracterizado porque el compuesto preparado es 4 .tetrahidro .2 .2 .7. caracterizado porque el compuesto preparado es 4 [[[3 .3 .(5.2. caracterizado porque el compuesto preparado es 4 . Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2.6. 55 18. Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 1. Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2. Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 1.tetrahidro . 19. 5 4.1.dipropanoato de dietilo y sus is´ omeros.3 .tetrahidro .2.2 .2.oxatiolano .oxatiolano .naftalenil)oxi]butil]tio]metil] . Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2.dipropanoico y sus is´ omeros. Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 1.6. Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 1.2 045 052 y sus sales farmac´ euticamente aceptables. Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 1.(2 .oxatiolano .dipropanoico y sus is´ omeros.6C.1. caracterizado porque el compuesto preparado es 4 [[[4 .2 .[(5.acetil .2 .dipropanoato de dietilo y sus is´ omeros.propilfenoxi)pentil]tio]metil] .2.2 .2 .8 .dipropanoico y sus is´ omeros. 20 8.oxatiolano .[[[4 . caracterizado porque el compuesto preparado es a ´cido 4 .[(5.6.[[(3 .2 .naftalenil)oxi]butil]tio]metil] .3 .2. Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 1.propilfenoxi)pentil]tio]metil] .1.dipropanoico y sus is´ omeros.1 . Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 1.naftalenil)oxi]propil]tio]metil] . 5.2 .naftalenil)oxi]pentil]tio]metil] .2 .naftalenil)oxi]propil]tio]metil] . caracterizado porque el compuesto preparado es 4 [[[3 .6.oxatiolano .2.(2 . 15 10 7. Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 1. caracterizado porque R1 en el compuesto preparado es hidr´ ogeno y R2 es alquilo 1 . caracterizado porque el compuesto preparado es a ´cido 4 .2. 40 30 35 14.fenoxipropil)tio]metil] .[(5. 6.8 .(4 .3 .oxatiolano . 16.oxatiolano .[[[4 . Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 1.tetrahidro .[(5.2.2.tetrahidro .dipropanoato de dietilo y sus is´ omeros.1.dipropanoato de dietilo y sus is´ omeros.2.1.3 .(2 .1.3 .[[[3 .hidroxi .[[[4 .1 .1 .7.oxatiolano .1.dipropanoico y sus is´ omeros. Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 1.[[[5 .3 .dipropanoato de dietilo y sus is´ omeros.[[[5 .1.3 .propilfenoxi)propil]tio]metil] .2.8 .dipropanoato de dietilo y sus is´ omeros.1.1 . caracterizado porque el compuesto preparado es a ´cido 4 .2.dipropanoico y sus is´ omeros. 11.[(5.3 . caracterizado porque el compuesto preparado es 4 [[[5 .1 .3 .(4 .oxatiolano . caracterizado porque el compuesto preparado es a ´cido 4 .1.6.1.2 . 20.7.1 .2.tetrahidro .dipropanoato de dietilo y sus is´ omeros.[[(3 .8 .2 . 25 10.2.oxatiolano .naftalenil)oxi]pentil]tio]metil] .acetil .6.3 . caracterizado porque el compuesto preparado es 4 .dipropanoico y sus is´ omeros.[[[5 .oxatiolano .oxatiolano .7.2 . 45 50 17.oxatiolano . Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2.oxatiolano . 12.7.dipropanoato de dietilo y sus is´ omeros.propilfenoxi)pentil]tio]metil] .fenoxipropil)tio]metil] .2 . caracterizado porque el compuesto preparado es a ´cido 4 .1.3 .8 .8 . caracterizado porque el compuesto preparado es 4 [[[5 .(2 . Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 1.2 .[[[3 . 15. 13.2 .propilfenoxi)butil]tio]metil] .3 .3 .3 .3 . Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 1.oxatiolano .hidroxi . caracterizado porque el compuesto preparado es a ´cido 4 . caracterizado porque el compuesto preparado es a ´cido 4 .propilfenoxi)propil]tio]metil] .2 .[[[3 .(3 . caracterizado porque el compuesto preparado es 4 59 60 .3 .1. Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 1.1.7.propilfenoxi)propil]tio]metil] . Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 1.

1. Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2.3 .hidroxi . 25 30 35 29.3 . caracterizado porque el compuesto preparado es a ´cido 4 .[[[4 . caracterizado porque el compuesto preparado es 4 [[[2 .acetil .1.2 .dipropanoico y sus is´ omeros. Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2.(4 . 23.1.2 . 60 35.propilfenoxi)pentil]tio]metil] . Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2.acetil .2 . Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2.ditiolano .3 .dipropanoato de dietilo y sus is´ omeros.metil .1.2 .acetil .acetil .(4 .(4 .1. 26. 40 30.3 .2.[[[4 .1. caracterizado porque el compuesto preparado es 4 [[[2 .ditiolano .2.2 .2 .1.2 .propilfenoxi)butil]tio]metil] . 60 .3 .3 .hidroxi .2 .2.hidroxi .propilfenoxi)butil]tio]metil] . 21.dipropanoico y sus is´ omeros.(4 .3 .propilfenoxi)butil]tio]metil] .(4 .(4 .hidroxi .[[[3 . Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2.3 .dipropanoico y sus is´ omeros.[[[3 .2 .2 .2 dipropanoato de dietilo y sus is´ omeros.hidroxipropil]tio]metil] .dipropanoato de dietilo y sus is´ omeros.3 .3 . Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2.2 .2 .3 .(4 .dipropanoato de dietilo y sus is´ omeros.2.propilfenoxi)propil]tio]metil] .2 .ditiolano .acetil .ditiolano .acetil .oxatiolano . 31.3 .dipropanoico y sus is´ omeros.dipropanoico y sus is´ omeros.propanoato de etilo y sus is´ omeros.(4 .2 .oxatiolano .1.ditiolano .oxatiolano .propilfenoxi) .3 .2.3 .hidroxi . Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2.hidroxipropil] .1.propanoato de etilo y sus is´ omeros.3 . caracterizado porque el compuesto preparado es 4 [[[4 . 27.1.hidroxi .2.propilfenoxi)propil]tio]metil] .hidroxi .3 .2 045 052 [[[5 . Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2. caracterizado porque el compuesto preparado es 4 [[[3 .3 . caracterizado porque el compuesto preparado es a ´cido 4 .[[[5 .2 .hidroxi . Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2.1. 32.propilfenoxi)propil]tio]metil] .3 .1.propilfenoxi)pentil]tio]metil] . 15 5 10 24. caracterizado porque el compuesto preparado es 4 [[[3 .2 .2 .3 .(4 . caracterizado porque el compuesto preparado es 4 .dipropanoico y sus is´ omeros. 33.(4 .2 .2 .hidroxi . caracterizado porque el compuesto preparado es 4 [[[4 .tio]metil] . Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2.3 .metil .3 .acetil .metil .2 .oxatiolano .acetil .3 .hidroxi .1.hidroxi . caracterizado porque el compuesto preparado es 4 [[[4 .[[[3 .oxatiolano .hidroxi .2 . Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2.2 .2 .3 .2 propanoico y sus is´ omeros.(4 . caracterizado porque el compuesto preparado es a ´cido 4 .oxatiolano .2 .dipropanoato de dietilo y sus is´ omeros.[[[4 .2 .(4 .acetil .propilfenoxi) .3 .1.2 .hidroxi .oxatiolano .propilfenoxi)butil]tio]metil] . Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2.2.3 . Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2.oxatiolano .3 .3 . caracterizado porque el compuesto preparado es a ´cido 4 .2 .1. 20 25. Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2.2 dipropanoico y sus is´ omeros.3 .2.2.3 .2.[[[3 .3 .propilfenoxi)propil]tio]metil] .acetil .oxatiolano .2.acetil . 22.2.hidroxi .acetil .acetil .acetil .2 .2 .2 . 45 50 55 34.2 .propilfenoxi)butil]tio]metil] .2 .propilfenoxi)butil]tio]metil] .hidroxi .2 .3 . 28.propilfenoxi)etil]tio]metil] .2.oxatiolano .2 . caracterizado porque el compuesto preparado es a ´cido 4 .(4 .(4 .dipropanoico y sus is´ omeros. caracterizado porque el compuesto preparado es a ´cido 4 .oxatiolano . Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2.(4 .hidroxi .propilfenoxi)etil]tio]metil] .acetil .(4 .1.acetil . caracterizado porque el compuesto preparado es a ´cido 4 .3 .

caracterizado porque el compuesto preparado es 4 .[[[3 .2.(4 . Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2.1.hidroxi .3 .(4 .acetil .1.(4 . Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2.3 .metil .3 .2 propanoico y sus is´ omeros.3 . 51.hidroxi .oxatiolano .acetil .2 .2 .2 .2 .propilfenoxi)propil]tio]metil] .2 .metil .1.propanoato de etilo y sus is´ omeros.propilfenoxi)propil]tio]metil] .oxatiolano .(4 .hidroxipropil] .metil .oxatiolano .dipropanoico y sus is´ omeros.tio]metil] .3 .[[[3 .[[[3 .hidroxi .1.oxatiolano . caracterizado porque el compuesto preparado es 4 [[[3 .hidroxi . Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2.[[[3 .ditiolano .2.2 045 052 36.1.(4 .propanoico y sus is´ omeros.1.3 . 46.2 . Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2.metil .propilfenoxi)propil]tio]metil] . Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2.1.acetil .propilfenoxi) .(4 .2 dipropanoico y sus is´ omeros. caracterizado porque el compuesto preparado es 4 [[[3 . 5 37.3 .2 .2 .hidroxi .2 .1. caracterizado porque el compuesto preparado es a ´cido 4 .3 . caracterizado porque el compuesto preparado es 5 [[[3 .ditiolano .3 .3 .hidroxipropil] .3 .(4 .tio]metil] .acetil .acetil .ditiolano .dipropanoato de dietilo y sus is´ omeros.metil .3 .[[[3 .(4 .(4 .dipropanoico y sus is´ omeros.hidroxi .dipropanoato de dietilo y sus is´ omeros.3 . 10 38.ditiolano . 44.propilfenoxi)propil]tio]metil] .(4 .hidroxi .[[[3 .3 . Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2. 39.metil .hidroxi .4 .4 .2 .3 .propilfenoxi) .hidroxi . Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2.2 . 49.2 propanoico y sus is´ omeros.propilfenoxi)propil]tio]metil] .hidroxi .hidroxi .3 .propilfenoxi) . Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2.metil] .hidroxi .1.2 . 50 48.2 .propilfenoxi)propil]tio]metil] . 15 20 25 42.pro . caracterizado porque el compuesto preparado es 4 [[[3 . Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2.2 . caracterizado porque el compuesto preparado es a ´cido 4 .acetil .butanoico y sus is´ omeros.2 .metil . Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2.(4 .3 .2 .hidroxipropil]tio]metil] .propilfenoxi)propil]sulfinil] .2 .3 .hidroxi .metil] . caracterizado porque el compuesto preparado es 4 61 55 60 .2 .2 .butanoato de metilo y sus is´ omeros.2 . 40.3 .[[[3 . Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2.propilfenoxi)propil] tio]metil] .2 .2 .hidroxi . caracterizado porque el compuesto preparado es a ´cido 4 .2 .2 . 35 40 45 47. Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2.2.(4 .3 . caracterizado porque el compuesto preparado es 4 [[[3 .ditiolano . Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2.acetil .ditiolano .oxatiolano .ditiolano .3 .(4 .acetil .propilfenoxi) .[[[3 .propanoato de etilo y sus is´ omeros.2.1.2 .(4 .1.2 .3 .2 . Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2.2. Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2.[[[3 .propilfenoxi)propil]sulfinil] .3 . Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2.acetil .1.2 .2 .[[[3 .2 .3 .1.acetil .2 .acetil .2 . 45.dipropanoico y sus is´ omeros.3 .ditiolano .2 .2 .acetil .2 .oxatiolano .3 .2 . 50. caracterizado porque el compuesto preparado es a ´cido 4 .3 .2 .1. caracterizado porque el compuesto preparado es a ´cido 4 .acetil . caracterizado porque el compuesto preparado es (±) cis .2 . caracterizado porque el compuesto preparado es a ´cido 5 .propilfenoxi)propil]tio]metil] .3 .2 .pilfenoxi)propil] tio]metil] .3 .metil .2 .1.3 .acetil .propanoico y sus is´ omeros.hidroxipropil]tio]metil] .ditiolano .propanoico y sus is´ omeros.hidroxi . 30 43. caracterizado porque el compuesto preparado es (±) trans .2 .metil .acetil . caracterizado porque el compuesto preparado es a ´cido 4 .(4 . 41.metil .

hidroxipropil]tio]metil] .3 . caracterizado porque el compuesto preparado es a ´cido 4 .metil] .2 .(4 .2 .[[[3 . Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2.propilfenoxi)propil]tio]metil] . .1.2 .butanoato de metilo y sus is´ omeros.1.3 . y R3 es alquilo inferior conteniendo 1 -6´ atomos de carbono.acetil .1.acetil .fenil .(4 . 25 30 35 60.6 a ´tomos de carbono.hidroxipropil] .propilfenoxi)propil]tio]metil] .hidroxi .(4 . Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2. 52.propilfenoxi)propil]tio]metil] .1.(4 .6 a de carbono o alcoxi inferior conteniendo 1 .ditiolano .hidroxi .CO2 R1 .1.acetil .hidroxi .propilfenoxi)propil]sulfinil] .2 propanoico y sus is´ omeros. caracterizado porque el compuesto preparado es 4 [[[3 .3 .butanoato de metilo y sus is´ omeros.3 . 54.metil .1.3 .3 .2 045 052 [[[3 .hidroxi .2 .6 a ´tomos de carbono.2 . caracterizado porque el compuesto preparado es a ´cido 4 . caracterizado porque el compuesto preparado es de f´ ormula 45 50 55 60 y sus sales farmac´ euticamente aceptables e is´ omeros geom´ etricos y ´ opticos de los mismos.acetil . caracterizado porque el compuesto preparado es 4 [[[3 .(4 .2 .acetil . Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2.[[[3 . Y y Z son cada uno.2 .oxatiolano .acetil .propilfenoxi) .5.2 .propanoico y sus is´ omeros.propanoico y sus is´ omeros.2.hidroxi . 58.3 .1. O o S con S opcionalmente oxidado a S = O. caracterizado porque el compuesto preparado es a ´cido 4 . caracterizado porque el compuesto preparado es 4 [[[3 .3 .propilfenoxi)propil]tio]metil] . 53. Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 1.ditiolano .metil] .3 .propilfenoxi)propil]tio]metil] .3 .3 .hidroxi . 20 56.2 . en donde X.hidroxi . Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2.propilfenoxi)propil]sulfinil] .2 .6 a ´tomos alquilo conteniendo 1 .2 .butanoico y sus is´ omeros.3 .3 .propanoato de metilo y sus is´ omeros. alquilo inferior conteniendo 1 .ditiolano .propilfenoxi)propil]tio]metil] . R1 es hidr´ ogeno.propilfenoxi) .oxatiolano .oxatiolano .2 butanoico y sus is´ omeros.ditiolano . fenilo.2 .2 butanoico y sus is´ omeros.(4 .(CH2 )n . AlK es alquileno o ogeno o hidroxialquileno de cadena lineal o ramificada conteniendo 1 .acetil .1.2 .hidroxi .propanoato de metilo y sus is´ omeros.(4 . R2 es hidr´ ´tomos de carbono.2 .2 .2 .3 .2 .tio]metil] .acetil .oxatiolano .(4 .3 .fenil .[[[3 .acetil .metil . independientemente. Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2.2 . n es 0 .(4 .2 .3 .2 . alquilo conteniendo 1 . 57.1.[[[3 .2 . 59.metil . 40 61. Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2.oxatiolano .[[[3 .2 . Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2. fenilo sustituido con halo.2 .3 .2 . caracterizado porque el compuesto preparado es a ´cido 4 .ditiolano .(4 . Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2.2 .[[[3 .hidroxi .6 a ´tomos de carbono.3 .mtil .3 .metil .acetil . 62 . 15 5 10 55. Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2. caracterizado porque el compuesto preparado es a ´cido 4 .3 .1.hidroxi .2 . caracterizado porque el compuesto preparado es a ´cido 4 .

caracterizado porque el compuesto es a ´cido (±)trans .acetil . 30 35 40 72.acetil . 69.etil .acetil . caracterizado porque el compuesto es a ´cido ± .2 .etil . 45 73.metoxi .2 .3 . caracterizado porque el compuesto es a ´cido 4 .3 .2 . sal 63 .propilfenoxi)propil]tio]metil] .[[[3 (4 .(4 . caracterizado porque el compuesto es a ´cido 4 .propilfenoxi)propil]tio]metil] .3 .propanoico y sus is´ omeros. Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2.2 .propilfenoxi)propil]tio]metil] .3 . Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 61.2 .propilfenoxi)propil]tio]metil] .2 .[[[3 (4 . Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2.3 .3 .2 .propanoico y sus is´ omeros.2 .3 .butanoico y sus is´ omeros.2 .3 .acetil .[[[3 .metil .ciclohexil .acetil . 64. Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2.4 .propanoico y sus is´ omeros.etil . caracterizado porque el compuesto es a ´cido 4 .2 .2 .acetil . 76.propilfenoxi)propil]tio]metil] .hidroxi .2 .3 . caracterizado porque el compuesto preparado es 4 [[[3 .hidroxi . caracterizado porque el compuesto preparado es 4 [[[3 . Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2.2 .acetil .2 .2 .1.2 .cis .propanoico.metoxi .butanoato de metilo y sus is´ omeros.2 .(4 .acetil .3 .3 .[[[3 (4 .oxatiolano .[[[3 .[[[3 . Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 61. caracterizado porque el compuesto es a ´cido (±)cis .1.2 .etil .ditiolano .propilfenoxi)propil]tio]metil] .3 .2 045 052 62.2 .3 . Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2.[[[3 .2 .hidroxi .ditiolano .ditiolano . Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2.hidroxi .hidroxi . Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2.3 .2 .acetil .2 .acetil . Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2.1.4 .propilfenoxi)propil]tio]metil] .metil .3 .[[[3 . caracterizado porque el compuesto es a ´cido 4 . 65.propanoico y sus is´ omeros.1.butanoato de metilo y sus is´ omeros. caracterizado porque el compuesto es a ´cido 4 . 75.metil . caracterizado porque el compuesto preparado es a ´cido 4 .hidroxi .propilfenoxi)propil]tio]metil] .[[[3 .2 .oxatiolano .hidroxi .hidroxi .2 .2 .2 .hidroxi .3 . 5 63.3 .[[[3 (4 .hidroxi .oxatiolano .2 .2 .oxatiolano .2 .1.1. y sus is´ omeros.ditiolano .butanoico y sus is´ omeros.propilfenoxi)propil]tio]metil] . caracterizado porque el compuesto preparado es a ´cido 4 .(4 .butanoico y sus is´ omeros.(4 .trans 4 .3 .etil .2 .3 .3 .oxatiolano . 66.3 .3 .metil .propilfenoxi)propil]tio]metil] .ditiolano .2 .1. 74.(4 acetil .oxatiolano .1.hidroxi .2 .ditiolano .3 . caracterizado porque el compuesto es a ´cido 4 .1.metil .3 .2 .propilfenoxi)propil]tio]metil] .1. caracterizado porque el compuesto es 4 .2 .ditiolano .1.etil .2 . 71.acetil .propilfenoxi)propil]tio]metil] .1. Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2.propilfenoxi)propil]tio]metil] .[[[3 .propilfenoxi)propil]tio]metil] .2 . sal s´ odica.(4 .2 . Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2.1.[[[3 (4 .[[[3 (4 .3 .etil .2 .4 .butanoico.butanoico y sus is´ omeros.hidroxi .3 . 10 15 20 67.2 .(4 .3 . caracterizado porque el compuesto es a ´cido 4 .metil .ac´ etico y sus is´ omeros.2 .oxatiolano .3 .acetil .etil . Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2.oxatiolano .2 .3 .acetil .2 .propilfenoxi)propil]tio]metil] . 25 68.1.2 .3 . 70.1.(4 .oxatiolano .(4 .metil . Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2.ac´ etico y sus is´ omeros.1.butanoico y sus is´ omeros.2 propanoico y sus is´ omeros.acetil .2 . 50 55 60 77.3 .2 . caracterizado porque el compuesto es a ´cido ± .metoxi .[[[3 (4 .propilfenoxi)propil]tio]metil] .metoxi .acetil .3 .2 .2 . Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 61. Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 61.

2 . Uso de un compuesto seg´ un cualquiera de las reivindicaciones 1 .2 .etil .2 .3 .propanoico.4 [[[3 .2 . (Reserva del art. 15 82. (Reserva del art. 167. Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2.1. sal dis´ odica.2 . (Reserva del art. (Reserva del art.acetil .2 CPE).2 del Convenio Europeo de Patentes no producir´ an efectos en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ ımicos o farmac´ euticos.propilfenoxi)propil]tio]metil] . 167.hidroxi .propilfenoxi)propil]tio]metil] . Uso seg´ un la reivindicaci´ on 80. 167.2 CPE).hidroxi .1.2 CPE).2 CPE).etil .78 para la preparaci´ on de un medicamento para el tratamiento de alergias.4 .(4 acetil . caracterizado porque dicho compuesto es a ´cido 4 .propilfenoxi)propil]tio]metil] .2 CPE).3 .2 CPE). Uso seg´ un la reivindicaci´ on 80.etil . Uso seg´ un la reivindicaci´ on 80.2 . (Reserva del art.2 . 20 83. caracterizado porque dicho compuesto es el compuesto de la reivindicaci´ on 61.3 .propilfenoxi)propil]tio]metil] . 10 5 80. de 10 de Octubre relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea (CPE). sal dis´ odica. 84. Uso seg´ un la reivindicaci´ on 80. 86.1. conforme a la disposici´ on transitoria del RD 2424/1986.(4 . (Reserva del art.propanoico. 167. 167.2 . 81. y sus is´ omeros.2 045 052 s´ odica.etil .[[[3 . y sus is´ omeros. Uso seg´ un la reivindicaci´ on 79. (Reserva del art.acetil .acetil .2 CPE). caracterizado porque el compuesto es a ´cido 4 . Las reivindicaciones con la menci´ on del art.3 . 88.2 .(4 acetil .2 .trans .oxatiolano .oxatiolano .hidroxi .3 .[[[3 .3 .3 . 167. (Reserva del art. caracterizado porque dicho compuesto es el compuesto de la reivindicaci´ on 2.propanoico.2 .etil .hidroxi .1.[[[3 (4 .3 . 79.2 . Uso seg´ un la reivindicaci´ on 80.etil . 25 30 35 87.propanoico.oxatiolano .2 . sal s´ odica. 167.propilfenoxi)propil]tio]metil] . 167.2 . 167. Uso de un compuesto seg´ un la reivindicaci´ on 1 y un veh´ ıculo farmac´ euticamente aceptable para la preparaci´ on de un medicamento para el tratamiento de alergias. caracterizado porque dicho compuesto es a ´cido 4 . (Reserva del art.propanoico.3 .oxatiolano .1.(4 .2 CPE). 167. caracterizado porque dicho compuesto es a ´cido ± .2 .propanoico. Uso de un compuesto seg´ un la reivindicaci´ on 61 para la preparaci´ on de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias en un animal.2 CPE).hidroxi . 78.3 .1.2 .oxatiolano .3 . 40 45 50 55 60 64 .propilfenoxi)propil]tio]metil] .[[[3 . caracterizado porque dicho compuesto es a ´cido 4 .3 .2 .hidroxi . 167. caracterizado porque dicho compuesto es acido ±cis .(4 acetil .oxatiolano .[[[3 . 85. Uso seg´ un la reivindicaci´ on 79.2 . (Reserva del art.2 CPE).