III.

Inhibición enzimática Inhibidor:
Efector que hace disminuir la actividad enzimática, a través de interacciones con el centro activo u otros centros específicos .

Inhibidores
Inhibidores Reversibles: establece un equilibrio con la enzima libre, con el complejo enzima-substrato o con ambos •Competitivo •Mixtos (caso particular: No competitivo) •Acompetitivo Inhibidores Irreversibles: modifica químicamente a la enzima

El inhibidor se fija al centro activo de la enzima libre. impidiendo la fijación del substrato: Inhibición Competitiva .

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Inhibición competitiva: Ks= K2 = [E] [S] K1 [ES] KI = [E] [I] [EI] Si vo=k3 [ES] [ES ] = [E][S]/Ks [EI ] = [I][E]/KI Vo = ____k3 [ES]_____ [E]t [E]+ [ES] + [EI] Vo = Vmax [ES] [E]+ [ES] Vo = Vmax [S]/Ks 1 + [S]/Ks+ [I]/KI Si k3 [E]t = Vmax Vo = Vmax [E][S]/Ks [E]+ [E][S]/Ks + [I][E]/KI .

Las fijaciones de substrato e inhibidor son mutuamente exclusivas .Inhibición Competitiva Se define una constante de equilibrio de disociación del inhibidor: Ki = [E] [I] [EI] Características: . . el inhibidor competitivo es un análogo químico del sustrato.Por lo general.A muy altas concentraciones de substrato desaparece la inhibición .El inhibidor es tan específico como el substrato .

llamando y a la concentración del complejo EI. para la inhibición competitiva obtenemos el sistema de ecuaciones Vmx s v=  i  Km  1 +  + s Ki   .En condiciones de estado estacionario.

Burk para al inhibición competitiva .Gráfico de Lineweaber .

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. La Vmax no aparece modificada.Por tanto. que aparece multiplicada por el factor (1 + i/Ki) 2. igual que en ausencia de inhibidor 3. Cuanto más pequeño sea el valor de Ki mayor será la potencia del inhibidor competitivo. 1. El efecto cinético del inhibidor es el aumento aparente de la Km. v = Vmax. en la inhibición competitiva. para concentraciones muy altas del substrato.

Inhibidor competitivo Sustrato .

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BACTERIA PATHWAY E* PABA H2N-COOH O HN H2NN N N HN- Folic Acid O -C-NH-CH-COOCH2 CH2 COO- .

S = PABA NH2 Icomp NH2 SULFA DRUGS C=O | OH O=S=O | NH2 .

no impide la fijación del substrato a la enzima.El inhibidor de tipo mixto se fija a la enzima independientemente de que lo haga o no el substrato. el inhibidor. pero sí impide la acción catalítica . por tanto.

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impidiendo la acción catalítica .El inhibidor acompetitivo se fija únicamente al complejo enzima-substrato una vez formado.

Plot de Lineweaber-Burk para inhibición acompetitiva .

modificándola covalentemente .Su acción no se describe por una constante de equilibrio Ki. . altamente tóxicos.Inhibición Irreversible .Los inhibidores irreversibles reaccionan con un grupo químico de la enzima. sino por una constante de velocidad ki: E+I E’ .Los inhibidores irreversibles son. por lo general.

Reactivos de grupos -SH 2. Ligandos de metales 4. Metales pesados .Algunos tipos de inhibidores irreversibles 1. Organofosfóricos 3.

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de lo que deriva su elevadísima toxicidad . como la citocromo oxidasa. impidiendo toda modificación posterior. Por ello actúa sobre sistemas de Fe hemínico con la sexta posición de coordinación libre.Ligandos de coordinación de metales Es el caso del ion cianuro. CNSe fija con gran afinidad a la sexta posición de coordinación del Fe hemínico.

igual que el substrato o los inhibidores competitivos .Una vez unidos al centro activo.Se trata de moléculas que se unen al centro activo de manera específica.Tienen por tanto (a) la especificidad del inhibidor competitivo y (b) la potencia de los inhibidores irreversibles . inactivándola .Inactivadores suicidas (Inhibidores activados enzimáticamente) . la enzima transforma la molécula en una especie química muy reactiva que modifica covalentemente a la enzima.

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sino del Estado de Transición de la reacción. .El inhibidor no es estrictamente análogo del substrato.La afinidad de las enzimas por los AET es enorme. con lo que la fijación es tan fuerte que puede considerarse irreversible . del orden nM o pM.Un paso más allá en el desarrollo de inhibidores potentes es el concepto de Análogo de Estado de Transición (AET) .

Importancia del conocimiento de la inhibición enzimática en el diseño de drogas • antibióticos • inhibidores para ell tratamiento contra el cáncer • Inhibidores de La ciclooxigenasa (COX) es inhibida por Antiinflamatorios No Esteroidales (AINES) • Inhibidores de las proteasas del HIV .