FUNGSI BARRIER KULIT : DASAR MORFOLOGIS DAN MEKANISME REGULASI

Abstrak Kulit menutupi tubuh dan memiliki fungsi yang berbeda: defensif, termoregulasi, ekskretori, resorptif, metabolit dan sensorik. Kulit memberikan proteksi

organisme mamalia terhadap agen fisik, kimia, dan biologis eksogen, serta menopang homeostasis organisme. Hampir 90% dari fungsi barrier kulit berada dalam stratum korneum. Konstituen utama dari barrier – lipid bilayer dan korneosit yang tertanam dalam suatu cornified envelope yang berinteraksi untuk melakukan beberapa fungsi defensif. Di sinilah mekanisme untuk regulasi homeostasis barrier dibahas.

Pendahuluan Kulit adalah organ terbesar dalam organisme mamalia dan merupakan pertahanan langsung dari faktor eksternal. Kulit tidak hanya merupakan sekedar pembungkus tubuh tetapi memenuhi beberapa fungsi penting : defensif, termoregulasi, ekskretorik, resorptif, metabolit dan sensorik. Kulit yang sehat memberikan perlindungan tubuh dari faktor lingkungan : fisik (trauma mekanik, cedera termal, radiasi), kimia (agen destruktif, permukaan zat aktif, xenobiotik, alergen) dan biologis (bakteri, virus, dll). Unsur utama dari fungsi pertahanan kulit adalah untuk mempertahankan homeostasis dengan mencegah kehilangan air yang tidak terkendali, ion dan protein serum dari organisme ke lingkungan. Epidermis tidak mutlak impermeabel terhadap substansi yang melekat secara langsung ke permukaan kulit – fenomena yang mendasari pengobatan dermatologi topikal serta penerapan sistem terapi transkutan untuk transport obat transdermal. Untuk pertama kalinya, pada tahun 20-an di abad ke-20, Marchionini dan Schade menunjukkan bukti ilmiah untuk fungsi proteksi dari mantel air-lipid dari kulit dan memperkenalkan konsep barrier kulit. Menurut definisi, barrier mengacu

proteolisis dan transportasi ion. Awalnya. yang merespon pengaruh eksternal melalui proses regulasi dalam sintesis DNA dan protein struktural. Dalam beberapa dekade terakhir. Pemahaman dasar morfologi dan biokimia dari barrier epidermal sangat penting untuk memahami fungsi utamanya. Saat ini. yang menyusun barrier kulit berkembang relatif lambat dalam ontogenesis (sekitar 34 minggu kehamilan). Resistensi mekanik barrier epidermis terutama disebabkan oleh korneosit yang tertanam dalam apa yang disebut cornified envelope.pada suatu objek yang memisahkan dua ruang yang berbeda dan/atau mencegah hubungan bebas antara dua lingkungan. pemahaman struktur SC telah diperbarui dan model klasik (semen dan beton) kini telah berkembang menjadi konsep bahwa SC adalah sistem dinamis dengan aktivitas metabolik. dianggap sebagai struktur utama yang menentukan kecepatan pertukaran substansi transkutan. Konsep barrier kulit telah terus berkembang secara paralel dengan kemajuan metode penelitian. stratum korneum (SC) dianggap sebagai lapisan inert sel-sel mati yang terbentuk pada proses keratopoesis. involucrin dan filaggrin yang terkait secara dinamis. SC dengan konstituen utamanya yaitu korneosit dan lipid bilayer lamelar interseluler. yang saling berhubungan melalui lapisan lipid interseluler. Struktur morfologi. Barrier kulit tidak sepenuhnya segera kompeten setelah lahir dan berkembang dalam tahap awal dari periode neonatal. Ini terdiri dari protein seperti loricrin. . Dalam pengertian ini. Komponen biokimia utama barrier kulit adalah lemak dan protein. dianggap bahwa lebih dari 90 % dari fungsi barrier kulit berada pada epidermis dan khususnya di lapisan korneous terluar (stratum korneum). Lapisan lipid yang berdekatan bertanggung jawab terhadap permeabilitas air dan pertukaran zat dengan lingkungan eksternal. barrier kulit menjamin integritas tubuh dan mengontrol pertukaran zat dengan lingkungan. Struktur skematik dari barrier epidermal diilustrasikan pada Gambar 1.

Lapisan double-stranded dari ceramides omega-hidroksi secara kovalen terikat pada protein cornified envelope di sekitar korneosit.1. Tiga kelas utama SC lipid yang berasal dari prekursor mereka – fosfolipid glikoceramides. dan dengan demikian memberikan kontribusi untuk sifat elastis yang dimiliki kulit. Model yang berbeda diusulkan untuk organisasi lipid interseluler di SC : model “sandwich”. tapi ceramide-1 (ceramide yang paling tidak polar dalam struktur SC) memainkan peran penting dalam organisasi lapisan lipid interseluler. prekursor lipid menjalani konversi enzimatik untuk ceramides. 15 % asam lemak bebas dan lipid lainnya yang ada dalam konsentrasi kecil. Anggota baru dari keluarga ceramide secara kontinyu ditemukan. Kolesterol meningkatkan fluiditas lipid interseluler. kolesterol dan asam lemak bebas oleh enzim dari badan lamelar (Gambar 2). Ceramides secara struktural adalah famili heterogen lipid yang mengandung rantai hidrokarbon panjang asam omega-hidroksi dan 6-hidroksisphingosine sebagai pengikat. Badan Odland mengandung enzim hidrolase seperti protease dan. Lipid Lipid yang terlibat dalam komposisi SC adalah 50 % ceramides. yang disebut badan lamelar atau badan Odland. “ mosaik” dan “fase gel”. Proses ini disebut pemrosesan lipid dan tujuannya adalah konversi biokimia prekursor polar menjadi lipid nonpolar dan pengorganisasian mereka ke dalam lapisan lipid. yang bertanggung jawab untuk sintesis lipid dari lapisan korneous dan proses fisiologis deskuamasi. dikelilingi oleh membran. . sehingga menentukan homogenitas dan kesatuan stratum corneum. Setelah disekresi ke dalam ruang interseluler SC. dan sterol bebas – dikirim ke SC melalui struktur ovoid. Studi mikroskop elektron menggunakan ruthenium tetroksida sebagai reagen post-fiksasi mengungkapkan komposisi lapisan lipid interseluler : lamella ringan memiliki susunan bilayer dan sebagian diselingi oleh area electrondense. Lipid pada SC secara substansial berbeda dari lipid-lipid yang menyusun membran biologis lainnya dalam tubuh. sphingomyelin. 25 % kolesterol dan kolesterol ester.

Keratins 1 dan 10 membentuk sitoskeleton korneosit yang terhubung dengan desmoglein 1 dan desmocollin 1 sampai protein plak desmosomal – plakoglobin dan desmoplakin. yang diproduksi oleh kelenjar sebaceous. Asam lemak berfungsi sebagai substrat untuk pembentukan keasaman permukaan kulit – suatu mekanisme pertahanan yang penting terhadap tumbuhan patogen. loricrin. Protein Beberapa protein seperti keratin. masing-masing pada penyakit Gaucher dan Niemann-Pick.Gambar 2) menyebabkan defek dalam struktur lapisan lipid interseluler. terlibat dalam pembentukan mantel air-lipid dari permukaan kulit dan berpartisipasi dalam pembentukan barrier epidermal. mengarah pada suatu gangguan organisasi lipid interseluler di area SC dan manifestasi klinis dari fungsi barrier kulit yang terganggu. ester lilin (17 %). filaggrin dan corneodesmosin berpartisipasi dalam membangun sitosol kornesit. seperti perubahan keasaman permukaan kulit. Sekresi sebum yang berkurang merupakan elemen kunci dalam patogenesis xerosis senilis dan kulit atopik. Keratin membentuk filamen intermediate sitoskeleton korneosit.Berbagai faktor. yang menyusun sekitar 80 % dari berat korneosit. Destruksi eksperimental dari barrier kulit menyebabkan peningkatan sintesis kolesterol. Keratin utama. 2. Kurangnya βglucocerebrosidase dan asam sphingomyelinase. berhubungan dengan aktivitas yang lebih tinggi dari enzim HMGCoA -reduktase (enzim kunci dalam sintesis kolesterol). 2f dan 10. trigliserida (3 %) dan ester kolesterol (2 %). involucrin. Keratin melekat . yang ditemukan dalam lapisan suprabasal adalah keratin 1. gangguan mekanik barrier epidermal dan lain-lain. Hambatan aktivitas fosfolipase sekretori (yang mengubah fosfolipid menjadi asam lemak bebas . squalene(11 %). ceramides (13 %). kolesterol (7 %). Komposisi sebum manusia dianalisis dengan kromatografi lapis tipis : asam lemak (47 %). serta pemeliharaan homeostasis barrier. cornified envelope dan hubungan antarkorneosit. mempengaruhi proses pemrosesan lipid. Sebum.

Filaggrin termasuk famili protein pengikat Ca2+ S100. yang ditandai dengan konstriktur digital (pseudo-ainhum). Transformasi enzimatik profilaggrin yang terletak di granula keratohialin dalam stratum granulosum. Mutasi pada gen bertanggung jawab untuk sintesis keratin 1 di ichthyosis hystrix. . Proses pembentukan ikatan antara protein dalam komposisi cornified envelope dilakukan oleh enzimtransglutaminase-1. envoplakin dan protein yang mengandung prolin. Filaggrin menyebabkan pembentukan filamen keratin ke dalam makrofibril di lapisan terendah dari SC. loricrin. Mutasi pada gen filaggrin berhubungan dengan fungsi barrier yang terganggu pada penyakit seperti ichthyosis vulgaris dan dermatitis atopik. yang menyebabkan tidak sempurnanya pembentukan filamen intermediet dan gangguan fungsi barrier. Peptida N-terminal terlibat dalam regulasi diferensiasi sel yang diprogram oleh korneosit. Filaggrin adalah sumber penting untuk menjaga kelembaban kulit. sehingga memberikan kontribusi bagi stabilitas barrier epidermis. yang disuplai ke SC oleh granula keratohialin. mengarah pada pembentukan dua produk filaggrin dan peptida Nterminal. Protein yang secara struktural berbeda membangun cornified envelope hidrofobik yang membungkus korneosit. keratodermia. filaggrin terdegradasi untuk membebaskan asam amino – komponen dasar dari suatu kompleks yang sangat bersifat penyerap (absorben) yang disebut faktor pelembab alami (NMF). Involucrin terutama terletak di lapisan luar cornified envelope dan dianggap sebagai prekursor utama untuk pembentukannya. Meskipun ada setidaknya dua isoform lain dari enzim ini. Loricrin. adalah komponen utama dari cornified envelope dan mewakili sekitar 70% dari massanya. misalnya – involucrin. Sebagian kecil filaggrin mengikat dengan loricrin untuk pembentukan cornified envelope korneosit.pada protein cornified envelope di sekitar korneosit tersebut. Pasien dengan mutasi pada gen loricrin. Dengan mencapai permukaan kulit. secara klinis akan mengembangkan sindrom Vohwinkel. ichthyosis ringan sampai sedang dan fungsi barrier kulit yang terganggu.

aktivitas mereka tidak cukup untuk mengkompensasi defisiensi transglutaminase1 pada kasus ichthyosis lamellaris Korneodesmosom (desmosoms di SC) terbuat dari protein yang berbeda – cadherins desmosomal. Mekanisme regulasi homeostasis barrier kulit Barrier kulit memenuhi berbagai fungsi defensif: a. perlindungan terhadap stress oksidatif Sebuah regulasi yang tepat diperlukan untuk implementasi yang tepat dari fungsi tersebut. protein plak desmosomal dan korneodesmosin ekstraseluler. Para peneliti menunjukkan peningkatan kadar air secara gradual pada SC dari 15% menjadi 25%. Distribusi air tidak homogen pada epidermis dan gradien air ditentukan melalui suatu metode baru – in vivo confocal Raman microspectroscopy (CRM). Protein ini memainkan peran penting dalam proses deskuamasi fisiologis yang ditunjukkan oleh degradasi yang meningkat dan meningkatnya pelepasan korneosit dari permukaan kulit. Pengeluaran air yang tidak terkendali ke lingkungan eksternal terutama bergantung pada integritas stratum korneum dari epidermis. Retensi air memberikan kontribusi untuk elastisitas kulit. perlindungan dari faktor lingkungan (fisik. sekresi. desmocollins. Terdapat beberapa mekanisme yang saling terkait dan sistem pensinyalan dari pembentukan dan pemeliharaan barrier epidermal: 3. kimia. sesuai dengan lokasi korneodesmosom. resorpsi) d. biologi b. yang mencapai 40% di . Korneodesmosin yang disekresikan oleh badan lamellar mengikat protein cornified envelope. mengatur transportasi air dan pertukaran zat dengan lingkungan (ekskresi. Hidrasi stratum korneum Air sangat penting untuk berfungsinya proses fisiologis dalam organisme mamalia. 3.1. desmogleins. perlindungan antimikroba c.

Banyak proses fisiologis secara langsung bergantung pada hidrasi SC.perbatasan SC dan stratum granulosum. Tingkat Ca2+ cukup rendah pada lapisan basale dan spinosus dari epidermis. Berkurangnya hidrasi SC akan mengaktivasi degradasi filaggrin menjadi asam amino higroskopis (komposisi faktor pelembab alami) yang menahan air dalam stratum korneum. Degradasi enzimatik filaggrin bergantung juga pada kadar air di SC. Sebuah kurva distribusi air epidermal khas yang diperoleh CRM pada relawan sehat ditampilkan pada Gambar 3 (dimodifikasi oleh Darlenski. R. 3. Hal ini mungkin menjelaskan perkembangan beberapa penyakit kulit inflamasi dalam lingkungan kelembaban rendah (misalnya di musim dingin). Dengan transisi ke lapisan yang lebih dalam dari epidermis terjadi peningkatan kadar air yang pesat hingga 70% yang tetap konstan di seluruh epidermis. et al. Kerusakan eksperimental untuk barrier kulit . Rendahnya kelembaban lingkungan menyebabkan pelepasan mediator proinflamasi seperti interleukin-1. Stratum korneum mengandung sitokin pro-inflamasi yang belum terbentuk. Gradien ion kalsium pada epidermis Distribusi kuantitatif ion kalsium (Ca2+) dalam epidermis adalah homogen. Eur J Pharm Biopharm 2009. Gangguan mekanisme regulasi ini dalam ichthyosis vulgaris dikaitkan dengan menurunnya tingkat faktor pelembab alami dan fungsi barrier kulit yang terganggu. Gangguan deskuamasi terjadi pada penyakit dan kondisi dimana hidrasi SC berkurang. Dengan cara ini proses deskuamasi bergantung pada kadar air di SC.72 (2) :295303). seperti ichthyosis vulgaris dan senilis xerosis. Metode non-invasif in vivo untuk pemeriksaan sifat fisik barrier kulit. Degradasi korneodesmosom dilakukan oleh enzim (glikosidase dan serinprotease) yang membutuhkan air untuk berfungsi.2. dan puncaknya pada stratum granulosum.

Para peneliti menjelaskan fenomena ini dengan berkurangnya aktivitas β-glucocerebrosidase dan asam sphingomyelinase (yang terlibat dalam pemrosesan lipid dari SC dengan pH asam yang optimal) dan peningkatan aktivitas serin-protease (menurunkan korneodesmosom dengan pH basa yang optimal). Gangguan gradien Ca2+ memiliki signifikansi klinis. Keasaman permukaan kulit sebagai mekanisme regulasi pH asam dari lapisan permukaan kulit sangat penting untuk fungsi pertahanan barrier epidermal dan untuk pembentukan dan pemeliharaan integritas.merangsang proses pemulihan yang terjadi pada konsentrasi Ca2+ yang rendah di lapisan permukaan epidermis. . Keasaman yang tidak cukup dari SC pada bayi dan lingkungan basa (dari garam amonium dalam urin) mengaktifkan enzim (berasal dari feses) – tripsin. Mekanisme untuk pembentukan pH kulit eksogen dan endogen ditampilkan pada Gambar 4. 3. pH netral adalah penyebab tertundanya pemulihan barrier epidermal yang rusak pada eksperimen tikus neonatal.3. gangguan gradien Ca2+ diamati secara paralel dengan fungsi barrier kulit yang terganggu. kalsium sangat penting untuk diferensiasi sel dan pengembangan kontak interseluler pada epidermis. dan lipase. Telah diketahui bahwa berkurangnya Ca2+ dalam kerusakan integritas barrier merangsang sekresi badan lamellar di perbatasan antara stratum granulosum dan stratum corneum. yang menyebabkan kerusakan lebih lanjut dan iritasi barrier kulit. Di sisi lain. Pemulihan barrier akan terhalang dalam lingkungan yang kaya Ca2+. Signifikansi klinis dari hasil ini ditunjukkan oleh lingkaran setan patogenesis pada diaper (popok) dermatitis. Fungsi barrier kulit sudah kompeten saat lahir. Pembentukan kontak interseluler melalui cadherins sulit terjadi tanpa adanya Ca2+. sedangkan pH permukaan kulit masih netral. Peran pH dikonfirmasi oleh normalisasi proses pemulihan melalui pengasaman lingkungan.linked ichthyosis. Pada penyakit seperti psoriasis vulgaris dan X.

Peningkatan pH epidermal saat lahir menjadi predisposisi infeksi bakteri dan jamur yang lebih sering pada neonatus. . Integritas barrier kulit sangat penting untuk melaksanakan fungsi pertahanan kulit. gangguan mekanisme regulasi tunggal saja akan mengarah pada penurunan berbagai fungsi barrier kulit. Kesimpulannya. Nilai pH yang tinggi mendukung perkembangan patogen permukaan kulit seperti Staphylococcus aureus dan Candida albicans.