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TOXICOCINÉTICA E METABOLISMO

Transporte do sitio de exposição ao sitio alvo
Exposição a Xenobiótico

Absorção Distribuição Reabsorção Bioativação

Eliminação pré-sistêmica Distribuição à sítios de armazenamento Excreção Desentoxicação

Xenobiótico molécula alvo

Transporte do sitio de exposição ao sitio alvo Absorção Intestinal

Casarett & Doull’s Toxicology. 6a ed, capitol 5 Fundamentos de toxicologia, Sezi Oga, 2a ediçao. Cap. 1

Transporte do sitio de exposição ao sitio alvo Absorção Intestinal

Casarett & Doull’s Toxicology. 6a ed, capitol 5 Fundamentos de toxicologia, Sezi Oga, 2a ediçao. Cap. 1

Transporte do sitio de exposição ao sitio alvo Absorção Pela Via Respiratória
Aerossóis e Partículas Sólidas

Gases e Vapores

Casarett & Doull’s Toxicology. 6a ed, capitol 5 Fundamentos de toxicologia, Sezi Oga, 2a ediçao. Cap. 1

Transporte do sitio de exposição ao sitio alvo Transportadores de Membrana Transportadores de Membrana Superfamílias de transportadores: Solute Carrier (SLC) ATP-binding cassette transporters (ABC) Absorção. Distribuição e Excreção .

Klaassen. Hirst. glibenclamide Inibido por suco de laranja Curtis D.62. 2010 Hiroyuki Kusuhara. Pharmacological Reviews. n. p.1. p. Simon Lowes. J. taurocolato. Chan. p. 2009 Lauretta M. fexofenadine. Drug Metab. colato) Organic Anion Transporting Polypeptides (OATP) Members of the SLCO family Transportam compostos aniônicos ou catiônicos com estrutura esteroidal ou peptídica OATP 2B1 dehydroepiandrosterone sulfate. Sci.21.S.Transportadores no Hepatócito Sodium Taurocholate Cotransporting Polypeptide (NTCP) Captação de sais biliares (ex. 2004 .37-52. Eur.1-96. Pharmacokinet. Lauren M. Aleksunes. v. Barry H.24. v. Yuichi Sugiyama.25-51. v. Pharm.

Sodium independent. Lauren M. n. Pharmacokinet. p. 2010 Hiroyuki Kusuhara.25-51. v. Pharmacological Reviews. p.62.1-96. Hirst. Sci. p. Drug Metab.1. Klaassen.37-52. 2009 Lauretta M.21. 2004 . Yuichi Sugiyama. Pharm.S. Barry H. OCT1 Curtis D. Eur. J.Transportadores no Hepatócito Organic anions transporters (OAT) Members of the solute carrier family SLC22A along with OCTs and OCTNs OAT2 Não utiliza contra transporte de sódio ou dicarboxilato OAT7 Provavelmente utiliza contra transporte de sódio ou dicarboxilato Butyrate dehydroepiandrosterone sulfate and estrone sulfate Organic Cation Transporter (OCT) SLC22 family uptake of organic cations that are positively charged at physiological pH. Aleksunes.24. v. Chan. Simon Lowes. v.

Klaassen. Eur. Pharmacological Reviews.62. Sci. Drug Metab. Aleksunes.S.25-51. 2004 . Pharmacokinet. v. n. p.Transportadores no Hepatócito Equilibrative Nucleoside Transporters (ENT) ENT1 e ENT 2 Transportadores bidirecionais Sodium-independent Transports endogenous nucleosides and nucleoside analogs such as cancer and antiviral drugs Concentrative Nucleoside Transporter (CNT) CNT2 Transports purines and uridine Curtis D. Yuichi Sugiyama.37-52. Barry H. p.21. Chan. 2010 Hiroyuki Kusuhara.24. 2009 Lauretta M.1. Hirst. Simon Lowes. p. J. Pharm. v. Lauren M. v.1-96.

v. Pharmacological Reviews. p. J. Barry H. Aleksunes. v.1-96. Drug Metab. v. p. 2004 .Transportadores no Hepatócito Multidrug Resistance Proteins (P-gp) Encoded by Mdr1a e Mdr1b genes Transport arsenic toxicants Multidrug Resistance-Associated Proteins (MRP) MRP 2 Transporta fosfolipídios Transporta a toxina demetilfaloina do cogumelo Amanita spp Curtis D. 2010 Hiroyuki Kusuhara. Klaassen.21. n. Chan.25-51.24. p.S. Hirst. Pharmacokinet. Simon Lowes. 2009 Lauretta M. Yuichi Sugiyama.62. Sci. Eur.37-52. Lauren M.1. Pharm.

Simon Lowes. Pharmacokinet. v. Aleksunes.37-52. Barry H. 8) Excreção de colesterol e esteróides ATPase copper-transporting polypeptide (ATP7B) responsible for the canalicular excretion of copper into bile ATPase Class I Type 8B Transporte de phosphatidylethanolamine Bile Salt Export Pump primarily transports conjugated bile acids Curtis D.1-96. p.Transportadores no Hepatócito Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) TP-Binding Cassette Subfamily G (ABCG 5. Klaassen.24. Pharm. Eur. 2010 Hiroyuki Kusuhara.S. v. Drug Metab. 2004 . J. p.21.62. p. Hirst. 2009 Lauretta M. v. Yuichi Sugiyama.1. Lauren M. Chan.25-51. n. Sci. Pharmacological Reviews.

v. zalcitabina.62. Pharmacological Reviews. Drug Metab.S. p.Transportadores no Hepatócito Concentrative Nucleoside Transporters (CNT) CNT1 Transporta pirimidina. Pharm. Pharmacokinet. Hirst. J. Lauren M.1-96. v. n. and zidovudina) Multidrug and Toxin Extrusion Transporters (Mate) Mate 1 Efluxo de cátion orgânico: Tetraetilamonio. Aleksunes. 2010 Hiroyuki Kusuhara.1. p. 1-metil-4-fenilpiridinina. Chan. Klaassen.37-52. Eur. adenosina e antivirais analogos (stavudina.24. Yuichi Sugiyama. paraquat Contra transporte de próton Curtis D. Sci. 2004 . 2009 Lauretta M.21. Barry H. Simon Lowes. oxaliplatina. p. v.25-51.

Yuichi Sugiyama. 2010 Hiroyuki Kusuhara. v.24. Lauren M.1-96. v. Chan. Klaassen.37-52.62. v. Sci. 2004 . e prostaglandina E2 OST α e β need to be co-expressed to function properly Multidrug Resistance-Associated Proteins (MRP) MRP3. Hirst. MRP4 efluxo de sais biliares MRP6 ATP-Binding Cassette Transporter A1 (Abca1) Effluxes cholesterol and apolipoprotein A1 in vitro Curtis D. Pharm. Drug Metab. 2009 Lauretta M. digoxina.21.S. p.25-51. Aleksunes. n. Eur. p. Pharmacokinet. p. Pharmacological Reviews.Analise de Bioequivalência Transportadores no Hepatócito Organic Solute Transporters (OST) Transporta ativamente sais biliares. J. Simon Lowes. Barry H.1. mas também estrona sulfate.

2010 Hiroyuki Kusuhara. Yuichi Sugiyama. Klaassen. 2009 .62.1.Transportadores nas Células do Túbulo Proximal Organic Anion Transporters (OAT) OAT 1 e OAT 3 Contra transporte de dicarboxilato Curtis D. p. Lauren M. Pharmacokinet. v. n.24.1-96.37-52. Aleksunes. Drug Metab. p. v. Pharmacological Reviews.

62. 2009 . OCT2. 2010 Hiroyuki Kusuhara.Transportadores nas Células do Túbulo Proximal Organic Cation Transporters (OCT) OCT 1. Aleksunes.24.1. Pharmacological Reviews. p. Yuichi Sugiyama.37-52. OCT3 Transporters mediate the uptake of organic cations that are positively charged at physiological pH Curtis D. Drug Metab. Lauren M. n. v. p. Pharmacokinet.1-96. v. Klaassen.

Rins Transportadores nas Células do Túbulo Proximal Multidrug Resistance-Associated Proteins (MRP) MRP 2 Transporta fosfolipídios Transporta a toxina demetilfaloina do cogumelo Amanita spp MRP4 Efluxo de ácidos biliares Curtis D. p. p. Yuichi Sugiyama. Pharmacokinet.1-96. Lauren M. 2009 . Aleksunes. Pharmacological Reviews. v.37-52. v. n.24. Drug Metab.1.62. Klaassen. 2010 Hiroyuki Kusuhara.

37-52. 2010 Hiroyuki Kusuhara. Drug Metab.1.1-96. Pharmacological Reviews. p. p.62. v. Yuichi Sugiyama.Transportadores nas Células do Túbulo Proximal Breast Cancer Resistance Protein BCRP Multidrug Resistance Proteins (P-gp) Curtis D. 2009 .24. Lauren M. Aleksunes. Klaassen. n. v. Pharmacokinet.

2009 . p.Rins Transportadores nas Células do Túbulo Proximal Multidrug and Toxin Extrusion Transporters (Mate) Transporte aclopado a H+ Transporta Cátions Orgânicos Mate 1 Mate2-K Curtis D.24. Klaassen.62. v.37-52. Pharmacological Reviews. Drug Metab. n.1. p. 2010 Hiroyuki Kusuhara. Lauren M. Aleksunes. Pharmacokinet. Yuichi Sugiyama. v.1-96.

mas também Uridina CNT3 Purinas and pirimidinas Curtis D. Yuichi Sugiyama. v. p.37-52. n.Rins Transportadores nas Células do Túbulo Proximal Apical sodium-dependent bile acid transporter (Asbt) Dependente de contra transporte de sódio Preferência por sais biliares conjugados com taurina e glicina Concentrative Nucleoside Transporters (CNT) CNT1 Pirimidina e Adenosina Antiviral também são substratos: stavudina. Pharmacokinet. e zidovudina CNT2 Preferencialmente Purina. 2009 . Pharmacological Reviews.1-96.24. 2010 Hiroyuki Kusuhara.62. Lauren M. v. p. Aleksunes.1. Drug Metab. zalcitabina. Klaassen.

Yuichi Sugiyama.1-96. Pharmacological Reviews. v.1. v. Klaassen. Lauren M.e tri-peptides Curtis D.24. p. 2010 Hiroyuki Kusuhara. Drug Metab. Aleksunes.Rins Transportadores nas Células do Túbulo Proximal Organic Anion Transporters (OAT) OAT 2 e OAT 4 Independente de co-transporte de sodio ou dicarboxilato independent Peptide Transporters (Pept) Pept1 e 2 Transporta di. n. Pharmacokinet.37-52. 2009 . p.62.

Pharmacological Reviews. v.1. 2010 Hiroyuki Kusuhara. p.37-52.24. Yuichi Sugiyama. Drug Metab.Transportadores nas Células do Túbulo Proximal Organic Cation/Carnitine Transporters (OCTN) OCTN 1 e 2 Transporta compostos catiônicos e cartinina Curtis D.62. n. 2009 . Lauren M. v. p.1-96. Pharmacokinet. Aleksunes. Klaassen.

Aleksunes. n. Pharmacokinet. 2009 . Lauren M. Klaassen. Pharmacological Reviews. v.1-96. Drug Metab.24.Rins Transportadores nas Células do Túbulo Proximal Equilibrative Nucleoside Transporters (ENT) ENT1 e ENT 2 Transportadores bidirecionais Sodium-independent Transports endogenous nucleosides and nucleoside analogs such as cancer and antiviral drugs Multidrug resistance-associated proteins (MRP) MRP6 Curtis D. p.37-52. v. 2010 Hiroyuki Kusuhara. Yuichi Sugiyama. p.62.1.

e prostaglandina E2 OST α e β need to be co-expressed to function properly ATP-Binding Cassette Transporter A1 (Abca1) Effluxes cholesterol and apolipoprotein A1 in vitro Curtis D.24. Aleksunes. Drug Metab. Klaassen. p.Transportadores nas Células do Túbulo Proximal Organic Solute Transporters (OST) Transporta ativamente sais biliares.37-52. Pharmacokinet.62. 2009 .1-96.1. mas também estrona sulfate. Lauren M. p. Yuichi Sugiyama. v. n. v. 2010 Hiroyuki Kusuhara. Pharmacological Reviews. digoxina.

Lauren M. Sodium independent. p. Aleksunes. 2010 Hiroyuki Kusuhara.37-52.24. Pharmacokinet. v.62. p. v. Drug Metab. n. Curtis D.1. Pharmacological Reviews. Yuichi Sugiyama. 2009 . Klaassen.1-96.intestino Transportadores nas Células do Enterócito Equilibrative Nucleoside Transporters (ENT) ENT1 e ENT 2 Transportadores bidirecionais Sodium-independent Transports endogenous nucleosides and nucleoside analogs such as cancer and antiviral drugs Organic Cation/Carnitine Transporters (OCTN) OCTN 3 Seems to function only as a carnitine transporter Organic Cation Transporter (OCT1) Uptake of organic cations that are positively charged at physiological pH.

1-96.37-52. Drug Metab.62. Pharmacological Reviews. Curtis D. Sodium independent. Yuichi Sugiyama. Lauren M.1. v. 2010 Hiroyuki Kusuhara. p. Aleksunes.intestino Transportadores nas Células do Enterócito Organic Cation/Carnitine Transporters (OCTN) OCTN1 OCTN2 Organic Cation Transporter (OCT) OCT3 Uptake of organic cations that are positively charged at physiological pH. Pharmacokinet. p. Klaassen. v.24. n. 2009 .

intestino Transportadores nas Células do Enterócito Peptide Transporters (Pept) Pept1 Transporta di. n.e tri-peptides Concentrative Nucleoside Transporter (CNT) CNT1 transporta pirimidina e adenosina e análogos antivirais (stavudina.1. p. Drug Metab. v. 2009 .37-52. Pharmacological Reviews. Yuichi Sugiyama.24. Aleksunes. zalcitabina. p. Pharmacokinet. v.62. 2010 Hiroyuki Kusuhara.1-96. e zidovudina ) CNT2 Transporta purinas e uridina Curtis D. Lauren M. Klaassen.

p. v. Lauren M.62. p. 2009 .24. Pharmacological Reviews. v. n.intestino Transportadores nas Células do Enterócito Organic Anion Transporting Polypeptides OATP Transportam compostos aniônicos ou catiônicos com estrutura esteroidal ou peptídica OATP1A2 OATP 2B1 Fexofenadina.1.37-52. Glibenclamida Inibido por suco de laranja Apical sodium-dependent bile acid transporter (Asbt) Contra transporte de sódio Preferência por sais biliares conjugados com taurina e glicina Curtis D. Pharmacokinet. Drug Metab.1-96. Yuichi Sugiyama. Aleksunes. 2010 Hiroyuki Kusuhara. Klaassen.

intestino Transportadores nas Células do Enterócito Breast Cancer Resistance Protein BCRP Multidrug Resistance-Associated Proteins (MRP) MRP 2 Transporta fosfolipídios Transporta a toxina demetilfaloina do cogumelo Amanita spp ATP-Binding Cassette Subfamily G (ABCG 5. n. p. Yuichi Sugiyama. p. Klaassen. Aleksunes. 2010 Hiroyuki Kusuhara. Pharmacological Reviews.37-52. v. v.1-96.1. Lauren M. Pharmacokinet. 2009 . 8) Transportador de efluxo de esteróides e colesterol Curtis D.62.24. Drug Metab.

p. Drug Metab.62.37-52. 2009 . Yuichi Sugiyama. Pharmacokinet.1-96. v. p.24. Lauren M. 2010 Hiroyuki Kusuhara.1.intestino Transportadores nas Células do Enterócito Multidrug Resistance Proteins (P-gp) Curtis D. Aleksunes. n. v. Pharmacological Reviews. Klaassen.

Pharmacological Reviews.62. digoxina. Drug Metab. e prostaglandina E2 OST α e β need to be co-expressed to function properly Multidrug Resistance-Associated Proteins (MRP) MRP3 efluxo de ácidos biliares ATP-Binding Cassette Transporter A1 (Abca1) Effluxes cholesterol and apolipoprotein A1 in vitro Curtis D.37-52. v. Yuichi Sugiyama. 2010 Hiroyuki Kusuhara.1. 2009 .24. v. p. Pharmacokinet.intestino Transportadores nas Células do Enterócito Organic Solute Transporters (OST) Transporta ativamente sais biliares. p. n.1-96. Aleksunes. mas também estrona sulfate. Klaassen. Lauren M.

Yuichi Sugiyama.24. 2009 . Aleksunes. Lauren M. v. Klaassen. n.1. Drug Metab. p.1-96.Transportadores na Barreira Hematoencefálica Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) Multidrug Resistance Proteins (P-gp) Curtis D. Pharmacological Reviews.62. 2010 Hiroyuki Kusuhara. v. Pharmacokinet.37-52. p.

2010 Hiroyuki Kusuhara.62. p. 2009 . n. v. v. Drug Metab. Lauren M. Pharmacokinet.1-96.37-52. Yuichi Sugiyama.Transportadores na Barreira Hematoencefálica Multidrug Resistance-Associated Proteins (MRP) MRP4 Efluxo de sais biliares MRP1 Curtis D.1.24. Pharmacological Reviews. Aleksunes. Klaassen. p.

v.24. Pharmacokinet. Lauren M.37-52.1. 2009 .62. 2010 Hiroyuki Kusuhara. Klaassen. n. Aleksunes.Transportadores na Barreira Hematoencefálica Organic Anion Transporters (OAT) OAT 3 Contra transporte de dicarboxilato Organic Anion Transporting Polypeptides (OATP) OATP1a4 Transporta peptídeos opióides encefalina e deltorfina II e taurocolato Curtis D. Drug Metab. p. Pharmacological Reviews. Yuichi Sugiyama.1-96. v. p.

Biotransformação de Xenobióticos .

2a ediçao. Sezi Oga. 1 . Cap.Biotransformação Xenobiótico Fase I biotransformação bioativação Fase II biotransformação produtos estáveis Intermediários reativos citotoxicidade genotoxicidade desintoxicação sensibilização reparo necrose carcinogênese teratogênse hipersensibilidade Casarett & Doull’s Toxicology. 6a ed. capitol 5 Fundamentos de toxicologia.

Biotransformação FASE I hidrólise oxidação redução FASE II conjugação .

Biotransformação Reações .

1 . capitol 6 Fundamentos de toxicologia. Cap.Biotransformação álcool desidrogenase/ aldeído desidrogenase Casarett & Doull’s Toxicology. 6a ed. 2a ediçao. Sezi Oga.

capitol 6 Fundamentos de toxicologia. 1 .Conversion of arachidonic acid to PGH2 by prostaglandin H synthase Casarett & Doull’s Toxicology. 6a ed. 2a ediçao. Sezi Oga. Cap.

capitol 6 . 6a ed.Biotransformação prostaglandina H-sintase (PHS) Casarett & Doull’s Toxicology.

6a ed. capitol 6 .Activation of acetaminophen by PHS leading to nephrotoxicity Biotransformação prostaglandina H-sintase (PHS) Casarett & Doull’s Toxicology.

Biotransformação fase II Casarett & Doull’s Toxicology. capitol 6 . 6a ed.

Citocromo P450 (CYP 450) .

Citocromo P450 (CYP 450) .

Citocromo P450 (CYP 450) Mecanismos de Catálise R-H + O2 + NADPH2 = R-OH + H2O + NADPH+ .

Citocromo P450 (CYP 450) Nomenclatura baseada na semelhança entre seqüências de aa Super família Família Sub-família Membros Individuais Similaridade (%) 40% 55% CYP CYP1 CYP1A CYP1A1 CYP = Símbolo para Citocromo P450 1 = Família A = Sub-Família 1 = Membros Individuais .

Indutores e Inibidores Substratos CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2E1 CYP1A2 CYP2D6 CYP3A4 cumarina nicotina bupropiona ciclofosfamida carbamazepina taxol S-warfarina tetraidrocanabinol citalopram fenobarbital acetaminofeno etanol cafeina aminas aromáticas fluoxetina codeina nifedipina lidocaina Indutores barbituratos? fenobarbital rifampicina --rifampicina rifampicina artemisinina? etanol isoniazida omeprazol ---rifampicina fenitoina Inibidores pilocarpina tranilcipromina metoxiclor orfenadrina tamoxifeno R-verapamil sulfafenazol sulfiinpirazona fluconazol tranilcipromina disulfiran 4-metilpirazol fluvoxamina ciprofloxacina celecoxib quinidina cetoconazol ritonavir .Citocromo P450 (CYP 450) Substratos.

Citocromo P450 (CYP 450) Relative proportion of pharmaceuticals metabolized by the major CYP isoforms Relative concentrations of CYP isoforms in human liver .

Citocromo P450 (CYP 450) Polimorfismo .

Citocromo P450 (CYP 450) Diferença de fenótipo devido a Polimorfismo .

Citocromo P450 (CYP 450) Diferença de fenótipo devido a Polimorfismo Metabolizadores extensivos Metabolizadores lentos .

Citocromo P450 (CYP 450) Polimorfismo .

Citocromo P450 (CYP 450) Polimorfismo .