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PASAJE TRANSDERMICO
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Contenido

1. INTRODUCCIÓN …………..………………….…………............……….… 2. LA PIEL .............………...…………………….……….....................................…
2.1. Anatomía y composición química ..............................................................…… 2.2. Estructura .................................................................................................…… 2.3. Funciones de la piel .................................................................................……

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3. TRANSPORTE DE FÁRMACOS A TRAVÉS DE LA PIEL ...............……
3.1. Reglas que gobiernan el transporte transdérmico ...............…………………… 3.2. Células de difusión ...............................................................……………………

3.3. Métodos para mejorar la permeación ...............……………….………………… 10

4. LIPOSOMAS …………………………………………..………………….…………

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4.1. Clasificación ........................................................................…………………… 12 4.2. Materiales formadores de vesículas ....................................…………………… 13 4.3. Métodos de preparación ......................................................…………………… 16 4.4. Aplicación de los liposomas vía tópica ...............…………………..…………… 18

REFERENCÍAS BIBLIOGRÁFICAS ....................................……………………

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En el presente cuaderno FIRP se describe a la piel. ya que permite el paso de ciertas sustancias exógenas al interior del organismo. así como la regulación de la temperatura corporal.2 ESTRUCTURA La piel está constituida por tres capas superpuestas: epidermis. La epidermis se encuentra en constante renovación por pérdida o descamación de sus células más superficiales. y mide 2.1. dermis e hipodermis (figura 1).1 ANATOMÍA Y COMPOSICIÓN QUÍMICA Un individuo de peso y estatura medios está cubierto de 1. y proteínas. Los fármacos aplicados sobre la piel. por cinco estratos: Cuaderno FIRP S370A 1 Pasaje transdérmico .2. La piel contiene 70% de agua. con un espesor medio de aproximadamente 100 µm. ingresar al torrente sanguíneo produciendo el efecto sistémico deseado. carbohidratos. el mantenimiento del equilibrio hidroelectrolítico y la captación de señales sensitivas. La vía tópica está resultando muy interesante porque mejora la liberación transdérmica de principios activos con actividad sistémica. sobre sitios bien definido. 2. tiene un volumen de 4000 cm3 . 2008). potasio. Esta propiedad ha sido la base de un sinnúmero de investigaciones enfocadas hacia la posibilidad de conseguir el paso de fármacos a través de ella. en las que se ha concluido su utilidad para la administración de medicamentos. pudiendo incluso en este trayecto. 2.85 m2 de piel. De igual forma se describirán los mecanismos de pasaje transdérmico y algunas formulaciones en forma de liposomas que pueden ser aplicados. Entre sus funciones se encuentra la protección del medio interno frente a determinadas agresiones externas.1 Epidermis Es un epitelio plano. Una característica muy interesante de la piel es que actúa como una “barrera” atípica. llamadas corneocitos. permiten que estos difundan desde el estrato córneo hasta la hipodermis. magnesio y cloro. y está constituida del interior hacia la superficie. con un peso de alrededor de 4 kg. como glucosa. como colágeno y queratina. INTRODUCCIÓN La absorción de especies químicas a través de la piel es una alternativa para introducción de ciertos fármacos a nuestro organismo. con el objeto de lograr efectos locales o sistémicos (Rodríguez y Trujillo. 2. 2. como esa membrana semipermeable que puede dejar pasar medicamentos formulados para tratamientos de ciertas enfermedades. calcio. minerales como sodio. proporcionando así una vía no invasiva alternativa a la vía oral y parenteral. estratificado. en especial colesterol.2 mm de espesor. lípidos. siendo su estructura y composición factores determinantes en este sentido. LA PIEL La piel es el órgano más extenso y accesible del cuerpo humano. queratinizado.

Estrato descamativo: las células pierden su cohesión con las células vecinas y se liberan al exterior (Peyrefitte. La célula de Langerhans es una célula presentadora de antígenos y pertenece al sistema de macrófagos . en cada cinco a diez queratinocitos se intercalan células dendríticas (13% de melanocitos y 4% de células de Langerhans) y no dendríticas (células de Merkel). Contienen. El cemento que los une es de naturaleza lipídica y está constituido por una mezcla de ácidos grasos poliinsaturados. siendo consideradas células muertas. . 2005). hemidesmosomas y la membrana basal. funcionando como mecanoreceptor y teniendo relación con terminaciones nerviosas sensitivas. es rica en sustancias higroscópicas que aseguran la fijación del agua. melanina.Estrato lúcido: presente sólo en las palmas de las manos y plantas de los pies. de colesterol y de ceramidas. y a la membrana basal por hemidesmosomas. Está formado por tres capas: . En este estrato se inicia la construcción y renovación de la epidermis mediante divisiones celulares sucesivas de los queratinocitos. Además. asemejándose a una pared de ladrillo. Es la córnea propiamente dicha. La capa córnea tiene unas propiedades y una composición bioquímica totalmente diferente a las de las capas subyacentes de la epidermis. Además. Ubicado justamente encima de la capa granulosa. sin embargo. que sufren transformaciones a través de los diferentes estratos hasta formar los corneocitos de la capa córnea.Estrato compacto: las células se encuentran íntimamente “soldadas” formando una masa compacta. • Córneo: es la capa más superficial de la epidermis. Los melanocitos contienen melanosomas y en su interior.mononucleares. . La célula de Merkel forma parte del sistema endocrino difuso. Cuaderno FIRP S370A 2 Pasaje transdérmico . que son indispensables para la diferenciación de queratinocitos de la capa germinativa a la capa córnea (queratinización) y forman parte integral de los desmosomas. Arenas. enzimas que participan en los procesos de metabolización. 1995.• Basal o germinativo: conformado por los queratinocitos (células cilíndricas basófilas). Estas células están desprovistas de núcleo y están formadas casi exclusivamente por queratina. Los queratinocitos están unidos entre sí por desmosomas. • Granuloso: consta de células con granulaciones de queratohialina (precursor de la queratina). En su interior existen tonofilamentos. Las células que la componen (corneocitos) representan la última fase de la queratinización. Los corneocitos se organizan de un modo muy esquemático. que sintetizan la queratina y representan el 80% del total de las células epidérmicas. • Espinoso o de Malpighi: compuesto por varias capas de células poliédricas unidas entre sí por puentes intercelulares o desmosomas. que transfieren a las células vecinas.

los tonofilamentos se adosan regularmente lado a lado. formando puentes disulfuros entre ellos. 2006). de los fibroblastos dérmicos. elementos formados por lípidos y lipasas inactivas. dos de las cuales son necesarias para la migración de las células de la capa basal a la capa córnea. en menor medida. Este hecho se explica en base a su estructura de pared (Elías y cols.La eliminación de las capas más superficiales del estrato córneo provoca un extraordinario aumento de la permeabilidad al agua y a otros compuestos. de los cuerpos de Odland (Zappi y Zappi. Dura alrededor de cuatro semanas. la queratina dura se forma en ausencia de filagrina. Se generan a partir de los tonofilamentos del estrato espinoso y pueden ser de dos tipos: blanda y dura. proteoglicanos (heparán-sulfato) y glicoproteínas no colagénicas. 2.2 Unión dermoepidérmica Se trata esta de la zona de la membrana basal que separa la epidermis de la dermis.1. presente en uñas y pelos. Finalmente. Las queratinas son proteínas fibrosas helicoidales formadas por cadenas de aminoácidos ricos en azufre. Esta unión constituida por colágeno. Proceso de queratinización El proceso de queratinización comprende dos fenómenos simultáneos: una migración vertical y una diferenciación de las células. que son segregados a los espacios intersticiales. La filagrina es una glicoproteína ligadora.1. Su principal función es el anclaje de la epidermis a la dermis y proporcionar resistencia frente a fuerzas externas. se origina la blanda. para que se produzca la descamación es necesario que se activen las lipasas inactivas que hidrolizan el colesterol depositado en los espacios intersticiales. Bouwstra y Ponec. Martini. Esto se conoce como “turn-over” epidérmico. Sus estructuras proceden de los queratinocitos basales y.2. moléculas importantes en promover la adhesión entre las células epidérmicas y la lámina densa. 2007). es bañada por un líquido (linfa intercelular) que proviene de los vasos dérmicos que le aporta los nutrientes necesarios para su metabolismo celular. Si los queratinocitos producen filagrina. dirige la organización del citoesqueleto en las células basales y sirve de barrera semipermeable.1. Cuaderno FIRP S370A 3 Pasaje transdérmico . proveniente.2. física y funcionalmente. Así. La epidermis no se halla irrigada por vasos sanguíneos. que transforman el producto final en un material rígido. 2005). fundamentalmente laminina y fibronectina. promoviendo la cohesión de la epidermis y contribuyendo a formar una barrera contra la pérdida de agua. cuyo nombre hace referencia a su capacidad de agregar filamentos. 2005.. Asimismo. al igualque las lipasas. 1987. 2. Por el contrario. 2002). La membrana basal funciona como una barrera y filtro que limita el paso de moléculas con un peso molecular superior a 40 kDa (Fernández. Cuando los queratinocitos llegan a los niveles epidérmicos superiores liberan los cuerpos de Odland. cistina y cisteína (Martini. sin embargo.

1996). La dermis papilar es la más próxima a la unión dermoepidérmica.2 Dermis La dermis constituye el sostén de la epidermis y es un grueso estrato compuesto de tejido conectivo.2. enzima controlada por la insulina y las catecolaminas. que conforma las fibras reticulares. las cuales son menos abundantes (Camacho. nervios y anexos cutáneos. 2005). en dos regiones: la dermis papilar y la dermis reticular. representando el 80% del espesor total. Estas fibras se encuentran en la sustancia fundamental cuyo componente principal son los mucopolisacáridos (glucosaminoglicanos). La hipodermis está constituida fundamentalmente por tejido adiposo de espesor variable según la localización. y está compuesta por un tipo de colágeno. la elastina. 1987). mastocitos. también puede ocurrir la hidrólisis de los triacilgliceroles en ácidos grasos libres y glicerol gracias a una triglicérido lipasa hormonosensible fosforilada. vasos sanguíneos. ya que la mayoría de los ácidos grasos procedentes de triglicéridos alimentarios. que son células esféricas con núcleo periférico y citoplasma lleno de lípidos (triglicéridos). constituido por escleroproteínas.2. 2005). 1990. como el ácido hialurónico. sustancia fundamental y colagenasa). polimorfonucleares. Además. En ella pueden encontrarse tres clases de fibras proteínicas: colágeno. donde se combinan con glicerol y son almacenados como triglicéridos (lipogénesis). Este tejido adiposo también proporciona protección mecánica al organismo y participan en la termorregulación (Martini. en el interior del adipocito. Los adipocitos participan en el metabolismo lipídico. y la reticular es la más profunda. condroitín sulfato y dermatán-sulfato. y por último. Foraster. Por otro lado. Este tejido celular subcutáneo está formado por lóbulos de adipocitos. La dermis se encuentra vascularizada por un plexo superficial y otro más profundo. eosinófilos y plasmocitos. son transferidos directamente a través de la membrana plasmática a la célula adiposa. que sirven como reserva energética y aislantes de calor. Estos son macromoléculas constituidas por dos unidades diferentes de sacáridos que se alternan regularmente. que genera las fibras elásticas. reticulina. Se ha dividido. componente fibroso principal. que forma una malla alrededor de los vasos y los adipocitos. en la dermis encontramos varios tipos de células: fibroblastos (que sintetizan las diversas fibras proteícas. que son capaces de retener grandes cantidades de agua (Wilkinson y Moore. dichos lóbulos están separados por tabiques de tejido conectivo (Arenas. existiendo asimismo una red paralela de vasos linfáticos. Cuaderno FIRP S370A 4 Pasaje transdérmico . comunicados entre sí. arbitrariamente. que discurren paralelas a la superficie cutánea.

es/elmundosalud/especiales/2008/09/dermocosmetica/anatomia/02. A nivel de las papilas dérmicas se encuentra un segundo plexo de arteriolas y vénulas. De este plexo hipodérmico . que pueden ser ecrinas y apocrinas y los folículos pilosebáceos. Estas estructuras realizan importantes funciones en cuanto a la protección y homeostasis de la piel. Tienen un conducto cilíndrico en espiral. Arteriolas y vénulas forman un plexo en la hipodermis. bien a través de capilares o bien por anastomosis arteriovenosas. • Glándulas sudoríparas ecrinas: son los apéndices cutáneos más numerosos y se encuentran en casi toda la superficie corporal. las arterias drenan a las venas. En todos los niveles del tejido conjuntivo se encuentran conexiones entre arterias y venas. de este modo. 1995). Una óptima circulación sanguínea asegura la oxigenación y la nutrición de las diferentes capas celulares de la piel y juega un papel fundamental en la termorregulación. Además.2. la vascularización de la dermis interviene de modo importante en los procesos de absorción transcutánea (Odland. por tanto. paralelo a la superficie cutánea.Figura 1.4 Apéndices cutáneos Los apéndices cutáneos son invaginaciones profundas en la dermis.2. para finalizar en la dermis papilar. 2. que se sitúa en la zona subpapilar. Estructura de la piel http://www. a los folículos pilosebáceos y a las glándulas sudoríparas.html (2009). que finalmente desembocan en las ramas gruesas de las venas musculares (Pons y Parra. que se dirigen primero a la dermis reticular.horizontal y. 2. 1991). hasta la profundidad de Cuaderno FIRP S370A 5 Pasaje transdérmico . a partir del cual se irrigan los lóbulos que forman el tejido adiposo subcutáneo.3 Circulación sanguínea de la piel La irrigación sanguínea de la piel se realiza a través de una densa trama vascular que procede de la red de arterias y venas que posee el tejido muscular. paralelo a la superficie cutánea. ascienden arteriolas y vénulas cutáneas. formado por células epidérmicas que se extienden desde su apertura visible en la epidermis.elmundo. Comprenden las glándulas sudoríparas.

Cuaderno FIRP S370A 6 Pasaje transdérmico . Así la composición del sudor es variable aunque consta de algunos pequeños iones. pequeñas cantidades de sacáridos y. donde el conducto toma la forma de espiral y se enrolla en una bola.5. • Folículo piloso: los folículos pilosos son invaginaciones tubulares de la epidermis. • Glándulas sebáceas: secretan el sebo. 2005). ya que al aumentar esta temperatura a causa de estímulos como la temperatura ambiente. Interviene directamente. Las concentraciones más altas se encuentran en el cuero cabelludo. El conducto enmarañado es secretor y elabora el sudor inodoro. que lubrifican al pelo gracias al sebo que secretan. sugiriendo una acción peristáltica por los conductos. como: mantenimiento del pH. y la evaporación del sudor produce un efecto de enfriamiento. 2005). que constituye la mayoría de la secreción lipídica que cubre la piel y el cabello. Dicha secreción. eliminando sales o agua. que deriva de la formación de ácidos grasos de cadena corta como caprílico. • Folículos pilosebáceos: la unidad pilosebácea es una unidad funcional. por tanto. la glándula sebácea. etc. areolas mamarias y región anogenital. la cual se localiza generalmente en la frente. parece que en pequeñas ráfagas. Estas glándulas participan en el control de la temperatura corporal (termólisis). el conducto de la glándula tiene capacidad para modificar el sudor cuando fluye en sentido ascendente. la glándula responde produciendo la sudoración. luz ultravioleta. 1990). El sudor ecrino es uno de los componentes de la capa hidrolipídica. Aparentemente. asciende por el conducto para ser liberado en la superficie de la piel. urea. este tipo de sudoración no se acompaña de vasodilatación cutánea. integrada por el pelo. Son glándulas tubulares que secretan un sudor abundante bajo la influencia de una temperatura elevada o de una afluencia importante de adrenalina. Los gérmenes de la superficie cutánea lo desintegran originando el olor característico de cada persona. algunos lípidos (Wilkinson y Moore. hidratación cutánea por la presencia de ácido láctico y de urea. fiebre. que se conoce como bulbo. en algunas regiones. las palmas de las manos y la planta de los pies. (Martini. funciones inmunológicas por la presencia de interleukinas y de inmunoglobulinas. etc. valeriánico. El folículo recibe las secreciones de las glándulas apocrinas y de las glándulas sebáceas. (Martini. • Glándulas sudoríparas apocrinas: desembocan en un folículo piloso y se localizan en axilas. posiblemente. que tiende a la neutralidad a medida que aumenta la sudoración. El sudor que produce es ligeramente amarillento. No existen en plantas y palmas.la dermis. aminoácidos.5 y 5. En el folículo piloso se origina el pelo por queratinización de células formadas dentro de la matriz. Por otro lado. en el papel que tiene esta capa superficial. el músculo piloerector y. Se presentan en la mayor parte del cuerpo y están normalmente asociadas con los folículos pilosos. que tiene un pH entre 4. entre otros. en respuesta a estímulos como el estrés emocional. cara y zona superior del pecho y hombros. cáprico. en la base del folículo. estas glándulas son responsables de la denominada sudoración “psíquica”. glándulas sudoríparas apocrinas.

Burkman. Su función protectora se consigue gracias a que actúa como barrera. 3. temperatura (termoregulación). gracias a su naturaleza y estructura. La actividad de estas glándulas se encuentra bajo control hormonal y es estimulada por andrógenos (Wilkinson y Moore. epidermis viable y dermis. A este proceso se le conoce como absorción percutánea y tiene las ventajas de evitar el efecto de primer paso hepático. la cual se forma a partir de las secreciones sebáceas y sudoríparas. 2005). 2007. La superficie de la piel normalmente se encuentra cubierta por una emulsión epicutánea. y evitar el dolor propio de una administración intramuscular o subcutánea. vibración. 1986. llegando a alcanzar varias veces su tamaño original. ya Cuaderno FIRP S370A 7 Pasaje transdérmico . es decir. la piel permite la entrada de sustancias.Estas glándulas son holocrinas. Una vez que se incorpora a esta capa superficial puede penetrar hacia capas más profundas. desintegrándose completamente a continuación. y descargando su contenido en el orificio de salida de la glándula. la degradación enzimática a nivel gastrointestinal. entra en contacto con el manto hidrolipídico. que pueden penetrar a través de la capa córnea e incluso llegar al torrente circulatorio sistémico (Arenas. y de allí se dirigen al sistema nervioso central (SNC). en ella se producen los pigmentos de la piel. en ciertos casos. siendo impermeable a la penetración de muchos compuestos químicos orgánicos e inorgánicos. 2009). alcanzar niveles plasmáticos más constantes. Sin embargo. tacto y prurito. En la piel existe un gran número de nervios sensoriales que le permiten actuar como receptor de muy diversos estímulos somatosensoriales: dolor. 2. 2005. 1995). TRANSPORTE DE FÁRMACOS A TRAVÉS DE LA PIEL Se ha demostrado que la piel permite el paso de ciertas moléculas desde su superficie. La piel es la encargada de recibir los estímulos del exterior a través de las terminaciones nerviosas periféricas que se sitúan en ella. durante la cual acumulan lípido.3 FUNCIONES DE LA PIEL La principal función de la piel es proteger al individuo de las agresiones del medio ambiente. Martini. 2002. Lauretti y cols. pasan por una etapa de desarrollo y maduración. para alcanzar finalmente el torrente circulatorio. que protegen de la radiación UV (Pons y Parra. resultando así en una vía más confortable para el paciente (Weber. La emulsión epicutánea que recubre el estrato córneo coadyuva al mantenimiento de su función de barrera. 1990). presión. atravesando el estrato córneo bajo la influencia de un gradiente de concentración. que genera una respuesta. Cuando el medicamento se deposita sobre la piel. Además. discriminación de dos puntos separados. Esta función es llevada a cabo por la capa córnea. denominada también manto hidrolipídico. como fármacos. El-Laithy. y su subsiguiente difusión a través del estrato córneo.

y se expresa como sigue: El signo negativo indica que el sentido del flujo se produce de la mayor concentración a la menor concentración. y considerando la difusión unidireccional como la situación experimental más usual. 2004a). Hadgraft y Guy. 2003): Cuaderno FIRP S370A 8 Pasaje transdérmico . secuencial y repetidamente. la sustancia permeante tiene que atravesar. 1998. En general. La segunda ley de Fick describe la difusión de compuestos en estado no estacionario y se expresa como: Siendo D independiente de la concentración y la dirección. es decir. la difusión pasiva de los fármacos a través de la piel está condicionada. Una vez que la molécula permea a través de los diferentes estratos de la piel. por lo que la difusión de las moléculas de carácter lipófilo a través del estrato córneo se ve favorecida. 2003. 2001). Esta ecuación diferencial de difusión establece que la velocidad de difusión (dC/dt) es proporcional a la diferencia de concentración que se establece dentro del campo difusivo en la dirección (Hadgraft y Guy. D es el coeficiente de difusión. la cual indica que la transferencia o flujo (J) de la sustancia que difunde por unidad de área de una sección (x) es proporcional al gradiente de concentración medido normal a la sección (!C).sea difundiendo a través del estrato córneo (vía transepidérmica) o a través de los folículos pilosebáceos y glándulas sudoríparas (vía transapendicular).1 REGLAS GENERALES QUE GOBIERNAN LA PENETRACIÓN DE UN FÁRMACO A TRAVÉS DE LA PIEL La vía intercelular parece ser el camino difusional predominante. se crea un gradiente negativo. 2002). teniendo en cuenta que (Potts y Guy. llega a los capilares sanguíneos debiendo alcanzar concentraciones plasmáticas efectivas que le permitan ejercer un efecto terapéutico a nivel sistémico.. Brown y Langer. así la sustancia permeante debe difundir a través de la matriz lipídica intercelular. La absorción ocurre por difusión pasiva siguiendo la primera “ley de Fick”. Esta ecuación describe la difusión en estado estable o estado estacionario. 1992. para la mayoría de las moléculas que deben atravesar el estrato córneo. 2003. La vía transepidérmica es la más importante y los fármacos que penetren a través de ella pueden seguir dos vías de entrada: la intracelular o transcelular a través de los queratinocitos y la vía intercelular a través de los intersticios celulares (Betlloch y Silvestre. 3. Jiménez y cols. Sin embargo.. Barry. un número de dominios lipofílicos e hidrofílicos (Moser y cols.

de manera que su incremento favorece la permeación: un Koct/w de ~ 2 se puede considerar ideal. • El peso molecular es inversamente proporcional al coeficiente de permeación. es muy importante evaluar previamente la absorción de la molécula activa. En el compartimiento donador se coloca la sustancia penetrante y en el receptor una solución acuosa con agitación continua. 2004b).. por lo que algunos autores recurren a la adición de codisolventes (Stott y cols. Venter y cols. 2000. Están constituidas por un compartimento donador y un compartimento receptor separados por una membrana limitante (Figura 2). lo cual podría cambiar el estado de ionización de la molécula con el que se encuentra en el vehículo que la contiene.. Esta solución correspondería a la sangre o a los líquidos intersticiales. lo que incrementa la penetración y permeación.2 CÉLULAS DE DIFUSIÓN Estas células han sido diseñadas para estudiar el flujo en estado estacionario y deducir parámetros de permeación como el coeficiente de partición. y debería mantener condiciones sink*. por lo que se debe tener en cuenta el pH de la superficie de la piel. 2001.. espectroscopía de reflectancia total atenuada de Fourier en el infrarrojo (ATR – FTIR) y técnica del “tape stripping” o exfoliación del estrato córneo con cinta adhesiva lo que permite medir la concentración del activo dentro del estrato córneo. Cuaderno FIRP S370A 9 Pasaje transdérmico . Fang y cols. Barry. * Se dice que existen “condiciones sink” cuando el volumen del medio de disolución es de cinco a diez veces mayor que el volumen requerido para hacer una solución saturada. 1998. Con el fin de estimar la tasa de absorción o paso a través de la piel. • La oclusión de la piel facilita la hidratación del estrato córneo. el coeficiente de difusión y el tiempo de retardo. Cuando se administra un medicamento por vía transdérmica. Touitou y cols. Inicialmente.. 2001. En el caso de usar compuestos muy lipófilos se pueden presentar problemas para el reparto desde la membrana hasta la fase receptora acuosa. que está en torno a 4 – 5 unidades y su buena capacidad buffer..• La penetración de las moléculas polares o hidrofílicas pequeñas es controlada por el estrato córneo. • Una molécula no ionizada se reparte mejor dentro de la membrana lipofílica. 2001. • La penetración y difusión a través de la piel aumenta considerablemente cuando existe daño del estrato córneo. la permeación del fármaco a través de piel en condiciones “ex vivo” puede utilizarse para predecir la absorción percutánea en humanos.. De todos ellos el más ampliamente utilizado es el método de las células de difusión (Moser y cols. se utilizan diferentes métodos como: células de difusión. Jain y cols. especialmente para moléculas de polaridad intermedia. • Las moléculas hidrofóbicas están controladas por el grado de partición que tengan entre el estrato córneo y la epidermis. debido a la naturaleza de la piel y al trayecto de la difusión.. 2009). • El coeficiente de partición octanol/agua de la molécula es muy importante. 2005. Russeau y cols. 3.

como un adecuado coeficiente de partición octanol / agua. como la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). como membranas de acetato de celulosa y membranas con mezcla de acetato y nitrato de celulosa (Maestrelli y cols. a través de la membrana. accesibilidad y costes (Huong y cols. con los que se consigue disminuir temporalmente la impermeabilidad de la piel.. al compartimento receptor es determinada midiendo o cuantificando la cantidad de sustancia que permea en función del tiempo. 2009).. piel artificial (dermis y epidermis reconstruida) y membranas sintéticas. también deben poseer ciertas características fisicoquímicas. 2006). para poder atravesarla (Naik y cols. pre tratamiento. se han desarrollado diversos mecanismos físicos y químicos (figura 3). su disponibilidad es limitada. El uso de las membranas sintéticas permite resolver algunos de los problemas que se presentan con la piel humana o animal. buena solubilidad en aceite y agua. López-Pinto y cols. sin embargo.gif. etc. Célula de difusión vertical. 2005. Usar piel humana es lo ideal. Todos ellos deben tener como característica común el ser Cuaderno FIRP S370A 10 Pasaje transdérmico .. La velocidad de permeación del fármaco desde el compartimento donador. valiéndose para ello de métodos analíticos adecuados. 2009). 2000). lo que ha llevado a emplear otro tipo de membranas. de conejos. La membrana que separa ambos compartimentos puede ser de origen natural o sintético.. Pocos principios activos tienen estas características requeridas para penetrar y permear suficientemente alcanzando concentraciones plasmáticas terapéuticas... 3.Figura 2. 2009.com/franz08.3 MÉTODOS PARA MEJORAR LA PERMEACIÓN Con la finalidad de mejorar la absorción transdérmica de fármacos. bajo peso molecular.permegear. La piel constituye una de las vía de administración especiales para activos que poseen semividas biológicas cortas y estrechos índices terapéuticos. sin embargo. 2005). como la piel de cerdo cuyas propiedades bioquímicas e histológicas son similares a la piel humana (Barbero y Frasch. como los procesos de conservación. piel de rata (Maestrelli y cols. Fuente: www.

con la consiguiente elevación de sus niveles plasmáticos. Estas investigaciones han arrojado resultados favorables para la posible utilización del sumatriptán vía transdérmica.. la cantidad que permea no es suficiente para alcanzar niveles plasmáticos terapéuticos.. 2006a. así como la combinación de estas estrategias con el fin de mejorar su penetración (Femenía-Font y cols. compatibles con el principio activo y excipientes y no producir pérdida de materiales endógenos (Sinha y Maninder.. 2000. 2006. 2007. 2009).. probablemente debido a su carácter hidrofílico. Figura 3. Métodos para mejorar la terapia transdérmica.farmacológicamente inertes. 2009. Sin embargo. 2008. Badran y cols. Cuaderno FIRP S370A 11 Pasaje transdérmico . especialmente cuando se usan combinaciones con los aceleradores de la penetración. Diversas investigaciones han demostrado que como ejemplo el fármaco succinato de sumatriptán permea a través de la piel por difusión pasiva. por lo que se ha hecho necesario emplear mejoradores químicos (Femenía-Font y cols. Fuente: Modificado de Barry.. Pierce y cols. 2005). Patel y cols. 2009). Balaguer y cols. 2007. Thong.. la formulación de liposomas probablemente ofrezca un mayor incremento de la permeación.. Con el fin de mejorar a la biodisponibilidad de distintos fármacos aplicados via transdérmica. no irritantes. Lanke y cols. no tóxicos. iontoforesis.

Cuaderno FIRP S370A 12 Pasaje transdérmico . la industria farmacéutica comenzó a comercializar productos a base de liposomas.. 1995).. Los fosfolípidos son los componentes básicos de las membranas celulares humanas. 2000). LIPOSOMAS Se pueden definir como vesículas esféricas que contienen una o varias bicapas concéntricas de fosfolípidos. existen diversos mecanismos que permiten aumentar su capacidad de carga: el uso de especies formadoras cargadas (fosfolípidos o lípidos con carga estructural neta o polietilenglicoles de distintos pesos moleculares. Así. los liposomas se clasifican en tres categorías: .Vesículas unilaminares grandes (“large unilamellar vesicles”. MLVs) ..Vesículas unilaminares pequeñas (“small unilamellar vesicles”. Fue Alex Bangham (Bangham y cols. como el tensioactivo pulmonar sintético Alveofact®. a finales de esta década y comienzo de los 90. poseen un extremo polar o hidrofílico que se orienta hacia la fase acuosa y un extremo no polar o hidrofóbico que rechaza la fase acuosa y se orienta hacia el interior de la bicapa (Ball. 1965. La adición de determinados esteroides a la formulación. 2001). LUVs) En la figura 4 se pueden apreciar las características más importantes de cada uno de ellos. Esta propiedad de los fosfolípidos se debe a que son moléculas anfipáticas. 1974. Bangham y cols. Epi-Pevaryl® que contiene econazol para uso tópico y Doxil® inyectable que contiene doxorubicina para el tratamiento del cáncer. 2006). por tanto. entre otros) aumenta la repulsión entre las distintas bicapas e incrementa. Tienen la propiedad de adoptar espontáneamente la configuración en bicapas cuando se encuentran en un medio acuoso. las colas hidrofóbicas de los lípidos forman las bicapas y los grupos polares de los lípidos se orientan hacia la cavidad acuosa interna y hacia la solución extravesicular (Edwards y Baeumner. SUVs) . como colesterol. el volumen interno del liposoma (Hathout y cols. 1993) quien descubrió cómo determinadas moléculas susceptibles de formar membranas. interaccionan con el agua para formar estructuras aisladas. que encierran un número igual de compartimientos acuosos. Posteriormente. 1998). Los liposomas se comenzaron a emplear con fines cosméticos en la década de los 80. entre otros (Müller y cols. En cuanto a las vesículas multilaminares. cuando la casa Dior sacó al mercado un producto antienvejecimiento. Los liposomas fueron descritos por primera vez en 1965 y se utilizaron inicialmente como modelos en el estudio de las membranas biológicas. Bangham. 2007). incrementa la eficacia de encapsulación del sistema debido a la alteración de las propiedades de membrana del liposoma. como los fosfolípidos.. Estructuralmente.Vesículas multilaminares (“multilamellar vesicles”. que hoy en día llamamos liposomas (Lasic y cols..4. 4.1 CLASIFICACIÓN En función de su tamaño y número de bicapas. es decir. los liposomas pueden contener una (unilaminares) o más bicapas (multilaminares) y el principal lípido constituyente de las bicapas habitualmente es la fosfatidilcolina (Lautenschläger.

2005. Fang y cols. estos sistemas se elaboran utilizando distintos fosfolípidos como agentes principales y añadiendo cantidades variables de colesterol a la formulación..2 MATERIALES FORMADORES DE VESÍCULAS Los liposomas pueden elaborarse a partir de una gran variedad de lípidos simples y de mezclas de éstos. 1992. 2001).. 2000.Figura 4. López-Pinto y cols. con la finalidad de aumentar la estabilidad del fármaco en la vesícula. Cuaderno FIRP S370A 13 Pasaje transdérmico . 4. ya que el colesterol disminuye la libertad de rotación de las cadenas hidrocarbonadas de los fosfolípidos en el interior de las bicapas (Betageri y Parsons. Mura y cols. Clasificación de los liposomas en función del tamaño y número de bicapas. Por regla general.. 2000).. y de mejorar la eficacia de encapsulación. La adición de determinadas cantidades de etanol a la formulación produce así mismo un aumento en la eficacia de encapsulación de las vesículas (Dayan y Touitou. 2007). dando lugar a la formación de estructuras similares a los liposomas denominados etosomas (Touitou y cols.

Los grupos colina. 2008).cl. Además de la fosfatidilcolina. mientras que los otros dos grupos hidroxilos se encuentran esterificados con sendos ácidos grasos. además de sus correspondientes productos de hidrólisis. que es un compuesto de carácter anfipático en el que una molécula de glicerol esterifica un par de cadenas hidrocarbonadas y una molécula de fosfocolina (Mathews y Van Holde.1 Fosfolípidos Los fosfolípidos son compuestos de carácter anfipático. existen otros lípidos que se utilizan como formadores de las vesículas liposomas. esfingolípidos y glucoesfingolípidos. Figura 5. Dos representaciones de la estructura de un fosfolípido.tcb. Existen tres tipos fundamentales de fosfolípidos: glicerofosfolípidos. lo que constituye la cabeza polar del fosfolípido. Algunos de ellos y sus características se describen de forma general en la figura 6. Cuaderno FIRP S370A 14 Pasaje transdérmico . Los compuestos resultantes poseen un átomo de carbono asimétrico. El más comúnmente utilizado de todos los fosfolípidos en la elaboración de liposomas es la fosfatidilcolina (PC) (Figura 5). 1998). Constan de una molécula lipídica compleja. Esta cabeza está unida a los ácidos grasos mediante dos átomos de carbono 1 y 2 (Fuente: www.2. constituyendo ésta la región hidrofóbica de la molécula. con uno de sus grupos hidroxilos esterificado con el ácido fosfórico.4. fosfato y glicerol forman la cabeza hidrofílica y en conjunto se conocen como fosfatidilcolina.

de manera que el grupo hidroxilo se orienta hacia la fase exterior Cuaderno FIRP S370A 15 Pasaje transdérmico . Características. Es insoluble en agua y soluble en disolventes orgánicos (Reilly.2.. modula la capacidad de encapsulación y estabilidad física de las vesículas (Cerezo. 4. ampliamente distribuido en el organismo animal.2 Colesterol Es un alcohol que contiene el núcleo ciclopentanoperhidrofenantreno (esteroide). el colesterol añadido a la formulación de liposomas modifica la fluidez de la membrana y en consecuencia. 2005). 1993.Figura 6. Como es bien sabido. 1999). López-Pinto y cols. La molécula de colesterol se ubica en el interior de la membrana de acuerdo con sus características anfipáticas. Lípidos formadores de vesículas.

acuosa. por encima de la Tc más alta ya que. 1998). Sharma y Sharma. Se conoce que cada fosfolípido tiene una temperatura de transición de fase característica. la preparación puede ser sometida a sucesivos ciclos de extrusión a través de membranas de policarbonato con diámetro de poro decreciente. 1997).3. las moléculas de colesterol no son capaces de formar estructuras vesiculares cerradas. con lo que la bicapa no presentaría las características de rigidez e impermeabilidad necesarias para la encapsulación eficaz de los diferentes principios activos. 1985. pudiéndose llegar a una aparente desaparición de ésta. En cambio. 1998). El fármaco a encapsular se incluye. disminuyendo la libertad de movimiento de las moléculas de fosfolípidos y aumentando así el grado de empaquetamiento de la bicapa.. bien en el medio acuoso de hidratación (fármacos hidrofílicos) o bien en la fina película lipídica (fármacos lipófilos). 4. Dicha película es hidratada con un medio acuoso a una temperatura superior a la temperatura de transición de fase de los lípidos. 1998). con objeto de obtener una preparación de tamaño y características más homogéneas (Rosoff. 1979. produciendo en éstos diferentes alteraciones en sus propiedades. 2000). Las vesículas resultantes de este proceso son muy heterogéneas en cuanto a tamaño y número de láminas. que se obtiene tras la disolución del lípido en un disolvente orgánico apropiado y posterior rotaevaporación del mismo en un matraz de fondo redondo (Gruner y cols. se introducen importantes cambios en las propiedades de transición del fosfolípido de membrana.. pero son susceptibles de ser incorporadas a la composición de los liposomas. La realización de ciclos de vortex da lugar a una reducción del tamaño medio de las partículas (Olsen y cols. que es propia de cada molécula y que puede variar considerablemente cuando se producen interacciones entre las cadenas de los ácidos grasos y otros componentes presentes en la formulación (Lasic y cols. el colesterol reduce la permeabilidad de la bicapa lipídica. En caso de utilizar una mezcla de distintos lípidos. la estructura de los fosfolípidos de membrana permanecerían en estado cristalino.3 MÉTODOS DE PREPARACIÓN 4. y la cadena alifática se encuentra alineada en paralelo con las cadenas hidrocarbonadas de los ácidos grasos de los fosfolípidos constituyentes (Coderch y cols. Cuaderno FIRP S370A 16 Pasaje transdérmico . En condiciones normales. cuando la concentración de colesterol es superior al 30%. Por sí mismas.1 Método de Bangham Mediante este método se obtienen las vesículas multilaminares por hidratación de una fina película de lípidos. A bajas concentraciones. Así mismo.. de lo contrario. Rosoff.. los componentes deben ser disueltos en el disolvente orgánico previamente a su evaporación. se debe trabajar siempre a temperaturas superiores a la temperatura crítica o temperatura de transición de fase (Tc) del lípido en cuestión o en caso de tratarse de una mezcla de lípidos.

Rosoff.. En primer lugar. 1976). Rhoeden y Goldin.. la bicapa lipídica seca o deshidratada entra en contacto con el fármaco a encapsular.3 Método de extrusión El tamaño de las vesículas MLV puede ser reducido mediante un proceso de extrusión en condiciones de altas presiones a través de una “French Press” (Barenholz y cols. Un único ciclo de extrusión a 20000 psi da lugar a una preparación heterogénea con una población de SUVs de aproximadamente el 60% del total. 1978. Zumbuehl y Weder. que viene determinada por la concentración micelar crítica (CMC) del tensioactivo.3. Lasic y cols. Se ha relacionado la presencia de residuos de estas sustancias con la alteración de las propiedades físicas de las vesículas (Kramer y Hasselbach. 2005). es posible obtener hasta un 95% de SUVs (Hamilton y Guo.. Tras la realización de 5 ciclos de extrusión como el anteriormente descrito. como demuestran algunos autores (Lasch y cols. las cuales son sometidas a ciclos de congelación – descongelación. FAT) Este método se basa en la elaboración de liposomas a partir de vesículas preformadas. Estos procedimientos están basados en la elevada solubilidad de los monómeros del emulgente en soluciónacuosa. Zumbuehl y Weder. Posteriormente. El tensioactivo puede ser eliminado por diálisis (Kagawa y Racker.. 4. 1981). Ueno y Sriwongsitanont.. estos sistemas son óptimos para la inclusión de principios activos liposolubles (Maestrelli y cols. 4.2 Método de congelación y calentamiento de MLVs (Frozen And Thawed Multilamellar Vesicles. como la célula de diálisis “flow-through” que permite controlar la velocidad de eliminación del tensioactivo (Milsmann y cols. las posibilidades para atrapar sus moléculas son mucho mayores. Este método presenta dos importantes inconvenientes. 1981.. Agentes con una CMC relativamente alta pueden eliminarse fácilmente. 1971. el tensioactivo no puede ser eliminado completamente de la muestra. Este proceso se repite un determinado número de veces (Pick.Dado el mayor contenido en lípidos formadores de las vesículas MLVs. Con este método se consigue una alta eficacia de encapsulación. Cuaderno FIRP S370A 17 Pasaje transdérmico . al descongelar la muestra. 1981) o mediante filtración en gel (Brunner y cols. Hamilton y Guo. mientras que aquellos con CMC bajas son más difíciles de eliminar. 1978). 4. Múltiples ciclos de extrusión a alta presión originan poblaciones homogéneas de SUVs tanto en número de láminas como en tamaño. 1998). Durante la etapa de congelación. 1979. 1998. Existen modificaciones de esta técnica. por inmersión en nitrógeno líquido durante minutos y descongelación posterior en un baño termostatizado por el mismo tiempo.4 Método de eliminación del tensioactivo La eliminación del tensioactivo en preparaciones fosfolípido / tensioativo implica la aparición de micelas durante el proceso de formación de los liposomas unilaminares (Gerritsen y cols.3.. 2006). 1984. 1978. 1979. Milsmann y cols.3.. 2003). La diálisis del tensioactivo fue introducida por Kagawa y Racker (1971) con objeto de fijar proteínas de membrana de bicapas artificiales. 1984).

quedan atrapados en el espacio acuoso entre las bicapas. la encapsulación de compuestos de bajo peso molecular se ve impedida debido a que la eliminación de tensioactivo es anterior a la formación de las vesículas. 4. debido a su versatilidad y eficacia terapéutica. Cuaderno FIRP S370A 18 Pasaje transdérmico . marcados en color verde. Los liposomas son ampliamente utilizados en el campo farmacéutico como sistemas de liberación de fármacos. siendo éste el punto crítico del procedimiento: el gel colapsa y algunas de las micelas invertidas se desintegran. El exceso del fosfolípido resultante contribuye a la formación de una bicapa completa alrededor de las micelas restantes. al menos mediante la técnica de diálisis. La vía tópica está resultando muy interesante porque mejora la liberación transdérmica de principios activos con actividad sistémica. 4. Los REVs son principalmente unilaminares.. tiene lugar la eliminación lenta del disolvente orgánico en un rotavapor. aunque algunas vesículas en cada preparación pueden resultar con varias bicapas concéntricas constituyendo así vesículas oligolaminares (Lasch y cols. 2003). 2006). que contiene las moléculas solubles en agua para ser encapsuladas. de color violeta. es decir. los principios activos hidrofóbicos. Las micelas invertidas se forman por sonicación de una mezcla de un medio acuoso.3. lo cual resulta en la formación de vesículas o liposomas REVs. con una fase orgánica en la cual las moléculas anfifílicas del fosfolípido han sido solubilizadas.1981).4 APLICACIÓN DE LOS LIPOSOMAS VÍA TÓPICA Los liposomas pueden incorporar esencialmente cualquier tipo de fármaco. tanto en el compartimiento acuoso de la vesícula como en la región hidrofóbica de las bicapas lipídicas (Blume y Cevc. gotas de agua pequeñas estabilizadas por una monocapa de fosfolípidos que se encuentran dispersas en un exceso de disolvente orgánico. A continuación..5 Método de evaporación en fase reversa El procedimiento está basado en la formación de “micelas invertidas”. mientras que los compuestos solubles en agua. 1990). Como puede apreciarse. En la figura 7 se muestra una estructura que corresponde a un liposoma multilaminar. produciéndose la transformación de las micelas invertidas en un gel viscoso. se insertan entre los fosfolípidos que forman la bicapa del liposoma. proporcionando así una vía no invasiva alternativa a la vía oral y parenteral (Maestrelli y cols. En segundo lugar. Son administrados por diferentes vías como la parenteral y la tópica.

niosomas. De acuerdo a sus propiedades fisicoquímicas. introdujeron el uso de los liposomas por vía tópica. 1990. 2005). Bonina y cols. 2007). 1999. 1995.. 2007) y facilitar la acción del fármaco.. 2009): • Formando un reservorio en la piel. compuestos por tensioactivos iónicos con colesterol. estos sistemas pueden actuar siguiendo diferentes mecanismos (El-Maghraby y Williams. lo que les proporciona mayor estabilidad (Vyas y cols. Sentjurc y cols. etc. cuando Mezei y Gulasekharan. se han introducido modificaciones dando origen a sistemas con morfología similar a la de los liposomas convencionales (constituidos fundamentalmente por fosfatidilcolina) pero con diferentes composiciones. Desde entonces. Kneep y cols. se han desarrollado innumerables formulaciones liposomales para ser administradas por esta vía... que las hace deformables facilitando su entrada en la piel (Qiu y cols. los cuales contienen además de fosfolípidos. 2005). Fang y cols. diversos autores han documentado la presencia de estas vesículas o su contenido en las capas más profundas del estrato córneo e incluso en la dermis (Foldvari y cols. 2008). 2005).. Cuaderno FIRP S370A 19 Pasaje transdérmico . Liposoma multilaminar (www. 2000. Elsayed y cols..html.. usando como fármaco modelo la triamcinolona (Mezei y Gulasekharan. En la figura 8 se reseñan los posibilidades de actuación de los liposomas. buscando mejorar la eficacia y estabilidad del preparado. en las que. etanol para mejorar la elasticidad (Touitou y cols. 2003. reduciendo la cantidad de fármaco que pasa a la circulación sistémica. minimizando así los efectos adversos.encapsula. Así surgieron los transfersomas. incrementando sus concentraciones plasmáticas. • Liberando el fármaco en o a través de los apéndices cutáneos. 1980). que dependen de su composición. que les permiten atravesar la piel (Bouwstra y cols.com/company. funciones y denominaciones. que son vesículas constituidas por fosfatidilcolina y un surfactante. Existe cierta controversia en cuanto a la acción de los liposomas convencionales como portadores de principios activos a nivel dérmico y transdérmico (Honeywell-Neguyen y cols. 2005)....Figura 7. 1990.... etosomas. Fue en el año 1980. López – Pinto y cols. Sin embargo. Maestrelli y cols. 2001. • Mejorando la liberación transdérmica del fármaco.

formular liposomas para encapsular succinato de sumatriptán. utilizando para ello fosfolípidos de origen natural. Tomando en consideración lo anteriormente expuesto. Con el fin de solventar estos problemas hemos elaborado sistemas de liposomas microencapsulados. como es bien sabido. los liposomas. específicamente fosfatidilcolina de yema de huevo. Mecanismos de acción de los liposomas convencionales. nos planteamos en el presente trabajo de investigación. Cuaderno FIRP S370A 20 Pasaje transdérmico . con ciertos aditivos ampliamente utilizados que mejoran su capacidad de carga y estabilidad. Sin embargo. tienden a presentar problemas de inestabilidad. con el fin de mejorar su penetración vía transdérmica. especialmente aquellos constituidos por lípidos de origen natural. o micropartículas portadoras de liposomas (LEMs).Figura 8.

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ULA Referencia: Cuaderno FIRP S370-A Versión #1 (2011) Editado y publicado por: Laboratorio FIRP Escuela de INGENIERIA QUIMICA. UNIVERSIDAD de Los ANDES Mérida 5101 VENEZUELA Derechos reservados Condiciones de Reproducción Los cuadernos FIRP está destinados a docentes y estudiantes. Profesora Facultad de Farmacia.Texto: Pasaje Transdérmico Autor: Sheila Villasmil Sánchez.firp. Su venta o su reproducción como material de apoyo de cursos con pago de matrícula requiere una autorización escrita del autor o del editor (firp@ula.ve) Laboratorio FIRP.ve Cuaderno FIRP S370A 27 Pasaje transdérmico . e-mail: firp@ula.ve UNIVERSIDAD de Los ANDES Mérida 5101 VENEZUELA www. telef: (0274) 2402954 Fax: (0274) 2402947 Escuela de INGENIERIA QUIMICA. Pueden reproducirse libremente solo para uso individual.ula.