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Enfermedad por micobacterias ambientales. Micosis pulmonares. Aspergilosis

J. Hernndez Borje, A. Garca Hidalgo

Las micobacterias atpicas o ambientales (MA) son aisladas de entornos naturales o asociados al hombre, como el agua y el suelo. Pueden infectar y originar enfermedad en humanos, animales o pjaros. El espectro de infecciones que pueden causar es muy amplio e incluye la piel, ganglios, articulaciones, pulmn, bacteriemia en pacientes con SIDA e infecciones nosocomiales1,2. Estos grmenes incluyen especies de crecimiento lento y rpido (Tabla I). A diferencia de M. tuberculosis, no hay evidencias que indiquen que exista el contagio persona-persona y hay notables diferencias geogrficas en la prevalencia de las distintas especies de MA. Los principales factores que predisponen para estas infecciones son la patologa pulmonar previa (30%-52%), anomalas anatmicas (pectus excavatum), fibrosis qustica, enfermedades cardiacas, gastrectoma y situaciones de inmunosupresin. Tambin se han descrito brotes familiares asociados a mutaciones en el gen del receptor _ del interfern. A pesar de lo anterior, en muchos casos no se encuentran factores de riesgo asociados a estas infecciones1-6. HBITAT DE LAS MICOBACTERIAS AMBIENTALES El agua es la principal fuente de infeccin y brotes de algunas de las MA ms prevalentes (M. avium, M. kansasi) se han asociado a su aislamiento de sis499

temas de agua potable. Los cambios de la microbiologa de la linfadenitis en nios tambin apoyan estos datos (con desaparicin del M. scrofulaceum como agente causal al ser ste sensible a la cloracin del agua) as como ciertas exposiciones ocupacionales que se han relacionado con estas infecciones (piscinas, acuicultura, salas de baos, etc) 1,5. Se han aislado de numerosas fuentes de agua natural (lagos, ros, charcas) aunque con importantes variaciones geogrficas y cambios en los tipos de aislamientos. Tambin se han aislado en fuentes de agua potable (baos pblicos, sistemas de distribucin de hospitales, centros de hemodilisis, grifos). En estos casos no se ha encontrado correlacin entre la presencia de MA y otros indicadores de calidad del agua (como la presencia de coliformes) y nunca se han aislado de agua embotellada. Estudios de ADN encuentran que los aislamientos de M. avium complex (MAC) en el agua son idnticos a los encontrados en pacientes con SIDA que estuvieron expuestos a la misma. Estos aislamientos suelen ser intermitentes en el tiempo y son precisos mltiples muestras para demostrar su presencia en algunas ocasiones. Otras MA aisladas incluyen el M. kansasii, M. marinum, M. scrofulaceum, M. malmoense y las micobacterias de crecimiento rpido (MCR). Tambin se han cultivado en agua salada donde puede llegar a sobrevivir largos periodos de tiempo.

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Tabla I. Principales micobacterias ambientales y patologa asociada. Especie Micobacterias de crecimiento lento Mycobacterium avium Pulmonar Linfadenitis cervical en nios Bacteriemia (SIDA) Tenosinovitis Bacteriemia (SIDA) Piel Bacteriemia Linfadenitis cervical Pulmonar Tenosinovitis Pulmonar Piel Bacteriemia (SIDA) Pulmonar Linfadenitis cervical Bacteriemia Piel Bacteriemia Pulmonar Linfadenitis cervical en nios Piel Bacteriemia Pulmonar Bacteriemia Piel Pulmonar Bacteriemia Pulmonar Otitis media Abscesos Pulmonar Otitis media Peritonitis Bacteriemia (SIDA) Pulmonar Infecciones quirrgicas Infecciones de cateter Bacteriemia (SIDA) Tipo de infeccin Pulmonar Pulmonar (SIDA y no SIDA) .../... Tipo de infeccin

Mycobacterium genavense Mycobacterium haemophilum

Mycobacterium intracellulare Mycobacterium kansasii

Mycobacterium malmoense

Mycobacterium marinum Mycobacterium scrofulaceum

Mycobacterium simiae Mycobacterium ulcerans Mycobacterium xenopi Micobacterias de crecimiento rpido * Mycobacterium abscessus

Mycobacterium chelonae

Mycobacterium fortuitum

Nuevas especies Micobacterias de crecimiento lento Mycobacterium branderi Mycobacterium celatum

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Tabla I. Principales micobacterias ambientales y patologa asociada. (Continuacin) Nuevas especies Micobacterias de crecimiento lento Mycobacterium branderi Mycobacterium celatum Mycobacterium conspicuum Mycobacterium heidelbergense Mycobacterium interjectum Pulmonar Pulmonar (SIDA y no SIDA) Bacteriemia (SIDA) Linfadenitis cervical Linfadenitis cervical Pulmonar Rin Pulmonar Pulmonar Pulmonar Linfadenitis Bacteriemia (SIDA) Tipo de infeccin

Mycobacterium intermedium Mycobacterium lentiflavum Mycobacterium magdeburgensis Mycobacterium triples

* Los patgenos pulmonares ms frecuentes son M. abscessus y M. fortuitum. M. chelonae, M. smegmatis, M. mucogenicum, M. goodii y M. immunogenum son patgenos infrecuentes. Se consideran posibles patgenos: M confluentis, M. mageritense, M. alves y M. brumae.

La deteccin en biopelculas puede ser la causa de la persistencia de las MA en sistemas de agua potable. Esta propiedad se relaciona con su capacidad de infectar ciertos dispositivos y provocar enfermedad en humanos (catteres centrales, sistemas de filtracin de agua potable, etc). Son contaminantes habituales del suelo (M. kansasii, M. avium complex, M. malmoense y M. fortuitum) y aunque existen pocos estudios de aislamientos en aerosoles, estos se consideran una de las principales vas de transmisin. Existen descripciones de neumonitis por hipersensibilidad que posiblemente estn relacionadas con la inhalacin de algunas MA (trabajadores del metal, vigilantes de piscinas). En estas situaciones las micobacterias fueron aisladas del agua, sospechndose que la exposicin a aerosoles ricos en micobacterias fueron los responsables del cuadro1. Se han descrito numerosos aislamientos en broncoscopios (M. avium, M. xenopi, M. chelonae) e instrumental odontolgico. A pesar de haber sido aisladas en pjaros y animales no est claro si la fuente es el propio animal o el ambiente en el que viven.

Las MA son resistentes a un gran nmero de antibiticos y desinfectantes. Estos hechos se deben a su capacidad hidrofbica, impermeabilizante y de crecimiento lento. Son muy resistentes a los compuestos clorados (M. avium es 1000 veces ms resistente que E. colli que es el germen empleado como estndar de la desinfeccin del agua potable). Tambin son resistentes a los desinfectantes utilizados para esterilizar superficies e instrumentos (benzalconio, amonios cuaternarios, compuestos fenolazos y glutaraldehdos). EPIDEMIOLOGA DE LA ENFERMEDAD POR MICOBACTERIAS AMBIENTALES Tras el descubrimiento de las MA, Runyon propuso una clasificacin basada en la morfologa de las colonias y su pigmentacin. Esta clasificacin ha dado paso a otras que incluyen hallazgos clnicos y epidemiolgicos y que son ms tiles desde el punto de vista prctico (Tabla I). Diversos estudios sugieren que la transmisin persona-persona es rara, producindose la mayora de los casos a partir de microorganismos distribuidos en el medio ambiente. El mecanismo

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de transmisin es la aerosolizacin en la afeccin respiratoria y la ingestin en el caso de linfadenitis en nios y en las formas diseminadas de pacientes con SIDA. En infecciones de partes blandas se ha descrito la inoculacin directa a partir del agua y otros materiales. Se desconoce an si existe un periodo de latencia tras la infeccin, aunque en el caso de MAC se cree que la enfermedad diseminada se produce por progresin de la infeccin primaria1-5. Al no ser una enfermedad de declaracin obligatoria los datos acerca de su incidencia y prevalencia son escasos y, en muchas ocasiones, lejos de la realidad y estrechamente ligados a las posibilidades de aislamiento e identificacin de los laboratorios locales. Junto a lo anterior, el hecho de que pueden ser cultivadas en fuentes ambientales relacionadas con el hombre hace que su aislamiento en algunas situaciones obligue a descartar una posible contaminacin de la muestra estudiada. Adems en pacientes con patologa respiratoria crnica la deteccin de estos grmenes en muestras respiratorias puede indicar colonizacin y no enfermedad. Por estos motivos es preciso relacionar los resultados microbiolgicos con los hallazgos clnicos para valorar la posible presencia de enfermedad en un paciente determinado. Todos estos hechos dificultan la obtencin de unos resultados fiables en cuanto a la frecuencia de infeccin y enfermedad en una poblacin determinada1. En la mayora de los pases desarrollados se ha descrito un aumento importante en la incidencia de estas micobacterias en los ltimos aos, que se ha relacionado con los siguientes factores: 1) Incremento en la prevalencia de la EPOC; 2) Mejora de las tcnicas de diagnstico; 3) Naturaleza de los microorganismos; 4) Aumento del reconocimiento clnico de la enfermedad; 5) Descripcin en pacientes inmunocomprometidos, sobre todo infectados por el VIH3-5. Existe una gran variabilidad geogrfica, tanto en la prevalencia de la enfermedad como de las especies responsables de las mismas, incluso en la misma zona a lo largo del tiempo1. En EE.UU. las zonas ms afectas por MAC se sitan en los esta-

dos atlnticos del sudeste del pas y en la frontera con Canad. Mientras, M. kansasii, es ms frecuente en los estados del medio oeste y del sur. Las tasas anuales de infeccin y enfermedad se sitan, en este pas, en el 4 y el 2 por 105, respectivamente. De estos, entre un 50-60% de los casos corresponden a MAC, 20% a M. kansasii y un 10% a las MCR (ms del 80% de la patologa pulmonar corresponde a M. abscessus y un 15% a M. fortuitum). En Europa las tasas ms altas provienen de estudios realizados en Gales, Escocia y Centroeuropa, fundamentalmente de la Repblica Checa, dnde M. kansasii es un germen endmico en las comunidades mineras de esta zona7-9. Las tasas de infeccin y enfermedad por MA parecen incrementarse de forma inversa a las de tuberculosis en una zona determinada, especulndose que la infeccin por M. tuberculosis o la BCG produciran una inmunidad cruzada protectora frente a MA1. Los principales factores de riesgo relacionados con enfermedad por micobacterias ambientales son diversos. En primer lugar la presencia de enfermedades coexistentes que alteran la inmunidad local como la presencia de EPOC, neumoconiosis, bronquiectasias, tuberculosis previa, fibrosis postradioterapia, aspiracin crnica (enfermedad esofgica), fibrosis qustica, o alteraciones de la inmunidad sistmica como la infeccin por el VIH, el alcoholismo, la presencia de neoplasias (pulmonares o extrapulmonares) o la diabetes mellitus. Sin embargo, algunos estudios encuentran un elevado porcentaje de pacientes (40%) sin factores de riesgo. Por otro lado, el lugar de residencia y el tipo de trabajo. Su incidencia parece mayor en zonas templadas y de costa. M. kansasii se ha encontrado con ms frecuencia en zonas urbanas (en probable relacin con su principal reservorio que es el agua potable) mientras que MAC es ms prevalente en zonas rurales. En cuanto al tipo de trabajo, las MA son ms frecuentes en zonas mineras y fuertemente industrializadas, habindose postulado que este hecho viene mediado por la mayor incidencia de neumoconiosis como factor predisponente en estas zonas1-5.

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DIAGNSTICO MICROBIOLGICO DE LAS MICOBACTERIAS AMBIENTALES1,4,5,10,11 El hecho de que el gnero Mycobacterium comprenda cerca de 100 especies obliga al empleo de nuevas tcnicas que permitan un correcto y precoz aislamiento e identificacin de estos grmenes. La obtencin y transporte de la muestras debe ser gil. En el caso de muestras no estriles es preciso su refrigeracin para evitar el sobrecrecimiento de grmenes contaminantes que dificultarn el aislamiento de las MA y ha de valorarse la posible contaminacin de los instrumentos utilizados en la recoleccin de las muestras (broncoscopios). La baciloscopia es el procedimiento inicial aunque carece de la sensibilidad adecuada (22-65%). Las tcnicas de tincin ms utilizadas son las habituales mediante carbn fuschina (Ziehl-Neelsen o Kinyoun) o fluorocromos (auramina o rodamina), recomendndose que para evitar los falsos positivos derivados de sta ltima tcnica los casos dudosos sean confirmados mediante una tincin de ZNeelsen. El cultivo es necesario por su mayor sensibilidad, adems de permitir una correcta identificacin de la micobacteria y la realizacin de pruebas de sensibilidad. Previamente las muestras no estriles deben ser homogeneizadas, descontaminadas y concentradas. Estos procedimientos eliminaran la flora normal (bacterias, hongos) y otros contaminantes de crecimiento ms rpido, aunque en casos pueden alterar el crecimiento de la micobacteria. El procedimiento ms empleado (N-acetilcisteina/NaOH) puede matar hasta el 33% de las micobacterias de una muestra, aunque algunos procedimientos pueden eliminar hasta el 70% de las mismas. En muestras respiratorias muy contaminadas, como las de pacientes con fibrosis qustica (dnde puede existir P. aeruginosa hasta en el 80%) el aislamiento de MA es muy dificultoso1. Los CDC recomiendan el empleo simultneo de medios slidos y lquidos de cultivo para acelerar la deteccin y aumentar el rendimiento de los mismos. Los medios slidos permiten la cuantificacin del crecimiento (generalmente de 0 a 4+), aspecto importante para estimar la significa-

cin clnica y la respuesta al tratamiento. El medio de Middlebrook 7H10 o 7H11 es el medio slido de eleccin debido a que ofrece mayor rapidez en la deteccin de crecimiento, mejor observacin de la morfologa de las colonias y su pigmentacin y por la facilidad para la recuperacin y cuantificacin de M. avium complex. El medio de Lwenstein-Jensen, aunque es excelente para la recuperacin de M. tuberculosis, en general es inferior al agar Middlebrook para M. avium complex5. En cuanto a los medios de cultivo lquidos, poseen una mayor sensibilidad y rapidez en la deteccin de crecimiento. Sin embargo, tambin tienen unas mayores tasas de contaminacin, dificultad para reconocer cultivos mixtos e incapacidad para observar la morfologa. Los principales medios de cultivo lquido son los siguientes1,4: 1. Medios lquidos tradicionales (Middlebrook 7H9); 2. BACTEC 460 TB (M7H12: M7H9 modificado) con cido palmtico marcado con 14C. Est considerado como patrn de referencia del cultivo, realizando una lectura automatizada por radiactividad; 3. SEPTICHECK: medio bifsico con un medio lquido enriquecido (M7H9) y tres medios slidos. Realiza una lectura visual por turbidez y observacin de colonias; 4. Micobacterial Growth Indicator Tube (MGIT): M7H9 enriquecido que contiene un sensor fluorescente. Realiza una lectura visual por fluorescencia; 5. Los nuevos sistemas automatizados no radiomtricos de cultivo como el BACTEC 9000 MB, MB Redox, MB/BacT y el ESPII son claras alternativas al sistema radiomtrico BACTEC 460 TB. Todos ellos tienen una sensibilidad comparable a ste ltimo, exceptuando el MGIT que muestra un mejor rendimiento en el aislamiento de MAC y otras MA (86% vs 72%, y 69% vs 50%, respectivamente). Con la excepcin de los sistemas BACTEC 460 TB y el BACTEC 9000 MB, estos nuevos mtodos no pueden utilizarse para la inoculacin directa de sangre. La mayora de las micobacterias de crecimiento lento son detectables en los medios slidos en 2-4 semanas, mientras que en el sistema radiomtrico BACTEC lo son en 1-2 semanas. Los cultivos generalmente se incuban a 35-37C duran-

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te 6 semanas. Existiendo algunas excepciones como el M. haemophilum que precisa medios slidos (M7H10 o L-Jensen) y aadir hemina (factor X) al medio, o bien citrato amnico frrico. M. genavense slo crece en muestras de sangre cultivadas en medio BACTEC 13A y requiere al menos 8 semanas de incubacin. M. conspicuum, por su parte, crecer en el medio BACTEC a 35-37 C, pero en medio slido requiere temperaturas ms bajas. El mayor cambio en las tcnicas de cultivo de las especies de MA es la necesidad de incubar las muestras de piel o tejidos blandos a dos temperaturas: 35 C y 28-32 C. Esto se debe a que un nmero no desdeable de patgenos comunes de estos tejidos, incluyendo M. haemophilum, M. ulcerans, M. marinum y M. chelonae, crecen mejor o nicamente a bajas temperaturas. Otras especies como M. avium subespecie paratuberculosis precisa suplementos de mycobactina J4. Los mtodos actuales de identificacin se basan en pruebas de ADN (AccuProbe; Gen-Probe Inc, San Diego, CA) mediante hibridacin de cidos nucleicos lo que permite una rpida identificacin de la micobacteria (2 horas). Existen comercializados pruebas para la deteccin de M. tuberculosis complex, MAC, M. kansasii y M. gordonae. A pesar de que ste ltimo rara vez ha sido asociado con enfermedad es una de las MA aisladas con mayor frecuencia, por lo que su aislamiento permite una rpida toma de decisiones en el paciente con sospecha de enfermedad por MA. Hay que sealar que no todas las subespecies de M. kansasii son identificadas con esta prueba, por lo que puede haber falsos negativos (< 3%). Estas pruebas no pueden emplearse sobre muestras clnicas de forma directa. Otras tcnicas de identificacin incluyen la cromatografa lquida de alta calidad basada en el anlisis de los cidos miclicos propios de cada micobacteria, que aunque rpida es muy costosa y requiere personal muy experto. Tambin es posible emplear tcnicas de PCR, el actual mtodo comercializado (Inno-LiPA Mycobacteria; Innogenetics N.V., Ghent, Belgium) permite la identificacin de M. tuberculosis complex, MAC, M. avium, M. intracellulare, M. kansasii, M. xenopi, M. gordo-

nae, M. scrofulaceum y M. chelonae a partir de medios slidos y lquidos. Una ventaja de este mtodo es que permitira detectar crecimientos mltiples en una misma muestra en caso de infecciones mixtas. A diferencia de M. tuberculosis las pruebas de sensibilidad no estn estandarizadas para las MA. Slo existen normativas disponibles para aplicar en el caso de MCR, M. kansasii y MAC, no existiendo experiencia suficiente para hacer recomendaciones respecto a otras MA. MANIFESTACIONES CLNICAS. CRITERIOS DIAGNSTICOS1,3,4,5,11 Las MA, por su origen ambiental, pueden aislarse en muestras respiratorias de forma habitual. El trmino colonizacin se ha empleado para describir el aislamiento de estos grmenes en muestras respiratorias sin evidencia clnica de enfermedad. Incluso en estas circunstancias es muy difcil establecer si realmente existe un bajo grado de enfermedad o si estos aislamientos nicamente representan contaminaciones repetidas de origen medioambiental. En 1997 la ATS11 estableci una gua para el diagnstico de enfermedad pulmonar por MA en base a criterios clnicos, de imagen y microbiolgicos (Tabla II). 1. Manifestaciones clnicas1,5,11 a. Enfermedad pulmonar. Es la afectacin ms frecuente en pacientes inmunocompetentes, sobre todo en caso de MAC y M. kansasii. Los sntomas son inespecficos (tos, hemoptisis, disnea, fiebre, sudoracin, prdida de peso), de curso crnico y son indistinguibles de los producidos por M. tuberculosis. En casos excepcionales, el paciente est asintomtico. En muchos casos la clnica puede estar enmascarada por sntomas de la enfermedad de base que suelen ser similares (bronquitis crnica, bronquiectasias). b. Linfadenitis perifrica. Sobre todo en nios de 1-5 aos de edad, afectando a adenopatas de cabeza y cuello. En el 70-80% de los casos se aisla M. avium complex. En Australia y EE.UU. le sigue en frecuencia M. scrofulaceum, mien-

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Tabla II. Criterios de la American Thoracic Society para el diagnstico de enfermedad pulmonar por micobacterias ambientales. Criterios clnicos 1. Sntomas y signos compatibles (tos, fiebre, prdida de peso, hemoptisis, disnea) con deterioro del estado clnico 2. Exclusin de otras enfermedades o tratamientos de otras patologas que pudieran provocar un deterioro clnico Criterios radiolgicos 1. Criterios microbiolgicos*

En radiologa simple de trax: 1. Tres cultivos esputo + con BK Infiltrados con o sin cavitacin , dos cultivos + con una BK + Cavitacin Ndulos nicos o mltiples

2. En TAC de alta resolucin: 2. Un aspirado bronquial o lavado - Mltiples ndulos de pequeo broncoalveolar con crecimiento tamao abundante o con BK + - Bronquiectasias multifocales con o sin pequeos ndulos pulmonares 3. Una BTB o biopsia pulmonar con cultivo + 4. Cualquier cultivo + de una muestra estril #

* Siempre que se cumplan uno o ms de estos criterios. Estos resultados pueden ser obtenidos a lo largo de varios meses de seguimiento. # En el caso de que la biopsia encuentre inflamacin granulomatosa, el aislamiento en esputo o aspirado bronquial de MA incluso en escaso nmero con o sin BK + sera suficiente para establecer el diagnstico En pacientes inmunodeprimidos se aceptan los mismos criterios, con la excepcin de que se considera diagnstico un cultivo + incluso con escaso nmero de colonias En el caso de enfermedad diseminada por MAC en pacientes con SIDA la sensibilidad de los hemocultivos alcanca el 95%. Es posible aislar MAC de forma repetida en el esputo de pacientes con SIDA sin evidencia de enfermedad pulmonar o diseminada BK: baciloscopia. BTB: biopsia transbronquial

tras que en el norte de Europa es M. malmoense. En la poblacin infantil, slo el 10% de las linfadenitis perifricas producidas por micobacterias son debidas a M. tuberculosis a diferencia de lo que ocurre en adultos (90% son por M. tuberculosis). Esto es de gran inters a la hora de establecer un tratamiento mdico o de indicar la escisin quirrgica. c. Infecciones de piel, tejidos blandos y huesos. Fundamentalmente producidas por M. fortuitum, M. abscessus, M. marinum y M. ulcerans. Generalmente tras lesiones traumticas aunque tambin se han descrito infecciones nosocomiales en catteres intravenosos o intraperitoneales, ciruga de mamoplastia o by-pass cardiaco. M. marinum produce el llamado granuloma de piscina, caracterizado por lesiones

solitarias en forma ppula en una extremidad. M. ulcerans es el causante de la ulcera de Buruli, consistente en ulceras cutneas de curso crnico y progresivo. Esta enfermedad es excepcional fuera del continente africano. d. Micobacterias de crecimiento rpido (Grupo IV de Runyon)1,4,12. Se diferencian del resto de MA por su velocidad de crecimiento (< 7 das) y por su resistencia a la mayora de los frmacos antituberculosos clsicos. Pueden producir numerosos cuadros clnicos incluyendo infecciones de la piel, osteomielitis, linfadenitis, enfermedad diseminada, meningitis, infecciones de heridas quirrgicas e infecciones protsicas. La afectacin pulmonar es fundamentalmente ocasionada por M. abscessus y M. fortuitum y muy raras veces por M. chelonae. Muchos labora-

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torios no tienen la capacidad de diferenciar M. abscessus de M. chelonae lo cual es importante por cuanto el tratamiento es muy diferente. Las principales especies implicadas en patologa humana se recogen en la tabla I. En un elevado porcentaje de estos pacientes (60%) no existen factores de riesgo predisponentes, no son patgenos habituales en pacientes con SIDA y, nicamente, la aspiracin crnica de contenido gstrico (achalasia, neumona lipoidea) se ha destacado como factor favorecedor para la enfermedad pulmonar, sobre todo por M. fortuitum. Tambin se ha descrito asociado a pacientes con fibrosis qustica en relacin con bronquiectasias diseminadas (M. abscessus). Las alteraciones radiogrficas son inespecficas predominando los infiltrados reticulonodulares en ambos lbulos superiores (80%) y la presencia de cavitaciones es poco habitual (20%). Es frecuente la aparicin de bronquiectasias cilndricas y ndulos mltiples al igual que ocurre con MAC. Los criterios diagnsticos son similares a los empleados con otras MA si bien es importante tener en cuenta que M. abscessus es mucho ms virulento que M. fortuitum por lo que un aislamiento del primero casi siempre ir asociado a enfermedad activa, mientras que en el segundo caso incluso aislamientos mltiples pueden hacernos dudar acerca de su significado clnico si no tenemos evidencias clnicas y radiogrficas que sealen su capacidad patgena en un paciente determinado 1. e. Situaciones especiales Fibrosis qustica 1. La MA aislada ms frecuentemente en el esputo de estos pacientes es MAC, aunque tambin se han descrito casos de M. kansasii, M. abscessus y M. fortuitum. Diversos estudios han encontrado una prevalencia en estos pacientes de entre el 4% y el 19,5%. Estos enfermos parecen ser ms jvenes, tener mejor funcin pulmonar, menos aislamientos de P. aeruginosa y ms de S. aureus. El aislamiento es ms dificultoso y la valoracin de su capacidad patognica es problemtica,

precisndose aislamientos mltiples y progresin radiogrfica. Se han descrito lesiones radiogrficas similares a las que presentan pacientes sin fibrosis qustica (bronquiectasias, ndulos o consolidaciones). Es preciso valorar el papel de otros copatgenos ms comunes que deben ser tratados de forma previa y evidenciar deterioro clnico o funcional (FEV1) antes de indicar una teraputica especfica. En casos con aislamientos repetidos en esputo pero sin evidencia clnicoradiolgica de progresin o sin deterioro funcional puede adoptarse una conducta expectante con un seguimiento estrecho del paciente. Hay que monitorizar los niveles sricos de los frmacos utilizados ya que se han descrito concentraciones subteraputicas en estos pacientes. Pacientes infectados por el VIH 1,13. A pesar del descenso de las infecciones por MA tras la aparicin de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), stas continan siendo una de las infecciones oportunistas ms frecuentes en pacientes con SIDA. Ocurren en pacientes sin tratamiento o en las fases iniciales del mismo, en aquellos que no los toleran o en los que ha fracasado. MAC es el germen ms frecuente, siendo la inmunosupresin el factor de riesgo ms importante para la aparicin de enfermedad diseminada (mediana de CD4 < 50 clulas /mm3, niveles de ARN del VIH >105 copias/ml). Se ha postulado que la infeccin por M. bovis (BCG) o M. tuberculosis provoca inmunidad cruzada frente a este microorganismo. La enfermedad diseminada es la presentacin ms frecuente, consecuencia de la infeccin primaria por va inhalatoria y sobre todo digestiva, provocando una aceleracin de la infeccin por el VIH al activar su replicacin. La sintomatologa es, predominantemente, de tipo general (fiebre [87%], sudoracin [78%], prdida de peso) o digestivo (nauseas, vmitos, diarrea [47%], dolor abdominal[35%]). Son frecuentes la hepatoesplenomegalia (24%), adenopatias abdominales (37%) o mediastnicas (10%) y la evidencia de anemia y elevacin de la fosfatasa alcalina. Se han descritos osteomielitis, pancreatitis, meningoencefalitis y

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abscesos abdominales o de partes blandas. La afectacin pulmonar ocurre en menos del 5% de los casos diseminados, aunque puede aparecer como forma aislada. Recientemente se han descrito casos de sndrome de reconstitucin inmune asociados a esta micobacteria al igual que ocurre con M. tuberculosis y que se manifiestan clnicamente de forma similar 1. M. kansasii es la segunda MA ms frecuentemente aislada y tambin aparece en fases de avanzada inmunosupresin. Tpicamente, se presenta en forma de enfermedad pulmonar aislada (>70%) y sus manifestaciones clnicas son indistinguibles de la tuberculosis. Las formas diseminadas son menos habituales al igual que la afectacin extrapulmonar aislada (20%). Otros grmenes aislados incluyen las MCR, M. gordonae (causante de enfermedad pulmonar y diseminada requiriendo rifampicina y etambutol junto con otras drogas), M. genavense (de reciente descripcin y difcil asilamiento, produciendo enfermedad diseminada similar a MAC y precisando regmenes basados en macrlidos para su tratamiento), M. xenopi (en general contaminante, aunque puede provocar formas pulmonares o diseminadas, precisando tratamiento en base a isoniacida, rifampicina, etambutol y estreptomicina). Enfermedad diseminada en pacientes sin SIDA 1,5(transplantados, tratamientos inmunosupresores, neoplasias hematolgicas). La MA ms frecuentemente implicada es MAC que suele presentarse como fiebre de origen desconocido. La enfermedad por M. kansasii, M. chelonae, M. abscessus y M. haemophilum generalmente se presenta como ndulos subcutneos mltiples o abscesos que pueden drenar espontneamente. La mortalidad est relacionada con el tipo y la severidad de la enfermedad de base. El cultivo de muestras estriles (mdula sea, sangre) o de los ndulos subcutneos suele proporcionar el diagnstico. 2. Alteraciones radiogrficas1,5,11,14,15 Diversos estudios1,14 han tratado de establecer diferencias frente a M. tuberculosis con resultados dispares, si bien stas han sido stiles y poco discriminatorias. Es importante tener en cuenta que,

en la mayora de los casos, estas alteraciones sern atribuidas inicialmente a M. tuberculosis o se considerarn lesiones de tipo residual por su lenta progresin (en algunas series ms del 50% de los pacientes precisaron seguimientos muy prolongados para demostrar progresin radiogrfica). La presencia de cavitacin es frecuente (38%88%), sobre todo en el caso de M. kansasii. Pueden ser mltiples (hasta en el 79%), suelen tener una pared fina y ser de menor tamao que las producidas por M. tuberculosis. En general se afectan los segmentos apicales y posteriores de lbulos superiores (92%), asocindose a engrosamientos pleuroapicales y prdida de volumen. La diseminacin endobronquial se ha descrito hasta en el 76% de los casos. En el caso de MAC la enfermedad bilateral parece ser ms frecuente 1,15. Es posible encontrar, aunque con menor frecuencia, lesiones en localizaciones atpicas, patrones miliares, infiltrados intersticiales, ndulos o masas. La presencia de derrame pleural (5-15%) o de adenopatas hiliomediastnicas (5%) es poco habitual. En el caso de MAC se han descrito patrones especficos1,15,16,17 como el sndrome de Lady Windermere que afecta sobre todo a mujeres de edad avanzada sin los factores predisponentes clsicos. Estos pacientes suelen tener anomalas anatmicas (pectus excavatum, cifoescoliosis) o prolapso mitral (conectivopata?). Las alteraciones radiogrficas incluyen la asociacin de bronquiectasias cilndricas, sobre todo en lbulo medio y lngula, junto con pequeos ndulos centrolobulillares (< 5 mm) y opacidades focales de mayor tamao. La combinacin de estos hallazgos parece tener una elevada sensibilidad (80%) y especificidad (87%) para enfermedad pulmonar por MAC, incluso si los estudios microbiolgicos iniciales son negativos. Aunque las bronquiectasias son frecuentes en pacientes con MAC y con tuberculosis pulmonar, en el primer caso es ms frecuente que afecten a tres o ms lbulos Hallazgos similares han sido descritos en la enfermedad pulmonar por M. abscessus, incluso se han descritos infecciones mixtas por ambas micobacterias. Es importante tener en cuenta que no siempre es posible conocer con certeza si algunas de

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estas alteraciones radiogrficas son causadas por la MA o si la infeccin apareci como consecuencia de las mismas (p. e. bronquiectasias). En cualquier caso es importante tener en cuenta que el diagnostico de enfermedad activa es difcil de establecerse sin alteraciones radiogrficas compatibles1. En pacientes inmunodeprimidos, sobre todo en sujetos con SIDA, las alteraciones radiogrficas suelen ser patrones alveolares o intersticiales difusos o de localizacin atpica. Tambin pueden presentar adenopatas mediastnicas o incluso radiografa de trax normal. Slo una cuarta parte de los casos muestran patrones radiogrficos clsicos. No es infrecuente encontrar adems otros copatgenos pulmonares asociados (P. carinii, bacterias, etc)5. 3. Hallazgos microbiolgicos Debido a su caracter ambiental, la especificidad de las muestras respiratorias en el diagnstico de enfermedad por MA ha sido frecuentemente cuestionado. Hay que descartar que, tanto las alteraciones clnicas como radiogrficas, no son causadas por una patologa intercurrente (cncer, bronquiectasias, tuberculosis residual). Por este motivo es preciso el aislamiento de la MA en mltiples muestras respiratorias de forma repetida a lo largo del tiempo (Tabla II). Estos criterios han sido criticados por algunos autores, sobre todo en el caso de M. kansasii (dnde casi todos los aislamientos en muestras respiratorias son indicativos de enfermedad activa) y en pacientes muy inmunodeprimidos (sobre todo en pacientes con SIDA), en los que retrasos en el inicio del tratamiento han conllevado una elevada mortalidad precoz. De este modo se recomienda iniciar el tratamiento incluso con un solo cultivo de esputo positivo siempre que se asocie a un contexto clnico-radiolgico compatible1,11. Es muy importante el seguimiento del paciente a la hora de integrar estos hallazgos. En muchos casos no es posible decidir si iniciar un tratamiento en base a valoraciones puntuales. Es preciso establecer de forma clara la progresin radiogrfica y clnica, lo que en ocasiones precisa de seguimientos prolongados (3 a 9 meses), ya que los micro-

organismos pueden aislarse de forma intermitente en las muestras respiratorias por lo que suele ser necesario hacer entre 6 y 10 cultivos a lo largo de este tiempo1. Tratamiento1,5,11,18 (Tabla III) M. kansasii Las cepas salvajes suelen ser susceptibles a rifampicina (CMI < 1 g/ml), rifabutina (< 0,5 g/ml), isoniacida (1-4 g/ml), etambutol (< 5 g/ml), etionamida, amikacina, estreptomicina (28 g/ml), claritromicina (< 0,25 g/ml), ciprofloxacino (0,5-2 g/ml), moxifloxacino (< 0,025 g/ml) y sulfametoxazol (< 4 g/ml). Son resistentes a pirazinamida y capreomicina. La cepas con resistencia elevada a rifampicina (> 8 g/ml) presentan resistencia cruzada con rifabutina, no ocurriendo as con las de resistencia intermedia (2-8 g/ml). Las CMI a isoniacida son entre 10 y 50 veces superiores a las que tiene M. tuberculosis (< 0,1 g/ml), siendo similares las CMI frente a etambutol. Aunque M. kansasii es menos susceptible in vitro a isoniacida y estreptomicina que M. tuberculosis, es susceptible a los niveles sanguneos alcanzados por estas drogas durante el tratamiento por lo que en el caso de estar clnicamente indicadas se recomienda su uso a pesar de los resultados de las pruebas de sensibilidad. La nica droga en la que la resistencia in vitro se ha asociado con fracasos teraputicos es la rifampicina. Por este motivo se recomienda testar todos los aislamientos iniciales frente a esta droga, as como todos los casos en los que se sospeche fracaso teraputico o en las recadas. Si se comprueba resistencia a esta droga es necesario testar todos los frmacos disponibles comentados con anterioridad. Sin rifampicina la negativizacin del esputo oscila entre el 52-81% a los 6 meses de tratamiento y las recadas superan el 10%. Con esta droga la negativizacin del esputo a los 4 meses es del 100%, la tasa de recadas del 0,8% y la de fracasos del 1,1%. Las actuales recomendaciones de la ATS11 se describen en la tabla III. Algunos estudios18 han recomendado pautas cortas (9 meses) slo con rifampicina y etambutol, sugiriendo que la isonia-

Tabla III. Pautas recomendadas para el tratamiento de las micobacterias ambientales. M. abscessus** Claritromicina 500 mg/12 horas Claritromicina 500mg/12 horas M. fortuitum **

M. kansasii

M. avium complex

1. Enfermedad pulmonar o diseminada en paciente inmunocompetente o VIH sin tratamiento con IP o ITINN Amikacina 15 mg/kg /da (en dos dosis) Cefoxitina 200 mg/kg (12 g/da) Doxicilina 100mg/da Cotrimoxazol forte /12 horas Levofloxacino 500-750 mg/da

1. Enfermedad pulmonar cavitaria no tratada previamente en pacientes no infectados por el VIH

Ripampicina 600 mg/dia Isoniacida 300 mg/dia Etambutol 25mg/kg (2 meses) 15mg/kg (fin de tratamiento) 15 mg/kg (fin de tratamiento) Imipenem 250 mg /8 horas

Duracin: 18 meses ( 12 meses tras negativizacin del cultivo de esputo) *

Claritromicina 500mg/12 horas Azitromicina 250mg/da (o 500mg/ 3 veces en semana) Rifampicina 600 mg/dia Rifabutina 300 mg/da Etambutol 25mg/kg (2 meses) 15 mg/kg ( hasta fin de tratamiento) Amikacina 15-20mg/kg# Duracin: 6-12 meses Duracin: 6-12meses

Enfermedad por micobacterias ambientales. Micosis pulmonares. Aspergilosis

Duracin:24 meses ( al menos 12 meses tras la negativizacin del cultivo de esputo)

2. Enfermedad pulmonar o diseminada en paciente inmunocompetente con resistencia o intolerancia a rifampicina

2. Enfermedad pulmonar diseminada en infectados por el VIH

Claritromicina 500 mg/12 horas Isoniacida 900 mg/dia Etambutol 25 mg /da (2 meses) 15mg/kg (fin de tratamiento) Sulfametoxazol 1 gr/8 horas

Igual duracin *

Claritromicina 500mg/12 horas Azitromicina 250mg/da (o 500 mg/ 3 veces en semana) Etambutol 25mg/kg (2 meses) 15 mg/kg (fin de tratamiento

.../...

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Tabla III. Pautas recomendadas para el tratamiento de las micobacterias ambientales. (Continuacin) M. abscessus** M. fortuitum **

M. kansasii

M. avium complex

Rifampicina 600 mg/dia Rifabutina 150-300 mg/da

Duracin:24 meses ( al menos 12 meses tras la negativizacin del cultivo de esputo)

3. Enfermedad pulmonar o diseminada en paciente VIH en tratamiento con IP o ITINN

3. Profilaxis en pcientes con SIDA (CD4<50c/mm3)

Claritromicina 500 mg/12 horas Rifabutina 150 mg/da Etambutol 25 mg/kg (2 meses) 15mg/kg (fin de tratamiento) Isoniacida 300 mg/da Igual duracin o decidir en funcin de la situacin inmunitaria *

Azitromicina 1200mg/ semanales Claritromicina 500mg/12 horas Rifabutina 150-300 mg/da

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* En casos de enfermedad severa se recomienda aadir estreptomicina 0,5-1g/da intramuscular tres veces por semana los 2-4 primeros meses. # Segn la situacin clnica puede emplearse en 2-3 dsis semanales durante los 3 primeros meses de tratamiento. Tambin podra administrarse estreptomicina (500-750 mg/da) o por va inhalatoria (tobramicina 300 mg/da, amikacina 5-10 mg/kg/da). Las pautas de 12 meses se han asociado a elevadas tasas de recadas. En el caso de pacientes con SIDA sin tratamiento antiretroviral se mantendr de forma indefinida. La duracin del tratamiento en pacientes VIH + en tratamiento antiretroviral es desconocida aunque se recomiendan pautas similares a la de sujetos seronegativos . En pacientes con fracasos en el tratamiento se puede intentar una pauta con isoniacida (300 mg/da), rifampicina (600 mg/da), etambutol (25 mg/kg/da los dos primeros meses y posteriormente 15 mg/kg/da) y estreptomicina (750 mg/da) los 3-6 primeros meses de tratamiento. Reducen el riesgo de bacteriemia entre el 50-60%.Se suspender en pacientes con respuesta a tratamiento antirretroviral y contaje de CD4>100 celulas/mm3. El empleo de macrlidos provoca la aparicin de cepas resistentes entre el 11-58% de los casos, este hecho no se ha observado con rifabutina. ** La utilizacin de estos frmacos siempre debe basarse en estudios previos de sensibilidad Pauta recomendada para infecciones pulmonares. En infecciones graves no pulmonares se recomienda un mnimo de 4 meses de tratamiento y para las infecciones seas 6 meses. La ciruga puede estar indicada en caso de infeccin extensa, formacin de abscesos o cuando el tratamiento origine problemas. Pueden utilizarse uno o dos de estos frmacos. Levofloxacino puede sustituirse por moxifloxacino (400mg/da) IP: inhibidor de la proteasa. ITINN: inhibidores de la transcriptas inversa no nuclesidos

Enfermedad por micobacterias ambientales. Micosis pulmonares. Aspergilosis

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cida no es necesaria en el tratamiento. Sin embargo las tasas de recadas son elevadas con este rgimen (12% a los 5 aos). En caso de resistencia a la rifampicina se han utilizado regmenes con estreptomicina o amikacina, isoniacida a altas dosis (900 mg/da), etambutol (25 mg/kg/da) y sulfametoxazol (1 gr/8 horas) que se mantendra hasta 12-15 meses tras la negativizacin de los cultivos en esputo. En esta situacin los aminoglucsidos podran ser sustituidos por claritromicina (debido a su buena actividad in vitro), recomendndose tambin en pacientes resistentes, con intolerancia a la rifampicina o con SIDA. Las nuevas quinolonas tambin podran tener un papel importante en estos casos si bien no existen estudios clnicos que las avalen. En las linfadenitis en nios, el tratamiento de eleccin es la escisin quirrgica. Mycobacterium avium complex A pesar de no existir firmes evidencias acerca de cul es la mejor pauta teraputica y de no conocerse la historia natural de la enfermedad pulmonar por MAC no tratada, numerosas experiencias clnicas apoyan el tratamiento de la enfermedad cavitaria, no estando tan claro los beneficios del tratamiento de formas menos agresivas (bronquiectasias y ndulos) 1. Existen slo evidencias marginales que apoyan el empleo habitual de pruebas de sensibilidad, pero no hay puntos de corte estandarizados para establecer la sensibilidad o resistencia de un aislamiento. Sin embargo, desde 1997, se indican con frecuencia frente a macrlidos (claritromicina y azitromicina), que son los ms frmacos ms tiles para su tratamiento1,5,11. Prcticamente todas las cepas salvajes son sensibles a esta droga, habiendo mostrado su utilidad en el tratamiento de la enfermedad diseminada en pacientes con SIDA y de la enfermedad pulmonar en pacientes seronegativos. Es recomendable en las siguientes circunstancias: 1) Pacientes que han realizado un tratamiento previo con claritromicina; 2) Pacientes con enfermedad diseminada por MAC que previamente estaban en tratamiento profilctico con claritromicina; 3) Pacientes en los que se ha documentado de forma pre-

via un fracaso en el tratamiento o la profilaxis con este antibitico. El empleo de azitromicina debe basarse en los resultados de la sensibilidad a claritromicina por ser el primero difcil de testar por su mala solubilidad. El otro frmaco esencial es la rifampicina que puede presentar problemas al asociarse a claritromicina ya que disminuye las concentraciones sricas de esta ltima. Estos problemas pueden solventarse empleando rifabutina que, adems, tiene una CMI menor frente a MAC (aunque la claritromicina inhibe su eliminacin provocando niveles txicos), aumentando las dosis de claritromicina o sustituyendo sta por azitromicina. Finalmente, el etambutol es el tercer frmaco indicado en asociacin con los anteriores (en pacientes con SIDA disminuye la recidiva de bacteriemia junto con claritromicina). Algunos estudios sugieren que las pautas intermitentes (tres veces por semana) son tan eficaces como los tratamientos continuos. Otros frmacos potencialmente activos incluyen los aminoglucsidos (sobre todo amikacina), quinolonas, cicloserina, clofamicina, etionamida o isoniacida, los cuales deben ser testados en caso de fracaso o recada. Es importante individualizar el tratamiento en algunos casos como en las formas no cavitarias con bronquiectasias o en pacientes muy ancianos dnde pautas de claritromicina y etambutol pueden ser efectivas y mejor toleradas1. En formas pulmonares localizadas, con pobre respuesta al tratamiento o con resistencias, se puede intentar la ciruga si la situacin funcional del paciente lo permite. Tambin esta recomendada la escisin quirrgica en nios con linfadenitis cervical. En el caso de bronquiectasias es recomendable asociar pautas de higiene bronquial. TRATAMIENTO DE OTRAS MICOBACTERIAS DE CRECIMIENTO LENTO El enfoque teraputico de estos grmenes vara enormemente, dependiendo de la especie que produce el cuadro clnico y de su sensibilidad antimicrobiana, existiendo an muchas lagunas sobre cundo, cmo y durante cuanto tiempo tratar. En

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cualquier caso, la gran mayora de ellas tienen como base el tratamiento expresado para el complejo M. avium, con algunas variaciones especficas para cada especie5. En el caso de M. marinum puede ir desde la simple observacin hasta la escisin quirrgica. Un tratamiento adecuado sera el que administrase durante 3 meses claritromicina, doxiclina, cotrimoxazol o rifampicina y etambutol. M. malmoense suele ser sensible a etambutol, rifampicina y estreptomicina. M. szulgai es sensible a rifampicina, isoniacida, etambutol y estreptomicina. Por ltimo, el tratamiento recomendado para M. xenopi debera incluir etionamida, estreptomicina y etambutol rifampicina. MICOBACTERIAS DE CRECIMIENTO RPIDO Deben realizarse estudios de sensibilidad en todo aislamiento clnico, as como en los casos de fracaso o recada. Los resultados estarn disponibles en 3-4 das y sern informadas en forma de CMI (puntos de corte estandarizados). Los frmacos a testar incluirn la amikacina, cefoxitina, ciprofloxacino, claritromicina, doxiciclina, imipenem y sulfametoxazol1,5,11. M. abscessus suele ser sensible a claritromicina, amikacina, cefoxitina y moderadamente sensible a imipenem. Sin embargo, es resistente a quinolonas, doxiciclina y sulfonamidas. M. fortuitum es sensible a sulfonamidas, quinolonas, amikacina, cefoxitina, imipenem y un 50% a doxiciclina. M. chelonae es sensible a claritromicina, amikacina y tobramicina y moderadamente sensible a imipenem. El tratamiento de estas MA es complejo ya que presentan numerosas resistencias, necesitan con frecuencia frmacos por va intravenosa, con numerosas toxicidades y pautas de larga duracin. Por este motivo y por su lenta progresin puede estar indicado una actitud expectante en algunas circunstancias (pacientes ancianos, con escasa sintomatologa atribuible o enfermedad no cavitaria). Por otra parte, es muy importante el germen causante, de forma que las tasas de xito son muy elevadas en el caso de infecciones por M. fortuitum res-

pecto a M. abscessus dnde es habitual el fracaso teraputico y se han descrito elevadas tasas de mortalidad (68%). Los regmenes recomendados quedan reflejados en la tabla III. A pesar de que estas pautas suelen obtener buenos resultados iniciales rara vez son curativos. Habindose descritos cepas de M. abscessus resistentes a claritromicina lo que dificulta an ms el tratamiento. En algunos casos se indican pautas intermitentes (semanas o meses) con claritromicina o azitromicina en monoterapia o asociada a frmacos parenterales, como forma de controlar la sintomatologa del paciente. Por estas razones la nica opcin curativa en el caso de enfermedad pulmonar por M. abscessus es la quirrgica que se indica en formas localizadas y en pacientes capaces de tolerar la ciruga resectiva. Finalmente, en el caso de M. chelonae existen pocos casos como para indicar un tratamiento. La claritromicina en monoterapia parece eficaz en el caso de enfermedad cutnea o diseminada, si bien en algunas circunstancias puede se preciso asociar frmacos parenterales (tobramicina, amikacina, cefoxitina o imipenem). De los nuevos frmacos es importante destacar la actividad de linezolid (600 mg/12-24 horas) que es muy activo frente a M. fortuitum y M. chelonae y parece tambin eficaz frente a M. abscessus asociado a claritromicina. La telitromicina es efectiva in vitro frente a M. chelonae, pero su actividad es variable frente a M. abscessus. La infeccin cutnea suele ser secundaria a un trauma o a una infeccin quirrgica, resolvindose muchas de ellas espontneamente o tras desbridamiento quirrgico. INFECCIONES PULMONARES POR HONGOS. ASPERGILOSIS. Existen ms de 100.000 especies de hongos ampliamente repartidos por el mundo, pero slo una veintena son agentes habituales de infecciones respiratorias en el hombre. Con excepcin de la Candida albicans, levadura endgena, el resto de los hongos son de procedencia exgena. La mayora son saprfitos e inofensivos, pero pueden volverse patgenos cuando se presentan condi-

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ciones favorables en el organismo husped, son los hongos oportunistas (Aspergillus, Pseudallescheria, Monosporium, Mucor, Rhizopus, Penicillium, Candida, Cryptococcus, etc). Otros hongos, patgenos per se, producen enfermedades en individuos sanos; son hongos de importacin, como los dimrficos procedentes de zonas endmicas de Amrica, Asia y frica (Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides, Paracoccidiodes) 19. Especies de Candida causan una sexta parte de las infecciones nosocomiales en los EE.UU. Mientras que Aspergillus slo origina un 1.1% de las mismas, si bien es considerado como el principal agente causal de neumona fngica de origen hospitalario 20. Su diagnstico es, en muchos casos, problemtico. Los hongos aislados en esputo pueden ser patgenos o simplemente comensales saprfitos. Algunos estudios21 han demostrado que la colonizacin por Candida es habitual en muestras respiratorias obtenidas por lavado alveolar (LBA), aspirado traqueal o en cepillos estriles de pacientes crticos. Por estos motivos, es preciso aislar el hongo en muestras bipsicas obtenidas por procedimientos invasivos (broncoscopia, toracoscopia o toracotoma), en muestras estriles o en la diseminacin a rganos no contiguos por va hematgena. En la mayor parte de las series de micosis pulmonares el hongo ms frecuentemente aislado es el Aspergillus (60%), seguido de Cryptococcus (20%) y de Candida (14%)20. Existen numerosos factores relacionados con el incremento en la frecuencia de micosis pulmonares. Entre ellos las alteraciones de la inmunidad celular (tratamiento esteroideo, quimioterapia o el SIDA), junto con procesos que se asocian a neutropenia (neoplasias hematolgicas). El empleo de antibiticos de amplio espectro en pacientes crticos provoca el sobrecrecimiento de especies de Candida en el tracto gastrointestinal, que en casos pueden invadir el torrente sanguneo. La alimentacin parenteral y el empleo de catteres intravasculares, sondas urinarias y tubos torcicos tambin pueden favorecer la aparicin de micosis invasivas22. Sin embargo, en algunos pacientes no es posible encontrar claros factores de riesgo predis-

ponentes. La elevada mortalidad de las micosis invasivas se ha relacionado con el estado inmunitario del paciente (enfermedad de base, recuento de neutrfilos), tratamiento antibitico previo, origen nosocomial, extensin radiogrfica y con la presencia de fallo respiratorio20. ASPERGILOSIS PULMONAR El Aspergillus es un hongo ampliamente distribuido en el suelo asociado a restos orgnicos en putrefaccin, polvo y alimentos. Tambin ha sido aislado en sistemas de ventilacin de hospitales incluso en medios aspticos (quirfanos). Existen unas 200 especies pero slo algunas son patgenas para el hombre. Aspergillus fumigatus (causa ms del 80% de las infecciones en el hombre), Aspergillus flavus y Aspergillus niger son las ms comunes, pero otras como A. terreus, A. clavatus, A. nivens y A. nidulans tambin se han asociado a patologa humana. Su adquisicin ocurre a partir de reservorios inanimados mediante la inhalacin de sus esporas. El germen crece mejor a 37C y el tamao de las esporas permite su fcil deposicin en el pulmn, dando lugar a diversos sndromes clnicos. En raras ocasiones estas cuadros pueden evolucionar de uno a otro en el mismo paciente (p. e. un aspergiloma puede evolucionar a una aspergilosis invasiva)23 . 1. Aspergiloma Es la manifestacin ms comn (50%), tambin conocida como bola fngica, est compuesto por masas de micelios, clulas inflamatorias, fibrina, moco y restos titulares, en el interior de una cavidad pulmonar preexistente. Aunque puede ser producida por otros hongos (Zygomicetos, Fusarium), las especies de Aspergillus son las ms frecuentes (sobre todo A. fumigatus). Su incidencia es desconocida y el factor predisponente ms habitual es el antecedente de una cavidad residual previa (tuberculosis [70-80%], bronquiectasias, bullas, quistes bronquiales, neoplasia o infarto pulmonar). El dato patolgico fundamental es la ausencia de invasin del parnquima circundante o de los vasos sanguneos.

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Su curso clnico es variable, pudiendo permanecer aos sin causar sntomas aunque es frecuente la aparicin de hemoptisis (50-60%) de severidad variable (por erosin vascular, endotoxinas del hongo o por friccin mecnica con la pared). La mortalidad asociada a la misma oscila entre el 2% y el 14%. Otros sntomas son menos especficos y estn ms asociados a la enfermedad de base. En la mayor parte de los casos la lesin permanece estable, pero en un 10% puede disminuir de tamao o incluso resolverse espontneamente sin tratamiento (raras veces aumenta de tamao). Son factores de mal pronstico: enfermedad de base severa, aumento de tamao, presencia de inmunosupresin, incremento en el ttulo de Ig G especfica, aparicin de hemoptisis importante o repetida y la infeccin por el VIH. Su diagnstico suele ser casual, mostrndose como una masa mvil en el interior de una lesin cavitada con el signo de la semiluna en la periferia (estas alteraciones son mejor valoradas con la TAC). La pleura cercana suele estar engrosada y debe tenerse en cuenta que no siempre es posible objetivar el movimiento de la bola fngica con los cambios de posicin. El cultivo de esputo es negativo hasta en el 50% de los casos aunque los anticuerpos Ig G especficos (precipitinas) son casi siempre positivos (existen falsos negativos en casos de aspergiloma por especies distintas a A. fumigatus o en pacientes en tratamiento esteroideo). Los test cutneos son positivos en una minora de los pacientes. En casos de resolucin espontnea las precipitinas se negativizan en los meses siguientes, reapareciendo en casos de recada. No se recomienda tratamiento en pacientes asintomticos ya que no hay claras evidencias que indiquen que exista respuesta a los diversos tratamientos antifngicos (estos frmacos no son capaces de alcanzar concentraciones eficaces en el interior de la cavidad), ni siquiera cuando se han administrado por via inhalatoria, endoscpica o intracavitaria. El itraconazol se ha probado en diversos trabajos24 con resultados variables (en algunos se ha empleado a dosis de 400 mg/da durante 6 meses con negativizacin de las precipitinas). En pacientes con hemoptisis severa estn indicadas

las tcnicas de embolizacin intraarterial, al menos con xitos temporales. El tratamiento quirrgico se asocia a una elevada mortalidad (7%-23%) relacionada con la enfermedad de base, neumonas, complicaciones cardiacas o desarrollo de formas invasivas de aspergilosis. Tambin es frecuente la aparicin de complicaciones postoperatorias (hemotrax, fistula broncopleural, empiema o fallo respiratorio). Por todo lo anterior, se recomienda el tratamiento habitual en caso de hemoptisis moderada (reposo, oxigenoterapia, antitusivos, drenaje postural). La ciruga slo estar indicada en casos de hemoptisis masiva y en pacientes con una reserva cardiopulmonar aceptable. 2. Aspergilosis crnica necrotizante (aspergilosis semiinvasiva)23,25,26 Es un proceso destructivo crnico e indolente habitualmente producido por A. fumigatus. En este caso existe invasin tisular del pulmn afecto y no precisa una cavidad preexistente (aunque en casos puede desarrollarse un aspergiloma secundario a la necrosis del parnquima). Se diferencia de la aspergilosis invasiva en su curso crnico, lenta evolucin (meses o aos) y en la ausencia de invasin vascular o diseminacin hematgena a otros rganos. Afecta a personas de edad media o avanzada con patologa respiratoria previa (EPOC, tuberculosis residual, fibrosis postradioterapia, neumoconiosis). Tambin se ha descrito en pacientes moderadamente inmunodeprimidos (diabticos, desnutridos, en tratamiento esteroideo, artritis reumatoide). La sintomatologa es inespecfica (fiebre, tos, expectoracin, prdida de peso), todo ello de larga evolucin. La radiografa evidencia infiltrados fibrocavitarios en lbulos superiores o segmentos apicales de lbulos inferiores, en el 50% de los casos es posible encontrar aspergilomas asociados y es frecuente el engrosamiento de la pleura adyacente. El diagnstico se confirma con la evidencia histolgica de invasin tisular y el aislamiento del hongo en cultivo, sin embargo el rendimiento de la puncin transtorcica o de la biopsia transbronquial es pobre, por lo que suele aceptarse un diagnstico basado en los siguientes criterios:

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Hallazgos clnicos y radiogrficos compatibles Aislamiento del hongo en cultivos de esputo o muestras broncoscpicas - Exclusin razonable de otras etiologas (tuberculosis activa, micobacteriosis, otras micosis) Los anticuerpos Ig G especficos son positivos en ms del 90% de los pacientes, al igual que las reacciones inmediatas con tests cutneos. En estos casos est siempre indicado iniciar tratamiento antifngico. La respuesta a anfotericina B intravenosa suele ser favorable, aunque el tratamiento de eleccin es el itraconazol por su va de administracin y menor toxicidad. La ciruga slo estara indicada en formas localizadas, en casos de intolerancia al tratamiento antifngico, en pacientes con buena situacin y en aquellos con enfermedad activa a pesar de un tratamiento mdico adecuado. El pronstico a largo plazo es incierto si bien algunas series sealan que la mayora de los pacientes (70%) sobreviven ms de 2 aos y que la mortalidad est relacionada con causas distintas a la micosis. 3. Aspergilosis invasiva23,27,28 Afecta a sujetos inmunocomprometidos (leucemias en aplasia [29%], transplantados de mdula sea [32%] y pulmn, neoplasias en quimioterapia, tratamiento corticoideo a altas dosis, SIDA [8%]). A. fumigatus es el agente causal en el 50-60% de casos, seguido de A. flavus. Tambin estn implicados en infecciones nosocomiales (quirfanos, UCI). La neutropenia es el factor de riesgo ms importante, estimndose que provoca el 7.5% de todas las infecciones en pacientes neutropnicos tras quimioterapia de leucemia mielgena aguda. Este riesgo se incrementa con la duracin de la neutropenia y se estima que llega a ser del 1% por da durante las tres primeras semanas, incrementndose posteriormente a un 4% por da. En raras ocasiones (2%) acontece en pacientes inmunocompetentes o con otras patologas menos severas (alcoholismo, hepatopatas crnicas, cetoacidosis diabtica o en EPOC avanzados en tratamientos esteroideo). De inicio brusco o insidioso, con sntomas respiratorios inespecficos. Algunos de estos pueden inducir la sospecha diagnstica, el dolor pleurtico

(por infartos pulmonares secundarios a la invasin vascular) y la hemoptisis de severidad variable. La radiografa de trax muestra infiltrados progresivos de tipo alveolar con tendencia a la cavitacin. Las lesiones ms sugestivas son las opacidades redondeadas, infiltrados de base pleural y la cavitacin. La presencia de derrame es poco habitual. El TAC de alta resolucin es de gran ayuda ya que permite un diagnstico ms precoz. Los hallazgos ms tpicos son los ndulos mltiples, el signo del halo (signo precoz mostrando una zona de baja atenuacin correspondiente a zonas hemorrgicas alrededor de ndulos) y, el signo de la semiluna area (secundaria a necrosis alrededor del ndulo que se correlaciona con recuperacin de la neutropenia y es un dato tardo). A pesar de su especificidad no son patognomnicos de aspergilosis invasiva (hallazgos similares en zygomicosis y nocardiosis). En pacientes severamente inmunodeprimidos puede diseminarse por va hematgena afectando a sistema nervioso central, piel, riones, tubo digestivo, corazn o hgado, con una mortalidad muy elevada. El diagnstico se basa en la demostracin de hifas septadas ramificadas (45) invasivas en tejido pulmonar obtenido por biopsia. Las tinciones ms usadas son la plata-metenamina y el PAS. Otros hongos pueden tener una apariencia similar (Fusarium, Scedosporium) por lo que es preciso el aislamiento del hongo en cultivo. Aunque el aislamiento en esputo puede indicar colonizacin, en pacientes inmunodeprimidos puede ser la nica evidencia de aspergilosis invasiva. El aislamiento en esputo tiene un valor predictivo positivo de entre el 80-90% en pacientes con leucemia o transplante de mdula sea. Por el contrario la negatividad del esputo no excluye el diagnstico ya que ocurre en hasta el 70% de los pacientes con formas invasivas. Los hemocultivos rara vez conducen al diagnstico. La especificidad del LBA es del 97% pero su sensiblidad es baja (30-50%). La biopsia transbronquial no parece incrementar los resultados del LBA y es una tcnica peligrosa en estos pacientes. La biopsia pulmonar abierta es la prueba de referencia, a pesar de que puede tener falsos negativos y es muy arriesgada.

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Las precipitinas no son de utilidad ya que suelen ser negativas o de positividad tarda. Se pueden realizar pruebas para detectar antgeno circulante de la pared celular (galactomanano) en suero, lavado alveolar y orina con una elevada sensibilidad y especificidad (mediante ELISA). El tratamiento es difcil y la mortalidad es muy elevada a pesar de los nuevos avances teraputicos (Tabla IV). El pronstico depende de la precocidad en el inicio del tratamiento, de la presencia de diseminacin y de la recuperacin de la inmunodepresin. El frmaco ms empleado es la anfotericina B y aunque la duracin del mismo es desconocida se recomienda mantenerlo hasta que desaparezca la inmunosupresin y se objetiva una clara respuesta teraputica, la cual es muy variable (20-80%). El itraconazol no es recomendable ya que las tasas de respuesta parcial o completa son del 39% y la de fracasos supera el 25%. En general se recomienda en las formas menos severas o como tratamiento de mantenimiento tras el control de la infeccin con anfotericina B. Las combinaciones de anfotericina B con otros frmacos (5-flucitosina, itraconazol, rifampicina. ketoconazol) no parecen ms eficaces. En cuanto a la ciruga slo est indicada en casos de hemoptisis masivas o en lesiones residuales localizadas en pacientes con inmuosupresin persistente. Los resultados son pobres en formas multifocales, transplantados de mdula sea o pacientes en ventilacin mecnica. Finalmente el papel de los factores estimulantes de colonias como tratamiento adyuvante no est claro. Otra forma invasiva es la afectacin pleural, que es muy rara. Ocurre por contaminacin de una cavidad pleural residual si existe fstula broncopleural. Radiogrficamente puede adoptar forma de micetoma con engrosamiento pleural o provocar un empiema fngico. Tambin existe la bronquitis aspergilar muco-membranosa, que cursa con un sndrome obstructivo con tos, sibilancias y disnea, expectorndose, en ocasiones, moldes bronquiales que son cultivos puros del hongo. La broncoscopia suele ser diagnstica al encontrar material gelatinoso, marrn-rojizo con abundantes hongos y sin evidencia de invasin de la pared bronquial en las biopsias. Es ms habitual en pacientes con

fibrosis qustica, transplante pulmonar o SIDA19. 4. Aspergilosis inmunoalrgicas En estas formas los antgenos del hongo que coloniza el rbol bronquial de sujetos susceptibles induce la produccin de anticuerpos Ig E y Ig G responsables de reacciones de tipo I y de tipo III, respectivamente. Se liberan mediadores inflamatorios que producen broncoespasmo, edema y eosinofilia. Por otro lado se pueden formar inmunocomplejos in situ que liberan ms mediadores pudiendo llegar a provocar un dao bronquial crnico y fibrosis. Asma aspergilar En pacientes atpicos y es similar a otros tipos de asma extrnseca. El hongo se comporta como un neumoalergeno a travs de reacciones de hipersensibilidad tipo I. Aspergilosis broncopulmonar alrgica (ABPA)19-23 En pacientes atpicos y cursa con asma, eosinofilia pulmonar y sangunea e infiltrados pulmonares cambiantes. Se estima que ocurre en el 714% de pacientes con asma corticodependiente y en el 6% de enfermos con fibrosis qustica. Pueden presentar fiebre o expectoracin de tapones mucosos con abundantes Aspergillus. Radiogrficamente y, junto con los infiltrados, pueden aparecer atelectasias segmentarias y/o subsegmentarias. Con el tiempo aparecen bronquiectasias proximales (TAC) y en casos muy avanzados cambios fibrticos permanentes. Anatomopatolgicamente puede encontrarse: neumona eosinfila, impactacin mucoide bronquial y granulomatosis broncocntrica (de forma aislada o en conjunto). Como datos de laboratorio destacar la eosinofilia sangunea, aumento de Ig E srica (>1000 U/ml), precipitinas frente a Aspergillus (90% de los casos), pruebas cutneas positivas, tanto inmediata mediadas por Ig E (90-100% casos) como semitardas mediadas por Ig G (30-80% casos). La prueba ms especfica es la demostracin de Ig E e Ig G especfica frente a Aspergillus (RIA, ELISA o contrainmunoelectroforesis cruzada).

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Tabla IV. Principales antifngicos, modo de administracin y pautas de tratamiento. Indicaciones - Aspergilosis invasiva (se recomienda AmBisome 2.3 mg/kg/da, dosis media acumulada de 2,8 g) - Candidiasis invasiva - Criptococosis - Mucormicosis (se recomienda AmBisome a dosis de 2,3 mg/kg/da hasta dosis total de 3 gr). Valorar asociar ciruga resectiva. Antifngicos Anfotericina B: - B-desoxicolato (convencional) * 0,5-1.5 mg/kg/24-48 h IV en 500 cc glucosado 5% (precipita con SSF) o aadida a Intralipid 10-20% (agitar enrgicamente). Administrar en 2-4 h. Alcanzar dosis total en varios dias (2-4). Aadir 1000 U de heparina a la preparacin y 25 mg de hidrocortisona. Iniciar con dosis de prueba de 1mg. - Liposmica (AmBisome): 1-5 mg/kg/da diluir en glucosado al 5% (concentracin 0,5 mg/ml). Usar dosis prueba (1mg). Infundir en 60 min. - Complejo lipdico (Abelcet): 3-5 mg/kg/da. Administrar en 500 cc de glucosado 5% (perfusin 2.5 mg/kg/h). Usar dosis prueba (1mg). - Dispersin coloidal# 3-5 mg/kg/da. Administrar en 500 cc glucosado 5% (perfusin 0.5 mg/kg/h). Usar dosis prueba (1 mg). Caspofungina: (Caspofungin MSD ) 70 mg IV (1 da). 50 mg/da (continuacin) Diluir en 250 cc de SSF en 60 minutos - Candidiasis bronquial crnica, formas pseudotuberculosas - Criptococosis - Candidiasis invasivas (+ Anfotericina B) Fluconazol (Diflucan ): ** 400-800 mg/da. Administrar diluido a un ritmo de perfusion de 200 mg/h Flucitosina (Ancobon comp. de 500mg y Ancotil inyectables de 2.5 g): 37 mg/kg 6h VO IV (administrar en 40 minutos) Itraconazol (Soporanox capsula de 100 g e inyectables de 250 mg): 200-400 mg/da VO IV (en dos dosis diarias). Administrar diluido en SSF en una hora Voriconazol (Vfend comp. de 50-200 mg y inyectable de 200 mg): 6mg/kg/12 h (1 da). 4 mg/kg/12 h (continuacin) 200 mg/12 h VO Diluir en Glucosado 5% o SSF (ritmo de perfusin 3 mg/kg/h)

- Aspergiloma ? - Aspergilosis invasiva 200-400 mg/da (3-6 meses) Asociado a anfotericina B en casos severos.

* La administracin conjunta con flucitosina puede ser sinrgica frente a Candida y Aspergillus, mientras que con azoles puede ser antagnica. Dosis superiores a 50 mg/da no parecen aumentar las concentraciones plasmticas, aunque son ms efectivas en micosis invasivas por hongos moderadamente sensibles. Dsis de 1 mg/kg se indican en tratamiento del paciente febril neutropnico sin respuesta a antibiticos, en infecciones probables por Aspergillus o por Candida. En infecciones por hongos filamentosos, del SNC o especies de Candida distintas a C. albicans se recomiendan dosis superiores a 3 mg/kg. Utilizar dosis de 5 mg/kg en hongos filamentosos, especies de Candida distintas a C. albicans o afectacin del SNC. # Aunque la dosis habitual es de 3-4 mg/kg/da al ser menos eficaz frente a Aspergillus se recomiendan dosis de 6 mg/kg/da en este caso. Fungicida frente a Candida y fungisttico frente Aspergillus. El Cryptococcus neoformans es resistente. Actividad variable frente a micosis endmicas (p. e. Histoplasma). Muestra actividad sinrgica o aditiva con anfotericina B. ** Activo frente a Candida albicans (otras especies muestran niveles de resistencia variables), Cryptococcus neoformans y micosis endmicas. Aspergillus, Mucor, Pseudallescheria son resistentes. La rifampicina disminuye sus niveles y aumenta los de anticoagulantes orales, ciclosporina, anticomiciales, teofilinas, antidiabticos, antihistamnicos y metadona. Activa frente a especies de Candida, Cryptococcus neoformans y algunas cepas de Aspergillus. La administracin conjunta con anfotericina B o azoles es aditiva o sinrgica frente a Cryptococcus y Candida. Espectro similar al fluconazol incluyendo Aspergillus. Algunas especies de Candidas son resistentes. Numerosas interacciones farmacolgicas (similar al fluconazol). Fungicida frente a Aspergillus y fungisttico frente a Candida. Activo frente a Candida, Aspergillus, Cryptococcus neoformans, Pseudallescheria y hongos endmicos. Numerosas interacciones farmacolgicas (anticomiciales, rifampicina, omeprazol, ciclosporina, anticoagulantes orales).

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Para el diagnstico se suelen emplear una serie de criterios (Rosenberg) 19: a. C. mayores: asma, infiltrados cambiantes y bronquiectasias centrales, eosinoflia sangunea, reactividad cutnea inmediata, Ig E superior a 1000 U/ml, precipitinas contra Aspergillus, Ig E e Ig G especfica frente a Aspergillus. b. C. menores: expectoracin de tapones de moco, impactos mucosos, eosinofilia en esputo, aislamiento de Aspergillus en esputo y reaccin cutnea tarda. Se precisan al menos 6 de los criterios mayores para establecer un diagnstico de sospecha. Se debe establecer el diagnstico diferencial con alveolitis alrgica extrnseca, otras eosinofilias pulmonares y el asma atpico con infiltrados pulmonares. Con posterioridad, estos criterios se han modificado para permitir un diagnstico precoz antes de que se desarrollen cambios irreversibles (bronquiectasias). Aquellos pacientes sin bronquiectasias se consideraran ABPA-seropositivos y precisaran como criterios mnimos: asma, reactividad cutnea inmediata, IgE > 1000 U/ml, infiltrados cambiantes, y niveles elevados de Ig E e Ig G especfica 23. En cuanto a su evolucin se han establecido varios estadios (Paterson)19 que definen la situacin clnica del paciente y su reversibilidad en base a tratamiento corticoideo: aguda; remisin, exacerbacin, asma corticodependiente y fibrtico (Tabla V). Los pasos entre estadios no siempre son correlativos. Los corticoides inhalados no son eficaces para prevenir el dao pulmonar asociado a este proceso. Algunos estudios han encontrado buenos resultados utilizando itraconazol oral (200 mg/12-24 horas durante meses o de mantenimiento) con reduccin de la dosis de corticoides y de los niveles de Ig E. Alveolitis alrgica extrnseca En pacientes no atpicos expuestos a inhalacin masiva de esporas. Produce un cuadro de neumonitis por hipersensibilidad aguda o subaguda (heno mohoso[A. fumigatus], humidificadores domsticos [A. fumigatus, A. umbrosus], manipuladores de malta [A. clavatus]). El cuadro clnico es similar al de otras alveolitis alrgicas. En estos casos no hay asma, ni eosinofilia, la Ig E srica es normal

y no hay colonizacin aspergilar del rbol bronquial. Debido a su mecanismo patognico es frecuente la presencia de precipitinas Ig G y de reactividad cutnea tarda (respuestas tipo III y IV). El tratamiento se basa en evitar la exposicin y el empleo de corticoides en formas graves 23. OTRAS MICOSIS PULMONARES19,20 1. Candidiasis broncopulmonar Se trata de un hongo levaduriforme endgeno, de distribucin mundial, saprfito de la piel y el tubo digestivo desde donde puede volverse invasivo en situaciones especiales (tratamiento antibitico, corticoides e inmunosupresores). La especie ms frecuente es la C. albicans aunque otras tambin son potencialmente patgenas (C. tropicales, C. pseudotropicalis, C. krusei o C. parapsilosis), sin bien la afectacin broncopulmonar por estos ltimos es rara. Pueden ocasionar varios sndromes clnicos como la candidiasis crnica bronquial en casos asociada a muguet que puede llegar a producir ulceraciones bronquiales. La afectacin pulmonar por Candida acostumbra a ser de origen hospitalario, cursa en forma de neumona primaria asociada o no a diseminacin sangunea y tiene una elevada mortalidad (70%). Radiolgicamente se presenta como infiltrados bronconeumnicos y es propia de recin nacidos y prematuros. Otras formas menos frecuentes incluyen las formas pseudotuberculosas (con adenopatas mediastnicas) y las formas abscesificantes o pseudotumorales. En general las formas crnicas responden a fluconazol, siendo preciso el empleo de anfotericina B asociada o no a 5-flucitosina en los casos ms severos. 2. Criptococosis El C. neoformans es una levadura encapsulada, de distribucin mundial (su hbitat es el suelo contaminado por excrementos de aves, sobre todo palomas). Actualmente es una de las micosis oportunistas ms importantes afectando a sujetos con defectos innatos o adquiridos de la inmunidad celular, sndromes linfoproliferativos, transplantados, en

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Tabla IV. Fases de la Aspergilosis Broncopulmonar Alrgica y actitud teraputica. Fases I (Aguda) Hallazgos Asma Ig E elevada Eosinofilia sangunea Infiltrados pulmonares Ig G e Ig E especfica + Descenso de Ig E (no se normaliza) Ausencia de eosinofilia Radiografa trax normal Descenso de Ig G e Ig E especfica (no desaparicin) Similar a estadio I Seguimiento: niveles de Ig E Ig E elevada (puede ser normal) TAC:bronquiectasias centrales Actitud y comentarios Raras veces se establece el diagnstico en esta fase Prednisona 0,5 mg/kg/da (2 semanas y progresiva retirada en funcin de evolucin clnica [3-6 meses]) No tratar en funcin de sntomas

II (Remisin)

III (Exacerbacin) IV (Corticodependiente)

Similar a estadio I Necesidad de tomar corticoides (prednisona 15-30 mg/da) de forma crnica para evitar exacerbaciones. Gran parte de ABPA se diagnostican en esta fase En raras ocasiones se llega a esta fase. Los corticoides son ineficaces

V (Fibrtica)

Disnea, cianosis, acropaquias, cor pulmonale Ig E y eosinofilia sangunea normal o elevadas

tratamiento inmunosupresor o a pacientes con SIDA. Penetra por el aparato respiratorio desde donde puede diseminarse por va hematgena con particular tropismo por el sistema nervioso central, la piel y los huesos. La infeccin pulmonar puede conducir a: 1) Ndulos fibrticos subpleurales de alrededor de 1 cm (nicos o mltiples); 2) Torulomas o lesiones granulomatosas de mayor tamao (de hasta 6 cm que pueden cavitarse), 3) Diseminacin miliar en ambos pulmones, 4) Infiltrados intersticiales. La presencia de adenopatas o el derrame pleural son infrecuentes. Son fcilmente identificables con tinciones especiales en los tejidos afectos (PAS, azulalcin, mucicarmn). Los sntomas pueden ser agudos o subagudos (tos, hemoptisis, dolor torcico o fiebre), en casos con afectacin menngea y cutnea. Su diagnstico se basa en la deteccin del hongo en muestras respiratorias y su cultivo (Saboraud a 30-37). Tambin puede emplearse el antgeno criptococcico en lquidos biolgicos (LBA,

LCR, suero, orina) con ttulos superiores a 1/8 (aglutinacin en ltex). El tratamiento se basa en anfotericina B con o sin 5-flucitosina. sta ltima suele ser mal tolerada por pacientes infectados por el VIH (pancitopenia) por lo que suele ser sustituida por fluconazol (400 mg/da) durante 8-10 semanas. No suele requerir tratamiento en inmunocompetentes por su tendencia natural a la resolucin espontnea. Los pacientes con SIDA tienen un alto riesgo de recada por lo que suele indicarse tratamiento profilctico con fluconazol (200 mg/da) hasta que mejora su situacin inmunolgica. 3. Mucormicosis pulmonar Es un hongo filamentoso de distribucin universal que afecta a pacientes con alteraciones de la funcin fagoctica de macrfagos alveolares y polimorfonucleares (cetoacidsis diabtica, leucemia, linfomas). La clnica es inespecfica y suele producir infiltrados uni o multifocales con tendencia a la cavitacin. Su mortalidad es muy elevada (80%),

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requiriendo para el diagnstico la presencia del hongo (hifas no septadas de pared gruesa) en secreciones bronquiales o muestras de tejidos. BIBLIOGRAFA
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