You are on page 1of 76

Toxicologia Geral

3º Ano (2009/2010) Sebenta

マイア アンジェラ

Toxicologia Geral
Avaliação por frequência:  Testes a 6 de Novembro e 18 de Dezembro;  Apresentação de um trabalho – 10 minutos;  Relatório das aulas práticas. Bibliografia: Casarett and Doull’s: Toxicology, the Basic Science of Poisons - 2008 A Toxicologia pode ser definida como:  A ciência dos venenos;  O estudo dos efeitos adversos de xenobióticos 1 ou químicos nos organismos. A Toxicologia é uma ciência antiga. O estudo dos venenos e dos seus efeitos tem sido estudado ao longo da história e, em alguns casos, usados para diversos fins. Paracelsus definiu que um composto químico específico é que provoca a reacção adversa do organismo e não uma mistura de determinada planta. Também disse: “All things are poison and nothing is without poison, only the dose permits something not to be poisonous." Mais tarde, foram feitos novos avanços na área ao descobrir-se que determinados venenos causavam determinados danos a órgãos específicos. Tipos de Tóxicos  Drogas/Medicamentos - ex: paracetamol, aspirina (salicilato), álcool, componentes do
cigarro;

 Aditivos e Contaminantes Alimentares - ex: corantes, aromatizantes, conservantes,
estabilizantes, nitratos, metais pesados, dioxinas;  Químicos Industriais - ex: solventes, cádmio, cloreto de vinil, amianto  Poluentes Ambientais - ex: produção industrial, fumo de automóveis, pesticidas;  Toxinas2 - ex: microcistinas, aflatoxinas (micotoxina), amatoxinas, tetrodotoxina;  Venenos Domésticos - ex: solventes, pesticidas, drogas, lixívia.

Desenvolvimento da Toxicidade Com 4 fases principais: 1. Exposição do organismo ao tóxico; 2. Entrada do tóxico no organismo e transporte até ao local alvo; 3. A) Interacção do tóxico com a molécula alvo: perturbando a função celular ou lesando a célula (+ comum) – demonstração da toxicidade; 3.B) Alteração do meio 4.O organismo tenta travar a toxicidade através de mecanismos de reparação e adaptação que podem ou não funcionar. Por exemplo, em casos de intoxicação por ferro, o organismo baixa a taxa de absorção deste elemento.
1

Xenobiótico: composto químico estranho ao organismo mas que nele entra. Tóxicos de origem natural: plantas, animais… - ex: tetradotoxina do peixe balão, muito apreciado no Japão.
2

1

2

Assim. Absorção  Passagem do tóxico ao sangue e local alvo (excepto no caso de tóxicos por contacto).  Armazenamento/Acumulação dos tóxicos em tecidos para os quais os tóxicos não têm efeitos nefastos (por exemplo: tecido adiposo). Também existe esta capacidade em algumas células pulmonares. Reabsorção Excreção  Recuperação dos tóxicos para a  Feita através dos rins (pela urina) e corrente sanguínea a partir dos pela via biliar (fezes). por exemplo. A concentração do tóxico vai depender da eficácia relativa destes processos. Estes processos são antagónicos. na bílis são armazenados muitos tóxicos filtrados do sangue. que serão despejados de novo no intestino para serem eliminados.  Existem células da mucosa gastrointestinal que têm a capacidade de eliminar parcialmente alguns tóxicos. Alguns processos contribuem para o aumento da concentração e outros para a diminuição da concentração do tóxico no local alvo.4 Fígado e Rins são os principais órgãos afectados por tóxicos e têm um papel importante na sua eliminação.Distribuição do Tóxico Este processo é que determina a concentração do tóxico no local alvo. 3 4 No fígado e rins.  Via Biliar: tudo o que existe no intestino e passa para o sangue tem de passar pelo fígado antes de avançar para a circulação sistémica. por exemplo. Eliminação Pré-sistémica  Eliminação do tóxico antes da entrada deste no sistema circulatório sistémico e chegar ao local alvo. A porosidade dos capilares sanguíneos depende do local que irrigam. dos capilares sanguíneos. Estes podem vir a ser libertados de novo para a corrente sanguínea. locais de excreção (rins/intestino…). 3 . Distribuição em Direcção ao Alvo Distribuição para Longe do Alvo  Em órgãos em que existem capilares  Em alguns órgãos as células têm a fenestrados (com muitos poros) há capacidade de expulsar os tóxicos. O etanol.  Acontece sobretudo por processos de difusão mas também por transportadores presentes nas membranas plasmáticas das células. 3 tendência a acumular tóxicos  A ligação do tóxico a proteínas enquanto em outros órgãos a absorção plasmáticas dificulta a sua passagem é dificultada pela baixa porosidade pelos poros dos capilares. é eliminado desta forma no intestino.

Sofrem alterações que afectam a sua toxicidade. Caso contrário. Interacção do Tóxico com a Molécula Alvo 1.  Activação Metabólica Destoxificação (Inactivação Metabólica) Uma substancia que não era tóxica  Existem complexos enzimáticos (ou não muito tóxica) passa a ser em certos órgãos que procedem à tóxica (ou mais do que era). DNA… cuja alteração resulta em graves consequências. enzimas. em que a molécula-alvo não tem função crítica acaba por funcionar como um mecanismo de destoxificação! Por exemplo: o CO pode ligar-se à hemoglobina com consequências graves para o organismo mas pode também ligarse ao ferro de um complexo Citocromo P450 sem consequências graves. receptores celulares.  Função Crítica: normalmente são proteínas estruturais. Por vezes só se tornam tóxicos ao reagir com outros compostos.  Acessibilidade: a molécula terá de ser acessível a uma concentração de tóxico razoável. lípidos membranares. transformação do tóxico tornandoo inócuo ou menos tóxico.Os compostos xenobióticos não permanecem inalterados durante o seu “percurso” pelo organismo. Atributos da Molécula Alvo  Reactividade: a molécula terá que ser reactiva com o tóxico. 4 .

.  Impedimento da manutenção celular externa: os tóxicos podem também interferir com células especializadas no suporte a outras células. oxidação do Ferro II da hemoglobina em Ferro III produz metahemoglobina (pág.  Depois da ligação pode alterar a molécula-alvo por: o Sequestro de Hidrogénio (hidrogen abstraction). a molécula fica alterada permanentemente) ou Não-Covalente (reversíveis. o Transferência de electrões: por exemplo. NOTA: Hapteno – pequena molécula estranha ao organismo que por ser pequena não desencadeia o sistema imunitário (pode ligar-se a uma molécula proteica do organismo e assim teria o tamanho suficiente para ser detectada pelo organismo). Efeito Tóxico  Disfunção: alteração da função da molécula – imitam moléculas endógenas ligando-se a proteínas ou outros elementos e alterando a sua função. 5 2.  Destruição: destruição da molécula – ex: DNA – leva à destruição da célula. Alteração da Manutenção Celular  Impedimento da manutenção celular interna: alguns tóxicos impedem a formação de proteínas endógenas ou ATP por exemplo. tornam-se insolúveis e precipitam nos túbulos renais causando obstruções (caso da melamina no leite – 2008).. o Acção Enzimática: por exemplo.  Um tóxico pode usar mais do que uma das vias acima para alterar uma molécula-alvo. Por exemplo. provocando a fragmentação dos ribossomas e impedindo a síntese proteica . o Outros xenobióticos são tóxicos apenas por ocuparem um determinado espaço. o tóxico poderá ser retirado e a função normal recuperada). Por exemplo: o Alteram a concentração de H+ podendo dissipar o gradiente necessário à formação de ATP. tecidos ou todo o organismo.  Neoantigénio: provoca uma reacção do sistema imunitário contra uma molécula (resultante da ligação do tóxico com a molécula alvo). o Alguns solventes e detergentes atacam a parede celular destruindo gradientes transmembranares necessários à função celular.Tipos de Reacção  Covalente (não reversíveis. Toxicidade não iniciada por ligação com Molécula Alvo Alguns xenobióticos não interagem especificamente com moléculas endógenas do organismo exprimindo a sua toxicidade ao alterar o meio envolvente.ricin. 13).  Desregulação da Actividade Celular normal: quando o tóxico afecta as “vias de comunicação intercelular” como os receptores hormonais ou receptores de neurotransmissores (nos neurónios). 3. Molécula Alvo – ver esquema Alteração da Regulação Celular  Desregulação da Expressão Génica: quando o tóxico afecta elementos directamente envolvidos na expressão dos genes.

Vias de Entrada e Absorção de Xenobióticos 1º Passo: Exposição ao Tóxico e Absorção para a Corrente Sanguínea Sistémica Principais Vias de Entrada Naturais dos tóxicos nos vertebrados  Via Oral – alimentação.  Via de Inalação – respiração. Via Oral/Alimentar  O tóxico segue para o lúmen gastrointestinal e é ao nível da parede gastrointestinal que ocorre a absorção. 6 .  Via Dérmica – pele.

 Via intramuscular – absorção ao nível do endotélio. Membrana Celular e a Passagem de Substâncias A membrana celular é constituída por uma bicamada fosfolipídica em que estão embebidas proteínas integrais ou associadas proteínas periféricas ao citoesqueleto da célula. Isto quer dizer que o tóxico terá de atravessar várias camadas de células.  Exosqueleto. Uma característica muito importante da membrana celular.  Raízes – absorvem tóxicos presentes na água do solo. atravessando a membrana celular.  Via Intraperitonal. Vias de Entrada de tóxicos em Invertebrados:  Tracto alimentar.  Tegumento. 5 Usadas na administração de fármacos. Via Dérmica  Absorção pela pele.  Superfícies respiratórias.  Via Subcutânea – Absorção na derme.Via Inalante/Inspiratória  Depositam-se nos pulmões ao nível dos alvéolos (onde se dá a absorção). 7 . por exemplo. Vias Artificiais de entrada de xenobióticos5  Via Intravenosa – directamente na circulação sistémica. Qualquer que seja a via de entrada (natural) do xenobiótico o que constitui a absorção é a passagem deste para o sangue. Para fazer isso. do ponto de vista toxicológico. os tóxicos terão de entrar nas células. Isto significa que os tóxicos terão de possuir certas características específicas para atravessar a membrana. Também no caso de mordeduras de serpentes. Vias de Entrada de tóxicos em Plantas:  Folhas – para vapores e gotículas. Também nos Vertebrados (peixes):  Via Branquial – absorção ao nível das brânquias. é a sua permeabilidade selectiva.

Existe uma correlação directa entre a taxa de absorção e a solubilidade de um xenobiótico. Transporte Activo Feito contra o gradiente de concentração (existe gasto de ATP) e com o auxílio de transportadores7 (proteínas integrais).Mecanismos de Passagem Filtração Pequenas moléculas hidrofílicas atravessam a membrana por transporte passivo6 por poros. 6 7 A favor de um gradiente de concentração. Quanto mais alto é o valor da correlação mais lipossolúvel o composto é. Coeficiente de Partição Octanol / Água. Transporte Facilitado Usa uma transportadora membranar (sendo um processo saturável) mas a favor do gradiente de concentração. entre as camadas fosfolipídicas. sendo seguida da invaginação desta que envolve a substância e a transporta para o interior da célula. 8 . Depois ocorrerá Exocitose ou outro processo que permitirá a saída da substância. Ex: Etanol (sendo por isso que os seus efeitos se fazem sentir rapidamente). reagindo apenas com moléculas específicas. São selectivas. Não se pode ser extremamente lipossolúvel (muito hidrofóbico) ou ficará “preso” na membrana. Ex: Chumbo – absorvido pelos transportadores do cálcio. Ocorre sempre desde que o gradiente de concentração o permita. Reagem com a molécula a transportar e alteram de configuração libertando a molécula do outro lado da membrana e voltando à configuração inicial. Fagocitose /Pinocitose Envolve a passagem de partículas insolúveis sólidas (fagocitose) ou líquidas (pinocitose). Este é um processo saturável já que o número de transportadores é limitado. O tóxico terá de ser semelhante ou análogo a moléculas endógenas que usam este género de transporte. Esta característica da membrana também é importante para fins farmacológicos. É necessária a adesão da substância a transportar à membrana celular. visto não serem solúveis em lípidos. Também requer especificidade entre transportador e molécula a transportar. Difusão Passagem de substâncias através de um gradiente de concentração (transporte passivo) mas através da bicamada fosfolipídica pois são moléculas lipossolúveis.

 Camada exterior de células mortas. 9 .Entrada de Tóxicos pelas Vias Naturais Via Cutânea /Dérmica Pele: composta por duas camadas principais (epiderme e derme). Existem também terminações nervosas e vasos sanguíneos. o que lhes confere uma certa impermeabilidade que serve de barreira a entrada e saída de substâncias. A camada de células queratinizadas é especialmente importante se considerarmos que a pele é o maior órgão do corpo e está constantemente exposta a muitos xenobióticos. Factores que influenciam a Absorção Dérmica  Local do corpo – pois existem diferentes espessuras da camada queratinizada em diferentes locais do corpo. que dificulta o contacto de um xenobiótico com a pele. Na epiderme podemos considerar duas camadas:  Camada de células em constante divisão (mais interior) que vão “empurrando” as células acima. que estão preenchidas com Queratina.  Hidratação – a hidratação aumenta a permeabilidade da pele.  Temperatura – o aumento da temperatura favorece a absorção. À pele afloram pêlos (nos mamíferos) e também canais das glândulas sudoríferas e sebáceas.  A pele permite a absorção de compostos lipofílicos e hidrofílicos. A Absorção:  Pouco significativa nos humanos devido à camada queratinizada8! A barreira entre o tóxico e o sangue é muito grande dificultando a absorção dérmica. Entre Espécies 8 O extracto queratinizado é bastante mais espesso nos humanos que nos outros mamíferos pois estes últimos têm mais pêlo.

9 Nos humanos a vascularização é superior pois está envolvida em efeitos de homeotermia. Como há nos alvéolos um grande fluxo sanguíneo. Pulmões estão muito sujeitos a tóxicos gasosos (vapores) e também algumas partículas sólidas (aerossóis).  A barreira entre os alvéolos e os capilares sanguíneos é muito pequena – só duas camadas de células!  Absorção de substâncias lipofílicas e hidrofílicas. a espessura da camada queratinizada…  Fisiológicos – sendo que o grau de vascularização subcutânea faz variar a absorção. 10 Atenção às condições necessárias para a difusão ser bem sucedida. facilitando a difusão! 10 .  São zonas com elevado fluxo sanguíneo.Factores:  Anatómicos – pois varia o número de glândulas. NOTA: O DDT é um insecticida bastante absorvido pelo exosqueleto dos insectos mas não pela derme humana. Absorção ocorre ao nível dos alvéolos pulmonares. quanto maior é mais eficaz será a absorção9.  Bioquímicos – que tipo de transportadores possuem nas membranas celulares. Anatomia do Pulmão  Alvéolos: rodeados de capilares e onde se dá a absorção das substâncias para o sangue10.  Absorção de partículas insolúveis – acumulam-se nos pulmões e são absorvidas (ex: amianto). Sendo injectado a toxicidade é a mesma.    Via Pulmonar Absorção muito mais eficaz do que pela via cutânea. logo será maior a absorção. A Absorção é Rápida e Eficaz porque:  Há uma grande área superficial de absorção. a concentração de uma substância no sangue será sempre menor do que a dos alvéolos.

NOTA: Absorção do monóxido de Carbono . Nos alvéolos são fagocitadas pelos macrófagos e destruídas enzimaticamente. Via Branquial Na água existem muitos tipos de produtos tóxicos. São apanhadas pelos cílios ou muco e expelidas.Partículas Insolúveis De grande tamanho De pequeno tamanho Ficam armazenadas nos pulmões podendo provocar danos. Chegam aos alvéolos e são absorvidas para a corrente sanguínea.  As lamelas branquiais são epitélios muito delgados em cujo interior se encontram os capilares sanguíneos.CO  Este liga-se à hemoglobina dos eritrócitos e impede a ligação do oxigénio! Tem mais afinidade para com a hemoglobina do que o O2 e assim os tecidos não recebem o oxigénio de que precisam. 11 . Anatomia das brânquias  Normalmente têm 4 arcos branquiais que possuem várias lamelas branquiais.

Logo. se um composto for demasiado lipossolúvel pode ficar “preso” na bicamada das células. o xenobiótico só exerce a sua toxicidade ao ser absorvido (exceptuando os tóxicos que danifiquem o epitélio intestinal).Aqui a absorção também é muito eficaz pois existe uma grande irrigação sanguínea! De novo. 12 . Via Alimentar O intestino deverá ser encarado como uma extensão do meio externo que atravessa o organismo. A absorção – passagem do tóxico para a circulação sistémica – pode dar-se desde a entrada na boca até à zona do recto passando por todo o tracto gastrointestinal.

venenos ingeridos involuntária ou voluntariamente. 11 Para isto é necessário haver uma grande zona de contacto – vilosidades e microvilosidades intestinais! Quanto maior a área maior será a difusão. drogas em comprimidos. A absorção ocorre essencialmente por difusão passiva pelo epitélio do tubo digestivo11. Existem também compostos que são expulsos pelas células para o lúmen! Isto pode ser desvantajoso para a administração de fármacos. O pH intestinal tem tendência a baixar e dá-se o aparecimento de mais bactérias que transformam nitrato em nitrito. por exemplo:  Aumentando a toxicidade de um xenobiótico: ao ser metabolizado por bactérias do intestino – microflora. 13 . ou por ser grande ou por não ser lipossolúvel. Apenas são absorvidas moléculas não ionizadas.).12 o Diferentes microfloras intestinais. através da membrana – substâncias lipossolúveis – pelas purinas – algumas moléculas hidrossolúveis. (Ex: cobalto e chumbo usam os transportadores de ferro e cálcio. A sua conversão a nitritos provoca o aparecimento de uma forma anormal de hemoglobina – metahemoglobina – que não consegue transportar o oxigénio aos tecidos causando vários problemas como a cianose – mucosas azuis. respectivamente). Também ocorre transporte activo quando os tóxicos têm uma estrutura semelhante a partículas endógenas do organismo e usam as mesmas vias de transporte.  Diminuição da toxicidade do xenobiótico: pela acidez do estômago ou pela microflora.  Atrasando o trajecto do xenobiótico até ao local de melhor absorção. Conversão de Nitratos a Nitritos – os nitratos estão presentes em fertilizantes e são adicionados a alguns alimentos.        É a principal via de entrada de tóxicos (alimentação. O grau de ionização de uma molécula varia com o pH (que varia muito entre zonas diferentes do intestino) logo um composto será melhor absorvido num local do que noutro. por exemplo:  Quando o xenobiótico se liga a uma proteína de elevada massa molecular e não consegue atravessar a membrana da célula. Absorção de partículas sólidas também ocorre através de fenómenos de pinocitose e fagocitose. etc. 12 Algumas espécies favorecem a difusão paracelular (entre as células) o que aumenta a taxa de absorção. * Exemplos: Cicasina – tóxico natural extraído de sementes de plantas que é alterada e se torna bastante tóxica (e também carcinogénica). A absorção é influenciada pela presença de alimento: o Favorecendo a absorção. * o Não favorecendo a absorção. Diferenças na absorção pela via alimentar em diferentes espécies devem-se a características morfológicas ou anatómicas particulares como: o A eficiência de absorção dos epitélios intestinais.

inactivados ou até eliminados pré-sistemicamente. aumentando. diminuindo a toxicidade ou até destruindo ou eliminando-as! Para além disto. Isto faz com que a via de entrada e absorção de um xenobiótico possa determinar a sua toxicidade. Células da Mucosa Intestinal podem metabolizar as moléculas que nelas passam.Metabolização de Xenobióticos ao nível local e hepático Os xenobióticos podem ser activados. ↳ eliminação pré-sistémica ou first-pass effect 14 . pois pode não sofrer a acção necessária para a sua activação. O fígado é o principal órgão de metabolização de substâncias. aumentando ou diminuindo a toxicidade ou eliminando-os via bílis. tudo o que é absorvido ao nível intestinal tem de passar pelo fígado antes de entrar na circulação sistémica – sistema porta hepático.

Atenção: A quantidade de tóxico que está em complexo está em equilíbrio com a quantidade de tóxico livre! Assim.  Fígado e Rins. Grande parte dos xenobióticos acumulam-se em órgãos não alvo em que não geram toxicidade e que funcionam como depósitos de tóxicos! Órgãos (alvos ou não) que podem acumular tóxicos numa concentração muito superior à existente no plasma:  Proteínas plasmáticas. No caso dos primeiros três. Quanto maior é a concentração de tóxico livre maior será a toxicidade logo estas reservas reduzem esse efeito. Tóxico Livre ⇌ Tóxico em Complexo 15 . o Da difusão para fora dos capilares.Distribuição e Acumulação de Tóxicos O tóxico. se o nível de tóxico livre no sangue baixar. Ao ligarem-se a um xenobiótico diminuem a sua solubilidade e aumentam o seu peso molecular o que faz com que o complexo fique retido no sistema vascular não conseguindo difundir-se para fora dos capilares.  Tecido Adiposo. depois de absorvido. Podem ligar-se a determinados compostos. exceptuando os ossos.  Ossos. o complexo é dissociado para se equilibrar o nível de tóxico livre. não sofrem danos pela presença dos tóxicos. estes são órgãos alvo de diversos tóxicos mantendo uma capacidade muito grande de acumulação. formando complexos quer com compostos endógenos ou com xenobióticos. No caso do fígado e dos rins. estes não são órgãos alvo e. Proteínas Plasmáticas Encontram-se em solução no plasma (umas das mais importantes é a albumina). dilui-se no sangue e é distribuído a tecidos e órgãos dependendo: o Do fluxo sanguíneo. Desvantagem: existindo reservas de tóxico não livre significa que o tempo de permanência do tóxico no organismo é superior. o Da afinidade com o tecido.

50%: haverá diferenças nos sintomas sofridos por indivíduos de diferentes percentagens). Acumulação no Fígado e Rim  Grande capacidade de acumulação de tóxicos – até 50 superior à concentração existente no plasma.  Podem sofrer danos tóxicos por parte de alguns compostos (ex: estrôncio).  Há a possibilidade se serem causados danos pelos tóxicos nos tecidos. 16 . estrôncio). dioxinas e furanos por exemplo. fazendo subir bruscamente a concentração de tóxico livre e provocando uma reacção tóxica severa. hepatocloro. cloretos.Dois tóxicos podem competir para com uma mesma proteína plasmática! Existindo já um tóxico e sendo absorvido outro com maior afinidade para a proteína plasmática o tóxico anterior será libertado em grandes quantidades para o sangue. dieta ou exercício. 13 Períodos de fome.  Dissolução nas gorduras neutras (20% . grande parte fica retido no tecido adiposo. Acumulação na Gordura Corporal (Tecido Adiposo) Mesmo estando exposto a um tóxico.  A acumulação é reversível quando há reabsorção óssea: libertam-se os xenobióticos para o plasma e aumenta a toxicidade.  Acumulação de xenobióticos (muito) lipofílicos – DDT.  Desvantagem: quando se mobilizam as gorduras13 há um aumento brusco da concentração plasmática do tóxico e da toxicidade! Acumulação nos Ossos  Deposição de xenobióticos na matriz óssea (ex: chumbo. por exemplo.  A acumulação dá-se sobretudo por transporte activo e associação componentes tecidulares (como proteínas) existentes no fígado ou rins.

Excreção branquial. incluindo xenobióticos. como o que existe ao nível do glomérulo. a concentração destes compostos é baixa havendo tendência a que estes passem para o sangue. 17 .      Vias de Excreção e Eliminação de Xenobióticos Excreção urinária. Eliminam-se deste modo muitos xenobióticos. Um endotélio fenestrado. lágrimas. suor. fluido cefalo-raquidiano. Excreção por via Biliar. no sangue. A grande pressão hidrostática e os capilares fenestrados contribuem para uma grande taxa de absorção na cápsula de Bowman onde o plasma é “forçado” a entrar. sémen. Outras vias de excreção: leite. A seguir haverá uma zona de reabsorção de compostos – H2O. saliva. Excreção fecal de Xenobióticos não absorvido. moléculas lipossolúveis (incluindo xenobióticos) e outros – pois. Excreção de Xenobióticos por Via Urinária Anatomia do Rim (Ver Histofisiologia do 2º ano para mais detalhes) A urina é produzida ao nível dos nefrónios (cápsula de Bowman) e é um meio de excreção de vários compostos. Excreção pulmonar (exalante). penas. mas deixando para trás as proteínas plasmáticas e células sanguíneas. escamas. permite a passagem de partículas com elevado peso molecular (até 60 kDa). cabelos.

Ocorre também transporte activo de algumas substâncias dos capilares para os túbulos (inexistente em recém-nascidos!). 18 . Excreção de Xenobióticos por Via Biliar Efectuada no fígado. Estes transportadores e outros podem ser usados para excretar xenobióticos. um dos principais órgãos alvo de xenobióticos. A urina é uma solução muito concentrada de produtos metabólicos (incluindo xenobióticos hidrossolúveis). Logo. Todos os xenobióticos absorvidos pela via alimentar passam pelo fígado (antes de entrar na circulação sistémica) onde os xenobióticos são filtrados e enviados para a bílis para serem posteriormente excretados nas fezes. a urina não excreta xenobióticos muito lipossolúveis a não ser que sejam convertidos de alguma forma e se diminua a sua lipossolubilidade. Anatomia do Fígado Os hepatócitos (células hexagonais) estão rodeados por capilares sanguíneos e canalículos biliares.

xenobióticos e metabolitos. Os canalículos biliares unem-se em ductos biliares que por sua vez se unem em ductos hepáticos que levam a bílis até à vesícula biliar. um processo natural de renovação do epitélio intestinal. 15 Isto explica a sua elevada susceptibilidade a certos tóxicos. fosfolípidos. Excreção de Xenobióticos por Via Branquial  Excreção de compostos hidrossolúveis de baixo peso molecular. sendo expulsa nas fezes.  Mesmo os xenobióticos absorvidos não o são na totalidade.  Eliminação por difusão (APENAS) dos capilares para os alvéolos 18 e exalação para o exterior.  Outros são libertados para o lúmen devido a esfoliação epitelial.  Raramente. colesterol. Mas mesmo assim podem ser quebradas essas ligações (pela microflora por exemplo) e os xenobióticos não chegam a ser excretados nas fezes sendo absorvidos de novo17.O sangue passa nos capilares vindo do intestino e os compostos (xenobióticos14 e outros) são filtrados por transporte activo para o interior do hepatócito. Ajudam na digestão de lípidos. electrólitos. Daqui são enviados também por transporte activo para os canalículos biliares e armazenados na bílis. alguns xenobióticos podem ser difundidos para o lúmen intestinal.  Taxa de excreção declina linearmente com o aumento da lipossolubilidade. pigmentos. 18 A concentração nos alvéolos é sempre menor do que a concentração no sangue. 16 Reabsorvidos a nível intestinal e reutilizados. 17 Como no caso do dimetilmercúrio. Excreção por Via Fecal de Xenobióticos não absorvidos  Os xenobióticos que não são absorvidos pelo intestino não causam danos (excepto no caso de compostos cáusticos). 14 Predominantemente de elevado peso molecular (incluindo complexos de xenobióticos e proteínas plasmáticas).  Taxa de excreção mais elevada para gases de baixa solubilidade no sangue. Existe uma percentagem que não é absorvida.  Eliminação por difusão das lamelas para a água do meio externo. Alguns destes transportadores estão inactivos em recém-nascidos15. A bílis é constituída por: sais biliares 16 . Circulação Enterohepática Os xenobióticos estão ligados a outras substâncias que impedem a reabsorção quando forem evacuados no intestino. Esta contrai e esvazia o seu conteúdo no intestino quando necessário. podendo causar danos no fígado e intestino. Excreção de Xenobióticos por Via Pulmonar  Excreção de compostos gasosos ou voláteis. 19 .

Suor. Lágrimas. 20 .  No caso da saliva podem ser ingeridos de novo.  Excreção por difusão do plasma para as glândulas mamárias.  No caso do suor podem provocar irritação na pele. dioxinas.  Possibilidade de intoxicação mãe-filho e através do consumo de produtos lácteos. Escamas  Deposição de xenobióticos nestas estruturas que depois são perdidas.Outras vias de Excreção de Xenobióticos Leite  Eliminação de xenobióticos lipossolúveis (DDT. Saliva. furanos…). Sémen  Pouco relevante. Cabelo.  Os poucos que conseguem atingir estas zonas ficam retidos no fluido cefaloraquidiano e recolhidos posteriormente pelo sistema venoso e eliminados. Penas. Fluido Cefalo-Raquidiano  As zonas cerebrais estão fortemente protegidas contra a entrada de xenobióticos.

Biotransformação (Metabolismo) dos Xenobióticos Consiste na alteração das propriedades físicas e químicas de um xenobiótico:  Alterando a sua actividade biológica . Ex: Reacção de sulfatação do benzeno formando-se fenilsulfato. Vamos considerar duas fases na Biotransformação: Na Fase I: ocorre a adição ou exposição de um grupo funcional no composto (normalmente HO) que confere maior polaridade ao composto e facilita a ocorrência da Fase II alterando as propriedades do xenobiótico e talvez a sua toxicidade. o que facilita a sua excreção pela bílis e urina 19 . Normalmente as partículas são convertidas no sentido de aumentar a sua hidrossolubilidade. Na Fase II: em que um composto endógeno. se liga ao xenobiótico (no grupo HO acrescentado na Fase I) por uma ligação covalente – reacção de conjugação. que é muito hidrossoluvel. O composto endógeno 20 é sempre muito hidrossoluvel o que ajuda na excreção do xenobiótico. Se o xenobiótico já possuir um grupo funcional apropriado (HO) pode ser imediatamente conjugado e não ocorre a Fase I.  Facilitando a sua excreção. 19 Com partículas muito lipossolúveis torna-se difícil excretar as mesmas pois muitas vezes são reabsorvidas pelo organismo (difundem-se com facilidade pelas membranas celulares). 20 Pode também ser metabolizado – Fase III.toxicidade. 21 . ou apenas parte deste. Também pode alterar a toxicidade do xenobiótico – destoxificação/ neutralização do composto.

Estas reacções promovem a adição ou exposição de um grupo funcional no xenobiótico (normalmente HO). Enzimas que metabolizam componentes normais 22 do organismo (nutrientes…) que também catalisam reacções de biotransformação. 22 . o Redução: alteração de um grupo funcional já existente tornando-o mais polar. Reacções de Fase I o Oxidação: introdução de um grupo funcional no xenobiótico.Enzimas Catalisadoras das Reacções de Biotransformação    Enzimas que intervêm exclusivamente no metabolismo de xenobióticos tendo baixa especificidade21 e sendo pouco numerosas. A maior parte destas enzimas estão armazenadas em organelos celulares. o Hidrólise: exposição de um grupo mais polar já existente no xenobiótico. o Outras pouco significativas. outras no citoplasma celular ou até circulando no sangue. Enzimas da microflora intestinal que alteram as propriedades químicas e físicas dos compostos podendo aumentar ou diminuir a sua toxicidade. 21 22 Têm grande capacidade catalítica podendo metabolizar vários xenobióticos diferentes. Enzimas do metabolismo intermediário.

o Sulfatação.Citocromo P450 (CYP)  Sistema enzimático (57 isoenzimas no Homem). o Metilação. A verde está o grupo funcional que se vai transferir ou ligar ao xenobiótico.  Envolvido na destoxificação e activação metabólica de xenobióticos.  Intervém no metabolismo de compostos endógenos. Reacções da Fase II (Conjugação) o Glucoronidação. 23 . o Acetilação.  É a enzima mais importante em termos de versatilidade catalítica e número de xenobióticos que metaboliza. o Conjugação com Aminoácidos. o Conjugação com Glutationa.  Teores mais elevados nos hepatócitos o que faz do fígado o principal biotransformador.

24 . Grande capacidade de formar complexos e inactivar xenobióticos. Acetilação e Metilação – podem até reduzir a hidrossolubilidade do composto! Tornando-os mais lipofílicos mas podendo inactiva-los.São as mais importantes nos mamíferos excepto membros da família dos gatos. Aumentam a hidrossolubilidade dos compostos. Conjugação com Glutationa – sequestro ou inactivação de radicais livres.Glucoronidação . Sulfatação e Conjugação com Aminoácidos – aumentam a hidrossolubilidade dos compostos.

Frequentemente existem várias vias metabólicas disponíveis para um xenobiótico:  O xenobiótico pode ser transformado em vários compostos diferentes com diferentes toxicidades. nutrição. etc. Este equilíbrio pode ser alterado por vários factores: idade. 25 . de grande toxicidade. ambiente. menos tóxico. sofre conjugação e é excretado.  A toxicidade vai depender da importância relativa entre as vias de destoxificação e de bioactivação. No caso dos mamíferos é hidrolisado em malathion diacid. A via metabólica pode também variar entre espécies: Ex: Malatião: No caso dos insectos é oxidado em malaoxon.

o Presença de medidas compensatórias de toxicidade.  Presença de Sistemas de Captação e Acumulação de Xenobióticos.Toxicidade em Tecidos e Órgãos Alvo Órgão Alvo de Toxicidade: factores que determinam vulnerabilidade  Posição/ Função do Órgão no Organismo.  Presença de Vias Metabólicas Particulares. o O fígado é o principal órgão alvo pois são lá que se encontram as principais vias de destoxificação e intoxicação. Estão altamente sujeitos a toxicidade pois neles existem altas concentrações de xenobióticos. acumular e excretar xenobióticos. Ter em atenção a que a existência ou não de capilares fenestrados também influencia o fluxo sanguíneo.  Presença de macromoléculas particulares. o fígado. Débito Cardíaco/ Fluxo sanguíneo em diferentes órgãos/ tecidos 26 . o Um órgão pode tornar-se um alvo preferencial se pensarmos que a toxicidade se dá pela ligação a uma molécula específica: órgãos cujas células possuam receptores nas suas membranas citoplasmáticas para determinadas moléculas endógenas às quais o tóxico é semelhante.  Suprimento Sanguíneo do Órgão.  Vulnerabilidade à disrupção.  Capacidade de Biotransformação de Xenobióticos e Balanço entre Intoxicação e Destoxificação. o Um órgão que resista à acção do tóxico não será alvo ao contrário de um órgão que facilmente se desregula devido ao efeito de um tóxico. Por exemplo. o Alguns compostos endógenos podem ser metabolizados e tornados tóxicos. que acumula tóxicos absorvidos pelo tracto intestinal antes da difusão na corrente sanguínea. o Um órgão que é via de entrada/ absorção é desde logo mais susceptível a tóxicos pois a sua concentração será maior.  Capacidade de recuperação/ adaptação a danos. o Quanto maior for o fluxo sanguíneo maior será a susceptibilidade a tóxicos pois a sua “taxa de chegada” será maior. o Fígado e Rins: conseguem captar.

 Fibrose.  Biotransformação de Xenobióticos. o Posição/ Função do Órgão.  Funções Metabólicas. Principais factores que tornam o fígado um importante órgão alvo de toxicidade (ver matéria anterior: produção da bílis) Respostas Tóxicas do Fígado  Necrose. 27 .  Cirrose.  Esteatose. 23 24 Principal órgão alvo. As células mais versáteis do organismo.Hepatotoxicidade – Respostas Tóxicas do Fígado23 Funções do Fígado/ Hepatócitos24  Síntese Proteica.  Síntese e Secreção da Bílis.  Neoplasias. + ○ o Grande Fluxo Sanguíneo.  Colestase.

que não recebem oxigénio.  Cor amarelada. o Ex: cocaína. 28 . Esteatose – Fígado Gordo Consiste na acumulação de triglicerídeos (gorduras neutras) nos hepatócitos. 25 Pensa-se que serão bioactivados no próprio fígado. Esta acumulação advém do efeito de tóxicos no metabolismo dos lípidos. em vesículas que podem ocupar quase todo o volume da célula. Etanol (consumo de álcool em excesso) Hidrazina… Estas vesículas podem ser:  Macrovesículas. podendo estas acumular-se e obstruir vasos sanguíneos.  Microvesículas.  Lóbulos mais arredondados. o Ex: Faloidina (micotoxina proveniente dos Amanita): actua como um detergente destruindo a membrana das células. Macroscopicamente:  Aumento de volume. Ex: Tetraciclina (antibiótico).Necrose – Danos Citológicos   Danos Citológicos Directos o Necrose zonal. difusa ou massiva. furosemida25 Necrose por Isquemia o Interrupção do fluxo sanguíneo provoca a morte de células.

Fibrose Formação de tecido fibroso em excesso que substitui os hepatócitos. Morte dos Hepatócitos Tecido Necrótico Substituição por Tecido Fibroso 29 . podendo reverter-se esta situação. Caso contrário. Acontece quando há destruição repetitiva de tecido – cicatrização. incluindo a perda da capacidade de destoxificação e metabolização. a situação evolui e haverá consequências estruturais e funcionais graves.Os danos provocados não serão graves se a exposição ao tóxico não for crónica.

 Formação de uma trama fibrosa que provoca a desagregação da estrutura hepática. Evolução: Normal – Esteatose – Fibrose . Continua a aumentar o volume do fígado (desde a esteatose).Cirrose 30 . O parênquima hepático é reduzido a alguns nódulos pouco funcionais (divisão anormal e perda de funções) rodeados de fibras.  Desregulação da divisão celular e perda de função dos hepatócitos. Cirrose  Um estado final e irreversível do Fígado.Também aqui há aumento do volume do fígado. Aqui a única solução será o transplante hepático pois o órgão já não funciona.

31 . ao nível do citoesqueleto dos hepatócitos. o Ex: Faloidina: liga-se aos filamentos de actina impedindo as contracções rítmicas dos hepatócitos. o Exposição a Microcistinas. Por interferência. biotoxinas vegetais. Ex: Aflatoxina b1 (micotoxina).  Não Genotóxicos: embora não actuem no DNA provocam danos por exposição contínua. certos herbicidas. Por interferência nos mecanismos de secreção dos constituintes da bílis. composto de arsénio. o Ex: Clorpromazina (antipsicótico usado no tratamento da epilepsia): este agente tem a acção de um detergente.   Neoplasias – Tumores Hepáticos Origem:  Hepatócitos.  Epitélio Biliar. cloreto de vinil. destruindo células que se acumulam nos ductos e impedem a passagem da bílis.  Por lesão/ obstrução dos canalículos. o Ex: Microcistinas (produzida por algas verdes/ azuis): alteram as propriedades do citoesqueleto celular. 26 A progressão da bílis ocorre devido às contracções rítmicas dos hepatócitos.Colestase – Danos Colestáticos Consiste na redução ou interrupção do fluxo biliar provocado por tóxicos em qualquer parte do percurso biliar. Agentes:  Genotóxicos: com acção directa no DNA. Factores de Risco: o Abuso crónico do álcool (etanol). no processo de progressão da bílis26. o Ex: Rifampicina: impede a passagem de bilirrubina para a bílis sendo acumulada no sangue provocando hiperbilirrubinemia que causa icterícia (cor amarela). dúctulos ou ductos biliares.  Endotélio dos Sinusóides Hepáticos. contraceptivos esteróides.

 Secreção de hormonas.  Capacidade de activação metabólica. Principais factores que tornam os Rins um importante órgão alvo de toxicidade  Grande capacidade de concentração de metabolismos e xenobióticos: o A concentração tubular chega a ser 500 vezes superior à concentração plasmática. 32 .  Grande fluxo sanguíneo.  Regulação do equilíbrio hídrico e electrolítico.  Regulação do equilíbrio ácido/ base dos fluidos corporais.  Regulação da pressão arterial.  Funções metabólicas.Nefrotoxicidade – Respostas Tóxicas dos Rins Funções dos Rins  Excreção de resíduos metabólicos e de xenobióticos.

o Vasoconstrição Renal – Necrose por Apoxia.  Aumenta a pressão no túbulo devido à obstrução. os fabricantes juntaram água para obterem um maior volume. Insuficiência Renal Crónica O Rim possui uma grande capacidade regenerativa mas exposições prolongadas a um xenobiótico podem danificar o órgão. bastante insolúveis. o Obstrução Tubular – Cálculos Renais – TFG baixa – Azotemia Formação de cálculos renais pela acção de xenobióticos que se tornam insolúveis e precipitam nos túbulos renais.Reabsorção do Filtrado  Necrose provocada por tóxicos permite a reabsorção dos compostos nos túbulos. 2008 o Para aumentar a produção de leite.  Quando a pressão no túbulo iguala a pressão existente no glomérulo a filtração diminui. o A melamina estava em grande concentração e associada a outras substâncias27. TFG baixa – Azotemia  Os xenobióticos causam a constrição de vasos sanguíneos no glomérulo diminuindo a TFG e provocando Azotemia. pois a medição do conteúdo proteico era feita pelo teor de azoto. podendo até parar.  27 Como Ácido Cianúrico 33 . o Para o leite passar nos controles de qualidade acrescentaram melamina. que a faziam precipitar nos túbulos renais dos consumidores. Exemplo: Intoxicação por Melamina no Leite – China. o Lesões no Endotélio Glomerular – Alteração da Permeabilidade  As lesões no endotélio podem permitir a passagem de proteínas sanguíneas.Insuficiência Renal Aguda o Lesões no Epitélio Tubular .  Ao baixar a TFG – Taxa de Filtração Glomerular – acumulam-se compostos azotados no sangue provocando Azotemia.

Isto acontece quando a pequena barreira que separa os alvéolos dos capilares é danificada 28 pela acção de xenobióticos. capilar ou em ambos. Ex: fumo do tabaco e cloro das piscinas. Imagem . diminuindo o volume de ar que entra nos pulmões. Diminuição da eficiência das trocas gasosas. Respostas Tóxicas dos Pulmões Respostas Agudas  Reactividade das Vias Aéreas: acontece particularmente nos brônquios pois estes estão envolvidos em musculatura lisa que pode contrair por acção de xenobióticos e diminuir o diâmetro da via aérea.acima um pulmão normal. o Grande Fluxo Sanguíneo. abaixo um pulmão com fibrose.Toxicidade Pulmonar Principais Factores que tornam os Pulmões um importante órgão alvo de toxicidade o Dupla Exposição – via sanguínea e via respiratória. Respostas Crónicas  Fibrose Pulmonar: morte de células do epitélio alveolar devido à acção de um xenobiótico e acumulação de tecido fibroso. 28 Os danos podem verificar-se no endotélio alveolar.  Edema Pulmonar Tóxico: Acumulação de líquido vindo dos capilares nos alvéolos pulmonares. Esta acumulação de fluido diminui a eficácia das trocas gasosas. 34 .

Perda de área de trocas gasosas. 35 . Há também a produção de muco e uma reacção inflamatória dos tecidos. Grande diminuição das funções pulmonares. Perda de volume e capacidade de extensão dos pulmões.  Asma29: A musculatura lisa que envolve os brônquios e os bronquíolos contrai e impede a passagem de volumes normais de ar. A maior causa de enfisema na espécie humana é o fumo do tabaco. 29 Houve um aumento da incidência de asma nas zonas urbanas recentemente. Enfisema Pulmonar: distensão exagerada da parede dos alvéolos pulmonares que leva à destruição do endotélio alveolar e capilar. ⇒ Falta de ar! É um processo crónico com episódios isolados mais acentuados.

Toxicidade Cardiovascular O coração bombeia o sangue para todo o organismo, logo qualquer tóxico que actue a este nível põe em risco o fornecimento de oxigénio e nutrientes aos tecidos.

Respostas Tóxicas do Coração  Arritmia Cardíaca: tóxicos actuam e alteram a regulação rítmica natural do coração alterando a frequência cardíaca (frequentemente provocando uma taquicardia).  Hipertrofia Cardíaca: Aumento do tamanho do coração e do esforço realizado para bombear o sangue.  Insuficiência Cardíaca: Pode provocar paragem cardíaca. Toxicidade Aguda o Arritmia que provoca uma falha súbita do coração. Toxicidade Crónica o Hipertrofia que provoca insuficiência cardíaca. Ex: Fitotoxinas (alcalóides, fenóis…); Pesticidas; Solventes; Cianeto; Drogas. Respostas Tóxicas do Sistema Vascular  Hipertensão e Hipotensão: xenobióticos ligam-se aos receptores barométricos que controlam a pressão sanguínea interferindo com o seu correcto regulamento e resultando em alterações da tensão!  Aterosclerose: xenobióticos provocam a formação de ateromas – maioritariamente lipídicos – que se depositam nas artérias e provocam perda de elasticidade.  Hemorragia: o Quando os xenobióticos provocam necrose directa das paredes dos vasos sanguíneos; o Quando os xenobióticos intervêm nos processos de coagulação sanguínea. o Ex: veneno de certas cobras enfraquece o endotélio dos vasos sanguíneos. 36

Edema: perda de água dos capilares e sua acumulação nos espaços intersticiais das células. Causado por xenobióticos que: o Alteram o gradiente de pressão entre capilares e espaço intersticial; o Alteram a capacidade do sistema linfático de remoção de líquido em excesso do sangue.

Hematotoxicidade – Respostas Tóxicas do Sangue Funções do Sangue  Transporte dos gases respiratórios;  Manutenção da integridade vascular;  Defesa do organismo contra agentes estranhos. Possui elevada capacidade proliferativa e regenerativa. A medula produz um elevadíssimo número de células novas pelo que agentes anti-mitóticos afectam muito o tecido sanguíneo. Hematotoxicidade: o Primária: afecta directamente um ou mais compostos do sangue; o Secundária: efeito tóxico no sangue é consequência de lesão de outro tecido ou de um distúrbio sistémico30. Respostas Tóxicas do Sangue  Eritrócitos: o Diminuição da produção de eritrócitos (anemia) – tóxicos que afectam o tecido medular ou outro essencial à formação de eritrócitos. o Efeitos sobre a função respiratória da hemoglobina – ex: CO o Destruição de eritrócitos (anemia hemolítica) – tóxicos que por exemplo enfraquecem a membrana plasmática dos eritrócitos.  Leucócitos: o Diminuição da produção de leucócitos; o Efeitos sobre a função dos leucócitos; o Leucemia Tóxica – proliferação de leucócitos; ex: benzeno e radiações ionizantes.  Trombócitos e Coagulação Sanguínea: o Diminuição da produção e destruição de trombócitos (trombopenia); o Efeitos sobre a função dos trombócitos; o Efeitos sobre a formação do coágulo de fibrina; o Diminuição da síntese de proteínas da coagulação – muitas vezes a sua activação é feita por reacções em cascata que podem ser alteradas pelos xenobióticos.

30

Ver página 13 - metahemoglobina

37

Toxicidade Dérmica Funções da Pele:  Protecção (barreira à entrada de substâncias);  Regulação térmica, electrolítica, hormonal, metabólica, imunitária.

Vias de Entrada: através das células, através dos interstícios celulares, através dos poros. Respostas Tóxicas da Pele  Dermatite de Contacto (tipo de toxicidade ocupacional mais comum): o Dermatite Irritante – contacto directo com a pele. Ex: Queimaduras Químicas o Dermatite Alérgica – há uma primeira exposição que provoca a produção de antigénios, havendo uma reacção alérgica aquando da segunda exposição ao tóxico.

 

Doença Granulomatosa – invasão do tecido cutâneo por partículas que não são expulsas do organismo e formação de grânulos. Respostas Fototóxicas: o Respostas à radiação UV (eritema, escurecimento, envelhecimento da pele); o Fototoxicidade – alguns compostos de plantas podem provocar necroses na pele ao absorverem radiações específicas que lhes alteram as propriedades químicas e as tornam tóxicas – sumo de lima. o Fotoalergia – requer sensibilização prévia. Acne – obstrução de canais das glândulas sebáceas

38

Urticária – pode ser desencadeada por determinadas proteínas animais.  o Cloroacne – caso partículas de acne. fuligem de chaminés… -------------------------.Matéria até à 1ª Frequência – 6 de Novembro ----------------- 39 . Cancro da Pele – principalmente causado por raios UV mas também por alcatrão. provocado pela exposição a hidrocarbonetos aromáticos halogenados e dioxinas.

Testes de toxicidade. Relação dose-resposta ou concentração-resposta. Forma sigmóide típica da relação dose-resposta ou concentração-resposta 40 . Ensaios clínicos cuidadosos e controlados. Determinação da Segurança de novas drogas (solução de compromisso) 1. Quantificação em toxicologia. Discussão Extrapolação dos resultados dos testes de toxicidade:  Debate central: se a espécie teste utilizada é um modelo adequado para o homem. Critérios de toxicidade. Bateria de testes de toxicidade usando diferentes espécies animais. quando não existe qualquer suspeita que as drogas possam causar algum dano nos voluntários. Esta relação dose-resposta ou concentração-resposta é o conceito fundamental em toxicologia.  Conclusão geral: nenhum modelo é capaz de nos substituir.Determinação da Toxicidade       Discussão. Relação dose-resposta ou concentração-resposta Conceito fundamental da toxicologia descritiva O objectivo da toxicologia descritiva é identificar e descrever a relação entre o nível e o tempo a que os organismos são expostos a um tóxico e a natureza e o grau do efeito adverso subsequente. 2. Factores que influenciam a toxicidade: factores modificadores.

Efeitos ao nível bioquímico. Critérios inequívocos de toxicidade sub-letal Efeitos tóxicos cujo significado ecológico é evidente. Índices de Toxicidade Nos ensaios de toxicidade iniciais é costume utilizar-se a mortalidade como índice de toxicidade. 41 . sob condições laboratoriais controladas. No entanto. Esta variabilidade deve-se à diversidade biológica natural:  Constituição genética da população. reprodutivo.  Reprodução.  Inequívoco ( depende). Critérios de Toxicidade Critério Ideal O critério ideal é aquele intimamente associado com o fenómeno molecular que resulta da exposição ao tóxico.  Importante.  Desenvolvimento. deve-se seleccionar uma medida de toxicidade que seja inequívoca.Aspectos práticos Existem diferenças substanciais entre os indivíduos de uma população supostamente homogénea pois os indivíduos não respondem de uma maneira quantitativamente idêntica a uma mesma concentração de tóxico. o intervalo de concentrações desse químico que produzem. alguma resposta quantificável previamente seleccionada. No entanto estes fenómenos são frequentemente desconhecidos. mensurável e reprodutível. observável. o mais preciso quanto possível. comportamental e ecológico podem ser usados como critérios de toxicidade sub-letal. Critérios Alternativos Em alternativa.g. Vantagens da mortalidade como critério de toxicidade:  Preciso.:  Crescimento.  Possibilita a comparação entre substâncias com mecanismos de acção tóxica diferentes. Objectivo prático na determinação da toxicidade Ao determinar a toxicidade de um químico pretende-se estimar. em grupos de indivíduos de uma mesma espécie teste. histológico.  Condições dos indivíduos. fisiológico. e. biologicamente relevante. também é importante utilizar critérios a um nível inferior À mortalidade (efeitos sub-letais) para que seja possível prevenir antecipadamente mortalidades indesejáveis.

o pH. o Forma física (líquido.g.  Estado de nutrição (composição corporal. particulada. microrganismos) ↑ Tóxicos (forma físico-química. ↑ Natureza da exposição. o Tamanho. funções bioquímicas e fisiológicas). o Efeito crónico. o Afinidade lipídica. pH.  Frequência da exposição: o Desintoxicação. o Espécie química. biodisponibilidade.  Concentração do tóxico. o Bioacumulação. transformação e eliminação do tóxico no organismo (toxicinética). bivalves).  Características físico-químicas do tóxico: o Estrutura ou configuração química. Factores relacionados com o tóxico. distribuição. coloidal). o Adaptação. temperatura.. sólidos.  Mas também. o Pressão de vapor. ↑ Organismos.  Variabilidade genética entre estirpes. gás. vapor. o Taxa de excreção dos tóxicos. persistência e transformação). Factores relacionados com o Organismo  Comportamento/Acessibilidade (e. Factores relacionados com o Tóxico  Impurezas que acompanham o tóxico. 42 ..g.  Duração da exposição (crónica ou aguda). o Matriz.  Estado de Desenvolvimento: o Grau de desenvolvimento dos mecanismos de desintoxicação. o Membranas impermeáveis ou protectoras em estados particulares.  Taxas e padrões de metabolismo e excreção. o Aclimatização.  Factores ambientais (e. o Estado oxidativo.Factores que Influenciam a Toxicidade: Factores Modificadores    Factores relacionados com a exposição. Factores relacionados com a Exposição  Natureza da exposição. O2 dissolvido. afecta o comportamento do químico no meio ambiente.  Afecta a biodisponibilidade. o Solubilidade. persistência. Factores relacionados com o organismo.

Determinar a mortalidade ou efeito toxicológico (y) de uma determinada dose ou concentração de um tóxico em função do tempo (t): y = f(t). ⇒ TL50 (LT50) – tempo letal mediano: período de tempo para o qual uma concentração ou dose definida de tóxico causa a morte a 50% dos indivíduos teste.g. ⇒ CMEO ou DMEO (LOEC ou LOED) – concentração ou dose com menor efeito observável: concentração mínima na qual não se registam diferenças significativas em relação ao controlo. reprodução. Medidas de Toxicidade ⇒ DL50 ou CL50 (LD50 ou LC50) – dose ou concentração letal mediana: dose ou concentração letal para 50% dos indivíduos aos quais foi administrado um produto tóxico (mg/kg ou mg/L)..Quantificação em Toxicologia Dois métodos possíveis: Determinar a mortalidade ou efeito toxicológico (y) em função de doses ou concentrações crescentes (x) de um tóxico: y = f(x). 43 . ⇒ CE50 ou DE50 (EC50 ou ED50) – dose ou concentração efectiva mediana: dose ou concentração que produz efeito adverso (efeito tóxico) em 50% dos organismos teste. ⇒ CSEO ou DSEO (NOEC ou NOED) – concentração ou dose sem efeito observável: máxima concentração na qual não se registam diferenças em relação ao controlo. ⇒ CE50 ou CI50 (EC50 ou IC50) – dose ou concentração inibitória mediana: dose ou concentração que provoca 50% de variação ou inibição de um dado parâmetro biológico (e. bioquímica). crescimento.

Curvas de Toxicidade Qualquer que seja a resposta ou efeito adverso escolhido.  Rápida excreção.  Usadas em estudos precedentes.  Equipamento disponível. a relação entre a intensidade da resposta dos organismos e o nível de exposição ao tóxico assume quase sempre a clássica forma sigmóide.Estas medidas de toxicidade dependem em grande medida da variável doseada: se uma ou mais variáveis foram doseadas implica que muitas ficaram por dosear. Algumas variáveis são seleccionadas porque:  Fáceis de dosear. 44 .  Absorção lenta. Declive Ligeiro implica  Acção tóxica lenta.  Rápida desintoxicação.  Qualificação do pessoal técnico.

45 .Transformação dos Resultados Percentile ranks (PRs or "percentiles") are normally distributed and bell-shaped while normal curve equivalents (NCEs) are uniform and rectangular in shape. that is. the difference between any two scores is not the same between any other two scores.25 = 25 is not the same distance as 60 .35 = 25 because of the bell-curve shape of the distribution. 50 . Percentile ranks are not on an equal-interval scale. Some percentile ranks are closer to some than others. Percentile rank 30 is closer on the bell curve to 40 than it is to 20. For example.

46 .

47 .

48 .Estes resultados demonstram que o Cádmio tem outro mecanismo de acção lento mais tóxico que o evidenciado nos ensaios mais pequenos.

Tipos Objectivo Monitorização Química Determinar o nível de contaminação nos diferentes compartimentos ambientais abióticos e bióticos.  Bioindicadores de efeitos ou de impactes. Com estes resultados procura-se estabelecer “normas de protecção do ambiente”  Concentrações máximas toleráveis nas populações das espécies mais sensíveis ou das espécies chave do ecossistema.  Monitorização Biológica. populações ou comunidades estão em conformidade com os padrões pré-estabelecidos.  Grau e variação da contaminação ambiental.  Bioindicadores de exposição.Toxicologia Ambiental – Monitorização Ambiental Detecção e avaliação de perturbações do meio ambiente Monitorização Ambiental  Monitorização Química. Objectivo Obter dados suficientes para determinar a qualidade do ambiente. Monitorização Ambiental – Última Finalidade  Controlo e regulamentação (VMR.  Bioindicadores ou Espécies sentinela. 1992). 49 . para assegurar que as normas de qualidade anteriores sejam cumpridas. Monitorização Ambiental Estudo da dinâmica e comportamento dos poluentes no ambiente e dos efeitos destes sobre as populações e ecossistemas expostos (Ramade. Monitorizar: Avaliação sistemática ao longo do tempo de variáveis e de processos relacionados com um problema específico (Spellerb.  Efeitos Ecológicos.  Biomarcadores. Monitorização Biológica Avaliar o impacte da poluição do meio ambiente sobre as populações e comunidades expostas. Metodologia Observações e medições de parâmetros biológicos.  Níveis máximos de rejeição nas fontes de poluição. Principais Categorias de Dados Pesquisados  Taxa de emissão dos poluentes nos meios contaminados. químicos e físicos de acordo com um calendário pré-estabelecido e metodologias comparáveis.  Concentrações máximas admissíveis no biótopo e nos níveis tróficos a montante das espécies de referência ou protegidas. VMA) Assegurar por meios de análise química e biológica se o estado dos biótopos. 1991).

Nível de Detecção As respostas biológicas podem ser detectadas abaixo do nível de detecção dos químicos. Esta caracterização não mede propriamente o impacte ambiental mas sim o agente agressor. para se saber a que é que os organismos estão a ser expostos e a que concentrações. Biodisponibilidade    A análise dos organismos mede a disponibilidade real dos poluentes. Integração Temporal Os seres vivos integram os níveis de contaminação presentes no passado. especialmente as substâncias persistentes. Significado Ecológico  O significado ecológico das concentrações dos contaminantes detectados não é evidente. no espaço e no tempo. Vantagem da análise dos Seres Vivos em oposição aos Compartimentos Abióticos Nível de Contaminação  Grande parte dos poluentes. A caracterização físico-química era muitas vezes insuficiente:  Mede pontualmente. apresenta concentrações muito mais elevadas nos seres vivos. 50 .Monitorização dos Poluentes nos biótopos Até finais dos anos 1980 a vigilância do ambiente centrava-se na avaliação das concentrações de poluentes nos diferentes compartimentos ambientais. Não se saiba qual é o contaminante. em conjugação com a monitorização biológica. No entanto. Se houve contaminação. é também fundamental proceder à monitorização química. Gama de Detecção     Não é possível analisar todos os químicos presentes no meio ambiente. os agentes agressores.  Não avalia as suas consequências nas comunidades atingidas. Estas respostas podem ser detectadas mesmo que: A exposição tenha terminado.

 Ser de amostragem fácil.  Ser capaz de acumular o poluente nos níveis máximos de contaminação observados no meio ambiente sem ser significativamente afectada. Amblystegium Rhynchostegium 51 . pelo seu forte potencial de bioacumulação. excelentes bioacumuladores no meio dulciaquícola. Utilização de indicadores biológicos de acumulação Espécies acumuladoras como indicadores de contaminação Meio Aquático  Macrófitas o Algas o Briófitas o Espermatófitas  Moluscos  Peixes Fontinalis Os musgos aquáticos constituem.  Correlação simples entre a concentração da substância poluente no organismo e os níveis de exposição.  Grande longevidade.  Tamanho apropriado.Monitorização Ambiental – Bioindicadores de Exposição Bioindicadores de Exposição (acumulação) .Ideias  Espécies ecologicamente relevantes.  Ser sedentário.  Abundante e amplamente distribuído.

Entre as Algas Vermelhas temos Lemanea sp. o Elevada aptidão em acumular contaminantes. Moluscos Lamelibrânquios Excelentes indicadores de contaminação nas águas. de regime predador ou super-predador.g. 52 . o Amostragem qualitativa e quantitativa fácil..kg-1 nas raízes de plantas a crescer em sedimentos com uma concentração de 10mg. Peixes Os teleósteos marinhos e dulciaquícolas são utilizados em grande escala como bioindicadores de contaminação do meio aquático. PBC) igual ou superior a 105 foram observados em mexilhões e ostras.16 mg. Factores de concentração de metais pesados e compostos orgânicos de síntese (e. Mytilus edulis (imagem) Os mexilhões são um material ideal para programas de monitorização de águas marinhas: o Encontram-se disseminados por quase todo o mundo.kg-1). Entre as espermatófitas temos Typha latifolia: o Mostrou ser um eficaz bioacumulador de zinco (foram observadas concentrações de 1400 mg. As espécies situadas no topo da pirâmide ecológica. o Vida Sedentária. pesticidas. o Elevado potencial de bioacumulação. o Ciclo de vida Longo.: o Uma das raras macrófitas a conseguir sobreviver nas imediações da descarga do efluente de uma mina de chumbo no País de Gales (foram observadas concentrações até 1.L-1). podem apresentar factores de concentrações de certos contaminantes ou orgânicos superiores a 105-106.

Meio Terrestre  Aves. 53 .g.. As aves têm a aptidão de acumular elementos nas penas. cádmio e mercúrio. Nos mamíferos as ornamentações podem servir na monitorização da poluição por metais pesados de ecossistemas florestais.  Mamíferos. e.

ausência Líquenes 54 . Bioindicadores de efeitos ou impactes:  Utilização de critérios de presença . estrutura e repartição das populações das diversas espécies constituintes de uma comunidade ou biocenose.Monitorização Ambiental – Bioindicadores de efeitos ou impactes Monitorizações das alterações induzidas pelos poluentes Conhecimento dos níveis de contaminação:  Condição necessária mas não suficiente.  Avaliar o impacte de uma poluição sobre o tamanho. Principal finalidade da monitorização:  Detectar o mais cedo quanto possível as alterações produzidas pela contaminação nos ecossistemas a fim de prevenir consequências ecológica e economicamente desastrosas.

Macro-invertebrados bênticos Bioindicadores de efeitos ou impactes  Riqueza específica Avaliação da riqueza específica 55 .

Bioindicadores de efeitos ou impactes  Índices de Diversidade Índices de diversidade Shannon-Wiener  Índice de diversidade mais utilizado Limitações dos índices de biodiversidade:  Não são unívocos.  São pouco afectados se desaparecer somente um pequeno número de espécies pouco abundantes.  Muitos outros factores influenciam a estrutura de uma comunidade. Bioindicadores de efeitos ou impactes  Índices Bióticos 56 .  Atribuem o mesmo valor a espécies com poluo-sensibilidaes diferentes.  Não são afectados se uma espécie for substituída por outra.

vários pesticidas) que dificulta a avaliação da exposição por análise directa dos resíduos.Biomarcadores Biomarcador Resposta biológica a tóxicos que dá uma medida da exposição (biomarcador de exposição) ou do efeito tóxico (biomarcador de efeito). sejam mais relevantes.g. ou níveis superiores.Bioindicadores de efeitos ou impactes  Índices Multifactoriais Monitorização Ambiental .. VOCs. levam algum tempo a manifestar-se e os seus métodos de análise são difíceis e imprecisos ⇒ Os biomarcadores proporcionam um meio de alerta precoce de danos ecológicos incipientes. PAHs.  A especificidade química de alguns biomarcadores. 57 . os parâmetros associados a esses níveis são pouco sensíveis aos agentes perturbadores. muitas vezes. Justificação:  A instabilidade inerente a muitos contaminantes (e. que contribui para a identificação de químicos com efeitos biológicos adversos.  Embora os efeitos ao nível das populações.  A elevada sensibilidade de alguns biomarcadores.

estas alterações são demasiadamente inespecíficas para serem consideradas como biomarcadores.g.. Sendo a análise de alguns deles tão ou mais fiável que a análise dos respectivos químicos. Na prática somente efeitos até ao nível do indivíduo são usados. comportamento). 58 . A especificidade química dos biomarcadores A especificidade química dos biomarcadores é bastante variável. Outros autores excluem também as alterações ao nível do indivíduo (e. Algumas respostas biológicas (biomarcadores) relacionadas com a exposição ou com os mecanismos de acção tóxica apresentam elevada especificidade química: Alguns biomarcadores são tão ou mais fáceis de analisar que os respectivos químicos. crescimento.Biomarcador Em teoria a resposta biológica usada como biomarcador pode ir desde a ligação a um receptor até ao funcionamento do ecossistema. neste conceito. reprodução. Apesar da importância dos efeitos ao nível da população e do ecossistema.

Devem ser utilizados quando não se tem essa ideia. mas a avaliação da consequência dessas alterações para a saúde dos organismos não é fácil. Biomarcadores relacionados com a mortalidade.:  Adutos de DNA / formação de tumores. ou quando a contaminação é mista e complexa. Biomarcadores relacionados com o sucesso reprodutivo.  Biomarcadores de efeito. o ideal é utilizar uma bateria de biomarcadores mas isso tem custos de tempo e dinheiro.  Alterações histológicas. Muitas respostas moleculares e bioquímicas são muito sensíveis à exposição de químicos. e. Biomarcadores mais específicos Biomarcadores menos específicos Devem ser utilizados quando se tem uma boa ideia dos contaminantes com maior probabilidade de ocorrência. Se possível. Biomarcadores com ténue relação com efeitos adversos.Outros biomarcadores menos específicos podem servir como indicadores gerais do stress celular e danos nos tecidos:  Marcadores do stress oxidativo. A relação biomarcador/ efeito adverso é muitas vezes dúbia e subjectiva – depende do que cada um considera com efeito adverso.  Estabilidade das membranas lisossómicas.g. 59 . por serem mais informativos. Por isso os biomarcadores são separados em:  Biomarcadores de exposição.

 É a toxicidade inerente a uma substância ou agente. este é classificado como uma emergência. mas não o próprio acontecimento – uma vez o evento iniciado. bens ou ambiente.  O termo é geralmente utilizado para descrever uma situação potencialmente lesiva. Autoridades reguladoras. De um modo geral o risco é avaliado multiplicando os dois factores que o compõem: Risco probabilidade de ocorrência gravidade do incidente Objectivos da Avaliação de Risco  Fazer o balanço entre risco e benefícios: o Medicamentos e pesticidas. Poluentes na água. a saúde a propriedade ou o meio ambiente. Este pode ser caracterizado pela probabilidade em se tornar num incidente e pela gravidade do incidente quando este ocorre.   Definir níveis de risco aceitáveis: o o o o o Definir estratégias de acção:  Estimar risco remanescente após a aplicação das medidas protectoras. Risco Perigo probabilidade de ocorrência gravidade do incidente Um perigo envolve algo que é potencialmente prejudicial para a vida. Contaminantes na comida. Fabricantes. 2000). 60 .Avaliação de Risco Toxicológico Avaliação de Risco Avaliação sistemática e científica dos potenciais efeitos adversos para a saúde pública resultantes da exposição a agentes ou situações perigosas (Omenn. à saúde. Organizações ambientais/consumidores. um incidente. Perigo (Hazard)  O perigo é uma situação que representa uma ameaça à vida.

Processo de Avaliação e Gestão do Risco 61 .

podem oferecer úteis informações na identificação de perigo. Avaliação da relação dose-resposta. electro-afinidade.  Ensaios in vitro e ensaios de curta duração. para avaliar a carcinogenecidade de um único químico custa 2-4 milhões de dólares e dura 3 a 5 anos. estabilidade. o Um ensaio sobre o ciclo de vida de roedores. Análise da relação estrutura-actividade (SAR) o Método de avaliação alternativo. solubilidade.Aminas Aromáticas  Altamente tóxicas. Avaliação da exposição. Caracterização do risco. Estruturas Moleculares Chave ou Alerta com relação estruturaactividade (SAR) reconhecida (e.g.  Ensaios com animais. grupos químicos funcionais.Avaliação de Risco Toxicológico     Identificação de perigo.  Estudos epidemiológicos. sensibilidade ao pH.  8 dos 14 carcinogenes ocupacionais identificados pela OSHA (Occupational Safety and Health Administration) são aminas aromáticas.): . o A estrutura química. reactividade química.  Responsáveis por irritações vesiculares e tumores. Outros exemplos do ainda reduzido número de estruturas moleculares chave com relação estrutura-actividade (SAR) reconhecida: Nitrosaminas Compostos amino-azo Núcleos esteróides (nucleos fenantreno) 62 . Identificação de Perigo Métodos de avaliação da toxicidade  Análise da relação estrutura-actividade (SAR).

7. Misturas Complexas: Dioxinas .Dibenzofuranos poli clorados/bromados (PCDFs/PBDFs) PCBs – Bifenilos policlorados Coeficiente de Toxicidade Equivalente (TEF) O conceito de coeficiente de toxicidade equivalente foi desenvolvido pela EPA (Environmental Protection Agency.8-TCDD). E. imunológicas.7. o químico referência é o 2. reprodutivas e neoplásticas. USA) para avaliar a toxicidade de uma mistura de substâncias químicas estruturalmente relacionadas por um mecanismo de acção comum. em comparação com um químico de referência.8 tetraclorodibenzo-pdioxina (2. Avaliação da toxicidade e do risco carcinogénico de misturas de dioxinas e furanos. furanos e dioxinas-tipo-PCBs ao receptor Ah a uma grande variedade de respostas bioquímicas.Outros exemplos: químicos com estruturas aparentadas com alguns tóxicos. TEF é uma estimativa da toxicidade relativa de um produto químico.g. Ácido valpróico (valproato) • antiepiléptico Ácido retinóico • forma oxidada da vitamina A Ftalatos • aditivos para deixar o plástico mais maleável Éteres glicólicos • solventes para tintas Avaliação de risco de misturas complexas Os estudos da relação estrutura-actividade (SAR) têm servido para relacionar compostos diferentes com mecanismos de acção e efeitos tóxicos semelhantes. porque é o mais tóxico e mais bem estudado dos 210 CDDs CDFs. morfológicas.Dibenzodioxinas poli cloradas/bromadas (PCDDs/PBDDs) Furanos .3.3. 63 . Nas misturas de dioxinas e furanos.: estudos SAR associam a ligação das dioxinas.

a referência química é o benzo(a)pireno. Determinação da Concentração do Equivalente Tóxico Total (TE) 64 . O Benzo(a)pireno foi escolhido como referência porque a sua toxicidade está bem descrita.3.7.Avaliação da toxicidade e do risco carcinogénico de misturas de PCBs O Factor de carcinogenecidade do 2.8-TCDD (150000 [mg / kg-dia] -1) é utilizado para avaliar a toxicidade e avaliar os riscos de cancro para dioxin-like PCBs. Avaliação da toxicidade e do risco carcinogénico de misturas de PAHs (hidrocarbonetos aromáticos policíclicos) Nas misturas de PAHs.

comparativamente com os ensaios de toxicidade a longo prazo.  Rápidos e não dispendiosos. Exemplos: testes de mutação bacteriana in vitro (teste de Ames) testes sobre a pele de ratos (skin-painting tests) teste de focos de hepatócitos alterados no fígado de ratazanas (Rat liver foci bioassay) testes de bioluminescência 65 .Exemplo: Ensaios in vitro e ensaios de curta duração  Especialmente úteis. porque podem ser desenhados para fornecer informação sobre os mecanismos de acção tóxica.

 Indução de tumores raros. Estudos Epidemiológicos Vantagens  São os mais convincentes. produzem resultados positivos em pelo menos um animal teste.  Associações extraídas em situações de exposição reais  Estimativas de exposição pouco robustas: Especialmente se forem feitas retrospectivamente e se apresentarem grandes períodos de latência. ainda menor. A concordância entre roedores e humanos deverá ser.  Redução do tempo de latência de tumores mais comuns.  A informação é obtida em humanos. Desvantagens 66 . as elevadas doses testadas podem desencadear eventos diferentes dos provocados por exposições com doses mais baixas. Limitações dos ensaios com animais no estudo do risco carcinogénico:  Doses testadas excessivamente elevadas o Razões estatísticas levam a que os animais sejam testados a doses superiores às que os humanos são normalmente expostos.  Dificuldade em se fazer extrapolações para doses mais baixas o Mesmo sem toxicidade. Na ausência de dados fidedignos em humanos.  Exposição a múltiplos tóxicos: Especialmente em estudos ao longo da vida. Princípio da precaução Todas as substância cancerígenas para humanos. adequadamente testadas em animais. ou em geral. Sinais de Carcinogenicidade  Aumento do número de tumores num órgão em particular. geralmente próximas daquelas capazes de produzir toxicidade sistémica. portanto. uma substância deve ser vista como um potencial risco carcinogénico para humanos se apresentar carcinogenicidade evidente em animais teste.  Pouco sensíveis o O crescimento dos tumores pode verificar-se somente nas concentrações testadas mais elevadas.Ensaios com Animais Elemento chave no processo de identificação do perigo.  Extrapolação para os humanos é difícil  Ratos e ratazanas dão resultados concordantes (negativos e positivos) em apenas 70% dos bioensaios.

Associações Estatísticas • Caixas negra de difícil aceitação • É necessário compreender-se os mecanismos biológicos na base das hipóteses epidemiológicas Associações estatísticas para isso têm contribuido • Os recentes avanços do projecto do genoma humano • Melhor integração da biologia molecular nos estudos epidemiológicos (epidemiologia molecular) • novos biomarcadores moleculares de exposição.  Verificáveis. estudos oportunistas.  Grande variabilidade biológica. de efeito e de susceptibilidade 67 .  Consistência das observações – reprodutibilidade no tempo e no espaço. regra geral.  Falta de controlos adequados.  Ordem temporal da relação causa-efeito correcta. Os estudos epidemiológicos são.  Muitas co-variáveis que podem confundir.Outras desvantagens:  Podem ser muito caros.  Biologicamente plausíveis e coerentes.  Especificidade dos efeitos.  Dose-correspondência. Critérios de Avaliação dos Resultados Epidemiológicos:  Força da associação.  Extrapoláveis.

 Procura-se determinar níveis de exposição. 68 . supostamente baixos.  Testes realizados em animais.Avaliação da relação dose-resposta Determinação do efeito crítico: início da avaliação da relação dose-resposta. Extrapolações baseada em limiares Extrapolações não baseada em limiares Método de extrapolação: Efeitos não carcinogénicos. corresponde aproximadamente a um risco de 5% (efeitos contínuos) ou de 10% (efeitos esporádicos) Tradicionalmente os cálculos de avaliação de risco. tais como a dose de referência (RfDs) e a dose diária aceitável (ADIs). Extrapolações Baseadas em Limiares Nota: o NOAEL não deve ser visto como livre de risco. sem risco para o homem. Efeito crítico:  Efeito biológico adverso significativo que se verifica ao nível de exposição mais baixo. têm sido feitos com base nos NOAELs e LOAELs. Necessidade de Extrapolação:  Doses testadas elevadas. Efeitos carcinogénicos.

. Valores inferiores a 100 são usados pelas autoridades ambientais como sinal de alerta. Factores modificadores (0<MF<10) .Qualidade dos dados.Extrapolação de animais para humanos. MOE = NOAELanimais/dose diáriahumanos (mg/kg/dia)/(mg/kg/dia) No cálculo deste parâmetro normalmente não se utilizam factores de segurança.Mecanismos toxicocinéticos e toxicodinâmicos diferentes entre espécies. Margem de Exposição .Extrapolação de exposições agudas para exposições crónicas. .MOE Os valores de NOAEL também têm sido utilizados na avaliação de risco para o cálculo da margem de exposição – MOE.Factores de Incerteza (UF=10) . .LOAEL determinado em vez do NOAEL.Extrapolação de doses de exposição altas para baixas. Críticas à utilização do NOAEL 69 . .Variabilidade Humana. .

Dose limiar (T)  Dose abaixo da qual não se verifica alteração da resposta biológica Utilização de NOAEL e LOAEL na descrição da relação dose-resposta limiar. Utilização da Benchmark Dose (BDM) – alternativa ao NOAEL 70 .

Cálculos baseados na Benchmark Dose Vantagens Extrapolações não Baseadas em Limiares 71 .Utilização de um BDM fixo nos espaçadas. relação dose-resposta.Inclui uma medida de variabilidade . cálculos de avaliação de riso em estudos diferentes.Exemplo: Desvantagens (as mesmas dos bioensaios) .Curva dose-resposta pouco acentuada na região em consideração. .Tem em consideração a curva da . .As dos bioensaios em geral: doses testadas elevadas. escassas e largamente (intervalo de confiança).

Limite superior de confiança a 95% para o risco estimado. Dose segura virtual (VSD) – dose que corresponde ao limite superior de confiança a 95% para um risco excedente mínimo (e. utilizam modelos estatísticos (funções de distribuição da probabilidade) ou modelos mecanísticos para se extrapolar para níveis de exposição seguros. 72 . muito longe dos níveis testados. com riscos muito baixos (10-4 a 10-6 acima do valor de fundo). por exemplo..g. um excedente igual a 10-6). os métodos de avaliação dose-resposta.Nas respostas biológicas sem limiar.

 Duração da exposição.  Vias e meio de exposição.  Quantificação da exposição.  Identificação das vias de exposição. Quantificação da Exposição Dose diária média ao longo da vida (mg. A avaliação da exposição inclui três passos:  Caracterização do local de exposição.kg-1. o tipo.  Substância única ou mistura de substâncias.d-1) 73 . As principais variáveis na avaliação da exposição:  Populações expostas.Avaliação da Exposição Principais Objectivos:  Determinar a fonte.  Tipos de substâncias. a magnitude e a duração do contacto com o tóxico em consideração.

Risco incremental de cancro durante a vida (ILCR) 74 .

Informar os gestores de risco e as autoridades de saúde pública.ex: fumar).    Factores que influenciam a susceptibilidade:  Variabilidade genética.  Medicamentação.  Idade.  Vitaminas.Caracterização do Risco  Análise e discussão integrada das três componentes da análise de risco: o Identificação do perigo.  Comportamento (p. o Avaliação da exposição. 75 .  Co-exposições. Avaliação da incerteza da avaliação. o Avaliação da relação dose-resposta. Avaliação da solidez das evidências.  Sexo.  Doenças pré-existentes.