BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI


NGUYỄN THỊ HỒNG HÀ

Nghiªn cøu bμo chÕ vμ sinh kh¶ dông
viªn nÐn paracetamol gi¶i phãng nhanh


LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC







HÀ NỘI – 2011

www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI


NGUYỄN THỊ HỒNG HÀ


Nghiªn cøu bμo chÕ vμ sinh kh¶ dông
viªn nÐn paracetamol gi¶i phãng nhanh


LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH BÀO CHẾ
MÃ SỐ: 62730105

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Nguyễn Đăng Hoà
PGS.TS. Nguyễn Văn Long



HÀ NỘI – 2011


www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
i
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu,
kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất
kỳ công trình nào khác.
Nguyễn Thị Hồng Hà
















www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
ii
LỜI CẢM ƠN
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS. Nguyễn Đăng Hoà và
PGS.TS. Nguyễn Văn Long, những người thầy đã tận tình hướng dẫn và tạo điều
kiện giúp tôi hoàn thành bản luận án này.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn GS.TS. Võ Xuân Minh, PGS,TS. Phạm
Thị Minh Huệ, TS. Nguyễn Thị Kiều Anh, TS. Nguyễn Ngọc Chiến, TS.
Nguyễn Trần Linh và toàn thể các thầy cô giáo, kỹ thuật viên Bộ môn Bào Chế,
Bộ môn Công Nghiệp Dược, Phòng Thí Nghiệm Trung Tâm, Bộ môn Dược
Lâm Sàng, Phòng Sau đại học - Trường Đại Học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện
thuận lợi và giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện luận án.
Tôi xin cảm ơn các cán bộ, nhân viên công ty Dược Khoa, công ty CPDP
Sao Kim và Trung tâm tương đương sinh học - Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung
Ương đã tận tình hỗ trợ tôi trong quá trình nghiên cứu.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn Ban Giám Đốc, Ban lãnh đạo Khoa Dược
cùng toàn thể các anh, chị, em và các bạn đồng nghiệp công tác tại Bệnh Viện
Nhi Trung Ương đã tạo điều kiện thuận lợi, động viên và giúp đỡ tôi trong suốt
quá trình nghiên cứu đề tài.
Tôi cũng xin gửi tới gia đình và bạn bè lời cảm ơn chân thành vì đã dành
cho tôi thời gian, tình cảm, sự giúp đỡ và những lời động viên khích lệ giúp tôi
hoàn thành luận án này.
Hà Nội, ngày tháng năm 2010
Nguyễn Thị Hồng Hà


www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
iii

MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Lời cam đoan i
Lời cảm ơn ii
Mục lục iii
Danh mục các chữ cái viết tắt vii
Danh mục các bảng viii
Danh mục các hình xii
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1: TỔNG QUAN 3
1.1. Viên nén giải phóng nhanh 3
1.1.1. Khái niệm 3
1.1.2. Ưu nhược điểm của viên nén giải phóng nhanh 4
1.1.3. Một số kỹ thuật và phương pháp bào chế viên giải phóng nhanh 5
1.1.3.1 Một số kỹ thuật tác động vào dược chất 6
1.1.3.2. Sử dụng tá dược siêu rã 8
1.1.3.3. Sử dụng hệ tá dược sủi bọt 10
1.1.3.4. Phương pháp đông khô 10
1.1.3.5. Phương pháp đổ khuôn 11
1.1.3.6. Phương pháp thăng hoa 12
1.1.3.7. Kỹ thuật rắn lỏng 13
1.1.3.8. Kỹ thuật “kẹo bông” 14
1.1.3.9. Kỹ thuật in phun ba chiều 14
1.1.3.10. Phương pháp xử lý sau khi dập viên 15
1.1.4. Phương pháp đánh giá chất lượng viên nén giải phóng nhanh 16
1.2. Tổng quan về paracetamol 18
1.2.1. Công thức, tính chất 18
1.2.2. Tác dụng dược lý 19
1.2.3. Dược động học 20
1.2.4. Chỉ định, chống chỉ định, tác dụng không mong muốn 20
1.2.5. Một số nghiên cứu về viên paracetamol giải phóng nhanh 21
1.2.6. Phương pháp định lượng paracetamol 23
1.2.6.1. Định lượng paracetamol nguyên liệu và chế phẩm 23
1.2.6.2. Định lượng paracetamol trong dịch sinh học 27
1.3. Nghiên cứu sinh khả dụng và tương đương sinh học 31
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
iv
1.3.1. Đánh giá độ hoà tan in vitro 31
1.3.2. Đánh giá sinh khả dụng in vivo và tương đương sinh học 32

Chương 2: NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên vật liệu và thiết bị nghiên cứu 37
2.1.1 Nguyên vật liệu 37
2.1.2 Thiết bị, phương tiện 38
2.1.3 Đối tượng nghiên cứu 39
2.1.4 Địa điểm nghiên cứu 39
2.2. Phương pháp nghiên cứu 40
2.2.1 Phương pháp bào chế viên nén paracetamol giải phóng nhanh 40
2.2.1.1. Phương pháp sử dụng tá dược thăng hoa 40
2.2.1.2. Phương pháp chế tạo hạt rắn-lỏng 41
2.2.1.3. Phương pháp bào chế viên sủi nội 42
2.2.2 Phương pháp hoàn thiện và thẩm định qui trình sản xuất 46
2.2.2.1. Chuẩn bị trước thẩm định 46
2.2.2.2. Tiến hành thẩm định 46
2.2.2.3. Kiểm soát qui trình bằng phương pháp thống kê 47
2.2.3 Phương pháp đánh giá và tiêu chuẩn hoá chất lượng bán thành
phẩm và thành phẩm viên nén paracetamol giải phóng nhanh. 49
2.2.4 Phương pháp nghiên cứu độ ổn định 51
2.2.5 Phương pháp đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học 51

2.2.5.1. Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng
paracetamol trong huyêt tương 51

2.2.5.2. Phương pháp nghiên cứu sinh khả dụng và tương đương
sinh học 52
2.2.7 Xử lý kết quả nghiên cứu 54
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 55
3.1. Bào chế viên paracetamol giải phóng nhanh 55
3.1.1 Sử dụng kỹ thuật thăng hoa 55
3.1.2 Bào chế viên sử dụng kỹ thuật tạo hạt rắn lỏng 59
3.1.3 Bào chế viên sủi nội 62
3.1.3.1. Kết quả khảo sát các yếu tố thành phần công thức 62

3.1.3.2. Kết quả đánh giá ảnh hưởng của một số thông số kỹ thuật
đến thời gian rã và hoà tan paracetamol từ viên 71
3.2. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng viên nén paracetamol giải phóng nhanh. 77
3.2.1. Khảo sát chỉ tiêu chất lượng 77
3.2.2. Đề xuất tiêu chuẩn viên nén paracetamol giải phóng nhanh 81
3.3. Nghiên cứu độ ổn định 83
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
v
3.3.1 Đánh giá độ ổn định 83
3.3.2 Xác định tuổi thọ của thuốc 88
3.4. Hoàn thiện và thẩm định qui trình sản xuất viên nén paracetmol giải phóng
nhanh 90

3.4.1 Hoàn hiện qui trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng
nhanh 90
3.4.1.1. Những thay đổi chính khi nâng cỡ lô 90
3.4.1.2. Công thức viên 92
3.4.1.3. Tóm tắt quy trình sản xuất 93
3.4.1.4. Sơ đồ quy trình sản xuất 93
3.4.2 Thẩm định quy trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng
nhanh. 95
3.4.2.1. Đánh giá nguy cơ gây mất ổn định quy trình sản xuất 95
3.4.2.2. Lựa chọn các thông số thẩm định 96
3.4.2.3. Kế hoạch lấy mẫu trong quá trình thẩm định 98
3.4.2.4. Giai đoạn trộn bột khô 99
3.4.2.5. Giai đoạn nhào ẩm 101
3.4.2.6. Giai đoạn sấy 103
3.4.2.7. Giai đoạn sửa hạt 104
3.4.2.8. Giai đoạn trộn hoàn tất 105
3.4.2.9. Giai đoạn dập viên 106
3.4.2.10. Kết quả thẩm định thông số kiểm soát 108
3.5. Nghiên cứu sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh 117
3.5.1. Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng paracetamol
trong huyết tương 117
3.5.1.1. Xây dựng phương pháp định lượng 117
3.5.1.2. Thẩm định phương pháp phân tích 120
3.5.2. Kết quả nghiên cứu sinh khả dụng 128
Chương 4: BÀN LUẬN 134
4.1. Về lựa chọn phương pháp bào chế viên paracetamol giải phóng nhanh 134
4.2
Về nghiên cứu xây dựng công thức bào chế viên 137
4.2.1. Lựa chọn kích thước tiểu phân dược chất 137
4.2.2. Lựa chọn tỷ lệ natri bicarbonat 138
4.2.3. Lựa chọn tá dược dính 139
4.2.4. Lựa chọn tá dược rã 139
4.2.5. Lựa chọn tá dược trơn 140
4.2.6. Lựa chọn thời gian nhào ẩm 140
4.2.7. Lựa chọn lực gây vỡ viên 140
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
vi
4.2.8. Lựa chọn kỹ thuật tạo hạt 141
4.3. Về xây dựng tiêu chuẩn chất lượng viên nén paracetamol giải phóng
nhanh 141
4.4.
Về độ ổn định của chế phẩm 142
4.4.1. Theo dõi độ ổn định 142
4.4.2. Dự tính tuổi thọ của chế phẩm nghiên cứu 143
4.5. Về hoàn thiện và thẩm định qui trình sản xuất 144
4.6. Về nghiên cứu sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh 146

4.6.1. Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng paracetamol
trong huyết tương 146

4.6.2. Nghiên cứu sinh khả dụng viên nén và tương đương sinh học viên
nén paracetamol giải phóng nhanh trên người tình nguyện 148
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 150
DANH MỤC CÁC BÀI BÁO CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 152
TÀI LIỆU THAM KHẢO 153
PHỤ LỤC












www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
vii
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ASEAN : Hiệp hội các nước Đông Nam Á (Association of Sounth East Asia Nations)
AUC : Diện tích dưới đường cong (Area under the curve)
BCS : Hệ thống phân loại sinh dược học (Biopharmaceutics Classification
System)
BP : Dược điển Anh (Bristish Pharmacopoeia)
CE : Điện di mao quản (Capillary electrophoresis)
C
max
: Nồng độ thuốc cực đại trong huyết tương
CS : Cộng sự
DĐVN : Dược điển Việt Nam
FDA : Cục quản lý thuốc và thực phẩm (Food and Drug Administration)
FPIA : Phân tích miễn dịch huỳnh quang phân cực (Fluorescence Polarization
Immunoassay)
HPLC : Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High performance liquid chomatography)
HPMC Hydroxypropyl methylcellulose
IVIVC : Mối tương quan in vitro – in vivo (In vitro - in vivo correlation)
NaCMC : Natri carboxymethyl cellulose
NBC Natri bicarbonat
PEG : Polyethylen glycol
PG : Propylen glycol
PVP : Polyvinyl pyrolidon
SKD : Sinh khả dụng
t
1/2
: Thời gian bán thải (Time terminal half-life)
T
max
: Thời gian thuốc đạt nồng độ cực đại trong huyết tương
USP : Dược điển Mỹ (United State Pharmacopoeia)
UV : Tử ngoại (Ultra violet)
Vis : Khả kiến (Visible)






www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
viii
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 2.1. Các nguyên liệu, hoá chất sử dụng trong nghiên cứu 37
Bảng 2.2. Các thiết bị và phương tiện sử dụng trong nghiên cứu 38
Bảng 3.3 Công thức các mẫu viên giải phóng nhanh ứng dụng kỹ thuật
thăng hoa. 55
Bảng 3.4 Tỷ trọng và độ trơn chảy của các mẫu hạt paracetamol bào chế
bằng kỹ thuật thăng hoa sau khi đã trộn hoàn tất (n=5) 56
Bảng 3.5 Độ bền cơ học, độ rã và biến thiên khối lượng các mẫu viên
thực nghiệm bào chế bằng phương pháp thăng hoa (giá trị
trung bình ±SD, n=6) 57
Bảng 3.6 Tỷ lệ paracetamol hoà tan từ các mẫu viên điều chế bằng kỹ
thuật thăng hoa trong môi trường HCl 0,1 N (n=6) 58
Bảng 3.7 Công thức bào chế một số mẫu viên khảo sát ứng dụng hệ rắn
lỏng 59
Bảng 3.8 Tỷ trọng biểu kiến của hạt rắn lỏng paracetamol-PG 59
Bảng 3.9 Độ rã trung bình của các mẫu viên rắn- lỏng trong môi trường
nước và acid HCl 0,1N 60
Bảng 3.10 Tỷ lệ paracetamol hoà tan từ các mẫu viên rắn lỏng trong môi
trường HCl 0,1N (n=6) 61
Bảng 3.11 Thμnh phÇn c«ng thøc c¸c mÉu viªn kh¶o s¸t trong nghiªn cøu
(Mỗi công thức 500 g paracetamol ) 63
Bảng 3.12 Phần trăm paracetamol hoà tan từ các mẫu viên có tỷ lệ natri
bicarbonat khác nhau (n=6) 65
Bảng 3.13 Độ hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có thành phần tá dược
rã khác nhau 67
Bảng 3.14 Phần trăm paracetamol hoà tan từ các mẫu viên có tỷ lệ tá dược
rã khác nhau (n=6) 68
Bảng 3.15 Phần trăm paracetamol hoà tan từ các mẫu viên có thành phần
tá dược trơn khác nhau(n=6) 70
Bảng 3.16 Thời gian rã của các mẫu viên có thời gian nhào ẩm khác nhau 72
Bảng 3.17 Thời gian rã trung bình của các mẫu viên có độ cứng khác
nhau 73
Bảng 3.18 Tốc độ giải phóng paracetamol từ các mẫu viên có độ cứng
khác nhau 74
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
ix
Bảng 3.19 Độ hoà tan paracetamol từ các mẫu viên bào chế theo qui trình
khác nhau 75
Bảng 3.20 Kết quả khảo sát độ hòa tan của viên nén paracetamol 78
Bảng 3.21 Kết quả khảo sát độ đồng đều khối lượng viên paracetamol 79
Bảng 3.22 Kết quả định lượng paracetamol trong viên nén của 3 lô khảo
sát chỉ tiêu chất lượng 81
Bảng 3.23 Phần trăm paracetamol hoà tan từ các mẫu viên sau 5 phút khi
bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc (n=6, P=0,95) 84
Bảng 3.24 Phần trăm paracetamol hoà tan từ các mẫu viên sau 5 phút khi
bảo quản ở điều kiện thường (n=6, P=0,95) 86
Bảng 3.25 Hàm lượng 4-aminophenol (%) trong các mẫu viên khi
bảoquản ở điều kiện thường (n=3)
86
Bảng 3.26 Hàm lượng 4-aminophenol (%) trong mẫu viên khi bảo quản
ở điều kiện lão hóa cấp tốc (n=3) 85
Bảng 3.27 Hàm lượng (%) paracetamol trong viên nén giải phóng nhanh
bảo quản ở điều kiện thực 87
Bảng 3.28 Hàm lượng (%) paracetamol trong viên nén giải phóng nhanh
bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc 88
Bảng 3.29 Tỷ lệ paracetamol trong viên thực nghiệm còn lại so với ban
đầu khi bảo quản trong vỉ nhôm-nhôm ở điều kiện thường 89
Bảng 3.30 Phương trình hồi qui tuyến tính giảm hàm lượng paracetamol
theo thời gian bảo quản trong điều kiện thực và dự tính tuổi thọ
thuốc. 89
Bảng 3.31 So sánh hạt paracetamol sấy tĩnh và sấy tầng sôi 91
Bảng 3.32 Công thức sản xuất lô 30.000 viên 92
Bảng 3.33 Đánh giá nguy cơ ảnh hưởng đến độ ổn định của quy trình sản
xuất 95
Bảng 3.34 Các thông số trọng yếu cần thẩm định 97
Bảng 3.35 Kế hoạch lấy mẫu trong quá trình thẩm định 98
Bảng 3.36 Độ phân tán hàm lượng paracetamol lô P1, giai đoạn trộn bột
khô. 99
Bảng 3.37 Độ phân tán hàm lượng paracetamol ở các lô P2 và P3, giai
đoạn trộn bột khô. 100
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
x
Bảng 3.38 Độ phân tán hàm lượng natri bicarbonat lô P1, giai đoạn trộn
bột khô. 100
Bảng 3.39 Độ phân tán hàm lượng natri bicarbonat ở các lô P2 và P3, giai
đoạn trộn bột khô. 101
Bảng 3.40 Độ phân tán hàm lượng paracetamol ở các lô P1, P2 và P3 khi
nhào ẩm 102
Bảng 3.41 Độ phân tán hàm lượng natri bicarbonat ở các lô P1, P2 và P3
khi nhào ẩm 103
Bảng 3.42 Độ ẩm cốm paracetamol sau khi sấy 104
Bảng 3.43 Độ ẩm cốm natri bicarbonat sau khi sấy 104
Bảng 3.44 Kết quả xác định hàm lượng paracetamol (%) trong các mẫu
của lô P1 105
Bảng 3.45 Độ phân tán hàm lượng paracetamol ở các lô P2 và P3 106
Bảng 3.46 Tóm tắt kết quả thẩm định các thông số trọng yếu 107
Bảng 3.47 Khối lượng viên của lô P1 108
Bảng 3.48 Khối lượng viên của lô P2 109
Bảng 3.49 Khối lượng viên của lô P3 110
Bảng 3.50 Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart X 114
Bảng 3.51 Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart R 114
Bảng 3.52 Kết quả khảo sát chỉ báo hiệu năng 116
Bảng 3.53 Kết quả khảo sát tính phù hợp của hệ thống sắc ký (n=6) 120
Bảng 3.54 Kết quả khảo sát khoảng nồng độ tuyến tính của paracetamol
trong huyết tương 122
Bảng 3.55 Kết quả khảo sát độ chính xác của phương pháp phân tích 123
Bảng 3.56 Kết quả khảo sát độ đúng của phương pháp (n=5) 124
Bảng 3.57 Độ tìm lại của phương pháp xử lý mẫu huyết tương bằng
acetonitril (n = 5) 125
Bảng 3.58 Kết quả khảo sát giới hạn định lượng của phương pháp (n = 5). 126
Bảng 3.59 Độ ổn định của paracetamol trong thời gian phân tích (n=3) 126
Bảng 3.60 Độ ổn định của paracetamol trong điều kiện bảo quản (n = 5) 127
Bảng 3.61 Nồng độ paracetamol trong huyết tương từng người tình
nguyện sau khi uống viên nghiên cứu Paracetamol FR 500 mg 129
X
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
xi
Bảng 3.62 Nồng độ paracetamol trong huyết tương từng người tình
nguyện sau khi uống viên đối chiếu Panadil actifast 500 mg 130
Bảng 3.63 Nồng độ paracetamol trong huyết tương từng người tình
nguyện sau khi uống viên nghiên cứu Panadol 500 mg 131
Bảng 3.64 Giá trị trung bình và khoảng tin cậy 95% các thông số dược
động học của paracetamol sau khi uống viên PF, PA hoặc P
(n=18) 132
Bảng 3.65 So sánh Cmax, Tmax , AUC0-∞ và khoảng tin cậy 90% 132






























www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
xii
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ


Hình 1.1. Sơ đồ biểu diễn quá trình hoà tan và hấp thu dược chất từ viên nén 5
Hình 2.2 Sơ đồ các bước bào chế viên paracetamol giải phóng nhanh bằng
phương pháp sử dụng tá dược thăng hoa. 41
Hình 2.3 Sơ đồ các bước bào ché viên paracetamol giải phóng nhanh sử
dụng hệ rắn lỏng. 43
Hình 2.4 Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên paracetamol bằng phương pháp
xát hạt chung paracetamol với natri bicarbonat 44
Hình 2.5 Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên paracetamol bằng phương pháp
tạo hạt paracetamol và hạt natri bicarbonat riêng biệt 45
Hình 3.6 Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên bào chế bằng kỹ thuật
thăng hoa trong môi trường HCl 0,1N 58
Hình 3.7 Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên bào chế áp dụng kỹ
thuật rắn lỏng trong môi trường HCl 0,1N 61
Hình 3.8 Đồ thị tốc độ hoà tan paracetamol từ viên có KTTP dược chất khác
nhau 64
Hình 3.9 Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có tỷ lệ natri
bicarbonat khác nhau 65
Hình 3.10 Đồ thị hoà tan dược chất từ viên sử dụng một số loại tá dược rã
khác nhau 67
Hình 3.11 Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có tỷ lệ tá dược rã khác
nhau 69
Hình 3.12 Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có thành phần tá dược
trơn khác nhau 71
Hình 3.13 Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có thời gian nhào ẩm
khác nhau 72
Hình 3.14 Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có độ cứng khác nhau
74
Hình 3.15 So s¸nh ®å thÞ ho tan paracetamol tõ c¸c mÉu viên có cùng công
thức nhưng với qui tr×nh t¹o h¹t chung vμ t¹o h¹t riªng
76
Hình 3.16 Sắc đồ mẫu chuẩn 4-aminophenol 80
Hình 3.17 Sắc đồ định lượng 4-aminophenol trong mẫu viên 80
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
xiii
Hình 3.18 Đường hồi quy giá trị trung bình và cận dưới 95% để dự đoán hàm
lượng paracetamol trong viên của 3 lô còn lại so với ban đầu trong
điều kiện bảo quản thực (n=5, P=0,95). 90
Hình 3.19 Sơ đồ qui trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng nhanh 94
Hình 2.20
Sơ đồ lấy mẫu để thẩm định dộ phân tán hàm lượng
98
Hình 3.21

Biểu đồ Shewhart / R về khối lượng viên của lô P1: (a)
Biểu đồ R, (b) Biểu đồ 111
Hình 3.22

Biểu đồ Shewhart / R về khối lượng viên của lô P2: (a)
Biểu đồ R, (b) Biểu đồ
112
Hình 3.23

Biểu đồ Shewhart / R về khối lượng viên của lô P3: (a)
Biểu đồ R, (b) Biểu đồ 113
Hình 3.24 Biều đồ cusum lô P1 115
Hình 3.25 Biều đồ cusum lô P2 115
Hình 3.26 Biều đồ cusum lô P3 116
Hình 3.27 Phổ hấp thụ tử ngoại của paracetamol 119
Hình 3.28 Sắc ký đồ mẫu huyết tương trắng 121
Hình 3.29 Sắc đồ mẫu huyết tương trắng thêm paracetamol 121
Hình 3.30 Sắc đồ mẫu huyết tương người tình nguyện 15 phút sau khi uống
500 mg paracetamol 122
Hình 3.31 Đường chuẩn định lượng paracetamol trong huyết tương 123
Hình 3.32 Sự biến thiên giá trị trung bình của nồng đô paracetamol trong
huyết tương theo thời gian sau khi uống PF, PA và P 128

X
X
X
X
X
X
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Paracetamol hay còn gọi là acetaminophen được biết đến với tên khoa học là N-
acetyl-p- aminophenol, là một dược chất có tác dụng giảm đau và hạ sốt. Kể từ lần đầu
tiên được đưa ra thị trường cho tới nay đã hơn 50 năm, paracetamol vẫn luôn là thuốc
giảm đau hạ sốt thông dụng nhất. Cơ chế tác dụng của paracetamol hiện nay cũng chưa
thực sự rõ ràng. Tuy nhiên, một số nghiên cứu cho thấy tốc độ dung nạp thuốc là yếu
tố quan trọng. Tăng tốc độ hấp thu paracetamol có thể đem lại tác dụng giảm đau, hạ
sốt nhanh và hiệu quả hơn sau khi uống [79].
Tại nhiều nước trên thế giới, paracetamol được lưu hành mà không cần kê đơn
với các dạng bào chế phong phú như: dung dịch uống, thuốc đạn, viên nang, viên nén.
Tốc độ hấp thu của dạng thuốc thường được đánh giá qua các thông số dược động học
như nồng độ đỉnh và thời gian đạt được nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khi uống
thuốc (C
max
và T
max
). Mức độ hấp thu được đánh giá bằng giá trị diện tích dưới đường
cong của đồ thị nồng độ thuốc trong máu (AUC). T
max
ngắn đồng nghĩa với hấp thu
nhanh. Đã có rất nhiều nỗ lực trong nghiên cứu dạng bào chế mới có khả năng hấp thu
nhằm xuất hiện tác dụng nhanh, điển hình là dạng viên nén hoà tan như một số chế
phẩm với biệt dược Efferalgan, Panadol sủi bọt trên thị trường. Các chế phẩm này có
tốc độ hấp thu nhanh và do đó đạt hiệu quả giảm đau nhanh hơn so với viên nén qui
ước [71],[83]. Tuy nhiên, viên nén hoà tan không được thuận tiện khi sử dụng vì phải
hoà tan vào nước trước khi uống và dung dịch hoà tan có hương vị khó uống. Khắc
phục nhược điểm trên là sự ra đời của chế phẩm viên nén paracetamol hấp thu nhanh
dạng nuốt, hiện đang lưu hành tại một số nước phát triển.
Để đáp ứng nhu cầu điều trị và nghiên cứu, phát triển nền sản xuất trong nước,
đề tài “Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng
nhanh” được thực hiện nhằm mục tiêu sau:
1- Xây dựng được công thức và qui trình sản xuất viên nén paracetamol
giải phóng nhanh đảm bảo độ ổn định.
2- So sánh được sinh khả dụng của chế phẩm nghiên cứu với sản phẩm
nhập ngoại có uy tín để có cơ sở ứng dụng vào sản xuất trong nước.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



2
Nhằm đạt được mục tiêu đặt ra, đề tài được thiết kế với mô hình nghiên cứu
toàn diện, bao gồm các nội dung sau:
- Xây dựng công thức và qui trình bào chế viên nén paracetamol 500 mg giải
phóng nhanh
- Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng viên
- Nghiên cứu độ ổn định của viên
- Nâng cấp qui mô và thẩm định qui trình sản xuất viên
- Nghiên cứu sinh khả dụng của viên, so sánh với thuốc đối chiếu là Panadol
actifast và một chế phẩm viên nén qui ước Panadol 500 mg.

















www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



3
Chương 1: TỔNG QUAN
1.1. Viên nén giải phóng nhanh
1.1.1. Khái niệm
Viên nén giải phóng nhanh là d¹ng thuèc r¾n ph©n liÒu cã kh¶ n¨ng r· vμ hoμ
tan d−îc chÊt trong mét thêi gian ng¾n. Viên giải phóng nhanh còn được biết đến với
nhiều tên gọi khác nhau: viên nén rã nhanh, viên hòa tan nhanh, viên tan trong miệng,
viên đông khô, viên hấp thu nhanh, viên phân tán nhanh, ...
Năm 2008, FDA của Mỹ thông qua hướng dẫn về viên nén rã trong miệng
(Orally Disintegrating Tablets). Trong đó định nghĩa: “Viên nén rã trong miệng là
dạng bào chế thuốc rắn dùng đường uống, rã nhanh trong khoang miệng trong vòng 30
giây khi thử độ rã theo hướng dẫn thử độ rã in vivo của USP” [99].
Theo Allen LV., viªn nÐn hoμ tan nhanh (hoÆc r· nhanh) ®−îc b o chÕ víi môc
tiªu khi ®−a vμo miÖng, viªn cã thÓ r· nhanh chãng trong kho¶ng 10 – 60 gi©y [14].
Tương tự như vậy, Dược điển châu Âu cũng đưa ra khái niệm viên nén phân tán
trong miệng (orodispersible tablets), khi đưa vào miệng sẽ phân tán và rã nhanh chóng
trước khi nuốt [34]
Pfister WR. ®Þnh nghÜa: “Viªn nÐn r· trong miÖng lμ mét d¹ng thuèc r¾n r· vμ
hoμ tan t¹i khoang miÖng trong vßng 60 gi©y mμ kh«ng cÇn nhai hoặc dïng thªm
n−íc” [75].
Mặc dù được gọi bằng rất nhiều tên khác nhau, tuỳ theo vị trí rã và hoà tan, viên
nén giải phóng nhanh có thể phân loại tương đối thành ba dạng chính: viên nén rã
trong miệng, viên nén rã nhanh trong đường tiêu hoá và viên nén hoà tan.
Viên nén rã trong miệng: là dạng viên nén phân liều chứa dược chất, rã nhanh
trong vòng vài chục giây khi đặt lên lưỡi mà không cần nước. Dược chất do đó sẽ
được giải phóng, hoà tan hoặc phân tán trong nước bọt rồi được nuốt xuống và hấp thu
theo đường tiêu hoá.
Viên nén rã nhanh trong đường tiêu hoá: Viên rã và hoà tan nhanh dược chất
ngay sau khi nuốt vào đường tiêu hoá. Theo phân loại BCS, một chế phẩm thuốc rắn
dùng đường uống được coi là hoà tan nhanh khi không dưới 85% lượng dược chất
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



4
được hoà tan trong vòng 30 phút trong 900 ml môi trường (acid hydrocloric 0,1N ,
dung dịch đệm pH 4,5 hoặc dung dịch đệm pH 6,8) với thiết bị cánh khuấy 50
vòng/phút hoặc giỏ quay 100 vòng/phút [96].
Viên nén hoà tan: Viên được hoà tan nhanh thành dạng dung dịch trước khi
uống. Phần lớn các chế phẩm viên hoà tan theo cơ chế sủi bọt. Thực chất, thuốc được
hấp thu từ dạng dung dịch uống nên khả năng hấp thu được cải thiện.
1.1.2. Ưu nhược điểm của viên giải phóng nhanh
 Ưu điểm:
Viên nén giải phóng nhanh có một số ưu điểm nổi bật sau đây [17]:
- Không cần nước cũng có thể sử dụng được thuốc, thuận tiện cho bệnh nhân
trong trường hợp đang di chuyển hoặc không sẵn nước để uống.
- Đạt đầy đủ các ưu điểm của dạng bào chế lỏng mặc dù là dạng viên nén.
- Thuốc được hoà tan và hấp thu nhanh chóng đem lại hiệu quả tác dụng nhanh
- Một số chế phẩm được hấp thu ngay ở miệng, họng, thực quản trên đường
xuống dạ dày nên có thể làm tăng sinh khả dụng của thuốc. Trên cơ sở đó, một số
thuốc có thể giảm được liều và do đó tác dụng phụ của thuốc cũng giảm theo.
 Hạn chế:
Bên cạnh những ưu điểm nổi bật, viên giải phóng nhanh có một số mặt hạn chế
sau đây:
- Mùi vị của dược chất: Hầu hết các thuốc đều có mùi vị không dễ chịu nên
khi bào chế các dạng thuốc uống, các nhà khoa học cũng phải quan tâm tới việc che
dấu mùi vị. Vấn đề này càng đáng lưu tâm hơn đối với các chế phẩm viên nén rã ngay
từ trong khoang miệng, khi tiếp xúc với cơ quan vị giác là lưỡi. Do đó, che dấu mùi vị
là một trong những yêu cầu của viên rã trong miệng [23],[77].
- Độ cứng của viên: Viên nén giải phóng nhanh cần phải có độ xốp thích hợp
giúp dễ thấm và phải được dập với lực nén càng thấp càng tốt. Viên có cấu trúc xốp
thường bở và dễ vỡ, đòi hỏi vận chuyển rất khắt khe và yêu cầu bao bì đặc biệt làm
tăng giá thành sản phẩm. Chỉ có rất ít kỹ thuật bào chế đáp ứng được yêu cầu này, viên
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



5
đạt độ cứng và cho phép có thể đóng gói trong lọ như hai chế phẩm Wowtab của
Yamanouchi-Shaklee và Durasolv của CIMA labs [16],[44].
- Tính hút ẩm: Một số chế phẩm có tính hút ẩm do các thành phần trong công
thức bào chế, không bền vững khi bảo quản ở điều kiện độ ẩm và nhiệt độ thường.
Hơn nữa, viên nén giải phóng nhanh thường có cấu trúc xốp nên dễ bị hút ẩm. Độ ẩm
của viên thay đổi sẽ ảnh hưởng tới chất lượng thuốc. Biện pháp khắc phục là phải đóng
gói trong bao bì chống hút ẩm đặc biệt [43].
- Hàm lượng dược chất: Một số kỹ thuật bào chế viên giải phóng nhanh phải
hạn chế về hàm lượng dược chất trong viên. Ví dụ đối với phương pháp đông khô,
hàm lượng dược chất không quá 400 mg với các dược chất khó tan và không quá 60
mg đối với dược chất dễ tan. Thông số này đã đưa vào chỉ tiêu của viên đông khô
[23],[39].
- Kích thước viên: Nhiều kết quả khảo sát đã cho thấy, viên có kích thước 7 – 8
mm trở xuống đựơc coi là dễ nuốt. Viên nén càng dễ sử dụng nếu kích thước càng nhỏ
trong khi viên nén giải phóng nhanh thường xốp nên có kích thước lớn hơn so với viên
nén qui ước có cùng khối lượng. Vì vậy, bào chế viên nén giải phóng nhanh có hàm
lượng dược chất cao cũng là một thách thức với các nhà bào chế [88].
1.1.3. Một số kỹ thuật và phương pháp bào chế viên nén giải phóng nhanh
Theo Wagner, quá trình hoà tan và hấp thu dược chất từ viên nén xảy ra như
sau:
Rã lần 1 Rã lần 2
Viên nén Hạt Tiểu phân


Hoà tan rất hạn chế Hoà tan hạn chế Hoà tan tối ưu


Dược chất hoà tan

Hấp thu

Dược chất trong máu
Hình 1.1: Sơ đồ biểu diễn quá trình hoà tan và hấp thu dược chất từ viên nén
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



6
Sơ đồ trên cho thấy rã và hoà tan là hai quá trình liên quan chặt chẽ với nhau.
Quá trình hoà tan và hấp thu dược chất phụ thuộc vào thời gian rã của viên nén, đặc
tính lý, hoá của dược chất và môi trường hoà tan [1],[2]. Do vậy, các phương pháp bào
chế viên nén giải phóng nhanh thường nhằm xoay quanh hai mục tiêu: Giảm thời gian
rã và tăng tốc độ, mức độ hoà tan của dược chất từ viên nén.
1.1.3.1. Một số kỹ thuật tác động vào dược chất
 Giảm kích thước tiểu phân dược chất
Theo phương trình Noyes – Whitney, tốc độ hoà tan dược chất phụ thuộc vào
độ tan và diện tích bề mặt tiếp xúc của nó với môi trường hoà tan. Nếu kích thước tiểu
phân giảm, diện tích bề mặt tiếp xúc sẽ tăng và do đó, dược chất sẽ hoà tan nhanh hơn.
Kỹ thuật thường dùng để làm giảm kích thước tiểu phân dược chất là nghiền cơ
học. Phương pháp này đơn giản, giá thành thấp, tiết kiệm thời gian và dễ áp dụng ở qui
mô công nghiệp. Tuy nhiên, cần lưu ý là quá trình nghiền có thể làm vỡ mạng lưới tinh
thể tạo ra cấu trúc vô định hình có khả năng dễ hoà tan hơn nhưng lại không bền vững
với một số dược chất. Các tiểu phân sau khi nghiền mịn có xu hướng kết tụ với nhau
làm giảm diện tích bề mặt tiếp xúc.
Gần đây, các nhà khoa học đã ứng dụng một số phương pháp mới làm giảm
kích thước tiểu phân dược chất như kỹ thuật phun sấy, đông khô, kết tủa … Các kỹ
thuật này có ưu điểm là có thể kiểm soát được kích thước và đặc tính của tiểu phân
dược chất. Nhược điểm là qui trình phức tạp, mất thời gian, khó khăn khi áp dụng trên
qui mô công nghiệp.
Phun sÊy lμ ph−¬ng ph¸p nhanh vμ kinh tÕ ®Ó lo¹i dung m«i, t¹o ra bét cã ®é
xèp vμ ®é mÞn cao. Allen vμ CS ®· chÕ t¹o hÖ cèt ®Ó bμo chÕ viªn hoμ tan nhanh b»ng
kü thuËt phun sÊy. Thμnh phÇn cña cèt bao gåm hai polypeptid víi hμm l−îng b»ng
nhau (th−êng dïng gelatin kh«ng thuû ph©n vμ gelatin thuû ph©n), t¸ d−îc ®én
(manitol) vμ mét dung m«i bay h¬i. Hçn hîp ®−îc phun sÊy ®Ó t¹o ra bét xèp. Viªn
bμo chÕ tõ bét phun sấy r· d−íi 20 gi©y. B»ng c¸ch kÕt hîp víi dung m«i bay h¬i
(th−êng dïng ethanol), søc c¨ng bÒ mÆt cña c¸c giät dÞch nhá trong qu¸ tr×nh phun sÊy
gi¶m ®i nhiÒu, t¹o ra nhiÒu lç xèp vμ nhiÒu èng mao dÉn trong cÊu tróc h¹t. §Ó gióp
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



7
viªn æn ®Þnh trong qu¸ tr×nh sö dông, cã thÓ bao ngoμi b»ng mét líp mμng polyme
máng. D−îc chÊt cã thÓ dïng d−íi d¹ng vi nang ®Ó che dÊu mïi vÞ [14] .
S.M. Wong đã sử dụng kỹ thuật phun sấy làm giảm kích thước tiểu phân
griseofulvin. Kết quả cho thấy, tiểu phân phun sấy có kích thước siêu mịn (8,51 μm) ,
tốc độ hoà tan griseofulvin được cải thiện đáng kể. Sau 15 phút, 18% dược chất được
hoà tan so với 7% từ mẫu dược chất không tác động khi thử trong môi trường đệm pH
6,8 [107]. Trong một nghiên cứu khác, tác giả đã sử dụng kỹ thuật khuếch tán dung
môi kết hợp với đông khô để giảm kích thước tiểu phân griseofulvin. Tiểu phân đông
khô có kích thước nhỏ hơn 6 lần so với ban đầu (2,18 μm so với 12,61 μm) [108].
HÖ ph©n t¸n r¾n lμm t¨ng kh¶ n¨ng hoμ tan cña c¸c d−îc chÊt Ýt tan víi sù cã
mÆt cña chÊt mang lμm t¨ng ®é tan. Nhê ®ã, d−îc chÊt d−íi d¹ng hÖ ph©n t¸n r¾n cã
kh¶ n¨ng hoμ tan tốt h¬n nhiÒu so víi d¹ng d−îc chÊt ban ®Çu. KÕt qu¶ nghiªn cøu cña
Garekani vμ c«ng sù cho thÊy r»ng ®é tan cña acetaminophen trong n−íc t¨ng lªn
nhiÒu víi sù cã mÆt cña PVP. Quang phæ hång ngo¹i ®· chØ ra t−¬ng t¸c gi÷a
acetaminophen vμ PVP lμ qua liªn kÕt hydro kh«ng bÒn v÷ng, ®ã lμ mét t−¬ng t¸c vËt
lý thuËn nghÞch. ThÊy cã sù t−¬ng quan gi÷a ®é tan cña acetaminophen vμ nång ®é
PVP. Trªn c¬ së ®ã, t¸c gi¶ ®· chÕ hÖ ph©n t¸n r¾n acetaminophen/PVP (1:2) [37].
Viên nén glyburid hòa tan nhanh bằng cách chế tạo hệ phân tán rắn víi PEG
cho viªn nÐn bÒn v÷ng, r· nhanh trong vßng 10 phót vμ hoμ tan 50% d−îc chÊt chØ sau
5 phót, nhanh hơn gấp nhiều lần so với so víi viªn nÐn th«ng th−êng (60 phót) [102].
 Thay đổi cấu trúc tiểu phân dược chất
M.S. Roberts và CS đã chế tạo thành công dạng paracetamol hoà tan nhanh
bằng phương pháp kết tinh. Paracetamol được hoà tan trong ethanol, đun nóng ở 70
o
C
rồi cho kết tinh lại trong dung dịch PVP 1%. Tinh thể tạo thành chứa 3 - 6% PVP,
được lọc rồi làm khô chân không ở 40
o
C tới độ ẩm khoảng 1%. Kết quả nghiên cứu
cho thấy các mẫu viên bào chế từ dạng paracetamol hoà tan nhanh giải phóng trên
90% paracetamol trong vòng 90 giây, nhanh hơn rõ rệt so với viên bào chế từ
paracetamol siêu mịn (84%) [79].

www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



8
1.1.3.2. Sö dông t¸ d−îc siªu r·
Trong bμo chÕ viªn nÐn gi¶i phãng nhanh, kü thuËt dËp th¼ng hoÆc x¸t h¹t ®−îc
sö dông nhiÒu v× ®¬n gi¶n, dÔ thùc hiÖn vμ chi phÝ thÊp h¬n so víi c¸c kü thuËt kh¸c.
T¸ d−îc r· lμ thμnh phÇn kh«ng thÓ thiÕu trong viªn nÐn bμo chÕ b»ng kü thuËt dËp
th¼ng hoÆc x¸t h¹t, cã t¸c dông lμm cho viªn r· nhanh khi tiÕp xóc víi m«i tr−êng hoμ
tan. Trong thêi gian gÇn ®©y, c¸c nhμ nghiªn cøu ®· sö dông t¸ d−îc siªu r· (super
disintegrants) ®Ó bμo chÕ viªn nÐn gi¶i phãng nhanh dùa vμo kh¶ n¨ng tr−¬ng në rÊt
m¹nh cña chóng khi tiÕp xóc víi m«i tr−êng hoμ tan (cã thÓ tr−¬ng në gÊp 300 lÇn thÓ
tÝch), nhanh chãng ph¸ vì cÊu tróc cña viªn.
¦u ®iÓm cña kü thuËt sö dông t¸ d−îc siªu r· trong bμo chÕ viªn nÐn gi¶i phãng
nhanh lμ chi phÝ s¶n xuÊt thÊp, dÔ thùc hiÖn, chØ cÇn c¸c trang thiÕt bÞ th«ng th−êng,
viªn cã ®é bÒn c¬ häc cao. T¸ d−îc siªu r· lμ nh÷ng t¸ d−îc ®−îc sö dông trong c«ng
thøc víi mét tû lÖ nhá (2 - 5%) nh−ng vÉn cho hiÖu qu¶ r· cao. So víi c¸c t¸ d−îc r·
th«ng th−êng (nh− tinh bét), ngoμi hiÖu qu¶ r· nhanh, t¸ d−îc siªu r· Ýt ¶nh h−ëng ®Õn
kh¶ n¨ng tr¬n ch¶y, kh¶ n¨ng chÞu nÐn cña khèi bét khi dËp viªn.
Nh−îc ®iÓm cña viªn nÐn gi¶i phãng nhanh chøa t¸ d−îc siªu r· lμ khi viªn r·
t¹i khoang miÖng sÏ g©y ra sù khã chÞu cho ng−êi sö dông do bÞ kÝch thÝch niªm m¹c
miÖng. Nguyªn nh©n lμ do t¸ d−îc siªu r· kh«ng tan trong n−íc.
Dùa vμo cÊu tróc hãa häc, t¸ d−îc siªu r· ®−îc chia thμnh 3 nhãm chÝnh nh−
sau:
 Tinh bét biÕn tÝnh
Thông dụng nhất trong nhóm tinh bột biến tính l  natri starch glycolat (SSG)
®−îc s¶n xuÊt tõ tinh bét b»ng biÕn ®æi hãa häc. Nhãm carboxymethyl lμm t¨ng tÝnh
th©n n−íc. SSG ë d¹ng bét tr¾ng hoÆc gÇn tr¾ng, kh«ng mïi kh«ng vÞ. TiÓu ph©n cã
d¹ng h×nh cÇu do ®ã tr¬n ch¶y tèt. Khi ph©n t¸n trong n−íc (3,3%) SSG t¹o pH tõ 3
®Õn 5 hoÆc tõ 5,5 ®Õn 7,5. SSG ít tan trong ethanol, kh«ng tan trong n−íc nh−ng ph©n
t¸n trong n−íc t¹o gel. Tr−¬ng në trong n−íc gÊp tíi 300 lÇn thÓ tÝch. SSG ®−îc sö
dông lμm t¸ d−îc r· trong viªn nÐn dËp th¼ng hoÆc x¸t h¹t −ít vμ trong nang cøng.
Hμm l−îng sö dông lμm t¸ d−îc r· trong viªn nÐn lμ 2-8 %, tèt nhÊt lμ 4%. Kh¶ n¨ng
r· cña SSG Ýt bÞ ¶nh h−ëng cña c¸c t¸ d−îc tr¬n s¬ n−íc nh− magnesi stearat.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



9
Takeuchi vμ CS. bμo chÕ viªn indomethacin hßa tan nhanh sö dông
hydroxypropyl cellulose vμ tinh bét biÕn tÝnh lμm t¸ d−îc r·. Tû lÖ hßa tan
indomethacin tõ viªn sö dông t¸ d−îc r· trong 5 phót (34,1%) cao h¬n h¼n viªn kh«ng
sö dông t¸ d−îc r· (19,1%) [90].
 Cellulose biÕn tÝnh
Cellulose biến tính được sử dụng nhiều trong bào chế thuốc là natri
croscarmellose, l d¹ng polyme cã liªn kÕt chÐo cña natri carboxymethylcellulose.
Croscamellose kh«ng tan trong n−íc cã thÓ tr−¬ng në gÊp 4 ®Õn 8 lÇn khi tiÕp xóc víi
n−íc, ®−îc sö dông lμm t¸ d−îc r· trong viªn nang vμ viªn nÐn, thÝch hîp víi c¶ x¸t h¹t
−ít vμ dËp th¼ng. Hμm l−îng croscamellose cã thÓ dïng tíi 5% nh−ng th«ng th−êng lμ
2% víi dËp th¼ng vμ 3% víi x¸t h¹t −ít. Croscamellose t−¬ng ®èi æn ®Þnh, Ýt ¶nh h−ëng
tíi kh¶ n¨ng hoμ tan cña d−îc chÊt trong qu¸ tr×nh b¶o qu¶n, do kh¸ hót Èm nªn cã thÓ
¶nh h−ëng tëi nh÷ng d−îc chÊt dÔ bÞ thuû ph©n. Nh÷ng chÊt hót Èm lμm gi¶m hiÖu qu¶
r· cña croscarmellose. Croscarmellose cã t−¬ng kÞ víi acid m¹nh, muèi tan cña s¾t,
nh«m, thuû ng©n...[38],[81].
 Polyvinylpyrolidon liên kết chéo
Chất điển hình là crospovidon, cÊu t¹o gåm nhiÒu tiÓu ph©n nhá nèi l¹i víi nhau
t¹o khèi d¹ng h×nh cÇu, nªn cã ®é xèp rÊt cao. Cã d¹ng bét siªu mÞn ®Ó t¨ng ®é ®ång
®Òu, r· theo c¬ chÕ tr−¬ng në vμ ®−îc sö dông lμm t¸ d−îc r· trong viªn nÐn, viªn nang
hay pellet víi hμm l−îng 1 - 3%. Crospovidon t−¬ng ®èi æn ®Þnh vμ Ýt t−¬ng kÞ. Kh¶
n¨ng hót Èm cña t¸ d−îc siªu r· nãi chung lμ cao vμ cao nhÊt lμ crospovidon.
Mét vÊn ®Ò hay gÆp ®èi víi nhãm t¸ d−îc tr−¬ng në lμ chóng t¹o líp gel dÝnh
c¶n trë sù ph¸ vì viªn vμ sù hót n−íc vμo lßng viªn trong qu¸ tr×nh r·. Do ®ã kh«ng
nªn sö dông hμm l−îng lín t¸ d−îc siªu r· v× nhãm nμy cã kh¶ n¨ng tr−¬ng në rÊt cao.
Malke vμ CS. bμo chÕ viªn hoμ tan nhanh chøa oxcarbazepin b»ng ph−¬ng ph¸p
x¸t h¹t −ít sö dông Avicel PH 102 lμm t¸ d−îc ®én vμ Ac-Di-Sol (natri croscamellose)
lμm t¸ d−îc siªu r·. C«ng thøc chøa 12% Ac-Di-Sol, 25% Avicel PH 102 vμ 8,5% tinh
bét lμm t¸ d−îc dÝnh cã ®é cøng 4-4,5 kg/cm
2
, thêi gian r· 28 5 gi©y, kh«ng d−íi
90% l−îng d−îc chÊt gi¶i phãng trong 30 phót [67].

www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



10
1.1.3.3. Sö dông hÖ tá dược sñi bät
HÖ t¸ d−îc sñi bät bao gåm mét acid (acid h÷u c¬, anhydrid, muèi acid) vμ mét
muèi kiÒm (natri bicarbonat, natri carbonat, kali carbonat, kali bicarbonat, natri glycin
carbonat...). Trong m«i tr−êng n−íc, hai thμnh phÇn nμy tham gia ph¶n øng hãa häc,
gi¶i phãng ra khÝ CO
2
, ph¸ vì cÊu tróc viªn gióp viªn r· rÊt nhanh. Tr−íc khi sö dông,
chØ cÇn hßa tan viªn vμo mét cèc n−íc, viªn sÏ r· vμ hoμ tan nhanh trong vßng v i phót
nªn rÊt thÝch hîp cho nh÷ng bÖnh nh©n khã nuèt, ®ång thêi lμm gi¶m kÝch øng d¹ dμy.
HÖ sñi bät ®−îc øng dông nhiÒu trong c¸c chÕ phÈm paracetamol viªn nÐn hay
cèm sñi bät l−u hμnh trªn thÞ tr−êng (Efferalgan) vμ c¸c chÕ phÈm vitamin C,
multivitamin... ¦u ®iÓm cña viªn sñi bät lμ thÝch hîp víi nh÷ng ng−êi khã nuèt viªn
nÐn, lμm gi¶m kÝch øng niªm m¹c cña mét sè d−îc chÊt do ®· ®−îc pha lo·ng tr−íc khi
uèng, lμm t¨ng sinh kh¶ dông cña thuốc. MÆt kh¸c, khÝ CO
2
t¹o ra cã t¸c dông che dÊu
mïi vÞ khã chÞu cña mét sè d−îc chÊt, kÝch thÝch nhu ®éng ruét, lμm giảm thời gian
lưu thuốc ở dạ dày nên làm t¨ng hÊp thu d−îc chÊt.
H¹n chÕ cña chế phẩm sñi bät lμ ®é æn ®Þnh thÊp do t¸c ®éng cña nhiÖt ®é vμ ®é
Èm nªn ph¶i ®−îc bμo chÕ trong ®iÒu kiÖn m«i tr−êng khÝ hËu cã kiÓm so¸t, ®Æc biÖt lμ
®é Èm t−¬ng ®èi < 40% (lý t−ëng lμ 25%) và phải đãng gãi trong bao b× cã kh¶ n¨ng
chèng Èm cao, ®¾t tiÒn. NÕu nhiÖt ®é vμ ®é Èm cao, ph¶n øng sñi bät cã thÓ x¶y ra
ngay trong qu¸ tr×nh bμo chÕ.
GÇn ®©y, c¸c nghiªn cøu sö dông t¸ d−îc sñi néi ®−îc quan t©m nhiÒu. Thay v×
sö dông hÖ sủi bät, viªn sñi néi chØ sö dông thμnh phÇn muèi carbonat kim lo¹i kiÒm.
Khi vμo ®−êng tiªu hãa, acid dÞch vÞ lμ t¸c nh©n g©y sñi ®Ó ph¸ vì cÊu tróc viªn. Kü
thuËt nμy lμm t¨ng ®é æn ®Þnh cña viªn so với viên hoà tan sủi bọt v× gi¶m ®−îc nguy
c¬ x¶y ra ph¶n øng sñi bät trong qu¸ tr×nh bμo chÕ vμ b¶o qu¶n. NhiÒu nghiªn cøu sö
dông t¸ d−îc sñi néi cho viªn nÐn paracetamol ®· thu ®−îc nh÷ng kÕt qu¶ rÊt kh¶ quan.
Trªn thÕ giíi ®· cã mét sè chÕ phÈm ®Çu tiªn cña d¹ng bμo chÕ nμy nh− Panadol
actifast, Panodil Zapp víi d−îc chÊt paracetamol [57],[80].
1.1.3.4. Ph−¬ng ph¸p ®«ng kh«
§«ng kh« lμ qu¸ tr×nh lo¹i dung m«i ra khái dung dÞch, hçn dÞch hoÆc nhò
t−¬ng ë tr¹ng th¸i ®«ng l¹nh. Qu¸ tr×nh ®«ng kh« t¹o ra cÊu tróc v« ®Þnh h×nh, viªn nhÑ
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



11
vμ xèp, lμm t¨ng tèc ®é hoμ tan. Toμn bé qu¸ tr×nh ®«ng kh« ®−îc thùc hiÖn ë nhiÖt ®é
thÊp, do ®ã h¹n chÕ ®−îc ¶nh h−ëng bÊt lîi ®Õn ®é æn ®Þnh cña thuèc. Khi b¶o qu¶n ë
®iÒu kiÖn kh« r¸o, d¹ng thuèc ®«ng kh« Ýt gÆp ph¶i vÊn ®Ò vÒ ®é æn ®Þnh. Tuy nhiªn,
ph−¬ng ph¸p ®«ng kh« cã chi phÝ s¶n xuÊt t−¬ng ®èi cao vμ s¶n phÈm kÐm æn ®Þnh
d−íi t¸c ®éng cña nhiÖt vμ Èm.
Kỹ thuật bào chế viên đông khô đã được nghiên cứu áp dụng cho một số dược
chất. Ahmed I. S. vμ céng sù ®· bμo chÕ thμnh c«ng viªn ketoprofen tan nhanh trong
miÖng. Thử in vitro, độ tan của ketoprofen từ viên đông khô cao gấp 3 lần, tốc độ
hòa tan ban đầu cao gấp 10 lần so với viên thông thường. Ketoprofen ở dạng bào
chế này trong vòng 5 phút đã hoà tan được 95% còn ở viên thông thường trong 60
phút chỉ hoà tan được 45% do ketoprofen đã chuyển trạng thái kết tinh thành dạng
vô định hình và kích thước tiểu phân giảm. So sánh in vivo, tốc độ hấp thu thuốc từ
viên đông khô cao hơn viên thông thường (C
max
cao hơn 50% và T
max
sớm hơn 15
phút) trong khi mức độ hấp thu cũng cao hơn. Sinh khả dụng tương đối bằng 168%
so với viên đối chiếu [12].
Trong kü thuËt b o chế viên Zydis, d−îc chÊt ®−îc hoμ tan hoÆc ph©n t¸n vμo
dung dÞch n−íc cña c¸c t¸ d−îc t¹o cÊu tróc (hai t¸ d−îc t¹o cÊu tróc viªn th«ng dông
nhÊt lμ gelatin vμ manitol, mét sè t¸ d−îc t¹o cÊu tróc kh¸c còng ®−îc sö dông tuú
thuéc vμo tÝnh chÊt cña d−îc chÊt). Dung dÞch hoÆc hçn dÞch sau ®ã ®−îc chuyÓn vμo
khoang vØ råi lμm ®«ng l¹nh. Dung m«i ë tr¹ng th¸i ®«ng l¹nh ®−îc lo¹i ®i, t¹o ra cÊu
tróc xèp. Viªn Zydis

cã thÓ r· ë ®é Èm trªn 65%, do ®ã viªn sÏ háng ngay nÕu bao b× bÞ
r¸ch, hë. S¶n phÈm thu ®−îc nhÑ vμ dÔ vì nªn mét líp mμng ®Æc biÖt ®−îc sö dông ®Ó
®ãng gãi [57].
1.1.3.5. Ph−¬ng ph¸p ®æ khu«n
Bào chế viên bằng phương pháp đổ khuôn có hai cách: dùng dung môi hoặc sử
dụng nhiệt. Phương pháp dung môi làm ẩm hỗn hợp dược chất và tá dược bằng các
hydro alcol (thường là ethanol), sau đó khối bột ẩm được đổ khuôn tạo thành viên.
Dung môi được loại trong quá trình làm khô viên. Viên bào chế theo cách này không
phải chịu lực nén nên có cấu trúc xốp, dễ bị thấm ướt và do vậy, hoà tan nhanh hơn.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



12
Phương pháp dùng nhiệt bào chế một hỗn dịch bao gồm dược chất, thạch và đường
(manitol hoặc lactose). Hỗn dịch tạo thành được rót vào vỉ khuôn. Viên sẽ rắn lại nhờ
thành phần thạch ở nhiệt độ 30
o
C trong điều kiện chân không.
Một phương pháp đổ khuôn khác giống như đông khô nhưng làm khô viên ở
điều kiện áp suất thường (non-vacuum lyophilization). Viên nén đổ khuôn đã được
Pebley và CS bào chế thành công bằng cách cho bay hơi dung môi từ hỗn hợp đông
khô bao gồm: một loại gôm, một loại bột đường (dextrose, lactose, maltose, manitol
hoặc maltodextrin) và dung môi [74].
Bi vμ CS. ®· sö dông lactose cã kÝch th−íc h¹t kh¸c nhau phối hợp với dược
chất ®Ó nhμo Èm vμ Ðp thμnh viªn d−íi lùc nÐn thÊp. Viªn t¹o ra ®−îc lμm kh« trong lß
tuÇn hoμn khÝ. §é bÒn c¬ häc vμ thêi gian r· cña viªn phô thuéc vμo l−îng cÇu nèi r¾n
gi÷a c¸c h¹t lactose. B»ng c¸ch tèi −u c¸c th«ng sè nh− lùc Ðp, kÝch th−íc h¹t lactose
vμ ®é Èm cña h¹t, lμ nh÷ng th«ng sè cã thÓ ¶nh h−ëng ®Õn sù h×nh thμnh cÇu nèi r¾n,
cã thÓ t¹o ra viªn cã ®é cøng trªn 0,5 Mpa vμ thêi gian r· d−íi 15 gi©y [19].
§é bÒn c¬ häc vμ ®é r· cña viªn ®æ khu«n cã thÓ ®−îc c¶i thiÖn b»ng c¸ch sö
dông c¸c thiÕt bÞ ®Æc biÖt nh−ng cÇn ®Çu t− lín vÒ trang thiÕt bÞ. So víi ph−¬ng ph¸p
®«ng kh«, bμo chÕ viªn theo ph−¬ng ph¸p ®æ khu«n ®¬n gi¶n h¬n, dễ nâng cỡ lô vào
sản xuất, tuy nhiªn thêi gian r· cña viªn l¹i kÐo dμi h¬n [16].
1.1.3.6. Ph−¬ng ph¸p th¨ng hoa
Một trong những ch×a kho¸ ®Ó t¹o ra viªn r· nhanh lμ sù tån t¹i cña cÊu tróc xèp
bªn trong viªn. D¹ng viªn quy −íc th−êng khã r· nhanh do ®é xèp thÊp. Các t¸ d−îc
r¾n dÔ bay h¬i (amoni bicarbonat, amoni carbonat, acid benzoic, camphor, naphthalen,
anhydrid phthalic, ure vμ urethan) ®−îc phối hợp với dược chất và tá dược rồi đem tạo
hạt hoặc dập thẳng thành viên, sau ®ã ®−îc lo¹i ®i nhê qu¸ tr×nh th¨ng hoa, t¹o ra viên
có cÊu tróc xèp.
Viªn salbutamol tan trong miÖng ®· ®−îc Suresh vμ CS bμo chÕ b»ng ph−¬ng
ph¸p x¸t h¹t −ít sö dông t¸ d−îc th¨ng hoa lμ camphor vμ amoni bicarbonat. Viªn sau
khi dËp ®−îc sÊy ë 50
o
C ®Ó lμm bay h¬i c¸c t¸ d−îc th¨ng hoa ®Õn khèi l−îng kh«ng
®æi. Thêi gian r· cña viªn thμnh phÈm kh«ng qu¸ 40 gi©y [95].
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



13
Hạt chứa nimesulid, camphor, crospovidone và lactose được bào chế bằng
phương pháp sát hạt ướt Camphor thăng hoa qua quá trình làm khô hạt trong điều kiện
chân không. Viªn sau khi bμo chÕ cã ®é xèp cao (kho¶ng 30%) vμ hoμ tan nhanh sau
15 gi©y trong n−íc bät [60].
Viên hoà tan trong miệng fenofibrat cũng được Kumar R. và CS bào chế thành
công bằng cách áp dụng kỹ thuật thăng hoa. Với tỷ lệ camphor 12,5% khối lượng, viên
tạo thành dù bào chế theo phương pháp dập thẳng hay sát hạt ướt đều có tốc độ hoà tan
dược chất nhanh hơn rõ rệt so với mẫu viên thông thường và rã trong vòng 20 -24 giây
[63].
1.1.3.7. Phương pháp tạo hạt rắn lỏng
D−îc chÊt Ýt tan ®−îc ph©n t¸n trong t¸ d−îc láng kh«ng bay h¬i råi trén víi
hçn hîp chÊt mang vμ chÊt bao. Hçn hîp thu ®−îc cã thÓ ®em dËp th¼ng hoÆc t¹o h¹t
råi dËp thμnh viªn.
T¸ d−îc láng sö dông trong kü thuËt tạo hạt r¾n-láng ph¶i kh«ng ®éc h¹i, kh«ng
bay h¬i. PEG 200, PEG 400 vμ Tween 80 lμ nh÷ng polyme th©n n−íc th−êng ®−îc c¸c
nhμ nghiªn cøu lùa chọn lμm t¸ d−îc láng cho c¸c viªn gi¶i phãng nhanh. Tû lÖ th«ng
th−êng lμ kho¶ng 1:1, 1:2 hoÆc 1:4 (d−îc chÊt : t¸ d−îc láng).
C¸c hçn hîp chÊt mang/chÊt bao th−êng dïng lμ Eudragit hoÆc cellulose vi tinh
thể víi silica hoÆc HPMC víi tû lÖ 20:1 hoÆc 15:1. §Ó ®¶m b¶o tÝnh tr¬n ch¶y vμ chÞu
nÐn cña hçn hîp bét ®em dËp viªn, l−îng chÊt mang vμ chÊt bao th−êng chiÕm tû lÖ lín
vμ ®−îc ®Æc tr−ng bëi hÖ sè t¸ d−îc láng (L
f
) ®−îc tÝnh theo c«ng thøc sau:
Q
W
Lf
= (1)
Trong ®ã: W lμ khèi l−îng cña dÞch láng thuèc (thuèc + t¸ d−îc láng)
Q lμ l−îng chÊt mang.
Kü thuËt nμy th−êng chØ ¸p dông víi viªn cã hμm l−îng d−îc chÊt thÊp v× cÇn
ph¶i thªm l−îng chÊt mang lín. §èi víi c¸c thuèc cÇn cã hμm l−îng d−îc chÊt cao
h¬n, c¸c nhμ khoa häc ®· nghiªn cøu gi¶m tû lÖ chÊt mang b»ng c¸ch hoặc lựa chọn
các tá dược lỏng có độ nhớt cao hoặc thªm c¸c chÊt hç trî nh»m t¨ng ®é nhít cña t¸
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



14
d−îc láng. Khi nghiên cứu một số hệ rắn lỏng của naproxen, Tiong N. nhận thấy tá
dược lỏng có độ nhớt càng cao thì hệ số L
f
càng lớn. L
f
thấp (0,168) với tá dược lỏng
PEG 400 nhưng có thể lên tới 0,9 khi sử dụng Synperonic làm tá dược lỏng [91].
Javadzadeh vμ CS ®· chÕ t¹o hÖ r¾n láng cña carbamazepin b»ng c¸ch hoμ tan
carbamazepin vμo mét dung m«i th©n n−íc råi hÊp phô dung dÞch lªn bÒ mÆt silica. §Ó
lμm gi¶m l−îng chÊt mang, ng−êi ta cho thªm mét sè chÊt nh− PVP K30, HPMC vμ
PEG 35000 víi tû lÖ 10% so víi l−îng chÊt mang. KÕt qu¶ lμ hÖ sè L
f
t¨ng tõ 0,25 lªn
0,47, giảm ®¸ng kÓ l−îng chÊt mang. HÖ r¾n láng chøa PVP hoμ tan nhanh h¬n ®¸ng
kÓ so víi h¹t compact chÕ t¹o theo ph−¬ng ph¸p dËp th¼ng [53].
Tèc ®é vμ møc ®é hoμ tan cña c¸c d−îc chÊt Ýt tan nh− piroxicam [52],
carbamazepin [84], propranolol [54] vμ indomethacin [109] ®· ®−îc c¶i thiÖn râ rÖt
b»ng c¸ch øng dông kü thuËt tạo hạt rắn lỏng.
1.1.3.8. Kü thuËt KÑo b«ng
C¸c nghiªn cøu cña h·ng Fuisz Technologies t¹o ra cèt Shearform (gièng nh−
kÑo b«ng) cã chøa bét ®−êng b»ng ph−¬ng ph¸p xö lý nhiÖt nhanh. Cèt Shearform cã
thμnh phÇn lμ c¸c lo¹i ®−êng (th−êng dïng saccarose, sorbitol vμ xylitol) ®−îc ®−a vμo
mét m¸y quay trßn ®Æc biÖt ®Ó ly t©m vμ gia nhiÖt ®ång thêi, tèc ®é quay trßn kho¶ng
3000 – 4000 vßng/phót vμ nhiÖt ®é kho¶ng 180 – 250
o
C. Khèi bét ch¶y ra ë ®Çu
quay trßn ®−îc kÕt tinh mét phÇn nhê c¸c chÊt lμm t¨ng hoÆc thay ®æi kÕt tinh (th−êng
dïng chÊt diÖn ho¹t) t¹o ra d¹ng sîi cã kh¶ n¨ng tr¬n ch¶y tèt. Sîi ®−îc trén víi c¸c
thμnh phÇn kh¸c råi dËp viªn b»ng thiÕt bÞ quy −íc, t¹o ra viªn r· nhanh trong vßng 30
gi©y [18]. Kü thuËt kÑo b«ng cã thÓ ¸p dông ®−îc víi nh÷ng thuèc cã hμm l−îng d−îc
chÊt lín. Tuy nhiªn, h¹n chÕ cña ph−¬ng ph¸p nμy lμ ®ßi hái nhiÖt ®é cao trong qui
tr×nh bμo chÕ.
1.1.3.9. Kỹ thuật in phun ba chiều (Three-dimensional Printing, 3DP)
Kỹ thuật in phun ba chiều (3DP) lμ mét kü thuËt mới, có khả năng t¹o thμnh
nh÷ng líp ®Æc biÖt rất nhanh tõ d−îc chÊt vμ dung dịch t¸ d−îc dÝnh. Viªn nÐn ®−îc
bμo chÕ b»ng kü thuËt nμy cã ®Æc ®iÓm lμ xèp, liªn kÕt láng lÎo nªn nhanh chãng bÞ r·
vμ gi¶i phãng d−îc chÊt khi tiÕp xóc víi n−íc. Dùa trªn m« h×nh thiÕt kÕ ®−îc hç trî
bëi phÇn mÒm m¸y tÝnh, viªn nÐn gi¶i phãng nhanh acetaminophen ®· ®−îc bμo chÕ tù
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



15
®éng b»ng hÖ thèng 3DP. Viªn ®¹t ®é cøng 54,5 N/cm
2
vμ chØ mÊt 0,92% khèi l−îng
khi thö ®é bë cña viªn. §é r· cña viªn lμ 21,8 gi©y vμ kÕt qu¶ thö nghiÖm hoμ tan cho
thÊy 97,7% acetaminophen ®−îc ho tan sau 2 phót [111].
1.1.3.10. Ph−¬ng ph¸p xö lý sau khi dËp viªn
Xö lý Èm
Nghiªn cøu cho thÊy khi mét ®−êng v« ®Þnh h×nh ®−îc xö lý Èm råi lμm kh« sÏ
chuyÓn thμnh d¹ng tinh thÓ. Sù biÕn ®æi nμy lμm t¨ng ®é cøng cña viªn [70].
Liu vμ CS. chÕ t¹o viªn hoμ tan nhanh b»ng c¸ch xö lý Èm. Qu¸ tr×nh gåm 4
b−íc: (1) dung dÞch polyme tan trong n−íc ®−îc dïng lμm t¸ d−îc dÝnh ®Ó t¹o h¹t chøa
d−îc chÊt vμ t¸ d−îc; (2) h¹t ®−îc dËp thμnh viªn; (3) viªn ®−îc lμm Èm ë ®é Èm 50-
100%; (4) lμm kh« viªn. §é cøng cña viªn thu ®−îc kho¶ng 0,5-12,0 kP vμ thêi gian r·
in vivo kho¶ng 1-40 gi©y [66].
Xö lý nhiÖt
Yoshio ®· bμo chÕ viªn r· nhanh b»ng ph−¬ng ph¸p chuyÓn pha alcol ®−êng.
Hçn hîp mét alcol ®−êng cã ®iÓm ch¶y cao lμ erythritol (®iÓm ch¶y: 122
o
C) vμ mét
alcol ®−êng cã ®iÓm ch¶y thÊp lμ xylitol (®iÓm ch¶y: 93 – 95
o
C) ®−îc dËp viªn d−íi
lùc nÐn thÊp. Viªn sau khi bμo chÕ ®−îc sÊy trong lß vi sãng ë 93
o
C trong 15 phót, sau
®ã ®−îc giữ ë ®iÒu kiÖn nhiÖt ®é 25
o
C vμ ®é Èm 65% trong 4 giê. Viªn nÐn thu ®−îc cã
®é cøng gÊp 4 lÇn so víi viªn tr−íc khi xö lý nhiÖt vμ thêi gian r· d−íi 30 gi©y. §iÒu
nμy ®−îc gi¶i thÝch lμ do khi sÊy viªn ë ®iÓm ch¶y cña xylitol, xylitol chuyÓn tõ pha
r¾n sang pha láng vμ bao quanh c¸c h¹t erythritol. Khi ®Ó ë ®iÒu kiÖn nhiÖt ®é thÊp,
xylitol hãa r¾n trë l¹i t¹o ra liªn kÕt bÒn v÷ng h¬n trªn bÒ mÆt h¹t erythritol, lμm t¨ng
®é cøng cña viªn. MÆt kh¸c, xylitol tan tèt trong n−íc nªn gióp viªn r· nhanh [110].
Lagoviyer vμ CS. thö nghiÖm lμm t¨ng ®é cøng cña viªn b»ng c¸ch bμo chÕ viªn
sö dông t¸ d−îc dÝnh lμ polyme tan trong n−íc nh− PEG (nhiÖt ®é nãng ch¶y tõ 50-
90
o
C) víi hμm l−îng 0,5-25% khèi l−îng viªn. Viªn ®−îc sÊy ë 50-100
o
C trong 3-45
phót ®Ó lμm tan ch¶y thμnh phÇn t¸ d−îc dÝnh råi ®Ó nguéi ®Õn nhiÖt ®é m«i tr−êng.
Viªn t¹o ra cã ®é bÒn c¬ häc tèt vμ r· nhanh trong 3-60 gi©y [64].


www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



16
1.1.4. Phương pháp đánh giá chất lượng viên nén giải phóng nhanh
Viên nén giải phóng nhanh phải đảm bảo đạt các chỉ tiêu của viên nén qui ước,
đồng thời phải đáp ứng được một số phép thử sau:
 Thời gian thấm ướt và chỉ số hấp thu nước
Khả năng thấm ướt liên quan chặt chẽ tới độ rã của viên. Thời gian thấm ngắn
chứng tỏ viên sẽ rã nhanh. Thời gian thấm ướt của viên được xác định như sau: Cho
10 ml nước vào một cái đĩa petri nhỏ (đường kính 10 cm), viên nén được đặt cẩn thận
vào giữa đĩa, ghi lại thời gian viên rã hoàn toàn.
Chỉ số hấp thu nước (water absorption ratio) R được tính theo công thức sau :
R = 100 (W
a
-W
b
) / W
b
(2)
Trong đó: W
a
là khối lượng viên sau khi thấm ướt, W
b
là khối lượng viên trước
khi thấm ướt [73]
 Độ rã
Phương pháp thử độ rã viên nén giải phóng nhanh rất đa dạng, tuỳ thuộc vào
loại viên giải phóng nhanh và cơ chế rã của viên. Đối với viên nén hoà tan, viên nén
phân tán trong nước và viên nén phân tán trong miệng, độ rã được thử theo chuyên
luận viên nén thông thường, viên phải rã hoàn toàn trong vòng 3 phút. Đối với viên sủi
bọt, độ rã được xác định bằng cách thả viên vào cốc chứa 200 ml nước tinh khiết ở 15
– 25
o
C, viên phải tạo ra nhiều bọt và thời gian rã của viên được tính cho tới khi phản
ứng sủi bọt kết thúc, viên rã hoặc phân tán hoàn toàn, không còn hạt kết vón và thời
gian rã không được quá 5 phút [4],[22].
Việc áp dụng các phương pháp thử độ rã thông thường bị hạn chế và không phù
hợp với các chế phẩm có thời gian rã quá nhanh. Theo như các khái niệm về viên giải
phóng nhanh, một số yêu cầu viên nén giải phóng nhanh phãi rã trong vòng một phút,
thực tế có nhiều chế phẩm đạt độ rã chỉ trong khoảng 5 – 30 giây. Do đó, phương pháp
thử độ rã áp dụng cho các viên rã nhanh cần phải được thay đổi cho thích hợp.
Bi Y. và cộng sự đã nghiên cứu phương pháp thử độ rã viên giải phóng nhanh
như sau: viên được đặt trong dụng cụ giỏ quay nhúng trong 900 ml môi trường nước ở
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



17
37
o
C, quay với tốc độ 100 vòng/phút. Độ rã được xác định là thời gian viên rã hoàn
toàn và khuếch tán hết ra khỏi giỏ [19].
Đối với viên tan trong miệng, độ rã của viên có thể được thử trực tiếp trên
người tình nguyện. Độ rã được xác định bằng giá trị trung bình thời gian thuốc rã hoàn
toàn trong miệng của 6 người tình nguyện [87].
 Thử nghiệm hoà tan
Hầu hết các viên giải phóng nhanh đều có độ xốp cao và chịu lực kém. Nhằm
đạt tương quan sinh học, thử nghiệm hoà tan áp dụng cho dạng viên hoà tan nhanh
thường được thực hiện theo chuyên luận của USP với môi trường hoà tan là acid HCl
0,1N hay các hệ đệm pH 4,5 và 6,8. Thiết bị cánh khuấy thích hợp nhất và thường
được lựa chọn nhiều hơn so với thiết bị giỏ quay bởi đặc tính cơ lý của viên nén. Tốc
độ khuấy thường được lựa chọn trong khoảng 25 – 75 vòng/phút. Thực tế cho thấy
dụng cụ cánh khuấy với tốc độ 50 rpm là thích hợp và được lựa chọn phổ biến nhất.
Khi viên hoà tan quá nhanh, có thể giảm tốc độ khuấy và tốc độ khuấy có thể tăng lên
khi thử hoà tan những viên có khối lượng trên 1 gam [59].
 Nghiên cứu tính hút ẩm
Nghiên cứu hấp phụ hơi ẩm cần được tiến hành để xác định rõ tính ổn định của
thuốc bởi có một số tá dược và dược chất có tính hút ẩm. Mười viên thuốc được đặt
phía trên calci clorid trong tủ sấy ở 37
o
C trong 24 giờ. Sau đó, viên được cân rồi đặt
trong điều kiện độ ẩm cao (RH 75%) và nhiệt độ phòng trong hai tuần. Các viên thử
được cân rồi tính tỷ lệ % tăng khối lượng viên [87].
 Nghiên cứu sinh khả dụng in vivo
Nghiên cứu in vivo viên giải phóng nhanh nhằm tìm hiểu tác động của thuốc ra
sao khi qua miệng và thực quản, nghiên cứu dược động học, hiệu quả điều trị và khả
năng chấp nhận được của dạng bào chế. Viên Zydis đạt hiệu quả điều trị tốt và dễ sử
dụng cho bệnh nhân, đặc biệt với đối tượng trẻ em hay bệnh nhân cần giảm đau nhanh.
Tất cả các thuốc bào chế theo kỹ thuật Zydis đều được hấp thu ngay từ khoang miệng
và màng nhầy thực quản, do đó sinh khả dụng của thuốc tăng đồng thời giảm được các
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



18
tác dụng phụ. Điều này đặc biệt có ý nghĩa với những dược chất bị chuyển hoá qua gan
lần đầu .
Viên giải phóng nhanh cũng đã được chứng minh là có cải thiện về đặc tính
dược động học so với các dạng bào chế rắn phân liều khác. Trường hợp viên
acetaminophen Flashtab đạt tốc độ hấp thu nhanh hơn rõ rệt so với viên thông thường
mặc dù có sinh khả dụng tương đương [24]. Viên giải phóng nhanh Panadol Actifast
đã được nghiên cứu bằng phương pháp dùng chất phát quang. Kết quả nghiên cứu cho
thấy viên Panadol Actifast làm tăng tốc độ tháo rỗng dạ dày cả trong hai trường hợp
NTN nhịn ăn hoặc ăn no, nhanh hơn nhiều so với viên Panadol thường. Đó cũng chính
là yếu tố giúp viên Panadol Actifast đạt được nồng độ đỉnh cao và nhanh hơn [58]
 Độ cứng của viên
Độ cứng của viên nén được xác định là lực gây vỡ viên ép theo đường kính
(viên tròn) hoặc chiều dài (viên hình trụ). Viên nén giải phóng nhanh thường xốp và
kém chịu lực. Tuy nhiên, thực tế đòi hỏi viên phải đảm bảo độ cứng nhất định để tránh
bị sứt mẻ, bị mài mòn hay vỡ trong quá trình vận chuyển và bảo quản thuốc [87].
1.2. Tổng quan về paracetamol
1.2.1. Công thức, tính chất
- Công thức hoá học

Công thức phân tử: C
8
H
9
NO
2

Phân tử lượng: 151,2
Tên khoa học: N- (4-hydroxyphenyl) acetamid
Tên khác: Acetaminophen
- Tính chất vật lý
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



19
Paracetamol tồn tại dưới dạng bột kết tinh màu trắng, không mùi, vị hơi đắng.
Paracetamol rất kém chịu nén. Nhiệt độ nóng chảy nằm trong khoảng 168-172
o
C.
Dung dịch bão hoà của paracetamol trong nước có pH khoảng 5,3-6,8. Độ tan của
paracetamol: 1/70 trong nước lạnh 25
o
C, 1/20 trong nước nóng. Paracetamol tan trong
methanol, dimethylformmamid, ethylen diclorid, ethyl acetat, PEG và trong dung dịch
kiềm, ít tan trong ete và cloroform [3].
- Tính chất hoá học
Paracetamol thể hiện tính chất hoá học của nhân thơm và nhóm hydroxy
phenol. Paracetamol còn thể hiện tính chất đặc trưng của nhóm chức amid là phản ứng
thuỷ phân khi có mặt xúc tác acid hay base tạo ra 4-aminophenol (4-AP). Chất này dễ
bị oxy hoá tiếp tạo thành p-benzoquinonimin có màu. Giới hạn 4-AP được xác định
bằng HPLC, sắc ký lớp mỏng hay bằng phép đo nitrit [3].
Paracetamol có thể định lượng bằng phép đo nitrit hoặc đo độ hấp thụ tử ngoại
trong môi trường methanol hoặc môi trường kiềm. Phương pháp định lượng
paracetamol bằng HPLC cũng được sử dụng phổ biến để định lượng paracetamol trong
chế phẩm và dịch sinh học cũng như để phân tách và định lượng các tạp chất phân huỷ
của paracetamol [98].
- Độ ổn định
Độ ổn định của paracetamol trong nước chủ yếu liên quan đến phản ứng thuỷ
phân khi có mặt xúc tác acid hay base. Tốc độ thuỷ phân phụ thuộc trực tiếp vào nồng
độ paracetamol và không phụ thuộc nồng độ ion. Trong dung dịch, paracetamol ổn
định nhất ở pH từ 5-7. Ánh sáng, nhiệt độ và các chất oxy hoá cũng là tác nhân thúc
đẩy phản ứng thuỷ phân paracetamol. Paracetamol ít hấp thu hơi ẩm trong không khí,
kể cả khi độ ẩm lên tới 90% ở 25
o
C [105].
1.2.2. Tác dụng dược lý
Paracetamol là thuốc giảm đau và hạ sốt hữu hiệu, nhưng không có tác dụng
chống viêm như các thuốc giảm đau chống viêm không steroid khác. Paracetamol là
thuốc giảm đau tác động ngoại vi do ức chế sinh tổng hợp prostaglandin ở hệ thần kinh
trung ương. Paracetamol làm giảm thân nhiệt của người bệnh sốt, nhưng hiếm khi làm
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



20
giảm thân nhiệt ở người bình thường. Thuốc tác động lên vùng dưới đồi gây hạ nhiệt,
toả nhiệt tăng do giãn mạch và tăng lưu lượng máu ngoại biên [5].
1.2.3. Dược động học
Paracetamol có thể được sử dụng dưới dạng uống, tiêm hoặc đặt trực tràng. Ở
liều bình thường, paracetamol dung nạp tốt theo đường uống, sinh khả dụng tuyệt đối
trong khoảng 62 – 89% [56]. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt trong vòng 10 đến
60 phút sau khi uống. Thuốc phân bố nhanh và đồng đều trong phần lớn các mô của cơ
thể. Khoảng 25% paracetamol trong máu kết hợp với protein huyết tương. Paracetamol
bị chuyển hóa rất nhanh chủ yếu qua gan thành sản phẩm liên hợp với glucuronid và
sulphat (paracetamol glucuronid và paracetamol sulfat). Một phần nhỏ bị N-hydroxyl
hoá bởi cytochrom P
450
tạo nên N-acetyl-benzoquinonimin (NAPQI). Paracetamol thải
trừ chủ yếu qua nước tiểu. Thời gian bán thải của paracetamol là 1,25 - 3giờ [5].
Khoảng nồng độ thuốc trong huyết tương đạt được hiệu quả tác dụng giảm đau
là 5 – 20 μg/ml và hạ sốt là 10 – 20 μg/ml. Khi dùng quá liều paracetamol (trên 159
mg/kg cân nặng hoặc 10 g), NAPQI tích tụ gây phá huỷ tế bào gan, dẫn đến suy gan
nặng và có thể gây hoại tử ống thận. Một số nghiên cứu cho thấy, ngộ độc gan bắt đầu
khi nồng độ paracetamol trong huyết tương lên tới 120 μg/ml sau 4 giờ uống thuốc và
gan bị phá huỷ nhanh chóng nếu nồng độ thuốc tới 200 μg/ml [79].
Các thông số dược động học của paracetamol rất có ý nghĩa trong việc lựa chọn
phương pháp định lượng paracetamol phục vụ nghiên cứu và công tác điều trị. Trường
hợp chẩn đoán ngộ độc cấp, phương pháp lựa chọn phải có giới hạn định lượng cao.
Ngược lại, phương pháp được lựa chọn trong các nghiên cứu dược động học yêu cầu
phải có giới hạn định lượng thấp đồng thời có khoảng nồng độ tuyến tính thích hợp để
có thể hoạch định được chương trình lấy mẫu máu
1.2.4. Chỉ định, chống chỉ định, tác dụng không mong muốn
- Chỉ định và liều dùng
Paracetamol được sử dụng rộng rãi trong điều trị các chứng sốt và đau nhẹ hoặc
đau vừa như: đau đầu, đau răng, đau dây thần kinh, đau do chấn thương, thấp khớp...
- Người lớn: 200-500 mg/lần x 2-3 lần/ngày. Tối đa: 1g/lần; 3g/24 giờ.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



21
- Trẻ em: 60-325 mg/lần x 3-4 lần/ngày tuỳ theo tuổi [5]
1.2.5. Một số nghiên cứu về viên paracetamol giải phóng nhanh
 Nghiên cứu bào chế và dược động học
- Trên thế giới:
Paracetamol là dược chất ít tan trong nước, vì vậy đã có nhiều nghiên cứu
nhằm cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan với mục đích làm tăng sinh khả dụng của
thuốc. Hong Wen và CS. đã nghiên cứu tương tác giữa PVP với paracetamol và nhận
thấy, PVP tạo liên kết hydro làm thay đổi bề mặt tinh thể của paracetamol, giúp dược
chất trở nên thân nước hơn và độ tan tăng lên đáng kể [48]. Nghiên cứu của Abdelbary
và CS sử dụng tá dược dính thân nước (Superpolystate, PEG-6-stearate) vừa giúp viên
paracetamol rã nhanh (40 ± 2 giây), vừa đảm bảo độ cứng của viên (47,9 ± 2,5 N) [9].
Mizumoto và CS đã bào chế viên nén rã nhanh với paracetamol làm dược chất.
Tác giả sử dụng hai loại bột đường: một loại có khả năng chịu nén tốt nhưng rã chậm
(mannitol, lactose) được sử dụng dưới dạng dung dịch chứa mầm tinh thể làm tá dược
dính, một loại có khả năng chịu nén kém nhưng rã nhanh (maltose). Viên sau khi dập
có có độ cứng thấp (1,7 kp) nhưng thời gian rã rất nhanh (khoảng 20 giây). Khi để
trong điều kiện nhiệt độ 25
o
C và độ ẩm 70% trong 18 giờ, độ cứng của viên tăng lên
5,8 kP trong khi thời gian rã vẫn không quá 20 giây [70].
Cilurzo và CS đã nghiên cứu và đánh giá tính chất của màng hoà tan nhanh
chứa dược chất paracetamol bào chế bằng kỹ thuật đùn nóng chảy sử dụng cốt
maltodextrin. Trong môi trường đệm phosphat pH 5,8, hơn 50% lượng paracetamol
được hoà tan sau 5 phút và hoà tan hoàn toàn sau 10 phút. Kết quả đánh giá in vivo cho
thấy màng paracetamol rã trong vòng 1 phút. Các giá trị AUC và C
max
của màng này
đều cao hơn so với dạng siro [29].
Độ hoà tan của viên paracetamol (hàm lượng 500 mg) do hãng
GlaxoSmithKline sản xuất, sử dụng natri bicarbonat làm tá dược sủi nội đã được
Rostami-Hodjegan và CS. so sánh với các dạng viên paracetamol quy ước khác. Kết
quả cho thấy viên chứa natri bicarbonat hoà tan nhanh hơn hẳn so với viên
paracetamol quy ước và ít phụ thuộc vào tốc độ khuấy. Đồng thời, sinh khả dụng của
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



22
viên nghiên cứu cũng cao hơn viên quy ước, thể hiện ở giá trị T
max
ngắn hơn (45 phút
so với 120 phút ở nhóm người ăn và 25 phút so với 55 phút ở nhóm người nhịn ăn) và
Cmax cao hơn (24 μg/ml so với 18 μg/ml) [60]. Kết quả tương tự cũng thu được trong
các nghiên cứu của Kelly [58] và Ibánez [49].
Grattan và CS so sánh sinh khả dụng của paracetamol từ hai chế phẩm viên nén
paracetamol (hàm lượng 500 mg) quy ước và ba chế phẩm paracetamol (500 mg) lần
lượt chứa 400 mg , 630 mg và 375 mg natri bicarbonat. Kết quả cho thấy công thức
chứa 630 mg natri bicarbonat có tốc độ hấp thu paracetamol nhanh hơn so với cả viên
nén quy ước và viên paracetamol sủi bọt. Công thức chứa 400 mg natri bicarbonat
cũng giúp tăng tốc độ hấp thu paracetamol so với viên quy ước, nhưng không có sự
khác biệt so với viên paracetamol sủi bọt. Công thức chứa 375 mg natri bicarbonat có
tốc độ hấp thu dược chất tương đương so với viên nén quy ước [71], [83]. Tốc độ hấp
thu dược chất từ các mẫu viên chứa natri bicarbonat tăng lên có thể do tăng tốc độ tháo
rỗng dạ dày, giúp dược chất di chuyển nhanh hơn tới vị trí hấp thu là ruột non [40].
Burnett và CS sử dụng viên paracetamol (hàm lượng 500 mg) chứa 630 mg
natri bicarbonat để giảm đau cho bệnh nhân viêm họng cấp và nhận thấy tác dụng
giảm đau đạt được khoảng 15 phút sau khi uống. Không có sự khác biệt khi uống lúc
no và đói. Tác dụng giảm đau sau 6 giờ tốt hơn hẳn so với nhóm chứng [25].
Với liều uống một viên nén 500 mg, paracetamol đạt nồng độ đỉnh trong huyết
tương C
max
= 9,47 ± 4,18 μg/ml sau thời gian T
max
= 35,6 ± 27,7 phút [82]. Grattan và
CS nghiên cứu sinh khả dụng trên hai biệt dược viên nén paracetamol với liều 1000
mg paracetamol, kết quả cho thấy T
max
= 110 ± 28 phút và C
max
= 20,4 ± 3,2 μg/ml đối
với viên Paralen, còn Panadol thì cho C
max
= 17,02 ± 6,04 μg/ml sau thời gian T
max

khoảng 35 – 77 phút [40]
Gần đây, một nghiên cứu dược động học paracetamol trên người Nhật cũng
cho kết quả tương tự (Tmax = 0,5 ± 0,1 giờ và Cmax = 17,7 ± 3,3 μg/ml) [85].
- Trong nước:
Lê Đình Quang và CS đã nghiên cứu bào chế viên nén giải phóng nhanh chứa
paracetamol và ibuprofen. Các tác giả đã tìm cách cải thiện độ tan của nguyên liệu
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



23
bằng cách phân tán paracetamol trong propylen glycol 25% và đồng kết tủa ibuprofen
với PEG và sorbitol, sau đó sử dụng nguyên liệu đã được tác động để bào chế viên
nén. Bằng cách sử dụng phối hợp các tá dược siêu rã là natri starch glycolat và
croscarmellose, các tác giả đã bào chế được viên nén giải phóng 93,9% lượng
paracetamol và 86,5% lượng ibuprofen sau 3 phút [8].
Tuy nhiên, các nghiên cứu trên mới chỉ dừng lại ở khảo sát bước đầu, chưa ứng
dụng được để đưa vào sản xuất và lưu thông trên thị trường. Cho tới nay, Việt Nam
cũng chưa có nghiên cứu nào về dược động học của paracetamol.
1.2.6. Phương pháp định lượng paracetamol
1.2.6.1. Định lượng paracetamol nguyên liệu và chế phẩm
 Phương pháp chuẩn độ
Paracetamol được định lượng bằng phương pháp chuẩn độ trong nhiều năm
trước khi ra đời của các phương pháp đo quang hay HPLC. Cho tới nay, hầu hết các
dược điển vẫn hướng dẫn qui trình định lượng paracetamol nguyên liệu theo phương
pháp chuẩn độ bằng dung dịch amoni ceri (IV) sulfat với thuốc thử feroin . Nguyên tắc
của phương pháp là thuỷ phân paracetamol trong môi trường acid sulfuric tạo p-
aminophenol, sản phẩm thuỷ phân này được chuẩn độ bằng dung dịch amoni ceri (IV)
sulfat với chỉ thị màu là feroin. Lượng paracetamol được tính căn cứ vào thể tích dung
dịch amoni ceri (IV) sulfat đã sử dụng.
Phương pháp chuẩn độ nêu trên cũng được áp dụng để định lượng paracetamol
trong chuyên luận viên đạn paracetamol ghi trong DĐVN IV, BP 2009.
 Phương pháp so màu
Nhiều phương pháp so màu định lượng paracetamol đã được nghiên cứu,
thường dựa trên phản ứng thuỷ phân paracetamol thành p-aminophenol, chất này sẽ
chuyển thành hợp chất có màu qua một phản ứng thích hợp. Cổ điển là các phương
pháp dùng phản ứng tạo indophenol, tạo base Shiff, nitro hoá rồi tạo phức chelat với
cobalt (II) và đồng (II), oxy hoá, phản ứng diazo hoá hay phản ứng thay đổi pH [33].
Tuy nhiên, hầu hết các phương pháp này đều phức tạp, mất thời gian do phải thực hiện
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



24
bước thuỷ phân paracetamol tạo sản phẩm p-aminophenol bằng cách đun nóng với
acid vô cơ trong khoảng 2 giờ, sau đó áp dụng các bước đo tiêu chuẩn với amin thơm.
Verma và CS nghiên cứu ra phương pháp đo nhanh và đơn giản hơn, dựa trên
phản ứng paracetamol với 2-iodylbenzoat trong môi trường acid loãng, chỉ trong thời
gian chưa đầy một phút, phản ứng tạo ra hợp chất màu vàng cam có độ hấp thu cực đại
444 nm [103].
Cekic S.D và CS sử dụng kiềm để thuỷ phân paracetamol thành p-aminophenol
và oxy hoá tiếp thành benzoquinoneimin, chất này phản ứng với tiron tạo phức hợp
indophenol xanh lá cây. Phức hợp thu được sẽ bền vững nếu thêm dung dịch đồng hoá
trị II và có hấp thụ cực đại ở bước sóng 601 nm trong môi trường kiềm [27].
Gần đây, H. Filik và CS đề xuất một thuốc thử mới có tên khoa học là 2,2-(1,4-
phenylenedivinylene)bis-8- hydroxyquinoline, chất này phản ứng với p-aminophenol
tạo thành phức hợp có màu xanh lam [36]. Các phương pháp so màu phức tạp, mang
tính thủ công và độ chính xác thường không cao. Nhược điểm của các phương pháp
này là phản ứng thuỷ phân đòi hỏi nhiệt độ cao. Phản ứng phải được bố trí trong một
bình làm nóng hoặc lò vi sóng. Các chất sau khi phản ứng lại phải qua một bộ phận
làm lạnh về nhiệt độ phòng.
Phương pháp so màu định lượng paracetamol rất phong phú. Tuy nhiên khả
năng ứng dụng chưa cao bởi qui trình thực hiện phức tạp, đòi hỏi phải có thuốc thử
chuẩn và độ chính xác không cao. Hơn nữa, phương pháp so màu chỉ áp dụng được
với các mẫu đơn thành phần.
 Phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại
Phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại dựa trên khả năng hấp thụ tia tử ngoại
của paracetamol trong các dung dịch nước (trung tính, kiềm hay acid) hay trong các
dung môi hữu cơ. Hấp thụ cực đại của paracetamol tại các bước sóng khác nhau tuỳ
thuộc vào dung môi, thường giao động trong khoảng 200 – 300 nm. Định lượng
paracetamol bằng phương pháp đo độ hấp thụ tử ngoại trực tiếp đã được đưa vào Dược
điển. Nhật XV hướng dẫn định lượng paracetamol nguyên liệu bằng phương pháp đo
quang dung dịch paracetamol trong nước ở bước sóng 244 nm [51]. Dược điển Việt
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



25
Nam IV và BP 2009 hướng dẫn định lượng paracetamol trong viên nén bằng cách đo
quang phổ hấp thụ của dung dịch paracetamol trong môi trường kiềm NaOH 0,01M ở
bước sóng 257 nm. Paracetamol được hoà tan trong NaOH 0,1 M rồi pha loãng với
nước để được dung dịch có nồng độ khoảng 75 μg/ml và mẫu trắng là dung dịch
NaOH 0,01M [3], [22].
Phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại đơn giản và dễ thực hiện, được ứng
dụng rộng rãi để định lượng paracetamol trong nguyên liệu cũng như các chế phẩm
đơn chất. Đo quang phổ tử ngoại cũng là kỹ thuật phổ biến nhất được sử dụng kết hợp
với các kỹ thuật tách chiết khác để định lượng paracetamol trong các chế phẩm đa
thành phần cũng như trong các mẫu dịch sinh học.
 Phương pháp quang phổ huỳnh quang
Bản chất paracetamol trong dung dịch nước là không phát quang. Tuy nhiên,
khi cho phản ứng với một số thuốc thử oxy hoá sẽ tạo thành dẫn xuất có khả năng phát
quang. Trên cơ sở đó, paracetamol đã được định lượng bằng phương pháp đo quang
phổ huỳnh quang với giới hạn định lượng thấp. Ce(IV) được sử dụng làm thuốc thử
oxy hoá và định lượng paracetamol thông qua xác định lượng Ce(II) tạo thành từ
Ce(IV). Các thuốc thử oxy hoá khác thường được sử dụng là: fluorescamin [13],
dansyl chloride , 1-Nitroso-2-naphthol, và natri hexacyano Fe(III) [76].
Gần đây, một số thí nghiệm ban đầu cho thấy paracetamol có phát quang ở thể
rắn. Điều này rất thuận lợi, thực tế là paracetamol có thể định lượng trực tiếp bằng
phương pháp đo quang phổ huỳnh quang trong khoảng bước sóng 333 – 382 nm ở
dạng bột lẫn với các tá dược (lactose, tinh bột, PVP, talc hay acid stearic) mà không
cần phải qua bất kỳ phản ứng hoá học nào [31].
 Phương pháp quang hoá
Các phép phân tích quang hoá đo quang phổ ánh sáng phát ra bằng phản ứng
hoá học của chất phân tích với thuốc thử hoá phát quang. Kỹ thuật quang hoá được
biết đến nhiều là các phản ứng luminol, peroxyoxalat và lucigenin và chủ yếu áp dụng
với các mẫu phân tích là hợp chất vô cơ nên phạm vi ứng dụng trong dược phẩm rất
hạn chế. Trong thời gian gần đây có một số dược phẩm đã định lượng được bằng kỹ
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



26
thuật quang hoá dòng chảy liên tục và rất có triển vọng. Alapont A.G. và CS đã công
bố phương pháp định lượng gián tiếp paracetamol sử dụng hệ luminol-H
2
O
2
-Fe(CN)
6

3−
. Thuốc thử tris(2,2’-bipyridyl)Ru(II) cũng được sử dụng dựa trên cơ sở phản ứng
oxy hoá thành phức hợp Ru(III) [13]. Tuy nhiên, giới hạn phát hiện của những phương
pháp này không cao (1,0 and 2,5 μg/ml) và đã có nhiều nỗ lực trong nghiên cứu nhằm
tăng độ nhạy. Kết quả là sự ra đời của một phương pháp định lượng paracetamol đơn
giản, dựa trên phản ứng hoá phát quang của paracetamol trong hệ luminol-KMnO4,
cường độ ánh sáng phát ra được khuyếch đại nhờ sự có mặt của Mn(II) [31].
 Phương pháp sắc ký
Sắc ký là kĩ thuật phân tích khai thác sự khác biệt trong phân bố giữa pha động
và pha tĩnh để tách các thành phần trong hỗn hợp. Các thành phần của hỗn hợp có thể
tương tác với pha tĩnh dựa trên điện tích, độ tan tương đối và tính hấp phụ. Kỹ thuật
sắc ký được ứng dụng nhiều nhất trong phân tích định lượng hiện nay là sắc ký lỏng
hiệu năng cao (HPLC).
HPLC được lựa chọn trong định lượng paracetamol trong các chế phẩm, đặc
biệt là các chế phẩm phối hợp do có tính đặc hiệu cao và khả năng phân tách các chất
rất tốt. Tất cả các chuyên luận về các chế phẩm phối hợp trong các dược điển đều
hướng dẫn định lượng paracetamol bằng phương pháp HPLC. Dược điển Mỹ 30 có tới
22 chuyên luận các chế phẩm paracetamol bao gồm các dạng bào chế đơn hoặc đa
thành phần, tất cả đều qui định áp dụng HPLC trong định lượng paracetamol [100].
 Phương pháp điện di mao quản
Nguyên lý của phép phân tích điện di mao quản (CE) là dựa trên khả năng di
chuyển của các hạt mang điện tích trong một ống mao quản dưới tác dụng của điện
trường. CE là một kỹ thuật phân tách mới, cho phép phân tách các phân tử sinh học mà
HPLC không thực hiện được.
Paracetamol cũng được định lượng phân tách đồng thời với các dược chất khác
như pseudoephedrin và dextromethorphan cùng có trong các chế phẩm điều trị cảm
cúm. CE được thực hiện trong dung dịch đệm natri phosphat 20 mmol/l (pH 7), ba
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



27
thành phần được phân tách trong vòng 5 phút và được đo ở bước sóng UV 200 nm
[86].
1.2.6.2. Định lượng paracetamol trong dịch sinh học
Paracetamol được hấp thu nhanh sau khi uống và được phân bố khắp hầu hết
các dịch trong cơ thể. Hai sản phẩm chuyển hoá chủ yếu là dạng sulfat và glucuronat.
Khoảng 90% liều điều trị được thải trừ qua đường nước tiểu trong vòng 24 giờ, chỉ có
1 - 4% được thải trừ dưới dạng không đổi.
C¸c ph−¬ng ph¸p ph©n tÝch ®−îc dïng phæ biÕn ®Ó ®Þnh l−îng paracetamol
trong dÞch sinh häc lμ ph−¬ng ph¸p s¾c ký láng hiÖu n¨ng cao. HPLC cã kh¶ n¨ng ph¸t
hiÖn d−îc chÊt lÉn trong c¸c chÊt néi sinh cã trong dÞch sinh häc.
Dịch sinh häc th−êng ®−îc lÊy lμm mÉu ph©n tÝch ®Þnh l−îng thuèc ®a phÇn lμ
huyÕt t−¬ng, huyÕt thanh hoÆc n−íc tiÓu cã lẫn rất nhiều tạp chất h÷u c¬. V× vËy, mÉu
ph¶i ®−îc xö lý tr−íc khi ®em ®Þnh l−îng.
 Xử lý mẫu
Mục đích của bước xử lý mẫu gồm giải phóng thuốc khỏi dạng liên hợp với
protein huyết tương và tách thuốc khỏi protein và các chất cản trở có trong dịch sinh
học.
Acid hoặc kiềm đặc thường được sử dụng để tách thuốc ra khỏi dạng liên hợp
với protein. Một số không bÒn trong m«i tr−êng kiÒm hoÆc acid cã thÓ ®−îc thuû ph©n
b»ng c¸c enzym thÝch hîp.
+ Xö lý mÉu b»ng tña protein
Protein trong dÞch sinh häc cã thÓ ®−îc tña b»ng mét sè acid nh− acid
tricloacetic, acid percloric, acid tungstic hoÆc b»ng dung m«i h÷u c¬ nh−: methanol,
acetonitril hoÆc sö dông biÖn ph¸p siªu läc. Sau khi tña protein, hçn hîp ®−îc ly t©m
ë tèc ®é cao (kho¶ng 8.000 – 12.000 vßng/phót), g¹n lÊy dÞch trong, läc qua mμng läc
0,45 mcm råi tiÕn hμnh ph©n tÝch.
Ph−¬ng ph¸p xö lý mÉu b»ng tña protein cã −u ®iÓm lμ ®¬n gi¶n, dÔ thùc hiÖn,
kh«ng ®ßi hái nhiÒu m¸y mãc, thiÕt bÞ, tiÕt kiÖm thêi gian, chi phÝ vμ th−êng cã hiÖu
suÊt cao. Tuy nhiªn, tña protein b»ng acid m¹nh cã thÓ ph¸ huû cÊu tróc cña mét sè
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



28
d−îc chÊt. Ph−¬ng ph¸p tña protein b»ng dung m«i h÷u c¬ (methanol, acetonitril )
kh«ng phï hîp khi nång ®é thuèc trong dÞch sinh häc qu¸ thÊp cÇn lμm giμu v× l−îng
dung m«i h÷u c¬ sö dông th−êng lín gÊp nhiÒu lÇn so víi thÓ tÝch mÉu dÉn ®Õn nång
®é d−îc chÊt bÞ pha lo·ng.
Mét sè nhμ nghiªn cøu ®· xö lý mÉu paracetamol trong huyÕt t−¬ng b»ng
ph−¬ng ph¸p tña protein víi acid percloric [55] với nồng độ 30% .
C«ng tr×nh nghiªn cøu cña Schwenzer v Kathryn S. ®· chøng minh r»ng mÉu
huyÕt thanh hay huyÕt t−¬ng sau khi ®−îc xö lý b»ng 1,4 – 2 lÇn thÓ tÝch acetonitril,
propionitrile, tetrahydrofuran hay hçn hîp cña chóng lμ thu ®−îc dÞch næi trong, ®¸p
øng cho viÖc ph©n tÝch c¸c thuèc [69].
+ Xö lý mÉu b»ng ph−¬ng ph¸p chiÕt láng láng
ChiÕt láng – láng lμ ph−¬ng ph¸p t¸ch c¸c chÊt tõ mét hçn hîp dùa trªn sù
ph©n bè cña chÊt tan trong 2 dung m«i kh«ng ®ång tan víi nhau, th−êng lμ n−íc vμ
dung m«i h÷u c¬ (®−îc gäi lμ pha n−íc vμ pha dÇu). ChÊt tan sÏ chuyÓn tõ dung m«i
nμy sang dung m«i kh¸c cho ®Õn khi ®¹t tr¹ng th¸i c©n b»ng. Để chiết hết lượng dược
chất trong mẫu, quá trình chiết có thể được thực hiện hai hoặc nhiều lần trên một mẫu.
Dịch chiết sẽ được cô tới cắn rồi pha lại bằng dung môi thích hợp để định lượng. ¦u
®iÓm cña ph−¬ng ph¸p chiÕt láng – láng lμ dÔ thùc hiÖn, chi phÝ thÊp. Nồng độ mẫu
định lượng có thể tăng lên tuỳ thuộc vào lượng dung môi pha lại mẫu trước khi định
lượng. Khã kh¨n th−êng gÆp khi chiÕt láng – láng lμ qu¸ tr×nh t¸ch líp ®«i khi diÔn ra
rÊt chËm vμ kÐm, cã hiÖn t−îng nhò ho¸ ë bÒ mÆt tiÕp xóc. Ng−êi ta xö lý b»ng c¸ch ®Ó
ë nhiÖt ®é thÊp hoÆc sö dông m¸y ly t©m. Giai ®o¹n bay h¬i dung m«i h÷u c¬ cÇn cã
thiÕt bÞ thæi khÝ nit¬ ®Ó tr¸nh qu¸ tr×nh oxy ho¸ d−îc chÊt.
+ Xö lý mÉu b»ng ph−¬ng ph¸p chiÕt pha r¾n
ChiÕt pha r¾n lμ mét kü thuËt xö lý mÉu tiªn tiÕn, sö dông mét pha r¾n vμ mét
pha láng ®Ó t¸ch mét hay nhiÒu chÊt cÇn ph©n tÝch tõ mét dung dÞch. ¦u ®iÓm cña
ph−¬ng ph¸p chiÕt pha r¾n lμ hiÖu qu¶ h¬n so víi chiÕt láng – láng, ®é tinh khiÕt cña
dÞch chiÕt cao, cã thÓ chiÕt víi thÓ tÝch mÉu nhá cì 0,5 ml. ChiÕt pha r¾n gi¶i quyÕt
®−îc nhiÒu khã kh¨n mμ ph−¬ng ph¸p chiÕt láng – láng th−êng gÆp nh− sù t¸ch líp
kh«ng hoμn toμn, hiÖu suÊt thÊp, ph¶i sö dông nhiÒu dông cô thuû tinh ®¾t tiÒn, bá ®i
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



29
l−îng lín dung m«i h÷u c¬. Nh−îc ®iÓm cña ph−¬ng ph¸p chiÕt pha r¾n lμ cã gi¸ thμnh
cao, ch−a phï hîp víi ®iÒu kiÖn thùc tÕ ë c¸c n−íc ®ang ph¸t triÓn nh− ViÖt Nam.
 Phân tích định lượng
Sau khi đã được xử lý loại thành phần protein, có thể áp dụng hầu hết các
phương pháp định lượng chế phẩm để xác định paracetamol trong mẫu phân tích.
- Các phương pháp đo quang
Một số phương pháp so màu cũng đã được nghiên cứu thành công để định
lượng paracetamol trong mẫu huyết tương, huyết thanh và nước tiểu. Phương pháp
phân tích paracetamol trong mẫu huyết thanh khá phổ biến trong thế kỷ 19 là dựa trên
phản ứng nitrat hoá. Paracetamol được phản ứng với acid nitric tạo 2-nitro 4-
acetamidophenol, chất này trong môi trường kiềm có phổ hấp thụ cực đại ở bước sóng
430 nm [21].
Paracetamol cũng đã được định lượng trong mẫu nước tiểu bằng phương pháp
so màu. Mẫu nước tiểu được xử lý bằng cách thuỷ phân bằng acid hoặc enzym thành
p-aminophenol, sau đó cho tác dụng với o-cresol trong môi trường kiềm thành dẫn
xuất có màu đỏ, đo được ở bước sóng 620 nm. Thời gian thực hiện qui trình phân tích
bị kéo dài chủ yếu bởi phản ứng thuỷ phân và lên tới 30 phút mỗi mẫu. Một nhược
điểm nữa của phương pháp này là nguy cơ bị nhiễu do N-acetylcystein (thuốc giải độc
paracetamol) và có thể dẫn tới kết quả sai hoặc âm tính khi phân tích mẫu nước tiểu.
Mục tiêu đặt ra là phát triển các phương pháp mới khắc phục được hai nhược điểm
chính nêu trên: thời gian phản ứng thuỷ phân và nhiễu bởi N-acetylcystein [104].
Đo quang phổ hấp thụ tử ngoại vẫn là phương pháp được sử dụng chủ yếu để
định lượng paracetamol trong các mẫu sau khi đã được xử lý.
- Các phương pháp sắc ký
Phương pháp được ưa dùng nhất trong phân tích nồng độ paracetamol trong
huyết tương là HPLC. Bên cạnh một số phương pháp chỉ thích hợp với các chế phẩm
bào chế thì có rất nhiều phương pháp định lượng paracetamol trong các dịch sinh học.
Tuy nhiên, đa số các phương pháp là áp dụng cho mức nồng độ gây độc, theo dõi nồng
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



30
độ điều trị. Chỉ có một số phương pháp có đủ độ nhạy để có thể xác định được các
mức nồng độ thấp theo yêu cầu của các nghiên cứu về dược động học.
Các qui trình định lượng thường đòi hỏi ít nhất 1 ml huyết tương. Điều này
không thuận lợi đối với các nghiên cứu dược động học các chế phẩm phối hợp vì đòi
hỏi phải lấy một lượng máu lớn, gây phiền phức cho người tham gia nghiên cứu. Vì
vậy, xu hướng nghiên cứu là tìm ra những kỹ thuật có độ nhạy cao và không tốn nhiều
mẫu.
M.A. Campanero và CS công bố một phương pháp sắc ký lỏng nhanh và đơn
giản định lượng paracetamol trong huyết tương. p-Propionamidophenol được sử dụng
làm chất chuẩn nội. Paracetamol được chiết từ mẫu huyết tương bằng ethyl acetat. Pha
động bao gồm acetonitril và dung dịch KH
2
PO
4
0,005M và phát hiện ở bước sóng 242
nm. Phương pháp có giới hạn định lượng dưới thấp (0,05 µg/ml) và chỉ cần 0,1 ml
huyết tương [26].
Một số phương pháp HPLC với detector UV không chỉ định lượng được
paracetamol mà còn có thể định lượng được đồng thời một số thành phần khác có
trong mẫu huyết tương như các chất chuyển hoá của paracetamol trong cơ thể hoặc các
dược chất khác khi bệnh nhân uống thuốc hỗn hợp nhiều thành phần.
- Phương pháp điện di mao quản
CE ưu việt hơn sắc lý lỏng bởi thời gian phân tách nhanh hơn, không ô nhiễm
bởi dung môi và chi phí thấp hơn. CE được ứng dụng rộng rãi trong phân tích định
lượng các thuốc. Paracetamol và các chất chuyển hoá của nó trong cơ thể đã được theo
dõi bằng phương pháp CE, đo được nồng độ paracetamol trong khoảng 0,5 – 100μg/ml
[20]. Tương tự như vậy, paracetamol và các chất chuyển hoá trong mẫu nước tiểu
được định lượng bằng hệ thống CE-UV với dung dịch đệm borat 50 nM (pH 9,4) [45].
- Phương pháp phân tích miễn dịch
Phân tích miễn dịch được sử dụng để phát hiện hoặc định lượng các chất trong
máu hoặc các mẫu dịch sinh học dựa trên phản ứng miễn dịch. Từ năm 1984, Hepler
và CS đã nghiên cứu kỹ thuật phân tích miễn dịch enzym đồng nhất và ứng dụng định
lượng paracetamol trong mẫu huyết thanh trong khoảng nồng độ 10 – 200 μg/ml [46].
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



31
Tiếp đến là phương pháp phân tích miễn dịch huỳnh quang (FPIA) của Koizumi và
CS, định lượng paracetamol trong mẫu huyết tương [61] .
Ưu điểm nổi bật của các phương pháp phân tích miễn dịch là rất nhanh, dễ thực
hiện, kết quả thu được có độ đặc hiệu và độ nhạy cao, không bị nhiễu bởi các chất
khác và đặc biệt là không phải xử lý mẫu trước khi phân tích. FPIA có thể phân tích
paracetamol trong khoảng nồng độ 15 – 333 μg/ml [32]. Việc ứng dụng phương pháp
FPIA định lượng paracetamol trong dịch sinh học thường được tiến hành ở các cơ sở
điều trị sẵn có máy sinh hoá, phục vụ cho việc chuẩn đoán khẩn cấp những ca ngộ độc
paracetamol và theo dõi nồng độ thuốc trong máu. Phương pháp này không thích hợp
với các nghiên cứu dược động học vì độ nhạy thấp và giá thành cao.
1.3. Nghiên cứu sinh khả dụng và tương đương sinh học
1.3.1. Đánh giá độ hoà tan in vitro
Độ hoà tan in vitro đánh giá quá trình hòa tan giải phóng dược chất từ dạng
thuốc. Các dược điển của nhiều nước (Mỹ, Anh…) đã qui định thử độ hòa tan dược
chất thành một tiêu chuẩn chất lượng của các dạng thuốc rắn. Mặc dù phép thử độ hòa
tan có mô phỏng một số điều kiện sinh học nhưng vẫn còn khác xa so với thực tế. Vì
vậy, độ hoà tan in vitro chưa phải là SKD thực sự do chưa đánh giá đầy đủ hiệu quả
lâm sàng của chế phẩm. Tuy nhiên, độ hoà tan in vitro là công cụ quan trọng để sàng
lọc, định hướng cho đánh giá SKD in vivo để giảm chi phí nghiên cứu. độ hoà tan in
vitro chỉ được dùng thay thế SKD in vivo trong các trường hợp đã chứng minh được
sự tương quan chặt giữa độ hoà tan in vitro và SKD in vivo.
Độ hoà tan in vitro của thuốc được đánh giá bằng thiết bị và môi trường thích
hợp tuỳ theo từng chế phẩm bào chế. Với dạng viên nén, thử nghiệm được tiến hành
trên 12 viên, phần trăm dược chất hoà tan được xác định bằng phương pháp phân tích
thích hợp.
Đánh giá mức độ tương đồng độ hoà tan in vitro của thuốc thử so với thuốc đối
chiếu được dựa trên hệ số giống nhau f
2
(similarity factor).
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



32
¦
)
¦
`
¹
¦
¹
¦
´
¦
-
(
¸
(

¸

÷ + - =
÷
=
¿
100 ) ( ) / 1 ( 1 log 50
5 . 0
1
2
2
n
t
t t
T R n f
(3)
Hai chế phẩm có đồ thị hoà tan giống nhau nếu f
2
nhận giá trị khoảng 50-100
[30]
1.3.2. Đánh giá sinh khả dụng in vivo và tương đương sinh học
Có nhiều phương pháp đánh giá SKD in vivo và TĐSH, nhưng phương pháp
dược động học là phổ biến nhất FDA của Mỹ đã có hướng dẫn cụ thể về cách đánh giá
SKD và TĐSH bằng phương pháp dược động học [97].
- Thuốc đối chiếu:
Chế phẩm đối chiếu tuỳ thuộc vào mục đích nghiên cứu [95],[97].
Nếu đánh giá SKD, thuốc đối chiếu có thể là dung dịch, hỗn dịch thuốc uống
hoặc dung dịch thuốc tiêm tĩnh mạch. Các số liệu về nồng độ dược chất trong máu
hoặc trong huyết tương hoặc tổng lượng dược chất ở dạng không biến đổi đã thải trừ
qua nước tiểu sau khi dùng thuốc nghiên cứu được so sánh với các số liệu tương ứng
thu được sau khi dùng thuốc đối chiếu.
Để đánh giá tương đương sinh học giữa các chế phẩm tương đương bào chế
nhưng có nguồn gốc khác nhau thì dùng thuốc gốc của nhà phát minh hoặc thuốc của
nhà sản xuất có uy tín trên thị trường là thuốc chuẩn để so sánh.
- Thuốc nghiên cứu:
Thuốc nghiên cứu phải là thuốc được sản xuất trên dây chuyền thực hành tốt
sản xuất, cỡ lô sản xuất . Nếu là chế phẩm của lô sản xuất thử (pilot) thì lô này không
được dưới 10% cỡ lô sản xuất chuẩn. Hàm lượng hoạt chất của hai chế phẩm không
khác nhau quá 5%. Nếu khác nhau quá 5% thì phải hiệu chỉnh các thông số phụ thuộc
liều để so sánh đánh giá kết quả [97].
- Đối tượng thử thuốc
- Thử thuốc trên động vật
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



33
Các thuốc mới, thuốc đang nghiên cứu thường được thử sơ bộ trên động vật
trước khi thử trên người. Trường hợp nồng độ thuốc trong máu quá thấp không thể
định lượng được thì có thể tăng liều gấp 10-20 lần liều dùng cho người và khi đó nồng
độ thuốc trong máu đủ lớn để định lượng được bằng phương pháp phân tích thích hợp.
Tuy nhiên, giữa người và động vật có sự khác nhau rất lớn về chuyển hóa thuốc trong
cơ thể [5]. Các loài động vật có thể dùng để nghiên cứu SKD của thuốc: chó, khỉ, thỏ,
chuột…
- Thử trên người tình nguyện
Phải tuân thủ đầy đủ về quy chế thử thuốc trên người tình nguyện để đảm bảo
an toàn tối đa cho người thử thuốc. Người tình nguyện thường là nam giới khỏe mạnh,
tuổi từ 20 đến 40, không có tiền sử về bệnh đường tiêu hóa, gan, thận. Trước khi tham
gia thử thuốc, người tình nguyện thường được kiểm tra về các hằng số huyết học, men
gan, nước tiểu để loại bỏ những trường hợp bất thường. Để giảm bớt giao động liên cá
thể, nên chọn những người có ngoại hình tương đối giống nhau (chỉ số cơ thể BMI
tương tự nhau), cân nặng cơ thể không chênh lệch quá 10% so với khối lượng tiêu
chuẩn.
- Mô hình thử thuốc
Thường đánh giá TĐSH theo mô hình thử chéo ngẫu nhiên, các đối tượng thử
đều phải uống cả thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu theo thứ tự ngẫu nhiên, nhằm
giảm bớt sai số cá thể. Trường hợp đánh giá một chế phẩm nghiên cứu so với chế
phẩm đối chiếu thì bố trí thử 2 đợt theo phương pháp chéo đôi. Trường hợp cần đánh
giá nhiều chế phẩm thử, bố trí thí nghiệm theo phương pháp ô vuông latin để giảm bớt
số người tình nguyện. Thời gian giữa các lần thử thuốc phải đủ để thuốc dùng lần
trước thải trừ hết khỏi cơ thể, thường là gấp 10 lần thời gian bán thải của thuốc [93].

- Chọn dịch sinh học để xác định sinh khả dụng
+ Dịch sinh học có thể là máu, được dùng trong trường hợp dược chất có
đáp ứng sinh học phụ thuộc vào nồng độ dược chất trong máu. Số mẫu cần lấy phải đủ
để xác định cả pha hấp thu và pha thải trừ của dược chất trong cơ thể, đồng thời xác
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



34
định được giá trị nồng độ dược chất đạt cao nhất trong máu (C
max
). Thường lấy khoảng
10-15 mẫu. Khoảng thời gian lấy mẫu cần kéo dài từ 3-4 lần thời gian bán thải của
thuốc hoặc lấy mẫu cho tới khi nồng độ dược chất giảm xuống còn 5-10% giá trị của
C
max
. Với thuốc tiêm tĩnh mạch, lấy mẫu sau khi tiêm 5 phút, khoảng 10-15 phút lấy
mẫu một lần cho đến khi hoàn thiện đồ thị [97]. Mẫu sau khi lấy phải được bảo quản ở
nhiệt độ < -20
0
C cho tới khi phân tích.
+ Dịch sinh học có thể là nước tiểu để xác định tổng lượng dược chất
hoặc chất chuyển hóa của nó được bài tiết qua nước tiểu sau khi uống thuốc.
+ Dịch sinh học có thể là nước bọt khi dược chất bài tiết qua nước bọt và
phương pháp phân tích đủ nhạy, nồng độ dược chất trong máu và trong nước bọt đồng
biến với nhau.
- Vai trò của phương pháp định lượng trong nghiên cứu SKD
Phương pháp định lượng nồng độ dược chất hoặc chất chuyển hóa của nó trong
dịch sinh học có ý nghĩa hết sức quan trọng. Vì các thông số dược động học và SKD
của thuốc đều được tính toán dựa trên nồng độ dược chất đã xác định được. Do đó
phương pháp phân tích phải có độ chọn lọc cao, để phân biệt được dược chất với chất
chuyển hóa của nó và nhiều thành phần cản trở khác có sẵn trong dịch sinh học.
Phương pháp phân tích phải có độ nhạy cao để có thể đo được nồng độ dược chất cỡ
µg hay ng trong 1 ml mẫu. Các phương pháp phân tích được dùng phổ biến trong
nghiên cứu SKD là phương pháp sắc kí lỏng hiệu năng cao (HPLC), sắc ký lớp mỏng
hiệu năng cao (HPTLC).
- Thẩm định phương pháp phân tích trong dịch sinh học
Đánh giá SKD dựa trên phân tích nồng độ thuốc trong máu là cách thường được
sử dụng. Mẫu sinh học thường có chứa nhiều tạp chất, lượng mẫu ít và nồng độ chất
phân tích thường rất thấp. Do vậy, phương pháp phân tích sinh học phải được thẩm
định trước khi áp dụng vào phân tích mẫu. Nội dung thẩm định phương pháp được
hướng dẫn trong các tài liệu về phân tích và được quy định trong các Dược điển, bao
gồm các tiêu chí sau:

www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



35
- Tính chọn lọc – đặc hiệu
Tính chọn lọc, hay tính đặc hiệu là khả năng đánh giá một cách rõ ràng chất cần
phân tích khi có mặt các thành phần khác có thể là tạp chất hoặc các thành phần cản
trở khác. Kết quả trên sắc đồ thu được từ mẫu trắng, mẫu thử và mẫu chuẩn pha trong
mẫu trắng chất cần phân tích phân tách hoàn toàn với các pic tạp.
- Xây dựng đường chuẩn và xác định khoảng tuyến tính
Đường chuẩn biểu diễn mối quan hệ giữa đáp ứng của pic (diện tích hay chiều
cao) và nồng độ thuốc trong dịch sinh học. Mối quan hệ này phải được đánh giá bằng
phương trình hồi quy, thu được từ phương pháp phân tích hồi quy.
Khoảng tuyến tính là khoảng nồng độ từ thấp nhất đến cao nhất trong một
đường chuẩn có đáp ứng tuyến tính. Đường chuẩn phải có ít nhất 5 mức nồng độ của
chất chuẩn pha trong cùng một mẫu dịch sinh học. Khoảng tuyến tính phải bao gồm
toàn bộ nồng độ của các mẫu cần phân tích. Trong khoảng nồng độ cần khảo sát,
đường chuẩn phải tuyến tính và có hệ số R
2
≥ 0,98 và phải đáp ứng các điều kiện sau:
Độ lệch so với giá trị thực của các nồng độ phải ≤ 15%, trừ điểm gần giá trị
định lượng dưới được chấp nhận ≤ 20%.
Có ít nhất 4/6 điểm trong dãy chuẩn đạt được tiêu chuẩn trên, bao gồm cả giới
hạn định lượng dưới và nồng độ cao nhất.
- Giới hạn định lượng dưới (LLOQ)
Mẫu chuẩn có nồng độ thấp nhất trên đường chuẩn được chấp nhận là LLOQ
nếu thỏa mãn:
+ Đáp ứng ở nồng độ này ít nhất bằng 5 lần đáp ứng của mẫu trắng.
+ Pic của chất cần phân tích có thể nhận biết, nằm tách riêng và có thể
tái lặp với độ đúng từ 80 – 120%
- Độ đúng - độ lặp lại
Độ đúng: giá trị phản ánh độ sát gần của kết quả phân tích với giá trị thực của
mẫu đã biết. Giá trị này phải nằm trong khoảng 85-115%, nhưng có thể là 80 – 120%
đối với điểm gần giới hạn định lượng dưới.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



36
Độ lặp lại: mức độ thống nhất giữa các kết quả riêng biệt khi lặp lại quy trình
phân tích nhiều lần trên cùng một mẫu thử đồng nhất trong ngày và khác ngày.
- Hiệu suất chiết / độ tìm lại
Tỷ lệ thu hồi hoạt chất sau khi mẫu được chiết tách theo quy trình đã chọn so
với cùng nồng độ không được xử lý qua chiết tách.
Hiệu suất chiết / độ tìm lại không vượt quá 110% và không nên quá thấp.
- Độ ổn định
Quá trình phân tích đánh giá SKD và TĐSH thường kéo dài vì số lượng mẫu
lớn. Do vậy, cần nghiên cứu độ ổn định của hoạt chất trong dịch sinh học. Độ ổn định
của mẫu phân tích trong dịch sinh học cần được đánh giá trong lúc xử lý và bảo quản
mẫu. Mẫu phân tích phải đảm bảo ổn định trong thời gian dự kiến đủ cho phân tích hết
mẫu












www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



37
Chương 2 - NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị và đối tượng nghiên cứu
2.1.1. Nguyên vật liệu
Các nguyên liệu, hoá chất chính được sử dụng trong các nội dung nghiên cứu
của đề tài được trình bày ở bảng 2.1.
Bảng 2.1. Các nguyên liệu, hoá chất sử dụng trong nghiên cứu
Tên nguyên liệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn
Paracetamol (Hạn SD: 6/2011) Trung Quốc BP 2007
Natri bicarbonat Trung Quốc BP 2007
PVP K30 Trung Quốc BP 2007
Ethanol 96
o
Việt Nam DĐVN III
Tinh bột mì Pháp BP 2007
Disolcel Trung Quốc USP 28
Comprecel Trung Quốc USP 28
Talc Việt Nam DĐVN III
Magnesi stearat Trung Quốc DĐVN III
Aerosil Nhật USP 28
Acid hydrocloric Trung Quốc Tinh khiết hóa học
Natri hydroxyd Trung Quốc Tinh khiết hóa học
Natri bicarbonat Trung Quốc Tinh khiết hóa học
Methanol Prolabo - Pháp Dùng cho HPLC
Natri butansulfonat Merck – Đức Dùng cho HPLC
Acetonitril Merck – Đức Dùng cho HPLC
Acid Phosphoric Merck – Đức Dùng cho HPLC
Acid formic Prolabo - Pháp Dùng cho HPLC
Chất chuẩn paracetamol Viện kiểm nghiệm thuốc TW SKS: 0195019
Chất chuẩn 4-aminophenol Viện kiểm nghiệm thuốc TW SKS: 0199052

www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



38
2.1.2. Thiết bị, phương tiện
Quá trình nghiên cứu và sản xuất đã sử dụng các thiết bị chính được liệt kê trong bảng
2.2.
Bảng 2.2. Các thiết bị và phương tiện sử dụng trong nghiên cứu
Tên thiết bị Hãng - Model Xuất xứ
Máy trộn hộp lập phương ERWEKA Đức
Máy nhào sigma ERWEKA Đức
Máy xát hạt ERWEKA Đức
Máy dập viên tâm sai

ERWEKA Đức
Máy nhào trộn cao tốc Công ty Hoàng Anh Việt Nam
Máy sấy tầng sôi KYBACO 2000 Việt Nam
Máy xát hạt KYBACO 2000 Việt Nam
Máy trộn lập phương KYBACO 2000 Việt Nam
Máy dập viên quay tròn RIMEK Ấn Độ
Tủ sấy tĩnh Memmert Đức
Tủ vi khí hậu CLIMACEL Đức
Các thiết bị kiểm nghiệm chính
Hệ thống HPLC Thermo Finnigan Mỹ
Máy thử hòa tan VANKEL-VARIAN Mỹ
Máy thử hòa tan ERWEKA Đức
Máy quang phổ UV-VIS U-1800 HITACHI Nhật Bản
Máy thử độ rã ERWEKA Đức
Máy đo độ cứng ERWEKA TBH 200 Đức
Máy đo tỷ trọng biểu kiến ERWEKA SVM Đức
Máy đo độ trơn chảy ERWEKA GWF Đức
Cân phân tích Sartorius Đức
Cân xác định hàm ẩm nhanh Sartorius MA 30 Đức
Máy siêu âm LC 60H Mỹ

www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



39
2.1.3. Đối tượng nghiên cứu
 Thuốc thử
- Thuốc thử là chế phẩm nghiên cứu, sản xuất trên dây chuyền thực hành tốt sản
xuất thuốc , với qui mô 30000 viên.
 Thuốc đối chiếu
- Viên nén Panadol Actifast 500 mg (lô XLF162, HD:08/2010), sản xuất bởi
GlaxoSmithKline – Malaysia.
Thành phần: paracetamol, natri bicarbonate, tinh bột ngô, tinh bột hồ hoá, natri
sorbat, cellulose vi tinh thể, povidon, magne stearat, Carnauba wax, talc,
polydextrose, Hypromellose, glycerol triacetat, polyethylen glycol.
Đặc điểm: viên nén hình trụ, bao phim
Tuổi thọ thuốc: 24 tháng
- Viên nén Panadol 500 mg (lô 0812143, HD:12/2011), sản xuất tại công ty cổ
phần dược phẩm Sanofi-Synthelabo Việt Nam theo nhượng quyền của
GlaxoSmithKline.
Thành phần: tinh bột ngô, natri sorbat, talc, acid stearic, tinh bột hồ hoá,
promellose, triacetin.
Đặc điểm: viên nén hình trụ
Tuổi thọ thuốc: 48 tháng
2.1.4. Địa điểm nghiên cứu
- Trường đại học Dược Hà Nội (Nghiên cứu bào chế)
- Công ty Dược khoa – Trường ĐH Dược Hà Nội (Hoàn thiện và thẩm định qui
trình sản xuất)
- Công ty CP Dược phẩm Sao Kim (Ép vỉ)
- Viện kiểm nghiệm thuốc trung ương (nghiên cứu SKD và TĐSH)
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



40
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Phương pháp bào chế viên nén paracetamol giải phóng nhanh
Ba phương pháp bào chế viên giải phóng nhanh được lựa chọn làm thực nghiệm
là: (1) Sử dụng tá dược thăng hoa, (2) Sử dụng hệ rắn lỏng và (3) Bào chế viên sủi nội.
Tiến hành khảo sát các yếu tố ảnh hưởng như: tỷ lệ chất thăng hoa, tá dược
lỏng, chất mang - chất bao, tá dược đệm, tá dược rã, tá dược trơn … cũng như các kỹ
thuật bào chế tới khả năng giải phóng paracetamol của viên.
Dựa vào các kết quả thực nghiệm về đánh giá chất lượng hạt cũng như chất
lượng viên trong từng phương pháp, lựa chọn phương pháp bào chế thích hợp và xây
dựng công thức cho viên nén paracetamol giải phóng nhanh đạt mục tiêu đề ra.
2.2.1.1. Phương pháp sử dụng tá dược thăng hoa
Tá dược thăng hoa camphor được sử dụng với tỷ lệ khác nhau (5, 10 và 15%)
nhằm khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ camphor tới độ xốp, tốc độ rã và hòa tan của viên.
Vai trò của tá dược rã cũng được khảo sát bao gồm loại thông thường (tinh bột) và tá
dược siêu rã (crospovidon, croscamellose).
Các mẫu viên được bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt Tá dược dính sử
dụng để tạo hạt là dung dịch PVP 15% trong ethanol. Camphor được hoà tan trong
dung dịch tá dược dính trong quá trình tạo hạt. Sau đó, hạt được sấy ở nhiệt độ thấp
cho camphor thăng hoa. Để đảm bảo độ trơn chảy của bột khi dập viên, talc và Aerosil
được sử dụng làm tá dược trơn và chống dính.
Các mẫu viên sử dụng tá dược thăng hoa được bào chế theo các bước trong
hình 2.2. Mẫu viên S0 được bào chế theo phương pháp xát hạt ướt thông thường không
thêm tá dược thăng hoa, nhằm so sánh khả năng cải thiện tốc độ hoà tan của các mẫu
viên có sử dụng tá dược thăng hoa.




www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



41



Hình 2.2 : Sơ đồ các bước bào chế viên paracetamol giải phóng nhanh bằng
phương pháp sử dụng tá dược thăng hoa.
2.2.1.2. Phương pháp chế tạo hạt rắn lỏng
Các mẫu viên rắn lỏng được bào chế bằng kỹ thuật chế tạo hạt rắn lỏng
paracetamol – PG. Qui trình bào chế được trình bày theo sơ đồ hình 2.3.
Trộn bột kép Paracetamol
Tinh bột (rã trong)
Camphor / Dung dịch
PVP 15% trong ethanol
Sửa hạt
Sấy hạt / thăng hoa
Xát hạt
Nhào ẩm
Trộn hoàn tất
Dập viên
Tá dược rã ngoài,
tá dược trơn
Máy trộn lập
phương
Máy trộn lập
phương
Máy dập viên
Caplet
(21,0 x 9,5 mm)
5 –10 Kp
Tủ sấy
45
o
C / 8 -10giờ)
Rây 1 mm
Máy nhào
Rây 1 mm
Sấy viên / thăng hoa Tủ sấy
45
o
C / 4 – 6 giờ
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



42
Comprecel được lựa chọn làm chất mang, trong khi chất bao được khảo sát là
Aerosil. Paracetamol được phân tán vào tá dược lỏng (PG) với các tỷ lệ 5:1 ; 5:1,5 và
5:2 nhằm đánh giá ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược lỏng tới tốc độ hoà tan paracetamol.
Dịch lỏng thuốc tạo thành được phối hợp với Comprecel, chất bao được thêm vào chất
mang với tỷ lệ 1:20 và 1:15 so với lượng chất mang để hút hết lượng tá dược lỏng dư
trong hỗn hợp bột.
PVP được thêm vào với tỷ lệ 10% lượng dịch lỏng thuốc nhằm tăng độ nhớt
của tá dược lỏng và do đó, làm giảm tỷ lệ chất mang. Hỗn hợp chất mang và chất bao
được sử dụng trong khảo sát này là Comprecel và Aerosil với tỷ lệ 20:1 hoặc 15:1.
Hỗn hợp bột thuốc tạo thành được xát hạt cỡ rây 1 mm. Sấy hạt qua đêm ở 45
o
C rồi
trộn với tá dược trơn chống dính (talc 2%). Hỗn hợp trộn hoàn tất được đem dập viên
caplet có độ cứng khoảng 17 – 21 Kp.
2.2.1.3. Phương pháp bào chế viên sủi nội
Căn cứ vào các kết quả thực nghiệm sơ bộ, viên paracetamol giải phóng nhanh
theo cơ chế sủi nội bước đầu được lựa chọn với các thành phần như sau:
Paracetamol 500 mg
Natri bicarbonat thay đổi theo nghiên cứu
Tá dược rã trong thay đổi theo nghiên cứu
PVP K30 * vừa đủ
Talc thay đổi theo nghiên cứu
Aerosil thay đổi theo nghiên cứu
Tá dược rã ngoài thay đổi theo nghiên cứu
Các thành phần trong công thức được thay đổi về chủng loại cũng như tỷ lệ,
nhằm tìm ra công thức thích hợp cho viên nén paracetamol giải phóng nhanh, dựa trên
kết quả thử nghiệm hoà tan trong môi trường acid hydrocloric 0,1N.
Các mẫu viên được bào chế theo phương pháp xát hạt ướt theo trình tự phối
hợp các thành phần như mô tả trong sơ đồ ở các hình 2.4 hoặc 2.5, mỗi công thức 500
mg paracetamol.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



43

Hình 2.3 : Sơ đồ các bước bào chế viên paracetamol giải phóng nhanh sử dụng hệ
rắn lỏng
Phân tán dược chất
trong tá dược lỏng
Sửa hạt
Sấy hạt
Xát hạt
Trộn đều
Trộn hoàn tất
Dập viên
Hỗn hợp
(chất mang + chất bao)
Paracetamol
PVP/Tá dược lỏng (PG)
Máy nhào
trộn
Máy nhào
trộn
Rây 1 mm

Tủ sấy
45
o
C/ 4-6 giờ
Máy trộn lập
phương
Máy dập viên
Caplet
17 – 21 Kp
Rây 1 mm

Tá dược rã ngoài,
tá dược trơn
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



44
Qua rây 0,125 mm






























Trộn đều
Nhào ẩm
Xát hạt
Sấy se
Xát lại hạt
Sấy khô
Dập viên
Paracetamol
Natri bicarbonat
Tá dược rã trong
Dung dịch PVP 15%
Tá dược trơn
Bột mịn
Máy nhào
trộn
Máy nhào
trộn
Rây 1 mm
45 -50
o
C
15 phút
Rây 1 mm
45 - 50
o
C
hàm ẩm 2-3%
Máy dập viên
Độ cứng
13-18 kP
Tá dược rã ngoài
Trộn đều
Máy trộn
lập phương
Chọn hạt
Rây 1 mm
Hình 2.4. Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên paracetamol bằng phương pháp
xát hạt chung paracetamol với natri bicarbonat
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



45






























Trộn đều
Nhào ẩm
Xát hạt
Sấy se
Xát lại hạt
Sấy khô
Dung dịch PVP 15%
Máy nhào
trộn
Máy nhào
trộn
Rây 1 mm
45 -50
o
C
15 phút
Rây 1 mm
45 - 50
o
C
hàm ẩm 2-3%
Máy dập
viên
Độ cứng
13-18 kP
Máy trộn
lập phương
Chọn hạt
Rây 1 mm
Hình 2.5. Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên paracetamol bằng phương pháp
tạo hạt paracetamol và hạt natri bicarbonat riêng biệt
Paracetamol
Tá dược rã
Dập viên
Tá dược trơn
Tá dược rã ngoài
Trộn hoàn
tât
Natri hydrocarbonat
Tá dược rã
Trộn đều
Nhào ẩm
Xát hạt
Sấy se
Xát lại hạt
Sấy khô
Chọn hạt
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



46
2.2.2. Phương pháp hoàn thiện và thẩm định qui trình sản xuất
Trên cơ sở qui trình bào chế đã lựa chọn, thiết kế công thức cho lô 30000 viên.
2.2.2.1. Chuẩn bị trước thẩm định
- Soạn thảo tài liệu thẩm định
- Các tài liệu cần soạn thảo bao gồm: đề cương thẩm định tiên lượng QTSX,
báo cáo thẩm định và phiếu thẩm định thông số.
- Phân tích các thông số và soạn các phiếu thẩm định thông số dựa theo các thử
nghiệm của Dược điển, các tài liệu và đúc kết từ thực tế nghiên cứu.
- Chọn thông số trọng yếu
Để nhận dạng được các thông số trọng yếu trong mỗi giai đoạn của quá trình
sản xuất cần:
- Vẽ lưu đồ QTSX để phân tích các giai đoạn trọng yếu
- Lập bảng liệt kê các thông số trọng yếu phải kiểm soát hay thẩm định cho mỗi
công đoạn sản xuất và chỉ ra các chỉ tiêu đánh giá tương ứng.
- Lập bảng phân tích mức độ ảnh hưởng của mỗi thông số quy trình đến các
tính chất phụ thuộc tương ứng
2.2.2.2. Tiến hành thẩm định
- Thẩm định bằng phương pháp thực nghiệm và phân tích kết quả bằng thống
kê, phương pháp phân tích phương sai.
- Kế hoạch sản xuất là 3 lô liên tục, mỗi lô 30 000 viên. Thẩm định quy trình
sản xuất viên nén paracetamol giải phóng nhanh theo phương pháp tiên lượng để
chứng minh tính ổn định của quy trình sản xuất.
- Đánh giá các thông số trọng yếu theo tiêu chí đã đưa ra trong phiếu thẩm định
(đính kèm với đề cương thẩm định).

www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



47
2.2.2.3. Kiểm soát qui trình bằng phương pháp thống kê
- Biểu đồ Shewhart [6],[7],[28]
Nguyên tắc của biểu đồ Shewhart dựa trên sự trình bày bằng đồ thị để so sánh
khối lượng trung bình viên thực tế với khối lượng viên lý thuyết, từ đó cho phép theo
dõi sự biến thiên khối lượng trung bình của các mẫu viên và phát hiện sự dịch chuyển
giá trị trung bình của khối lượng viên.
Biểu đồ Shewhart theo dõi biến thiên khối lượng viên được thiết lập bao gồm:
- Đường trung tâm thể hiện giá trị khối lượng trung bình viên
- Đường giới hạn kiểm soát trên và dưới là các đường biên xác định khoảng giá
trị được chấp nhận của khối lượng viên
Đường giới hạn kiểm soát được xác định sao cho khi QTSX đang trong giới hạn
kiểm soát thì xác suất để một viên có khối lượng nằm ngoài giới hạn kiểm soát là rất
nhỏ. Thông thường, đường giới hạn được lựa chọn ở vị trí 3 lần độ lệch chuẩn so với
đường trung tâm và gọi là giới hạn kiểm soát 3 sigma (3σ).
Hai loại biểu đồ Shewhart được sử dụng đồng thời là biểu đồ Shewhart (kiểm
soát giá trị trung bình) và biểu đồ Shewhart R (kiểm soát phạm vi quan sát).
- Biểu đồ Cusum [6],[7],[28]
Biều đồ Shewhart dễ sử dụng và nhạy với những thay đổi ≥ 2σ, nhất là những
biến thiên đột ngột nên cho phép nhận dạng nhanh những biến thiên này, từ đó kịp thời
đưa ra các biện pháp khắc phục. Nhược điểm của biểu đồ Shewhart là khó nhận dạng
những biến thiên nhỏ hơn 2σ.
Biều đồ Cusum (cumulative sum chart) nhạy với những biến thiên chậm và
thường xuyên có biên độ dao động nhỏ, từ 0,5σ đến 2σ, điều này thích hợp với việc
theo dõi QTSX theo thời gian và cho phép đưa ra những can thiệp có tính phòng ngừa.
Biều đồ cusum có hiệu quả khi theo dõi các giá trị đơn trong khi biểu đồ Shewhart ít
hiệu quả trong trường hợp này.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



48
Loại biểu đồ Cusum được sử dụng là biểu đồ Cusum thuật toán. Nguyên tắc của
biểu đồ cusum thuật toán là biểu diễn trên đồ thị các tổng giá trị tích lũy (trên và dưới)
của các độ lệch chuẩn giữa giá trị quan sát với giá trị trung tâm.
- Chỉ báo hiệu năng [7],[28]
Một QTSX tốt phải cho ra sản phẩm có tính lặp lại và không lệch tâm (giá trị
trung bình gần bằng giá trị mong muốn). Hiệu năng của qui trình có thể được diễn tả
bằng các chỉ báo hiệu năng.
- Chỉ báo hiệu năng tổng quát (Cp)

o 6
L H
Cp
÷
= (4)
- Chỉ báo hiệu năng tới hạn (Cpk)

(
¸
(

¸
÷ ÷
=
o o 3
,
3
L X X H
Min
Cpk
(5)

- Chỉ báo hiệu năng điều chỉnh (Rr)
( ) % 100 × =
C
C
R
p
pk
r
(6)
- Chỉ báo tình trạng lệch tâm (Cpm)

( )
( )
2
0
9 1
1
C C
C
X X
C
C
pk p
p p
pm
÷ +
=
÷
+
=
o
(7)
- Chỉ báo hiệu năng tức thời hay chỉ báo hiệu năng của thiết bị (Cm)

oˆ 6
L H
Cm
÷
= (8)
- Chỉ báo mức độ ổn định (Rs)
( ) % 100 × =
C
C
R
m
p
s
(9)
Trong đó:
H: Giới hạn trên
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



49
L: Giới hạn dưới
σ: Độ lệch chuẩn tổng thể
oˆ : Độ lệch chuẩn ước tính

X
: là giá trị trung bình của dân số mẫu

X0
: Giá trị mong đợi của mẫu
2.2.3. Phương pháp đánh giá và tiêu chuẩn hoá chất lượng bán thành phẩm và
thành phẩm viên nén paracetamol giải phóng nhanh.
- Độ đồng đều khối lượng
Tiến hành theo chỉ dẫn của DĐVN III, phụ lục 8.3.
- Độ rã của viên
Tiến hành theo chỉ dẫn của DĐVN III, Phụ lục 8.6. Thử độ rã trong 2 môi
trường là nước cất và dung dịch HCl 0,1N.
Kết quả là giá trị trung bình thời gian rã của 6 viên.
- Độ hòa tan
Tiến hành theo chỉ dẫn của DĐVN III, Phụ lục 8.4.
Thiết bị : cánh khuấy
Môi trường hoà tan : 900 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1N
Nhiệt độ : 37 ± 0,5
0
C
Tốc độ khuấy : 50 vòng/phút.
Sau mỗi phút, lấy mẫu 5 ml, lọc, pha loãng 50 lần và đo mật độ quang của dung
dịch ở bước sóng 242 nm. Song song tiến hành đo mật độ quang của mẫu chuẩn trong
cùng điều kiện. Lượng paracetamol giải phóng được tính toán dựa trên mật độ quang
của mẫu chuẩn.
Số liệu được xử lý trên máy tính với sự trợ giúp của phần mềm Excel. Kết quả
là giá trị trung bình tính trên 3 lần thực nghiệm.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



50
- Định lượng paracetamol trong viên
Định lượng paracetamol trong viên bằng phương pháp quang phổ hấp thụ tử
ngoại theo DĐVN III, phụ lục 3.1. Kết quả được tính toán trên cơ sở so sánh với nồng
độ của mẫu chuẩn (n=5).
- Định lượng natri bicarbonat
Hàm lượng natri bicarbonat được định lượng theo phương pháp chuẩn độ acid-
base (DĐVN III) bằng dung dịch HCl 1M, chỉ thị da cam methyl với chất chuẩn là
Na
2
CO
3
tinh khiết (99,8%).
Kết quả là giá trị trung bình tính trên 3 lần thực nghiệm.
- Định lượng tạp chất 4-aminophenol
Thử theo DĐVN III, chuyên luận “Viên nén paracetamol”, mục “4-
aminophenol”.
- Tạp chất liên quan
Thử theo DĐVN III, chuyên luận “Viên nén paracetamol”, mục “Tạp chất liên
quan”.
- Đo độ mài mòn của viên
Thử theo hướng dẫn của dược điển Anh (BP 2009), chuyên luận thử độ mài
mòn của viên nén không bao (Friability of uncoated tablets).
- Xác định độ trơn chảy
Đo trên máy ERWEKA GWF với đường kính lỗ phễu 9 mm. Xác định khối
lượng hạt chảy qua phễu trong một đơn vị thời gian (g/giây)
- Xác định khối lượng riêng biểu kiến
Đo trên máy ERWEKA SVM và tính kết quả theo quy định chung
- Xác định mất khối lượng do sấy khô
Thực hiện trên cân xác định hàm ẩm nhanh Sartorius MA 30.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



51
- Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng viên
Tiêu chuẩn chất lượng viên nén paracetamol giải phóng nhanh được xây dựng
dựa trên một số chỉ tiêu chất lượng của 3 lô thuốc nghiên cứu, được bào chế theo công
thức và qui trình đã lựa chọn. Các chỉ tiêu đó bao gồm: hình thức, độ đồng đều hàm
lượng, định tính, tạp chất liên quan, định lượng và độ hoà tan dược chất trong môi
trường HCl 0,1 N.
2.2.4. Phương pháp nghiên cứu độ ổn định
Việc khảo sát độ ổn định của thuốc được thực hiện dựa theo quy định của
ASEAN và WHO. Tuổi thọ của thuốc được dự tính bằng phương pháp ngoại suy quá
trình bảo quản trong điều kiện thực [2],[15],[50],[106].
- Đối tượng thử: Thuốc từ 3 lô thực nghiệm được đóng trong bao bì thích hợp.
- Điều kiện bảo quản và chu kỳ lấy mẫu kiểm tra:
Điều kiện thử nghiệm Nhiệt độ (t
o
C) Độ ẩm (RH%)
Điều kiện thực (ĐK phòng thí nghiệm ) 18 - 30
o
C 40 – 80%
Lão hóa cấp tốc 40 ± 2
o
C 75 ± 5%
- Các tiêu chuẩn khảo sát:
+ Định kỳ khảo sát hình thức, độ hòa tan, hàm lượng tạp chất 4-aminophenol và
hàm lượng paracetamol.
+ Tại thời điểm bắt đầu và khi kết thúc bảo quản, kiểm tra tất cả các chỉ tiêu của
tiêu chuẩn sản phẩm. Với sản phẩm bảo quản ở điều kiện thường, kiểm tra tất cả các
tiêu chuẩn sản phẩm sau 6 tháng, 12 tháng, 18 tháng, 24 tháng và các lần lấy mẫu tiếp
theo.
2.2.5. Phương pháp đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học
2.2.5.1. Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng paracetamol trong
huyết tương
- Xây dựng phương pháp phân tích
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



52
Bằng thực nghiệm để tìm ra điều kiện sắc ký cho phép tách paracetamol được
tốt nhất, tiến hành thu thập số liệu và xử lý thống kê đánh giá kết quả.
Xây dựng chương trình sắc ký định lượng paracetamol trong huyết tương bao
gồm:
- Chọn cột sắc ký.
- Chọn pha động (thành phần, tỷ lệ).
- Detector UV, chọn bước sóng đo.
- Tốc độ dòng.
- Thể tích tiêm.
- Cách xử lý mẫu.
- Thẩm định phương pháp phân tích
Tiến hành theo các tiêu chí được hướng dẫn của FDA gồm có: tính chọn lọc,
khoảng nồng độ tuyến tính, độ chính xác, độ đúng, độ ổn định, giới hạn định lượng, độ
tìm lại.
2.2.5.2. Phương pháp nghiên cứu sinh khả dụng và tương đương sinh học
- Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu được thiết kế theo mô hình chéo 3, ngẫu nhiên, liều đơn một viên thuốc
thử (A) hoặc thuốc đối chiếu (B, C), 6 trình tự. 18 người tình nguyện được chia ngẫu
nhiên thành 6 nhóm và mã hóa (1, 2, 3, 4, 5, 6), ba giai đoạn (I, II, III).
Thuốc uống giai đoạn
Nhóm
I II III
1 A B C
2 A C B
3 B A C
4 B C A
5 C A B
6 C B A
Trong đó:
A: 01 viên thuốc thử (cp nghiên cứu)
B: 01 viên Panadol Actfast 500mg
C: 01 viên Panadol 500mg

- Đối tượng thử
Người tình nguyện (NTN): Nam giới khỏe mạnh, tuổi từ 18 – 40, chỉ số BMI
trong khoảng 18,5 – 22,9 kg/m
2
, không mắc bệnh mãn tính, không có tiền sử mắc bệnh
đường tiêu hóa.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



53
NTN được kiểm tra sức khoẻ trước khi vào nghiên cứu: Khám tổng quát, huyết
áp, nhịp tim, chức năng gan, thận, công thức máu, HIV. Sau khi kết thúc nghiên cứu,
NTN được khám tổng quát, huyết áp, nhịp tim..
NTN không được dùng thuốc, rượu hay bất cứ loại thuốc gì trước khi thử 30
ngày và cho tới khi phép thử hoàn tất.
NTN được thông tin đầy đủ về quá trình nghiên cứu, mục đích của nghiên cứu,
quyền lợi và trách nhiệm khi tham gia nghiên cứu., tác dụng dược lý của thuốc và
những rủi ro có thể gặp phải khi sử dụng thuốc, khi lấy mẫu máu. NTN tự nguyện
tham gia nghiên cứu và ký vào “Bản cam kết tình nguyện tham gia nghiên cứu “. Các
thông tin về nghười tình nguyện được giữ bí mật trong hồ sơ nghiên cứu.
Nội dung nghiên cứu trên NTN phải được Hội đồng đạo đức của Trường Đại
học Dược Hà Nội thông qua.
Người tình nguyện không ăn gì kể từ 22 giờ hôm trước mỗi ngày nghiên cứu.
Khoảng 7 – 8 giờ sáng, mỗi người được uống một viên thuốc theo thiết kế nghiên cứu
với 240 ml nước tinh khiết. Sau khi uống thuốc 4 giờ có thể ăn bữa trưa theo qui định,
sau 10 giờ có thể ăn tối. NTN không được dùng các loại thức uống có chứa cồn, cafein
48 giờ trước khi uống thuốc, không được uống bất cứ loại thuốc gì trong thời gian
nghiên cứu.
Theo thiết kế nghiên cứu có 3 giai đoạn thử thuốc, khoảng cách giữa hai giai
đoạn ít nhất là 7 ngày.
- Phương pháp lấy mẫu, xử lý và bảo quản
Mẫu máu được lấy 2 ml vào các thời điểm sau: ngay trước khi uống thuốc; sau
khi uống thuốc 5; 10; 15; 20; 25; 30; 35; 45; 60; 90 phút và 2; 6, 10 giờ. Quá trình lấy
mẫu được thực hiện trong điều kiện được chăm sóc y tế, có bác sĩ lâm sàng theo dõi.
Nếu có phản ứng bất lợi, cần phải được xử trí kịp thời.
Mẫu máu được ly tâm tách lấy huyết tương rồi bảo quản trong tủ lạnh sâu -35
o
C, chờ
phân tích.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



54
- Phân tích mẫu huyết tương
Định lượng paracetamol trong huyết tương bằng phương pháp HPLC sau khi đã
thẩm định đạt các tiêu chí theo qui định của FDA.
- Xác định các thông số dược động học
Các thông số dược động học của thuốc được tính toán không theo mô hình ngăn
với sự hỗ trợ của phần mềm máy tính Kinetica 5.0 và Winonlin 5.2..
- C
max
và T
max
được xác định trực tiếp từ số liệu thực nghiệm
- AUC
0-t
: xác định bằng phương pháp hình thang:

1
t 1
0 1
0
( )
[AUC] ( ).
2
n
i i
i i
t
t t
C C
÷
+
+
=
÷
= +
¿ (10)
AUC
0-∞
= AUC
0-t
+ C
n
/ λ
z
(11)

1
1
0 1
0
( )
[AUC] ( ).
2
n
i i n
i i
t
z
t t C
C C
ì
÷
· +
+
=
÷
= + +
¿ (12)
2.2.7. Xử lý kết quả nghiên cứu
Các số liệu nghiên cứu đều được xử lý theo phương pháp thống kê đã trình bày
ở từng phương pháp. Sử dụng trợ giúp của một số phần mềm tính toán như: Excel
2003, Kinetica 5.0, Winonlin 5.2, S-Plus 6.1, Stab for R v 0.1.3.







www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



55
Chương 3 - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. Nghiên cứu bào chế viên paracetamol giải phóng nhanh
3.1.1. Sử dụng kỹ thuật thăng hoa
- Nghiên cứu bào chế viên
Bào chế viên nén paracetamol giải phóng nhanh ứng dụng kỹ thuật thăng hoa
(các mẫu S1 – S7) sử dụng tá dược thăng hoa camphor, được khảo sát với các tỷ lệ
5%, 10% và 15% so với lượng dược chất theo như một số kết quả khảo sát đã công bố
trước đó [60],[89]. Crospovidon, croscamellose là các tá dược siêu rã, được sử dụng
làm tăng tốc độ rã của viên với tỷ lệ lần lượt là khoảng 2% và 5%. Tá dược dính sử
dụng để tạo hạt là PVP, được hoà tan trong ethanol thành dung dịch tá dược dính để
tạo hạt. Để đảm bảo độ trơn chảy của bột khi dập viên, talc và Aerosil được sử dụng
làm tá dược trơn và chống dính. Thành phần công thức của các mẫu viên khảo sát
được trình bày trong bảng 3.3 với mỗi công thức 500 gam paracetamol. Bào chế các
mẫu viên theo các bước mô tả hình 2.2, mục 2.2.1.1.
Bảng 3.3: Công thức các mẫu viên giải phóng nhanh ứng dụng kỹ thuật thăng hoa.
Thành phần Đơn vị S0 S1 S2 S3 S4 S5 S6 S7
Paracetamol mg 500 500 500 500 500 500 500 500
Tinh bột mì (rã trong) mg 25 25 25 25 25 25 25 25
Camphor * mg - 25 50 50 50 75 75 75
PVP K30 mg 15 15 15 15 15 15 15 15
Ethanol * ml 10 10 10 10 10 10 10 10
Tinh bột mì (rã ngoài) mg 25 25 25 - 25
Crospovidon (rã ngoài) mg - - 10 - - 10 -
Croscamellose (rã ngoài) mg - - - 25 - - 25
Talc (2%) mg 10 10 10 10 10 10 10 10
Khối lượng viên mg 575 575 575 560 575 575 560 575
Ghi chú: (*) bay hơi trong quá trình bào chế viên
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



56
Mẫu viên S0 được bào chế theo phương pháp xát hạt ướt thông thường không
thêm tá dược thăng hoa và chỉ sử dụng tá dược rã thông thường là tinh bột nhằm so
sánh khả năng cải thiện tốc độ hoà tan khi sử dụng tá dược thăng hoa và tá dược siêu
rã..
Camphor dạng tinh thể, khi nghiền nhỏ thì bết dính nên rất khó phối hợp với
bột thuốc. Biện pháp khả thi là hoà tan camphor trong dung dịch tá dược dính,
camphor sẽ được trộn lẫn với bột thuốc trong quá trình nhào ẩm và tạo hạt. Hạt tạo
thành đem sấy ở 45
o
C trong 8 - 10 giờ (sấy qua đêm). Camphor thăng hoa đồng thời
hạt sẽ khô dần trong quá trình sấy.
- Đánh giá sơ bộ chất lượng hạt paracetamol
Hỗn hợp bột trộn hoàn tất đem dập viên của từng mẫu được đánh giá sơ bộ về
tỷ trọng và khả năng trơn chảy qua các thông số: tỷ trọng hạt và độ trơn chảy (Bảng
3.4).
Tỷ trọng hạt thấp, khả năng trơn chảy kém nên phải tăng tỷ lệ tá dược trơn để
đảm bảo độ đồng đều khối lượng khi dập viên. Khi trộn hoàn tất, các mẫu hạt trộn tá
dược ngoài là crospovidon (S3 và S6) rất nhanh bị hút ẩm và trở nên bết dính, không
dập được viên.
Bảng 3.4: Tỷ trọng và độ trơn chảy của các mẫu hạt paracetamol bào chế
bằng kỹ thuật thăng hoa sau khi đã trộn hoàn tất (n=5)
Mẫu S0 S1 S2 S3 S4 S5 S6 S7
Tỷ trọng (g/cm
3
) 0,67 0,42 0,33 0,31 0,29 0,22 0,23 0,22
Độ trơn chảy (g/s) 3,98 3,75 - 2,84 - - 2,92
Ghi chú: (-) Không đo được
Độ xốp của hạt paracetamol tăng lên theo tỷ lệ camphor. Các mẫu hạt sử dụng
15% camphor (S5, S6, S7) có tỷ trọng thấp hơn cả (khoảng 0,22 g/ml) so với các mẫu
10% camphor (khoảng 0,3 g/ml) và mẫu 5% camphor (0,42 g/ml).
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



57
- Đánh giá chất lượng viên
Bảng 3.5: Độ bền cơ học, độ rã và biến thiên khối lượng các mẫu viên thực nghiệm
bào chế bằng phương pháp thăng hoa (giá trị trung bình ±SD, n=6)
Mẫu viên Độ cứng
(kP)
Độ mài mòn
(%)
Độ rã trong nước
(giây)
Biến thiên khối lượng
viên (mg)
S0 12,1 ± 1,4 0,33 ± 0,1 100,4 ± 7,5 578 ± 11
S1 6,1 ± 0,8 0,32 ± 0,11 60,4 ± 5,9 569 ± 78
S2 6,4 ± 0,9 0,62 ± 0,09 50,4 ± 4,6 580 ± 62
S4 5,9 ± 0,3 0,54 ± 0,14 35,2 ± 4,4 573 ± 37
S5 5,4 ± 1,0 _ 45,0 ± 4,7 564 ± 45
S7 5,0 ± 0.8 _ 32,0 ± 2,9 572 ± 44
Các mẫu viên S5 và S7 sử dụng 15% camphor không bền về mặt cơ học, số
viên bị vỡ và bong mặt chiếm tỷ lệ cao (40%) sau khi thử độ mài mòn. Biến thiên khối
lượng viên rất lớn.
Vai trò của tá dược siêu rã trong trường hợp này không rõ rệt. Mẫu viên S4 có
cùng tỷ lệ camphor với S2 nhưng sử dụng tá dược siêu rã croscamelose có tốc độ hoà
tan không nhanh hơn mẫu viên S2 sử dụng tá dược rã thông thường, thậm chí còn
chậm hơn trong những phút đầu.
Các mẫu viên sử dụng tá dược thăng hoa thể hiện tốc độ hoà tan paracetamol
nhanh hơn rõ rệt so với mẫu viên không sử dụng tá dược thăng hoa (Hình 3.6). Tại
thời điểm 6 phút, lượng paracetamol trong viên S0 chỉ hoà tan được 24,6% trong khi
các mẫu viên sử dụng tá dược thăng hoa đều đạt trên 90%.
Quá trình thực nghiệm cho thấy, viên paracetamol giải phóng nhanh hoàn toàn
có thể bào chế bằng phương pháp sử dụng tá dược thăng hoa nếu chúng ta xử lý tốt
vấn đề trơn chảy của hạt. Tuy nhiên, quá trình làm thực nghiệm cho thấy rất khó kiểm
soát quá trình thăng hoa cũng như tồn dư tạp chất trong viên nếu đưa vào sản xuất.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



58
Bảng 3.6. Tỷ lệ paracetamol hoà tan từ các mẫu viên điều chế bằng kỹ thuật thăng
hoa trong môi trường HCl 0,1 N (n=6)
% Paracetamol hoà tan
Thời gian (phút)
S1 S2 S4 S7 S0
0 0 0 0 0 0.0
2 17,6 22,5 16,0 27,6 0,1
4 71,1 86,2 77,3 89,6 2,1
6 90,5 102,5 94,4 99,2 24,6
8 98,5 107,2 100,7 102,9 62,6
10 102,3 108,8 103,6 104,7 80,6
12 104,4 109,1 104,7 105,2 86,5
14 105,1 109,6 106,3 105,6 88,7
16 105,6 109,6 106,7 105,5 90,5
18 106,5 110,1 107,4 105,6 91,5
20 106,7 110,1 107,6 106,0 92,2

0
20
40
60
80
100
120
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22
Thời gian (phút)
%

p
a
r
a
c
e
t
a
m
o
l

h
o
à

t
a
n
S1
S2
S4
S7
S0

Hình 3.6. Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên bào chế bằng kỹ thuật
thăng hoa trong môi trường HCl 0,1N
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



59
3.1.2. Bào chế viên sử dụng kỹ thuật tạo hạt rắn lỏng
Các mẫu viên nén paracetamol giải phóng nhanh sử dụng kỹ thuật tạo hạt rắn
lỏng có công thức ghi trong bảng 3.7 và được bào chế theo phương pháp mô tả ở sơ đồ
hình 2.3, mục 2.2.1.2. Mỗi công thức 500 gam paracetamol tương ứng với 1000 viên.
Bảng 3.7: Công thức bào chế một số mẫu viên khảo sát ứng dụng hệ rắn lỏng
Thành phần P0 LS1 LS2 LS3 LS4
Paracetamol (mg) 500 500 500 500 500
Propylen glycol (mg) - 200 150 100 150
PVP K30 (mg) 31 70 65 60 65
Comprecel (mg) 500 500 500 500 500
Aerosil (mg) 25 25 25 25 33
Croscamellose (mg) 50 50 50 50 50
Talc (mg) 26 26 26 26 26
Khối lượng viên 1132 1371 1316 1261 1324
Tỷ lệ chất mang - chất bao - 20:1 20:1 20:1 15:1
L
f
- 1,54 1,43 1,32 1,43

Kết quả đánh giá hạt rắn lỏng paracetamol thu được về tỷ trọng được trình bày
ở bảng 3.8.
Bảng 3.8. Tỷ trọng biểu kiến hạt rắn lỏng paracetamol -PG
Hạt rắn lỏng Tỷ trọng
(g/cm
3
)
P0 0,67
LS2 0,30
LS3 0,29
LS4 0,33
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



60
Nhận xét:
Mẫu hạt LS1 với tỷ lệ tá dược lỏng cao, khi trộn với hỗn hợp chất mang và
chất bao tạo thành hỗn hợp bột bết dính. Vì vậy mẫu LS1 không thể đem dập thành
viên được. Các mẫu còn lại sau khi sấy thu được hạt có thể chất tơi xốp, tỷ trọng thấp,
khả năng trơn chảy kém.
Đánh giá chất lượng viên thu được các kết quả ghi ở bảng 3.9, 3.10 và hình 3.7.
Bảng 3.9. Độ rã trung bình của các mẫu viên rắn lỏng trong môi trường nước và
acid HCl 0,1N
Mẫu viên
rắn lỏng
Độ rã trong môi
trường nước (giây)
Độ rã trong môi trường
HCl 0,1N (giây)
LS2 90 55
LS3 120 72
LS4 96 60
Nhận xét:
- Với lực nén trong khoảng 17 – 21 kP, các mẫu viên tạo thành đảm bảo về
độ bền cơ học (độ mài mòn < 1%)
- Tốc độ hoà tan paracetamol ra khỏi các viên LS được cải thiện rõ rệt so
với viên không sử dụng hệ rắn lỏng (mẫu P0). Sau 5 phút, mẫu P0 chỉ hoà tan
20% lượng paracetamol trong viên , thấp hơn nhiều so với các mẫu LS (hình 3.7)
- Tốc độ hoà tan paracetamol của các mẫu LS2 và LS4 nhanh hơn các mẫu LS3
trong 6 phút đầu tiên. Như vậy, tỷ lệ tá dược lỏng có ảnh hưởng tới tốc độ hoà tan
dược chất, lượng tá dược lỏng cao giúp viên hoà tan nhanh hơn.
Kết quả thực nghiệm cho thấy, việc chế tạo hạt rắn lỏng bào chế viên
paracetamol có tác dụng làm tăng tốc độ hoà tan của dược chất ra khỏi viên. Tuy
nhiên, độ trơn chảy của hạt chưa đạt yêu cầu do lượng chất mang khảo sát chưa đủ để
hút hết lượng tá dược lỏng mặc dù tá dược lỏng khảo sát ở mức tối thiểu đồng thời đã
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



61
dùng biện pháp làm tăng độ nhớt của tá dược lỏng nhằm giảm thiểu lượng chất bao.
Chính vì vậy, việc nghiên cứu triển khai vào sản xuất là rất khó khả thi.
Bảng 3.10: Tỷ lệ paracetamol hoà tan từ các mẫu viên rắn lỏng trong môi trường
HCl 0,1N (n=6)
% Paracetamol giải phóng
Thời gian
(phút)
LS2 LS4 LS3 P0
0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
2,0 18,5 15,3 8,1 0,1
4,0 77,0 72,3 61,1 2,2
6,0 89,9 85,5 90,7 26,1
8,0 95,6 90,4 95,5 66,5
10,0 98,3 93,7 98,4 85,5
12,0 100,9 96,3 100,8 91,8
14,0 102,0 98,2 101,9 94,2
16,0 102,5 99,1 103,2 96,1
0
20
40
60
80
100
120
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
Thời gian (phút)
%

p
a
r
a
c
e
t
a
m
o
l

h
o
à

t
a
n
LS2
LS3
LS4
P0

Hình 3.7: Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên bào chế bằng phương pháp
chế tạo hạt rắn lỏng trong môi trường HCl 0,1N
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



62
3.1.3.. Bào chế viên sủi nội
Để đánh giá các yếu tố ảnh hưởng tới mức độ và tốc độ giải phóng paracetamol
ra khỏi viên, trên 25 công thức bào chế đã được nghiên cứu thực nghiệm (trình bày ở
bảng 3.11). Các mẫu viên được bào chế theo phương pháp mô tả trong mục 2.2.1.3. ,
mỗi công thức 500 gam paracetamol tương ứng với 1000 viên. Các thành phần được
thay đổi tuỳ theo mục đích khảo sát.
3.1.3.1. Kết quả khảo sát các yếu tố thành phần công thức
 Ảnh hưởng của kích thước tiểu phân paracetamol
Xét theo lý thuyết, kích thước tiểu phân dược chất càng nhỏ thì quá trình giải
phóng và hoà tan dược chất sẽ nhanh hơn do tổng diện tích bề mặt tiếp xúc với môi
trường hoà tan lớn hơn. Quan sát nguyên liệu paracetamol cho thấy thể chất bột xốp,
cấu trúc tinh thể lẫn bột mịn với kích thước tiểu phân được xác định bằng cách rây
nguyên liệu qua các cỡ rây khác nhau (n = 3), kết quả thu được như sau:
Kích thước mắt sàng (mm) Tỷ lệ bột
< 0,076 62,20 %
0,076 – 0,098 13,45 %
0,098 – 0,125 24,33 %
> 0,125 0,02 %
Để khảo sát ảnh hưởng của kích thước tiểu phân (KTTP) dược chất đến độ hoà
tan, tiến hành bào chế viên theo công thức M1.1 – M1.4 (bảng 3.11) theo quy trình
hình 2.4 từ nguyên liệu paracetamol với kích thước như sau:
Mẫu viên KTTP paracetamol
M1.1 < 0,076 mm
M1.2 0,076 – 0,098 mm
M1.3 0,098 – 0,125 mm
M1.4 Nguyên liệu ban đầu
Đánh giá độ hoà tan paracetamol từ các mẫu viên, kết quả thu được trình bày ở
hình 3.8.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



63
B¶ng 3.11: Thμnh phÇn c«ng thøc c¸c mÉu viªn kh¶o s¸t trong nghiªn cøu (Mỗi công thức 500 g paracetamol )
Td r· trong (%) Td r· ngoμi (%)
MÉu
Paracetamol
(mg)
NBC
(mg) A C D A C D
PVP K30
(%)
Aerosil
(%)
Talc
(%)
MS (%) NL (%)
M1.1 - M1.4 500 630 5 _ _ _ _ 4 3,05 0,50 2,00 _ _
M2 500 630 5 _ _ _ _ 4 3,0 0,50 2,00 _ _
M3 500 470 5 _ _ _ _ 4 3,1 0,50 2,00 _ _
M4 500 315 5 _ _ _ _ 4 3,1 0,50 2,00 _ _
M5 500 63 5 _ _ _ _ 4 3,7 0,50 2,00 _ _
M6 500 630 _ 5 _ _ _ 4 3,1 0,50 1,25 1,25 _
M7 500 630 _ _ 4 _ _ 4 3,1 0,50 1,25 1,25 _
M8 500 630 5 _ _ _ _ 4 3,1 0,50 1,25 1,25 _
M9 500 630 5 _ _ _ 5 _ 3,1 0,50 1,25 1,25 _
M10 500 630 5 _ _ 5 _ _ 3,1 0,50 1,25 1,25 _
M11 500 630 5 _ _ 1 _ _ 3,1 0,50 1,25 1,25 _
M12 500 630 5 _ _ 3 _ _ 3,1 0,50 1,25 1,25 _
M13 500 630 5 _ _ 7 _ _ 3,1 0,50 1,25 1,25 _
M14 500 630 1 _ _ 5 _ _ 3,1 0,50 1,25 1,25 _
M15 500 630 3 _ _ 5 _ _ 3,1 0,50 1,25 1,25 _
M16 500 630 7 _ _ 5 _ _ 3,1 0,50 1,25 1,25 _
M17 500 630 _ _ 4 _ _ 4 3,1 0,50 1,25 1,25 _
M18 500 630 _ _ 4 _ _ 4 3,1 0,50 1,25 1,25 1,00
M19 500 630 _ _ 4 _ _ 4 3,1 0,50 1,00 1,50 1,00
M20 500 630 _ _ 4 _ _ 4 3,1 0,50 1,00 1,00 1,00
M21.1 – M21.4 500 630 _ _ 4 _ _ 4 3,1 0,50 1,00 1,00 1,00
M22 500 630 _ _ 4 _ _ 4 3,1 0,50 1,00 1,00 1,00
M23 500 630 5 _ _ _ _ 4 3,1 0,50 1,00 1,00 1,00
M24 500 630 _ _ 4 _ _ 4 3,1 0,50 1,00 1,00 1,00
M25 500 630 5 _ _ _ _ 4 3,1 0,50 1,00 1,00 1,00

(NBC) natri bicarbonat, (A) Tinh bột mì, (C) Cellulose vi tinh thể, (D) Croscamellose, (MS) Magnesi stearat, (NL) natri lauryl sulfat
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



64

0%
20%
40%
60%
80%
100%
120%
0 2 4 6 8
Thời gian (phút)
%

p
a
r
a
c
e
t
a
m
o
l

g
i

i

p
h
ó
n
g
M1.1
M1.2
M1.3
M1.4

Hình 3.8. Đồ thị tốc độ hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có KTTP dược chất
khác nhau.
Nhận xét:
Kết quả cho thấy sau 5 phút, trên 90% dược chất đã được giải phóng từ tất cả
các mẫu viên. Tốc độ hòa tan ở cả 4 mẫu viên khác nhau không đáng kể. Điều đó có
nghĩa là KTTP dược chất trong viên không ảnh hưởng nhiều đến tốc độ hòa tan dược
chất từ viên trong trường hợp này. Vì vậy, các nghiên cứu tiếp theo không tác động vào
KTTP của nguyên liệu paracetamol mà sử dụng toàn bộ nguyên liệu ban đầu có kích
thước tiểu phân dược chất như nhà sản xuất đã cung cấp.
 Ảnh hưởng của tỷ lệ natri bicarbonat
Để khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ natri bicarbonat trong công thức đến độ hoà tan
dược chất, tiến hành bào chế các mẫu viên theo công thức M2 – M5 với tỷ lệ natri
bicarbonat khác nhau (bảng 3.11) theo quy trình bào chế hình 2.4. Thử độ rã trong môi
trường acid và đánh giá khả năng hoà tan dược chất theo mục 2.2.3, thu được kết quả
thể hiện ở bảng 3.12 và hình 3.9.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



65
Bảng 3.12. Phần trăm paracetamol hoà tan từ các mẫu viên có tỷ lệ natri
bicarbonat khác nhau (n=6)
Tỷ lệ dược chất hoà tan (%) Thời gian
(phút) M2 M3 M4 M5
1 46,3 41,6 38,0 19,4
2 79,4 69,3 72,7 60,2
3 91,4 86,3 89,7 79,6
4 97,8 97,0 92,6 85,4
5 98,4 97,0 94,5 91,3
6 98,0 97,0 94,9 93,4
7 99,0 97,0 94,0 92,3

0.0
20.0
40.0
60.0
80.0
100.0
120.0
0 2 4 6 8
Thời gian (phút)
%

p
a
r
a
c
e
t
a
m
o
l

h
o
à

t
a
n
M2 (Tỷ lệ 1 : 1,26)
M3 ( Tỷ lệ 1 : 0,95)
M4 (Tỷ lệ 1 ; 0,63)
M5 (Tỷ lệ 1 :0,13)

Hình 3.9. Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có tỷ lệ
natri bicarbonat khác nhau

www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



66
Nhận xét
Kết quả thử độ rã trong môi trường acid cho thấy không có sự khác biệt đáng kể
về thời gian rã ở 3 mẫu viên M2, M3, M4 (thời gian rã từ 2-3 phút), riêng mẫu M5 có
tỷ lệ natri bicarbonat thấp nhất ( 1:0,13), thời gian rã kéo dài hơn (3,65 phút).
Kết quả tương tự đối với phép thử hoà tan. Mặc dù không có sự khác biệt đáng
kể về tốc độ và mức độ hoà tan paracetamol ở các mẫu viên M2, M3 và M4, nhưng kết
quả cho thấy mẫu M2 với 630 mg natri bicarbonat thể hiện tốc độ hoà tan paracetamol
nhanh hơn cả. Tốc độ hoà tan chậm dần khi lượng natri bicarbonat giảm, đặc biệt mẫu
M5 thể hiện tốc độ hoà tan chậm hơn hẳn trong những phút đầu. Tuy nhiên sau 5 phút,
lượng paracetamol hoà tan đều đạt mức trên 90% ở tất cả các mẫu viên khảo sát.
Hơn nữa, có nghiên cứu đã chứng minh rằng: tỷ lệ giữa paracetamol và natri
bicarbonat có ảnh hưởng đến khả năng hấp thu dược chất và với tỷ lệ 1:1,26 ,
paracetamol được hấp thu tốt nhất [41]. Do đó, tỷ lệ 1:1,26 (tương ứng với lượng
natribicarbonat là 630 mg/ viên) được lựa chọn trong các nghiên cứu tiếp theo.
 Ảnh hưởng của loại tá dược rã
Đối với dạng viên nén giải phóng nhanh, tá dược rã đóng vai trò rất quan trọng
đối với quá trình rã và hoà tan dược chất. Trên quan điểm sử dụng tá dược siêu rã
nhằm tăng tốc độ hoà tan dược chất, một số công thức đã được tiến hành để khảo sát
vai trò của các loại tá dược rã celulose vi tinh thể (Comprecel), croscamellose
(Disolcel) và tinh bột mì (Amidon) đến tốc độ hoà tan dược chất. Vì viên bào chế có
khối lượng lớn nên lượng tá dược rã được khảo sát với tỷ lệ tối thiểu là 5%. Riêng
Disolcel lựa chọn tỷ lệ tối ưu theo kết quả khảo sátsơ bộ trước đó là 4%.
Các mẫu viên M6 – M10 với thành phần ghi trong bảng 3.11 được bào chế theo
sơ đồ hình 2.4. Đánh giá độ hoà tan dược chất trong môi trường HCl 0,1N theo mục
2.2.3. Kết quả được trình bày ở bảng 3.13 và hình 3.10.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



67
Bảng 3.13. Độ hoà tan paracetamol từ các mẫu viên với thành phần tá dược rã
khác nhau
Tỷ lệ dược chất hoà tan (%) Thời gian
(phút) M6 M7 M8 M9 M10
1 44,3 49,5 30,9 32,7 41,2
2 80,0 76,6 72,5 66,1 74,4
3 91,5 92,6 86,9 89,3 84,4
4 98,4 96,0 92,7 95,5 89,6
5 102,0 98,1 98,2 95,5 101,6
6 102,0 99,9,0 98,2 96,4 98,7
7 102,1 100,0 98,3 94,5 99,2
8 102,0 100,0 98,3 100,1 100,1

0%
20%
40%
60%
80%
100%
120%
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Thời gian (phút)
%

p
a
r
a
c
e
t
a
m
o
l

h
o
à

t
a
n
M6 (CtDn)
M7(DtDn)
M8(AtDn)
M9(AtCn)
M10(AtAn)

Ghi chú: (C)Comprecel, (D) Disolcel, (A) Amidon, (t) rã trong, (n) rã ngoài.
Hình 3.10 : Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên sử dụng một số loại tá
dược rã khác nhau
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



68
Nhận xét
Kết quả khảo sát không hoàn toàn như giả thiết ban đầu, các mẫu viên sử dụng
tinh bột làm tá dược rã chỉ thể hiện tốc độ rã chậm hơn trong phút đầu tiên. Sự khác
biệt này không còn có ý nghĩa trong những phút sau đó. Sau 5 phút, lượng paracetamol
hoà tan từ viên đều đạt trên 90% với tất cả các mẫu. Tốc độ hoà tan dược chất từ viên
nén không bị ảnh hưởng đáng kể bởi loại tá dược rã trong và rã ngoài. Vai trò của tá
dược siêu rã trong trường hợp này không phát huy tác dụng do bị lấn át bởi cơ chế hoà
tan sủi bọt của natri bicarbonat trong viên trong môi trường acid.
Do vậy, với ưu điểm sẵn có và chi phí thấp, tinh bột mì (Amidon) được lựa chọn
làm tá dược rã cho viên nghiên cứu.
 Ảnh hưởng của tỷ lệ tinh bột mì làm tá dược rã
Để đánh giá ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược rã trong công thức đến khả năng hoà
tan dược chất, các mẫu viên M10 – M16 (Bảng 3.11) được bào chế với thành phần cơ
bản giống nhau nhưng thay đổi tỷ lệ tá dược rã trong và ngoài (1, 3, 5 và 7%). Kết quả
thử hòa tan các mẫu viên được trình bày ở bảng 3.14 và hình 3.11.
Bảng 3.14: Phần trăm paracetamol hoà tan từ các mẫu viên có tỷ lệ tá dược rã
khác nhau (n=6).

% paracetamol hoà tan Thời gian
(phút) M11 M12 M10 M13 M14 M15 M16
1 7,9 23,6 35,9 32,7 30,2 33,4 35,6
2 32,4 45,2 52,3 66,1 51,4 53,9 57,5
3 46,3 61,5 76,4 84,3 72,4 75,5 81,3
4 58,4 72,1 91,7 93,9 84,3 85,1 93,4
5 69,4 84,2 94,6 95,5 87,5 91,1 96,5
6 84,1 100,2 99,8 97,4 92,1 92,5 96,7
7 92,7 100,5 100,2 98,2 95,4 97,7 98,9
8 96,5 100,1 101,4 100,1 98,2 100,4 99,2

www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



69

Hình 3.11. Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có tỷ lệ tá dược rã khác
nhau
Nhận xét:
Tỷ lệ tá dược rã ngoài có ảnh hưởng rõ rệt tới tốc độ hoà tan paracetamol. Thể
hiện trên đồ thị hai mẫu viên M11 và M12 sử dụng tinh bột mì làm tá dược rã với tỷ lệ
thấp (1 và 3%) có tốc độ hoà tan chậm hơn hẳn so với các mẫu còn lại. Mẫu M10 (5%)
và M13 (7%) có tốc độ hoà tan paracetamol khác nhau không đáng kể.
Trong khi đó, dữ liệu hoà tan không thể hiện được ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược
rã trong đối với tốc độ hoà tan paracetamol. Các mẫu M10, M14, M15 và M16 sử dụng
tỷ lệ tinh bột rã trong khác nhau nhưng cho kết quả hoà tan tương tự như nhau.
Trên cơ sở các kết quả nghiên cứu, tinh bột mì với tỷ lệ 5% được lựa chọn làm
tá dược rã trong cũng như rã ngoài cho công thức viên nghiên cứu.
 Ảnh hưởng của tá dược trơn
Các mẫu viên có sử dụng tá dược trơn khác nhau M17 – M20 (bảng 3.11) được
bào chế theo quy trình ghi trong sơ đồ hình 2.4. Đánh giá độ hoà tan dược chất theo
mục 2.2.3. Kết quả được thể hiện trong bảng 3.15 và hình 3.12.
0
20
40
60
80
100
120
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Thời gian (phút)
%

p
a
r
a
c
e
t
m
a
o
l

h
o
à

t
a
n

M11
M12
M10
M13
M14
M15
M16
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



70
Bảng 3.15: Phần trăm paracetamol hoà tan từ các mẫu viên có thành phần tá
dược trơn khác nhau(n=6)
Tỷ lệ paracetamol hoà tan (%)
Thời
gian
(phút)
M17
{T
(1,25%)
M
(1,25%)
}
M18
{T
(1,25%)
M
(1,25%)
N
(1%)
}
M19
{T
(1%)
M
(1,5%)
N
(1%)
}
M20
{T
(1%)
M
(1%)
N
(1%)
}
1 30,23 40,15 48,33 46,15
2 68,58 74,45 70,67 80,25
3 85,62 88,31 90,82 92,73
4 95,84 92,68 100,83 94,44
5 98,03 97,03 102,34 94,68
6 100,34 98,62 102,56 96,06
7 99,63 97,83 102,93 96,35
8 100,73 97,67 102,33 98,78
(T) Talc, ( M) Magnesi stearat, ( N) Natri lauryl sulfat.
Aerosil được sử dụng cố định với tỷ lệ khoảng 0,5% trong khi tỷ lệ talc và
magnesi stearat thay đổi nhằm tìm ra tỷ lệ tá dược trơn và chống dính thích hợp cho
viên nghiên cứu. Vai trò của chất diện hoạt tới tốc độ hoà tan paracetamol từ viên được
khảo sát thông qua việc sử dụng natri lauryl sulfat 1% trong công thức ở các mẫu viên
M18, M19 và M20.
Nhận xét
Sự có mặt của natri lauryl sulphat trong công thức làm viên hoà tan nhanh hơn
trong phút đầu tiên, nhưng tới phút thứ hai trở đi, hầu như không còn sự khác biệt về
tốc độ hoà tan giữa các mẫu viên. Tốc độ này ít bị ảnh hưởng khi thay đổi tỷ lệ
magnesi stearat và talc kể cả khi dùng với tỷ lệ cao (1,5% mỗi loại). Kết quả thực
nghiệm cho thấy sau 5 phút, cả 4 mẫu viên đều hoà tan được trên 90% lượng
paracetamol trong viên. Như vậy, vai trò của natri lauryl sulfat là không thực sự cần
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



71
thiết và tỷ lệ tá dược trơn lựa chọn chỉ còn phụ thuộc vào khả năng trơn chảy của hạt
khi dập viên, đảm bảo độ đồng đều hàm lượng và hình thức viên.
0
20
40
60
80
100
120
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Thời gian (phút)
%

p
a
r
a
c
e
t
a
m
o
l

h
o
à

t
a
n
M17 {T(1,25%) M(1,25%)}
M18 {T(1,25%) M(1,25%)N(1%)}
M19 {T(1%)M(1,5%)N(1%)}
M20 {T(1%)M(1%) N(1%)}

Hình 3.12: Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có thành phần tá dược
trơn khác nhau
3.1.3.2. Kết quả đánh giá ảnh hưởng của một số thông số kỹ thuật đến thời gian rã
và hoà tan paracetamol từ viên
 Ảnh hưởng của thời gian nhào ẩm
Để đánh giá ảnh hưởng của thời gian nhào ẩm đến tốc độ hoà tan dược chất, các
mẫu viên có công thức M21.1 – M21.4 (hình 3.11), bào chế theo sơ đồ hình 2.4, mỗi lô
500 gam paracetamol, với thời gian nhào ẩm lần lượt là 5, 10, 15, 20 phút. Kết quả thử
độ rã và độ hoà tan được thể hiện ở bảng 3.16 và hình 3.13.
Nhận xét:
Độ rã có phần tăng lên khi kéo dài thời gian nhào ẩm. Tuy nhiên, tốc độ hoà tan
paracetamol từ các mẫu viên khác nhau không đáng kể.


www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



72
Bảng 3.16: Thời gian rã của các mẫu viên có thời gian nhào ẩm khác nhau
Thời gian rã (phút)
Môi trường M21.1
(nhào 5 phút)
M21.2
(Nhào 10 phút)
M21.3
(Nhào 15 phút)
M21.4
(Nhào 20 phút)
Nước 1,18 1,08 1,26 1,39
HCl 0,1N 2,10 2,43 2,38 2,55


Hình 3.13: Đồ thị hòa tan paracetamol từ các mẫu viên có thời gian nhào ẩm khác
nhau
Các mẫu viên đều hoà tan tốt paracetamol. Như vây, thời gian nhào ẩm trong
quá trình tạo hạt không ảnh hưởng đáng kể đến mức độ và tốc độ hoà tan paracetamol
từ viên. Thực tế cho thấy, thời gian nhào 5 - 10 phút, khi dập viên dễ bị bong mặt và
kẹt chày, có thể là do thời gian nhào ẩm ngắn nên hạt không chắc và tỷ lệ bột mịn sau
khi sấy cao. Ngược lại, khi thời gian nhào ẩm kéo dài, khối ẩm dễ bị dính bết vào nhau
và vào thiết bị, khó tạo hạt. Vì vậy, thời gian nhào ẩm hợp lý được lựa chọn là 15
phút, vừa đảm bảo chất lượng hạt đồng thời không ảnh hưởng tới tốc độ hoà tan dược
chất.
0%
20%
40%
60%
80%
100%
120%
0 1 2 3 4 5 6 7
Thời gian (phút)
%

p
a
r
a
c
e
t
a
m
o
l

h
o
à

t
a
n

M21.1 (Nhào 5 phút)
M21.2 (Nhào 10 phút)
M21.3 (Nhào 15 phút)
M.21.4 (Nhào 20 phút)
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



73
 Ảnh hưởng của lực dập viên
Để đánh giá ảnh hưởng của lực dập viên (thông qua lực gây vỡ viên) đến độ hoà
tan dược chất, viên được bào chế theo công thức M22 và M23 (bảng 3.11) theo quy
trình hình 2.4. Thay đổi lực dập viên để thu được các mẫu viên có lực gây vỡ viên
trong các khoảng 9-12 kP, 12-15 kP, 15-18 kP và 18-21 kP. Kết quả khảo sát ảnh
hưởng của lực gây vỡ viên đến khả năng rã và hoà tan paracetamol từ viên được thể
hiện ở bảng 3.17, 3.18 và hình 3.14.
Bảng 3.17: Thời gian rã trung bình của các mẫu viên có độ cứng khác nhau (n=6)
Thời gian rã của các mẫu viên (kP)

(9 – 12) (12 – 15) (15 – 18) (18 – 21)
Thời gian rã trong nước (phút) 1,21 1,91 2,26 2,58
Thời gian rã trong acid (phút) 2,14 2,25 2,27 2,34

Bảng 3.18: Phần trăm paracetamol hoà tan từ các mẫu viên có độ cứng khác nhau
Tỷ lệ paracetamol hoà tan (%) Thời gian
(phút) (9 – 12 kP) (12 – 15 kP) (15 – 18 kP) (18 – 21kP)
1 9,85 23,66 28,94 32,75
2 34,71 45,28 52,36 62,16
3 52,82 64,94 76,47 83,45
4 77,44 81,72 91,72 93,93
5 92,16 92,03 94,68 95,50
6 94,54 100,21 99,81 97,40
7 97,23 100,54 100,20 98,24
8 96,58 100,16 101,43 100,11
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



74

Hình 3.14: Đồ thị hoà tan paracetamol từ các mẫu viên có độ cứng khác nhau
Nhận xét:
Thời gian rã của viên nén tăng lên theo lực gây vỡ viên ở cả hai môi trường
nước và acid. Trong 4 phút đầu tiên, độ hoà tan dược chất gần như tỷ lệ nghịch với lực
gây vỡ viên, lực gây vỡ viên tăng làm giảm tốc độ hoà tan paracetamol một cách rõ rệt.
Tuy nhiên, đến thời điểm 5 phút, mức độ hoà tan dược chất từ tất cả các mẫu viên đều
trên 90% lượng paracetamol và không còn sự khác biệt đáng kể giữa các mẫu viên
được dập với lực nén khác nhau. Vì vậy, lực nén dập viên được lựa chọn dựa trên cơ sở
độ bền cơ học của viên. Quá trình thực nghiệm cho thấy, viên đảm bảo độ bền cơ học
và quá trình dập viên ổn định khi lực gây vỡ viên nằm trong khoảng 13 – 18 kP
 Ảnh hưởng của kỹ thuật tạo hạt
Để có thể hạn chế tương kỵ giữa paracetamol và natri bicarbonat, tiến hành
khảo sát quy trình tạo hạt riêng từng loại nhằm hạn chế tiếp xúc giữa paracetamol và
natri bicarbonat dưới tác động của ẩm và nhiệt trong quá trình bào chế hạt dập viên.
Các mẫu viên M24 và M25 (bảng 3.11) được bào chế theo qui trình tạo hạt riêng (hình
0
20
40
60
80
100
120
0 2 4 6 8
Thời gian (phút)
%

p
a
r
a
c
e
t
m
a
o
l

h
o
à

t
a
n

18 – 21kP
15 – 18 kP
12 – 15 kP
9 – 12kP
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



75
2.5), mục 2.2.2.1. Paracetamol và natri bicarbonat được trộn riêng với tá dược rã trong
với tỷ lệ trong công thức, nhào ẩm bằng dung dịch PVP 15% rồi đem xát hạt. Các mẫu
viên M24 và M25 được đem so sánh với lần lượt các mẫu M22 và M23 có cùng công
thức nhưng bào chế theo qui trình tạo hạt chung về mức độ ảnh hưởng tới tốc độ hoà
tan dược chất.
Bảng 3.19: Phần trăm paracetamol hoà tan từ các mẫu viên bào chế theo qui trình
khác nhau
Tỷ lệ paracetamol hoà tan (%)
Tạo hạt riêng Tạo hạt chung
Thời gian
(phút)
M24 M25 M22 M23
1 55,8 47,1 39,9 38,0
2 96,2 92,4 67,5 64,7
3 100,2 97,0 83,4 87,8
4 100,5 100,3 90,0 95,0
5 100,7 100,3 93,6 95,4
6 100,7 100,5 98,0 96,0
7 100,7 100,6 98,6 96,5
Kết quả khảo sát cho thấy, các mẫu viên được bào chế theo qui trình tạo hạt
riêng thể hiện tính ưu việt hơn về tốc độ hoà tan so với các mẫu viên bào chế theo qui
trình tạo hạt chung. Viên hoà tan paracetamol nhanh hơn, các mẫu viên M24 và M25
hoà tan trên 90% dược chất chỉ trong 2 phút trong khi M22 và M23 phải mất 4 phút
(Bảng 3.19 và hình 3.15)
Như vậy, việc áp dụng qui trình tạo hạt riêng không những hạn chế được tương
kỵ giữa paracetamol và natri bicarbonat mà còn giúp viên hoà tan nhanh hơn so với qui
trình tạo hạt chung
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



76

0%
20%
40%
60%
80%
100%
120%
1 2 3 4 5 6 7 8
Thêi gian (phót)
%

P
a
r
a
c
e
c
e
t
a
m
o
l

h
o
 

t
a
n
M24 Tạo hạt riêng
M22: Tạo hạt chung
0%
20%
40%
60%
80%
100%
120%
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Thời gian (phút)
%

p
a
r
a
c
e
t
a
m
o
l

h
o
à

t
a
n
M25: Tạo hạt riêng
M23: Tạo hạt chung

H×nh 3.15: So s¸nh ®å thị ho tan paracetamol tõ c¸c mÉu viªn cùng công thức
bμo chÕ nhưng với qui tr×nh t¹o h¹t chung vμ t¹o h¹t riªng.
Từ các kết quả nghiên cứu thực nghiệm thu được như đã trình bày ở trên,
phương pháp bào chế viên nén giải phóng nhanh paracetamol 500 mg được lựa chọn là
sử dụng hệ sủi nội với công thức bào chế viên như sau:

Thành phần nguyên liệu 1 viên
Paracetamol 500 mg
Natri bicarbonat 630 mg
Tinh bột mì 115 mg
PVP K30 * 36 mg
Aerosil 6 mg
Talc 12 mg
Magnesi stearat 12 mg
Khối lượng viên 1311 mg
Ghi chú: (*) PVP được pha thành dung dịch tá dược dính 15% trong ethanol.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



77
Viên được bào chế theo qui trình mô tả trong sơ đồ hình 2.5. Hai thành phần:
paracetamol và natri bicarbonat được tạo hạt riêng biệt rồi phối hợp với các tá dược để
dập viên.
3.2. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
3.2.1. Khảo sát chỉ tiêu chất lượng
Tiến hành bào chế 3 lô theo công thức và qui trình đã lựa chọn ở trên, mỗi lô tương
ứng với 2000 viên để khảo sát các chỉ tiêu chất lượng viên.
- Định tính
Định tính các mẫu viên theo DĐVN III, chuyên luận “Viên nén paracetamol”
đều cho kết quả dương tính.
- Độ đồng đều khối lượng
Kết quả khảo sát độ đồng đều khối lượng viên được trình bày ở bảng 3.20.
Nhận xét: Khối lượng của các viên ít chênh lệch nhau và chênh lệch so với khối
lượng trung bình viên đều dưới 5% cho thấy chế phẩm đạt yêu cầu về độ đồng đều
khối lượng theo quy định của DĐVN III.
- Độ hòa tan
Tiến hành thử độ hòa tan các mẫu viên theo mục 2.2.3. Kết quả được trình bày ở
bảng 3.21.
Kết quả cho thấy chế phẩm đạt tiêu chuẩn về độ hòa tan (tất cả các viên đều hoà
tan trên 90% lượng dược chất sau 5 phút) và chênh lệch về độ hòa tan giữa các viên
thấp.
- 4-aminophenol
Sử dụng phương pháp HPLC, với điều kiện sắc ký như sau:
- Hệ thống sắc ký lỏng hiệu năng cao Thermo Finigan
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



78
- Cột Apollo C18 (4,6×250 mm, 5µm)
- Pha động: dung dịch natri butansulfonat 0,01M trong hỗn hợp acid formic :
methanol : nước (0,4 : 15 : 85).
- Tốc độ dòng : 2 ml/phút
- Thể tích tiêm mẫu : 20 µl
- Detector tử ngoại với bước sóng : 272 nm
Kết quả sắc ký cho thấy dung dịch chuẩn 4-aminophenol cho pic chính với thời
gian lưu 4,4 phút, trong khi các mẫu viên không thấy xuất hiện pic tại thời điểm này,
nghĩa là hàm lượng 4-aminophenol trong các mẫu viên đều nhỏ hơn 0,01%. (Hình
3.17).
- Tạp chất liên quan
Tiến hành sắc ký lớp mỏng theo DĐVN III, chuyên luận “Viên nén
paracetamol”. Hình ảnh sắc ký đồ cho thấy dung dịch thử cho 2 vết tách rõ ràng, vết
tương ứng với 4’-cloroacetanilid có giá trị R
f
cao hơn, không có vết nào tương ứng với
vết của 4’-cloroacetanilid trên sắc ký đồ của dung dịch thử đậm hơn vết trên sắc ký đồ
của dung dịch đối chiếu, cũng như không có vết nào có R
f
thấp hơn R
f
của 4’-
cloroacetanilid đậm hơn vết trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu.
Bảng 3.20. Kết quả khảo sát độ hòa tan của viên nén paracetamol
Lượng paracetamol hoà tan sau 5 phút (%)
Viên số
Lô 1 Lô 2 Lô 3
1 98,35 96,56 96,12
2 99,99 97,52 98,42
3 98,36 98,92 97,24
4 95,24 99,61 98,36
5 99,31 96,41 95,24
6 97,12 95,54 97,30
± SD (%) 98,06 ± 1,69 97,43 ± 1,57 97,11 ± 1,25
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



79
Bảng 3.21. Kết quả khảo sát độ đồng đều khối lượng viên paracetamol
Khối lượng
viên (mg)
Chênh lệch so với
KLTB viên (%)
Viên
thứ
Lô 1 Lô 2 Lô 3 Lô 1 Lô 2 Lô 3
1 1318,7 1282,3 1293,6 0,48 -1,66 -0,52
2 1322,6 1290,3 1285,8 0,78 -1,05 -1,12
3 1299,2 1300,0 1286,4 -1,01 -0,31 -1,08
4 1299,6 1320,7 1326,5 -0,98 1,28 2,01
5 1304,3 1316,5 1320,3 -0,62 0,96 1,53
6 1313,5 1320,6 1326,5 0,08 1,27 2,01
7 1287,3 1303,9 1302,4 -1,91 -0,01 0,15
8 1322,4 1300,2 1315,6 0,76 -0,29 1,17
9 1337,8 1322,6 1312,2 1,94 1,43 0,91
10 1319,7 1312,0 1280,2 0,56 0,61 -1,55
11 1321,4 1315,1 1292,5 0,69 0,85 -0,61
12 1313,6 1326,6 1306,6 0,09 1,73 0,48
13 1326,8 1282,4 1263,8 1,10 -1,66 -2,81
14 1310,5 1293,7 1275,2 -0,14 -0,79 -1,94
15 1302,0 1276,6 1293,4 -0,79 -2,10 -0,54
16 1315,9 1305,2 1313,9 0,27 0,09 1,04
17 1313,2 1280,3 1285,4 0,06 -1,82 -1,15
18 1301,5 1293,4 1327,2 -0,83 -0,81 2,06
19 1299,2 1306,9 1293,3 -1,01 0,22 -0,55
20 1319,2 1330,5 1306,8 0,52 2,03 0,49
KLTB viên (mg) 1312,4 1304,0 1300,4 ±11,7 ±16,0 ±17,8
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



80


Hình 3.16: Sắc đồ mẫu chuẩn 4-aminophenol

Hình 3.17: Sắc đồ định lượng 4-aminophenol trong viên paracetamol

www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



81
- Định lượng paracetamol
Định lượng bằng phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại theo chỉ dẫn của
DĐVN III. Kết quả định được được trình bày trong bảng 3.22.
Kết quả thực nghiệm cho thấy cả 3 lô đều đạt yêu cầu về hàm lượng dược chất
từ 95% đến 105% so với hàm lượng ghi trên nhãn.
Bảng 3.22. Kết quả định lượng paracetamol trong viên nén của 3 lô khảo sát
chỉ tiêu chất lượng .
Hàm lượng paracetamol trong viên (%)
Lần
Lô 1 Lô 2 Lô 3
1 99,39 99,57 99,85
2 99,43 99,65 100,34
3 99,80 100,96 100,22
± SD (%)
99,66 ± 0,23 99,90 ± 0,78 100,01 ± 0,26

3.2.2. Đề xuất tiêu chuẩn viên nén paracetamol giải phóng nhanh
Dựa vào kết quả khảo sát thu được như trình bày trong mục 3.2.1, tiêu chuẩn cơ
sở của viên nén paracetamol giải phóng nhanh được đề xuất như sau:
3.2.2.1. Yêu cầu kỹ thuật
- C«ng thøc bμo chÕ: Cho 1 viªn nÐn.
- Paracetamol: 500mg
- T¸ d−îc: v® 1 viªn
(Natri bicarbonat, PVP K30, Ethanol, Amidon, Talc, Magnesi stearat, Aerosil, n−íc
tinh khiÕt)
- Nguyªn liÖu:
- Paracetamol: §¹t tiªu chuÈn D§VN III.
- Natri bicarbonat: §¹t tiªu chuÈn BP 2007.
- PVP K30: §¹t tiªu chuÈn BP 2007.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



82
- Ethanol: §¹t tiªu chuÈn D§VN III.
- Amidon: §¹t tiªu chuÈn BP 2007.
- Talc: §¹t tiªu chuÈn D§VN III.
- Magnesi stearat: §¹t tiªu chuÈn D§VN III.
- Aerosil: §¹t tiªu chuÈn USP 30 - NF 25.
- N−íc tinh khiÕt: §¹t tiªu chuÈn D§VN III.
- ChÊt l−îng thμnh phÈm:
- H×nh thøc: Viªn nÐn h×nh caplet, mμu tr¾ng, mét mÆt cã v¹ch ngang, kh«ng
søt vì.
- §Þnh tÝnh: ChÕ phÈm ph¶i cho phÐp thö ®Þnh tÝnh paracetamol.
- §é ®ång ®Òu khèi l−îng: Khèi l−îng trung b×nh viªn ± 5,0%.
- §é hßa tan: Kh«ng d−íi 90,0% l−îng paracetamol (C
8
H
9
NO
2
), so víi l−îng
ghi trªn nh·n, ®−îc hßa tan trong 5 phót.
- 4-Aminophenol: Kh«ng qu¸ 0,01%.
- T¹p chÊt liªn quan: Ph¶i ®¹t theo quy ®Þnh cña D§VN III chuyªn luËn “Viªn
nÐn paracetamol” môc “T¹p chÊt liªn quan”.
- §Þnh l−îng: Hμm l−îng paracetamol (C
8
H
9
NO
2
) ph¶i tõ 95,0% ®Õn 105,0%,
so víi l−îng ghi trªn nh·n.
3.2.2.2. Phương pháp thử
 H×nh thøc: B»ng c¶m quan, chÕ phÈm ph¶i ®¹t c¸c yªu cÇu ®· nªu.
 §Þnh tÝnh: Thö theo D§VN III chuyªn luËn “Viªn nÐn paracetamol” môc “§Þnh
tÝnh”
 Đé ®ång ®Òu khèi l−îng: Thö theo D§VN III - Phô lôc 8.3.
 §é hoμ tan: Thö theo D§VN III - Phô lôc 8.4.
Thuèc thö: Theo D§VN III.
§iÒu kiÖn hßa tan:
- M«i tr−êng hßa tan: Dung dÞch acid hydrocloric 0,1N (TT): 900ml,
- ThiÕt bÞ: C¸nh khuÊy,
- Tèc ®é: 50 vßng/phót,
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



83
- Thêi gian: 5 phót.
§Þnh l−îng paracetamol (C
8
H
9
NO
2
) hßa tan: (Ph−¬ng ph¸p quang phæ UV-
VIS). Thö theo D§VN III - Phô lôc 3.1.
Dung dÞch chuÈn: C©n chÝnh x¸c kho¶ng 27,7mg paracetamol chuÈn vμo b×nh
®Þnh møc dung tÝch 50ml. Hßa tan vμ pha lo·ng b»ng dung dÞch acid hydrocloric 0,1N
(TT) võa ®ñ ®Õn v¹ch, trén ®Òu. Hót chÝnh x¸c 2,0ml dung dÞch trªn vμo b×nh ®Þnh møc
dung tÝch 100ml vμ pha lo·ng b»ng dung dÞch acid hydrocloric 0,1N (TT) võa ®ñ ®Õn
v¹ch, trén ®Òu.
Dung dÞch thö: Sau thêi gian thö quy ®Þnh, hót 50ml m«i tr−êng, läc qua giÊy
läc vμ bá 20ml dÞch läc ®Çu. Hót chÝnh x¸c 2,0ml dÞch läc vμo b×nh ®Þnh møc dung tÝch
100ml vμ pha lo·ng b»ng dung dÞch acid hydrocloric 0,1N (TT) võa ®ñ ®Õn v¹ch, trén
®Òu.
TiÕn hμnh: §o ®é hÊp thô cña c¸c dung dÞch thö vμ dung dÞch chuÈn ë b−íc
sãng cùc ®¹i kho¶ng 242nm, cèc ®o dμy 1cm, mÉu tr¾ng lμ dung dÞch acid hydrocloric
0,1N (TT).
TÝnh kÕt qu¶: Dùa vμo ®é hÊp thô cña dung dÞch thö vμ dung dÞch chuÈn, hμm
l−îng chÊt chuÈn; tÝnh hμm l−îng (%) paracetamol (C
8
H
9
NO
2
), so víi l−îng ghi trªn
nh·n, ®−îc hßa tan trong 5 phót.
 4-Aminophenol: Thö theo D§VN III chuyªn luËn “Viªn nÐn paracetamol” môc
“4-Aminophenol”.
 T¹p chÊt liªn quan: Thö theo D§VN III chuyªn luËn “Viªn nÐn paracetamol”
môc “T¹p chÊt liªn quan”.
 §Þnh l−îng: Thö theo D§VN III chuyªn luËn “Viªn nÐn paracetamol” môc
“§Þnh l−îng”.
Tiêu chuẩn đã được Viện kiểm nghiệm thuốc trung ương thẩm định và nhất trí
với tiêu chuẩn đã đề xuất (Phụ lục 2).
3. 3. Nghiên cứu độ ổn định
3.3.1. Đánh giá độ ổn định
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



84
Các mẫu viên paracetamol của 3 lô (2000 viên) khác nhau bào chế tháng
02/2008 theo quy trình ghi ở phụ lục 1 được đóng gói trong 2 loại bao bì là vỉ PVC-
nhôm và nhôm-nhôm rồi bảo quản ở các điều kiện như nêu trong mục 2.2.4. Các chỉ
tiêu chất lượng được đánh giá như nêu trong đề xuất tiêu chuẩn viên nén paracetamol
giải phóng nhanh. Kết quả khảo sát các chỉ tiêu chất lượng của viên như sau:
 Hình thức
So với viên mới bào chế, các mẫu viên đóng gói trong cả bao bì vỉ PVC-nhôm
và vỉ nhôm-nhôm khi bảo quản ở điều kiện thường sau 24 tháng đều không có sự thay
đổi đáng kể về mặt hình thức. Tuy nhiên, ở điều kiện lão hóa cấp tốc, chỉ có các mẫu
viên đóng gói trong vỉ nhôm-nhôm là giữ được hình thức không thay đổi so với ban
đầu, còn các mẫu đóng gói trong bao bì vỉ PVC-nhôm bắt đầu có sự thay đổi đáng kể
về mặt hình thức từ tháng thứ 3: bề mặt viên không còn trắng, bóng mà trở nên sẫm
màu hơn và xù xì. Điều này cho thấy viên đóng gói trong bao bì vỉ PVC-nhôm đã hút
ẩm và trở nên kém ổn định, chất liệu PVC có khả năng chống ẩm kém hơn nhôm.
Bảng 3.23. Phần trăm paracetamol hoà tan sau 5 phút từ các mẫu viên bảo quản ở
điều kiện lão hóa cấp tốc (n=6, P=0,95)
% paracetamol hoà tan
Vỉ PVC-nhôm Vỉ nhôm-nhôm
Thời gian
bảo quản
(tháng)
Lô 1 Lô 2 Lô 3 Lô 1 Lô 2 Lô 3
0
98,36
± 3,17
99,31
± 2,58
97,12
± 2,92
98,35
± 3,28
99,92
± 3,24
97,40
± 3,47
1
96,72
± 2,82
97,07
± 2,69
95,75
± 2,87
97,27
± 3,24
98,48
± 2,97
96,19
± 2,72
3
94, 33
± 2,74
95,15
± 2,24
93,18
± 2,66
96,42
± 2,84
97,26
± 2,63
95,84
± 2,53
6
91,17
± 3,08
90,76
± 3,27
91,03
± 2,54
95,08
± 2,61
95,94
± 3,01
94,50
± 2,61
 Độ hòa tan
Kết quả khảo sát độ hòa tan dược chất từ viên nén giải phóng nhanh trong các
điều kiện bảo quản lão hoá cấp tốc và điều kiện thực được trình bày ở bảng 3.23 và
3.24.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



85
Sau 24 tháng bảo quản ở điều kiện thường và 6 tháng bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp
tốc, không nhận thấy sự thay đổi đáng kể về mức độ và tốc độ hòa tan dược chất ở các
mẫu viên đóng gói trong bao bì vỉ nhôm-nhôm.
Trên 90% lượng paracetamol hoà tan ở tất cả các mẫu viên. Một số mẫu viên
đóng gói trong bao bì vỉ PVC-nhôm từ tháng thứ 6 trong điều kiện lão hóa cấp tốc và
từ tháng thứ 15 trong điều kiện thường có tỷ lệ phần trăm dược chất hoà tan giảm đáng
kể, nhưng vẫn đạt yêu cầu về chỉ tiêu hoà tan.
Bảng 3.24. Phần trăm paracetamol hoà tan sau 5 phút từ các mẫu viên bảo quản ở
điều kiện thường (n=6, P=0,95)
% paracetamol hoà tan
Vỉ PVC-nhôm Vỉ nhôm-nhôm
Thời gian
bảo quản
(tháng)
Lô 1 Lô 2 Lô 3 Lô 1 Lô 2 Lô 3
0
98,36
± 2,28
99,31
± 3,34
97,12
± 2,84
98,35
± 2,38
99,92
± 3,26
97,40
± 2,78
1
98,22
± 3,06
99,07
± 2,42
96,81
± 3,18
98,30
± 2,26
99,57
± 2,53
97,15
± 2,84
3
98,03
± 2,13
98,24
± 2,27
96,13
± 2,96
98,12
± 3,17
99,12
± 2,42
96,87
± 3,17
6
97,41
± 2,92
97,71
± 3,42
95,37
± 2,92
97,75
± 2,73
98,74
± 2,16
96,22
± 3,43
9
96,25
± 1,99
96,03
± 1,38
94,82
± 3,13
97,42
± 2,67
98,22
± 2,88
95,38
± 2,52
12
95,43
± 2,25
95,32
± 3,15
93,12
± 3,20
97,16
± 2,52
97,53
± 2,27
95,00
± 2,44
15
94,84
± 2,34
93,26
± 2,53
92,41
± 3,06
96,94
± 2,48
97,04
± 2,92
94,41
± 3,30
18
92,18
± 2,47
91,72
± 2,91
91,17
± 2,85
96,17
± 3,30
96,32
± 3,29
94,11
± 3,35
24 - - -
96,11
± 2,45
95,76
± 3,05
92,89
± 3,14

 4-aminophenol
Kết quả định lượng tạp chất 4-aminophenol cho thấy các mẫu viên đóng gói
trong bao bì vỉ nhôm-nhôm đều đạt yêu cầu về hàm lượng 4-aminophenol (< 0,1%) khi
bảo quản cả trong điều kiện thực và lão hóa cấp tốc.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



86
Bảng 3.25. Hàm lượng 4-aminophenol (%) trong các mẫu viên bảo quản
ở điều kiện thường (n=3, P=0,95)
Tỷ lệ 4-aminophenol trong viên (%)
Vỉ PVC-nhôm Vỉ nhôm-nhôm
Thời gian
bảo quản
(tháng)
Lô 1 Lô 2 Lô 3 Lô 1 Lô 2 Lô 3
0
0,0034
± 0,00013
0,0036
± 0,00024
0,0037
± 0,00018
0,0032
± 0,00014
0,0035
± 0,00020
0,0035
± 0,00017
1
0,0052
± 0,00021
0,0049
± 0,00027
0,0069
± 0,00025
0,0036
± 0,00012
0,0048
± 0,00015
0,0043
± 0,00018
3
0,0096
± 0,00025
0,0073
± 0,00029
0,0093
± 0,00013
0,0063
± 0,00010
0,0066
± 0,00024
0,0082
± 0,00023
6
0,0163
± 0,00038
0,0181
± 0,00017
0,0154
± 0,00029
0,0138
± 0,00025
0,0121
± 0,00017
0,00184
± 0,00018
9
0,0277
± 0,00032
0,0249
± 0,00023
0,0278
± 0,00031
0,0212
± 0,00018
0,0197
± 0,00024
0,0245
± 0,00021
12
0,0358
± 0,00029
0,0384
± 0,00037
0,0396
± 0,00032
0,0284
± 0,00025
0,0251
± 0,00019
0,0313
± 0,00023
15
0,0375
± 0,00030
0,0398
± 0,00034
0,0425
± 0,00030
0,0363
± 0,00028
0,0326
± 0,00015
0,0382
± 0,00024
18
0,0536
± 0,00037
0,0512
± 0,00021
0,0525
± 0,00024
0,0451
± 0,00026
0,0402
± 0,00022
0,0507
± 0,00019
24 - - -
0,0541
± 0,00030
0,0537
± 0,00027
0,0555
± 0,00024

Bảng 3.26. Hàm lượng 4-aminophenol (%) trong mẫu viên khi bảo quản
ở điều kiện lão hóa cấp tốc (n=3)
Tỷ lệ 4-aminophenol trong viên (%)
Vỉ PVC-nhôm Vỉ nhôm-nhôm
Thời gian
bảo quản
(tháng)
Lô 1 Lô 2 Lô 3 Lô 1 Lô 2 Lô 3
0
0,0034
± 0,00013
0,0036
± 0,00024
0,0037
± 0,00018
0,0032
± 0,0014
0,0035
± 0,00020
0,0035
± 0,00017
1
0,0231
± 0,00032
0,0265
± 0,00037
0,0351
± 0,00025
0,0174
± 0,00021
0,0214
± 0,00018
0,0199
± 0,00033
3
0,0782
± 0,00025
0,0841
± 0,00026
0,0824
± 0,00030
0,0486
± 0,00027
0,0533
± 0,0015
0,0515
± 0,00031
6
0,0994
± 0,00027
0,125
± 0,00013
0,109
± 0,00034
0,0792
± 0,00029
0,0854
± 0,00025
0,0820
± 0,00030
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



87
Viên đóng gói trong vỉ PVC-nhôm vẫn đạt yêu cầu về hàm lượng 4-
aminophenol sau 18 tháng bảo quản ở điều kiện thường, nhưng không đạt yêu cầu sau
6 tháng bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc (hàm lượng 4-aminophenol > 0,1%).
(Bảng 3.25 và 3.26)
 Hàm lượng dược chất
Sự thay đổi hàm lượng dược chất của các mẫu viên trong quá trình bảo quản
được trình bày ở các bảng 3.27 và bảng 3.28.
Bảng 3.27. Hàm lượng (%) paracetamol trong viên nén giải phóng nhanh bảo quản
ở điều kiện thực (n=3, P=0,95)
% paracetamol trong viên
Vỉ PVC-nhôm Vỉ nhôm-nhôm Thời gian bảo quản
(tháng)
Lô 1 Lô 2 Lô 3 Lô 1 Lô 2 Lô 3
0
100,75
± 1,28
100,25
± 0,94
101,33
± 1,23
100,69
± 1,22
101,18
± 0,87
101,32
± 1,15
1
100,64
± 1,35
100,04
± 1,18
100,41
± 1,18
100,54
± 1,26
100,94
± 1,23
101,07
± 0,97
3
100,31
± 1,04
99,78
± 1,22
99,42
± 0,96
100,32
± 1,15
100,72
± 1,18
100,93
± 1,24
6
99,90
± 0,95
98,93
± 0,89
98,51
± 0,92
99,93
± 0,97
100,35
± 0,95
100,66
± 1,16
9
98,63
± 0,86
98,20
± 0,95
97,25
± 1,13
99,67
± 0,92
99,93
± 0,88
100,32
± 0,78
12
97,75
± 1,07
96,59
± 1,28
96,30
± 1,20
99,40
± 1,18
99,52
± 1,14
99,86
± 0,58
15
96,29
± 1,13
96,42
± 1,43
95,87
± 1,06
98,85
± 1,24
99,27
± 1,25
99,64
± 1,22
18
95,15
± 0,91
95,72
± 1,21
95,05
± 0,85
98,54
± 1,07
99,00
± 1,09
99,24
± 0,74
21 - - -
98,46
± 1,21
98,72
± 0,87
99,07
± 1,11
24 - - -
98,09
± 0,87
98,40
± 0,89
98,83
± 0,98

www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



88
Kết quả thấy viên được đóng gói trong vỉ nhôm-nhôm có hàm lượng
paracetamol ít thay đổi sau khi bảo quản ở điều kiện thường 24 tháng và điều kiện lão
hóa cấp tốc 6 tháng.
Bảng 3.28. Hàm lượng (%) paracetamol trong viên nén giải phóng nhanh bảo quản
ở điều kiện lão hóa cấp tốc(n=3, P=0,95)
% paracetamol trong viên
Vỉ PVC-nhôm Vỉ nhôm-nhôm
Thời gian
bảo quản
(tháng) Lô 1 Lô 2 Lô 3 Lô 1 Lô 2 Lô 3
0
100,29
± 1,52
100,33
± 0,96
101,35
± 1,36
100,57
± 1,42
100,41
± 0,98
101,28
± 1,50
1
98,05
± 1,19
97,05
± 0,87
98,97
± 1,33
100,23
± 1,26
100,23
± 1,40
100,65
± 1,38
3
96,34
± 1,24
95,98
± 1,25
96,52
± 1,29
99,54
± 1,37
99,84
± 0,94
100,03
± 1,29
6
94,83
± 1,36
94,04
± 1,42
95,18
± 1,34
98,84
± 1,28
98,20
± 0,99
99,74
± 1,10

3.3.2. Xác định tuổi thọ của thuốc
Việc tính toán, dự đoán sự thay đổi hàm lượng paracetamol trong chế phẩm căn
cứ vào số liệu thu được trong quá trình bảo quản thuốc ở điều kiện thực được thực hiện
theo các quy định, hướng dẫn của ASEAN và ICH [15],[50].
Xác định tuổi thọ của thuốc được xác định cho viên được ép trong dạng vỉ
nhôm-nhôm. Vì không có sự thay đổi ở mức có ý nghĩa đối với các mẫu viên đóng gói
trong vỉ nhôm-nhôm bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc nên có thể dùng số liệu bảo
quản ở điều kiện thực để xác định tuổi thọ của thuốc bằng phép phân tích hồi quy và
ngoại suy.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



89
Từ các số liệu trong bảng 3.27, tính được tỷ lệ phần trăm dược chất còn lại trong
chế phẩm so với ban đầu như ghi trong bảng 3.29.
Bảng 3.29. Tỷ lệ paracetamol trong viên thực nghiệm còn lại so với ban đầu khi bảo
quản trong vỉ nhôm-nhôm ở điều kiện thường

Tỷ lệ % paracetamol còn lại so với ban đầu Thời gian bảo quản
(tháng) Lô 1 Lô 2 Lô 3
0 100,00 ± 1,21 100,00 ± 0,98 100,00 ± 1,13
1 99,85 ± 1,25 99,76 ± 1,05 99,75 ± 0,99
3 99,63 ± 1,15 99,55 ± 1,17 99,62 ± 1,23
6 99,25 ± 0,97 99,18 ± 0,85 99,35 ± 1,15
9 98,99 ± 0,92 98,77 ± 0,89 99,01 ± 0,78
12 98,73 ± 1,17 98,36 ± 1,16 98,56 ± 0,58
15 98,17 ± 1,25 98,12 ± 1,23 98,34 ± 1,22
18 97,86 ± 1,09 97,85 ± 1,07 97,95 ± 0,73
21 97,79 ± 0,98 97,57 ± 0,79 97,78 ± 1,00
24 97,42 ± 0,80 97,25 ± 0,82 97,54 ± 0,91
Trong quá trình bảo quản, hàm lượng paracetamol chỉ giảm mà không thể tăng,
nên để xác định tuổi thọ của thuốc đối với tiêu chí này, chỉ cần xem xét giá trị trung
bình và đường giới hạn dưới với P=0,95 là được. Kết quả được trình bày ở bảng 3.30
và hình 3.18.
Bảng 3.30: Phương trình hồi qui tuyến tính giảm hàm lượng paracetamol theo thời
gian bảo quản trong điều kiện thực và dự tính tuổi thọ thuốc.
Lô Phương trình tuyến tính Tuổi thọ dự tính (tháng)
1 Y = 98,8216 +( -0,1098721 ) X 32,7
2 Y = 99,14538 +( -0,1211358 ) X 32,2
3 Y = 98,993 +( -0,1070643 ) X 34,1
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



90
Hình 3.18. Đường hồi quy giá trị trung bình và cận dưới 95% để dự đoán
hàm lượng paracetamol trong viên của 3 lô còn lại so với ban đầu trong điều kiện
bảo quản thực (n=5, P=0,95)
Nhận xét:
Nếu giả thiết động học phân hủy paracetamol trong viên nén không thay đổi
trong quá trình bảo quản và nếu đã đủ thời gian theo dõi, có thể lấy giá trị thấp nhất của
X trong 3 lô (X = 32,2 tháng) là tuổi thọ của chế phẩm nghiên cứu đối với tiêu chuẩn
về hàm lượng dược chất. Thời gian bảo quản được 24 tháng nên đối chiếu với tiêu
chuẩn này tại thời điểm hiện tại, có thể dự đoán tuổi thọ của chế phẩm nghiên cứu là 32
tháng.
3.4.. Hoàn thiện và thẩm định qui trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng
nhanh
3.4.1. Hoàn thiện qui trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng nhanh
3.4.1.1. Những thay đổi chính khi nâng cỡ lô

Lô 1
Lô 2
Lô 3
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



91
Công thức và qui trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng nhanh cơ bản
dựa trên công thức và qui trình bào chế viên đã xây dựng. Tuy nhiên, khi triển khai sản
xuất tại công ty Dược Khoa, một số thiết bị mới thay đổi bao gồm: máy nhào trộn cao
tốc, máy xát hạt, máy sấy tầng sôi (sấy hạt) và máy dập viên quay tròn 8 chày.
Để đảm bảo chất lượng chế phẩm nghiên cứu, tiến hành khảo sát qui trình tạo
hạt và dập viên trên hệ thống thiết bị sản xuất với qui mô bằng công suất tối thiểu của
máy nhào trộn cao tốc, tương ứng với 5000 g paracetamol. Trên cơ sở đó hiệu chỉnh
công thức cũng như các thông số kỹ thuật của các bước trong qui trình sản xuất cho
phù hợp. Kết quả khảo sát được trình bày tóm tắt ở bảng 3.31.
Bảng 3.31: So sánh các thông số khi thay đổi thiết bị sấy và máy dập viên
Thông số Lô thực nghiệm Lô SX khảo sát
Dung môi hoà tan PVP Ethanol 96
o
Nước (hạt paracetamol)
Ethanol 60
o
(hạt NBC)
Thời gian sấy 4 – 5 giờ 30 phút
Phân bố kích thước hạt paracetamol
< 0,2 5,0 % 22,7 %
0,2 – 0,4 10,5 % 23,5 %
0,4 – 0,6 18,5 % 13,5 %
0,6 – 0,8 20,3 % 12,3 %
0,8 – 1,0 34,1 % 11,7 %
> 1,0 11,6 % 16,3 %
Tỷ trọng hạt
Hạt paracetamol 0,68 0,64
Hạt natri bicarbonat 1,12 1,08
Tá dược trơn
Aerosil 0,5 % 0,3 %
Talc 1,0 % 1,25 %
Magnesi stearat 1,0 % 0,2 %
Độ trơn chảy (sau trộn hoàn tất) 10,3 g/s 10,2 g/s
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



92
 Thay đổi thiết bị sấy
Thời gian sấy hạt bằng máy sấy tâng sôi nhanh hơn nhiều, độ ẩm của hai loại
hạt đạt yêu cầu (hàm ẩm 2 – 3%) chỉ sau 20 - 30 phút.
Hạt paracetamol và natri bicarbonat sau khi sấy bị vỡ vụn, tạo rất nhiều bột mịn.
Xác định khả năng do ethanol bay hơi nhanh đồng thời hạt bị va đập mạnh trong quá
trình sấy và sự kết dính giữa các tiểu phân kém. Biện pháp khắc phục là thêm nước vào
dung môi pha PVP làm và làm nhỏ kích thước tiểu phân dược chất. Thực tế kết quả
khảo sát cho thấy phải áp dụng cả hai biện pháp nêu trên, hạt paracetamol và natri
bicarbonat thu được mới đạt yêu cầu. Cụ thể là sử dụng ethanol 60
o
pha dung dịch tá
dược dính PVP 15% và xay mịn paracetamol và natri bicarbonat qua rây 0,25 mm.
 Thay đổi máy dập viên
Các mẫu viên khảo sát xây dựng công thức bào chế được dập bằng máy dập
viên tâm sai. Xét về mặt lý thuyết, so với máy dập viên quay tròn, khả năng phân phối
bột của máy tâm sai kém đảm bảo tính đồng nhất về thể tích hơn nên viên cần tỷ lệ cao
tá dược trơn và chống dính. Tuy phân bố kích thước hạt không đồng đều, khác nhiều so
với sấy tĩnh, hạt sau sấy tầng sôi vẫn có độ trơn chảy tốt hơn, ngay cả khi giảm tổng
lượng tá dược trơn so với lựa chọn ban đầu (từ 2,5 % xuống còn 1,75 %)
3.4.1.2. Công thức viên
Từ kết quả nghiên cứu trên, công thức lô sản xuất 30000 viên được điều chỉnh
như ghi ở bảng 3.32.
Bảng 3.32. Công thức sản xuất lô 30.000 viên
Thành phần nguyên liệu Tính cho 1 viên Lô 30.000 viên
Paracetamol 500 mg 15,00 kg
Natri bicarbonat 630 mg 18,90 kg
Tinh bột mì (rã trong) 54 mg 1,62 kg
PVP K30 36 mg 1,08 kg
Nước tinh khiết * 0,10 ml 3,00 l
Ethanol 60
o
* 0,13 ml 3,78 l
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



93
Tinh bột mì (rã ngoài) 61 mg 1,83 kg
Aerosil 3,7 mg 0,111 kg
Talc 16,3 mg 0,489 kg
Magnesi stearat 2,5 mg 0,075 kg
Tổng khối lượng 1303 mg 39,09 kg
Ghi chú: (*) bay hơi trong quá trình sản xuất
3.4.1.3. Tóm tắt quy trình sản xuất
Quy trình sản xuất gồm các giai đoạn chính sau đây:
 Chuẩn bị nguyên liệu: xay paracetamol và natri bicarbonat 2 lần bằng máy xay
đinh, tất cả các tiểu phân paracetamol và natri bicarbonat đều phải đi qua rây có
kích thước mắt rây là 0,25 mm.
 Trộn bột khô:
- Tạo hạt paracetamol: trộn paracetamol và tinh bột mì
- Tạo hạt natri bicarbonat: trộn natri bicarbonat và tinh bột mì
Nhào ẩm: nhào ẩm và tạo hạt với dung dịch PVP 15% trong ethanol 60
o

 Sấy: sấy hạt ở 45-50
o
C đến độ ẩm 2-3%
 Sửa hạt: sửa hạt qua rây có kích thước mắt rây 1 mm
Trộn hoàn tất: trộn hạt paracetamol và hạt natri bicarbonat với talc, magnesi
stearat, aerosil và tinh bột mì rã ngoài.
 Dập viên caplet, lực gây vỡ viên trong khoảng 13-18 kP, khối lượng 1,303 g
3.4.1.4. Sơ đồ quy trình sản xuất
Qui trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng nhanh được trình bày tóm
tắt theo sơ đồ hình 3.19.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



94



















Trộn bột khô
Nhào ẩm
Tạo hạt
Sấy khô
Sửa hạt
Dung dịch PVP 15%
Máy nhào trộn
cao tốc
Máy sấy
tầng sôi
45 - 50
o
C
độ ẩm 2-3%
Máy xát hạt
Rây 1 mm
Máy dập viên
quay tròn
Độ cứng
13-18 kP
Máy trộn
lập phương
Paracetamol
Tinh bột mì
Dập viên
Talc
Magnesi stearat
Aerosil
Trộn hoàn tất
Natri bicarbonat
Tinh bột mì
Trộn bột khô
Nhào ẩm
Tạo hạt
Sấy khô
Sửa hạt

Kiểm soát trong quá trình sản xuất:
Đúng nguyên liệu
Khối lượng nguyên liệu
Độ mịn
Thời gian trộn
Độ phân tán hàm lượng
Lượng tá dược dính
Thời gian nhào ẩm
Nhiệt độ sấy
Thời gian sấy
Độ ẩm cốm
Cỡ rây
Phân bố kích thước hạt
Tỷ trọng biểu kiến

Thời gian trộn
Độ phân tán hàm lượng
Độ trơn chảy
Hàm lượng
Độ phân tán khối lượng trung bình
Độ đồng đều khối lượng
Độ cứng
Độ hòa tan
Hình 3.19. Sơ đồ qui trình sản xuất viên nén
paracetamol giải phóng nhanh
Máy nhào trộn
cao tốc
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



95
3.4.2. Thẩm định quy trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng nhanh
3.4.2.1. Đánh giá nguy cơ gây mất ổn định quy trình sản xuất
Phân tích từng giai đoạn của quy trình bào chế để đánh giá các nguy cơ ảnh
hưởng và có thể làm cho quy trình sản xuất không ổn định (bảng 3.33). Từ đó đề xuất
biện pháp xử lý cũng như các thông số cần thẩm định để hạn chế các nguy cơ này.
Bảng 3.33. Đánh giá nguy cơ ảnh hưởng đến độ ổn định của quy trình sản xuất
Giai đoạn
(1)
Nguy cơ dự kiến
(2)
Tần
suất
nguy

(3)
Ảnh
hưởng
(4)
Khả
năng
phát
hiện
(5)
Biện pháp xử lý
(6)
Trộn bột
khô
Hàm lượng
không đồng đều

Thấp

Nhiều

Khó
Kiểm soát thời gian trộn,
tốc độ trộn, lượng bột
đem trộn
Thẩm định độ phân tán
hàm lượng
Nhào ẩm
Xát hạt
Hàm lượng
không đồng đều

Thể chất hạt không
đồng nhất
Thấp

Thấp

Nhiều

Trung
bình
Khó

Dễ
Kiểm soát thời gian nhào,
tốc độ nhào
Kiểm soát lượng tá dược
dính
Thẩm định độ phân tán
hàm lượng
Thẩm định hình thức của
hạt
Sấy


Độ ẩm không đạt

Ảnh hưởng đến độ
ổn định của dược
chất


Thấp

Thấp


Trung
bình
Nhiều


Dễ

Khó
Kiểm soát thời gian sấy,
nhiệt độ sấy, lượng hạt
đem sấy, nhiệt độ vào/ra,
lưu lượng gió vào/ra
Kiểm soát độ ổn định của
dược chất
Thẩm định độ ẩm của hạt
Lượng tạp chất
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



96
Sửa hạt

Phân bố kích thước
hạt thay đổi
Tỷ trọng biểu kiến
thay đổi

Trung
bình
Trung
bình

Trung
bình
Trung
bình

Dễ

Dễ
Kiểm soát cỡ rây, vận tốc
xát hạt, lượng hạt đem xát
Thẩm định phân bố
kích thước hạt
Thẩm định tỷ trọng biểu
kiến
Trộn
hoàn tất
Hàm lượng không
đồng đều
Độ trơn chảy thay
đổi

Thấp

Trung
bình

Nhiều

Trung
bình

Khó

Khó
Kiểm soát thời gian trộn,
vận tốc trộn, khối lượng
hạt
Thẩm định độ phân tán
hàm lượng
Thẩm định độ trơn chảy
của hạt
Dập viên
Khối lượng viên
không đồng đều

Độ cứng không đạt


Độ hòa tan không
đạt

Trung
bình
Thấp

Thấp

Nhiều

Trung
bình
Nhiều


Dễ

Dễ

Khó
Kiểm soát tốc độ dập
Thẩm định độ phân tán
khối lượng viên
Thẩm định độ cứng
Thẩm định độ hòa tan

3.4.2.2. Lựa chọn các thông số thẩm định
Qua đánh giá nguy cơ như trên, chúng tôi lựa chọn các thông số cần thẩm định
như sau: (bảng 3.34)
- Thông số trọng yếu:



www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



97
Bảng 3.34. Các thông số trọng yếu cần thẩm định
STT Thông số Yêu cầu Phương pháp
Giai đoạn trộn bột khô
1 Độ phân tán hàm
lượng
CV ≤ 2% Thực nghiệm
Giai đoạn nhào ẩm
2 Độ phân tán hàm
lượng
CV ≤ 2% Thực nghiệm
Giai đoạn sấy hạt
3 Độ ẩm 2,0 – 3,0% Thực nghiệm
Sửa hạt
4 Phân bố kích thước
hạt
Các giá trị phải
đồng nhất giữa 3 lô
Thực nghiệm
5 Tỷ trọng biểu kiến Các giá trị phải
đồng nhất giữa 3 lô
Mục 2.2.3
Trộn hoàn tất
6 Độ phân tán hàm
lượng
CV ≤ 2% Thực nghiệm
7 Độ trơn chảy Các giá trị phải
đồng nhất giữa 3 lô
Mục 2.2.3
8 Tỷ trọng hạt Các giá trị phải
đồng nhất giữa 3 lô
Mục 2.2.3
Giai đoạn dập viên
9 Đồng đều khối lượng Khối lượng trung
bình viên ± 5%
Theo DĐVN III,
Phụ lục 8.3
10 Độ cứng 13-18 kP Thực nghiệm
11 Độ hòa tan ≥ 90% sau 5 phút Theo DĐVN III,
Phụ lục 8.4

- Thông số kiểm soát:
Khối lượng viên được lựa chọn làm thông số kiểm soát quy trình vì đây là một
thông số quan trọng mà GMP khuyến cáo phải kiểm soát trong suốt quá trình dập viên.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



98
3.4.2.3. Kế hoạch lấy mẫu trong quá trình thẩm định
Tiến hành lấy mẫu như ghi ở bảng 3.35 rồi đánh giá chất lượng mẫu bằng
phương pháp thích hợp.
Bảng 3.35. Kế hoạch lấy mẫu trong quá trình thẩm định
Giai đoạn Số lượng mẫu Thông số thẩm định
Trộn bột khô 5 mẫu (theo sơ đồ) Độ phân tán hàm lượng
Nhào ẩm 5 mẫu (theo sơ đồ) Độ phân tán hàm lượng
Sấy hạt 3 mẫu (ngẫu nhiên) Độ ẩm hạt
Sửa hạt 100 g x 2 mẫu (ngẫu nhiên)
100 g x 2 mẫu (ngẫu nhiên)
Phân bố kích thước hạt
Tỷ trọng biểu kiến
Trộn hoàn tất 5 mẫu (theo sơ đồ)
100 g x 3 mẫu (ngẫu nhiên)
100 g x 2 mẫu (ngẫu nhiên)
Độ phân tán hàm lượng
Độ trơn chảy
Tỷ trọng biểu kiến
Dập viên 20 viên x 4 lần/lô
10 viên x 4 lần/lô
6 viên x 1 lần/lô
10 viên mỗi 30 phút
Độ đồng đều khối lượng viên
Độ cứng
Độ hòa tan
Khối lượng (trung bình)
Các mẫu thẩm định độ phân tán hàm lượng được lấy theo sơ đồ hình 3.20
Hình 3.20. Sơ đồ lấy mẫu để thẩm định dộ phân tán hàm lượng
Máy nhào trộn cao tốc Hộp trộn lập phương

1 2

3 4
5
1 2

3

4 5
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



99
3.4.2.4. Giai đoạn trộn bột khô
 Trộn paracetamol và tinh bột mì
Đánh giá độ đồng nhất của khối bột trộn được dựa trên kết quả phân tích độ phân
tán hàm lượng paracetamol. Kết quả được trình bày ở bảng 3.36 và 3.37.
Bảng 3.36. Độ phân tán hàm lượng paracetamol lô P1, giai đoạn trộn bột khô.
Hàm lượng paracetamol (%)
Vị trí
3 phút 4 phút 5 phút 7 phút
1 97,56 96,45 96,78 98,76
2 98,24 99,72 99,65 98,52
3 94,15 100,05 98,76 95,84
4 101,64 98,34 100,02 96,20
5 97,51 96,72 96,85 97,76
Giá trị trung bình 97,82 98,26 98,41 97,42
Độ lệch chuẩn 2,66 1,66 1,53 1,33
Hệ số phân tán CV (%) 2,72 1,69 1,55 1,37

Ở lô P1 tiến hành lấy mẫu tại các thời điểm 3, 4, 5 và 7 phút trong quá trình trộn
paracetamol và tinh bột mì. Dựa vào kết quả đánh giá độ phân tán hàm lượng của lô P1
để lựa chọn thời gian trộn bột khô thích hợp cho lô P2 và P3.
Kết quả cho thấy phút thứ 4, độ phân tán hàm lượng của hỗn hợp bột khô < 2%,
chứng tỏ quá trình trộn bột khô đồng nhất. Tuy nhiên, để đảm bảo độ đồng nhất cao
trong quá trình trộn, chúng tôi lựa chọn thời gian trộn bột khô để tạo hạt paracetamol
thích hợp là 5 phút cho các lô P2 và P3. Với thời gian trộn là 5 phút, cả 2 lô P2 và P3
đều đạt yêu cầu về độ phân tán hàm lượng với giá trị CV < 2%.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



100
Bảng 3.37. Độ phân tán hàm lượng paracetamol trong lô P2 và P3, giai đoạn trộn
bột khô
Hàm lượng paracetamol (%)
Vị trí
Lô P2 Lô P3
1 98,65 96,80
2 99,10 95,70
3 96,84 97,24
4 97,20 98,40
5 96,40 99,00
Giá trị trung bình 97,64 97,43
Độ lệch chuẩn 1,18 1,31
Hệ số phân tán CV (%) 1,20 1,34
 Trộn natri bicarbonat và tinh bột mì
Độ phân tán hàm lượng natri bicarbonat khi trộn bột khô được trình bày ở bảng
3.38 và 3.39.
Ở lô P1 tiến hành lấy mẫu tại các thời điểm 3, 4, 5 và 7 phút trong quá trình trộn
natri bicarbonat và tinh bột mì rồi định lượng natri bicarbonat theo mục 2.2.3. Dựa
Bảng 3.38. Độ phân tán hàm lượng natri bicarbonat lô P1, giai đoạn trộn bột khô.
Hàm lượng natri bicarbonat (%)
Vị trí
3 phút 4 phút 5 phút 7 phút
1 99,30 98,43 99,21 98,42
2 98,96 96,59 97,45 96,14
3 95,24 98,24 98,54 97,20
4 99,24 95,92 96,92 96,16
5 95,82 98,88 96,34 98,05
Giá trị trung bình 97,71 97,61 97,69 97,19
Độ lệch chuẩn 2,01 1,28 1,17 1,05
Hệ số phân tán CV (%) 2,05 1,31 1,20 1,08
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



101
vào kết quả đánh giá độ phân tán hàm lượng của lô P1 để lựa chọn thời gian trộn bột
khô thích hợp cho lô P2 và P3.
Kết quả cho thấy từ sau 4 phút, độ phân tán hàm lượng của hỗn hợp bột khô <
2%, chứng tỏ quá trình trộn bột khô đồng nhất. Kéo dài thời gian trộn khô cũng không
làm tăng đáng kể độ đồng nhất. Do đó, chúng tôi lựa chọn thời gian trộn bột khô thích
hợp để tạo hạt natri bicarbonat là 4 phút cho các lô P2 và P3. Với thời gian trộn là 4
phút, cả 2 lô P2 và P3 đều đạt yêu cầu về độ phân tán hàm lượng với giá trị CV < 2%.
Bảng 3.39. Độ phân tán hàm lượng natri bicarbonat lô P2 và P3, giai đoạn trộn bột
khô
Hàm lượng natri bicarbonat (%)
Vị trí
Lô P2 Lô P3
1 97,87 98,14
2 96,11 96,25
3 98,88 95,87
4 97,12 97,63
5 96,03 99,16
Giá trị trung bình 97,20 97,41
Độ lệch chuẩn 1,21 1,36
Hệ số phân tán CV (%) 1,24 1,39

3.4.2.5. Giai đoạn nhào ẩm
 Tạo hạt paracetamol
Trong quá trình nghiên cứu xây dựng quy trình bào chế viên nén paracetamol
giải phóng nhanh, hạt paracetamol được tạo thành bằng cách nhào trộn 15 phút hỗn
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



102
hợp paracetamol và tá dược rã với dung dịch PVP 15% trong ethanol 96
o
trên thiết bị
nhào trộn ERWEKA. Vì vậy, khi chuyển sang sử dụng máy nhào trộn cao tốc, cần phải
tiến hành thẩm định lại thời gian nhào ẩm.
Theo đánh giá bằng cảm quan, thời gian nhào ẩm thích hợp trong thiết bị nhào
trộn cao tốc là 10 phút, hạt tạo ra tơi, chắc, tỷ lệ bột mịn thấp, ít bị dính bết và đảm bảo
độ đồng đều hàm lượng. Khi thời gian nhào ẩm quá ngắn, hạt tạo ra không chắc, tỷ lệ
bột mịn cao. Ngược lại, khi thời gian nhào kéo dài hơn 10 phút, các hạt có xu hướng
dính bết lại với nhau và vào thiết bị nhào.
Với thời gian nhào ẩm là 10 phút, cả 3 lô đều đảm bảo độ phân tán hàm lượng
(CV<2%). Kết quả đánh giá độ phân tán hàm lượng paracetamol khi nhào ẩm được
trình bày ở bảng 3.40.
Bảng 3.40. Độ phân tán hàm lượng paracetamol các lô P1, P2 và P3 khi nhào ẩm
Hàm lượng paracetamol (%)
Vị trí
Lô P1 Lô P2 Lô P3
1 98,27 97,32 97,82
2 97,94 95,21 96,46
3 96,31 96,27 97,22
4 95,99 97,98 95,11
5 98,79 98,01 98,25
Giá trị trung bình 97,46 96,96 96,97
Độ lệch chuẩn 1,24 1,21 1,24
Hệ số phân tán CV (%) 1,27 1,24 1,28


www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



103
 Tạo hạt natri bicarbonat
Bảng 3.41. Độ phân tán hàm lượng natri bicarbonat các lô P1, P2 và P3 khi nhào ẩm.
Hàm lượng natri bicarbonat (%)
Vị trí
Lô P1 Lô P2 Lô P3
1 98,24 99,46 100,04
2 97,54 96,41 98,64
3 99,14 97,72 97,45
4 95,87 97,01 98,41
5 96,22 96,45 96,89
Giá trị trung bình 97,40 97,41 98,29
Độ lệch chuẩn 1,37 1,26 1,21
Hệ số phân tán CV (%) 1,40 1,30 1,23

Tiến hành thẩm định tương tự như đối với hạt paracetamol, từ đó lựa chọn được
thời gian nhào ẩm thích hợp đảm bảo độ đồng nhất và độ chắc của hạt natri bicarbonat
là 8 phút. Với thời gian nhào ẩm này, cả 3 lô đều tạo ra hạt tơi, chắc, tỷ lệ bột mịn thấp,
ít bị dính bết và đảm bảo độ phân tán hàm lượng (CV<2%) (bảng 3.41).
3.4.2.6. Giai đoạn sấy
Trong quá trình xây dựng công thức và qui trình bào chế viên nghiên cứu, hạt
tạo thành được sấy bằng tủ sấy tĩnh, trong khi thiết bị sản xuất là máy sấy tầng sôi. Với
thiết bị sản xuất là máy sấy tầng sôi, kết quả khảo sát cho thấy thời gian sấy khô nhanh
hơn nhiều so với sấy tĩnh. Nghiên cứu xây dựng quy trình bào chế cho thấy nếu sấy hạt
quá khô, khi dập viên dễ bị bong mặt, ngược lại, nếu hạt quá ẩm, độ trơn chảy của hạt
kém, viên dễ bị dính chày cối. Độ ẩm cũng là yếu tố ảnh hưởng lớn đến độ ổn định của
viên. Do đó, hạt sau khi sấy được kiểm soát độ ẩm trong khoảng 2-3%.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



104
Lấy 3 mẫu tại 3 vị trí khác nhau trong thuyền sấy, xác định độ ẩm của hạt bằng
cân xác định hàm ẩm nhanh (mục 2.2.3). Kết quả cho thấy cả hạt paracetamol và hạt
natri bicarbonat ở 3 lô P1, P2, P3 đều đạt yêu cầu về độ ẩm (bảng 3.42 và 3.43).
Bảng 3.42. Độ ẩm hạt paracetamol sau khi sấy
Độ ẩm (%)

Vị trí 1 Vị trí 2 Vị trí 3 Trung bình
P1 1,92 2,50 2,14 2,19
P2 2,05 2,31 1,92 2,09
P3 2,17 2,64 2,41 2,41

Bảng 3.43. Độ ẩm hạt natri bicarbonat sau khi sấy
Độ ẩm (%)

Vị trí 1 Vị trí 2 Vị trí 3 Trung bình
P1 2,01 2,60 2,14 2,25
P2 2,53 2,01 1,92 2,15
P3 2,07 2,40 2,10 2,19

3.4.2.7. Giai đoạn sửa hạt
 Hạt paracetamol : Rây 100 g hạt qua các rây có kích thước mắt rây khác nhau:
0,2 mm; 0,4 mm; 0,6 mm; 0,8 mm và 1,0 mm để phân loại kích thước hạt. Cân lượng
hạt còn lại trên mỗi loại rây tương ứng.
Tiến hành phân tích phương sai để so sánh phân bố kích thước hạt giữa 3 lô. Kết
quả (Phụ lục 4.1) cho thấy kích thước hạt và tỷ trọng biểu kiến của các mẫu trong 3 lô
là đồng nhất (P>0,05)
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



105
 Hạt natri bicarbonat
Tiến hành đánh giá phân bố kích thước hạt và đo tỷ trọng biểu kiến tương tự
như đối với hạt paracetamol. Kết quả (Phụ lục 4.2) cho thấy có sự đồng đều về phân bố
kích thước hạt và tỷ trọng biểu kiến giữa 3 lô (P>0,05).
3.4.2.8. Giai đoạn trộn hoàn tất
 Độ phân tán hàm lượng
Do tỉ trọng giữa hạt paracetamol và natri bicarbonat có sự chênh lệch đáng kể
nên cần thẩm định thời gian trộn hoàn tất để đảm bảo độ đồng đều hàm lượng.
Tiến hành trộn hạt paracetamol, hạt natri bicarbonat với tá dược trơn và tá dược
rã ngoài, lấy mẫu tại các thời điểm 8 phút, 9 phút, 10 phút, 11 phút ở lô P1. Dựa vào
kết quả đánh giá độ phân tán hàm lượng của lô P1 để lựa chọn thời gian trộn hoàn tất
thích hợp cho lô P2 và P3.
Bảng 3.44. Kết quả xác định hàm lượng paracetamol trong viên giải phóng nhanh
lô P1
Hàm lượng paracetamol (%)
Vị trí
8 phút 9 phút 10 phút 11 phút
1 97,46 98,50 99,80 99,40
2 99,56 100,60 97,45 100,25
3 102,10 96,14 98,75 97,89
4 92,80 94,80 96,80 96,80
5 94,80 96,80 95,90 97,50
Giá trị trung bình 97,34 97,37 97,74 98,37
Độ lệch chuẩn 3,70 2,24 1,55 1,42
Hệ số phân tán CV (%) 3,80 2,31 1,59 1,44

Kết quả trình bày ở bảng 3.44 cho thấy từ phút thứ 10, độ phân tán hàm lượng
của hỗn hợp bột trộn hoàn tất < 2%, chứng tỏ quá trình trộn hoàn tất đảm bảo độ đồng
nhất. Từ đó, chúng tôi lựa chọn thời gian trộn hoàn tất thích hợp là 10 phút cho các lô
P2 và P3.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



106
Với thời gian trộn hoàn tất là 10 phút, cả 3 lô đều đạt yêu cầu về độ phân tán
hàm lượng với giá trị CV < 2% (Bảng 3.45).
Bảng 3.45. Độ phân tán hàm lượng paracetamol ở các lô P2 và P3
Hàm lượng paracetamol (%)
Vị trí
Lô P2 Lô P3
1 100,21 97,63
2 97,24 96,18
3 96,48 97,24
4 95,53 95,98
5 95,04 98,42
Giá trị trung bình 97,62 98,02
Độ lệch chuẩn 1,84 0,98
Hệ số phân tán CV (%) 1,89 1,00

 Tỷ trọng hạt: Đo tỷ trọng biểu kiến của hạt đã trộn hoàn tất theo mục 2.2.3. Kết
quả phân tích phương sai (Phụ lục 4.5) cho thấy tỷ trọng biểu kiến của hạt đã trộn hoàn
tất giữa các lô là đồng nhất (P>0,05).
 Độ trơn chảy của hạt: Tiến hành đo độ chảy của hạt ở 3 lô theo mục 2.2.3. Kết
quả phân tích phương sai (Phụ lục 4.6) cho thấy độ trơn chảy của hạt ở 3 lô là đồng
nhất (P>0,05).
3.4.2.9. Giai đoạn dập viên
 Độ đồng đều khối lượng viên: Đánh giá đồng đều khối lượng viên theo DĐVN
III, phụ lục 8.3. Kết quả (Phụ lục 4.7) cho thấy tất cả các mẫu viên đều đạt yêu cầu về
độ đồng đều khối lượng.
 Độ cứng: Kết quả đánh giá độ cứng của viên (Phụ lục 4.8) cho thấy tất cả các
mẫu viên đều đạt yêu cầu về độ cứng.
 Độ hòa tan: Kết quả đánh giá độ hòa tan của viên (Phụ lục 4.9) cho thấy tất cả
các mẫu viên đều đạt yêu cầu về độ hòa tan.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



107
Bảng 3.46. Tóm tắt kết quả thẩm định các thông số trọng yếu
Giá trị trung bình Kết luận STT Giai đoạn Thông số Yêu cầu
Lô P1 Lô P2 Lô P3
1 Trộn bột
khô
Độ phân tán hàm lượng paracetamol
Độ phân tán hàm lượng natri bicarbonat
CV ≤ 2%
CV ≤ 2%
1,55

1,31
1,20

1,24
1,34

1,39
Đạt

Đạt
2 Nhào ẩm Độ phân tán hàm lượng paracetamol
Độ phân tán hàm lượng natri bicarbonat
CV ≤ 2%
CV ≤ 2%
1,27
1,40
1,24
1,30
1,28
1,23
Đạt
Đạt
3 Sấy hạt Độ ẩm hạt paracetamol
Độ ẩm hạt natri bicarbonat
2,0 – 3,0%
2,0 – 3,0%
2,19
2,25
2,09
2,15
2,41
2,19
Đạt
Đạt
4 Sửa hạt Phân bố kích thước hạt
Tỷ trọng biểu kiến hạt paracetamol
Tỷ trọng biểu kiến hạt nabica
Không khác nhau giữa 3 lô
Không khác nhau giữa 3 lô
Không khác nhau giữa 3 lô
Đạt
0,65
1,081
Đạt
0,64
1,083
Đạt
0,66
1,083
Đạt
Đạt
Đạt
5 Trộn hoàn
tất
Độ phân tán hàm lượng
Độ trơn chảy
Tỷ trọng hạt
CV ≤ 2%
Không khác nhau giữa 3 lô
Không khác nhau giữa 3 lô
1,59
11,13
0,95
1,9
10,97
0,95
1,10
11,07
0,94
Đạt
Đạt
Đạt
6 Dập viên Đồng đều khối lượng
Độ cứng
Độ hòa tan
KLTB ± 5%
13-18 kP
≥ 90% sau 5 phút
1303,7
15,93
98,06
1312,9
16,06
96,61
1305,9
16,14
98,89
Đạt
Đạt
Đạt
7 Kiểm soát
Biểu đồ Shewhart X /R
Biểu đồ cusum
Theo quy định
Theo quy định
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon


108
3.4.2.10. Kết quả thẩm định thông số kiểm soát
Dao động khối lượng viên trong quá trình dập viên được theo dõi bằng cách lấy
mẫu định kỳ (10 viên sau mỗi 30 phút) để đánh giá. Kết quả thu được 20 lần lấy mẫu
như được trình bày ở bảng 3.47, 3.48 và 3.49.
Bảng 3.47. Khối lượng viên của lô P1
Khối lượng viên (mg)
Lần
lấy
mẫu
Viên
số 1
Viên
số 2
Viên
số 3
Viên
số 4
Viên
số 5
Viên
số 6
Viên
số 7
Viên
số 8
Viên
số 9
Viên
số 10
TB
1 1306,2 1301,6 1305,5 1302,4 1319,0 1290,1 1285,3 1302,6 1305,4 1315,4 1303,4
2 1310,8 1327,0 1275,2 1310,5 1296,7 1275,5 1326,4 1300,2 1332,7 1295,0 1305,0
3 1296,6 1306,4 1296,9 1315 1287,6 1316,1 1306,0 1316,6 1303,4 1305,3 1305,0
4 1285,4 1296,2 1315,4 1316,8 1302,6 1287,2 1335,2 1297,3 1295,2 1299,2 1303,1
5 1316,2 1296,5 1285,6 1286,6 1305,4 1312,2 1297,3 1326,5 1300,1 1312,8 1303,9
6 1285,7 1294,4 1330,4 1282,9 1302,9 1297,5 1315,4 1300,1 1281,2 1302,8 1299,3
7 1310,5 1296,7 1305,5 1296,4 1285,6 1306,6 1310,8 1300,7 1312,4 1316,8 1304,2
8 1315,0 1287,6 1316,1 1306,0 1315,4 1312,9 1296,6 1306,4 1285,6 1315,6 1305,7
9 1316,8 1302,6 1287,2 1296,2 1275,5 1326,4 1285,4 1296,2 1305,5 1302,4 1299,4
10 1286,6 1305,4 1312,2 1297,3 1309,1 1306,0 1316,2 1296,5 1275,2 1310,5 1301,5
11 1315,4 1316,8 1302,6 1287,2 1296,2 1310,8 1287,4 1315,4 1296,9 1315,0 1304,4
12 1285,6 1286,6 1305,4 1296,9 1315,0 1327,0 1275,5 1306,4 1315,4 1316,8 1303,1
13 1315,4 1312,9 1302,9 1315,4 1316,8 1306,4 1316,1 1306,0 1285,6 1286,6 1306,4
14 1275,5 1344,4 1285,6 1285,6 1286,6 1296,2 1287,2 1296,2 1315,4 1341,9 1301,5
15 1316,1 1306,0 1315,4 1315,4 1312,9 1288,5 1325,7 1294,4 1275,5 1296,4 1304,6
16 1290,1 1302,8 1296,7 1275,5 1326,4 1294,4 1316,1 1306,0 1286,1 1306,0 1300,0
17 1337,5 1316,8 1302,9 1315,4 1287,6 1305,3 1287,2 1296,2 1295,5 1314,4 1305,9
18 1316,1 1296,6 1296,7 1295,0 1302,6 1299,2 1312,2 1297,3 1296,1 1306,0 1301,8
19 1287,2 1302,4 1303,4 1305,3 1305,4 1312,8 1317,5 1315,4 1297,2 1296,2 1304,3
20 1315,6 1296,6 1310,8 1300,5 1316,8 1302,8 1266,6 1310,8 1312,2 1297,3 1303
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon


109

Bảng 3.48. Khối lượng viên của lô P2
Khối lượng viên (mg)
Lần
lấy
mẫu
Viên
số 1
Viên
số 2
Viên
số 3
Viên
số 4
Viên
số 5
Viên
số 6
Viên
số 7
Viên
số 8
Viên
số 9
Viên
số 10
TB
1 1316,4 1285,6 1286,6 1310,8 1327,0 1316,8 1302,6 1287,2 1335,2 1316,8 1308,5
2 1326,0 1315,4 1312,9 1296,6 1306,4 1286,6 1305,4 1312,2 1297,3 1286,6 1304,5
3 1276,2 1275,5 1326,4 1285,4 1296,2 1312,9 1302,9 1317,5 1295,4 1312,9 1300,1
4 1287,3 1329,1 1306,0 1316,2 1296,5 1326,4 1285,6 1286,6 1310,8 1306,4 1305,1
5 1307,2 1296,2 1280,8 1294,0 1315,4 1286,0 1315,4 1312,9 1306,6 1306,0 1302,1
6 1266,9 1315,0 1327,0 1275,5 1326,4 1296,2 1275,5 1326,4 1285,4 1296,2 1299,1
7 1265,4 1316,8 1306,4 1316,1 1306,0 1297,3 1319,1 1306,0 1316,2 1297,3 1304,7
8 1275,6 1286,6 1296,2 1287,2 1296,2 1287,2 1296,2 1310,8 1327,0 1287,2 1295,0
9 1310,2 1332,7 1285,0 1305,0 1300,2 1296,9 1315,0 1317,0 1275,5 1296,9 1303,4
10 1286,6 1303,4 1305,3 1305,0 1286,2 1335,4 1316,8 1306,4 1316,1 1325,4 1308,7
11 1267,5 1285,2 1299,2 1308,1 1297,6 1305,4 1296,9 1315,0 1317,0 1305,5 1299,7
12 1306,5 1300,1 1312,8 1303,9 1316,5 1302,9 1315,4 1296,8 1306,4 1316,1 1307,7
13 1280,1 1281,2 1302,8 1310,3 1300,1 1285,6 1285,6 1316,6 1296,2 1287,2 1294,6
14 1287,0 1342,4 1316,8 1287,8 1287,4 1315,4 1315,4 1312,9 1328,5 1325,7 1311,9
15 1266,4 1325,6 1295,6 1317,7 1306,4 1296,7 1275,5 1286,4 1294,4 1316,1 1298,1
16 1326,2 1305,5 1302,4 1299,4 1296,2 1302,9 1315,4 1287,6 1305,3 1317,2 1305,8
17 1301,1 1275,2 1310,5 1304,5 1296,5 1276,7 1295,0 1302,6 1299,2 1312,2 1297,4
18 1295,4 1306,9 1315,0 1308,3 1315,4 1305,4 1296,9 1315,0 1297,7 1275,5 1303,2
19 1316,4 1315,4 1316,8 1265,1 1306,4 1302,9 1315,4 1316,8 1306,4 1316,1 1307,8
20 1280,2 1312,7 1295,0 1305,0 1300,2 1285,6 1285,6 1286,6 1256,2 1287,2 1289,4

www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon


110
Bảng 3.49. Khối lượng viên (mg) của lô P3
Khối lượng viên (mg)
Lần
lấy
mẫu
Viên
số 1
Viên
số 2
Viên
số 3
Viên
số 4
Viên
số 5
Viên
số 6
Viên
số 7
Viên
số 8
Viên
số 9
Viên
số 10
TB
1 1296,2 1287,2 1296,2 1310,8 1296,2 1326,5 1300,1 1312,8 1303,9 1326,5 1305,6
2 1300,2 1296,9 1315,0 1327,0 1300,2 1320,1 1281,2 1320,8 1308,3 1320,1 1309,0
3 1316,6 1315,4 1316,8 1306,4 1316,6 1290,4 1303,4 1276,8 1307,8 1300,6 1305,1
4 1287,2 1305,4 1316,9 1315,0 1280,8 1306,4 1285,6 1315,5 1307,7 1306,4 1302,7
5 1300,6 1302,9 1315,4 1316,8 1306,5 1296,2 1275,5 1302,4 1294,4 1296,2 1300,7
6 1316,4 1338,1 1285,6 1286,6 1260,1 1296,5 1275,2 1310,5 1304,5 1296,5 1297,0
7 1287,7 1315,4 1315,4 1312,9 1293,9 1315,4 1296,9 1300,4 1298,3 1305,4 1304,2
8 1315,0 1327,0 1275,5 1296,9 1315,2 1315,6 1287,2 1295,2 1277,3 1315,2 1302,0
9 1310,1 1306,4 1316,1 1315,4 1299,4 1305,4 1312,2 1297,3 1326,5 1300,1 1308,9
10 1296,9 1285,4 1287,2 1275,5 1305,4 1302,9 1317,5 1315,4 1300,1 1271,2 1295,8
11 1315,4 1316,8 1306,4 1316,1 1302,9 1265,7 1286,6 1310,8 1280,7 1312,3 1301,4
12 1285,6 1286,6 1296,2 1327,2 1285,6 1315,4 1312,9 1296,6 1306,4 1285,6 1299,8
13 1315,4 1312,9 1298,1 1285,7 1315,4 1275,5 1326,4 1285,4 1296,2 1305,5 1301,7
14 1275,5 1326,4 1294,4 1316,1 1332,1 1339,1 1302,5 1316,2 1296,5 1272,2 1307,1
15 1315,4 1287,6 1305,3 1287,2 1302,9 1296,2 1310,8 1327,0 1325,4 1296,9 1305,5
16 1295,6 1302,6 1299,2 1312,2 1276,7 1315,0 1300,4 1275,5 1326,4 1315,4 1301,9
17 1296,9 1315,0 1327,0 1275,5 1305,4 1316,8 1306,4 1316,1 1306,0 1285,6 1305,1
18 1315,4 1266,8 1306,4 1316,1 1302,9 1286,6 1296,2 1287,2 1296,2 1315,4 1298,9
19 1313,8 1317,0 1305,5 1296,9 1315,0 1312,9 1336,2 1325,7 1294,4 1275,5 1309,3
20 1305,4 1306,4 1316,1 1315,4 1288,7 1302,6 1297,2 1305,2 1277,3 1315,2 1303,0

www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon


111
 Khảo sát biểu đồ Shewhart X /R:
Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart X /R về khối lượng viên của 3 lô được trình
bày ở các hình 3.21 (a, b), 3.22 (a, b), và 3.23 (a, b) và bảng 3.50

(a)

(b)
Hình 3.20. Biểu đồ Shewhart X / R về khối lượng viên của lô P1:
(a) Biểu đồ R, (b) Biểu đồ X
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon


112


(a)


(b)
Hình 3.22. Biểu đồ Shewhart X /R về khối lượng viên của lô P2:
(a) Biểu đồ R, (b) Biểu đồ X
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon


113

(a)

(b)
Hình 3.23: Biểu đồ Shewhart X /R về khối lượng viên của lô P3:
(a) Biểu đồ R, (b) Biểu đồ X
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon


114
Bảng 3.50. Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart X
Kết quả
Lô Lô Lô Quy tắc Yêu cầu (không được)
P1 P2 P3
Giới hạn +3σ 1 điểm ngoài giới hạn +3σ Đạt Đạt Đạt
Giới hạn -3σ 1 điểm ngoài giới hạn -3σ Đạt Đạt Đạt
Vùng giá trị cao Liên tiếp 6, 7, 8, 9… điểm nằm trên X Đạt Đạt Đạt
Vùng giá trị thấp Liên tiếp 6, 7, 8, 9… điểm nằm dưới X Đạt Đạt Đạt
Đi lên Liên tiếp 6, 7, 8, 9… điểm đi lên Đạt Đạt Đạt
Đi xuống Liên tiếp 6, 7, 8, 9… điểm đi xuống Đạt Đạt Đạt
2 trên 3 trong vùng +A, 3 trên 7 trong vùng +A
Giới hạn +3σ
4 trên 10 trong vùng +A, 4 trên 5 trong vùng +B
Đạt Đạt Đạt
2 trên 3 trong vùng -A, 3 trên 7 trong vùng -A
Giới hạn -3σ
4 trên 10 trong vùng -A, 4 trên 5 trong vùng -B
Đạt Đạt Đạt
Bảng 3.51. Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart R
Kết quả
Lô Lô Lô Quy tắc Yêu cầu (không được)
P1 P2 P3
Giới hạn +3σ 1 điểm ngoài giới hạn +3σ Đạt Đạt Đạt
Vùng giá trị cao Liên tiếp 6, 7, 8, 9… điểm nằm trên R Đạt Đạt Đạt
Đi lên Liên tiếp 6, 7, 8, 9… điểm đi lên Đạt Đạt Đạt
2 trên 3 trong vùng +A, 3 trên 7 trong vùng +A
Giới hạn +3σ
4 trên 10 trong vùng +A, 4 trên 5 trong vùng +B
Đạt Đạt Đạt

Như vậy, cả 3 lô đều có biểu đồ Shewhart X và R đạt yêu cầu, chứng tỏ QTSX
ổn định.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon


115
 Khảo sát biểu đồ cusum:
Kết quả khảo sát biểu đồ cusum về khối lượng viên của 3 lô P1, P2 và P3 được
trình bày ở các hình 3.24 – 3.26.

Hình 3.24. Biều đồ cusum lô P1


Hình 3.25. Biều đồ cusum lô P2
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon


116

Hình 3.26. Biều đồ cusum lô P3

Kết quả khảo sát biểu đồ cusum không phát hiện thấy khuynh hướng biến thiên
nào đáng kể về khối lượng viên trong quá trình dập viên. Như vậy, QTSX có tính ổn
định cao.
 Khảo sát chỉ báo hiệu năng
Bảng 3.52. Kết quả khảo sát chỉ báo hiệu năng
Kết quả
Loại chỉ báo Ý nghĩa
Mong
muốn
Lô P1 Lô P2 Lô P3
Hiệu năng tổng
quát C
p

Biến thiên tổng quát xung quanh
giá trị trung bình
≥ 1,33 1,54 1,40 1,39
Hiệu năng tới
hạn C
pk

Tương quan giữa giới hạn cho
phép và giới hạn kiểm soát, giữa
giá trị trung bình với giá trị mong
muốn
≥ 1,33 1,54 1,39 1,39
Hiệu năng điều
chỉnh R
r

Tình trạng lệch tâm qua mối tương
quan giữa C
pk
với C
p
100% 100% 99,3% 100%
Tình trạng lệch
tâm C
pm

Tình trạng hướng tâm và độ phân
tán của QTSX
≥ 1,33 1,59 1,38 1,42
Hiệu năng tức
thời (hiệu năng
thiết bị) C
m
Độ phân tán tức thời của mẫu ≥ 2 1,58 1,40 1,39
Mức độ ổn định
R
s

Mức độ ổn định của QTSX qua
mối tương quan giữa C
p
và C
m
≥ 75% 97,5 100% 100%
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon


117

3.5. Nghiên cứu sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
3.5.1. Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng paracetamol trong huyết
tương
3.5.1.1. Xây dựng phương pháp định lượng
 Khảo sát phương pháp xử lý mẫu huyết tương
Dùa vμo c¸c tμi liÖu tham kh¶o vμ ®iÒu kiÖn thÝ nghiÖm, tiÕn hμnh kh¶o s¸t
ph−¬ng ph¸p xö lý mÉu, chiÕt t¸ch paracetamol tõ huyÕt t−¬ng trªn c¸c mÉu chuÈn
paracetamol hoμ tan trong pha ®éng, mÉu huyÕt t−¬ng tr¾ng vμ c¸c mÉu paracetamol
chuÈn hoμ tan trong huyÕt t−¬ng ë ba møc nång ®é kh¸c nhau: 0,5 ; 5 v 20 µg/ml.
C¸c ph−¬ng ph¸p ®−îc kh¶o s¸t bao gåm:
- Ph−¬ng ph¸p chiÕt láng-láng b»ng dung m«i h÷u c¬
Trong mét èng nghiÖm cã n¾p, lÊy 1ml mÉu, thªm 20 mcl acid acetic, 5 ml
ethyl acetate, l¾c xo¸y 5 phót, ly t©m. T¸ch riªng phÇn dÞch næi, c« cho tíi kh« b»ng
c¸ch thæi khÝ nit¬ qua bÒ mÆt. C¾n thu ®−îc ®em hoμ tan trong pha ®éng, läc qua mμng
0.45 µm råi ®em ph©n tÝch.
- Ph−¬ng ph¸p tña protein
+ Tña b»ng acid percloric: Víi 1 ml mÉu, thªm 0,5 ml acid percloric, l¾c, ly
t©m. T¸ch dÞch, läc 0,45 µm, tiªm s¾c ký.
+ Tña b»ng dung m«i acetonitril: Víi 1 ml mÉu, thªm 20 µl acid acetic, 2 ml
acetonitril, l¾c xo¸y, ly t©m, lÊy dÞch, läc 0,45 µm, tiªm s¾c ký.
TiÕn hμnh xö lý mÉu theo qui tr×nh. DÞch chiÕt t¸ch sau khi läc ®−îc ®em ch¹y
HPLC : cét Hypersil (250 x 4,6 mm, 5µm), pha ®éng gåm acetonitril vμ dung dÞch kali
dihydrophosphat (pH3; 0,005 M), tỷ lệ 15:85 . Pha ®éng ®−îc läc qua mμng 0,45 µm,
tèc ®é dßng 1ml/phót. Lμm 6 lÇn mçi mÉu vμ so s¸nh kÕt qu¶ thu ®−îc víi kÕt qu¶ ®Þnh
l−îng mÉu paracetamol chuÈn pha trong pha ®éng cã cïng nång ®é.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon


118
Thực nghiệm chiết bằng ethyl acetat cho thấy thể tích dịch chiết không thể thu
được bằng so với dung môi ban đầu do một phần bị nhũ hoá, hiệu suất chiết thấp. Như
vậy, muốn có được kết quả chính xác thì cần phải có dung dịch chuẩn nội. Mặt khác,
chiết lỏng lỏng phải qua công đoạn bay hơi dung môi rất mất thời gian và phức tạp,
dung môi bay hơi độc hại. Ph−¬ng ph¸p tña protein b»ng acid percloric kh«ng s¹ch, ®Ó
l¹i nhiều pic t¹p lÉn víi pic cña paracetamol. Ph−¬ng ph¸p tña protein b»ng acetonitril
thùc hiÖn ®¬n gi¶n, æn ®Þnh vμ Ýt t¹p, ®−îc lùa chän ®Ó tiÕn hμnh xö lý c¸c mÉu trong
nghiªn cøu.
 Khảo sát lựa chọn điều kiện sắc ký
- Cột sắc ký: qua khảo sát trên các cột Alltech C
18
(4,6×150 mm; 5 µm), Inertsil ODS-
3 (4,6×150 mm; 5 µm), Zorbax SB- C18

(4,6×150 mm; 5 µm); Hypersil ODS (250 ×
4,6 mm; 5 µm) chúng tôi thấy cột Hypersil ODS (250 × 4,6 mm; 5 µm) là phù hợp, có
khả năng tách tốt và chọn lọc paracetamol ra khỏi mẫu phân tích.
- Pha động: khảo sát khả năng tách paracetamol trong huyết tương với những hệ pha
động sau:
- Acetonitril - đệm phosphat 0,06M điều chỉnh pH 2,7 bằng H
3
PO
4
25%
(48:52).
- Acetonitril – acid acetic - H
2
O - triethylamin với các tỷ lệ lần lượt là 800:1:
200:0,75 ; 850:1:150:0,75 và 900:1: 100:0,75.
- Acetonitril – kali dihydrophosphat 10 mM pH 3,0 với các tỷ lệ lần lượt là
49:51, 50:50, 60:40, 40: 60.
- Acetonitril– Methanol - đệm phosphat 10mM điều chỉnh về pH 3
(50:30:110).
Kết quả cho thấy hệ dung môi Acetonitril – kali dihydrophosphat 10 mM pH
3,0 (49:51) có khả năng tách tốt nhất, pic sắc nét, chân pic gọn, các pic tách rời nhau
và thời gian phân tích hợp lý. Do đó chúng tôi chọn hệ dung môi này làm pha động.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon


119
- Bước sóng: Lấy phổ UV tại thời gian lưu của paracetamol trên sắc đồ trong khoảng
200 – 350 nm. Chọn được bước sóng thích hợp ì
max
= 245 nm. (hình 3.27).
- Tốc độ dòng: kết quả khảo sát sự thay đổi tốc độ dòng 0,6; 0,8-1,0; 1,2 ml/phút cho
thấy tốc độ dòng 0,8 ml/phút tốt nhất, vừa tách riêng được chất phân tích vừa có thời
gian phân tích hợp lý.
-Lựa chọn thể tích tiêm mẫu: khảo sát thể tích tiêm mẫu là 10; 20; 50; 100 µl cho thấy
thể tích tiêm mẫu 20 µl thích hợp nhất.

Hình 3.27: Phổ hấp thụ tử ngoại của paracetamol
Từ các kết quả nghiên cứu trên đã lựa chọn được chương trình HPLC để định
lượng paracetamol trong huyết tương như sau:
- Cột sắc ký : Hypersil ODS (250 × 4,6 mm; 5 µm),
- cột bảo vệ : ODS (12,5 × 4,6 mm; 5 µm)
- Pha động : Acetonitryl - KH
2
PO
4
10 mM pH 3,0 (49:51).
- Bước sóng : 245 nm.
- Lưu lượng : 0,8 ml/phút.
- Thể tích tiêm : 20 µl.
- Nhiệt độ phân tích : nhiệt độ phòng


www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon


120
- Xác định tính phù hợp của hệ thống sắc ký
Chuẩn bị một mẫu huyết tương trắng, thêm paracetamol chuẩn ở nồng độ
khoảng 5 µg/ml. Xử lý mẫu và tiêm sắc ký lặp lại 6 lần.
Xác định các thông số sau mỗi lần tiêm mẫu: thời gian lưu của paracetamol
(t
R
), diện tích pic (S
PA
). Kết quả thực nghiệm được trình bày trong bảng 3.53. Độ lệch
chuẩn tương đối của các thông số phân tích đều dưới 2%, điều đó chứng tỏ hệ thống
sắc ký có tính phù hợp cao, có thể ứng dụng để phân tích mẫu trong thực tế.
Bảng 3.53. Kết quả khảo sát tính phù hợp của hệ thống sắc ký (n=6)
Lần tiêm Thời gian lưu của paracetamol
(phút)
Diện tích pic của paracetamol
(mAU.s)
1 3,637 480457
2 3,602 485800
3 3,625 481268
4 3,638 486742
5 3,612 478825
6 3,628 480016
Trung bình 3,624 482185
RSD% 0,392 0,679

3.5.1.2 Thẩm định phương pháp phân tích
Pha dung dịch chuẩn
Cân chính xác chất chuẩn paracetamol hòa tan trong acetonitril để được dung
dịch gốc có nồng độ paracetamol là 1 mg/ml. Từ dung dịch gốc pha loãng bằng
acetonitril thành các dung dịch chuẩn thứ cấp có nồng độ paracetamol lần lượt là 200;
100; 25; 5 µg/ml.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon


121
 Khảo sát tính chọn lọc của phương pháp
Chuẩn bị 6 mẫu huyết tương không có thuốc (mẫu trắng) và 6 mẫu huyết tương có
paracetamol nồng độ 0,5 µg/ml (mẫu chuẩn). So sánh sắc ký đồ mẫu trắng không có
paracetamol (Hình 3.28) với sắc ký đồ mẫu chuẩn có paracetamol (Hình 3.29).

Hình 3.28. Sắc ký đồ mẫu huyết tương trắng

Hình 3.29. Sắc đồ mẫu huyết tương trắng thêm paracetamol
Mẫu chuẩn cho pic của paracetamol tại thời điểm khoảng 3,6 phút, pic cân đối
và sắc nét, tách riêng biệt. Trên sắc ký đồ mẫu trắng, tại vị trí tương ứng với thời gian
lưu của paracetamol (t

= 3 - 4 phút) không xuất hiện pic. Sắc ký đồ mẫu huyết tương
người tình nguyện (mẫu thử) cũng có pic trùng với thời điểm của pic paracetamol của
mẫu chuẩn (hình 3.30). Vậy phương pháp phân tích có tính chọn lọc cao.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon


122

Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m
A
U
0
250
500
750
1000
1250
1500




3
.
5
7
7


4
0
7
6
0
9
2
UV6K-245nm
Retention Time
Area

Hình 3.30: Sắc đồ mẫu huyết tương người tình nguyện 15 phút sau khi uống
500mg paracetamol
 Xác định khoảng nồng độ tuyến tính:
Chuẩn bị 1 thang nồng độ chuẩn của paracetamol trong huyết tương trắng với nồng
độ 40 – 20 – 10 – 5 – 1 – 0,5 – 0,2 µg/ mL µg/ml. Xử lý mẫu và tiến hành chạy sắc ký.
Tính phương trình hồi quy và hệ số tương quang R
2
. (Bảng 3.54 và hình 3.31).
Bảng 3.54. Kết quả khảo sát khoảng nồng độ tuyến tính của paracetamol trong
huyết tương
Nồng độ (µg/ml) Diện tích pic (mAU.giây)
40 4588455 Hệ số tương quan: R
2
= 0,9995
20 2217774 Phương trình hồi quy:
10 1239419 y = 114452 x - 2855
5 545133
1 98558
0,5 47127
0,2 22050
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon


123
Kết quả cho thấy, đường hồi quy có dạng đường thẳng và hệ số tương quan lớn
hơn 0,999 chứng tỏ đáp ứng phân tích và nồng độ paracetamol có mối liên hệ tuyến
tính trong khoảng nồng độ khảo sát và đường hồi quy có thể tính toán kết quả định
lượng với độ tin cậy cao.
0
500000
1000000
1500000
2000000
2500000
3000000
3500000
4000000
4500000
5000000
0 10 20 30 40 50
Nång ®é (mcg/mL)
D
i
Ö
n

t
Ý
c
h

p
i
c

(
m
A
U
.
g
i
©
y
)

Hình 3.31: Đường chuẩn định lượng paracetamol trong huyết tương
 Khảo sát độ chính xác của phương pháp
Độ chính xác được đánh giá bằng độ lặp lại trong ngày và khác ngày của
phương pháp phân tích (Bảng 3.55).
Bảng 3.55. Kết quả khảo sát độ chính xác của phương pháp phân tích
Nồng độ paracetamol (µg/mL)
Lặp lại trong ngày Lặp lại khác ngày STT
0,5µg/ml 5 µg/ml 20 µg/ml 0,5µg/ml 5 µg/ml 20 µg/ml
1 0,435 4,88 20,38 0,514 5,10 20,77
2 0,398 5,06 17,70 0,483 4,65 20,15
3 0,461 4,55 19,58 0,464 4,99 18,91
4 0,461 4,44 19,94 0,449 4,65 20,34
5 0,428 5,01 19,41 0,469 4,70 19,18
TB 0,437 4,79 19,40 0,476 4,82 19,87
RSD % 6,02 5,77 5,26 5,12 4,36 3,98
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon


124
Xác định độ lặp lại trong ngày và khác ngày phân tích bằng cách thêm chính
xác paracetamol vào huyết tương trắng để được các nồng độ khoảng 0,5; 5 và 20
µg/ml. Mỗi nồng độ làm song song 5 mẫu. Xử lý mẫu và tiến hành chạy sắc ký. Xác
định độ lệch chuẩn tương đối (RSD%) ở mỗi nồng độ.
Độ lệch chuẩn tương đối từ 3,98% đến 6,02% (< 15%) với n = 5. Vậy phép thử
đạt yêu cầu về độ lặp lại trong ngày và khác ngày phân tích theo quy định về phân tích
thuốc trong dịch sinh học.
 Khảo sát độ đúng của phương pháp
Độ đúng được đánh giá bằng cách so sánh nồng độ paracetamol định lượng
được và nồng độ thực. Thêm chính xác lượng paracetamol vào huyết tương trắng để
được các nồng độ 0,5; 5 và 20 µg/ml. Mỗi nồng độ làm 5 mẫu. Xử lý mẫu và tiến hành
chạy sắc ký, kết quả thu được ở bảng 3.56.
Bảng 3.56: Kết quả khảo sát độ đúng của phương pháp (n=5)
0,5µg/ml 5 µg/ml 20 µg/ml
STT
Nồng độ đo
được (µg/ml)
Độ đúng
(%)
Nồng độ đo
được (µg/ml)
Độ đúng
(%)
Nồng độ đo
được (µg/ml)
Độ đúng
(%)
1 0,435 86,96 4,88 97,61 20,38 101,91
2 0,398 79,63 5,06 101,21 17,7 88,51
3 0,461 92,30 4,55 91,03 19,58 97,90
4 0,461 92,19 4,44 88,84 19,94 99,69
5 0,428 85,65 5,01 100,10 19,41 97,04
Kết quả 87,35% 95,76% 97,01%
Độ đúng của phương pháp nằm trong khoảng 85 – 115%, đạt yêu cầu về phân
tích thuốc trong dịch sinh học.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon


125
 Khảo sát khả năng tìm lại
Chuẩn bị các mẫu chứa paracetamol với các nồng độ khoảng 0,5; 5 và 20 µg/ml
trong huyết tương trắng và trong nước cất. Mỗi nồng độ tiến hành làm 5 mẫu song
song.
Xử lí mẫu và tiến hành phân tích. Độ tìm lại được xác định bằng phần trăm giữa
đáp ứng của chất phân tích trong huyết tương so với đáp ứng của chất phân tích trong
nước. Kết quả khảo sát khả năng tìm lại được trình bày ở bảng 3.57.
Bảng 3.57. Khả năng tìm lại của phương pháp xử lý mẫu huyết tương bằng
acetonitril (n = 5)
Diện tích pic (mAU.s)
Nồng độ (µg/ml)
Mẫu thử/nước Mẫu thử/ HT
Khả năng tìm lại
(%)
0,5 54400 53074 97,6
5,0 614560 583628 95,0
20,0 2640986 2443095 92,5
Khả năng tìm lại của chất phân tích không dưới 30% và không trên 110% được
chấp nhận đối với phương pháp phân tích sinh học.
Từ kết quả thu được, chúng tôi đưa ra quy trình xử lý mẫu huyết tương như
sau: Lấy 500µl huyết tương (mẫu chuẩn hoặc mẫu thử), thêm 10µl acid acetic. Lắc 1
phút. Sau đó thêm 1 ml acetonitril. Lắc xoáy trong 5 phút, ly tâm 5000 vòng/phút
trong 15 phút. Lọc dịch nổi ở trên qua màng lọc 0,45 µm.
 Xác định giới hạn định lượng của phương pháp
Chuẩn bị các mẫu chứa paracetamol trong huyết tương trắng với các nồng độ 0,1 –
0,05 – 0,02 µg/ml. Mỗi nồng độ tiến hành làm 5 mẫu song song. Xử lý mẫu và tiến
hành chạy sắc ký. Tính RSD (%) ở mỗi nồng độ của kết quả diện tích pic. (Bảng 3.58)

www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon


126
Bảng 3.58: Kết quả khảo sát giới hạn định lượng của phương pháp (n = 5).
Diện tích pic ở các nồng độ (mAU.giây)
STT
0,10 µg/ml 0,05 µg/ml 0,025 µg/ml
1 15595 10602 7617
2 16268 8717 8958
3 18588 9132 6228
4 16193 10045 7405
5 18478 8526 9448
RSD% 9,45% 16,24% 19,66%
Tại nồng độ paracetamol 0,025 µg/ml cho giá trị RSD ~ 20% , được lựa chọn là
giới hạn định lượng của phương pháp.
 Khảo sát độ ổn định của paracetamol trong huyết tương ở điều kiện phân
tích:
Chuẩn bị 3 mẫu paracetamol trong huyết tương trắng ở nồng độ 0,5 µg/ml. Xử
lý mẫu rồi tiến hành sắc ký ngay và tiếp tục cứ mỗi giờ tiêm mẫu 1 lần trong vòng 5
giờ ở điều kiện nhiệt độ phòng. Kết quả được trình bày ở bảng 3.59.
Bảng 3.59: Độ ổn định của paracetamol trong thời gian phân tích (n=3)
Thời gian (giờ)
Nồng độ
paracetamol /HT
(µg/ml)
% paracetamol tính
theo mẫu phân tích
đầu tiên
Lượng paracetamol
thay đổi (%)
0 0,500 100,0 0
1 0,502 100,4 +0,40
2 0,496 99,20 -0,80
3 0,495 99,00 -1,00
4 0,491 98,20 -1,80
5 0,488 97,60 -2,40

www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon


127
Kết quả khảo sát cho thấy lượng paracetamol thay đổi trong vòng 4 giờ phân
tích biến động dưới ± 2%. Vậy chất phân tích ổn định trong thời gian ngắn sau khi xử
lý mẫu (4 giờ) ở nhiệt độ phòng.
 Khảo sát độ ổn định của paracetamol trong điều kiện bảo quản
Chuẩn bị các mẫu paracetamol trong HT trắng với các nồng độ lần lượt là 0,5;
5 và 20 µg/ml. Mỗi nồng độ làm 5 mẫu song song. Các mẫu được đựng trong ống
nhựa PE dung tích 10 ml nút xoáy, bảo quản ở -35
0
C trong khoảng thời gian 30 ngày.
Ngay sau khi chuẩn bị mẫu và sau 10; 20; 30 ngày lấy mẫu huyết tương ra để rã đông.
Tiến hành xử lí mẫu và phân tích. Song song tiến hành cùng với mẫu vừa chuẩn bị.
Tính kết quả theo phương pháp so sánh.
Xác định hàm lượng từng thuốc thay đổi theo thời gian bảo quản bằng cách so
sánh nồng độ chất phân tích sau khoảng thời gian bảo quản với mẫu được phân tích
ngay sau khi chuẩn bị.
Kết quả nghiên cứu ( Bảng 3.60) cho thấy, paracetamol ổn định trong điều kiện
bảo quản ở -35
0
C trong vòng 30 ngày (Yêu cầu: Lượng paracetamol giảm không quá
5%).
Bảng 3.60: Độ ổn định của paracetamol trong điều kiện bảo quản (n = 5)
Ngày đầu Sau 10 ngày Sau 20 ngày Sau 30 ngày
Nồng độ
(µg/ml)
Nồng độ
còn lại
(µg/ml)
Hàm
lượng
thay đổi
so với ban
đầu (%)
Nồng độ
còn lại
(µg/ml)
Hàm
lượng
thay đổi
so với ban
đầu (%)
Nồng độ
còn lại
(µg/ml)
Hàm
lượng
thay đổi
so với ban
đầu (%)
0,50 0,488 -2,40 0,485 -3,00 0,477 -4,60
5,0 4,89 -2,20 4,88 -2,40 4,81 -3,80
20 19,82 -0,90 19,61 -1,95 19,48 -2,60

www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon


128
Kết quả thẩm định độ đặc hiệu – chọn lọc, độ đúng, độ lặp lại, khoảng tuyến
tính, giới hạn định lượng dưới, hiệu suất chiết, độ tìm lại và độ ổn định cho thấy
phương pháp đã xây dựng đáp ứng các yêu cầu của một phương pháp phân tính dịch
sinh học, có thể áp dụng để định lượng paracetamol trong huyết tương trong các
nghiên cứu sinh khả dụng và tương đương sinh học các chế phẩm chứa paracetamol.
3.5.2. Kết quả nghiên cứu sinh khả dụng
18 người tình nguyện hoàn thành đầy đủ ba giai đoạn nghiên cứu. Cả ba chế
phẩm đều được dung nạp tốt. Không trường hợp nào xảy ra phản ứng bất lợi.
0
5
10
15
20
25
30
35
0 30 60 90 120
Thời gian (phút)
N

n
g

đ


p
a
r
a
c
e
t
a
m
o
l

t
r
o
n
g

h
u
y
ế
t

t
ư
ơ
n
g

(
m
c
g
/
m
l
)
Paracetamol FR
Panadol Actifast
Panadol

Hình 3.32: Sự biến thiên giá trị trung bình của nồng độ paracetamol trong huyết
tương theo thời gian sau khi uống PF, PA và P
Từ kết quả phân tích (bảng 3.61-3.63), sự biến thiên giá trị trung bình của nồng
độ paracetamol trong huyết tương của 18 người tình nguyện khi uống viên thực
nghiệm Paracetamol FR 500 (PF) và hai chế phẩm đối chiếu là Panadol actifast (PA)
và Panadol (P) được biểu diễn ở hình 3.32. Từ kết quả định lượng paracetamol trong
máu người tình nguyện, xác định được các thông số DĐH của các thuốc (chi tiết xem
phụ lục 5). Giá trị trung bình và khoảng tin cậy của các thông số dược động học được
trình bày trong bảng 3.64. Kết quả so sánh các thông số dược động học giữa chế phẩm
thực nghiệm và chế phẩm đối chiếu được thể hiện trong bảng 3.65 (chi tiết xem các
phần phụ lục 7.1 – 7.4).
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon


129
Bảng 3.61: Nồng độ paracetamol trong huyết tương từng người tình nguyện sau khi uống viên nghiên cứu paracetamol FR 500
Nồng độ paracetamol trong huyết tương (μg/ml)
NTN1 NTN2 NTN3 NTN4 NTN5 NTN6 NTN7 NTN8 NTN9 NTN10 NTN11 NTN12 NTN13 NTN14 NTN15 NTN16 NTN17 NTN18
Thời
gian
(phút)
(CBA) (ABC) (BCA) (CAB) (CBA) (CAB) (ACB) (BCA) (ACB) (BAC) (CBA) (BCA) (ABC) (BCA) (ABC) (BAC) (CAB) (ACB)
0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
5 0,00 0,49 3,18 6,05 3,31 1,71 1,83 10,68 0,00 3,23 0,52 0,25 11,36 10,15 27,04 11,31 3,15 3,45
10 16,81 15,22 14,50 45,33 29,21 21,41 10,03 43,94 2,25 17,30 1,37 1,04 35,10 31,26 43,62 61,25 40,31 23,23
15 18,24 28,43 25,33 45,51 44,34 29,77 16,92 44,76 2,43 21,95 7,87 1,73 26,12 24,01 32,88 46,68 33,04 27,13
20 26,15 19,97 19,99 38,63 24,41 37,59 19,80 41,09 2,82 17,35 19,23 2,50 18,92 20,35 25,06 33,66 21,35 21,95
25 17,48 18,83 17,36 34,23 22,78 28,61 19,97 26,48 5,44 14,30 19,30 5,91 17,57 15,63 19,65 27,29 17,11 17,51
30 17,13 18,24 17,20 28,80 19,61 26,20 19,90 23,15 13,40 13,19 18,16 8,96 15,15 14,12 17,67 26,79 14,74 15,54
35 12,72 17,88 16,53 28,63 18,61 25,77 18,83 20,90 16,63 12,23 14,90 10,96 13,73 14,03 17,14 23,06 12,61 13,87
45 10,15 14,93 16,27 21,40 18,70 25,27 15,94 20,42 20,59 10,45 14,31 15,39 13,32 13,87 15,34 20,53 12,22 13,73
60 9,79 11,85 14,75 20,13 16,27 24,59 13,01 19,58 20,89 9,35 14,30 8,84 11,19 11,72 13,58 17,61 12,01 12,37
90 7,96 10,06 12,92 19,33 15,39 13,95 14,17 18,02 20,55 8,47 8,72 6,84 10,21 9,89 10,83 15,78 11,19 8,27
120 6,38 8,98 11,28 18,18 10,34 11,52 11,73 17,41 14,43 7,40 7,35 6,17 8,90 8,91 10,63 11,03 9,25 7,57
360 1,86 2,56 4,27 7,06 2,82 4,06 2,74 8,22 5,29 1,71 2,26 1,65 3,68 1,29 2,51 2,36 2,44 2,33
600 0,86 0,58 1,78 3,03 1,36 2,02 0,53 4,63 1,59 0,42 1,48 0,53 1,45 0,64 0,91 1,11 0,87 0,81

www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon


130
Bảng 3.62: Nồng độ paracetamol trong huyết tương từng người tình nguyện sau khi uống viên Panadol ActiFast 500 mg
Nồng độ paracetamol trong huyết tương (μg/ml)
NTN1 NTN2 NTN3 NTN4 NTN5 NTN6 NTN7 NTN8 NTN9 NTN10 NTN11 NTN12 NTN13 NTN14 NTN15 NTN16 NTN17 NTN18
Thời
gian
(phút)
(CBA) (ABC) (BCA) (CAB) (CBA) (CAB) (ACB) (BCA) (ACB) (BAC) (CBA) (BCA) (ABC) (BCA) (ABC) (BAC) (CAB) (ACB)
0
0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
5
0,00 0,78 0,00 0,10 0,25 0,27 0,42 0,95 0,26 0,00 0,47 0,81 0,13 0,11 0,36 0,13 0,00 0,00
10
12,88 13,29 29,49 16,67 10,81 0,46 9,48 15,63 13,98 3,96 6,00 9,23 22,25 6,53 2,15 33,27 15,12 2,07
15
26,07 36,58 34,79 30,67 33,86 1,29 10,54 33,47 29,02 25,25 27,76 29,31 29,84 14,39 6,01 37,71 43,45 14,67
20
20,94 26,26 19,21 37,36 26,73 6,28 11,24 32,32 30,24 33,07 23,94 27,56 22,76 34,69 10,11 41,52 33,13 15,91
25
18,31 24,70 18,89 32,32 22,49 9,20 11,72 25,19 27,37 23,73 18,13 21,26 16,86 28,62 21,13 26,73 22,36 17,05
30
17,59 17,61 17,09 29,92 20,07 11,85 13,04 24,30 24,56 17,38 16,70 16,29 15,65 21,03 25,57 24,77 19,25 16,13
35
11,53 13,77 15,20 26,68 18,17 20,71 14,18 23,84 23,12 12,76 14,65 15,78 15,46 20,62 21,41 24,52 16,73 14,90
45
10,64 10,85 15,07 24,95 17,85 48,87 14,80 20,20 20,38 12,66 14,12 13,12 15,32 16,38 16,20 22,76 16,60 14,62
60
10,37 10,27 11,14 21,97 16,32 35,23 10,80 19,38 16,88 11,85 13,27 12,17 11,86 14,59 12,20 22,38 12,95 12,57
90
9,79 9,79 10,29 21,00 13,26 24,26 10,49 18,75 15,38 9,38 11,44 9,22 9,24 12,32 11,66 16,63 11,97 12,45
120
8,50 6,93 9,28 19,99 11,58 18,23 4,85 18,31 13,89 7,71 8,59 7,86 9,12 9,68 9,92 13,19 10,54 8,78
360
1,74 2,80 2,41 7,61 4,88 6,10 4,56 7,78 4,23 1,84 1,05 2,26 4,16 1,75 2,99 2,93 3,41 2,57
600
0,79 1,78 1,53 3,08 1,10 2,73 0,19 4,09 2,19 0,71 0,21 1,14 1,35 0,51 0,96 0,14 1,41 0,54
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon


131

Bảng 3.63: Nồng độ paracetamol trong huyết tương từng người tình nguyện sau khi uống viên Panadol 500 mg

Nồng độ paracetamol trong huyết tương (μg/ml)
NTN1 NTN2 NTN3 NTN4 NTN5 NTN6 NTN7 NTN8 NTN9 NTN10 NTN11 NTN12 NTN13 NTN14 NTN15 NTN16 NTN17 NTN18
Thời
gian
(phút)
(CBA) (ABC) (BCA) (CAB) (CBA) (CAB) (ACB) (BCA) (ACB) (BAC) (CBA) (BCA) (ABC) (BCA) (ABC) (BAC) (CAB) (ACB)
0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
5 0,00 0,23 0,00 0,37 0,49 0,36 0,33 0,00 0,00 1,35 0,65 0,63 0,23 0,00 0,55 0,00 0,00 0,00
10 0,00 2,22 0,00 2,05 0,55 3,02 2,65 0,24 0,00 28,57 7,21 0,73 0,26 0,12 3,94 0,16 17,11 0,00
15 9,95 9,25 2,24 9,98 13,66 22,88 6,28 3,21 0,31 27,74 11,96 1,26 11,23 0,97 19,66 6,74 38,65 0,13
20 10,36 10,17 13,53 19,22 37,99 30,02 8,87 14,92 4,36 21,91 26,70 3,79 21,19 13,21 33,99 30,83 30,14 1,16
25 15,72 12,07 23,16 21,92 30,71 33,53 12,73 21,60 6,74 21,81 23,96 10,32 19,41 13,35 27,51 37,64 20,47 3,50
30 17,76 18,62 23,82 24,63 26,14 37,00 13,18 31,17 9,69 18,86 20,77 25,69 14,63 14,70 19,09 33,03 16,86 3,85
35 22,45 13,40 22,49 27,48 21,96 31,17 14,72 29,90 20,66 18,38 20,30 16,69 14,31 15,40 18,58 25,63 15,39 8,58
45 15,73 12,85 16,76 22,68 20,52 30,30 20,89 25,99 27,94 14,21 18,56 14,37 14,01 18,85 14,98 18,91 13,68 8,90
60 11,26 11,75 13,04 20,56 15,56 28,70 17,25 23,14 21,90 10,34 15,69 12,62 13,58 18,14 14,20 16,71 12,85 10,01
90 9,21 9,49 10,47 20,57 13,43 18,31 13,18 16,35 18,39 9,36 11,17 8,06 11,12 12,37 10,24 14,75 11,35 11,96
120 5,82 7,26 8,66 18,33 12,94 16,40 12,34 14,32 13,94 7,70 11,15 6,12 9,18 10,11 7,67 12,97 9,83 11,75
360 1,50 2,97 3,47 6,07 5,01 6,66 1,18 7,09 4,85 3,26 3,98 2,28 2,76 2,79 3,69 1,83 3,47 3,03
600 1,45 0,24 1,44 3,36 2,16 1,43 0,17 3,09 2,15 0,32 1,59 1,07 1,24 0,41 1,08 1,03 1,36 0,70
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon


132

Bảng 3.64. Giá trị trung bình và khoảng tin cậy 95% các thông số dược động học
của paracetamol sau khi uống viên PF, PA hoặc P (n=18)
Thông số DĐH PF PA P P_value
C
max
(µg/ml) 32,7 ±12,1 32,1 ± 8,4 27,3 ± 7,7 0,057
AUC
0-600
(µg/ml*phút) 3767 ± 1391 3893 ± 1431 3770 ± 1200 0,647
AUC
0-∞
(µg./ml*phút) 4110 ± 1731 4218 ± 1712 4093 ± 1418 0,763
T
max
(phút) 19 ± 13 21 ± 10 32 ± 18 0,002

Bảng 3.65. So sánh C
max
, T
max
và AUC
0-∞
và khoảng tin cậy 90%
So sánh
cặp
Tỷ số giá trị trung bình (%) Độ lệch giá trị trung bình
C
max
AUC
0-∞
T
max

PF / PA 99,0 ( 87,1 ; 112,5) 96,9 (90,3 ; 104,1) -5 (-7,5 ; 5,5)
PF/ P 117,1 (103,1 ; 133,1) 98,5 (91,7 ; 105,8) -12,5 (-17,5 ; -5)

Nhận xét:
Các bảng phân tích phương sai với biến phụ thuộc là Ln(Cmax), Ln(AUC
0-t
) và
Ln(AUC
0-∞
) cho giá trị P_value đều > 0,05 (phần phụ lục), chứng tỏ ảnh hưởng của sự
khác nhau giữa các giai đoạn thử thuốc, những người tình nguỵện, các mẫu thử hay
giữa các phân nhóm NTN (trình tự thử thuốc) là không có ý nghĩa thống kê .
Đường biểu diễn nồng độ thuốc theo thời gian của PF có hình dạng gần như
trùng khít lên đường biểu diễn của PA. Kết quả phân tích cho thấy không có sự khác
nhau có ý nghĩa thống kê giữa PF và PA về các giá trị C
max
, T
max
, AUC
0-t
và AUC
0-∞

trong khoảng tin cậy 90%. Cụ thể, giá trị C
max
trung bình của PF (32,7 ±12,1 µg/ml)
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon


133
tương tự như PA ( 32,1 ± 8,4 µg /ml), T
max
cũng xấp xỉ nhau (p>0,05). So với P, chế
phẩm thực nghiệm PF đạt C
max
cao hơn, T
max
trung bình của PF là 19 ± 13 phút,
nhanh hơn rõ rệt so với 32 ± 18 phút của P (p<0,05; khoảng tin cậy vượt ra ngoài
khoảng quy định 80-125%).
Kết quả thử nghiệm trên người tình nguyện cho thấy chế phẩm thực nghiệm
Paracetamol FR500 có sinh khả dụng tương đương với chế phẩm đối chiếu là viên nén
hấp thu nhanh Panadol Actifast. Một số thông số dược động học (C
max
, T
max
, AUC
0-t

và AUC
0-∞
) khác nhau không đáng kể. Tốc độ hấp thu viên paracetamol FR 500
nhanh hơn rõ rệt so với viên paracetamol thông thường.















www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon


134
Chương 4: BÀN LUẬN
4.1. Về lựa chọn phương pháp bào chế viên paracetamol giải phóng nhanh
Cho tới nay đã có nhiều phương pháp bào chế viên nén giải phóng nhanh đã
được công bố. Một số phương pháp đã được cấp bằng của Cục sáng chế Mỹ và cho ra
thị trường những chế phẩm có chất lượng tốt.
Phương pháp đông khô bào chế viên giải phóng nhanh được nghiên cứu và ứng
dụng nhiều. Tuy nhiên, rất khó có thể áp dụng cho viên paracetamol giải phóng nhanh
với hàm lượng dược chất cao (500 mg). Độ xốp của viên tăng đồng nghĩa với tăng
kích thước viên, khó khăn cho quá trình bào chế cũng như sử dụng.
Một số phương pháp khác yêu cầu kỹ thuật đặc biệt như phương pháp phun sấy,
kỹ thuật “Kẹo bông”, in phun ba chiều ... đòi hỏi các thiết bị đặc biệt, không phù hợp
với thực tế. Những phương pháp đòi hỏi nhiệt độ cao hay xử lý ẩm cũng không áp
dụng được trong trường hợp này do paracetamol không bền vững bởi nhiệt và ẩm.
Căn cứ vào đặc tính của dược chất, khả năng áp dụng của các phương pháp và
điều kiện hiện có, ba phương pháp chính đã được lựa chọn làm thực nghiệm bào chế
viên paracetamol giải phóng nhanh bao gồm: sử dụng chất thăng hoa, sử dụng hệ rắn
lỏng và ứng dụng hệ sủi nội đồng thời phối hợp với tá dược siêu rã.
Phương pháp sử dụng tá dược thăng hoa
Quá trình thăng hoa có thể được thực hiện ở giai đoạn tạo hạt [68] hoặc sau khi
đã dập thẳng thành viên [62]. Phương pháp dập thẳng cùng với tá dược thăng hoa tạo
ra viên có độ xốp cao hơn và do đó rã và hoà tan dược chất nhanh hơn [754]. Tuy
nhiên, thực tế các tá dược thăng hoa khảo sát như camphor hay menthol rất khó nghiền
mịn nên khó có thể phối hợp đồng đều với dược chất. Hơn nữa, không thể áp dụng
phương pháp dập thẳng được vì paracetamol nguyên liệu có thể chất tơi xốp và rất
kém chịu nén. Biện pháp khả thi là bào chế viên bằng phương pháp xát hạt ướt,
camphor được hoà trong dung dịch tá dược dính rồi phối hợp với dược chất và tá dược.
Viên bào chế bằng phương pháp này có ưu điểm là kích thước nhỏ gọn, khối
lượng viên không cao (< 1 gam). Tốc độ giải phóng paracetamol tăng lên rõ rệt khi sử
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon


135
dụng tá dược thăng hoa. Tỷ lệ paracetamol giải phóng của các mẫu khảo sát đều đạt
trên 90% sau 5 phút, đạt tiêu chuẩn đặt ra ban đầu và cao hơn nhiều so với mẫu viên
không sử dụng tá dược thăng hoa.
Tuy nhiên, quá trình bào chế còn gặp phải một số khó khăn, đặc biệt là quá
trình dập viên và độ bền cơ học của viên. Hạt paracetamol tạo thành rất xốp (tỷ trọng
khoảng 0,3 g/ml), tất cả các mẫu sau khi trộn tá dược trơn và rã ngoài đều không đạt
yêu cầu về độ trơn chảy. Thực tế các mẫu viên có khối lượng viên không đồng đều
(biến thiên khối lượng viên lớn). Một số mẫu viên không đạt tiêu chuẩn về độ mài mòn
và có tỷ lệ bong mặt cao. Khả năng do tỷ trọng của hạt quá thấp nên kém chịu nén,
đồng thời quá trình sấy hạt thăng hoa kéo dài làm hạt có hàm ẩm thấp.
Hơn nữa, một vấn đề cần phải lưu ý là việc kiểm soát quá trình thăng hoa nhằm
đảm bảo chế phẩm bào chế không còn tồn dư chất thăng hoa. Nếu sấy hạt tới khối
lượng không đổi, hạt sẽ có hàm ẩm quá thấp gây khó khăn cho quá trình dập viên. Nếu
không kiểm soát tốt quá trình thăng hoa, chất thăng hoa và tạp chất tồn dư nếu còn lại
trong chế phẩm có thể gây ra những phản ứng phụ, ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc
và sức khoẻ người bệnh.
Như vậy, kết quả thực nghiệm cho thấy việc áp dụng kỹ thuật dùng tá dược
thăng hoa trong bào chế viên nén có ảnh hưởng rõ rệt tới tốc độ giải phóng dược chất.
Triển vọng áp dụng phương pháp này để bào chế dạng viên nén giải phóng nhanh là
hoàn toàn có căn cứ, và đặc biệt ưu điểm hơn so với một số phương pháp khác là có
thể áp dụng cho những viên có hàm lượng dược chất cao. Tuy nhiên, một số hạn chế
liên quan đến kỹ thuật bào chế và kiểm soát chất lượng thuốc nêu trên cho thấy chưa
thể áp dụng phương pháp này vào sản xuất. Vì vậy chúng tôi không lựa chọn phương
pháp này để bào chế viên thực nghiệm.
Phương pháp sử dụng hệ rắn lỏng
Viên bào chế theo phương pháp sử dụng hệ rắn lỏng có khối lượng lớn do phải
sử dụng lượng chất mang đủ để hút hết lượng tá dược lỏng dư trong hỗn hợp. Kết quả
thực nghiệm cho thấy biện pháp sử dụng hệ rắn lỏng góp phần làm tăng đáng kể độ
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon


136
hoà tan paracetamol. Tỷ lệ tá dược lỏng sử dụng trong viên có ảnh hưởng tới độ hoà
tan dược chất trong những phút đầu. Tuy nhiên, tăng tỷ lệ tá dược lỏng đồng nghĩa với
lượng chất mang tăng và do đó, khối lượng viên sẽ rất lớn. Mặc dù đã sử dụng biện
pháp thêm chất phụ trợ (10% PVP) làm tăng độ nhớt của tá dược lỏng nhằm giảm
thiểu lượng chất mang, khối lượng viên vẫn lên tới khoảng 1300 - 1500 mg.
Hơn nữa, hỗn hợp bột sau khi đã trộn hoàn tất đều không đạt yêu cầu về độ trơn
chảy mặc dù tăng tỷ lệ tá dược trơn và chống dính. Khả năng trơn chảy kém là do hệ
số tá dược lỏng của các mẫu vẫn quá lớn (L
f
= 1,32 – 1,54), cao hơn đa phần các hệ số
L
f
của các hệ rắn lỏng trong các nghiên cứu đã công bố [42],[52],[53],[54],[91],[109].
Kết quả thực nghiệm cho thấy, kỹ thuật sử dụng hệ rắn lỏng là một phương
pháp có triển vọng tốt trong bào chế viên nén giải phóng nhanh, nhưng thích hợp hơn
với viên có hàm lượng dược chất thấp. Đối với những viên có hàm lượng dược chất
cao, để khối bột đem dập viên có độ trơn chảy tốt, lượng chất mang và chất bao cần
phải thêm với tỷ lệ cao, viên sẽ có khối lượng lớn. Do vậy, phương pháp sử dụng hệ
rắn lỏng cũng không được lựa chọn để bào chế viên nghiên cứu.
Phương pháp bào chế viên sủi nội
Quá trình làm thực nghiệm cho thấy phương pháp bào chế viên sủi nội
paracetamol giải phóng nhanh thực nghiệm có các ưu điểm sau:
- Qui trình bào chế đơn giản và dễ kiểm soát: viên được bào chế theo phương
pháp xát hạt ướt thông thường, có độ bền cơ học tốt
- Tất cả các mẫu viên thực nghiệm giải phóng paracetamol nhanh ngay từ phút
đầu tiên và tỷ lệ dược chất hoà tan đều đạt trên 90% sau 5 phút.
- Nguyên liệu sẵn có, chi phí thấp.
- Qui trình bào chế không đòi hỏi thiết bị đặc biệt, dễ dàng triển khai ở qui mô
sản xuất
Vai trò của natri bicarbonat trong viên đã được khẳng định qua một số nghiên
cứu khác. Robert M.S. và cộng sự gọi natri bicarbonat là chất điều chỉnh pH [79].
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon


137
Natri bicarbonat có tính kiềm, khi gặp môi trường acid sẽ phản ứng tạo CO
2
, tác nhân
gây phản ứng tạo bọt khi gặp môi trường acid dịch vị. Phản ứng sủi bọt phá vỡ cấu
trúc viên giúp viên rã nhanh và hoà tan dược chất.
Kelly và CS nghiên cứu theo dõi bằng hình ảnh dạ dày sau khi uống thuốc cho
thấy natri bicarbonat có tác dụng làm tăng tốc độ tháo rỗng dạ dày [58]. Thêm vào đó,
quan sát quá trình sủi tạo rất nhiều bọt, làm tăng diện tích bề mặt tiếp xúc và nhờ đó
dược chất được hoà tan nhanh và nhiều hơn.
Tuy nhiên, viên bào chế theo phương pháp sử dụng hệ sủi nội phải đối mặt với
có một số thử thách cần phải khắc phục. Thứ nhất, trong thành phần có lượng natri
tương đối lớn, cần phải lưu ý khi sử dụng, đặc biệt đối với người bị bệnh thận. Một
vấn đề nữa cần phải lưu ý là độ ổn định của viên. Natri bicarbonat có tính kiềm yếu, dễ
bị phân huỷ bởi nhiệt và ẩm, nếu bị phân huỷ sẽ ảnh hưởng đến dược chất
paracetamol.
Trên cơ sở các ưu điểm về công thức và kỹ thuật bào chế viên đơn giản, tính
khả thi trong sản xuất và các kết quả nghiên cứu đã công bố về vai trò làm tăng hấp
thu paracetamol của natri bicarbonat [40], phương pháp sử dụng hệ sủi nội được lựa
chọn để bào chế viên paracetamol giải phóng nhanh nghiên cứu.
4.2. Về nghiên cứu xây dựng công thức bào chế viên paracetamol giải phóng
nhanh
4.2.1. Lựa chọn kích thước tiểu phân dược chất
Kích thước tiểu phân dược chất là một trong những yếu tố quan trọng ảnh
hưởng tới tốc độ hoà tan của dược chất. Về mặt lý thuyết, tiểu phân có kích thước nhỏ
hơn sẽ hoà tan nhanh hơn do có bề mặt tiếp xúc lớn hơn. Kết quả khảo sát cho thấy:
hai mẫu viên sử dụng nguyên liệu có kích thước tiểu phân nhỏ hơn 0,098 mm cho tốc
độ hoà tan có phần nhanh hơn trong phút đầu tiên so với hai mẫu còn lại. Tuy nhiên, từ
phút thứ ba trở đi, tốc độ hoà tan paracetamol của bốn mẫu khác nhau không đáng kể
và sau 5 phút, trên 90% paracetamol đã được hoà tan từ tất cả viên khảo sát. Như vậy,
trong trường hợp này, kích thước nguyên liệu không ảnh hưởng đến khả năng hòa tan
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon


138
dược chất vì quá trình này phụ thuộc vào năng lực giải phóng CO
2
trong môi trường
acid của natri bicarbonat.
Tuy nhiên, khi áp dụng vào thực tế sản xuất cho thấy kích thước nguyên liệu
ảnh hưởng rất lớn đến giai đoạn tạo hạt và giai đoạn sấy. Nếu sử dụng ngay nguyên
liệu ban đầu vào sản xuất, khả năng kết dính kém đồng nghĩa với việc tỷ lệ bột mịn rất
cao. Thiết bị sấy là máy sấy tầng sôi nên đòi hỏi hạt sau khi tạo hạt ướt phải có độ
chắc để giảm tỷ lệ vỡ vụn do va đập mạnh trong quá trình sấy. Thực tế cho thấy khi
giảm kích thước nguyên liệu, lượng PVP sử dụng ít hơn và đồng thời hạt thu được sau
khi tạo hạt ướt rất đều và chắc. Khi thử nghiệm hòa tan viên nén cho thấy, tỷ lệ dược
chất hoà tan trong 5 phút khoảng 93 - 98%, lớn hơn so với các mẫu viên khảo sát ban
đầu. Vì vậy, kích thước nguyên liệu đối với cả natri bicarbonat và paracetamol, yêu
cầu phải qua rây 0,125 mm.
4.2.2. Lựa chọn tỷ lệ natri bicarbonat
Trong nghiên cứu này, lượng natribicarbonat trong viên được khảo sát là từ 63
đến 630 mg, tương ứng với tỷ lệ natribicarbonat so với hàm lượng paracetamol là từ
0,13 đến 1,26. Kết quả thực nghiệm cho viên có tỷ lệ natri bicarbonat thấp (tỷ lệ 0,13)
hoà tan paracetamol chậm hơn hẳn so với các mẫu khác. Đường cong hoà tan của các
mẫu viên còn lại khác nhau không đáng kể. Tuy nhiên, khi quan sát kỹ thấy có sự khác
biệt trong 2 phút đầu tiên, viên có tỷ lệ natribicarbonat cao hơn giúp viên hoà tan
paracetamol nhanh hơn. Kết quả này cũng phù hợp với nghiên cứu của Grattan và CS ,
tác giả có nhận xét: để đạt được mục đích hoà tan nhanh, tỷ lệ natribicarbonat ít nhất
phải là 0,8 , thích hợp hơn là 1 và thích hợp hơn nữa là 1,26. Tác giả còn kết luận tỷ lệ
natri bicarbonat có ảnh hưởng tới sự hấp thu paracetamol, viên chứa 630 mg natri
bicarbonat đạt C
max
và AUC
(0-20)
cao nhất, cao hơn cả viên hoà tan sủi bọt [41].
Cũng giống như viên đối chiếu Panadol actifast, so với viên sủi bọt hoà tan trên
thị trường hiện nay, lượng natri bicarbonat trong viên đã giảm đi được rất nhiều. Hàm
lượng natri trong viên nghiên cứu chỉ còn 172,5 mg chưa bằng một nửa so với viên
hoà tan sủi bọt Efferalgan 500 mg (lượng natri trong viên là 412,4 mg).
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon


139
4.2.3. Lựa chọn tá dược dính
Lượng PVP thích hợp trong viên nghiên cứu được lựa chọn là 36 mg, khác với
các công thức thực nghiệm của Grattan, PVP chỉ đóng vai trò là tá dược dính thứ yếu
(2 mg / viên), chủ yếu là hồ tinh bột (pregelatinesed starch) với lượng 50 mg/viên.
PVP có khả năng kết dính tốt hơn nên phù hợp hơn với loại dược chất có thể chất xốp
và kém chịu nén như paracetamol. Hơn nữa, PVP có tính thân nước và có khả năng
làm tăng độ tan của paracetamol do tạo thành mối liên kết hydro không bền vững với
paracetamol [40]. Cũng khác với cách phối hợp của Grattan, PVP được hoà tan trong
nước đã loại ion hoặc ethanol thành dạng dung dịch rồi mới phối hợp với hỗn hợp
dược chất và tá dược để tạo hạt. Kết quả khảo sát sơ bộ cho thấy phải sử dụng dung
dịch tá dược dính PVP tới nồng độ 15% mới đạt hiệu quả kết dính . Như vậy, lựa chọn
PVP làm tá dược dính là hợp lý, lượng tá dược dính sử dụng ít hơn đồng thời cải thiện
tốt tính kém chịu nén và làm tăng độ tan của paracetamol.
Khi tiến hành bào chế viên nén paracetamol giải phóng nhanh ở qui mô phòng
thí nghiệm với những lô nhỏ lẻ, hạt được sấy trong tủ sấy tĩnh, sử dụng dung dịch PVP
15% trong ethanol là lựa chọn thích hợp vì tiết kiệm được thời gian sấy do ethanol dễ
bay hơi, đồng thời vẫn đảm bảo độ chắc của hạt. Thực tế cho thấy, khi chuyển sang
sấy ở máy sấy tầng sôi, thời gian sấy nhanh hơn, cả hai loại hạt đều bị vỡ vụn và tạo tỷ
lệ bột mịn cao. Lý do có thể là hạt khô nhanh do ethanol bay hơi nhanh đồng thời hạt
bị va đập nhiều trong quá trình sấy làm giảm sự kết dính. Biện pháp khắc phục được
lựa chọn sau khi khảo sát sơ bộ là sử dụng nước đã loại ion làm dung môi pha dung
dịch PVP 15% để tạo hạt paracetamol, còn với hạt natri bicarbonat sử dụng ethanol 60
o

làm dung môi pha tá dược dính. Kết quả hai loại hạt thu được đảm bảo về phân bố
kích thước hạt cũng như độ trơn chảy.
4.2.4. Lựa chọn tá dược rã
Về mặt lý thuyết, sử dụng tá dược siêu rã croscamellose hay cellulose vi tinh
thể sẽ giúp viên rã nhanh hơn so với sử dụng tinh bột. Grattan đã sử dụng
croscamellose (Acdisol) với tỷ lệ 2 – 3% trong các công thức khảo sát viên
paracetamol sủi nội [41]. Kết quả khảo sát thực tế cho thấy không có sự khác biệt đáng
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon


140
kể về độ rã của các mẫu viên khi sử dụng tá dược siêu rã (croscamellose,
microcrystalline cellulose) và tá dược rã thông thường (tinh bột). Điều này có thể lý
giải bởi viên rã theo cơ chế sủi bọt, lấn át các cơ chế rã của tá dược siêu rã.
Tuy nhiên, kết quả thực nghiệm cũng cho thấy vai trò của tinh bột làm tá dược
rã trong trường hợp này vẫn cần thiết, nếu tỷ lệ tá dược rã thấp (1 -3%) thì cũng ảnh
hưởng tới tốc độ rã của viên. Vì vậy, tinh bột mì, là nguyên liêụ sẵn có, chi phí thấp
với tỷ lệ 5% rã trong cũng như rã ngoài là lựa chọn thích hợp cho viên thực nghiệm.
4.2.5. Lựa chọn tá dược trơn
Đặc tính chung của các tá dược trơn là sơ nước. Vì vậy, natri lauryl sunfat (NL)
được đưa vào thành phần khảo sát với mục đích hạn chế ảnh hưởng của tá dược trơn
tới tốc độ hoà tan dược chất. Kết quả thực nghiệm cho thấy 1% NL thêm vào công
thức giúp viên hoà tan nhanh hơn trong phút đầu nhưng khác biệt không đáng kể trong
thời gian sau đó. Xét thấy vai trò NL không ảnh hưởng đáng kể tới tốc độ hoà tan
paracetamol ra khỏi viên, công thức sản xuất không có thành phần NL.
Khi chuyển sang qui mô sản xuất với qui trình dập viên bằng máy quay tròn,
tổng tỷ lệ tá dược trơn giảm được đáng kể.so với công thức xây dựng ban đầu trong
khi viên vẫn đảm bảo độ đồng đều và bóng đẹp.
4.2.6. Lựa chọn thời gian nhào ẩm
Thêi gian nhμo Èm kh«ng ¶nh h−ëng ®¸ng kÓ ®Õn kh¶ n¨ng gi¶i phãng
paracetamol tõ viªn. Nh−ng thùc tÕ cho thÊy c¸c viªn dËp tõ hạt cã thêi gian nhμo Èm 5
– 10 phót cã tû lÖ bong mÆt cao vμ dÔ g©y kÑt chμy khi dËp. Nguyªn nh©n lμ do h¹t
kh«ng ch¾c, dÔ bÞ vì t¹o tû lÖ bét min cao trong qu¸ tr×nh sÊy vμ söa h¹t. Ngược lại,
khi thời gian nhào ẩm kéo dài, khối ẩm dễ bị dính bết vào nhau và vào thiết bị, khó tạo
hạt. Vì vậy, thời gian nhào ẩm hợp lý được lựa chọn là 15 phút, vừa đảm bảo chất
lượng hạt đồng thời không ảnh hưởng tới tốc độ hoà tan dược chất.
4.2.7. Lựa chọn lực gây vỡ viên
Kết quả thử độ hoà tan được thể hiện cho thấy lực dập lớn làm giảm tốc độ hoà
tan dược chất trong những phút đầu tiên, nhưng sau 5 phút thì không còn sự khác nhau
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon


141
về lượng paracetamol hoà tan trên tất cả các mẫu viên nghiên cứu.. Có thể giải thích là
do khi lực nén tăng, độ xốp của viên giảm, khả năng thấm hút môi trường hòa tan kém
hơn. Nhưng khi đã thấm hút dung dịch acid, phản ứng sinh CO
2
diễn ra mạnh phá vỡ
cấu trúc viên, giúp viên hoà tan rất nhanh. Thực tế cho thấy quá trình dập viên ổn định,
tạo ra viên đảm bảo độ bền cơ học khi viên có độ cứng nằm trong khoảng từ 13 – 18
kP.
4.2.8. Lựa chọn kỹ thuật tạo hạt
Phương pháp tạo hạt paracetamol và natri bicarbonat riêng biệt rồi phối hợp
với nhau để dập viên được lựa chọn có nhiều ưu điểm hơn cả.
Trước tiên là tạo hạt riêng hạn chế được tương kỵ do hạn chế tiếp xúc giữa
paracetamol và natri bicarbonat, đảm bảo độ ổn định của viên do paracetamol là dược
chất dễ bị thủy phân khi có mặt natri bicarbonat có tính kiềm. Kết quả thực nghiệm
cho thấy chế phẩm nghiên cứu có chất lượng ổn định, với tuổi thọ dự tính cao.
Thứ hai là kết quả thực nghiệm cho thấy các mẫu viên bào chế theo qui trình
tạo hạt riêng thể hiện tính ưu việt hơn so với qui trình tạo hạt chung về tốc độ hoà tan
dược chất. Cụ thể viên rã nhanh hơn (1,5 so với 2,2 phút) đồng thời hoà tan
paracetamol cũng nhanh hơn (90% trong 2 phút so với 4 phút).
4.3. Về xây dựng tiêu chuẩn chất lượng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
Hai mục tiêu đặt ra khi xây dựng tiêu chuẩn viên nén paracetamol giải phóng
nhanh là: đạt các tiêu chuẩn cơ bản của viên nén paracetamol, đồng thời phải đạt chỉ
tiêu “giải phóng nhanh”. Như vậy, chế phẩm nghiên cứu trước tiên phải đáp ứng các
tiêu chuẩn về hình thức, định tính, độ đồng đều khối lượng, 4-aminophenol, tạp chất
liên quan và định lượng như viên nén paracetamol. Các tiêu chuẩn này được thử theo
đúng qui định chuyên luận “Viên nén paracetamol” trong DĐVN III.
Chỉ tiêu quan trọng nhằm đáp ứng mục tiêu giải phóng nhanh chính là tiêu
chuẩn về thử hoà tan của viên. Phần lớn các định nghĩa về viên giải phóng nhanh yêu
cầu quá trình rã của viên phải xảy ra ngay trong khoang miệng và phải rã hoàn toàn
trong vòng 60 giây [14],[75]. Tuy nhiên, chế phẩm thực nghiệm có khối lượng viên
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon


142
lớn đồng thời cơ chế rã chủ đạo của viên là sủi bọt trong môi trường acid dạ dày. Để
đạt mục tiêu trên, phương pháp thử hoà tan nên phản ánh tương đối chính xác môi
trường trong dạ dày. Vì vậy, môi trường thử độ hoà tan đơn giản và thích hợp nhất là
dung dịch acid HCl 0,1 N, có pH tương tự với dịch vị lúc đói. Dụng cụ cánh khuấy với
tốc độ 50 vòng/phút cũng được coi là phù hợp với động học dạ dày lúc đói. Với tiêu
chí giải phóng nhanh thì chỉ tiêu đặt ra là không dưới 90% lượng paracetamol hoà tan
sau 5 phút.
Tiêu chuẩn chất lượng viên nén paracetamol giải phóng nhanh được xây dựng
trên cơ sở khảo sát các chỉ tiêu chất lượng ổn định trên 3 lô sản phẩm và đã được Viện
kiểm nghiệm thuốc Trung Ương thẩm định.
4.4. Về độ ổn định của chế phẩm
4.4.1. Theo dõi độ ổn định
Độ ổn định của paracetamol chủ yếu liên quan đến phản ứng thuỷ phân với xúc
tác là acid hoặc base trong môi trường ẩm. Ngoài ra, ánh sáng, nhiệt độ cao và các chất
oxy hoá cũng là tác nhân thúc đẩy phản ứng thuỷ phân paracetamol. Chế phẩm thực
nghiệm có chứa một lượng lớn natri bicarbonat có tính kiềm yếu, là một yếu tố có
nguy cơ ảnh hưởng tới tính bền vững của paracetamol. Vì vậy, độ ổn định của viên
thực nghiệm là vấn đề rất cần được quan tâm. Biện pháp tạo hạt paracetamol và natri
bicarbonat riêng biệt trong qui trình bào chế viên phần nào đã hạn chế được bề mặt
tiếp xúc giữa hai thành phần này. Bảo quản trong vỉ nhôm-nhôm cũng là một biện
pháp hữu hiệu hạn chế hút ẩm, xúc tác cho phản ứng phân huỷ paracetamol.
Theo dõi độ ổn định của chế phẩm nghiên cứu được tiến hành trên 3 lô thực
nghiệm, được đóng gói bằng hai loại bao bì: vỉ PVP-nhôm và vỉ nhôm-nhôm. Hàm
lượng paracetamol của viên ép vỉ PVC-nhôm giảm đáng kể sau 18 tháng bảo quản ở
điều kiện thường và sau 6 tháng ở điều kiện lão hoá cấp tốc. Trong khi đó, viên ép vỉ
nhôm-nhôm tương đối ổn định trong cả hai điều kiện bảo quản, đặc biệt ổn định trong
24 tháng ở điều kiện thường. Như vậy, các vật liệu chế tạo bao bì có ảnh hưởng đáng
kể tới độ ổn định của viên paracetamol giải phóng nhanh thực nghiệm. Kết quả nghiên
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon


143
cứu cũng phù hợp với kết luận của Amad I. và Shaikh RH. khi khảo sát khả năng hút
ẩm của viên nén paracetamol trong môi trường độ ẩm tương đối 75%. Viên
paracetamol đóng trong vỉ nhôm-nhôm ít bị hút ẩm hơn hẳn so với các mẫu viên đóng
trong một số màng polyme thông thường (PVC/ PVDC-nhôm) [10].
Như vậy, lựa chọn vỉ nhôm-nhôm được làm bao bì đóng gói chế phẩm viên nén
paracetamol giải phóng nhanh là phù hợp bởi khả năng chống hút ẩm tốt, đảm bảo duy
trì chất lượng viên qua các quá trình vận chuyển và bảo quản thuốc, đặc biệt trong điều
kiện khí hậu nhiệt đới nóng ẩm ở Việt nam.
Theo qui định hiện hành, việc theo dõi độ ổn định của chế phẩm thuốc phải
được thực hiện trên cỡ lô qui mô sản xuất. Tuy nhiên, trong khuôn khổ hạn chế về thời
gian nghiên cứu đối với nghiên cứu sinh, chúng tôi mới chỉ đánh giá được độ ổn định
của thuốc ở qui mô thực nghiệm.
Tuy nhiên, các mẫu viên nghiên cứu ở qui mô sản xuất đã được gửi đi kiểm
nghiệm tại Viện kiểm nghiệm thuốc trung ương ngay sau khi sản xuất và sau một năm
bảo quản ở điều kiện thường. Kết quả cho thấy chế phẩm nghiên cứu vẫn đảm bảo đầy
đủ các yêu cầu trong tiêu chuẩn chất lượng cơ sở đã xây dựng và thẩm định (phụ lục
8). Chế phẩm nghiên cứu sẽ được tiếp tục theo dõi độ ổn định để có kết luận chắc chắn
về tuổi thọ của thuốc.
4.4.2. Về dự tính tuổi thọ của chế phẩm nghiên cứu
Vì không có sự thay đổi ở mức có ý nghĩa đối với các mẫu viên đóng gói trong
bao bì vỉ nhôm bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc nên có thể dùng số liệu bảo quản
ở điều kiện thường để xác định tuổi thọ của thuốc bằng phép phân tích hồi quy và
ngoại suy [50] theo ICH.
Theo đúng như kết quả phân tích ngoại suy, tuổi thọ trung bình của chế phẩm
nghiên cứu Paracetamol FR 500 đạt 32 tháng. Như vậy, chế phẩm nghiên cứu có tính
ổn định cao. Kết quả này là rất khả quan đối với chế phẩm paracetamol, đặc biệt đối
với trường hợp có thành phần natri bicarbonat trong viên. Theo như thông tin của nhà
sản xuất, Panadol actifast có tuổi thọ là 24 tháng. Nghiên cứu của Ahmad và Shaikh
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon


144
cho thấy viên nén paracetamol qui ước bảo quản trong vỉ polyme-nhôm chỉ bền vững
trong vòng 19 - 23 tháng trong điều kiện 25
o
C và độ ẩm 75% [11]. Ưu điểm về tính ổn
định của chế phẩm nghiên cứu có thể là kết quả của việc lựa chọn qui trình tạo hạt
riêng hai thành phần paracetamol và natri bicarbonat, đồng thời do lựa chọn bao bì bảo
quản vỉ nhôm-nhôm.
4.5. Về hoàn thiện và thẩm định qui trình sản xuất
Trên cơ sở công thức bào chế nén paracetamol giải phóng nhanh đã được
nghiên cứu, đề xuất trước đó được ứng dụng để đưa vào sản xuất trên quy mô lớn hơn
và tiến hành thẩm định tiên lượng quy trình sản xuất. Quá trình nghiên cứu công thức
cung cấp những thông tin cơ bản về hoạt chất, dạng bào chế, và tác động của nguyên
liệu cũng như tá dược có trong sản phẩm. Tuy nhiên các trang thiết bị sử dụng trong
nghiên cứu công thức khác so với trang thiết bị sản xuất, thẩm định quy trình nên trong
quá trình nghiên cứu thẩm định quy trình chúng tôi đã có những cải tiến nhất định cho
phù hợp với quy mô sản xuất:
- Về phối hợp tá dược dính:
Dung dịch tá dược dính sử dụng để tạo hạt natri bicarbonat: dung môi sử dụng
pha tá dược dính là ethanol 60
0
. Các nghiên cứu với độ cồn khác nhau cho thấy, với độ
cồn cao hơn dung dịch PVP có khả năng dính kém hơn, do bản chất quá tơi của natri
bicarbonat, hạt ướt sau khi tạo hạt thu được không chắc, lượng tá dược dính sử dụng
nhiều hơn, hạt sau khi sấy tầng sôi bị vỡ vụn, tỷ lệ bột mịn sau khi sấy cao, hạt sau khi
sấy dễ bị hút ẩm. Còn với cồn thấp hơn 60
0
, hạt thu được rất cứng ảnh hưởng rất lớn
đến quá trình hòa tan dược chất. Có thể do độ cồn thấp hơn, tỷ lệ nước nhiều hơn, natri
bicarbonat bị tan một phần tạo nên cầu nối rắn giữa các phân tử dẫn đến quá trình hòa
tan trong môi trường hòa tan giảm. Đối với việc tạo hạt paracetamol dung môi sử dụng
pha tá dược dính là nước thẩm thấu. Khi sử dụng dung môi này dung dịch tá dược dính
thu được có độ dính tốt hơn khi sử dụng ethanol 96
0
. Mặt khác, với dung môi là
ethanol 60
0
thì chi phí nguyên liệu giảm đi và an toàn, không có nguy cơ cháy nổ
trong quá trình sản xuất như khi sử dụng ethanol 96
0
.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon


145
- Quá trình tạo hạt ướt: đây là một giai đoạn quan trọng, ảnh hưởng đến độ chắc của
hạt, độ cứng, độ hòa tan của viên sau này. Nhất là với quá trình tạo hạt paracetamol.
Thời gian trộn thấp hạt thu được không chắc còn thời gian trộn lâu hơn hạt có xu
hướng kết tụ lại với kích thước rất lớn. Với thời gian nhào trộn nghiên cứu và thực
nghiệm thực tế cho thấy thời gian tạo hạt ướt của paracetamol là 10 phút và thời gian
tạo hạt natri bicarbonat là 8 phút đảm bảo hạt sau khi sấy khô chắc, hạt đều.
- Phân bố kích thước hạt: là một thông số quan trọng, ảnh hưởng đến độ nén của
viên, độ cứng, độ dày, độ rã, độ hòa tan, sự thay đổi về khối lượng và độ đồng đều
hàm lượng. Phân bố kích thước hạt chịu ảnh hưởng trực tiếp của quá trình tạo hạt ướt.
Vì vậy, thông số thời gian tạo hạt ướt cần được kiểm soát chặt chẽ. Kết quả thực
nghiệm cho thấy phân bố kích thước hạt của hạt sau khi sấy khô đồng nhất giữa 3 lô.
- Độ ẩm hạt sau khi sấy: Độ ẩm hạt phải nằm trong giới hạn 2-3%. Nếu hạt quá khô
viên khó kết dính, sẽ bị tách lớp, bong mặt. Hạt có độ ẩm lớn hơn 3%, quá trình dập
viên sẽ xảy ra hiện tượng dính chày, cối. Vì vậy, độ ẩm hạt cần được kiểm soát chặt
chẽ trong quá trình sản xuất.
- Trộn đồng nhất: quá trình trộn xảy ra nhiều lần trong quy trình, từ trộn bột khô đến
trộn hoàn tất trước khi dập viên. Ở giai đoạn trộn nguyên liệu paracetamol và tinh bột
mì, thời gian trộn ảnh hưởng trực tiếp đến độ phân tán hàm lượng dược chất. Thời gian
trộn được lựa chọn là 5 phút và kết qủa ở cả 3 lô cho thấy với thời gian này độ phân
tán hàm lượng ở cả 3 lô đều < 2%. Còn với thời gian thấp hơn nguy cơ không đồng
đều hàm lượng dược chất xảy ra sẽ là nguyên nhân dẫn đến không đồng đều hàm
lượng của viên. Ở giai đoạn trộn hoàn tất, do tỷ trọng hạt natri bicarbonat gấp khoảng
1,5 lần hạt paracetamol quá chênh lệch nên thời gian trộn hoàn tất đảm bảo độ phân
tán hàm lượng <2% nằm trong một khoảng hẹp. Thời gian trộn hoàn tất ảnh hưởng đến
độ đồng đều hàm lượng cũng như độ đồng đều khối lượng của quy trình. Vì vậy cần
kiểm soát chặt chẽ để tránh tình trạng phân lớp xảy ra do thời gian trộn quá lâu hay
thời gian trộn quá nhanh hạt chưa đạt được tình trạng đồng nhất.
- Giai đoạn dập viên: hai yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất quy trình là tốc độ dập viên
và lực dập viên. Tốc độ dập viên quá nhanh, viên không đảm bảo độ chắc, dễ bị tách
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon


146
lớp, trên mỗi thiết bị dập viên khác nhau cần kiểm soát lại thông số này cho phù hợp
với điều kiện sản xuất thực tế. Lực dập viên đối với viên nén paracetamol giải phóng
nhanh được lựa chọn từ 13 – 18 Kp. Nếu lực dập viên nhỏ hơn viên bở, dễ vỡ, không
đảm bảo cho quá trình đóng gói, vận chuyển. Lực dập viên lớn, viên không đảm bảo
độ rã, độ hòa tan dược chất.
Với quy trình sản xuất viên paracetamol giải phóng nhanh được thẩm định, kết quả
đã chứng minh được quy trình sản xuất ổn định, viên tạo ra đạt tiêu chuẩn cơ sở đề
xuất.
4.6. Về nghiên cứu sinh khả dụng viên nén paracetamol giải phóng nhanh
4.6.1. Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng paracetamol trong huyết
tương
Lựa chọn phương pháp xử lý mẫu huyết tương
Qua khảo sát thực nghiệm cả ba phương pháp xử lý mẫu huyết tương cho thấy
chiết hoạt chất bằng ethyl acetat, thể tích dịch chiết không thể thu được bằng so với
dung môi ban đầu do một phần bị nhũ hoá, hiệu suất chiết thấp. Như vậy, muốn có
được kết quả chính xác thì cần phải có chât chuẩn nội. Mặt khác, chiết lỏng lỏng phải
qua công đoạn bay hơi dung môi rất mất thời gian và phức tạp, dung môi bay hơi độc
hại, gây ô nhiễm môi trường.
Phương pháp tủa protein huyết tương bằng acid percloric có ưu điểm là mẫu
không bị pha loãng nhưng kết quả sắc ký cho thấy còn lại nhiều pic tạp lẫn với
paracetamol.
Phương pháp tủa protein bằng acetonitril đơn giản, dễ thực hiện. Dịch lọc thu
được trong, cho kết quả sắc ký phân tách rõ pic của paracetamol. Tuy mẫu huyết tương
bị pha loãng nhưng do nồng độ paracetamol trong huyết tương cao nên vẫn đảm bảo
có thể phát hiện và định lượng được với kết quả chính xác cao. Phương pháp tủa
protein bằng acetonitril được lựa chọn trong nghiên cứu là kết quả của thực nghiệm
khảo sát và cũng rất phù hợp với công bố của cục sáng chế Mỹ về phương pháp tủa
protein huyết tương bằng dung môi hữu cơ. Theo kết quả nghiên cứu của Schwenzer,
lượng acetonitril sử dụng chỉ cần với tỷ lệ 1,4 lần so với huyết tương là thu được dịch
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon


147
nổi trong. Tuy nhiên, chúng tôi lựa chọn tỷ lệ 2:1 nhằm đảm bảo tủa hoàn toàn protein
trong mẫu huyết tương [69].
Lựa chọn điều kiện sắc ký
Tuy có nhiều tài liệu tham khảo phương pháp định lượng paracetamol trong
huyết tương nhưng trong thực tế không thể áp dụng hoàn toàn các điều kiện sắc ký đã
công bố.
Như đa phần các nghiên cứu khác [26],[65], chúng tôi lựa chọn cột ODS với
kích thước (250 × 4,6 mm; 5 µm) để phân tích mẫu huyết tương paracetamol. Qua quá
trình khảo sát phân tích thử, cột Hypersil có nhiều ưu điểm hơn cả, khả năng phân tách
tốt và chọn lọc paracetamol ra khỏi mẫu phân tích.
Tương tự như vậy, thực tế khảo sát là dựa trên cơ sở một số các phương pháp
đã công bố nhưng thay đổi các điều kiện như: tỷ lệ pha động, lưu lượng dòng, thể tích
tiêm mẫu và bước sóng phát hiện tối ưu. Kết quả là hệ thống sắc ký lựa chọn có độ
lệch chuẩn tương đối của các thông số phân tích đều dưới 2%, đạt tiêu chuẩn theo
hướng dẫn của FDA [94], điều đó chứng tỏ hệ thống sắc ký có tính phù hợp cao, có thể
ứng dụng để phân tích mẫu trong thực tế.
Thẩm định phương pháp định lượng paracetamol trong huyết tương
Phương pháp định lượng ảnh hưởng rất lớn đến kết quả nghiên cứu đánh giá sinh
khả dụng của thuốc. Vì vậy phương pháp định lượng phải đạt độ chính xác cao trong
phạm vi chấp nhận của FDA [94]. Theo quy định của FDA khi xây dựng một phương
pháp phân tích sinh học phải thẩm định phương pháp đó. Thẩm định đầy đủ gồm: xác
định tính chọn lọc, khảo sát sự tương quan giữa nồng độ và diện tích pic, xác định tính
chính xác, tính đúng, độ ổn định và giới hạn định lượng của phương pháp. Để phục vụ
cho nghiên cứu đề tài, một phương pháp định lượng paracetamol trong huyết tương đã
được xây dựng và thẩm định đạt các yêu cầu trên theo quy định của FDA.
Phương pháp đã xây dựng với điều kiện sắc ký không quá phức tạp, thời gian lưu t
= 3-4 phút, thời gian sắc ký không dài, cho phép định lượng nhiều mẫu một ngày,
thuận lợi để triển khai nghiên cứu SKD và TĐSH.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon


148
Thực tế quá trình nghiên cứu SKD và TĐSH có tới gần 800 mẫu huyết tương NTN
đã được phân tích liên tục và đã cho kết quả đáng tin cậy một lần nữa khẳng định tính
đúng đắn và phù hợp của phương pháp định lượng paracetamol trong huyết tương đã
được xây dựng và lựa chọn trong nghiên cứu sinh khả dụng.
4.6.2. Nghiên cứu sinh khả dụng và tương đương sinh học viên nén paracetamol
giải phóng nhanh trên người tình nguyện
- Nghiên cứu sinh khả dụng viên thực nghiệm có đối chứng được thiết kế theo
mô hình chéo ba, ngẫu nhiên, ba thuốc, liều đơn, ba giai đoạn đã được thực hiện thành
công trên 18 người tình nguyện. Nghiên cứu đã được thiết kế và tuân thủ theo hướng
dẫn của FDA [97] và được chấp thuận bởi Hội đồng Đạo Đức - Trường ĐH Dược Hà
Nội. Kết quả phân tích phương sai cho thấy ảnh hưởng của sự khác nhau giữa các giai
đoạn thử thuốc, giữa những người tình nguyện và trình tự thử thuốc là không có ý
nghĩa thống kê.
- Về tốc độ hấp thu dược chất: Viên giải phóng nhanh thực nghiệm Paracetamol
FR500 đạt giá trị trung bình T
max
= 19 phút, tốc độ hấp thu có thể so sánh ngang bằng
với dạng dung dịch uống (T
max
= 20 phút) theo như kết quả nghiên cứu gần đây của
Farre và CS [35] Tốc độ hấp thu paracetamol của chế phẩm nghiên cứu Paracetamol
FR500 như vậy đã được cải thiện rất tốt. Trong khi viên nén paracetamol thông thường
đạt nồng độ đỉnh lâu và dao động hơn nhiều : 35,6 phút [82], 35 – 77 phút thậm chí có
thể lên tới 1,82 giờ [40]. Tốc độ hấp thu của cả hai mẫu paracetamol trong trường hợp
này nhanh hơn rõ rệt so với kết quả nghiên cứu của Rostami-Hodjegan và CS (T
max

của viên hấp thu nhanh là 25 phút và viên thông thường là 55 phút) [80]..
- Về nồng độ đỉnh trong huyết tương: Chế phẩm thực nghiệm và Panadol actifast
đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương là như nhau ( khoảng 32,7 μg/ml) và cao hơn so
với viên nén thông thường (27 μg/ml). Điều đáng ngạc nhiên là nồng độ đỉnh trong
nghiên cứu này (liều uống tương ứng 500 mg paracetamol) của tất cả các mẫu đều cao
hơn nhiều so với kết quả nghiên cứu của Rostami-Hodjegan và CS khi cho NTN uống
liều 1000 mg ( 24 μg/ml với viên hấp thu nhanh và 18 μg/ml với viên thông thường).
Nhận xét này cũng tương tự khi so sánh với một số các nghiên cứu khác. Điều này có
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon


149
thể lý giải do cân nặng trung bình của người Việt Nam thấp hơn nhiều so với các nước
khác. Tuy nhiên cũng có thể do có sự khác biệt về các thông số dược động học trên
người Việt Nam.
- Về mức độ hấp thu: các dữ liệu AUC
0-600
và AUC
0-∞
cho thấy mức độ hấp thu
của viên thực nghiệm và của cả hai viên đối chiếu khác nhau không đáng kể, chứng tỏ
sinh khả dụng toàn phần của các mẫu viên giải phóng nhanh không cải thiện hơn so
với viên nén thông thường. Cũng tương tự như các thông số dược động học trên, các
giá trị AUC của các mẫu viên trong nghiên cứu này (khoảng 4100 µg./ml*phút) cao
hơn nhiều so với kết quả của các nghiên cứu đã công bố trước đó (khoảng 3100 – 3200
µg/ml*phút) [41],[58].
- So sánh với mẫu đối chiếu giải phóng nhanh Panadol Actifast, chế phẩm
nghiên cứu Paracetamol FR500 có các giá trị T
max
, C
max
và AUC khác nhau không
đáng kể. Hai chế phẩm này là tương đương về mặt sinh học.
- So với viên nén thông thường (Panadol 500 mg), chế phẩm nghiên cứu
Paracetamol FR500 ưu việt hơn hẳn về tốc độ hấp thu, biểu hiện rõ trên giá trị T
max
ngắn và C
max
cao hơn hẳn so với viên nén Panadol. Các kết quả này tương đối phù hợp
với các dữ liệu nghiên cứu trước đó của Grattan và Rostami-Hodjegan trên các chế
phẩm paracetamol sủi nội tương tự. Tác giả đã lý giải khả năng hấp thu nhanh là do
thành phần natri bicarbonat làm tăng tốc độ tháo rỗng dạ dày, do đó giúp vận chuyển
paracetamol xuống ruột non nhanh hơn [75].







www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon


150
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
Kết luận
1- Công trình nghiên cứu đã xây dựng được công thức và qui trình sản xuất
viên nén paracetamol giải phóng nhanh (chế phẩm Paracetamol FR) theo cơ chế sủi
nội ở qui mô 30.000 viên/lô. Chế phẩm nghiên cứu đã được tiêu chuẩn hoá đáp ứng
đầy đủ các chỉ tiêu chất lượng đối với viên giải phóng nhanh. Tiêu chuẩn này đã được
Viện kiểm nghiệm thuốc trung ương thẩm định và nhất trí, áp dụng để đánh giá chất
lượng chế phẩm nghiên cứu. Chế phẩm nghiên cứu đảm bảo độ ổn định 24 tháng theo
thời gian đã theo dõi được và tuổi thọ dự tính là 32 tháng.
Công thức và qui trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng nhanh theo cơ
chế sủi nội đơn giản, dễ triển khai và có thể áp dụng phát triển các sản phẩm viên giải
phóng nhanh đối với các dược chất khác mà hiệu quả điều trị phụ thuộc vào tốc độ giải
phóng dược chất từ viên.
2- Đề tài đã đánh giá được sinh khả dụng của chế phẩm nghiên cứu, so sánh
với thuốc đối chiếu dựa trên thông số dược động học thu được từ 18 người tình nguyện
khoẻ mạnh, được thử theo mô hình chéo ba, ngẫu nhiên, với phương pháp định lượng
paracetamol trong huyết tương đã được thẩm định đầy đủ theo các hướng dẫn hiện
hành.
Kết quả đánh giá sinh khả dụng cho thấy chế phẩm nghiên cứu Paracetamol FR
có sinh khả dụng tương đương với viên hấp thu nhanh Panadol actifast của nhà sản
xuất GlaxoSmithKline. Tốc độ hấp thu dược chất của viên Paracetamol FR nhanh hơn
rõ rệt so với viên nén qui ước Panadol cùng hàm lượng dược chất. Các số liệu về sinh
khả dụng in vivo đã chứng tỏ viên Paracetamol FR là viên giải phóng nhanh và hấp
thu nhanh.
Đề xuất
Từ những kết quả nghiên cứu trên, chúng tôi đề xuất một số ý kiến sau:
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon


151
- Triển khai quy trình sản xuất viên nén paracetamol giải phóng nhanh vào thực
tế sản xuất công nghiệp, lưu hành trên thị trường một chế phẩm viên nén paracetamol
giải phóng nhanh vừa thuận tiện trong sử dụng, vừa đạt sinh khả dụng cao.
- Mở rộng nghiên cứu áp dụng mô hình bào chế viên nén giải phóng nhanh
dạng viên sử dụng tá dược sủi nội cho các dược chất khác cần có tác dụng nhanh trong
điều trị.


















www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon


152
DANH MỤC CÁC BÀI BÁO CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
1. NguyÔn ThÞ Hång Hμ, NguyÔn §¨ng Hoμ, NguyÔn V¨n Long, NguyÔn ThÞ H¶i
YÕn, D−¬ng V¨n Tó, (2009), Kh¶o s¸t ¶nh h−ëng cña mét sè yÕu tè c«ng thøc vμ kü
thuËt bμo chÕ tíi tèc ®é hoμ tan paracetamol ra khái viªn nÐn gi¶i phãng nhanh, T¹p
chÝ D−îc häc, 402, tr. 13-16 .
2. Nguyễn Thị Hồng Hà, Nguyễn Đăng Hoà, Nguyễn Văn Long, Dương Văn Tú,
(2010), Đánh giá sinh khả dụng viên nén paracetamol FR 500, Tạp chí Dược Học,
408, tr. 4 - 7.

















www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon


153
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tiếng Việt
1 Bé m«n Bμo chÕ (2005), Mét sè chuyªn ®Ò vÒ bμo chÕ hiÖn ®¹i, NXB Y häc, tr.
210-239.
2 Bộ môn bào chế (2006), Sinh dược học bào chế, Trường đại học Dược Hà Nội
3 Bé Y tÕ (2002), Dược ®iÓn ViÖt Nam III, NXB Y häc, Hμ Néi, tr. 769-772.
4 Bộ Y tế (2009), Dược điển Việt nam IV, NXB Y học.
5 Bé Y tÕ (2003), D−îc th− quèc gia ViÖt Nam, Nhμ xuÊt b¶n Y häc, Hμ Néi, tr.
207-10.
6 Đặng Văn Giáp , (2002), Kiểm soát quá trình sản xuất: vi tính ứng dụng, Đại
học y dược TP HCM, tr.100-104; 167-175.
7 Huỳnh Văn Hóa (2005), Xây dựng một số mô hình thẩm định quy trình sản xuất
thuốc ở Việt Nam, Luận án tiến sĩ dược học, Trường Đại học Y Dược TP. Hồ
Chí Minh.
8 Lª §×nh Quang (2006), Nghiªn cøu bμo chÕ viªn nÐn gi¶i phãng nhanh chøa
paracetamol vμ ibuprofen, LuËn v¨n th¹c sÜ d−îc häc, Tr−êng §¹i häc D−îc Hμ
Néi.

Tiếng Anh

9 Abdelbary G. et al. (2004), The preparation of orally disintegrating tablets using
a hydrophilic waxy binder, Int. J. Pharm., 278, 2, pp. 423-433.
10 Ahmad I. and Shaikh R.H. (2003), Effect of moisture on the stability of
packaged paracetamol tablet formulations, Pak. J. Pharm. Sci., 16, 2, pp.13-16.
11 Ahmad I. and Shaikh R.H., (1993), Stability of paracetamol in packaged tablet
formulayion Pak. J. Pharm. Sci., 6, 2, pp.37-45.
12 Ahmed, I. S. et al. (2006), Formulation of a Fast-Dissolving Ketoprofen Tablet
Using Freeze-Drying Blisters Technique, Drug Dev. , 32 (4), pp. 437-442.
13 Alapont A.G., (1999) , Indirect determination of paracetamol in pharmaceutical
formulations by inhibition of the system luminol-H2O2-Fe(CN)6/3-
chemiluminescence, J. Pharm. Biomedi. Anal., 21, 2, pp. 311-317.
14 Allen L. V., (2003), Rapid-dissolve technology, Int. J. pharm. compounding, 7,
6, pp. 449-450.
15 ASEAN Guideline 2005), Stability study of drug product, 9th ÁCCQ-PPWG
Meeting Philipines.
16 Aurora J, Pathak V., (2005), Oral disintegrating technologies: Oral disintegrating
dosage forms: An overview. Drug Del. Technol, 5, 3, pp.50-54.
17 Bhaskaran, S., and Narmada, G.V., (2002), Rapid dissolving tablet A novel
dosage form, Ind. Pharmacist, 1, 2, pp.9-12.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon


154
18 Bhowmik D et al., (2009), Fast Dissolving Tablet: An Overview, J. Chem.
Pharm. Res., 1, 1, pp.163-177.
19 Bi Y. et al. (1999), Rapidly disintegrating tablets prepared by the wet
compression method: mechanism and optimization, J. Pharm. Sci., 88(10),
pp.1004-1010.
20 Bohnenstengel F. et al., (1999), In vitro cleavage of paracetamol glucuronide by
human liver and kidney β-glucuronidase: determination of paracetamol by
capillary electrophoresis, J. Chromatogr. B , 721, pp. 295–299.
21 Bosch M.E., (2006), Determination of paracetamol: Historical evolution, Journal
of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, J Pharm Biomed Anal., 42, 3,
pp.291-321.
22 British Pharmacopoeia 2009.
23 Brown D., (2001), Orally disintegrating tablets: Taste over speed. Drug Del.
Technol., 3., 6, pp. 58-61.
24 Bruna E, et al., (1998), Acetaminophen flashtab formulation: fast disintegration
and optimal absorption of the active ingredient, Proc. Intl. Symp. Control. Rel.
Bioact. Mater., 25, pp.938–939.
25 Burnett I. et at. (2006), Onset of analgesia of a paracetamol tablet containing
sodium bicarbonate: A double-blind, placebo-controlled study in adult patients
with acute sore throat, Clin. Therap., 28, 9, pp.1273-1278.
26 Campanero MA. et al., (1999), Rapid liquid chromatographic assay for the
determination of acetaminophen in plasma after propacetamol
administration:application to pharmacokinetic studies, J. Pharm. Biomed.
Anal, 20, pp.327-34.
27 Cekic S.D. et al., (2005), Simultaneous spectrophotometric determination of
paracetamol and p-aminophenol in pharmaceutical products with tiron using
dissolved oxygen as oxidant, J. Anal. Chem., 60, 11, pp.1019-1023.
28 Cheng, P.H. & Dutt, J.E (1993), Analysis of retrospective production data using
qualility control charts, Pharmaceutical proccess validation, Marcel Deckk Inc.,
New York, p.532-540.
29 Cilurzo F. et al., (2008), Fast dissolving films made of maltodextrin, Eur. J.
Pharm. Biopharm., 70, 3, pp.895–900.
30 Dressman J., Kramer J. (2005), Pharmaceutical dissolution testing, Taylor &
Francis Group, LLC, New York, pp.81-96.
31 Easwaramoorthy D. et al., (2001), Chemiluminescence detection of paracetamol
by a luminol-permanganate based reaction, Anal. Chim. Acta, 439, 1, pp. 95-
100.
32 Edinboro L.E. et al., (1991), Determination Of Serum Acetaminophen In
Emergency Toxicology: Evaluation Of Newer Methods: Abbott Tdx and Second
Derivative Ultraviolet Spectrophotometry, Clinical Toxicology, 29, 2, pp.241-255
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon


155
33 Elsayed M.A.H. et al., (1997), Spectrophotometric determination of
acetaminophen, salicylamide and codeine phosphate in tablets, Analyst, 104, pp.
620–625.
34 European Pharmacopoeia 5.0 (2005), pp.628.
35 Farre. et al. (2008), Study of paracetamol 1g oral solution bioavailability,
Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol., 30, 1, pp.37-41
36 Filik H. et al., (2005), Sequential spectrophotometric determination of
paracetamol and p-aminophenol with 2,2′-(1,4-phenylenedivinylene) bis-8-
hydroxyquinoline as a novel coupling reagent after microwave assisted
hydrolysis, Anal. Chim. Act., 535 , 2, pp.177-182.
37 Garekani H. A. et al (2003), Increasing the aqueous Solubility of Acetaminophen
in Presence of Polyvinylpirolidone and Investigation of the mechanisms
involved, Drug Dev.Ind. Pharm., 29, 2, pp.173-179.
38 Genanaro A. R., (2000), Remington: The science and practical of pharmacy, 20
th
edition, pp. 862
39 Ghosh TK. Et al. (2005), Quick dissolving oral dosage forms: Scientific and
regulatory considerations from a clinical pharmacology and biopharmaceutical
perspective, USA: CRC Press., pp. 337-356.
40 Grattan T. et al. (2000), A five-way crossover human volunteer study to compare
the pharmacokinetics of paracetamol following oral administration of two
commercially available paracetamol tablets and three development tablets
containing paracetamol in combination with sodium bicarbonate or calcium
carbonate, Eur. J. Pharm. Biopharm., 49, 3, pp. 225–229.
41 Grattan T. et al. (2001), Swallow tablet comprising paracetamol, US Patent
Aplication No. 6316025 B1
42 Gubbi S. and Jarag R. (2009), Liquisolid technique for enhancement of
dissolution properties of bromhexine hydrochloride, Research J. Pharm. and
Tech., 2, 2, pp.382-386
43 Habib W. et al., (2000), Fast dissolving drug delivery systems. Crt Rev Ther
Drug Carrier Syst, 17, 1, pp. 61-72.
44 Hamilton EL, Luts EM., (2005), Advanced Orally disintegrating tablets bring
significant benefits to patients and product life cycle, Drug Del. Technol., 5, 1,
pp. 34-37.
45 Heitmeier S. et al., (1999), Direct assay of nonopioid analgesics and their
metabolites in human urine by capillary electrophoresis and capillary
electrophoresis-mass spectrometry, J. Chromatog. B, 721, 1, pp.109-125.
46 Hepler B. et al., (1984), Homogeneous enzyme immunoassay of acetaminophen
in serum. Am. J. Clin. Pathol., 81, 5, pp.602-610.
47 Hirani J., (2009), Orally Disintegrating Tablets: A Review, Trop J Pharm Res, 8,
2, pp.161-172
48 Hong W. et al. (2005), Study on the interactions between polyvinylpyrrolidone
(PVP) and acetaminophen crystals: Partial dissolution pattern change, J. Pharm.
Sci., 94, 10, pp. 2166-2174.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon


156
49 Ib¸nez Y. et al. (2006), A pharmacokinetic study investigating the rate of
absorption of a 500 mg dose of a rapidly absorbed paracetamol tablet and a
standard paracetamol tablet, Curr. Med. Res. Opin., 22, 10, pp. 1893-1897.
50 ICH harmonised tripartite guideline (2003), Evaluation for stability data Q1E,
Current Step 4 version, International conference on harmonisation of technical
requirements for registration of pharmaceutical for human use.
51 Japanese Pharmacopoeia XV (2007), pp.267-268.
52 Javadzadeh Y. et al., (2007), An Investigation of Physicochemical Properties of
Piroxicam Liquisolid Compacts, Pharm. Dev. Technol., 12, pp.337–343.
53 Javadzadeh Y. et al., (2007), Liquisolid technique for dissolution rate
enhancement of a high dose water-insoluble drug (carbamazepine), Int. J.
Pharm., 341, pp. 26–34
54 Javadzadeh Y. et al., (2008), Liquisolid technique as a new approach to sustain
propranolol hydrochloride release from tablet matrices, Int. J. Pharm., 362, pp.
102–108.
55 Jensen L.S. et al. (2004), The quantification of paracetamol, paracetamol
glucuronide and paracetamol sulphate in plasma and urine using a single high-
performance liquid chromatography assay, J. Pharm. Biomed. Anal. ,34 , pp.
585–593
56 Kalantzi L. et al., (2006), Biowaiver monographs for immediate release solid oral
dosage forms: Acetaminophen (Paracetamol), J. Pharm. Sci., 95, 1, pp. 4–14.
57 Kearney P., (2003), The zydis oral fast dissolving dosage form, Modified
release drug delivery technology. New York , Marcel Dekker, pp.192-194.
58 Kelly K. et al. (2003), Comparison of the rates of disintegration, gastric
emptying, and drug absorption following administration of a new and a
conventional paracetamol formulation, using · scintigraphy, Pharm. Res., 20, 10,
pp.1668-1673.
59 Klancke J., (2003), Dissolution testing of orally disintegrating tablets,
Dissolution Technol., 10, 2, pp. 6-8.
60 Koizumi K.I. et al. (1997), New method for preparing high-porosity rapid
saliva-soluble compressed tablets using mannitol with camphor a subliming
material, Int. J. Pharm., 152, pp.127-131.
61 Koizumi, F. et al., (1988), Plasma paracetamol concentrations measured by
fluorescence polarization immunoassay and gastric emptying time, Tohoku J.
exp. Med., 155, 2, pp.159-164.
62 Kumar R. et al., (2009), Formulation evaluation of mouth dissolving tablets of
fenofibrate using sublimation technique, Int. J. Chem. Res.,1, 4, pp. 840-850,
63 Kumar R. et al., (2009), Formulation Evaluation of Mouth Dissolving Tablets of
Fenofibrate Using Sublimation Technique, Int.J. ChemTech Res., 1, 4, pp.840-
850.
64 Lagoviyer Y. (2002), Means for creating a mass having structural integrity”, US
Patent 6465010.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon


157
65 Lau G.S.N. et al., (1994), The estimation of paracetamol and its major
metabolites in both plasma and urine by a single high-performance liquid
chromatography assay, J. Pharm. Biomed. Anal., 12, pp.1563–1572.
66 Liu F. et al. (2002), Water solube polymer-based rapidly dissolving tablets and
production processes thereof, US Patent 6465009.
67 Malke S. et al. (2007), Formulation and evaluation of oxcarbazepine fast dissolve
tablets, Ind. J. Pharm. Sci., 69, 2, pp.211-214.
68 Masareddy R.S. et al., (2008), Delopment of mouth dissolving tablets of
clozapine using two different techniques, Ind. J. Pharm. Sci., 70, pp. 526-528.
69 Mathies J.C. , Austin M.A., (1980), Modified acetonitrile protein- precipitation
method of sample preparationfor drug assay by liquid chromatography, Clin.
Chem., 26, 12, pp.1760.
70 Mizumoto T. et al. (2005), Formulation design of a novel fast-disintegrating
tablet, Int. J. Pharm., 306, pp. 83-90.
71 Moeller P. L. et al. (2000), Time to onset of analgesia and analgesic efficacy of
effervescent acetaminophen 1000 mg compared to tablet acetaminophen 1000
mg in postoperative dental pain: A single-dose, double-blind, randomized,
placebo-controlled study. J. Clin. Pharm., 40, pp. 370-378.
72 Moore, J.W. and Flanner, H.H. (1996), Mathematical comparison of dissolution
profiles, Pharm. Tech, 20, 6), pp. 64-74.
73 Morita Y., (2002), Evaluation of the disintegration time of rapidly disintegrating
tablets via a novel method utilizing a CCD camera, Chem. Pharm. Bull., 50, 9,
p.1181-1186.
74 Pebley W.S. et al. (1994), Rapidly disintegrating tablet, US Patent 5, 298, 261.
75 Pfister W. R. et al., (2006), Orally disintegrating tablets: Products, technologies,
and development issues, Pharm. Tech. Asia, pp. 28-33.
76 Pulgarin J.A.M. et al., (1996), Flow-injection stopped-flow spectrofluorimetric
kinetic determination of paracetamol based on its oxidation reaction by
hexacyanoferrate(III), Anal. Chim. Acta, 333, 1-2, pp. 59-69.
77 Reddy LH, Ghosh BR., (2002), Fast dissolving drug delivery systems: A review
of the literature, Ind J Pharm Sci, 64, 4, pp. 331-336.
78 Rifino C.B. (2003), Process Validation and Quality Assurance, Pharmaceutical
Process Validation, 3
rd
Ed, Marcel Dekker, Inc, Newyork, pp. 750-792.
79 Roberts M.S. et al., (2007), Oral delivery system, US Patent application
publication No.: US 20070141144 A1
80 Rostami-Hodjegan A. et al. (2002), A new rapidly absorbed paracetamol tablet
containing sodium bicarbonate. I. A four-way crossover study to compare the
concentration-time profile of paracetamol from the new paracetamol/sodium
bicarbonate tablet and a conventional paracetamol tablet in fed and fasted
volunteers, Drug Dev. Ind. Pharm., 28. 5, pp.523-531.
81 Rowe R C. et al. (2005), Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th edition,
Pharmaceutical Press.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon


158
82 Rumble R. H. et al., (1991), Effects of Posture and Sleep on the
Pharmacokinetics of Paracetamol (Acetaminophen) and Its Metabolites, Clin.
Pharmacokinet, 20, 2, pp.167-173
83 Rygnestad T. et al. (2000), Absorption of effervescent paracetamol tablets
relative to ordinary paracetamol tablets in healthy volunteers, Eur. J. Clin.
Pharm., 56, pp. 141 - 143.
84 Saadia A. et al., (2008), Improvement of dissolution properties of Carbamazepine
through application of the liquisolid tablet technique, Eur. J. Pharm.Biopharm.,
69, pp. 342–347.
85 Shinoda S. et al., (2007), Pharmacokinetics/Pharmacodynamics of
Acetaminophen Analgesia in Japanese Patients with Chronic Pain, Biol. Pharm.
Bull. 30, 1, pp.157—161.
86 Shulin Zhao et al., (2006), Detection of paracetamol by capillary electrophoresis
with chemiluminescence detection, Anal. Chim. Acta 559, pp.195–199.
87 Siddiqui M. N., (2010), Fast dissolving tablets: preparation, characterization and
evaluation: an review, Int. J. Pharm. Sci. Rev. Res., 4, 2, pp.87-96
88 Sugihara M. et al., (1986), Discriminatory features of dosage form and package.
Jpn. J. Hosp. Pharm., 12, p.322-328.
89 Suresh S. et al. (2007), Preparation and evaluation of mouth dissolution tablets of
salbutamol sulphate, Indian J. Pharm. Sci., 69, 3, pp.467-469.
90 Takeuchi H. et al. (2005), Tabletting of solid dispersion particles consisting of
indomethacin and porous silica particles, Chem. Pharm. Bull., 53, 5, pp.487-491.
91 Tayel S.A. et al. (2008), Improvement of dissolution properties of carbamazepine
through application of the liquisolid tablet technique, Eur. J. Pharm. Biopharm.,
69, pp.342–347
92 Tiong N. et al. , (2009), Effects of liquisolid formulations on dissolution of
naproxen, Eur. J. Pharm. Biopharm., 73, pp.373–384
93 U.S. Food and Drug administration; CDER (2003), Bioavailability and
bioequivalance studies for orally administered drug products   General
considerations.
94 U.S. Food and Drug administration; CDER, (1994), Reviewer Guidance
Validation of Chromatographic Methods.
95 U.S. Food and Drug administration; CDER, (1997), Guidance for industry,
extended release oral dosage forms: development, evaluation and application of
an in vitro/in vivo correlation. U.S. Department of Health and Human Services.
96 U.S. Food and Drug administration; CDER, (2000), Guidance for Industry
(2000): Waiver of In Vitro Bioavailability and Bioequivalence Studies for
Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics
Classification System.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon


159
97 U.S. Food and Drug administration; CDER, (2003), Guidance for Industry
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug
Products   General Considerations, U.S. Department of Health and Human
Services.
98 U.S. Food and Drug administration; CDER, (2008), Guidance for industry: Drug
stability guidelines,U.S. Department of Health and Human Services.
99 U.S. Food and Drug administration; CDER, (2008), Guidance for Industry:
Orally Disintegrating Tablets , U.S. Department of Health and Human Services.
100 United States Pharmacopoeia 30 (2007). In vitro and In vivo Evaluations of
Dosage Forms, 27th edition, Revision, Mack Publishing Co., Easton, PA.
101 US. Food and Drug Administration (2001), Guidance for Industry Q1A(R2)
Stability Testing of New Drug Substances and Products.
102 Valleri M. et al. (2004), Development and evaluation of glyburide fast dissolving
tablets using solid dispersion technique. Drug Dev. Ind. Pharm., 30 (5), pp. 525-
534.
103 Verma K.K. et al., (1984), Spectrophotometric determination of paracetamol in
drug formulations with 2-iodylbenzoate, Analyst, 109, 6, pp. 735-737.
104 Vilchez J.L. et al., (1995), Spectrofluorimetric determination of paracetamol
pharmaceuticals and biological fluids, J. Pharm. Biomed. Anal., 13, 9, pp. 1119-
1125.
105 Walter L. (1994), The pharmaceutical codex, The pharmaceutical press, 908-
910, 987-994.
106 WHO (2006), Stability: global challlenges to harmonization, 12
th
International
Conference of Drug Regulatory Autorities Proceedings, pp. 61-63.
107 Wong S.M. et al. (2006), Enhancement the dissolution rate and oral absorption
of a poorly water sol by formation of surfactants-containing microparticles, Int.
J. Pharm., 317, pp.61-68
108 Wong S.M. et al. (2006), Fast-dissolving microparticles fail to show improved
oral bioavailability, J. Pharm. Pharmacol., 58, pp.1319-1326
109 Yadav V.B. et al., (2009), Improvement of Solubility and Dissolution of
Indomethacin by Liquisolid and Compaction Granulation Technique, J. Pharm.
Sci. & Res.,1, 2, pp. 44-51.
110 Yoshio Kuno (2005), Evaluation of rapidly disintegrating tablets manufactured
by phase transition of sugar alcohols, J. Control Rel., 105, 16-22.
111 Yu D.G. et al., (2008), Oral Fast-Dissolving DDD Fabricated Using 3DP,
Bioinformatics and Biomedical Engineering 2008, pp.1602 – 1605.

www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
PHỤ LỤC

Phụ lục 1
QUY TRÌNH SẢN XUẤT VIÊN NÉN PARACETAMOL GIẢI
PHÓNG NHANH

Phụ lục 2
TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG VIÊN NÉN PARACETAMOL GIẢI
PHONG NHANH
Phụ lục 3
KẾT QUẢ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT VIÊN NÉN
PARACETAMOL GIẢI PHÓNG NHANH

Phụ lục 4
DỮ LIỆU THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT VIÊN NÉN
PARACETAMOL GIẢI PHÓNG NHANH

Phụ lục 5
THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA THUỐC NGHIÊN CỨU VÀ
THUỐC ĐỐI CHIẾU

Phụ lục 6
SẮC ĐỒ MỘT SỐ MẪU HUYẾT TƯƠNG CỦA NGƯỜI TÌNH
NGUYỆN

Phụ lục 7
KẾT QUẢ PHÂN TÍCH DƯỢC ĐỘNG HỌC

Phụ lục 8
PHIẾU KIỂM NGHIỆM CỦA CHẾ PHẨM NGHIÊN CỨU:

Phụ lục 9
KÉT QUẢ XÁC ĐỊNH BƯỚC SÓNG HẤP THỤ CỰC ĐẠI CỦA
DUNG DỊCH PARACETAMOL TRONG HCl O,1N VÀ MỐI
TƯƠNG QUAN TUYẾN TÍNH GIỮA NỒNG ĐỘ PARACETAMOL
VỚI MẬT ĐỘ QUANG
Phụ lục 10
CÁC VĂN BẢN LIÊN QUAN KHÁC













www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
Phụ lục 1
QUY TRÌNH SẢN XUẤT VIÊN NÉN PARACETAMOL GIẢI PHÓNG NHANH
TRƯƠNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
CÔNG TY DƯỢC KHOA
QUY TRÌNH SẢN XUẤT VIÊN NÉN
PARACETAMOL GIẢI PHÓNG NHANH

I. ĐẶC ĐIỂM THÀNH PHẨM
1. Công thức cho một viên nén:
Paracetamol Năm trăm miligam 500 mg
Tá dược vđ 1 viên
(Natri bicarbonat, PVP K30, Amidon, Talc, Magnesi stearat, Ethanol 60
o
, Nước tinh
khiết)
2. Tính chất thành phẩm:
Viên nén hình caplet, màu trắng, một mặt có vạch ngang, không sứt vỡ
3. Công dụng:
Điều trị các chứng đau và sốt từ nhẹ đến vừa.
4. Liều dùng, cách dùng:
Uống 1 viên, 4-6 giờ một lần khi cần thiết.
5. Trình bày:
Vỉ 6 viên, hộp 4 vỉ.
6. Bảo quản:
Nơi khô mát, tránh ánh sáng.
II. ĐẶC ĐIỂM NGUYÊN PHỤ LIỆU
- Paracetamol: Đạt tiêu chuẩn DĐVN III
- Natri bicarbonat: Đạt tiêu chuẩn BP 2007
- PVP K30: Đạt tiêu chuẩn BP 2007
- Ethanol: Đạt tiêu chuẩn DĐVN III
- Amidon: Đạt tiêu chuẩn BP 2007
- Talc: Đạt tiêu chuẩn DĐVN III
- Magnesi stearat: Đạt tiêu chuẩn DĐVN III
- Natri lauryl sulfat: Đạt tiêu chuẩn BP 2007
- Nước tinh khiết: Đạt tiêu chuẩn DĐVN III

www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
II. SƠ ĐỒ CÁC GIAI ĐOẠN SẢN XUẤT






www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
IV. ĐẶC ĐIỂM TRANG THIẾT BỊ DÙNG TRONG QUÁ TRÌNH SẢN XUẤT
Tên thiết bị Hãng - Model Xuất xứ
Các thiết bị chủ yếu sử dụng trong sản xuất
Máy nhào trộn cao tốc Công ty Hoàng Anh Việt Nam
Máy sấy tầng sôi Viện cơ học ứng dụng Việt Nam
Máy xát hạt Viện cơ học ứng dụng Việt Nam
Máy trộn lập phương Viện cơ học ứng dụng Việt Nam
Máy ép vỉ Công ty Tiến Tuấn – CP-250 Việt Nam
Máy dập viên quay tròn RIMEK – Mini Press II Ấn Độ

V. MÔ TẢ QUÁ TRÌNH SẢN XUẤT
Quá trình sản xuất được chia làm 3 giai đoạn:
(1) Chuẩn bị nguyên phụ liệu, phòng pha chế
(2) Pha chế
(3) Ép vỉ, bỏ hộp, đóng thùng, nhập kho
5.1. Chuẩn bị
 Kiểm tra nguyên, phụ liệu:
Nguyên liệu được kiểm tra chất lượng trước khi đưa vào sản xuất theo tiêu
chuẩn ghi trong mục II.
 Chuẩn bị phòng pha chế:
Phòng sản xuất phải đạt yêu cầu vệ sinh đối với pha chế thuốc uống: lau sạch
sàn nhà, bàn pha chế bằng nước máy, sau đó lau bằng ethanol 70%, bật đèn tử ngoại
trong 30 phút trước khi pha chế.
5.2. Pha chế
5.2.1. Cân, đong nguyên phụ liệu theo công thức sau:

www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
TT Tên nguyên liệu Số lượng cho 30.000 viên
1 Paracetamol 15,00 kg
2 Natri bicarbonat 18,90 kg
3 Amidon (rã trong) 1,62 kg
4 PVP K30 1,08 kg
5 Nước cất 3,00 L
6 Ethanol 60
o
3,78 L
7 Amidon (rã ngoài) 1,83 kg
8 Talc 0,489 kg
9 Magnesi stearat 0,075 kg

5.2.2. Pha chế:
- Xay paracetamol và natri bicarbonat 2 lần bằng máy xay đinh. Rây
paracetamol, natri bicarbonat và amidon qua rây có kích thước mắt rây là 0,25 mm.
Rây aerosil, talc và magnesi stearat qua rây 180.
- Trộn paracetamol và amidon thành bột kép trong máy nhào cao tốc trong 5
phút. Thêm dung dịch PVP 15% trong nước rồi nhào ẩm trong 10 phút. Xát hạt qua rây
có kích thước mắt rây 1 mm rồi đem sấy ở nhiệt độ khoảng 50
o
C đến khi độ ẩm đạt 2-
3%.
- Trộn natri bicarbonat và amidon thành bột kép trong máy nhào cao tốc trong 4
phút. Thêm dung dịch PVP 15% trong ethanol 96
o
rồi nhào ẩm trong 12 phút. Xát hạt
qua rây 1 mm rồi đem sấy ở nhiệt độ khoảng 50
o
C đến khi độ ẩm đạt 2-3%.
- Trộn hạt paracetamol và hạt natri bicarbonat với aerosil, talc, magnesi stearat
và amidon rã ngoài trong máy trộn lập phương trong 10 phút.
- Dập viên caplet có khối lượng 1,303 g và độ cứng 13-18 kP.
5.3. Đóng gói
Viên nén paracetamol được đóng trong vỉ nhôm, mỗi vỉ 6 viên rồi cho vào hộp
carton, mỗi hộp 4 vỉ.
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
VI. CHẾ ĐỘ VỆ SINH VÔ TRÙNG
Theo đúng quy định của GMP.
1. Vệ sinh cá nhân:
Người tham gia sản xuất phải khỏe mạnh, không mắc bệnh truyền nhiễm hoặc
đang đau ốm, phải rửa tay trước khi làm việc.
Quần áo, mũ, khẩu trang phải sạch. Trong khi sản xuất phải tuân theo đúng các
quy trình thao tác chuẩn.
2. Vệ sinh buồng pha chế:
Buồng pha chế (tường, sàn, trần, bàn, máy móc, thiết bị…) phải được lau rửa
sạch. Sau khi pha chế phải thu dọn và lau lại bằng nước sạch.
3. Vệ sinh các phương tiện khác:
Các thiết bị dùng trong sản xuất phải được vệ sinh theo đúng quy định của thực
hành tốt sản xuất thuốc.
VII. KỸ THUẬT AN TOÀN LAO ĐỘNG
1. Trong quá trình sản xuất, người lao động phải mặc áo công tác, đội mũ trùm tóc và
đeo khẩu trang.
2. Thực hiện đúng các quy trình, nội quy vận hành máy và thiết bị dùng trong sản xuất.
VIII. PHƯƠNG PHÁP KIỂM SOÁT, KIỂM NGHIỆM
TT
Các giai đoạn cần
KS-KN
Nội dung
KS-KN
Yêu cầu
Người thực
hiện
1
Kiểm nghiệm nguyên
liệu
Định tính
Định lượng
Thử tinh khiết
Theo tiêu chuẩn
ghi trong mục II
Phòng KN
2
Cân, đong nguyên
liệu
Công thức
Cân và quả cân
Đúng
KSV, người
sản xuất
3 Pha chế
Trình tự
Kiểm soát các
thông số
Đúng
KSV, người
sản xuất
4
Kiểm nghiệm bán
thành phẩm
Định lượng
Hàm ẩm
Đúng
KSV

5 KN thành phẩm
Định tính
Đồng đều khối
lượng
Đạt TCCS
Phòng KN
KSV, người
SX
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
Độ hòa tan
4-aminophenol
Tạp chất liên quan
Định lượng
6 Đóng gói Số lượng Đúng KSV, tổ trưởng

IX. DƯ PHẨM, PHẾ PHẨM
1. Những viên không đạt về hình thức được thu hồi và gộp vào mẻ sau
2. Không có phế phẩm





















www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon






Phụ lục 2
TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG
VIÊN NÉN PARACETAMOL GIẢI PHÓNG NHANH




























www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
Phụ lục 3
KẾT QUẢ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT VIÊN NÉN
PARACETAMOL GIẢI PHÓNG NHANH
BÁO CÁO THẨM ĐỊNH
QUY TRÌNH SẢN XUẤT
VIÊN NÉN PARACETAMOL FR 500 mg
Mã số:

1. MỤC ĐÍCH YÊU CẦU
Báo cáo về công việc và kết quả thẩm định QTSX viên nén Paracetamol FR 500 mg
giải phóng nhanh thuộc kế hoạch:
X Thẩm định trước (QTSX mới)
Thẩm định lui (QTSX đã triển khai ổn định)
Thẩm định lại (khi thay đổi nguyên liệu hay thiết bị)

2. CHUẨN BỊ TRƯỚC THẨM ĐỊNH
2.1. Thẩm định thiết bị
- Tài liệu và hồ sơ thẩm định thiết bị sản xuất
- Tài liệu và hồ sơ thẩm định thiết bị kiểm nghiệm
2.2. Biên soạn và ban hành tài liệu
- QTSX viên nén Paracetamol FR 500 mg
- Đề cương thẩm định QTSX
- Phiếu thẩm định: độ phân tán hàm lượng, độ ẩm, phân bố kích thước hạt, tỷ trọng
biểu kiến, độ trơn chảy, độ đồng đều khối lượng, độ cứng, độ hòa tan, khối lượng trung
bình viên.
- Mẫu báo cáo QTSX
- SOP vận hành: máy nhào cao tốc, máy sấy tầng sôi, máy dập viên, cân điện tử, máy
quang phổ, máy thử độ hòa tan…
2.3. Tập huấn nhân sự thẩm định
- Kế hoạch đào tạo và Phiếu đào tạo cá nhân
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
3. PHƯƠNG PHÁP TIẾN HÀNH
- Thực nghiệm: theo QTSX, đề cương thẩm định, các phiếu thẩm định của viên nén
paracetamol giải phóng nhanh và các SOP vận hành thiết bị đã nêu ở mục 2.
- Phân tích dữ liệu bằng các phương pháp thống kê toán học
4. KẾT QUẢ THẨM ĐỊNH
Kết quả STT

Thông số Yêu cầu
Lô P1 Lô P2 Lô P3
Giai đoạn trộn bột khô
Độ phân tán hàm
lượng paracetamol
CV ≤ 2% 1,55 1,20 1,34 1
Độ phân tán hàm
lượng natri
bicarbonat
CV ≤ 2% 1,31 1,24 1,39
Giai đoạn nhào ẩm
Độ phân tán hàm
lượng paracetamol
CV ≤ 2% 1,27 1,24 1,28 2
Độ phân tán hàm
lượng natri
bicarbonat
CV ≤ 2% 1,40 1,30 1,23
Giai đoạn sấy hạt
3 Độ ẩm hạt
paracetamol
2,0 – 3,0% 2,19 2,09 2,41
4 Độ ẩm hạt natri
bicarbonat
2,0 – 3,0% 2,25 2,15 2,19
Sửa hạt
5 Phân bố kích thước
hạt
Không khác nhau giữa 3

Đạt Đạt Đạt
6 Tỷ trọng biểu kiến
hạt paracetamol
Không khác nhau giữa 3

0,65 0,64 0,66
7 Tỷ trọng biểu kiến
hạt natri bicarbonat
Không khác nhau giữa 3

1,081 1,083 1,083
Trộn hoàn tất
8 Độ phân tán hàm
lượng
CV ≤ 2% 1,59 1,89 1,00
9 Độ trơn chảy Các giá trị phải
đồng nhất giữa 3 lô
11,13 10,97 11,07
10 Tỷ trọng cốm Các giá trị phải
đồng nhất giữa 3 lô

0,95 0,95 0,94
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
Giai đoạn dập viên
11 Đồng đều khối lượng Khối lượng trung bình
viên ± 5%
1303,7 1312,9 1305,9
12 Độ cứng 13-18 kP 15,93 16,06 16,14
13 Độ hòa tan ≥ 90% sau 5 phút 98,06 96,61 98,89

5. NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ
Kết quả thẩm định:
X Đạt………… X Không đạt


6. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ
QTSX viên nén paracetamol giải phóng nhanh đã được chứng minh là cho sản phẩm
đạt yêu cầu chất lượng và được kiểm soát về mặt thống kê. Do đó QTSX viên nén
paracetamol giải phóng nhanh được phép triển khai sản xuất theo số đăng ký.





















www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon

Phụ lục 4
DỮ LIỆU THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT VIÊN NÉN
PARACETAMOL GIẢI PHÓNG NHANH


Phụ lục 4.1. Độ phân bố kích thước hạt của cốm paracetamol


Khối lượng cốm còn lại trên rây (g) (giá trị trung bình)


< 0,2 mm
Rây 0,2 mm Rây 0,4 mm Rây 0,6 mm Rây 0,8 mm Rây 1,0 mm
1
6,90
9,60 24,3 21,2 36,0 2,0
2
8,10
6,10 25,6 26,0 31,9 2,3
3
9,70
8,80 19,3 21,8 37,0 1,2


Phân tích ANOVA
Nguồn biến
thiên
Tổng bình
phương
(SS)
Bậc
tự
do
(df)
Trung bình
bình phương
(MS)
F P
Giữa các lô
0,537778 2 0,268889 0,043939 0,957196
Trong từng lô
2337,811 5 467,5622 76,4046 1,23E-07
Sai số
61,19556 10 6,119556
Tổng
2399,544 17



Phụ lục 4.2. Tỷ trọng biểu kiến của cốm paracetamol

Tỉ trọng biểu kiến (g/ml)
(giá trị trung bình)

Vị trí 1 Vị trí 2 Vị trí 3
Trung
bình
Lô P1 0,67 0,63 0,66 0,65
Lô P2 0,66 0,67 0,61 0,64
Lô P3 0,68 0,65 0,65 0,66


www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon

Phân tích ANOVA
Nguồn biến
thiên
Tổng bình
phương
(SS)
Bậc
tự
do
(df)
Trung bình
bình phương
(MS)
F P
Giữa các lô
0,000267 2 0,000133 0,25 0,790123
Trong từng lô
0,0014 2 0,0007 1,3125 0,364543
Sai số
0,002133 4 0,000533
Tổng
0,0038 8


Phụ lục 4.3. Độ phân bố kích thước hạt của cốm natri bicarbonat


Khối lượng cốm còn lại trên rây (g) (giá trị trung bình)

< 0,2 mm
Rây 0,2 mm Rây 0,4 mm Rây 0,6 mm Rây 0,8 mm Rây 1,0 mm
1
10,0
18,1 41,2 15,5 15,2 0,0
2
12,20
14,2 38,4 17,2 16,0 2,0
3
9,80
14,5 43,1 16,3 14,8 1,5

Phân tích ANOVA
Nguồn biến
thiên
Tổng bình
phương
(SS)
Bậc tự
do
(df)
Trung bình
bình phương
(MS)
F P
Giữa các lô
0 2 0 0 1
Trong từng lô
2599,593 5 519,9187 182,3849 1,74E-09
Sai số
28,50667 10 2,850667
Tổng
2628,1 17


Phụ lục 4.4. Tỷ trọng biểu kiến của cốm natri bicarbonat

Tỉ trọng biểu kiến (g/ml)
(giá trị trung bình)

Vị trí 1 Vị trí 2 Vị trí 3
Trung
bình
Lô P1
1,087 1,081 1,075 1,081
Lô P2
1,075 1,087 1,087 1,083
Lô P3
1,081 1,075 1,093 1,083

www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon

Phân tích ANOVA
Nguồn biến
thiên
Tổng bình
phương
(SS)
Bậc tự
do
(df)
Trung bình
bình phương
(MS)
F P
Giữa các lô
8E-06 2 4E-06 0,052632 0,949375
Trong từng lô
3,2E-05 2 1,6E-05 0,210526 0,818594
Sai số
0,000304 4 7,6E-05
Tổng
0,000344 8



Phụ lục 4.5. Tỷ trọng biểu kiến của cốm đã trộn hoàn tất

Tỉ trọng biểu kiến (g/ml)
(giá trị trung bình)

Vị trí 1 Vị trí 2 Vị trí 3
Trung
bình
Lô P1 0,95 0,96 0,94 0,95
Lô P2 0,96 0,93 0,95 0,95
Lô P3 0,94 0,95 0,93 0,94

Phân tích ANOVA
Nguồn biến
thiên
Tổng bình
phương
(SS)
Bậc
tự
do
(df)
Trung bình
bình phương
(MS)
F P
Giữa các lô
0,000156 2 7,78E-05 0,4375 0,673241
Trong từng lô
0,000156 2 7,78E-05 0,4375 0,673241
Sai số
0,000711 4 0,000178
Tổng
0,001022 8


Phụ lục 4.6. Độ trơn chảy của cốm đã trộn hoàn tất

Độ trơn chảy (giây/100 g cốm)
(giá trị trung bình)

Vị trí 1 Vị trí 2 Vị trí 3
Trung
bình
Lô P1
11,10 10,60 11,70 11,13
Lô P2
10,80 11,40 10,70 10,97
Lô P3
10,90 11,30 11,00 11,07
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon


Phân tích ANOVA
Nguồn biến
thiên
Tổng bình
phương
(SS)
Bậc tự do
(df)
Trung bình
bình phương
(MS)
F P
Giữa các lô
0,042222 2 0,021111 0,092683 0,913383
Trong từng lô
0,068889 2 0,034444 0,15122 0,864352
Sai số
0,911111 4 0,227778
Tổng
1,022222 8



Phụ lục 4.7. Độ đồng đều khối lượng viên

Lô P1
n K.lượng
(mg)
n K.lượng
(mg)
n K.lượng
(mg)
n K.lượng
(mg)
1 1326,2 6 1296,4 11 1294,2 16 1291,4
2 1317,5 7 1299,6 12 1293,6 17 1317,4
3 1293,4 8 1309,1 13 1320,6 18 1301,5
4 1306,0 9 1297,8 14 1289,4 19 1302,7
5 1304,7 10 1280,4 15 1322,7 20 1309,2

Khối lượng viên trung bình: 1303,7 mg
Khối lượng viên trung bình ± 5%: 1238,5 mg – 1368,9 mg


Lô P2
n K.lượng
(mg)
n K.lượng
(mg)
n K.lượng
(mg)
n K.lượng
(mg)
1 1318,7 6 1315,9 11 1321,4 16 1313,5
2 1322,4 7 1299,2 12 1301,5 17 1326,8
3 1302,0 8 1319,7 13 1304,3 18 1319,2
4 1322,6 9 1313,2 14 1313,6 19 1297,3
5 1337,8 10 1299,6 15 1299,2 20 1310,5

Khối lượng viên trung bình: 1312,9 mg
Khối lượng viên trung bình ± 5%: 1247,3 mg – 1378,6 mg


www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon



Lô P3
n K.lượng
(mg)
n K.lượng
(mg)
n K.lượng
(mg)
n K.lượng
(mg)
1 1292,5 6 1311,5 11 1311,5 16 1305,3
2 1320,4 7 1284,2 12 1284,2 17 1312,1
3 1313,2 8 1325,1 13 1325,1 18 1281
4 1307,7 9 1307,6 14 1307,6 19 1315,6
5 1303,3 10 1314,3 15 1314,3 20 1302,9

Khối lượng viên trung bình: 1305,9 mg
Khối lượng viên trung bình ± 5%: 1240,7 mg – 1371,3 mg

Phụ lục 4.8. Độ cứng của viên

Độ cứng của các viên (kP)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 TB
P1 15,50 16,00 17,20 14,00 15,40 17,00 16,40 16,30 15,80 15,70 15,93
P2 16,20 17,00 15,60 15,50 14,70 16,20 16,00 16,80 15,60 17,00 16,06
P3 15,20 17,00 16,80 16,30 15,80 17,20 16,50 15,80 15,30 15,50 16,14

Phụ lục 4.9. Độ hòa tan của viên

Tỷ lệ dược chất (%) giải phóng sau 5 phút từ các viên Lô
1 2 3 4 5 6 TB
P1 98,35 99,99 98,36 95,24 99,31 97,12 98,06
P2 99,30 95,10 92,20 96,70 99,40 96,94 96,61
P3 98,90 99,40 99,70 98,50 97,80 99,06 98,89












www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
Phụ lục 5
THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA VIÊN NGHIÊN CỨU VÀ THUỐC ĐỐI
CHIẾU
Phụ lục5.1: Các thông số dược động học của viên Paracetamol FR
NTN
C
max

(µg/ml)
T
max
(phút)
AUC
0-600

(µg.phút/ml)
AUC
0-∞

(µg.phút/ml)
1 26,15 20 2443,00 2609,50
2 28,43 15 3073,89 3184,38
3 25,33 15 4116,65 4559,94
4 45,51 15 6742,24 7552,50
5 44,34 15 3933,32 4167,84
6 37,59 20 4780,97 5275,51
7 19,97 25 3480,75 3566,44
8 44,76 25 7041,24 8699,81
9 20,89 20 4820,98 5327,14
10 21,95 15 2385,37 2454,93
11 19,30 25 2786,75 3143,61
12 15,39 30 1926,39 2027,61
13 35,10 10 3571,91 3957,81
14 31,26 10 2716,02 2800,52
15 43,62 10 3663,64 3828,03
16 61,25 15 4236,96 4399,21
17 40,31 10 3227,85 3391,92
18 27,13 15 2866,71 3039,17

32,68 19,44 3767,48 4110,33
SD 12,16 13,16 1391,36 1731,02


www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
Phụ lục 5.2: Các thông số dược động học của viên Panadol ActiFast 500 mg
NTN
C
max

(µg/ml)
T
max
(phút)
AUC
0-600

(µg.phút/ml)
AUC
0-∞

(µg.phút/ml)
1 26,07 15 2662,24 2799,89
2
36,58 15 3091,87 3549,56
3
34,79 15 3280,12 3574,87
4
37,36 20 6948,47 7730,9
5
33,86 15 4335,37 4591,15
6
48,87 45 6351,95 7009,43
7
14,80 45 2650,49 2697,70
8
33,47 15 6692,39 7978,49
9
30,24 20 4796,39 5280,82
10
33,07 20 2697,62 2816,34
11
27,76 15 2504,37 2528,98
12
29,31 15 2939,68 3159,56
13
29,84 15 3637,20 4015,04
14
34,69 20 3078,30 3150,27
15
25,57 30 3274,80 3468,21
16
41,52 20 4337,13 4360,30
17
43,45 15 3862,98 4183,24
18
17,05 25 2933,43 3030,74

32,13 21,11 3893,04 4218,08
SD 8,42 9,63 1430,82 1712,20





www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
Phụ lục 5.3: Các thông số dược động học của viên Panadol 500 mg
NTN
C
max

(µg/ml)
T
max
(phút)
AUC
0-600

(µg.phút/ml)
AUC
0-∞

(µg.phút/ml)
1 22,45 35 2360,80 2590,55
2
18,62 30 2590,71 2638,70
3
23,82 30 3340,37 3723,39
4
27,48 35 5995,53 6848,82
5
37,99 20 4730,84 5312,35
6
37,00 30 6084,79 6381,86
7
20,89 45 2822,76 2841,32
8
31,17 30 5747,61 6728,16
9
27,94 45 4719,68 5249,91
10
28,57 10 3085,16 3145,31
11
26,70 20 3986,56 4371,12
12
25,69 30 2443,07 2726,47
13
21,19 20 3129,25 3377,54
14
18,85 45 3149,48 3217,27
15
33,99 20 3399,70 3677,42
16
37,64 25 3678,67 3811,07
17
38,65 15 3682,14 3998,79
18
11,96 90 2904,88 3026,21

27,26 31,94 3769,56 4092,57
SD 7,69 17,67 1199,99 1418,35







www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
Phụ lục 6
SẮC ĐỒ MỘT SỐ MẪU HUYẾT TƯƠNG CỦA NGƯỜI TÌNH NGUYỆN
Phụ lục 6.1. Sắc đồ các mẫu huyết tương của người tình nguyện số 13 lần lượt tại
các thời điểm 0 phút, 10 phút và 10 giờ sau khi uống viên Paracetamol FR 500 mg
Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m
A
U
0
500
1000
1500
2000




5
.
3
6
3


1
6
9
5
UV6K-245nm
Retention Time
Area
Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m
A
U
0
250
500
750
1000
1250
1500




3
.
5
7
7


4
0
7
6
0
9
2
UV6K-245nm
Retention Time
Area

Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m
A
U
0
200
400
600
800
1000
1200
1400




3
.
5
7
7


1
9
6
6
6
0
5
.
3
3
0


4
1
2
1
UV6K-245nm
Retention Time
Area

www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
Phụ lục 6.2. Sắc đồ các mẫu huyết tương của người tình nguyện số 13 lần lượt tại
các thời điểm 0 phút, 15 phút và 10 giờ sau khi uống viên Panadol ActiFast
Minutes
0 1 2 3 4 5 6 7
m
A
U
0
250
500
750
1000
1250
1500




UV6K-245nm
Retention Time
Area
Minutes
0 1 2 3 4 5 6 7 8
m
A
U
0
200
400
600
800
1000
1200




3
.
7
1
7


3
4
7
0
3
9
1
UV6K-245nm
Retention Time
Area
Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m
A
U
0
200
400
600
800
1000
1200




3
.
6
9
5


1
8
5
3
1
6
UV6K-245nm
Retention Time
Area

www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
Phụ lục 6.3. Sắc đồ các mẫu huyết tương của người tình nguyện số 13 lần lượt tại
các thời điểm 0 phút, 25 phút và 6 giờ sau khi uống viên Panadol 500 mg
Minutes
0 1 2 3 4 5 6 7
m
A
U
0
250
500
750
1000
1250
1500




UV6K-245nm
Retention Time
Area
Minutes
0 1 2 3 4 5 6 7 8
m
A
U
0
200
400
600
800
1000
1200
1400




3
.
5
8
7


2
2
6
7
2
1
3
5
.
3
4
8


4
0
3
1
UV6K-245nm
Retention Time
Area
Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m
A
U
0
200
400
600
800
1000
1200




3
.
6
3
2


3
4
7
9
5
9
5
.
3
9
7


4
9
9
UV6K-245nm
Retention Time
Area

www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
Phụ lục 6.4. Sắc đồ các mẫu huyết tương của người tình nguyện số 14 lần lượt tại
các thời điểm 0 phút, 20 phút và 10 giờ sau khi uống viên Panadol ActiFast
Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m
A
U
0
200
400
600
800
1000
1200
1400




UV6K-245nm
Retention Time
Area

Minutes
0 1 2 3 4 5 6 7 8
m
A
U
0
200
400
600
800
1000
1200




3
.
5
9
8


4
1
7
7
9
8
2
UV6K-245nm
Retention Time
Area

Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m
A
U
0
200
400
600
800
1000




3
.
5
8
7


1
1
3
6
7
4
UV6K-245nm
Retention Time
Area

www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
Phụ lục 6.5. Sắc đồ các mẫu huyết tương của người tình nguyện số 14 lần lượt tại
các thời điểm 0 phút, 10 phút và 10 giờ sau khi uống viên Paracetamol FR 500 mg
Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m
A
U
0
200
400
600
800
1000




UV6K-245nm
Retention Time
Area
Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m
A
U
0
200
400
600
800
1000
0
.
0
1
8


1
9




3
.
5
8
7


3
7
7
0
0
1
4
UV6K-245nm
Retention Time
Area

Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m
A
U
0
200
400
600
800




3
.
6
6
8


1
2
9
5
1
1
UV6K-245nm
Retention Time
Area

www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
Phụ lục 6.6. Sắc đồ các mẫu huyết tương của người tình nguyện số 14 lần lượt tại
các thời điểm 0 phút, 45 phút và 10 giờ sau khi uống viên Panadol 500 mg
Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5
m
A
U
0
200
400
600
800




3
.
6
5
3


8
4
9
6
UV6K-245nm
Retention Time
Area
Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m
A
U
0
200
400
600
800
1000




3
.
6
2
2


2
2
9
4
3
9
6
UV6K-245nm
Retention Time
Area
Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m
A
U
0
200
400
600
800
1000




3
.
6
4
5


1
0
1
6
6
4
UV6K-245nm
Retention Time
Area

www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
Phụ lục 6.7. Sắc đồ các mẫu huyết tương của người tình nguyện số 15 lần lượt tại
các thời điểm 0 phút, 10 phút và 10 giờ sau khi uống viên Paracetamol FR 500 mg
Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m
A
U
0
200
400
600
800
1000




UV6K-245nm
Retention Time
Area
Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m
A
U
0
200
400
600
800




3
.
6
2
3


4
5
1
2
3
1
4
UV6K-245nm
Retention Time
Area
Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m
A
U
0
200
400
600
800




3
.
6
3
7


7
5
3
1
0
UV6K-245nm
Retention Time
Area

www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
Phụ lục 6.8. Sắc đồ các mẫu huyết tương của người tình nguyện số 15 lần lượt tại
các thời điểm 0 phút, 30 phút và 10 giờ sau khi uống viên Panadol ActiFast
Minutes
0 1 2 3 4 5 6 7
m
A
U
0
200
400
600
800
0
.
0
1
7


1
6




UV6K-245nm
Retention Time
Area
Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m
A
U
0
200
400
600
800




3
.
6
3
8


2
6
3
7
1
7
3
UV6K-245nm
Retention Time
Area

Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m
A
U
0
100
200
300
400
500
600




3
.
6
6
0


8
0
3
8
9
UV6K-245nm
Retention Time
Area

www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
Phụ lục 6.9. Sắc đồ các mẫu huyết tương của người tình nguyện số 15 lần lượt tại
các thời điểm 0 phút, 25 phút và 10 giờ sau khi uống viên Panadol 500 mg
Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m
A
U
0
200
400
600
800




UV6K-245nm
Retention Time
Area

Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m
A
U
0
200
400
600
800




3
.
6
3
3


2
8
3
8
1
6
6
UV6K-245nm
Retention Time
Area
Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m
A
U
0
200
400
600




3
.
6
9
8


9
3
4
4
5
UV6K-245nm
Retention Time
Area

www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
Phụ lục 6.10. Sắc đồ các mẫu huyết tương của người tình nguyện số 16 lần lượt tại
các thời điểm 0 phút, 25 phút và 10 giờ sau khi uống viên Panadol ActiFast 500
mg
Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m
A
U
0
200
400
600
800




UV6K-245nm
Retention Time
Area

Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m
A
U
0
200
400
600
800




3
.
6
5
3


3
6
0
8
7
2
9
UV6K-245nm
Retention Time
Area

Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m
A
U
0
200
400
600
800




3
.
6
0
8


9
8
1
9
5
UV6K-245nm
Retention Time
Area

www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
Phụ lục 6.11. Sắc đồ các mẫu huyết tương của người tình nguyện số 16 lần lượt tại
các thời điểm 0 phút, 15 phút và 10 giờ sau khi uống viên Paracetamol FR 500 mg
Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m
A
U
0
200
400
600
800




UV6K-245nm
Retention Time
Area

Minutes
0 1 2 3 4 5 6 7
m
A
U
0
200
400
600
800




3
.
7
7
2


4
0
4
6
3
3
3
UV6K-245nm
Retention Time
Area

Minutes
0 1 2 3 4 5 6 7
m
A
U
0
200
400
600
800




3
.
6
7
5


9
0
5
3
6
UV6K-245nm
Retention Time
Area

www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
Phụ lục 6.12. Sắc đồ các mẫu huyết tương của người tình nguyện số 16 lần lượt tại
các thời điểm 0 phút, 25 phút và 10 giờ sau khi uống viên Panadol 500 mg
Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m
A
U
0
200
400
600
800
1000
1200




UV6K-245nm
Retention Time
Area

Minutes
0 1 2 3 4 5 6 7
m
A
U
0
200
400
600
800
1000




3
.
6
8
8


3
2
7
9
1
0
6
UV6K-245nm
Retention Time
Area

Minutes
0 1 2 3 4 5 6 7
m
A
U
0
200
400
600
800




3
.
6
7
5


8
3
6
7
5
UV6K-245nm
Retention Time
Area

www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
Phụ lục 6.13. Sắc đồ các mẫu huyết tương của người tình nguyện số 17 lần lượt tại
các thời điểm 0 phút, 15 phút và 10 giờ sau khi uống viên Panadol 500 mg
Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m
A
U
0
250
500
750
1000
1250
1500
1750




UV6K-245nm
Retention Time
Area
Minutes
0 1 2 3 4 5 6 7 8
m
A
U
0
250
500
750
1000
1250
1500
1750




3
.
6
5
3


4
4
2
0
4
3
1
UV6K-245nm
Retention Time
Area

Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m
A
U
0
250
500
750
1000
1250
1500




3
.
6
8
2


1
5
1
8
3
2
UV6K-245nm
Retention Time
Area

www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
Phụ lục 6.14. Sắc đồ các mẫu huyết tương của người tình nguyện số 17 lần lượt tại
các thời điểm 0 phút, 10 phút và 10 giờ sau khi uống viên Paracetamol FR 500 mg
Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m
A
U
0
200
400
600
800
1000
1200
1400




UV6K-245nm
Retention Time
Area

Minutes
0 1 2 3 4 5 6 7 8
m
A
U
0
250
500
750
1000
1250
1500
0
.
0
1
7


2
0




3
.
6
5
7


4
6
1
1
2
8
5
UV6K-245nm
Retention Time
Area

Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m
A
U
0
200
400
600
800
1000




3
.
7
1
7


9
5
8
8
0
UV6K-245nm
Retention Time
Area

www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
Phụ lục 6.15. Sắc đồ các mẫu huyết tương của người tình nguyện số 17 lần lượt tại
các thời điểm 0 phút, 10 phút và 10 giờ sau khi uống viên Panadol ActiFast
Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m
A
U
0
200
400
600
800
1000
1200
1400




UV6K-245nm
Retention Time
Area

Minutes
0 1 2 3 4 5 6 7 8
m
A
U
0
200
400
600
800
1000
1200
1400




3
.
6
9
8


4
9
7
0
1
7
1
UV6K-245nm
Retention Time
Area

Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m
A
U
0
200
400
600
800
1000




3
.
7
3
8


1
5
7
6
0
5
UV6K-245nm
Retention Time
Area

www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
Phụ lục 6.16. Sắc đồ các mẫu huyết tương của người tình nguyện số 18 lần lượt tại
các thời điểm 0 phút, 15 phút và 10 giờ sau khi uống viên Paracetamol FR 500 mg
Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m
A
U
0
200
400
600
800
1000
1200
1400




UV6K-245nm
Retention Time
Area

Minutes
0 1 2 3 4 5 6 7 8
m
A
U
0
200
400
600
800
1000




3
.
6
1
3


3
1
4
4
2
2
4
UV6K-245nm
Retention Time
Area

Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m
A
U
0
200
400
600
800




3
.
7
6
2


6
4
4
9
3
UV6K-245nm
Retention Time
Area

www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
Phụ lục 6.17. Sắc đồ các mẫu huyết tương của người tình nguyện số 18 lần lượt tại
các thời điểm 0 phút, 90 phút và 10 giờ sau khi uống viên Panadol 500 mg
Minutes
0 1 2 3 4 5 6 7
m
A
U
0
200
400
600
800
0
.
0
1
7


1
6




UV6K-245nm
Retention Time
Area
Minutes
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
m
A
U
0
200
400
600
800




3
.
7
9
0


1
3
6
9
0
4
9
UV6K-245nm
Retention Time
Area

Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m
A
U
0
100
200
300
400
500
600
700
0
.
0
1
7


2
5




3
.
7
5
3


5
1
8
9
7
UV6K-245nm
Retention Time
Area

www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
Phụ lục 6.18. Sắc đồ các mẫu huyết tương của người tình nguyện số 18 lần lượt tại
các thời điểm 0 phút, 25 phút và 10 giờ sau khi uống viên Panadol ActiFast.
Minutes
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
m
A
U
0
250
500
750
1000
1250
1500




UV6K-245nm
Retention Time
Area

Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
m
A
U
0
100
200
300
400
500
600
700
0
.
0
1
8


1
6




4
.
0
0
2


1
2
6
4
5
6
5
UV6K-245nm
Retention Time
Area

Minutes
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5
m
A
U
0
200
400
600
800
1000




3
.
5
7
5


9
4
6
8
6
5
.
3
5
0


1
0
7
UV6K-245nm
Retention Time
Area

www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
Phụ lục 7
KẾT QUẢ PHÂN TÍCH DƯỢC ĐỘNG HỌC
Phụ lục 7.1. Phân tích phương sai với biến phụ thuộc là ln[C
max
]
Biến phụ
thuộc
Đơn
vị
Nguồn biến
thiên
Bậc tự do
tử số
Bậc tự do
mẫu số
F P_value
Ln(Cmax) µg/mL Tung độ gốc 1 12,0 4480,63 0,0000
Ln(Cmax) µg/mL Trình tự 5 12,0 3,00 0,0550
Ln(Cmax) µg/mL Mẫu 2 32,0 3,12 0,0576
Ln(Cmax) µg/mL Giai đoạn 2 32,0 1,59 0,2200

Phụ lục 7.2. Phân tích phương sai với biến phụ thuộc là ln[AUC
0-∞
]
Biến phụ
thuộc
Đơn vị Nguồn biến
thiên
Bậc tự
do tử số
Bậc tự do
mẫu số
F P_value
Ln(AUC
0-∞
) µg/mL*phút Tung độ gốc 1 12,0 11179,44 0,0000
Ln(AUC
0-∞
) µg/mL*phút Trình tự 5 12,0 1,09 0,4121
Ln(AUC
0-∞
) µg/mL*phút Mẫu 2 32,0 0,27 0,7637
Ln(AUC
0-∞
) µg/mL*phút Giai đoạn 2 32,0 2,36 0,1102

Phụ lục 7.3. So sánh giá trị Tmax của viên PF và viên PA
theo phương pháp thống kê phi tham số
Phép thử T L P_value
Trình tự 95,5 0,3661
Mẫu 70,5 0,1801
Giai đoạn 67 0,0979
Mẫu và phần dư (đồng thời) 2,80 0,2464

Phụ lục 7.4. So sánh giá trị Tmax của viên PF và viên P
theo phương pháp thống kê phi tham số
Phép thử T L P_value
Trình tự 86 0,9645
Mẫu 57,5 0,025
Giai đoạn 75,5 0,3702
Mẫu và phần dư (đồng thời) 9,17 0,0102



www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon





Phụ lục 8
PHIẾU KIỂM NGHIỆM CHẾ PHẨM NGHIÊN CỨU
PARACETAMOL FR 500 MG



























www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
Phụ lục 9
KÉT QUẢ XÁC ĐỊNH BƯỚC SÓNG HẤP THỤ CỰC ĐẠI CỦA DUNG DỊCH
PARACETAMOL TRONG HCl O,1N VÀ MỐI TƯƠNG QUAN TUYẾN TÍNH
GIỮA NỒNG ĐỘ PARACETAMOL VỚI MẬT ĐỘ QUANG

9.1. X¸c ®Þnh b−íc sãng hÊp thô cùc ®¹i
TiÕn hμnh quÐt phæ UV cña dung dÞch paracetamol nång ®é 10 µg/ml trong HCl
0,1N, d¶i sãng 200 - 300 nm b»ng m¸y ®o quang phæ U-1800 (HITACHI). KÕt qu¶
®−îc thÓ hiÖn ë h×nh 9.1.
H×nh ¶nh phæ cho thÊy paracetamol cã ®Ønh hÊp thô cùc ®¹i ë b−íc sãng 242 nm.
Do ®ã, chóng t«i chän b−íc sãng nμy ®Ó kh¶o s¸t t−¬ng quan gi÷a nång ®é dung dÞch
paracetamol vμ mËt ®é quang.

H×nh 9.1. Phæ UV cña dung dÞch paracetamol nång ®é 10 µg/ml trong HCl 0,1N.

9.2. T−¬ng quan gi÷a nång ®é vμ mËt ®é quang cña dung dÞch paracetamol
Pha c¸c dung dÞch chuÈn paracetamol nång ®é tõ 0,5–11 µg/ml. §o mËt ®é
quang ë b−íc sãng 242 nm vμ x©y dùng ®−êng chuÈn. KÕt qu¶ cho thÊy gi÷a nång ®é
paracetamol vμ mËt ®é quang cã sù t−¬ng quan tuyÕn tÝnh trong kho¶ng nång ®é ®·
kh¶o s¸t víi hÖ sè t−¬ng quan lμ 0,9968 (Hình 9.2).
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
V× vËy, ®Ó ®¶m b¶o ®é chÝnh x¸c cña phÐp ®o, c¸c mÉu thö ®−îc pha lo·ng ®Õn
nång ®é paracetamol n»m trong kho¶ng 0,5–11 µg/ml.
R
2
= 0.9968
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0 2 4 6 8 10 12
Nồng độ dung dịch 4-aminophenol (mcg/ml)
M

t

đ


q
u
a
n
g

H×nh 9.2. §−êng chuÈn biÓu diÔn t−¬ng quan gi÷a nång ®é vμ mËt ®é quang
cña dung dÞch paracetamol trong HCl 0,1 N






















www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon





Phụ lục 10
CÁC TÀI LIỆU LIÊN QUAN KHÁC





www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon
www.daykemquynhon.ucoz.com
www.facebook.com/daykem.quynhon

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful