Avances en el control farmacológico de la ateroesclerosis

Juan José Badimón

La enfermedad cardiovascular no sólo incluye al corazón, sino que también incluye a los vasos periféricos, entre los que se encuentran los de los miembros inferiores y el cerebro. ¿Cuál es la importancia de este hecho? Básicamente, un incremento en el impacto socioeconómico de la enfermedad cardiovascular (Fig. 1). En las estadísticas más recientes, la enfermedad cardiovascular sigue siendo la primera causa de muerte en España (Fig.2). Se estima que uno de cada tres personas va a padecer un episodio cardiovascular, o bien va a morir de dicha causa.

Figura 1.

¿QUÉ ES LO QUE DETERMINA LA INTERVENCIÓN TERAPÉUTICA? La ateroesclerosis es un proceso muy complejo y multifactorial. Se han identificado una serie de factores de riesgo que determinan una mayor predisposición al desarrollo de enfermedad cardiovascular. Por lo tanto, hay que realizar una eva-

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luación global de todos los factores de riesgo.J. el sexo o la dotación genética. como son el abandono del hábito tabáquico. el consumo de alcohol de forma moderada y llevar a cabo una dieta saludable (Fig.J. Por último hay otra serie de factores que tan sólo pueden ser modificados a nivel farmacológico. Algunos son no modificables. A pesar de que estas premisas son conocidas desde hace varias décadas. Figura 3. Existen otra serie de factores que pueden ser modificados por la adopción de un tipo de vida más saludable. como son la edad. 3). Badimón Figura 2. realizar más ejercicio físico. el impacto más importante es que la coexistencia de dos o más de estos factores va asociado a un aumento muy marcado de la probabilidad de sufrir un episodio car- 136 .

sino que también al c-HDL y triglicéridos. por ello. Por primera vez esto se ha tenido en cuenta y se ha introducido en las recomendaciones o guías internacionales en el tratamiento de la hipercolesterolemia. En esta línea de trabajo. Además. Las guías aconsejan que hay que tener cuidado con el tratamiento estrogénico en las mujeres posmenopáusicas. se ha dado importancia no sólo al colesterol total o al colesterol-LDL. Figura 4. 4). debe ser un objetivo del tratamiento. sino que debe ser considerada como un equivalente coronario. como alternativa al tratamiento hipolipemiante.Avances en el control farmacológico de la ateroesclerosis diovascular en el futuro. con independencia de la raza del individuo. ¿Por qué se puso de moda el empleo del tratamiento estrogénico? Distintos estudios “in vitro” mostraron un efecto beneficioso. mientras que cifras superiores a 60 mg actúan como factor protector (Fig. lo que se traducirá en un amuento en el número de pacientes que deben ser tratados farmacológicamente para alcanzar el objetivo terapéutico. Uno de los principales problemas radica en que cuanto más se estudia.También se ha puesto de manifiesto que los triglicéridos son un factor patogénico y. Por otra parte. Se ha propuesto que el c-HDL es un factor de protección o bien de riesgo. uno de los aspectos más importantes es que este efecto sinérgico se observa tanto en hombres como en mujeres. el estudio HERTS y otros siete estudios randomizados concluyeron 137 . en función de sus niveles plasmáticos: cifras inferiores a 40 mg se consideran como factor de riesgo. Este fue el motivo por el cual se diseñaron los primeros estudios randomizados con terapia hormonal. Vamos a recordar los cambios más importantes: La diabetes mellitus no se considera actualmente como un factor de riesgo. menos se entiende el papel de estas hormonas.

no todos los tratamientos hormonales sean iguales.6). Sin embargo. La valoración de los diferentes factores de riesgo que están presentes en un paciente permite evaluar el riesgo cardiovascular global. Figura 5. Probablemente. Actualmente. 5). se observó un aumento en la incidencia de trombosis venosa profunda y de cáncer de mama. Además. o bien si el paciente es diabético. En cambio. un estudio reciente ha concluido que la combinación de estrógenos y progesterona disminuye el riesgo de infarto agudo de miocardio en mujeres diabéticas que no han tenido un infarto de miocardio previamente. 138 .J. deben valorarse los factores de riesgo que desempeñan un papel primordial en la formación de la placa de aterosclerosis o en la aterogénesis y otro tipo de factores protrombóticos cuando se produce la fisura de la placa (Fig. si el riesgo es intermedio ( 10-20% a 10 años). el objetivo en c-LDL es inferior a 130 mg/dl. el problema fundamental no son los niveles sistémicos. Hay que tener en cuenta que en la enfermedad aterosclerótica. Badimón que no había ningún beneficio cardiovascular. Mientras que aumentaba el riesgo en aquellas mujeres que han tenido un infarto de miocardio reciente. Cuando el riesgo de desarrollar un episodio cardiovascular es superior al 20% en 10 años. En función de la probabilidad o riesgo de un paciente para desarrrollar un episodio cardiovascular en los próximos diez años se marcan los objetivos en c-LDL y se inicia la terapia. con el fin de valorar el riesgo cardiovascular de estas mujeres.J. De hecho. sino el nivel de los lípidos en la pared vascular. Por todos es conocido que la severidad del episodio agudo coronario depende tanto de la magnitud como de la estabilidad del trombo formado en la placa erosionada (Fig. se está llevando a cabo un estudio con raloxifeno en mujeres diabéticas. el objetivo en c-LDL es inferior a 100 mg/dl.

nos debemos fijar no sólo en el tratamiento a nivel sistémico. y que además pueden existir otra serie de placas que explican la existencia de una inflamación sistémica. El paciente que tiene una placa vulnerable asociada a otros factores de riesgo cardiovasculares sistémicos que inducen un estado protrombótico. sino también a nivel de la pared. En resumen. Diversos estudios han demostrado que un paciente puede tener una placa rota. y el tratamiento debe ser más agresivo. 139 . lo que va a favorecer el desarrollo tanto de placas como de trombosis. debe ser considerado de muy alto riesgo cardiovascular. que es la responsable del evento cardiovascular agudo. ¿LAS TERAPIAS SISTÉMICAS A LARGO PLAZO SON MÁS EFECTIVAS QUE EL TRATAMIENTO LOCAL? El tratamiento local podría realizarse mediante una intervención sobre la placa vulnerable. el mejor tratamiento es un control agresivo de todos los factores de riesgo.Avances en el control farmacológico de la ateroesclerosis Figura 6. Todos los datos que disponemos en la actualidad nos indican que el tratamiento sistémico es mucho más efectivo y nos hace pensar en una nueva terapia que actúe sobre el endotelio. ya que su riesgo para desarrollar un episodio cardiovascular es mucho más elevado. ¿CUÁL ES LA IMPLICACIÓN CLÍNICA PARA EL PACIENTE? Tras realizar una valoración global de la enfermedad aterosclerótica. Cuando el endotelio es disfuncional. que afectan al paciente en particular. En la Figura 7 se pueden observar todas las funciones reguladas por el endotelio sano. todo el ambiente antiaterogénico se convierte en proaterogénico.

Badimón Figura 7. 140 . estos resultados no han sido reproducidos por ningún otro estudio posterior utilizando antioxidantes. ya que el grupo asignado a ramipril. Posteriormente. tuvo una reducción del riesgo de muerte.J. IAM e Ictus del 22% independiente del efecto sobre la presión arterial (Fig. sin embargo. que demostró una reducción del 40% en los episodios cardiacos. El uso de antioxidantes en la prevención de la ateroesclerosis. se publicaron los resultados del estudio CHAOS (Cambridge Heart Antioxidant Study). se basó inicialmente en pequeños estudios de diseño variable. Figura 8. sin embargo. la vitamina E no tuvo efectos beneficiosos aparentes.8). El estudio HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) tuvo que detenerse prematuramente.J. La evidencia más recientes nos indica que no hay que administrar antioxidantes en pacientes con enfermedad cardiovascular existente.

Estos fármacos se usan a nivel mundial en el tratamiento de la artritis por su poder antiinflamatorio. ¿cuál.Avances en el control farmacológico de la ateroesclerosis Pero estos hechos no son opuestos a los efectos beneficiosos de las dietas ricas en antioxidantes naturales que se ha demostrado que tienen un efecto preventivo beneficioso. 9). sino también la complicación trombótica (Fig. Figura 9. no sólo la progresión de la aterosclerosis. Un punto terapéutico de gran importancia es la administración de inhibidores selectivos de la enzima COX-2. El principal problema radica en que en los estudios clínicos se han demostrado efectos opuestos. en qué dosis y hasta cuándo? En la actualidad no existe ninguna evidencia clínica de que el tratamiento con antibióticos tenga un efecto beneficioso. tiene mayor probabilidad de desarrollar un evento cardiovascular. Este círculo vicioso favorece. que es la que. No hay que olvidar que esta enfermedad articular es muy prevalente en la población anciana. Un metaanálisis llegó a la conclusión de que el uso de inhibido- 141 . Los marcadores inflamatorios han demostrado tener gran valor pronóstico en el desarrollo de un episodio cardiovascular. por otra parte. ¿HEMOS DE ADMINISTRAR ANTIBIÓTICOS? La inflamación puede asociarse a la apoptosis celular. El problema es que hay resultados controvertidos entre infección y enfermedad cardiovascular. Esta teoría llevó a pensar que la infección podría ser la causa de la inflamación inicial y que actuaría como desencadenante de la enfermedad aterosclerótica. la cual puede ser responsable de la mayor expresión del factor tisular. ¿Tenemos que dar antibiótico? En caso afirmativo.

8). 11 y 12). al compararlo con placebo. Todas tienen en común que dis- Figura 10. ¿Por qué el empleo de este fármaco se asocia a mayor incidencia de episodios cardiovasculares? Una de las teorías que se postulan para explicar el incremento de eventos. 10. por lo tanto. Todavía no se ha contestado a la pregunta de si todos los inhibidores de la enzima COX-2 son iguales o no.J. Hasta el momento se pueden utilizar pero teniendo un especial cuidado y vigilando la reacción del paciente.J. El tratamiento de la presión arterial. Teniendo en cuenta la población y el tipo de anti-COX-2 empleado los resultados pueden ser positivos o negativos. con independencia del agente terapéutico. 142 . Badimón res de la enzima COX-2 se encontraba asociado a un incremento de eventos cardiovasculares. por lo que la contradicción es aún mayor. Teniendo en cuenta el perfil lipoproteico de la población a estudiar se asocia a resultados variables en la reducción de triglicéridos y en la elevación de los niveles de c-HDL. se asocia a una reducción de la morbimortalidad cardiovascular. se podría generar un ambiente protrombótico. ¿CUÁLES SON LAS INTERVENCIONES TERAPÉUTICAS QUE SE HAN DEMOSTRADO SER BENEFICIOSAS TANTO EN EL TRATAMIENTO COMO EN LA PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR? El uso de ramipril se encuentra asociado a una reducción del 22% de los eventos cardiovasculares (Fig. El tratamiento más beneficioso son las estatinas (Figs. Todas producen una disminución en el c-LDL. es que la inhibición de esta enzima reduce la síntesis de prostaciclina sin afectar la síntesis de tromboxano y.

minuyen no sólo la mortalidad de origen cardiovascular sino que también la total. Para ello se incluyó en el estudio a pacientes hiperlipidémicos asintomáticos. Recientemente. se había obtenido el máximo efecto hipolipemiante. Es preciso matizar que una reducción de los niveles de colesterol no se asocia a un incremento en la mortalidad producida por cáncer. a los cuales se les realizó un seguimiento con resonancia magnética nuclear (RMN) (Figs. Al analizar lo que había sucedido a nivel de la placa con RMN.Avances en el control farmacológico de la ateroesclerosis Figura 11. Figura 12. hu- 143 . 13 y 14). Los resultados encontrados fueron que el tratamiento con estatinas se asocia a un descenso en el colesterol total y c-LDL y aproximadamente a las cuatro semanas. tienen además un efecto a nivel de la pared vascular. nuestro grupo ha realizado un estudio para conocer si las estatinas actúan sólo a nivel sistémico o si por el contrario.

conduce a una reducción del área de la placa aterosclerótica y a un incremento del lumen mucho más tarde. momento en el que aparece un incremento pequeño del lumen vascular. hay que tener en cuenta que el estudio se realizó en pacientes hiperlipidémicos asintomáticos. a pesar de normalizar los niveles sistémicos rápidamente. bo que seguir a los pacientes al menos doce meses para obtener una reducción del área aterosclerótica. 144 . Badimón Figura 13. aunque el efecto hipolipemiante se conseguía al cabo de un mes. A pesar de que estos cambios pueden parecer pequeños. con placas muy pequeñas.J.J. No se observó ningún efecto a nivel del lumen hasta los veinticuatro meses de tratamiento. por lo tanto. Figura 14. Un tratamiento mantenido con estatinas.

En aquellos pacientes con hipercolesterolemia. se ha evidenciado disfunción endotelial lo que facilita la permeabilidad de la placa. consecuentemente. favoreciendo la entrada de lípidos y el reclutamiento de monocitos. con lo cual se forma una placa con mayor vulnerabilidad. más rápido es el beneficio terapéutico. normalizando el proceso protrombótico a nivel sistémico.Avances en el control farmacológico de la ateroesclerosis En la Figura 15 aparecen recogidos los potenciales mecanismos de acción de las estatinas. Hay que tener en cuenta que en todos los estudios se ha demostrado que cuanto más precoz sea el inicio del tratamiento con estatinas. Las estatinas tienen efectos que son independientes de los producidos por su acción sobre el c-LDL. un evento agudo más severo. Además. se consigue a nivel sistémico una disminución de la reactividad plaquetaria. estos pacientes tienen una mayor reactividad plaquetaria que conlleva a un estado de hipercoagulabilidad. Al inhibir la progresión de la placa se estabiliza la pared y se disminuye la inflamación. el nivel de adherencia al tratamiento es mayor cuanto antes se instaure. Recientemente un estudio ha demostrado que atorvastatina inhibe el efecto an- 145 . Por otra parte. La erosión de esta placa genera un trombo de mayor tamaño y. la interrupción del tratamiento con estatinas se ha asociado a un incremento de la frecuencia de los episodios cardiacos. Además. mejora la función endotelial. De esta forma. Figura 15. dado que el colesterol es un compuesto proinflamatorio. Todos estos efectos abogan por los beneficios terapéuticos de las estatinas a nivel sistémico. Cuando se disminuyen las concentraciones de colesterol con la administración de estatinas.

16). que son las causas del abandono terapéutico.J. ¿Qué hacer cuando el paciente no cumple los objetivos propuestos? El clínico tiene tres posibilidades: A. Incrementar la dosis de la estatina. En este caso. la administración de genfi- 146 . el primero de estos fármacos no sólo tiene un efecto reductor de c-LDL sino que también incrementa los niveles de c-HDL de forma significativa. han demostrado que rosuvastatina (comercializada hasta le fecha en la mayoría de los países de Europa y en Canadá) tiene un efecto hipolipemiante más potente que las estatinas disponibles en la actualidad. C. Cambiar a otra estatina diferente más potente. B. hay que tener presente que puede aumentarse la frecuencia de efectos adversos. Hay que tener presente que se trata de un estudio piloto y que es preciso la realización de nuevos estudios para reevaluar este efecto. En USA ha sido patentada la asociación de niacina y lovastatina. Figura 16. Así. Badimón tiagregante del clopidogrel. Asociar fármacos (terapia combinada). Otra alternativa en terapia combinada es la asociación de estatinas con ezetimibe (un inhibidor selectivo de la absorción del colesterol intestinal). fundamentalmente migraña y mialgias. Algunos autores han demostrado que también se pueden reducir los episodios sin disminuir las cifras de colesterol plasmático. Todos los estudios de intervención han demostrado que las estatinas disminuyen el colesterol y que este efecto farmacológico se asocia a una disminución de los episodios coronarios (Fig. En la terapia combinada uno de los fármacos debe ser una estatina.J. mediante una interacción con citocromo P450 3A4. Diversos estudios recientes.

que favorece el proceso de trombosis y el daño cardiovascular. Figura 17. se ha conseguido una reducción de la aterosclerosis. Está claramente demostrado que el efecto antitrombótico se asocia a una reducción del 20% de los episodios coronarios. y el resto de la síntesis de novo a nivel hepático. ¿QUÉ DATOS NOVEDOSOS TENEMOS A ESTE RESPECTO? Los factores de riesgo cardiovascular inducen la aparición de inflamación y con ella la liberación de factor tisular activado.al inhibir esta enzima. hirulog y ximelagatran (oral). • Actúan directamente inhibiendo la trombina: hirudina. en conejos. por este motivo. debido a que es el responsable de la muerte del paciente.Avances en el control farmacológico de la ateroesclerosis brozilo (fibrato) se asocia a una menor incidencia de episodios coronarios sin producir un efecto hipocolesterolemiante importante. La enzima ACAT (AcilCoA colesterol transferasa) es la responsable de la esterificación del colesterol libre. EN RESUMEN. se produce un aumento en los niveles de colesterol libre (Fig.LDL y aumentar la concentración plasmática de c-HDL. • Actúan indirectamente inhibiendo la trombina: heparina y pentasacárido. 17). 18). actuando a dicho nivel El componente trombótico también juega un papel muy importante. ¿CUÁL ES EL MEJOR TRATAMIENTO DE LA ATEROSCLEROSIS? La mejor arma terapéutica es aquella que consigue reducir el c. sitio de acción de las estatinas. observamos que parte procede del colesterol de la dieta y de los ácidos biliares intestinales. A nivel experimental. Si analizamos la procedencia del colesterol plasmático (Fig. 147 .

Badimón Figura 18. Dormandy JA et al.286:11:1317-1324. Stroke Assoc. American Heart Association: 2002 Heart and Stroke Statistical Update.J.21: 848-853. National Center for Health Statistics/Centers for Disease Control and Prevention. No. Series 13. 2000. • La mejor arma terapéutica es aquella que consigue reducir las cifras de colesterol LDL y aumentar los niveles plasmáticos de HDL. • Las estatinas previenen los episodios cardiovasculares tanto en prevención primaria como secundaria.29:415-421. September 2001. 2001. American Heart Association: 2002 Heart and Stroke Statistical Update. NSA Press Release.5:132-133. April 25.344:1608-1621.151. Stroke Conference. • Cuanto más precoz sea el inicio del tratamiento con estatinas más precoces son sus beneficios. Eur J Vasc Surg. JAMA. 1991. 25th Int. • El efecto antitrombótico se asocia a una reducción del 20% de los eventos coronarios. 1998. 1990. N Engl J Med. 2000.J. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS Stroke. 148 . Stroke. CONCLUSIONES • Las estatinas son seguras y efectivas en la reducción del colesterol total y del colesterol LDL. 2001.

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