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ANALGESICOS OPIOIDES Terminologa - Qpiceo: sustancia derivada del opio, con o sin actividad analgsica. ej.

morfina; papaverina (no analgsica. - Qpioide: o Sustancia endgena (pptidos opioides) o endorfinas. o Sustancia exgena: derivados naturales y semisintticos del opio (opioides sintticos) - Capacidad de interactuar con receptores opioides: - Agonistas puros o totales: afinidad sobre los receptores opioides , con mxima actividad intrnseca (morfina). Tambin pueden tener acciones sobre otros receptores opioides, por ejemplo . Llegan, actan y desaparecen. - Antagonistas puros: afinidad por los receptores opioides, en especial por el receptor , carecen de actividad intrnseca (naloxona). - Agonistas parciales: afinidad por los receptores , pero con una actividad intrnseca inferior a la de los agonistas puros. Administrados solos se comportan como agonistas, pero en presencia de un agonista puro puedan comportarse como antagonistas (buprenorfina). En este caso llegan, actan y se quedan. - Agonistas-antagonistas mixtos: agonistas parciales o antagonistas del receptor . Agonistas sobre el receptor o (pentazocina). - La denominacin ms correcta es la de analgsicos opioides. Asimismo, se ha generalizado el trmino para todos los pptidos opioides endgenos. Otros trminos - Analgsicos morfnicos (usando la morfina como prototipo). - Analgsicos centrales (no correcta). - Narcticos (inducen sueo). - Estupefacientes (trmino policial-legal). Sistema opioide endgeno Caractersticas generales de los receptores

Receptores: El receptor K al estimularlo provocara el dolor. El receptor es muy estimulado por beta endorfinas, menos por la dimorfina, y mucho menos por la encefalina. Los agonistas selectivos los usamos para marcar los receptores.

Clasificacin de los opiodes segn su origen - Alcaloides naturales del opio: o Fenatrnicos: utilizados como analgsicos. Codena. Morfina. o Isoquinolnicos: sin actividad analgsica per se, se usan como precursores: Noscapina Papaverina Tebana - Derivados semisintticos de los alcaloides del opio: o Derivados de la morfina: Etilmorfina Herona Oximorfona o Derivados de la tebana: Buprenorfina Oxicodona o Derivados de la codena: Tramadol - Opioides sintticos: o Comercializados en Espaa: Dextripropoxifeno Fentanilo Meperidina Metadona Oxicodona Pentazocina o Usados como anestsicos: Alfentanilo Remifentanilo o Usados como antagonistas de los receptores. Usados en sobredosis de opioides. Naloxona Naltrexona

Clasificacin segn su potencia

Segn su relacin receptorial

Clasificacion receptorial de los opioides

Respuesta celular y mecanismos de transduccin Cuando la morfina se fija sobre el receptor opiceo se separa la subunidad G alfa inhibidora de la Gbeta-gamma e inhibe a la adenilato ciclasa produciendo un descenso del AMP y reduciendo la corriente de entrada que podra llevar a la despolarizacin. Ademas se puede activar la Gbeta-gamma aumentando la salida de K y disminuyendo la entrada de Ca por lo que la neurona no se comunica con la siguiente pero ademas es que la neurona postsinaptica estar hiperpolarizada por la

salida de K por lo que el efecto ser mayor. Debido a esto los opioides pueden ser potentes analgsicos. Resumiendo: La inhibicin de la adenilato ciclasa, por activacin de la protena Gi inhibidora, lo que ocasiona una disminucin del AMPc. Esto explica que se produzca tolerancia y dependencia y con el corte brusco del tratamiento se de el sndrome de abstinencia. El aumento de la conducancia al K+, por accin probable de las subunidades de la protena G /. La disminucin de la conductancia al Ca++ por los canales voltaje-dependientes, probablemente por accin de las subunidades de la protena G /. Al existir menos Ca2+ en la clula no se libera el neurotransmisor como debiera. Esto pone freno postsinpticos ya que no hay despolarizacin ni liberacin del neurotransmisor Respuesta celular tras la estimulacin de receptores opioides Los opioides al tener acciones inhibidoras provocar: Directas: accin analgsica, depresin del centro respiratorio, estreimiento, etc. (inhiben al circuito) Indirectas (desinhibicin de circuitos inhibidores): euforia, nuseas y vmitos (circuitos activos en condiciones normales para evitar el vomito, con los opioides se inhiben y favorecen estos sntomas indirectos). Tenemos 3 tipos de receptores donde pueden actuar los opioides: Receptor : Provoca analgesia total, dependencia, depresin respiratoria, etc. Receptor : No puede provocar analgesia total pero si depresin respiratoria y dependencia. Receptor : Analgesia total pero aparecen sntomas psicticos, delirios, alucinaciones, vomitos, malestar general e inhibicin de la vasopresina por lo que habra poliuria. No provocaran depresin respiratoria pero si euforia en hombres y disforia en mujeres. NO hay dependencia con este receptor Accion analgsica de los opioides Alivian o disminuyen las molestias o suprimen por completo el dolor sin afectar otras modalidades de sensibilidad sensoriales (tacto, vibracin, vista, odo, etc.) ni su estado de consciencia. Efecto dosis dependiente y continuo sin techo (agonistas puros). Son ms eficaces en dolores sordos y continuos, (pacientes cancerosos), que en dolores intensos e intermitentes, Dosis suficientes de opioides se pueden aliviar dolores postquirrgicos, parto, traumatismos, infarto de miocardio, angor, incluso dolores clicos renales o biliares intensos. Dolor neuroptico (postherptico, lesiones nerviosas, miembro fantasma), considerados clsicamente como resistentes. Hay que dar los opioides a mayor dosis para que sean eficaces. El dolor es el mejor antdoto de la depresin respiratoria ( dosis muy elevadas de morfina sin que aparezca depresin respiratoria).

Agonistas-antagonistas, (Pentazocina) tienen efecto techo (por mas opioides que demos no disminunimos el dolor) Agonistas parciales (Buprenorfina) analgesia en dolores de intensidad intermedia pero efecto campana o de U invertida.

Vas, centros y procesos implicados en el proceso nociceptivo.


Corteza Somatosensitiva
CPP PERCEPCIN

C. Prefrontal

Sistema lmbico y corteza: Componente emotivo afectivo. Irritabilidad, miedo, angustia, depresin.

TALAMO
Cngulo anterior Insula
Neoespinotalmico

HIPOTALAMO

Tlamo: Filtro y procesamiento dolor. Envo a Corteza.

SGPA
RVMB

Hipotlamo: Respuestas vegetativas rpidas. Hormonas estrs en dolor crnico

Amgdala

Vas Descendentes

ARAS: Inquietud, insomnio

ARAS MODULACIN Haz Neoespinotalmico: Componente Cognitivo, localiza la intensidad y duracin del dolor. Paleoespinotalmico Neurona Sensorial Primaria Estmulos Nociceptivos

TERT

Fibras Ad y C
Nociceptores

Haz Paleoespinotalmico: Componente cualitativo. de la lesin y respuesta antinociceptiva

Mdula Espinal
TRANSMISIN CONDUCCIN

E E
TRANSDUCCIN

Figura. CPP: corteza Parietal posterior; SGPA: Sustancia Gris periacuedutal; ARAS: Sistema reticular ascendente; RVMB:
Regin Ventromedial bulbo; TERT: Tracto Espinoreticulotalmico.

Mecanismo de accin analgsica de los opioides Desde el punto de vista anatomofuncional: Sistema aferente o ascendente: Vehiculiza la informacin nociceptiva desde la periferia hasta los centros de procesamiento del dolor (sensitivo, emotivo, cognitivo, vegetativo) y un Sistema eferente o descendente: Controla la entrada y transmisin del impulso nociceptivo a diferentes niveles (especialmente en asta posterior). A nivel de los nociceptores: Receptores opioides m, d y k en terminales aferentes primarias : En procesos inflamatorios se produce un incremento de receptores opioides en terminales nociceptivas y una liberacin de opioides endgenos por parte de los macrfagos. Aferentes primarias:Receptores opioides en cantidades importantes. La estimulacin de estos receptores presinpticos frena la liberacin de SP (substancia P), neurokinina A, aspartato y glutamato, responsables de la transmisin del impulso nociceptivo hasta las neuronas secundarias del asta posterior de la mdula.

Tallo espinoreticulotalmico: Neoespinotalmico: circula el impulso nociceptivo rpido llegando hasta tlamo, estimula la corteza somatosensitiva, interconectada con reas visuales, auditivas, de aprendizaje y memoria, que son las encargadas de discriminar la localizacin, intensidad y duracin del dolor. Paleoespinotalmico: circula el componente "lento" del dolor Conecta con formacin reticular, tlamo, corteza sensitiva, zonas lmbicas, corteza prefrontal y corteza supraorbitaria. Est relacionado con el componente emotivoafectivo de la sensacin dolorosa Mecanismos supraespinales de control del dolor Substancia gris periacueductal cerebro medio (SGPA) y mdula rostral ventromedial (RVMB) nacen vas ascendentes y descendentes encargadas de controlar componentes del dolor. La SGPA y la RVMB son eslabones de una cadena nociceptiva moduladora que contienen en si toda la maquinaria necesaria (neuronas, terminaciones y receptores opioides, especialmente receptores m y k) para producir analgesia. La SGPA enva una larga proyeccin de neuronas con diferentes contenidos, aminocidos excitatorios, serotonina, somatostatina o neurotensina, a la RVMB y sta, a su vez, enva una proyeccin descendente hacia el asta posterior de la mdula. En la RVMB existen dos tipos de clulas que controlan la entrada del impulso nociceptivo en el asta posterior de la mdula: clulas off, control inhibitorio de los impulsos nociceptivos, clulas on, efecto permisivo o facilitador de impulsos nociceptivos. A nivel de la RVMB, los opioides inhiben neuronas intercaladas gabrgicas (neurotransmisor inhibidor), por lo que desinhiben el sistema off. Por otra parte, los opioides inhiben, de forma directa, el sistema facilitador descendente (sistema on). La resultante es un doble bloqueo de la entrada nociceptiva. De hecho, la actividad analgsica de los antidepresivos y del analgsico tramadol, puede ser secundaria a la activacin de estas vas aminrgicas, como consecuencia de inhibir la recaptacin de noradrenalina y/o serotonina. La importancia analgsica de los opioides se basa en 3 hechos: Disminucin niveles de calcio intraneuronal: Da inhibicin presinptica de la liberacin de neurotransmisores. Aumento salida de potasio de la neurona: Da una neurona postsinptica hiperpolarizada. Amplia distribucin topogrfica de Sistema Opioide endgeno: Tanto en el sistema nervioso central como perifrico. Acciones de los opioides Modificacin del estado de nimo: Estados de euforia, tranquilidad y somnolencia: Por accin inhibitoria sobre la descarga del locus coeruleus (alarma, miedo y ansiedad) y aumento de la actividad dopaminrgica en el ncleo accumbens (efectos euforizantes). Disforia: Por activacin de los receptores kappa. Es ms frecuente en mujeres y ancianos que toman opioides por primera vez.

Depresin respiratoria: Depresin del centro respiratorio del tronco cerebral que afecta, sobre todo, a la frecuencia de respiracin pero tambien disminuye la sensibilidad de los quimirreceptores a la hipercapnia y a la hipoxia. Los agonistas tienen una accin ms intensa que los agonistas mientras que los agonistas K carecen de efecto. La depresin ser dosis dependiente, el sueo incrementara la depresin respiratoria mientras que el dolor intenso la disminuir. Los antagonistas, como la naloxona, revierten la depresin respiratoria aunque en presencia de buprenorfina la naloxona resulta poco eficaz. Depresin del reflejo de la tos: Deprimen el reflejo de la tos mediante un efecto directo sobre el centro tusgeno del bulbo raqudeo. No guarda relacin con la potencia analgsica ni con la depresin respiratoria. (la codena ejerce efecto antitusgeno a dosis inferiores a las que produce analgesia).. Induccin de nuseas y vmitos: Lo hace porque los receptores MU estimulan la zona en gatillo del vomito del area postrema del bulbo raqudeo. Es el efecto mas frecuente y se acaba produciendo tolerancia a este efecto. Otros fenmenos neuroexcitatorios: Nistagmo, rigidez muscular, flexin de una extremidad y convulsiones tnico-clnicas (dosis elevadas). Los opioides producen miosis (excitacin directa del ncleo mesenceflico de Eddinger-Westphal), que a travs del parasimptico inerva la pupila. A este efecto se produce poca tolerancia. En intoxicacin por opioides, junto al coma y la depresin respiratoria, son patognomnicas la denominadas pupilas puntiformes o en alfiler.

Efectos neuroendocrinos: Por accin central directa sobre el eje hipotlamohipfisis. A dosis analgsicas, carecen de relevancia clnica. A dosis ms elevadas (anestesia) aumentan la prolactina, -MSH y GH, disminuye TSH, FSH, LH y endorfina. Sobre la ADH habra un efecto dual, aumentara su secreccion el estimulo Mu y lo inhibir el estumulo Kappa. Habra tolerancia a estos efectos. Efectos gastrointestinales: Tienen una accin inhibidora poa la accin vagal y estimulacin de los receptores Mu del plexo mienterco . Esto hara que haya disminucin de la motilidad gastrointestinal dando retraso del vaciamiento gstrico y de las contracciones propulsoras intestinales. Ademas aumentan el tono antral, el tono de la valvula ileocecal y del esfnter anal dando lugar a estreimiento al cual no se produce tolerancia. Tambien habra reduccin de las secreccion gstricas, biliares y pancreticas y el aumento importante del tono de la via biliar y del esfnter de Oddi que aunque puede dar colico biliar no suele tener traduccin clnica por su efecto analgsico. Efectos genitourinarios: Urgencia y dificultades en la miccin y retencin urinaria, (por aumento del tono del msculo detrusor vesical y del esfnter). Esto se da por los receptores y enceflicos y medulares (tolerancia). Tambien dara disminucin de la contractilidad uterina y dificultades en la eyaculacin. Efectos dermatolgicos: La morfina produce vasodilatacin cutnea, (histamina), enrojecimiento, prurito e incluso urticaria en los sitios de inyeccin.

Este efecto no es mediado por los receptores opioides, ni bloqueado por la naloxona. Se observa con morfina y meperidina, pero no con oximorfona, metadona, fentanilo o sus derivados. Efectos inmunolgicos: Es variable: Empleo sin dolor (adicciones o experimentales): Aumentan la sensibilidad a la infeccin (inmunodepresor) Pacientes con dolor: Revierten la inmunosupresin inducida por el dolor. La supresin del opioide empeora la inmunidad de los pacientes con dolor. El fenmeno de tolerancia Estado de adaptacin del organismo al medicamento tras la administracin repetitiva del opioide. Se produce una disminucin de la duracin o de la intensidad de la respuesta farmacolgica, lo que obliga a un incremento de las dosis. Tolerancia de forma rpida: Efecto analgsico, euforia o disforia, embotamiento mental, sedacin, nauseas, vmito, efecto antidiurtico, antitusgeno, depresin del CR. No aparece tolerancia: Bradicardia, estreimiento, miosis, convulsiones, alteraciones de la libido en el varn, amenorrea en la mujer. La tolerancia a los opioides es cruzada para un mismo receptor u la tolerancia a los agonistas puros se solventa con incremento de la dosis. Desde el punto de vista clnico, siempre que se necesita un incremento de la dosis analgsica no estamos ante un fenmeno de tolerancia, (puede ser secundario a una progresin de la enfermedad). El mecanismo de la tolerancia a los opioides, responde a un mecanismo de tipo farmacodinmico que puede afectar a nivel receptorial y a los sistemas de transduccin intracelulares. Dependencia fsica Estado de adaptacin tras uso prolongado de opioides. Cuando se suspende la administracin del frmaco tenemos el sndrome de abstinencia que es un sndrome con elementos psicolgicos, conductuales y fisiolgicos, generalmente opuestos a la accin del opioide. Para minimizar el sndrome de abstinencia disminuir la dosis entre un 10 y un 20% cada dos das hasta la suspensin total. La dependencia fsica a los opioides se desarrolla de forma rpida (una semana) especialmente en uso no medico y puede acompaarse de adiccin pero no sern sinnimas la dependencia fsica de la adiccin. Adiccin o dependencia psicolgica Es una enfermedad primaria, crnica, con alteraciones neurobiolgicas y una base gentica, que hace al sujeto ms o menos vulnerable a las drogas. La influencia de factores psicosociales y ambientales influyen en su desarrollo. Sus caractersticas son: Prdida del control sobre el consumo de la droga Instauracin de una conducta de uso compulsivo Implicacin repetitiva en la bsqueda de la droga (craving o avidez) Uso continuado con conciencia del dao sanitario, laboral, social, familiar

Se produce tambin en ausencia de un sndrome de abstinencia. Existen claras diferencias con el empleo clnico y recreativo de opioides. El uso de opioides como analgsicos de forma cuidadosa, razonada y supervisada, causa muy pocos casos de adiccin ( 4 casos descritos); existiendo mas riegos en aquellos pacientes que tenan un hbito previo de abuso de drogas. Pseudoadiccin a opioides Pacientes mal tratados en dosis y/o en tiempo (administracin de dosis bajas en intervalos ms prolongados) Pacientes con dolores graves o rebeldes que muestran una preocupacin por conseguir el opioide. Estos pacientes pueden ser vistos como adictos, tanto por el personal sanitario como por sus propios familiares, lo que adems de estigmatizarles les priva del suministro correcto del analgsico. El tipo de conducta puede confundirnos, pero en estos pacientes la escalada de dosis est slo enfocada al alivio del dolor, cuando este se consigue se estabiliza o disminuye la administracin del opioide, no buscan la euforia, consideran la aparicin de efectos adversos y sus consecuencias y aceptan otras recomendaciones de tratamiento. Estos hechos nos permite diferenciar al paciente pseudoadicto del que exhibe un problema de dependencia. INDICACIONES CLNICAS DE LOS OPIOIDES La indicacin fundamental es el dolor, de naturaleza moderada o grave, agudo o crnico independientemente de su etiologa. Procesos dolorosos agudos (3-5 das) es una prctica clnica habitual: dolor postoperatorio o tras un traumatismo musculoesqueltico o visceral. Es escasa la posibilidad de adiccin (menor del 0,1 %). Infarto de miocardio: La morfina ser el frmaco de eleccin por su accin analgsica potente que reduce la angustia y por los efectos hemodinmicos (disminuye la demanda de oxgeno por el miocardio por vasodilatacin arterial que reduce la postcarga). Cuadros dolorosos crnicos del paciente oncolgico: Para una buena calidad de vida. (escalera analgsica de la OMS, vs ascensor analgsico) Dolores crnicos no canceroso. Su empleo estara justificado por la intensidad del dolor. Antagonistas opioides: Tratamientos de deshabituacin de drogodependientes (naltrexona) y reversin de los efectos depresores centrales (naloxona) que tienen lugar en las intoxicaciones por opioides.

EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANALGESICOS OPIOIDES La mayora son consecuencia directa de sus acciones farmacolgicas y tendremos: Nuseas y los vmitos, pueden presentarse en un 50 % de pacientes, rpidamente se crea tolerancia a ellos. Somnolencia y confusin en administracin aguda, (tolerancia). Sndromes similares a los colinrgicos: miosis, retencin urinaria y, sobre todo, estreimiento. El estreimiento es el efecto adverso ms frecuente observado con el uso continuado de los opioides por lo que es conveniente tratarlo a ttulo preventivo con dieta, hidratacin, e incluso laxantes. NO se produce tolerancia Amenorrea en tratamientos crnicos, (inhibicin FSH y LH). Hipertona muscular o mioclonas y alucinacioens (es raro) Reacciones alrgicas son raras aunque pueden aparecer alteraciones en la piel, prurito, rash o urticaria, debidas en muchos casos a la liberacin de histamina, sobre todo con meperidina y morfina, o a intolerancia de los excipientes. Depresin respiratorai: No supera el 1 %, (depende de la dosis, va de administracin, sobre todo la iv., de la potencia analgsica del opioide, estado del sujeto). Se produce rpida tolerancia. El dolor ser el mejor antagonista de la depresin respiratoria. Con los opioides de liberacin sostenida, como morfina o fentanilo transdrmico, la depresin respiratoria es imperceptible. Sobredosificacin: Da estupor, que puede evolucionar hacia el coma, la aparicin de depresin respiratoria o a alteraciones metablicas secundarias. Para tratarla se usara antagonistas de opioides como la naloxona. Opiofobia: Es el efecto adverso ms importante de los opioides que afecta al personal sanitario, pacientes, familiares y a la propia sociedad. Hay un falso paralelismo entre las situaciones patticas observadas con el uso recreativo de los opioides y el empleo clnico de estos agentes. La falta de formacin del personal sanitario no ha sido ajena al fenmeno de la opiofobia.