Risk of cardiovascular disease after pre-eclampsia and the effect of lifestyle interventions: a literature-based study D Berks, M Hoedjes, H Raat,

JJ Duvekot, EAP Steegers, JDF Habbema Division of Obstetrics and Prenatal Medicine, Department of Obstetrics and Gynaecology, Department of Public Health, Erasmus MC, Rotterdam, the Netherlands Correspondence:Dr D Berks, Erasmus MC, Department of Obstetrics and Gynaecology, Division of Obstetric and Prenatal Medicine, Doctor Molewaterplein 50, 3015 GE, Rotterdam, the Netherlands. Email d.berks@erasmusmc.nl Accepted 2 November 2012. Published Online 26 March 2013

Objective This study addresses the following questions. Do cardiovascular risk factors fully explain the odds ratio of cardiovascular risk after pre-eclampsia? What is the effect of lifestyle interventions (exercise, diet, and smoking cessation) after pre-eclampsia on the risk of cardiovascular disease? Design Literature-based study. Setting N/A. Population or Sample N/A. Methods Data for the calculations were taken from studies identified by PubMed searches. First, the differences in cardiovascular risk factors after pre-eclampsia compared with an uncomplicated pregnancy were estimated. Second, the effects of lifestyle interventions on cardiovascular risk were estimated. Validated risk prediction models were used to translate these results into cardiovascular risk. Results After correction for known cardiovascular risk factors, the odds ratios of pre-eclampsia for ischaemic heart disease and for stroke are 1.89 (IQR 1.761.98) and 1.55 (IQR 1.401.71), respectively. After pre-eclampsia, lifestyle interventions on exercise, dietary habits, and smoking cessation decrease cardiovascular risk, with an odds ratio of 0.91 (IQR 0.870.96). Conclusions Cardiovascular risk factors do not fully explain the risk of cardiovascular disease after preeclampsia. The gap between estimated and observed odds ratios may be explained by an additive risk of cardiovascular disease by pre-eclampsia. Furthermore, lifestyle interventions after pre-eclampsia seem to be effective in decreasing cardiovascular risk. Future research is needed to overcome the numerous assumptions we had to make in our calculations. Keywords Cardiovascular disease, lifestyle interventions, pre-eclampsia.

Please cite this paper as:Berks D, Hoedjes M, Raat H, Duvekot J, Steegers EAP, Habbema J. Risk of cardiovascular disease after pre-eclampsia and the effect of lifestyle interventions: a literature-based study. BJOG 2013;120:924931

Introduction Pre-eclampsia occurs as a complication in 28% of preg-nancies. After pre-eclampsia, women have an increased risk of cardiovascular disease, including ischaemic heart disease and stroke. Moreover, as preeclampsia and cardio-vascular disease share most risk factors, such as hyperten-sion, obesity, diabetes, and hypercholesterolemia, pre-eclampsia functions as a marker for cardiovascular risk. However, it is not yet known whether pre-eclampsia itself independently adds to cardiovascular risk. If this is true, then preeclampsia would be an independent risk factor, and not just a marker for cardiovascular disease. Furthermore, the burden of cardiovascular disease in women is high. In 2004 cardiovascular disease accounted for 57.0% of global female mortality. This emphasises the need for preventive lifestyle (or medical) interventions. The early detection of high-risk individuals maximises the effect of such interventions. After pre-eclampsia, women are thought to be good subjects for such interventions, as they are young and probably well motivated. Other authors have indeed suggested postpartum lifestyle interventions after pre-eclampsia to lower cardiovascular risk. However, although previous research has shown that lifestyle inter-ventions are effective if cardiovascular risk factors are already present, the effect remains uncertain in the absence of cardiovascular risk factors. Thus, as the majority of women after preeclampsia have no cardiovascular risk fac-tors, and studies of lifestyle interventions after pre-eclampsia are lacking, the possible effects remain unknown; however, effects of lifestyle interventions after preeclamp-sia could be estimated. This study addressed the following questions. Do cardio-vascular risk factors fully explain the increased odds ratios of cardiovascular risk after pre-eclampsia? What is the effect of lifestyle interventions after pre-eclampsia on the risk of cardiovascular disease

Methods Estimating both the contribution of cardiovascular risk fac-tors and pre-eclampsia itself on cardiovascular risk, and the effect of lifestyle interventions on cardiovascular risk, involves a number of steps. The estimation process is visu-alised in Figure 1. Cardiovascular risk after pre-eclampsia (steps 1a1f) In step 1a we searched for studies that reported on differ-ences in cardiovascular risk factors between women with a history of pre-eclampsia and women with a history of an uncomplicated pregnancy. We focused on cardiovascular risk factors used in the prediction models in step 1c: sys-tolic and diastolic blood pressure, cholesterol levels, weight, smoking, diabetes, familial cardiovascular disease, and the level of Creactive protein. A PubMed search with the term pre-eclampsia AND risk factors AND cardiovascular dis-ease was used to identify original casecontrol studies that reported on these cardiovascular risk factors after pre-eclampsia (Figure 2). Pre-eclampsia was defined according to the International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (ISSHP) criteria: blood pressure of 140/ 90 mmHg or higher and proteinuria of at least 300 mg/day at a gestational age of at least 20 weeks. Studies with women who had chronic hypertension were allowed, but we excluded studies that included women with pre-existing renal or cardiovascular disease. As for this and all other searches (steps 1c and

2a), publications until January 2010 were included, and non-English and non-human studies were excluded. In step 1b we calculated the difference in cardiovascular risk factors between women with a history of pre-eclampsia and women with a history of a healthy pregnancy by sub-traction. For each cardiovascular risk factor, the median value and interquartile range of the reported differences was calculated. This resulted in a collection of median dif-ferences of the cardiovascular risk factors, as shown in the first column of Table 1. In step 1c we searched for cardiovascular risk prediction models. A recent review by Cui et al. was used to iden-tify validated cardiovascular risk prediction models. An additional search by hand provided the Framingham 30years prediction model. We used the original arti-cles that reported on the coefficients that were used in the prediction models. The following models were used: MONICA, PROCAM, SCORE, Eurostroke,

Figure 1. Steps in estimating the contribution of cardiovascular risk factors, additive cardiovascular risk of pre-eclampsia, and the effect of lifestyle interventions on future cardiovascular disease

Figure 2. PubMed searches (all searches included studies until January 2010).

Table 1.Differences in cardiovascular risk factors in women 130 years after pre-eclampsia, compared with controls without pre-eclampsia, and estimated effects of lifestyle intervention programmes

CUORE, Framingham 30-years prediction model, and the Reynolds risk score. In step 1d we calculated the odds ratios of cardiovascular risk between women with a history of preeclampsia and women with a history of a healthy pregnancy, based on the differences in cardiovascular risk factors provided in step 1b. Here, we used the cardiovascular risk prediction models as supplied by step 1c. The interquartile range in step 1b was used to calculate a confidence interval of the odds ratios. In step 1e the meta-analysis of Bellamy et al. was used to provide the observed risk of cardiovascular disease after pre-eclampsia. This study reported separately on ischaemic heart disease and stroke. In step 1f we calculated the additive effect of pre-eclamp-sia on cardiovascular risk, corrected for the cardiovascular risk factors mentioned in step 1a. To obtain this effect the observed odds ratios (step 1e) were divided by the calcu-lated odds ratios (step 1d), both for ischaemic heart disease and stroke.

Estimated effect of lifestyle interventions on cardiovascular risk after pre-eclampsia (steps 2a2d) In step 2a we searched PubMed for studies that reported on the effect of lifestyle interventions on cardiovascular risk factors. The recent review by our research group pro-vided us with studies reporting on weight reduction and smoking cessation after pregnancy. For improving the lipid profile and lowering blood pressure, we used the identical PubMed search strategy as in the review: (puer-perium OR postpartum period OR postpartum OR post-partum) AND (lifestyle OR life style OR risk reduction

behaviour OR risk reduction behavior OR health promo-tion OR <specific search term>). As a specific search term we used lowering lipids OR dyslipidaemia OR hypercho-lesterolemia and lowering blood pressure OR hyperten-sion, respectively. Non-human studies and non-English articles were excluded; however, neither search provided any usable studies (Figure 2). Therefore, we used the Cochrane Library to select studies reporting on the effects of primary interventions on lipid profile and blood pres-sure. We selected studies reporting effects in women aged 3060 years. The studies were categorised according to cardiovascular risk factor (Appendix S2). Next, for each cardiovascular risk factor the median value of the reported effects was calculated. This resulted in a collection of median effects of lifestyle intervention on the cardiovascu-lar risk factors, as shown in the second column of Table 1. For each risk factor, a firstand third-quartile value was calculated. In step 2b we calculated the difference in cardiovascular risk factors between women with a history of pre-eclamp-sia, with or without lifestyle interventions. The same stud-ies found in step 1a were used. The reported values of women with a history of pre-eclampsia were considered to be without the effect of lifestyle interventions. To compile a new fictive data sample with values from women who had a history of pre-eclampsia, and should have had life-style interventions, the collection of median effects of lifestyle interventions (step 2a) was used to recalculate the values of the cardiovascular risk factors, to give new values, as if these women had implemented the lifestyle interven-tions after pre-eclampsia. In step 2c we calculated the difference in cardiovascular risk factors between women with a history of pre-eclampsia, with or without lifestyle interventions. For each cardiovas-cular risk factor the median value and interquartile range of the difference between the original and the fictive, recal-culated values, as provided in step 2b, was calculated by subtraction. This resulted in a collection of median differences of the cardiovascular risk factors (values not shown). In step 2d we used the risk prediction models found in step 1c to calculate the odds ratios of cardiovascular risk between women with a history of pre-eclampsia, with or without lifestyle interventions, based on the differences of cardiovascular risk factors, as provided in step 2c. The interquartile range in step 2c was used to calculate a confi-dence interval of the odds ratios.

Results Cardiovascular risk after pre-eclampsia The search in step 1a resulted in 878 articles. As shown in Figure 1, 13 articles were then included in the analysis. Screening the references of these articles resulted in an additional three studies. Appendix S1 lists all 16 studies included in the analysis, categorised by cardiovascular risk factor. For each cardiovascular risk factor, the median and interquartile range of the difference in risk between women who had and women who had not developed pre-eclampsia previously is shown in Table 1. The calculated odds ratios based on these values are shown in Table 2. For ischaemic heart disease, a median odds ratio of 1.14 was calculated based on the differences of cardiovascular risk factors after a history of pre-eclamp-sia, compared with a healthy pregnancy. Dividing the observed odds ratio of 2.16 with this calculated odds ratio of 1.14, an odds ratio of 1.89 (IQR 1.761.98) remained as the additive effect of pre-eclampsia for risk of ischaemic heart disease, corrected for cardiovascular risk factors. For stroke, an odds ratio of 1.17 was calculated based on the difference of cardiovascular risk factors after a history of pre-eclampsia compared with a healthy pregnancy. Divid-ing the observed odds ratio of 1.81 with this calculated odds ratio of 1.17, an odds ratio of 1.55 (IQR 1.401.71) Berks et al.

Table 2.Calculated odds ratios (ORs) for cardiovascular disease (CVD)

remained as the additive effect of pre-eclampsia for risk of stroke, corrected for cardiovascular risk factors.

Estimated effect of lifestyle interventions on cardiovascular risk after pre-eclampsia The included studies are listed in Appendix S2, categorized by cardiovascular risk factor. Table 1 shows the median and interquartile range of the effects for each cardiovascu-lar risk factor. Based on these values, we estimated the odds ratios for cardiovascular disease after lifestyle interventions in women who had developed pre-eclampsia to be between 0.87 and 0.96 (Table 2).

Discussion Main findings Our estimates showed that the cardiovascular risk factors used in the prediction models did not fully explain the risk of cardiovascular disease after pre-eclampsia. A major part of the observed odds ratios of cardiovascular disease after pre-eclampsia remained after adjustment for these cardio-vascular risk factors. According to our estimates, lifestyle interventions after pre-eclampsia will decrease cardiovascular risk by 413%. This might be an underestimation, as we had to use studies that did not account for the possible motivational effects of having had pre-eclampsia. On the other hand, the duration of follow-up of the studies was well below the time span of the prediction models. Thus, a possible rebound effect after cessation of the interventions would lower the effect on cardiovascular risk. This might have led to an over-estimation of the possible effect.

Interpretation We hypothesise that pre-eclampsia itself is a true risk fac-tor, rather than a marker, for cardiovascular disease. As transient endothelial dysfunction can last up to 2 years after pre-eclampsia, it is likely that preeclampsia has a permanent effect on cardiovascular health. This may partly be reflected by permanent effects on cardiovascular risk factors. Indeed, Romundstad et al. showed that the difference in cardiovascular risk factors for women after pre-eclampsia compared with women after a healthy pregnancy is 2860% higher than the pre-pregnancy differ-ence. However, pre-eclampsia may also directly increase cardiovascular risk through other, yet unknown, path-ways. Another explanation for this independent additive effect of pre-eclampsia on cardiovascular risk might be a higher prevalence of thrombophilic factors in women who have developed pre-eclampsia. Indeed, thrombophilic factors like proteinC and -S deficiencies increase the risk of early-life cardiovascular disease. However, whether these thromb-ophilic factors are more prevalent in women who have previously developed pre-eclampsia remains unclear, but the effect is modest at best.

The studies we included to calculate the differences in cardiovascular risk factors between women with a history of pre-eclampsia and women with a healthy pregnancy (Appendix S1) were very heterogeneous. Pre-eclampsia has different phenotypes. For instance, pre-eclampsia can be early or late, severe or mild, with or without HELLP (a syndrome characterized by haemolysis, elevated liver enzyme levels and a low platelet count) or intrauterine growth restriction (IUGR). The observed odds ratios used were also based on very heterogeneous studies. It is to be expected that each phenotype is differently associated with cardiovascular disease

Limitations and strengths To calculate our results we had to make several assumptions. The first assumption was that cardiovascular risk factors have the same effect on cardiovascular risk in women as they do in men, as the cardiovascular risk prediction models used were mainly based on male cohorts; however, it is suggested that cardiovascular disease in women might have a different pathogenesis than cardiovascular disease in men. The second assumption was that the effects of lifestyle interventions after pre-eclampsia are the same as the effects of lifestyle interventions in general, or after any pregnancy, because spe-cific literature was lacking. The third assumption was that the effects of lifestyle interventions will last for the time span of the cardiovascular risk prediction models (1030 years), as the studies we could use lasted for at most 6 years. Our study has several limitations. First, the aforemen-tioned assumptions weaken the results of our study. Second, we only included studies that were published in PubMed-registered journals and that were written in Eng-lish. This could have resulted in an overestimation in our calculations of the contribution of cardiovascular risk fac-tors and effects of lifestyle interventions, as a result of pub-lication bias. Third, we were limited to the cardiovascular risk factors that had been used in the prediction models. Other cardio-vascular risk factors, like ethnicity, apolipoproteins, and others, could not be included in our model. This could have led to an over-estimation of the independent effect of pre-eclampsia on cardiovascular risk. Fourth, because of the heterogeneity of the studies included in Appendix S1 and S2, we could not perform meta-analyses for each risk factor. We therefore used less accurate medians and interquartile ranges in our calculations.

Conclusion Cardiovascular risk factors do not fully explain the risk of cardiovascular disease after pre-eclampsia. The gap between estimated and observed odds ratios may be explained by an additive risk of cardiovascular disease after pre-eclampsia. Furthermore, lifestyle interventions after pre-eclampsia seem to be effective in decreasing cardiovascular risk. Further studies should focus on the effects of lifestyle interventions after pre-eclampsia on cardiovascular risk and cardiovascular risk factors. Preferably, the follow-up would last for 1030 years. This would eliminate the necessity to make the aforementioned assumptions in our model. As we found an additive effect of pre-eclampsia on future cardiovascular disease, possible prevention of pre-eclampsia by preconception or early-pregnancy lifestyle modification is of even greater importance.

Disclosure of interests All authors declare they had no support from any organisa-tion for the submitted work, no financial relationships with any organisations that might have an interest in the sub-mitted work in the previous 3 years, and no other relation-ships or activities that could appear to have influenced the submitted work.

Contribution to authorship All authors participated in the planning of the study. DB and MH performed the PubMed searches and wrote the article. DB and JH contributed to the outline of the analy-sis. JD, HR and ES critically reviewed the final version.

Details of ethics approval Not applicable.

Funding None.

Acknowledgements The authors want to thank Ed Hull and Charles Frink for their critical appraisal of the article.

Supporting Information Additional Supporting Information may be found in the online version of this article: Appendix S1. Cardiovascular risk factors in women after pre-eclamptic pregnancies compared with normal pregnancies. Appendix S2. Effects of lifestyle intervention pro-grammes.

Risiko penyakit kardiovaskular setelah pre-eklampsia dan efek dari intervensi gaya hidup: sebuah studi berbasis literatur D Berks, M Hoedjes, H Raat, JJ Duvekot, EAP Steegers, JDF Habbema Divisi Obstetri dan Kedokteran Prenatal, Departemen Obstetri dan Ginekologi, Departemen Kesehatan Masyarakat, Erasmus MC, Rotterdam, Belanda Korespondensi: Dr D Berks, Erasmus MC, Departemen Obstetri dan Ginekologi, Divisi Obstetri dan Kedokteran Prenatal, Dokter Molewaterplein 50, 3015 GE, Rotterdam, Belanda. Email d.berks @ erasmusmc.nl Diterima 2 November 2012. Publikasi Online 26 Maret 2013 Tujuan Penelitian ini membahas pertanyaan-pertanyaan berikut. Apakah faktor risiko kardiovaskular sepenuhnya menjelaskan rasio kemungkinan risiko kardiovaskular setelah pre-eklampsia? Apa efek intervensi gaya hidup (olahraga, diet, dan berhenti merokok) setelah pre-eklampsia pada risiko penyakit kardiovaskular? Desain Sastra berbasis penelitian. Pengaturan N / A. Populasi atau Sampel N / A. Metode Data untuk perhitungan diambil dari studi diidentifikasi oleh PubMed. Pertama, perbedaan dalam faktor risiko kardiovaskular setelah pre-eklampsia dibandingkan dengan kehamilan tanpa komplikasi diperkirakan. Kedua, efek dari intervensi gaya hidup pada risiko kardiovaskular diperkirakan. Divalidasi model prediksi resiko yang digunakan untuk menerjemahkan hasil ini ke dalam risiko kardiovaskular. Hasil Setelah koreksi untuk faktor risiko kardiovaskular yang diketahui, rasio kemungkinan preeklampsia untuk penyakit jantung iskemik dan stroke 1,89 (IQR 1,76-1,98) dan 1,55 (1,40-1,71 IQR), masing-masing. Setelah pre-eklampsia, intervensi gaya hidup pada latihan, kebiasaan diet, dan berhenti merokok penurunan risiko kardiovaskular, dengan rasio odds dari 0,91 (0,87-0,96 IQR). Kesimpulan faktor risiko kardiovaskular tidak sepenuhnya menjelaskan risiko penyakit kardiovaskular setelah pre-eklampsia. Kesenjangan antara estimasi dan mengamati odds ratio dapat dijelaskan oleh risiko aditif penyakit kardiovaskular oleh pre-eklampsia. Selanjutnya, intervensi gaya hidup setelah pre-eklampsia tampaknya efektif dalam mengurangi risiko kardiovaskular. Penelitian di masa depan diperlukan untuk mengatasi berbagai asumsi kami harus membuat dalam perhitungan kami. Kata kunci Penyakit jantung, intervensi gaya hidup, pre-eklampsia. Silakan mengutip tulisan ini sebagai: Berks D, Hoedjes M, Raat H, Duvekot J, Steegers EAP, Habbema J. Risiko penyakit kardiovaskular setelah pre-eklampsia dan efek dari intervensi gaya hidup: studi berbasis literatur a. BJOG 2013; 120:924-931 Pengantar Pre-eklampsia terjadi sebagai komplikasi pada 2-8% dari kehamilan-nancies. Setelah pre-eklampsia, perempuan memiliki peningkatan risiko penyakit kardiovaskular, termasuk penyakit jantung iskemik dan stroke. Selain itu, seperti pre-eklampsia dan penyakit berbagi faktor yang paling berisiko kardio-vaskular, seperti hipertensi, obesitas, diabetes, dan hiperkolesterolemia, fungsi pre-eklampsia sebagai penanda

untuk risiko kardiovaskular. Namun, belum diketahui apakah pre-eklampsia dirinya sendiri secara mandiri menambah risiko kardiovaskular. Jika ini benar, maka pre-eklampsia akan menjadi faktor risiko independen, dan bukan hanya penanda untuk penyakit kardiovaskular. Selain itu, beban penyakit kardiovaskuler pada wanita yang tinggi. Pada tahun 2004 penyakit kardiovaskular menyumbang 57,0% kematian perempuan global. Ini menunjukkan adanya kebutuhan untuk gaya hidup preventif (atau medis) intervensi. Deteksi dini individu yang berisiko tinggi memaksimalkan efek dari intervensi tersebut. Setelah pre-eklampsia, perempuan dianggap pelajaran yang baik untuk intervensi tersebut, karena mereka masih muda dan mungkin termotivasi dengan baik. Penulis lain memang menyarankan intervensi gaya hidup postpartum setelah pre-eklampsia untuk menurunkan risiko kardiovaskular. Namun, meskipun penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa gaya hidup intervensi yang efektif jika faktor risiko kardiovaskular yang sudah ada, efeknya masih belum jelas karena tidak adanya faktor risiko kardiovaskular. Dengan demikian, karena mayoritas wanita setelah preeklampsia tidak memiliki risiko kardiovaskular faktor-faktor, dan studi intervensi gaya hidup setelah preeklampsia yang kurang, efek yang mungkin masih belum diketahui, namun efek dari intervensi gaya hidup setelah pra-Eklampsia-sia bisa diperkirakan. Penelitian ini membahas pertanyaan-pertanyaan berikut. Apakah faktor risiko kardio-vaskular sepenuhnya menjelaskan peningkatan odds rasio risiko kardiovaskular setelah pre-eklampsia? Apa efek dari intervensi gaya hidup setelah pre-eklampsia pada risiko penyakit kardiovaskular Metode Memperkirakan baik kontribusi risiko kardiovaskular faktor-faktor dan pre-eklampsia sendiri pada risiko kardiovaskular, dan efek dari intervensi gaya hidup pada risiko kardiovaskular, melibatkan sejumlah langkah. Proses estimasi Visu-alised pada Gambar 1. Risiko kardiovaskular setelah pre-eklampsia (Langkah 1a-1f) Pada langkah 1a kami mencari studi yang dilaporkan pada perbedaan-perbedaan dalam faktor risiko kardiovaskular antara wanita dengan riwayat preeklampsia dan wanita dengan riwayat kehamilan tanpa komplikasi. Kami fokus pada faktor-faktor risiko kardiovaskular yang digunakan dalam model prediksi pada langkah 1c: tekanan darah sys-folat dan diastolik, kadar kolesterol, berat badan, merokok, diabetes, penyakit jantung keluarga, dan tingkat protein C-reaktif. Sebuah pencarian PubMed dengan istilah 'preeklampsia DAN faktor risiko kardiovaskular DAN dis-kemudahan' digunakan untuk mengidentifikasi studi kasus-kontrol asli yang dilaporkan pada faktor-faktor risiko kardiovaskular setelah pre-eklampsia (Gambar 2). Pre-eklampsia didefinisikan sesuai dengan Masyarakat Internasional untuk Studi Hipertensi pada Kehamilan (ISSHP) kriteria: tekanan darah 140/90 mmHg atau lebih tinggi dan proteinuria minimal 300 mg / hari pada usia kehamilan minimal 20 minggu. Studi dengan wanita yang memiliki hipertensi kronis diizinkan, tapi kami dikecualikan studi yang mencakup wanita dengan penyakit ginjal atau jantung yang belum ada. Adapun ini dan semua pencarian lainnya (langkah 1c dan 2a), publikasi sampai Januari 2010 yang disertakan, dan non-Inggris dan studi non-manusia dikeluarkan. Pada langkah 1b kami menghitung perbedaan faktor risiko kardiovaskular antara wanita dengan riwayat preeklampsia dan wanita dengan riwayat kehamilan yang sehat dengan sub-traksi. Untuk setiap faktor risiko kardiovaskular, nilai dan interkuartil median berbagai perbedaan yang dilaporkan dihitung. Hal ini mengakibatkan koleksi median perbedaan-perbedaan faktor risiko kardiovaskular, seperti yang ditunjukkan pada kolom pertama dari Tabel 1. Pada langkah 1c kami mencari model prediksi risiko kardiovaskular. Sebuah kajian terbaru oleh Cui et al. digunakan untuk mengidentifikasikan divalidasi model prediksi risiko kardiovaskular. Sebuah

pencarian tambahan dengan tangan yang disediakan Framingham 30-tahun model prediksi. Kami menggunakan asli arti-cles yang dilaporkan pada koefisien yang digunakan dalam model prediksi. Model berikut digunakan: MONICA, PROCAM, SCORE, Eurostroke, Gambar 1. Langkah-langkah dalam memperkirakan kontribusi faktor risiko kardiovaskular, aditif risiko kardiovaskular dari pre-eklampsia, dan efek dari intervensi gaya hidup pada penyakit kardiovaskuler di masa depan Gambar 2. PubMed pencarian (semua pencarian meliputi studi sampai Januari 2010). Tabel 1.Differences dalam faktor risiko kardiovaskular pada wanita 1-30 tahun setelah pre-eklampsia, dibandingkan dengan kontrol tanpa pre-eklampsia, dan efek diperkirakan dari program intervensi gaya hidup CUORE, Framingham 30-tahun model prediksi, dan skor risiko Reynolds. Pada langkah 1d kami menghitung rasio kemungkinan risiko kardiovaskular antara wanita dengan riwayat preeklampsia dan wanita dengan riwayat kehamilan yang sehat, berdasarkan perbedaan dalam faktorfaktor risiko kardiovaskular yang disediakan pada langkah 1b. Di sini, kami menggunakan model prediksi risiko kardiovaskular seperti yang disediakan oleh langkah 1c. The interkuartil Kisaran pada langkah 1b digunakan untuk menghitung interval kepercayaan odds ratio. Pada langkah 1e meta-analisis Bellamy dkk. digunakan untuk memberikan risiko penyakit kardiovaskular yang diamati setelah pre-eklampsia. Penelitian ini dilaporkan secara terpisah pada penyakit jantung iskemik dan stroke. Pada langkah 1f kami menghitung efek aditif pra-Eklampsia-sia pada risiko kardiovaskular, dikoreksi untuk faktor risiko kardiovaskular disebutkan dalam langkah 1a. Untuk mendapatkan efek ini diamati odds ratio (langkah 1e) dibagi dengan calcu-lated odds ratio (tahap 1d), baik untuk penyakit jantung iskemik dan stroke. Efek diperkirakan dari intervensi gaya hidup pada risiko kardiovaskular setelah pre-eklampsia (langkah 2a-2d) Pada langkah 2a kami mencari PubMed untuk studi yang dilaporkan pada efek dari intervensi gaya hidup pada faktor-faktor risiko kardiovaskular. Review baru-baru oleh kelompok riset kami pro-vided kami dengan studi melaporkan pada pengurangan berat badan dan berhenti merokok setelah kehamilan. Untuk meningkatkan profil lipid dan menurunkan tekanan darah, kami menggunakan strategi PubMed identik pencari di review: '(puer-perium ATAU periode postpartum ATAU postpartum ATAU post-partum) DAN (lifestyle ATAU gaya hidup ATAU perilaku pengurangan risiko ATAU pengurangan risiko perilaku kesehatan OR promo-tion ATAU pencarian <specific term>) '. Sebagai istilah pencarian tertentu kami menggunakan 'lipid menurunkan ATAU dislipidemia ATAU hypercho-lesterolemia' dan 'tekanan darah penurun ATAU hipertensi', masing-masing. Penelitian non-manusia dan artikel non-Inggris dikeluarkan, namun pencarian tidak tersedia setiap penelitian digunakan (Gambar 2). Oleh karena itu, kami menggunakan Cochrane Library untuk memilih pelaporan studi tentang efek intervensi utama pada profil lipid darah dan tekanan-yakin. Kami memilih studi efek pada wanita berusia 30-60 tahun melaporkan. Penelitian dikategorikan menurut faktor risiko kardiovaskular (Lampiran S2). Selanjutnya, untuk setiap faktor risiko kardiovaskular nilai median efek dilaporkan dihitung. Hal ini mengakibatkan koleksi efek median intervensi gaya hidup pada faktor risiko kardiovaskular, seperti yang ditunjukkan pada kolom kedua dari Tabel 1. Untuk setiap faktor risiko, yang pertama dan ketiga kuartil nilai dihitung. Pada langkah 2b kami menghitung perbedaan faktor risiko kardiovaskular antara perempuan dengan riwayat pra-Eklampsia-sia, dengan atau tanpa intervensi gaya hidup. Sama penelitian-penelitian

ditemukan dalam langkah 1a digunakan. Nilai yang dilaporkan dari wanita dengan riwayat preeklampsia dianggap tanpa efek intervensi gaya hidup. Untuk menyusun fiktif sampel data baru dengan nilai-nilai dari wanita yang memiliki riwayat pre-eklampsia, dan harus memiliki intervensi gaya hidup, koleksi efek median intervensi gaya hidup (langkah 2a) digunakan untuk menghitung ulang nilai-nilai faktor risiko kardiovaskular, untuk memberikan nilai-nilai baru, seolah-olah perempuan ini telah diimplementasikan gaya hidup intervensi setelah pre-eklampsia. Pada langkah 2c kami menghitung perbedaan faktor risiko kardiovaskular antara perempuan dengan riwayat pre-eklampsia, dengan atau tanpa intervensi gaya hidup. Untuk setiap faktor risiko kardiovaskular nilai median dan kisaran interkuartil dari perbedaan antara asli dan fiktif, nilai recal-culated, sebagaimana ditentukan pada langkah 2b, dihitung dengan pengurangan. Hal ini mengakibatkan koleksi perbedaan median dari faktor risiko kardiovaskular (nilai tidak ditunjukkan). Pada langkah 2d kami menggunakan model prediksi resiko yang ditemukan pada langkah 1c untuk menghitung rasio kemungkinan risiko kardiovaskular antara perempuan dengan riwayat pre-eklampsia, dengan atau tanpa intervensi gaya hidup, berdasarkan perbedaan faktor risiko kardiovaskular, seperti yang diberikan dalam langkah 2c. Yang di-terquartile kisaran pada langkah 2c digunakan untuk menghitung interval kerahasiaan-bukti dari odds ratio. Hasil Risiko kardiovaskular setelah pre-eklampsia Pencarian pada langkah 1a menghasilkan 878 artikel. Seperti ditunjukkan dalam Gambar 1, 13 artikel kemudian dimasukkan dalam analisis. Skrining referensi dari artikel ini mengakibatkan tambahan tiga studi. Lampiran S1 daftar semua 16 studi dimasukkan dalam analisis, dikategorikan berdasarkan faktor risiko kardiovaskular. Untuk setiap faktor risiko kardiovaskular, median dan interkuartil jangkauan perbedaan risiko antara wanita yang memiliki dan wanita yang tidak mengalami pre-eklampsia sebelumnya akan ditampilkan pada Tabel 1. Yang dihitung odds rasio berdasarkan nilai-nilai ini ditunjukkan pada Tabel 2. Untuk penyakit jantung iskemik, rasio odds rata-rata 1,14 dihitung berdasarkan perbedaan faktor risiko kardiovaskular setelah sejarah pra-Eklampsia-sia, dibandingkan dengan kehamilan yang sehat. Membagi rasio odds 2,16 diamati dengan menghitung odds ratio sebesar 1,14, rasio odds 1,89 (1,76-1,98 IQR) tetap sebagai efek aditif dari pre-eklampsia untuk risiko penyakit jantung iskemik, dikoreksi untuk faktor risiko kardiovaskular. Untuk stroke, rasio odds 1,17 dihitung berdasarkan perbedaan faktor risiko kardiovaskular setelah sejarah preeklampsia dibandingkan dengan kehamilan yang sehat. Terbagi secara ing rasio odds 1,81 diamati dengan menghitung odds ratio sebesar 1,17, rasio odds 1,55 (1,40-1,71 IQR) Berks et al. Tabel 2.Calculated odds ratio (OR) untuk penyakit kardiovaskular (CVD) tetap sebagai efek aditif dari pre-eklampsia untuk risiko stroke, dikoreksi untuk faktor risiko kardiovaskular. Efek diperkirakan dari intervensi gaya hidup pada risiko kardiovaskular setelah pre-eklampsia Studi termasuk tercantum dalam Lampiran S2, dikategorikan berdasarkan faktor risiko kardiovaskular. Tabel 1 menunjukkan median dan interkuartil berbagai efek untuk setiap faktor risiko kardiovaskular. Berdasarkan nilai tersebut, kami memperkirakan odds ratio untuk penyakit jantung setelah intervensi gaya hidup pada wanita yang telah mengalami pre-eklampsia menjadi antara 0,87 dan 0,96 (Tabel 2). Diskusi

Temuan Utama Perkiraan kami menunjukkan bahwa faktor risiko kardiovaskular yang digunakan dalam model prediksi tidak sepenuhnya menjelaskan risiko penyakit kardiovaskular setelah pre-eklampsia. Sebagian besar dari rasio odds diamati penyakit kardiovaskular setelah pre-eklampsia tetap setelah penyesuaian untuk faktorfaktor risiko kardio-vaskular. Menurut perkiraan kami, intervensi gaya hidup setelah pre-eklampsia akan menurunkan risiko kardiovaskular oleh 4-13%. Ini mungkin merupakan meremehkan, karena kami telah menggunakan studi yang tidak memperhitungkan efek motivasi mungkin telah mengalami pre-eklampsia. Di sisi lain, durasi tindak lanjut dari studi itu jauh di bawah rentang waktu dari model prediksi. Dengan demikian, efek rebound mungkin setelah penghentian intervensi akan menurunkan efek pada risiko kardiovaskular. Ini mungkin telah menyebabkan over-estimasi efek mungkin. Interpretasi Kami berhipotesis bahwa pra-eklampsia sendiri adalah risiko yang benar faktor-tor, bukan penanda, untuk penyakit kardiovaskular. Sebagai disfungsi endotel transien dapat bertahan hingga 2 tahun setelah preeklampsia, ada kemungkinan bahwa pre-eklampsia memiliki efek permanen pada kesehatan jantung. Ini mungkin sebagian dipantulkan oleh efek permanen pada faktor-faktor risiko kardiovaskular. Memang, Romundstad dkk. menunjukkan bahwa perbedaan dalam faktor risiko kardiovaskular bagi perempuan setelah pre-eklampsia dibandingkan dengan wanita setelah kehamilan sehat adalah 28-60% lebih tinggi dari pra-kehamilan berbeda-ence. Namun, pre-eklampsia juga dapat secara langsung meningkatkan risiko kardiovaskular melalui lain, belum diketahui, jalan-jalan. Penjelasan lain untuk efek aditif independen pre-eklampsia pada risiko kardiovaskular mungkin lebih tinggi prevalensi faktor trombofilik pada wanita yang telah mengalami pre-eklampsia. Memang, faktor trombofilik seperti protein C dan S-kekurangan meningkatkan risiko penyakit kardiovaskular awal kehidupan. Namun, apakah faktor-faktor thromb-ophilic lebih banyak terjadi pada wanita yang memiliki pra-viously dikembangkan pre-eklampsia masih belum jelas, tetapi efeknya hanya moderat. Penelitian kita termasuk untuk menghitung perbedaan dalam faktor risiko kardiovaskular antara wanita dengan riwayat preeklampsia dan wanita dengan kehamilan yang sehat (Lampiran S1) yang sangat heterogen. Pre-eklampsia memiliki fenotip yang berbeda. Misalnya, pre-eklampsia bisa awal atau akhir, berat atau ringan, dengan atau tanpa HELLP (sindrom yang ditandai oleh hemolisis, peningkatan enzim hati dan jumlah trombosit rendah) atau pembatasan pertumbuhan intrauterin (IUGR). The diamati odds rasio yang digunakan juga didasarkan pada studi yang sangat heterogen. Hal ini diharapkan bahwa setiap fenotip berbeda terkait dengan penyakit kardiovaskuler Keterbatasan dan kekuatan Untuk menghitung hasil kami kami harus membuat beberapa asumsi. Asumsi pertama adalah bahwa faktor risiko kardiovaskular memiliki efek yang sama pada risiko kardiovaskular pada wanita seperti yang mereka lakukan pada pria, sebagai model prediksi risiko kardiovaskular yang digunakan adalah terutama didasarkan pada kohort laki-laki, namun disarankan agar penyakit kardiovaskuler pada wanita mungkin memiliki patogenesis berbeda dari penyakit kardiovaskular pada pria. Asumsi kedua adalah bahwa efek dari intervensi gaya hidup setelah pre-eklampsia adalah sama sebagai efek dari intervensi gaya hidup secara umum, atau setelah kehamilan apapun, karena literatur-orang tertentu yang kurang. Asumsi ketiga adalah bahwa efek dari intervensi gaya hidup akan berlangsung selama rentang waktu dari model prediksi risiko kardiovaskular (10-30 tahun), sebagai studi kita bisa menggunakan berlangsung selama paling lama 6 tahun.

Penelitian kami memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, asumsi-aforemen disebutkan melemahkan hasil penelitian kami. Kedua, kami hanya meliputi studi yang diterbitkan dalam jurnal PubMed-terdaftar dan yang ditulis dalam Eng-lish. Ini bisa mengakibatkan terlalu tinggi dalam perhitungan dari kontribusi risiko kardiovaskular faktor-faktor dan efek dari intervensi gaya hidup, sebagai akibat bias pub-lication. Ketiga, kami terbatas pada faktor risiko kardiovaskular yang telah digunakan dalam model prediksi. Faktor risiko kardio-vaskular lain, seperti etnis, apolipoproteins, dan lain-lain, tidak bisa dimasukkan dalam model kami. Hal ini bisa menyebabkan over-estimasi efek independen dari preeklampsia pada risiko kardiovaskular. Keempat, karena heterogenitas penelitian yang termasuk dalam Lampiran S1 dan S2, kita tidak bisa perbentuk meta-analisis untuk masing-masing faktor risiko. Oleh karena itu kami menggunakan median kurang akurat dan rentang interkuartil dalam perhitungan kami. Kesimpulan Faktor risiko kardiovaskular tidak sepenuhnya menjelaskan risiko penyakit kardiovaskular setelah preeklampsia. Kesenjangan antara estimasi dan mengamati odds ratio dapat dijelaskan oleh risiko aditif penyakit kardiovaskular setelah pre-eklampsia. Selanjutnya, intervensi gaya hidup setelah pre-eklampsia tampaknya efektif dalam mengurangi risiko kardiovaskular. Penelitian lebih lanjut harus berfokus pada efek dari intervensi gaya hidup setelah pre-eklampsia pada risiko kardiovaskular dan faktor risiko kardiovaskular. Sebaiknya, tindak lanjut akan berlangsung selama 10-30 tahun. Hal ini akan menghilangkan kebutuhan untuk membuat asumsi tersebut dalam model kami. Ketika kami menemukan efek aditif dari pre-eklampsia pada penyakit kardiovaskuler di masa depan, kemungkinan pencegahan pre-eklampsia oleh prakonsepsi atau awal kehamilan-modifikasi gaya hidup adalah kepentingan yang lebih besar. Pengungkapan kepentingan Semua penulis menyatakan mereka tidak memiliki dukungan dari setiap organisasi-tion untuk karya yang dikirimkan, tidak ada hubungan keuangan dengan organisasi yang mungkin memiliki kepentingan dalam pekerjaan sub-berkomitmen dalam 3 tahun sebelumnya, dan tidak ada hubungan-kapal atau kegiatan lain yang bisa tampaknya telah mempengaruhi karya yang dikirimkan. Kontribusi terhadap kepenulisan Semua penulis berpartisipasi dalam perencanaan penelitian. DB dan MH melakukan pencarian PubMed dan menulis artikel. DB dan JH berkontribusi garis besar analisi-sis. JD, SDM dan ES kritis ditinjau versi final. Rincian persetujuan etika Tidak berlaku. Pendanaan Tidak ada. Ucapan Terima Kasih Para penulis ingin berterima kasih kepada Ed Hull dan Charles Frink untuk penilaian kritis mereka artikel. Informasi Pendukung

Informasi Pendukung lain dapat ditemukan dalam versi online artikel ini: S1 Lampiran. Faktor risiko kardiovaskular pada wanita setelah kehamilan pra-eklampsia dibandingkan dengan kehamilan normal. Lampiran S2. Pengaruh intervensi gaya hidup pro-gram