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Inhaltsverzeichnis

1. Einleitung .................................................................................................. 24 Die HIV-Epidemie...................................................................................... 24 Übertragungswege ...................................................................................... 26 Der natürliche Verlauf der HIV-Infektion.................................................... 29 Stadieneinteilung der HIV-Infektion ........................................................... 33 Epidemiologie ............................................................................................ 34 Zusammenfassung ...................................................................................... 35 Literatur ..................................................................................................... 36 Der HIV-Test............................................................................................. 37 Grundlagen der HIV-Diagnostik ................................................................. 37 HIV-Diagnostik bei beruflicher Exposition ................................................. 41 Meldepflicht ............................................................................................... 42 Was ist in der Praxis zu beachten?............................................................... 42 Internetadressen zur HIV-Testung............................................................... 43 Literatur ..................................................................................................... 43 Pathophysiologie der HIV-Infektion......................................................... 45 Einleitung................................................................................................... 45 HIV und das Immunsystem......................................................................... 56 Literatur ..................................................................................................... 64 Präventive HIV-1-Impfung: Aktueller Stand ........................................... 69 Rekombinante virale Vektoren.................................................................... 71 Die akute HIV-1-Infektion ........................................................................ 73 Einleitung................................................................................................... 73 Immunologische und virologische Ereignisse .............................................. 73 Klinik......................................................................................................... 76 Diagnostik.................................................................................................. 76 Therapie ..................................................................................................... 78 Literatur ..................................................................................................... 79 ART 2009................................................................................................... 83 1. Historie................................................................................................... 83 2. Substanzklassen, Medikamentenübersicht ............................................... 87 3. ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter ................................... 133 4. Therapieziele ........................................................................................ 158 5. Wann mit ART anfangen?..................................................................... 175 6. Mit welcher ART anfangen? ................................................................. 188 7. Wann eine ART umstellen?................................................................... 209 8. Womit eine ART umstellen? ................................................................. 218 9. Salvage-Therapie .................................................................................. 225 10. Wann die ART unterbrechen? ............................................................. 237

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14 Inhaltsverzeichnis 11. Monitoring der ART ........................................................................... 248 12. Prävention, Compliance, Kosten.......................................................... 260 Prävention ................................................................................................ 260 Compliance .............................................................................................. 268 Kosten...................................................................................................... 272 7. Management von Nebenwirkungen ........................................................ 277 Gastrointestinale Beschwerden.................................................................. 277 Übelkeit und Erbrechen ............................................................................ 278 Diarrhoen ................................................................................................. 278 Hepatotoxizität ......................................................................................... 279 Nierenkomplikationen .............................................................................. 282 Neurologische Nebenwirkungen ............................................................... 284 ZNS-Störungen......................................................................................... 285 Knochenstoffwechsel................................................................................ 285 Allergien .................................................................................................. 287 Hämatologische Veränderungen................................................................ 289 Laktatazidose............................................................................................ 290 Spezielle Nebenwirkungen einzelner Medikamente ................................... 291 8. Das Lipodystrophie-Syndrom ................................................................. 295 Einleitung................................................................................................. 295 Klinik....................................................................................................... 295 ART, Lipodystrophie, kardiovaskuläres Risiko.......................................... 297 Pathogenese.............................................................................................. 298 Diagnostik................................................................................................ 300 Therapie ................................................................................................... 302 Literatur ................................................................................................... 306 9. Mitochondriale Toxizität......................................................................... 309 Einleitung................................................................................................. 309 Pathogenese der mitochondrialen Toxizität ............................................... 309 Klinisches Spektrum................................................................................. 310 Monitoring und Diagnose ......................................................................... 313 Therapie, Prophylaxe mitochondrialer Toxizität ........................................ 314 Literatur ................................................................................................... 317 10. Resistenzen .............................................................................................. 321 Methoden der Resistenzbestimmung ......................................................... 321 Grundlagen............................................................................................... 323 Interpretation genotypischer Resistenzprofile ............................................ 329 Zusammenfassung .................................................................................... 341 11. Opportunistische Infektionen (OI).......................................................... 352

Inhaltsverzeichnis 15 Pneumocystis-Pneumonie (PCP)............................................................... 355 Zerebrale Toxoplasmose ........................................................................... 362 CMV-Retinitis.......................................................................................... 369 Candidosen............................................................................................... 374 Tuberkulose.............................................................................................. 377 Atypische Mykobakteriose (MAC)............................................................ 391 Herpes simplex......................................................................................... 395 Herpes zoster............................................................................................ 398 Progressive multifokale Leukoenzephalopathie ......................................... 400 Bakterielle Pneumonien ............................................................................ 404 Kryptosporidien........................................................................................ 407 Kryptokokken........................................................................................... 409 Salmonellen-Septikämie ........................................................................... 413 Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS) ....................................................... 415 Wasting-Syndrom..................................................................................... 420 Seltene opportunistische Infektionen (OI).................................................. 423 Kaposi-Sarkom........................................................................................ 433 Literatur ................................................................................................... 438 Maligne Lymphome ................................................................................ 440 Systemische Non-Hodgkin-Lymphome (NHL).......................................... 441 Primäre ZNS Lymphome .......................................................................... 452 Morbus Hodgkin (Hodgkin’s Disease = HD)............................................. 455 Multizentrischer Morbus Castleman (MCD).............................................. 458 Nicht-AIDS-definierende Malignome ..................................................... 463 Analkarzinom........................................................................................... 464 Hodentumore............................................................................................ 466 Bronchialkarzinome.................................................................................. 466 Literatur ................................................................................................... 467 Checkliste: Der neue HIV-Patient........................................................... 471 Das Erstgespräch ...................................................................................... 471 Das Labor................................................................................................. 472 Die Untersuchungen ................................................................................. 472 Symptomorientierte Medizin .................................................................. 474 Impfungen bei HIV-Patienten................................................................. 482 Praktisches Vorgehen ............................................................................... 483 Impfungen im Einzelnen........................................................................... 484 HIV und Reisen....................................................................................... 493 Reisevorbereitung..................................................................................... 493 Antiretrovirale Therapie............................................................................ 493

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16 Inhaltsverzeichnis Allgemeine Vorsorgemaßnahmen ............................................................. 494 Impfungen................................................................................................ 495 Malariaprophylaxe.................................................................................... 495 Einreisebestimmungen und Krankenversicherung...................................... 496 Spezielle Risiken ...................................................................................... 496 Medizinische Probleme nach der Reise ..................................................... 499 HIV und Gynäkologie ............................................................................. 502 Vorsorge .................................................................................................. 502 Infektionen ............................................................................................... 504 HPV-assoziierte Erkrankungen ................................................................. 506 Literatur ................................................................................................... 509 HIV und Kinderwunsch .......................................................................... 511 Einleitung................................................................................................. 511 Erstberatung ............................................................................................. 512 Zusammenfassung und Ausblick............................................................... 518 Adressen .................................................................................................. 519 Schwangerschaft und HIV ...................................................................... 521 Einleitung................................................................................................. 521 ART in der Schwangerschaft .................................................................... 521 HIV-Medikamente in der Schwangerschaft ............................................... 524 Prävention der perinatalen HIV-Infektion.................................................. 527 Behandlung des Neugeborenen ................................................................. 531 Antiretrovirale Therapie bei Kindern .................................................... 537 Charakteristika der HIV-Infektion im Kindesalter ..................................... 537 Diagnose der kindlichen HIV-Infektion..................................................... 539 Indikation zur antiretroviralen Therapie..................................................... 539 Therapievoraussetzungen.......................................................................... 541 Therapiestrategie ...................................................................................... 542 Substanzklassen........................................................................................ 543 Interaktionen ............................................................................................ 547 Beurteilung der Therapieeffektivität.......................................................... 547 Therapieversagen und Therapieumstellung................................................ 547 Supportive Therapie und Prophylaxen....................................................... 548 Zusammenfassung .................................................................................... 550 Literatur ................................................................................................... 550 HIV und HBV/HCV-Koinfektionen........................................................ 554 HIV und HCV–Koinfektion ...................................................................... 554 HIV und HBV–Koinfektion ...................................................................... 567 GBV-C-Infektion..................................................................................... 574

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Inhaltsverzeichnis 17 GBV-C: Ein Überblick ............................................................................. 574 Literatur ................................................................................................... 577 HIV und Niere......................................................................................... 579 Nephroprotektion...................................................................................... 579 Klinik und Diagnose einer Nephropathie................................................... 579 Routinetests auf Nierenschäden................................................................. 580 HIV-assoziierte Nephropathie (HIVAN) ................................................... 582 Postinfektiöse Glomerulonephritiden ........................................................ 582 Therapieprinzipien bei einer Glomerulonephritis ....................................... 583 Medikamentös-toxische Nierenschäden..................................................... 584 Dosierung von ART bei Niereninsuffizienz............................................... 587 OIs und Niereninsuffizienz ....................................................................... 589 Organtransplantation bei HIV-Infektion ............................................... 592 Literatur ................................................................................................... 596 HIV-assoziierte Haut- und Schleimhauterkrankungen.......................... 598 Allgemeiner Teil....................................................................................... 598 Spezieller Teil .......................................................................................... 600 Literatur ................................................................................................... 611 HIV und sexuell übertragbare Erkrankungen (STDs)........................... 615 Syphilis (Lues) ......................................................................................... 615 Gonorrhoe (Tripper) ................................................................................. 620 Chlamydien, Lymphogranuloma venerum................................................. 622 Ulcus molle (Weicher Schanker)............................................................... 623 Condylomata acuminata (Feigwarzen) ...................................................... 624 HIV und Herzerkrankungen................................................................... 629 Koronare Herzerkrankung (KHK) ............................................................. 629 Chronische Herzinsuffizienz ..................................................................... 631 Perikarderguss .......................................................................................... 633 Herzrhythmusstörungen............................................................................ 633 Herzklappenerkrankungen ........................................................................ 634 Weitere kardiale Komplikationen.............................................................. 634 Literatur ................................................................................................... 635 HIV-assoziierter pulmonaler Hypertonus .............................................. 637 Ätiologie, Pathogenese, Klassifikation ...................................................... 637 Diagnostik................................................................................................ 637 Therapie ................................................................................................... 638 Literatur und Internet-Adressen................................................................. 642 HIV und Lungenerkrankungen .............................................................. 643 Anamnese................................................................................................. 644

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18 Inhaltsverzeichnis Pulmonale Komplikationen....................................................................... 645 Literatur ................................................................................................... 647 HIV und Rheumatische Erkrankungen.................................................. 649 Arthralgien ............................................................................................... 649 Myopathie ................................................................................................ 651 Komplikationen am Knochen.................................................................... 652 Multisystemerkrankungen......................................................................... 653 Antirheumatika bei HIV-Patienten ............................................................ 655 Literatur ................................................................................................... 655 HIV-assoziierte Thrombozytopenie ........................................................ 657 HIV-Enzephalopathie und HIV-assoziierte Myelopathie....................... 663 HIV-Enzephalopathie ............................................................................... 663 HIV-Myelopathie ..................................................................................... 668 Neuromuskuläre Erkrankungen............................................................. 671 Polyneuropathien und Polyradikulitiden .................................................... 671 Myopathien .............................................................................................. 682 Literatur ................................................................................................... 683 HIV und psychiatrische Erkrankungen.................................................. 685 Depression................................................................................................ 685 Psychotische Störungen ............................................................................ 690 Therapie psychiatrischer Akutsituationen .................................................. 692 Einsichtsfähigkeit und Einwilligungsfähigkeit........................................... 693 Literatur ................................................................................................... 694 Sexuelle Dysfunktion bei HIV/AIDS....................................................... 695 Allgemeines ............................................................................................. 695 Begriffsdefinition ..................................................................................... 695 Ätiologie der sexuellen Dysfunktion bei HIV/AIDS .................................. 695 Studienlage............................................................................................... 697 Diagnose .................................................................................................. 697 Therapie der sexuellen Dysfunktion .......................................................... 698 Postexpositionsprophylaxe (PEP) ........................................................... 701 Transmission von HIV.............................................................................. 701 Infektionswahrscheinlichkeit..................................................................... 701 Wirksamkeit und Grenzen einer PEP......................................................... 702 Wann besteht eine PEP-Indikation?........................................................... 703 Risiken einer PEP..................................................................................... 705 Sofortmaßnahmen..................................................................................... 705 Einleitung einer PEP................................................................................. 706 Vorgehen im Verlauf einer PEP ................................................................ 707

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Inhaltsverzeichnis 19 Literatur ................................................................................................... 707 39. Antiretrovirale und wichtige Medikamente............................................ 711 3TC (Lamivudin)..................................................................................... 711 Abacavir................................................................................................... 712 Aciclovir .................................................................................................. 712 Amphotericin B ........................................................................................ 713 Atazanavir ................................................................................................ 714 Atovaquon................................................................................................ 715 Atripla® .................................................................................................... 715 Azithromycin............................................................................................ 716 AZT (Zidovudin)...................................................................................... 716 Cidofovir.................................................................................................. 717 Clarithromycin ......................................................................................... 718 Clindamycin ............................................................................................. 719 Combivir ® ................................................................................................ 719 Cotrimoxazol............................................................................................ 720 D4T (Stavudin)......................................................................................... 720 Dapson ..................................................................................................... 721 Darunavir ................................................................................................. 721 DDC (Zalcitabin)...................................................................................... 722 DDI (Didanosin)....................................................................................... 722 Delavirdin ................................................................................................ 723 Doxorubicin (liposomal) ........................................................................... 724 Efavirenz.................................................................................................. 724 Emtricitabin (FTC) ................................................................................... 725 Erythropoetin............................................................................................ 726 Ethambutol............................................................................................... 726 Etravirin (TMC-125) ................................................................................ 727 Fosamprenavir.......................................................................................... 728 Fluconazol................................................................................................ 729 Foscarnet.................................................................................................. 730 Ganciclovir............................................................................................... 730 G-CSF...................................................................................................... 731 Indinavir................................................................................................... 731 Interferon alpha 2a/2b............................................................................... 732 Isoniazid................................................................................................... 733 Itraconazol................................................................................................ 733 Kivexa® (USA: Epzicom®)....................................................................... 734 Lopinavir.................................................................................................. 735

20 Inhaltsverzeichnis Maraviroc................................................................................................. 736 Nelfinavir ................................................................................................. 737 Nevirapin ................................................................................................. 737 Pentamidin ............................................................................................... 739 Pyrimethamin ........................................................................................... 739 Raltegravir................................................................................................ 740 Ribavirin .................................................................................................. 740 Rifabutin .................................................................................................. 741 Rifampicin................................................................................................ 742 Ritonavir .................................................................................................. 743 Saquinavir ................................................................................................ 744 Sulfadiazin ............................................................................................... 745 T-20 (Enfuvirtide) .................................................................................... 745 Tenofovir ................................................................................................. 746 Tipranavir................................................................................................. 747 Trizivir® ................................................................................................... 748 Truvada® .................................................................................................. 748 Valganciclovir .......................................................................................... 749 Voriconazol.............................................................................................. 750 40. Medikamenten-Interaktionen ................................................................. 753 Teil 1: ART + ART .................................................................................. 754 Teil 2: ART + Begleitmedikation .............................................................. 756 Gastrointestinal wirksame Substanzen....................................................... 756 Antiarrhythmika ....................................................................................... 756 Antibiotika ............................................................................................... 757 Antidepressiva.......................................................................................... 758 Antihistaminika ........................................................................................ 759 Antihypertensiva ...................................................................................... 759 Antikonvulsiva ......................................................................................... 759 Antimykotika............................................................................................ 760 Immunsuppressiva / Zytostatika................................................................ 761 Kontrazeptiva ........................................................................................... 762 Malaria-/Protozoen-Therapie .................................................................... 762 Phosphodiesterase Typ 5 Inhibitoren......................................................... 763 Statine / Lipidsenker ................................................................................. 763 Substitution .............................................................................................. 764 Virustatika................................................................................................ 764

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Abkürzungen
AIDS – Acquired Immunodeficiency Syndrome AIN – anale intraepitheliale Neoplasie ART – antiretrovirale Therapie AUC – Area under the curve BAL – bronchoalevoläre Lavage BGA – Blutgasanalyse BMI – Body Mass Index CDC – Centers for Disease Control and Prevention CMV – Cytomegalievirus CROI – Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections CBV – Combivir CT – Computertomographie CTL – Zytotoxische T-Zellen DD – Differentialdiagnose DEXA – dual energy x-ray absorptiometry DNA – Desoxyribonukleinsäure EAP – Expanded Access Program EBV – Epstein-Barr-Virus ED – Erektile Dysfunktion ELISA – Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay ELISPOT – Enzyme Linked Immuno Spot Assay EMEA – Europäische Arzneimittelagentur (European Medicines Agency) FDA – Food and Drug Administration (US-Arzneimittelzulassungsbehörde) FDC – follikulär dendritische Zellen G-CSF – granulocyte colony-stimulating factor GFR – Glomeruläre Filtrationsrate HAART – Highly active antiretroviral therapy HbsAG – Hepatitis B-Surface-Antigen HBV – Hepatitis B-Virus HCC – hepatozelluläres Karzinom HCV – Hepatitis C-Virus HDL – high-density lipoprotein HHV-8 – humanes Herpesvirus 8 HIV – Humanes Immunschwäche Virus HIVAN – HIV-assoziierte Nephropathie HIVE – HIV-Enzephalopathie HLA – human leukocyte antigen HSR – Hypersensitivitätsreaktion HSV – Herpes simplex virus HPV – Humane Papillomviren IC50 – 50 % inhibitory concentration IE – internationale Einheiten IfSG – Infektionsschutzgesetz IRIS – immune reconstitution inflammatory syndrome (Immunrekonstitutionssyndrom)

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Grundlagen

ITP – Idiopathische thrombozytopenische Purpura ITT-Analyse – Intention to treat-Analyse KHK – Koronare Herzerkrankung KS – Kaposi-Sarkom LDH – Laktatdehydrogenase LDL – low-density lipoprotein LGV – Lymphogranuloma venereum LIP – lymphoide interstitielle Pneumonie LTNP – Long-Term-Non-Progressor MAC – Mycobacterium avium complex MHC – Major histocompatibility complex MDR – multi-drug resistant (Multi-Drug-Resistenz) MRT – Magnetresonanztomographie MSM – Men who have sex with men NASBA – Nukleinsäure-Sequenz-basierte Amplifikation NHL – Non-Hodgkin-Lymphom NK-Zellen – natural killer Zellen NNRTI – Nicht-nukleosidaler Reverse Transkriptase-Inhibitor NRTI – Nukleosidaler Reverse Transkriptase-Inhibitor OHL – Orale Haarleukoplakie OI – Opportunistische Infektionen PBMC – Periphere mononukleare Blutzellen PCP – Pneumocystis-Pneumonie PCR – Polymerase chain reaction PEL – Primary effusion lymphoma PEP – Postexpositionsprophylaxe PI – Proteaseinhibitor PML – Progressive multifokale Leukenzephalopathie PNP – Periphere Polyneuropathie PZNSL – primäres ZNS-Lymphom RNA – Ribonukleinsäure SD – sexuelle Dysfunktion SIV – simian immunodeficiency virus STD – sexually transmitted diseases STI – structured treatment interruption, strukturierte Therapiepause TAM – Thymidinanaloga-Mutationen TCR – T-Zell-Rezeptor TDM – therapeutisches Drug Monitoring TSH – Thyroidea-stimulating-hormone VL – Viruslast VZV – Varizella-Zoster-Virus ZNS – Zentrales Nervensystem ZVK – Zentraler Venenkatheter Abkürzungen der Medikamente siehe ART-Kapitel.

Die HIV-Epidemie

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Teil 1

Grundlagen

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Grundlagen

1. Einleitung
Jürgen Rockstroh Die erworbene Immunschwäche AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome) wurde erstmals 1981 als neue klinische Entität beschrieben. Die ersten Berichte gingen dabei auf eine ungewöhnliche Häufung bis dahin seltener Erkrankungen wie Kaposi-Sarkomen (KS) und Pneumocystis-Pneumonien (PCP) zurück. Obwohl diese Krankheitsbilder gelegentlich in verschiedenen Bevölkerungsgruppen vorkommen (so das KS bei älteren Männern aus dem Mittelmeerraum oder die PCP bei Leukämiepatienten nach intensiver Chemotherapie), war das Auftreten dieser Indikatorerkrankungen für einen Immundefekt bei bislang gesunden jungen Menschen noch nie beobachtet worden. Angesichts der anfangs betroffenen Patientengruppe, nämlich Männer, die Sex mit Männern haben, wurden die Erkrankung und ihre Betroffenen stark stigmatisiert. Nach dem man zunächst die Ursache in den spezifischen Lebensstilen der Erkrankten vermutet hatte, konnte schließlich 1983 das Humane Immunschwäche Virus (HIV) als auslösender Erreger von AIDS identifiziert werden. Bereits 1987 wurde mit AZT (Zidovudin, Retrovir ®) die erste antiretrovirale Substanz eingeführt. Wenngleich diese zwar als Monotherapie nur ungenügend in der Lage war, dauerhaft die HIV-Vermehrung zu unterdrücken, gelang es so zumindest, Symptome der HIV-Infektion kurzfristig zu verbessern und auch das Auftreten von AIDS zeitlich etwas zu verzögern. Was dann folgte, bleibt in der Medizin einmalig: innerhalb weniger Jahre nach der Entdeckung wurde aus einer unweigerlich tödlichen Erkrankung eine, die sich dauerhaft und effektiv behandeln ließ. Die rasche Einführung weiterer Medikamentenklassen und der so genannten hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART, ein Begriff, der in diesem Buch inzwischen durch ART ersetzt wurde), ermöglichte dauerhaft, die Virusvermehrung zu unterdrücken und so ein Fortschreiten der Erkrankung zu verhindern vorausgesetzt, die Medikamente wurden regelmäßig eingenommen und toleriert. Langzeittoxizitäten und Resistenzen bedingten die Suche und Identifizierung weiterer viel versprechender Substanzen mit anderem Wirkmechanismus oder günstigerem Resistenzprofil. Auch Einnahmebedingungen und Verträglichkeit wurden verbessert. So stehen im Jahr 2009 mehrere HIV-Therapien mit lediglich 13 Tabletten einmal täglich zur Verfügung. Dies alles sollte nicht darüber hinwegtäuschen, dass eine lebenslange medikamentöse Behandlung erhebliche Probleme bereiten wird - sowohl was Therapietreue als auch die nur bedingt erfassten Langzeittoxizitäten (bei bislang begrenzter Erfahrung über nur zehn Jahre) angeht. Eine Infektion mit HIV sollte weiter unbedingt vermieden werden. Daher müssen unsere Anstrengungen neben einer weiteren Verbesserung der ART und neuen Konzepten wie etwa der Eradikation vor allem der Prävention gelten, um eine weitere Ausbreitung zu verhindern.

Die HIV-Epidemie
1981 erschienen in Morbity and Mortality Weekly Report und später im New England Journal of Medicine die ersten drei klinischen Beschreibungen von AIDS,

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die sowohl eine Epidemie ambulant erworbener Pneumocystis-Pneumonien meist zusammen mit oralem Soor bei zuvor gesunden homosexuellen Männern wie auch chronisch ulzerierende perianale Herpesinfektionen umfassten (Gottlieb 1981a, Gottlieb 1981b, Masur 1981, Siegal 1981). Wenig später, im Juni 1982, wurde eine Notiz der Centers for Disease Control (CDC) über drei PCP-Fälle bei Hämophilen veröffentlicht (CDC 1982a). Im selben Jahr wurden auch noch ein klinischer Fall einer Kryptosporidiose bei einem Hämophilen aus Pennsylvania (Eyster 1982) und eine AIDS-Erkrankung eines Kleinkindes nach einer Bluttransfusion publiziert (CDC 1982b). Das Auftreten von AIDS bei Hämophilen löste eine Diskussion aus, ob AIDS möglicherweise eine virusbedingte Erkrankung sei (Marx 1982). Vor allem die Ähnlichkeit der Risikopopulationen für AIDS und für Hepatitis B ließ eine virale Genese von AIDS vermuten. Untersuchungen der AIDS-Patienten aus verschiedenen Risikokollektiven konnten rasch Gemeinsamkeiten aufzeigen: So waren bei allen Patienten, verglichen mit gesunden Kontrollpersonen, die CD4-positiven T-Lymphozyten erniedrigt. Dagegen lag ein relativer und absoluter Anstieg der CD8-positiven T-Lymphozyten und eine eingeschränkte, mitogen-induzierte Proliferationsfähigkeit der Lymphozyten vor (Gottlieb 1981, Masur 1981, Siegal 1981, Mildvan 1982, Stahl 1982). Schnell wurde deutlich, dass eine manifeste Erkrankung jedoch keine Bedingung für den Immundefekt war. Ein Defekt der zellulären Immunität, verbunden mit einer Lymphadenopathie, wurde bereits sehr früh bei ansonsten asymptomatischen Männern, die Sex mit Männern haben, beschrieben (Kornfeld 1982, Stahl 1982). Im Januar 1983 erschien eine Beschreibung zweier Hämophiler mit Lymphadenopathiesyndrom, die beide erhebliche Störungen der zellulären Immunität aufwiesen (Ragni 1983). Sie ließ vermuten, dass es sich bei der Lymphadenopathie und der Störung der zellulären Immunität um ein Vorstadium von AIDS handelte und dass eine Übertragung des AIDS-Erregers durch Blutprodukte wahrscheinlich war. Nachfolgend erschien eine Fülle von Arbeiten, die über Veränderungen der zellulären Immunität bei Hämophilen berichteten. Im Wesentlichen zeigte sich eine verminderte CD4/CD8-Ratio, die als Ergebnis einer relativen und/oder absoluten Verminderung CD4-T-Lymphozyten bei meist bereits erhöhten CD8-T-Lymphozyten angesehen wurde. Lediglich bei Patienten, die mit geringen Mengen an Faktor VIII behandelt werden mussten, oder aber deren Faktor VIII aus kleinen Donor-Pools bestanden, fanden sich regelrechte Lymphozytensubpopulationen (Luban 1983, Rasi 1984). Die immunologischen Befunde bei Hämophilen wurden zunächst kontrovers diskutiert. Zum Teil wurden sie mit der chronischen Antigenbelastung der Patienten durch die Faktor-VIII-Gabe erklärt. Andere Gruppen wiederum hielten diese Erklärung für unwahrscheinlich, da Hämophile bis zu dem Auftreten von AIDS kein erhöhtes Risiko für eine Infektion aufgewiesen hatten als andere Bevölkerungsgruppen (ausgenommen virale Infektionen, insbesondere Hepatitis B und Non-A-Non-B-Hepatitis über die Verabreichung von Blutprodukten). Insgesamt wurde zu diesem Zeitpunkt noch keine Veranlassung gesehen, das Konzept der Faktorenbehandlung bei Hämophilen infrage zu stellen (Anonymous 1983, Goldsmith 1983). Als mögliche alternative Erklärung für AIDS, vor allen Dingen innerhalb der Risikogruppe der Männer, die Sex mit Männern hatten, wurde die Koinfektion mit dem humanen Cytomegalovirus, Drogengebrauch, Inhalation

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Grundlagen

von Amylnitrat (Poppers) und Exposition zu fremden Eiweißen (Spermatozoa) diskutiert (Essex 1997). Im Jahr 1983 wurde von verschiedenen Forschergruppen die Vermutung geäußert, dass der mögliche Auslöser von AIDS eine Variante des T-lymphotropen Retrovirus (HTLV-I) sein könnte, das 1980 von Gallo und Kollegen entdeckt worden war (Essex 1983, Gallo 1983). Mehrere Argumente sprachen für diese Hypothese. So war HTLV-I zu diesem Zeitpunkt das einzige bekannte humane Virus mit dem Potential, CD4-T-Lymphozyten zu infizieren (Poiesz 1980). Hinzu kam, dass HTLV-I über dieselben Transmissionswege übertragen wurde wie der mögliche Erreger von AIDS, nämlich über sexuelle Kontakte, über Blut und perinatal (Essex 1982). Erste Versuche, ein Virus zu isolieren, das mit HTLV-I oder -II verwandt war, waren nur zum Teil erfolgreich. Obwohl kreuzreagierende Antikörper mit HTLVverwandten Genomsequenzen in einer kleinen Anzahl von AIDS-Patienten gefunden werden konnten, war die Reaktivität insgesamt doch sehr schwach und legte somit nur eine HTLV-Koinfektion nahe. Eher ließen diese Beobachtungen an die ätiologische Rolle eines weiter entfernten, schwach reaktiven Virus denken. In der Tat konnte dann wenig später durch die Isolation von HTLV-III, das später als humanes Immundefizienz-Virus Typ 1 (HIV-1) umbenannt wurde, der Erreger von AIDS identifiziert werden (Barre-Sinoussi 1983, Popovic 1984). Im Jahr 2008 wurde der französischen Forschergruppe um Luc Montagnier und Francoise BarréSinoussi für diese Arbeiten der Nobelpreis für Medizin verliehen.

Übertragungswege
HIV wird im Wesentlichen übertragen durch 1. ungeschützten sexuellen Kontakt mit einem infizierten Partner (insbesondere bei nachweisbarer HI-Viruslast) 2. gemeinsamen Gebrauch von Spritzenutensilien, meist unter Drogenabhängigen 3. im Rahmen der Übertragung von einer HIV-infizierten Mutter auf das Neugeborene (vor der Geburt, unter der Geburt oder durch Stillen) Alle anderen meist kasuistisch beschriebenen Infektionen sind ausgesprochen selten. Hierzu gehört die Übertragung im Rahmen von Transfusionen von Blut oder Blutprodukten in den Ländern, in denen Blutspenden nicht regelmäßig auf HIV untersucht werden. Absolute Raritäten sind Kontakt von infiziertem Blut mit offenen Wunden oder Schleimhäuten, oder auch eine HIV-Transmission über eine Bisswunde (Bartholomew 2008). Kürzlich wurden drei Fälle publiziert, in denen Mütter ihre Neugeborenen vermutlich durch vorgekaute Nahrung infizierten (Gaur 2008). Dies sind aber allesamt eher kasuistische Mitteilungen. Große Sammelstatistiken, insbesondere des CDC, die sich mit anderen möglichen Übertragungswegen beschäftigt haben, konnten klar und deutlich zeigen, dass das normale tägliche Miteinander, einschließlich Benutzung einer gemeinsamen Toilette oder Trinken aus demselben Glas, zu keiner Übertragung führt. Auch im Gesundheitswesen konnte in einer Sammelstatistik über Speichelkontakte, Kontakte zu Urin, oder aber infektiösem Blut in Kontakt zu Haut allesamt keine einzige Ansteckung festgestellt werden (Henderson 1990).

Übertragungswege

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Nachfolgend sollen die verschiedenen Übertragungswege kurz vorgestellt und hinsichtlich begünstigender Faktoren und Risiken besprochen werden. Sex Der wichtigste Infektionsweg für HIV bleibt der Sexualkontakt. Voraussetzung für die sexuelle Übertragung ist der direkte Kontakt mit infizierten Körpersekreten bzw. -flüssigkeiten. Hierbei finden sich die höchsten Viruskonzentrationen im Blut und in der Samenflüssigkeit. In einer Untersuchung zur heterosexuellen Transmission bei Partnerinnen HIV-positiver Hämophiler in Bonn konnte eine Serokonversionsrate für HIV von 10 % festgestellt werden (Rockstroh 1995). Dabei war das Risiko der sexuellen Transmission deutlich erhöht, wenn beim Partner eine fortgeschrittene Immundefizienz bzw. ein fortgeschrittenes klinisches Stadium der HIV-Infektion vorlag. Es sei an dieser Stelle explizit darauf hingewiesen, dass für die individuelle Risikoexposition eine Berechnung des Transmissionsrisikos nicht möglich ist, da dieses durch viele Begleitumstände mit bestimmt wird, wie Sexualpraktiken, andere sexuell übertragbare Erkrankungen, Hautläsionen, Beschneidung und Schleimhautverletzung. Das durchschnittliche Transmissionsrisko für unterschiedliche Sexualpraktiken ist in der Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1. Risikowahrscheinlichkeit für die HIV-Übertragung (modifiziert nach den Leitlinien der Deutsch-Österreichischen Aids-Gesellschaft siehe auch www.daignet.de)° Art des Kontaktes/Partners Ungeschützter rezeptiver Analverkehr mit bekannt HIV-positivem Partner Ungeschützter rezeptiver Analverkehr mit Partner von unbekanntem HIVSerostatus Ungeschützter insertiver Analverkehr mit Partner von unbekanntem HIVSerostatus Ungeschützter rezeptiver Vaginalverkehr Ungeschützter insertiver Vaginalverkehr Oraler Sex Infektionswahrscheinlichkeit je Kontakt 0,82 % (95 % KI 0,24 – 2,76) Range 0,1 – 7,5 %* 0,27 % (95 % KI 0,06 – 0,49)

0,06 % (95 % KI 0,02 – 0,19)

0,05 – 0,15 % 0,03 – 5,6 % keine Wahrscheinlichkeit bekannt, jedoch sind Einzelfälle, insbesondere bei Aufnahme von Sperma in den Mund, beschrieben (Lifson 1990)

Anmerkung: 95 % KI = Konfidenzintervall nach einer großen HIV-Serokonverterstudie (Vittinghoff 1999). *Schätzungen der Infektionswahrscheinlichkeit im Rahmen weiterer Studien – siehe auch Leitlinien zur HIV-Therapie, DMW 2009, 134:S16-S33

Die Abhängigkeit des Transmissionsrisiko von der vorliegenden Virusmenge hat wichtige epidemiologische Konsequenzen. Dort, wo Körperflüssigkeiten wie Blut und Sperma innerhalb von Tagen und Wochen mit vielen Personen ausgetauscht werden, besteht ein deutlich erhöhtes Risiko, Menschen zu begegnen, die erst seit kurzer Zeit infiziert und daher hoch infektiös sind. Ebenso erhöht ist die Wahrscheinlichkeit, innerhalb der wenigen Wochen zwischen der eigenen Neuinfektion und dem Auftreten von Antikörpern andere Menschen zu infizieren. Besonders infektiös ist dann wieder das Stadium, wenn ohne Kenntnis der Diagnose die Infektion fortschreitet und kurz vor Ausbruch von AIDS erneut hohe Viruslasten zu beobachten sind. Geschlechtskrankheiten und Entzündungen öffnen

die HIV über Sexualkontakte vermutlich nicht weitergeben und entsprechend auch ungeschützt Sex haben dürfen (Vernazza 2008). Mutter-Kind-Übertragung Ohne jede Maßnahme werden bis zu 40 % der Kinder HIV-1-positiver Mütter mit HIV-1 infiziert. findet sich ungebrochen eine weitere Zunahme der HIV-Transmissionen. ist das Risiko hoch. Diese Meinung wird jedoch nicht von allen im HIV-Bereich Tätigen geteilt. Aufgrund der meist recht großen Blutmenge. dass die Erfolge in Westeuropa zu einer liberalen Handhabung und Bereitstellung solcher Präventionsprogramme in Osteuropa führen werden. deren Viruslast unter ART unter Nachweisgrenze ist und die seit mindestens sechs Monaten antiretroviral behandelt werden. wo Drogengebrauch als kriminelle Tat verfolgt wird und keine sauberen Spritzbestecke zur Verfügung gestellt werden. bei dem HIV trotz nicht nachweisbarer Viruslast unter ART übertragen worden war (siehe auch ARTKapitel Prävention). In osteuropäischen Ländern.und Schleimhautbarrieren und steigern so das Risiko einer HIV-Infektion. Der wichtigste Risikofaktor ist die Viruslast zum Zeitpunkt der Geburt.28 Grundlagen physiologische Haut. Es bleibt zu hoffen. Prophylaxe der Schwangeren. Seit 1995 konnte in Deutschland bei Schwangeren mit bekannter HIV-1Infektion die Mutter-Kind-Transmissionsrate auf 1 bis 2 % reduziert werden. einer elektiven Sectio vor Beginn der Wehen. Ziel der EKAF-Empfehlung ist es. hat sich jüngst eine zum Teil sehr kontroverse Diskussion über die Möglichkeit ungeschützter Sexualkontakte ergeben. Weil die Viruslast offensichtlich entscheidend für die Infektiosität einer HIVinfizierten Person ist. Durch die Aspiration zur Überprüfung der Nadellage wird Blut in die Spritze eingebracht und stellt so das Reservoir für eine Übertragung dar. die intravenös drogenabhängig sind. Menschen mit und ohne HIV-Infektion Ängste zu nehmen und dadurch ein weitgehend normales Sexualleben zu ermöglichen. der antiretroviralen Postexpositionsprophylaxe des Neugeborenen und Stillverzicht. die Behandlung konsequent und zuverlässig durchführen und sich regelmäßig in ärztliche Kontrolle begeben sowie keine Infektionen mit anderen sexuell übertragbaren Erregern aufweisen. Methadon-Substitution und durch viele andere präventive Maßnahmen sowie soziale Programme hat sich die HIV-Transmissionsrate in Westeuropa erfreulicherweise dramatisch reduziert. Aufstellen von Spritzenautomaten. So hat die Eidgenössische Kommission für AIDS-Fragen (EKAF) vorgeschlagen. als Personen zu betrachten. Diese niedrige Übertragungsrate wurde erreicht durch die Kombination einer antiretroviralen Behandlung bzw. Jüngst sorgte ein Fall aus Frankfurt für Aufsehen (Stürmer 2008). Mit Einführung der Nadelaustauschprogramme. Dies gilt insbesondere in den Endemiegebieten mit hoher Prävalenz anderer Geschlechtskrankheiten. HIVinfizierte Personen. die übertragen wird. . So sind vor allem genitale Herpesinfektionen ein möglicher Kofaktor für die Verbreitung von HIV in Endemiegebieten (Mahiane 2009). Spritzentausch Die gemeinsame Nutzung von Spritzen und Kanülen ist der wichtigste Übertragungsweg für HIV bei Menschen.

Leitsymptome sind Lymphknotenschwellung. ein makulopapulöses Exanthem und Myalgien (siehe auch das Kapitel Akute HIVInfektion). sich nach einer Nadelstichverletzung mit HIV-infiziertem Material zu infizieren. Seit 1985 werden alle Blutspenden auf Antikörper gegen HIV-1 getestet. Zahnärzten und Medizinstudenten untersucht (CDC 1993a). bei der Blutentnahme . um auch Spender zu identifizieren.ist in der Abbildung 1 dargestellt. Kurze Zeit nach der Erstinfektion wird bei einigen Patienten ein so genanntes akutes retrovirales Syndrom beobachtet. sind zu dem gleichen Ergebnis gekommen. Insekten Alle Studien. die in Afrika mit hoher AIDS-Prävalenz und großen Insektenpopulationen. Der natürliche Verlauf der HIV-Infektion Der natürliche Verlauf . sowie Einwanderer aus Hochendemiegebieten von einer Blutspende ausgeschlossen. doch war keiner von seinem Behandler infiziert worden. aber dennoch nicht vollständig eliminiertes Infektionsrisiko. Weiterhin werden Menschen mit so genanntem Risikoverhalten.Der natürliche Verlauf der HIV-Infektion 29 Zu Details siehe das Kapitel HIV und Schwangerschaft sowie die DeutschÖsterreichische Empfehlungen zur HIV-Therapie in der Schwangerschaft bei HIVexponierten Neugeborenen (DMW 2009. liegt insgesamt bei 0. ist hingegen als sehr gering einzustufen. Die Symptome sind dabei unspezifisch und variabel. Blut Die Übertragung von HIV über Blut und Blutprodukte bleibt weltweit ein zwar immer geringer werdendes. Dabei ist das Risiko bei einer Hohlnadel – z.deutlich höher als bei einer chirurgischen Nadel.B. Dies gilt auch für Studien. Fieber. Seit einigen Jahren werden jetzt auch Sammel-PCR durchgeführt. 1993 wurden 19. seit 1989 auch auf HIV-2. 134: S 40-S 54).3 %. Eine Periode von . Wichtig ist es. Zur Postexpositionsprophylaxe siehe das entsprechende Kapitel in diesem Buch.B. Zwar waren 92 Patienten HIV-positiv. Die Gefahr. wie z.also ohne antiretrovirale Therapie . In Deutschland gelten Blut und Blutprodukte als sicher. so dass die HIVDiagnose kaum ohne einen konkreten Verdacht gestellt wird. Beruflich erworbene HIV-Infektion Das Risiko. Mücken. Nicht taugliche Übertragungswege Im Allgemeinen ist HIV durch Alltagskontakte zwischen Familienangehörigen unwahrscheinlich. das selten länger als vier Wochen andauert. die in der Serokonversion sind und bei denen der HIVELISA noch nicht positiv ist. durchgeführt worden sind (Castro 1988). Blut-Blut-Kontakte zu vermeiden. die von HIV-infiziertem Medizinpersonal selber ausgeht. also aktiv drogenabhängige oder promiskuitive Männer und Frauen. Im Falle von Kanülenbenutzung sollten die Kanülen direkt in den Abwurfbehälter gelangen und nicht in die Plastikspritze zurückgesteckt werden. die eine mögliche Übertragung von HIV durch Insekten untersucht haben. Daher sollten keine Rasierklingen oder Zahnbürsten gemeinsam benutzt werden. nämlich dass dies nicht möglich ist.036 Patienten von 57 HIV-infizierten Ärzten.

Sie führen ohne hochaktive antiretrovirale Therapie nach individuell unterschiedlich langer Zeit schließlich zum Tod. Dieser Wert wird als viraler Setpoint bezeichnet. Diese sinken meist schon deutlich während der akuten Infektion. Je höher der virale Setpoint ist. sinkt zeitgleich mit dem Auftreten von HIV-Antikörpern meist auf weniger als 1 % des initialen Wertes ab und bleibt dann zunächst relativ stabil. die zwei Jahre nach Serokonversion eine Viruslast von mehr als 100. Seine Höhe bestimmt entscheidend die Geschwindigkeit der Krankheitsprogression. Hier sind insbesondere oraler Soor. bereits eine manifeste AIDS-Erkrankung entwickelt (O’Brien 1996).000 Viruskopien aufweisen. haben mehr als 80 % der Patienten. die orale Haarleukoplakie und der Herpes Zoster zu erwähnen. Abbildung 1: Der natürliche Verlauf der HIV-Infektion Noch später treten AIDS-definierende Erkrankungen auf . zu bewegen.30 Grundlagen mehreren Jahren folgt. Die HI-Viruslast. welche differentialdiagnostisch immer an eine HIV-Infektion denken lassen sollten. jedoch ursächlich auf die HIV-Infektion zurückzuführen und weisen auf eine Störung der zellulären Immunabwehr hin. Während Patienten mit weniger als 1. die nach der CDCKlassifikation (siehe Tabelle 2) der klinischen Kategorie B zugeordnet werden. Diese Erkrankungen sind zwar nicht AIDS-definierend.000 HIV-RNA-Kopien/ml auch nach 12 Jahren so gut wie gar nicht an AIDS erkrankt sind. in denen die meisten Patienten klinisch asymptomatisch sind. um sich dann nach einigen Monaten zunächst wieder oberhalb der Normwerte.im Median 8 bis 10 Jahre nach der Erstinfektion. Danach können Beschwerden oder Erkrankungen auftreten. die kurz nach der Primärinfektion extrem hohe Werte erreicht. desto schneller kommt es zu einem Abfall der CD4Zellen. Die Normwerte sind je nach Labor unterschiedlich und liegen für Erwachsene meist etwa „absolut“ bei 435 – . allerdings selten wieder auf die Werte vor Infektion.

immunoblastisches Lymphom. bakteriell rezidivierend (> 2 innerhalb eines Jahres) Progressive multifokale Leukoenzephalopathie Salmonellen-Septikämie. disseminiert oder extrapulmonal Kryptokokkose. disseminiert oder extrapulmonal Mycobacterium. chronisch. Lymphknoten) CMV-Retinitis (mit Visusverlust) Enzephalopathie. > 1 Monat bestehend Kaposi-Sarkom Kokzidioidomykose. besonders bei Komplikationen eines Tuben.5 Grad oder eine > 1 Monat bestehende Diarrhoe Listeriose Orale Haarleukoplakie (OHL) Oropharyngeale Candidose Vulvovaginale Candidose. Burkitt Lymphom. > 1 Monat bestehend Lymphom. die entweder chronisch (> 1 Monat) oder nur schlecht therapierbar ist Zervikale Dysplasien oder Carcinoma in situ Periphere Neuropathie § § § § § § § § § § § § § § § § § § § § § § § § § § § § .Der natürliche Verlauf der HIV-Infektion 31 1600/µl bzw. primär zerebral Mycobacterium avium complex oder M. HIV-bedingt Herpes simplex-Infektionen: chronische Ulzera (> 1 Monat bestehend. symptomatische (primäre) HIV-Infektion Persistierende generalisierte Lymphadenopathie (LAS) Kategorie C AIDS-definierende Erkrankungen § § § § § § Candidose von Bronchien. intestinal. kansasii. „relativ“ bei 31 – 60 % der Lymphozyten. invasiv Kategorie B Krankheitssymptome oder Erkrankungen. zerebral Wasting-Syndrom Zervixkarzinom. Für Kinder gelten andere Normwerte (siehe Kapitel Pädiatrie). da unter bestimmten Tabelle 2. dennoch aber der HIV-Infektion ursächlich zuzuordnen sind oder auf eine Störung der zellulären Immunabwehr hinweisen. rezidivierend Tuberkulose Toxoplasmose. Trachea oder Lungen Candidose. Hierzu zählen: § § Bazilläre Angiomatose Entzündungen des kleinen Beckens. extrapulmonal Kryptosporidiose. Milz. Ab einer CD4-Zellzahl von unter 200/µl muss dann mit zunehmender Zeit vermehrt mit dem Auftreten AIDS-definierender Erkrankungen gerechnet werden. Klinische Kategorien der CDC-Klassifikation Kategorie A Asymptomatische HIV-Infektion § § Akute. intestinal. andere oder nicht identifizierte Spezies disseminiert oder extrapulmonal Pneumocystis-Pneumonie Pneumonien. ösophageal CMV-Infektionen (außer Leber. die nicht in die Kategorie C fallen. Pneumonie. disseminiert oder extrapulmonal Isosporiasis. chronisch. Im weiteren Verlauf kommt es dann zu einem allmählichen Abfall der CD4-Zellen. Zu Abschätzung des Grades der Immundefizienz sollte dabei sollte immer auch der relative Anteil der CD4-Zellen mit berücksichtig werden. Ösophagitis Histoplasmose. oder Bronchitis.oder Ovarialabszesses Herpes zoster bei Befall mehrerer Dermatome oder nach Rezidiven in einem Dermatom Idiopathische thrombozytopene Purpura Konstitutionelle Symptome wie Fieber über 38.

Hierzu sei auf das Kapitel Grundlagen verwiesen. dass es sich bei der messbaren Virusaktivität um ein Gleichgewicht zwischen entstehenden und abgetöteten Viren handelt. Hinzu kommen auch viruseigene Faktoren. zum Beispiel nach Splenektomie. Neben der CD4-Zellzahl und der Höhe der Viruslast ist aber auch das Alter des Patienten ein wichtiger Risikofaktor an AIDS zu erkranken (Abbildung 2). unter myelosuppressiver Interferontherapie) niedrige absolute Helferzellen im Rahmen der Leuko. Zwischen der ersten AIDS-Komplikation und dem Tod vergingen in der „präHAART-Ära“ in der Regel zwischen zwei und vier Jahre.000 Kopien/ml ein fast doppelt so hohes AIDS-Risiko wie ein 25-jähriger Patient. obwohl prozentual noch ein guter Immunstatus vorliegt. Die Höhe der Viruslast bzw. sich vorzustellen. Je nach Geschwindigkeit des CD4-Zell-Abfalls unterscheidet man (nach Stein 1997) Patienten mit einem hohem Risiko der Krankheitsprogression (Abfall über 100/µl innerhalb von 6 Monaten). . Mit Erreichen der maximalen Suppression der HIV-RNA kommt es in aller Regel auch zu einer Erholung der CD4-Zellzahlen und zu einer fast normalen Lebenserwartung. So hat ein 55-jähriger Patient bei 50 CD4-Zellen/µl und einer HIV-RNA von 300.32 Grundlagen Umständen (z. HLA-Besatz und weiteren. 200 CD4-Zellen/µl entsprechen dabei etwa 15 % CD4-positiver Lymphozyten. Patienten mit moderatem Risiko (Abfall 20-50/µl pro Jahr) und niedrigem Risiko (Abfall unter 20/µl pro Jahr). die mit für die Progression entscheidend sein dürften. Während das AIDSRisiko insgesamt unterhalb 200 CD4-Zellen/µl deutlich ansteigt. Wichtig ist es.und Lymphopenie beobachtet werden.B. Ohne Therapie der Erkrankung sterben vermutlich mehr als 90 % aller HIV-Patienten an AIDS. So treten opportunistische Infektionen häufig bei deutlich niedrigeren CD4-Zellzahlen auf als AIDS-assoziierte Malignome (Schwartländer 1992). bestehen erhebliche Unterschiede zwischen den einzelnen AIDS-definierenden Erkrankungen (siehe auch Kapitel AIDS). Umgekehrt kann die absolute Zahl auch falsch hohe Werte suggerieren. wie Chemokinrezeptormutationen. zum Teil noch nicht identifizierten Faktoren. Mit der Verfügbarkeit der ART lässt sich heute jedoch ein Voranschreiten der Erkrankung hin zum Stadium AIDS verhindern. des viralen Setpoints wird bestimmt durch eine Reihe von wirtsspezifischen Faktoren.

Klinik siehe Tabelle 2. wo der Begriff AIDS nur angewendet wird. Grundsätzlich gilt. Tabelle 3: Einteilung der HIV-Erkrankung nach der CDC-Klassifikation von 1993 Klinik / CD4-Zellen > 500/µl 200 – 499/µl < 200/µl asymptomatisch oder akute HIVKrankheit A1 A2 A3 Symptomatisch aber nicht A oder C B1 B2 B3 AIDSErkrankungen* C1 C2 C3 *zu den AIDS-Erkrankungen bzw. wird in den USA auch ein Abfall der CD4-Zellen auf unter 200/µl als AIDS gewertet. Wenn derselbe Patient nach erfolgreicher Fluconazol-Therapie und Einleitung der ART erneut eine CD4-Zellzahl von 550/µl aufweist. Über die aktuelle Situation sagt sie allerdings nichts aus. wenn eine AIDS-definierende Erkrankung aufgetreten ist. Anders als in Europa. erste Orientierung zum (bislang schlechtesten) Zustand eines HIV-Patienten. Alte Staging- . so bleibt die Kategorie B2 bestehen. aber keine Rückstufung möglich ist. die als Kriterien sowohl die CD4-Zellzahl als auch die Klinik des individuellen Patienten verwendet (siehe Tabelle 3). dass ein Patient bei Progression der Erkrankung neu klassifiziert wird. Ein Beispiel: So erhält ein zuvor asymptomatischer Patient mit 530 CD4-Zellen/µl (Kategorie A1) bei einem oralen Soor und einem Abfall der CD4-Zellen auf 320/µl die Kategorie B2.Stadieneinteilung der HIV-Infektion 33 Stadieneinteilung der HIV-Infektion Zur Stadieneinteilung wird die CDC-Klassifikation von 1993 benutzt. Für beide Kriterien gibt es jeweils drei Stadien. Die CDCKlassifikation ermöglicht so eine rasche.

000 32. Jeder 5.3 % 0.34 Grundlagen Systeme wie Walter-Reed oder die Frankfurter Klassifikation werden nicht mehr verwendet. 2.000 800.600.000 100.000 11. Drogengebraucher/-innen.000 75. In Subsahara/Afrika infizieren sich die meisten Menschen durch heterosexuellen Geschlechtsverkehr.6 % Neuinfektione n in 2007 1.5 % 1.000 21. das nicht betroffen ist. Meist erkranken zunächst Personen aus so genannten Hochrisikogruppen (i.000.4 % 0.3 % 0.9 % 0.600.000 340. Laut UNAIDS lebten Ende 2007 weltweit 33 Millionen Menschen mit HIV/AIDS. Todesfall in Afrika ist inzwischen auf HIV/AIDS zurückzuführen.000 35.0 % 0. In den meisten Industrienationen ist homosexueller Geschlechtsverkehr der häufigste Übertragungsmodus.000 25.000 Jährliche Todesfälle durch AIDS in 2007 1.200 58.0 % 0. Die Lebenserwartung ist in einigen afrikanischen Staaten um über 20 Jahre gesunken.000 14.000 1. die Sex mit Männern haben).000 . Menschen in der Prostitution und Männer.500. Weit über 10 Millionen Kinder wurden bereits zu Waisen.und Zentraleuropa Nordamerika 22. Die Prävalenzen in verschiedenen Ländern und die Auswirkungen der Epidemie auf Gesellschaften unterscheiden sich somit deutlich. ist AIDS in Subsahara/Afrika zur häufigsten Todesursache überhaupt geworden.000 17.700.v.000 12.unaids.000 760.000 46. Demokratische Republik Kongo) gefunden (Zhu 1998).000 4.000 55. Tabelle 4: Die AIDS-Epidemie nach Daten von UNAIDS. Die älteste HIV-positive Probe eines Menschen stammt aus dem Jahr 1959 und wurde in Kinshasa (Zaire.und Südostasien Ostasien Ozeanien Lateinamerika Karibik Osteuropa und Zentralasien West.000 1.000 380. April 2008 (www. wobei sich anschließend auch andere Personengruppen durch ungeschützten Sex anstecken.600. Während HIV/AIDS in den Industriestaaten Westeuropas ein eher marginales Gesundheitsproblem darstellt.000 270. als in Westafrika das Simian Immunodeficiency Virus (SIV) vom Schimpansen auf den Menschen übertrat (Worobey 2008).000 HIV-Prävalenz unter Erwachsenen in 2007 5.3 % 0.000 150. Epidemiologie Das HI-Virus ist wahrscheinlich in den 20–30er Jahren des vergangenen Jahrhunderts entstanden.000 31. Nach der Erstbeschreibung von AIDS 1981 gibt es inzwischen kein Land mehr. in den Ländern der ehemaligen Sowjetunion sind dies intravenöser Drogengebrauch und Austausch von Spritzen.300.000 92.0 Millionen Menschen starben an AIDS (siehe Tabelle 4).000 1.1 % 0.000 230.000 1. Die Wirtschaft der hauptbetroffenen Staaten erlitt und erleidet massive Einbrüche.org) HIV-infizierte Erwachsene und Kinder Subsahara-Afrika Naher Osten und Nordafrika Süd.

HIVeurope2007.Zusammenfassung Gesamt 33. die sich auch jetzt. 200 Infektionen (unterer-oberer Schätzwert) ca. die Sex mit Männern haben Personen. Die größte Ausbreitungsgeschwindigkeit zeigt sich derzeit in den Ländern der ehemaligen Sowjetunion. 38.7 Millionen Neuinfektionen pro Jahr ungebrochen weiter verbreitet. Insbesondere die hohen Neuinfektionsraten in Osteuropa und Asien deuten auf die vielfachen Herausforderungen im Bereich der Prävention hin. 11. 63.300) ca.500 Zusammenfassung Erste serologische Hinweise auf HIV-Antikörper finden sich in alten Seren aus Zaire von 1959.700 Frauen. 8.700 (8. 10. siehe dazu die folgende Tabelle 5.400) ca. sondern auch um durch entsprechende Behandlung und Aufklärung die Neuinfektionszahlen zu reduzieren. die von ihrer HIV-Infektion noch nichts wissen.900 – 12.eu) werden.100) ca. bleiben auch in der Diagnosestellung erhebliche Herausforderungen. mit 2. Lettland.800 (49.700 (37.000 0.300 (6. die sich über heterosexuelle Kontakte infiziert haben Personen aus sog. 1983 folgte die Entdeckung von HIV als Ursache von AIDS. dass HIV bereits um diese Zeit in Zentralafrika zirkulierte. 600 ca.000) ca. aus Uganda von 1972 und aus Malawi von 1974 . 200 ca. die Ende 2008 mit HIV/AIDS leben Männer Frauen Kinder darunter Menschen. Seitdem ist es zu einer weltweiten Epidemie gekommen. Drogengebraucher Hämophile und Bluttransfusionsempfänger Mutter-Kind-Transmission ca.800 – 8.8 % 2. Wenngleich die Erfolge der antiretroviralen Behandlung der HIV-Infektion an eine fast normale Lebenserwartung von HIV-infizierten Menschen glauben lassen.000 – 67. nicht nur um Patienten rechtzeitig antiretroviral behandeln zu können.Beweise.200 – 9.v.300) ca.500 – 54. Russland und der Ukraine sowie in Süd.500 (60. vor allem in Estland. 7. Die ersten AIDS-Fälle sind dann 1981 in den USA beschrieben worden.100 – 40. die es aktuell und in der nahen Zukunft zu meistern gilt. so bleibt doch das Wissen um den natürlichen Verlauf der HIV-Infektion substantiell und zwar nicht nur. Diese werden in Europa momentan gemeinsam angegangen (www.400 – 8. . Angesichts von einem Anteil von 50 % aller infizierten Menschen in Europa. In Deutschland lebten Ende 2008 laut Robert-Koch-Institut 63.500) ca.000 35 2.000) ca.100.und Südostasien.200 (7.200. um den richtigen Zeitpunkt für den Beginn einer ART zu bestimmen.500 Menschen mit HIV/AIDS.700 (10. darunter 11. 22 Millionen HIV-infizierter Menschen leben. wo ca. fast 30 Jahre später. Tabelle 5: Epidemiologische Eckdaten zu HIV/AIDS in Deutschland (modifiziert nach rki.500. Hochprävalenzregionen i. die mit AIDS leben Verteilung nach Infektionsrisiko Männer. sondern um auch bei Menschen mit ersten Symptomen der HIVErkrankung die Diagnose vor Ausbruch von AIDS zu stellen. 51.000 Am schwersten betroffen sind die Regionen Subsahara/Afrika.de) Population Menschen. 8.

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oder plasma in eine Kavität gegeben. an die Virusantigen . Kassutto 2005). Generation weisen simultan sowohl HIV-spezifische Antikörper als auch das HIV-1-Antigen p24 nach (Brust 2000. Folge ist ein Farbumschlag. um den Patienten den Zugang zur Therapie zu ermöglichen. Zugelassene Suchtests erfassen alle bekannten HIV-Typen (HIV-1 und -2). Moderne Testsysteme sind weitgehend automatisiert. Die rasche Diagnose der HIV-Infektion ist auch wichtig. binden diese an das gekoppelte Antigen. Ausgehend von diesem "Prototyp" haben einige Weiterentwicklungen die Leistungsfähigkeit und Effizienz des Suchtests verbessert (Perry 2008).Grundlagen der HIV-Diagnostik 37 2. So muss gemäß den neuen Mutterschaftsrichtlinien inzwischen jeder Schwangeren ein HIV-Test angeboten werden. erreichen ein sehr hohes Maß an Standardisierung und erlauben ein Ergebnis in deutlich weniger als einer Stunde. das vom Enzym am Zweitantikörper umgesetzt wird. Dessen zentrales Element ist eine Kunststoffplatte mit 96 Vertiefungen (Mikrotiterplatte). An der Oberfläche der einzelnen Kavitäten befinden sich gekoppelte HIV-Antigene bzw. Trotz flächendeckender Testangebote wird die HIV-Infektion dennoch weiterhin oft erst in einem späten Stadium erkannt und diagnostiziert. Bei etwa einem Drittel der HIV-Patienten besteht zum Zeitpunkt der Erstdiagnose bereits ein schwerer Immundefekt mit einer CD4-Zellzahl von unter 200/µl.und Organspendewesen eine große Rolle zur Gewährleistung der Infektionssicherheit. die als Reaktionsgefäße (Kavitäten) dienen. um weitere Infektionen vermeiden zu können. Es wird ein Enzym-markierter zweiter Antikörper hinzugefügt. Diese „Combotests“ bzw. HIV-Tests spielen darüber hinaus im Blut. Das technische Grundprinzip ist bei allen gleich und beruht auf der Antigen-Antikörper-Bindung: "Prototyp" ist ein ELISA (Enzyme Linked Immunosorbent Assay). Sickinger 2004. Bei der Hälfte dieser spät diagnostizierten Infektionen wird gleichzeitig eine AIDS-Erkrankung festgestellt (RKI 2007). Grundlagen der HIV-Diagnostik Die Labordiagnose der HIV-Infektion basiert primär auf einem Suchtest (Screening-Test). der humane Antikörper erkennt und bindet. dessen Ergebnis im reaktiven Fall mit einem alternativen Testformat (Bestätigungstest) verifiziert werden muss (Stufendiagnostik). Als Suchtest sollte aufgrund seiner vergleichsweise hohen Sensitivität ein kombinierter Test eingesetzt werden. HIV-Gruppen und HIV-Subtypen. Der HIV-Test Christian Noah Eine frühzeitige Diagnose der HIV-Infektion ist entscheidend. Schließlich erfolgt die Zugabe eines Substrats. das HIV-Antikörper enthält. HIV-Antikörper. HIV-Tests der 4. desto mehr Antikörper sind in der Probe enthalten. Skidmore 2009). Die optische Dichte korreliert dabei mit der HIV-Antikörper-Konzentration in der Patientenprobe: je höher die Farbintensität. Zahlreiche kommerzielle Suchtest-Systeme sind verfügbar. Wird Patientenserum. der photometrisch gemessen wird. Weber 2002. Eine "seronegative" HIV-Infektion ist eine absolute Rarität und in der Praxis zu vernachlässigen (Connick 2005. Bei diesen Systemen besteht die Festphase aus Mikropartikeln.

p55 Dabei steht "p" für Protein. wenn Antikörper gegen mindestens 2 env-Proteine nachweisbar sind. p66/p68 • Kernproteine (gag): p17/p18. Schwangerschaft. dass im Durchschnitt eine von 200 HIV-negativen Proben ein falsch-reaktives Testergebnis aufweisen darf. Die einzelnen HIV-Proteine werden drei funktionellen Gruppen zugeordnet: • Hüllproteine (env): gp41. wenn mindestens zwei bis drei Banden sichtbar sind. Der Teststreifen wird mit dem Patientenserum oder -plasma inkubiert. pol.38 Grundlagen und -antikörper gekoppelt sind. Hinsichtlich der Antikörperspezifitäten sind die Kriterien für ein positives Ergebnis jedoch international nicht einheitlich definiert.5 % gefordert. Die Antikörperbildung nach Infektion folgt einer bestimmten Kinetik: Während Antikörper gegen p24 und gp120 früh nachweisbar sind. Dieser AntigenAntikörper-Komplex wird analog zum ELISA (siehe oben) mittels Enzymmarkiertem Antikörper und einem entsprechenden Substrat auf dem Teststreifen sichtbar gemacht.und env-Bande gefordert. Werte unter 1 werden als negativ. Zur Bestätigung eines reaktiven Suchtest-Ergebnisses wird am häufigsten eine Westernblot-(Immunoblot-)Analyse durchgeführt. liegt ein positives Testergebnis vor. steht beim Bestätigungstest eine hohe Spezifität im Vordergrund. um zu dokumentieren. dass in bestimmten Patientengruppen (Schwangere. p39/p40. Werte darüber als reaktiv beurteilt. Für die in Deutschland zugelassenen HIVSuchtests wird eine Spezifität von mindestens 99. Während beim HIV-Suchtest eine maximale Sensitivität oberste Priorität hat (es soll möglichst keine Infektion übersehen werden). "gp" für Glykoprotein. Dialyse-Patienten) vermehrt falschreaktive Suchtestergebnisse auftreten können. Die US-Zulassungsbehörde FDA verlangt eine p24-. der aus dem Quotienten des Messwertes der Patientenprobe und der Negativkontrolle berechnet wird (Sample/Control. Ein Westernblot wird als sicher positiv bewertet. p51/p52. dass dieses Ergebnis mit Hilfe eines zweiten Testformats bestätigt werden muss. tritt die p31-Bande in der Regel erst später im Infektionsverlauf auf (Fiebig 2003). p24/p25. Impfungen. Entsprechend der vorliegenden Antikörperspezifitäten tritt ein korrespondierendes Bandenspektrum auf dem Teststreifen auf. . Falsch-reaktive Ergebnisse werden zum Beispiel durch eine Stimulierung des Immunsystems verursacht (Virus-Infektionen. Es sollte stets von einem "reaktiven" und nicht von einem "positiven" Ergebnis gesprochen werden. die dann als Teststreifen verwendet wird. Die nachfolgende Zahl bezeichnet jeweils das Molekulargewicht. gp160. wenn Antikörper gegen ein env-Protein und zusätzlich gegen ein gag-Protein oder/und ein polProtein detektiert werden. Dies bedingt. Autoimmunerkrankungen). so binden diese an das Antigen. Entsprechend wird die Methode als "Microparticle Enzyme Immunoassay" (MEIA) bezeichnet. S/Co). Der Messwert ist in der Regel ein dimensionsfreier Index. Gemäß WHO-Kriterien ist ein Westernblot als positiv zu bewerten. Sind HIVspezifische Antikörper vorhanden. die auf der DIN 58 969 Teil 41 („Serodiagnostik von Infektionskrankheiten – Immunoblot“) basieren. Das bedeutet. Nach den Richtlinien des amerikanischen Roten Kreuzes wird jeweils eine gag-. Nach den deutschen Richtlinien. gp120 • Polymerase-Proteine (pol): p31/p34. Dafür werden Virusproteine (Antigene) entsprechend ihrem Molekulargewicht elektrophoretisch aufgetrennt und auf eine Membran übertragen.

Im Rahmen der primären HIV-Diagnostik ist die HIV-PCR allerdings nur speziellen Fragestellungen wie dem Verdacht auf akute Infektion oder vertikale Transmission (siehe unten) vorbehalten. Jeder positive Erstbefund muss durch eine Zweitprobe bestätigt werden. Wenn der Verdacht auf eine HIV-Infektion bestand. Das Ergebnis liegt bereits nach 15 bis 30 Minuten vor. so muss dieses Ergebnis ebenfalls durch einen HIV-2-spezifischen Westernblot bestätigt werden. einfach und ohne apparativen Aufwand durchführen.oder Kapillarblut (aus der Fingerbeere oder dem Ohrläppchen).h. ein reaktives Ergebnis muss mit Hilfe eines Westernblots bestätigt werden. Risikokontakt mit HIV-infizierter Person). Am häufigsten liegen dem Schnelltest immunchromatographische Verfahren . durch weitere Tests wie der PCR (siehe unten) abgeklärt werden. dass die kommerziell verfügbaren Testsysteme von den Herstellern nicht für die Primärdiagnostik validiert wurden. kann dafür auch das Ergebnis der Viruslast (siehe "HIV-Monitoring") verwendet werden. Der quantitative Nachweis der HIVRNA („Viruslastbestimmung“) zählt zu den wesentlichen Bestandteilen des Monitorings einer HIV-Infektion (Berger 2002. Binden Antikörper an das HIV-2-Peptid. wäre die Durchführung einer HIV-PCR sinnvoll. Als Untersuchungsmaterial eignen sich neben Plasma und Serum auch Voll. d. Zur Bestätigung eines reaktiven Suchtestergebnisses ist alternativ zum Westernblot auch eines Immunfluoreszenztest (IFT) möglich. um das weitere Vorgehen zu besprechen. Sie lassen sich schnell.oder gp120/160-Bande. Diese ist auch zu empfehlen. nicht ausgeschlossen werden. Im Unterschied zu einem Suchtest der 4. der auch Antikörper gegen HIV-2 erfasst. Idealerweise wird vom Labor ein Westernblot verwendet.negativer Bestätigungstest" kann eine akute HIV-Infektion. In der Regel wird hierfür ein synthetisches HIV-2-Peptid eingesetzt. HIV-Schnelltests HIV-Schnelltests entsprechen funktionell einem Suchtest. Zu berücksichtigen ist auch. das p24-Antigen aber schon nachweisbar ist. Ein schwach ausgeprägtes Bandenspektrum kann in jedem Fall auf die Frühphase einer HIV-Infektion hinweisen und sollte ggf. Ein erneuter serologischer Test ist dann verzichtbar. So würde beispielsweise ein Westernblot mit einer gp120.und einer p24-Bande nach WHO-Kriterien als grenzwertig. Für den generellen Ausschluss einer HIVÜbertragung ist die HIV-PCR nur bedingt geeignet. um eine Verwechslung auszuschliessen.Grundlagen der HIV-Diagnostik 39 eine p34 sowie eine gp41. Bei einigen Tests kann auch Urin oder orales Transsudat (nicht Speichel) eingesetzt werden. Dabei sollte mit dem Labor Rücksprache gehalten werden. so dass keine Zentrifuge benötigt wird. Ein solches Ergebnis sollte nach 2-3 Wochen kontrolliert werden. der aber weniger gebräuchlich ist. Besteht der Verdacht auf eine akute Infektion (akutes retrovirales Syndrom. die virale RNA nachweisen. Generation wird im Bestätigungstest das p24-Antigen nicht erfasst. Neben den serologischen Testsystemen stehen auch Methoden wie die HIV-PCR zur Verfügung. Wittek 2007). nach deutschen Kriterien dagegen als positiv gewertet werden. sie kann den serologischen HIV-Test nicht ersetzen. wenn der Suchtest bei negativem Bestätigungstest hochpositiv ausfällt. bei der noch keine HIVspezifischen Antikörper gebildet wurden. Bei der Konstellation "reaktiver Suchtest .

Immunofiltration) verwendet (Giles 1999. da noch keine HIV-Antikörper gebildet wurden. Die Sicherheit dieses Ergebnisses hängt aber insbesondere vom zeitlichen Abstand zum möglichen Übertragungsereignis ab. sollte jedoch das kooperierende Labor kontaktiert werden. jedoch kein p24Antigen nach. Generation verkürzen die diagnostische Lücke durch den simultanen Nachweis des p24-Antigens (Gürtler 1998. Daneben werden auch andere Techniken (Partikel-Agglutination. Schnelltests eignen sich insbesondere für den Einsatz in dringenden Situationen. Frühester Labormarker ist die HIV-RNA. Nach vier Wochen sind in 60-65 %. Der Einsatz von Schnelltests ist darüber hinaus sinnvoll in Ländern mit schlechter medizinischer Infrastruktur (WHO 1998. Wenn erforderlich. kann das Ergebnis eines konventionellen HIV-Tests innerhalb einer Stunde nach Probeneingang verfügbar sein. Studien haben zudem gezeigt. nach sechs Wochen in 80 %. in denen das Testergebnis eine unmittelbare Konsequenz hat. Suchtests der 4. Ein negatives Ergebnis im HIV-Suchtest schließt das Vorliegen von HIVAntikörpern und p24-Antigen zum Untersuchungszeitpunkt aus. So hatte in einer Untersuchung in Kapstadt ein beträchtlicher Teil HIV-infizierter Kinder falsch-negative Schnelltestergebnisse (Claassen 2006). die sonst möglicherweise nicht erreicht werden würden. Das Ergebnis der Testung sollte bei nächster Gelegenheit im Routine-Labor mit einem herkömmlichen HIV-Test bestätigt werden. Ly 2001). Das p24-Antigen kann etwa fünf Tage vor Serokonversion (dem erstmaligen Auftreten von spezifischen Antikörpern) nachgewiesen werden. dass einige Schnelltests im Vergleich zum konventionellen HIV-Test eine geringere Sensitivität aufweisen.40 Grundlagen zugrunde. um auf die Notwendigkeit eines schnellen HIV-Ergebnisses hinzuweisen. Greenwald 2006). nach acht Wochen in 90 % und nach zwölf Wochen in 95 % der Fälle HIVspezifische Antikörper nachweisbar. sondern auch differenzieren kann. Dazu gehören beispielsweise Notfalloperationen und Nadelstichverletzungen. Ein HIV-Test unmittelbar nach einer möglichen Übertragung ist nicht aussagekräftig. Branson 2003. Die derzeit verfügbaren Schnelltests weisen nur HIV-Antikörper. Immunodot. Die „diagnostische Lücke“ Als "diagnostisches Lücke“ oder „Fenster" bezeichnet man die Zeitspanne zwischen Übertragung eines Erregers und dem erstmaligen Auftreten labormedizinisch messbarer Infektionsmarker wie Antikörper. der nicht nur HIV-Antikörper und p24-Antigen nachweisen. Das Diagnostik-Unternehmen Inverness Medical hat allerdings angekündigt. 2009 einen zugelassenen Schnelltest der 4. die etwa sieben Tage vor dem p24Antigen nachweisbar ist (Fiebig 2003). Auch bei Schwangeren mit unbekanntem HIV-Status zum Zeitpunkt der Entbindung kann ein Schnelltest sinnvoll sein. 2004). ferner im Rahmen niedrig-schwelliger Testangebote für Personen. Generation auf den Markt zu bringen. Der HIV-Test ist . entsprechen also einem (veralteten) HIV-Test der 3. Antigen oder Nukleinsäure (Busch 1997). Ggf. Dies hat wichtige Konsequenzen: 1. Generation. Im Fall einer HIV-Übertragung beginnt die Antikörperproduktion frühestens nach zwei Wochen. Schnelltests sollten nur zur ersten Orientierung verwendet werden.

Wenn der Indexpatient keine Symptome aufweist. Nadelstichverletzung).B. Ausnahme: Aus juristischen Gründen soll belegt werden (z. Ein negatives Testergebnis ist nur dann ausreichend sicher. desto besser (Puro 2004. wenn nicht zwischenzeitlich ein erneutes Infektionsrisiko durch Stillen bestand.HIV-Diagnostik bei beruflicher Exposition 41 daher frühestens in der 3. Spezifität 99 %). HIV-Diagnostik bei beruflicher Exposition Nach Nadelstichverletzung oder anderer beruflicher Exposition sollte beim Indexpatienten eine Hepatitis B und C sowie eine HIV-Infektion ausgeschlossen werden (Einwilligung des Indexpatienten erforderlich!). Ausschluss einer vertikalen HIV-Transmission ist daher nicht ausreichend. 2. Woche nach Exposition sinnvoll. die zweite wegen der annähernd hundertprozentigen Sensitivität und Spezifität nach dem dritten Lebensmonat. Ist ein kurzfristiges Ergebnis eines HIV-Suchtests aus logistischen Gründen nicht zu erwarten. Diagnostik bei Neugeborenen Bei Neugeborenen HIV-infizierter Mütter können maternale Antikörper bis zum Alter von 18 Monaten nachweisbar bleiben (Moodley 1997. Eine vertikale Transmission kann so allerdings nur ausgeschlossen werden. 3. Eine HIV-PCR kommt in der Regel nur in . schließt das negative Ergebnis eines Suchtests eine HIVInfektion mit hoher Sicherheit aus. Auch bei negativen PCR-Befunden sollte das Verschwinden der maternalen Antikörper mindestens einmal dokumentiert werden. Im positiven Fall muss das Ergebnis durch die Untersuchung einer Zweitprobe bestätigt werden. Ein alleiniger HIV-Test zum Nachweis bzw. So sollten nach Exposition Kontrollen nach zwei und sechs Wochen sowie nach drei Monaten durchgeführt werden. da in jedem Fall ein positives Ergebnis zu erwarten ist. Aufgrund der eventuell notwendigen. Eine weitere Testung (nach sechs Monaten) ist nur in Ausnahmen sinnvoll. Möglichst sollte innerhalb von 24 Stunden mit einer HIV-PEP begonnen werden. wenn zum Beispiel der Verdacht eines akuten retroviralen Syndroms besteht. die mit einem akuten retroviralen Syndrom vereinbar sind. kann in auch mit einer PEP begonnen werden. dass zum Infektionszeitpunkt keine HIV-Infektion vorlag. Schwangerschaftswoche transplazentar übertragen. ist ein HIV-Schnelltest zu erwägen. Die erste HIV-PCR sollte nach dem ersten Lebensmonat durchgeführt werden (Sensitivität 96 %. die im Fall eines negativen Ergebnisses jederzeit wieder beendet werden kann. Panlilio 2005). European collaborative Study 1991). Im Hinblick auf die Erfolgschancen gilt: Je früher. Die HIV-Infektion kann erst drei Monate nach möglicher Übertragung mit ausreichender Sicherheit ausgeschlossen werden. Sie werden ab der 32. sind im Fall von HIV jedoch anders als bei vielen anderen Infektionskrankheiten ohne protektive Wirkung. wenn in den zurückliegenden drei Monaten keine (erneute) Exposition vorlag. raschen Einleitung einer Postexpositionsprophylaxe (PEP) ist eine Nadelstichverletzung in jedem Fall als Notfall anzusehen. Um keine Zeit zu verlieren. Nach den Deutsch-Österreichischen Empfehlungen zur HIV-Therapie in der Schwangerschaft und bei HIV-exponierten Neugeborenen (2008) werden zum Ausschluss einer HIV-Übertragung mindestens zwei negative PCR-Ergebnisse gefordert. Im Fall der HIV-Infektion erfolgt dies mittels Suchtest.

muss bei der exponierten Person ein HIV-Screening durchgeführt werden (D-Arzt-Fall). Die Sonderstellung des HIV-Tests wird derzeit kontrovers diskutiert. sofern ihn der Patient nicht explizit ablehnt (CDC 2006). Eine schriftliche Einverständniserklärung ist nicht unbedingt erforderlich. Angaben zum Infektionszeitpunkt und zum Übertragungsweg sowie die Viruslast. bei dem der Patient zwar über den geplanten HIV-Test informiert wird. „Re-Medikalisierung“ des HIV-Tests gefordert (Manavi 2005. So wird zunehmend eine „Entstigmatisierung“ bzw. um aus juristischen Gründen zu dokumentieren. Was ist in der Praxis zu beachten? ● Rechtliche Situation: Angesichts möglicher medizinischer. Geschlecht sowie die ersten drei Ziffern der Hauptwohnung angegeben werden. allerdings wird eine fallbezogene Verschlüsselung aus Elementen des Vor. wenn sich Anhaltspunkte für eine akute HIV-Infektion des Indexpatienten ergeben. Buchstabe sowie die Anzahl der Buchstaben) benutzt. sozialer und rechtlicher Folgen bedarf ein HIV-Test vor seiner Durchführung der Einwilligung des Patienten. einer . Kontrolluntersuchungen werden nach 6 Wochen. Die Meldung erfolgt mit einem speziellen Erhebungsbogen. Ein HIV-Test gegen den Willen des Patienten bedeutet einen Eingriff in das Persönlichkeitsrecht mit entsprechenden Konsequenzen für den Arzt. jedoch nur bedingt geeignet für den schnellen Ausschluss einer HIV-Infektion bzw. Ist beim Indexpatienten eine HIVInfektion gesichert. Beckwith 2005). Weitere Angaben beinhalten Details zur Testung. welcher vom Labor zur Verfügung gestellt wird und innerhalb von 14 Tagen direkt an das Robert-Koch-Institut gesandt werden muss. um Mehrfachmeldungen zu vermeiden. Darüber hinaus müssen Geburtsdatum. ● Beratung: Kein HIV-Test ohne vorherige Beratung und Aufklärung! Der Patient sollte über das Testkonzept (Stufendiagnostik) sowie die Möglichkeiten und Grenzen der HIV-Diagnostik informiert werden. CD4-Zellzahl und das klinische Infektionsstadium zum Zeitpunkt der Diagnose. ist nach 12 Monaten eine zusätzliche Kontrolle empfehlenswert (Ridzon 1997. Sorgeberechtigte einem HIV-Test zustimmen. Die Meldung erfolgt nicht-namentlich. Aktuelle Empfehlungen der CDC sehen für viele Situationen das sogenannte „opt-out“-Screening vor. Insbesondere sollte auch auf die Limitationen der (häufig nachgefragten) HIV-PCR im Rahmen der Primärdiagnostik eingegangen werden: sensitive Methode zum Nachweis. dass zum Unfallzeitpunkt keine HIV-Infektion vorlag.42 Grundlagen Betracht. dass die Anforderungen an die informierte Einwilligung nicht selten abschrecken und dadurch Tests unterbleiben. die Zustimmung sollte jedoch dokumentiert werden. dieser jedoch ohne weitere ausführliche Beratung erfolgt. Hintergrund ist. Bei Kindern oder unmündigen Patienten müssen Eltern bzw. Liegt dagegen beim Indexpatienten eine HIV-Infektion vor oder ist der HIV-Status unbekannt. Ciesielski 1997). nach 3 und 6 Monaten durchgeführt. Der erste HIV-Suchtest erfolgt unmittelbar nach Nadelstichverletzung.und Familiennamens (jeweils 3. Meldepflicht Gemäß §7 Absatz 3 des Infektionsschutzgesetzes ist der direkte und indirekte Nachweis von HIV meldepflichtig.

Preiser W. telefonisch mitgeteilt werden.int/diagnostics_laboratory/en/index. Satten GA. Thorstensson R.B. del Rio C. Gürtler L. not risk-based. Shortening of the diagnostic window with a new combined HIV p24 antigen and anti-HIV-1/2/O screening test. http://www. J Virol Meth 2000. Brust S. Es sollte im Beratungsgespräch auf mögliche Ergebniskonstellationen und insbesondere auf das "diagnostische Fenster" hingewiesen werden. It is time to implement routine.gov/hiv/rapid_testing • U.cdc.cdc.who.int/eht/en/ • HIV/AIDS Diagnostics: www. Darüber hinaus sollte auf Beratungs. Die "Diagnose HIV" sollte dagegen nur in einem persönlichen Gespräch durch einen Arzt (oder fachkundigen Virologen) mitgeteilt werden. Wing EJ. The role of viral load determination for the management of human immunodeficiency virus. 90:153–165.europa. 20: 23–30. bevor nicht das Resultat des Bestätigungstests vorliegt. Flanigan TP. Branson BM. Enterprise & Industry.int/hiv/amds/diagnostics/en/index. Medical Devices: www.int/comm/enterprise/medical_devices/index.htm Literatur Beckwith CG. J Clin Virol 2001.htm mit Informationen über die In Vitro Diagnostic Directive (IVDD) • Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Am J Med 1997. Doerr HW. USA: www.rki.gov/hiv/testing.S. Dem Patienten sollte Hilfestellung gegeben werden bei der Suche nach einer HIVSchwerpunktpraxis. HTLV and Hepatitis Tests: www. Bartlett JG.Internetadressen zur HIV-Testung 43 Übertragung. Simmons E.und Betreuungsangebote z. .gov/cber/products/testkits.html • Robert Koch-Institut (RKI). Simon F.who. der AIDS-Hilfe hingewiesen werden. J Lab Med 2003. Feldner J. Bei einer telefonischen Mitteilung könnte die Reaktion des Patienten nur unzureichend abgeschätzt werden. Technology: www.bundesrecht. Der Wunsch nach einem HIV-Test sollte auch Anlass sein.de/ifsg/index. 102(suppl 5B): 117–24. hepatitis B virus and hepatitis C virus infection.de/ • Gesetz zur Verhütung und Bekämpfung von Infektionskrankheiten beim Menschen (Infektionsschutzgesetz): www.html • Diagn. Duttmann H. Time course of viremia and antibody seroconversion following human immunodeficiency virus exposure.who. Internetadressen zur HIV-Testung • WHO: www. Die häufig als Gegenargument angeführten hohen Kosten dieser Methode sind bei entsprechendem Leidensdruck selten abschreckend für den Patienten.juris. wenn der Patient zuvor über dessen Wertigkeit aufgeklärt wurde. ● Befundmitteilung: Ein negatives Testergebnis kann ggf. um die Möglichkeit einer akuten Infektion zu erörtern.htm. Nicht selten entwickeln Betroffene Suizidgedanken. Niemals sollte das Ergebnis eines reaktiven Suchtests bekannt gegeben werden. & Lab. Center for Biologics Evaluation and Research (CBER): Licensed / Approved HIV. 40:1037–1040.int/ mit den folgenden Internetseiten: • Department of Essential Health Technologies: www. Food and Drug Administration (FDA).who. Point-of-Care Rapid Tests for HIV Antibodies. Carpenter CCJ. Patientennahe Schnelltests für den Nachweis von HIV-Antikörpern. 27:288–295. Ebenso sollte das negative Ergebnis eines Bestätigungstests bei reaktivem Suchtest persönlich besprochen werden. Busch MP. Berger A.eu.fda. HIV testing.html • The European Commission. mit dem Patienten generell über Übertragungsrisiken (auch hinsichtlich anderer sexuell übertragbarer Krankheiten) und entsprechende Präventionsmöglichkeiten zu sprechen. Clin Infect Dis 2005. Berlin: www.

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Die Morphologie von HIV-1 Die etwa 100 nm großen HIV-1-Viruspartikel sind von einer Lipoproteinhülle umgeben. Infektionen mit Lentiviren verlaufen meist chronisch. Charakterisierung von Wirtsfaktoren ist deshalb nicht nur für das Verständnis der Pathogenese der HIV-Infektion wesentlich. aber vor allem auch durch Wirtsfaktoren bestimmt. Pathophysiologie der HIV-Infektion Andrea Rubbert und Georg Behrens Einleitung Seit der Erstbeschreibung von HIV-1 im Jahr 1983 (Barre-Sinoussi 1983. was als „shedding” bezeichnet wird.Pathophysiologie der HIV-Infektion 45 3. Der individuelle Verlauf der HIV-Infektion wird durch virale Faktoren. Diese bestehen aus einem externen Anteil (gp120) und einem Transmembranprotein (gp41). dass dadurch neue therapeutische und prophylaktische Strategien entwickeln werden können. Die Virushülle enthält außerdem verschiedene Proteine der Wirtszelle. z. die beim Abscheiden des Virus („budding”) aus der virusproduzierenden Zelle in dessen Membran inkorporiert werden. dass HIV-2 weniger pathogen ist als HIV-1. soll im Folgenden hauptsächlich HIV-1 beschrieben werden. So zeigen Patienten trotz gleicher Infektionsquelle oft sehr unterschiedliche Krankheitsverläufe. B. unterscheiden sich aber hinsichtlich der Molekulargewichte ihrer Proteine und der Anordnung der Regulatorgene. HIV-1 und HIV-2 sehen zwar im elektronenmikroskopischen Bild nahezu gleich aus. Man geht heute davon aus. Struktur und Aufbau von HIV-1 HIV-1 ist ein Retrovirus und gehört zur Familie der Lentiviren. Da HIV-2 nur in einigen Regionen Westafrikas vorkommt und weltweit für weniger als 1 % aller HIV-Infektionen verantwortlich ist. Gallo 1983) und HIV-2 im Jahr 1986 (Clavel 1986) sind diese beiden Viren als Auslöser der erworbenen Immunschwäche AIDS identifiziert. Sie ist auch mit der Hoffnung verbunden. doch liegen bei der Mehrzahl der Infizierten replikationskompetente Viren mit hohem „turnover” vor. Für effizientere Therapie. zeigen eine lange klinische Latenzphase. Schließlich hat die RNA von HIV-2 eine nur 40-60 %ige Homologie zur HIV-1 RNA. in die insgesamt 72 etwa 10 nm große env-Glykoproteinkomplexe eingebettet sind.und Vakzinestrategien ist daher dringend ein besseres Verständnis der Pathophysiologie der HIV-Infektion erforderlich.und II-Moleküle. Glykoprotein gp120/160 kann sowohl im Serum als auch im lymphatischen Gewebe HIV-infizierter Patienten nachgewiesen werden. Die Identifizierung bzw. eine persistierende Virämie sowie eine Beteiligung des zentralen Nervensystems. Zwar sind in Einzelfällen auch defekte Viren die Ursache für einen günstigen Krankheitsverlauf (Kirchhoff 1995). HLA Klasse I. Aufgrund einer nur losen Bindung von gp120 an gp41 und der Hüllmembran kann gp120 spontan freigesetzt werden. sowie . Trotz aller therapeutischen Fortschritte sind weder Eradikation des Virus noch eine prophylaktische Vakzine in Sicht.

Diese liegt ihrerseits als Protein-Nukleinsäurekomplex. HIV-1 enthält in seiner ca. die bei der Integration beidseitig mit der zellulären DNA verbunden werden. Das p17-Matrixprotein ist an der Innenseite der Virushülle verankert. Abbildung 1: HIV und seine Gene. Außer der reversen Transkriptase (RT) enthält das Viruspartikel auch andere Enzyme. Das „klassische” Aufbauschema (siehe Abbildung 2) eines retroviralen Genoms ist: 5’LTR-gag-pol-env-LTR 3’. 9 kB-RNA jedoch sechs zusätzliche Gene (vif. da sie zumindest in vitro für die Virusreplikation nicht unbedingt erforderlich sind. Tat und rev stimulieren die Transkription von . gebunden an das Nukleoprotein p7 und die reverse Transkriptase p66. das pol Gen kodiert für die RT und andere Enzyme. Die Gene gag und env kodieren das Nukleokapsid und die Glykoproteine der Virushülle. pol und env: gag bedeutet „group-antigen”. Nef. vpu. Das Tat-Protein ist essentiell für die Virusreplikation in nahezu allen Kultursystemen. 1). pol steht für „polymerase” und env steht für „envelope” (Übersicht: Wong-Staal 1991). die im Zellkern akkumulieren und an bestimmte Stellen der viralen RNA binden. wobei die LTR („long terminal repeat”)-Regionen diejenigen Teile des viralen Genoms sind. tat. Das p24Kapsid-Antigen („core antigen”) ist von zylindrischer Gestalt und enthält zwei Kopien der HIV-RNA. vor. rev und nef). was das Anheften an andere Zielzellen erleichtert.46 Grundlagen Adhäsionsproteine wie ICAM-1. die es für seine Vermehrung benötigt: Integrase p32 und Protease p11 (Übersicht in: Gelderblom 1993) (Abb. vif. Cyclin T1 ist der notwendige zelluläre Kofaktor für tat (Wei 1998). vpr und vpu werden auch als akzessorische Gene bezeichnet. vpr. Die Organisation des viralen Genoms Die meisten replikationskompetenten Retroviren benötigen im wesentlichen die drei Gene gag. Tat und rev sind regulatorische Proteine.

Vpr kann sowohl die HIV-LTR als auch eine Reihe von zellulären und viralen Promotern stimulieren und scheint für die Virusreplikation in nicht-teilenden Zellen wie z. damit genügend gp160 bei der Neubildung von Virionen bereit steht (Cullen 1998). noch in einigen T-Zell-Linien oder in Makrophagen. dass ein intaktes nef Gen für eine hohe Virusreplikation und die Progression der Erkrankung essentiell ist. Nef wird ebenso wie tat und rev als regulatorisches Protein früh während des Replikationszyklus produziert. Makrophagen von Bedeutung zu sein. was ein „Entkommen” vor dem Angriff zytotoxischer T-Zellen begünstigt. der nukleäre Exportfaktor. Vpr ist für den Transport des viralen Präintegrationskomplexes zum Kern von Bedeutung (Übersicht: Miller 1997) und kann Zellen in der G2-Phase des Zellzyklus arretieren. „Thetherin“ (CD317) und CAML und benutzt vpu als einen viralen Fluchtmechanismus.B. Nef induziert eine Herabregulation von CD4 und von HLA-Klasse-I-Antigenen (Collins 1998) an der Oberfläche infizierter Zellen. Neil 2009). Offensichtlich haftet HIV an Membranmolekülen wie z. Vpu spielt eine Rolle beim „budding”. indem es mit verschiedenen Proteinen interferiert. da bei Mutationen in vpu die Viren an der Zelloberfläche verbleiben. die intrazellulär in Signaltransduktionsketten involviert sind (Übersicht in: Peter 1998). fördern den Transport von HIV-RNA vom Zellkern ins Zytoplasma und sind wesentlich für die Translation. Nef beeinflusst die Aktivierung von T-Zellen. Außerdem ist vpu an der Degradation von CD4gp160-Komplexen im endoplasmatischen Retikulum beteiligt.Pathophysiologie der HIV-Infektion 47 HIV-DNA in RNA und deren Elongation. B. ist wichtig für die Umstellung der Expression früher regulatorischer Proteine zu den später synthetisierten Strukturproteinen. Abbildung 2: Aufbau eines HIV-Virionpartikels. Intrazellulär wird die reverse . Vif-defiziente HIV-1 Isolate replizieren weder in primären CD4+ T-Zellen. um vollständig aus der Zellen freigesetzt zu werden (Varthakavi 2008. Studien an SIV-infizierten Rhesusaffen zeigen zudem. Rev.

deren Akkumulation zu einer Degradation der viralen DNA führt. Weitere Experimente zeigten. den hauptsächlichen zellulären Replikatoren von HIV. So werden APOBEC3G der Maus oder des Affen durch vif von HIV-1 nicht blockiert. catalytic polypeptide-like 3G“) gehört zu einer Familie von intrazellulären Enzymen. wodurch die inhibitorische Aktivität von APOBEC3G blockiert wird (Abbildung 3a). dass die Replikation von HIV von der Anwesenheit eines inhibitorischen Faktors abhängt. die spezifisch Cytosin zu Uracil in mRNA oder viraler Einzelstrang-DNA deaminieren. Dieser Faktor wurde als APOBEC3G identifiziert (Sheehy 2002). da Uracil durch Uracil-DNA-Glycosidase verändert und das virale Genom dann Ziel spezifischer Endonukleasen wird. In Abwesenheit von vif wird APOBEC3G in neu produzierte Virionen inkorporiert. Die antivirale Aktivität von APOBEC3G zwischen verschiedenen Spezies ist hochkonserviert. Oft kommt es jedoch schon vorher zu einem DNA-Abbau. dass APOBEC3G in Lymphozyten und Makrophagen. so dass bei nachfolgender Infektion anderer Zielzellen in diesen die Synthese proviraler DNA blockiert wird (Abbildung 3b). wird APOBEC3G komplexiert und nicht in Virionen inkorporiert. APOBEC3G („apolipoprotein B mRNA editing enzyme.48 Grundlagen Replikation zwar initiiert. Auch die Tatsache. Ist vif dagegen anwesend. In Anwesenheit von vif wird APOBEC3G neutralisiert. jedoch keine provirale DNA synthetisiert. Dadurch entstehen vermehrt G-zu-AMutationen mit Stop-Codons. exprimiert wird. die die Zelle verlassen. die Blockade von APOBEC3G durch vif dagegen hochspezifisch für HIV. Vif bildet einen Komplex mit APOBEC3G (Mariani 2003). und es kommt zur ungestörten fortgesetzten Replikation von HIV in der Zielzelle. Abbildung 3a: Replikation von Wildtyp-HIV. was nahe legt. dass die Fusion von „permissiven“ und „nicht-permissiven“ Zellen zu „nicht-permissiven“ Zellen führt. spricht für eine .

dass sich Resistenzen ausbilden. Vier extrazelluläre. Es kommt zur Infektion der primären Zelle. auf Monozyten und Makrophagen. die entweder die Inaktivierung von APOBEC3G durch vif oder aber die intrazelluläre Degradation von APOBEC3G inhibieren könnten. dendritischen Zellen und Mikrogliazellen des ZNS. Unklar ist noch. von T-Zellvorläuferzellen in Knochenmark und Thymus. Die Bindungsstellen von vif an APOBEC3G sowie die katalytische Domäne wurden inzwischen charakterisiert und der intrazelluläre Abbauweg von APOBEC3G über proteasomale Degradation untersucht. hat begonnen und könnte einen neuen attraktiven antiretroviralen Therapieansatz darstellen. Der Replikationszyklus von HIV Der Eintritt von HIV in seine Zielzelle CD4 als primärer Rezeptor für HIV: CD4 ist ein 58 kDa schweres monomeres Glykoprotein und befindet sich auf der Oberfläche von ca. wahrscheinlich gering.Pathophysiologie der HIV-Infektion 49 weitreichende Relevanz dieser Interaktion. ist das Risiko. Der entscheidende Vorteil: Werden zelluläre Strukturen anstatt viraler Proteine therapeutisch blockiert. wird APOBEC3G in die sich bildenden Virionen inkorporiert und hemmt die reverse Transkription in den nachfolgenden Zielzellen. Abbildung 3b: Replikation von vif-defekten HIV-Isolaten. ob es eine kritische Menge an APOBEC3G intrazellulär gibt. die die Zellen trotz vif resistent gegenüber einer HIV-Infektion macht. 60 % aller TLymphozyten. Experimentelle Daten zeigen. immunglobulin-ähnliche Bereiche . In DC wird die Menge an APOBEC3G durch den Aktivierungszustand der Zellen reguliert: Mit der Maturation der DC steigt die Menge an APOBEC3G (Pion 2006). dass der Aktivitätszustand der Lymphozyten entscheidend die enzymatische Funktion von APOBEC3G beeinflusst (Chiu 2005). Die Suche nach spezifischen Inhibitoren. oder ob genetische Polymorphismen die Expression von APOBEC und somit potentiell den Verlauf der HIV-Infektion beeinflussen können. Eosinophilen. da aber vif fehlt.

das in ersten klinischen Studien zu einer signifikanten Hemmung der Virusreplikation geführt hat. Die Bindung von gp120 an CD4 ist nicht nur ein wesentlicher Schritt bei der Infektion CD4+ T-Zellen. Wenige Monate später identifizierten mehrere Arbeitsgruppen nahezu zeitgleich CCR5 als notwendigen Korezeptor monozytotroper (M-troper) HIV-Isolate (Deng 1996. bereits exponiert ist und nicht mehr der Induktion durch vorherige Bindung an CD4 bedarf. Derartige Viren sind besonders leicht durch Antikörper im Serum HIV-infizierter Patienten neutralisierbar. die die Replikation von HIV hemmen (Levy 1996). dass Chemokinrezeptoren als Korezeptoren für den Eintritt von HIV in die Zelle fungieren. dass die Chemokine MIP-1α. dass bei CD4-unabhängigen Viren der Bereich von gp120. dass die Expression von humanem CD4 auf der Zelloberfläche für einen erfolgreichen Viruseintritt nicht ausreicht. Dies legt nahe. HIV-2 und SIV identifiziert (Dalgleish 1984. binden. kann den Eintritt T-troper HIV-Isolate in aktivierte T-Zellen verhindern. Chemokinrezeptoren als Korezeptoren: Experimente. SDF-1 („stromal cell-derived factor 1”). welcher noch im gleichen Jahr als Ligand von CXCR4 identifiziert wurde. die eine doppelte ß-Faltblattstruktur zeigen und deren Kristallstruktur mittlerweile aufgeklärt ist. Die Identifikation der Bindungsstelle von HIV-1-gp120 an CD4 der T-Helferzelle führte zu Therapie-versuchen mit löslichem („soluble”) sCD4 (Schooley 1990). Der Chemokinrezeptor CXCR4 (Fusin) wurde zuvor als Korezeptor T-zelltroper (T-troper) HIV-Isolate charakterisiert (Feng 1996).50 Grundlagen von CD4 (D1-D4) wurden charakterisiert. Einige wenige Laborisolate von HIV-1 und HIV-2 können auch CD4unabhängig Zellen infizieren. Cocchi beobachtete 1995. zeigten. resultierte ursprünglich aus den Bemühungen. Doranz 1996. an den seine natürlichen Liganden. was vermuten lässt. andererseits lösliche Faktoren sezernieren. sondern interferiert mit intrazellulären Signaltransduktionswegen und hat einen apoptosefördernden Effekt auf T-Zellen (Banda 1992). Dragic 1996). Antikörper gegen CD4-induzierte konformationelle (CD4i) Epitope von gp120 binden interessanterweise gut an das gp120 von CD4-unabhängigen Viren. bei denen nicht-humane Zelllinien mit humanem CD4 transfiziert wurden. MIP-1β und Rantes die Replikation bestimmter. HLA-Klasse II-Moleküle. Die Entdeckung. Auf CD4+ T-Zellen gehört CD4 zum T-Zellrezeptor (TCR) TCR/CD3 Komplex und kann an HLA-Klasse II-Moleküle auf der Oberfläche von antigenpräsentierenden Zellen binden. Dieser Bereich überlappt den Bereich von CD4. CD8+ TZellen HIV-infizierter Patienten können einerseits als zytotoxische T-Zellen (CTL) virusinfizierte Zellen erkennen und eliminieren. Residuen in der V2-Region von CD4 sind für die Bindung von gp120 an CD4 wesentlich. jedoch nicht aller Virusisolate hemmen und von CD8+ T-Zellen sezerniert werden. Besser wirksam war Pro-542. dass die Immunantwort gegen CD4-unabhängige Viren selektiert (Edwards 2001). inzwischen aber nicht weiter verfolgt wird (Olson 2003). die jedoch erfolglos verliefen. CD4 wurde bereits 1984 als primärer und für den Viruseintritt notwendiger Rezeptor von HIV-1. MIP-1α („macrophage inhibitory protein”) und MIP-1ß sind die natürlichen Liganden von CCR5 und hemmen den Viruseintritt M-troper HIV- . Rantes („regulated upon activation T cell expressed and secreted”). ein tetravalentes CD4IgG2 Fusionsprotein. einen löslichen CD8-Suppressorfaktor zu charakterisieren. Klatzmann 1984). an den der Korezeptor bindet.

M-trope Isolate. In Analogie mit dem Influenzahämagglutinin wurde postuliert. die an gp41 in diesen Bereichen binden und seine . dass nach Bindung von gp160 an CD4 auch die Ektodomäne von gp41 eine Konformationsänderung erfährt. Nach Aufdeckung der für diesen Prozess wichtigen Aminosäuresequenzen wurden synthetische Peptide wie T-20 (siehe Antiretrovirale Therapie) konstruiert. die sowohl PBMC wie auch Monozyten und Makrophagen produktiv infizieren können. die ihrerseits Voraussetzung für die nachfolgende Membranfusion ist. benutzen CXCR4 für den Eintritt in die CD4+-positive Zielzelle. Abbildung 4: Hemmung des Viruseintritts CXCR4-gebrauchender (T-zelltroper) und CCR5gebrauchender (monozytotroper) HIV-Isolate durch die natürlichen Liganden der ChemokinKorezeptoren CCR5 und CXCR4 Die kristallografische Analyse der Struktur der Ektodomäne von gp41 bestätigt dies (Chan 1997). Vereinfacht erklärt man sich die Interaktion der Virushüllproteine und der zellulären Rezeptoren damit. spielt bei der Fusion der Virus. damit die Infektion von HIV zwischen CD4-Zellen begünstigen und deren Funktion und Migration beeinflussen (Arthos 2008).Pathophysiologie der HIV-Infektion 51 Isolate in T-Zellen. Diese Bindung an CD4 induziert konformationelle Änderungen in gp120. Somit ergibt sich folgendes Modell (Abbildung 4): T-trope HIV-Isolate. Gp41. der transmembrane Anteil des Virushüllproteins gp160.mit der Wirtszellmembran eine zentrale Rolle. die vorwiegend aktivierte PBMC und Zelllinien infizieren. Auch an Integrine kann HIV binden (Integrin α4β7). die dann eine Interaktion der V3 Schleife von gp120 mit dem jeweiligen Chemokinrezeptor ermöglicht. benötigen dagegen CCR5 zusätzlich zu CD4. die deshalb oft mit einer „Schnappfeder” oder „Mausefalle” verglichen wird. dass gp120 zunächst an bestimmte Bereiche von CD4 bindet. Dabei kommt es zu einer Insertion des hydrophoben gp41-NH2-terminalen Endes in die Membran der Zielzelle.

52 Grundlagen konformationelle Veränderung . Als genetische Variante des CCR5 wurde eine Deletion von 32 Basenpaaren innerhalb des Rezeptorgens identifiziert. In afrikanischen oder asiatischen Kohorten wurde die Deletion dagegen bislang nicht gefunden. scheinen in vivo CCR5 und CXCR4 die prädominanten Korezeptoren für M. Patienten mit einem rapid progressivem Verlauf scheinen eher Isolate zu haben. oder ob das lokale Zytokin-/Chemokinmilieu anfänglich die Replikation M-troper Isolate favorisiert.und somit die Membranfusion von Virus und Zielzelle . Ob dieser „in vivo” Tropismus durch dendritische Zellen bedingt wird. Die Bedeutung von CCR5 wird auch dadurch deutlich. In vitro zeigen sich Lymphozyten dieser Individuen resistent gegenüber einer Infektion mit M-tropen. Die Expression von Korezeptoren hängt außerdem vom Aktivierungszustand der CD4+ T-Zellen ab. Heterozygote Merkmalsträger zeigen in vitro eine verminderte Expression von CCR5 auf der Zelloberfläche. Obgleich offenbar zahlreiche weitere Korezeptoren existieren. 1 %. seines Promoters sowie Mutationen anderer Chemokine bzw. Bei der Transmission von HIV werden vornehmlich M-trope Isolate weitergegeben. die das Virus zum regionalen lymphatischen Gewebe transportieren. In der Frühphase der HIVErkrankung finden sich dagegen meist M-trope Virusisolate. so genannte CCR5-Antagonisten. Bei den Virusisolaten dieser Patienten handelte es sich erwartungsgemäß stets um T-trope Viren. Die Frequenz homozygoter Genträger dieser Deletion in einer kaukasischen Population beträgt ca. Synthetische CCR5-Liganden (insbesondere RANTES-Analoga) zur Blockade von CCR5. den so genannten Long-Term-Non-Progressors (Dean 1996). die der heterozygoten Genträger ca.hemmen. auf Effektor/memory T-Zellen. nicht aber T-tropen Viren. dass auch diese Polymorphismen den Verlauf der HIV-Infektion akzelerieren oder verlangsamen können (Anzala 1998. bei denen es trotz dieses genetischen Defekts zu einer HIV-Infektion kam. zeigen für CCR5 heterozygote Merkmalsträger eine verlangsamte Progression zu AIDS. Ist es zu einer HIV-Infektion gekommen. Neben der CCR5-Deletion wurden noch andere Polymorphismen von CCR5. Interessanterweise liegt die Expression von CCR5 bei heterozygoten Merkmalsträgern nicht wie erwartet bei 50 % der Wildtypindividuen. Diese genetische Variante führt zu einem „verstümmelten” Rezeptor. sondern bei lediglich 25-30 %. T-trope HIVIsolate zu sein. der nicht an der Zelloberfläche exprimiert wird. die CXCR4 als Korezeptor benutzen (T-trope Isolate). Winkler 1998) und einen Einfluss auf das immunologische Ansprechen der HIVTherapie und die zelluläre Immunität besitzen (Dolan 2007. Große Kohortenstudien zeigten. CCR5 hingegen auf aktivierten bzw. Sie zählen somit oft zu den Langzeitüberlebenden. 20 % (Dean 1996). Bislang wurden nur wenige Menschen identifiziert. CCR5-Inhibitoren wurden im Affenmodell auch erfolgreich als Mikrobizide . dass Individuen mit einem genetischen Defekt des CCR5 gegenüber HIV weitgehend resistent sind (Liu 1996). Chemokinrezeptoren beschrieben. auch wenn im „Donor” Ttrope Isolate überwiegen.bzw. haben ihren Einzug in die HIV-Therapie gefunden oder befinden sich in klinischen Studien (siehe Antiretrovirale Therapie). Ahuja 2008). So findet sich CXCR4 insbesondere auf naiven T-Zellen. ist noch in der Diskussion. Diese verminderte Expression bedingt nicht nur eine verminderte Transmissionsrate von HIV. ein besseres Ansprechen auf ART sowie eine verminderte Lymphominzidenz.

Theoretisch ist aber auch hierbei eine Resistenzentwicklung möglich. Abbildung 5: Möglichkeiten einer Blockade von Infektionen mit CCR5-tropen Virusisolaten: Blockade des CCR5 an der Zelloberfläche durch nicht-agonistische Liganden (A) oder monoklonale Antikörper (B). Hinsichtlich der therapeutischen Blockade von Chemokinrezeptoren sind jedoch noch viele Fragen offen. die schließlich degradiert wird. Eine neuartige Strategie ist der Einsatz von siRNA („short interfering RNA“). dass das Fehlen von SDF-1 oder CXCR4 mit schweren Entwicklungsstörungen von Herz. Doppelsträngige RNA wird durch das Enzym Dicer-1 in kurze Bruchstücke („21-23mere“) gespalten. B. 2D7) können den Eintritt M-troper Viren in T-Zellen und Makrophagen hemmen.Pathophysiologie der HIV-Infektion 53 eingesetzt und könnten eine präventive Option darstellen (Veazey 2005). Diese können dann an längere RNA komplementär binden. Der Einsatz von siRNA (C) oder Intrakinen (D) kann die Expression des CCR5 an der Zelloberfläche verhindern. dass Viren unter einer CCR5-Blockade Viren ihren Tropismus hin zu CXCR4 ändern können. AMD 3100 oder AMD 070 inhibieren CXCR4 (De Clercq 2001). Andere kleine Moleküle wie T-22. Auch monoklonale Antikörper gegen CCR5 (z. Intrakine sind Chemokine. ALX40-4C. Chemokinanaloga wie AOP-Rantes können theoretisch auch an andere Chemokinrezeptoren und nicht nur an CCR5 binden. Allerdings legen in-vitroUntersuchungen und auch in-vivo-Untersuchungen an SCID-Mäusen nahe. einige werden derzeit ebenfalls klinisch getestet. die intrazellulär verbleiben und den jeweils passenden Chemokinrezeptor auf seinem Weg an die Zelloberfläche intrazellulär festhalten können (Chen 1997). die Expression von Chemokinrezeptoren gentherapeutisch zu modulieren. Im Maussystem konnte gezeigt werden. Der Einsatz von siRNA gegen CCR5 kann in vitro selektiv die Expression von CCR5 hemmen (Abbildung 5). Daneben werden Strategien untersucht. ZNS und Blutbildung assoziiert war .

54 Grundlagen (Zou 1998). Die Umwandlung von viraler RNA in provirale DNA im Zytoplasma der CD4+ T-Zelle mittels der RT ist ein kritischer Schritt im Lebenszyklus des Virus (Abbildung 6). Allerdings wird in ruhenden T-Zellen nur eine inkomplette DNA-Spezies synthetisiert (Zack 1990). Unklar ist der genaue Wirkungsmechanismus. Diese intrazelluläre Resistenz wird durch TRIM5αrh vermittelt. HIV kann auch in Affen-Lymphozyten eindringen. Nach Eintritt von HIV in eine ruhende CD4+ T-Zelle und nach reverser Transkription der viralen RNA liegt das HIV-Genom als provirale. Der Eintritt von HIV-1 in ruhende T-Zellen ist vergleichbar mit dem Eintritt in aktivierte T-Zellen. ob SDF-1 bzw. wobei die Replikation von HIV durch Rhesus-TRIM5α stärker gehemmt wird als durch humanes TRIM5α (Stremlau 2004). Erst die . Humanes und auch TRIM5α nicht-humaner Primaten können die Replikation auch anderer Lentiviren hemmen und scheinen somit ein zellulärer antiviraler Resistenzfaktor zu sein. nicht-integrierte HIV-DNA vor. Abbildung 6: Lebenszyklus von HIV innerhalb einer Zielzelle (CD4 T-Zelle) + Die RT ist daher schon lange ein Ziel therapeutischer Interventionen. wird aber vor bzw. CXCR4 auch nach der fetalen Entwicklung eine derartig essentielle Bedeutung für den Organismus haben. also der Freisetzung viraler RNA ins Zytoplasma der Zielzelle. Möglicherweise interferiert TRIM5α mit dem „Uncoating“. Die Vorgänge nach der Membranfusion Nach der Membranfusion entleert sich der Viruskern in das Zytoplasma („Uncoating“). wie TRIM5α mit der frühen reversen Transkription von Retroviren interagiert. Unklar ist jedoch. während der frühen reversen Transkription gestoppt. deren vollständige Bedeutung aktuell noch gar nicht erfasst werden kann.

so kann eine Replikation von HIV in ruhenden CD4+ T-Zellen beobachtet werden (Ganesh 2003). An den Enden der doppelsträngigen HIV-DNA. Eine detaillierte Kenntnis der molekularen Vorgänge. könnte daher auch therapeutisch von Nutzen sein. Neue enzymatische Strategien mittels Rekombinase erlauben es zumindest in vitro. Nach Stimulation durch Mitogene oder Zytokine wird NF-kB in den Nukleus transloziert. B. Der molekulare Mechanismus. Hemmt man Murr1 durch siRNA. ruhende CD4+ T-Zellen. dass hierfür wohl zelluläre Proteine bedeutsam sind. versucht HIV die Translokation von NFAT (nuclear factor of activated T cells) in den Zellkern zu forcieren. so dass die Ausreifung viraler Partikel begünstigt wird. APOBEC3G (siehe oben) spielt auch hier offensichtlich eine wichtige Rolle. warum HIV bisher nicht eradiziert werden kann. bindet dort an die HIV-LTR Region und initiiert somit die Transkription von HIV Genen. Murr1 wurde in CD4+ T-Zellen nachgewiesen und interferiert mit der basalen und der nach Zytokinstimulation gesteigerten Aktivität von Nf-κB. im Bereich der LTR-Regionen („long terminal repeats"). war lange unbekannt. B. Dieses zwischen verschiedenen klinischen HIV-1 Isolaten hoch konservierte Enzym wird durch die Integrase-Inhibitoren gehemmt. tat oder rev. was es ihm ermöglicht. stellen neben Monozyten. warum HIV so schlecht in ruhenden CD4+ T-Zellen repliziert. Um diesem Effekt zu entgehen. Tat wiederum bindet an TAR („transactivation response element”) im Zellkern und stimuliert dadurch die weitere Transkription.Pathophysiologie der HIV-Infektion 55 Aktivierung der CD4+ T-Zelle ermöglicht die Integration der proviralen DNA. infizierte Zellen von dieser integrierten HIV-DNA zu befreien (Sakar 2007). Rev aktiviert die Expression der strukturellen und enzymatischen Gene und inhibiert gleichzeitig die Produktion regulatorischer Proteine. . Diese initiale Transkription erlaubt die frühe Synthese von regulatorischen HIV-Proteinen wie z. finden sich Bindungsstellen für zelluläre Transkriptionsfaktoren wie NF-kB. einem Transkriptionsfaktor. ist ein Genprodukt. Makrophagen und Zellen des ZNS langlebige Virusreservoire dar (Chun 1997) und zelluläre microRNA trägt zur Suppression der Virusreplikation in ruhenden CD4+ T-Zellen bei (Huang 2007). Mit Raltegravir wurde 2008 der erste Integrase-Inhibitor zugelassen (siehe Antiretrovirale Therapie). Latent infizierte. Murr1 z. Für die Integration der proviralen DNA in den Zellkern – die Voraussetzung für die Synthese neuer Virionen (Zack 1990) – ist das virale Enzym Integrase erforderlich. das insbesondere im Kupferstoffwechsel eine Rolle spielt und in unstimulierten CD4+ T-Zellen die HIV-Replikation hemmen kann. die die Etablierung dieser Reservoirzellen ermöglichen. da es in inaktiven CD4+ T-Zellen in einer enzymatisch aktiven Form mit niedrigem Molekulargewicht im Zytoplasma vorliegt und die HIV-Replikation blockieren kann (Chiu 2005). die nicht-integrierte HIV-DNA enthalten. Eine derartige Aktivierung kann in vitro nach Stimulation mit Antigenen oder Mitogenen beobachtet werden. In vivo kann es zu einer Aktivierung des Immunsystems nach Antigenkontakt oder im Rahmen einer opportunistischen Infektion kommen. in ruhenden Zellen provirale DNA zu integrieren und Replikation zu induzieren (Cicala 2005). Inzwischen hat sich gezeigt. Die Persistenz von HIV in ruhenden CD4+ T-Zellen und in anderen Reservoirzellen ist sehr wahrscheinlich von zentraler Bedeutung dafür. insbesondere die Ausbildung langer RNA-Transkripte. der erklärt.

T-Zellen hingegen zeigen in vivo und in vitro ein Virusassembly an der Zelloberfläche. HIV und das Immunsystem Die Bedeutung antigenpräsentierender Zellen Dendritische Zellen Antigenpräsentierende Zellen (APC). können dort lösliche und zelluläre Antigene aufnehmen und prozessieren und migrieren zu den sekundären lymphatischen Organen. Die Irrtumsrate der reversen Transkriptase wird auf durchschnittlich 10 Fehler pro Genom für jede Replikationsrunde geschätzt. wo sie antigenspezifische T-Zellen aktivieren. Vorläufer der DC wandern aus dem Knochenmark in periphere Gewebe und primäre lymphatische Organe. Die Replikation von Retroviren ist sehr fehlerträchtig. Diese Proteine der Virushülle werden als gp160-Präkursormoleküle synthetisiert und müssen von der HIV-Protease in gp120 und gp41 gespalten werden. p9 und p7 gag-Proteine entstehen. Neben replikationsinkompetenten Viren entsteht so rasch eine Vielzahl von nah verwandten. p17. was eine hohe Mutationsrate zur Folge hat. so dass die Viren direkt an den Extrazellulärraum abgegeben werden. zytotoxische T-Zellen oder neutralisierende Antikörper) aus. von dem nach Spaltung durch die HIV-Protease p24. Der Ort des Buddings kann je nach Zelltyp unterschiedlich sein. Die Bildung neuer Viruspartikel erfolgt schrittweise: zunächst formieren sich HIV1-RNA. B. Interessanterweise zeigt die beim „budding” von der Wirtszelle erworbene Lipidhülle des Virus gegenüber der Plasmamembran eine Anreicherung bestimmter Phospholipide und Cholesterol. aber doch genetisch unterschiedlichen HIV-Varianten bzw.56 Grundlagen Die Produkte der HIV Gene pol und gag formieren den Kern der reifenden HIVPartikel. was die Voraussetzung für die Ausknospung („budding”) infektiöser Partikel aus der Zelle ist. sondern auch das Immunsystem (z. in der Regel vorbestehende Virusmutanten üben dabei nicht nur Medikamente. Aufgrund ihrer zentralen Rolle in der adaptiven Immunantwort gegen HIV sind sie . Die HIV-Protease spaltet die großen Präkursorproteine auf. bilden das „immunologische Fenster” zur Außenwelt. Dendritische Zellen (DC) gehören zu den potentesten Induktoren einer adaptiven Immunantwort. gag-Proteine und die verschiedenen pol-Enzyme als Viruskern zusammen und bewegen sich in Richtung Zelloberfläche. Makrophagen und B-Lymphozyten gerechnet werden. In Monozyten und Makrophagen wird HIV oft in zytoplasmatische Membransysteme hinein gebildet und häuft sich so in Vakuolen an. zudem werden zelluläre Proteine selektiv integriert. die env Genprodukte hingegen bilden die gp120-„Spikes” der Virushülle. In ähnlicher Weise leiten sich die HIV gag-Proteine von einem 53 kDa Präkursormolekül ab. Einen Selektionsdruck auf bestimmte. Ohne diesen Schritt entstehen keine infektiösen Viruspartikel (Kohl 1988). Die Inhibition von gag durch neue Verfahren der Steuerung und Applikation von siRNA blockiert effektiv die Virusreplikation (Song 2005). „Quasispezies”. zu denen dendritische Zellen.

Sie exprimieren zudem Moleküle. die ebenso wie zelleigene Proteine durch Proteasomen in Peptide degradiert werden. Alternativ wurden DC von Patienten direkt aufgereinigt. beruht sowohl auf zellulären Faktoren als auch auf der Sekretion von Zytokinen (z. II-Molekülen CD8+. Diese Peptide werden dann vom Zytosol ins endoplasmatische Retikulum transloziert und dort an HLA-Klasse I-Moleküle gebunden. autologe und allogene T-Zellen zu stimulieren.Pathophysiologie der HIV-Infektion 57 Zielstrukturen für Vakzinestrategien. so benutzen die Viren die zelleigene „Maschinerie”. Die Stimulation von CD8+ T-Lymphozyten und Ausbildung von zytotoxischen TZellen (CTL) gelingt nach Präsentation eines antigenen Peptids im Zusammenhang mit HLA-Klasse I Antigen. Die Expression von Adhäsionsmolekülen und Lektinen wie DC-SIGN (Cell 2000) . DC können in der Peripherie Antigen aufnehmen und prozessieren. Ihre Funktion wird von DC kontrolliert. Gewebeständige DC und Langerhans-Zellen entsprechen einem unreifen Phänotyp.und T-Lymphozyten gelten als Effektoren der Immunantwort. nicht-infektiösem HIV inkubiert und zur Vakzinierung verabreicht (Lu 2004). zeigen aber nur eine geringe T-zellstimulatorische Aktivität. Reife MDDC zeichnen sich dagegen durch eine ausgeprägte immunstimulatorische Kompetenz über die Expression kostimulatorischer Moleküle aus. während der Migration zum Parakortex sekundärer lymphatischer Organe reifen sie aus. Plasmazytoide DC haben die Eigenschaft. CD4+ T-Zellen stimulieren. DC sind eine heterogene Familie. um virale Proteine zu synthetisieren. B-Zellen erkennen Antigen direkt durch Bindung an den B-Zellrezeptor. die HIV-spezifische T-Lymphozyten induzieren oder expandieren sollten.bzw. Die Interaktion von dendritischen Zellen und B/T-Zellen B. DC haben eine enorme immunstimulatorische Potenz: nur wenige DC und eine geringe Menge Antigen reichen aus. Unreife DC monozytären Ursprungs (MDDC) können vor allem Fremdantigen aufnehmen und prozessieren. Die Präsentation exogener Antigene via HLA-Klasse I-Moleküle („cross-presentation“) spielt bei der HIV-Infektion für die Entwicklung von CTL eine Rolle (Larsson 2002.B. um eine potente T-Zellantwort zu induzieren. dass DC die Antigene nicht-replizierender Viren ebenso effektiv präsentieren können wie wenn sie selber infiziert sind (Lu 2004). Die resultierenden Peptid-HLA-Klasse-I-Komplexe wandern dann an die Zelloberfläche. B. die im Kontext mit HLA-Klasse I. IL-12). Sie sind damit eine Verbindung zwischen unspezifischem und adaptivem Immunsystem. Influenza) infiziert. Daneben können DC auch Antigene von absterbenden Zellen oder immunkomplexiertes Virus via HLA–Klasse I präsentieren. bei Virusinfektionen nach Stimulation von Toll-like Rezeptoren (TLR) große Mengen von antiviral wirksamen IFN-α zu produzieren (Beignon 2005). T-Zellen erst nach Prozessierung und Präsentation durch die DC.bzw. die Lymphozyten aktivieren und migrieren zu den lymphatischen Organen. Sowohl die funktionellen Eigenschaften als auch die Expression phänotypischer Marker hängen vom Mikroenvironment und dem jeweiligen Reifungsstadium ab. Die T-Zellrezeptoren erkennen Fragmente von Antigen. Maranon 2004). Die Fähigkeit von DC. Daneben wurde jedoch experimentell auch gezeigt. Werden DC mit Viren (z. mit inaktiviertem.

Pantaleo 1993). um den Schaden am Immunsystem zu begrenzen. 5-10 x höher als in mononukleären Zellen des peripheren Blutes.und HIV-Infektion die massive Infektion und Depletion dieser CD4+CCR5+ memory TZellen ist. dendritischen Zellen und FDC. Es entwickelt sich gleichzeitig eine HIV-spezifische Immunantwort. die Anwesenheit infektiöser Virionen im Bereich . die Unterschiede in der Virusreplikation sind 10-100-fach. Die Frequenz von Zellen mit proviraler DNA ist im lymphatischen Gewebe ca. DC-SIGN ist in vivo nicht auf Langerhans-Zellen. Die meisten dieser Zellen sind bereits wenige Tage später durch direkte und indirekte Zerstörung endgültig verloren. resultieren die niedrigeren Viruskonzentrationen später eher aus ruhenden T-Zellen. sondern auf submukosalen und dermalen DC exprimiert. Virionen werden dabei im Bereich des Netzwerkes der follikulär dendritischen Zellen (FDC) des lymphatischen Gewebes in Form von Immunkomplexen festgehalten.58 Grundlagen oder Mannoserezeptor (CD206) fördert die Aggregation von DC mit T-Zellen. Die weitere Krankheitsprogression hängt offensichtlich von der Fähigkeit des Immunsystems ab. Erst die Aktivierung der CD4+ T-Zelle nach Eintritt von HIV ermöglicht die Integration der proviralen DNA. was die Voraussetzung für die Synthese neuer Virionen ist. dass eine zentrale Eigenschaft der SIV. In dieser Hinsicht bietet das Mikromilieu des lymphatischen Gewebes ideale Bedingungen für die Replikation von HIV. die die initial ausgeprägte Plasmavirämie einzudämmen vermag. Einige Forscher befürworten daher einen sofortigen ART-Beginn im Rahmen einer akuten HIVInfektion. das HIV-1 sich bevorzugt in aktive Gene (so genannte „hot spots“) integriert (Schroder 2002). In vitro Untersuchungen zeigen zudem. Das lässt vermuten. von denen viele CCR5 exprimieren und als so genannte Gedächtniszellen (memory cells) eingeordnet werden. DC-SIGN ist ein Typ C-Lektin und bindet Lentiviren wie HIV oder SIV über eine Interaktion von gp120 mit Karbohydraten. Eine Reihe wichtiger Studien (Mehandru 2004. den Pool dieser Memory CD4+ T-Lymphozyten im mukosa-assoziierten lymphatischen Gewebe wieder herzustellen (Picker 2004). Bereits in der Frühphase der HIV-Infektion findet eine ausgeprägte Virusreplikation auch in anderen Bereichen des lymphatischen Gewebes statt (Embretson 1993. Makrophagen und latent infizierte CD4+ T-Zellen etablieren sich früh als permanentes Virusreservoir und können potentiell weitere Zellen infizieren. Li 2005) hat gezeigt. dass DC-SIGN neben CD4 und CCR5 bei der vertikalen und mukosalen Transmission von HIV bedeutsam ist. In der Frühphase der SIV-Infektion können am Gipfel der Virusreplikation bis zu 60 % der CD4+ T-Zellen in der intestinalen Lamina propria Virus-RNA enthalten. Das lymphatische Gewebe als Ort der Virusreplikation Im mukosa-assoziierten lymphatischen Gewebe befinden sich die meisten CD4+ TZellen. Der enge räumliche Kontakt zwischen antigenpräsentierenden Zellen und CD4+ T-Zellen. Im gesamten Verlauf der HIV-Infektion findet die Virusreplikation vorwiegend im lymphatischen Gewebe statt. Während in der Frühphase der Infektion die großen Virusmengen zumeist aus aktivierten T-Zellen und Makrophagen stammen. das Engagement des T-Zellrezeptors. Mattapallil 2005. die wechselseitige Infektion zwischen den Zellen und damit die Verbreitung des Virus im Körper.

fördern die unspezifische antiviralen Immunität. Im Verlauf der unbehandelten HIV-Infektion ist parallel zum Abfall der CD4+ T-Zellen in der Regel ein Anstieg der Plasmavirämie zu beobachten. Diese Abläufe werden über die Toll-like Rezeptoren 7 und 9 vermittelt (Mandl 2008). Influenza oder im Rahmen einer Infektion mit Mycobacterium tuberculosis aufzeigen konnten (O’Brian 1995).B. dass jede Situation. In einigen Affen führt die Infektion mit SIV nicht zu einer Immundefizienz. zu einer systemischen Immunaktivierung (Brenchley 2006). Die chronische Phase der HIV-Infektion dauert meist Jahre. Charakteristisch sind ein langsamer. HIV kann infizierte Zellen direkt durch seine Hüllenproteine (Env) oder durch Caspaseaktivierung (Vpr) zerstören oder durch indirekte Effekte (z. sind offensichtlich besonders anfällig für diese Schädigungen und der Transkriptionsfaktor FOXO3a hat bei der Regulation der Apoptoserate von Gedächtnis-Helferzellen offenbar ein besondere Rolle. eine weitgehend konstante Zahl infizierter CD4+ T-Lymphozyten und erhöhten Apoptoseraten von CD4+ und CD8+ T-Zellen. wahrscheinlich aus dem Darm. Die Bedeutung einer antigenbedingten Aktivierung von CD4+ T-Zellen wird durch in vitro und in vivo Studien unterstrichen. generalisierten Immunaktivierung und als ursächlich für den späteren Abfall der Helferzellen angesehen. unterstreicht aber. Helferzellen. wie Untersuchungen an HIV-Patienten mit wenig progredientem Infektionsverlauf zeigen (van Grevenynghe 2008). Diese Immunaktivierung (durch HIV und opportunistische Infektionen) bietet neues Substrat für HIV und virusinduzierten Zelluntergang (Lore 2005). potentiell mit einem Anstieg der Virusreplikation einhergeht (siehe dazu auch Impfungen). eine progrediente Fibrose sowie ein vermindertes virales „Trapping”. Fas-FasLigand) zwischen infizierten und nichtinfizierten Zellen Apopotose induzieren. in der das Immunsystem aktiviert wird. Tiere mit einer pathogenen SIVInfektion setzten aus ihren plasmazytoiden DC darüber hinaus sehr viel mehr Interferon α frei. aber begünstigen vielleicht gleichzeitig den Abfall der Helferzellen. als Affen mit einem nichtpathogenen Infektionsverlauf. Besonders die vermehrte Apoptose wird als Ausdruck einer chronischen. Zudem kommt es durch eine Freisetzung von mikrobiellen Produkten. konsumiert den Pool naiver und ruhender Gedächtniszellen bei gleichzeitiger Expansion kurzlebiger Effektor T-Helferzellen und führt zu Störungen im Zellzyklus mit vermehrter aktivierungsinduzierter Apoptose (Derdeyn 2005). kontinuierlicher Abfall der CD4+ T-Helferzellzahlen im peripheren Blut. da Nef in diesen Tieren die Expression von CD3 sowie des T-Zellrezeptors herabreguliert und darüber die T-Zellaktivierung und den Zelluntergang inhibiert. Im Menschen hat Nef diese Fähigkeit offensichtlich verloren. was daher als ein Mechanismus für den Verlust von Helferzellen angesehen wird (Schindler 2006). wenn diese mit SIV infiziert wurden.Pathophysiologie der HIV-Infektion 59 der FDC und das Vorhandensein proinflammatorischer Zytokine wie TNFα oder IL-6 begünstigen die Induktion einer Virusreplikation in latent infizierten Zellen und verstärkt das Ausmaß der Virusvermehrung in bereits infizierten Zellen. . die einen Anstieg der HIV-Replikation nach Stimulation mit Antigenen wie Tetanustoxoid. Im lymphatischen Gewebe entwickelt sich dabei als morphologisches Korrelat einer zunehmenden Immundefizienz an Stelle der folli-kulären Hyperplasie eine zunehmende Auflösung des FDC-Netzwerkes. Dies soll kein Argument gegen Impfungen sein.

da sie trotz unnachweisbarer Virusreplikation unter ART im Lymphknoten über Monate hinweg Hüllen. B27. aber nicht-infizierter Afrikanerinnen andere Epitope erkennen als CD8+ T-Lymphozyten HIV-infizierter Afrikanerinnen (Kaul 2001). So wurde gezeigt. So waren alle Patienten mit HLA B35 nach 8 Jahren an AIDS erkrankt. HLA B18 gilt sogar als protektiv für die HIV-Infektion. dass tatsächlich HLA B57 restringierte CTL gegen HIV-Peptide vorhanden sind. In großen Patientenkohorten wurden HLA-Muster identifiziert. Die FDC dienen darüber hinaus zur Etablierung eines „Antigengedächtnisses“. dass nicht übereinstimmende HLA-Klasse-IAntigene („Mismatch”) zwischen HIV-diskordanten Paaren einen protektiven Effekt haben (Lockett 2001). Allein das HLA-Muster ist für etwa 40 % der günstigen Verläufe bei Langzeitüberlebenden verantwortlich. dass CD8+ T-Lymphozyten optimal. Bereits 1996 beschrieb Kaslow.B. Allerdings wird sonst eine Heterozygotie der HLA-Klasse-I-Loci (versus Homozygotie) als günstig angesehen (Carrington 1999).und Matrixantigene von HIV präsentieren und damit offenbar die Antikörperproduktion aufrechterhalten können (Popovic 2005). B37 und B49 waren hingegen mit einem raschen Progress assoziiert. Leslie 2004). um eine protektive Immunantwort im Sinne einer Vakzinierung zu induzieren. B57 und B63 sowie C8 mit einem langsameren Fortschreiten des Immundefektes assoziiert waren. B35. dass HLA B14. die mit einem günstigen oder ungünstigen Verlauf der Erkrankung assoziiert sind. dass CD8+ T-Lymphozyten HIV-exponierter. die bei HIV-infizierten Patienten mit einem günstigen Verlauf assoziiert sind. Offensichtlich kann es zu einem Verlust einer Epitop-Spezifität nach Serokonversion kommen. Patienten mit HLA B57 und B58 die HI-Viren zu . dass die Identifikation von HLA-Antigenen bzw. Trotzdem kann bei allen Patienten auch nach bis zu neunjähriger konstant effektiver ART weiterhin ein Pool latent infizierter CD4+ T-Zellen nachgewiesen werden (Chun 1997. Bedacht werden muss jedoch. Die Entwicklung einer spezifischen Immunantwort ist daher auch vom individuellen HLA-Muster abhängig: Antigenpräsentierende Zellen können HIV-Antigene in „Gruben” der HLA-Klasse-I-Moleküle so darbieten. nicht notwendigerweise auch sinnvolle Peptide sind. Dazu passen Ergebnisse. B51. Das HLA-System und die Immunantwort gegen HIV CD8+ T-Zellen erkennen „ihr” Antigen im Zusammenhang mit HLA-Klasse-IAntigenen auf antigenpräsentierenden Zellen. Die ständige Aktivierung latent infizierten CD4+ T-Zellen und die Virusverbreitung durch aktivierte Helferzellen führen dabei zu einer anhaltenden Viruspersistenz und Zerstörung des CD4+ T-Zell-Reservoirs. B22.60 Grundlagen Im lymphatischen Gewebe zeigt sich unter ART ein deutlicher Rückgang der Zahl der produktiv infizierten CD4+ T-Zellen (Tenner-Racz 1998). Es konnte auch gezeigt werden. -Peptiden. Für HLA B57 konnte nachgewiesen werden. eingeschränkt oder gar nicht aktiviert werden. Überhaupt übt die HLA-B restringierte Immunantwort einen größeren Selektionsdruck aus als die von HLA-A. CD4+ T-Zellen benötigen das Antigen im Zusammenhang mit HLA-Klasse-II-Molekülen. HLA A23. nach denen das individuelle HLA-Muster entscheidend die adaptive Immunantwort und die daraus resultierenden Virusmutationen beeinflusst (Friedrich 2004. Homozygotie für HLA Bw4 gilt als protektiv. So „zwingen“ die CTLs von z. Chun 2005).

ungünstiger HLA-Klasse-II-Antigene ist noch schlechter charakterisiert als für MHC-Klasse-I. B. die Infektion von Zellen durch HIV inhibieren. dass HIV-Patienten mit günstigem Verlauf HIV-spezifische CD4+ T-Zellen aufweisen (Rosenberg 1997). Martin 2002). Die Identifikation protektiver bzw. zu Veränderungen im Expressionsmuster von KIR und dem Verlust von NK-Zellen. der Immunantwort zu entkommen. An Kohorten von vertikal infizierten Kindern und HIV-infizierten Erwachsenen zeigte sich ein protektiver Effekt von HLA DR13 (Keet 1999). die evtl. KIR3DS1-Allel) im Kontext mit bestimmten HLA-Antigenen korreliert sehr gut mit einem günstigen bzw. Wenn ein so selektioniertes Virus ein Individuum mit einem anderen HLA-Muster infiziert. zu sehr ähnlichen CTL-Spezifitäten (Draenert 2006). . Das Vorliegen einer Homozygotie im IL-10 Promoter (Codon 592) ist in vitro durch eine verminderte Produktion von IL-10 charakterisiert und klinisch mit einem rascheren Progress der Erkrankung assoziiert. NK-Zellen (v. Wenn mehrere Mutationen vorliegen (Goepfert 2008). dass die Kenntnis dieser genetischen Marker für den individuellen Krankheitsverlauf von Bedeutung ist oder gar Entscheidungsrelevanz hat. virusinfizierte Zellen oder Tumorzellen mit niedriger HLA-Klasse I-Expression identifizieren und diese Zellen durch zytotoxische Effekte zerstören. aktivierende Rezeptoren die Funktion von NK-Zellen kontrollieren. kann die Viruslast bis zu 10fach niedriger liegen. Bei einer Infektion von SIV. Gleiche HLA-Muster bei eineiigen Zwillingen wiederum führen. Auch andere genetisch determinierte Faktoren können den individuellen Verlauf der HIV-Infektion beeinflussen.B. Seit 1997 ist bekannt. a. Darüber hinaus sind niedrige NK-Zellzahlen eventuell mit einer rascheren Krankheitsprogression ohne HIV-Therapie assoziiert. CCl4. dies jedoch oft zum Preis einer beeinträchtigten Replikationsfähigkeit. die es dem Virus ermöglichen. Das Vorliegen von KIR-Polymorphismen (z. Diese Zellen sezernieren CC-Chemokine wie CCL3. Eine Punktmutation im Promoter von IL-6 (G174) ist mit einer erhöhten Produktion von IL-6 und klinisch einer erhöhten Inzidenz von Kaposi-Sarkomen assoziiert. zumindest zu Beginn der Infektion. weil kein immunologischer Druck mehr besteht und das Virus somit wieder die volle Replikationsfähigkeit erlangt. Wie wichtig dieser Faktor bei der Abwehr der HIV-Infektion ist. dass es trotz eindrucksvoller statistischer Korrelation von genetischen Markern mit dem Krankheitsverlauf bislang keine Hinweise gibt. das Fluchtmutationen enthält. bevor sich unter der identischen CTL-Antwort im neuen Tier wieder die ursprünglichen CTL-Fluchtmutationen etablieren (Barouch 2005).Pathophysiologie der HIV-Infektion 61 Mutationen im gag-Gen. CD16+CD56dim) können durch KIR z. Die HIVInfektion selbst führt in NK-Zellen zu einer Beeinträchtigung der antikörperabhängigen Zytotoxizität. CCL5. Killer cell immunoglobulin like receptors (KIR) stellen Liganden von HLA-Klasse I Molekülen dar und können als stimulierende bzw. weniger raschen Krankheitsverlauf (Carrington 1999. Eine kleinere Population von NK-Zellen (CD16-CD56bright) erfüllt eher regulatorische Funktionen. verändert es sich jedoch vielfach wieder durch (Rück-)Mutation in der gag-Region. kommt es nach Infektion zwischen Tieren mit identischem MHC nur vorübergehend zu einer Virämie mit Wildtypviren. einer reduzierten direkten zytolytischen Aktivität. konnte bisher nicht sicher definiert werden (Fauci 2005). Zusammenfassend muss konstatiert werden.

Der Nachweis einer CTL-Antwort korreliert mit der Suppression der Plasmavirämie nicht nur während der Serokonversion. Die HIV-spezifischen CD4+ T-Lymphozyten sind . CTL sind bei ihrer Proliferation und Aktivierung oft auf die Hilfe von CD4+ TZellen angewiesen (Bevan 2004). Die Blockade dieser Wechselwirkung durch z. Velu 2009). warum diese temporär effektive CTL-Antwort im Verlauf der Erkrankung nachlässt. Andere Arbeitsgruppen postulieren Störungen bei der Ausreifung HIV-spezifischer CTL im Vergleich zu z. Rosenberg (1997) wies erstmals auf die Bedeutung HIV-spezifischer CD4+ T-Zellen hin und zeigte. B. gegen die die CTL-Antwort in vitro gemessen werden konnte. Verglichen mit Patienten mit raschem Krankheitsverlauf finder sich bei sogenannten HIV-Langzeitüberlebende eine hohe Zahl HIV-spezifischer VorläuferCTL mit breiter Spezifität gegen verschiedenste Virusproteine. Wahrscheinlich spielen sie jedoch bei der primären Prävention gegen HIV nur eine untergeordnete Rolle. Schließlich wurde kürzlich gezeigt. HIV-spezifische CTL direkt gemessen werden (Ogg 1998). Die protektive Rolle der CTL wird auch dadurch deutlich. für den Verlauf der Erkrankung von wesentlicher Bedeutung sind. Zytokinproduktion und Zytotoxizität steigen wieder an (Trautmann 2006. aber nicht infizierten Personen beobachtet: nef-spezifische CTL konnten bei seronegativen heterosexuellen Partnern von HIV-1 infizierten Individuen. dass besonders gag-spezifische CTL. Diese CTL sind zwar HIV-spezifisch.62 Grundlagen Die HIV-spezifische zelluläre Immunantwort Zytotoxische T-Zellen (CTL) können virusinfizierte Zellen erkennen und eliminieren. Noch unklar ist. wenn sie gleichzeitig Interferon-γ und TNFα produzieren (Lichtenfeld 2004). enthalten jedoch nur wenig Perforin (Appay 2000).B. env-spezifische CTL bei seronegativen Krankenschwestern nach Nadelstichverletzungen nachgewiesen werden (Pinto 1995). Durch die Bildung von „Escape”-Mutanten wird die Erkennung durch CTL unmöglich. CD8+ T-Zellen können auch von HIV infiziert werden (Saha 2001). Die bisherigen Erkenntnisse zur Rolle von CTL bei der HIV-Infektion zeigen deutlich. Mehrere Gründe sind denkbar. HIV-spezifische CTL sind offenbar nur dann gute Effektorzellen. was eventuell einige dieser Beobachtungen erklären könnte. Leider wurde aber auch gezeigt. nur geringfügig zwischen beiden Isolaten unterschieden (Altfeld 2002). Eine HIV-spezifische CTLAntwort wurde auch bei HIV-exponierten. dass eine ART in der Frühphase der HIV-Infektion mit der Persistenz HIV-spezifischer CD4-TZellantworten assoziiert ist. CMV-spezifischen CTL (Harari 2002). Dieses Molekül führt dann nach Interaktion mit seinem Partner PD-1 Ligand zu einer Dysfunktion der CTL. dass das Auftreten von viralen „Escape”Mutanten spät im Krankheitsverlauf (nach 9-12 Jahren) mit der Krankheitsprogression assoziiert ist (Goulder 1997). Mit sensitiven Technologien können peripher zirkulierende. obwohl sich die viralen Epitope. Das nef-Protein kann seinerseits HLA-Klasse-I-Antigene herunterregulieren und somit ebenfalls ein Erkennen verhindern. dass bei Patienten trotz guter CTL-Antwort Superinfektionen mit einem anderen HIV-Isolat möglich sind. dass während der HIV-Infektion die spezifischen CTL vermehrt PD-1 exprimieren. sondern auch während Therapiepausen. einen Antikörper verbesserte die CTL-Funktion der HIV-Patienten: Proliferation.

Studien mit HIV-Langzeitüberlebenden lassen vermuten. so muss davon ausgegangen werden. ob der häufig zu beobachtende Verlust von HIV-spezifischer CTL-Aktivität einen intrinsischen Defekt der CTL widerspiegelt oder aber sekundär einen Verlust von HIVspezifischen CD4+ T-Zellen reflektiert. die IL-2 und/oder Interferon-γ produzieren. dass eine HIV-spezifische TH1-Antwort Ausdruck einer protektiven Immunantwort sein kann. nicht infizierten Personen haben gezeigt. während CTLs gegen bereits infizierte Zellen aktiv sind (Pantaleo 2004). dass Zellen dieser Menschen nach in vitro Stimulation mit HIV-env-Antigenen (gp120/gp160) und Peptiden IL-2 sezernieren. TH1/T H2 Immunantwort Je nach dem Sekretionsmuster von Zytokinen werden TH1 und TH2-Antworten unterschieden. Makrophagen) unterstützen. IL-5 und IL-6. dass eine wünschenswerte Immunantwort gegen HIV aus polyfunktionellen CD4+ T-Lymphozyten besteht. Zumindest ein Teil der zu beobachtenden Aktivität. Somit ist aktuell unklar.Pathophysiologie der HIV-Infektion 63 vorwiegend gegen Epitope aus gag und nef gerichtet (Kaufmann 2004). dass besonders neutralisierende Antikörper protektiv sind. impften. IL-10. ist durch die ß-Chemokine MIP-1a. da sie freie Viren bei einer Neuinfektion attackieren können. nicht aber nicht-exponierte Kontrollpersonen (Clerici 1992). beladen mit inaktiviertem SIV. Auch Untersuchungen an medizinischem Personal nach Nadelstichverletzungen und an Neugeborenen HIV-infizierter Mütter legen nahe. Untersuchungen an HIV-exponierten. TH1 CD4+ T-Lymphozyten sezernieren vornehmlich Interleukin-2 (IL-2). die SIV-infizierte Rhesusaffen mit autologen dendritischen Zellen. dass HIV-spezifische T-Zellen zu den ersten CD4+ T-Zellen gehören. Vielversprechende Ergebnisse berichteten Lu und Mitarbeiter (2003). eine SIV-spezifische CTL-Antwort zu induzieren. wurde bereits 1986 eine lösliche CD8-Suppressoraktivität identifiziert (Walker 1986). Im Gegensatz zu der CTL-Aktivität HIV-spezifischer CD8+ T-Zellen. die die Effektorfunktionen des Immunsystems (CTL. MIP-1ß und RANTES erklärbar (Cocchi 1995). da TH1-Zytokine für die Ausbildung einer CTLAntwort wesentlich sind. Berücksichtigt man. dass sie andererseits auch selber bevorzugt infiziert werden könnten (Douek 2002). die Interferon-γ und/oder Interleukin-2 produzieren. Interferon-γ und damit Zytokine. die die HIV-Vermehrung sowohl in CD4+ T-Zellen als auch in Makrophagen hemmt. Andere Forscher glauben. . ob eine HIV-spezifische TH1-Antwort protektiv sein kann. sowie gag-spezifische CD8+ T-Zellen induziert werden (Lu 2004). Mit einer ähnlichen Impfstrategie konnten bei Patienten HIV-spezifische CD4+ T-Zellen. TH2 Zellen produzieren vornehmlich Zytokine wie IL-4. zelluläre und humorale Immunantworten. Als andere Kandidaten wurden IL-16 (Baier 1995) und das Chemokin MDC (Pal 1997) diskutiert. Verschiedene therapeutische Vakzinestrategien wurden bislang zumeist an Rhesusaffen mit dem Ziel getestet. die eher eine humorale Immunantwort begünstigen. deren Identität allerdings bis heute nicht restlos geklärt ist. NK-Zellen. Die geimpften Affen zeigten im Vergleich zu den Kontrolltieren einen dramatischen Abfall der Viruslast und SIV-spezifische. die vom ZellZellkontakt HLA-identischer Zellen abhängt. die nach Eindringen von HIV in den Organismus aktiviert werden. Es wird diskutiert.

Banda NK. die ursächlich an der Protektion beteiligt ist. Im Affenmodell kann die Injektion eines Cocktails neutralisierender Antikörper eine mukosale SIVInfektion verhindern (Ferrantelli 2004). ist unklar. Werden bei Rhesusaffen B-Zellen mit Hilfe eines monoklonalen Antikörpers depletiert und die Tiere anschließend mit SIV infiziert. Kurahara DK. Ein signifikanter Effekt auf den Krankheitsverlauf war nicht feststellbar (Jacobson 1998). Cross-linking CD4 by HIV gp120 primes T cells for activation induced apoptosis. mit dem hochtitrigen Nachweis von p24spezifischen Antikörpern (Hogervorst 1995) und der Persistenz neutralisierender Antikörper (Montefiori 1996) insbesondere gegen primäre HIV-Isolate und autologes Virus. WalkerNature. Dies legt die Vermutung nahe. Nixon DF. Appay V.64 Grundlagen Die HIV-spezifische humorale Immunantwort Die Assoziation zwischen dem Auftreten einer humoralen Immunantwort gegen HIV und dem Krankheitsverlauf ist weniger gut charakterisiert. Kurth R. Exponierte. aber nicht infizierte Personen haben möglicherweise eine lokale (mukosale IgA-Antikörper gegen HIV) oder eine temporäre Antikörperbildung. Ein verlangsamter Krankheitsverlauf korrelierte mit dem Fehlen einer Immunantwort gegen bestimmte Epitope von gp120 (Wong 1993). Werner A. Cicala C. Anzala AO. HIV suppression by interleukin-16. Ob der Erhalt von neutralisierenden Antikörpern aber die Ursache der Protektion oder lediglich Ausdruck eines noch relativ intakten Immunsystems ist. Rostron T. Nat Immunol 2005. et al. Barouch DH. Patienten mit weit fortgeschrittener HIV-Infektion mit angereichertem Plasma HIV-infizierter Patienten aus frühen Stadien zu behandeln. Bernier J. LTNP haben häufig neutralisierende Antikörper gegen eine Vielzahl von Primärisolaten und eine Persistenz von Antikörpern gegen die eigenen Viren. 6: 247-52. Yu XG. Catano G. 14:413-20. Dynamic immune responses maintain cytotoxic T lymphocyte epitope mutations in transmitted simian immunodeficiency virus variants. J Exp Med 2000. verliefen Versuche mit passiver Immunisierung durch neutralisierende Antikörper bekannter Spezifität. Solche Antikörper scheinen in der sehr frühen Phase der HIV-Infektion besonders effektiv zu sein (Derdeyn 2004). Rowland-Jones SL. 420: 434-9. O'Brien SJ. Bei einigen akut oder chronisch HIV-infizierten Patienten ließ sich so die Viruslast nach Absetzen der ART zumindest vorübergehend kontrollieren (Trkola 2005). Plummer FA. Nat Med 2008. Kulkarni H. Therapeutisch wurde vor einigen Jahren versucht. Allen TM. Nature 1995. Saha 2001). 192: 63-75. Nat Immunol 2008. 2002. Truitt DM. 9: 301-309. sich jedoch systemischen Messungen entzieht (Mazzoli 1997. et al. CCL3L1-CCR5 genotype influences durability of immune recovery during antiretroviral therapy of HIV-1-infected individuals. et al. Powers J. dass für eine primäre Vakzine gegen HIV eine humorale Immunantwort unabdingbar ist. Die neutralisierenden Effekte lassen sich durch Interaktion mit Fc-Rezeptoren auf Makrophagen und NK-Zellen (Hessel 2007) sowie durch Wechselwirkungen mit CD4-gb120 Bindungsregion (Li 2007) erklären. HIV-1 envelope protein binds to and signals through integrin α4β7. Martinelli E et al. aber noch nicht zufrieden stellend. Baier M. HIV-specific CD8+ T cells produce antiviral cytokines but are impaired in cytolytic function. 351: 1632-3. 378: 563. Arthos J. CCR2-64I allele and genotype association with delayed AIDS progression in African women. Ball TB. Bannert N. et al. J Exp Med 1992. so zeigt sich kein Unterschied im Abfall der Plasmavirämie (Schmitz 2003). Lancet 1998. Literatur Ahuja SK. 176: 1099106. . Altfeld M. Erfolgreicher. HIV-1 superinfection despite broad CD8+ T-cell responses containing replication of the primary virus. the gut mucosal homing receptor for peripheral T cells. Metzner K. Donahoe SM et al. Ähnlich wie bei den CTL üben neutralisierende Antikörper jedoch einen Selektionsdruck auf die Viren aus und bewirken dadurch Fluchtmutationen von HIV (Wei 2003).

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.

die neutralisierende Antikörper induzieren können. So wurden in vielen Studien die Sicherheit und Effektivät von Vakzinen getestet. für die biologische Funktion wichtigen Epitope versteckt in Einbuchtungen des gp120 Moleküls liegen. Das folgende Kapitel gibt eine Übersicht über den aktuellen Stand der Impfstoff-Entwicklung. so dass die Antikörper nur ungenügend andere HI-Viren von anderen Patienten neutralisieren können. Dadurch können die Antikörper nur in geringem Ausmaß die gp160 Bindungsstelle für das CD4Molekül blockieren. doch sind diese meist gegen variable Sequenzabschnitte gerichtet. Erschwerend kommt dazu. Viren können daher schnell mit Fluchtmutationen reagieren.Präventive HIV-1-Impfung: Aktueller Stand 69 4. welche Antikörper gegen das Hüllprotein von HIV-1 induzieren sollten. Teile von gp160 und Peptide aus gp160 unterschiedlicher HIV-1-Varianten verwendet. die zusätzlich durch variable Sequenzabschnitte und durch eine starke Glykosylierung maskiert werden (Kwong 2002). HIV-1-spezifische Vakzine zu entwickeln. CXCR4 freigelegt. eine solche Vakzine zu entwickeln. Dazu wurden gp120. aber Viren aus Patienten nur schlecht neutralisieren konnten (Mascola 1996). welche zwar in vitro Laborviren. Offenbar kann das Hüllmolekül gp160 nur schlecht durch Antikörper in seiner biologischen Wirkung neutralisiert werden. Trotz 20 Jahren intensiver Forschung ist es bislang noch nicht gelungen. jedoch sind auch diese aktivierten Bindungsstellen nur kurzzeitig für Antikörper erkennbar. In beiden Studien konnte die Rate an Neuinfektionen durch die Vakzine trotz der Induktion von Antikörpern gegen gp120 nicht vermindert werden. Flynn 2005) B-Clade gp120-Proteine aus HIV-1-MN und HIV-1GNE8. Dies liegt unter anderem daran. In zwei großen Phase III-Studien (AIDS Vax Trials) an gesunden Freiwilligen wurden zwei aus gp120 bestehende Vakzine getestet: In der VAX003-Studie in Thailand (Pitisuttithum 2006) wurden ein B-Clade gp120 aus HIV-1 MN und ein gp120 aus dem CRF01_AE HIV-1-Isolat verwendet. Induktion neutralisierender Antikörper Analog zu wirkungsvollen Impfstoffen wie zum Beispiel gegen Hepatitis B-Viren war zunächst versucht worden. Infizierte Patienten bilden zwar neutralisierende Antikörper. Niederlande. in der VAX004-Studie (USA. so dass die Antikörper den V3Loop nur bedingt erreichen können (Labrijn 2003). so dass hohe Antikörperkonzentrationen für eine effektive Neutralisation notwendig sind. Antikörper gegen den V3-Loop können zwar neu-tralisieren. dass vor der Bindung von gp120 an den CD4-Rezeptor die konservierten. Diese Vakzine konnten zwar Antikörper stimulieren. Präventive HIV-1-Impfung: Aktueller Stand Thomas Harrer De HIV-1-Pandemie wird nur durch eine effektive HIV-1-Impfung (Vakzine) unter Kontrolle gebracht werden können. Aufgrund der hohen Variabilität dieser Sequenzabschnitte richten sich in der Mehrzahl der Patienten die Antikörper gegen ihr eigenes Virusisolat. dass der gp160 Trimer die Interaktion zwischen dem V3-Loop und dem Korezeptor räumlich abschirmt. Erst nach der Bindung eines gp160-Trimers an das CD4Molekül wird durch eine Konformationsänderung des V3-Loops die Bindungsdomäne für die Korezeptoren CCR5 bzw. . gp160.

HLA-Klasse-I-Moleküle mit viralen Peptiden zu beladen. Zur Induktion von CTL werden Vakzinierungstechniken benötigt. Wagner 1999). dass in HIV-1-exponierten. so dass der wichtige V3-Loop nun für das Immunsystem besser erkennbar wird (Kwong 1998). ist jedoch nicht einfach – große Patientenzahlen müssen über sehr lange Zeiträume beobachtet werden. So ist die Viruslast vier Monate nach der Infektion. die gegen andere Infektionserreger wie Masern erfolgreich waren. Eigene Beobachtungen in langzeitüberlebenden Patienten haben gezeigt. Induktion HIV-1-spezifischer T-Zellen Die Schwierigkeiten bei der Induktion neutralisierender Antikörper hat das Interesse auf Impfstoffe verlagert. dass eine T-Zell-basierte HIV1-Vakzine die Eindämmung von ersten. Diese Antikörper erkennen konservierte Bindungsstellen für CD4 und die Korezeptoren in gp120 bzw. einer der wichtigsten prognostischen Parameter. Zytotoxische T-Zellen (CTL) spielen eine wichtige Rolle bei der Kontrolle der HIV-1-Infektion (Koup 1994. die in der Lage sind. dass die HIV-1-Virämie reduziert und der Verlauf der Infektion günstig beeinflusst wird (Letvin 2006). die dann auf der Oberfläche von dendritischen Zellen den CTL präsentiert werden. Zumindest in konservierten Proteinen wie in Gag oder Protease ist ein wesentlicher Teil der Polymorphismen durch CTL selektioniert worden (Mueller 2007). besteht aufgrund der Studien im Affen-SIV-Modell die Möglichkeit. kann eine Impfung mit rekombinantem gp120 diese wichtigen Antikörper nicht induzieren. in Proteasomenschnittstellen der Erkennung durch CTL entziehen (Maurer 2008). so dass sie im Gegensatz zu neutralisierenden Antikörpern keine sterilisierende Immunität bewirken. Die klinische Evaluierung von Vakzinen. besteht jedoch die Hoffnung. Rowland-Jones 1998). nicht infizierten Menschen HIV-1-spezifische CTL nachweisbar waren (Herr 1998. durch die Entwicklung von Fusionsmolekülen aus gp120 und CD4 die bei der Bindung an das CD4Molekül ablaufende Konformationsänderung im gp120 zu simulieren. der „viral Setpoint“. Schon bei einer Senkung des viralen Setpoints um eine halbe Log-Stufe würde eine Vakzine einen klinischen Nutzen haben (Johnston 2007). dass die Qualität der CTL-Antwort mit Erkennung von konservierten CTL-Epitopen von großer Bedeutung ist (Harrer 1996a. eine für die Fusion wichtige Domäne in gp41. Da vor allem die V3-Loop-Epitope im nativen gp120 für Antikörper unzugänglich sind. HIV-1 kann sich durch Mutationen in T-Zell-Epitopen bzw. Harrer 1996b. die eine Induktion HIV-1-spezifischer T-Zellen bewirken sollen. Eine niedrigere Virämie würde zudem die Infektiosität vermindern und sich so günstig auf die Epidemie auswirken. Pantaleo 1997). dass für die jeweiligen HLA-Allele genügend hoch konservierte CTL-Epitope im Impfstoff enthalten sind. Aber auch wenn eine T-Zell-basierte Vakzine die Infektion nicht verhindern könnte. Daher wird versucht. Attenuierte Lebendvakzine. kleinen Infektionsherden und damit die Abwehr der Infektion bewirken könnte. Angesichts der Beobachtung. Für die Effektivität einer Vakzine ist es daher entscheidend. Auch im SIV-Modell ist die CTL-Antwort wesentlich: Bei SIV-infizierten Affen hatte die Depletion von CD8 T-Zellen den Kontrollverlust über SIV zur Folge (Schmitz 1999). die nur den Krankheitsverlauf beeinflussen.70 Grundlagen Es gibt jedoch einige wenige Patienten mit einem breiten Spektrum neutralisierender Antikörper. CTL können jedoch nur bereits infizierte Zellen erkennen. .

000 Freiwillige in Nordamerika.000 Freiwilligen in Thailand evaluiert. wobei der Unterschied nicht signifikant war. Es zeigte sich bei den Patienten mit deutlichen präexistierenden Antikörpern gegen den Adenovirus 5-Vektor (neutralisierender Antikörpertiter >200) sogar ein Trend für eine höhere Infektionsrate im Verumarm (21 versus 9 Infektionen unter Plazebo). Großes Aufsehen erregte Ende 2007 der Abbruch zweier plazebokontrollierter Phase-II-Studien. Wurde die Analyse auf männliche Teilnehmer begrenzt. wurde auch die Phambili-Studie abgebrochen. Dennoch wurde die Studie im September 2007 abgebrochen. Derzeit werden verschiedene Vektoren klinisch getestet: Adenovirus 5-Vektoren. auch als STEP-Studie bekannt (Buchbinder 2008). welche die drei HIV-1 Proteine Gag. gp41 sowie Gag und die Protease von Subtyp B. ALVAC-vCP1521. Die STEP-Studie wirft eine Reihe wichtiger Fragen auf. Trotz der großen Enttäuschung über diesen Fehlschlag muss betont werden. dass der verwendete AdenovirusVektor keine Protektion ermöglichte. In die STEP-Studie waren seit 2004 ca. scheinen aber in einer Prime-BoostStrategie die Immunogenität von nachfolgenden Vakzinierungen mit viralen Vektoren deutlich zu steigern. Lipopeptide ermöglichen die Induktion von CTL. Von den 83 in der Studie infizierten Probanden waren 82 Männer (in der Mehrzahl homosexuell) und nur eine Frau. Der Impfstoff war immunogen und konnte in 73 % der Geimpften HIV-1-spezifische CD8-T-Zellen und in 41 % HIV-1-spezifische CD4-T-Zellen induzieren (McElrath 2008). So konnte weder die Zahl der Infektionen noch der virale „Setpoint“ gesenkt werden. dass eine Vakzine gegen HIV-1 nicht möglich ist. wurden im Verumarm (49 Infektionen bei 914 Probanden) sogar mehr Infektionen als im Plazeboarm (33 Infektionen bei 922 Probanden) beobachtet. ein Canarypox-Vektor von Aventis Pasteur.com). DNAVakzine sind alleine nicht sehr immunogen. dass andere . auch Phambili-Studie genannt (www. in Südamerika. Es wurde lediglich gezeigt. Da nicht ausgeschlossen werden konnte. exprimiert gp120 vom HIV-1-Subtyp E.stepstudies. MVA (modifiziertes Vaccinia Virus Ankara). NYVAC (Gomez 2007a+b). Dagegen wurden keine signifikanten Unterschiede bei den Probanden mit fehlenden oder geringen Antikörpertitern (< 200) gegen Adenovirus 5 beobachtet (28 versus 24 Infektionen). In beiden Studien wurde ein Gemisch von drei rekombinanten. dass zumindest bei einer starken Immunantwort gegen Adenovirus 5 diese Vakzine eine HIV-1Infektion sogar begünstigen könnte. 3. die erst durch weitere Untersuchungen der Probanden und der übertragenen Viren beantwortet werden kann. In der Prime-Boost HIV-1 Vaccine Phase-III-Studie wird ein rekombinierter Canarypox-Vektor (ALVAC vCP1521) in Kombination mit einem gp120 Boost (AIDS Vax A/E) an 16. So ist es durchaus möglich. nämlich von HVTN 502. Rekombinante virale Vektoren Diese Vektoren ermöglichen die Induktion von CTL ohne große Sicherheitsprobleme. nicht-replikativen Adenoviren Typ 5 der Firma Merck (V520) verwendet. Adenovirus-assoziiertes Virus und FowlpoxVektoren. Pol und Nef exprimieren. können jedoch nur relativ wenige Epitope präsentieren. Canary-Pox-Viren. in der Karibik und in Australien aufgenommen worden. und HVTN 503.Präventive HIV-1-Impfung: Aktueller Stand 71 sind bei der HIV-1-Infektion aus Sicherheitsgründen nicht akzeptabel. dass das Ergebnis der STEP-Studie nicht bedeutet. da sich kein Hinweis für eine Wirksamkeit der Vakzine zeigte.

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die Diagnose erfordert daher neben dem klinischen Verdacht. kontrolliert wird. Tatsächlich lassen sich solche Cluster anhand phylogenetischer Sequenzanalysen nachweisen. Immunologische und virologische Ereignisse Während der akuten HIV-1-Infektion findet eine starke Virusvermehrung statt. dass während dieser Zeit wichtige pathogene Prozesse stattfinden. Eine schnelle Diagnose ist aber auch wichtig. zellulär. da es Hinweise dafür gibt. Zudem sind in diesem frühen Stadium keine HIV1-spezifischen Antikörper nachweisbar.000 Fällen ist die akute HIV-1-Infektion eine wichtige Differentialdiagnose bei Fieber unklarer Genese. Die Höhe dieses Setpoints ist ein starker Prädiktor für die spätere Krankheitsprogression (Mellors 1996+2007). In den folgenden Wochen fällt die Virämie um einige Logstufen ab. Die akute HIV-1-Infektion Hendrik Streeck und Marcus Altfeld Einleitung Die akute HIV-1-Infektion verursacht in 40–90 % der Fälle vorübergehend Symptome. Ohne die zu diesem Zeitpunkt noch nicht nachweisbare adaptive Immunantwort erreicht die Viruslast oft Werte von mehr als 100 Millionen Kopien HIV-1RNA/ml. bis ein viraler Setpoint erreicht wird. adaptiv und angeborene). Es wird angenommen. Vento 1993). Während der akuten HIV-1-Infektion fällt die CD4-Zellzahl deutlich ab. Eine schnelle Diagnose ist aus mehreren Gründen von großer Bedeutung. makulopapulärem Hautausschlag und Lymphadenopathie. was darauf hindeutet. Gelegentlich werden sogar Werte beobachtet. So werden wahrscheinlich etwa 50 % aller HIV-1-Neuinfektionen durch ebenfalls frisch infizierte Patienten verursacht (Brenner 2007). basierend auf Klinik und Anamnese (Expositionsrisiko). was mit einer hohen Replikationsrate von HIV-1 und einer expandierenden virus-spezifischen Immunantwort einhergeht. Die akute Infektion wird jedoch in der Mehrzahl nicht diagnostiziert. Die akute HIVInfektion scheint somit ein entscheidender Katalysator der weltweiten Pandemie zu sein. zusätzliche spezifische Tests wie den Nachweis von HIV-1-RNA oder p24-Antigen. Die sehr hohe HIV-1-Virämie ist normalerweise nur von kurzer Dauer. Dazu gehören die Aussaat der Viren in verschiedene Gewebe und die Zerstörung von CD4-T-Lymphozyten vor allem in Lymphgewebe und im Darm. die eine Virusreplikation erlauben. da oft andere virale Erkrankungen („Grippe“ oder Mononukleose) für die Symptome verantwortlich gemacht werden. Während der akuten Phase der HIV-1-Infektion sind alle Teile des Immunsystems involviert (humoral. die bereits zu diesem frühen Zeitpunkt opportunistische Infektionen ermöglichen (Gupta 1993.Die akute HIV-1-Infektion 73 5. erreicht sie ohne ART nur selten wieder die Ausgangswerte. Obwohl die CD4-Zellzahl nach der Primärinfektion wieder ansteigt. Erste Studien deuten darauf hin. dass eine kurzfristige antiretrovirale Therapie während dieser Phase einen langfristigen immunologischen Vorteil für den Patienten haben könnte (siehe unten). Mit weltweit täglich 14. . dass sie durch eine Immunantwort oder einen Verlust der Zellen. dass neben dem zellulären Arm des Immunsystems auch der angeborene Arm.

die nicht weit verstreut über das HIV-1-Genom liegen. wie zum Beispiel HLA B57 oder HLA B27 (Altfeld 2006). Lichterfeld 2004). einer Region. jedoch folgt meist auf die initiale Immunaktivierung der angeborenen Immunantwort eine massive. Die HIV-1-spezifische zelluläre Immunantwort nimmt eine Schlüsselstellung in der Kontrolle der HIV-Replikation ein: So steht der initiale Abfall der Virämie in engem zeitlichen Zusammenhang mit dem Erscheinen HIV-1-spezifischer CD8-TZellen (Koup 1994. Dies gilt nicht für CD8-T-Zellantworten. Rhesusaffen nachgewiesen werden (Allen 2000. Chemokinen oder anderen löslichen Faktoren begrenzen (Yang 1997). Ein weiterer Hinweis auf die antivirale Aktivität HIV-1-spezifischer zytotoxischer T-Lymphozyten (CTL) während der akuten HIV-1-Infektion ist die rasche Selektion viraler Spezies mit Mutationen der CTL-Epitope. Diese unter Selektionsdruck entstehenden Spezies können schon wenige Wochen nach HIV-1und SIV-Infektion in Menschen bzw. oligoklonale Expansion der CD8-T-Zellantwort (Pantaleo 1994). Diese immunodominanten protektiven Immunantworten sind gegen Epitope gerichtet. So konnte gezeigt werden. die eine starke CTL-Antwort während der akuten HIV-1 Infektion haben. gegen HIV gerichtete neutralisierende Antikörper während der akuten Phase der Infektion nachzuweisen. Widersprüchlich hierbei ist. Dass besonders die frühen CD8-TZellantworten effektiv in der Kontrolle der HIV-Replikation sind. Price 1997). einige der CTL-Mutationen haben zudem einen starken Einfluss auf die Replikationsfähigkeit des Virus (virale Fitness). jedoch Patienten. Viele dieser frühen CTL-Antworten sind durch HLA-Klasse I-Allele restringiert. Borrow 1994). die sich günstig auf den weiteren Verlauf der Infektion auswirken. einen signifikant niedrigeren frühen viralen Setpoint aufzeigen (Streeck 2008). die bereits während der akuten Infektion zu beobachten sind (Rosenberg 1997.74 Grundlagen der auf Merkmale der Erreger schon nach Minuten nach der Infektion reagieren kann. die jedoch bevorzugt durch HIV infiziert werden und dadurch früh verloren gehen (Douek 2002). dass zytotoxische NK (natural killer)–Zellen während dieser Phase aktiviert sind und expandieren (Alter 2007). sondern in Clustern in einer definierten Region von p24 Gag auftreten (Streeck 2007). eine wichtige Rolle in der akuten Phase der HIV-1-Infektion zukommt. . die wichtig für die Stabilität des HIVKapsids zu sein scheint (Schneidewind 2007). Interessanterweise scheinen dabei besonders die ersten CD8-T-Zellantworten aus der akuten HIV-1-Infektion einen effektiven Einfluss auf die virale Replikationsfähigkeit zu haben. kann an der Präsenz antigen-spezifischer CD4-T-Zellen liegen. Neben dem Verlust der HIV-spezifischen CD4-T-Zellen sind qualitative Einschränkungen der CD4-T-Zellfunktion charakteristisch. was auf ein frühes und komplexes Zusammenspiel zwischen der angeborenen und adaptiven Immunantwort hindeutet. dass zwar kein Zusammenhang zwischen der Stärke und Breite der CTL-Antworten mit der Viruslast gefunden werden konnte (Gray 2009). die zu einem späteren Zeitpunkt während der chronischen HIV-Infektion aufkommen (Frahm 2004). Diese können HIV-1-infizierte Zellen direkt durch MHC-Klasse I-restringierte Zytolyse eliminieren oder indirekt durch die Produktion von Zytokinen. Zwar ist es selten möglich. Die Einschränkung und der Verlust der HIV-1-spezifischen CD4-T-Zellfunktion während der akuten Infektion können schließlich zu einer funktionellen Einschränkung der HIV-1-spezifischen CD8-T-Zellen führen (Lichterfeld 2004).

Martin 2007). HLA B27 und B57 (O'Brien 1997. Die Ursache für diesen Unterschied ist bisher nicht geklärt. die eine bestimmte Isoform von HLA B35 exprimieren (HLA B35px oder HLA B3502/HLA B3503). Interleukin-2 zu produzieren. dass für Entwicklung und Erhalt einer langlebigen CD8Gedächtniszellantwort die Präsenz von CD4-T-Helferzellen bereits während der ersten Stunden der Generation neuer CD8-T-Zellantworten notwendig ist (Janssen 2003. dass CD8-T-Zellen im Verlauf nach und nach verschiedene wichtige Funktionen einbüßen. die vornehmlich auf NK-Zellen. Gleichzeitig scheint die Sensitivität für eine fas-induzierte Zellapoptose anzusteigen (Wherry 2004). Pilotstudien aus dem LCMV-MausModell legen nahe. die diese Allele exprimieren. die beide auf den HIVspezifischen CD8-T-Zellen heraufreguliert sind. Die im Verlauf nachlassende Funktionalität und Effektivität der CD8-T-Zellen steht zu einem gewissen Grad in einem direkten Zusammenhang mit der Höhe der Viruslast. Zuerst geht die Fähigkeit verloren. Im Gegensatz dazu zeigen Patienten.Die akute HIV-1-Infektion 75 Die Rolle der CD4-T-Helferzellen für eine effektive HIV-spezifische CD8-TZellantwort ist nur unzureichend verstanden. . Streeck 2007). Neben Mutationen an Chemokin-Rezeptor-Genen wurden mehrere HLA-Klasse IAllele sowohl mit niedrigeren viralen Setpoints als auch mit langsamerer Krankheitsprogression assoziiert. Im LCMV-Mausmodell konnte auch gezeigt werden. Die Bedeutung der Identifikation solcher Rezeptoren mag in der Erforschung möglicher Immuntherapien liegen. dass bestimmte killer-immunoglobulinlike Rezeptoren (kurz: KIR). Diese Daten legen somit nahe. B. dass genetische Wirtsfaktoren die klinische Manifestation der akuten HIV-1-Infektion beeinflussen können. gefolgt von der Fähigkeit zu proliferieren und der zytotoxischen Aktivität. dem CCR5-Chemokin-Rezeptor (siehe Kapitel Grundlagen und im ART-Kapitel den Abschnitt Korezeptorantagonisten). Patienten. haben eine starke antivirale CTL-Immunantwort gegen eine bestimmte Region in p24 Gag und können wahrscheinlich dadurch die virale Replikation besser als andere kontrollieren (Altfeld 2006. Wirtsfaktoren sind damit wichtige Determinanten für den späteren viralen Setpoint und die Geschwindigkeit der Krankheitsprogression. Neben der Immunantwort des Wirts spielen auch genetische Faktoren eine wichtige Rolle. Kaufman 2007). Dieser graduell ablaufende Funktionsverlust konnte in indirekte Korrelation mit der Expression inhibitorischer Rezeptoren gesetzt werden. was auf eine Rolle der NK-Zellen in der HIVImmunpathogenese hindeuten kann. Weiterhin konnte kürzlich gezeigt werden. Williams 2006). welche Signale der CD4-T-Zellen für den Erhalt HIV-spezifischer CD8-T-Zellen notwendig sind. Trautman 2006. in Kombination mit einer Gruppe von HLA-B-Allelen (Bw4-80I) ebenfalls einen signifikant langsameren Progressionsverlauf haben (Martin 2002. wie z. die zum Beispiel über eine Blockade dieser Rezeptoren das körpereigene Immunsystem gegen HIV reaktivieren. Der bedeutendste dieser Faktoren ist eine Deletion am Gen des wichtigsten Korezeptors für den Eintritt von HIV-1 in die CD4-T-Zelle. einen erheblich schnelleren Krankheitsverlauf. aber auch auf TZellen exprimiert werden. wie programmed death-1 (PD-1) oder CTLA-4 (Day 2006. Bisher ist jedoch nicht genau bekannt. und zwar sowohl für Suszeptibilität und Resistenz gegen die HIV-1-Infektion als auch für die Geschwindigkeit der Krankheitsprogression. Kaslow 1996).

2) 8.3) Diagnostik Obwohl die Symptome der akuten HIV-1-Infektion oft auf die Diagnose hindeuten.1) 2.3 (3. aseptische Meningitis und Myalgien (Kahn 1998). Keet 1993. Arthralgien und Nachtschweiß die besten Prädiktoren. selten länger als 14 Tage.2 (1. in seltenen Fällen kann auch eine Myokarditis.3-6.7) 4. Pharyngitis.8) 3.1 (1.6 (1.8 (2. Patienten mit schwerer und lang persistierender Symptomatik zeigen eine schnellere Progression zu AIDS (Pedersen 1989. Myalgien. Die symptomatische Phase der akuten HIV-1-Infektion dauert 7-10 Tage.2 (2. während Gewichtsverlust (86 %) und orale Ulzerationen (85 %) die höchste Spezifität aufwiesen.6) 2. grippeähnliche Erkrankung.5 kg Allgemeine Abgeschlagenheit Myalgie Fieber und Hautausschlag Häufigkeit 80 % 51 % 37 % 54 % 44 % 54 % 32 % 68 % 49 % 46 % Odds Ratio (95% CI) 5. In einer Studie von Hecht et al. Hautausschlag. makulopapulärer Hautausschlag.3-5.6 (1. den höchsten prädiktiven Wert für die Diagnose der akuten HIV-1-Infektion.8) 2.6-19. Vanhems 1998). Pankreatitis oder ein Nierenversagen auftreten. Arthralgien. (2002) zeigten Fieber (80 %) und Abgeschlagenheit (68 %) die höchste Sensitivität für die klinische Diagnose. orale Ulzerationen.0) 2. da diese im frühen Stadium der Infektion noch nicht vorhanden . Die häufigsten Symptome (siehe Tabelle 1) sind Fieber. sind sie doch meist zu unspezifisch.1-4. Tabelle 1: Leitsymptome der akuten HIV-1-Infektion (aus: Hecht 2002) Symptom Fieber Hautausschlag Orale Ulzera Arthralgie Pharyngitis Appetitverlust Gewichtsverlust > 2. Abgeschlagenheit. Die klinischen Symptome der akuten HIV-1-Infektion wurden zuerst als Mononukleose-ähnliche Erkrankung beschrieben (Cooper 1985).3-5. Lymphadenopathie.1) 2. Diese basieren auf dem Nachweis der HIV-1-Replikation in Abwesenheit von HIV1-Antikörpern. gefolgt von oralen Ulzerationen und Pharyngitis. In einer anderen Studie (Daar 2001) waren Fieber.5-6. Die akute HIV-1-Infektion ist ein sehr heterogenes Syndrom. Gewichtsverlust.2-4. Deshalb können nur Laboruntersuchungen eine akute HIV-1-Infektion von anderen viralen Erkrankungen sicher unterscheiden.5) 2.3-11.1 (1.76 Grundlagen Klinik Nach einer Inkubationszeit von einigen Tagen bis wenigen Wochen nach der HIVExposition manifestiert sich meist eine akute.4-9. Die unspezifische Natur der Symptome unterstreicht die Bedeutung einer detaillierten Risikoanamnese.8 (1. In dieser Studie hatten die Symptome Fieber und Hautausschlag (besonders in Kombination).5 (1.1-4.

25–95. die . Im Gegensatz dazu hat der Nachweis von p24-Antigen nur eine Sensitivität von 79 %. erbrachten aber in 2-5 % falsch positive Ergebnisse. bei einer Spezifität von 99. Für eine korrekte Interpretation der Testergebnisse ist es dabei sehr wichtig. DrittgenerationsEIAs sind etwas sensitiver. die sensitivsten basieren auf dem Nachweis von HIV-1-RNA im Plasma.Die akute HIV-1-Infektion 77 sind. wenn ein gewisser IgG-Antikörperspiegel erreicht ist. die unterschiedliche Sensitivität dieser Tests zu kennen: Die EIA-Tests der ersten und zweiten Generation weisen nur IgG-Antikörper nach und werden folglich erst positiv. Diese falsch positiven Testergebnisse liegen meistens unter 2.5 x 106 Kopien HIV-1RNA/ml). weil sie auch IgM-Antikörper nachweisen können.000 Kopien HIV-1RNA/ml und somit weit unterhalb der hohen Werte. In der oben bereits zitierten Studie von Hecht (2002) zeigten alle getesteten Nachweisverfahren für HIV-1-RNA (branched chain DNA.96 %. mit einer Spannbreite von 0. Die wiederholte Bestimmung der HIV-1-RNA aus der gleichen Probe mit dem gleichen Test führte in allen falsch positiven Fällen zu einem negativen Testergebnis.5–99. mit denen eine HIV-1Infektion in der frühen Phase unterschiedlich gut diagnostiziert werden kann. Verschiedene Tests stehen für die Diagnose zur Verfügung. Derzeit sind vier verschiedene "HIV-Tests" auf dem Markt. die normalerweise während der akuten HIV-1-Infektion auftreten (in eigenen Studien im Durchschnitt 13 x 106 Kopien HIV-1-RNA/ml. Die Diagnose der akuten HIV-1-Infektion muss dann innerhalb der folgenden Wochen mit einem positiven HIV-1-Antikörper-Test (Serokonversion) bestätigt werden. PCR und GenProbe) eine Sensitivität von 100 %.

die während der akuten HIV-1-Infektion behandelt wurden und anschließend strukturierte Therapiepausen unternahmen. Toxoplasmose. Mehrere Studien haben in den letzten Jahren gezeigt. Allerdings kommt es meist im weiteren Verlauf zu einem Wiederanstieg der Viruslast (Markowitz 1999. Dadurch wird die Zeitspanne zwischen Infektion und frühestmöglicher Diagnose zwar verkürzt (Ly 2007). Der klinische Verdacht erfordert dann lediglich einen HIV-1-Antikörper-Test und möglicherweise die wiederholte Bestimmung der HIV-1-Viruslast. Hepatitis. Therapie Die möglichen Ziele einer antiretroviralen Behandlung der akuten HIV-1-Infektion sind: die symptomatische Phase zu verkürzen und zu mildern. Pilotstudien an Patienten.78 Grundlagen schon früher gebildet werden. wie in Abbildung 1 dargestellt. Kaufmann 2004). meist aber nicht mehr den Ausgangswert erreicht. wohl aber bereits p24Antigen gebildet haben. dass die meisten Patienten zumindest eine temporäre Kontrolle der Virusreplikation erreichen (Rosenberg 2000. . war die Viruslast 24 Wochen nach Therapieende zwischen beiden Gruppen nicht unterschiedlich (Streeck 2006). Lues und Medikamenten-Nebenwirkungen kommen aber auch in Frage. die zwar noch keine Antikörper. Während der akuten HIV-1-Infektion findet sich häufig ein deutlicher Abfall der CD4-Zellzahl. Die Viertgenerations-EIA kombinieren einen p24 Antigen-EIA und einen Antikörper-EIA. zeigen. wenn sich für eine kurze Zeit Antikörper und Antigen neutralisieren. Vogel 2006). In einer prospektiven Studie von Patienten. allerdings öffnet sich ein zweites diagnostisches Fenster. die später wieder ansteigt. Influenza. was in einer CD4/CD8-Ratio von unter 1 resultieren kann. HIV-1-spezifische Immunantworten zu erhalten und möglicherweise langfristig den viralen Setpoint zu erniedrigen. diese überhaupt als Differentialdiagnose zu berücksichtigen. Zusammenfassend besteht die wichtigste Aufgabe bei der Diagnose der akuten HIV-1-Infektion darin. dass die Behandlung der akuten HIV-1Infektion eine langfristige Virussuppression erlaubt. Die klinische Relevanz dieser Effekte ist allerdings unklar. die HIV-1-spezifischen THelferzell-Antworten erhält bzw. Klinisch ist die Infektiöse Mononukleose („Pfeiffersches Drüsenfieber“) die wichtigste Differentialdiagnose der akuten HIV-Infektion. sogar stärkt und letztlich eine sehr homogene Viruspopulation konserviert. die sich noch während der akuten Infektion für (n=12) oder gegen (n=8) eine 24-wöchige ART entschieden hatten. Im Gegensatz dazu steigt die CD8-Zellzahl zunächst an. Sie scheinen etwa drei Viertel der akuten Infektionen identifizieren zu können (Hecht 2002). Somit werden auch jene Patienten identifiziert. die Anzahl infizierter Zellen zu verringern.

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Letztere hatten entweder (n=13) noch in der akuten Infektionsphase oder während der ersten 6 Monate nach Infektion (n=45) mit einer ART begonnen.Die akute HIV-1-Infektion 79 Im Gegensatz dazu stehen die Resultate einer retrospektiven Studie. Keet IP. Kaslow RA. Kinloch-de Loes S. Wang L.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL. Addo MM. retrospektiven Studie waren Behandlungsdauer und Regime sehr variabel (Kinloch-de Loes 2006). O'Connor DH.specific cytotoxic T lymphocytes select for SIV escape variants during resolution of primary viraemia. et al.aidsinfo. Brenner BG. J Inf Dis 2006. PLoS Med 2006. Qi Y. et al. In dieser Studie hatte die frühe Behandlungsgruppe nach 24 Wochen höhere CD4-Zellzahlen und eine geringere Viruslast. J Exp Med 2007. Teigen T. et al. High rates of forward transmission events after acute/early HIV-1 infection. Acute human immunodeficiency virus type 1 infection. Brenchley JM. CD4+ T cells are required for secondary expansion and memory in CD8+ T lymphocytes. 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81 Teil 2 Antiretrovirale Therapie (ART) .

.

Sicher war dies noch nicht der Durchbruch. so schien es. Vorläufige Daten. DDI und D4T führten nicht weiter. Die Ergebnisse der europäisch-australischen DELTA-Studie (Delta 1996) und der amerikanischen ACTG 175-Studie (Hammer 1996) ließen im September 1995 aufhorchen. Mangels Optionen wurde Jahre über die Fragen debattiert. Historie Christian Hoffmann Wohl kaum ein Gebiet der Medizin hat eine ähnlich stürmische Entwicklung erlebt wie die antiretrovirale Therapie. statt sie nacheinander zu verpulvern. Patienten und Behandler warteten voller Ungeduld. Von der düsteren. Die Studien-Monitore "wohnten" wochenlang in den Prüfzentren. die sich in den 80er Jahren infiziert hatten. Zwischen 1989 und 1994 änderten sich die Mortalitätsraten in Deutschland kaum. Hospize wurden errichtet. den Hoffnungen und bescheidenen Erfolgen mit Monotherapien Ende der 80er Jahre (Volberding 1990. AIDS-Hilfen und ambulante Pflegedienste etabliert. ob. Die PIs waren im Wissen um die Molekülstruktur von HIV und Protease designt worden . war so eine Frage. Pentamidin. Wer die letzten 25 Jahre verfolgt hat. fast depressiven Stimmung auf der Berliner Welt-AIDS-Konferenz im Juni 1993 redet mancher Teilnehmer noch heute. im März 1987 mit großen Erwartungen eingeführt. doch noch immer bestimmte Aussichtslosigkeit das Bild.ihr klinischer Wert war unklar. dass es möglicherweise sehr wohl darauf ankam. gleich mit zwei Nukleosidanaloga anzufangen. . dass zwei Nukleosidanaloga effektiver waren als eines. Die Unterschiede bei den klinischen Endpunkten AIDS und Tod waren signifikant. Auch die 1991-1994 hinzugekommen Nukleosidanaloga DDC. Tausende von Queries beantwortet werden. vermischt mit Gerüchten. ART 2009 1. machten die Runde. All diese Anstrengungen führten dazu. Viele Patienten. brachte. AZT.1. Ein Wettlauf zwischen den Firmen Abbott. Allerdings ist auch kaum ein Gebiet derart schnellen Moden und kurzlebigen Trends unterworfen. einer neuen Wirkstoffklasse. begannen zu sterben. Saquinavir und Indinavir wurden unter großem Aufwand durchgedrückt. wann und in welcher Dosis welches Nukleosidanalogon eingesetzt werden sollte. Es wurde klar. Die Zulassungsstudien zu den drei PIs Ritonavir. Sicher. Bis in die Nacht mussten Studienordner auf Vordermann gebracht. Historie 83 6. Roche und MSD begann im Herbst 1995. "Soll man sich nachts den Wecker für die fünfte AZT-Dosis stellen?". Beide Studien machten auch klar. es gab Fortschritte in der AIDS-Behandlung – Cotrimoxazol. Ganciclovir. kaum etwas – zumindest als Monotherapie und bei frühem Einsatz. durchlebte ein Wechselbad der Gefühle: Nach der Ohnmacht der Anfangszeit. Man begann sich einzurichten mit AIDS und Tod. aber nun liefen seit Monaten die ersten Studien mit Proteaseinhibitoren (PIs). Foscarnet und Fluconazol retteten so manchem Patienten zumindest kurzfristig das Leben. Fischl 1990) stürzten spätestens die Ergebnisse der Concorde-Studie (Concorde 1994) Patienten und Behandler in eine mehrjährige Depression.

Perelson 1996). begannen sogar wieder zu arbeiten. Von Durchbruch wollte niemand sprechen. Auch Nelfinavir. Im Februar 1996. von 1994-1997. Die meisten Patienten schienen die Pillen gut zu vertragen. was vorher publiziert worden war! Die Welt-AIDS-Konferenz in Vancouver im Juni 1996. Zwar hatten sich die AIDS-Raten in vielen Zentren zwischen 1992 und 1996 schon halbiert (Brodt 1997). Längst verloren geglaubte Patienten erholten sich. Vielen Behandlern (auch dem Autor) war allerdings zu diesem Zeitpunkt nicht klar.84 ART dass in beschleunigten Zulassungsverfahren zwischen Dezember 1995 und März 1996 alle drei PIs für die HIV-Therapie zugelassen wurden. zogen aus Hospizen wieder aus. mussten schließen bzw. Bereits ein Jahr zuvor hatte Ho den Slogan "hit hard and early" geprägt. Im Wissen um den hohen Virus-Turnover und die tägliche. und fast alle nahmen ihn nun beim Wort. wurden noch andere Schwerpunkte gesetzt: Palliativmedizin. Was waren das für sensationelle Zahlen im Vergleich zu allem. Im Auditorium war es mucksmäuschenstill.5/100 Patientenjahre – auf weniger als ein Zehntel. sank der Anteil unbehandelter Patienten in Europa von 37 auf 9 %. Mit dem nicht-nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI) Nevirapin war im Juni 1996 eine dritte Wirkstoffklasse eingeführt worden. Schmerzmanagement. „Sieg über die Seuche?“ titelte der SPIEGEL Anfang 1997. auf der 3. . starben viele Patienten. ja sogar Euthanasie war ein Thema. Noch wenige Monate zuvor geplante OI-Trials kamen mangels Patienten ins Stocken. HIV-Augenärzte mussten sich neue Aufgabenfelder suchen. Wenn es doch half. Es sah jetzt gut aus. Man hatte jetzt Auswahl. zwischen 1994 und 1998. Zu oft hatten zuvor vermeintliche Wundertherapien Hoffnungen geweckt.7 auf 2. hatte derweil mit seinen bahnbrechenden Studien die bis dahin unverstandene Dynamik der HIV-Infektion aufgeklärt (Ho 1995. Innerhalb von drei Jahren. war hinzugekommen. Münchner AIDS-Tagen. Elektrisiert nahmen die Zuhörer zur Kenntnis. als Bill Cameron in der Late-Breaker-Session die ersten Daten der ABT-247-Studie herunter nuschelte. sank die AIDS-Inzidenz in Europa von 30. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI) in Washington. auf der das volle Potential der PIs zutage trat. "Mann des Jahres" im Time Magazine 1996. Und wie es half! Die AIDS-Zahlen brachen ein. bei den 5. Innerhalb von vier Jahren. Es blieben Zweifel. In vielen Zentren wurde nun nahezu jeder Patient behandelt. 20. aberwitzige Zerstörung der CD4-Zellen gab es keine "Latenzphase" mehr – und kein Leben ohne antiretrovirale Therapie. wurde zur Party. Hier und da ein paar Beiträge zu „neuen Ansätzen“. Im Januar 1996. dass die bloße Hinzugabe von Ritonavir-Saft die Häufigkeit von Tod und AIDS von 38 % auf 22 % senkte (Cameron 1998). sich umorientieren. Einige gefürchtete opportunistische Infektionen (OI) wurden geradezu selten (Mocroft 2000). Pflegezentren wurden geschlossen. Die Medien berichteten ausführlich über die neuen "AIDS-Cocktails" und der seltsam unwissenschaftliche und auch ein bisschen dämliche Ausdruck von der "highly active antiretroviral therapy" (HAART) begann sich zu verbreiten. AIDS-Stationen wurden mit anderen Patienten "fremdbelegt". doch noch immer war AIDS allgegenwärtig. David Ho. gerade noch mit Spendengeldern hochgezogen. Hospize. was in diesen Monaten wirklich geschah. verhaltener Optimismus das Maximum der Gefühle. ein neuer PI. stockte vielen der Atem. während der Anteil der „HAART“-Patienten von 2 auf 64 % zunahm (Kirk 1998). 30 am Tag? Kein Problem. mehr war da nicht.

wer nicht über Heilung redet. Die neuen Substanzklassen wie CCR5Antagonisten und Integrasehemmer haben die Auswahl sehr bereichert. Bei fast allen Patienten ist es inzwischen wieder möglich geworden. Historie 85 Sicher. dass die PIs wohl doch nicht so selektiv wirkten.1. Die Verträglichkeit der Pioniersubstanzen Maraviroc und Raltegravir ist zudem bislang so gut. Die latenten Reservoire werden sich nicht so ohne weiteres auswaschen lassen. mit dem sich in diesem Buch ein ganzes Kapitel beschäftigt. weniger depressiv. kachektischen Wasting-Patienten. mit Bildern von Büffelnacken. Im Juni 1997 veröffentlichte die FDA eine Warnung zu Diabetes mellitus unter PIs. Auch für die ART traf offenbar die alte Mediziner-Weisheit zu: Kein Medikament. Agenerase® oder Fortovase® war erst der Anfang. ja auch endlich wieder mehr essen. Unklar blieben indes die Ursachen. Andererseits muss auch erlaubt sein. Mathematische Modelle waren noch 1997 von rund drei Jahren maximaler Virussuppression ausgegangen. die derzeitige Hochrechnungen liegen bei 60-70 Jahren (Siliciano 2003). so hatte es geheißen. Und außerdem enthielten die PIs auch Laktose und Gelatine. Nach dieser Zeit. PIs an Boden verlieren. Die Patienten würden nun. wird sie nie erreichen. wären vermutlich alle infizierten Zellen abgestorben. Das Dogma der zwei Nukleosidanaloga als Rückgrat jeder Therapie könnte fallen. dass die Gesichter seltsam schmal blieben. Realität geworden ist allerdings schon heute. Die anfangs verbreitete Hoffnung auf eine mögliche Eradikation (Heilung) musste ebenfalls aufgegeben werden. Sie ist in der HIV-Medizin ein allgegenwärtiger Terminus geworden. und sich immer mehr Patienten über die hohen Pillenzahlen beschwerten. Obgleich Langzeiterfahrungen noch fehlen und man vor unliebsamen Überraschungen nicht gefeit ist. scheint schon jetzt klar: Die neuen Substanzen werden die heutige antiretrovirale Therapie grundlegend verändern. Aber war das nicht eher ein gutes Zeichen. bleibt ohne Nebenwirkungen. ein Zauberwort. das wirkt. dass man schon fast misstrauisch wird. Anfang 1999 hörte man dann aus den Niederlanden zum ersten Mal eine einleuchtende Hypothese: die "Mitochondriale Toxizität" war geboren (Brinkman 1999). Storchenbeinen und schmalen Gesichtern. so mancher Patient begann Anfang 1997 über einen dicken Bauch zu klagen. die Viruslast unter die Nachweisgrenze zu drücken. der fortan die antiretrovirale Therapie mit bestimmen sollte: Lipodystrophie. Solche Zahlenspiele sagen vor allem eines: HIV wird so schnell nicht heilbar sein. Ein neuer Begriff war geboren. was vor zehn Jahren noch utopisch schien: dass die HIV-Infektion lebenslang kontrolliert werden kann. auch wenn sie noch utopisch scheint . Störend war höchstens. Auch altgedienten Substanzen . wie man hatte glauben wollen – es reihte sich Poster an Poster. Inzwischen wurden die drei Jahre auf jedem Kongress nach oben korrigiert. Viele der momentan noch breit eingesetzten Präparate werden in den nächsten Jahren aus dem Therapiealltag verschwinden. nach all den Jahren mit ausgemergelten. Spätestens auf der CROI in Chicago im Februar 1998 wurde den Behandlern bewusst. Ein Lipodystrophie-Kapitel ist schon länger notwendig. deren Gewicht auch mit Zusatzernährung kaum zu halten gewesen war? Durch die niedrige Virämie würde eben weniger Energie verbraucht. Eradikation. So naiv dachte man. über Heilung zu reden. Dies gilt auch für Patienten mit resistenten Viren. Das Ende von HIVID®.

1994-98: the EuroSIDA study. Siliciano JD. 323:1009-14. AIDS 1997. Ho DD. Mocroft A. A trial comparing nucleoside monotherapy with combination therapy in HIV-infected adults with CD4 cell counts from 200 to 500 per cubic millimeter. Ho DD. Aber das wird auch nicht notwendig sein. warum er welche Therapie nimmt oder nicht. Katlama C. Bessere Pillen müssen entwickelt werden. Changing incidence of AIDS-defining illnesses in the era of antiretroviral combination therapy. Volberding PA. wie man ihm zu Leibe rücken kann. zu erfahren. et al. Zidovudine in asymptomatic HIV infection. Concorde: MRC/ANRS randomised double-blind controlled trial of immediate and deferred zidovudine in symptom-free HIV infection. 343:871-81. Nature Med 2003. Long-term follow-up studies confirm the stability of the latent reservoir for HIV-1 in resting CD4+ T cells. N Engl J Med 1996. offen für Neues zu sein. Lancet 2000. Nature 1995. Immer noch offen bleibt indes die Frage. Neumann AU. Changes in use of antiretroviral therapy in regions of Europe over time. Delta: a randomised double-blind controlled trial comparing combinations of zidovudine plus didanosine or zalcitabine with zidovudine alone in HIVinfected individuals.9:727-728. Nelfinavir oder Indinavir. Cameron DW. 271:1582-6. 354:1112-5. 12: 2031-9. Lancet 1994. et al. man kann es nicht genug betonen: Eine schlechte Compliance ist immer auch ein Problem des Behandlers. Hughes MD et al. liegt ebenfalls daneben. Finzi D. Nicht viele Patienten werden in der Lage sein. Alter. Und an die Industrie. 348: 283-91. Wirtsfaktoren. N Engl J Med 1990. Wer nicht ständig sein Wissen erweitert. Patienten und Behandler müssen zusammen halten. Kajdas J. mehrfach täglich über dreißig Jahre die heutigen Pillen zu festen Zeitpunkten zu schlucken. Perelson AS. et al. Wer sich auf den hüftsteifen Terminus einer evidenzbasierten Medizin beruft. 333:450-1. Das hört sich vernünftig an. 356:291-6. et al. Randomised placebo-controlled trial of ritonavir in advanced HIV-1 disease. et al. Gute P. CD4-Verlauf und prozentuale Werte. Perelson AS. Lagakos SW. eine komplette antiretrovirale Therapie in einer einzigen Pille ist mit Atripla® in 2007 Realität geworden. Leonard JM. 11:17318. N Engl J Med 1990. Katzenstein DA. Leonard JM. N Engl J Med 1995. Statt dem von David Ho Mitte der 90er geprägten Slogan "hit hard and early" heißt es nunmehr seit Jahren "hit hard. Lancet 2000. Neumann AU. Parker CB. ist schnell von gestern. Reiss P. Once-Daily ist schon da. 373:123-6. A controlled trial in persons with fewer than 500 CD4-positive cells per cubic millimeter. wann mit der Behandlung begonnen werden soll. et al. but only when necessary” (Harrington 2000). Im Folgenden steht geschrieben. Harrington M. Geschlecht. and viral generation time. Fischl MA. Science 1996. Wer allerdings therapeutische Freiheit mit Beliebigkeit verwechselt. Hit HIV-1 hard. Als HIV-Behandler tut man gut daran. wird seine Patienten schnell falsch behandeln. HIV-1 dynamics in vivo: virion clearance rate. A randomized controlled trial of a reduced daily dose of zidovudine in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. early and hard. Danner S. D4T. AIDS 1998. 322:941-9. Die HIV-Medizin ist im Fluss. Mitochondrial toxicity induced by nucleoside-analogue reverse-transcriptase inhibitors is a key factor in the pathogenesis of antiretroviral-therapy-related lipodystrophy. 351:543-9. Individualisierte Therapie heißt nicht beliebige Therapie. Kamps BS. Markowitz M. 335:1081-90. Lancet 1996. Romijn JA. but only when necessary. Ho DD. Lancet 1998. Bis dahin ist Fingerspitzengefühl gefragt. DDI. Katzenstein TL. Brodt HR. Carpenter CC. HIV bleibt ein gefährlicher. Koch MA. trickreicher Gegner. viraler Tropismus? Was ist mit akut infizierten Patienten? Zu diesen strategischen Fragen werden hoffentlich die großen Studien der kommenden Jahre wie zum Beispiel START endlich Antworten geben. . et al. Jeder Patient hat das Recht. ohne die die HIV-Therapie in den 90er Jahren nicht denkbar gewesen wäre.86 ART wie AZT. Markowitz M. Mocroft A. Time to hit HIV. Pettinelli C. Literatur Brinkman K. AIDS across Europe. Johnson AM. Hammer SM. Heath-Chiozzi M. Und. Smeitink JA. Lancet 1999. Nur: Wann ist es eigentlich nötig? Ab 350 CD4Zellen oder noch früher? Welche Rolle spielen Höhe der Viruslast. Rapid turnover of plasma virions and CD4 lymphocytes in HIV-1 infection. 355:2147-52. Kirk O. Chen W. in Stein gemeißelte Gesetze gibt es nicht. infected cell life-span. Leitlinien sind mit Erscheinung oft überholt. wird es mittelfristig an den Kragen gehen. Eine jahrzehntelange Therapie bedeutet allerdings enorme Herausforderungen an Patienten und Behandler.

Salavage-Strategien werden ebenso wie neue. Angesichts der großen Auswahl ist dies meistens. wenn im Zuge der auslaufenden Patentrechte in den Industrieländern bei einigen Substanzen noch diverse Generika auf den Markt kommen werden. Weitere Details finden sich zudem in dem Kapitel „Medikamente“ am Ende dieses Buches.oder Kombinationspräparate für die Behandlung der HIV-Infektion zugelassen. So wird der NNRTI Efavirenz in Deutschland von der Firma BMS unter dem Handelsnamen Sustiva® vertrieben. Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs) 3. Zu beachten sind auch die jeweils unterschiedlich weit definierten Indikationsgebiete. Er sollte möglichst gut dokumentiert werden. der Integraseinhibitor Raltegravir sowie der PI Tipranavir und der NNRTI Etravirin. . Substanzklassen. Die Situation wird in den kommenden Jahren nicht übersichtlicher werden. Nukleotidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) 2. So sind einige Präparate ausdrücklich nicht für die Primärtherapie therapienaiver Patienten zugelassen: die Entry-Inhibitoren. Entry-Inhibitoren (Korezeptorantagonisten und Fusionsinhibitoren) 5. Medikamentenübersicht 87 2. Für die Diskussion gängiger Primärtherapien sei auf das Kapitel "Mit welcher ART anfangen?" verwiesen. Nukleosidische bzw. Bei der Vergabe von Handelsnamen sind die amerikanische FDA und die europäische EMEA leider bisweilen unterschiedlicher Meinung – Folge ist. Medikamentenübersicht Christian Hoffmann Vorbemerkungen Derzeit (März 2009) sind 28 Einzel. damit späteren Regressforderungen der Krankenkassen rasch der Wind aus den Segeln genommen wird. Integrase-Inhibitoren. Substanzklassen. Diese Präparate stamen aus insgesamt fünf verschiedenen Wirkstoffklassen: 1. experimentelle Substanzen in gesonderten Kapiteln besprochen. Überdies gelten die Herstellerrechte zum Teil nicht weltweit. sich an die speziellen Indikationsgebiete der Präparate zu halten. aber auch das Kombinationspräparat Atripla®. Angesichts des auch in der HIV-Medizin spürbaren Kostendruck des Gesundheitssystem ist man als Behandler gut beraten. Weitere Kapitel sind der Umstellung der ART sowie Therapiepausen gewidmet. aber eben auch nicht immer möglich. in Österreich von der Firma MSD unter dem Handelsnamen Stocrin ®. Einen Einsatz ausserhalb des Indikationsgebietes sollte man in jedem Fall begründen können. hierzu sei auf die entsprechenden Kapitel verwiesen.2. In diesem Kapitel werden die nach Wirkstoffklassen geordneten Einzelsubstanzen mit ihren spezifischen Vorzügen und Problemen diskutiert. Für Schwangere und Kinder gelten weitere Beschränkungen. dass sich die Handelsnamen der Präparate zum Teil von Land zu Land unterscheiden. Protease-Inhibitoren (PIs) 4.

Übersicht Handelsname Abk.346 11.351 1.368 9.88 ART Die folgende Tabelle gibt eine Übersicht über die derzeit verfügbaren Präparate.655 3. In ihr sind als Orientierung auch die jährlichen Therapiekosten enthalten. Stand März 2009.334 9.623 4. Rote Liste.921 15.868 9.468 als Import 14.034 9.314 13.396 25.1: Antiretrovirale Medikamente.384 5. Einige Präparate haben je nach Land verschiedene Handelsnamen (ausserhalb Deutschlands in Klammern).682 6. .221 14.931 Therapiekosten in Deutschland.511 5.338 10.499 4.400 6.410 4.520 7. Die Preise wurden jeweils aus den Monatspackungen berechnet.705 12. Tabelle 2.896 11.710 4. Substanzname Hersteller Nukleos(t)idische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) ® Emtriva FTC Emtricitabin Gilead ® Epivir 3TC Lamivudin GSK ® Retrovir AZT Zidovudin GSK ® Videx DDI Didanosin BMS ® Viread TDF Tenofovir Gilead ® Zerit D4T Stavudin BMS ® Ziagen ABC Abacavir GSK Non-Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs) ® ® Sustiva (Stocrin ) EFV Efavirenz BMS/MSD ® Viramune NVP Nevirapin Boehringer ® Intelence ETV Etravirin Tibotec ® Rescriptor DLV Delavirdin Pfizer Protease-Inhibitoren (PIs) ® Aptivus TPV ® Crixivan IDV ® Invirase SQV ® Kaletra LPV ® Norvir (als Booster) RTV ® Prezista DRV ® Reyataz ATV ® ® Telzir (Lexiva ) FPV ® Viracept NFV Entryinhibitoren ® ® Celsentri (Selzentry ) ® Fuzeon Integraseinhibitoren ® Isentress Kombinationspräparate ® Atripla ® Combivir ® ® Kivexa (Epzicom ) ® Trizivir ® Truvada MVC T-20 RAL ATP CBV KVX TZV TVD Tipranavir* Indinavir* Saquinavir* Lopinavir/Ritonavir Ritonavir Darunavir* Atazanavir* Fosamprenavir* Nelfinavir Maraviroc Enfuvirtide Raltegravir TDF+FTC+EFV AZT+3TC 3TC+ABC AZT+3TC+ABC TDF+FTC Boehringer MSD Roche Abbott Abbott Tibotec BMS GSK Roche/Pfizer Pfizer Roche MSD Gilead+BMS+MSD GSK GSK GSK Gilead Kosten/Jahr 3.263 5.194 8. *Angaben ® inklusive der empfohlenen Ritonavir-Boosterung (1-400 mg Norvir ).

Kombinationen von AZT plus D4T oder FTC plus 3TC machen daher keinen Sinn. Als alternative Substrate oder "falsche Bausteine" konkurrieren sie mit physiologischen Nukleosiden. Der Stoffwechsel dieser wichtigen Zellorganellen wird durch den Einbau falscher Nukleoside ebenfalls gestört. Allerdings kann zum Beispiel Ribavirin die intrazelluläre Phosphorylierung von AZT oder D4T senken (Piscitelli 2001). Die Verträglichkeit ist anfangs recht gut.h. Laktatazidosen. Mallal 2002). Sie sind einfach einzunehmen. das in Dideoxyadenosin umgewandelt wird. bei der ihnen schrittweise drei Phosphatreste angehängt werden. Ihr Ansatzpunkt ist das HIV-Enzym Reverse Transkriptase. die durch hepatische Enzymsysteme metabolisiert werden. spielen heute in der HIV-Therapie kaum noch eine Rolle. Substanzen wie D4T oder DDI. Substanzklassen. AZT und D4T sind Thymidin-Analoga. Mit ihnen bestehen die meisten Erfahrungen . Die mitochondriale Toxizität der Nukleosidanaloga ist allerdings unterschiedlich stark (siehe Kapitel Mitochondriale Toxizität). Abacavir ein GuanosinAnalogon. Häufige Beschwerden in den ersten Wochen sind allerdings Müdigkeit. Die gastrointestinalen Beschwerden sind symptomatisch behandelbar (siehe Kapitel Management von Nebenwirkungen). das von Myelotoxizität. Erbrechen und Diarrhoen sehr variieren. DDC ist gar ganz verschwunden. Das Interaktionspotential ist daher gering. bei den meisten reicht die einmal tägliche Einnahme. die Mitochondrien degeneieren. d. . Es bestehen relativ starke Kreuzresistenzen unter den Nukleosidanaloga (siehe auch das Kapitel Resistenzen). DDI ist ein InosinAnalogon. Wirksam sind sie erst als Triphosphatderivate. deren toxisches Potential höher ist als das von ABC oder 3TC. Nukleosidanaloga waren die ersten Medikamente in der HIV-Therapie. Auch Mitochondrien benötigen Nukleoside. von denen sie sich durch geringe Modifikationen am Zuckermolekül (Ribose) unterscheiden. Auch viele metabolische Störungen und insbesondere die Lipoatrophie werden durch Nukleosidanaloga verursacht (Galli 2002. Polyneuropathie bis hin zu Pankreatitiden reicht. da keine beständigen Phosphodiesterbrücken zur Doppelstrangstabilisierung aufgebaut werden können. Bei niereninsuffizienten Patienten müssen im Gegensatz zu den PIs und NNRTIs die Dosen angepasst werden.AZT wurde bereits 1987 zugelassen. Nukleosidanaloga können allerdings ein breites Spektrum von Langzeitnebenwirkungen verursachen. da sie um die gleichen Basen konkurrieren (Havlir 2002).2. Viele Nebenwirkungen sind wohl über eine mitochondriale Toxizität zu erklären. Medikamentenübersicht 89 Nukleosidanaloga (NRTIs) Wirkungsweise Die Nukleosidanaloga ("Nukes") werden auch als Nukleosidische ReverseTranskriptase-Inhibitoren (NRTIs) bezeichnet. Nukleosidanaloga werden überwiegend renal eliminiert und interagieren nicht mit Medikamenten. die 1999 erstmals beschrieben wurde (Brinkman 1999). die von leichtem Völlegefühl bis hin zu Übelkeit. Der Einbau der Nukleosidanaloga induziert den Abbruch der DNS-Kette. FTC und 3TC Cytidin-Analoga. Nukleosidanaloga sind „Pro-Drugs“. sie werden von der Zelle unverändert aufgenommen und erst wirksam durch eine intrazelluläre Phosphorylierung. Kopfschmerzen und gastrointestinale Probleme.

vor allem bei Vorbehandlung ist virologisches Versagen möglich (Opravil 2002. Jeweils mit 3TC kombiniert. das als Monotherapie die Viruslast um ca. die in 4-6 % auftritt und bei Reexposition sogar letal sein kann.4 Logstufen nach 4 Wochen senkt (Harrigan 2000). In Kombination mit AZT+3TC (Trizivir ®. bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko auf andere Präparate zu wechseln. Obwohl über die Ursache dieses Phänomens noch spekuliert wird . Bonjoch 2005). Belastet war Abacavir lange durch die Hypersensitivitätsreaktion (HSR). Hetherington 2002).90 ART Einzelsubstanzen Abacavir (Ziagen®) ist ein Guanosin-Analogon. klinische HSR-Fälle auch ohne diesen HLA-Typ. Eine schwere HSR wurde nach nur einer einzigen Abacavir-Tablette (De la Rosa 2004) oder nach einer Therapiepause und vorheriger Verträglichkeit beschrieben (El-Sahly 2004). Lang 2009. Allerdings ist dies nicht ganz ohne Risiko . kam Abacavir zuletzt erneut ins Gerede. Der HLA-Test wird derzeit von vielen Laboren als Service und umsonst angeboten. unter der sich rasch Resistenzen entwickeln (siehe Abschnitt Triple Nuke). Martinez 2003. Es ist auch Bestandteil in den Kombinationspräparaten Trizivir ® und Kivexa®. Abacavir wird intrazellulär zu Carbovir-Triphosphat phosphoryliert. wenngleich selten. 1. . Abacavir wird auch verwendet. Katlama 2003. ist die Wirkung außerdem mit AZT (DeJesus 2004) und D4T (Podzamczer 2006) vergleichbar. das eine lange Halbwertszeit hat (Harris 2002). Vorsicht ist vor allem bei der Kombination mit TDF+3TC geboten. John 2003. Dagegen entsprach die Wirksamkeit etwa der von Nelfinavir (Matheron 2003). Hinsichtlich der mitochondrialen Toxizität ist Abacavir günstiger als einige andere Substanzen.000 Patienten den prädiktiven Wert der HLA-Testung (Mallal 2008). die inzwischen vor Abacavir-Beginn dringend zu empfehlen ist. siehe Abschnitt Triple-Nuke) war Abacavir weniger effektiv als Efavirenz (Gulick 2004) oder Indinavir (Staszewski 2001). einer von Fieber und Krankheitsgefühl begleiteten allergischen Reaktion. Lundgren 2009). Dies geht mit einer Zunahme der mitochondrialen DNA einher (Hoy 2004. Randomisierte Studien zeigten. Allerdings gibt es. inflammatorische Effekte scheint nach Auffassung führender Experten (Reiss 2009) schon jetzt klug zu sein. SMART 2008. um die ART zu vereinfachen. vor allem unter neu begonnener Abacavir-Therapie (Sabin 2008. Kohortenstudien berichteten von einem erhöhten Myokardinfarkt-Risiko. Nachdem das Problem der HSR nunmehr gelöst scheint.diskutiert werden u. dass Patienten unter einer erfolgreichen PI. wenn dies die Resistenzlage und Gesamtsituation zulassen. Martin 2004. McComsey 2004). Im Vergleich zu D4T ist das Lipoatrophie-Risiko gering (Podzamczer 2006). Sosa 2005) für die tägliche Einmalgabe zugelassen.a. Moyle 2003. Die PREDICT-Studie bewies an fast 2. Rozenbaum 2001). Martinez 2003). Bei Patienten mit dem HLA-Allel B5701 tritt die HSR in bis zu 80 % auf (Mallal 2002. Im Oktober 2004 wurde Abacavir nach größeren Studien (Moyle 2005. wenn schnell gehandelt wird und die Viruslast nicht zu hoch ist (Katlama 2000. McComsey 2005). Mit Abacavir kann eine virologisch versagende ART erfolgreich intensiviert werden.oder NNRTI-Therapie relativ sicher auf Abacavir plus zwei NRTIs umsteigen können (Clumeck 2001. Es besteht eine genetische Prädisposition. Eine Lipoatrophie bessert sich nach Wechsel von D4T auf Abacavir (Carr 2002.

was vor allem daran lag. DDC (Zalcitabin. Die Concorde-Studie brachte AZT zeitweise sogar in Verruf. es eignet sich sogar bedingt als Compliance-Kontrolle. Ein „logistischer“ und immer schwerer wiegender Nachteil ist. ACTG 016 und 019. In den letzten Jahren geriet AZT allerdings zunehmend unter Druck. Bemerkenswert ist zudem. Die schwache Wirkung sowie Probleme mit Pharmakokinetik und Nebenwirkungen führten dazu. Auch in der Transmissionsprophylaxe spielt AZT weiterhin eine wichtige Rolle. Auch führten zu hohe Dosen in den ersten Jahren zu einer beachtlichen Myelotoxizität (Fischl 1990). und insbesondere die Kombination mit 3TC machte die Substanz in den 90er Jahren zu einer der meist eingesetzten Substanzen in der HIVTherapie überhaupt. das 1987 auf den Markt kam. Volberding 1990). als es in der 934-Studie gegenüber Tenofovir eindeutig schlechter abschnitt. Bei dauerhafter Einnahme ist das MCV fast immer erhöht. und mit keiner Substanz gibt es so viele und langjährige Erfahrungen (über zwanzig Jahre!). da es bei bestimmten Resistenzkonstellationen sehr wertvoll sein kann. Substanzklassen. dass es auf lange Sicht keinen Vorteil durch AZT gab. sie zeigte. dass in 2005 der US-Patentschutz für AZT abgelaufen ist. AZT ist dennoch bis heute Bestandteil vieler Regime geblieben. die genutzt werden sollte. . HIVID®) war 1992 der dritte NRTI. dass der Erfolg einer AZTMonotherapie von kurzer Dauer ist. Insbesondere schwere Anämien waren im AZT-Arm signifikant erhöht. Die fehlende Neurotoxizität und die gute Liquorgängigkeit sind weitere Vorteile. In dieser großen randomisierten Studie waren therapienaive Patienten mit Efavirenz und entweder mit AZT+3TC oder mit TDF+FTC behandelt worden. dass es als eine der wenigen Substanzen in der HIV-Therapie definitiv zweimal täglich eingenommen werden muss. die jedoch auch bei der heute üblichen Dosis von 500-600 mg/Tag nicht unterschätzt werden darf (Blutbildkontrollen!). dass DDC im Juni 2006 vom Markt genommen wurde – ein Novum in der HIV-Medizin. Medikamentenübersicht 91 AZT (Zidovudin.2. AZT wurde in unzähligen klinischen Studien getestet.5 % der Fälle zum Abbruch (Gallant 2006). sehr große Studien. ergaben dagegen bei asymptomatischen Patienten keinen signifikanten Überlebensvorteil. die meist in den ersten Wochen auftreten. In beiden war jedoch das Progressionsrisiko signifikant reduziert (Fischl 1990. Nach einer Beobachtungsdauer von 144 Wochen hatten weniger Patienten mit AZT eine Viruslast unter 400 Kopien/ml (58 versus 71 %) erreicht. dass unter AZT häufiger Nebenwirkungen zum Abbruch führten (11 versus 5%). Unter AZT war in der 934-Studie zudem eine signifikante Reduktion des Extremitäten-Fettgewebes zu beobachten (Arribas 2008). Für die heute gängigen Once-Daily-Kombinationen ist AZT damit disqualifiziert. In Kombination mit anderen Medikamenten ist AZT jedoch sehr wirksam. Neben der Myelotoxität sind dies vor allem gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit. Zwei weitere frühe. AZT ist nach dieser Studie in vielen Therapie-Leitlinien in die zweite Reihe gerutscht und wird nicht mehr uneingeschränkt für die Primärtherapie empfohlen. Die Substanz könnte schon bald deutlich billiger werden. Eine erste Studie zur AZT-Monotherapie zeigte einen Überlebensvorteil. Bei der TenofovirMutation K65R besteht eine Überempfindlichkeit der Viren für AZT. zumindest bei deutlich immunsupprimierten Patienten (Fischl 1987). Retrovir®) war das erste antiretrovirale Medikament. Schon damals zeichnete sich ab. sie führten in immerhin 5.

Crespo 2009). ist zu beachten. und zwar auch hinsichtlich der Krankheitsprogression (Hammer 1996). DDI muss zudem immer nüchtern eingenommen werden. John 2001. John 2003. Bei AZT-vorbehandelten Patienten war der Effekt von DDI geringer (Saravolatz 1996). ersetzt werden. Miller 2000. wenn nach Resistenzlage möglich. Insbesondere mit Ribavirin. Eine Sicherheit für eine Rückbildung der Lipoatrophie gibt es jedoch nicht. Viele Studien weisen in die gleiche Richtung (Mallal 2000. Frühe Studien ergaben einen Überlebensvorteil therapienaiver Patienten durch AZT+DDI im Vergleich zu AZT-Mono. Zerit®) war nach AZT das zweite Thymidin-Analogon. Obgleich der Ersatz der ursprünglichen Kautabletten durch magensaftresistente Hartkapseln 2000 die Verträglichkeit von DDI verbesserte.noch ein plausibler Grund für DDI findet (selten!). In ACTG 175 war eine Monotherapie mit DDI effektiver als AZT. wird D4T heute wie DDI in den westlichen Industrieländern kaum noch eingesetzt. McComsey 2004. Der Ersatz von D4T durch andere NRTIs wie Abacavir oder Tenofovir wirkt sich positiv auf Lipoatrophie und andere metabolische Störungen aus (Carr 2002.abseits der relativ niedrigen Therapiekosten. Unter 60 kg muss DDI von 400 mg auf 250 mg reduziert werden. Wenn sich heutzutage . Spezifisch ist eine Pankreatitis. D4T sollte deshalb. Ursache scheint eine Störung des Purin-Metabolismus zu sein (Moyle 2004). Einen wirklichen Grund für die Verschreibung von D4T gibt es mittlerweile nur noch selten. D4T (Stavudin. Hyperlaktatämien und Guillain-Barréähnliche Syndrome (Mokrzycki 2000. Hydroxyurea. Libre 2006. Shah 2003). die in bis zu 10 % auftritt. . allerdings eine deutlich höhere mitochondriale Toxizität (Gallant 2004). D4T ist ein Risikofaktor für Laktatazidosen. Moyle 2003. Squires 2000). Bei AZT-Versagen ist DDI wohl effektiver als D4T (Havlir 2000). Hauptgrund ist die im Vergleich zu anderen NRTIs höhere Langzeittoxizität. Tebas 2009). dass die Dosis an das Körpergewicht der Patienten anzupassen ist. So zeigte die Die Gilead 903-Studie zwar eine vergleichbare Effektivität wie Tenofovir. in Einzelfällen sogar tödlich sein kann und wohl dosisabhängig ist (Jablonowski 1995). sondern auch schwächer als FTC (Saag 2004). Hauptgrund ist die Toxizität: zu den relevanten Nebenwirkungen zählen gastrointestinale Beschwerden und Polyneuropathien. Als Bestandteil einer Dreifachkombination ist die antivirale Effektivität von DDI mit der von AZT vergleichbar (Berenguer 2009. die auch in doppelblind randomisierten Studien zutage trat. In Kohortenstudien war das Risiko einer Lipoatrophie unter D4T nach einem Jahr verdoppelt (Mauss 2002). Martin 2004. und man muss Geduld haben. Chene 2002. Möglicherweise besteht ähnlich wie für Abacavir auch ein erhöhtes Myokardinfarktrisiko (Sabin 2008). Die mitochondriale Toxizität ist höher als bei anderen NRTIs (siehe Kapitel Mitochondriale Toxizität). Floridia 1997). und zwar am besten durch Abacavir oder Tenofovir (Moyle 2006). D4T oder Tenofovir ist Vorsicht geboten (Havlir 2001. Videx®) war 1991 das zweite zugelassene Nukleosidanalogon. nach zwei Jahren verdreifacht (Bernasconi 2002). Martinez 2004). spielt es heute nur noch in speziellen Resistenz-Situationen eine Rolle (Molina 2005). Mallon 2003. Dies konnten andere Studien jedoch nicht bestätigen (Dolin 1995. Die FTC-301-Studie wurde sogar vorzeitig abgebrochen – D4T war nicht nur toxischer. Obwohl subjektiv meist verträglicher als AZT (weniger gastrointestinale Störungen) und genauso effektiv (Spruance 1997.92 ART DDI (Didanosin. Podcamzer 2006). vermieden bzw.

vor allem in der festen Kombination mit Tenofovir (Truvada®) und mit Tenofovir und Efavirenz (Atripla®). Die Einzelsubstanz FTC spielt dagegen nur eine untergeordnete Rolle. Die Mutation M184V hat allerdings nicht nur Nachteile. Da es bislang keine linisch relevanten Unterschiede zwischen 3TC und FTC bekannt sind. ist auch 3TC für die tägliche Einmal-Gabe zugelassen (De Jesus 2004). Seine volle Wirkung entfaltet 3TC deshalb nur in Kombination mit anderen NRTIs. Benson 2004). wird die Wahl zwischen FTC und 3TC fast immer durch die antiretrovirale Komedikation (Abacavir? Tenofovir? AZT?) entschieden. wobei dies wahrscheinlich nicht auf Unterschiede zwischen FTC und 3TC zurückzuführen war. Arribas 2008). sondern reduziert auch die virale Fitness (Miller 2002). Es besteht wie bei 3TC eine Wirksamkeit gegen HBV. Obgleich die Halbwertszeit nicht so lang ist wie bei FTC. Es ist ein gut verträgliches Cytidinanalogon und Bestandteil mehrerer Kombinationspräparate wie Combivir ®. Es kann also Sinn machen. CD4-Zellabfall assoziiert als die komplette Unterbrechung der ART (siehe Salvage-Kapitel). . Substanzklassen. FTC war. Die antivirale Potenz ist mit der des „Hauptkonkurrenten“ FTC in etwa vergleichbar (Rousseau 2003. Wesentlicher Nachteil von 3TC ist eine schnelle Resistenzbildung– die Punktmutation M184V genügt. FTC hat eine geringe Affinität zur mitochondrialen Polymerase.2. so dass das Risiko mitochondrialer Toxizität wahrscheinlich relativ niedrig ist. Nevirapin (Van Leeuwen 2003). FTC ist heute zu einem wichtigen Kombinationspartner geworden. Aufgrund der Daten FTC-301-Trials (Saag 2004) wurde die Substanz im Oktober 2003 zugelassen. FTC (Emtricitabin. In der ALIZE-Studie zeigte sich die gute Verträglichkeit und Wirksamkeit von FTC bei Kombination mit DDI+Efavirenz (Molina 2005). Medikamentenübersicht 93 3TC (Lamivudin. Unter einer Monotherapie ist mit dieser Mutation schon nach wenigen Wochen zu rechnen (Eron 1995). Eine einmal tägliche Gabe ist möglich. als AZT+3TC (Gallant 2006. das biochemisch 3TC sehr ähnlich ist. Ein Nebeneffekt von 3TC ist eine relativ gute Wirksamkeit gegen Hepatitis-B-Viren. Epivir®) wurde im August 1996 als fünfter NRTI in Europa zugelassen. In der Atlantic-Studie war 3TC in Kombination mit D4T+DDI virologisch schwächer als Indinavir bzw. In Studien wie NUCB 3002 oder CAESAR verbesserte 3TC die Krankheitsprogression und Überleben signifikant (Staszewski 1997). In dieser doppelblind randomisierten Studie war FTC effektiver und verträglicher als D4T. sowohl in Monotherapiestudien als auch kombiniert mit AZT. und 3TC wirkt nicht mehr. die bei Koinfektionen genutzt werden kann. Die Fortführung einer 3TC-Monotherapie bei vorbehandelten Patienten mit der M184V-Mutation war mit einem geringeren Viruslast-Anstieg bzw. Kivexa® und Trizivir ®. Benson 2004). weil vor allem verträglicher. Emtriva®) ist ein Cytidin-Analogon. Wie bei 3TC wird die Wirksamkeit allerdings durch die Mutation M184V aufgehoben. Die Kombination aus Tenofovir+FTC war in der 934-Studie besser. jedoch eine längere Halbwertszeit hat. Sie erhöht nicht nur die Empfindlichkeit bestimmter AZT-resistenter Viren. Ungünstig ist auch die Kombination mit Abacavir und Tenofovir (siehe Abschnitt Triple-Nuke). die Verträglichkeit ist gut. um durch den Selektionsdruck die M184V zu konservieren und so die Replikationsfähigkeit von HIV zu reduzieren. 3TC trotz nachgewiesener Resistenz in der ART zu belassen. das Interaktionspotential gering (Frampton 2005). so effektiv wie 3TC (Rousseau 2003.

die Dosis reduzieren (siehe Medikamententeil). Mit breitem Einsatz traten allerdings auch Probleme zutage.gerade auch. In der 934-Studie waren TDF+FTC zudem signifikant besser als AZT+3TC (Gallant 2006. In der 903-Studie. in der Tenofovir bei therapienaiven Patienten gegen D4T getestet wurde. deutlich häufiger wird es jedoch in den Kombinationspräparaten Truvada® und Atripla® eingesetzt. die 2008 zur Zulassung auch bei HBV-monoinfizierten Patienten führte. Squires 2003).6 %) Tenofovir aufgrund renaler Toxizität abbrechen. In der Schweizer Kohorte mussten 46 von 2592 Patienten (1. Heffelfinger 2006). Analog dazu ergaben Labordaten eine nur geringe Affinität für mitochondriale Polymerasen (Suo 1998). das geboostert werden muss (Taburet 2004). Patienten mit Nierenschäden sollten eher kein Tenofovir erhalten bzw. fiel die Viruslast nach 48 Wochen um etwa 0. . Das Nierenversagen kann auch im Rahmen eines Fanconi-Syndroms beobachtet werden. wer ein Problem bekommt und wer nicht. Ein weiterer Vorteil ist die gute Wirkung gegen Hepatitis BViren. Peyriere 2004). Im Rahmen eines virologischen Therapieversagens unter Tenofovir tritt zudem häufig die K65R-Mutation auf. das als Phosphonat erst durch eine Serumesterase vom Phosphonatanteil befreit und intrazellulär durch zwei Phosphorylierungsschritte aktiviert wird (Robbins 1998). Schwere Störungen sind zum Glück selten. einem Defekt des proximalen Tubulustransports (Karras 2003. Vor allem die Kombination mit DDI sollte aus diversen Gründen vermieden werden (siehe den Abschnitt Problematische Primärtherapien). und zwar durchschnittlich nach 442 Tagen (Fux 2007). Die genaue Bezeichnung für die Substanz ist eigentlich Tenofovir DF (tenofovir disoproxil fumarat = TDF). Weitere Einsatzmöglichkeiten sind die Mutter-Kind-Prophylaxe und die PREP (siehe entsprechende Kapitel). meist milde Nierenfunktionsstörungen (Gallant 2005. Wesentliches Problem ist jedoch eine potentielle Nephrotoxizität (siehe Kapitel HIV und Niere) bzw. Valdez 2008). Mauss 2005.und 907-Studien. Arribas 2008). WirksamkeitsProbleme gibt es im Rahmen bestimmter Triple-Nuke-Therapien (siehe dort). Gefährdet sind außerdem alte und leichte Patienten (Crane 2006).94 ART TDF (Tenofovir. Viread®) ist wie die Nukleosidanaloga ein falscher Baustein mit der Reversen Transkriptase als Zielenzym. weil Tenofovir bei so vielen Patienten eingesetzt wird. zumindest in den ersten drei Jahren (Gallant 2008). Allerdings lässt sich derzeit nicht verlässlich voraussagen. Llibre 2006. Eine ungünstige Interaktion besteht mit Atazanavir.6 Logstufen ab (Schooley 2002. Aufgrund dieser überzeugenden Daten zählt die Substanz seit der Zulassung 2001 zu den meistverwendeten in der HIV-Medizin überhaupt. Schaaf 2003. bei allerdings deutlich weniger Polyneuropathien und Dyslipidämien (Gallant 2004). Thompson 2006. Es besitzt allerdings neben Pentose und Nukleinbase noch einen Phosphorsäure-Rest und wird daher als Nukleotidanalogon bezeichnet. zeigte sich eine zumindest gleichwertige Potenz. vor allem aufgrund besserer Verträglichkeit. D4T-induzierte Lipoatrophien und Dyslipidämien zu bessern (Moyle 2006. gerade beim Langzeiteinsatz wachsam zu bleiben und die Nierenfunktion regelmäßig zu untersuchen . Tenofovir ist sehr gut verträglich: die Nebenwirkungsraten waren so niedrig wie im Plazeboarm. In den 902. Nach der derzeitigen Datenlage ist es wichtig. Tenofovir kann darüber hinaus helfen. Tenofovir gibt es als Einzelpräparat. eine wichtige Nukleosidanaloga-Resistenz. in denen Tenofovir einer bestehenden ART hinzugefügt wurde.

war die Gabe zweier NRTIs als Standard etabliert. Dieses hat vor allem historische Gründe: NRTIs waren die ersten HIV-Medikamente. In der 903-Studie war die Kombination TDF+3TC nicht nur so effektiv wie D4T+3TC. TDF+FTC sind derzeit in Phase III/IVStudien der am meisten verwendete NRTI-Backbone. Substanzklassen. Allerdings sind die Daten für Kombinationen ganz ohne NRTIs (siehe auch den Abschnitt Nuke-Sparing) noch zu spärlich. dass mit ihnen einmal tägliche Therapien möglich sind. Nach 48 Wochen erreichten unter TDF+FTC mehr Patienten eine Viruslast unter 50 Kopien/ml (80 versus 70 %).2. + weitere Alternative. sondern auch deutlich verträglicher (Gallant 2004). und als die PIs kamen. wird inzwischen meist auf TA-freie Backbones ausgewichen. Virologisches Versagen und ResistenzMutationen waren in beiden Armen etwa gleich selten.2: Mögliche und unmögliche NRTI-Kombinationen 3TC 3TC ABC DDI D4T FTC TDF AZT +++ + + KOI ++ ++ ABC +++ 0 0 0 0 + DDI ++ 0 KOI 0 KOI 0 D4T + 0 KOI 0 0 KOI FTC KOI 0 0 0 +++ 0 TDF ++ 0 KOI 0 +++ 0 AZT ++ + 0 KOI 0 0 +++ allgemein empfohlen. Tabelle 2. 0 wenige. Angesichts der Toxizitätsprobleme beider Substanzen. Zu den Kombinationen siehe Tabelle 2. Medikamentenübersicht 95 Die Wahl des NRTI-Backbones Alle klassischen ART-Regime enthalten bislang als „Rückgrat“ jeweils zwei Nukleosidanaloga bzw. die häufiger zum Abbruch führte (9 versus 4 %). für die Kombination TDF+3TC gibt es kein relevantes Argument mehr. In der Gilead 934-Studie (Gallant 2006) wurden an insgesamt 509 therapienaiven Patienten die beiden Backbones TDF+FTC und AZT+3TC (plus jeweils Efavirenz) verglichen. bei TDF+FTC und ABC+3TC sogar in jeweils nur einer einzigen Tablette. Nukleotidanaloga („Nuke-Backbone“). Die beiden derzeit mit Abstand wichtigsten sind TDF+FTC und ABC+3TC. nicht ausreichende Daten. Mit wachsendem Wissen um die mitochondriale Toxizität einiger NRTIs wird dieses Konzept immer mehr hinterfragt.2. aber auch angesichts problematischer Resistenzen bei Therapieversagen (siehe Kapitel Resistenzen). KOI kontraindiziert oder zu vermeiden TDF+FTC (3TC) Für die Kombination aus Tenofovir plus FTC (oder 3TC) gibt es viele überzeugende Daten. als dass dies außerhalb kontrollierter Studien empfohlen werden kann. Sie haben daher den langjährigen Standard-Backbone AZT+3TC abgelöst. Beide haben überdies den Vorteil. ++ als Alternative empfohlen. Nach 144 Wochen waren lipoatrophe Nebenwirkungen unter TDF+FTC seltener als unter AZT+3TC (Arribas . Frühere NRTI-Backbones enthielten mit AZT oder D4T meist ein Thymidin-Analogon (TA). Die signifikanten Unterschiede waren hauptsächlich auf die schlechtere Verträglichkeit von AZT+3TC zurückzuführen. Nach der Einführung von FTC und den Kombinationstabletten Truvada® und Atripla® wird Tenofovir überwiegend mit FTC eingesetzt.

In einer Analyse von mehreren randomisierten Studien. ist ebenfalls eine oft verwendete Option. aber auch in neuen Studien wie HEAT oder ARIES. ABC+3TC wurden in den letzten Jahren mehrfach mit TDF+FTC verglichen. als Kivexa® ebenfalls in einer festen Kombination verfügbar. Es wurde sogar ein höherer Anstieg der CD4-Zellen beobachtet. Unterschiede dieser beiden Backbones wird möglicherweise erst die große. Zu beachten ist. aber weniger toxisch (Podzamczer 2006). Fine 2009). Die zuletzt in einigen Kohortenstudien (siehe oben) und in STEAL beobachtete erhöhte Inzidenz von Myokardinfarkten sprechen derzeit zumindest bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko gegen ABC+3TC. ABC+3TC Der Backbone ABC+3TC. allerdings mit 9 % versus 3 % auch mehr Allergien (DeJesus 2004). wurden keine Unterschiede bei hochvirämischen Patienten gesehen (Pappa 2008. siehe dazu auch den folgenden Abschnitt. In den bislang publizierten randomisierten Studien wie zum Beispiel BICOMBO (Martinez 2007). HEAT (Smith 2008). die von der Firma GSK (Hersteller von ABC+3TC) initiiert wurde. In ABCDE waren ABC+3TC so effektiv wie D4T+3TC.96 ART 2008). die das Risiko einer Abacavir-HSR deutlich reduziert und inzwischen Standard ist. In dieser vierarmigen Studie (randomisiert werden Efavirenz gegen Atazanavir/r sowie ABC+3TC gegen TDF+FTC) wurde bei hochvirämischen Patienten mit einer Viruslast über 100. Diese Studie blieb allerdings nicht unwidersprochen. Endgültige Klarheit über die Gleichwertigkeit bzw.000 Kopien/ml häufiger und rascher unter ABC+3TC ein Therapieversagen beobachtet als unter TDF+FTC (Sax 2008). Der Backbone TDF+FTC wird daher auch zukünftig eine wichtige Rolle spielen – vorausgesetzt. in der zudem eine HLA-Testung vor Therapiebeginn vorgesehen ist. AZT+3TC In vielen Leitlinien war AZT+3TC viele Jahre einer der Standard-Backbones für die Primärtherapie. und zwar dies vor allem hinsichtlich der Toxizität. In der STEAL-Studie waren dagegen kardiovaskuläre Ereignisse unter ABC+3TC etwas zahlreicher (Cooper 2009). Squires 2008. In der doppelblind randomisierten CNA30024-Studie waren ABC+3TC so effektiv wie AZT+3TC (DeJesus 2004). ACTG 5202 (Sax 2008) oder STEAL (Cooper 2009) zeigten sich in unterschiedlichen Settings und bei jeweils verschiedenen dritten Substanzen jeweils nur geringe Unterschiede. Dieser Umstand könnte die Abbruchraten unter ABC+3TC erhöht haben. es gibt keine unliebsamen Überraschungen hinsichtlich der Nephrotoxizität. Auch in der ZODIAC-Studie war die Wirksamkeit von ABC+3TC sehr gut (Moyle 2004). So wurden in der HEAT-Studie etwas häufiger renale Störungen unter TDF+FTC als unter ABC+3TC gesehen (Fine 2009). Auch die Resistenzlage ist günstig: Eine unter 3TC häufige M184V-Mutation macht . aktuell noch laufende ASSERT-Studie bringen. Einen Unterschied in der antiviralen Effektivität zwischen TDF+FTC und ABC+3TC zeigte bislang lediglich ACTG 5202. Mit keiner anderen Kombination gibt es so viele Erfahrungen. dass in den meisten Studien wie zum Beispiel BICOMBO oder ACTG 5202 nicht regelhaft eine HLA-Testung erfolgte. Auch im Vergleich zu ABC+3TC stehen TDF+FTC derzeit gut da.

DDI+3TC (FTC) Diese Kombination gilt in vielen Leitlinien als Alternative. Nicht empfohlene und schlechte Backbones Betont werden sollte. ABC noch TDF in Frage kommen. Vermieden werden sollten die folgenden Kombinationen. Podzamczer 2006). Angesichts der potentiellen Langzeittoxizität von DDI würden wir diese Kombination jedoch nur empfehlen.2. was ihren Status als Standard zunächst untermauerte. dass die in Combivir ® auf 300 mg erhöhte AZT-Dosis für manche Patienten (Schwangere!) zu hoch ist und zu einer Anämie führen kann. obgleich die Datenlage begrenzt ist. andere. AZT+3TC einzeln zu geben und so die AZT-Dosis auf 250 mg zu reduzieren. Squires 2000) oder AZT+FTC (Benson 2004). hat aber durch D4T Probleme mit der Langzeittoxizität. Die Effektivität ist neueren Studien zufolge wohl mit der von AZT+3TC vergleichbar. AZT+3TC werden zumeist als Combivir ® gegeben. Fast alle Leitlinien empfehlen inzwischen explizit. dass sich die meisten der oben erwähnten Studien auf die Primärtherapie beziehen. dass D4T+3TC mehr Lipoatrophie verursachen als ABC+3TC oder TDF+3TC (Gallant 2004. Aus früheren Duotherapie-Zeiten ist sie. Gegenüber ABC+3TC scheint die Immunrekonstitution schlechter zu sein (DeJesus 2004). die künftige Optionen verbauen könnten. Wir würden D4T+3TC heute nur noch in Ausnahmefällen verwenden. haben wir die Erfahrung gemacht. AZT+3TC sind etwa so effektiv wie D4T+3TC (Foudraine 1998. verglichen mit anderen Backbones. dass eine Einmalgabe nicht möglich ist. die den Einsatz von D4T+DDI . Medikamentenübersicht 97 wahrscheinlich für AZT wieder empfindlich. Bei Therapieversagen liegen meist Thymidin-AnalogaMutationen (TAMs) vor. Allergien oder Resistenzen weder AZT. sorgen dafür. Sie ist mitochondrial zu toxisch und war AZT+3TC unterlegen (Robbins 2003). die früher populäre Kombination aus D4T+DDI zu vermeiden. bedingt durch Resistenzen und Unverträglichkeiten. Studien wie ABCDE oder 903 haben gezeigt. individuell zugeschnittene Backbones notwendig werden. wenn zum Beispiel aufgrund von Komorbiditäten. Diese Beobachtung und die Tatsache. In diesen Fällen ist es einen Versuch wert. Für D4T+FTC oder D4T+TDF gibt es weder Daten noch Argumente. Shafer 2003). sogar wenig vorteilhaft (Kuritzkes 1999). die Verträglichkeit über 48 Wochen war sogar etwas besser (Berenguer 2008). Pozniak 2006).zumindest in der Primärtherapie . In ACTG 384 zeigte sich eine virologische Überlegenheit von AZT+3TC gegenüber D4T+DDI (Robbins 2003. Bei vorbehandelten Patienten können. Zudem waren AZT+3TC in der 934-Studie weniger effektiv (vor allem schlechter verträglich) als TDF+FTC (Gallant 2006. Dieser begann in den letzten Jahren zu bröckeln: Die anfänglich seltenere Lipoatrophie-Rate (Molina 1999) stellt sich wohl nur etwas später ein als unter D4T+DDI. Eron 2000. dass AZT+3TC in neueren Leitlinien bei therapienaiven Patienten nicht mehr als erste Wahl gelten.noch rechtfertigt. Substanzklassen. wenn gewichtige Gründe gegen TDF+FTC oder ABC+3TC sprechen. . Angesichts der heutigen Auswahl an NRTIs gibt es keine Situation mehr. Obwohl die Zulassungsstudie keine Toxizitätsunterschiede ergab (Eron 2000). Auch D4T+3TC sind in der Primärtherapie nur noch bedingt zu empfehlen. Diese Kombination ist zwar gerade am Anfang subjektiv sehr gut verträglich.

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NNRTIs müssen im Gegensatz zu den NRTIs nicht erst von der Zelle aktiviert werden. Es ändert sich immunologisch-virologisch nichts (Piketty 2004). Wird bei insuffizienter Virussuppression zu lange gewartet. dass eine funktionelle Monotherapie mit NNRTIs. Deswegen sollten NNRTIs einige Tage vor den übrigen Medikamenten abgesetzt werden. Conway 2000). Riddler 2008). wenn eine Therapiepause notwendig wird (siehe Kapitel Therapiepausen). Delavirdin und Efavirenz kamen zwischen 1996 und 1998 auf den Markt. NNRTIs sind jedoch keine „falschen“ Bausteine.gegenüber einer Zweifach-Nukes-Therapie (D’Aquila 1996. Die rasche Resistenzentwicklung spiegelt sich auch in der zunehmenden Zahl primär übertragener Resistenzen wider: In 2001/2002 war in Europa bei fast 10 % aller akut Infizierten eine NNRTIResistenz nachweisbar (Wensing 2005). Robbins 2003). Die NNRTI-Resistenz kommt schneller als man denkt! Möglicherweise wird dies durch die lange Halbwertszeit begünstigt (Muro 2005). doch war der „Start“ der NNRTIs eher zögerlich und bei weitem nicht so medienwirksam wie die Einführung der PIs. also das bloße Hinzufügen zu einem versagenden Regime. braucht ein NNRTI nicht begonnen oder fortgeführt werden. sie bedeuten zudem fast immer eine Resistenz gegen die gesamte Klasse.2. wenn nicht sogar überlegen (Staszewski 1999. In ihrer immunologischvirologischen Wirkung sind NNRTIs den PIs bei therapienaiven Patienten mindestens gleichwertig. wenn sie mit Nukleosidanaloga kombiniert werden. die im Rahmen einer Transmissionsprophylaxe nur einmalig Nevirapin eingenommen hatte. Ist sie einmal da. Medikamentenübersicht 101 Nicht-Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs) Wirkungsweise NNRTIs wurden 1990 erstmals beschrieben. In großen Studien lag die Rate der NNRTI-Mutationen nach einer zum Teil einmaligen perinatalen Nevirapin-Mono-Prophylaxe zwischen 14 und besorgniserregenden 65 % (Cunningham 2002. Raboud 1999. Die drei NNRTIs Nevirapin. die Polymerisation wird deutlich verlangsamt. Zielenzym ist wie bei den Nukleosidanaloga das Enzym Reverse Transkriptase. sondern binden direkt und nicht-kompetitiv an das Enzym in einem Bereich. Substanzklassen. Es wurden inzwischen sogar Resistenzen bei Müttern beschrieben. praktisch wirkungslos ist. Torre 2001. ist die Kreuzresistenz so gut wie sicher: Eine Punktmutation an der Position 103 (K103N) der hydrophoben Bindungsstelle genügt. Trotz der Resistenzprobleme hat sich jedoch gezeigt.oder NRTI-Mutationen. durch den eine katalytisch aktive Bindungsstelle der Reversen Transkriptase blockiert wird. Podzamczer 2002. Dies lag an der früh gemachten Beobachtung. der nahe an der Substratbindungsstelle für Nukleoside liegt. Johnson 2005). Studien wie ACTG 5192 oder FIRST scheinen die Überlegenheit noch zu untermauern (MacArthur 2006. Auch konnte man anfangs mit der problematischen Resistenzentwicklung nicht richtig umgehen: Die Gefahr von Resistenzen ist nicht nur sehr hoch. Dadurch wird ein Komplex gebildet. weil die Replikationsfähigkeit von HIV durch NNRTIMutationen nicht reduziert wird wie bei einigen PI. die Virusreplikation gehemmt. Resistenzen können auch sehr schnell auftreten. . Jourdain 2004. Diese kann nun weniger Nukleoside binden. dass NNRTIs sehr effektiv sind. Zwar zeigten Studien wie ACTG 241 oder INCAS schon früh die Überlegenheit einer Dreifach.

Cozzi-Lepri 2002. unten) und Etravirin noch als Salvage-Substanz fungiert. In 2NN („The Double Non-Nucleoside Study“) wurden Nevirapin und Efavirenz erstmals in einer großen randomisierten Studie verglichen (Van Leth 2004). dass ein NNRTI effektiver ist als die anderen. Bis heute gibt es keine Studie. dass bei guter virologischer Suppression der Wechsel von einem PI auf einen NNRTI möglich ist. dafür wurden die Lipide durch Nevirapin günstiger beeinflusst. sind angesichts heterogener Patientengruppen kaum verwertbar. Kohortenstudien. dass bei der Wahl zwischen Nevirapin und Efavirenz vor allem Nebenwirkungsprofile (siehe unten) und patientenspezifische Faktoren berücksichtigt werden sollten (Review: Sheran 2005).102 ART Allerdings ist im Gegensatz zu den PIs ein klinischer Benefit durch die NNRTIs bislang nicht bewiesen. . und zur Zulassung führten ausschließlich SurrogatmarkerStudien. Sowohl Nevirapin als auch Efavirenz werden durch das Cytochrom P450-System metabolisiert. Nevirapin 2 x 200 mg. Auch ist der Effekt der NNRTIs bei vorbehandelten Patienten wahrscheinlich etwas schwächer im Vergleich zu den PIs (Yazdanpanah 2004). aber auch Switch-Studien wie NEFA (Martinez 2003) zeigen. die eine Überlegenheit von Efavirenz suggerierten (Phillips 2001. die eindeutig gezeigt hat. Efavirenz 1 x 600 mg oder Efavirenz 1 x 800 mg plus Nevirapin 1 x 400 mg. Efavirenz sowohl Induktor als auch Inhibitor der Cytochrom-P-450-Isoenzyme. Teilweise war die antivirale Wirksamkeit sogar besser als unter dem fortgesetzten PI-Regime (siehe das Kapitel Wann umstellen). Nevirapin ist ein Induktor. Im Nevirapin-Arm mit 1 x 400 mg waren zudem schwere hepatische Nebenwirkungen häufiger als im Efavirenz-Arm. stehen Nevirapin und Efavirenz gleichberechtigt nebeneinander. FIRST. Bei der Kombination von Efavirenz mit Saquinavir bzw. Lopinavir sind die Interaktionen so stark. Während Delavirdin heute aus diversen Gründen keine Rolle spielt (s. dass Dosisanpassungen von Efavirenz notwendig sind. Auch in einer Substudie der randomisierten FIRST-Studie gab es keine Unterschiede zwischen Efavirenz und Nevirapin hinsichtlich der virologischen Effektivität (van den Berg 2008). einem ersten Zweitgenerations-NNRTI. 2NN. dass Nevirapin und Efavirenz ein wichtiger Bestandteil antiretroviraler Therapien geworden sind und vielerorts den PIs den Rang abgelaufen haben. Die Hepatotoxizität im Once-DailyArm mit Nevirapin wurde allerdings fast ausschließlich in einem einzigen thailändischen Zentrum beobachtet (Storfer 2005). Mit Etravirin. was vor allem auf die erhöhte Toxizität in letzterem zurückzuführen war. gibt es nun endlich auch eine Option bei NNRTI-Resistenzen. der Anfang 2008 in den USA und im September 2008 auch in Europa zugelassen wurde. Bei therapienaiven Patienten dürften die Unterschiede klein sein (Nunez 2002). So haben viele randomisierte Studien gezeigt. In einer unlängst veröffentlichten randomisierten Studie war unter Once-Daily Nevirapin keine erhöhte Hepatotoxizität zu beobachten (Podzamczer 2008).216 Patienten erhielten zu einem Backbone aus D4T+3TC jeweils entweder Nevirapin 1 x 400 mg. Der einzige signifikante virologische Unterschied war ein Vorteil des Efavirenz-Arms gegenüber dem Doppel-NNRTI-Arm. Die geringe Pillenzahl und die insgesamt gute Verträglichkeit haben dazu beigetragen. van den Berg 2008). Insgesamt 1.

sollte Nevirapin oberhalb dieser Werte nicht begonnen werden. Aber Vorsicht. Raboud 1999. in der Schweizer Kohorte war dies bei vorbehandelten Patienten sogar besser als die zweimal tägliche Gabe (Calmy 2008). Kappelhoff 2005). Es lässt sich durch Antihistaminika oder SteroidProphylaxen nicht verhindern (GESIDA 2004. Aktuell wird in der VERVE-Studie eine Extended-Release-Formulierung von Nevirapin getestet. ebenso Frauen mit niedrigem Körpergewicht (Sulkowski 2000. Launay 2004). Wahrscheinlich gibt es eine genetische Prädisposition – Zusammenhänge mit HLA(Martin 2005) und Drug-Transporter-Genvarianten (Haas 2006. D'Aquila 1996). Die ersten 18 Wochen sind kritisch. Nevirapin ist langfristig sehr gut verträglich und wirkt sich günstig auf das Lipidprofil aus (Van der Valk 2001. Aktuell läuft mit der ARTEN-Studie ein Vergleich mit geboostertem Atazanavir. Bei isoliertem Rash oder isolierter Transaminasenerhöhung (bis zu 5-facher Normwert) kann oft weiter behandelt werden. . Für Frauen mit CD4-Zellen über 250/ l ist das Risiko 12-fach erhöht (11 % versus 0. De Lazzari 2008. Ein erhöhtes Risiko besteht wohl auch bei gutem Immunstatus. Wolf 2006. bei Männern steigt das Risiko ab 400 CD4-Zellen/µl (6.2. Wit 2008). Medikamentenübersicht 103 Einzelsubstanzen Nevirapin (Viramune®) war 1997 der erste zugelassene NNRTI. In 2NN oder Atlantic wurde Nevirapin bereits mit Erfolg so eingesetzt (van Leeuwen 2003. für den Mitte 2009 erste Daten erwartet werden. Van Leth 2004). Obgleich einige Studien die Assoziation mit dem Immunstatus nicht nachvollziehen konnten (Manfredi 2006. Patienten mit chronischen Hepatitiden sind besonders gefährdet. Die Einmalgabe ist allerdings bislang nicht zugelassen. Ein Exanthem (Rash.3 % versus 1. Knobel 2008). in der Combine-Studie im Trend etwas besser als Nelfinavir (Podzamczer 2002). die selten auch schwer sein kann. Die Kombination mit AZT+DDI ist die älteste Dreifachkombination überhaupt (Henry 1998. kardiovaskuläre Ereignisse zu verhindern. Ob dies hilft. allerdings kann die Lebertoxizität auch noch später auftreten (Sulkowski 2002). Ritchie 2006) sind beschrieben. In einer randomisierten Studie verbesserten sich die Lipide nach Ersatz von Efavirenz (Parienti 2007). Nevirapin verursacht in bis zu 20 % eine Leberwerterhöhung. Es sollte daher immer einschleichend dosiert und während der ersten 8 Wochen die Transaminasen alle 2 Wochen kontrolliert werden. Substanzklassen. Bei vorbehandelten Patienten. Die Pharmakokinetik erlaubt die einmal tägliche Gabe (Van Heeswijk 2000). deren Launch für 2011 geplant ist. Bei Patienten mit guter Virussuppression zeigte sich durch die Einmalgabe keine erhöhte Hepatotoxizität bei vergleichbarer Wirkung (Podzamczer 2009). die bei guter Virussupression auf Nevirapin wechseln. In der Atlantic-Studie war es so effektiv wie Indinavir (van Leeuwen 2003). Ausschlag) tritt in 15-20 % auf und erfordert in bis zu 7 % den Abbruch (Miller 1997). van Leth 2004). Häufig sind dauerhafte γ-GT-Erhöhungen.2 %). Allerdings kann bislang kein Test eine Unverträglichkeit zuverlässig voraussagen.9 %). ist allerdings unklar. wenn beides vorliegt! Bei Rash wird ein Abbruch schon bei leicht erhöhten Transaminasen (> 2-facher Normwert) empfohlen. In randomisierten Studien wurde Nevirapin vor allem gegen PIs getestet. Sanne 2005. die die Patienten fälschlicherweise dem Verdacht übermäßigen Alkoholkonsums aussetzen können. scheint das Risiko auch bei guten CD4-Zellen dagegen eindeutig nicht erhöht zu sein (Mocroft 2007.

37 % über Benommenheit und 35 % über Schlafstörungen (Fumaz 2002). 48 % über abnormale Träume. Untersuchungen zeigen. Zwar bilden sich die Symptome meist zurück. Seitdem wurde Efavirenz in vielen Studien mit anderen Substanzen verglichen und schnitt fast immer gut ab. Patienten im Schichtdienst sollten eher kein Efavirenz einnehmen.3. Häufigkeit der wichtigsten Nebenwirkungen von Nevirapin und Efavirenz (die Angaben basieren auf diversen. dass NNRTIs bei nicht oder gering vorbehandelten Patienten mindestens gleichwertig. Im Vergleich zu Nevirapin gibt es dafür seltener Leberprobleme. sollten Patienten angewiesen werden. Die Verkehrsfähigkeit kann eingeschränkt sein. Die 006-Studie zeigte die Überlegenheit gegenüber Indinavir (Staszewski 1999). Darüber hinaus gibt es Efavirenz seit 2007 in der fixen Kombination mit Tenofovir und FTC als Atripla®. Efavirenz sollte dann ersetzt werden. in ACTG 384 besser als Nelfinavir (Robbins 2003. bei dem gezeigt wurde.104 ART Efavirenz (Sustiva®) war der dritte NNRTI und der erste. ist es nicht ohne Probleme. insbesondere bei Kinderwunsch ist Nevirapin zu bevorzugen. Wyen 2008). auch ist ein Einschleichen der Dosis nicht notwendig. In ACTG 5192 zeichnet sich eine Überlegenheit gegenüber Lopinavir/r ab. und es scheint eine genetische Prädisposition vor allem bei afrikanischen Patienten zu geben (Haas 2004. Typisch sind (meist) moderate ZNS-Störungen. die nicht nur psychisch belastend. Auch wenn Efavirenz in vielen Leitlinien als ein Medikament der ersten Wahl gilt. in diesem Kapitel zitierten Studien) Nevirapin Efavirenz ZNS-Nebenwirkungen Selten 58-66 % Schwere ZNS-Nebenwirkungen sehr selten 5-7 % Hepatotoxizität 17 % 8% Teratogenität nein Ja Dyslipidämie nein häufig Gynäkomastie nein gelegentlich Rash – Ausschlag 15 % 5% . Aufgrund der langen Halbwertszeit ist die Einmalgabe sicher und im Gegensatz zu Nevirapin auch zugelassen. Bei Frauen in gebärfähigem Alter sollte man sich den Einsatz daher möglichst vermeiden. Die Lipide werden nicht so günstig beeinflusst wie unter Nevirapin (Parienti 2007). In ACTG 5095 war es besser als Abacavir (Gulick 2004). sondern auch recht schmerzhaft sein kann (Rahim 2004). Efavirenz abends einzunehmen. Shafer 2003) und in AI424-034 wenigstens so effektiv wie Atazanavir (Squires 2004). Kontraindiziert ist Efavirenz zudem in der Schwangerschaft. doch können sie bei etwa einem Fünftel persistieren (Lochet 2003). Die ZNS-Störungen manifestieren sich als Schwindel und Benommenheit („dizzyness“). Um diese zu „verschlafen“. Die Beschwerden korrelieren wahrscheinlich mit hohen Plasmaspiegeln (Marzolini 2001). In einer Studie berichteten nach vier Wochen 66 % der Patienten über Schwindel. Typisch für Efavirenz ist außerdem eine Gynäkomastie. aber auch als sehr lebhafte oder gar Alpträume. da die Therapie sonst oft abgebrochen wird. dass Efavirenz die Schlafarchitektur stört (Gallego 2004). Tabelle 2. obgleich im Efavirenz-Arm häufiger Resistenzmutationen beobachtet wurden (Riddler 2008). wahrscheinlich sogar besser sind als PIs.

Zusätzlich wurden mindestens zwei vom Behandler ausgewählten NRTIs sowie optional T-20 gegeben. Bei NRTI. Die Dosis liegt bei täglich 400 mg (2 mal täglich 2 Tabletten zu je 100 mg). Johnson & Johnson ist ein Diarylpyrimidin-(DAPY)-Analogon und der erste Zweitgenerations-NNRTI. Madruga 2007). die inzwischen deutlich verbessert wurde (Kakuda 2008).es sollte daher immer mit einem geboosterten PI kombiniert werden. mit einer Ausnahme: so sinken die Etravirin-Spiegel signifikant. einer NNRTI-Resistenz und mindestens drei primären PI-Resistenzen entweder Etravirin oder Plazebo. die mit einer Mahlzeit eingenommen werden sollte. Mutationen an der Bindungsstelle des Enzyms können so der Bindung und damit der Wirkung weniger etwas anhaben (Das 2004). Zur Zulassung von Etravirin führten zwei identische Phase III-Studien (DUET-1 und -2). Außerdem zeigte die verwendete Formulierung von Etravirin eine geringe Bioverfügbarkeit. gut verträgliche Option bei vorbehandelten Patienten mit NNRTI-Resistenzen. Vertragen wurde Etravirin gut (Cohen 2009).203 Patienten mit Therapieversagen. Relevante Interaktionen mit Methadon oder antiretroviralen Substanzen scheint es nicht zu geben. Wie alle anderen antiretroviralen Medikamente benötigt auch Etravirin weitere aktive Substanzen. Die in 2008 erteilte Zulassung beschränkt sich auf vorbehandelte Patienten mit geboosterten PI-Regimen. Die Wirkung ist jedoch nicht unbegrenzt. bei NNRTI-Mutationen waren es noch 0.89 Logstufen (Gazzard 2003). kombiniert jeweils mit Darunavir (Lazzarin 2007. dass die Baseline-Resistenzen in dieser Studie zahlreicher als erwartet gewesen wären. Insgesamt ist Etravirin also eine wichtige. In C233. einer Phase II-Studie an 199 vorbehandelten Patienten mit NNRTI. Lediglich der für NNRTIs typische Rash wurde öfter beobachtet (17 versus 9 %). lag die Viruslast nach 48 Wochen signifikant niedriger als unter Plazebo (TMC125 Writing Group 2007).99 Logstufen nach einer Woche (Gruzdev 2003). Nach 24 Wochen erreichten mehr Patienten unter Etravirin eine Viruslast unter 50 Kopien/ml (56 versus 39 % in DUET-1. Etravirin mit neuen oder recycelten NRTIs zu kombinieren . da Etravirin signifikant unterlegen war (Ruxrungtham 2008).2. da Etravirin durch Konformationsänderungen flexibel an die Reverse Transkriptase binden kann (Vingerhoets 2005). Eine weitere Phase II-Studie (C227) brachte einen ersten Rückschlag: in dieser wurde Etravirin gegen einen vom Behandler ausgewählten PI bei 116 Patienten mit NNRTI-Versagen verglichen. . In Phase I/II-Studien senkte Etravirin die Viruslast bei therapienaiven Patienten um 1. wenn es mit Tipranavir kombiniert wird (Kakuda 2006). Die Resistenz-Barriere liegt offenbar höher als für andere NNRTIs. Medikamentenübersicht 105 Etravirin (Intelence®. Seitens Tibotecs wurde argumentiert. um die Resorption zu erhöhen. um nicht schnell verbrannt zu werden. Allerdings nahm die Wirkung mit zunehmenden NNRTI-Resistenzen deutlich ab. Sie wurde vorzeitig abgebrochen. In diesen erhielten insgesamt 1. Substanzklassen. In den DUET-Studien war die Verträglichkeit mit der von Plazebo vergleichbar. TMC 125) von Tibotec bzw. Etravirin wirkt gut gegen Wildtypen und klassische NNRTI-Resistenzmutationen wie K103N (Andries 2004).und PI-Mutationen. Allerdings nahm auch in den DUET-Studien die Wirkung mit zunehmender Zahl bestehender NNRTI-Mutationen ab (Vingerhoets 2007). Eine gepoolte Auswertung ergab sogar einen klinischen Benefit hinsichtlich opportunistischer Infektionen und Todesfälle (Hirschel 2007). 62 versus 44 % in DUET-2).und NNRTI-Resistenzen reicht es nicht. allerdings war er meist mild.

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entstehen nicht-infektiöse Viruspartikel. Cameron 1998. bevor die PIs auf dem Markt waren (Condra 1995). Ausnahmen sind die inzwischen vom Markt genommenen Hartgelkapseln Saquinavir sowie Ritonavir als alleiniger PI. reduziert die Häufigkeit der Einnahme und macht die Resorption . Auch Herzrhythmusstörungen (Anson 2005) und sexuelle Dysfunktion wurden den PIs zugeschrieben (Schrooten 2001). Kreuzresistenzen sind relativ ausgeprägt und wurden schon beschrieben.108 ART Proteaseinhibitoren (PIs) Wirkungsweise Die HIV-Protease spaltet ein virales Makromolekül. die bei den meisten PI-Resistenzen noch gut wirken (siehe unten). einer Untereinheit des Cytochrom P450-Enzymsystems. welcher PI der wirksamste ist. Wie bei den NNRTIs gibt es seit Jahren einen Wettstreit zwischen den beteiligten Firmen um die Frage. das so genannte gag-polPolyprotein in seine Untereinheiten. als dass sie einzelne PIs kompromittieren würden. dass sie genau in das aktive Zentrum der HIV-Protease passten (Review: Youle 2007). die unter Ritonavir-geboosterten Regimen zum Teil ganz erheblich sein können. Wird die Protease gehemmt und unterbleibt die proteolytische Aufspaltung. Die bisher beobachteten Unterschiede in randomisierten Studien sind nicht so groß. Durch die Hemmung dieser gastrointestinalen und hepatischen Enzymsysteme können die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter fast aller PIs deutlich gesteigert („geboostert“) werden: Maximalkonzentration. Mit wachsendem Wissen um die mitochondriale Toxizität der Nukleosidanaloga und durch die Einführung einfach einzunehmender PIs erlebt die Substanzklasse derzeit sogar so etwas wie eine Renaissance – inzwischen werden sogar reine PI-Kombinationen untersucht.) zeitweise in die Kritik gerieten. In mindestens drei großen Studien mit klinischen Endpunkten wurde damals die Wirksamkeit von Indinavir. Proteasehemmer haben Mitte der 90er Jahre die Behandlung der HIV-Infektion revolutioniert. Proteasehemmer „boostern" – warum und wie? Ritonavir ist ein sehr potenter Inhibitor des Isoenzyms 3A4. Mit Darunavir und Tipranavir gibt es zwei PIs der zweiten Generation. Ritonavir und Saquinavir gezeigt (Hammer 1997. Saquinavir wohl der schwächste. Alle PIs sind Inhibitoren des CYP3A4-Systems und interagieren mit vielen Medikamenten (siehe Kapitel Interaktionen). Talspiegel und Halbwertszeit (Kempf 1997). In dem Wissen um die Molekülstruktur der viralen Protease wurden Anfang der 90er die ersten Proteaseinhibitoren (PIs) designt – die Substanzen wurden so modifiziert. Neben gastrointestinalen Nebenwirkungen und der hohen Pillenzahl haben alle PIs ihre Probleme in der Langzeitbehandlung – sie sind alle mehr oder weniger in die Lipodystrophie und Dyslipidämie involviert (Review: Nolan 2003). Geboosterte PI-Kombinationen sind effektiver als ungeboosterte (siehe unten). Ritonavir ist der stärkste Inhibitor. Die Interaktion zwischen Ritonavir und den übrigen PIs ermöglicht daher eine Pillenreduktion. was allerdings nicht unwidersprochen blieb (Lallemand 2002).u. bleiben sie ein essentieller Bestandteil antiretroviraler Therapien. Obgleich die PIs wegen ihrer oft hohen Pillenzahl und Nebenwirkungsprobleme (s. Stellbrink 2000). Weitere Probleme können Interaktionen bereiten.

oder sogar Einmalgabe möglich geworden. eine unlängst vorgestellte. Tabelle 2. Neben den Talspiegeln werden auch die Spitzenspiegel angehoben – was zu vermehrten Nebenwirkungen führen kann. Medikamentenübersicht 109 teilweise unabhängig von der Nahrungsaufnahme. Dies gilt nicht nur für Lopinavir/r. Einzig eine Boosterung von Nelfinavir ist nicht sinnvoll. Durch eine TDM-gesteuerte Dosiseskalation geboosterter PIs ließ sich in dieser Studie die virologische Effektivität einer Salvage-Therapie jedenfalls nicht überzeugend verbessern. weil die Spiegel nur unwesentlich steigen. Gewöhnlich wird die Boosterung mit Ritonavir durch ein „/r“ im Anschluss an den Substanznamen kenntlich gemacht. . für das die meisten Daten vorliegen (Hammer 2006). vor allem bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen. Substanzklassen. Bei jeder Boosterung. ACTG 5146. Atazanavir/r (Malan 2008). sondern auch für Fosamprenavir/r (Eron 2006).2. Bei einigen PIs ist so erst die Zweimal. Unter geboosterten PIs werden bei therapienaiven Patienten nur sehr selten Resistenzen beobachtet. Geboosterte PIs werden deshalb von vielen Behandlern insbesondere bei Patienten mit hoher Viruslast eingesetzt. Das tägliche Einnahmeschema wird vereinfacht. da das Ausmaß der Interaktionen im Einzelfall nicht vorhergesagt werden kann. die genetische Barriere ist sehr hoch. Die Boosterung mit Ritonavir birgt auch Risiken. Die PI-Boosterung kann möglicherweise helfen. So ist die interindividuelle Schwankungsbreite der Plasmaspiegel sehr hoch. Nebenwirkungen) Plasmaspiegel gemessen werden. Saquinavir/r (Ananworanich 2006) und Darunavir/r (Ortiz 2008). sollten daher in Zweifelsfällen (mangelnde Wirksamkeit. durch die erhöhten Spiegel resistente Virusstämme zu erfassen (Condra 2000). Oft werden Dosisanpassungen erforderlich.4: Gängige Proteasehemmer-Dosierungen mit Ritonavir-Boosterung Dosen (mg) Atazanavir/r Darunavir/r Darunavir/r Fosamprenavir/r Fosamprenavir/r Indinavir/r Lopinavir/r Lopinavir/r Saquinavir/r Tipranavir/r 1 x 300/100 2 x 600/100 1 x 800/100 2 x 700/100 1 x 1400/200 2 x 800/100 2 x 400/100 1 x 800/200 2 x 1000/100 2 x 500/200 Pillen*/Tag Bemerkung 1x2 2x2 1x3 2x2 1x4 2x3 2x2 1x4 2x3 2x4 Keine Einschränkung Keine Einschränkung Nur bei nicht vorbehandelten Patientenxxx sollte statt Amprenavir verwendet werden nur in den USA (PI-naive) zugelassen wohl vermehrt Nierensteine (?) einzige feste Booster-Kombination nur in den USA zugelassen offiziell zugelassene Boosterung nur bei Vorbehandlung zugelassen *Pillenzahl jeweils inklusive der Ritonavir-Dosis. randomisierte Studie stellte dieses bislang weithin akzeptierte Konzept allerdings zumindest bei ausgeprägten Resistenzen in Frage (Demeter 2009).

Einige Patienten entwickeln einen Ikterus. Ob sich dies klinisch auch in weniger Lipodystrophie niederschlägt.110 ART Einzelsubstanzen Amprenavir (Agenerase®) war im Juni 2000 der fünfte PI in Europa. Eine Boosterung Atazanavirs mit Ritonavir hat entgegen früheren Berichten wohl doch negative Auswirkungen auf die Lipide (Soriano 2008). Vor allem bei Kombinationen mit NNRTIs oder Tenofovir sinken die Atazanavir-Spiegel deutlich. In der CASTLE-Studie. was wohl sein Hauptvorteil ist. bei allerdings günstigeren Lipidprofilen und ansonsten vergleichbarer Verträglichkeit (Molina 2008). Squires 2004. die die Empfindlichkeit von anderen PIs nicht beeinträchtigen soll (Colonno 2003). war es virologisch Lopinavir gleichwertig. siehe unten) ersetzt und vom Markt genommen. weshalb unbedingt Ritonavir gegeben sollte (Le Tiec 2005). Jemsek 2006). Soriano 2008). scheint nach unseren Erfahrungen jedoch fraglich. In Phase II war Atazanavir verträglicher als Nelfinavir. Molina 2008). Auch wird im Gegensatz zu anderen PIs keine Insulinresistenz induziert (Noor 2004). Andererseits gibt es eine ganze Reihe von Kreuzresistenzen. Wurde 2004 durch Fosamprenavir (Telzir®. wird die Boosterung mit Ritonavir empfohlen. Johnson 2006. Atazanavir (Reyataz®) war im März 2004 der erste Once-Daily-PI auf dem Markt. Gatell 2007. die antiretrovirale Potenz war vergleichbar (Sanne 2003). . Problematisch sind zudem einige ungünstige Interaktionen. Bei therapienaiven Patienten wurde es mit zahlreichen anderen Substanzen verglichen. Niel 2008. Ungünstige Interaktionen gibt es auch mit Protonenpumpenhemmern (siehe Interaktionskapitel). Im Gegensatz zu anderen PIs sind die Einflüsse von Atazanavir auf das Lipidprofil weniger ungünstig (Sanne 2003. Der Mechanismus ähnelt der Konjugierungsstörung beim Morbus Meulengracht. einer Mutation. Obgleich eine randomisierte Studie keine Unterschiede zwischen ungeboostertem und geboostertem Atazanavir zeigte (Malan 2008). Inzwischen wurde ein (sonst harmloser) Gendefekt identifiziert (Rotger 2005). und bei moderaten PIResistenzen ist die Empfindlichkeit vieler Virusisolate reduziert (Schnell 2003). Die Primärresistenz der Substanz liegt bei I50L. zumindest bei limitierten PI-Resistenzen (Johnson 2006). in der Atazanavir/r gegen Lopinavir/r an 883 therapienaiven Patienten untersucht wurde. Soriano 2008). Eine randomisierte Studie ergab unter Atazanavir/r erstaunlicherweise etwas weniger Lipoatrophie als unter ungeboostertem Atazanavir (McComsey 2008). Geboostert ist es dagegen wohl wiederum gleichwertig. In einer Phase III-Studie war es so effektiv wie Efavirenz (Squires 2004). die bei etwa einem Drittel Grad 3-4 erreichen und bei Boosterung häufiger auftreten (Squires 2004. wenn von anderen PIs auf Atazanavir umgestellt wird (Wood 2004. sollte man die Leberwerte im Auge behalten und Atazanavir bei Ikterus und erheblicher Bilirubinerhöhung (> 5-6 x über Norm) absetzen. CASTLE führte 2008 zur unbeschränkten Zulassung auch bei therapienaiven Patienten. So ist ungeboostertes Atazanavir bei vorbehandelten Patienten wohl etwas schwächer als Lopinavir (Cohen 2005). Ein Problem von Atazanavir sind die in mehr als 50 % auftretenden BilirubinErhöhungen. Die Lipide bessern sich. Obwohl die Hyperbilirubinämie harmlos sein soll und schwere Hepatotoxizität bislang nur vereinzelt beschrieben wurde (Eholie 2004). wie einige Studien suggerieren (Haerter 2004.

die Diarrhoen sogar eher milder als bei anderen PIs (Clotet 2007. zur Baseline bestanden zahlreiche Resistenzen. in denen Darunavir mit dem neuen NNRTI Etravirin (siehe dort) kombiniert wurde. 50 und 87 (De Meyer 2006). Relevante Interaktionen bestehen mit Lopinavir – die Plasmaspiegel von Darunavir sinken. Eine Vorbehandlung mit Amprenavir oder Fosamprenavir scheint die Wirkung Darunavirs nicht zu kompromittieren. In der ARTEMIS-Studie war Darunavir auch bei einmal täglicher Gabe mindestens so effektiv wie Lopinavir (Ortiz 2008). Insgesamt 11 Resistenzmutationen wurden aus den POWER-Studien identifiziert. was allerdings durch den sehr hohen klinischen Cutoff Darunavirs ausgeglichen wird und klinisch wahrscheinlich nicht bedeutsam ist (Parkin 2008). . wenn keine Darunavir-Resistenzen bestehen (De Meyer 2008). Getestet wurden mehrere Ritonavir-geboosterte Darunavir-Dosen gegen einen geboosterten Vergleichs-PI. Auch bei moderater Vorbehandlung war Darunavir gegenüber Lopinavir überlegen. Natürlich ist auch die Wirkung von Darunavir nicht grenzenlos.2. Weil Darunavir strukturell Fosamprenavir ähnelt. In 2008 wurde die ursprünglich beschränkte Indikation weiter auf therapienaive Patienten ausgeweitet. überzeugte die Substanz im Salvage-Bereich. Die Vorbehandlung war mit drei Klassen (im Median 11 Substanzen) intensiv. Angesichts seiner hervorragenden Wirkung gegen PI-resistente Viren (Koh 2003) war Darunavir zunächst eine wichtige Option vor allem bei vorbehandelten Patienten mit beschränkten Optionen. eine Kombination sollte vermieden werden.Dafür entwickeln etwa 5-15 % der Patienten einen Rash. POWER 1 (USA) und 2 (Europa) führten im Juni 2006 in den USA und im Februar 2007 in Europa zur beschleunigten Zulassung bei dieser Patientengruppe. verglichen mit 60 % unter Lopinavir (Madruga 2007). In die POWER-Studien waren fast 600 Patienten aufgenommen worden (Clotet 2007). PI-typische gastrointestinale Nebenwirkungen sind moderat. Die Einmalgabe scheint übrigens auch bei vorbehandelten Patienten möglich. ab 3 Mutationen nimmt die Effektivität von Darunavir deutlich ab (Pozniak 2008). Interessanterweise wurde die Effektivität nicht durch PI-Mutationen kompromittiert (De Meyer 2008). 47. Dies gilt auch für Sildenafil und Östrogenpräparate. Die Überlegenheit zeigte sich für alle untersuchten Patientengruppen. früher TMC-114) ist ein PI. Angesichts der hohen Resistenzbarriere der Substanz sind aktuell auch Studien zur Monotherapie im Gange. ist auch das Resistenzprofil relativ überlappend. Substanzklassen. In 2008 wurde die Zulassung jedoch auf alle behandlungsbedürftigen HIV-Patienten ausgeweitet (siehe unten). Madruga 2007). Dyslipidämien und Leberwerterhöhungen scheinen kaum eine Rolle zu spielen. Medikamentenübersicht 111 Darunavir (Prezista®. Auch in den beiden großen DUET-Studien. In der TITAN-Studie an 595 überwiegend mit PIs vorbehandelten (jedoch Lopinavir-naiven) Patienten hatten 71 % nach 48 Wochen eine Viruslast unter 50 Kopien/ml. Darunavir wird insgesamt gut vertragen. Sie liegen überwiegend an den Codons 32. der von der belgischen Firma Tibotec (inzwischen von Johnson & Johnson aufgekauft) entwickelt wurde. In der 600 mg Gruppe (600/100 BID) blieb die Viruslast bei immerhin 46 % der Patienten auch nach 48 Wochen unter 50 Kopien/ml – ein im Vergleich zum Kontroll-PI (10 %) signifikant besseres Ergebnis. Zwei große Phase IIb-Studien.

weshalb eine Ritonavir-Boosterung sinnvoll ist. dass es keine Restriktionen hinsichtlich der Nahrungsaufnahme gibt. der anfänglich sehr erfolgreich war (Gulick 1997. Mehrere Studien haben Fosamprenavir mit anderen PIs verglichen. einwachsende Nägel. Eine ungebooserte Dosis (2 x 1400 mg täglich) oder auch die einmal tägliche Gabe (1 x 1400 mg plus 200 mg Ritonavir) sind in Europa nicht offiziell zugelassen. Ein überzeugender Vorteil gegenüber anderen PIs ist nicht zu entdecken. Obwohl bei Boosterung und Spiegelmessung oft die Dosis reduziert werden kann und damit die Toxizität sinkt (Wasmuth 2007). In 5-25 % tritt eine Nephrolithiasis auf (Meraviglia 2002). Fosamprenavir wurde im Juli 2004 zugelassen. die an Retinoid-Therapie erinnern: Alopezie. Resistenzen unter Fosamprenavir/r traten auch nach 48 Wochen nicht auf (MacManus 2004). weshalb eine gute Hydratation notwendig ist (mindestens 1. Wenn man Fosamprenavir trotzdem unbedingt einmal täglich geben will. trockene Haut und Lippen. Indinavir (Crixivan®) ist einer der ältesten PI. Später schnitt Indinavir. mit wechselndem Erfolg ab: In der Atlantic-Studie war es in etwa so effektiv wie Nevirapin (Van Leeuwen 2003). Ungeboostert muss Indinavir dreimal täglich auf nüchternen Magen eingenommen werden (Haas 2000). USA: Lexiva™) ist als Kalzium-Phophatester besser löslich und resorbierbar als Amprenavir. Dies bedeutet vor allem weniger Pillen. reichen wahrscheinlich auch 100 mg Ritonavir (Hicks 2009). . auch nicht hinsichtlich der Verträglichkeit (schwere Diarrhoen 13 versus 11 %. in der relativ kleinen ALERT-Studie war dies auch im Vergleich mit Atazanavir/r der Fall (Smith 2006). Unter der Boosterung 2 x 800/100 mg Indinavir/r treten allerdings mehr Nebenwirkungen auf (Voigt 2002). Cholesterinerhöhungen 11 versus 9 %). Fosamprenavir spielt derzeit eher eine untergeordnete Rolle. zumindest ungeboostert.112 ART Fosamprenavir (Telzir®. spielt Indinavir heute so gut wie keine Rolle mehr in der HIV-Therapie. Ein Vorteil mag sein.5 Liter täglich). Wichtig: Efavirenz und Nevirapin können die Plasmaspiegel deutlich (und wahrscheinlich klinisch relevant) senken. In MaxCmin1 war die Aussteigerrate verglichen mit Saquinavir/r deutlich höher (Dragstedt 2003). in 006 dagegen schwächer als Efavirenz (Staszewski 1999). aber nicht die von der europäischen EMEA geforderte Überlegenheit der einmal täglichen Gabe zeigen. wenn Fosamprenavir nicht mit Ritonavir geboostert wird. In der KLEAN-Studie (Eron 2006) waren bei therapienaiven Patienten keine Unterschiede gegenüber Lopinavir/r zu sehen. Bei therapienaiven Patienten in NEAT war ungeboostertes Fosamprenavir etwas effektiver und verträglicher als Nelfinavir (Rodriguez-French 2004) allerdings war die Aussagekraft dieser Studie angesichts hoher Abbruchraten limitiert. Die Verträglichkeit von Indinavir ist mäßig. Eine asymptomatische Hyperbilirubinämie ist ebenfalls häufig. Eine randomisierte Studie (MERIT) konnte kürzlich zwar die Gleichwertigkeit. In der SOLO-Zulassungsstudie war geboostertes Fosamprenavir/r einmal täglich in etwa so wirksam wie Nelfinavir (Gathe 2004). Spezifisch für Indinavir sind Hautprobleme. Die Dosis ist 2 x 700 mg Fosamprenavir plus 2 x 100 mg Ritonavir täglich (2 x 2 Pillen). in MaxCmin1 vergleichbar mit Saquinavir-SGC (Dragstedt 2003). Hammer 1997). Bei vorbehandelten Patienten in CONTEXT zeigte sich eine etwas (nicht signifikant) geringere Wirkung von Fosamprenavir/r gegenüber Lopinavir/r (Elston 2004). weshalb die Firma GSK nun die Erweiterung der Zulassung auf die Einmalgabe in Europa nicht weiter verfolgt.

zusätzliches Ritonavir erforderlich ist. Wesentlicher Vorteil von Kaletra® ist wie erwähnt. Bei vorbehandelten Patienten schnitt Lopinavir/r im Vergleich zu geboostertem Saquinavir (in der alten Fortovase®-Formulierung) in einer offen randomisierten Studie (MaxCmin2) etwas besser ab. GEMINI. Einige Studien ergaben eine vergleichbare Effektivität und Verträglichkeit (Molina 2007. . Wesentliches Problem von Lopinavir sind gastrointestinalen Nebenwirkungen (Diarrhoen. Lopinavir ist noch immer der meistverschriebene PI weltweit. Lopinavir/r kommt daher sogar für Monotherapien in Frage (siehe Kapitel 6). die die LopinavirKonzentration um mehr als das 100-fache erhöht (Sham 1998). Dagegen war es in zwei randomisierten Studien virologisch nicht eindeutig besser als geboostertes Atazanavir (Johnson 2006) bzw. Conradie 2004. Die Wirksamkeit der Tabletten ist mit den Weichkapseln vergleichbar (Gathe 2008). und wahrscheinlich sind mindestens 6-8 kumulative PI-Resistenzen für ein Therapieversagen nötig (Kempf 2002). Eine Reduktion auf 2 x 2 Tabletten ist so möglich geworden. Inzwischen ist auch eine Tablette mit einer pädiatrischen (halbierten) Dosis erhältlich. In ACTG 5142 war Lopinavir/r sogar Efavirenz unterlegen (Riddler 2008). die ausgeprägter sind als unter Nelfinavir (Walmsley 2002). Darunavir (Ortiz 2008) oder Atazanavir (Molina 2008) besteht. ARTEMIS oder CASTLE haben jedoch gezeigt. vor allem hinsichtlich Verträglichkeit. dass eine Kühlung nicht mehr erforderlich ist. 2006 wurden die bisherigen Weichkapseln durch mit der Melt Extrusion Technology (Schmelzextrision. jedoch grundsätzlich möglich (Kagan 2003. die in einigen Ländern unter dem Handelsnamen Aluvia® vertrieben wird. Auch sind zahlreiche Interaktionen zu bedenken (siehe Kapitel Interaktionen). In den USA ist Lopinavir/r bei unbehandelten Patienten seit Mai 2005 auch für die Einmalgabe zugelassen. Übelkeit).2. Die Daten sind allerdings etwas widersprüchlich. dass im Vergleich zu den anderen PIs weder eine Kühlung der Pillen bzw. Friend 2004). Hinzu kommen neben der Lipodystrophie die oft beachtlichen Dyslipidämien. andere lieferten Hinweise für eine doch etwas schwächere Wirkung der Einmalgabe (Ortiz 2008. Mildvan 2007). Substanzklassen. Medikamentenübersicht 113 Lopinavir/r (Kaletra®) ist seit seiner Zulassung im April 2001 der erste und bislang einzige PI mit einer festen Boosterdosis Ritonavir. In Kombination mit Efavirenz und Nevirapin muss die Dosis erhöht werden. Atazanavir (Molina 2008) und Saquinavir (Walmsley 2009). Bei therapienaiven Patienten war Lopinavir/r in einer doppelblind randomisierten Studie ungeboostertem Nelfinavir signifikant überlegen (Walmsley 2002). Im Vergleich zu Darunavir war die Wirkung sogar etwas schwächer (Madruga 2007). Fosamprenavir (Elston 2004) – die Patientenzahl war in diesen Studien jedoch relativ klein. Saquinavir (Walmsley 2009). dass keinen Vorteil im Vergleich zu anderen geboosterten PIs wie Fosamprenavir (Eron 2006). Vorteil gegenüber anderen PIs ist nun auch. möglicherweise aufgrund der schlechteren Verträglichkeit. allerdings wohl nicht mehr als unter Fosamprenavir (Eron 2006). Gathe 2009). Große. die unter Once Daily möglicherweise häufiger sind (Johnson 2006). Resistenzen unter Lopinavir/r-Primärtherapie sind selten. weshalb es lange als der PI der ersten Wahl galt. Lopinavir/r hat eine hohe genetische Resistenzbarriere. randomisierte Studien wie KLEAN. „Meltrex“) hergestellte Tabletten ersetzt. aber auch im Hinblick auf Therapieversagen (Dragstedt 2005).

durch die sich bei gleicher Pharmakokinetik (Bittner 2005) die tägliche Pillenzahl auf sechs reduziert (2 x 2 à 500 mg plus 2 x 100 mg Ritonavir). Die Formulierung Nelfinavir 625 mg (reduziert die Pillenzahl auf 2 x 2 täglich) von Pfizer ist hierzulande nur als Import erhältlich. bei der anhand klinischer Endpunkte die Wirkung nachgewiesen wurde (Stellbrink 2000). Die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen waren allerdings in beiden Armen gleich hoch. Wichtig ist der Hinweis an die Patienten. Darunavir oder Lopinavir zu entdecken. und viele Medikamente sind bei gleichzeitiger Ritonavir-Gabe kontraindiziert (siehe Kapitel „Interaktionen“). eine Boosterung mit Ritonavir verbessert die Spiegel nicht. wo Roche die Rechte hat und wo in 2007 aufgrund von Verunreinigungen obendrein noch eine Rückrufaktion gestartet werden musste (inzwischen ist es wieder erhältlich). Saquinavir (Invirase 500®). Gravierende Wirk-Unterschiede waren nach 48 Wochen nicht abzusehen (Walmsley 2009). Die wichtigste Nebenwirkung sind zum Teil erhebliche Diarrhoen (Saag 2001). Die Dosis von 2 x 5 Kapseln/Tag ist so effektiv wie 3 x 3 Kapseln/Tag. Fortovase®) war im Dezember 1995 der erste zugelassene PI und ist bis heute eine der wenigen Substanzen.114 ART Nelfinavir (Viracept®) war 1998 der vierte PI auf dem Markt und lange Zeit eine oft eingesetzte Substanz. Durch Boosterung mit Ritonavir werden die Plasmaspiegel deutlich erhöht. Ritonavir inhibiert über das Cytochrom p450-System seinen eigenen Metabolismus. Ritonavir (Norvir®) war der erste PI. Saquinavir ist somit ein gut verträglicher PI mit einer langen Entwicklungsgeschichte. Vorsicht ist bei Leberfunktionsstörungen geboten. dessen Wirkung anhand klinischer Endpunkte belegt wurde (Cameron 1998). Im Vergleich zu NNRTIs oder anderen PIs ist Nelfinavir weniger potent: In der Combine-Studie war es (nicht signifikant) schwächer als Nevirapin (Podzamczer 2002). dass Ritonavir-Kapseln gekühlt gelagert werden müssen – bei Reisen oft ein Problem. weshalb sie hier nicht besprochen werden sollen. Das gilt auch für die gleichzeitige Nahrungsaufnahme. Dies war auch gegenüber Lopinavir/r in einer doppelblind randomisierten Studie der Fall (Walmsley 2002). spielt Nelfinavir praktisch keine Rolle mehr. da es einfach zu schlecht vertragen wird. früher Invirase®. Aufgrund der starken Enzyminduktion bestehen zahlreiche Interaktionen. Die früheren Hardgel-(Invirase®) und Softgel (Fortovase®)-Kapseln wurden 2005 durch Invirase 500®-Tabletten ersetzt. Robbins 2003). Momentan ist allerdings auch . . in ACTG 384 und 364 sowohl bei therapienaiven als auch bei vorbehandelten Patienten Efavirenz unterlegen (Albrecht 2001. fielen unter Saquinavir etwas moderater aus. In Europa. Die Lipidveränderungen. auch Diarrhoen waren etwas weniger ausgeprägt. Vor allem gastrointestinale Beschwerden und periorale Parästhesien sind oft sehr störend. Saquinavir wird insgesamt gut vertragen.Studien aus der Fortovase®-Zeit sind wahrscheinlich nicht ohne weiteres auf Invirase 500® übertragbar. In der dafür üblichen „Baby-Dose“ (2 x 100 mg) wird es besser vertragen. In der GEMINI-Studie wurde geboostertes Invirase 500® bei 330 therapienaiven Patienten gegen Lopinavir/r getestet. vor allem Triglyceride. Als alleiniger PI ist Ritonavir dennoch obsolet. Auch metabolische Störungen sind häufiger als unter anderen PIs.bei höheren Pillenzahlen kein wesentlicher Vorteil gegenüber anderen PIs wie Atazanavir. Ritonavir wird daher heute ausschließlich zum Boostern anderer PIs verwendet.

so dass diese Kombinationen auch eher nicht zu empfehlen sind. Scherer J. Antivir Ther 2005. 365:682-6. da die Rekrutierung zu schleppend verlief. Bittner B. Atazanavir und Amprenavir fallen signifikant ab. Ein direkter Vergleich (POTENT) zu dem Konkurrenz-PI Darunavir wurde unlängst beendet.11:631-635. Literatur zu Proteasehemmern Albrecht M. Absence of resistance mutations in antiretroviral-naive patients treated with ritonavir-boosted saquinavir. et al.483 intensiv vorbehandelten Patienten. Hinzu kommen einige ungünstige Interaktionen (siehe Interaktions-Kapitel): Die Spiegel von Lopinavir. 80:10794-10801. sowie teilweise deutliche Erhöhungen der Transaminasen (Grad 34: 7 versus 1 %). Alle Patienten erhielten entweder Tipranavir oder einen Vergleichs-PI. Medikamentenübersicht 115 Tipranavir (Aptivus®) ist der erste nicht-peptidische PI. Selbst bei den Resistenzmutationen L33I/V/F.000 Kopien/ml und mindestens eine primäre PI-Mutation (nicht mehr als 2 Mutationen an den Codons 30. der im Juli 2005 in Europa für mehrfach vorbehandelte Patienten zugelassen wurde. Schapiro J. Baxter J. 10:803-10. Die bislang angestellten Quervergleiche sind angesichts der sehr heterogenen Patientenpopulationen in den RESIST-(Tipranavir) bzw. Hammer SM. Saquinavir. 82. Saquinavir 500 mg film-coated tablets demonstrate bioequivalence to saquinavir 200 mg hard capsules when boosted with twice-daily ritonavir in healthy volunteers. et al. 2006. 345:398-407. Blockade of HERG channels by HIV protease inhibitors. die Kombination mit Delavirdin kontraindiziert. AZT und Etravirin sinken ebenfalls. Grange S. Bei therapienaiven Patienten. Bosch RJ. Hall D. jeweils zum Essen eingenommen. Lancet 2005. Allerdings ist die Wirkung nicht unbegrenzt – bei einer Kombination dieser Mutationen ist die Empfindlichkeit auf Tipranavir deutlich reduziert (Baxter 2006). DDI muß in zweistündigem Abstand eingenommen werden. die in den RESIST-Studien ausgeprägter waren als unter Vergleich-PIs (Grad 3-4 Erhöhungen der Triglyceride: 22 versus 13 %). Antivir Ther. verwendet werden sollten 2 x 200 mg (2 x 2) Ritonavir (McCallister 2004). or both after the failure of nucleoside treatment of HIV infection. Lipide und Transaminasen sollten unter Tipranavir beobachtet werden. Tipranavir zeigt eine gute Wirksamkeit gegen PI-resistente Viren (Larder 2000). 84 und 90). Boucher C. Substanzklassen. in denen Tipranavir mit Lopinavir verglichen wurde. so dass eine Doppel-PI-Strategie mit Tipranavir nicht in Frage kommt. Wesentliche Nebenwirkungen sind Dyslipidämien. Tipranavir ist heute eine wichtige Option für mehrfach vorbehandelte Patienten mit PI-resistenten Viren. POWER-(Darunavir) Studien wenig aussagekräftig. jeweils kombiniert mit einer je nach Resistenzlage optimierten Therapie. Sirivichayakul S. New Eng J Med 2001. J Virol 2006. Ackerman MJ. Es ist daher nicht damit zu rechnen. Die mäßige orale Bioverfügbarkeit erfordert die Boosterung mit Ritonavir. Genotypic changes in HIV-1 protease associated with reduced susceptibility and virologic response to the protease inhibitor tipranavir. Weaver JG. Mayers D. dass die aktuelle Indikation („mehrfach vorbehandelte Erwachsene mit Viren. Anson BD. efavirenz. Riek M. .2. schnitt es vor allem aufgrund seines Nebenwirkungsprofils schlechter ab (Cooper 2006). gar nicht erst begonnen werden. V82A/F/L/T und I84V hat Tipranavir noch beachtliche Effekte. Bei deutlich erhöhten Transaminasen (5-10 fach) sollte es abgesetzt bzw. Die Spiegel von Abacavir. Hirschel B. die gegen mehrere PIs resistent sind“) erweitert wird. Ananworanich J. Zur Zulassung führten zwei große randomisierte Phase-III-Studien (RESIST-1 in den USA und RESIST-2 in Europa) an 1. Kohlbrenner V. Nelfinavir. Holmes B. Einschlusskriterien waren eine Viruslast von mindestens 1. et al. Nach 48 Wochen war Tipranavir dem Vergleichsarm immunologisch und virologisch überlegen (Hicks 2006).

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Maraviroc und T-20 werden in diesem Kapitel besprochen. von dem man sich generell eine bessere Verträglichkeit erhofft. dass die Entry-Inhibitoren nicht intrazellulär wirken. Alle drei Schritte des Eintritts können medikamentös gehemmt werden. Die Bindung von HIV über das Hüllprotein gp120 an den CD4-Rezeptor („Attachment“) 2. für weitere Entry-Inhibitoren sei auf das nächste ARTKapitel 2009/2010 verwiesen. Schritt 3 durch Fusions-Inhibitoren gehemmt. werden zum jetzigen Zeitpunkt sehr vereinfachend als Entry-Inhibitoren zusammengefasst. Alle drei Wirkstoffklassen. Während die Attachment-Inhibitoren noch in klinischer Erprobung sind. Schritt 2 durch Korezeptorantagonisten blockiert. Korezeptorantagonisten (hier sind je nach Korezeptor noch CCR5. Attachment-Inhibitoren. PNAS 2003.und CXCR4-Antagonisten zu unterscheiden) und Fusions-Inhibitoren. gibt es mit Maraviroc in der Gruppe der Korezeptorantagonisten und mit T-20 als erstem Fusionsinhibitor bereits zugelassene Präparate. Diese waren nach den NRTIs. Doms RW.ein Umstand. Wesentlicher Unterschied zu diesen Medikamenten ist die Tatsache. 100:10598-602). Die Bindung an Korezeptoren und schließlich 3. Schritt 1 wird durch Attachment-Inhibitoren verhindert. .118 ART Entry-Inhibitoren Wirkungsweise Bei dem Eintritt von HIV in die CD4-Zelle gibt es drei Schlüssel-Stellen: 1. Die Fusion von Virus und Zelle Abbildung 1: Der Eintritt von HIV in die Wirtszelle („host cell“) mit den drei entscheidenden Schritten (Grafik mit freundlicher Genehmigung aus: Moore JP. The entry of entry inhibitors: a fusion of science and medicine. NNRTIs und den PIs die vierte Wirkstoffklasse in der antiretroviralen Therapie. sondern bereits zu einem früheren Zeitpunkt im Replikationszyklus von HIV ansetzen .

Oberhalb von 500 CD4-Zellen/µl sind sie nur in 6 % zu finden. Liu 1996. dass CCR5-Antagonisten eher früh im Krankheitsverlauf eingesetzt werden sollten. Je höher die CD4-Zellen und je niedriger die Viruslast. Samson 1996). Der Tropismuswechsel von R5 zu X4 geht häufig mit einer Krankheitsprogression einher (Connor 1997. Bei einigen Menschen besteht eine angeborene. Brumme 2005). Benannt wurden diese Rezeptoren nach ihren natürlichen Chemokinen. X4 Viren infizieren vorwiegend T-Zellen (früher: „T-trope“ Viren). dessen gesunder Stammzellspender homozygot für die ∆32-Mutation war . bei vorbehandelten sind es etwa 50 % (Hoffmann 2007). die mitochondriale Toxizität zu reduzieren. Doranz 1996). bei CXCR4Rezeptoren ist es das „CXC-Chemokin“ SDF-1. bei einer Infektion verläuft die Progression zu AIDS langsamer (Dean 1996. Menschen mit einem solchen Gendefekt infizieren sich schlechter mit HIV. bei weniger als 25 CD4-Zellen/µl dagegen in über 50 % der Patienten (Brumme 2005). „Dualtrope“ Viren können beide Rezeptoren benutzen.nach der Transplantation blieb die Viruslast auch ohne ART über fast zwei Jahre unter der Nachweisgrenze (Hütter 2009). darüber hinaus gibt es noch Mischpopulationen von R5. HIV-Varianten benutzen entweder CCR5. R5-Viren sind Viren.2. Deren Nomenklatur leitet sich von der Aminosäurensequenz ab. reine X4-Populationen sind sehr selten. Deng 1996. die Mitte der 90er Jahre entdeckt wurden (Alkhatib 1996. Bei therapienaiven Patienten liegen in etwa 80-90 % R5-Populationen vor. Viren mit einer Präferenz für CXCR4 heißen dagegen X4-Viren. die vorwiegend Makrophagen infizieren (früher: „M-trope“ Viren). Substanzklassen. Als Salvage-Strategie sind sie bei vielen Patienten mit fortgeschrittener Infektion (und X4-Viren) oft ungeeignet. Dies bedeutet. Die medikamentöse CCR5-Rezeptor-Blockade durch so genannte CCR5-(Korezeptor)Antagonisten ist somit ein ein attraktives therapeutisches Ziel.und X4-Viren. Medikamentenübersicht Korezeptorantagonisten 119 Allgemeines Neben dem CD4-Rezeptor braucht HIV für den Eintritt in die Zielzelle so genannte Korezeptoren. X4-Viren. Entsprechend ihrem Rezeptortropismus werden HIV-Varianten als R5 bezeichnet. wenn sie CCR5 als Korezeptor benutzen. Der Rezeptor-Tropismus korreliert mit dem Infektionsstadium. Das Fehlen des CCR5-Rezeptors aufgrund dieses Gendefekts bleibt offenbar sonst weitgehend ohne Krankheitswert. Reine X4Populationen gibt es dagegen fast nur in fortgeschrittenen Krankheitsstadien. Unlängst wurde ein Fall eines HIV-Patienten mit Akuter Myeloischer Leukämie und allogener Stammzelltransplantation veröffentlicht. Bei den meisten HIV-Patienten sind in den frühen Infektionsstadien R5-Viren zu finden. reduzierte Expression des CCR5Rezeptors. wenn es zum Beispiel darum geht. Sie kommen außerdem fast nur in X4/R5-Mischpopulationen vor. um so eher liegen R5-Viren vor (Moyle 2005. Die beiden wichtigsten sind CCR5 und CXCR4. treten erst in späten Stadien auf. Scarlatti 1997). Diese ist meist auf eine 32-Basenpaar-Deletion im CCR5-Gen (∆32Mutation) zurückzuführen. Bei CCR5Rezeptoren sind es die „CC-Chemokine“ MIP und RANTES. . die normalerweise an sie binden. Ihre Rolle dürfte eher im „Ersatz“ herkömmlicher antiretroviraler Substanzen liegen.oder CXCR4-Rezeptoren für den Eintritt in die Zielzelle. die wahrscheinlich auch ein breiteres Spektrum von Zellen infizieren können.

http://ubik. gelingen nur bei mindestens 500-1000 Viruskopien/ml und dauern mehrere Wochen. Su 2008). sondern werden wahrscheinlich aus präexistenten Pools selektioniert (Westby 2006). Durch die dadurch bessere Vorhersage des Tropismus wird wahrscheinlich auch die Effektivität der CCR5-Antagonisten erhöht (Saag 2008. ob der Einsatz eines CCR5Antagonisten überhaupt Sinn macht. Für eine phänotypische Tropismusbestimmung stehen mit vor allem mit dem Trofile® (Monogram Biosciences).html • geno2pheno . CCR5-Antagonisten kamen bisher trotz ihrer bislang guten Verträglichkeit für die vielen Patienten.edu:8080/wetcat/v3. Briz 2006). aber auch mit Phenoscript® (VIRalliance) oder XtrackC/PhenX-R® (inPheno) mehrere kommerzielle Assays zur Verfügung. Inzwischen gibt es frei via Internet verfügbare Interpretationssysteme.http://genomiac2.org. da HIV mit dieser Region an den Korezeptor bindet (Jensen 2003. deren Therapie virologisch nicht erfolgreich ist. doch ist schon allein aus Kostengründen ein Test vor Therapie notwendig.ucsd. ein selektionsbedingter Shift hin zu X4-Viren zu beobachten.120 ART Tropismus-Test Zwar scheinen CCR5-Antagonisten bei X4/R5-Mischpopulationen ohne negative Effekte zu bleiben (siehe unten). Eine neue Version. Diesen Interpretationssystemen liegen bioinformatische Methoden zugrunde.http://www. waren die CD4-Zellen gegenüber Plazebo sogar erhöht (Mayer 2006) – eine durch den X4-Shift bedingte HIV-Progression unter CCR5-Antagonisten scheint derzeit also eher unwahrscheinlich. Trofile ES® (enhances sensitivity) erfasst bereits sehr kleine Mengen an dualtropen oder X4Viren. Aktuell wird versucht. Momentan konzentriert man sich auf die V3 Schleife des Hüllproteins gp120. Low 2007).washington.edu/computing/pssm/ • WetCat . den Tropismus auch aus proviraler DNA bei Patienten mit geringer Viruslast zu bestimmen. Die technisch einfachere und kostengünstigere genotypische Tropismusbestimmung wurde kürzlich validiert (Sierra 2007). den aufwändigen phänotypischen Trofile-Assay ersetzen zu können. Diese X4-tropen Viren entstehen aber wohl nur sehr selten tatsächlich neu. nicht in Frage. .genafor. die unter anderen Substanzen an Nebenwirkungen leiden. Allerdings scheint der Tropismus nicht nur durch die Sequenz der V3 Schleife determiniert zu werden – Viren mit identischer V3Schleife können sich im Tropismus unterscheiden (Huang 2006. in der Patienten mit X4/R5-Mischpopulationen Maraviroc erhielten. die anhand phänotypisch und genotypisch charakterisierter Proben trainiert wurden. um individuell zu klären. die den Korezeptorgebrauch anhand der V3-Region vorhersagen: • WebPSSM . Dennoch scheint nach dem aktuellen Kenntnisstand die genotypische TropismusTestung geeignet.die phänotypische Testung erfordert eine Viruslast von mindestens 1000 Kopien/ml. Diese Tests sind jedoch kompliziert. Tropismus-Shift und andere Konsequenzen Unter CCR5-Antagonisten ist oft bei Patienten.microbiol. Genotypische Tests benötigen wahrscheinlich weniger Viren. solange die Viruslast gut supprimiert war . Die Kostenerstattung für den Tropiusmustest ist noch nicht abschließend geklärt bislang bleibt sie noch an den Herstellerfirmen der CCR5-Antagonisten hängen. In einer Pilotstudie.

Menschen mit der ∆32Deletion sind deshalb in zahllosen Studien untersucht worden. Dies trat bislang im Affenmodell nicht auf (Peters 2005). Allerdings ist angesichts der zeitlich noch begrenzten Erfahrungen mit CCR5-Antagonisten Wachsamkeit geboten. Überdies könnte das Andocken an den Rezeptor möglicherweise auch eine Autoimmunreaktion auslösen. Insgesamt ist die Studienlage derzeit jedoch noch so heterogen und oft auch widersprüchlich. Medikamentenübersicht 121 Keine Infektion Hochaffine Bindung g gp120 p Bindungsstelle durch CCR-Antagonisten verändert: keine Bindung von gp120 mehr möglich g gp120 p R5A CCR5 Infektion CCR5 Abbildung 2: Wirkung der allosterischen CCR5-Antagonisten Maraviroc (und Vicriviroc). Durch die Bindung in eine transmembrane Tasche wird das Rezeptormolekül räumlich verändert. dass eine medikamentöse Blockade dieser Rezeptoren negative Folgen haben könnte – Motto: zu irgendetwas muss dieser Chemokin-Rezeptor doch schließlich gut sein. gibt es Befürchtungen. was dann letztlich die Bindung des viralen Proteins gp120 an den Rezeptor unmöglich macht. Der Rezeptor wird also nicht einfach nur besetzt. ob bei ihnen bestimmte Erkrankungen häufiger oder möglicherweise sogar seltener sind als bei Patienten ohne diesen Gendefekt. dagegen scheint die ∆32-Deletion protektiv für Rheuma zu sein (Review: Prahalad 2006). Substanzklassen. Am intensivsten diskutiert wurde ein vermehrtes Auftreten von West-Nil-Virusinfektionen (Glass 2006) oder FSME (Kindberg 2008). R5A = CCR5-Antagonist Was für Konsequenzen könnte die CCR5-Blockade sonst noch haben? Obwohl Patienten mit dem angeborenem ∆32-Gendefekt für den CCR5-Rezeptor normalerweise gesund sind.2. Eine Analyse sämtlicher Phase-I-II-Studien unter Maraviroc ergab zudem keine negativen Auswirkungen auf die Immunfunktion (Ayoub 2007). Ein anfangs etwas beunruhigender Berichte von Tumorerkrankungen in einer Studie mit Vicriviroc (Gulick 2007) haben sich in sämtlichen Folgestudien nicht bestätigt. dass nicht von einer eindeutigen Assoziation des Gendefekts mit bestimmten Erkrankungen gesprochen werden kann. .

6 Logstufen (Fätkenheuer 2005). Fätkenheuer 2008).000 Kopien/ml aufgenommen worden. In diese waren 1. offensichtlich keine negativen Konsequenzen.zu dualtropen Viren gezeigt hatten. eine Entscheidung wird in 2009 erwartet. USA). Maraviroc bindet allosterisch an den Rezeptor. Dies lässt vermuten. Zwar stiegen die CD4-Zellen deutlicher an. Kanada) und MOTIVATE-2 (Europa. Eine retrospektive Nachuntersuchung der MERIT-Patienten mittels des verbesserten Trofile-Assays scheint dies zu bestätigen (Saag 2008). die entweder mit drei Klassen vorbehandelt waren und/oder bei denen gegen alle drei Klassen virale Resistenzen vorlagen (Gulick 2008.3 versus 69. besetzt ihn also nicht nur. Bei diesen war das Ansprechen besonders schlecht. der im September 2007 für die Behandlung der HIV-Infektion zugelassen wurde.2 %). Eine retrospektive Analyse ergab zudem.049 mehrfach vorbehandelte Patienten mit R5-Viren und mindestens 5. Auf Basis dieser Daten hat die Firma daher trotzdem die Zulassung auch für therapienaive Patienten beantragt. was die Bindung des viralen Proteins an den Rezeptor erschwert (siehe Abbildung 2).122 ART Einzelsubstanzen (nicht zugelassene siehe ART-Kapitel 3) Maraviroc (Celsentri®. wurde nicht ganz erreicht. USA: Selzentry®) ist der erste und bislang einzige CCR5Antagonist. . doch das primäre Ziel der Studie. die Nichtunterlegenheit gegenüber Efavirenz zu zeigen und Maraviroc für die Primärtherapie flottzumachen. Etravirin oder Raltegravir nicht erlaubt. Auch an therapienaiven Patienten wurde Maraviroc bereits getestet (Saag 2007). Unter Maraviroc-Monotherapie fiel die Viruslast nach 10-15 Tagen um etwa 1. Der Anteil der Patienten mit einer Viruslast unter 50 Kopien/ml lag nach 48 Wochen unter Maraviroc etwas niedriger als unter Efavirenz (65. Überdies hatte der durch den selektionsbedingte Shift hin zu X4Viren.3 %). 150 mg Maraviroc zweimal täglich oder Plazebo zu einer je nach Resistenzlage „optimierten“ Therapie – in dieser waren allerdings andere wichtige Salvage-Substanzen wie Darunavir. Zur Zulassung führten zwei identisch designte Phase-III-Studien. In der MERIT-Studie erhielten 721 Patienten zu AZT+3TC entweder Efavirenz oder Maraviroc 300 mg zweimal täglich (ein Once-Daily-Arm mit Maraviroc war Anfang 2006 wegen schlechterer Wirksamkeit vorzeitig gestoppt worden). sondern verändert das Rezeptormolekül räumlich über die Bindung in eine transmembrane Tasche. MOTIVATE-1 (USA. Nach 48 Wochen lag der Anteil der Patienten mit einer Viruslast unter 50 Kopien/ml in den Maraviroc-Armen deutlich höher als unter Plazebo (46 % und 43 % gegenüber 17 %). Virologisches Versagen wurde häufiger beobachtet (11. Die Patienten erhielten entweder 300 mg Maraviroc einmal täglich. In dieser waren keine Effektivitätsunterschiede mehr erkennbar. dass der Unterschied zwischen Maraviroc und Efavirenz bei einem besseren. dass fast 4 % Patienten im MaravirocArm in den Wochen zwischen Screening und Baseline einen Shift von R5. Erstaunlicherweise wurde der Wirksamkeitsunterschied nur in Ländern der südlichen Hemisphäre beobachtet. Australien. Der Effekt zeigte sich in verschiedenen Patientenpopulationen.9 versus 4. Die Verträglichkeit von Maraviroc war ausgezeichnet und unterschied sich nicht von Plazebo. darunter Patienten mit hoher Viruslast und mit multiplen Resistenzen (Fätkenheuer 2008). der bei der Hälfte der Patienten ohne virologischen Therapieerfolg zu beobachten war. sensitiveren Test nicht relevant gewesen wäre (Heera 2008).

Mossner M. Overview of the drug-drug interaction data for maraviroc. Medikamentenübersicht 123 Wie in den MOTIVATE-Studien beeindruckte auch in MERIT die gute Verträglichkeit von Maraviroc. Yi Y. Goodrich J.85:1149-58. Abstract H-245. Offensichtlich sorgen Mutationen in den für die V3-Schleife des Hüllproteins gp120 zuständigen Genen für eine volle Resistenz. Pozniak AL. . Die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen lagen nur bei 4. Eine Lebertoxizität. et al. Hardy D. Long-term control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 stem-cell transplantation. Liu R. et al. 14 th CROI 2007. J Antimicrob Chemother 2006.2 gegenüber 13. Auch die Lipidprofile fielen deutlich günstiger aus (DeJesus 2008). 203:35-40. 360:692-8. 11:1170-2. J Exp Med 1997. Toma J. Science 1996. Nelson M. Dean M. et al. Boston. Genetic restriction of HIV-1 infection and progression to AIDS by a deletion allele of the CKR5 structural gene. 15th CROI 2008. a CCR5 inhibitor. et al. Saag M. N Engl J Med 2008. 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CKR-3. dass sich die empfohlene Maraviroc-Dosis nach der Begeittherapie richtet (Abel 2005). wie sie unter dem inzwischen gestoppten CCR5-Antagonisten Aplaviroc beobachtet worden war (Steel 2005). Eine signifikante antivirale Wirkung gegenüber Plazebo war nicht sichtbar. Reynes J. Abstract 792. Fasted lipid changes after administration of maraviroc or efavirenz in combination with zidovudine and lamivudine for 48 weeks to treatment-naïve HIV-infected patients. 46th ICAAC 2006. 359:1442-1455. Muirhead G. N Engl J Med 2008. Fatkenheuer G. 7th IWCPHT 2005. Bei geboosterten PIs (außer Tipranavir) wird die übliche Dosis von 2 x 300 mg halbiert. Los Angeles. et al. Turner K. allerdings stiegen wie erwähnt unter Maraviroc überraschenderweise die CD4-Zellen deutlich an (Mayer 2006). Konourina I. Lim JK. San Francisco. Broder CC. Science 1996. et al. MIP-1beta receptor as a fusion cofactor for macrophage-tropic HIV-1.196:304-12. et al. 5:104-112. Landau NR. Rucker J. 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Emergence of CXCR4-using human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) variants in a minority of HIV-1infected patients following treatment with the CCR5 antagonist maraviroc is from a pretreatment CXCR4-using virus reservoir. 15th CROI 2008. A deletion in the chemokine receptor 5 (CCR5) gene is associated with tickborne encephalitis. 191:86672. Tresoldi E. Dieses gp41-Protein spießt dann eine Haarnadel-artige Verbindung in die Zellmembran.197:266-9. Doranz BJ. 4th IAS 2007. Mori J. Thielen A. et al. et al.86:367-77. Abstract 1100. et al. Gavrilov S. 21. Chan D. Abstract 871. 45th ICAAC 2005. Mori J. Krambrink A. Simpson P. Rabkin CS. 3:1259-65. Smith-Burchnell C. et al. for the treatment of antiretroviral naive patients infected with R5 HIV 1: Week 48 results of the MERIT study. 48th Annual ICAAC/IDSA 2008. et al. 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In frühen Studien zur intravenösen Monotherapie fiel die Viruslast dosisabhängig um 1. when used in combination with optimized background therapy for the treatment of antiretroviral-experienced subjects infected with dual/mixed-tropic HIV-1: 24-week results of a phase 2b exploratory trial. Washington. ist komplex. Washington. Lewis M. Wildfire A. Blood 1999.und an den Korezeptor wird eine Konformationsänderung im viralen Transmembranprotein gp41 auslöst.7:264-8. Boston. Kajumo F. et al. Nat Med 1997. Washington. Abstract H-895. Paxton WA. a novel CCR5 antagonist. Genotypic coreceptor analysis. et al. In vivo evolution of HIV-1 co-receptor usage and sensitivity to chemokine-mediated suppression. Tsamis F. J Virol 2003. Current V3 genotyping algorithms are inadequate for predicting X4 co-receptor usage in clinical isolates. et al. DC. Eur J Med Res 2007. Vereinfacht sieht es so aus: Nach der Bindung an den CD4. Samson M. 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scheinen aber die virale Fitness zu reduzieren (Lu 2002. In TORO-1 sank die Viruslast durch T-20 nach 48 Wochen im Mittel um 0. Menzo 2004). Zwei Phase III-Studien sorgten für die Zulassung von T-20. Die Ursache ist bislang unklar. Resistenzen unter T-20 treten relativ schnell auf. nur in den ersten Wochen zu einer neuen Salvage-Therapie gegeben wird. Substanzklassen. Der Erfolg einer T-20-Therapie sollte zügig kontrolliert werden.78 Logstufen (Nelson 2005). in den TORO-Studien in 4. um die Viruslast rascher zu senken. Der Rezeptor-Tropismus spielt keine Rolle. Medikamentenübersicht 125 (Kilby 1998+2002). bei dem T20 in die Haut gepresst wird (Harris 2006). In sämtlichen großen Studien (RESIST. Melby 2006). POWER. NNRTIs und PIs resistente Viren sind hingegen . bei denen zusätzlich noch neue antiretrovirale Substanzen eingeführt wurden. Wesentliche Nebenwirkungen bleiben die fast obligaten (98 % in TORO-1/2) und zum Teil erheblichen lokalen Hautreaktionen an den Einstichstellen. wenngleich der Unterschied auch nicht signifikant war. der eindeutig mit niedrigeren Talspiegeln assoziiert war (Thompson 2006).4 % der Fälle. d. Unerwartet war in den TORO-Studien die Häufung von Lymphadenopathien und bakteriellen Pneumonien (6. vermutet wird eine Bindung von T20 an Granulozyten. 0. in TORO 2 waren es 504 Patienten aus Europa und Australien. In ersten Studien zur subkutanen Gabe zeigte sich ein Effekt bis zu 48 Wochen. Auch gab es mehr Septikämien. Wenn nicht nach 8-12 Wochen nicht wenigstens ein Abfall von einer Logstufe zu beobachten ist. siehe Kapitel Nebenwirkungen. in TORO-2 waren es 0. aber auch Maraviroc oder Raltegravir. wurde wieder eingestellt. MOTIVATE. Lazzarin 2003). In TORO 1 („T-20 vs. Viele Patienten weigern sich nach einer gewissen Zeit. Vielmehr scheinen Veränderungen einer kurzen Sequenz im gp41-Gen die Empfindlichkeit zu reduzieren. kann man sich die zweimal täglich notwendigen Injektionen sparen (Raffi 2006). Wenn man sonst nicht wenigstens zwei aktive Substanzen hat. ist nicht zu empfehlen: in einer Studie gab es einen Trend zuungunsten des 180 mg-Armes.2.h. sollte die Möglichkeit von T-20 deshalb zumindest mit dem Patienten besprochen werden. Reynes 2007). es wurde jedoch bereits früh offensichtlich. Im klinischen Alltag wird die Therapie nach unseren Erfahrungen wegen der Hautprobleme über kurz oder lang viel häufiger abgebrochen. dass dies Sinn machen könnte (Clotet 2007. BNCHMRK) wurden die Ansprechraten durch T-20 zum Teil erheblich verbessert. etwas gegen die Lokalreaktionen zu tun. Die doppelte Dosis nur einmal am Tag zu injizieren. Offenbar verspricht sich Roche nicht mehr viel von einer Verbesserung der Applikation. mit T-20 fortzufahren oder eine unterbrochene Behandlung wieder zu beginnen. Optimized Regimen Only“) wurden 491 intensiv vorbehandelte Patienten aus Nordund Südamerika mit meist multiresistenten Viren aufgenommen.7 vs. bei denen T-20 als „Induktion“.94 Logstufen. Die Entwicklung eines Bioinjektionssystems. Einen deutlichen Benefit zeigte T-20 in Kombination mit neuen Substanzen wie Tipranavir und Darunavir. Momentan werden Ansätze erprobt.6/100 Patientenjahre) unter T-20 (Trottier 2005). Gegen NRTIs. Die Patienten erhielten jeweils zu einer optimierten ART entweder täglich T-20 subkutan oder nicht (Lalezari 2003. Zu den Möglichkeiten. Es reichen offenbar bereits Punktmutationen (Mink 2005. Sie können sehr schmerzhaft sein und führen mitunter zum Abbruch der Therapie. Kleinere Studien wie INTENSE oder INDEED deuten darauf hin. dass vor allem jene Patienten profitierten.

org/2003/Abstract/Abstract. Antiviral therapy 2002. werden Antikörper gebildet. 50:667-73. Efficacy of enfuvirtide in patients infected with drug-resistant HIV-1 in Europe and Australia. Abstract TUPE0112. Antivir Ther 2006.aspx?AbstractID=1687 Harris M. Madrid Root MJ. Joy R. J Virol 2005. Aufgrund des aufwendigen Herstellungsprozesses – der Firma zufolge handelt es sich um „eine der kompliziertesten Substanzen“. in HIV-infected adults. Diese beeinträchtigen die Wirkung jedoch nicht (Walmsley 2003). et al. Kim PS.126 ART empfindlich (Greenberg 2003). O'Hearn M. Retrospective analysis of a switch from enfuvirtide to raltegravir in patients with undetectable viral load: efficacy and safety at 12 weeks in a Montreal cohort. Saag M. Protein design of an HIV-1 entry inhibitor. Lalezari JP. AIDS Res Hum Retroviruses 2002. New Microbiol 2004. Sista P. 7:S56 Melby T. Marcotte S. Pharmacokinetics.retroconference. Sista P. 10th CROI 2003. Talbot 2008. 16th CROI 2009 Montréal. et al. 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Damals wurde das Prinzip der Strangtransfer-Inhibition aufgedeckt (Hazuda 2000). Lückenreparatur: Die Kombination aus viraler DNA und Wirtszell-DNA ist ein intermediäres Produkt mit Lücken. die durch wirtszelleigene Reparaturenzyme repariert werden. Bindung des Integrase-Enzyms im Zytoplasma an die virale DNA: Dadurch entsteht ein relativ stabiler sogenannter Präintegrationskomplex → Pyranodipyrimidine können als Integrase-DNA-Bindungshemmer diesen Schritt hemmen. Die Entwicklung der Integrasehemmer verlief lange schleppend. Lataillade 2006). Die Schritte sind wie folgt: 1. Dies lässt hoffen. Zwar scheint die Verträglichkeit über einige Monate gut zu sein. Ein weiterer. Seit 2005 geht es nun auch in klinischen Studien rasant voran. 4. dass sich die virale Integrase selektiv hemmen lässt. über Langzeittoxizitäten ist jedoch nichts bekannt. Wie bei allen neuen Wirkstoffklassen sind auch bei den Integrase-Inhibitoren derzeit noch viele Fragen offen. aber auch im klinischen Alltag bewährt. Hierfür ist wohl keine Integrase mehr notwendig → die Reparatur kann aber durch zum Beispiel Methylxanthine gehemmt werden. Dabei vermittelt sie das Andocken und die irreversible Bindung der Hydroxylenden der viralen DNA an die Phosphodiesterbrücken der WirtsDNA → dieser Schritt wird durch die Integrasehemmer Raltegravir und Elvitegravir gehemmt. so genannte Strangtransfer-Inhibitoren (STIs). und im Dezember 2007 wurde mit Raltegravir der erste Integrasehemmer für die HIV-Therapie zugelassen. einige Substanzen waren zudem zu toxisch.128 ART Integrase-Inhibitoren Wirkungsweise Die Integrase ist neben der Reversen Transkriptase und der Protease eines der drei Schlüsselenzyme im HIV-1-Replikationszyklus. Ein Problem . bindet die Integrase an die Wirts-DNA. 3. zumindest theoretischer Vorteil: in menschlichen Zellen gibt es wahrscheinlich kein der Integrase vergleichbares Enzym. Erst etwa ab 2000 begann die Entwicklung an Fahrt aufzunehmen. Dieser Umstand macht es zu einem interessanten Ansatzpunkt antiviraler Medikamente. 2. 3’-Prozessierung: In einem ersten katalytischen Schritt schneidet die Integrase ein Dinukleotid an beiden Enden der viralen DNA heraus und produziert nun neue 3’-Hydroxylenden innerhalb des Präintegrationskomplexes → sogenannte Prozessierungsinhibitoren sind Styrylquinolone oder Diketosäuren. Strangtransfer: Nachdem der so veränderte Präintegrationskomplex durch Kernporen in den Zellkern eingeschleust wurde. Es fehlte an geeigneten Untersuchungsmethoden. Dieser hat sich bislang in vielen Studien. Dieses aus 288 Aminosäuren bestehende und vom HIV-pol-Gen kodierte Enzym ist bei der Integration viraler DNA in die Wirts-DNA im Zellkern beteiligt und für die Vermehrung von HIV unverzichtbar (Nair 2002). Die Integration viraler DNA verläuft über mindestens vier Schritte. den Integrase-hemmenden Effekt potentieller Substanzen zu testen. die theoretisch alle durch verschiedene Integrasehemmer inhibiert werden könnten und hier nur grob vereinfacht dargestellt werden (Reviews: Pommier 2005.

lag die Rate bei beachtlichen 57 % (versus 10 %). bei nur 0. das weitere Mutationen entstehen (Wirden 2009). Sind einmal Resistenzen gegen Integrasehemmer vorhanden. verglichen mit 9 % im Plazeboarm – für so intensiv therapierte Patienten ein außergewöhnliches Ergebnis (Grinsztejn 2007). So ist die virologische Potenz mit den herkömmlichen Substanzen zwar vergleichbar. Die Daten von 005. MK 0518) ist ein Naphtyridincarboxamid und ein so genannter Strangtransfer-Inhibitor (Hazuda 2000). wie die SWITCHMRK-Studie zeigte (Eron 2009). identisch designte Phase III-Studien. Neben der Kostenersparnis wird so ausserdem verhindert. Substanzklassen. sollten diese wohl besser abgesetzt werden.und X4-trope HIV-1-Stämme. die genetische Resistenzbarriere aber wohl nicht besonders hoch. einer Phase-II-Studie. Auch an therapienaiven Patienten wurde Raltegravir bereits mit Erfolg getestet. Mehr noch: bislang sind keine für Raltegravir spezifischen Nebenwirkungen bekannt geworden. Die Verträglichkeit war sehr gut und mit Plazebo vergleichbar. Einzelsubstanzen (nicht zugelassene siehe ART-Kapitel 3) Raltegravir (Isentress®.87 Logstufen gefallen.7-2. Raltegravir hat dabei eine breite Wirkung gegen R5.2. das zukünftige Integrasehemmer anders an dem Enzym ansetzen als die bisherigen. die zur Zulassung von Raltegravir führten. waren noch beeindruckender (Grinsztejn 2007): 179 Patienten mit langer Vortherapie (im Median 10 Jahre. Nach 24 Wochen war die Viruslast in den Raltegravir-Armen um 1. Unter einer Monotherapie sank die Viruslast nach 10 Tagen um 1. Es wird daher zunehmend gefordert. in denen nach dem genotypischem Resistenztest zu Beginn keine einzige aktive Substanz mehr vorhanden war. zwei große. Medikamentenübersicht 129 könnte die Resistenzentwicklung sein. Die Viruslast sank im .80-1.2 Logstufen (Markowitz 2006). Ein anfänglich befürchtetes erhöhtes Tumorrisiko unter liegt nach einer im Juli 2007 veröffentlichten Analyse sämtlicher Studien nicht vor. in der Raltegravir gegen Efavirenz verglichen wurde (Lennox 2008): Nach 48 Wochen hatten 86 % (versus 82 %) eine Viruslast unter 50 Kopien/ml. auch HIV-2 wird supprimiert. Selbst unter jenen Patienten. da sich die Replikationsfähigkeit der Viren nicht reduziert. Bestätigt wurden diese Daten durch BENCHMRK-1 und -2. Nach 16 Wochen hatten 79 % (versus 43 %) eine Viruslast unter 400 Kopien/ml erreicht. Auch nach 96 Wochen blieben die beeindruckenden Effekte bestehen (Steigbigel 2009). Zudem scheint bei den bislang in der Entwicklung relativ weit fortgeschrittenen Substanzen wie zum Beispiel Raltegravir und Elvitegravir eine klassenübergreifende Kreuzresistenz wohl wahrscheinlich. 30 % waren dem Resistenztest nach ohne eine andere aktive Substanz) erhielten verschiedene Dosen Raltegravir oder Plazebo. Bei vorbehandelten Patienten mit bereits bestehenden Mutationen ist die Wirksamkeit im Vergleich zu geboosterten PIs möglicherweise etwas geringer. ca. Steigbigel 2008). In diesen erhielten insgesamt 699 intensiv vorbehandelte Patienten mit Dreiklassen-Resistenz entweder 2 x 400 mg Raltegravir täglich oder Plazebo zu einer optimierten Therapie (Cooper 2008. „Me-too“-Präparate werden auch in dieser Wirkstoffklasse nicht gebraucht (Serrao 2009).35 Logstufen im Plazeboarm. Nach 48 Wochen hatten 64 % der Patienten eine Viruslast unter 50 Kopien/ml. Die vielversprechenden Daten einer randomisierten Phase-II-Studie (Markowitz 2007) wurden in einer großen Phase-III-Studie an 563 Patienten bestätigt.

doch gab es unter Raltegravir etwa 6 % mehr Patienten. Bei gleichzeitiger Einnahme von Rifampicin sinken allerdings die Spiegel. Talbot 2008.130 ART Raltegravir-Arm schneller. hatte Raltegravir das Kriterium der „Nicht-Unterlegenheit“ damit nicht erreicht. deren Viruslast nach 24 Wochen wieder messbar geworden war. Luna 2009).die Anträge sind gestellt. Wenning 2008). Die Resistenzen scheinen bei einer sonst unwirksamen Background-Therapie relativ schnell aufzutreten – in der oben beschriebenen 005-Studie entwickelten 38 von 133 (29 %) Patienten ein virologisches Versagen unter Raltegravir – bei immerhin 34 Patienten wurde nach nur 24 Wochen entweder die N155H Mutation oder eine Q148H/R/K Mutation beobachtet. deren Viruslast seit mindestens drei Monate unter einer Lopinvavir/r-basierten ART unter 50 Kopien/ml gelegen hatten. Möglicherweise ist auch der Effekt auf die provirale DNA größer. Was nach in vitro Daten schon befürchtet worden war. Allerdings ist Raltegravir offensichtlich weder ein Induktor noch ein Inhibitor des Cytochrom 450 Enzymsystems – klinisch relevante Interaktionen mit anderen antiretroviralen Substanzen scheinen eher unwahrscheinlich zu sein (Iwamoto 2007+2008. Durch diese Durchbrüche. Anderson 2008. die beide im katalytischen Kern der Integrase lokalisiert sind (Grinsztejn 2007. und einige Experten führen den Effekt weniger auf die antivirale Potenz. Diese Ergebnisse sprechen nicht unbedingt gegen Raltegravir. Die Resistenzbarriere scheint also nicht sehr hoch zu sein. De Crespo 2009). Patienten. Dagegen steigen die RaltegravirSpiegel um das 3-4fache. Wahrscheinlich gibt es außerdem – ähnlich wie bei den NNRTIs – Kreuzresistenzen unter den Integrasehemmern. wann Raltegravir für die Primärtherapie zugelassen wird . so dass diese Kombination eher vermieden werden sollte. sondern eher auf den Wirkmechanismus zurück (Siliciano 2009). Zwar besserten sich die Lipide unter Raltegravir.die klinische Relevanz ist allerdings noch unklar (Iwamoto 2009). Was ist bislang zu Resistenzen bekannt? Es scheint mindestens zwei relevante genetische Resistenzpfade zu geben. die der T-20Injektionen überdrüssig sind. Malet 2008). Anlass zu Spekulationen gab der Umstand. Dass das Eis für Raltegravir mitunter dünn ist. unabhängig von der . entweder Lopinavir/r fortzusetzen oder es durch Raltegravir zu ersetzen. zeigten auch die SWITCHMRKStudien (Eron 2009) an rund 700 Patienten. Angesichts dieser Daten scheint es nur eine Frage der Zeit. können aber wahrscheinlich relativ sicher wechseln (Harris 2008. Allerdings gab es auch widersprüchliche Studien (Jones 2009. dass die Viruslast offensichtlich unter Raltegravir in den ersten Wochen deutlich rascher fiel als unter Efavirenz (Murray 2007. die insbesondere bei vorbehandelten Patienten zu beobachten waren. Limitiert sind die Daten zu Interaktionen. aber doch gegen ein allzu blauäuiges Wechseln von geboosterten PIs auf diese neue Substanzgruppe. Die Patienten wurden randomisiert. was Raltegravir auch für Eradikations-Ansätze attraktiv macht (Arponen 2008). Überdies war die Verträglichkeit besser. entweder über die Mutation N155H oder über die Mutation Q148K/R/H. die CD4-Zellen stiegen deutlicher (189 versus 163 Zellen/µl). Die empfohlene Dosis von Raltegravir beträgt zweimal täglich 1 Tablette zu 400 mg (Flaschen enthalten jeweils 60 Tabletten). Towner 2008. wenn gleichzeitig PPIs wie Omeprazol gegeben wird . Lennox 2008). scheint sich durch erste klinische Daten zu dem GileadIntegrasehemmer Elvitegravir zu bestätigen (DeJesus 2007).

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Angesichts der nicht unerheblichen Kosten sollte man sich allerdings an die Indikation halten. Lataillade M. 4:236-48. 43:509-515. et al. 4th IAS 2007. Felock P. Johnson AA. Yu K. die für „vorbehandelte erwachsene Patienten mit nachgewiesener HIV-Replikation trotz antiretroviraler Therapie“ relativ weit gefasst ist. Eron J. Abstract 16. The hunt for HIV-1 integrase inhibitors. Outcomes of patients switched from enfuvirtide to raltegravir within a virologically suppressive regimen. Malet I. Easier-ARNS138. Mutations Associated with Failure of Raltegravir Treatment affect integrase sensitivity to the inhibitor in vitro. Neamati N. a novel inhibitor of HIV-1 integrase. N Engl J Med 2008. 52:4228-32. et al. et al. Wenning LA. Retrospective analysis of a switch from enfuvirtide to raltegravir in patients with undetectable viral load: efficacy and safety at 12 weeks in a Montreal cohort. et al. AIDS 2008. 16th CROI 2009 Montréal. Larsen G. Cooper D. et al. Nguyen BY. 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Schneider L. Simon M. . Raltegravir interruption has no effect on HIV-1 RNA plasmatic level in patients harboring viruses with resistanceassociated mutations to this drug. 16th CROI 2009 Montréal. et al. Abstract 622.132 ART Wirden A.

Auch der Einsatz mit anderen Medikamenten wie zum Beispiel HCV-PIs soll geprüft werden. Über viele Jahre war der PI Ritonavir bzw. Die Verträglichkeit war gut. die Ritonavir das Booster-Monopol in Zukunft streitig machen könnten. GS-9350 ist ein PKE der Firma Gilead. erhielten 58 gesunde Probanden verschiedene Dosen plus Saquinavir. bei denen auch die neuen Wirkstoffklassen nicht wirken. ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter 133 3. der selbst keinerlei HIV-Wirkung hat (Gulnik 2009). dem NNRTI Etravirin. SPI-452 ist ein PKE der Firma Sequoia. darunter fast alle PIs. aber auch einige neue Substanzen wie Vicriviroc oder Elvitegravir. Eine HIV-Therapie ist nach dem jetzigen Stand lebenslang einzunehmen. sondern Jahrzehnte was erhebliche Probleme mit Compliance und Langzeittoxizitäten erwarten lässt. der kürzlich mit neuen Daten für viel Aufmerksamkeit sorgte (Mathias 2009). Auch die Spiegel von Darunavir (37-fach) und Atazanavir (13-fach) stiegen deutlich. um die Pharmakokinetik zu verbessern. dem Integrasehemmer Raltegravir und dem Korezeptorantagonisten Maraviroc wurden in den letzten Jahren wichtige neue Substanzen zugelassen. Der Booster-Effekt hielt lange an. ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter Christian Hoffmann Mit dem PI Darunavir. die das CYP3A System inhibieren. Über Langzeitnebenwirkungen und die Auswirkung einer solch irreversiblen Inhibition von Enzymsystemen ist freilich noch nichts bekannt. die Norvir ®-Kapseln die einzige verlässliche und erprobte Möglichkeit für eine solche „Boosterung“. Vorteil dieser Substanzen. Neue Medikamente müssen entwickelt werden. bei denen man angesichts multipler Resistenzen beinahe schon die Hoffnung aufgegeben hatte. Lebenslang bedeutet dabei jedoch nicht Monate oder Jahre. In den letzten Monaten wurden einige neue. das die Viruslast sich noch überhaupt jemals wieder unter die Nachweisgrenze würde drücken lassen. müssen geboostert werden. sollten sie möglichst potenter sein als die heutigen. Nachdem SPI-452 in Tierversuchen die Spiegel diverser PIs deutlich gesteigert hate. die nach dem heutigen Stand (März 2009) das meiste versprechen. An gesunden Probanden zeigte sich ein ähnlicher Booster-Effekt für Midazolam wie für Ritonavir. Ein „austherapiert“ gibt es nicht mehr. Und zwar nicht nur für die wenigen Patienten. so genannte Pharmakoenhancer vorgestellt. Nach diesen . Die Auswahl muss weiter wachsen. Fast alle HIV-Patienten können nun wieder suffizient behandelt werden . könnte der Umstand sein. Neue Pharmakoenhancer (PKEs) Viele antiretrovirale Medikamente.3. die weniger toxisch und einfacher einzunehmen sind. Doch trotz aller Fortschritte besteht weiterhin ein Bedarf an neuen Medikamenten.darunter selbst jene. dass sie selbst keine HIV-Wirkung haben und somit keine PI-Resistenzen drohen. Es folgt – ohne Gewähr auf Vollständigkeit – eine Übersicht über die Substanzen. Sequioa will nun mit SPI-452 sowohl als Einzelsubstanz als auch in fixen Kombinationen weiter forschen. Um dem Fernziel Eradikation näher zu kommen. sondern grundsätzlich für alle Patienten. Deshalb ist jedes neue Medikament willkommen und wichtig.

Generika-Kombinationen sind gar nicht so schwer herzustellen. wie die Erfahrungen aus Afrika. Die neue Galenik reduziert die Nelfinavir-Tabletten auf 2 x 2 täglich und verringert gastrointestinale Nebenwirkungen – und das. Zerit® PRC (PRC = "prolonged release capsule" oder XR = "extended release") ist eine verkapselte Formulierung von D4T (Baril 2002). Neue Formulierungen Einige der derzeit bereits verfügbaren Substanzen werden weiter entwickelt. Viramune® Extended-Release ist eine Verbesserung der herkömmlichen Nevirapin-Formulierung. die die Gilead-Substanzen Tenofovir. Daten sind aber noch nicht veröffentlicht worden. Die Verträglichkeit war sehr gut. Sofern sich dies an größeren Patientenzahlen bestätigt und die Firma Abbott am Ball bleibt. die in vitro weniger toxisch als die Muttersubstanz D4T sein und obendrein ein eigenes Resistenzprofil haben soll (Weber 2008). D4T durch Veränderungen der Molekülstruktur zu verbessern. Norvir®-Tabletten könnten bald die lästige Kühlung der bisherigen Weichkapsel überflüssig machen. FTC. Ergebnisse liegen noch nicht vor. Einnahme erleichtern. wie eine erste Studie an gesunden Probanden zeigte. wird die 625 mg Tablette bis auf weiteres nicht erhältlich sein. weshalb die Firma nun Phase II-Studien plant. Mit Invirase 500®. Kivexa® und Atripla® sind bereits einige solcher Präparate auf den Markt.D4T ist zu „out“. Indien oder Thailand zeigen. könnte die lästige Kühlung von Ritonavir endlich überflüssig werden. Solange noch ein Patent für die Weichkapseln besteht. Truvada®. Bei 3 Bei 44 gesunden Probanden wurde diese QUAD-Pille gegen die Kombination aus Tenofovir. den Integrasehemmer Elvitegravir und eben den PKE GS-9350 enthält. In diesen soll die QUAD-Pille gegen Atripla® (Tenofovir. Norvir®-Tabletten sind. Stattdessen wird versucht. Die orale Bioverfügbarkeit ist vergleichbar (Ng 2008). Weitere Verbesserungen sind in der Entwicklung. Meist konnte die Bioequivalenz gezeigt werden (Laurent 2004. jedoch nie auf den Markt kam . bedeutet das natürlich auch einen großen Schritt nach vorn für Elvitegravir. In Europa.134 ART ermutigenden Daten wurde eine QUAD-Pille entwickelt. Marier 2007). Interessant scheint die Substanz OBP-601 der japanischen Firma Oncolys zu sein. Wichtigste Ziele: Pillen reduzieren. Derzeit führt Boehringer dazu mehrere Studien durch. Sie soll die einmal tägliche Gabe von Nevirapin in einer Tablette ermöglichen. die Tabletten auf den Markt zu bringen. PF-03716539 ist ein PKE der Firma Pfizer. Nelfinavir (Viracept®) 625 mg wurde im April 2003 in den USA zugelassen. FTC und mit Ritonavir geboostertem Elvitegravir getestet. obwohl die Plasmaspiegel um rund 30 % höher liegen als bei der herkömmlichen Nelfinavir-Galenik (Johnson 2003). Efavirenz) getestet werden. wird die Firma allerdings keine große Eile haben. Aktuell (im März 2009) laufen Studien an gesunden Probanden zum Effekt dieses PKEs auf Midazolam. wohl den bisherigen Norvir ®-Kapseln bioäquivalent (Cai 2007). In den . wo Nelfinavir von Roche statt von Pfizer hergestellt und verkauft wird. FTC. Unter GS-9350 war der Booster-Effekt für Elvitegravir mit dem von Ritonavir vergleichbar. Maraviroc und Darunavir. Wenn diese erfolgreich sind. die im Oktober 2002 in Europa zugelassen wurde.

Mathias A. J Clin Pharmacol 2007. Lancet 2004. et al. Klein CE. fixed drug combination) häufig eingesetzt. 16th CROI 2009. and nevirapine administered as a fixed-dose combination formulation versus coadministration of the individual products. zidovudine. Bioequivalence of pilot tablet formulations of ritonavir to the marketed soft gel capsule at a dose of 100 mg. Triviro LNS (Ranbaxy) oder Nevilast (Genixpharma) gibt. et al. Callebaut C. In einer . a novel NRTI. Pollard RB. In den Industrieländern spielen diese Präparate daher keine Rolle. Stavudine extended/prolonged release (XR/PRC) vs. et al. 16th CROI 2009. Skillington J. Die entscheidende Frage wird sein. stavudine. Abstract 52LB. das chemisch 3TC ähnelt. Apricitabine (ATC. darunter vor allem D4T+3TC+Nevirapin. Toronto.or NNRTI-resistant viruses. ob man die Toxizitätsprobleme von DAPD in den Griff bekommt. Pharmacokinetics of lamivudine.1/01. Weber J. Mexico City. Boston Neue Nukleosidanaloga (NRTIs) Nach dem Ende von Dexelvucitabine (Reverset) 2006 gibt es nur noch wenige NRTIs mit realistischen Chancen . Viracept (Nelfinavir) 625 mg film-coated tablets: investigation of safety and gastrointestinal tolerability of this new formulation in comparison with 250 mg film-coated tablets (Viracept) in HIV patients. Nach Veränderungen der Augenlinsen bei Patienten unter DAPD (Thompson 2003) kam Anfang 2004 das vorläufige Ende. Raffi FM. 14th CROI 2007. Phase II-Studien laufen. 15th CROI 2008. Amdoxovir (DAPD) ist ein Guanosin-Analogon. Paris. Klein CE. von der US-Firma RFS Pharma aus Georgia unterstützt. a new pharmacokinetic enhancer. Nieto-Cisneros L. et al. DAPD besitzt eine gute Wirksamkeit gegen AZT/3TC-resistente Viren und gegen HBV (Corbett 2001). als die Firma Gilead den Lizenzvertrag mit zwei US-Universitäten zurückzog. Gu 2006). et al.es scheint schwierig zu sein. Madrid. Koulla-Shiro S.97 Logstufen nach 10 Tagen. Lopinavir/ritonavir (LPV/r) 100/25 mg tablet developed for pediatric use: bioequivalence to the LPV/r 200/50 mg tablet at a dose of 400/100 mg and predicted dosing regimens in children Abstract P4. Montréal. Afonina E. Literatur zu PKEs und neuen Formulierungen Baril JG. Marier JF. Dimarco M. using a comprehensive panel of NRTI. Abstract TUPE0076. Horban A. and lamivudine in HIV-1-infected adults in Cameroon: open-label multicentre trial. Abstract 726b. um die distinkten Resistenzprofile zu nutzen. Ng J. Laurent C. Chiu YL. Los Angeles. Roggatz U. Johnson M. Eissenstat M. Cai Y.47:1381-9. Barcelona. Plummer A. Bis zu 5 NRTI-Mutationen können die Effektivität nicht wesentlich beeinträchtigen (Bethell 2005. Guilbaud R. seine Wirksamkeit gegenüber einem breiten Spektrum von TAMs. Drug susceptibility profile of OBP-601. allerdings sinkt die Empfindlichkeit bei Viren mit der K65R Mutation (Frankel 2007). 2nd IAS 2003. Preclinical and early clinical evaluation of SPI-452. Abstract 41. Gulnik S. Abstract 40.3. Abstract LbPeB9014. XVII IAC 2008. das Anfang 2005 von Shire Biochem an die australische Firma Avexa verkauft wurde. et al. et al. Causemaker SK. GPO-vir (GPO). Abstract TUE0098. AVX-754. Lee M. et al. 14th Int AIDS Conf 2002. So ganz ist DAPD möglicherweise aber noch nicht aus dem Rennen – an den Unis forscht man. Montréal. Bioequivalence of the coformulation of efavirenz/emtricitabine/tenofovir DF. weiter: dort wird DAPD mit AZT kombiniert. In vitro behält ATC. 364:29-34. stavudine immediate release in combination with lamivudine and efavirenz: 48 week efficacy and safety. 11th EACS 2007. Mathias A. et al. XVI IAC 2006. Klein C. das in vivo zu dem hochwirksamen DXG umgewandelt wird. die bei fehlender mitochondrialer Toxizität eine ausreichende Wirkung gegen resistente Viren haben. Aber auch AZT+3TC+Nevirapin gibt es inzwischen mehrfach als FDC: Duovir-N (Cipla) oder Zidovex-LN (Ranbaxy) sind nur einige Beispiele. et al. das es zum Beispiel als Triomune (Cipla). Kouanfack C. Offenbar bestehen synergistische Effekte (Murphy 2008). Vazquez A. GS-9350: A pharmaco-enhancer without Anti-HIV Activity. Weberova J. Abstract 548. Die Firmen haben sich natürlich meist über die Patentrechte hinweg gesetzt. früher SPD-754) ist ein heterozyklisches CytidinAnalogon. A comparison of the single dose bioavailability of a ritonavir tablet formulation relative to the ritonavir soft gelatin capsule in healthy adult subjects. Causemaker SJ. Effectiveness and safety of a generic fixed-dose combination of nevirapine. ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter 135 Entwicklungsländern werden diese fixen Kombinationen (FDC. NRTIs zu finden. et al. In einer ersten doppelblind randomisierten Studie an 24 Patienten sank die Viruslast unter 500 mg DAPD + 200 mg AZT BID um beeindruckende 1.

Liang 2006) – nun müssen klinische Studien zeigen.7 Logstufen .2-1. Durch 3TC und FTC sinken die intrazellulären Spiegel von ATC. Was ist mit Langzeittoxizitäten? In Affen zeigten sich nach 52 Wochen geringe Hautprobleme.4 Logstufen – für ein NRTI eine gute Wirkung (Cahn 2006). Fozivudine ist ein ebenfalls nach dem "Enhanced Pro-Drug-Prinzip“ von Heidelberg Pharma entwickeltes AZT. Erst nach enzymatischer Spaltung im Gewebe wird der aktive Teil freigesetzt. dass die bei Fluorothymidinen üblichen Toxizitäten so reduziert werden. was möglich ist. Studien zu vorbehandelten Patienten sind wohl in Russland und Argentinien im Gange. allerdings möglicherweise auch die Bindungsaffinität zur Reversen Transkriptase resistenter Viren (Murakami 2004). degenerativen Dermatopathie erkrankten (Locas 2004). Bei HIV-Patienten mit der M184V-Mutation zeigte sich in einer kleinen. Quartal 2009 erwartet.kombiniert mit jeweils Efavirenz und Tenofovir erreichten 65 versus 78 % eine Viruslast unter 50 Kopien/ml nach 48 Wochen (DeJesus 2008). das chemisch DAPD ähnelt. Interessant ist die lange Halbwertszeit von 150 Stunden (Colucci 2005). der aus einer an ein Trägermolekül gekoppelten Zwischenstufe (= „Enhanced Pro-Drug-Prinzip“) des Fluorothymidins Alovudine besteht. Phase-I-Studien sind angeblich im Gange. es werden Viren mit ganz eigenen Resistenzen wie M184I oder D237E selektiert (Fabrycki 2003). da unter 100 mg Elvucitabine bei 6/56 Patienten Leukopenien und wohl auch Hautausschläge auftraten (Dunkle 2003). die Kombination mit anderen Cytidin-Analoga ist daher problematisch. Pankreatitiden wie unter Dexelvucitabine wurden dagegen nicht beobachtet. In vitro bleibt es bei zahlreichen NRTI-Resistenzen effektiv. Man hofft.8 Logstufen nach 28 Tagen. Probleme scheint es hinsichtlich Interaktionen mit Ritonavir zu geben. In einer Phase II-Studie an 43 therapienaiven HIVPatienten wurde Fosalvudine gut vertragen.136 ART plazebokontrollierten Studie sank die Viruslast unter zehntägiger Monotherapie um 1. ATC war damit wesentlich geringer toxisch als sein Razemat BCH-10652. Ergebnisse größerer Phase III-Studien werden für das 2. unter dem Affen an einer schweren. Fosalvudine ist ein NRTI der Firma Heidelberg Pharma. Präklinisch sah DOT. In vitro ist die mitochondriale Toxizität geringer als unter Dexelvucitabine. Girard 2000) war Fozivudine gut verträglich. Es ist ein Enantiomer von Dexelvucitabine (Reverset) mit dem chemischen Namen beta-L-D4FC und ist gegen HIV und HBV wirksam.9 Logstufen (Cahn 2008). In Phase-I/II-Studien (Bogner 1997. ATC wurde bislang gut vertragen (Holdich 2006). relativ gut aus (Chung 2005. Die Studie wurde allerdings abgebrochen. allerdings nur moderat wirksam – nach 4 Wochen wurde ein Viruslastabfall in der höchsten Dosis von knapp 0.7-0. Elvucitabine (oder ACH-126. Resistenzen wurden nach 48 Wochen nicht gesehen (Cahn 2008) und wurden auch in vitro nicht selektioniert (Oliveira 2009). Bei 50 Patienten mit der M184V Mutation waren es nach drei Wochen unter 600-800 mg ATC noch 0.00 Logstufen (Cahn 2007). Geht die bessere Verträglichkeit auf Kosten der Wirkung? In einer Phase II-Studie an 77 Patienten war Elvucitabine etwas schlechter als 3TC . meist eine Hyperpigmentation.443) ist ein Cytidinanalogon von Achillion Pharmaceuticals. Dioxolanthymin (DOT) ist ein neues Thymidin-Analogon – in dieser Untergruppe eine der wenigen Newcomer. nach zwei Wochen Monotherapie mit 5-40 mg sank die Viruslast um bis zu 1.7-0. eine Inhibierung von Drug-TransporterSystemen scheint wahrscheinlich (Colucci 2009). doppelblinden Studie ein Abfall der Viruslast um 0.

FLT) von Boehringer. Da Phosphazid eine Prodrug von AZT ist. Nephrotoxizität Dexelvucitabine (Reverset) von Incyte.4 Logstufen (Cahn 2007). März 2005. 1999. Kanzerogenität MIV-210 von Medivir/Tibotec. Aus den Augen. Leber/Nierenschäden – – GS 7340 von Gilead. 2006. Juni 2008. Studien an HIV-Patienten sind schon länger angekündigt. der AZT sehr ähnelt (Skoblov 2003). Auch als potentielles Mikrobizid käme es möglicherweise in Frage (D’Cruz 2004). Weitere Studien zeigten die Wirksamkeit in Kombination mit DDI und Nevirapin (Kravtchenko 2000) bzw. kaum Wirkung gegen HIV. aus dem Sinn – folgende NRTIs werden nicht weiter entwickelt: – Adefovir dipivoxil von Gilead. Ray 2008). In einer doppelblind randomisierten Studie an 42 Patienten mit der M184V-Mutation sank die Viruslast nach 28 Tagen um 0. Daten stehen noch aus. wegen Wirkungslosigkeit – Lobucavir von BMS. Pankreatitiden. Kombiniert mit D4T und Efavirenz zeigte sich ein guter Effekt nach zwei Wochen (Herzmann 2005). Die D67NMutation scheint die Wirksamkeit zu reduzieren (Machado 1999). inzwischen – überlegt die Firma Pharmasset. wohl wegen unbefriedigender klinischer Daten – KP-1461 von Koronis Pharmaceuticals. Es fällt allerdings schwer. ob es vielleicht doch weitergehen soll dOTC von Biochem Pharma.so recht scheint sich bislang niemand für ein neues AZT begeistern zu können. wodurch theoretisch die Resistenzbildung erschwert sein könnte (Hurwitz 2005). ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter 137 erreicht (Girard 2000). Für beide Enantiomere gibt es evtl. Der Firmenwebseite zufolge ist man seit 2005 auf Partnersuche. enttäuschende Phase– II-Studie SPD-756 (BCH-13520) und SPD-761 – . Zusätzlich besteht eine Wirksamkeit gegen HIV-Mutanten mit bis zu 5 TAMs (Uckun 2006). das von der amerikanischen Firma Parker Hughes Institute entwickelt wurde.3. unterschiedliche Resistenzpfade. Stampidin ist ein Nukleosidanalogon.7 Logstufen. Einstellung im Oktober 2007. ist ein zusätzlicher Aktivierungsschritt nötig. GS-9148 und seine Prodrug GS-9131 sind neue Nukleotidanaloga von Gilead. Klinische Untersuchungen liegen noch nicht vor. Saquinavir (Sitdykova 2003). wird jetzt als – HBV-Medikament getestet MIV-310 (Alovudin. einen Vorteil gegenüber AZT zu entdecken – eine vermutete bessere Verträglichkeit ist bislang nicht erwiesen. Seither herrscht Funkstille . Phosphazid (Nicavir) ist ein in Russland entwickelter (und seit 1999 dort zugelassener) NRTI. Racivir ist ein Cytidin-Analogon der Firma Pharmasset und eine Mischung aus FTC und seinem Enantiomer. Toxizität in Affen – FddA (Lodenosin®) von Bioscience. Es ähnelt D4T und soll in vitro angeblich rund 100-fach effektiver sein als AZT (Uckun 2002). Nach 12 Wochen Monotherapie mit 400 mg sank die Viruslast um 0. die als Weiterentwicklungen von Tenofovir zumindest in Tiermodellen und Laborversuchen weniger nephrotoxisch sind (Cihlar 2008+2009. In den letzten Jahren war nichts Neues zu hören. um neue Studien angehen zu können.

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Stampidine is a potent inhibitor of zidovudine. in healthy volunteers. a new deoxycytidine nucleoside reverse transcriptase inhibitor for treatment of human immunodeficiency virus infection. Antiviral Res 2004. Boston. Pegram PS. Boojamra CG. et al.3'-dideoxy-5-fluoro-3'-thiacytidine in rats. et al. Parkin NT. Herrmann DB. and its orally bioavailable phosphonoamidate prodrug. Elvucitabine: potent antiviral activity demonstrated in multidrug-resistant HIV infection. et al. Arzneimittelforschung 2006. Abstract 527. Abstract 554. 56:193-203. Schinazi RF. Ray AS. 14:2178-89. Stampidine is a potential nonspermicidal broad-spectrum anti-HIV microbicide. Cihlar T.443. Laflamme G. GS-9131. 15th CROI 2008. Abstract O414. D'Cruz OJ. Rublein JC. Diquet B. Cahn P. Venkatachalam TK. Glasgow 2008. Los Angeles. Richmond G. placebo-controlled dose-escalating trial. Comparative pharmacokinetics of Racivir. DeJesus E. Narayanasamy J. Boojamra CG. Roecken M. San Francisco. Venkatachalam TK. Xu H. Chung KC. et al. 53:662-9. et al. or M184V plus thymidine analogue mutations. Pharmacokinetics of single oral doses of apricitabine. Cahn P. Dioxolane thymine nucleoside is active against a variety of NRTI-resistant mutants. In vitro investigation of the resistance profile of apricitabine. Anderson KS.63:107-13. Safety.1290): a 7 day randomized. In vitro activity of SPD754. 14 th CROI 2007. Goebel FD. a potent anti-human immunodeficiency virus agent. Chu CK. Fertil Steril 2004. Phase II placebo-controlled trial of fozivudine tidoxil for HIV infection: pharmacokinetics. Antiviral Therapy 2003. Colucci P. Coates J. Shiveley L.4R)-dioxolane-thymine: Synthesis. didanosine and saquinavir/ritonavir once daily in russia. Cahn P. 62:57-64. a novel deoxycytidine analogue reverse transcriptase inhibitor. 48th ICAAC 2008. Cox S. et al.aspx?AbstractID=1608 Uckun FM. Chicago. Wainberg MA. 9th EACS 2003. Pendergrass S. Kravtchenko AV. Poland. Pharmacokinetics and potent anti-HIV-1 activity of amdoxovir plus zidovudine in a randomized double-blind placebocontrolled study. In vitro antiretroviral activity and in vitro toxicity profile of SPD754. Sydney. randomized. 52:648-54. A phase-II study of 14 days monotherapy with the nucleoside-analogue Fosalvudine Tidoxil in treatment-naïve HIV-1 infected adults.and L-D4FC-TP. Kaufmann B. Abstract H-892. et al. Damment S. Karpenko I. et al. Sawyer J. Elvucitabine phase II 48 week interim results show safety and efficacy profiles similar to lamivudine in treatment naive HIV-1 infected patients with a unique pharmacokinetic profile. Boston.retroconference. Chong Y.htm Murakami E. Serebrovskaya LV. Antimicrob Agents Chemother 2008. Arasteh K. Sosa N. 15th CROI 2008. Kravchenko AV. The first experience of HAART with phosphazid + didanosine + nevirapine in HIV-infected patients in Russia. Murphy RL. Richman D. et al. Qazi S. Qazi S. Girard PM. Cassetti I. 23:227-35. 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bei allerdings deutlich weniger ZNS-Nebenwirkungen und Lipiderhöhungen. in der RDEA806 in verschiedenen Dosen nun gegen Efavirenz bei therapienaiven Patienten getestet wird (Backbone Tenofovir+FTC). nicht jedoch. Das Resistenzprofil hat in vitro keine Überlappung mit Efavirenz (Richman 2008). Die Resistenzbarriere soll hoch. bei der mittels monatlicher Injektionen Rilpivirin-Spiegel erreicht werden. Monotherapie-Studien an HIV-Patienten zeigten einen Abfall über 1. die RDEA806 als mögliches Gicht-Medikament evaluieren. .2-1. werden derzeit niedrigere Dosen (100 mg) untersucht. Da Idenix mittlerweile mit GSK kooperiert. Kombiniert mit Lopinavir. es werden Dosisanpassungen notwendig werden. ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter 139 Neue NNRTIs Mit Etravirin hat es 2008 nach rund 10 Jahren endlich wieder ein NNRTI auf den Markt geschafft. Da keine Dosis-Wirkungs-Beziehung gesehen wurde. Die 25 mg-Dosis wird derzeit in zwei großen Phase III-Studien (ECHO und THRIVE) gegen Efavirenz bei therapienaiven Patienten getestet. weshalb derzeit auch Studien laufen. die denen der täglichen Gabe von 25 mg entsprechen (Verloes 2008).8 Logstufen nach 7 Tagen. In einer randomisierten Phase IIb–Studie erhielten 368 therapienaive Patienten 2 NRTIs plus jeweils verschiedene Dosen (25. Die Substanz ist wie Etravirin ein DAPY-NNRTI (Janssen 2005). 150 mg) oder Efavirenz (Pozniak 2007).Weiterentwicklung fraglich. Rilpivirin (TMC 278) ist aktuell der am weitesten entwickelte NNRTI. In vivo sank die Viruslast nach 8 Tagen um 1. ob Rilpivirin oder Efavirenz gegeben wurde. In einer Studie an 46 HIV-Patienten mit NNRTI-Mutationen sank die Viruslast nach 7 Tagen um 1. Beflügelt durch diesen Erfolg.6 Logstufen (Becker 2005). GW5634 ist ein Benzophenon-NNRTI und die Prodrug von GW8248 (Freeman 2003. scheint sich die Pharmaindustrie aktuell wieder mehr mit NNRTIs zu beschäftigen.8 Logstufen (Zala 2008). Die Wirkung war mit Efavirenz nach 48 Wochen vergleichbar. IDX-899 ist ein neuer NNRTI von Idenix Pharma. 75. Romines 2003). das Interaktionspotential gering sein (Hamatake 2007). die NRTIs wurden zudem vom behandelnden Arzt ausgewählt. Eine Phase IIa-Studie an therapienaiven Patienten ergab einen mittleren Abfall der Viruslast nach 7 Tagen Monotherapie von 1. RDEA806 ist ein NNRTI von Ardea Bioscience.2 Logstufen . dass nun eine größere Phase IIb-Studie aufgelegt wird.allerdings zeigte sich zwischen 25 und 150 mg keine dosisabhängige Wirkung (Goebel 2005). Zuletzt schien GSK das Interesse verloren zu haben . scheint die Infrastruktur für eine Weiterentwicklung der Substanz gegeben zu sein. Interessant an der Substanz ist auch ein senkender Effekt auf die Harnsäure. steigen die Spiegel deutlich (Hoetelmans 2005). bei guter Verträglichkeit (Moyle 2008). Möglicherweise zeichnet sich hier am Horizont eine monatliche Gabe einer antiretroviralen Substanz ab. Auch nach 96 Wochen sah es gut aus (Santoscoy 2008). Rilpivirin wirkt gegen die meisten NNRTI-resistenten Viren. Die Daten scheinen immerhin so vielversprechend genug. Wesentlicher Vorteil von Rilpivirin ist die lange Halbwertszeit von 40 Stunden. Verblindet waren nur die Rilpivirin-Dosen. Interessant ist auch eine parenterale Nanosuspension.3.

Abstract 763. Chicago. et al. Arnold E.140 ART UK 453. Goebel F. Manhard K. TMC278 long acting . zu schlechte Bioverfügbarkeit – – HBY-097. Auch UK 453. Janssen PA. XVII IAC 2008.061. klassisches Me-too-Präparat GW8248. in NNRTI-resistant HIV-1 infected patients. TMC278: Potent anti-HIV activity in ART-naive patients. als Mikrobizid entwickelt PNU 142721. GSK. In search of a novel anti-HIV drug: multidisciplinary coordination in the discovery of 4-[[4-[[4-[(1E)-2-cyanoethenyl]2.0 Logstufen beobachtet (Fätkenheuer 2007). Murphy R. Mexico City. Paris. van't Klooster G. Paris. Lalezari J. Richman D. Moyle G. 2nd IAS 2003. a novel next generation NNRTI. Boston. Novel benzophenone non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors with unique drug resistance profiles. IDX899. et al. St Clair M. Abstract 535. Staszewski S. Abstract LB144 LB. Fätkenheuer G. 15th CROI 2008. an investigational next-generation NNRTI. XVII IAC 2008. Plettenberg A. Hazen R. a potent NNRTI with a high genetic barrier to resistance. Langdon G.a parenteral nanosuspension formulation that provides sustained clinically relevant plasma concentrations in HIV-negative volunteers. Morales-Ramirez J. Yakovlev A. Abstract 1662. schlecht oral verfügbar Literatur zu neuen NNRTIs Becker S. et al. Mohapi L. Boston. TMC278 (rilpivirine). Xu W. Characterization of a NNRTI. Baert L. Abstract THAB0402. DPC 963 – Emivirin (MKC-442. Antiviral Therapy 8: S328. RDEA806. 47th ICAAC 2007. Gesunde Probanden vertrugen die Substanz über 28 Tage gut (Langdon 2008). zu schwach in der CAESAR-Studie – – MIV-150. schlechte PK/Sicherheitsdaten – DPC 961 – Selbstmordgedanken der Probanden.von Boehringer. Romines K. provides suppression of HIV viral load in treatment-naive HIV-1-infected subjects. Pozniak A. Boston. Genotypic resistance and phenotypic cross-resistance profile in vitro for a novel NNRTI: IDX899. Abstract 160. et al. Zhou XJ. et al. et al.2C03. Kestens D. Hoetelmans R. et al. Davis J. Abstract THAB0403. Gonsalez C. Jakubik J. Pharmacokinetic interaction of the next generation NNRTI UK-453. et al. et al. 4th IAS 2007. a novel HIV non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor in treatment naive HIV patients. reduces viral load in HIV infected patients. Antiviral activity of RDEA806. 17th IAC 2008. et al. Medivir/Chiron. Pozniak A. Freeman G. 15th CROI 2008. a novel HIV-1 NNRTI with high barrier to resistance.061 wird bei therapienaiven Patienten gegen Efavirenz getestet. Mexico City. GSK. Chapron C. in 2007 Probleme mit Metaboliten – Calanolide A von Sarawak. and lopinavir/ritonavir (LPV/r) in healthy volunteers.061 in vitro. Coactinon) – von Triangle. et al. 48:1901-9. Zala C. a novel benzophenone non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor. 10th EACS 2005. Antiviral activity and safety of GW695634. van Heeswijk R. Abstract WESS202.061 ist ein neuer NNRTI von Pfizer mit guter Wirkung gegen klassische NNRTI-Resistenzen (Mori 2008). Abstract 729. w. zu schwach (Me-too) – – GW420867X. 12th CROI 2005. Abstract TUPE0042. Efavirenz zu ähnlich (Me-too) – – TMC 120 (Dapivirin). Abstract PE4. et al. Brazil. Zhang Z.6-dimethylphenyl]amino]-2. Lewi PJ. Corbau R. Verloes R.3/1. et al. Mai 2003. Antiviral characterization of GW8248. Pharmacia & Upjohn. Cahn P.pyrimidinyl]amino]benzonitrile (R278474. Tibotec. wohl zu schwach wirksam – – Capravirin (AG1549) von Pfizer. . Los Angeles. Chanet J. UK-453. Dublin. deren Entwicklung eingestellt wurde: Atevirdine – Upjohn konzentrierte sich auf Delavirdin (ob das klug war?) – BIRL355 BS . 15th CROI 2008. Das große NNRTI-Sterben – NNRTIs. Mexico City. an investigational non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI). Lewis D. et al. Layton G. demonstrates long-term efficacy and tolerability in ARV-naive patients: 96-week results of study C204. a novel NNRTI. J Med Chem 2005. 2nd IAS 2003. Mori J. Hamatake R. Short-term monotherapy with UK-453. Abstract TUAB0103. ungünstige Nebenwirkungen Loviride. Abstract 538. et al. Sydney. Santoscoy M. et al. bei vorbehandelten Patienten wird Etravirin der Konkurrent sein.061 with other antiretrovirals and assessment of safety and tolerability in healthy male subjects. 14th CROI 2007. Rio de Janeiro. Hoechst-Bayer. Janssen Pharmaceuticals. zu schwach DPC 083 (BMS-561390). Abstract WePe6. 48-week primary analysis of trial TMC278-C204: TMC 278 demonstrates potent and sustained efficacy in ART naive patients. Romines K. rilpivirine). Boston. schlecht bioverfügbar. Mexico City. Boffito M. Abstract 728. Pharmacokinetic interaction between TMC278. Walworth C. Bei HIV-Patienten wurde unter 10-750 mg nach 7 Tagen Monotherapie ein Viruslastabfall von bis zu 2. 3rd IAS 2005. 17th IAC 2008.

Wu JJ.51:4036-43. Stranix B. Gesunde Probanden vertrugen es wohl gut. Hammond J. Abstract H-253. Die Prodrug PPL-100 wird zur aktiven Substanz PL-100 metabolisiert. Me too (keine Vorteile erkennbar) – – RO033-4649 – von Roche. using sodium bicarbonate and ritonavir. . die Weiterentwicklung zu beleben (Cherry 2009). SM-309515 von Sumitomo Pharmaceuticals soll sich in Phase I-Studien befinden. SPI-256. welche bei einer hohen genetischen Barriere gegen PImultiresistente Viren wirken soll (Dandache 2007). Vorläufersubstanzen war die kurze Halbwertszeit zum Verhängnis geworden (Mimoto 2003). Die Wirksamkeit blieb gegen Mutationen wie S37N. a novel protease inhibitor of human immunodeficiency virus type 1. Structure-activity relationships of novel HIV-1 protease inhibitors containing the 3-amino-2-chlorobenzoylallophenylnorstatine structure. PL-100 (MK8122) ist ein PI der kanadischen Firma Ambrilia Biopharma. die einen deutlichen Booster-Effekt durch Ritonavir und damit eine deutliche PKVerbesserung zeigte. a novel HIV-1 protease inhibitor with potent activity against protease inhibitor-resistant strains of HIV. Lewin SR. a novel HIV-protease inhibitor pro-drug. der genaue Grund wurde nicht genannt. Antimicrob Agents Chemother 2007. Terashima K. scheint eine neuere Studie. Eissenstat M. Abstract 501. Nojima S. a highly potent HIV protease inhibitor with broad activity against MDR strains. SPI-256 von Sequioa Pharmaceuticals bleibt in vitro gegen PI-resistente Virusisolate wirksam (Gulnik 2006). R57K und I84V erhalten. auch die lange Halbwertszeit von 3037 Stunden macht die Substanz interessant. Milot G. et al. ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter 141 Neue Proteasehemmer Auch bei den PIs blieben zuletzt viele auf der Strecke. Gulnik S. Jackson L. KNI-764) – von Pfizer. Antiviral activity and resistance profile of AG-001859. Denver. Yelle J. I47V. Japour A. Am Menschen wird angeblich eine Ritonavir-Boosterung getestet. 9:S17 Mimoto T. Antiviral Therapy 2004. et al. Rowe JS. PL-100. 6:272-5. Curr HIV Res 2008. Die an gesunden Probanden gewonnenen PK-Daten sehen bislang gut aus. Erickson J. Parkin N. Afonina E. Im Juli 2008 wurde die klinische Weiterentwicklung unterbrochen.ungünstige PK-Daten Mozenavir (DMP-450) – von Gilead. Bioorg Med Chem 2008. DG17 ist die Prodrug von DG35 und bereits seit längerem in klinischer Testung. deren Entwicklung eingestellt wurde: AG-001859 – von Pfizer – – Brecanavir – von GSK Ende 2006 wegen schlechter PK-Daten gestoppt DPC 684/DPC 681 – geringe therapeutische Breite – GS 9005 (früher GS 4338) – von Gilead – JE-2147 (AG1776. et al. 16:1299-308. Dandache S. Saquinavir wohl zu ähnlich SC-52151 und SC-55389A – schlechte Bioverfügbarkeit – – TMC-126 – Tibotec konzentriert sich auf TMC-114 (Darunavir) Literatur zu neuen PIs Cherry CL. Phase 1 single dose studies to optimize the pharmacokinetics of DG17. Aus den Augen aus dem Sinn – PIs. In vitro antiviral activity and cross-resistance profile of PL-100. Nach der Zulassung von Darunavir ist wohl mittelfristig nicht viel zu erwarten: die Anforderungen sind angesichts der großen Konkurrenz immens geworden. seit 1999 nichts Neues – – KNI-272 (Kynostatin) . a next generation protease inhibitor against drug-resistant HIV: in vitro and in vivo metabolism. 13th CROI 2006.3. San Francisco. Mills J. Hoy JF. Graham J. Sevigny G. die inzwischen mit Merck kooperiert. 46th ICAAC 2006. Nachdem lange nichts zu hören war. Krum H.

TNX-355 kann nur intravenös verabreicht werden. Die meisten Präparate sind allerdings noch nicht besonders weit in ihrer Entwicklung und oft noch mit einer problematischen Pharmakokinetik belastet – meist geht es derzeit noch um „Proof of Principle“. Kuritzkes 2004) gibt es mittlerweile 48-Wochen-Daten einer plazebokontrollierten Phase-II-Studie (Norris 2006). Andererseits ist derzeit noch vieles kaum mehr als Grundlagenforschung – viele der im Folgenden besprochenen Substanzen werden in der Versenkung verschwinden. die Interaktion von gp120 und CD4 durch verschiedene Mechanismen hemmen – so kann sowohl der CD4-Rezeptor als auch die Bindungsstelle von gp120 blockiert werden. obwohl sehr heterogen. Beides wird derzeit untersucht. Ganz ist der Wirkmechanismus allerdings noch nicht geklärt. Was im Labor zunächst gut ausgesehen hatte. . sondern eher die konformationelle Änderung und damit die Bindung von gp120 an CCR5 und CXCR4. Im Gegensatz zu anderen Attachment-Inhibitoren scheint TNX-355 nicht die Bindung von gp120 an CD4 zu verhindern. Neue Attachment-Inhibitoren Das Andocken des HIV-Glykoproteins gp120 an den CD4-Rezeptor ist der erste Schritt beim Eintritt von HIV in die Zelle. Ibalizumab (früher TNX-355 bzw. wahrscheinlich aufgrund der sehr kurzen Halbwertszeit von löslichem CD4 (wenige Minuten). Theoretisch lässt sich das Andocken (Attachment) bzw. Bereits Anfang der 90er Jahre wurde mit löslichen CD4-Molekülen experimentiert. Die Bindung von HIV über das Hüllprotein gp120 an den CD4-Rezeptor („Attachment“ – Ansatzpunkt der Attachment-Inhibitoren) 2. und folglich sind die Attachment-Inhibitoren sehr heterogen. Klar scheint schon jetzt. Mit Maraviroc und T-20 sind aktuell zwei Entry-Inhibitoren zugelassen (siehe dazu das vorherige Kapitel). Nach ersten Studien (Jacobsen 2004. Nach 48 Wochen war ein lang anhaltender Viruslastabfall von etwa einer Logstufe in beiden Verum-Armen zu beobachten.142 ART Neue Entry-Inhibitoren Bei dem Eintritt von HIV in die CD4-Zelle gibt es drei Schlüssel-Stellen: 1. hat sich die Entwicklung der Attachment-Inhibitoren in den letzten Jahren neu belebt. Schooley 1990). dass sich mit dieser Gruppe faszinierende neue Möglichkeiten eröffnen werden. Die Bindung an Korezeptoren (Angriff der Korezeptor-Antagonisten) durch Konformationsänderungen und schließlich 3. der direkt an den CD4-Rezeptor bindet und so den Eintritt von HIV verhindert. aber auch durch den Erfolg von T-20 als erstem Entry-Inhibitor. sodass man vermutlich gar nicht von einer einzelnen Substanzklasse sprechen kann. als Entry-Inhibitoren zusammengefasst. funktionierte im Menschen leider nicht. Korezeptorantagonisten und Fusionsinhibitoren werden zum jetzigen Zeitpunkt. die das Andocken von HIV an die CD4-Zellen verhindern (Daar 1990. In dieser erhielten intensiv vorbehandelte Patienten zusätzlich zu einer optimierten ART alle zwei Wochen eine Infusion mit zwei unterschiedlichen Dosen TNX-355 (10 bzw. Die Fusion von Virus und Zelle (Angriff der Fusionsinhibitoren) Attachment-Inhibitoren. 15 mg/kg) oder Plazebo. manche sind es bereits. Hu5A8) ist ein monoklonaler Antikörper. Mit dem wachsenden Wissen um den Mechanismus des Eintritts von HIV in die Zelle.

allerdings soll es mit ähnlichen Substanzen laut Firmenangaben weiter gehen. Ursprünglich von der Firma Tanox Biosystem (Houston. dass sich David Ho. Abstract 158 LB. Ho HT. Moudgil T. Außerdem könnten rasch Resistenzen auftreten – die Bindungsstelle von gp120 ist schließlich eine der variabelsten Stellen überhaupt.80:4017-25. and tolerability of a novel. Kuritzkes DR. Phase 1b study of the anti-CD4 monoclonal antibody TNX-355 in HIV-infected subjects: safety and antiretroviral activity of multiple doses. Die Substanz wurde in dieser Studie gut vertragen. 0. San Francisco. 11th CROI. Nowicka-Sans B.72 bzw. oral small-molecule HIV-1 attachment inhibitor. Godofsky E. Jacobson J. Fan L. . Antiviral activity. Die Entwicklung von BMS 488043 wurde in 2004 gestoppt. Toronto Schooley RT. Ho DD. in combination with optimized background regimen. 189:286-91. BMS-488043. mag man an dem Umstand erkennen. Powderly WG. Gaut P. J Virol 2006. Abstr. BMS-488043 ist ein Attachment-Inhibitor der Firma BMS. Möglicherweise könnte diese Art Attachment-Inhibitor eine Rolle in der Entwicklung von Mikrobiziden spielen (Kadow 2006). et al. Hanna G. Merigan TC. dass dem so ist. Kuritzkes DR. 13th CROI 2006. Eine Frage wird allerdings sein. Als sogenanntes „small molecule“ bindet es spezifisch und reversibel an gp120 von HIV und verhindert über eine Konformationsänderung von gp120 das Andocken an die CD4-Zelle (Ho 2006). Antiretroviral activity of the anti-CD4 monoclonal antibody TNX-355 in patients infected with HIV type 1. auch wenn TNX-355 die HIV-Bindungsstelle besetzt: hoffen wir. Lewis S. Envelope conformational changes induced by human immunodeficiency virus type 1 attachment inhibitors prevent CD4 binding and downstream entry events. Immerhin erreichten 15/24 Patienten mehr als eine Logstufe. Wang HG. Li XL. Die CD4-Zellen sollten ihre normalen Funktionen also wahrnehmen können. J Infect Dis 2004. Curr Opin Investig Drugs 2006. 11th CROI 2004. Genentech verkaufte Mitte 2007 die Rechte für TNX-355 an TaiMed Biologics. San Francisco. et al. Proc Natl Acad Sci U S A 1990. Allerdings ist die Pillenlast bislang noch hoch – die Galenik wird verbessert werden müssen. ob die Funktionalität der CD4Zellen nicht beeinträchtigt wird. 7:721-6. Lin PF. Bislang wurden keine negativen Auswirkungen auf die CD4-Zellen festgestellt. Unter 800 mg und 1800 mg jeweils zweimal täglich sank die Viruslast sank nach 7 Tagen Monotherapie im Mittel um 0. Jacobson JM. Duensing T. BMS-488043 bindet also nicht wie TNX-355 an den CD4-Rezeptor. Norris D. das alleine nicht wirkt (siehe oben). Anfang 2004 wurden die ersten Ergebnisse bei HIV-infizierten Patienten publiziert (Hanna 2004). Lalezari L. und angeblich ist die Bindungsstelle von TNX-355 an CD4 auch anders lokalisiert als die Bindungsstellen der natürlichen CD4-Liganden. et al. achieves statistically significant viral load reduction and CD4 cell count increase when compared with OBR alone in phase 2 study at 48 weeks. überempfindlich (Duensing 2006). wie es mit TNX-355 weiter gehen sollte. 112:247-253. In den letzten Monaten war nichts Neues zu hören. oral small-molecule HIV-1 attachment inhibitor. Kadow J. Direktor des Aaron Diamond Instituts und übrigens taiwanesischer Abstammung. war nach der Tanox-Übernahme durch die amerikanische Biotechnologie-Firma Genentech zunächst unklar. 87:6574-6578. BMS-488043. safety. den HLA-Klasse-II-Molekülen. et al. Small-molecule HIV-1 gp120 inhibitors to prevent HIV-1 entry: an emerging opportunity for drug development. persönlich der Sache angenommen hat.96 Logstufen. eine taiwanesische Firma – diese plant derzeit Phase IIb-Studien in Europa und den USA. Recombinant soluble CD4 therapy in patients with the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) and AIDSrelated complex. 1990. Dass es mit der Substanz weiter gehen könnte. XVI IAC 2006.3. Es scheint eine inverse Korrelation zwischen der Sensitivität für TNX-355 und löslichem CD4 geben. ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter 143 Nach diesen Daten ist TNX-355 sicherlich eine der spannenderen neuen Substanzen in der HIV-Medizin. Denver. Ann Intern Med. In vitro characterization of HIV isolated from patients treated with the entry inhibitor TNX-355. Hellinger J. Morales J. Texas) entwickelt. High concentrations of recombinant soluble CD4 are required to neutralize primary human immunodeficiency virus type 1 isolates. Abstract 536. et al. ThLB0218. 2004. et al. TNX-355. Literatur zu Attachment-Inhibitoren Daar ES. Weinheimer S. in HIV-1-infected subjects a novel. Godofsky E. Fung M. möglicherweise sind TNX-355-resistente Viren für lösliches CD4. Abstract 141. in HIV-1-infected subjects.

und CRCR4-Korezeptorantagonisten unterschieden. Nach 48 Wochen lag die Viruslast bei 53 % bzw. Diese Studie. Es werden daher CCR5. Beide Korezeptoren lassen sich blockieren. Die Beobachtung. wird noch kontrovers diskutiert (Westby 2006. Nach 24 Wochen war unter 5. Als Hersteller des Integrasehemmers Raltegravir könnte MSD die Weiterentwicklung von . verglichen mit 14 % unter Plazebo (Zingman 2008). wie es nach dem Anfang 2009 publik gewordenen Verkauf von Schering-Plough an die Firma MSD mit Vicriviroc weiter geht. Vicriviroc befindet sich derzeit in Phase III-Studien. 45 % unter 50 mg. 22 % unter 75 mg) als Efavirenz-Patienten (8 %). dass die Versagerrate in der höchsten Dosis relativ niedrig war. Die Daten einer Phase-II-Studie an therapienaiven Patienten ließen vorübergehend Zweifel an der Wirksamkeit aufkommen (Landovitz 2008). Vicriviroc könnte die Entstehung maligner Lymphome begünstigen (in ACTG 5211 gab es 4 Fälle unter 118 Patienten) haben sich ebenso wenig bestätigt wie eine mögliche Lebertoxizität oder ein ungünstiger Einfluss auf eine HCV-Koinfektion (Fätkenheuer 2008. Ogert 2008). Im Folgenden werden Substanzen dieser Wirkstoffklasse besprochen. zu denen Tests am Menschen publiziert wurden. je nachdem. 10 und 15 mg Vicriviroc – jeweils geboostert mit jeweils 100 mg Ritonavir – gegenüber Plazebo eine Viruslastsenkung von deutlich mehr als einer Logstufe zu beobachten. siehe dazu auch das vorhergehende Kapitel. Noch offen ist derzeit. 56 % unter 50 Kopien/ml. Neue CCR5-Antagonisten („small molecules“) Vicriviroc (SCH-D oder 417690) ist ein oral bioverfügbarer CCR5-Antagonist von Schering-Plough und nach Maraviroc die am weitesten entwickelte Substanz unter den Korezeptorantagonisten.62 Logstufen (Schürmann 2004).144 ART Neue Korezeptorantagonisten HIV braucht neben dem CD4-Rezeptor für den Eintritt in die Zielzelle so genannte Korezeptoren wie CCR5 und CXCR4. In Phase I zeigte sich unter 50 mg/Tag ein durchschnittlicher Abfall der Viruslast von immerhin 1. Resistenzen entstehen wie bei Maraviroc wahrscheinlich durch Veränderungen in der V3 Schleife des Hüllproteins . Mit einer Ritonavir-Boosterung lässt sich dies umgehen. Wie bei Maraviroc ist die Verträglichkeit von Vicriviroc ausgezeichnet und mit Plazebo vergleichbar. Mit Maraviroc wurde in 2007 der erste CCR5Antagonist zugelassen. ließ ein Dosisproblem vermuten. „antagonisieren“. Tsibris 2008. 30 mg Vicriviroc oder Plazebo behandelt. in der Vicriviroc in verschiedenen Dosen gegen Efavirenz verglichen worden war (alle 91 Patienten hatten AZT und 3TC zusätzlich bekommen). Daten aus Studien am Menschen gibt es freilich noch nicht. die optimierte Begleittherapie enthielt ebenfalls einen Ritonavir-geboosterten PI. Ob die Resistenzen möglicherweise Kreuzresistenzen verursachen. Tsibris 2009). Bei den CCR5-Antagonisten sind derzeit die oral verfügbaren „small molecules“ und andere Ansätze wie zum Beispiel monoklonale Antikörper zu unterscheiden. welcher Korezeptor blockiert wird. Befürchtungen.ein Tropismusshift zu X4-Viren ist nicht zwingend. musste nach einer mittleren Beobachtungsdauer von 32 Wochen vorzeitig beendet werden. In VICTOR-E1 wurden 116 intensiv vorbehandelte Patienten mit einmal täglich 20 bzw. weil Vicriviroc-Patienten deutlich häufiger ein Therapieversagen hatten (> 50 Kopien/ml bei 57 % unter 25 mg. wie die ACTG 5211-Studie an therapieerfahrenen Patienten bestätigte (Gulick 2007).

Die Virussuppression blieb bis zum Tag 20 erhalten. Die Halbwertzeit liegt bei 5-8 Tagen. ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter 145 Vicriviroc sowohl stoppen als auch forcieren . SCH532706 ist ein neuer CCR5-Antagonist von Schering. und es wurden dosisabhängige Konzentrationen gemessen (Olson 2005).3. der offensichtlich in vitro eine sehr hohe Resistenzbarriere aufweist (Giguel 2006). Erstaunlich war die lange Wirkung – die CCR5-Rezeptoren waren teilweise mehr als 60 Tage besetzt (Olson 2006). Für Aufsehen sorgten jüngste Berichte. Pro-140 muss parenteral gegeben werden. Bei 39 HIV-Patienten. zumindest nicht in den Dosierungen. INCB9471 ist ein oral verfügbarer CCR5-Antagonist der Firma Incyte. innovative CCR5-Blocker HGS004 (oder CCR5mAb004) von Human Genome Sciences ist ein monoklonaler Antikörper. PF-232798 ist ein oral verfügbarer CCR5-Antagonist von Pfizer und wohl ein Maraviroc-Backup.4 und 40 mg/kg CCR5mAb004 oder Plazebo (Lalezari 2008). Gesunde Probanden vertrugen die Substanz gut (Dorr 2008). die Substanz verkaufen zu wollen.und dann möglicherweise auch neue Wege gehen und die Kombination von Raltegravir und Vicriviroc evaluieren. dass für eine komplette Resistenz gegenüber TAK-652 mehrere Mutationen in der V3-Region (und im env Gen) vorhanden sein müssen. die für die Hemmung der HIV-Replikation erforderlich sind (Gardner 2003). der sich gegen humane CCR5-Rezeptoren richtet (Trkola 2001).die Weiterentwicklung ist somit fraglich. Er ist also kein Chemokin-Derivat wie Maraviroc oder Vicriviroc. Andere neue. Möglicherweise hat sich die Firma inzwischen HGS101 zugewandt. sank die Viruslast in der höchsten Dosis um 1. In einer ersten Studie erhielten 54 ART-naive Patienten einmalige Infusionen zwischen 0. Die normale Funktion von CCR5-Rezeptoren soll nicht gestört werden. Im März 2008 gab Incyte freilich bekannt. In vitro wirkt es gegen Maraviroc-Resistenzen. Gesunde Probanden vertrugen intravenöse Einzelgaben gut. die 14 Tage lang Verum oder Plazebo erhalten hatten (Cohen 2007). Im Sommer 2007 wurde eine erste kleine Studie an 21 HIV-Patienten vorgestellt. Pro-140 ist ein monoklonaler Antikörper der Firma Progenics. um sich auf andere Produkte zu konzentrieren . Eine Einmalgabe scheint möglich zu sein. Der Tropismus scheint sich durch die Resistenzen nicht zu ändern (Baba 2007).62 Logstufen nach 15 Tagen (Pett 2009).5 und 5. einem Antikörper. die Rezeptoren sind bis zu 4 Wochen nach der Einmalgabe noch zu über 80 % besetzt. und mit diesen scheint sogar eine synergistische Wirkung zu bestehen (Murga 2006).83 Logstufen bei einem Nadir um den 10. Mehr als die Hälfte der Patienten in den höheren Dosisarmen zeigte nach 14 Tagen mindestens einen Abfall von einer Logstufe. dass sich vergleichbare Effekte auch bei einer . Bei 12 Patienten sank die Viruslast unter 60 mg SCH532706 (mit 100 mg Ritonavir) um bis zu 1.0 mg/kg erhielten. 6 Tage nach Beendigung der Therapie. Angesichts der langen Halbwertzeit von INCB9471 von 60 Stunden wurde der Nadir des Viruslastabfalls von 1. Derzeit laufen angeblich Phase II-Studien. Tag herum (Jacobson 2008). Die orale Bioverfügbarkeit ist gut. bei dem auf den ersten Blick keine Vorteile gegenüber Vicriviroc erkennbar sind.82 Logstufen erst nach 16 Tagen erreicht. Er hat eine lange Halbwertzeit und kann wahrscheinlich einmal pro Tag gegeben werden. die intravenösen Einmaldosen zwischen 0. der in vitro noch deutlich effektiver sein soll. Labordaten zeigten. TAK-652 ist ein CCR5-Antagonist der japanischen Firma Takeda.

AMD3100. In zwei Pilotstudien (Moyle 2007. ESN-196 ist eine Pilotsubstanz der Firma Euroscreen. Für eine auf Dauer angelegte HIV-Therapie ist ein solcher Effekt freilich nicht unbedingt erwünscht. Sofern er sich in klinischen Versuchen als sicher erweist. sondern ähnlich dem Chemokin RANTES agonistisch und somit eine Rezeptor-Internalisierung bewirkt (Ferain 2008). So wird eine der Pilotsubstanzen. das einige Substanzen offenbar in der Lage sind. was hoffen lässt. Labordaten zeigten dosisabhängige Effekte auf die HIV-Replikation (Wang 2007. Zou 1998). Dieser „CCR5-Agonist“ reduziert so die Rezeptordichte auf der Zelloberfläche. Die Bindung an den X4-Rezeptor ist etwas anders lokalisiert als die der Vorläufersubstanz AMD 3100. nteressanter Nebeneffekt der bisherigen klinischen Forschung der CXCR4-Antagonisten war die Erkenntnis. zum Beispiel bei der Angiogenese. Stammzellen zu mobilisieren. derzeit unter dem Namen Plexifor als Leukozyten-Wachstumsfaktor bzw. Saag 2007) wurde die Wirksamkeit bei HIV-Patienten mit dualtropen Viren bewiesen. Dennoch ist die Entwicklung der CXCR4-Antagonisten viel weniger fortgeschritten als die der CCR5Antagonisten (Review: Khan 2007). dass es Spielraum in der Entwicklung neuer. Antiemetikum bei hochemetogenen Chemotherapien zugelassen. Dies liegt vor allem daran. die nur einmal pro Woche gegeben werden muss. Nach 10 Tagen Monotherapie sank die Viruslast bei 7/15 Patienten um mindestens eine Logstufe. entwickelten allerdings oft eine Leukozytose (Stone 2004). Gesunde Probanden vertrugen AMD 070 gut. da von ihr gerade Patienten mit limitierten Optionen profitieren könnten. als G-CSF-Alternative weiter entwickelt (Uy 2008). Manak 2008). Aprepitant (Emend®) ist als Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonist bzw. In vitro ist er damit so wirksam wie Maraviroc. Somit sind sicher noch Jahre Grundlagenforschung notwendig. Auch die Kombination mit CCR5Antagonisten erscheint als eine interessante Option. Wenn sich die bislang gute Verträglichkeit von Pro-140 bestätigt. Hämatopoese oder Hirnentwicklung (Tachibana 1998. Angeblich laufen Studien bei HIV-Patienten. die den Korezeptor nicht blockiert. bis man sich an größere klinische Studien wagt. . Im Tierversuch hatte die CXCR4-Blockade weitreichende Konsequenzen. AMD 11070 ist ein CXCR4-Antagonist von AnorMED. X4-Viren treten erst in späten Stadien auf. Bei CXCR4 ist dagegen ein angeborener. meist harmloser Defekt im Menschen nicht bekannt. dass bei der Blockade von CCR5 zumindest theoretisch weniger klinische Konsequenzen zu befürchten sind – Menschen mit einem angeborenen CCR5-Gendefekt sind gesund. potenterer und weniger toxischer CXCR4-Antagonisten gibt (Wong 2007) – mit AMD 11070 wurde wenigstens ein Anfang gemacht und der Wirksamkeitsnachweis erbracht. Bei intensiv vorbehandelten Patienten liegen in etwa der Hälfte der Fälle X4-Viren vor (Hoffmann 2007). Offensichtlich hat es durch die Herunterregulierung von CCR5-Rezeptoren einen Effekt auf R5-trope Viren. Theoretisch ist daher die Blockade des CXCR4-Rezeptors attraktiv. könnte er als lang wirksame Substanz auch bei CCR5A-resistenten Viren eine Alternative sein. Allerdings wurde die Entwicklung 2007 aufgrund einer Lebertoxizität vorläufig gestoppt. CXCR4-Antagonisten Bei den meisten Patienten sind in den frühen Infektionsstadien R5-Viren zu finden. könnte sich hier die erste Therapie andeuten.146 ART wöchentlichen subkutanen Gabe erreichen lassen (Thompson 2009). Nagasawa 1998.

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Die oft notwendigen subkutanen Injektionen schrecken ab. Sie ist allerdings mäßig. Hepatotoxizität – – BMS-806 (Attachment-Inhibitor). entzieht der Zellmembran Cholesterol und scheint so nicht nur in vitro die Fusion von Virus und Zelle zu hemmen. In Affen zeigte sich eine längere Halbwertszeit (39 Stunden) und eine erhöhte Affinität gegenüber gp41 als T-20 (Dai 2005). der in China entwickelt wird. aus dem Sinn: Gestoppte Entry-Inhibitoren AMD 3100 (CXCR4A) von AnorMed. die bei der Hämofiltration aus dem Blut von Dialysepatienten filtriert wird. Als Procainhydrochlorid reduziert SP01A die Expression des Schlüsselenzyms HMG-CoA-Reduktase. TAK-220 (CCR5A) von Takeda. muss sich zeigen (Jiang 2004+2005). SP01A von Samaritan Pharmaceuticals wirkt anders als alle anderen Hemmer des HIV-Eintritts und ist vor allem deswegen von Interesse.5 Logstufen. schlechte Pharmakokinetik FP-21399 (FI) von Lexigen bzw.4. Austausch einiger weniger Aminosäuren noch deutlich steigern ließ (Munch 2007). eine neue Gruppe oral verfügbarer FIs. um es durch eine Elektrolytlösung zu ersetzten. möglicherweise aber nur einmal pro Woche. Daten zu Untersuchungen am Menschen liegen bislang nicht vor. Nach 10 Tagen Monotherapie fiel die Viruslast um 0. TRI-999 und TRI-1144 sind zwei neue Zweit-Generations-FIs. Kardiotoxizität – Aplaviroc/GW873140/AK602 (CCR5A) von GSK. in der höchsten Dosis von 800 mg zeigten lediglich 50 % der Patienten einen Viruslastabfall. Sifuvirtide ist ein FI.148 ART Neue Fusions-Inhibitoren Obwohl mit T-20 der erste Entry-Inhibitor ein Fusions-Inhibitor (FI) war. es soll wohl mit TRI-1144 weiter gehen. Merck. indem es mit dem gp41 Fusionspeptid interagiert. also jener Flüssigkeit. Möglicherweise lässt sich die Effektivität vieler FIs durch Einfügung von Cholesterolgruppen erhöhen. konzentriert sich auf Pro-140 – SCH-C/Ancriviroc (CCR5A) von Schering-Plough. die seit Jahren immer wieder bei HIV-Patienten untersucht wurde. Gesunde Probanden vertrugen Sifuvirtide gut (He 2008). ersetzt durch TAK-652 – . Forscher aus Ulm entdeckten das Peptid in Hämofiltrat. Virip blockiert den Eintritt von HIV-1 in die Zelle. Ob „small molecule“-FIs. mangelnde Erfolgsaussicht – TAK-779. wirksam sind. konnte bislang in drei Phase-IIStudien gezeigt werden. Aus den Augen. Somit ist Virip ein „natürlicher“ Entry-Inhibitor. nach 28 Tagen um 0. Potenz und Pharmakokinetik dieser Peptide sollen gegenüber T-20 nach Untersuchungen an Affen deutlich verbessert sein.samaritanpharma). Erste Studien am Menschen zu diesen hochinteressanten Virip-Derivaten begannen in 2008. ist hier wenig Neues in Sicht. Zwar ist die Gabe via Injektionen weiterhin notwendig. Die Wirksamkeit dieser Substanz. wohl zu schwach – – Pro-542 (Attachment-Inhibitor) von Progenics. Publiziert wurde dies im Juli 2007 auf Websites der Firma (www. Herzrhythmusstörungen T-1249 und T-649 (FIs) von Roche/Trimeris. dessen antiretrovirale Aktivität sich durch leichte Modifikationen bzw. die von Trimeris in Zusammenarbeit mit Roche entwickelt werden (Delmedico 2006). es gibt interessante synergistische Effekte mit T-20 (Pan 2009). was die Forschung auf diesem Gebiet beleben könnte (Ingallinella 2009).

Vor vorschnellen Vergleichen mit den Raltegravir-Daten sei gewarnt. neue Integrasehemmer zu finden. Jiang S. Wesentliches Problem scheint derzeit eine klassenübergreifende Kreuzresistenz zu sein. Qiang XH. Eine Phase-II-Studie. 50 und 125 mg) Elvitegravir oder einen neuen Ritonavir-geboosterten PI erhielten. 48:4349-59. Rio de Janeiro. et al. Addition of a cholesterol group to an HIV-1 peptide fusion inhibitor dramatically increases its antiviral potency. Lu H. Dou GF. in den nächsten Jahren auf den Markt zu kommen. Vor allem E92Q bedingt eine hohe Resistenz (36-fach). und zwar über T66I oder E92Q (Shimura 2008). dürfte derzeit Elvitegravir sein. Ingallinella P. Qi Z. Discovery and optimization of a natural HIV-1 entry inhibitor targeting the gp41 fusion peptide. a novel anti-HIV-1 peptide. dafür erreichten in den höher dosierten Armen mehr Patienten nach 16 Wochen eine Viruslast unter 50 Kopien/ml (ca. Xiao Y. Cell 2007. the first. et al. durable suppression of virus replication in vitro and improved pharmacokinetic properties. zeigte ein gutes Ansprechen (Zolopa 2007). wird 125 mg sein. In einer Studie an 40 HIV-Patienten (therapienaiv und vorbehandelt) sank die Viruslast nach 10 Tagen Monotherapie um etwa 2 Logstufen (DeJesus 2006). 26:1274-80. die sich in Wirkungsweise und Pharmakokinetik nur marginal unterscheiden.3. sind nicht gefragt (Serrao 2009). Pharmacokinetics of sifuvirtide. Die einzige Substanz mit realistischen Aussichten. Elvitegravir (GS-9137. Synergistic efficacy of combination of enfuvirtide and sifuvirtide. 40 versus 30 %). AIDS. Standker L. 283:11126-34. es scheint ebenfalls mindestens zwei Resistenzpfade zu geben. Denver. et al. Ladwa NA. früher JTK-303) ist ein Integrasehemmer von Gilead. Einzeldosen waren oral bioverfügbar. Next generation HIV peptide fusion inhibitor candidates achieve potent. der biochemisch den Chinolon-Antibiotika ähnelt (Sato 2006). Bianchi E. Design and evaluation of sifuvirtide. Mit Raltegravir wurde 2007 der erste Integrase-Inhibitor für die Behandlung der HIVInfektion zugelassen (siehe vorheriges Kapitel). Zhao Q. Adermann K. die anders mit dem Enzym interagieren als Raltegravir . Cammack N. et al.„Me-too-Integrasehemmer“. Bray B. J Biol Chem 2008. da diese Studie anders konzipiert war – es wurde gegen einen aktiven PI und nicht gegen Plazebo verglichen (Zolopa 2007). 13th CROI 2006. Acta Pharmacol Sin 2005. Neue Integrase-Inhibitoren Die durch das HIV-Enzym Integrase vermittelte Integration der viralen DNA in die Wirts-DNA ist ein entscheidender Schritt im Replikationszyklus von HIV.129:263-75. so dass es notwendig sein wird. Auch bei Elvitegravir lassen sich in vitro Resistenzmutationen selektionieren. Jiang S. Zwar musste der 20 mg-Arm wegen hoher Versagensrate abgebrochen werden. Liu S. a novel HIV-1 fusion inhibitor. Die Dosis. Jiang S. Angesichts dieses großen Erfolgs ist damit zu rechnen. in monkeys and its inhibitory concentration in vitro. Munch J. 149 Pan C. Wesentlicher Nachteil scheint zu sein. Antimicrob Agents Chemother 2004. Abstract 48. Liu S. Dai SJ. dass sich die klinische Forschung in den kommenden Jahren auf diese Wirkstoffklasse fokussieren wird. ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter Literatur zu neuen Fusions-Inhibitoren He Y. Lu H. mit der es jetzt in weitere Studien geht. N-substituted pyrrole derivatives as novel human immunodeficiency virus type 1 entry inhibitors that interfere with the gp41 six-helix bundle formation and block virus fusion. Wie Raltegravir hemmt auch Elvitegravir den Strangtransfer. dass Elvitegravir mit 100 mg Ritonavir geboostert werden muss (Kearney 2006). 3rd IAS 2005. Auf eine Vorstellung der zahlreichen noch präklinischen Integrasehemmer wird an dieser Stelle verzichtet. doch ist dafür dann wohl die tägliche Einmalgabe möglich. sicher und gut verträglich (Kawaguchi 2006). He Y. et al. Small molecule HIV entry inhibitors targeting gp41. 2009 Feb 24. Abstract TuOa0201. Song H. Die Verträglichkeit war wie bei Raltegravir sehr gut. Lu H. Debnath AK.and next-generation HIV-fusion inhibitors. Delmedico M. in der 278 Patienten entweder drei geboosterte Dosen (20. . Proc Natl Acad Sci U S A 2009 Mar 18. et al.

einem so genannten Pharmakoenhancer (PKE). elvitegravir. GS 9137). 2007 in Phase IIa gestoppt L-870810 (Merck). Zolopa A. Mathias AA. Zolopa A. Pharmacokinetics of coadministered ritonavir-boosted elvitegravir and zidovudine. zeigte kein virologisches Ansprechen (DeJesus 2007). Abstract H-1425. Hui J. Abstract TUPEB032. West S. Ishibashi M. Kearney B. et al. Chicago. Shimura K. Novel HIV-1 integrase inhibitors derived from quinolone antibiotics. and metoogravir: the birth of "me-too" HIV-1 integrase inhibitors. Sydney. et al. Sato M. Wesentliche Interaktionen mit Elvitegravir sind nicht zu erwarten. Los Angeles. Odde S. Lack of pharmacokinetic interaction between ritonavir-boosted GS-9137 (elvitegravir) and Darunavir/r. 4th IAS 2007. Neamati N. MK-0158) use after virologic rebound on elvitegravir (EVT. Kearney BP. Antiviral activity. et al. 14th CROI 2007. Enejosa J. Clin Pharmacol Ther 2009. Ramanathan S. Shen G. San Francisco. 43:1-5. Sakagami Y. pharmacokinetics. et al. untersucht Gilead derzeit die Kombination von Elvitegravir mit GS-9350. Ishikawa T. 13:1011-7. Ramanathan 2008). et al. et al. Markowitz M. wohl zu toxisch. 47th ICAAC 2007. Enejosa J. Sydney. J Virol 2008. Sakagami Y. Lebertoxizität in Hunden – – S-1360 (Shionogi/GSK). Abstract 143 LB. Aus den Augen. in HIV healthy volunteers. 7th Int Workshop Clin Pharm HIV Therapy 2006. Abstract H254. Die Dosis von Maraviroc muss allerdings halbiert werden (Mathias 2007. Mathias A. didanosine. West S. Pharmacokinetics of coadministered ritonavir-boosted elvitegravir plus maraviroc. J AIDS 2007.82:764-74. J AIDS 2006. Abstract H-714. Um nicht auf Ritonavir als Booster-Substanz angewiesen zu sein. Hinkle J. Enejosa J.6:25. Kakee A. Eine kleine klinische Studie an Patienten. and dose response of the HIV-1 integrase inhibitor GS-9137 (JTK-303) in treatment-naive and treatment-experienced patients. 46th ICAAC 2006. aus dem Sinn: Zuletzt gestoppte Integrase-Inhibitoren BMS-707035. Kearney BP. a novel HIV integrase inhibitor. 4th IAS 2007. Mack R. Ramkumar K. Berger D. Abstract TUPDB06. et al. die bei nachweisbarer Viruslast von Elvitegravir auf Raltegravir wechselten. Ramanathan S. 13th CROI 2006. Irie S. Abstract TUPDB03. Cohen C. Kawaguchi I. Darunavir. Chicago. Lisbon. Zhong L. Abstract 580. in 2005 gestoppt – Literatur zu neuen Integrase-Inhibitoren DeJesus E. Blick G. . In vitro antiviral activity and resistance profile of a novel HIV integrase inhibitor JTK-303/GS-9137. Diese soll auch bei therapienaiven Patienten getestet werden und wird. et al. Shen G. et al. Raltegravir. Broad antiretroviral activity and resistance profile of the novel human immunodeficiency virus integrase inhibitor elvitegravir (JTK-303/GS-9137). Mathias A. Sydney. or abacavir. Sydney. 49:1506-8. Mathias AA. Denver. Elion R. The HIV integrase inhibitor elvitegravir (EVG/r) has potent and durable antiretroviral activity in treatmentexperienced patients with active optimized background therapy (OBT). FTC. West S. Pharmacokinetics/pharmacodynamics of GS-9137 an HIV integrase inhibitor in treatment-naive and experienced patients. klassenübergreifende Kreuzresistenzen sind also wahrscheinlich (Kodama 2006. Abstract 73. Jones 2007). Kakuda TN. Kearney BP. et al. Serrao E. Retrovirology. Tipranavir. Pharmacokinetics of elvitegravir and etravirine following coadministration of ritonavir-boosted elvitegravir and etravirine. sofern erfolgreich. 2009 Mar 5. wohl kein Vorteil gegenüber Raltegravir erkennbar – GSK-364735 (GSK). Mullen M. Dose-response of ritonavir on hepatic CYP3A activity and elvitegravir oral exposure. Mathias A. Lampiris H. et al. Antivir Ther 2008.46:160-6. Lebertoxizität in Affen. Shen G. Aramaki H. 4th IAS 2007. J Med Chem 2006. sicher in Zukunft eine interessante Option in der HIV-Therapie werden. 47th ICAAC 2007. The HIV integrase inhibitor GS9137 demonstrates potent ARV activity in treatment-experienced patients. Kodama E. Abel S. 4th IAS 2007.150 ART Größtenteils überlappen sich die Resistenzen von Elvitegravir und Raltegravir. Berger D. et al. Kodama E. Safety and pharmacokinetics of single oral dose of JTK-303/GS 9137. stavudine. Motomura T. Lack of clinically relevant drug-drug interaction between ritonavir-boosted GS-9137 (elvitegravir) and fosamprenavir/r. Bei gesunden Probanden wurden gute Effekte auf die Pharmakokinetik gesehen (Mathias 2009). Lack of pharmacokinetic interaction between ritonavir-boosted GS-9137 (elvitegravir) and Tipranavir/r. Hinkle J. 85:64-70. Abstract WEPEB014. so dass jetzt eine QUAD-Pille entwickelt wird. DeJesus E. Portugal. Shimura K. Ramanathan S. Fosamprenavir oder Etravirin. Ramanathan S. die die Kombination aus Tenofovir. GS-9350 und Elvitegravir enthält. First report of raltegravir (RAL. zumindest nicht mit NRTIs.

die zur Produktion nicht-infektiöser Viren führt. gut vertragen. Die PK-Daten scheinen besser zu sein. Ob es je eine Substanz in die Klinik schaffen wird. ist aber wohl auch gegen Bevirimat-resistente Viren (mit L363M) wirksam. Allerdings waren bei einigen Patienten keinerlei Effekte auf die Viruslast nachweisbar. die vor Therapiebeginn keine GagPolymorphismen (Mutationen) an den Positionen Q369. Dies gilt auch für die Kombination mit Atazanavir. ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter 151 Neue Maturations-Inhibitoren Maturations-Inhibitoren („Reifungshemmer“) hemmen die HIV-Replikation in einer späten Phase des Vermehrungszyklus. das Interaktionspotential geringer. BIT-225 von der australischen Firma Biotron ist ein spezifischer Inhibitor der HIVReplikation in Makrophagen. Ohne Gag-Polymorphismen scheinen insgesamt nur etwa 50-70 % der Patienten zu sein. in der Patienten 10 Tage Bevirimat oral erhalten hatten (Beatty 2005). oder T371 zeigten. die als Triterpencarbonsäure aus Birkenrinde isolierbar ist. UK-201844 ist ein Maturationsinhibitor von Pfizer. V370. Gehemmt wird die Umwandlung des Kapsid-Precursor-Proteins p25 in das reife Kapsid-Protein p24.3. das inzwischen bei über 650 Probanden und Patienten getestet wurde. unter 100 mg noch um 0. Wie bei den Integrasehemmern konnte erstmals 2005 in vivo eine antivirale Wirkung gezeigt werden. Im Herbst 2005 wurde eine erste plazebokontrollierte IIa-Studie publiziert. Geplant sind nun angeblich Phase-III-Studien (Lalezari 2008).03 Logstufen. Die lange Halbwertszeit erlaubt die eine einmal tägliche Gabe (Martin 2007. was wohl auf Polymorphismen im Gag-Gen zurückzuführen ist (van Baelen 2009). Maturationsinhibitoren sind damit zweifellos eine interessante neue Substanzklasse. sprechen besser auf Bevirimat an. Er wirkt über einen ganz eigenen Mechanismus als Vpu-Ionenkanal-Inhibitor und hemmt die . Bevirimat (PA-457) ist ein Derivat der Betulinsäure. nämlich bei der Knospung neuer Virionen (Review: Salzwedel 2007). nachdem man mehr als eine Million (!) Substanzen gescreent hatte (Blair 2006). Smith 2007). Er wurde entdeckt. bislang nicht entmutigen zu lassen. Knapp 2009). Es bestehen offenbar keine Unterschiede zwischen therapienaiven und vorbehandelten Patienten. Patienten mit Viren. auch gibt es wohl keine Abhängigkeit vom Grad der Immunschwäche (Margot 2009. bleibt zum jetzigen Zeitpunkt jedoch noch unklar. Bislang wurde Bevirimat. PA1050040 ist Bevirimat wohl relativ ähnlich. Die Firma scheint sich von dem Umstand.analog zum Tropismus-Test bei CCR5-Antagonisten. Bevirimat (Hersteller: Panacos) hemmt die Knospung bzw. Klar geworden ist mit diesen Beobachtungen. wodurch nichtinfektiöse Viren entstehen. bei dem Interaktionen befürchtet worden waren (Martin 2008). Reifung neuer Virionen (Li 2003). Der Wirkmechanismus scheint in einer Interaktion mit der gp160-Prozessierung zu liegen. nicht aber in T-Zellen (Khoury 2007). das wohl vor einer Therapie mit Bevirimat und möglicherweise auch anderen Maturationsinhibitoren eine Testung auf diese Gag-Polymorphismen notwendig sein wird .48 Logstufen. Eine Phase I-Studie hat laut Panacos begonnen (Kilgore 2007). wirkt auf die gleiche Weise. Unter 200 mg sank die Viruslast im Median um 1. das Bevirimat nur bei etwa zwei Dritteln aller HIV-Patienten wirken wird.

Abstract 636. in healthy volunteers. Van Baelen K. Denver. Ellis C. Antimicrob Agents Chemother 2007. et al. PA-457: a potent HIV inhibitor that disrupts core condensation by targeting a late step in Gag processing. Maturation inhibitors: a new therapeutic class targets the virus structure. Phase I and II study of the safety.9:162-72. Wilton J.51:3063-6. Doto J.152 ART Freisetzung viraler Partikel aus Makrophagen. Eine Dosisfindungsstudie bei HIV-Patienten ist angeblich in Planung. Clin Ther 2008. Beelen A. Sydney. Fidler M. Smith PF. Abstract Abstract H-416D. Lalezari J. Washington. et al.healthy volunteers. Literatur zu Maturations-Inhibitoren Beatty G. Proc Natl Acad Sci U S A 2003. 2009 Feb 17. et al. et al. Characterization of PA1050040. zu denen Monozyten/Makrophagen bekanntlich zählen. Abstract H-891. 13th CROI 2006. Jacobson J. Martin DE. Galbraith H. HIV-1 Susceptibility to the Maturation Inhibitor Bevirimat Is Modulated by Baseline Polymorphisms in Gag SP1. parallel-group study. 4th IAS 2007. a novel inhibitor of human immunodeficiency virus maturation. and pharmacokinetics of a novel HIV-1 maturation inhibitor in HIV. MPC–9055 ist ein Maturationsinhibitor der US-Firma Myriad Pharmaceuticals aus Salt Lake City. 16 th CROI 2009. Huang S. Miller M. Pharmacokinetic properties and tolerability of bevirimat and atazanavir in healthy volunteers: an open-label. Phase 1. BIT225 könnte bei der Eradikation aus latenten Zellreservoiren. the First-In-Class Maturation Inhibitor. Abstract MOPDX05. Schettler J. Abstract MOPDX06. Safety and Antiviral Activity of PA-457. Safety and pharmacokinetics of Bevirimat (PA-457). Harrigan R. 16 th CROI 2009´. single ascending oral dose study of the safety. tolerability. Execution of a high throughput HIV-1 replication screen and the identification of a novel small molecule inhibitor that targets HIV-1 envelop maturation. Otto J. Salzwedel K. a second generation HIV-1 maturation inhibitor. et al. Rondelez E. Lalezari J. et al. et al. Salzwedel K. Khoury G. Ogundele A. 100:13555-60. Cao J. Montréal. A Phase 2 safety and efficacy study of bevirimat (BVM) in heavily treatment experienced HIV+ patients identifies the target Phase 3 study profile. et al. eine Rolle spielen. Sakalian M. Montréal. et al. in a 10-Day Monotherapy Study in HIV-1 Infected Patients. Luscombe C. Goila-Gaur R.51:3574-81. Blum R. Salzwedel K. bei der bei 40 gesunden Probanden unter Dosen von 35-400 mg keine relevante Toxizität und akzeptable PK-Daten beobachtet wurden. Ewart G. Gibbs C. Abstract 570. Montréal. The antiretroviral efficacy of a novel compound BIT225: inhibition of HIV-1 release from human macrophage reservoirs. and PKs/pharmacodynamics of single-dose 3-o-(3´. Bei 55 gesunden Probanden zeigte sich eine gute Verträglichkeit und eine akzeptable Pharmakokinetik (Beelen 2009). . Reddick M. Antimicrob Agents Chemother. Abstract 637. Antim Ag Chemoth 2007. 4th IAS 2007. Laut Biotron wurde im September 2007 eine Phase-IStudie erfolgreich abgeschlossen. 30:1794-805. Abstract 50LB. Gigliotti M. Martin DE. 45th ICAAC 2005. Phenotypic susceptibility to bevirimat among HIV-infected patient isolates without prior exposure to bevirimat. Margot N. Martin DE. 16th CROI 2009.3´dimethylsuccinyl)betulinic acid (bevirimat) against HIV infection. Li F. Zuiderhof M. Stable prevalence of bevirimat-related HIV gag polymorphisms both before and after HAART exposure. Kilgore N. McCallister S. Forrest A. 48th ICAAC 2008. AIDS Rev 2007. virologic effect. et al. Sydney Knapp D. Jackson L. Washington. Blair W.

das noch heute bei chronischen myeloproliferativen Erkrankungen eingesetzt wird. Während längerer Therapiepausen scheint durch GM-CSF ein übermäßiger CD4-Zellabfall verhindert werden zu können (Fagard 2003). G-CSF. GM-CSF sind bei HIV-Patienten aus verschiedenen Gründen eingesetzt worden. desto weniger Substrat bzw. Ein Effekt auf die HIVViruslast war nicht erkennbar. Obwohl sie immer wieder als wertvolle Alternative bzw. Miro 2009). Das Zytokin G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) gibt es als Filgastrim (Neupogen®). Replikationsmöglichkeiten gibt es für HIV – ein verlockender theoretischer Ansatz. in einer Studie an Patienten mit unkontrollierter Infektion kam es allerdings zu einem leichten Anstieg (Jacobson 2003). G-CSF hat bei HIV-Patienten eine Zulassung bei andauernden Neutropenien bei fortgeschrittener HIV-Infektion zur Verminderung des Risikos bakterieller Infektionen. Es hemmt die DNA-Synthese über die Ribonukleotid-Reduktase und führt zu einem intrazellulären Mangel an Deoxynukleosid-Triphosphaten. 1998 sorgte dann eine plazebokontrollierte Schweizer Studie an 144 Patienten für . könnte solch ein Inaktivator des Immunsystems sein (Rizzardi 2002). Cyclosporin A hat daher für HIV-Patienten wohl keine Zukunft. das sonst zur Prophylaxe von Organtransplantat-Abstoßungen eingesetzt wird. Brites 2000). Die Inzidenz bakterieller Infektionen sank um 31 %. Einige Ansätze sollen dennoch im Folgenden in alphabetischer Reihenfolge kurz angerissen werden. Cyclosporin A (Sandimmun ®) – je weniger das Immunsystem aktiviert ist. Ergänzung herkömmlicher antiretroviraler Therapien diskutiert werden: den Beweis eines klaren klinischen Benefits sind bislang noch alle Therapien schuldig geblieben. GM-CSF erreichte in drei doppelblind-randomisierten Studien einen leichten Abfall der HIV-Viruslast (Angel 2000. Pegfilgastrim (Neulasta®) und Lenograstim (Granocyte®). Insbesondere bei Chemotherapie oder myelosuppressiven Medikamenten wie Ganciclovir oder AZT kann die Gabe sinnvoll sein. Bei neutropenen HIV-Patienten werden bakterielle Infektionen signifikant reduziert. GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) gibt es als Sargramostim (Prokine®) oder als Molgramostim (Leucomax®). Lederman 2006).3. Skowron 1999. Litalir®) ist ein altes Chemotherapeutikum. In klinischen Studien enttäuschte Cyclosporin A allerdings: es hat weder Einfluss auf CD4/CD8-Zellzahlen noch auf die Expression von Aktivierungsmarkern (Calabrese 2002. Schon 1994 wurden synergistische Effekte mit DDI auf die HIV-Replikation gezeigt (Lori 1994). Derartige Ansätze können angesichts der Kosten und Nebenwirkungen außerhalb klinischer Studien nicht empfohlen werden. Das jüngste Beispiel ist das Scheitern der beiden großen IL-2-Studien (siehe unten). Sogar ein Überlebensvorteil durch G-CSF wurde bei Patienten mit CMV-Retinitis gezeigt (Davidson 2002). Dies gilt nicht nur für chronisch. Hydroxyurea (HU. Cyclosporin. ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter 153 Immuntherapien Neben der "herkömmlichen" antiretroviralen Therapie werden auch immunomodulatorische Therapiestrategien erprobt. In einer randomisierten Studie an 258 HIV-neutropenen Patienten mit CD4-Zellen unter 200/ l lag die Rate schwerer Neutropenien nach 24 Wochen bei 2 % versus 22 % in der Kontrollgruppe (Kuritzkes 1998). die Zahl der Krankenhaustage durch bakterielle Infektionen um 45 %. sondern auch für akut infizierte Patienten (Markowitz 2008.

Die präsentierten Resultate waren sehr enttäuschend: Obwohl in beiden Studien ein lang anhaltender Effekt auf die CD4-Zellen durch IL-2 zu beobachten war (in ESPRIT im Durchschnitt 160. In ESPRIT hatten insgesamt 4. Ob die Pegylierung der Interferone daran etwas ändern wird. Bund NK-Zellen anregt. sind sie in der HIV-Therapie jedochnicht weiter verfolgt worden. Auch die Mortalität war nicht reduziert. Anfangs steigen meist Memory-Zellen. er liegt unter 3 Mio. Hatzakis 2001). Die Hoffnungen schwanden freilich schnell. Morre 2001) sorgten für Ernüchterung. Mindestens drei kontrollierte Studien zeigten außer Toxizität keinerlei positiven Effekt (Blanckenberg 2004. Fazit: Nach SILCAAT und ESPRIT ist die Gabe von IL-2 als HIV-Therapie nicht mehr zu vertreten. bei denen trotz guter Virussuppression die CD4-Zellen niedrig bleiben. Es ist zu befürchten.und zwar ohne ART! Weil Interferone jedoch subkutan gespritzt werden müssen und nicht unerhebliche Nebenwirkungen haben. in SILCAAT immerhin noch 59 CD4-Zellen/µl) schlug sich dies nicht in einem klinischen Benefit nieder. Vor allem die Kombination mit DDI+D4T erwies sich als problematisch. Schwere Polyneuropathien (Moore 2000) und teilweise tödliche Pankreatitiden (Havlir 2001.5–1 Logstufen (Haas 2000. randomisierte und über Jahre angelegte Studien (Levy 2009. Wir haben Patienten gesehen. Sereti 2005. In SILCAAT wurden bei ähnlichem Design insgesamt 1.und CD8-Zellanstiege. wurden im Februar 2009 ESPRIT und SILCAAT vorgestellt. Vento 2006). . das von aktivierten T-Zellen produziert wird und die Proliferation und Zytokinproduktion von T-. Auch in der randomisierten Studie zur Primärinfektion blieb es ohne Wirkung – der Berlin-Patient ließ sich nicht „reproduzieren“ (Zala 2002). Zur Frage. die unter einer HCV-Therapie mit Interferon auch mit der HIViruslast unter der Nachweisgrenze lagen . Swindells 2005). zwei große. IE täglich bei 0. Interferone haben einen antiretroviralen Effekt (Mildvan 1996). gefolgt von naiven T-Zellen (Chun 1999. Der Effekt von IL-2 beruht wohl vor allem auf einem reduzierten T-ZellTurnover bzw. der in der akuten Infektion neben Indinavir+DDI auch HU einnahm und später auch ohne ART keine messbare Plasmavirämie hatte (Lisziewicz 1999). Aldesleukin. Interleukin-2 (IL-2.131 Patienten mit mehr als 300 CD4-Zellen/µl zusätzlich zu einer ART entweder IL-2 oder nicht erhalten. Regelrecht in Mode kam HU schließlich mit dem Fall des „Berlin-Patienten“ – jenem Patienten. Losso 2009). Stebbing 2004. Zelltod (Kovacz 2005. Dies gilt auch für jene Patienten. HU zu verschreiben. Carcelain 2003). Zugelassen ist es in Deutschland zur Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms. Lag es an Hydroxyurea? Viele Ärzte fingen an.695 Patienten mit 50-299 CD4-Zellen/µl aufgenommen. der wohl wichtigste Effekt sind dauerhafte CD4. Proleukin®) ist ein Zytokin. ob die IL-2 bedingten CD4-Zellanstiege einen klinischen Benefit haben. sogar Kindern. Manch einer träumte von einer billigen Option in Kombination mit DDI für Afrika.154 ART Aufsehen: Nach 12 Wochen hatten unter HU 54 % versus 28 % im Plazeboarm eine Viruslast unter 200 Kopien/ml erreicht (Rutschmann 1998). dass man bei diesen Patienten. In ESPRIT war zudem die Rate schwerer unerwünschter Ereignisse durch Interleukin-2 erhöht. scheint fraglich. Interleukin-2 wird subkutan appliziert. Patienten unter IL-2 hatten trotz der besseren CD4-Zellen nicht weniger opportunistische Infektionen. Fazit: Ein echtes Argument für die weitere Erforschung oder gar den klinischen Einsatz von Hydroxyurea ist derzeit nicht zu erkennen.

Sereti 2007). könnte Interleukin-7 durchaus eine Option für jene Patienten werden. So kann es die unspezifische Resistenz gegenüber Infektionen erhöhen. doch kein Effekt hinsichtlich Aktivierungsmarker oder Apoptose. Remune als Prototyp einer therapeutischen Impfung erlitt schon vor Jahren Schiffbruch –ein von dem Team um den verstorbenen Jonas Salk entwickelter Impfstoff. ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter 155 die ohnehin nur selten an AIDS erkranken. und die Substanz scheint in der Lage zu sein.08). Bei HIV-Patienten ist es vor allem in Frankreich als Immunmodulator eingesetzt worden. Dieses Zytokin spielt eine fundamentale Rolle in der T-Zell-Homöostase und beeinflusst die Bildung und Reifung von CD4-Zellen. In ACTG 349 erhielten 24 Patienten in einem doppelblind randomisierten Design relativ hohe Dosen (40 mg) Prednison pro Tag oder nicht (Wallis 2003).3. Kortikosteroide wurden immer wieder diskutiert. allerdings mit allenfalls mäßigem Effekt (Bahr 2003). Remune®. wie es nach dem Ende von Interleukin-2 weiter geht. Erste Berichte scheinen einen Effekt auf die Viruslast zumindest in einigen Patienten zu belegen (Margolis 2002.5 mg Prednison/kg über 8 Wochen zeigten sich keine Effekte hinsichtlich CD4-Zellen oder Viruslast (McComsey 2001). Mycophenol (Cellcept®) ist ein Hemmer der Inosinmonophosphat (IMP)Dehydrogenase und wird sonst zur Prophylaxe von akuten Transplantatabstoßungen sowie bei Autoimmunerkrankungen eingesetzt. In einer randomisierten Phase-I-Studie mit 100 ng/kg 2 x/Woche wurde die Substanz zwar gut vertragen. eine Th1-vermittelte Immunantwort zu generieren. Murabutide ist ein synthetisches Muramyldipeptid mit einer Vielzahl von Effekten auf das Immunsystem. Margolis 2006). In einer plazebokontrollierten Studie mit 0. erscheint jedoch fraglich (Sankatsing 2004. deren Immunrekonstitution trotz guter Virussuppression unter ART mangelhaft bleibt – man darf gespannt sein. Spätestens nach dieser Studie sollte man sich den Einsatz von Steroiden aus „immunologischen“ Gründen gut überlegen. Wenn sich diese Resultate bestätigen. p=0. Zwei Patienten unter Prednison entwickelten eine Hüftkopfnekrose. Press 2002). Im Zeitalter effektiver und gut verträglicher Therapien liegt die Messlatte für experimentelle Therapien immer höher. Ob dies randomisierten Studien standhalten wird. antigenspezifische Immunantwort oder Viruslast (Jacobson 2002). der aus einem seiner Hüllproteine (gp120) beraubten Virus besteht und tatsächlich eine HIV-Immunantwort induzieren kann. scheint keine . Eine Weiterentwicklung ist fraglich. Interleukin-2 typische Nebenwirkungen traten nicht auf (Levy 2007. Nach 8 Wochen wurde ein Trend zugunsten höherer CD4Zellen im Prednison-Arm beobachtet (> 40 %. dies gilt auch für Interleukin-10 (Angel 2000) oder Interleukin-15 (Ahmad 2005). Kontrollierten Studien hielt diese Therapie bislang nicht stand. In zwei Pilotstudien an 6 bzw. antiinflammatorische Zytokine und Wachstumsfaktoren induzieren und die antiviralen Effekte von Zytokinen wie IL-2 oder Interferon verstärken. mit einer nebenwirkungsreichen und teuren Therapie enur Laborkosmetik betreibt. Die Verträglichkeit gut. Interleukin-7 scheint vielversprechender zu sein. 16 HIV-Patienten wurden mit verschiedenen subkutanen Dosen gute CD4-Zellanstiege beobachtet. sie hatte jedoch keinen Effekt auf Lymphozytensubpopulationen. Durch die Hemmung der Lymphozyten-Proliferation sollen Zielzellen reduziert und so die HIV-Replikation gehemmt werden. Interleukin-12 stimuliert T-Lymphozyten und NK-Zellen.

Helfen könnte THC dagegen bei sensibler Polyneuropathie . SILCAAT Sci Committee. administered to patients infected with HIV having 300 to 549 x 10(6)/L CD4 cell counts: A randomized controlled trial. Montréal. et al. Min YI. Leiser RJ. 284:2193-202. IL-2 therapy and thymic production of naive CD4 T cells in HIV-infected patients with severe CD4 lymphopenia. et al. Pedral-Sampaio D. 29: 221-31. randomized. Leukine/HIV Study Group. Spritzler J. resting CD4+ T cells in HIV-1-infected patients receiving HAART. Shade SB. 16:183-90. Angel JB. 16th CROI 2009 Montréal. die denen zugelassener Medikamenten entsprachen (Abrams 2007). THC. Lopez-Dieguez M. Kiosses V. A multicenter. ergab nach drei Wochen keine Effekte auf Lymphozytensubpopulationen und -funktion (Bredt 2002). et al. Engel D.eine kleine randomisierte Studie zeigte schmerzlindernde Effekte. Lederman MM. A randomized trial of interferon alpha therapy for HIV type 1 infection. J Clin Pharmacol 2002. et al. Losso M. Mizell SB. 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ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter 157 Kuritzkes DR.000 copies/ml: results from a randomized. Higher rate of toxicity with no increased efficacy when hydroxyurea is added to a regimen of stavudine plus didanosine and nevirapine in primary HIV infection. JID 2006. 1: 77-88. Bassiakos Y. 115: 1839-1847. The addition of mycophenolate mofetil to antiretroviral therapy including abacavir is associated with depletion of intracellular deoxyguanosine triphosphate and a decrease in plasma HIV-1 RNA. multicenter. Lederman MM. Abstract 517. Levy Y. Opravil M. Case series assessing the safety of mycophenolate as part of multidrug rescue treatment regimens. placebo-controlled pilot study of b-D-2. Weiss L. stavudine and hydroxyurea. Immune therapy: non-HAART management of HIV-infected patients. et al. 3:17-20. Los Angeles. A placebo-controlled trial of didanosine plus stavudine. 13th CROI 2006. Ward DJ. 15th CROI 2008. 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Im täglichen diagnostischen Durcheinander von CD4-Zellen und Viruslast. das virologische Therapieversagen. HLA-Typisierung und Plasmaspiegeln wird dieses Ziel freilich beizeiten aus den Augen verloren. entgegnet: „Das frage ich Sie!“ Eine solche Behandlung. und die dabei das körperliche und seelische Befinden der Patienten ausser acht lässt. nicht die Viruslast oder die CD4-Zellen. Routinelabor. Therapieerfolg und Therapieversagen Erfolg und Versagen einer Therapie lassen sich nach virologischen. dass eine Therapie umso dauerhafter wirkt. Mögen hohe CD4-Zellen und eine niedrige Viruslast hilfreich sein auf dem Weg zu einem gesunden Patienten: Die Frage nach dem Befinden ist mindestens so wichtig wie die Werte! Auch Patienten ist mitunter der Blick auf das Wesentliche versperrt. zwei Jahren einige viel versprechende Fortschritte gegeben hat: die Realität akzeptieren heisst somit weiterhin. gemessen an den CD4-Zellen. merkt der Patient nicht. Der Patient wird behandelt.158 ART 4. Das wichtigste Ziel jeder antiretroviralen Therapie muss daher auch im Jahre 2009 lauten: Das Leben der Patienten bei möglichst guter Gesundheit und hoher Lebensqualität langfristig zu verlängern. ist keine gute. die nur zum Ziel hat. Schon im INCAS-Trial war das relative . Dem liegt die Erfahrung zugrunde. meist erst viel später sichtbar – erst werden die Werte schlecht. Obwohl diese Kriterien oft zusammen hängen. Patienten und Behandler müssen sich unverändert auf eine Dauerbehandlung einrichten. Das klinische Therapieversagen wird. fehlender Abfall oder gar der Anstieg der Viruslast gemeint. Ihm folgt mit oft leichter zeitlicher Verzögerung der immunologische Therapieerfolg. je schneller und vor allem je tiefer die Viruslast abfällt (Kempf 1998. Obwohl das Risiko für opportunistische Infektionen unter antiretroviraler Therapie schon nach drei Monaten in etwa halbiert ist (Ledergerber 1999) – was alles verhindert wurde. oder das immunologische Therapieversagen. Der klinische Therapieerfolg ist von beschwerdefreien Patienten oft überhaupt nicht spürbar. dann der Patient. was eigentlich erreicht werden soll. Der Arztfrage „Wie geht es Ihnen?“ wird dann. Virologischer Therapieerfolg und -Versagen Als virologischer Therapieerfolg gilt gemeinhin eine Viruslast unter der Nachweisgrenze von 50 Kopien/ml. Am frühesten erkennbar ist meist der virologische Therapieerfolg bzw. wenn überhaupt. Resistenz. sollte man sie auseinander halten. nämlich die Heilung der HIV-Infektion. Damit sind meist Abfall bzw. immunologischen und klinischen Kriterien beurteilen. dass eine ART lebenslang einzunehmen ist.und Tropismus-Tests. bislang nicht erreichen. Man sollte sich immer wieder bewusst machen. mit Blick auf die neueste CD4Zellzahl in der Kurve. Therapieziele Christian Hoffmann Mit den derzeitig verfügbaren antiretroviralen Therapien lässt sich das theoretisch wichtigste Therapieziel. Powderly 1999). Obgleich es gerade in den letzten ein. die Laborwerte zu verbessern.

Das virologische Therapieversagen ist bereits früh erkennbar – eine erste Kontrolle nach vier Wochen ist daher nicht nur aus psychologischen Gründen für den Patienten („die Viren gehen runter und die Helferzellen steigen“) sinnvoll.000 Viren. Zahlreiche Studien deuten an. Eine nur einmalig auf geringe Werte angestiegene Viruslast („Blip“) hat häufig keine Relevanz (s. die eine Viruslast unter 20 Kopien/ml erreicht hatten. dass auch eine geringfügige. ist freilich nicht geklärt. Therapieziele 159 Risiko für ein Therapieversagen (definiert als Anstieg auf über 5. aber immer wieder messbarer Viruslast (50-400 Kopien/ml). dass Replikation und damit Resistenzbildung selbst dann weiter stattfinden. Bei anfangs sehr hoher Viruslast kann dies noch länger dauern. nicht mehr und nicht weniger. Die Grenze von 50 Kopien/ml als Erfolgskriterium ist willkürlich gewählt. Bei diesen niedrigen Werten müssen außerdem Messunsicherheiten berücksichtigt werden. Angesichts dieser Zahlen erscheint es theoretisch möglich. Eine Viruslast oberhalb der Nachweisgrenze nach 6 Monaten ist hingegen fast immer als Versagen zu werten. Sie wird bedingt durch die derzeit verfügbaren Methoden zur Viruslastbestimmung. Liegt die Viruslast nach vier Wochen Therapie nicht wenigstens unter 5. hinzu kommt ein Vielfaches dieses Wertes in den lymphatischen Organen. was das Resistenzrisiko betrifft. Bei diesen Patienten sind häufig Resistenzen nachweisbar – in einer Studie war dies in 43 % der Fall (Nettles 2004). Vielleicht gibt es einen relevanten Unterschied zwischen 100 Kopien/ml und 10 Kopien/ml. Zu unterscheiden sind Blips allerdings von niedriger. in der die Plasmavirämie nur allmählich abnimmt. sie liefert auch wichtige Hinweise für den weiteren Erfolg der Therapie. die nie unter 400 Kopien/ml gekommen waren (Raboud 1998).4. Ob darüber hinaus bei therapienaiven Patienten . Die Viruslast sinkt unter Therapie biphasisch. unten). noch messbare Virämie langfristig ein höheres Resistenzrisiko birgt. Die wichtigsten Risikofaktoren für ein virologisches Therapieversagen sind die antiretrovirale Vorbehandlung (vorbestehende Resistenzen) und eine schlechte Compliance (Review: Deeks 2000). bei der – nach einer kurzfristigen Kontrolle – überlegt werden sollte. Ob 60 Kopien/ml wirklich ungünstiger sind als 30 Kopien/ml und somit als ein geringerer Therapieerfolg zu werten sind. Das gleiche gilt für eine wieder ansteigende Viruslast. Ob diese Mitte der 90er Jahre gewonnenen Daten heute noch gültig sind. wird nach 24 Wochen nur in 9 % weniger als 500 Kopien/ml erreichen (Demeter 2001). und wir wissen es nur noch nicht. Einem anfänglich sehr schnellen Abfall in den ersten Wochen folgt eine längere Phase. 50 Viruskopien/ml bedeuten bei grob geschätzten 5 Liter Blut allein in diesem Kompartiment 250. Eine Viruslast „unter der Nachweisgrenze“ bedeutet derzeit nur eine Viruslast unter 50 Kopien/ml. was an der Therapie (Resorption.000 Kopien/ml. 20 Mal niedriger als bei denen. Einer neueren prospektiven Studie zufolge lässt sich das Ansprechen nach 48 Wochen sogar schon nach 7 Tagen voraussagen (Haubrich 2007) – eine Kontrolle zu einem so frühen Zeitpunkt ist jedoch keine Routine.000 Kopien/ml) bei Patienten. Ein Wert unterhalb der Nachweisgrenze sollte nach etwa 3-4 Monaten erreicht werden. Wessen Viruslast nicht nach 8 Wochen unter 500 Kopien/ml oder wenigstens eine Logstufe niedriger liegt als zur Baseline. ist noch nicht bewiesen. Resistenzen. Compliance?) verbessert werden kann. wird ein späteres Therapie-Versagen wahrscheinlich (Maggiolo 2000).

und Zweifachtherapien vorbehandelt worden und hatten somit umfangreiche Resistenzen generiert. aber sicher erheblich an Bedeutung gewinnen wird. waren zuvor mit Mono.3 Jahren lag . da oft nur eine einzige Punktmutation ausreichte. die den Therapieerfolg beeinflussen. Viele andere Faktoren mit Einfluss auf den Therapieerfolg sind wahrscheinlich noch gar nicht bekannt. Die gute Nachricht einstweilen: Morbidität und Mortalität lassen sich auch dann signifikant senken. Wie lange hält der virologische Therapieerfolg an? Es ist wenig darüber bekannt. die helfen. um die ganze Kombination auszuhebeln. Zwar überschauen wir erst zwölf.000 Kopien/ml oder wenigstens 1. ist die Pharmakogenetik. Nach 3. Tipranavir. Sie erforscht individuelle genetische Faktoren. die Viruslast also nicht unter die Nachweisgrenze reduziert wird (Mezzaroma 1999. die das Ansprechen voraussagen. die antiretrovirale Therapie noch mehr zu individualisieren und den virologischen Therapieerfolg zu verbessern. Maraviroc und Raltegravir sollte auch bei intensiv vorbehandelten Patienten versucht werden. B. Damals wurden allerdings viele Patienten noch inadäquat behandelt bzw. Siehe dazu auch die Diskussion in Wann mit ART anfangen?. Ein neues Feld. Viele Patienten bleiben auch immunologisch trotz insuffizienter Virussuppression relativ lange stabil. wenn der virologische Therapieerfolg nicht vollständig ist.160 ART die Höhe der Viruslast und die CD4-Zellzahl zum Zeitpunkt des Therapiebeginns eine Rolle spielen. In mehreren Kohorten zeigte sich kein Zusammenhang (Cozzi Lepri 2001. die innerhalb von 24 Wochen eine Viruslast von unter 50 Kopien erreichten (Phillips 2001). Im Zeitalter von T-20. die Viruslast unter die Nachweisgrenze zu senken. so lange die Viruslast unter 10. jede Therapie würde nur einige Jahre halten. wie lange eine ART wirkt. aber erstaunlich viele Patienten sind auch nach so langer Zeit noch unter der Nachweisgrenze. ist bislang nicht schlüssig bewiesen. Deeks 2000. In einer Kohortenstudie fielen die CD4-Zellen nicht ab. die Unverträglichkeiten oder Allergien gegen z. Darunavir. gerade bei therapienaiven Patienten ohne vorbestehende Mutationen. Abacavir oder Nevirapin (siehe dort) vorhersagen. So ist der Tropismustest bei den CCR5-Antagonisten schon Routine (Review: Haas 2006). Bislang werden hauptsächlich Faktoren aufgedeckt. hält sich indes noch immer hartnäckig. Dies reicht von individueller Dosierung bis hin zu Tests. Bei diesen Patienten war die Wirkdauer der ART tatsächlich oft begrenzt. Etravirin. die von Anfang an nach heutigen Maßstäben adäquat behandelt wurden (Beginn mit Dreifachtherapie und/oder zügige Umstellung mehrerer Substanzen). Dies gilt vor allem für jene Patienten. Le Moing 2002). Es stammt noch aus den Anfangszeiten von „HAART“. Das Gerücht. Grabar 2000). Allerdings: Durch neue Substanzen und Wirkstoffklassen ist heute mehr möglich geworden als noch vor einigen Jahren.5 Logstufen unter dem individuellen Setpoint blieben (Lederberger 2004). In einer der wenigen Studien mit längerem Follow-up wurden 336 antiretroviral naive Patienten untersucht. doch es mag eines Tages Tests geben. Phillips 2001. ist das Risiko eines Therapieversagens viel geringer geworden. dreizehn Jahre „HAART“. In der heutigen Zeit. das derzeit ganz am Anfang steht.

Sungkanuparph 2005). Waren es 1996 nur 58 % der Patienten. unter PIs bei 33 %. um einen Blip als solchen identifizieren zu können. Einige Studien fanden keine Beziehung zur Compliance und Blip-Häufigkeit (Di Mascio 2003. In einer aufwändigen Studie wurden zehn wackeren Patienten. Dies wird auch von Kohortenstudien bestätigt. In beiden Gruppen lag das Risiko eines virologischen Versagens bei ca. Bei genauerer Analyse hatte jedoch ein großer Teil der Patienten mit viralem Rebound die ART unterbrochen. bei denen die Viruslast mindestens sechs Monate unter 50 . ist nicht ganz klar. Lampe 2006). die eine Viruslast unter 500 Kopien/ml erreichten. und auch die Höhe der Blips war gleich (im Median 140 bzw. was einem Risiko von 5. Ein echtes virales Versagen hatten nur 14 Patienten. Resistenzen sind also keineswegs unvermeidbar. Die antiretrovirale Therapie wird immer besser. Mira 2003. was angesichts der schnellen Resistenzentwicklung unter NNRTIs theoretisch befürchtet worden war. Man braucht also mindestens drei Messungen der Viruslast. Blips sind ein häufiges Phänomen unter ART und bei 20-40 % zu beobachten (Sungkanuparph 2005). HIV-Patienten und Behandler werden durch die Blips oft verunsichert: kündigt sich hier ein Therapieversagen an? Obwohl Studien nahelegen. Eine wichtige Erkenntnis war. sind die Ursachen für Blips weitgehend unerforscht. Moore 2002. so schafften dies in 2003 schon 83 % (May 2006). Ob ein Zusammenhang mit der Compliance besteht. und auch die Behandler lernen dazu. Mehr noch: Das Risiko für ein virologisches Versagen nahm mit der Zeit signifikant ab. Sungkanuparph 2005). Sklar 2002. Therapieziele 161 das Risiko für einen viralen Rebound bei 25. Die Ergebnisse wurden inzwischen bestätigt (Martinez 2005). Blips – liegt ein virologisches Versagen vor? Unter Blips versteht man vorübergehende. 8 % nach 2 Jahren.4. dass die Blips auch unter NNRTIs das Risiko nicht erhöhten.3 % und war damit auf den ersten Blick relativ hoch. andere dagegen sehr wohl (Podsadecki 2007). je höher die CD4-Zellen zu Therapiebeginn sind. in denen virologisches Therapieversagen aufgrund von Resistenzen in den letzten Jahren nicht etwa häufiger sondern deutlich seltener geworden ist (Lohse 2005. Aber was bedeuten nun eigentlich Blips? Anfang 2005 wollte es die Arbeitsgruppe um Bob Siliciano ganz genau wissen. fast immer in niedrigen Bereichen liegende Anstiege der Viruslast – sofern jeweils vorher und danach die Viruslast unter der Nachweisgrenze von 50 Kopien/ml lag. desto seltener scheinen Blips aufzutreten (Di Mascio 2003+2004. Miller 2004). Je früher Patienten im Verlauf der Infektion behandelt werden bzw.3 Jahren entsprach. Diese Daten und Erfahrungen zeigen eindeutig. In den meisten Zentren liegt die Viruslast heute bei mindestens 80 % der Patienten unter ART unter der Nachweisgrenze. dass die Viruslast bei vielen Patienten vermutlich auch für Jahrzehnte unter der Nachweisgrenze bleiben kann – immer vorausgesetzt. Möglicherweise spielen auch immunologische Mechanismen bei der BlipEntstehung eine Rolle. dass dies mittelfristig nicht der Fall ist (Havlir 2001. dass die Therapie nicht unterbrochen werden muss. 144 Kopien/ml). Einen Zusammenhang mit bestimmten antiretroviralen Kombinationen scheint es nicht zu geben – in einer großen Kohorte (Sungkanuparph 2005) lag die Häufigkeit der Blips unter NNRTIs bei 34 %.2 % nach 3.

Jede neue Therapie kann neue Probleme aufwerfen. er ist jedoch nicht genauer definiert. wiederholt messbaren Plasmavirämien zu unterscheiden.000 Patienten . 96 % der so zufällig verteilten Messwerte lägen allerdings unterhalb von 200 Kopien/ml. Dies ließ die Autoren folgern. dass Blips (mit niedrigen messbaren Werten) vor allem biologische bzw. mit den Patienten mal wieder über die Compliance zu sprechen. die für intermittierende Virämien verantwortlich sein können. Je nach Studie werden Anstiege um 50. weshalb man sich erst bei höheren Blips Gedanken machen müsse. dass eine andere Studie eine klare Beziehung zwischen Höhe des Blips und anschließendem virologischen Therapieversagen fand (Garcia-Gasco 2008). Immunologischer Therapieerfolg und –Versagen Unter dem immunologischen Therapieerfolg wird ein Anstieg der CD4-Zellen verstanden. desto eher wird man fündig. Bei neun der zehn Patienten war während der Beobachtungszeit mindestens eine vorübergehende Viruslast über 50 Kopien/ml messbar. Bei einem geschätzten Steady-State-Level der Viruslast von etwa 20 Kopien/ml streuten die Werte einfach im Sinne einer Zufallsverteilung. Deswegen sollte jede vermeintlich angestiegene Viruslast kurzfristig kontrolliert werden. Individuell ist der immunologische Therapieerfolg unter ART schwer vorauszusagen. Die Blips waren weder mit klinischen Daten noch mit niedrigeren Plasmaspiegeln oder Resistenzen assoziiert. einfach durch Freisetzung von Viren aus den latent infizierten Reservoiren (Jones 2007). Blips sind außerdem von niedrigen. bei denen das Resistenzrisiko wohl doch erhöht ist (Gunthard 1998. 100 oder 200 CD4-Zellen/µl oder Anstiege auf über 200 oder über 500 CD4-Zellen/µl als Erfolg gewertet. In einer prospektiven Studie an fast 1. statistische Zufälle repräsentieren und nichts mit Therapieversagen zu tun haben. bevor man eine Therapie umstellt. Man macht nichts falsch.162 ART Kopien/ml gelegen hatte. oft raschen Anstieg in den ersten drei bis vier Monaten verlangsamt sich die Geschwindigkeit merklich. In einer großen retrospektiven Analyse waren in 26 % interkurrierende Infekte die Ursache für transiente Virämien (Easterbrook 2002). Wie auch der Abfall der Viruslast verläuft der Anstieg der CD4-Zellen biphasisch. über einen Zeitraum von 3-4 Monate alle 2-3 Tage (!) Blut abgenommen (Nettles 2005). Er kann extrem variieren. Der Blip war allerdings jeweils moderat. bevor die Therapie geändert wird. Dazu passt. lag im Median bei 79 Kopien/ml und reichte von 51 bis 201 Kopien/ml. Zu beachten sind schließlich auch andere Faktoren. Nach einem ersten. Blips sollten Anlass sein. Werden die Medikamente regelmäßig genommen oder wird gelegentlich eine Ration ausgelassen? Werden die Einnahmemodalitäten (nüchtern oder zum Essen) ausreichend beachtet? All dies sollte bedacht werden. So können während einer Lues die Viruslast deutlich ansteigen und die CD4-Zellen abfallen (Buchacz 2004). So könnte eine durch andere Infektionen induzierte Immunaktivierung das Risiko von Blips erhöhen. Bei hohen Blips (> 200-500 Kopien/ml) ist jedoch Vorsicht geboten. Fazit: Nach dem jetzigen Stand sollte eine ART auch bei wiederholten Blips nicht geändert werden. Als Versagen wird meist ein fehlender Anstieg oder ein Absinken bezeichnet. Auch während Impfungen kann die Viruslast vorübergehend ansteigen (Kolber 2002). Resultat: je mehr man sucht. wieder einmal den aktuellen Therapieplan durchzugehen. Nettles 2004).

Mocroft 2007). Therapieziele 163 stiegen die CD4-Zellen in den ersten drei Monaten im Median monatlich um 21. Aber: je niedriger die CD4-Zellen waren. ist ein signifikanter Abfall selten. wie gut sich das Immunsystem restaurieren wird (Kaufmann 2005). Möglicherweise gibt der Anstieg während der ersten Monate Hinweise dafür. Ledergerber 2004). wird kontrovers diskutiert (Smith 2004. Robbins 2009). Auch bei partieller Suppression können sich die CD4Zellen erholen (Kaufmann 1998.1). Kaufmann 2003+2005.5 CD4-Zellen/µl (Le Moing 2002). deren CD4-Zellen schon nach relativ kurzer Zeit auf einem Niveau stagnieren. Der immunologische Therapieerfolg ist nicht zwingend an eine maximale Virussuppression gebunden. umso unwahrscheinlicher wird eine Normalisierung (Valdez 2002. unten). Der immunologische Therapieerfolg muss dann nicht ständig überprüft werden. Ledergerber 2004). Sofern sich die CD4-Zellen einmal normalisiert haben. sogar nach 7-10 Jahren noch immer keine Normalisierung auf 500 CD4-Zellen/µl zu beobachten (Kelley 2009). Individuell ist der immunologische Erfolg nicht vorhersehbar. Die negativen Auswirkungen eines späten Beginns der ART bleiben oft lange sichtbar. aber eben auch Patienten. so lange die Viruslast unter der Nachweisgrenze bleibt (Phillips 2002). dass sie niedriger bleibt als vor Therapie (Deeks 2002. Der virologische Erfolg ist dafür besser geeignet.2 CD4-Zellen/µl. in den folgenden Monaten nur noch um 5. die 1996-97 eine ART begannen. immunologisch und virologisch – nicht alle erreicht werden (Tabelle 4. wenn die Therapieziele – klinisch. die CD4-Zellen als entscheidendes Erfolgskriterium heranzuziehen. Angesichts der vielen Faktoren. Diskordantes Ansprechen Ein diskordantes Ansprechen liegt vor. Viard 2004. So war bei etwa 25 % der Patienten. ist es meist nicht sinnvoll. die mit niedrigen CD4-Zellen eine ART begannen. deren CD4-Zellen auch nach fünf oder sechs Jahren noch immer langsam steigen. Oft erholt sich das Immunsystem nicht vollständig: In der Schweizer Kohorte erreichten von 2235 Patienten. die die Regenerationskapazität des Immunsystems beeinflussen können (s. In EuroSIDA wurden im ersten Jahr etwa 100 CD4-Zellen/µl gewonnen. Ob sich das Immunsystem auch nach längerer Virussuppression kontinuierlich weiter restauriert oder ob nach drei bis fünf Jahren ein Plateau erreicht ist. Nach unserer Erfahrung gibt es beides: Patienten. Auch die Höhe der Viruslast ist nicht wichtig: entscheidend scheint zu sein. nur 39 % CD4-Zellen über 500/µl (Kaufmann 2003). Mezzaroma 1999. danach nur noch etwa 50/µl pro Jahr (Mocroft 2007). .4.

Moore 2005.1: Therapieerfolg in Kohortenstudien Erfolg der ART Virologisch und immunologisch Diskordant: Nur immunologisch Diskordant: Nur virologisch Kein Therapieerfolg Grabar 2000 n = 2236 48 % 19 % 17 % 16 % Moore 2005 n = 1527 56 % 12 % 15 % 17 % Tan 2007 n = 404 71 % 16 % 9% 5% Definition immunologischer Erfolg: CD4-Zellanstieg > 50/µl nach 6 Monaten (Grabar 2000) bzw mindestens einmal im Follow Up (Moore 2005. Wolbers 2007). möglicherweise aufgrund ungünstiger Wechselwirkungen zwischen DDI und Tenofovir. Mit zunehmendem Alter nimmt die Regenerationsfähigkeit des Immunsystems ab. Cotrimoxazol oder Therapien wie Azathioprin abzusetzen. Marimoutou 2001. Kelley 2009). < 50 Kopien/ml (Tan 2007) So kann die Therapie virologisch erfolgreich sein.oder myelosuppressive Begleittherapien sein. Viard 2001. ohne immunologisch Effekte zu zeigen. In zwei anderen Studien stiegen die CD4-Zellen unter ABC+3TC bzw. Tan 2007). Prophylaxen mit Ganciclovir. Auch Drogenkonsumenten zeigen mitunter einen relativ schwachen Anstieg (Dragstedt 2004). < 500 (Moore 2005) bzw. Grabar 2000. signifikante CD4-Zell-Abfälle beobachtet (Negredo 2004). Piketty 2001. Auch das Alter spielt eine Rolle: bei älteren Patienten ist der immunologische Erfolg oft mäßig. Grabar 2004). Mehrere Studien zeigten. je älter die Patienten sind und je kleiner der Thymus im CT ist (Goetz 2001. TDF+FTC . Wolbers 2007. dass bestimmte antiretrovirale Medikamente ungünstig sind. was wahrscheinlich an der Thymusdegeneration liegt (Lederman 2000. Eine signifikante Immunrekonstitution setzte erst ein. So wurden bei Patienten. Andere Ursachen können immun. trotz nicht nachweisbarer Viruslast dümpeln die CD4-Zellen herum (Piketty 1998. dass der immunologische Erfolg umso häufiger ausbleibt. Zudem gibt es Hinweise. die auf TDF+DDI (plus Nevirapin) wechselten.164 ART Tabelle 4. obwohl die Viruslast nachweisbar bleibt. Kaufmann 2005. nicht aber immunologisch. Moore 2005. Teixeira 2001. Auch trotz der immer besseren Therapien liegt auch heute noch etwa bei einem Viertel aller therapienaiven Patienten ein diskordantes Ansprechen vor. Auch verschiedene Autoimmunkrankheiten (Morbus Crohn. Die Risikofaktoren für einen mangelnden immunologischen Therapieerfolg sind allerdings meist nicht zu beeinflussen und obendrein heterogen (Review: Aiuti 2006). Wir haben Patienten gesehen. Lupus erythematodes) oder eine Leberzirrhose können sich negativ auf den immunologischen Erfolg auswirken. Tan 2007). die jahrelang trotz supprimierter Viruslast unterhalb 50 CD4-Zellen/ l blieben. besteht oft Unklarheit darüber. als man den Mut hatte. wie weiter vorgegangen werden soll. Vor allem bei der Patientengruppe. Umgekehrt kann eine ART erhebliche CD4-Zellanstiege bewirken. Definition virologischer Erfolg: Viruslast < 1.000 (Grabar 2000) bzw. bei denen die Therapie nur virologisch erfolgreich ist. In der Schweizer Kohorte stiegen die CD4-Zellen bei Frauen mehr als bei Männern (Wolbers 2007). Niedrige CD4-Zellen. aber auch eine niedrige Viruslast vor Therapiebeginn sind nur zwei Faktoren (Florence 2003.

§ Bei guten Werten kann man die CD4-Zellen deswegen auch seltener messen – Je höher die CD4-Zellen sind. dass die Thymusfunktion und damit die Immunrekonstitution durch Wachstumshormon stimuliert werden könnte (Tesselaar 2008. Therapieziele 165 deutlicher als unter AZT+3TC. Resistenzbildung und neuer Nebenwirkungen birgt. kaum beeinflussbar. Neue Berichte zeigen überdies. In der Schweizer Kohorte hatten Patienten unter AZT-haltigen Regimen nach zwei Jahren etwa 60 CD4-Zellen weniger gewonnen als Patienten ohne AZT (Huttner 2007). § Im Gegensatz zur Viruslast ist der Anstieg der CD4-Zellen. dass die Umstellung stets auch ein gewisses Risiko des Therapieversagens. . mag dafür eine Warnung sein. desto länger währt der Erfolg. Ob sich höhere CD4Zellen letztlich auch tatsächlich in einem klinischen Benefit niederschlagen. umgestellter ART sollte der virologische Erfolg überprüft werden. Ob bei Patienten mit schlechtem immunologischen Erfolg eine Therapieumstellung auf AZT-freie Regime oder eventuell auch der Wechsel auf eine der neuen Substanzklassen wie zum Beispiel CCR5-Antagonisten (bei denen meist stärkere CD4-Zellanstiege zu sehen sind als unter herkömmlichen Therapien) Sinn macht. nach den Ursachen suchen! § Je weiter die Viruslast absinkt. sollten trotzdem kurzfristig (nach 4-6 Wochen) kontrolliert werden. desto wahrscheinlicher wird ein diskordantes Ansprechen (Viruslast gut supprimiert. ist freilich bislang nicht geklärt. CD4-Zellen ohne relevanten Anstieg). Praktische Hinweise im Umgang mit Viruslast und CD4-Zellen § Die Viruslast ist der wichtigste Parameter zur Therapieüberwachung – ihn kann man direkt und damit am besten beeinflussen! § Möglichst bei einer Messmethode (im gleichen Labor) bleiben – methodisch bedingte Schwankungen (bis zu einer halben Logstufe) berücksichtigen! § Nach einem Monat neuer bzw. Bis dahin ist zu beachten. geringfügige Viruslastanstiege (Blips) haben meist keine Relevanz. Studien insbesondere zu Maraviroc laufen. und das trotz vergleichbarem virologischen Erfolg (De Jesus 2004. § Vorübergehende. § CD4-Zellen geben wahrscheinlich besser über das individuelle AIDS-Risiko Auskunft.4. Pozniak 2006). Das Beispiel von Interleukin-2 (siehe oben im Abschnitt Immuntherapien). also der immunologische Erfolg. Solche Ansätze sind zum jetzigen Zeitpunkt jedoch noch experimentell und sicher nicht als Routine zu empfehlen. desto größer die Schwankungen (die die Patienten oft falsch euphorisieren oder unnötig verunsichern). ist nicht geklärt. bei dem höhere CD4-Zellen keinerlei positiven Auswirkungen auf die Häufigkeit opportunistischer Infektionen hatten. Napolitano 2008). § Je älter der Patient. § Nach 3-4 Monaten (bei hoher Viruslast spätestens nach 6 Monaten) muss die Viruslast bei der Initialtherapie unter 50 Kopien/ml sein – wenn nicht.

das durch eine versagende ART entsteht. um den klinischen Erfolg zu sichern. dass das Immunsystem.8) 1 1. vereinfacht gesagt. Der klinische Therapieerfolg ist sowohl abhängig vom virologischen und immunologischen Therapieerfolg. die an AIDS erkrankten oder verstarben. Bei ihm ist die Argumentation für einen ART-Beginn mitunter schwierig. von dem klinischen Versagen.6 %. In der Schweizer Kohorte lag bei Patienten. da dieser subjektiv die Lebensqualität erst einmal verschlechtert.4) 51. subklinische Infektionen in den ersten Wochen nach Beginn einer antiretroviralen Therapie manifestieren (siehe auch Kapitel AIDS). Der klinische Therapieerfolg ist allerdings individuell oft nicht sichtbar. nach 30 Monaten bei 6.3-3. der bereits konstitutionelle Symptome hat.7 (1.0 % bei Patienten mit viralem Rebound und sogar 20. Je schlechter der Immunstatus. RR Nur virologisch.0 (1.9 (1. was alles an Komplikationen verhindert werden konnte? Einem beschwerdefreien Patienten kann es nicht besser gehen. . Tod) bewertet – obwohl man es eigentlich auch als klinischen Erfolg werten müsste. damit der Patient nicht krank wird – beides ist wichtig.2-35.6 (1. bei denen sich präexistente.0) 1 6. Wie wichtig ein dauerhafter virologischer Therapieerfolg für den klinischen Erfolg ist.0-2. Lohse 2006). Das gilt zum Beispiel für Immunrekonstitutionssyndrome. durch ART besser geht. Wie soll man auch im Einzelfall nachweisen.5-4. Piketty 2001). Unter klinischem Therapieversagen versteht man meistens. umso wichtiger werden virologischer und immunologischer Erfolg.1-3.3-5. wenn die Viruslast zu keinem Zeitpunkt unter der Nachweisgrenze lag (Ledergerber 1999).5 (1. In Klammern 95 % Konfidenzintervall Grabar 2000 CD4-Zellen zur Baseline* Therapieerfolg: Komplett = Referenz Nur immunologisch. Demgegenüber betrug der Anteil 9. immunologischen Therapieerfolg. Tabelle 4.5 (2.8) 9. berichteten auch andere Kohorten (Thiebaud 2000. seine Arbeit wieder aufnimmt. der Anteil derer. Die Viruslast muss runter. Eine OI bei steigenden CD4Zellen bedeutet daher nicht unbedingt ein Versagen der ART.0 (11. Definition siehe Tabelle 4.4 (2. sondern eher.2: Morbidität und Mortalität.3-229.3-5. die CD4-Zellen rauf.5 (1.166 ART Klinischer Therapieerfolg und -Versagen Fast immer wird der klinische Therapieerfolg anhand der Reduktion klinischer Endpunkte (AIDS-Erkrankungen. die ihre Viruslast konstant unterhalb der Nachweisgrenze halten konnten.1. RR Kein.0) 2. 1 1. dass schlicht zu spät mit ART begonnen wurde.0) 3.6-58. dass der Patient an AIDS erkrankt oder gar stirbt. Unterschieden werden muss das klinische Versagen.1 %.5) 2. wenn es einem symptomatischen Patienten. dass darauf zurückzuführen ist.1) 3. bezogen auf den virologischen bzw. Tod (Moore 2005). RR RR = Relatives Risiko *Median.3) 150 Piketty 2001 73 Moore 2005 180-250 Klinische Endpunkte: Progression/Tod (Grabar 2000.

sondern zum Beispiel hepatisch oder kardiovaskulär bedingt (Reisler 2003). die mit 380. Zu beachten sind schließlich auch andere Ursachen. sind weder ART. . die nur bei schwersten Immundefekten auftreten. Nach einer Untersuchung von 3. Vielerorts hat sich die AIDS-Inzidenz auf weniger als ein Zehntel reduziert (Mocroft 2000). Andere Erkrankungen wie Tumoren oder (meist Hepatitis-bedingte) Lebererkrankungen nehmen an Bedeutung zu. überwachten Patienten ist AIDS dagegen fast eine Rarität.3: Todesursachen bei HIV-Patienten in Frankreich (Lewden 2008) 2000 (n=964) AIDS-definierende Erkrankungen Nicht-AIDS-definierende Tumoren Lebererkrankungen Kardiovaskuläre Erkrankungen Suizid 47 % 11 % 13 % 7% 4% 2005 (n=1042) 36 % 17 % 15 % 8% 5% Andererseits ist der Fall. lag die Lebenserwartung von HIV-Patienten 2000-5 deutlich über der im Fünfjahreszeitraum davor (Lohse 2007). eindeutig als Therapieversagen zu werten. kommen heute so gut wie nicht mehr vor. Viele der schweren. die zuvor antiretroviral nicht behandelt wurden – weil sie nichts von ihrer Infektion wussten oder wissen wollten. bei dem der Patient schwere Nebenwirkungen entwickelt oder gar stirbt. Was kann erreicht werden? Jeder HIV-Mediziner sieht jeden Tag an seinen Patienten.4. Bestimmte Erkrankungen. was durch ART möglich geworden ist. Zum Glück ist dies nur sehr selten der Fall. Die folgende Tabelle zeigt die Todesursachen bei verstorbenen HIV-Patienten aus Frankreich in den Jahren 2000 und 2005. lebensbedrohlichen Ereignisse.990 HIV-Patienten in Dänemark. CMVRetinitiden oder MAC-Infektionen sind Raritäten geworden. Nach dieser Statistik stirbt nur noch jeder dritte Patient letztlich an AIDS. die heute bei HIV-Patienten unter ART auftreten. An AIDS erkranken heute fast nur Patienten.noch AIDS-assoziiert. Auch die Mortalitätsraten liegen heute um ein Mehrfaches niedriger als vor wenigen Jahren (Mocroft 2002). Diese so genannten „Late Presenters“ stellen inzwischen einen Großteil der AIDS-Fälle.000 nicht infizierten Personen verglichen wurden. Therapieziele 167 Tabelle 4. Bei kontinuierlich behandelten bzw.

5: Rückgang von Mortalität und Morbidität in großen Kohorten Wo? (n) Patienten (Zeitraum) Mortalität (/100 PJ) Morbidität (/100 PJ) .5/1000 Patientenjahre in 2004-2006 gefallen (Porter 2008). ist die SMART-Studie (siehe Therapiepausen). Eine der wenigen. Mangels randomisierter Studien muss auf die Daten großer Kohorten zurückgegriffen werden. die anhand klinischer Endpunkte den Wert von ART untermauert hat. prospektive Studien. In der ABT-247-Studie.000 500 *Sehr gute Immunrekonstitution trotz schwerstem Immundefekt und mehreren AIDSdefinierenden Erkrankungen. In einer aktuellen Analyse mehrerer Serokonverter-Kohorten war die Mortalitätsrate von HIV-Patienten in den ersten 5 Jahren nach Infektion gegenüber der Normalbevölkerung nicht mehr erhöht .abgesehen von Patienten. vergleichsweise bescheiden. Alle Prophylaxen (MAC. Stellbrink 2000). die sich über intravenösen Drogenkonsum infiziert hatten (Porter 2008). design-bedingt. in denen die klinische Überlegenheit einer Therapie nachgewiesen werden soll.000 < 50 100 < 50 130 < 50 23 (4 %) 12 (1 %) 35 (8 %) Viruslast NA 815. Die Erfolge in diesen Studien waren zudem. Die Datenlage prospektiver. was durch ART möglich geworden ist* CD4-Zellen Feb 95 Nov 96 Feb 97 Jun 97 Jul 97 Mär 98 Mär 99 Mär 00 Apr 05 Jan 08 AZT+3TC+LPV/r+NVP AZT+3TC+IDV/r+NVP AZT+DDC AIDS: Toxoplasmose. Der Effekt antiretroviraler Therapie macht sich schon früh im Verlauf der Infektion bemerkbar.9 %. Polyneuropathie AZT+3TC+IDV 17 (4 %) 147 (22 %) 558 (24 %) 942 (31 %) 744 (30 %) 701 (34 %) 141.4: Fallbeispiel (Frau. MAC. dauern heute kontrollierte. Weil Studien mit Mono. in der 1090 klinisch fortgeschrittene Patienten zu der laufenden Therapie entweder Ritonavir-Saft oder Plazebo erhielten. Soor-Ösophagitis D4T+3TC+SQV STOP ART wg. 41 Jahre) für das.7/1000 Patientenjahre auf 8. Toxo. um den rückläufige Morbidität zu dokumentieren. kontrollierter Studien zu diesem dramatischen Rückgang ist allerdings recht limitiert. PCP) wurden inzwischen beendet.168 ART Tabelle 4. Tabelle 4. Cameron 1998. im Plazeboarm bei 37. lag die Wahrscheinlichkeit von AIDS und Tod nach 29 Wochen im Ritonavir-Arm bei 21. schlicht zu lange. Gegenüber dem Zeitraum vor 1996 war die Mortalität bei Serokonvertern von 42. Auch wären angesichts der extrem niedrigen Progressionswahrscheinlichkeit unrealistisch große Patientenzahlen notwendig – wahrscheinlich wird es deshalb auch in Zukunft nur sehr wenige Studien dieser Art geben (Raffi 2001).5 % – also ungefähr halb so hoch (Cameron 1998). Bis heute gibt es nur wenige randomisierte Studien mit klinischen Endpunkten (Hammer 1997.oder Duotherapien ethisch nicht mehr vertretbar sind und die Zahl der klinischen Endpunkte immer kleiner wird.

Der ART-Effekt auf die Inzidenz einzelner AIDS-Erkrankungen ist wahrscheinlich unterschiedlich: Am deutlichsten ist der Rückgang viraler OI. Therapieziele Palella 1998 Ledergerber 1999 Mocroft 2000 Mocroft 2002 D’Arminio 2005 USA (1.556) Weltweit (12. Kaposi-Sarkome ohne spezifische Therapie komplett verschwinden. CMV. k.3 *MAC. Möglicherweise wird inzwischen in vielen Fällen zu spät mit einer ART begonnen. 15. dass gerade in den letzten Jahren die AIDS.255) Schweiz (2.4 → 8.9 → 3. Therapieziel Heilung In einem Kapitel zu Therapiezielen muss auch eine Heilung zur Sprache kommen. wird sie irgendwann erreichen.nach der Transplantation blieb die Viruslast in dem Patienten. Das Virus wurde weder im Blut.410) Europa (7. Nur wer über Heilung spricht. Angesichts der auf die Publikation folgenden Medienhysterie waren Behandler wochenlang gezwungen. Dieser Berliner Patient war an einer Akuten Myeloischen Leukämie erkrankt und einer allogenen Stammzelltransplantation zugeführt worden. vor versus 3 Mo. dessen gesunder Stammzellspender homozygot für die ∆32-Mutation war . ihren Patienten die verständlicherweise geweckten Hoffnung auf baldige Heilung zu nehmen. Da eine allogene Stammzelltransplantation nicht nur aufwändig und . Diese Effekte werden in den entsprechenden Kapiteln genauer besprochen.9 → 1.A.A. Erkrankungen wie Kryptosporidien oder PML können ohne spezifische Therapie ausheilen. Mehrere große Kohorten (über 20. der vorher eine sehr hohe Viruslast gehabt hatte.331) Europa (8. Mortalität/Morbidität jeweils pro 100 PJ = Patientenjahre In der Schweizer Kohorte nahm der Effekt von ART mit der Dauer noch zu – nach mehr als zwei Jahren ART betrug das Progressionsrisiko nur noch 4 % des Risikos ohne ART (Sterne 2005). Nach den Erfolgen der letzten zwanzig Jahre.7 30. Jahr nach ART 29.5 k. dass es zumindest theoretisch möglich sein dürfte. bei fungalen OI ist er nicht ganz so ausgeprägt (D’Arminio 2005). So hatte in den letzten Jahren jeder zweite Patient bei Therapiebeginn weniger als 200 CD4-Zellen (May 2006).4. muss in Zukunft nach Meinung vieler Forscher die Heilung das Hauptziel werden.000 Patienten) zeigten allerdings.7 k.und Todesraten nicht weiter abgenommen haben – sowohl 1997 als auch 2003 betrug das AIDS-Risiko etwa 6 %. 169 21. 12. PCP. Mindestens ebenso deutlich wie der Effekt auf die Inzidenz ist der Effekt von ART auf deren Verlauf.8 k.7 → 2. Der im letzten Jahr veröffentlichte Fall eines Berliner Patienten zeigt zumindest.7* 15.6 → 2. nach ART (9/95-12/97) Alle (94-98) Alle (94-01) Die ersten 3 Monate nach versus 3.A. noch im Lymphknoten oder der Darmmukosa nachgewiesen. auch ohne ART über fast zwei Jahre unter der Nachweisgrenze (Hütter 2009). eine Heilung tatsächlich zu erreichen.574) < 100 CD4-Zellen/µl (1/94-6/97) 6 Mo. Prophylaxen können meist gefahrlos abgesetzt werden.A.1 → 7. durch die bei vielen Patienten eine Kontrolle der Infektion auf Jahrzehnte möglich geworden ist.

die HIV-Infektion ohne medikamentöse Hilfe zu kontrollieren – analog zu anderen Virusinfektionen wie zum Beispiel Herpes. eindrucksvoller noch. eine Viruslast. Korezeptordefekte können nur einen Teil der Fälle erklären. Zhang 1999. aber auch in Lymphknoten und im Sperma (Lafeuillade 2001. die ohne Therapie unterhalb der Nachweisgrenze liegt (Tabelle 4. bei denen lebenslang niedrige Virusmengen persistieren. Auch wenn bislang nicht geklärt ist. wenn im Blut nichts mehr nachweisbar ist. haben über viele Jahre normale CD4-Zellen und. findet man vergleichsweise winzige Virusmengen. In diesen Zellen findet auch nach Jahren suffizienter Virussuppression noch virale Transkription statt (Finzi 1999. Tabelle 4.6). Furtado 1999. Auch in Zellen des Gastrointestinaltraktes findet noch Replikation statt. ob der Berliner Patient tatsächlich auf Dauer keine ART mehr brauchen wird bzw. Nur wenn man mit ultrasensitiven Methoden oder im Lymphknoten nachschaut. Einigen Patienten geling dies bereits jetzt. Dies gilt vor allem für Zellen im Blut. Sharkey 2000). ist ein solcher Ansatz sicher nicht allgemein praktikabel.170 ART teuer. Wesentlicher Grund sind die latent HIV-infizierten Zellen.6: Beispiel für einen „elite controller“ Datum 04/03 04/03 01/04 06/04 05/05 01/07 Drei Jahre ohne ART (HA)ART Akute HIV-Infektion (im Blot 5 Banden positiv) Start mit ART (AZT+3TC+IDV/r) ART nach 8 Monaten abgesetzt CD4-Zellen 203 (8 %) 412 (12 %) 838 (52 %) 467 (46 %) 1288 (51 %) 841 (44 %) Viruslast > 1 Mio > 1 Mio < 50 < 25 44 < 25 Kommentar: Ob die ART während der akuten Infektion einen Effekt hatte. Wie lange dauert es. bis die letzten latent infizierten Zellen entfernt sind? In einer Studie an 62 Patienten. Aber was macht die HIV-spezifische Immunantwort dieser Patienten so effektiv. Muss auch das letzte Virus aus dem Körper entfernt werden? Eine Heilung könnte auch bedeuten. die Entfernung sämtlicher Viren aus dem Körper. Nunnari 2002). ist unklar. von denen es in jeder größeren Ambulanz ein paar gibt. dass der Körper in der Lage ist. ob eine Eradikation für eine Heilung notwendig ist. die ein lebenslanges Reservoir bilden (Saksena 2003). deren Viruslast seit sieben Jahren unter ART erfolgreich . welche genetischen Veränderungen liegen dem zugrunde? Diesen Fragen gehen derzeit viele führende Arbeitsgruppen nach. was macht das Virus so „unfit“. Das Problem der latenten Reservoire Eine Eradikation von HIV. sondern derzeit lediglich von akademischem Interesse. Diese so genannten „elite controllers“. wirklich geheilt ist: Mut für die Zukunft macht der Fall jedoch allemal. sondern vor allem auch hochriskant ist (mit Mortalitäten bis zu 30 %). ist zum jetzigen Zeitpunkt immer noch unrealistisch. Derartige Verläufe gibt es auch ohne Behandlung. Was ist Heilung? Eine wichtige Frage ist.

Boston. Benito J. Abstract 796. erreichen lässt. Mezzaroma I. Buchacz K. betrug die Halbwertszeit 44. ergab sich immer noch eine Eradikationszeit von 51. Beflügelt werden die Hoffnungen vor allem durch eine Studie. einem Antiepileptikum. Therapieziele 171 supprimiert war. muss jedoch bezweifelt werden. in der bei therapienaiven Patienten unter Raltegravir signifikant schneller eine Viruslast unter der Nachweisgrenze erreicht wurde als unter Efavirenz (Murray 2007).2 Monate für das latent infizierte Zellreservoir (Siliciano 2003). Ob sich dies auch in latent infizierten Reservoiren nachweisen bzw.2 Jahren. Das Herausschneiden des HIV-Genoms aus infizierten Zellen mittels spezieller Rekombinasen gelingt zwar im Labor. Selbst in einer hochselektierten Patientengruppe. Siliciano 2007). et al. Es wurde daher mit verschiedenen Methoden (IL-2. Folgestudien lassen allerdings stark bezweifeln. Taylor M. Angesichts der Komplexizität des Immunsystems. Ein Auswaschen der Reservoire oder eine Eliminierung aller infizierten Memory-Zellen war bislang entweder erfolglos oder zu toxisch. Siliciano 2009). Latent infizierte Reservoire bestehen überdies aus sehr heterogenen Zellpopulationen. et al. wird sich zeigen. Fazit: Latent infizierte Zellen unterscheiden sich von nicht infizierten Zellen nur durch eine Winzigkeit. Luna 2009). ruhenden CD4-Zellen signifikant ab. More pronounced effect of integrase inhibitor raltegravir on proviral DNA reduction that other antiretroviral drugs in patients achieving undetectable viremia. Ob die neuen Wirkstoffklassen und Immuntherapien. Lozano S. zur Klinik ist es vermutlich noch ein weiter Weg (Sakar 2007). Im Sommer 2005 sorgte eine Pilotstudie zu Valproinsäure für Aufsehen. Failure to reconstitute CD4+ T-cells despite suppression of HIV replication under HAART. AIDS 2004. In einer weiteren Studie bei vorbehandelten Patienten war der Effekt auf die provirale DNA unter Raltegravir höher als unter anderen Substanzen (Arponen 2008). die mit den heutigen Mitteln kaum detektierbar und nicht spezifisch zu erreichen ist. . Literatur zu Therapiezielen Aiuti F. in der während mindestens drei Jahren stabiler ART kein einziger Blip messbar war und in der insgesamt ein Trend für eine etwas schnellere Abfallrate der infizierten Zellen beobachtet wurde. eine Perspektive sind. Bisherige Intensivierungs-Versuche blieben ohne Erfolg (Ghandi 2009. Syphilis increases HIV viral load and decreases CD4 cell counts in HIV-infected patients with new syphilis infections.2 Monaten unter ART (Siliciano 2003). in denen untersucht wird. Arponen S. dass Valproinsäure tatsächlich einen Effekt hat (Steel 2006.4. 18:2075-2079. Wahrscheinlich würde deshalb selbst eine komplette Inhibition der Virusreplikation nicht ausreichen.4 Jahren. die latenten Reservoire auszuwaschen – bislang ohne Erfolg (Kulkosky 2002. zusätzlich zu einer klassischen ART gegeben. ob sich die Abfallraten durch neue Substanzen wie Integrasehemmer oder Entry-Inhibitoren verbessern lassen. Patel P. scheint eine Lösung noch in weiter Ferne. die man erst allmählich zu verstehen beginnt. Jones 2009. In drei von vier HIV-Patienten fiel die Zahl der infizierten. Momentan laufen zahlreiche Studien. um HIV zu eradizieren (Strain 2004). deren Stabilität wahrscheinlich sogar unabhängig von einer residuellen Virusreplikation ist. AIDS Rev 2006. dass eine Eradikation mit den derzeitigen Wirkstoffklassen definitiv nicht erreichbar sein wird (Shen 2008. Hydroxyurea oder OKT) versucht. das als Inhibitor der HistonDeacetylase 1 zu einer Ausschwemmung von HIV aus ruhenden T-Zellen führen soll (Lehrman 2005). Pomerantz 2002). die Halbwertszeit sank auf 2-3 Monate – deutlich weniger als den aus anderen Studien ermittelten 44. Einige Forscher vertreten mittlerweile die Auffassung. Die berechnete Zeit bis zur Eradikation dieser Reservoire lag bei 73. 8: 88-97. 15th CROI 2008.

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kann individuell aber auch später begonnen werden.5 Aus: Phillips A. an AIDS zu erkranken. Tabelle 5.1 1. wie hilfreich diese Surrogatmarker sind. sofern keine ART begonnen wird. weil sie oft wesentliche Aspekte wie Compliance nicht erfassen und heterogene Patientenpopulationen betreffen. Höhe der Viruslast und CD4-Zellen (Daten aus der „Prä-HAART-Ära“) 100 CD4/ l 35 Jahre Viruslast 10. AIDS 2004.000 20.000 Viruslast 100.2: Das prozentuale Risiko. innerhalb von 6 Monaten ohne Therapie an AIDS zu erkranken. Tabelle 5.2 1. Einig sind sich die Leitlinien derzeit.3 10. In Tabelle 5. Seit kurzem haben zudem die meisten Leitlinien 350 statt 200 CD4-Zellen/µl als Grenze für den Therapiebeginn festgelegt. Obwohl sie durchaus wissenschaftlich begründet sind . zu vergegenwärtigen. 18:51-8.in der realen Situation muss.1 2. Mangels randomisierter Studien stützt man sich bei diesen Empfehlungen auf Kohortenstudien.000 Patienten aus der „Prä-HAART-Ära“ ermittelt wurden (Phillips 2004).2 sind (ausgewählte) Risiken für AIDS innerhalb der nächsten sechs Monate aufgeführt. in denen weit über 20. die aus über 3.6 Viruslast 100. nach Alter. Hier sind besonders die Erfahrung und das Fingerspitzengefühl des HIV-Behandlers gefragt. die ART einzunehmen. Nicht zuletzt muss der Patient auch bereit sein. dass alle symptomatischen Patienten und solche mit weniger als 200 CD4-Zellen/µl behandelt werden müssen.8 3. Derartige Leitlinien können deshalb nur Anhaltspunkte sein. Die Spannbreite des Progressionsrisikos.000 Patienten zwischen . CD4Zellzahl und Viruslast. Allerdings ist in jüngster Zeit wieder ein gegenläufiger Trend zu beobachten: das Pendel schwingt zurück.000 55 Jahre Viruslast 10. bisweilen von den Leitlinien abgewichen werden. In Europa hat sich die mediane CD4-Zahl zu ART-Beginn in den letzten Jahren bei 200/ l eingependelt.3 200 CD4/ l 350 CD4/ l Aber auch nach Beginn mit ART bleiben sehr unterschiedliche Risiken bestehen.0 4.7 4.176 ART Auch die Behandlungspraxis ändert sich stetig. Wie hoch ist das Progressions-Risiko? Es macht Sinn. 5. CASCADE Collaboration. Eine ART darf auch früher.6 9. sich das aktuelle Risiko eines Patienten. Metaanalysen und Datenbanken. lediglich berechnet aus Alter. Sie sind keine in Stein gemeißelten Gesetze. Die Daten für diese Kalkulationen wurden aus 12 Kohorten in Europa und Nordamerika ermittelt. verträglicheren Medikamente wird die ART wieder früher begonnen.6 2. Diese Daten sind jedoch nicht unproblematisch. um die Therapieindikation zu stellen.000 10. Angesichts der immer besseren.3 zeigt ausgewählte Risiken nach Therapiebeginn für verschiedene Altersgruppen. bedingt durch zum Beispiel Komorbiditäten oder psychosozialer Situation. Dies verdeutlicht. reicht von fast 0 bis fast 50 %. nachdem sie 1998 noch bei 270/ l lag (May 2006).

art-cohort-collaboration. in der neben den Baseline-Werten auch die Werte nach jeweils sechs Monaten in die Berechnungen aufgenommen wurde (Chene 2003). Auch der Umstand. angesichts der besseren Kombinationen. dass die Risiken heute.3: Das prozentuale Risiko.000 VL>100. dass das Progressionsrisiko etwas überschätzt wird. Eine Analyse von fast 10.artcohort-collaboration.000 40-49 Jahre VL<100.000 30-39 Jahre VL<100.000 16 (29) 19 (35) 13 (26) 16 (31) 12 (24) 14 (29) 7 (17) 9 (21) 4 (11) 5 (13) 3 (9) 3 (11) 13 (25) 16 (29) 11 (22) 13 (26) 10 (20) 12 (24) 6 (14) 7 (17) 3 (9) 4(11) 2 (7) 3 (9) 12 (22) 14 (26) 10 (19) 12 (23) 8 (18) 10 (22) 5 (12) 6 (15) 3 (8) 3 (10) 2 (6) 2 (8) 10 (19) 12 (23) 8 (17) 10 (21) 7 (16) 9 (19) 5 (11) 6 (13) 2 (7) 3 (8) 2 (6) 2 (7) 25-49 CD4/ l 50-99 CD4/ l 100-199 CD4/ l 200-350 CD4/ l > 350 CD4/ l Aus: http://www. kann das individuelle Progressionsrisiko anhand weniger Parameter auf der Website http://www. könnte dazu führen. das Risiko 6 Monate nach Beginn der ART auch im Hinblick auf den Therapieerfolg erneut zu berechnen. Risiko gilt für Patienten ohne AIDS und ohne intravenösen Drogenkonsum < 25 CD4/ l 16-29 Jahre VL<100. Auf der anderen Seite ist es angesichts der alten und teilweise noch aus den Anfängen der ART stammenden Daten denkbar.org bestimmen (May 2007). Die Ausgangswerte spielten eher eine untergeordnete Rolle. innerhalb des nächsten Jahres (in Klammern: innerhalb der nächsten 5 Jahre) nach Beginn mit ART an AIDS zu erkranken oder zu sterben. Wann mit ART anfangen? 177 1995 und 2003 eine ART begonnen hatten (May 2007). Andererseits sollte man die Patienten auch nicht verängstigen oder unter Druck setzen.5. kam zu dem Resultat: vor allem der ART-Erfolg ist für das Risiko entscheidend. niedriger sind.000 VL>100. . Bei bereits bestehender AIDS-Erkrankung oder Drogenkonsum können die Progressionsrisiken zum Teil deutlich ansteigen.000 VL>100. galt als kontinuierlich behandelt). Tabelle 5. Es ist auf dieser Website auch möglich. Ein Problem vieler Kohortenstudien liegt oft darin. Sie können aber mitunter in der Diskussion mit dem Patienten eine Argumentationshilfe sein.000 ab 50 Jahre VL<100.000 Patienten.org Wer es für den Einzelfall genau wissen will.000 VL>100. dass der individuelle Erfolg der ART nicht berücksichtigt wird. dass diese Angaben nur für asymptomatischen Patienten ohne intravenösen Drogenkonsum gelten. später an AIDS zu erkranken und/oder zu sterben. Die in der Tabelle angegebenen Risiken sind somit sicherlich nur grobe Richtwerte. Zu beachten ist. der eine Therapie begann. dass Unterbrechungen der ART nicht berücksichtigt wurden (jeder Patient.

ein Partner. Nicht jeder schläft ruhig in dem Wissen. Der Patient mit der besten Compliance ist der informierte Patient! Es empfiehlt sich. dass die Patienten dann motivierter sind.178 ART Erfahrungen aus der Praxis Selbst bei eindeutiger ART-Indikation sollte vorab geklärt werden. um sie emotional auf die ART vorzubereiten. die auf ein geschwächtes Immunsystem hinzudeuten scheint ("früher hatte ich so etwas nicht"). gerade mit zögerlichen Patienten rechtzeitig individuelle Schwellenwerte zu definieren. ob der Patient wirklich bereit ist. der nach ausführlicher Diskussion eine antiretrovirale Therapie beginnen möchte. sollte man diese nicht vorenthalten. aber oft genauso große Angst vor der Therapie („Pillen sind der Anfang vom Ende!“). dass man täglich Infusionen bekommt und arbeitsunfähig wird! Was er ungefähr bedeutet. obwohl die Werte eher noch ein Zuwarten rechtfertigen würden. Aber: auch dann geht es nicht um ein. eine Therapie anzufangen. Ein einziger gesunkener CD4-Wert. Es macht zudem Sinn. in denen geklärt wird. zwei Tage. der mit einer Therapie begonnen hat – dies sind keine Therapie-Indikationen. Andererseits werden vom Patienten bisweilen immer wieder neue Begründungen (beruflicher Stress. Wenn ein Urlaub ansteht. Unsere Erfahrung ist. eine neue Studie. Prüfungen. sollte daher jedem Patienten auch dann klargemacht werden. warum er zum Arzt gegangen ist und was er eigentlich erwartet. Jemandem. Mitunter wird die Entscheidung vorschnell getroffen. etwas über seine Lebensweise und Motive zu erfahren. Man sollte sich ein Bild von dem Patienten machen und versuchen. sollte. dass nicht jeder Mensch mit einer HIV-Infektion sofort eine Therapie benötigt. Sonografie) und Informationsgespräche. Patienten mehrfach einzubestellen. Nicht auf das Anfangen. auch dann will eine Therapie vorbereitet sein. wenn noch gar keine ART notwendig ist. besser gewartet werden. sofern die Werte nicht zu schlecht sind. sondern auf das Durchhalten kommt es an. Oft kommt es vor. Auch sollte man sich ein Bild von der psychosozialen . dass sich Patienten unnötig unter Druck setzen oder gesetzt werden. eine "verschleppte" Grippe. Kommt der Patient überhaupt wieder? Wir beginnen in diesen Fällen mit einer PCP-Prophylaxe und nutzen die ersten Tage für Untersuchungen (Funduskopie! Röntgen-Thorax. Frühjahrsmüdigkeit. Viele Patienten haben Angst vor AIDS. Insbesondere Patienten aus anderen Kulturen ist es oft schwer vermittelbar. Meistens kann und sollte man sich also Zeit lassen. ein viel versprechendes Medikament aus der Zeitung ("von den Eintrittshemmern habe ich viel gehört"). bei deren Unterschreitung die ART begonnen wird. Arbeitswechsel) vorgeschoben. dass in seinem Körper täglich ein paar Hundert Millionen Viren produziert und große Mengen Helferzellen zerstört werden. da Therapieerfolg und Nebenwirkungen aus der Ferne nicht überwacht werden können. Oft bestehen mangels Information absurde Vorstellungen – der Beginn einer Therapie bedeutet nicht. ob der Patient für Studien in Frage kommt. Nur zwei Situationen bilden eine Ausnahme: die akute HIV-Infektion (siehe das entsprechende Kapitel) und ein schwerer Immundefekt (siehe unten). Auf der anderen Seite sollte der Wunsch des Patienten nach einer Therapie respektiert werden. ist meist unklug. Einem Patienten bei der ersten Vorstellung gleich eine ART zu verschreiben. So manchem Patienten kann die ART auch psychologischen Halt geben.

Erst wenn diese Dinge geklärt sind.1) mag das verdeutlichen: Ein 25jähriger Patient mit 100 CD4-Zellen/ l und einer Viruslast von 100. Praktische Hinweise zum Therapiebeginn Unterhalb von 200 CD4-Zellen/µl und bei AIDS § Zügig mit ART beginnen! Das Ende einer PCP-Therapie muss nicht abgewartet werden § Man sollte sich trotzdem Zeit nehmen. aber sich auch nicht ewig vom Patienten vertrösten lassen § Nicht nur die absoluten CD4-Zellen bewerten . um den Patienten kennen zu lernen (warum ist er so spät gekommen?). Bei hohen absoluten Werten sind die CD4-Prozente ein wichtiger Prädiktor für das AIDS-Risiko. Bedürfnisse hinsichtlich der Pillenzahl und der Einnahmemodalitäten sollten angesprochen werden. damit sich der Patient zumindest grob etwas darunter vorstellen kann § Ängste und Vorbehalte des Patienten vor der Therapie ansprechen § Auf der anderen Seite Patientenwunsch nach Therapie grundsätzlich respektieren. zu untersuchen. ob der Patient für eine klinische Studie in Frage kommt! Sinnvoll ist auch. Ein Beispiel aus der oben erwähnten CASCADE-Studie (Tabelle 5.eu/guide/index. Wir tendieren außerdem dazu. Grabar 2004).eacs. Auch in der Tabelle 5. wird mit ART begonnen. Mehr noch: Das OI-Risiko ist abhängig vom Lebensalter (Phillips 2004).5.htm). So war das Progressionsrisiko oberhalb 350 CD4Zellen/ l in einer Studie um das Vierfache erhöht. bei deren Unterschreitung man eine ART beginnen würde § Möglichst kein Therapiestart vor einem Urlaub oder anderen großen Ereignissen. ist die der Europäischen AIDS-Gesellschaft EACS (http://www. Dort wird darauf hingewiesen. dass neben den absoluten auch die prozentualen CD4-Zellen beachtet werden. aber auch klären. die lediglich ein schlechteres . Allerdings gibt es auch Studien.000 Kopien/ml. bei Patienten über 50 Jahre früher mit der ART zu beginnen. innerhalb von sechs Monaten an AIDS zu erkranken – mit 55 Jahren besteht ein ähnliches Risiko schon bei 150 CD4-Zellen/ l und 30. aufzuklären und Prophylaxen zu beginnen Oberhalb von 200 CD4-Zellen/µl § Hier hat man mehr Zeit § Aber auch hier frühzeitig über ART sprechen. die das Lebensalter berücksichtigt hat. warum der Patient eine Therapie möchte § Rechtzeitig Schwellenwerte definieren. Wann mit ART anfangen? 179 Situation machen.3 zeigt sich eine deutliche Altersabhängigkeit. wenn sie unter 17 % lagen (Hulgan 2005).000 Kopien/ml hat ein Risiko von ungefähr 10 %.auch auf andere individuelle Faktoren achten (siehe Kasten Seite 184) § Rechtzeitig prüfen. Die erste Leitlinie überhaupt. da die immunologische Regenerationskapazität älterer Menschen deutlich reduziert ist (Lederman 2002. dass Patienten über 55 Jahren bereits bei 350-500 CD4-Zellen/ l eine Therapie angeboten werden sollte.

dass CD4-Zellen letztlich nur ein Surrogatmarker sind. Sie sind als „Surrogat“. deren relativen CD4-Zellen im Vergleich zu den absoluten Werten ungewöhnlich niedrig lag (Gompels 2008). Toxoplasmose oder CMV. Es kann vertretbar sein.A. bei dem ein an Leitlinien orientiertes Vorgehen zu inzwischen gut zwölf Jahren Über-Therapie geführt hätte. Obgleich dieses Vorgehen in den allermeisten Fällen richtig sein dürfte. 29. als Ersatz für klinische Endpunkte gedacht.A.500 12.500 7. als AIDS-Erkrankung eigentlich eine „dringliche“ Therapieindikation. kann es sinnvoll sein. als jene AIDS-Erkrankung.. dass jeder Patient mit HIV-assoziierten Symptomen therapiert werden sollte. bei einem TBC-Patienten mit guten CD4-Zellen noch mit ART zu warten (Tabelle 5. Eine weitere Ausnahme kann nach unserer Erfahrung auch ein kutanes Kaposi-Sarkom sein.. wenn es zum Beispiel wie bei einer PML sonst keine spezifische Therapie gibt. Aber: Ein Herpes Zoster (Stadium B) kann bereits bei leichtem Immundefekt auftreten. Dies gilt für das CDC-Stadium C (AIDS-definierende Erkrankungen).300 14. Um Missverständnissen vorzubeugen: Für alle OI wie zum Beispiel PCP. nicht aber ein klinisches Risiko bei Patienten fanden. Nach den neuen Leitlinien ist der ART-Beginn auch angesichts der CD4-Zellen wieder „im allgemeinen ratsam“ CD4 (%) 330 (27) 437 (29) 402 (33) 520 (30) 521 (29) 391 (26) 316 (25) Viruslast k. aber auch für alle Erkrankungen des Stadium B. im Einzelfall genauer hinzuschauen.. Über ART wird selten geredet. Obwohl sie dies meist ganz hervorragend tun und obwohl die CD4-Zellen sicherlich einer der besten Surrogatmarker in der Medizin überhaupt sind: Sie sind nicht alles. Deshalb können sie die klinische Realität nur ungefähr wiedergeben.4: Patientenbeispiel. aber auch alle AIDS-Malignome (inklusive des nicht AIDS-definierenden Morbus Hodgkin!) darf es keine Diskussion geben – um so mehr..A.500 In den britischen Leitlinien gilt die pulmonale TBC daher auch als mögliche Ausnahme bzw.180 ART immunologisches Ansprechen. = keine Angabe Mai 95 Feb 96 Okt 97 Okt 00 Jun 02 Okt 04 Nov 07 Lungentuberkulose (= AIDS) Ende der Tuberkulosetherapie Patient lehnt (dringlich angebotene) ART ab Patient lehnt (dringlichst angebotene) ART ab Patient lehnt (angebotene) ART ab Arzt will keine ART mehr anfangen. Ein weiteres Beispiel: Die Tuberkulose. Nicht vergessen werden sollte letztlich. kann als fakultativ opportunistische Erkrankung auch ohne Immundefekt auftreten.440 15. Thrombozytopenien oder konstitutionelle Symptome können auch andere Ursache haben.4). Tabelle 5.. K. In diesen Fällen ist eine zügig begonnene ART die einzige Rettung. das bei geringer Ausprägung und fehlender . Der Patient muss auch untersucht werden! Symptomatische Patienten Es besteht Konsens. k. die nur bei deutlichem Immundefekt auftreten. bei der ein ART-Beginn nicht unbedingt gefordert wird. er muss nicht zwingend eine immunologische Verschlechterung anzeigen.

Im Median begann die „sofort“ behandelte Gruppe 12 Tage nach Beginn der OI-Therapie mit einer antiretroviralen Therapie. Nach den Daten der Schweizer Kohorte hat etwa ein Drittel weniger als 200 CD4Zellen/µl bei der ersten Messung. In ACTG A5164 wurden 282 Patienten mit einer akuten opportunistischen Infektion (OI. unter 200 CD4-Zellen/µl Leider stellen sich relativ viele Patienten sehr spät im Verlauf der Infektion vor. Trotz dieser vergleichsweise kurzen Zeitspanne von nicht einmal fünf Wochen traten nach Ende des Beobachtungszeitraums von 48 Wochen deutliche Unterschiede zutage: in der Gruppe der sofort behandelten Patienten traten signifikant weniger Todesfälle bzw. sich zunächst nur der akuten Erkrankung zu widmen und mit ART noch einige Wochen zu warten. der neuerdings über Konzentrationsstörungen klagt. der möglichst nicht unterschritten werden sollte – das Risiko schwerer Komplikationen steigt dann deutlich (Mellors 1997. die „verzögert“ behandelte Gruppe nach 45 Tagen. Tuberkulose-Fälle waren ausgeschlossen worden) randomisiert. bei Patienten mit akuten OI (zumindest der PCP) unverzüglich die ART einzuleiten. zu 63 % PneumocystisPneumonien. dass mit dem Immunsystem etwas nicht stimmt. neue AIDS-Fälle auf. Man ist daher gut beraten. war zwar etwas erhöht. May 2007). Das Risiko. Neuropsychologische Veränderungen sind schon bei sonst asymptomatischen Patienten zu beobachten (Review: McArthur 2005). Oft sind sie die Vorboten ernster Erkrankungen.5. wenn andere Ursachen ausgeschlossen sind. erste kognitive Defizite durch HIV entwickeln. Asymptomatische Patienten. auch wenn die CD4-Zellen vielleicht noch etwas anderes sagen. Bislang zogen es viele Behandler vor. dem Patienten eine Therapie nahe zu legen. um angesichts des hohen Komplikationspotentials der OI-Therapien nicht unnötig therapeutische Optionen zu riskieren. Krankenhausaufenthalte oder IRIS-Fälle. nicht jedoch die Zahl schwerer unerwünschter Ereignisse. 200 CD4-Zellen/µl sind ein Wert. könnte. Ein Patient. etwa 10 % sogar weniger als 50 CD4-Zellen/µl (Wolbers 2008). Andererseits sind vergleichsweise harmlose Marker-Erkrankungen wie ein Mundsoor oder eine orale Haarleukoplakie immer auch Warnhinweise dafür. Zudem stiegen die CD4-Zellen schneller und eindrücklicher. Nicht immer ist die erste AIDS- . sofern keine Kontraindikationen bestehen. es nicht soweit kommen zu lassen. Das gilt auch für konstitionelle oder kognitive Störungen. Die Autoren kamen zu dem Ergebnis. Die erste größere. Wie schnell muss bei bereits akut an AIDS erkrankten Patienten mit der ART begonnen werden? Antwort: Wahrscheinlich schnell. Für Patienten mit CD4-Zellen von gerade noch 200/µl und hoher Viruslast liegt das AIDS-Risiko für die nächsten sechs Monate teilweise bereits deutlich über 10 % (Phillips 2004). Wann mit ART anfangen? 181 Progression bei guten CD4-Zellen mitunter auch zunächst lokal behandelt und engmaschig kontrolliert werden kann. die ART umstellen zu müssen. entweder sofort oder frühestens nach Beendigung der OI-Therapie mit einer ART zu beginnen. In diesen Fällen ist es ratsam. randomisierte Studie zu dieser Frage dürfte nun allerdings zu einem Umdenken führen (Zolopa 2008). Bei diesen Patienten besteht wie bei symptomatischen Patienten eine eindeutige Therapieindikation. dass es wohl doch besser ist.

1 % nach einem Jahr. Wir haben Patienten gesehen. umso eher wird man ART in Zukunft einsetzen.9 versus 0. nach fünf Jahren von 8. Kaplan 2003. Auch viele andere Kohortenstudien fanden einen klaren Zusammenhang zwischen den CD4Zellen zu Therapiebeginns und den AIDS. Das Studiendesign von SMART hatte auch die Aufnahme von therapienaiven oder länger nicht mehr behandelten Patienten erlaubt. Ist an Lebensqualität wirklich so viel gewonnen.000 Kopien/ml und ohne Drogenkonsum hat nach ART-Beginn ein AIDS/Sterbe-Risiko von 3. Palella 2003). Wenngleich randomisierte Studien fehlen und das Erkrankungsrisiko gering ist . durchaus relevant geworden. Asymptomatische Patienten. die Therapie unverändert fortzuführen oder zu unterbrechen (Schwellenwerte für die Therapiepause mindestens 350. in der fast 6000 Patienten ursprünglich randomisiert worden waren. die erst ab 250 CD4-Zellen mit . Ist der Patient über 50 Jahre alt und liegt die Viruslast über 100. genügt ein Blick in den oben beschriebenen Kalkulator (May 2007): Ein 45jähriger. 200-350 CD4-Zellen/µl Auch bei dieser Patientengruppe empfehlen die Leitlinien eindeutig einen Therapiebeginn.langfristig ist das AIDS-Risiko nicht auszuschließen.7/100 ebenfalls etwas erhöht (Phillips 2001). Diese „Reduktion“ um 1 oder 2 % mag auf den ersten Blick marginal erscheinen. über einen Zeitraum von zwanzig oder dreißig Jahren tatsächlich an Langzeittoxizitäten eingespart? Klar ist zudem: je weniger Sorge man um Langzeitnebenwirkungen haben muss. Um einen groben Anhaltspunkt für das individuelle Risiko zu bekommen. Die Mortalitätsrate war mit 2. zwei oder drei therapiefreie Jahre. Und dennoch: In Zeiten gut verträglicher antiretroviraler Therapien ist ein solches Risiko.1 % auf 11. Man sollte sich nicht in Sicherheit wiegen. Bei besonders niedrigen Werten (unter 25 CD4-Zellen/µl) ist auch sechs Jahre nach ART-Beginn (und wahrscheinlich noch länger) ein erhöhtes Risiko zu erkennen (ART Cohort Collaboration 2007). die bei 200-350 CD4-Zellen/µl ein Kaposi-Sarkom.0 %. asymptomatischer Patient mit 200-350 CD4-Zellen/µl. eine großen Strategiestudie.000 Kopien/ml. Wenn eine PML oder eine CMV-Retinitis auftreten.0 % und 7.8/100 Patientenjahre.3 neue AIDS-Fälle pro 100 Patientenjahre beobachtet – bei mindestens 350 CD4-Zellen/µl waren es 1. die man jetzt vielleicht noch „herausholen“ kann. an AIDS zu erkranken oder zu sterben.3 %. um die Patienten ohne Not der AIDSGefahr auszusetzen? Was wird durch ein. Zudem bleibt das AIDS-Risiko auch nach Therapiebeginn deutlich erhöht (siehe auch Tabelle 5. Eine Analyse dieser Subgruppe (478 Patienten) zeigte ein erhöhtes Risiko für AIDS/Todesfälle in der Gruppe jener Patienten. sind oft bleibende gesundheitliche Schäden die Folge. In einer Analyse von therapienaiven Patienten dreier großer europäischer Kohortenstudien wurden bei weniger als 200 CD4-Zellen/µl zum Therapiebeginn 8. Bei über 350 CD4-Zellen/µl zu ART-Beginn verringern sich die Risiken bei dem gleichen Patienten auf 2.3).und Todesraten (Cozzi-Lepri 2001. für Wiederaufnahme 250 CD4-Zellen/µl).7 %.182 ART Erkrankung gut behandelbar. Argumente für einen früheren Therapiebeginn lieferte kürzlich auch SMART. verringert sich das Fünfjahresrisiko von 13. Je niedriger die CD4-Zellen. einer Viruslast unter 100. umso höher bleibt auch in der Folgezeit das Risiko (May 2007). eine PML oder ein Lymphom entwickelt haben.

oder Zweifachtherapie begonnen hatten.methodische Probleme. Dies galt auch für die große ART-Cohort-Collaboration. über 500: 7.6 bei mehr als 650 CD4-Zellen/µl. Das Mortalitätsrisiko war zudem gering. die bei 351-500 CD4-Zellen/µl (über 500 CD4-Zellen/µl) begannen.000 Patienten mit mehr als 500 CD4-Zellen/µl aufgenommen werden. ein früher Therapiebeginn nur einen Vorteil in den USA. Oberhalb von 450 CD4-Zellen/µl zeigte sich kein Vorteil einer frühen Therapie (Sterne 2009). in der über 20. Die eine Hälfte wird sofort mit ART beginnen.000 Patientenjahre) therapienaiver Patienten betrug das Risiko pro 1000 Patientenjahre 24.9/1000 Personenjahre (350-500 CD4-Zellen/µl: 11. die andere Hälfte warten. bis die CD4-Zellen unter die Schwelle von 350/µl (500/µl) gesunken waren. ernste Nicht-AIDS-Komplikationen erhöht. In einer großen britischen Kohorte (> 30. Asymptomatische Patienten. die nach 1997 mit einer antiretroviralen Therapie angefangen hatten. Allerdings wurden dort auch Patienten berücksichtigt. In dieser sehr komplexen und aufwändigen Analyse hatten Patienten. Auch in der amerikanischen HOPS-Kohorte gab es Hinweise für einen Überlebensvorteil. In einer neuen Studie aus den USA wurden insgesamt rund 17. ist sie sogar realistisch geworden und aktuell in Planung. die zwischen 1996 und 2005 erstmals eine ART begonnen hatten (Kitahata 2009). die Kohortenanalysen trotz oder gerade wegen der notwendigen statistischen Winkelzüge mit sich bringen. . die noch warteten.5/1000. die nur eine Mono. Andere Studien fanden keinen Vorteil. Das Risiko war übrigens auch für andere. Eine weltweite.5. Mit den heutigen Therapien wäre ein Unterschied möglicherweise nicht mehr sichtbar gewesen.4 bei 500-649 und 9. Wann mit ART anfangen? 183 ART begannen (Emery 2007). Nach den Erfolgen mit der SMART-Studie (siehe Therapiepausen). Bringt also. randomisierte Studie zum optimalen Therapiebeginn bei asymptomatischen Patienten mit guten CD4-Zellen ist daher dringend notwendig. der Grund für diese Diskrepanz? Die Diskussion bleibt spannend. Nach neueren Daten aus derselben Kohorte (Lichtenstein 2006) betrug es bei 200-349 CD4-Zellen/µl 15.517 asymptomatische Patienten ausgewertet. über 350 CD4-Zellen/µl Die Grenze von 350 CD4-Zellen/µl ist derzeit in vielen Leitlinien die Schwelle. nicht aber in Europa? Oder sind .5/1000).9 bei 350-499 CD4-Zellen/µl.wahrscheinlicher .69 (1. Allerdings scheint auch oberhalb dieses Wertes schon ein eng mit den CD4-Zellen zusammenhängendes Risiko für AIDS oder Tod zu bestehen. ein signifikant erhöhtes relatives Mortalitätsrisiko von 1.94). oberhalb der ein Abwarten empfohlen wird. wenn mit der ART oberhalb von 350 CD4-Zellen/µl begonnen wurde (Palella 2003). In die so genannte START-Studie sollen ab 2009 weltweit rund 3.000 Patienten aus 15 überwiegend aus Europa stammenden Kohorten untersucht wurden. wenn oberhalb 350 CD4-Zellen/µl begonnen wurde (Sterling 2003). im Vergleich zu Patienten. verglichen mit 15. bis die CD4-Zellen unter 350 CD4-Zellen/µl gefallen sind oder Symptome auftreten. ketzerisch formuliert. Erste Daten wird es vermutlich in zwei bis drei Jahren geben.

Faktoren. dass das virologische Ansprechen schlechter ist. Verfechter des frühen Therapiebeginns. wie gut informiert. wenn die CD4-Zellen zum Therapiebeginn niedrig sind und die Viruslast hoch ist (Miller 1999. Mundsoor. vergessen drei wesentliche Aspekte: . siehe dazu auch den folgenden Kasten.000 lagen und jetzt auf 350 abgesunken ist. hat wahrscheinlich einen deutlicheren Immundefekt als jemand. umso früher beginnen § Liegen nicht doch Symptome vor. die diese Daten oft zitieren. umso schlechter der virologische ART-Erfolg. sondern auch auf andere Dinge achten. bevor mit einer Therapie begonnen wird § Wie hoch ist die Viruslast. passt das Bild zusammen? → bei niedriger Viruslast (< 10. Virologischer Therapieerfolg bei ungünstiger Ausgangslage Auf den ersten Blick haben viele Kohorten-Studien demonstriert. In einer Metaanalyse von 30 prospektiven Studien war die Baseline-CD4-Zellzahl ebenfalls wichtig für den virologischen Therapieerfolg (Skowron 2001). Im Folgenden wird die Datenlage zu dieser Frage zusammengefasst.000 Kopien/ml) sind „echte“ CD4-Zellzahl-Abfälle eher ungewöhnlich § Von was für Werten kommt der Patient? → jemand. dass ein später Beginn nicht nur ein höheres Progressionsrisiko bedeutet. oft schwanken die absoluten Werte erheblich § Angesichts dieser Schwankungen sollte ein einzelner CD4-Zellwert immer kontrolliert werden.184 ART Wichtig ist. Wood 2005). Chaisson 2000. Palella 2003. die der Patient nicht bemerkt oder erwähnenswert findet → regelmäßig körperlich untersuchen! OHL. Auch sollte man nicht nur auf die absolute CD4-Zellzahl. Mykosen etc? § Ein Abfall von mehr als 50-100 CD4-Zellen/µl pro Jahr ist zu viel! Bei diesen Patienten nicht zu lange warten! Konsequenzen im weiteren Verlauf In der Diskussion um den Therapiebeginn wird oft argumentiert. auf die auch bei guten CD4-Zellen geachtet werden sollte § Ist eine fallende Tendenz erkennbar: wie rasch ist der Abfall? → immer auch relativen Werte (Prozente). dass bei allen asymptomatischen Patienten mit vermeintlich guten Werten diese trotzdem regelmäßig kontrolliert werden. Es erscheint simpel – je höher die Viruslast und je niedriger die CD4-Zellen. der von 450 CD4-Zellen kommt § Wie bereit ist der Patient für eine Therapie. wie compliant ist er? → je ablehnender und ängstlicher er ist. Yamashita 2001. CD4/CD8-Ratio beachten. umso mehr Zeit muss man sich lassen und umso besser den Therapiestart in Gesprächen vorbereiten § Wie alt ist der Patient? Die immunologische Regenerationskapazität nimmt mit zunehmendem Alter ab → je älter. dessen CD4-Zellen immer bei 1. sondern dass auch der virologische und immunologische Therapieerfolg gefährdet ist.

Dass diese Patienten in unterschiedlichem Maße von einer Therapie profitieren. Sie kann schlecht gemessen werden. Wann mit ART anfangen? 185 Erstens gilt dies nicht für einige Kohorten. Auch in der HOPS-Kohorte war gerade für einen langfristigen Therapieerfolg die fehlende Vorbehandlung entscheidend (Holmberg 2003). Wood 2004). Drittens berücksichtigten nur wenige Studien die Compliance. Le Moing 2002). zudem sind moderne ART-Regime so effektiv. Bei Werten oberhalb von 200 CD4-Zellen/µl oder einer Viruslast bis 100. Phillips 2001. Allerdings zeigte sich. der bereits mit noch guten CD4-Zellen Rat bei einem HIV-Behandler sucht und schließlich nach längerer Überlegung eine Therapie beginnt. Zweitens ist das relative Risiko für ein virologisches Versagen oft nur bei massiver Immunsuppression (unter 50 CD4-Zellen/µl) oder sehr hoher Viruslast (über 100. bis wieder ein Blumenbeet steht. Diverse Arbeiten legen den Verdacht nahe. der bei 30 CD4Zellen/µl überstürzt eine Therapie beginnt (und vermutlich erst kurz zuvor. bedeutet der vermeintlich prädiktive Wert von Viruslast und CD4-Zellen zur Baseline vor allem eines: wenn eine Monooder Duotherapie schon wackelt. das Ausmaß der Thymusdegeneration. Pezzotti 2001. das Niveau aber kontinuierlich schlechter bleibt. Die Frage ist . Eine vorherige NRTI-Therapie war in vielen Kohorten ein Risikofaktor für virologisches Therapieversagen (Chaisson 2000. sowohl gegen HIV als auch gegen opportunistische Erreger. Le Moing 2002). um nach vier Jahren nicht 500 CD4-Zellen/µl zu erreichen (Kaufmann 2005). dass die qualitative Immunrekonstitution mit der quantitativen oft nicht Schritt hält (Gorochov 1998. dass ein Patient. dass die antigenspezifische Immunrekonstitution schlecht bleibt.000 Kopien/ml) erhöht. Es leuchtet ein: Wo einmal Wüste war. complianten Patienten mit schlechten CD4-Zellen und hoher Viruslast tatsächlich schlechter absenken lässt als bei besserer Ausgangslage. dauert es seine Zeit. Thymusgröße bzw. Da in den obigen Studien meist ein großer Teil NRTI-vortherapierter Patienten in die Analyse einbezogen wurde. dass zwar die absoluten Anstiege bei niedrigen CD4-Zellen ähnlich gut sind. ist in Zeiten moderner Therapien fraglich. dass auch bei hochvirämischen Patienten hohe Ansprechraten erzielt werden. zum Arzt gegangen ist) ein anderes Bewusstsein von Krankheit und Gesundheit hat und weniger compliant ist als jemand. Yamashita 2001).000 Kopien/ml waren meist keine Unterschiede feststellbar. Fazit: Dass sich die Viruslast eines therapienaiven. ist aber für das virologische Ansprechen entscheidend (Le Moing 2002. gerät später auch der virologische Erfolg einer Dreifachtherapie ins Wanken. Die Immunrekonstitution ist bei schlechter Ausganglage selten vollständig – je schlechter das Immunsystem. Es ist denkbar. Eine NRTI-Vorbehandlung ist heute eine Rarität. Immunologischer Therapieerfolg bei ungünstiger Ausgangslage Viele Faktoren können den Anstieg der CD4-Zellen beeinflussen: Lebensalter. oft erst nach der Manifestation von AIDS. in denen zwischen therapienaiven und vorbehandelten Patienten differenziert wurde (Cozzi-Lepri 2001. ist zumindest vorstellbar. Ein später Start kann auch zur Folge haben. Aber spielt auch die CD4-Zellzahl bei Therapiebeginn eine Rolle? Mehrere Kohorten fanden keine Assoziation (Cozzi-Lepri 2001. umso unwahrscheinlicher wird eine komplette Erholung (Garcia 2004). Lange 2002).5. Erstmal wächst Unkraut. In der Schweizer Kohorte waren niedrige CD4-Zellen ein Risikofaktor.

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nicht bei kardiovaskulärem Risiko ** Vorsicht bei Frauen im gebärfähigen Alter. In Anbetracht dieser Situation ist es wünschenswert. In den Deutsch-Österreichischen Empfehlungen sind mindestens 15 verschiedene Therapien „zu bevorzugen“. sind unten in diesem Kapitel aufgeführt. Primärtherapie Dutzende Kombinationen gleichwertig. Empfohlene Primärtherapien Aus unserer Sicht momentan (Stand März 2009) sinnvolle Primärtherapien sind in der Tabelle 6. Mit welcher ART anfangen? Christian Hoffmann Ist erst einmal die Entscheidung getroffen. Nach den meisten Leitlinien sind bei therapienaiven Patienten in der Erst. Männer > 400/µl) wegen Hepatotoxizität **** überzeugende Daten nur in Kombination mit Efavirenz Primärtherapie praktisch – wichtige Regeln Die gängigen Primärtherapien bestehen aus jeweils zwei NRTIs.1: Sinnvolle Kombinationen für die Primärtherapie – es besteht keine Rangfolge. Für diese Patienten soll die Datenlage zusammengefasst werden. insbesondere Kinderwunsch (Teratogenität) *** Vorsicht bei hohen CD4-Zellen (Frauen > 250.bzw. NRTIs TDF + FTC ABC + 3TC* Alternativen: AZT + 3TC TDF + 3TC**** plus entweder NNRTI/PI Atazanavir/Ritonavir Darunavir/Ritonavir Fosamprenavir/Ritonavir Lopinavir/Ritonavir Saquinavir/Ritonavir Efavirenz** Nevirapin*** * nur mit HLA-Typisierung. kombiniert mit entweder einem geboosterten PI oder einem NNRTI. die besser nicht verwendet werden sollten. dass eine ART notwendig ist. folgt die nächste Frage: Womit anfangen? Angesichts der mehr als zwei Dutzend Medikamente erscheint die Zahl theoretisch möglicher Kombinationen auf den ersten Blick unüberschaubar. Doch mitunter sind Studien nicht möglich. Eine zwingende Überlegenheit einer spezifischen Kombination hat sich bislang nicht gezeigt. Tabelle 6.1 aufgeführt. es können jedoch keine allgemeinen Empfehlungen ausgesprochen werden. Nur so kann die antiretrovirale Therapie weiter verbessert werden.188 ART 6. zahllose weitere gelten als Alternativen. Darüber hinaus sind selbstverständlich noch zahlreiche andere Kombinationen möglich und auch zugelassen. Problematische Primärtherapien. dass jeder therapienaive Patient an einer klinischen Studie teilnimmt. Diese sind zum Teil sicher nicht falsch und im Einzelfall oder im Rahmen von Optimierungsstudien auch vertretbar. den Goldstandard .

ob der Patient für eine klinische Studie in Frage kommt! Die Patienten dazu ermutigen! Was vorab geklärt werden sollte Einnahmemodalitäten.oder duotherapeutisches "Einschleichen"! § Rechtzeitig prüfen. ist dies zu berücksichtigen. die Viruslast muss unter die Nachweisgrenze – und zwar spätestens nach 3-6 Monaten! § Sich Zeit nehmen – der Patient muss bereit sein für die ART. d. Bei der Wahl der Primärherapie spielen deshalb neben der antiviralen Potenz und Verträglichkeit viele Dinge eine Rolle. § Möglichst nicht gleich bei der ersten Vorstellung Medikamente verschreiben. Kein halbherziger Beginn! Im Zweifel lieber warten und Werte weiter kontrollieren. h. Für sie eignen sich Once-Daily-Regime (Staszewski 2000) zusammen mit der Substitution als DOT (Directly Observed Therapy) oder DAART (Directly administered antiretroviral . aber auch die Bedürfnisse des Patienten sollten in die Entscheidung mit einfließen. warum für ihn die spezielle Therapie ausgewählt wurde. Individuelle Compliance.und Nachteile (Nebenwirkungen!) verschiedener Kombinationen kann man durchaus offen besprechen – fast immer ist Zeit dafür. Praktische Tips für die erste Therapie § Der erste Schuss muss sitzen. dass eine Primärtherapie von großer Bedeutung ist und gut vorbereitet werden will. schläft. Adhärenz Kann der Patient selbstständig Medikamente einnehmen? Hat er verstanden.6. mehrfach am Tag Tabletten einzunehmen. § Die Primärtherapie sollte maximal zweimal am Tag eingenommen werden. Mit welcher ART anfangen? 189 gibt es nicht. § Begleitmedikation (und Drogenkonsum) erfragen – sind relevante Interaktionen zu erwarten? § Begleiterkrankungen checken – was ist mit Leber (Hepatitis?). Begleiterkrankungen und Begleitmedikation. isst er? Für Drogenabhängige ist es oft realitätsfern. Man sollte sich bewusst sein. Die Nervosität und Vorbehalte sind daher oft groß. Niere? § Alle Medikamente am gleichen Tag beginnen – kein mono. dass sie von nun an wahrscheinlich lebenslang behandelt werden. Falls der Patient Wert auf Once-Daily legt. dass er die ART dauerhaft nehmen muss? Was ist angesichts der beruflichen. zu deren Einnahme er imstande ist! Nicht auf theoretisch sinnvolleren Kombinationen beharren. Für die Patienten ist sie ein einschneidendes Ereignis: viele wissen. § Die Toxizitätsprofile sollten sich möglichst nicht überschneiden – nie mehrere allergene Substanzen gleichzeitig einsetzen. sozialen Situation realistisch? Wie regelmäßig lebt. Kennt man den Patienten genug? Ist er motiviert? Kommt er überhaupt wieder? § Jedem Patienten nur die ART verschreiben. Die Chance einer dauerhaften Virussuppression ist hier am größten. Jeder Patient darf erfahren. § Vor.

Für einige Patienten ist es inakzeptabel. schwindet der Vorteil (Smith-Rohrberg 2009). ist das Risiko irreversibler Resistenzen relativ gering. Zu beachten ist bei Patienten mit AdhärenzProblemen. Kausalität aktuell nur spekuliert werden kann (Sabin 2008. Eine Studie an über 1. Patienten sind heute anspruchsvoller als früher. Beispiele: Einem Patienten mit Diarrhoen sollte man eher kein Fosamprenavir oder Lopinavir geben. . Die ART muss sich deshalb möglichst perfekt in den Lebensalltag einpassen. all dies vorweg anzusprechen (gut geeignet: Farbtafeln wie der KISDrugfinder). Lundgren 2009). Für viele Patienten sind Pillenzahl oder Auflagen bei der Nahrungsaufnahme entscheidend. Vorsicht bei Nierenerkrankungen mit Tenofovir oder Indinavir! Bei Pankreatitis oder Polyneuropathien sind DDI und D4T kontraindiziert. bei vorab erkennbaren Adhärenz-Problemen mit einem geboosterten PI anzufangen. Bei einer HBV-Koinfektion sollte man die HBV-Wirkung von 3TC oder FTC (nicht gleichzeitig!) und Tenofovir nutzen. Durch DAART lässt sich das Ansprechen wahrscheinlich deutlich verbessern (Altice 2007. sollten zwei HBV-wirksame Medikamente in die ART integriert werden. über deren Ursache bzw. Das Risiko einer schweren Hepatotoxizität unter Nevirapin oder Ritonavir ist dann erhöht (Den Brinker 2000. Sulkowski 2000).ist der Patient wieder sich selbst überlassen. Neu sind Berichte zu einer vermehrten Inzidenz von Myokardinfarkten unter Abacavir und DDI. Die Bandbreite der empfohlenen Primärtherapien reicht von 2 bis 7 Pillen pro Tag (Cave: die Kombi-Tablette Atripla® mit einer Pille pro Tag ist nicht uneingeschränkt für die Primärtherapie zugelassen). Maru 2009). Obgleich die Datenlage noch nicht eindeutig ist.190 ART therapy). allerdings wohl nur so lange. Alternativen gibt es genug.000 Patienten fand allerdings keinen Unterschied zwischen Lopinavir/r und einem ungeboosterten PI wie Nelfinavir bei HCV-Koinfektion (Sulkowski 2004). Auch Lebererkrankungen bzw. Begleiterkrankungen Vor Therapiebeginn müssen Begleiterkrankungen abgeklärt werden (genaue Befragung. wahrscheinlich sogar Jahrzehnte. chronische Hepatitiden sollten beachtet werden. Zu Recht. wie auch direkt verabreicht wird . sondern um Jahre. dass gerade bei den einfach einzunehmenden NNRTIs die Resistenzbarriere niedrig ist. sie haben in der Primärtherapie aber ohnehin nichts mehr zu suchen. dass das ResistenzRisiko unter NNRTIs im Gegensatz zu geboosterten PIs bei schlechter Adhärenz deutlich steigt (Gardner 2008). Wenn die ART dann nicht korrekt eingenommen oder unterbrochen wird. Es ist wichtig.2). Studien wie FIRST haben gezeigt. Nach Auffassung namhafter Experten sollte Abacavir trotz dieser offenen Fragen bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko vermieden werden (Reiss 2009). Deshalb kann es sinnvoll sein. Untersuchung). um der Resistenzentwicklung vorzubeugen. Pillen zu bestimmten Zeiten zu fettreicher Nahrung einnehmen zu müssen. Auch bei geboosterten PIs ist bei Hepatitis Vorsicht geboten. Ihre Kenntnis ist wichtig für die weitere Auswahl der Medikamente (siehe Tabelle 6. Sogar Größe oder Konsistenz der Pillen können ein Problem sein. Ein (noch nicht insulinpflichtiger) Diabetes mellitus kann durch PIs erst insulinpflichtig werden. Mag dies auf den ersten Blick auch übertrieben erscheinen: es geht nicht um eine Therapie über Wochen oder ein paar Monate.

(evtl.059 % (Fichtenbaum 2002). Ritonavir AZT.6. auch 3TC Indinavir Lopinavir. Prokinetika und Sedativa/Hypnotika. Dazu zählen übrigens auch bestimmte Kontrazeptiva. Tenofovir!) Nevirapin. FTC. günstig: Nevirapin) Tenofovir. geboosterten PIs NNRTIs. Dazu ist oft nur wenig bekannt. Ritonavir senkt die Spiegel deutlich (Llibre 2002). Mit welcher ART anfangen? 191 Tabelle 6. Auch die gleichzeitige Gabe von ART und PDE-5-Inhibitoren (Sildenafil. weil es zu unkalkulierbaren Interaktionen kommen kann. Typische weitere „Problem“-Medikamente sind außerdem Migränemittel. DDI. Fosamprenavir. in der die Interaktionen von ART und Statinen untersucht wurden. Mah 2004. bei denen man mit bestimmten Substanzen vorsichtig sein sollte.2: Begleiterkrankungen. Selbst Präparate. Bei Messungen an gesunden Probanden erhöhten sich bei gleichzeitiger Gabe von Ritonavir bzw. Wie groß der Forschungsbedarf auf diesem Gebiet ist. Tadalafil) hat ihre Gefahren. Es gibt inzwischen zahlreiche Berichte schwerer Rhabdomyolysen unter Simvastatin bzw. siehe das Kapitel Sexuelle Dysfunktion). Saquinavir die Plasmaspiegel von Simvastatin um 3. mag eine Studie verdeutlichen. andere ZNS-Erkrankungen Vorsicht mit Nevirapin. Auch Marcumar kann ein Problem sein. Vardenafil. Nelfinavir PIs PIs. Selbst eine scheinbar harmlose Substanz wie Vitamin C kann die Indinavir-Spiegel signifikant senken (Slain 2005). Unter Ergotamin und Ritonavir ist ein Todesfall beschrieben (Pardo 2003). Schmidt 2007). Lopinavir oder Nelfinavir (Hare 2002. Zahlreiche Substanzen sollten mit ART nicht kombiniert werden. Substitution Anämie Arterieller Hypertonus Chronische Diarrhoen. Darmerkrankungen Diabetes mellitus Myokardinfarkt Nierenerkrankungen Pankreatitis Polyneuropathie Psychosen. evtl. bei denen man auf den ersten Blick keine Probleme vermutet hätte. . Abacavir. geboosterten PIs (dagegen günstig: 3TC. DDI Efavirenz Interaktionen mit Medikamenten und Drogen Interaktionen spielen ebenfalls eine wichtige Rolle bei der Auswahl der Kombination. Die Hinweise sind nicht als absolute Kontraindikationen zu verstehen und gelten selbstverständlich nicht nur für Primärtherapien Erkrankung Replikative Hepatitis B Replikative Hepatitis C Aktiver Drogenkonsum. Indinavir DDI D4T. Zu unterscheiden sind Interaktionen der antiretroviralen Substanzen untereinander und Interaktionen mit einer möglichen Begleitmedikation (siehe Kapitel Interaktionen). Atorvastatin und PIs wie Atazanavir. können ungünstig sein: So können die Plasmaspiegel von Saquinavir durch die gleichzeitige Einnahme von Knoblauchkapseln um rund die Hälfte reduziert werden (Piscitelli 2002).

Obgleich die Auswahl mit Integrasehemmern und (wahrscheinlich auch) CCR5-Antagonisten in Zukunft sicher noch größer werden wird: alle anderen Kombinationen sind derzeit (März 2009) außerhalb von Studien nicht gerechtfertigt oder zugelassen. Bei einer Hepatitis C-Behandlung mit Interferon und Ribavirin ist DDI unbedingt zu vermeiden.192 ART Drogen oder Alkohol können auch mit antiretroviralen Substanzen interagieren (Reviews: Neuman 2006. Marihuana und THC haben wahrscheinlich nur geringe Interaktionspotentiale (Kosel 2002). Dies gilt in schwächerem Maße auch für Ritonavir und Nelfinavir. Amphetamine sind bei HIV-Patienten offenbar besonders schädlich bzw. Additive Toxizitäten Auch additive Toxizitäten sollten bei der Auswahl der Therapie berücksichtigt werden. MDMA/Ecstasy oder dem gern als Freizeitdroge verwendeten Narkotikum Gammahydroxybutyrat (Samsonit® oder „Liquid Ecstasy“) publiziert (Henry 1998. schließlich hat man die Wahl. Maas 2006). über die bestehende Medikation nachzudenken. Für Substituierte kann sich zum Beispiel mit Nevirapin und Efavirenz der Bedarf an Methadon deutlich erhöhen. Ansonsten kann es schwer werden. nach Möglichkeit auch AZT und D4T. immer auch in die Packungsbeilage zu schauen. wenn gleichzeitig eine antiinfektiöse Prophylaxe mit Cotrimoxazol oder anderen Sulfonamiden erforderlich geworden ist. Insbesondere Ritonavir inhibiert den Metabolismus von Amphetaminen (Speed oder MDMA/Ecstasy). Welche Substanzklassen verwenden? Derzeit gängige Primärtherapien enthalten zwei NRTIs plus entweder einen PI oder einen NNRTI. Das Gleiche gilt für Dapson und Cotrimoxazol. Allerdings empfiehlt es sich. Abacavir (und evtl. aber auch hier können Dosisanpassungen erforderlich werden. Dazu zählen Nevirapin. Fosamprenavir). . Sind gleichzeitig myelotoxische Substanzen (Valganciclovir!) notwendig. Arzt und Patient sind daher gut beraten. Beide Strategien senken das AIDS-Risiko etwa gleich deutlich (Olsen 2005). sich vor Therapiebeginn auch offen über Drogen zu unterhalten. Efavirenz. Harrington 1999. So wurden mehrere Todesfälle nach gleichzeitiger Einnahme von Ritonavir und Amphetaminen bzw. Viele finden sich im Medikamenten-Teil und im Kapitel Interaktionen. Für Lopinavir ist die Datenlage uneinheitlich. Der ART-Beginn ist immer auch eine gute Gelegenheit. Hales 2000). Auf diese antiretroviralen Substanzen sollte zugunsten einer „ungestörten“ Prophylaxe besser verzichtet werden. Ungünstig sind schließlich in der Primärtherapie potentiell allergene Substanzen. Ein dritter NRTI (Triple-Nuke) wird nur noch in Ausnahmefällen eingesetzt. neurotoxisch (Chana 2006). bei einem Arzneimittelexanthem das auslösende Agens zweifelsfrei zu identifizieren.3. An dieser Stelle kann nicht auf jede Substanz hingewiesen werden. Zu Vorteilen und Problemen der drei zugelassenen Strategien siehe Tabelle 6. sollte man mit AZT vorsichtig sein. Ketaminen oder LSD (Übersicht in: Antoniou 2002). Bei potentiell nephrotoxischen Substanzen ist vor allem bei Tenofovir und Indinavir Vorsicht geboten. Andere Interaktionen haben noch weitaus gefährlichere Konsequenzen.

Nach 96 Wochen waren immerhin 12 % mehr mit EFV+NRTIs unter 50 Kopien/ml als unter LPV/r+NRTIs. Zellen/µl 241 285 268 * definiert als Viruslast > 200 Kopien/ml oder Abfall < 1 Logstufe nach 32 Wochen oder Änderung der Therapie aufgrund von Nebenwirkungen Obwohl unter EFV+NRTIs virologisches Versagen seltener war: wenn die ART versagte. dass NNRTIs möglicherweise etwas effektiver als geboosterte PIs. Once Daily meist nicht zugelassen ê häufig Interaktionen ê Kreuzresistenzen bei einigen PIs. weitere Optionen dann beschränkt ê Langzeittoxizitäten.6. weil sie etwas besser vertragen . In dieser dreiarmigen Studie erhielten 753 therapienaive Patienten zu zwei frei wählbaren NRTIs (meist 3TC plus AZT.a.4: ACTG 5142 – wesentliche Ergebnisse nach 96 Wochen (Riddler 2008) Arm EFV + 2 NRTIs LPV/r + 2 NRTIs EFV + LPV/r Kein Therapieversagen* 76 % 67 % 73 % Fortsetzung der Therapie 60 % 54 % 61 % < 50 (< 200) Kopien/ml 89 % (93 %) 77 % (86 %) 83 % (92 %) CD4-Anstieg. keine Langzeitdaten ê Evtl. Mit welcher ART anfangen? 193 Studien. gibt es nur wenige. einfache Dosierung é bewahrt Optionen é wenig Interaktionen ê weniger wirksam. evtl. Once Daily möglich é lässt Optionen für PIs offen ê klinischer Effekt nicht eindeutig bewiesen (nur Surrogatmarker-Studien) ê wenig Daten bei massiver Immunsuppression ê sehr schnell auftretende komplette Kreuzresistenz. Lipodystrophie. NVP) nötig. Dyslipidämie bei den meisten PIs 2 NRTIs + NNRTI é gleichwertige. teilweise strenge Einnahmevorschriften. ein dritter Arm erhielt eine NRTI-freie Therapie aus Lopinavir/r und Efavirenz. TDF oder D4T-XR) entweder Lopinavir/r oder Efavirenz. in denen diese Strategien direkt miteinander verglichen wurden. Die meisten der dort getesteten Kombinationen werden außerdem nicht mehr verwendet. so dass die Aussagekraft begrenzt ist.a. bei hoher Viruslast und v. waren Resistenzen häufiger als in den LPV/r-Armen. Tabelle 6. sogar bessere VL-Suppression als mit PI é geringe Pillenzahl. häufig Allergien Triple-Nuke (selten) é geringe Pillenzahl. bei TDF-haltiger Triple-NukeTherapie ê Once Daily mit AZT nicht möglich ê keine klinischen Endpunkte. erhöhte mitochondriale Toxizität bei drei NRTIs In ACTG 5142 wurde mit Lopinavir/r ein geboosterter PI gegen den NNRTI Efavirenz randomisiert (Riddler 2008). zudem stiegen die CD4-Zellen unter LPV/r stärker an. So zeigte ACTG 5142. Dies gilt zum Beispiel für die Atlantic-Studie (van Leeuwen 2003) oder die CLASS-Studie (Bartlett 2004). aber auch einige andere (Gerstoft 2003). Tabelle 6.3: Vorteile und Nachteile bei der Auswahl der Substanzklassen 2 NRTIs + PI é umfangreiche Daten zu klinischen Endpunkten und zu deutlich immunsupprimierten Patienten é Langzeitergebnisse gut é hohe genetische Resistenz-Barriere ê höhere Pillenzahl. niedrige Resistenzbarriere ê am Anfang enges Monitoring (v.

aber auch Therapie-Erfahrung der Behandler oder Adhärenz tragen zu solchen Unterschieden bei (Hoffmann 2007). Virologisches Versagen fand sich gleich häufig.6. darunter ARTEN (Nevirapin gegen Atazanavir/r) oder ACTG 5202 (Efavirenz gegen Atazanavir/r).5).0 (14. Mutationen wurden signifikant häufiger unter NNRTIs beobachtet. Im Folgenden werden verschiedene Strategien in der Primärtherapie genauer besprochen. „Quadruple-Nuke“) 4. alle Patienten zudem 3TC oder FTC.4 %. Tabelle 6.6) 5.50) unter PIs.194 ART werden. Diese werden als Marketing-Strategie gerne den Behandlern vorlegt. nämlich unter NNRTIs in 4.3 % (4. Zwei NRTIs plus ein NNRTI 2.9 (0-6. p=0. verglichen mit 5.4 % .341 therapienaive Patienten mit AZT+3TC+Efavirenz behandelt worden waren.4-9. bei denen in Kürze erste Daten zu erwarten sein werden. Dazu zählen: 1.3-41.001 So bleiben Pros und Contras für einzelne Strategien – die Kontroverse um die beste Primärtherapie dauert an. Substanz (NNRTI oder PI) 35.9 % . bei denen eine genotypische Resistenztestung gelang.4-28. um die Effektivität einer bestimmten ART herauszustellen („wir haben als einzige in unserer Studie über 90 % Ansprechraten erzielt“). Once-Daily-Kombinationen 5. PI-haltiger Primärtherapie (Gupta 2008) NNRTIs M184V K65R Resistenz gegenüber 3. Neben ACTG 5142 (siehe oben) laufen derzeit einige größere Studien.01 < 0. intensivere Ansätze) 6. Definition des Therapieversagens).bzw. Auch die Nebenwirkungsraten unterschieden sich erheblich.6 %) 0.3 (29. Drei oder vier NRTIs („Triple-Nuke“.001 0.6. Zu ähnlichen Ergebnissen kam mit FIRST auch eine andere Studie (Gardner 2008). Alle Patienten erhielten entweder einen NNRTI oder einen geboosterten PI. Heterogene Patientenpopulationen und Studiendesigns (z. Wesentliche Unterschiede zeigten sich dagegen bei den Patienten mit virologischem Versagen. Problematische Primärtherapien.2) P < 0. die vermieden werden sollten . Experimentelle Kombinationen („Nuke Sparing“. Resistenzen treten allerdings rascher auf als unter PIs. lagen die Erfolgsraten (Viruslast in der ITT-Analyse nach 48 Wochen unter 50 Kopien/ml) zwischen 37 und 77 % wohlgemerkt bei therapienaiven Patienten. In einer systematischen Auswertung von 10 großen randomisierten Studien.9 % (3.B.8) 0 (0-3. siehe Tabelle 6.940 Patienten analysiert (Gupta 2008.1 %). In einer systematischen Auswertung wurden insgesamt 20 Studien mit 7.0 (46-60) PIs 21. Warnen kann man hierbei nur vor Quervergleichen zwischen verschiedenen Studien („cross trial comparisons“). Dies galt sowohl für die NRTI-Schlüsselmutationen wie M184 und K65R.9) 53. Zwei NRTIs plus ein Proteasehemmer 3. in denen 2. unter ein und der selben Kombination.3 (2.5: Resistenzen unter NNRTI. aber auch für Resistenzmutationen gegenüber NNRTI oder PI.

weil verträglicher als AZT+3TC+Efavirenz (Gallant 2006.auf < 50 Kopien/ml…für einen Zeitraum von mehr als drei Monaten“. Robbins 2003. Neuere Studien wie ACTG 5142 oder FIRST scheinen die Überlegenheit der NNRTIs noch zu untermauern (MacArthur 2006. Zwei NRTIs plus ein NNRTI NNRTI-haltige Regime sind in ihrer antiviralen Potenz den PI-Kombinationen mindestens gleichwertig und vermutlich sogar besser. Nevirapin sollte nicht einmal pro Tag gegeben werden: In der DaufinStudie wurde unter TDF+3TC+Nevirapin OD vermehrt Therapieversagen beobachtet (Rey 2009).. Nelfinavir. Nevirapin muss eingeschlichen werden. Eine kleine italienische Studie fand eine erhöhte Rate an Resistenzen (Lapadula 2008). TDF+3TC plus Efavirenz: In der doppelblind randomisierten 903-Studie war diese Kombination virologisch so effektiv wie D4T+3TC+Efavirenz. aus der sich theoretisch ein Nachteil bei hochvirämischen Patienten ergeben könnte – bewiesen wurde dies bislang jedoch von keiner Studie. Seit kurzem gibt es sie als Atripla® in einer einzigen Tablette. Gulick 2004. Nevirapinbasierte Therapien waren mindestens gleichwertig mit Nelfinavir. Das galt auch für eine andere kleine Studie aus den USA. Obgleich die Bioequivalenz mit den Einzelsubstanzen gezeigt wurde (Mathias 2006). Mitte des Jahres werden Ergebnisse erwartet. Und. In zahlreichen randomisierten Studien schnitten die NNRTIs gut ab: So haben sich Efavirenz-basierte Therapien gegenüber Indinavir. hinsichtlich der Wirksamkeit keine entscheidenden Unterschiede (van Leth 2004). Riddler 2008). Nicht selten sind Allergien. Indinavir und besser als Triple-Nuke (Podzamczer 2002. Im Gegensatz zu den PIs gibt es allerdings keine Studien zu klinischen Endpunkten. Angesichts der beachtlichen Kosten und möglicher Regresse sollte man die sicherlich gut gemeinte. jeweils kombiniert mit D4T+3TC. Momentan wird die Kombination in der großen ARTEN-Studie gegen TDF+FTC+Atazanavir/r getestet. Vorteile sind zudem eine niedrige Pillenzahl und die gute Verträglichkeit. da für TDF+3TC im Gegensatz zu TDF+FTC(+Efavirenz) keine . van Leeuwen 2003). die zu signifikanten Resistenzen gegen einen der drei Bestandteile von Atripla® führen“. weiter: „es muss bekannt sein. Arribas 2008). dass…keine Virusstämme mit Mutationen vorhanden waren. Nachteile der NNRTIs sind zudem die raschen Kreuzresistenzen. allerdings deutlich weniger toxisch (Gallant 2004). Vorsicht ist bei immunkompetenten Patienten geboten.6. aber weltfremde Indikationsbeschränkung beachten. Die Kombination wird allerdings selten verwendet. allerdings gibt es weniger Daten als zu Efavirenz. In der 2NNStudie gab es zwischen Efavirenz und Nevirapin. Überzeugende Langzeitdaten über 6 Jahre liegen vor (Cassetti 2007). zumal TDF+FTC (als Truvada®) und Efavirenz (Sustiva®) einzeln lediglich eine Pille mehr pro Tag bedeuten.. Amprenavir/r oder Triple-Nuke als überlegen erwiesen (Staszewski 1999. ist die Zulassung von Atripla® in lupenreinem Bürokraten-Deutsch beschränkt auf Patienten "mit einer Virussuppression. In der 934-Studie war sie effektiver. in der 7/8 Patienten mit hoher Viruslast zu Therapiebeginn ein Therapieversagen zeigten (Towner 2004). Mit welcher ART anfangen? 195 1. Bei Efavirenz sind die ZNS-Störungen und die Teratogenität zu erwähnen. TDF+FTC plus Nevirapin: Wird als gut verträgliche Alternative mit geringer Langzeittoxizität häufig verwendet. Bartlett 2004). TDF+FTC plus Efavirenz: ist derzeit eine der meistverwendeten Kombinationen.

6: Gängige PIs und einige Aspekte. 2. Nachteile PI-haltiger Primärtherapien sind die etwas höheren Pillenzahlen und häufig auch gastrointestinale Nebenwirkungen – beides erschwert die Compliance. ACTG 384. Bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko sollte mit Abacavir vorsichtig umgegangen werden (Reiss 2009). Zwei NRTIs plus ein Proteasehemmer Diese Kombination ist die einzige Dreifachkombination. Zu ABC+3TC+Nevirapin gibt es dagegen kaum Daten: da sowohl Abacavir als auch Nevirapin nicht selten allergische Reaktionen verursachen. ABC+3TC plus Efavirenz (oder Nevirapin): Nach Einführung der HLATypisierung. Arribas 2008). 5095. AZT+3TC plus Efavirenz oder Nevirapin: diese Regime zählten lange zu den am häufigsten verwendeten Kombinationen und sind in vielen Meilenstein-Studien untersucht worden (006. Icterus CASTLE Diarrhoen (mild) GEMINI Diarrhoen KLEAN . Zu beachten sind Nebenwirkungen in den ersten Wochen. In der 934-Studie traten zum Teil erhebliche Anämien und gastrointestinale Probleme auf. die klinisch oft nur schlecht voneinander unterscheidbar sind. Bei der Auswahl geben oft nur Kleinigkeiten den Ausschlag. Ein immer wichtigeres Argument gegen diese Kombinationen ist neben der Langzeittoxizität auch die Tatsache. Vor allem ABC+3TC+Efavirenz sind bereits in vielen großen randomisierten Studien erfolgreich getestet worden. dass AZT zweimal täglich eingenommen werden muss – Once-Daily ist nicht möglich. ist diese Kombination ebenfalls eine Option für die Primärtherapie. Tabelle 6. Robustheit geboosterter PIs gegenüber viralen Resistenzen favorisieren viele Experten diese Kombinationen auch heute noch als Primärtherapie.196 ART Kombinationspräparate verfügbar sind und es keinen rationalen Grund gibt. 934). die meist auf AZT zurückzuführen sind. ZODIAC (Moyle 2004) und ABCDE (Podzamczer 2006). die bei der Auswahl eine Rolle spielen könnten DRV/r Pillenzahl/Tag Einmalgabe täglich? Einnahme mit Mahlzeit? Kühle Lagerung nötig? Wichtigste Nebenwirkung Hauptstudie 3 ja egal ja LPV/r 4 nein (USA ja) egal nein ATV/r 2 ja ja ja SQV/r 6 nein ja ja FPV/r 4 nein (USA ja) egal ja Diarrhoen (mild) ARTEMIS Diarrhoen Diverse Hyperbilirubi n. vor allem bei hochvirämischen AIDS-Patienten. Stellbrink 2000). durch die eine Abacavir-HSR sicher vermieden werden kann.. Angesichts der hohen Resistenzbarriere bzw. Mit der HLA-Typisierung könnte sich dies ändern. siehe dazu auch die folgende Tabelle. deren Effekt in randomisierten Studien mit klinischen Endpunkten nachgewiesen wurde (Hammer 1997. Cameron 1998. die Wirkung von AZT+3TC wurde dadurch gegenüber TDF+FTC deutlich kompromittiert (Gallant 2006. darunter CNA30024 (DeJesus 2004). war diese Kombination bislang eher als ungünstig eingestuft worden. Combine. 3TC statt FTC zu nehmen.

andere lieferten Hinweise für eine doch etwas schwächere Wirkung der Einmalgabe (Clumeck 2007. allerdings fand die HEAT-Studie keine relevanten Unterschiede zu ABC+3TC+Lopinavir/r (Smith 2008). In den USA ist Lopinavir/r bei unbehandelten Patienten seit 2005 für die Einmalgabe zugelassen. In Europa ist die Einmalgabe bislang nicht zugelassen. ABC+3TC (oder TDF+FTC) plus Fosamprenavir/r: Hat sich in NEAT und SOLO als gut wirksam erwiesen (Gathe 2004. In den Deutsch-Österreichischen Empfehlungen wurde es für die Primärtherapie sogar . Obgleich eine randomisierte Studie keine Unterschiede zwischen ungeboostertem und geboostertem Atazanavir zeigte (Malan 2008). TDF+FTC plus Saquinavir/r: Saquinavir war (damals kombiniert mit AZT+DDC) der erste PI. Hauptnachteil sind die Hyperbilirubinämien. obwohl sie wahrscheinlich auch gut funktioniert und dann wohl auch nur 100 mg Ritonavir reichen (Hicks 2009). Wesentlicher Nachteil wie bei allen geboosterten PIs: Ritonavir muss in den Kühlschrank. Wesentlicher Vorteil Lopinavirs gegenüber allen anderen geboosterten PIs ist der Umstand. Rodriguez-French 2004). war es virologisch Lopinavir gleichwertig. Zu AZT-Backbones gibt es mehr Daten als zu TDF-haltigen. Ein weiterer Vorteil dieser Kombination ist. und zwar auch nicht hinsichtlich der Verträglichkeit: Diarrhoen oder Cholesterinerhöhungen waren nicht seltener (Eron 2006). In ALERT war Fosamprenavir/r etwa so effektiv wie Atazanavir/r. jedoch störender Icterus manifestieren. In KLEAN waren keine Unterschiede gegenüber Lopinavir/r erkennbar. weshalb seit 2008 die erweiterte Zulassung von Darunavir für therapienaive Patienten besteht. TDF+FTC plus Atazanavir/r: Wurde ebenfalls in 2008 nach der CASTLE-Studie für die Primärtherapie zugelassen. Mit welcher ART anfangen? 197 Zu den gängigsten Kombinationen im einzelnen: TDF+FTC oder ABC+3TC plus Lopinavir/r: Galten und gelten in vielen Leitlinien lange als zu bevorzugende Kombinationen. Gathe 2009). wird allgemein die Boosterung mit Ritonavir empfohlen. Wesentliches Argument für die Kombination ist die niedrige Pillenzahl und das günstige Lipidprofil. dass es nicht gekühlt gelagert werden muss. Die Daten zur Gleichwertigkeit sind allerdings etwas widersprüchlich.6. Diese Daten führten dazu. für den ein Überlebensvorteil gezeigt wurde (Stellbrink 2000). Für TDF+FTC+Lopinavir/r gibt es mehr Daten. Die Effekte bleiben auch über 96 Wochen bestehen (Nelson 2009). Mildvan 2007). Möglicherweise ist die Verträglichkeit (Diarrhoen. dass Saquinavir/r in vielen Leitlinien zumindest wieder als Alternative gilt. Lipide) sogar etwas besser (Ortiz 2008). In der relativ kleinen GEMINI-Studie war Saquinavir/r bei einem Backbone aus TDF+FTC allerdings nicht schlechter als Lopinavir/r (Walmsley 2009). dass sie einmal am Tag gegeben werden kann. In der CASTLE-Studie. Ein klares Argument für diese Kombination und gegen andere fehlt derzeit. die sich nicht selten als zwar harmloser. bei einem Backbone aus TDF+FTC (Smith 2006). bei allerdings günstigeren Lipidprofilen und ansonsten vergleichbarer Verträglichkeit (Molina 2008). in der Atazanavir/r gegen Lopinavir/r an 883 therapienaiven Patienten untersucht wurde. Einige ergaben eine vergleichbare Effektivität und Verträglichkeit (Molina 2007. TDF+FTC plus Darunavir/r: War in der ARTEMIS-Studie mindestens so effektiv wie TDF+FTC plus Lopinavir/r.

Allerdings war bislang keine Studie ausreichend gepowert. um eine vergleichbare Wirkung mit einer divergenten Therapie zu zeigen. Als Erhaltungstherapie sind reine Nuke-Therapien allerdings noch nicht ganz vom Tisch (siehe folgende Kapitel). Allerdings fehlen größere Studien. Bei Quadruple-Nuke scheint dies nicht der Fall zu sein. Offenbar ist das Thymidin-Analogon AZT aufgrund der unterschiedlichen Resistenzpfade protektiv für Tenofovir-assoziierte Mutationen (Rey 2006. Matheron 2003. In einer randomisierten Studie kam es überdies zu häufigen Abbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen (Mallolas 2008). Marcumar) und niedriger Viruslast in Frage. Über die Langzeittoxizität und – wirksamkeit ist zudem noch wenig bekannt. Dies gilt auch für vorbehandelte Patienten. AZT+3TC+ABC: In einer Tablette Trizivir ® (zweimal täglich) als klassische Triple-Nuke-Therapie nicht so potent wie divergente Kombinationen. Khanlou 2005). Gallant 2005. Kumar 2006). siehe auch Kapitel Resistenzen). keine PI. dass Triple-Nuke virologisch schwächer ist als divergente Kombinationen aus mehreren Substanzklassen. Elion 2006. die ihre ART mit diesen Kombinationen „vereinfachen“ (Hoogewerf 2003. wenig Interaktionen. Drei oder vier NRTIs – „Triple-Nuke“ oder „Quadruple-Nuke“ Reine Nuke-Therapien haben Vorteile: Wenig Pillen. Quadruple-Nuke ist noch zu wenig erforscht. Ferrer 2008). Triple-Nuke ist schwächer als divergente Therapien. die Ergebnisse mit einigen TDF-haltigen Kombinationen sind miserabel. AZT+3TC+ABC+TDF: Einige Studien berichteten von niedrigen virologischen Versagerraten unter einer solchen Quadruple-Nuke-Therapie (Moyle 2006. Zwar hielt Trizivir ® noch einigermaßen dem Vergleich mit ungeboosterten PIs (+ 2 NRTIs) wie Nelfinavir. Reine Nuke-Therapien kommen daher nur noch für Patienten mit interaktionsträchtiger Komedikation (Tuberkulostase. In bis zu 49 % droht ein frühes virologisches Therapieversagen. Fazit: Reine NRTI-Kombinationen sind in der Primärtherapie selten sinnvoll. Gulick 2007. 3. AZT+3TC+TDF: Wir selbst machten retrospektiv gute Erfahrungen mit diesem Ansatz (Mauss 2005). dass alle anderen Substanzklassen für später aufgespart werden. Diese Kombination wird daher kaum noch verwendet. MAC-Therapie. TDF+3TC+ABC/DDI: sollten vermieden werden (Jemsek 2004. allerdings haben reine Nuke-Therapien mit wachsendem Wissen um die mitochondriale Toxizität der NRTIs inzwischen deutlich an Attraktivität verloren. In dieser doppelblind randomisierten Studie war es eindeutig schwächer als AZT+3TC+Efavirenz. wahrscheinlich aufgrund niedriger genetischer Resistenzbarrieren (Landman 2005).oder NNRTI-typischen Nebenwirkungen und die Tatsache. Entscheidender Nachteil ist. Perez-Elias 2005). Atazanavir oder Indinavir stand (Staszewski 2001. doch spätestens seit ACTG 5095 gilt Trizivir ® nicht mehr als gleichberechtigte Primärtherapie (Gulick 2004). .198 ART als als gleichberechtigt mit anderen PIs eingestuft. Wichtigster Nachteil ist die im Gegensatz zu anderen PIs notwendige zwei mal tägliche Gabe und die relativ hohe Pillenzahl.

Möglicherweise sind ODRegime deshalb gerade bei Patienten mit schlechter Compliance problematisch. keine Zulassung PT Keine Zulassung in PT Eingeschränkte Zulassung in PT Definitiv nicht möglich wegen AZT Definitiv nicht möglich wegen AZT Entry-Inhibitoren.7: ART-Zulassungen für Once-Daily (OD) bzw. ist gleich ein ganzer Tag verloren. Wird die Einnahme vergessen. keine Zulassung PT ® Rescriptor DLV Nein Definitiv nicht möglich. nicht in Europa Kaum Daten Keine Zulassung in PT Definitiv nicht möglich. Integrase-Inhibitoren ® Celsentri MVC Nein ® Fuzeon T-20 Nein ® Isentress RAL Nein Kombinationspräparate ® Atripla TDF+FTC+EFV ® Combivir AZT+3TC ® Kivexa 3TC+ABC ® AZT+3TC+ABC Trizivir ® Truvada TDF+FTC Ja Nein Ja Nein Ja .6). keine Zulassung PT Wenig Daten Studien laufen In den USA zugelassen. die Primärtherapie (PT) Handelsname Abk. Viele Daten. Tabelle 6.. können OD-Regime gerade bei diesen Patienten jedoch sehr hilfreich sein (Staszewski 2000. In der ACTG 5073-Studie brachte eine DOT mit Lopinavir/r+FTC+D4T-XR allerdings keinen Vorteil. Substanz Once-Daily? Bemerkung Nukleosidische und Nukleotidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) ® Emtriva FTC Ja ® Epivir 3TC Ja ® AZT Nein Definitiv nicht möglich Retrovir ® Videx DDI Ja Muss nüchtern genommen werden ® Viread TDF Ja ® D4T Nein D4T-XR kommt wohl nicht mehr Zerit ® Ziagen ABC Ja Non-Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs) ® Intelence ETV Nein Definitiv nicht möglich. Theoretisch wird von einigen Experten befürchtet. dass OD-Regime hinsichtlich der Resistenzentwicklung ungünstig sind. OD) zugelassen (siehe Tabelle 6. Once-Daily-Kombinationen Viele Medikamente sind für die einmal tägliche Gabe („Once Daily“. nicht in Europa In den USA auch ungeboostert In den USA zugelassen. die Einmalgabe täglich war zudem etwas weniger effektiv (Mildvan 2007). OD-Zulassung geplant Protease-Inhibitoren (PIs) ® Aptivus TPV/r ® Crixivan IDV/r ® Darunavir DRV/r ® Invirase 500 SQV/r ® Kaletra LPV/r ® Reyataz ATV/r ® Telzir FPV/r ® Viracept NFV Nein Nein Ja Evtl. Ja Ja Ja Nein Wohl nicht möglich. Mit welcher ART anfangen? 199 4. Mitty 2005+2006). keine Zulassung PT ® Sustiva EFV Ja ® Viramune NVP Evtl.6. Sofern sie im Rahmen von DOT-Programmen (directly observed therapy) überwacht werden.

200 ART Ob Once-Daily abseits solcher Programme die Compliance per se verbessert. Mit wachsendem Wissen um die mitochondriale Toxizität der NRTIs wird „Nuke-Sparing“. war die Gabe von zwei NRTIs als Standard etabliert. Einer Metaanalyse (Claxton 2001) zufolge ist die Compliance bei Once-Daily besser als bei einer dreimal oder viermal täglichen Gabe. 5. Zwar haben sich mit Integrase. Once-Daily hat aber nicht nur auf die Maximalspiegel einen Einfluß – die längeren Intervalle zwischen den Einnahmen haben auch zur Folge. Nach unserer Erfahrung ist es ein größerer Schritt von drei auf zwei Gaben als von zwei auf eine. ist nicht geklärt. aber auch an der klassischen ART wird weiter geforscht. verträglicher und effektiver werden. nicht jedoch als bei der Zweifachgabe („BID“ im englischen Sprachraum). Eine neuere Metaanalyse zeigte allerdings möglicherweise doch eine leichte Verbesserung der Compliance durch Once Daily (Parienti 2009). und als die NNRTIs und PIs entwickelt wurden. und so genannte Induktionstherapien. la Porte 2005). Aber auch diese Patienten müssen wissen. dass die Talspiegel sinken. Darüber hinaus laufen derzeit einige Studien. „Nuke-Sparing“ Klassische ART-Regime enthalten als „Rückgrat“ jeweils zwei NRTIs („NukeBackbone“). die Medikamente pünktlich zu nehmen. Experimentelle Kombinationen Antiretrovirale Therapien müssen noch einfacher. zweimal am Tag zu festen Zeitpunkten Medikamente einzunehmen. vor allem bei geboosterten PIs. Allerdings sollten Patienten über die Möglichkeit informiert und der Wunsch des Patienten berücksichtigt werden. Durch die höheren Maximalspiegel könnte außerdem die Verträglichkeit einiger Substanzen schlechter werden. wenn die BIDRegime einfach sind und gut vertragen werden (Stone 2004). . So führte OD-Lopinavir in der 418-Studie zu mehr Diarrhoen als die zweimalige Gabe (Molina 2007). Dies ist vor allem historisch begründet: NRTIs waren die ersten Medikamente auf dem Markt. also intensive Kombinationen mit mehr als drei Substanzen oder aus drei Wirkstoffklassen. die geboosterte PIs mit neuen Substanzen wie Raltegravir oder Maraviroc kombinieren. Dies kann bei vorbehandelten Patienten relevant sein (Elston 2004. dass es bei Once-Daily genauso darauf ankommt.und Entry-Inhibitoren neue Optionen aufgetan. und auch in der Salvage-Therapie werden Doppel-PI-Kombinationen untersucht. dürfte aber in der Primärtherapie keine große Rolle spielen. Gerade bei Berufstätigkeit mit wechselnden Einsatzzeiten oder unregelmäßiger Lebensführung kann es schwierig werden. Zwei Ansätzen galt bislang das größte Interesse: Kombinationen. Zu unterscheiden ist zwischen der divergenten Strategie aus einem NNRTI und einem geboosterten PI sowie der Doppel-PI-Strategie. Einige Studien an vorbehandelten Patienten haben Nuke-Sparing bereits mit Erfolg getestet (siehe Wann eine ART umstellen). Fazit: Es besteht keineswegs eine zwingende Notwendigkeit. Daten liegen noch nicht vor. auch in der Primärtherapie zunehmend untersucht (siehe Tabelle 6. die auf NRTIs verzichten (NukeSparing). Zwischen OD und BID scheint es keinen Unterschied zu geben. also der Verzicht auf NRTIs.7). Patienten auf ODRegime einzustellen.

6. Mit welcher ART anfangen?

201

Aber in der Primärtherapie? Die bisherige Studienlage ist in der Tabelle 6.6 zusammen gefasst. Wie dort ersichtlich, sind die Studien bislang sehr klein. Die erste große Studie, die überzeugende Daten zu Nuke-Sparing brachte, war ACTG 5142 (Riddler 2008, siehe oben). Sie zeigte, dass eine Kombination aus Lopinavir/r und Efavirenz nicht schlechter ist als Lopinavir/r oder Efavirenz plus jeweils zwei NRTIs.
Tabelle 6.8: Nuke-Sparing bei therapienaiven und geringgradig vorbehandelten Patienten, prospektive Studien, jeweils Intention-to-treat-Analyse n (naiv) NNRTI + PI Staszewski 1999 Lopez-Cortes 2003 Stek 2003 Boyd 2003 Allavena 2005 Harris 2009 Ward 2006 Riddler 2008 Dual-PI Gisolf 2000 Hellinger 2005 Cameron 2005 Landman 2008 Landman 2008 Van der Lugt 2008 Ulbricht 2008 104 (104) SQV+RTV 20 (4)* 16 (16) 30 (30) 31 (31) 48 (48) 37 (37) SQV+LPV/r SQV+LPV/r FPV+ATV/r SQV+ATV/r SQV+LPV/r LPV/r+ATV (Prometheus) (PIN) (ACTG 384) (ANRS 127) (ANRS 127) (HIVNAT 019) (LORAN) 63 % nach 48 Wo (< 400) 70 % nach 48 Wo 63 % nach 48 Wo 47 % nach 24 Wo 42 % nach 24 Wo 39-69 % nach 24 Wo 41 % nach 24 Wo 148 (126)* EFV+IDV 42 (0)** 47 (na)* 61 (0)* 86 (65)* 14 (14) 63 (63) EFV+SQV/r EFV+IDV/r EFV+IDV/r EFV+LPV/r NVP+LPV/r EFV+ATV/r (EASIER) (HIVNAT 009) (BIKS) (CTN 177) (BMS 121) (ACTG 5142) (006-Studie) 47 % nach 48 Wo 71 % nach 52 Wo 53 % nach 48 Wo 69 % nach 96 Wo 73 % nach 48 Wo (< 400) 78 % nach 48 Wo 63 % nach 48 Wo 83 % nach 96 Wo Kombination (Studie) Anteil < 50 Kopien/ml

253 (253) EFV+LPV/r

*alle PI-naiv. **22/42 unter 50 Kopien/ml zum Switch-Zeitpunkt. na = nicht angegeben.

Randomisierte Studien abseits von ACTG 5142 und 006 gibt es bislang nur wenige. In EASIER erhielten die Patienten neben Indinavir/r und Efavirenz entweder D4T oder nicht. Nach 48 Wochen zeigten sich vergleichbare Effekte hinsichtlich der Surrogatmarker – D4T brachte keinen zusätzlichen Effekt. Allerdings war die Aussagekraft durch eine relativ hohe Abbruchrate gemindert (Stek 2003). Eine randomisierte Studie an afrikanischen Patienten ergab einen Nachteil von NukeSparing (verschiedene NNRTIs plus PIs) gegenüber Standard-Regimen (Duvivier 2008). Zwei kleine, randomisierte Studien fanden dagegen keine signifikanten Unterschiede (Harris 2005, Cameron 2005). Mehrere neuere Pilot-Studien zeigten für Doppel-PI-Strategien sehr schlechte Ansprechraten, weshalb zumindest dieser Ansatz wohl erst einmal nicht weiter verfolgt werden dürfte (Landman 2008, Ulbricht 2008, van der Lugt 2008). Unklar ist auch, ob Nebenwirkungen durch Nuke-Sparing tatsächlich reduziert werden. In HIVNAT009 wurde berichtet, dass sich die Lipoatrophie zurückbildet (Boyd 2005), in CTN 177 hatte Nuke-Sparing günstige Effekte auf das Laktat

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ART

(Harris 2005). In ACTG 5142 war die Lipoatrophierate vermindert, die Verträglichkeit ansonsten jedoch nicht besser als unter konventionellen Regimen. Dyslipidämien wurden sogar häufiger beobachtet (Riddler 2008). Angesichts der aktuellen Datenlage ist es weiterhin zu früh, um Nuke-Sparing als gleichberechtigten Ansatz empfehlen zu können. Ändern könnte sich dies freilich mit den neuen Wirkstoffklassen der Integrasehemmer und der CCR5-Antagonisten. Auf diesem Gebiet tut sich derzeit viel, zahllose Studien laufen oder befinden sich in Planung: so wird Raltegravir nicht nur mit Lopinavir/r oder Atazanavir/r untersucht (u.a. PROGRESS-Studie, CCTG 589), sondern auch mit Darunavir/r bei therapienaiven Patienten getestet (RADAR). Auch Maraviroc und wohl auch Vicriviroc werden mit jeweils Atazanavir/r kombiniert (u.a. A4001078, P04875AM2). Ergebnisse zu diesen sehr interessanten Kombinationen werden allerdings noch etwas auf sich warten lassen. Monotherapien, alternierende Therapien Geht es noch einfacher? Im Sommer 2003 wurde ein avantgardistisches Konzept vorgestellt: Monotherapie mit geboosterten PIs. Angesichts der hohen Resistenzbarrieren geboosterter PIs war der Erfolg beachtlich (Gathe 2007). Allerdings sind meist doch niedrige Virämien messbar. So erreichten in der MONARK-Studie nach 48 Wochen nur 64 % (versus 75 % unter AZT+3TC+Lopinavir/r) eine Viruslast unter 50 Kopien/ml (Delfraissy 2008). Einem neuen Review zufolge sind Monotherapien eben doch etwas schwächer (Bierman 2009) und damit außerhalb von Studien nicht zu empfehlen. Angesichts der wachsenden Auswahl gut verträglicher Kombinationen fällt es ohnehin schwer, Argumente für die Monotherapie zu finden. Ein weiterer Ansatz sind alternierende Therapien. In der SWATCH-Studie wurden 161 Patienten auf D4T+DDI+Efavirenz oder AZT+3TC+Nelfinavir randomisiert (Martinez-Picado 2003). Ein dritter Arm wechselte alle drei Monate zwischen beiden Regimen. Nach 48 Wochen war das virologische Versagen im alternierenden Arm signifikant reduziert. Hinsichtlich anderer Parameter (CD4Zellen, Nebenwirkungen) ergaben sich keine Unterschiede. Angesichts der guten Verträglichkeit vieler Therapien haben solchen alternierenden Strategien, die die Patienten durchaus auch durcheinander bringen können, nie keine wirkliche Bedeutung erlangt. Intensivere (Induktions-) Behandlung mit 4-5 Medikamenten Immer wieder wird die Frage aufgeworfen, ob nicht bei Patienten mit hoher Viruslast intensivere Ansätze als konventionelle Dreifachkombinationen nötig sind. Aus Sorge um schnell auftretende Resistenzen beginnen einige Behandler bei diesen Patienten mit einer „Induktion“ aus vier oder gar fünf Medikamenten, die dann bei guter Virussuppression auf eine Dreifachkombination vereinfacht wird. Validiert ist dieses Konzept nicht, das auf theoretischen Überlegungen oder kleinen Modellstudien basiert, denen zufolge die Viruslast unter intensiveren Kombinationen rascher sinkt als unter Standardtherapien (Ramratnam 2004). Zu unterscheiden sind Ansätze, in denen mehr Einzelsubstanzen gegeben werden, von Ansätzen, in denen drei statt zwei Wirkstoffklassen verwendet werden.

6. Mit welcher ART anfangen?

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Mehr Einzelsubstanzen: bringen wohl keine Vorteile. Jeweils zwei PIs statt nur einem PI oder zwei statt einem NNRTI hatten sogar eher negative Folgen (Moyle 2000, Katzenstein 2000, van Leth 2004). Auch für drei statt zwei NRTIs gibt es kein Argument (Staszewski 2003, Orkin 2005, Mallolas 2008). Die ACTG 5095Studie zeigte bei 765 Patienten keinerlei Unterschiede zwischen Combivir ®+Efavirenz und Trizivir ®+Efavirenz, auch nicht hoher Viruslast (Gulick 2005). Mehr Wirkstoffklassen: Bei der Frage, ob man drei statt zwei Wirkstoffklassen einsetzen soll, ist die Datenlage nicht ganz so eindeutig. • ACTG 388: 517 relativ weit fortgeschrittene HIV-Patienten erhielten zu AZT+3TC entweder Indinavir, Indinavir+Efavirenz oder Indinavir+Nelfinavir (Fischl 2003). Nach zwei Jahren war das virologische Versagen unter Indinavir+Efavirenz niedriger als in den anderen Armen. Am schlechtesten schnitten Indinavir+Nelfinavir ab. ACTG 388 zeigte somit einen Vorteil einer Drei- gegenüber einer Zwei-Klassen-Therapie mit Indinavir. Allerdings waren einige Patienten vorbehandelt, rund 10 % hatten bereits zur Baseline Resistenzen. • ACTG 384: 980 Patienten erhielten in sechs Armen jeweils AZT+3TC oder D4T+DDI mit entweder Efavirenz, Nelfinavir oder Efavirenz+Nelfinavir (Robbins 2003, Shafer 2003). Die NRTIs wurden verblindet, der Rest offen gegeben. Die Vierfacharme liefen besser als alle Dreifacharme zusammen, aber nicht als der beste Einzelarm AZT+3TC+Efavirenz. • INITIO: 911 Patienten erhielten in einem offenen Design zu D4T+DDI entweder Efavirenz, Nelfinavir oder Efavirenz+Nelfinavir. Vierfach- und Dreifacharme unterschieden sich nicht (Yeni 2006). Wesentliches Problem dieser Studie war, dass die Therapieregime im Lauf der Zeit von der Realität überholt wurden und die Aussteigerraten dementsprechend hoch waren. • ANRS 081: Testete ein Drei-Klassen-Regime aus D4T+Nevirapin+Indinavir gegen ein herkömmliches Regime aus D4T+3TC+Indinavir an 145 entweder therapienaiven oder kaum vorbehandelten Patienten. Der Drei-Klassen-Arm lief schlechter: Zu Woche 72 hatten 52 % versus 79 % eine Viruslast unter 20 Kopien/ml, 43 % hatten die Nevirapin-Therapie abgebrochen (Launay 2002). • FIRST (CPCRA 058): 1.397 Patienten erhielten zu zwei NRTIs entweder einen PI, einen NNRTI, oder einen PI plus einen NNRTI. Da die Studie bereits 1999 begann, war der häufigste PI Nelfinavir, geboosterte PI-Regime dagegen selten. Trotz dadurch begrenzter Aussagekraft zeigte sich: am besten waren die NNRTIs, nicht etwa die Dreiklassen-Therapie (MacArthur 2006). Fazit: In den erwähnten Studien standen einer vermeintlich besseren Wirksamkeit (die meist gar nicht gezeigt werden konnte) stärkere Nebenwirkungen gegenüber. Es besteht die Gefahr, dass Patienten durch die höhere Pillenzahl und durch Nebenwirkungen „abgeschreckt“ werden. Außerdem fällt auf, wie wenig Daten es zu Patienten gibt, die erst in fortgeschrittenen Stadien mit ART anfangen („Late Presenters“). Derzeit ist deshalb weder klar, ob und bei welchen Patienten eine intensive Therapie sinnvoll ist, noch welche Substanzen gewählt werden sollen.

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6. Ungünstige Primärtherapien Zu den ungünstigen Kombinationen zählen alle Arten von Mono- und Zweifachtherapien, insbesondere zwei NRTIs, aber auch ein NRTI plus ein NNRTI (Montaner 1998). Bei den NRTIs sollte darauf geachtet werden, dass sie nicht um die gleichen Basen konkurrieren. Zwei Thymidin-Analoga (AZT+D4T) bzw. zwei Cytidin-Analoga (FTC+3TC) wirken sogar antagonistisch (Havlir 2000, Pollard 2002). Ritonavir in voller Dosis (nicht als Booster!) ist aufgrund der schlechten Verträglichkeit zu vermeiden. Auch wenn es sicherlich kein Kunstfehler ist, sie noch zu verwenden – für DDI und D4T, aber auch für Indinavir oder Nelfinavir gibt es heute in der Primärtherapie keine rationalen Gründe mehr. T-20, Raltegravir, Maraviroc, Etravirin und Tipranavir sind für die Primärtherapie nicht zugelassen. Amprenavir (Agenerase®), DDC (HIVID®) und Saquinavir-Weichkapseln (Fortovase®) sind inzwischen sogar ganz vom Markt genommen worden. NNRTI-Kombinationen: wirken nicht-kompetitiv am gleichen Ansatzpunkt, alle können überdies ein Exanthem verursachen, bei dem die Differentialdiagnose schwierig wird. Die Efavirenz-Spiegel scheinen durch Nevirapin relevant zu sinken (Veldkamp 2001). Nach der 2NN-Studie scheint die Kombination aus Nevirapin und Efavirenz endgültig vom Tisch. Der Kombinationsarm schnitt vor allem aus Toxizitätsgründen schlechter ab als die Vergleichsarme (Van Leth 2004). TDF-Triple-Nuke: Tenofovir sollte nicht im Rahmen einer Triple-Nuke-Therapie gegeben werden. Zu viele Studien haben von einem schlechten Ansprechen berichtet, insbesondere in Kombination mit ABC+3TC (Hoogewerf 2003, Jemsek 2004, Khanlou 2005, Gallant 2005). Siehe dazu das Kapitel Triple-Nuke. TDF+DDI: Wenigstens fünf Studien, in denen TDF+DDI plus ein NNRTI getestet wurden, fanden eine hohe virologische Versagerrate (Leon 2005, Podzamczer 2005, Maitland 2005, van Lunzen 2005, Torti 2005). Virologisches Therapieversagen wurde vor allem bei deutlichem Immundefekt und hoher Viruslast beobachtet. Die Firma BMS verschickte sogar einen Warnbrief zu TDF+DDI. Auch gibt es inzwischen Berichte zu ungünstigen Auswirkungen auf die CD4-Zellen (Kakuda 2004, Barrios 2005). Die Gründe dafür liegen möglicherweise in ungünstigen Interaktionen zwischen TDF+DDI. Dazu kommen Berichte über eine gesteigerte Toxizität und insbesondere Pankreatitiden (Blanchard 2003, Martinez 2004) – die Kombination TDF+DDI hat in der antiretroviralen Therapie keinen Platz mehr. Langsames Steigern: Alle Medikamente sollten gleichzeitig begonnen werden. Es ist bestehen signifikante Unterschiede zwischen Patienten, die entweder gleich drei oder zunächst nur zwei Substanzen erhalten (Gulick 1998, Ait-Khaled 2002). Das Risiko virologischen Therapieversagens bleibt noch nach Jahren verdoppelt, auch wenn nur wenige Wochen eine Duotherapie gegeben wird (Phillips 2002). Ein „sich Herantasten“, wie es bisweilen aus Sorge um Nebenwirkungen praktiziert wird, ist also unnötig und gefährlich. Dies gilt auch für die Dosierungen – es sollte (Ausnahme: Nevirapin!) immer mit den vollen Dosen begonnen werden.

6. Mit welcher ART anfangen?

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Vermeidbare Fehler: Was in der Primärtherapie nichts zu suchen hat § Mono– oder Duotherapien (außerhalb von Studien), aber auch ein „langsames Steigern – stattdessen: immer mit der ganzen ART anfangen! § Ein Einschleichen der Dosis (bis auf Nevirapin!) § T-20, Delavirdin, Tipranavir, Etravirin, Raltegravir, Maraviroc (alle in Europa für Primärtherapie nicht zugelassen) § DDC (HIVID®), SQV-SGC (Fortovase®), Amprenavir (Agenerase®) – der Vertrieb wurde eingestellt § Ritonavir (unverträglich – nur als Boosterung zu verwenden) § AZT+D4T und 3TC+FTC (antagonistische Wirkung) § TDF+DDI (diverse Gründe), D4T+DDI (zu toxisch) § TDF im Rahmen von Triple-Nuke (vor allem ohne Thymidinanaloga) § Gleichzeitiger Beginn von ABC und NNRTIs ohne HLA-Test (Allergiepotential) § Efavirenz+Nevirapin (zu toxisch)

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7. Wann eine ART umstellen?

209

7. Wann eine ART umstellen?
Christian Hoffmann Antiretrovirale Therapien müssen häufig modifiziert werden. Zwar ist in den letzten Jahren die Zahl der Umstellungen und Abbrüche deutlich gesunken, doch ist die Zahl immer noch relevant. In Euro-SIDA waren von fast 1.200 Patienten mit ARTBeginn nach 1999 zwar noch 70 % nach einem Jahr auf ihrer Primärtherapie, doch 24 % hatten die ART geändert, 6 % ganz abgebrochen (Mocroft 2005). Die Gründe einer Umstellung (Pausen werden in einem eigenen Kapitel besprochen), auf die hier näher eingegangen werden soll, sind vor allem • • • akute Nebenwirkungen Langzeittoxizitäten bzw. die Sorge davor virologisches Versagen

7.1. Umstellung bei akuten Nebenwirkungen
Nicht immer muss die ART sofort umgestellt oder gar beendet werden. Ein bisschen Übelkeit oder Diarrhoen am Anfang können und sollten toleriert werden. Gastrointestinale Nebenwirkungen, die in den ersten Wochen auftreten, sind nicht gefährlich, können gut behandelt werden (siehe Kapitel Nebenwirkungen) und bessern sich oft. Das gilt auch für milde ZNS-Störungen unter Efavirenz oder milde Allergien. Bei bestimmten Problemen (siehe Kasten) muss eine ART jedoch zügig umgestellt werden, um den Patienten nicht zu gefährden. Nebenwirkungen, die fast immer ein Umstellen notwendig machen • Schwere Diarrhoen, die trotz Loperamid auch nach mehreren Wochen noch persistieren (am ehesten Nelfinavir, Lopinavir, Fosamprenavir) • Schwere Übelkeit, die trotz Metoclopramid persistiert, eine Dauermedikation erfordert oder zu Gewichtsverlust führt (am ehesten AZT, DDI) • Polyneuropathien (D4T, DDI, evtl. 3TC – Rückbildung oft sehr langsam) • Eine schwere Anämie (AZT) • Eine schwere, progrediente Muskelschwäche (D4T! DDI!) • Pankreatitis (DDI, DDI+TDF!, D4T+DDI!, selten auch Lopinavir/r) • Laktatazidose (am ehesten D4T+DDI, aber auch alle anderen NRTIs) • Schwere Allergien mit Schleimhautbeteiligung und/oder Fieber (am ehesten ABC, NNRTIs, seltener auch Fosamprenavir, Darunavir) • Niereninsuffizienz (Tenofovir, Indinavir), Nephrolithiasis (Indinavir) • Hepatotoxizität mit Transaminasen > 100 U/l (Nevirapin, Tipranavir) • Manifester Ikterus (Nevirapin, Atazanavir, Indinavir, Tipranavir) • Schwere, rezidivierende Nagelbettentzündungen (Indinavir, evtl. auch 3TC) • Psychosen (Efavirenz, evtl. auch AZT)

210

ART

7.2. Umstellungen bei/aus Sorge vor Langzeittoxizitäten
Viele Behandler haben in den letzten Jahren virologisch erfolgreiche Kombinationen aus Sorge vor Langzeittoxizitäten (vor allem Lipodystrophie und Dyslipidämien) umgestellt. Vor allem PIs und D4T wurden durch NNRTIs bzw. andere NRTIs ersetzt. Die wichtigsten Switch-Studien werden im Folgenden besprochen. Ersatz des PIs PIs haben eine Reihe von Langzeitnebenwirkungen. Die relevanteste ist sicher die Lipodystrophie mit einer Fettansammlung abdominal und nuchal, aber auch gastrointestinale Probleme und Dyslipidämien. Zum Ersatz eines virologisch ansonsten erfolgreichen PIs durch NNRTIs, NRTIs und neuerdings auch Integrasehemmern ergibt sich folgendes Bild: Er ist virologisch weitgehend sicher, wenn die Viruslast zuvor konstant supprimiert ist und keine Resistenzen bestehen (Tabelle 7.1).
Tabelle 7.1: Randomisierte Studien zum Switch von PIs auf andere Substanzen Quelle PI → NVP Barreiro 2000 Ruiz 2001 Arranz-Caso 2005 PI → EFV Becker 2001 Molina 2005 PI → ABC Clumeck 2001 Opravil 2002 Katlama 2003 Keiser 2005 PI → EFV vs NVP Negredo 2002 Calza 2005 PI → EFV vs NVP, ABC Martinez 2003 PI → RAL Eron 2009 350 24 Nachteil L besser 460 48 Trend gegen ABC L nur unter ABC besser. LD wohl idem 77 130 48 48 n.s. n.s. L nur unter NVP besser, LD idem L sogar schlechter, wenn der PI-Arm Lipidsenker erhielt 211 163 209* 104 24 84 48 28 Vorteil Nachteil (Trend) n.s. n.s. L besser, LD subjektiv besser L besser, LD idem L besser, LD besser L besser 346 355 48 48 Vorteil Vorteil L idem L/LD k.a., Nebenwirkungen ähnlich 138 106 160 24 48 48 Vorteil n.s. n.s. L idem, LD besser L besser, LD idem L besser, LD besser n Wo Viruslast Effekt Effekt des Switchs auf Lipide (L) oder Lipodystrophie (LD)

In allen Studien (bis auf: Martinez 2003) wurde offen gegen die Fortführung des PIs randomisiert. Alle Patienten waren zum Switch-Zeitpunkt mehrere Monate unter PIs und hatten eine Viruslast unterhalb der Nachweisgrenze. Viruslast im Switch-Arm versus fortführender Arm. Wo = Wochen, LD = Lipodystrophie, L = Lipide, n.s. = nicht signifikant. *nur 62 % waren auf einem PI, der Rest war auf NNRTI oder Triple-Nuke.

7. Wann eine ART umstellen?

211

Bei den Lipiden scheint der Ersatz einiges zu bewirken, bei der Lipodystrophie sind die Effekte aber schwächer. Die Lipide verbessern sich am ehesten nach Wechsel auf Abacavir und Raltegravir, am wenigsten unter Efavirenz. Die Lebensqualität besserte sich in den meisten Studien in den Switch-Armen deutlich, wahrscheinlich schon aufgrund der Reduktion der Pillenzahl. Die Umstellung bzw. Ersatz des PIs hat auch gewisse Risiken. Zu beachten ist dass nie sicher ist, ob unter einem neuen Regime die Virussuppression bestehen bleibt. Vor allem bei langjähriger Vorbehandlung ist Vorsicht geboten. Ein Beispiel dafür, was bei einer „strategischen“ Umstellung alles passieren kann, zeigt Tabelle 7.3. Dieser Fall zeigt auch, wie vorsichtig man mit Umstellungen sein muss, wenn in der Vorgeschichte insuffizient (Duotherapie!) therapiert wurde. Das Eis ist dünn! Der Wechsel auf Abacavir birgt vor allem bei NRTI-Vortherapie ein erhöhtes Risiko für ein virologisches Versagen. Ähnliches war auch bei den kürzlich veröffentlichen SWITCHMRK-Trials unter dem Integrasehemmer Raltegravir zu beobachten (Eron 2009). In diesen großen Phase II-Studien waren insgesamt 702 Patienten auf einer stabilen und funktionierenden Lopinavir-Therapie randomisiert worden, auf Raltegravir zu wechseln oder Lopinavir/r fortzuführen. Zwar besserten sich die Lipide durch den Wechsel, jedoch konnten die Ergebnisse nach 24 Wochen, Achtung Statistiker-Deutsch!, „eine Nichtunterlegenheit von Raltegravir im Vergleich zu Lopinavir/Ritonavir hinsichtlich der Viruslastsuppression nicht nachweisen“. Im Klartext: in der ITT-Analyse nach 24 Wochen waren nur 82 % unter Raltegravir versus 88 % unter dem fortgeführten PI unter der Nachweisgrenze unter 50 Kopien/ml. Die Viruslast-Durchbrüche betrafen vor allem weiter vorbehandelte Patienten mit vorherigem Therapieversagen (66 %). Zu beachten sind schließlich die potentiellen Nebenwirkungen der neuen Medikamente, auf die umgestellt wird: Bei Nevirapin ist mit Rash bzw. Hepatotoxizität zu rechnen, bei Efavirenz mit ZNS-Störungen. Bei Abacavir droht ohne vorherige HLA-Typisierung die HSR. Einer Metaanalyse zufolge könnte der Wechsel zudem immunologische Nachteile haben, weil die CD4-Zellen unter PI-freien Regimen möglicherweise etwas weniger ansteigen (Owen 2004). Möglicherweise muss der PI nicht immer durch eine andere Klasse ersetzt werden. Bei Dyslipidämie kommt auch ein Wechsel auf Atazanavir in Frage (Wood 2004, Gatell 2007, Soriano 2008), der nach unserer Erfahrung jedoch keine Effekte auf eine Lipodystrophie hat. Bei Atazanavir kann es sich möglicherweise günstig auf die Lipide auswirken, wenn auf Ritonavir verzichtet wird (Sension 2009). Zur Umstellung bzw. zu einem PI-Ersatz durch Maraviroc liegen noch keine Daten vor, allerdings wird dies derzeit untersucht. Ersatz von D4T Neben den PIs wird häufig auch das Thymidin-Analogon D4T, dem eine führende Rolle bei der mitochondrialen Toxizität zugeschrieben wird (siehe entsprechendes Kapitel), durch andere NRTIs ersetzt. Die Studien waren allerdings meist kleiner, und teilweise wurden gleichzeitig auch die PIs ersetzt (siehe Tabelle 7.2). Trotz der Heterogenität der Patienten und Strategien in diesen Studien sind die Daten eindeutig: nach Ersatz von D4T bessert sich die Lipoatrophie. Vor allem das

212

ART

subkutane Fettgewebe an Armen und Beinen nimmt zu, wenngleich die Verbesserungen oft klinisch zunächst gar nicht erkennbar und nur in DEXA-Scans detektierbar sind (Martin 2004). Histologische Untersuchungen ergaben, dass sich die erhöhte Apoptoserate bei Adipozyten nach Absetzen von D4T normalisiert (Cherry 2005, McComsey 2005). Es scheint somit ratsam, sofern noch nicht geschehen, D4T durch ein anderes NRTI zu ersetzen. Daran werden zumindest hierzulande auch Studien nichts ändern, die zeigen, dass eine Reduktion der Dosis helfen könnte, Nebenwirkungen zu reduzieren - diese Strategie könnte in Ressourcen-armen Regionen noch eine Rolle spielen (McComsey 2008). Vor Umstellung auf Abacavir sollte der HLA-Status bekannt sein, da andernfalls die HSR ein Problem sein kann (Carr 2002).
Tabelle 7.2: Randomisierte Studien zum Switch von D4T auf andere Substanzen Quelle Carr 2002 Martin 2004 John 2003 n 106 37 Switch ABC statt D4T oder AZT AZT statt D4T und ABC statt PI ABC statt D4T oder PI/NNRTI, oder AZT+ABC statt D4T+PI AZT oder ABC statt D4T TDF oder ABC statt D4T oder AZT ABC oder Nuke Sparing statt D4T oder AZT TDF oder D4T-Reduktion auf 30 mg statt D4T Wo 104 48 Effekt des Switches LA besser, Lipide idem LA an Armen und Beinen etwas besser, Lipide und abdominales Fett idem LA besser (bei D4T-Ersatz) Lipide besser (bei PI-Ersatz) 48 48 48 24 LA besser, Laktat besser LA besser, Lipide unter TDF besser LA besser LA , Lipide besser (TDF-Effekte stärker als D4T-Reduktion)

Moyle 2003

30

48

McComsey 2004* Moyle 2006 Tebas 2009 Milinkovic 2007

118 105 101 58

Bei keiner Studie zeigte sich ein Unterschied hinsichtlich des virologischen Versagens. Wo = Wochen, LA = Lipoatrophie. Bei McComsey 2004 und Moyle 2005 wurden nur Patienten mit LA untersucht. *die Studie war nicht randomisiert.

Umstellung auf Tenofovir In Studien an therapienaiven Patienten war Tenofovir weniger mitochondrial toxisch als D4T oder AZT (Gallant 2004+2006). Auch ein Switch auf Tenofovir kann helfen, Nebenwirkungen zu reduzieren. In der 903-Studie besserten sich die Lipide, wenn von D4T auf Tenofovir gewechselt wurde - auch das Extremitätenfett stieg nach drei Jahren signifikant an (Valdez 2007). Die doppelblind-randomisierte Studie ACTG A5206 ergab kürzlich überraschende Resultate: Schon die bloße Hinzufügung von Tenofovir zu einer laufenden ART besserte die Lipide gegenüber Plazebo (Tungsiripat 2009). Wodurch der lipidsenkende Effekt zustande kommt, ist gleichwohl unklar. In einer retrospektiven Studie besserten sich neben den Lipiden auch die Leberwerte (Schewe 2006). Die durch D4T depletierte mitochondriale DNA scheint sich zu erholen (Ribera 2008). Zur Umstellung von Thymidinanaloga auf Tenofovir gibt es allerdings nur wenige

7. Wann eine ART umstellen?

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randomisierte Studien. Bei 105 Patienten mit Lipoatrophie, die ihr Thymidinanalogon entweder durch Tenofovir oder Abacavir ersetzt hatten, waren die klinischen Veränderungen nach 48 Wochen in beiden Armen gleich ausgeprägt, allerdings besserten sich die Lipide deutlicher unter Tenofovir (Moyle 2006). Angesichts der schlechten Wirksamkeit TDF-haltiger Triple-Nuke-Kombinationen (siehe dort) sollte man diese tunlichst vermeiden. Sie macht sich auch bei Patienten bemerkbar, die eine Therapie nur vereinfachen (Hoogewerf 2003, Perez-Elias 2005). Nach der Umstellung drohen ein Anstieg der Viruslast und möglicherweise Resistenzen, siehe auch dazu das folgende Beispiel.
Tabelle 7.3: Beispiel dafür, was bei einer Umstellung alles passieren kann. Datum 1996-98 seit 1998 Nov 2002 Feb 2003 Apr 2003 Mai 2003 Jun 2003 Aug 2003 Sep 2003 Okt 2004 (HA)ART AZT+DDC AZT+3TC+NFV (wohl stets unter Nachweisgrenze) Erstvorstellung nach Umzug, Befund: Deutliche Lipodystrophie/Lipoatrophie, sonst Wohlbefinden ABC+3TC+NFV * ABC+TDF+NVP (= geplante ART, siehe Kommentar) Schweres Exanthem, Transaminasen > 500 U/l ABC+TDF+3TC Resistenztest: M41L, D67N, M184V, L210W,T215Y AZT+3TC+NFV 679 k.A. 743 37.400 59.100 < 50 CD4-Zellen k.A. k.A. 688 788 871 k.A. Viruslast k.A. k.A. < 50 < 50 < 50 < 50

* Wegen der Lipodystrophie war im Februar 2003 die Kombination ABC+TDF+NVP geplant. Wegen möglicher Allergien gegen ABC und NVP wurde in zwei Schritten umgestellt. Tatsächlich trat im April 2003 unter NVP ein Exanthem mit Leberbeteiligung auf, sodass es durch 3TC ersetzt wurde – Triple Nuke! Die nun detektierten Resistenzen waren sicher zum Teil schon unter AZT+DDC entstanden, aber unter PI-Therapie noch ausreichend unterdrückt. Erstaunlich das gute Ansprechen nach Wiederaufnahme der ursprünglichen Therapie.

In der Praxis werden aus Sorge vor Langzeittoxizitäten häufig noch weitere, über den PI und/oder D4T/AZT hinausgehende Umstellungen vorgenommen. Diese (zum Beispiel Abacavir oder Tenofovir statt DDI) werden begründet durch Laborstudien, die an Zellkulturen unterschiedlich starke mitochondriale Toxizitäten der NRTIs gezeigt haben (siehe Kapitel Mitochondriale Toxizität). Auch gibt es Berichte zu Therapievereinfachungen, in denen mit Mono- oder Nuke-SparingStrategien gearbeitet wird (siehe unten). Beweise für einen klinischen Benefit gibt es bislang nicht. Bei fehlenden Beschwerden ist eine solche Umstellung nur aus theoretischen Überlegungen heraus kaum gerechtfertigt. Man ist gegenwärtig gut beraten, erst einmal entsprechende Studien abzuwarten. Umstellung auf Nuke-Sparing Einige Studien haben auch versucht, ganz auf NRTIs zu verzichten. In Tabelle 7.4 sind die Studien aufgeführt, in denen auf jeweils einen PI und einen NNRTI gewechselt wurde. Diese „Nuke-Sparing“-Strategien wurden inzwischen auch bei therapienaiven Patienten getestet (siehe vorheriges Kapitel) und dürften nach der ACTG 5142-Studie auch in Zukunft eine Rolle spielen (Riddler 2008).

214

ART

In ACTG 5142 war Nuke Sparing zwar virologisch effektiv und günstig hinsichtlich der Lipoatrophie, die Verträglichkeit allerdings nicht besser als unter konventionellen Regimen, Dyslipidämien wurden sogar häufiger beobachtet (Riddler 2008). Die bisherigen Daten zum Switch auf Nuke-Sparing sind noch uneinheitlich. In der bisher größten Studie an 236 Patienten unter einer gut funktionierenden ART, ACTG 5116 (Fischl 2007), führte der Wechsel auf Lopinavir/r plus Efavirenz im Vergleich zu Efavirenz plus 2 NRTIs zu einer erhöhten Abbruchrate, und zwar sowohl aufgrund vermehrtem virologischen Versagen als auch aufgrund von Nebenwirkungen. Die Resultate dieser Studie stehen im Widerspruch zu einigen anderen Studien und zu den Ergebnissen zu Lopinavir/r plus Efavirenz bei therapienaiven Patienten (Riddler 2008). Zum jetzigen Zeitpunkt scheint es zu früh, um Nuke-Sparing als Switch-Strategie empfehlen zu können. Dies gilt nicht nur für die neuen Substanzklassen Integrasehemmer und CCR5-Antagonisten (noch keine Daten), sondern auch auch für die Monotherapien mit geboosterten PIs (siehe folgendes Kapitel).
Tabelle 7.4: Studien zum Wechsel auf „Nuke Sparing“ mit je einem PI und einem NNRTI Quelle Lopez-Corles 2003 Negredo 2005 (NEKA) Boyd 2005 (HIVNAT 009) Tebas 2009 (ACTG 5110) Tebas 2007 (ACTG 5125) Fischl 2007 (ACTG 5116) n 42* 16* 26* 101 62 Switch auf SQV/r + EFV LPV/r + NVP IDV/r + EFV LPV/r + NVP LPV/r + EFV Wo 48 48 48 48 48 110 Effekt des Switches Virologisch gut Virologisch gut, Lipide und mitochondriale DNA besser Virologisch gut, aber viele NW durch IDV, LA evtl. etwas besser Virologisch sicher, Lipodystrophie besser Diverse metabolische Störungen, Lipoatrophie besser Trend zu mehr virologischem Versagen, mehr NW

118* LPV/r + EFV

LA = Lipoatrophie, NW = Nebenwirkungen * im Switch-Arm

7.3. Umstellung bei virologischem Therapieversagen
Die Umstellung bei virologischem Therapieversagen erfordert Fingerspitzengefühl, aber auch Entschlossenheit. Und Erfahrung. Es kann viel falsch gemacht werden. Einerseits drohen bei virologischem Therapieversagen natürlich weitere Resistenzen (sofern sie nicht schon da sind), anderseits tendieren gerade unerfahrene Behandler oft zum raschen Umstellen, was keineswegs immer die richtige Lösung ist. Oft wird der Patient durch viele Therapiewechsel verunsichert und verwirrt. Wenn eine ART aus welchen Gründen auch immer nicht richtig genommen wird, so wird es die neue oft auch nicht. Mit einer Umstellung werden dann nur noch neue Missverständnisse und weitere Resistenzen generiert. Wichtig ist immer, dass den oft skeptischen Patienten („Soll ich mir die anderen Medikamente nicht für später aufsparen?“) erklärt wird, wann und warum gehandelt werden muss.

7. Wann eine ART umstellen?

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Als Faustregel mag dennoch gelten: Die ART sollte bei nicht ausreichender Virussuppression und/oder einem Wiederanstieg der Plasmavirämie zügig umgestellt werden, da sonst unter Umständen zukünftige Optionen verloren gehen können. Schon einzelne Resistenzmutationen können ein Problem werden: So verlieren mit der K65R-Mutation, die häufig unter Tenofovir-haltigen Triple-NukeTherapien selektiert wird, sowohl Abacavir, 3TC, FTC als auch DDI deutlich an Wirkung. Virale Replikation bei insuffizienten Plasmaspiegeln ist ein idealer Nährboden für Resistenzen. Bei eindeutigem virologischen Versagen darf deshalb nicht lange gefackelt werden: Je länger gewartet wird, desto schwieriger wird es. Eine nicht ausreichende Virussuppression bedeutet eine Viruslast über der Nachweisgrenze von 50 Kopien/ml. Manche Behandler tolerieren allerdings auch über Monate Werte bis 500 oder sogar 1.000 Kopien/ml. Bei Patienten mit guten Optionen für Folgeregime und guter Compliance halten wir, von wenigen Ausnahmen abgesehen, ein solches Abwarten nicht für gerechtfertigt. Auch der vom Patienten oft vorgetragene Verweis auf die aktuelle Beschwerdefreiheit zieht nicht! Offensichtlich spielen diese Überlegungen in der klinischen Realität nicht immer eine Rolle: in einer Analyse aus Großbritannien blieben 34 % von 694 Patienten mehr als 6 Monate auf einer virologisch versagenden Kombination. Faktoren, die mit einem raschen Wechsel assoziiert waren, waren niedrige CD4-Zellen, eine hohe Viruslast und höheres Lebensalter (Lee 2008).
Argumente für schnelles Handeln bei virologischem Therapieversagen Dem Virus wird die Möglichkeit genommen, weitere Resistenzen zu generieren Optionen werden so bewahrt Die Umstellung ist umso erfolgreicher, je weniger Resistenzen da sind Je niedriger die Viruslast bei Umstellung, umso besser ist das Ansprechen auf eine neue Therapie Oft muss das Folgeregime nicht komplexer sein als das aktuelle – manches kann bei der Gelegenheit gleich vereinfacht werden (Once Daily, D4T/DDI raus etc.) Argumente für Abwarten bei virologischem Therapieversagen Neue Therapien bergen immer das Risiko neuer Toxizitäten/Unverträglichkeiten, die mitunter ein sogar Abbrechen der Therapie erfordern Bei niedriger Virämie sind die meisten Patienten immunologisch lange stabil (klinisch sowieso) Die Replikationsfitness ist oft reduziert, oft bleibt sie das auch unter Therapie Bei niedriger Viruslast ist oft noch keine Resistenztestung möglich, obwohl schon welche da sind, man stellt also „blind“ um Ein gut verträgliches, einfaches Regime umzustellen, ist Patienten oft schwer vermittelbar

Wenn allerdings erst einmal die wichtigsten Resistenzen da sind und das Kind in den Brunnen gefallen ist, sieht die Situation anders aus. Studien, die randomisiert untersuchen, ob bei virologischem Versagen sofort oder verzögert umgestellt werden soll („early versus defered switch“), gibt es nur ganz wenige. Erste Ergebnisse randomisierter Studien deuten darauf hin, dass man in solchen Fällen auch ein wenig warten kann (Nasta 2006, Tenorio 2009). Die bisherigen Studien litten allerdings an kleinen Fallzahlen - ganz offensichtlich ist es schwierig, Patienten und Behandler für solche Strategiestudien zu motivieren. Zumindest bei versagenden PI-Therapien hat man wohl etwas mehr Zeit. In der prospektiven John Hopkins-Kohorte bestand unter den Patienten mit virologischem

Bei PI-haltigen Regimen ohne NNRTIs hat man wahrscheinlich etwas mehr Zeit. vorübergehende Viruslast-Anstiege. Mit Umstellungen der antiretroviralen Therapie allein kann man allerdings ansonsten immunologisch kaum etwas verbessern. Einige Kombinationen wie Tenofovir plus DDI sind für die immunologische Rekonstitution eher ungünstig. Sie liegen fast immer in einem Bereich unter 400 Kopien/ml. Bei klinischem Therapieversagen (AIDS) oder immunologischem Versagen (CD4Abfall oder mangelnder Anstieg) ist. dass es bereits zu Resistenzen gekommen ist. umso niedriger sind die Erfolgsaussichten – zu lange sollte man nicht warten. bei einer solchen Kombination sollte gewechselt werden. Wird die Therapie wirklich jeden Tag so genommen wie besprochen? Falls man fündig wird: Ist es die Pillenzahl. Fehler selbst nach Jahren sind damit vorprogrammiert. Aber an der Therapie kann es selbstverständlich auch liegen: Die Plasmaspiegel können möglicherweise nicht ausreichen (Plasmaspiegel messen!). Auch Interaktionen mit einer möglichen Begleittherapie sind wichtig. die Einschränkung bei der Nahrungsaufnahme? Wäre Once-Daily besser? Gibt es andere Ursachen (Depressionen)? Missverständnisse über die Dosierungen? Viele Patienten wissen auch nach Jahren nicht. Die Resistenz-Gefahr durch eine schlechte Compliance sollte wiederholt angesprochen werden. . In der TITAN-Studie spielte die Zahl der acquirierten PIMutationen für den Erfolg von Darunavir keine Rolle. Auch AZT kann man versuchen zu ersetzen. der Erfolg einer Umstellung fraglich. Man sollte sie offen ansprechen und mögliche Probleme bei der Einnahme besprechen. sofern die Viruslast unter 50 Kopien/ml liegt. Bei ausreichenden Plasmaspiegeln und auch bei Kontrolle weiterhin nachweisbarer Viruslast. wohl aber für den Erfolg von Lopinavir (De Meyer 2008). die meist ohne Bedeutung sind (siehe ausführliche Diskussion in dem Kapitel Therapieprinzipien). was wiederum unterschiedliche Ursachen haben kann: Malabsorption oder auch eine zu niedrige Dosierung (zum Beispiel bei sehr großen. Wie steht es um die Compliance des Patienten? Sie spielt eine entscheidende Rolle.216 ART Versagen zumindest bei den PI-behandelten Patienten keinen Zusammenhang zwischen der Verzögerung der ART-Modifikation und der Mortalität im Verlauf (Petersen 2008). schweren Patienten). Wie vulnerabel ist die jetzige Kombination? NNRTIs sind sehr empfindlich. Wichtig ist. Im Speziellen sollte man sich einige Fragen stellen: Was ist der Grund für die (wieder/noch immer) messbare Viruslast? Eine Viruslast von über 50 Kopien/ml bedeutet nicht unbedingt. dass bei einem virologischen Versagen die individuelle Situation des Patienten genau analysiert wird. wahrscheinlich aber auch bei dem Integrasehemmer Raltegravir ist schnell mit einer Resistenz zu rechnen. Erst nach einer kurzfristigen Kontrolle nach 4 Wochen und weiterhin messbarer Viruslast sollte man sich Gedanken über eine Umstellung machen. Auch hier gilt jedoch: Je höher die Viruslast zum Zeitpunkt der Umstellung. Eine häufige. Wenige Tage und Wochen können schon zu viel sein! Auch bei 3TC (und FTC). wenn nicht sogar die häufigste Ursache sind Blips. denn es droht besonders schnell eine Kreuzresistenz innerhalb der gesamten Klasse – die schnelle Umstellung eines NNRTI-Regimes ist deshalb noch wichtiger als bei den anderen Substanzklassen. welche Medikamente sie genau nehmen. sollte zügig umgestellt werden.

Virologisches Versagen: Was vor der Umstellung zu bedenken ist § Wie Resistenz-empfindlich ist die jetzige Therapie? NNRTIs. Vor allem wenn und solange die Compliance unsicher ist. Es gibt Experten. Andererseits kann es bei einem Patienten mit drei NRTIs unter Umständen sinnvoll sein. Oft steigt die Viruslast nicht wieder auf die BaselineWerte. In diesen Fällen fällt die Entscheidung zur Umstellung bzw.7. Intensivierung leichter. desto eher sollte man sie nutzen. und überhaupt: was sagt eigentlich der Patient? § Welche Optionen sind vorhanden und was bedeutet eine Umstellung für den Patienten? Kann der Patient eine neue Therapie überhaupt einnehmen? § Liegt ein halbwegs aktueller Resistenztest vor? (wenn nicht: machen!) § Wenn die relevanten Mutationen gegen die aktuell eingenommenen Substanzklassen bereits vorhanden sind: evtl. Immer sollte man daher vor der Umstellung klären. Raltegravir: Rasche Resistenzentwicklung. PIs und neue Wirkstoffklassen vorerst aufsparen. und die CD4-Zellen bleiben stabil oder steigen sogar an. macht es wenig Sinn. auch wenn die Plasmavirämie nicht komplett supprimiert ist. ob der Patient überhaupt zu einer intensiveren bzw. neue Substanzklassen zu verschleudern. dafür kann man sich NNRTIs. Auch wenn bereits multiple Resistenzen da sind. Oft kann man mit relativ wenig Aufwand eine Therapie intensivieren (zum Beispiel durch Hinzugabe von Abacavir plus einem NNRTI). abwarten. umso größer sind die Aussichten einer Umstellung § Aber: Liegt überhaupt ein virologisches Versagen und nicht ein vorüber gehender Anstieg (= ein „Blip“) vor? § Gibt es andere Gründe für eine nachweisbare Viruslast? Resorptionsprobleme? § Welche Begleittherapien nimmt der Patient mit und ohne Wissen des HIVBehandlers ein? Ob „Magenmittel vom Hausarzt“ (PPIs?) oder „pflanzliche“ Präparate vom Heilpraktiker: alles sollte auf den Tisch § Hat der Patient die jetzige ART korrekt eingenommen oder bestanden möglicherweise Missverständnisse? Wurde die Therapie unterbrochen? § Was sagen die Plasmaspiegel. Es ist dadurch zwar mit Resistenzen im Bereich der Nukleosidanaloga zu rechnen. die in einem solchen Fall ein Abwarten befürworten. die Therapie weiterlaufen zu lassen. neuen Therapie in der Lage ist. Wann eine ART umstellen? 217 Welche Optionen gibt es und welche Konsequenzen hätte die Umstellung? Je mehr Optionen man noch hat und je einfacher diese umzusetzen sind. kann wahrscheinlich erst einmal gewartet werden (siehe oben). 3TC/FTC. deshalb rasch umstellen § Je niedriger die Viruslast. den Patienten in Ruhe auf eine neue Therapie vorbereiten .

Zusätzlich spielen jedoch die Vortherapie und möglicherweise bestehende Resistenzen eine entscheidende Rolle. dass gegen einige bereits Resistenzen vorliegen. Teambesprechungen sind hilfreich.1: Zu erwartende Resistenzen bei verschiedenen NRTI-Backbones Versagender NukeBackbone AZT/D4T+3TC AZT+3TC+ABC TDF+3TC/FTC ABC+3TC AZT/D4T+DDI TDF+ABC/DDI Mutationen M184V und sequentiell TAMs. Eine Resistenztestung ist im Prinzip vor jeder Umstellung wünschenswert und glücklicherweise auch durch die Krankenkassen erstattungsfähig. wenn auch die Ersatzmedikamente aufgrund potentieller Toxizitäten kontraindiziert sind oder zu vermuten ist. In Zentren wie zum Beispiel Frankfurt wurden „Umstellungssprechstunden“ etabliert. . Es ist deshalb von Nutzen. was bei dem speziellen Virusstamm Sinn machen könnte) und Klinikern (wissen meist.1). die wesentlichen Resistenzmutationen zu kennen. Einnahmemodalitäten. weitere Resistenzmutationen zu generieren. was bei ihrem Patienten keinen Sinn macht) diskutiert werden. Begleiterkrankungen und Komedikationen/Interaktionen. dass die neue Therapie greift. In diesem Kapitel sollen zwei wichtige Situationen einer ART-Umstellung besprochen werden: die Umstellung bei virologischem Versagen und die Umstellung zur Vereinfachung der ART. T69ins K65R Grundsätzlich gilt für eine Umstellung bei virologischem Versagen: Je schneller umgestellt wird. Umstellung bei virologischem Versagen Es gelten im Prinzip die gleichen Bedingungen wie für die Primärtherapie. desto besser.218 ART 8. aber nicht immer praktikabel. Auch erfahrene Behandler sollte diese Fälle ruhig mit Kollegen besprechen. Und: Je mehr Substanzen umgestellt werden. in denen in großer Runde schwierige Fälle gemeinsam von Virologen (wissen meist. Dem Virus darf keine Zeit gelassen werden. desto größer ist die Wahrscheinlichkeit. Die Umstellung aus Sorge vor einer Lipodystrophie ist in dem vorangegangenen Kapitel besprochen worden. Tabelle 8. Womit eine ART umstellen? Christian Hoffmann Eine Umstellung aufgrund von Nebenwirkungen und ansonsten effizienter Therapie ist meist recht einfach. Beachtet werden sollten Compliance. Gerade in sehr komplexen Fällen mit inzwischen oft über 10-15 Jahre bestehender Vortherapie kann nur nach der individuellen Situation des Patienten entschieden werden. Schwierig wird es. insbesondere bei den Nukleosidanaloga (Tabelle 8. je länger gewartet wird K65R und/oder M184V L74V > K65R und/oder M184V TAMs. Das verdächtige Medikament wird durch ein anderes aus der gleichen Klasse ersetzt. Q151M.

liefert die Tabelle 8. Katlama 2001). Haas 2001).2. dass der Zweitgenerations-NNRTI Etravirin noch wirkt. Khaykin 2008). dass es nicht für alle Umstellungsoptionen ausreichend Daten gibt. Bei den PIs bestehen ebenfalls relevante Kreuzresistenzen. Oft liegen bereits mehrere Resistenzmutationen vor. Spätestens ab dem zweiten PI beginnt der Salvage-Bereich.2: Mögliche Umstellung einer Primärtherapie ohne Kenntnis der Resistenzlage* Versagende Primärtherapie 3 Nukes 2 Nukes + 1 NNRTI 2 Nukes + 1 PI/r Erfolgversprechende Umstellung 2 neue Nukes plus NNRTI oder PI/r evtl. da sie die replikative Fitness der Viren nicht beeinträchtigt.62 Logstufen (Schooley 2002). So ist in bestimmten Fällen eine einfache Intensivierung mit Abacavir möglich (Degen 2000. Mindestens zwei randomisierte (und teilweise verblindete) Studien haben gezeigt. Sie senkt die Viruslast unter stabiler ART um 0. Tabelle 8. Bei einem versagenden PI-Regime reicht ein neuer NNRTI oft nicht aus (Abgrall 2007. Immerhin 41 % Patienten mit stabiler ART und zwischen 400 und 5. sodass eine komplette Umstellung der Therapie nötig ist. der im nächsten Kapitel behandelt wird. auch Integrasehemmer *Zu beachten ist. auch: 2 neue Nukes plus NNRTI plus PI/r (bei hoher Viruslast) 2 neue Nukes plus PI/r 2 neue Nukes plus NNRTI plus neuer PI/r oder evtl. Anhaltspunkte. Im individuellen Fall können andere Umstellungen oder ein Abwarten sinnvoll sein. wenn es die Situation erlaubt (Etravirin ist nur für die Kombination mit geboosterten PIs zugelassen). Bei Patienten mit NRTI. Je nach Resistenzlage und Dauer der Vortherapie ist hier auch zu erwägen. Womit eine ART umstellen? 219 Bei den NNRTIs ist die Lage einfacher: es liegt meist eine Kreuzresistenz gegen Efavirenz und Nevirapin vor. Alle PIs sollten geboostert werden = PI/r. Andere Studien fanden dagegen keinen anhaltenden Effekt durch die alleinige Gabe von Abacavir zu einem versagenden Regime (Cabrera 2004). möglichst rasch zu ersetzen. Bei einer Resistenz ist der NNRTI daher entweder zu beenden oder durch Etravirin. Wir haben mit einer solchen Intensivierung bei nur gering erhöhter Viruslast (bis 500 Kopien/ml) und fehlenden TAMs bislang gute Erfahrungen gemacht. Auch die Hinzugabe von Tenofovir scheint in bestimmten Fällen denkbar (Khanlou 2005). wie ohne Kenntnis der Resistenzlage verfahren werden kann.und NNRTI-Vortherapie muss in jedem Fall also ein geboosterter PI eingesetzt werden. dass dabei die Gabe von einem NNRTI plus PI plus mindestens einem neuen NRTI am meisten bringt. Bei Patienten mit ausschließlicher und vor allem längerer Nukes-Vortherapie ist ein solches Vorgehen nicht erfolgversprechend. Mehr noch: durch kumulative Resistenzen sinkt die Wahrscheinlichkeit. wenn man zügig handelt.000 Kopien/ml erreichten in einer plazebokontrollierten Studie allein durch Abacavir zusätzlich nach 48 Wochen noch eine Viruslast unter 400 Kopien/ml (Katlama 2001). auch mit wenig Mitteln Erfolg haben.8. Für komplexere Resistenzlagen siehe auch Salvage-Kapitel. Bei nur kaum erhöhter Viruslast kann man. Dies wurde sowohl für Nelfinavir plus Efavirenz als auch für Indinavir plus Efavirenz gezeigt (Albrecht 2001. ob mit Maraviroc oder Raltegravir eine neue . Eine Fortführung eines NNRTIs bei Resistenzen nützt auch nichts.

analog zu einigen hämatologischen Erkrankungen oder auch der Tuberkulose. zu Resistenzen kam es nicht. Lopinavir oder Darunavir mit ihrer antiviralen Potenz und der gleichzeitig hohen Resistenzbarriere könnten das negative Bild der Erhaltungstherapien wieder etwas zurechtrücken. In der randomisierten Trilège-Studie wurden 279 Patienten unter suffizienter ART auf drei Arme verteilt (Flander 2002). war ACTG 343. wenn auf PI/r-Monotherapie gewechselt wurde. Die Versagensrate (Viruslast über 200 Kopien/ml) in den beiden Erhaltungs-Armen lag bei 23 versus 4 % unter kontinuierlicher Therapie (Havlir 1998). In den letzten Jahren sind neue. Pulido 2008).3). der dann eine weniger toxische (und weniger teure) Erhaltungstherapie folgt? Bis 2003 lautete die Antwort eindeutig: Erhaltungstherapien funktionieren nicht.220 ART Substanzklasse integriert werden könnte. Mit Lopinavir gibt es sogar bereits randomisierte Studien. dass in den meisten Fällen eine virologische Suppression erhalten blieb. Sie zeigen. die Beobachtungszeit währt inzwischen bis zu vier Jahre (Cameron 2007. Gleiches ist auch bei therapienaiven Patienten zu beobachten. ADAM. . aber auch andere geboosterte PIs sind als „PI/r-Mono“ versucht worden (Tabelle 8. nicht unerwartet. Für komplexere Resistenzen siehe das nächste Kapitel.000 Kopien/ml der Anteil mit einer Viruslast unter 50 Kopien/ml nach 48 Wochen niedriger (Delfraissy 2008). Umstellen um zu vereinfachen – funktionieren „Erhaltungstherapien“? Kann man die HIV-Infektion. Während die Viruslast unter AZT+3TC+Indinavir nur bei 10 Patienten innerhalb von 18 Monaten auf über 500 Kopien/ml gestiegen war. Insgesamt 316 Patienten mit einer mindestens seit zwei Jahren unter 200 Kopien/ml liegenden Viruslast nahmen entweder weiterhin AZT+3TC+Indinavir oder ein vereinfachtes Regime aus AZT+3TC oder Indinavir. mit einer Sequenz aus intensiver Induktionstherapie behandeln. so schien es. Schon die Interimsanalyse ließ die Studie platzen: Bei 9/14 (64 %) der „Vereinfacher“ versus 1/11 (9 %) „Fortsetzer“ war die Viruslast nach 12 Wochen wieder nachweisbar. Pulido 2008). waren es in den beiden „Vereinfachungsarmen“ 46 unter AZT+3TC und 27 unter AZT+Indinavir. Im ADAMTrial (Reijers 1998) ließen die Patienten nach einem mehrmonatigen Beginn mit D4T+3TC plus Saquinavir+Nelfinavir ihre NRTIs weg oder nicht. Fazit bislang: Monotherapien mit Lopinavir/r scheinen wohl etwas weniger potent zu sein als herkömmliche Dreifachkombinationen. hatten gleich drei randomisierte Studien (Trilège. ACTG 343) die Hoffnung zunichte gemacht. Die dritte Studie. Die vorübergehende Zweifachtherapie hatte allerdings keine negativen Folgen. In der MONARK-Studie war bei 136 Patienten mit einer Viruslast zur Baseline von unter 100. Auch hier zeigten sich mehr niedrige Virämien unter Mono-PI gegenüber AZT+3TC+Lopinavir/r. Allerdings waren bei einigen Patienten niedrige Virämien zu beobachten. In der OK04-Studie mit Lopinavir/r konnte sogar die Lipoatrophierate reduziert werden. man könne eine antiretrovirale Therapie auf zwei oder gar ein Medikament reduzieren. die der Erhaltungstherapie für Jahre den Rest gab. vor allem bei niedrigen CD4-Zellen oder. Denn bereits 1998. Resistenzen traten in allen Studien nur selten auf. bei schlechter Compliance (Campo 2007. bessere Medikamente auf den Markt gekommen.

SAE = serious adverse event Umstellen um zu vereinfachen – Triple Nuke revisited Auch Triple-Nuke. die unter supprimierter Viruslast auf Trizivir ® umgestiegen waren (3. aber: niedrige Virämien häufiger N „Erhaltung“ Wo Unter 50 Kopien/ml? OT = On treatment.oder Duo-NRTI- . Nach 44 Wochen wurden 282 Patienten. scheint in der Erhaltungstherapie eine gewisse Berechtigung zu haben. keine Resistenzen 60 155 205 LPV/r versus 2 NRTIs+LPV/r LPV/r versus CBV+EFV LPV/r versus 2 NRTIs+LPV/r 48 96 48 83 vs 87 % (ITT. VL < 80) 60 vs 63 % (ITT). kein Versagen In 33 % Therapieversagen. Nach 48 Wochen blieb die Viruslast in beiden Armen gleich oft unter der Nachweisgrenze (71 versus 73 % in der ITT-Analyse).8. in der Primärtherapie weitgehend obsolet. In der ESS40013-Studie erhielten 448 Patienten eine Therapie aus AZT+3TC+ABC plus Efavirenz. Womit eine ART umstellen? 221 Zu anderen PIs gibt es weniger Daten als zu Lopinavir/r. Nicht-Unterlegenheit gezeigt. in der 209 Patienten randomisiert worden waren (Katlama 2003). Studien zu Darunavir sind im Gange. randomisiert.2/100 Patientenjahre über Follow up). In der Schweizer Kohorte war die Versagensrate niedrig bei 495 Patienten. die Therapie wie bislang fortzuführen oder Efavirenz zu stoppen: Nach 96 Wochen waren noch 79 versus 77 % Patienten unter 50 Kopien/ml. keine Resistenzen bzw. Eine Pilotstudie mit Atazanavir wurde abgebrochen. Tabelle 8. Zu ähnlichen Ergebnisse kam auch die TRIZAL-Studie. Bonjoch 2005. nachdem 5/15 Patienten ein virologisches Versagen gezeigt hatten (Karlstrom 2006). ITT = Intention to treat. bei denen die Viruslast zu diesem Zeitpunkt unter der Nachweisgrenze lag. aber mehr niedrige Virämien im Mono-Arm 85 vs 90 % (ITT). Mindestens drei randomisierte Studien konnten zumindest keinen virologischen Nachteil entdecken (Katlama 2003. In einer spanischen Studie erhielten 134 Patienten mit einer Viruslast unter der Nachweisgrenze für 24 Wochen entweder Trizivir ® oder Combivir ® plus Nevirapin (Bonjoch 2005). virologisches Versagen 88 %. die Nichtunterlegenheit von TripleNuke damit bewiesen (Markowitz 2005). 1 Abbruch. bei ansonsten gut supprimierter Viruslast im Blut. In der Ataritmo-Studie war unter Atazanavir bei einigen Patienten eine erhöhte Viruslast im Liquor nachweisbar. Markowitz 2005).3: Neuere Studien zum Switch auf „Erhaltungstherapien“ mit PI/r-Monotherapien Quelle LPV/r-Mono Nunes 2006 (KalMo) Campo 2009 (M03-613) Pulido 2008 (OK04 Study) Andere „Mono“ Kahlert 2004 Karlstrom 2006 Vernazza 2007 (ATARITMO) Wilkin 2009 (ACTG 5201) 12 15 28 36 IDV/r ATV/r ATV/r ATV/r 48 16 24 48 92 %. Als Risikofaktoren wurde eine frühere Exposition mit Mono. Studie deswegen abgebrochen 92 %.

dass sich die Toxizitäten in beiden Armen nicht unterschieden – die zusätzliche Gabe von 3TC hat offensichtlich einen sehr wichtigen Effekt in der Virussuppression. Simplified maintenance therapy with abacavir/lamivudine/zidovudine plus tenofovir after sustained HIV load suppression: four years of follow-up. lamivudine. 38:263-267. Boyd MA. et al. J AIDS 2005.44:1484-92. or both after the failure of nucleoside treatment of HIV infection. Arribas JR. class-sparing regimens following a first suppressive three or four-drug regimen. Calza L. et al. nevirapine. Rozenbaum W. niedrige CD4-Zellen oder AIDS vor der Umstellung ermittelt (Wolbers 2007). da Silva B. AIDS 2005. außerhalb klinischer Studien derzeit nicht gerechtfertigt. 14: 807-12. Ceccarelli G. Efficacy and safety of atazanavir-based HAART in pts with virologic suppression switched from a stable. Gallant JE. HIV Med 2005. 292: 191-201. et al. Hoy J. Bonjoch A. Workman C. Cameron DW. 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geht der Effekt der neuen Substanz möglicherweise unter. wie oft vermutet wird (Lohse 2005+2006. T-20 und Tipranavir waren über Jahre die einzigen Medikamente dieser Art gewesen. Die Mehrheit der Patienten mit TCF wurde antiretroviral mit Mono. die selbst bei multiplen Resistenzmutationen oft noch eine erstaunliche Wirkung haben. TCF) ist die Rede. als 2007/2008 innerhalb kurzer Zeit mit Darunavir. Wenn die OBT zu gut ist. In einer Analyse von über 30. Er wird – wie in der Onkologie – auch in der HIV-Medizin sehr unterschiedlich verwendet. Während manche Behandler erst von Salvage sprechen. ist der Effekt der neuen Substanz dagegen oft nur vorübergehend bzw. ist klein. Die Zahl der Patienten mit Dreiklassen-Versagen (TCF) nimmt übrigens ab und keineswegs zu. Das macht Mut für die Zukunft . In den letzten Jahren hat es bedeutende Fortschritte für Patienten mit TCRund/oder MDR-Viren gegeben. neue Substanzen in Phase II/III zu testen. muss immer auch die übrige ART optimiert werden (= OBT. Innerhalb weniger Monate hat sich die SalvageTherapie dramatisch verändert. Dreiklassen-resistente Viren mit zusätzlichen Resistenzen werden dabei mitunter analog zur MDR-Tuberkulose auch MDR-Viren genannt („multi-drug resistant“). In größeren Zentren werden oft mehr als 50 verschiedene Kombinationen eingesetzt. Auch bei intensiv vorbehandelten Patienten sollte deshalb heute wieder alles versucht werden. Salvage-Therapie 225 9. wenn gegen mindestens zwei oder drei antiretrovirale Klassen Resistenzen bestehen.und verändert die Therapieziele. Lopinavir. NNRTIs und PIs vorliegen oder trotz des Einsatzes dieser drei Klassen eine Viruslast nachweisbar bleibt. Salvage-Therapie Christian Hoffmann Der Begriff der Salvage-Therapie (Salvage = Rettung) ist nicht definiert. Auf mehreren Konferenzen konnte kein Konsens für eine Definition erzielt werden. da zu viele Patienten auch nur mit OBT eine gute Virussuppression erreichen.000 Patienten aus Nordamerika sank der Anteil jener. in dem sich die Wirkung einer neuen Substanz zeigen lässt. Viele sprechen heute von Salvage. wenn alle Substanzklassen fehlgeschlagen sind. Wenn die OBT zu schlecht ist. aussagefähige Studien zu realisieren. gilt dies für andere schon ab der zweiten Therapielinie. Das Design dieser Studien ist ebenfalls problematisch: Da der alleinige Einsatz einer neuen Substanz ethisch fragwürdig ist. Napravnik 2007). wenn virale Resistenzmutationen gegen die drei herkömmlichen Therapieklassen NRTIs. Dies macht es schwierig. von 95/100 in 1996-97 auf nur noch 13/100 Personenjahre in 2004-05 (Deeks 2008). Maraviroc. Einheitlich definiert sind diese Begriffe freilich auch nicht. die Viruslast unter die Nachweisgrenze zu senken (Youle 2006). Durch die sinkende Zahl dieser Patienten wird es allerdings immer schwerer. Von einer Dreiklassen-Resistenz (Triple Class Resistance. Homogene Populationen gibt es kaum. TCR) oder Dreiklassen-Versagen (Triple Class Failure. jeder Patient hat eine individuelle Therapievorgeschichte und Resistenzlage.und Duo-Therapien vorbehandelt (Lederberger 2004). zu schwach – das Fenster. Raltegravir und Etravirin gleich vier weitere Substanzen zugelassen wurden. . optimized background therapy). deren zweite ART virologisch versagte.9.

dieses Unwort ist in der HIVMedizin noch mehr fehl am Platze als in anderen Fachrichtungen.000 < 50 < 50 Kommentar: Es wurden bei weitem nicht alle Therapieumstellungen aufgeführt. bis DRV und RAL zugelassen waren.000 167..A. ob Darunavir noch aktiv war. Patienten mit Resistenzproblemen. vergehen zudem meist Jahre. dass es (fast) immer weitergeht.000. Glücklicherweise sind diese Patienten – die „alten Hasen“ jeder Ambulanz oder Schwerpunktpraxis. Mut zu machen. Es gibt kein „austherapiert“.1 ist ein Beispiel aufgeführt. Bis es nach dem virologischen zum immunologischen und schließlich zum klinischen Therapieversagen kommt.226 ART Allgemeines Vorweg: Es sollte nicht versäumt werden. Wichtig ist.000 69. DDI) 1. In Tabelle 9.000 145.000 Kopien/ml zu senken.. dass die Viruslast nach vielen Jahren im sechsstelligen Bereich nun erstmals vollständig supprimiert werden konnte. „HAART“: AZT+DDC+RTV D4T+3TC+IDV D4T+DDI+3TC+NVP+IDV D4T+DDI+ABC+3TC+SQV/r D4T+ABC+3TC+DLV+LPV/r TDF+DDI+DLV+HU TDF+3TC+FPV/r TDF+3TC+DDI+TPV/r AZT+3TC+TDF+LPV/r+T-20+DLV AZT+3TC+TDF AZT+3TC+TDF+DRV/r+RAL+T-20 CD4-Zellen 0 25 10 173 212 231 174 143 77 43 32 7 54 83 Viruslast k. dass niemandem die Hoffnung genommen wird.000 84. um sie beide gleichzeitig einsetzen zu können. Patienten mit Dreiklassen-Versagen (TCF) haben möglicherweise eine etwas schlechtere Prognose als Patienten ohne TCF (Lohse 2007). da nach der Resistenzlage unklar blieb. Der Patient konnte nun nach über 12 Jahren mehr oder weniger am Abgrund erstmals seinem Immunsystem eine Verschnaufpause verschaffen. die oft auf eine lange Therapie zurückblicken und sich nun vermeintlich am Abgrund wiederfinden. die Viruslast auch nur unter 100. was heute in der Salvage-Therapie möglich geworden ist Datum Jun 95 Jun 96 Okt 96 Jul 97 Jan 99 Sep 99 Dez 01 Jun 03 Okt 03 Mai 04 Dez 04 Dez 07 Jan 08 Feb 09 (HA)ART AZT (später DDC. bei dem es Jahre nicht gelang.000 74. 62. so ist doch bemerkenswert. Mit der letzten Umstellung wurde gewartet.000 204.000 > 1. wie lange dieser Therapieerfolg anhalten wird. Im individuellen Fall ist vieles möglich geworden.000 123.1: Fallbeispiel. Tabelle 9.000 106. die meist schon fünfzehn Jahre und länger behandelt werden und vieles durchlebt und durchlitten haben – oft gar nicht so nervös wie ihre oft jüngeren HIV-Ärzte: Sie haben gelernt.000 733. T-20 wurde „recycelt“. Obwohl natürlich nicht vorhersehbar ist. In einer Cox-Analyse aller TCF-Patienten zwischen Januar 1995 und November 2004 in Dänemark (n=179) waren mehr als 8 Resistenzmutationen unabhängig mit einer erhöhten .

Mundsoor. Deshalb heißt es bei TCF oder MDR: Nerven behalten! Wichtig ist jedoch. neue Wirkstoffklassen werden kommen.die Studien Eine ganze Reihe von neuen Substanzen wurde in den letzten Jahren für die Behandlung vorbehandelter HIV-Patienten mit beschränkten Optionen zugelassen. Andere Strategien treten vor diesen Fortschritten deutlich in den Hintergrund. Auch die Patienten-Populationen waren sehr unterschiedlich.3 aufgeführt. Ein einzelnes neues Medikament sollte nicht immer gleich verpulvert werden – möglichst mehrere wirksame Substanzen einsetzen! Salvage mit den neuen Substanzen . Teilweise war der Einschluss an bestimmte Resistenzmutationen gekoppelt. Der Anteil der Patienten. Sie haben die Salvage-Therapie revolutioniert und sind inzwischen bei resistenten Viren unverzichtbar. vorheriger ART und Alter. MDR-Viren haben möglicherweise eine geringere Replikations-Fitness und sind vermutlich weniger aggressiv (Prado 2005). und zwar unabhängig von CD4-Zellen. der NNRTI Etravirin. um die Zahl der wahrscheinlich noch aktiven Substanzen in der Background-Therapie zu ermitteln. Zudem wurden unterschiedliche ResistenzScores verwendet. dass Patienten mit TCR. dass sich die Einschlusskriterien dieser Studien deutlich unterschieden. Andere Studien fanden zudem keinen eindeutigen Zusammenhang zwischen Zahl der Resistenzen und der Mortalität (Lucas 2004). der CCR5-Antagonist Maraviroc und der IntegraseInhibitor Raltegravir. Neue Substanzen.oder MDR-Viren besonders aufmerksam beobachtet und regelmäßig (monatlich) körperlich untersucht werden – etwas. Außerdem geht der Fortschritt weiter. ist zumindest vorstellbar. BSymptomatik. .9.2 und in Tabelle 9. die der Begleittherapie neu T-20 hinzufügten. Es fällt schon auf den ersten Blick auf. die nicht übersehen werden sollten. wo die neuen Optionen meist etwas schneller verfügbar sind und Erfahrungen mit komplexen Salvage-Regimen bestehen. reichte von 20-44 %.3). Bei guten CD4-Zellen ist die Gefahr auch trotz TCF relativ gering. Die Patienten sollten außerdem nach Möglichkeit in größeren Zentren mitbetreut werden. da sich für TCF-Patienten nun eine Vielzahl neuer Optionen bietet. Jahr des TCF. dass die erhöhte Mortalität in den kommenden Jahren sinken wird. eine OHL oder kognitive Verschlechterungen sind frühe Zeichen einer möglichen Krankheitsprogression. ebenso die Definition des Therapieversagens. an AIDS zu erkranken (Ledergerber 2004). Viruslast. Gewichtsabnahme. Dazu zählen die PIs Tipranavir und Darunavir (dessen Anwendungsgebiet aufgrund überzeugender Daten inzwischen auch auf therapienaive Patienten ausgeweitet wurde). Die großen randomisierten Studien zur Salvage-Therapie der letzten Jahre und ihre wesentlichen Ergebnisse sind in Tabelle 9. Salvage-Therapie 227 Mortalität assoziiert (Relatives Risiko 2. was bei vielen HIV-Patienten heute über den langen Gesprächen über Blutwerte und Resistenztests oft vernachlässigt wird. Obgleich in dieser Studie auch das Jahr des TCF keine Rolle spielte. teilweise reichte ein Dreiklassen-Versagen.

immerhin noch zwischen 1 und 24 %. logRNA/ml Mediane CD4/µl 0-1 aktive Substanz. Lazzarin 2003. Die Erfolgsaussichten für Patienten. Madruga 2007 Gulick 2008. 12 ETV 612 4. VL = Viruslast Entsprechend variierten die Erfolgsraten schon ganz erheblich in den Plazeboarmen. 62 48 vs.8 99-109 54 25 100 0 61 vs. = nicht angegeben . MVC 1049 4. 48 Wo* insgesamt. n. VL > 1000 ≥ 1 NNRTI-Resistenz und ≥ 3 primäre PIResistenz. 11 37 vs. So lag hier der Anteil der Patienten mit einer Viruslast unter 50 Kopien/ml nach 48 Wochen zwischen 10 und 40 %. 1 TPV 1509 4. VL > 5000 TCR oder TCF oder beides. Tabelle 9. Steigbigl 2008 Studie (Substanz) TORO 1+2 (T-20) RESIST 1+2 (Tipranavir) POWER 1+2 (Darunavir) DUET 1+2 (Etravirin) MOTIVATE 1+2 (Maraviroc) BENCHMRK 1+2 (Raltegravir) Wesentliche Einschlusskriterien TCF oder TCR oder beides. 14 n.2: Die „großen“ randomisierten Studien in der Salvage-Therapie Literatur Lalezari 2003. 27 37 vs. 10 28 vs. Nelson 2005 Hicks 2006 Clotet 2007 Lazzarin 2007. variierten in den Plazeboarmen sogar zwischen 11 und 62 %. wesentliche Daten POWER RESIST MOTIVATE BENCHMRK DUET Studienmedikament n insgesamt Baseline-Charakteristika Mediane VL. 34 84 vs. VL > 5000 (Pause zu Baseline erlaubt). % 0-1 aktive Substanz. 59 57 vs. 17 61 vs.9 187-195 38-44 40-44 0 14-16 44 vs. 40 71 vs. die nach der Resistenzlage maximal eine aktive Substanz hatten und Plazebo erhielten. TCF = Triple Class Failure. % DRV 245 4. Fätkenheuer 2008 Cooper 2008. 10 58 vs.a.5-4.6 153-163 49-55 29-33 100 0 45 vs. 6*** RAL 701 4.5-4. % mit Darunavir.7 195-196 43-45 18-23 0 100 23 vs. % mit de novo T-20. VL > 5000 TCF und 1-2 primäre PI-Resistenz.a. 24 *Die Definition einer aktiven Substanz war teilweise sehr uneinheitlich (es wurde unterschiedliche Resistenzscores verwendet) **Ansprechen nach 48 Wochen definiert als Viruslast unter 50 Kopien/ml ***Daten zu Woche 24. VL > 1000 TCR = Triple Class Resistance.3: Die „großen“ randomisierten Studien. %* Background-Therapie mit de novo T-20.228 ART Tabelle 9.7 102-140 48-51 20 25-50 19-23 64 vs. % Ansprechen n. der Anteil von Patienten. die ihrer Therapie noch T-20 hinzufügten. VL > 1000 TCF und ≥ 1 primäre PI-Resistenz. nur R5Tropismus TCR. % mit Tipranavir.

4 gibt eine Übersicht über einige der wesentlichen Salvage-Strategien bezüglich der einzelnen Wirkstoffklassen. Auch Recycling mit DDI ist möglich: In der Jaguar-Studie erhielten 168 Patienten mit über 1. eine spätere Therapie nicht beeinträchtigen. Salvage-Therapie 229 Dies macht vor allem eines deutlich: Die Effektivität der neuen Substanzen sollte anhand dieser Studien nicht verglichen werden. je nach individueller Resistenzlage. HIV wird so gezwungen. war unter einer späteren Nevirapin-haltigen ART keine erhöhte Rate virologischen Therapieversagens zu beobachten. Auch wenn bei den NRTIs nach dem Resistenztest keine Substanz mehr effektiv ist. wenn die Patienten mit diesen Substanzen bereits behandelt wurden. Auch kann man überlegen. Allerdings: Bei schwangeren Frauen. Dies gilt auch. der möglichst nicht während einer Therapiepause gemacht wird. Bei den PIs sind vorzugsweise die geboosterten PIs Darunavir oder Tipranavir zu empfehlen. Obwohl aus Marketing-Gründen immer wieder gerne Versuche in diese Richtung unternommen werden: Darunavir ist nach diesen Studien nicht besser als Tipranavir. Über ein mögliches Recycling von NNRTIs bei früheren Resistenzen gibt es abseits der Transmissionsprophylaxe jedoch keine Daten. Es kommt auf den individuellen Fall an. dass NNRTI-Resistenzen auch wieder verschwinden bzw. macht es in den meisten Fällen Sinn. damit dem Patienten unnötige Nebenwirkungen bzw. wenn länger gewartet wird (Lockman 2007). 68 % der Patienten hatten zuvor bereits DDI erhalten. Bei unklaren Resistenzbefunden sollte man diese durchaus mit dem zuständigen Labormediziner . Es ist davon auszugehen.9. Raltegravir nicht effektiver als Maraviroc. nachgewiesene Resistenzen bestehen bleiben. die unter der Geburt einmalig Nevirapin zur Transmissionsprophylaxe erhalten hatten. die wahrscheinlich distinkte Resistenzprofile haben. Selbst bei diesen Patienten fiel die Viruslast immerhin noch um 0. dass einmal generierte bzw. Campbell 2005. wenn die ART später als sechs Monate nach der Geburt begonnen wurde . auch wenn sie momentan nicht nachweisbar sind. dass früher detektierte Resistenzmutationen noch vorhanden sind. die M184V-Mutation zu konservieren. welche Unverträglichkeiten in den vergangenen Jahren aufgetreten sind. AZT und TDF aufgrund divergierender Resistenzpfade zu geben. Es ist davon auszugehen. die Wirkstoffklassen durchgehen. gefährlich Reexpositionen erspart bleiben.60 Logstufen nach 4 Wochen. Tabelle 9. das allerdings nur in Kombination mit geboosterten PIs zugelassen ist (am besten Darunavir). sich noch einmal zu verdeutlichen. Konkretes Vorgehen bei Dreiklassen-Resistenz Zunächst sollte ein aktueller Resistenztest vorliegen. Die Viruslastreduktion lag bei immerhin 0.zumindest theoretisch scheint es somit möglich. ansonsten jedoch die NNRTIs absetzen. Bei den NNRTIs sollte man bei weniger als 3 NNRTI-Resistenzmutationen über Etravirin nachdenken.000 Kopien/ml und im Median 4 NRTI-Mutationen unter einer stabilen ART entweder zusätzlich DDI oder Plazebo (Molina 2005). Wichtig ist auch. Alte Resistenztests sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Man sollte dann noch einmal der Reihe nach. Castagna 2006).48 Logstufen. wenigstens mit 3TC oder FTC fortzufahren. die die Replikationsfitness reduziert (Eron 2004.

aber auch einem Virologen. strategisch zu denken: was kommt nach dieser Therapie. Bei Maraviroc sollte immer ein aktueller. NNRTIs und PIs noch mindestens eine Substanz wirksam ist. . Evtl. Sofern Darunavir und Tipranavir nicht verfügbar sind oder nicht vertragen werden. um die Viruslast unter die Nachweisgrenze zu senken. alle anderen PIs machen wenig Sinn. reicht häufig eine der beiden neuen Substanzen Maraviroc oder Raltegravir. was diesem zugemutet werden kann. Selbst in dieser schwierigen Situation hätte man sich dann noch eine weitere Option mit dem jeweils anderen Medikament bewahrt. damit das Virus noch mal kontrolliert werden kann.4: Salvage-Strategien wie bei Dreiklassen-Resistenz gegen NRTIs. das dann mit T-20 kombiniert werden kann. an Dosisadaptionen bei geboosterten PIs denken Mindestens 1-2 aktive Substanzen zusätzlich. Natürlich sollte auch der behandelnde Arzt zugegen sein. wie M184V mit 3TC (FTC). Wenn Maraviroc oder auch Raltegravir nach der Resistenzlage die einzigen aktiven Substanzen sind. wie hoch ist die AIDS-Gefahr? Je niedriger die CD4-Zellen und je höher die Viruslast. NNRTIs. sollte über T-20 nachgedacht werden. der ein bisschen Licht ins Dunkel der Resistenzlage bringen kann. PIs Medikamente NRTIs Zu erwägende Strategien Möglichst immer versuchen. Bei schlechten Werten ist es deshalb oft besser. sonst NNRTIs absetzen Darunavir (gute Daten mit Etravirin) oder Tipranavir Tropismus-Test? Wegen Gefahr nicht detektierter dualtroper Viren möglichst 2 sicher aktive Substanzen wie Raltegravir und T-20 (wenn sonst nichts wirkt) verwenden. validierter Tropismus-Test vorliegen. Es ist auch in dieser Situation wichtig. möglichst mit erfahrenen HIV-Behandlern. Virologen besprechen: dafür ist er da. Cave rasche Resistenzentwicklung Spätestens erwägen. auch AZT und TDF gleichzeitig/zusätzlich geben wegen divergierender Resistenzpfade Bei < 3 NNRTI-Resistenzen Etravirin (nur mit geboostertem PI/r zugelassen). Spätestens wenn Maraviroc aufgrund des Tropismus-Tests nicht zum Einsatz kommen kann.230 ART bzw. umso mehr aktive Substanzen müssen wahrscheinlich verwendet werden. Solche komplexen Entscheidungen sollten möglichst im Team besprochen werden. Replikationsfitness-reduzierende Resistenzen zu konservieren. wenn außer Raltegravir oder Maraviroc nicht sicher mindestens noch eine andere Substanz aktiv ist NNRTIs PIs Maraviroc Raltegravir T-20 Wenn unter NRTIs. kann man noch Lopinavir versuchen. wenn sie fehlschlägt? Wie sehr steht der Patient auch immunologisch mit dem Rücken zur Wand. alles in einen „letzten Schuss“ (der dann auch treffen sollte) mit möglichst vielen bzw. können und sollten sie auch gemeinsam gegeben werden. der am besten über die individuelle Situation und Compliance des Patienten informiert ist und weiß. Tabelle 9. mehr als zwei aktiven Substanzen zu setzen. statt sich noch weitere Optionen aufzusparen (die dann auch keine wirklichen mehr sind). was kann man tun.

Ford 2006). Lopinavir/r+Saquinavir: in vitro bestehen synergistische Effekte (Molla 2002). 2. 3. eventuell auch kombiniert. Eine neuere Studie zeigte bei therapienaiven Patienten jedoch nur mässigen Erfolg. da einige Patienten auch heute noch so behandelt werden . Trotz Steigerung der Saquinavir-Spiegel durch Atazanavir muss immer Ritonavir als Boosterung gegeben werden (Haas 2003. Salvage mit Doppel-PI-Kombinationen Doppel-PI-Strategien haben nach der Einführung neuer Substanzen kaum noch eine Bedeutung. mitunter ist ein „Überwintern“ möglich Dem Wildtyp keine Chance geben – auch bei fehlenden Optionen sollte eine „versagende“ Therapie fortgeführt werden 4. erfolgversprechend sind. Klar ist: Doppel-PI-Strategien sind keine Routine-Therapien. In der LopSaq-Studie erhielten 128 vorbehandelte Patienten aus unterschiedlichen Gründen (Resistenz. Manosuthi 2008). Winston 2007. Im Folgenden sollen noch einige Salvage-Strategien besprochen werden. weitere Resistenzmutationen zu generieren – je höher die Viruslast bei der Umstellung. Johnson 2005. von Hentig 2007). so dass es fraglich scheint. Landman 2008). Anfang dieses Jahrzehnts. . 6. auf eine andere Therapie zu wechseln. Sie sollen dennoch kurz besprochen werden.bei ausreichender Wirksamkeit bestand bislang nicht unbedingt ein Grund. 7. Salvage-Therapie 231 Salvage-Therapie. Zu Woche 48 erreichten 61 % eine Viruslast unter 400 Kopien/ml. vor der Einführung der neuen Medikamente. 8. ob diese Kombination weiter eine Rolle spielen wird (Landman 2008). möglichst noch auf eine zweite aktive Substanz warten Nicht zu lange warten und dem Virus so die Chance geben. die. inzwischen spielen sie allerdings nur noch eine untergeordnete Rolle. Atazanavir/r+Saquinavir: mehrere Studien berichteten von deutlich steigenden Saquinavir-Spiegeln und insgesamt gutem Ansprechen bei vorbehandelten Patienten (von Hentig 2007. Tabelle 9. Toxizität) eine Nuke-freie Kombination aus Lopinavir/r (2 x 400/100) plus Saquinavir (2 x 1000). Vorweg klären: Welche Vortherapien wurden wie lange mit welchem Erfolg gegeben? Und: aktuelle Resistenzlage testen (nicht während Therapiepausen) Möglichst viele neue (aktive) Substanzen wählen Eine einzige neue Substanz nicht gleich verpulvern – wenn es der klinische Zustand und die CD4-Zellen erlauben. Bei therapienaiven Patienten waren die Ergebnisse zum Teil enttäuschend (Ulbricht 2008. praktische Regeln 1.9. da dort mehr Erfahrungen mit Salvage-Therapien bestehen Dem Patienten Mut machen! Ein „austherapiert“ gibt es nicht.5 gibt eine Übersicht über weitere Doppel-PI-Kombinationen. je schlechter die Erfolgsaussichten Patienten nicht überfordern! Nicht jeder ist geeignet für „Mega-HAART“ Patienten möglichst in größeren Zentren vorstellen. 5. Das Ansprechen war bei ausgeprägten PI-Resistenzen und niedrigen CD4-Zellen schlechter (Staszewski 2006. waren sie wichtige Elemente der Therapie.

Der Behandler sollte Erfahrung im Umgang mit diesen Substanzen haben. sondern auch häufiger schwere klinische Ereignisse. zu denen ausreichend Daten vorliegen Kombination Eher günstig Lopinavir/r + Saquinavir Atazanavir/r + Saquinavir Saquinavir/r + Fosamprenavir Lopinavir/r + Indinavir Eher ungünstig Lopinavir/r + Fosamprenavir Lopinavir/r + Atazanavir Lopinavir/r + Nelfinavir Atazanavir + Indinavir Atazanavir/r + Fosamprenavir Atazanavir + Saquinavir ohne /r Tipranavir/r + LPV/APV/SQV Indinavir + Nelfinavir Schlechte PK-Daten Schlechte Wirksamkeit Schlechte PK-Daten. Diarrhoen Bilirubin-Erhöhungen Schlechte Wirksamkeit Schlechte Wirksamkeit Schlechte PK-Daten Relativ schlechte Wirksamkeit Landman 2008 Johnson 2005 Walmsley 2004 Riddler 2002 Kashuba 2005 Ulbricht 2008 Klein 2003 800/200/2000 300/200/2000 2000/200/1400 800/200/1600 Staszewski 2006 von Hentig 2007 Boffito 2004 Staszewski 2003 Tägliche Dosis/Kommentar Quelle (Auswahl) „Mega-HAART“ mit T-20. wie die kleine randomisierte INTENSE-Studie zeigte (Clotet 2008). In der CPRC064-Studie wurde vor einer Salvage-Therapie jeweils vier Monate pausiert. die unter NRTI-Nebenwirkungen leiden (mitochondriale Toxizität) und wo Darunavir oder Tipranavir nicht in Frage kommen. Stattdessen hatten die Pausen-Patienten im weiteren Verlauf nicht nur schlechtere CD4-Zellen. Hinsichtlich des virologischen Ansprechens zeigten sich keine Unterschiede zwischen Patienten mit und ohne Therapiepause (Lawrence 2003). Walmsley 2007).5: Doppel-PI-Kombinationen. zumindest am Anfang für eine gewisse Zeit T-20 hinzuzufügen. . Nach ersten positiven Daten aus der GIGHAART-Studie (Katlama 2004) überwiegt inzwischen klar die Zahl der Studien. Benson 2006. so dass von dieser Strategie grundsätzlich abzuraten ist. Beatty 2006. Erwogen werden können sie allenfalls noch bei Patienten.oder „Giga-HAART“ – können durchaus funktionieren. wenn Therapiepausen vor einer Salvage-Therapie gemacht wurden (Ruiz 2003. Patienten neu auf Doppel-PIs einzustellen. Tabelle 9.232 ART Es gibt heute eigentlich keinen Grund mehr. Eventuell macht es Sinn. Therapiepausen Kombinationen mit fünf oder mehr Substanzen – „Mega“. Es kommen allerdings nur motivierte Patienten in Frage. ein therapeutisches Drug-Monitoring sollte möglich sein. Mögliche Interaktionen sind oft kaum zu überblicken. Bringen Therapiepausen einen Effekt? Die Antwort lautet nein. in denen Therapiepausen ungünstige Auswirkungen hatten. Weitere randomisierte Studien fanden ebenfalls keinen virologischen Benefit.

ein wenig Virussuppression besser . bis neue Optionen zur Verfügung stehen. Der günstige Effekt war über Zeiträume bis zu 144 Wochen zu beobachten (Castagna 2007). Auch wenn die wirkliche Bedeutung und das molekulare Korrelat der NNRTI-Hypersuszeptibilität weiterhin im Dunkeln liegen. dass sich das Ansprechen der Therapie bei einer NNRTIHypersuszeptibilität verbessert. Salvage-Therapie 233 Die NNRTI-„Überempfindlichkeit“ ausnutzen Eine Überempfindlichkeit bzw. Bei allen Patienten unter 3TC blieb die M184V-Mutation bestehen. wenn die IC50 (50 %ige Hemmkonzentration) in phänotypischen Resistenztests für NNRTIs niedriger ist als die des Wildtyps. die ein NNRTI-haltiges Regime erhielten. Einiges spricht dafür. Bei mehr als 17.oder unterbrechen.000 Kopien/ml unter einem 3TC-haltigen Regime. es kam zu keiner Akkumulation neuer Mutationen. wenn irgend möglich. sogar die ART vereinfachen Mitunter lässt sich trotz aller Therapieversuche die Viruslast nicht unter die Nachweisgrenze senken.6 versus 1. das Virus wenigstens teilweise weiter in Schach zu halten. einer M184V-Mutation und mindestens 500 CD4-Zellen/ l randomisiert. Gianotti 2008) wurden 50 Patienten mit einer Viruslast von über 1. bei NNRTIs dagegen relativ häufig – vor allem bei Viren. Eine schlechte ART ist besser als keine. So kann im Sinne eines „Überwinterns“ evtl.9. „Überwintern“ und evtl. Clark 2006). Multiresistente Viren sind zumindest für eine gewisse Zeit etwas weniger aggressiv als der Wildtyp. lag die Viruslast bei NNRTI-Hypersuszeptibilität nach 12 Monaten signifikant niedriger. In einer italienischen Studie (Castagna 2006. auch die CD4-Zellen waren stärker angestiegen. So hat 3TC bei der M184V-Resistenz noch einen positiven Effekt auf die Viruslast. ihre Therapie entweder komplett zu pausieren oder lediglich 3TC fortzuführen. Von 177 vorbehandelten (aber NNRTI-naiven) Patienten hatten 29 % eine verminderte IC50 gegenüber einem oder mehreren NNRTIs (Haubrich 2002). Rationale auch hier: Die M184V vermindert die replikative Fitness von HIV. Stattdessen muss versucht werden. stieg die Viruslast um 0. Die replikative Fitness scheint keine Rolle zu spielen (Clark 2006). In einer kleinen Studie. Haubrich 2002). immer einen NNRTI in das neue Regime integrieren. „Hypersuszeptibilität“ liegt vor. in der 6 Patienten mit MDR-Viren nur 3TC absetzten. Dieses im Jahr 2000 erstmals beschriebene Phänomen (Whitcomb 2000) ist bei NRTIs sehr selten. die Zeit überbrückt werden. Unter den 109 Patienten.000 Blutproben lag die Prävalenz bei NRTI-naiven Patienten für Efavirenz und Nevirapin bei 9 und 11 %. die bereits Resistenzmutationen gegen NRTIs generiert haben (Albrecht 2001. Patienten mit schlechtem Immunsystem und hohem AIDS-Risiko sollten ihre ART daher nie ganz ab. Ohne 3TC war dagegen immer ein Shift zum Wildtyp zu beobachten. Und tatsächlich: Patienten unter 3TC hatten einen geringeren Anstieg der Viruslast (0. Was tun mit diesen Patienten? Die Antwort ist: Weitermachen.2 Logstufen) und verloren über 24 Wochen weniger CD4-Zellen (73 versus 153/ l). Vor allem NRTI-Mutationen an den Codons 215. so ist die Konsequenz doch schon jetzt klar: Patienten mit NRTI-Mutationen und ohne NNRTI-Resistenzen sollten. 208 und 118 sind mit einer NNRTIHypersuszeptibilität assoziiert (Shulman 2004. sofern die Therapie vertragen wird und nicht durch weitere Resistenzen zukünftige Optionen bedroht werden.6 Logstufen (Campbell 2005). bei NRTI-vorbehandelten Patienten bei 26 und 21 % (Whitcomb 2002).

Auch ein negativer immunologischer Effekt war nur bei einigen Patienten zu sehen und dann nur moderat.000 67.200 1. was kann abgesetzt werden? Quadruple-Nuke scheint zu reichen. Resistenzen gegen alle getesteten Substanzen. obwohl keine PIs mehr eingenommen wurden. dass die CD4Zellen nicht abfallen.400 6. Wiederholte Resistenztests zeigten. weil die replikative Fitness durch die NNRTI-Mutationen nicht beeinträchtigt wird (Piketty 2004).5 und 1 Logstufe. die Zweitgenerations-NNRTIs wie Etravirin kompromittieren. Der Patient ist compliant. Bei keinem Patienten kam es innerhalb der ersten 2 Wochen zu einem Anstieg von mehr als 0.640 2. in der Patienten mit einer Viruslast von mindestens 2.350 5. mit der überwintert wird.500 Kopien/ml trotz ART diese entweder für 12 Wochen abbrachen oder fortführten. **TDF wurde wegen einer chronischen Hepatitis B hinzugesetzt.5 Logstufen unter dem individuellen Setpoint bleibt (Lederberger 2004). alle Plasmaspiegel waren stets ausreichend.6: Beispiel für ein erfolgreiches „Überwintern“ über drei Jahre Datum bis 1997 Mär 97 Okt 97 Jun 98 Jan 00 Mär 02 Sep 02 Nov 02* Jan 03 Feb 03 Mai 03 Dez 04 Jan 06 AZT+3TC+ABC+TDF** AZT+3TC+ABC (HA)ART AZT.400 4.000 259. In einer großen Kohorte zeigte sich. dass bei allen Patienten in den ersten 12 Wochen sämtliche PI-Mutation persistierten.030 3.600 16. wie eine retrospektive Studie zeigt (Llibre 2008). die NRTIs hingegen fortgesetzt (Deeks 2005). zeigte sich ein deutlicher CD4-Zell-Benefit bei jenen. Ins gleiche Horn bläst auch eine retrospektive Studie.000 Kopien/ml oder wenigstens 1. Wie intensiv muss die Therapie sein.234 ART als gar nichts (Deeks 2000). und selbst nach 16 Wochen war bei den meisten Patienten kein Anstieg zu beobachten (nur bei 5/18 zwischen 0.000 1.200 5. so lange die Viruslast unter 10.5 Logstufen. Auf NNRTIs kann man sicher verzichten. AZT+DDC. die auf der „versagenden“ ART blieben – die CD4-Zellen fielen lediglich um 15 versus 128/µl (Deeks 2001). beim Rest gar kein Anstieg oder sogar ein Abfall). Einer Pilotstudie zufolge kann man wahrscheinlich auch die PIs absetzen: 18 Patienten. Anmerkung: Die Viruslast ist seit April 2006 unter AZT+3TC+TDF+TPV/r+RAL unter der Nachweisgrenze von 50 Kopien/ml. bei denen trotz ART über mindestens 6 Monate die Viruslast nachweisbar geblieben war. Tabelle 9. und um weitere NNRTI-Mutationen zu vermeiden. hatten ihre Therapie jeweils um die PIs reduziert. Gleiches gilt wohl auch für Integrasehemmer (Wirden 2009). . AZT+DDI AZT+3TC+SQV-HGC D4T+3TC+SQV+NFV D4T+3TC+NVP+IDV/r AZT+3TC+ABC+NVP+IDV/r AZT+3TC+ABC+TDF+NVP+IDV/r D4T+DDI+3TC+NVP+LPV/r CD4-Zellen 40 (Nadir) 84 211 406 370 429 283 348 315 379 241 298 323 Viruslast 107.000 7.800 *Resistenztest ergab insgesamt 20 Mutationen bzw. In einer randomisierten Studie.

Antiviral activity of lamivudine in salvage therapy for multidrug-resistant HIV-1 infection. Bartlett JA. Menzo S. Lancet 2006. 16:F33-40. Hoh R. Soto-Ramirez LE. zurückzumutieren. Cahn P. Martin JN. Gulick RM. Capetti A. J Antimicrob Chemother 2006. Lalezari J. Hammer SM. Mellors JW. Bouchaud O. Tiberi S. Wie lange und bei welchen Patienten werden diese Strategien funktionieren? Man ist gut beraten. 345:398-407. Literatur zu Salvage-Therapien Abgrall S. AIDS 2006. AIDS 2002. nevirapine. Deeks SG.6 dargestellt. or both after the failure of nucleoside treatment of HIV infection. Santana JL. AIDS 2006. et al. Deeks SG. et al. N Engl J Med 2008. Maitland D. Vaida F. 194: 1309-18. infected patients with detectable viremia. Los AngelesA. Goodrich J. et al. N Engl J Med 2001. Campbell TB. The clinical relevance of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor hypersusceptibility: a prospective cohort analysis. Gatell JM. N Engl J Med 2001. 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je kleiner der Thymus und je älter der Patient. ohne dass es der Behandler erfährt. Auch andere Faktoren wie CD4-Nadir. Der CD4-Zellabfall durch eine Pause wird nicht so schnell wieder aufgeholt. die ihre Therapie absetzen. Oft sacken die CD4-Zellen innerhalb kurzer Zeit wieder auf den alten Stand vor Therapie ab. Da die Viruslast in Kompartimenten wie dem ZNS. Dies war auch in der SMART-Studie zu beobachten (siehe unten). Viele Pausen werden gemacht. allerdings ist die Spannbreite groß. Touloumi 2006). die Verdopplungszeit im Blut liegt bei etwa 1.6 – 2. Je niedriger der Nadir. Vereinzelt wurden Infektionen während Therapiepausen beschrieben (Bernasconi 2001). Harrigan 1999.0 Tagen (Chun 2999. Meist ist die Viruslast schon nach 1020 Tagen wieder nachweisbar. Birk 2001). Nach einem Follow-up von 18 Monaten hatten diese gegenüber gematchten Patienten. um mehr als 120/µl niedrigere CD4-Zellen (Wolf 2005). Das folgende Kapitel gibt eine Übersicht über den aktuellen Wissensstand zu Therapiepausen bei chronisch infizierten HIV-Patienten. Wit 2005. Sie sind schon deswegen ein Bestandteil antiretroviraler Therapien. Wann die ART unterbrechen? 237 10. aber auch in Sperma und Vaginalflüssigkeit parallel geht (Garcia 1999. Skiest 2006). die ihre Therapie ohne Unterbrechung fortgeführt hatten. kommt es innerhalb weniger Wochen zu einem Wiederanstieg („Rebound“) der Viruslast – auch wenn sie zuvor mehrere Jahre unter der Nachweisgrenze lag. CD4-Verluste von 200 oder 300 Zellen/µl innerhalb weniger Wochen sind möglich. prätherapeutischen Level ein (Hatano 2000). Je höher die CD4-Zellen und je schneller sie unter ART angestiegen sind. Ho 2000. Imamichi 2001). ob man sie als Arzt nun befürwortet oder nicht. Der Abfall ist biphasisch und in den ersten Monaten der Pause am stärksten (Fagard 2005.10. und erst nach Wochen pendelt sich die Viruslast auf dem alten.300 Patienten in Europa) betrug die Wahrscheinlichkeit einer mehrwöchigen Therapiepause zuletzt etwa 16 % nach zwei Jahren (Touloumi 2006). In einer prospektiven Untersuchung sahen wir einen signifikanten Nachteil für Patienten mit Therapiepausen. Das Virus kommt offenbar nicht aus latenten Reservoiren – es müssen andere Zellpopulationen existieren. Wann die ART unterbrechen? Eine aktuelle Übersicht zu Therapiepausen Christian Hoffmann In der CASCADE-Kohorte (8. Davey 1999. desto schneller fallen sie (Tebas 2002). Neumann 1999). Garcia 1999). Das unter antiretroviraler Therapie mühsam gewonnene Terrain wird so rasch wieder verspielt. sollten die Patienten auf das erhöhte Infektionsrisiko während Therapiepausen hingewiesen werden (Burman 2008). Viruslast und CD4-Zellen während Therapiepausen Bei nahezu allen Patienten. Immunologisch können Therapiepausen erhebliche Konsequenzen haben. desto schneller fallen die CD4-Zellen (Maggiolo 2004. Thymusgröße und Alter spielt eine Rolle. Molina 2006. aus denen so rasch neue Viren poduziert werden (Chun 2000. Häufig ist anfangs sogar ein überschießender Rebound zu beobachten (De Jong 1997. Skiest 2006. .

so dass die ART erneut unterbrochen wurde. aber schon steigende Replikation) als auch bei Wiederaufnahme der Therapie (noch Replikation trotz suffizienter Spiegel) zu Resistenzen kommen könnte. wie schon 1999 die kleine französische COMET-Studie zeigte. Ruiz 2007). deren Therapie bei Wiederaufnahme der ART zu einer Anämie führte. Es gibt deshalb Befürchtungen. Schweighardt 2002.1: Beispiel für Resistenzbildung durch wiederholte Therapiepausen* Datum Jun 97 Okt 99 Dez 99 Jan 00 Feb 00 Mär 00 Apr 00 ART / Besonderheit AZT+3TC+SQV ART-Stop bei Wohlbefinden Diagnose Autoimmun-Hyperthyreose AZT+3TC+NVP (+ Carbimazol) Diagnose Anämie (Hb 7.und Absetzen der ART zu Resistenzen. klinische Probleme.000 1. dass das Risiko zumindest theoretisch nicht gering ist.und angesetzt wird (siehe unten).000 < 50 63. Zu beachten ist schließlich eine Hepatitis B-Koinfektion. dass es sowohl in der Auswaschphase der Medikamente (noch geringe Spiegel im Blut. AIDS Virale Resistenzen sind theoretisch immer dann zu befürchten. In der Tabelle 10. Allerdings kann niemand sagen.oder 3TC-Resistenzen auf (Martinez-Picado 2002. M184V CD4-Zellen 288 540 400 260 347 Viruslast 67. Tabelle 10.400 *Unter der ersten Pause entwickelte die Patientin eine Autoimmunhyperthyreose. Ein besonders hohes Risiko besteht. die nur eine gewisse Zeit benötigen. um sich gegen den Wildtyp durchzusetzen. Bonhoeffer 2000). Mathematische Modelle besagen. Das Blutbild sollte deshalb im Auge behalten werden.000 74. Wahrscheinlich kam es durch das mehrfache An. In mehreren Studien traten vor allem NNRTI.3 g/dl) Erneuter ART-Stop D4T+3TC+NVP (+ Carbimazol) Resistenztest: K103N.238 ART Die Gefahren: Resistenzen. kann es zu teilweise . Autoimmunphänomene wie bei dieser Patientin sind bislang nicht beschrieben worden. Anschließend Nachweis von Resistenzen gegen NNRTIs und 3TC. vor allem wenn die Viruslast auf hohe Werte steigt (Dorman 2000. Bei wiederholten Pausen ist das Resistenzrisiko höher.500 360 2. Der Anstieg der Viruslast kann sich klinisch als ein retrovirales Syndrom bemerkbar machen. Fieber. wenn eine Replikation bei unzureichenden Wirkstoffspiegeln stattfindet und dadurch resistente Mutanten einen Selektionsvorteil gegenüber dem Wildtyp besitzen.1 ist eine Patientin beschrieben. ob sich während Pausen letztlich nicht doch resistente Isolate herausbilden können. allgemeiner Schwäche und Krankheitsgefühl (Colven 2000. Die Symptome ähneln der akuten HIV-Infektion mit Lymphknotenschwellungen. Bei einzelnen Pausen scheint die Wahrscheinlichkeit dafür nicht besonders hoch zu sein. eine der ersten Untersuchungen zu Therapiepausen (Neumann 1999). die bei Wohlbefinden eine Therapiepause machte. FTC oder Tenofovir abgesetzt wird. Zeller 2001). insbesondere bei Patienten mit einer früheren Thrombozytopenie. wenn die ART zu festen Intervallen ab. Wenn die HBV-wirksame Therapie mit 3TC. Auch Thrombozytopenien wurden beschrieben (Ananworanich 2003).

Pausen und Hydroxyurea – günstig beeinflussen dürften. desto höher das Risiko. Neuere Daten aus der SMART-Studie zeigen. dass schwer immunsupprimierte Patienten während mehrmonatiger Pausen gefährdet sind. Hydroxyurea und die Therapiepausen waren es aber wohl nicht (Bloch 2006). an AIDS zu erkranken.000 Kopien/ml eine ART mit DDI. In der Schweizer Kohorte war das Progressionsrisiko nicht erhöht (Taffe 2002). Obgleich noch VirusSpuren im Lymphknoten nachweisbar waren und eine Eradikation somit ausgeschlossen sein dürfte. sind diese Versuche bei chronisch HIV-infizierten Patienten nicht sinnvoll. Indinavir und Hydroxyurea begann. wurde sogar wegen eines hohen Progressionsrisikos abgebrochen (Lawrence 2003). die bislang noch gar nicht untersucht wurden und die den Verlauf – unabhängig von ART. offensichtlich in der Lage. Die randomisierte CPRC064-Studie. auf diese Patienten ganz besonders gut aufzupassen und die Leberenzyme anfangs mindestens alle zwei Wochen zu kontrollieren. dass es bisweilen auch bei höheren CD4-Zellen durch eine Therapiepause zu AIDS kommen kann (siehe unten). in denen sich tatsächlich mit jeder Pause die Zeitspanne bis zum Rebound zu verlängern oder die Geschwindigkeit des Wiederanstiegs zu verlangsamen schien – parallel zu messbar besseren HIV-spezifischen . Während es bei akut infizierten Patienten derzeit noch Versuche gibt. Bei schwerem Immundefekt steigt das Risiko wahrscheinlich deutlich an (Deeks 2001. Erstaunlich: Auch ohne ART blieb die Plasmavirämie bislang – seit nunmehr über fünf Jahren – unter der Nachweisgrenze. Verglichen mit der Kontrollgruppe traten in der Pausengruppe signifikant mehr AIDS-Erkrankungen auf. Je niedriger. Allerdings hatten die Patienten fast durchweg eine gute immunologische Ausgangslage.10. Diese Studie zeigte. Die Viren wurden rasch unter die Nachweisgrenze gedrückt. der vor einigen Jahren in einer Berliner Schwerpunktpraxis bei einer Viruslast von rund 80. am Hydroxyurea oder gar an den Therapiepausen? Niemand weiß bis heute die Antwort. In einer multivariaten Analyse war die CD4-Zellzahl zum Zeitpunkt der Pause entscheidend. der fortan als „The Berlin Patient“ durch die Fachwelt gereicht wurde (Lisziewicz 1999). Wann die ART unterbrechen? 239 lebensbedrohlichen HBV-Rebounds mit fulminanter Hepatitis kommen (Sellier 2004). Nach zwei kurzen Therapiepausen wurde die ART nach 176 Tagen ganz abgebrochen. Pausen aus immunologischen Überlegungen: obsolet Kaum ein HIV-Patient erlangte je eine solche Berühmtheit wie jener akut HIVinfizierte Mann. in der 270 Patienten mit MDR-Viren und meist deutlichem Immundefekt (Median 144 CD4-Zellen/ l) vor einem Salvage-Regime entweder eine viermonatige Therapiepause machten oder nicht. Wir selbst sahen bei 133 Pausen-Patienten nach 24 Monaten gegenüber 266 gematchten Kontrollen kein erhöhtes AIDS-Risiko (Wolf 2005). Lawrence 2003). Nach vielversprechenden Pilotstudien. Aber weshalb? Lag es am frühen Therapiebeginn. Man kann nur raten. mit Pausen die HIV-spezifische Immunantwort im Sinne einer „endogenen Vakzinierung“ zu verbessern und so den Verlauf günstig zu beeinflussen. war das Immunsystem dieses Patienten. Das AIDS-Risiko dürfte bei einzelnen Pausen und nur moderatem Immundefekt gering sein. die Infektion dauerhaft zu kontrollieren. eher schon individuelle Wirtsfaktoren.

240 ART Immunantworten (Ortiz 1999. Als Therapieerfolg galt. die Dauer von Therapiepausen mit immunmodulierenden Substanzen wie Hydroxyurea (Foli 2004). Der Setpoint der Viruslast wird also trotz wiederholter STIs nur bei sehr wenigen Patienten (mit meist vorher schon niedriger Viruslast) gesenkt.000 Kopien/ml lag. wenn sie vorher eine Therapiepause unternehmen? Während zwei frühe . Während der siebenmonatigen Therapiepause kam es zu einer allmählichen Reversion zum Wildtyp. ihr Benefit scheint zudem fraglich.000 Kopien/ml erreichte anschließend einen Therapieerfolg von unter 5. weil diese die virale Fitness kaum beeinträchtigen (Deeks 2001. Steroiden (Ulmer 2005) oder Interleukin-2 (Henry 2006. Sofern der Shift sichtbar wird. Mit speziellen PCRs konnten geringe Mengen resistenter Viren während Therapiepausen noch nachgewiesen werden (Izopet 2000). So wurde ein Patient aus Erlangen (Walter 2002) beschrieben. Anschließend wurde die ART permanent abgebrochen. Therapiepausen aus immunologischen Erwägungen sind daher nicht länger gerechtfertigt. Bei gering immunsupprimierten Patienten ist der Shift häufiger und schneller. Länger dauert es bei NNRTIMutationen. Goujard 2007. bei fortgeschrittener und lange behandelter Infektion dauert es länger (Miller 2000. unter denen allerdings bei 5 die Viruslast bereits vor ART niedrig gewesen war. wenn nach 52 Wochen die Viruslast ohne ART unter 5. Goujard 2007. Mitunter ist auch nach längerer Therapiepause keinerlei Shift zu erkennen (Halfon 2005). Resistenztests während Therapiepausen sind deswegen oft überflüssig. Kilby 2006. einen Effekt von therapeutischen Impfungen durch anschließende Therapiepausen nachzuweisen (Harrer 2005. Es gibt auch Versuche. Eine Verbesserung der HIV-spezifischen Immunantwort bei chronisch Infizierten ist unwahrscheinlich. Haslett 2000. Pausen als Strategie bei multiresistenten Viren: obsolet Bei den meisten Patienten mit MDR-Viren kommt es während einer Therapiepause zu einem Verlust der Resistenzen und zu einem allmählichen Wandel zum WildtypVirus („Shift“). und bei Wiederaufnahme der Therapie dominieren die Resistenzen schnell wieder (Delaugerre 2001). der trotz intensiver ART keine ausreichende Virussuppression erreichte und daraufhin seine Therapie unterbrach. Izopet 2000). Mehr noch: Kein einziger von 32 Patienten mit einer prä-ART-Viruslast von über 60. Angus 2008) zu verlängern. da die ersten Mutationen schon nach zwei Wochen aus dem Blut verschwinden (Devereux 1999). Garcia 2001) – machte schließlich die Spanisch-Schweizer SSITT-Studie die Probe aufs Exempel: 133 Patienten unternahmen vier zehnwöchige Therapiezyklen mit jeweils acht Wochen ART und zwei Wochen Pause (Oxenius 2002). Es ist davon auszugehen. in denen Resistenzen „ausgewaschen“ wurden. dass der Wildtyp die resistenten Mutanten nur überwuchert.000 Kopien/ml. Birk 2001). Dies war bei 21/99 Patienten der Fall. Diese Ansätze sind jedoch ebenfalls noch experimentell. Jacobson 2006. Nur vereinzelt gibt es Fälle. und nach Wiederaufnahme der ART (die nach den vorangegangenen Resistenztests gar nicht hätte wirken dürfen) zu einer mehrjährigen Virussuppression. Darüber hinaus wurde versucht. verschwinden zuerst die PI-Mutationen. Lori 2000. Mycophenolat (Garcia 2004). Können Patienten mit multiresistenten Viren den Effekt einer Salvage-Therapie verbessern. Harrer 2008).

10. Katlama 2004). die in der Serokonversion therapiert wurde und nach eineinhalb Jahren einen „Buffalo Hump“ entwickelte. Sie soll dennoch kurz dargestellt werden. Pausen zur Reduktion von Toxizität: Effekt fraglich ART hat Nebenwirkungen. Unterschieden wird dabei zwischen der strukturierten intermittierenden Therapie mit festen Intervallen und zwischen CD4-Zell-gesteuerten Pausen. Walmsley 2007). Mussini 2005. Kurze Therapiepausen blieben ohne Effekte auf morphologische Veränderungen (Hatano 2000). Eine Rückbildung bei längeren Pausen scheint allerdings keineswegs sicher – wir haben eine Patientin. Wann die ART unterbrechen? 241 Studien einen Vorteil suggerierten (Miller 2000. ob dies das Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen relevant zu senken vermag. In SMART gab es zudem Hinweise dafür. Kim 2007). Eine Substudie von SMART (siehe unten) zeigte einen moderaten Benefit auf das periphere Fett und auf die Lipide durch CD4-Zellgesteuerte Pausen (Visnegarwala 2007). Derzeit scheint es fraglich. Kann man dies nutzen und durch ultrakurze Therapiepausen Medikamente einsparen bzw. ist offen. Eine weitere Studie fand dagegen keinen Effekt (Negredo 2006). Dieser hat sich auch nach fast fünfjähriger Therapiepause nicht zurückgebildet. die auf ein leicht reduziertes Frakturrisiko während der Pausen hinweisen. Ob sich eine klinisch manifeste Lipodystrophie bessert. Benson 2006. sind allerdings noch klein (Grund 2008). Kosten und Langzeittoxizitäten reduzieren? In zwei NIH-Pilotstudien nahmen Patienten ihre .die Zahlen. Beatty 2006. Ruiz 2003. In einer anderen Studie verbesserten sich dagegen funktionelle Parameter des Fettgewebes nach sechs Monaten Therapiepause. Ghosn 2005. in denen sich kein virologischer Vorteil und obendrein sogar ein erhöhtes AIDS-Risiko unter Therapiepausen ergab (Lawrence 2003+2006. in denen sich die Dauer der Pause nach der immunologischen Situation richtet. Wolf 2005). auch hier war jedoch makroskopisch kein Benefit erkennbar (Kim 2007). Kann man diese durch Therapiepausen einsparen? Obwohl erhöhte Transaminasen oder Lipide relativ schnell nach Absetzen der Therapie sinken (Hatano 2000. In der SMART-Studie war das Risiko kardiovaskulärer und metabolischer Komplikationen während der STIs sogar erhöht (siehe unten). ist ebenfalls nicht bewiesen. dass sich dies günstig auf das kardiovaskuläre Risikoprofil auswirkt. Kein Zweifel: Angesichts des AIDS-Risikos und des äußerst fraglichen Benefits sind Therapiepausen als Salvage-Strategie nicht gerechtfertigt. dass die Knochendichte unter kontinuierlicher Therapie etwas mehr abnimmt als unter Therapiepausen . dass sich die mitochondriale DNA unter Therapiepausen regenerieren kann (Cote 2002. Strukturierte intermittierende Therapie: in den ersten Tagen und Wochen nach Absetzen der ART ist die Viruslast meistens noch sehr niedrig und das Resistenzrisiko vermutlich gering (Bonhoeffer 2000). Fazit: Mag es theoretisch auch begründbar sein. allerdings erst nach einigen Monaten. steht mittlerweile eine überwältigende Zahl von Studien dagegen. dass mit einzelnen oder wiederholten Pausen so viel an antiretroviraler Therapie eingespart werden kann. aus Sorge um Langzeittoxizitäten eine Therapiepause zu unternehmen: die aktuelle Datenlage liefert dafür noch keine überzeugenden Argumente. Was ist mit Lipodystrophie und mitochondrialer Toxizität? In einigen Studien wurde gezeigt.

Im Klartext: Wenn die Nukes wackeln. weshalb die Studie vorzeitig gestoppt wurde (Dybul 2003). Viele nicht-randomisierte Studien mit unterschiedlichen Design und Patientenpopulationen kamen zu dem Ergebnis. In der afrikanischen DART-Studie war sogar das AIDS-Risiko während fester. um sie dann jeweils für sieben Tage zu pausieren (Dybul 2001+2004). allerdings nicht in der französischen WINDOW-Studie (jeweils zwei Monate Pause und Therapie. ART nur an Werktagen? In der FOTO-Studie („Five On. Two Off“) wurde sie von Montag bis Freitag eingenommen und am Wochenende pausiert (= 28 % Ersparnis). Niemand weiß derzeit. es ist verdächtig ruhig geworden um diesen Ansatz.2). Eine dreiarmige Studie aus Thailand hat jedenfalls schon negative Erfahrungen mit 7-on-7-off gemacht (Cardiello 2005). dagegen sanken die Lipide (Dybul 2001). feste Pausen sind wohl in jedem Fall ungünstig. Staccato oder ACTG 5170 zu dem Resultat kamen. CD4-gesteuerte Pausen: Von starren Intervallen ist eine CD4-gesteuerte. Die Ursache für dieses schlechte Ergebnis schien vor allem daran zu liegen. Mussini 2005). Skiest 2004. dass die Patienten zum großen Teil mit NRTIs vorbehandelt worden waren. Nach 48 Wochen war die Viruslast bei 26/29 Patienten (90 %) unter der Nachweisgrenze. In einer randomisierte NIH-Studie kam es im PausenArm (ein Monat Pause. Größere Studien lassen auf sich warten. ist eine solche On-off-Strategie sehr problematisch. dass CD4gesteuerte Pausen zumindest klinisch sicher sind. Während TIBET. dass sich die Ergebnisse zum Teil beachtlich unterscheiden.242 ART ART sieben Tage. hatten einen guten Immunstatus und eine langjährige Virussuppression. andere Schlussfolgerungen. Es wird deutlich. Auch CD4-Zellen und HIV-spezifische Immunantwort blieben unverändert. ob dies langfristig nicht doch ein höheres Resistenzrisiko bedeutet. Nach 44-84 Wochen stiegen weder Viruslast. Bemerkenswert: bei keinem Patienten unter Efavirenz war sie angestiegen. Sie haben sich als resistenzanfällig erwiesen. dass dieser Ansatz sicher ist und ein erheblicher Teil der Medikamente eingespart werden kann (Maggiolo 2004. zwei Monate Therapie) gab es einige Resistenzen (Yerli 2003). dreimonatiger Therapiepausen erhöht (DART 2008). Fernandez 2005. zwei Monate Therapie) signifikant häufiger zu virologischem Therapieversagen und Resistenzen gegen NNRTIs und gegen 3TC. bis ein immunologischer Schwellenwert unterschritten ist und dann wieder begonnen. ART wird bei guten CD4-Zellen unterbrochen. Inzwischen gibt es einige randomisierte Studien. Bereits nach kurzer Zeit kam es bei 19 von 36 Patienten zu einem virologischen Therapieversagen. . individualisierte Strategie zu unterscheiden. nämlich Trivacan und SMART. ebenso in einer italienischen Studie (Palmisano 2007). zogen zwei Studien. möglicherweise aufgrund der langen Halbwertszeit (Cohen 2007). Einige der Patienten hatten allerdings mehrere Blips. Die Patienten der Pilotstudien waren zudem selektioniert. Längere. Auch in der SSITTStudie (zwei Wochen Pause. Charreau 2008). noch provirale DNA. Die Patienten hatten zuvor mindestens drei Monate eine Viruslast unter der Nachweisgrenze. in denen CD4-gesteuerten Pausen mit einer kontinuierlich fortgeführten ART verglichen werden (Tabelle 10.

und Mortalitätsrisiko niedrig.8 (1. 2006 kein Hinweis für Resistenzen ACTG 5170.3 und die SMART-Website: http://www. sonst aber klinisch sicher (kein einziger AIDS-Fall) SMART.8 (65) hepatische Ereignisse Grad IV Toxizität 5.htm). dass man den weitreichenden Entschluss zum Abbruch fasste.9-3. Ruiz 2007 n 201 BLCD4 > 500 > 6 Mo CD4Restart < 350 oder VL >100. sondern sogar häufiger waren (siehe Tabelle 10. 10. FU = Follow-up.7 (120) Tod 1. Risiko nur bei niedrigem Skiest 2007 CD4-Nadir erhöht LOTT. BL = Baseline.5) Hinzu kam die überraschende Beobachtung.1 (39) 4.10. 2006 aber signifikant erhöht! Siehe Tab.2: Randomisierte Studien. Tabelle 10. doch insgesamt wohl so eindeutig erhöht.5)* 1.2 (1.2 (148) Hazard Ratio** 2.8 (30) 1. Die Baseline-Daten beider Gruppen unterschieden sich angesichts der enormen Patientenzahlen erwartungsgemäß nicht.7)* 1. Das Data Safety Monitoring Board kam im Januar 2006 zu dem Schluss. 430 > 350 < 350 Klinisch sicher (etwas mehr NW im ARTAnanworanich Arm.und Morbiditäts-Risiko führen – in dem Pausenarm wurden während des Follow-Ups von 17 Monaten etwa doppelt so viele AIDS-Erkrankungen beobachtet.9)* 1. NW = Nebenwirkungen. im Pausen-Arm mehr Candidosen).org/news. mehr NNRTI-Resistenzen. jeweils auf 100 Patientenjahre (El Sadr 2006) Therapiepausen Krankheitsprogression oder Tod 3.6 (1. renale. . dafür 2009 weniger kardiovaskuläre Ereignisse im Pausenarm.2-2.3: Ereignisse in SMART. Maggiolo 329 > 700 < 350 Klinisch sicher: mehr Pneumonien. dass kardiovaskuläre Ereignisse im Pausen-Arm nicht (wie gehofft) seltener.472 der geplanten 6. Wann die ART unterbrechen? 243 Tabelle 10. dass die Therapiepausen zu einem zu erhöhten Mortalitäts. Danel 326 > 350 < 250 Morbidität signifikant erhöht (verdoppelt). für Wiederaufnahme 250 CD4-Zellen/µl.3 Trivacan. In dieser größten randomisierten HIV-Studie aller Zeiten waren die Schwellenwerte für die Therapiepause mindestens 350.0-1. Kontinuierliche Therapie versus CD4-gesteuerte Pausen Studie.7 (1.000 < 250 Wesentliche Resultate im Pausen-Arm gegen über kontinuierlicher Therapie Mehr Beschwerden durch ARS.5 (55) Kardiovaskuläre.000 Patienten rekrutiert. Zwar war das Risiko insgesamt niedrig.0 (173) *Signifikanter Unterschied **95 % Konfidenzintervall Kontrolle 1. 318 Zentren aus 33 Ländern hatten insgesamt 5. kein erhöhtes Resistenzrisiko ARS = Akutes retrovirales Syndrom. 167 > 350 < 250 Insgesamt sicher.smart-trial. Insbesondere die Ergebnisse von SMART sorgten für Aufsehen. 2006 aufgrund invasiver bakterieller Infektionen Staccato. El Sadr 5472 > 350 Morbiditäts.3 (47) 0. Die von der Pharmaindustrie unabhängige Studie war – was die Beteiligung angeht – weltweit extrem erfolgreich gewesen. 1. Quelle TIBET. Dies galt sowohl für schwere OI als auch für Malignome.1-2.

sowie auf kardiovaskuläre Ereignisse (7 versus 4). sollte dieser Wunsch respektiert werden. Eine überwachte Pause ist besser als eine hinter dem Rücken des Behandlers. zieht nicht mehr. die normalerweise nicht mit der HIV-Infektion assoziiert sind (11 versus 5). um auf etwaige Nebenwirkungen reagieren zu können. Auch Todesfälle mit unklarer Ursache waren in der Pausengruppe häufiger (15 versus 3). einer mit 430 Patienten auch nicht eben kleinen Studie. renalen und hepatischen Ereignisse in der Pausen-Gruppe kann nur spekuliert werden. die in SMART ein Kaposi-Sarkom oder ein Lymphom entwickelten. Auffällig war zum Beispiel die hohe Inzidenz klinischer Ereignisse im Vergleich mit Staccato. Unter engmaschiger Überwachung ist das Risiko klinischer Komplikationen eher gering. Wenn der Patient eine Therapiepause dennoch unbedingt wünscht. wonach das Risiko eines AIDS-definierenden Malignoms während der Therapiepausen signifikant erhöht war (Silverberg 2007). Auch wenn man über die jeweiligen Grenzwerte für Therapiebeginn und -pause diskutieren kann. Patienten sollten deshalb heute ermutigt werden. . ob der Arzt nun einverstanden ist oder nicht. Die Pause wird meist sowieso gemacht. Neuere Untersuchungen zeigten. auch wenn die ART wieder aufgenommen wird (El Sadr 2008). Warum waren diese Patienten ünerhaupt in die SMART-Studie aufgenommen worden? Die meisten Todesfälle in der Pausen-Gruppe waren zudem nicht auf AIDS zurückzuführen (nur 4 gegenüber 3 Fälle in der Kontrollgruppe).eine zweite SMART-Studie mit anderen Grenzwerten wird es nicht so bald geben. dass die klinischen und immunologischen Nachteile durch Therapiepausen bestehen bleiben. Wieviele Patienten haben überhaupt eine Pause gemacht. die ART fortzuführen. Angesichts der neuen Substanzklassen ist zudem die Auswahl größer geworden. sondern auf Krebserkrankungen. ein vernünftiges Argument für Therapiepausen zu finden.sie verschlechterte sich sogar (Burman 2008). Gemessen an den in SMART beobachteten AIDS/Todesraten hätten in Staccato mindestens 17 Fälle auftreten müssen – stattdessen gab es keinen einzigen. bei wie vielen Patienten wurde während der Pause auch die Begleitmedikation (Statine?) gestoppt.244 ART Auch die Lebensqualität besserte sich nicht unter Therapiepausen . die möglicherweise etwas zu niedrig angesetzt worden waren . wieviele Patienten mit früherer HIVAN entwickelten renale Probleme. Es bleiben allerdings auch nach SMART einige Fragen offen. relativiert sich angesichts der Tatsache. Vor allem der Hinweis. Auch der Hinweis. Auch über die vermehrten kardiovaskulären. dass die Mehrheit der Patienten. bereits in früheren Jahren an diesen AIDS-Erkrankungen gelitten hatten. dass durch Therapiepausen die Lebensqualität verbessert wird. die dies eigentlich nicht hätten tun dürfen? Wieviele Patienten mit chronischer Hepatitis B erlebten während der Pause einen HBVRebound. was dann zu einem kardiovaskulären Ereignis führte? Trotz dieser Fragen bleibt das Fazit: Nach SMART ist es schwer.

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ganze Zahl oder eine logarithmische Zahl. Zur Erstvorstellung.248 ART 11. Neben der CD4-Zellzahl ist die Viruslast zum wichtigsten Surrogatmarker der HIV-Infektion geworden (Hughes 1997.0 6.0 2. . Diese ist entweder eine natürliche. HBV-Infektion hat sich die standardisierte Angabe der Viruslast in Internationalen Einheiten/ml (International units/ml) bisher nicht durchgesetzt. bei der umfangreichere Untersuchungen sinnvoll sind. sondern ist gleichzeitig der entscheidende Wert für die Frage. Christian Noah Welche Laborparameter sollten routinemäßig kontrolliert werden? Welche Werte sind dabei zu erwarten? Im Folgenden werden Viruslast. anzugeben.0 1. Sie wird in Viruskopien/ml (andere Bezeichnung: Genomäquivalente) angegeben.0 Viele Labore sind dazu übergegangen. Phillips 2004).7 2. Von einer Veränderung um eine oder mehrere „Logstufen“ ist die Rede. Sie liefert nicht nur wertvolle Hinweise darauf.7 5. Neopterin oder ß2-Mikroglobulin sind seitdem überflüssig geworden. gibt die Viruskonzentration im Blut an.0 4. beide Werte.7 3. wenn die Viruslast um eine oder mehrere Zehnerpotenzen ansteigt oder absinkt.bzw. Zum Thema der Resistenzbestimmung siehe das Kapitel Resistenzen. Auf sie kann verzichtet werden. Routinechecks und Plasmaspiegel kurz besprochen. Gemessen wird bei der Viruslastbestimmung die Menge der HIV-RNA (Erbsubstanz des Virus). Kopienzahl 10 50 100 500 1000 10000 50000 100000 1000000 Log10 1. Lyles 2000. auch als „Virusload“ oder „Viral load“ bezeichnet. wie hoch das Risiko einer Krankheitsprogression ist und ob eine antiretrovirale Therapie notwendig ist.0 4. Früher verwendete Surrogatmarker wie p24. Anders als bei der HCV. Mellors 1997. ob eine Therapie erfolgreich ist. Monitoring der ART Christian Hoffmann. da sie keine zusätzliche Informationen liefern. Viruslast Die Viruslast. CD4-Zellen. die direkt mit der Anzahl der Viren korreliert. also die ganze Zahl und den Logarithmus. Ghani 2001. siehe ebenfalls das entsprechende Kapitel.

will diese aber durch Anwendung der sogenannten "Dual-Target-Detektion" sicherer machen. Individuell kann sich die Höhe der Plasmavirämie sehr unterschiedlich auf den Immunstatus auswirken.11. Monitoring der ART 249 Bewertung Je höher die Viruslast. sondern gleich zwei Abschnitte vervielfältigt.wie bisher . Lyles 2000. Die Methoden unterscheiden sich sowohl hinsichtlich ihrer Nachweisgrenzen als auch hinsichtlich des linearen Bereichs. In einer Metaanalyse lag der Unterschied bei 41 % bzw. reproduzierbar ist. zu AIDS-Erkrankungen kommt (Mellors 1997. 0. Roche setzt weiterhin auf die RT-PCR. innerhalb dessen eine Messung zuverlässig bzw.000 Viruskopien/ml) keinen .0 log wird meistens als hoch eingestuft. Darüber hinaus versuchen neben den etablierten Herstellern auch andere Firmen wie Qiagen Marktanteile zu gewinnen. greift die Vervielfältigung im zweiten Abschnitt. So gelten Veränderungen von weniger als 0. vorhandene weiter entwickelt. jenen Patienten. Grundsätzlich ist die Intra-Assay-Varianz der entsprechenden Methoden gut.3 auf 3. Sogar bei so genannten Elite Controlers. Neue Testsysteme werden verfügbar. Obwohl sie reproduzierbare Werte verspricht. Dies bedeutet. sollten allerdings die messbedingten Schwankungen berücksichtigt werden.31 log) (Napravnik 2002). muss die Praxis jedoch erst noch zeigen. Ob sich dieses Phänomen auf die Therapieindikation auswirken soll. Eine Viruslast von über 100. Bei der b-DNA ist kein enzymatischer Schritt notwendig – die Detektion geschieht direkt über die Bindung von DNA-Sonden an die virale RNA (siehe Tabelle).16-0.ein Abschnitt der viralen RNA. desto größer ist das Risiko. Versagt die Vervielfältigung in einem Abschnitt infolge der hohen Variabilität des HIV-Genoms (das Ergebnis wäre in diesem Fall falsch negativ). Das bedeutet: Es wird nicht .9 log/ml (entspricht ca. Weniger genutzt werden die b-DNA (Branched DNA) oder NASBA (Nucleic Acid Sequence-Based Amplification). Die Grenzen sind dabei jedoch fließend.000 auf 8. So bietet Siemens zusätzlich zur b-DNATechnologie auch eine RT-PCR an. Eine Viruslast von unter 10. bei denen die CD4-Zellen auch trotz hoher Viruslast relativ lange stabil bleiben.000 Kopien/ml (gelegentlich auch unter 5. Bei der RT-PCR und der NASBA wird ein kurzer Abschnitt der viralen RNA enzymatisch umgewandelt und vervielfältigt. dass ein Rückgang von zum Beispiel 4. In Deutschland wird die RT-PCR (Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction) am häufigsten verwendet. wird noch diskutiert. Nach Bindung von markierten DNA-Fragmenten (Sonden) erfolgt dann die Detektion. Der Grund ist unklar. Wahrscheinlich ist die Viruslast bei Frauen etwas niedriger als bei Männern. Die Methoden Für die Messung der Viruslast stehen drei kommerziell genutzte Methoden zur Verfügung.000 Kopien/ml) gilt dagegen als niedrig.000 Kopien/ml (gelegentlich auch schon ab über 50.23 log (95 % Konfidenzintervall 0. Wie zuverlässig deren Testsysteme sind. wird oft ein Abfall der CD4-Zellen beobachtet (Stellbrink 2008). Sie können nur grobe Richtwerte liefern. Der Markt der Testsysteme ist derzeit sehr dynamisch. deren Viruslast auch ohne ART außerordentlich niedrig ist.5 Logstufen als nicht signifikant. 20. Phillips 2004). während bei anderen Patienten trotz vermeintlich eher niedriger Viruslast ein schneller Abfall zu beobachten ist. dass die CD4-Zellen abfallen und es zu einer Krankheitsprogression bzw. 5. Es gibt Patienten.000 Kopien/ml) bzw.

hingewiesen werden. für die Analyse der Viruslast grundsätzlich ein separates EDTA-Blutröhrchen öeinzuschicken.000 Roche Diagnostics Siemens Healthcare Diagnostics Abbott Molecular Siemens Healthcare Diagnostics Biomérieux 1 COBAS TaqMan HIV-1 Test.000.0 Assay (kPCR) Abbott RealTime HIV-1 Versant HIV-1 RNA 3./ml) 20 37 40 65 250 Linearer Messbereich (Kopien/ml) 20 .000. die Bestimmung der CD4-Zellzahl durchgeführt werden. Außerdem werden bestimmte Subtypen durch die Verfahren unterschiedlich gut detektiert (Parekh 1999). Es ist daher oft ungünstig.B. Änderungen um fast das Dreifache sind damit nicht relevant! Auf diesen Umstand sollten die Patienten. eingefroren und schließlich gekühlt transportiert werden. ein Labor! Das Labor sollte außerdem Erfahrung haben bzw. Einflussfaktoren Neben den methodisch bedingten Schwankungen kann eine ganze Reihe von Faktoren die Höhe der Viruslast zusätzlich beeinflussen. wenn die Methode gewechselt wird.000 50 .000 37 . Zu beachten ist auch.250 ART relevanten Abfall der Viruslast anzeigt.000 25 .000 Kopien/ml verfügbar sein.000.3.000 40 .11.500. außerhalb dessen eine genaue Zahlenangabe nicht möglich ist. wenn zum Beispiel eine Viruslast bei Erstbestimmung unverhältnismäßig niedrig erscheint. Es gilt die Regel: eine Methode.1: Wichtigste Testsysteme zur Viruslastbestimmung im Vergleich Hersteller Test Technolo gie RT-PCR RT-PCR RT-PCR b-DNA NASBA Nachweis grenze (Kop. v2.2 Ab Mai 2009 soll die Version 2. Hierzu zählen zum Beispiel Impfungen und interkurrente Infekte.10. In einer Studie . Das Gleiche gilt auch für einen Anstieg. Im Zweifel sollte das kooperierende Labor kontaktiert werden. Während manifester opportunistischer Infektionen ist die Viruslast oft besonders hoch. Das Plasma für die Viruslastbestimmung sollte innerhalb eines Tages nach der Blutabnahme vom Vollblut getrennt werden. Die Werte der b-DNA sind oft um den Faktor 2 niedriger als die PCR-Werte. Vor allem bei Patienten aus Afrika und Asien mit Non-B-Subtypen sollte man wachsam sein.0 mit einer Nachweisgrenze von 35 Kopien/ml und einem linearen Bereich von 15 . 1. Die Viruslastbestimmung ist kontaminationsanfällig: Wenn im Labor weitere Untersuchungen wie z. eine ausreichend große Zahl von Messungen machen. die sich durch die Bekanntgabe bloßer Zahlen häufig unnötig ängstigen oder auch falsch euphorisiert werden.0 Versant HIV-1 RNA 1.000. Tabelle 11. ist es empfehlenswert.0 Assay (bDNA) NucliSENS EasyQ 1 HIV v. auch ungewöhnliche HIVSubtypen sensitiv zu messen.10. Zwischen den Ergebnissen der verschiedenen Messmethoden können erhebliche Unterschiede liegen (Coste 1996). Die Proben sollten also zügig ins Labor gebracht werden. Alternativ kann das Vollblut auch vor Ort zentrifugiert.000.3. Allerdings sind neuere Versionen durch verbesserte Primer meist in der Lage. Hier kann dann ausnahmsweise der Wechsel der Methode sinnvoll sein. dass alle Messmethoden einen linearen Bereich haben.

passieren Fehler. Vorübergehende. aber auch bei anderen Vakzinen kann die Viruslast ebenfalls vorübergehend erhöht sein (Kolber 2002). sollten Routine-Viruslastmessungen bis zu vier Wochen nach einer Impfung vermieden werden. In einer großen retrospektiven Analyse waren in 26 % interkurrierende Infekte die Ursache für transiente Virämien bei antiretroviral behandelten Patienten (Easterbrook 2002). Monitoring der ART 251 zeigte sich bei aktiver Tuberkulose eine Erhöhung um das 5. Nicht zuletzt sollte man immer auch an eine mögliche Verwechslung der Proben denken. dass nicht jeder Anstieg ein virologisches Therapieversagen und Resistenzen anzeigen muss. Der Abfall folgt einer biphasischen Kinetik. Aus unserer Sicht macht es keinen Sinn. lässt sich an der Viruslast unter antiretroviraler Therapie erkennen. Thiabaut 2000). Kofoed 2006. Viele Studien haben sich mit der Frage beschäftigt. leichte Anstiege der Viruslast im Sinne sogenannter Blips haben meist keine Bedeutung (siehe Kapitel Therapieziele). bis sie unter der Nachweisgrenze ist.000 gegenüber 113 Tagen bei 1 Million Viruskopien/ml (Rizzardi 2000). kontrolliert werden – wo Menschen arbeiten. Da der Peak eine bis drei Wochen nach der Impfung liegt. In einer großen Kohorte lagen 84 % der Patienten nach vier Wochen bereits unter 1. Die Konzentration von HIV-1 im Plasma ist nach zwei Wochen meist schon um 99 % reduziert (Perelson 1997). In der ersten Phase in den ersten drei bis sechs Wochen ist ein rascher Abfall zu beobachten. Auch in einer anderen prospektiven Studie ließ sich das virologische Ansprechen nach 48 Wochen schon nach 7 Tagen voraussagen (Haubrich 2007). ob sich ein dauerhafter Therapieerfolg schon früh ablesen lässt (Demeter 2001. um nach erfolgreicher Lues-Therapie wieder zu sinken (Buchacz 2004. sollte jedes Labor auf Anfrage in der Lage und bereit sein.000 Kopien/ml. welches ein anderes Testsystem verwendet. Auch während einer Lues kann die Viruslast zumindest bei Patienten ohne ART deutlich ansteigen. Ein typischer Abfall der Viruslast bei anfänglich hoher Viruslast (fast 4 Mio. wenn dort keine Ursache sichtbar wird. Viruskinetik unter ART Die Einführung der Viruslast 1996-1997 hat die HIV-Therapie grundlegend verändert. Je höher die Viruslast zum Therapiebeginn. Nach Impfungen gegen Influenza (O’Brien 1995) oder Pneumokokken (Farber 1996). Palacios 2007). anschliessend sinkt die Viruslast nur noch allmählich (Wu 1999). desto länger dauert es. die Untersuchung zu wiederholen oder einen Teil der Probe an ein kooperierendes Labor zu senden.72 Logstufen nach einer Woche in mehr als 99 % der Patienten prädiktiv für ein virologisches Therapieversagen (Polis 2001). In diesen Situationen ist die Höhe der Viruslast somit nur eingeschränkt verwertbar. Sollten einmal Zweifel am Ergebnis einer Viruslastbestimmung bestehen. Praktische Relevanz haben diese Beobachtungen indes eher wenig. . Seit den bahnbrechenden Arbeiten der Arbeitsgruppe um David Ho weiß man um die hohe Dynamik der HIV-Infektion (Ho 1995. Unplausible Werte sollten zuerst mit dem Labor besprochen werden und anschließend. In einer Studie an 124 Patienten war ein Abfall um weniger als 0.11. Lepri 2001.bis 160-fache (Goletti 1996). Wie dynamisch der Prozess aus Virusproduktion und Elimination ist. Perelson 1996). die Viruslast schon nach einer oder zwei Wochen zu messen. In einer Studie lag die Spannbreite zwischen 15 Tagen bei einer Baseline-Viruslast von 1. Kitchen 2001. Kopien/ml) ist in der Abbildung 1 dargestellt. Zu beachten ist.

die Testsysteme sind dafür nicht zugelassen. keine „home-brewed Assays“ § Methodisch bedingte Messschwankungen (bis zu einer halben Logstufe) berücksichtigen und dem Patienten erklären! § Unter einer neuen ART die Viruslast zunächst alle 4 Wochen messen. Die ART wurde nicht verändert. biphasischer Abfall der Viruslast unter ART. Anschließend reicht eine Messung alle drei Monate. Praktische Tips im Umgang mit der Viruslast (s.oder Spermaflüssigkeit) gemessen werden. an die SubtypenUnterschiede denken (hier kann ein Wechsel der Methode sinnvoll sein) . bis die Viruslast unter der Nachweisgrenze liegt § Viruslast dann seltener messen – unter stabiler ART reichen alle 3 Monate § Ohne ART genügen ebenfalls meistens Messungen alle drei Monate § Nicht kurz nach Impfungen oder bei interkurrenten Infekten messen § Unplausible Werte nach 2-4 Wochen kontrollieren. Man beachte den kurzfristigen Anstieg zur Woche 24. Die Viruslast kann auch in anderen Körperflüssigkeiten als Blut oder Plasma (zum Beispiel Liquor. Innerhalb der ersten 4 Wochen nach Therapiebeginn sollte die Viruslast mindestens um den Faktor 100 zurückgehen und nach 3-4 Monaten (bei hoher Ausgangsviruslast nach 6 Monaten) unter die Nachweisgrenze sinken. Vaginal. Nach den Deutsch-Österreichischen Leitlinien sollte die Viruslast in den ersten Monaten nach Therapiebeginn im Abstand von vier Wochen gemessen werden. d. Allerdings wurden die verfügbaren Testsysteme für solche Materialien von keinem Hersteller validiert. Initial bestand eine hohe Viruslast. der möglicherweise auf methodisch bedingte Schwankungen zurückzuführen war. auch Therapieziele) § Möglichst bei einer Messmethode bleiben § Möglichst bei einem erfahrenen Labor bleiben. bis sie unter die Nachweisgrenze gesunken ist.252 ART 10000000 1000000 100000 10000 1000 100 10 Tag 0 Wo 6 Wo 10 Wo 14 Wo 18 Wo 24 Wo 28 Wo 32 Wo 36 Abbildung 1: Typischer. Bei Wiederanstieg bzw. nach Therapieumstellung sind natürlich auch kurzfristige Kontrollen notwendig.h. und erst zur Woche 32 lag die Viruslast erstmals unter 50 Kopien.

Je nach Labor liegen die Untergrenzen der Normalwerte zwischen 400 und 500 Zellen/µl. die den Oberflächenrezeptor CD4 besitzen (siehe Grundlagen). Die Messung der CD4-Zellen ist neben der Viruslast der weitaus wichtigste Surrogatmarker in der HIV-Medizin. an AIDS zu erkranken. Sie erlaubt sehr zuverlässig eine Einschätzung des individuellen Risikos. 600 550 500 450 CD4 400 350 300 250 200 Jan 99 Jul 99 Jan 00 Jul 00 Jan 01 Jul 01 Jan 02 Jul 02 Abbildung 2: Beispiel für Schwankungen der absoluten CD4-Zellen/µl im Verlauf von vier Jahren. Monitoring der ART 253 CD4-Zellen CD4-Zellen sind T-Lymphozyten. In einer Studie lagen die 95 % Konfidenzintervalle bei einem echten Wert von 500/µl zwischen 297 und 841/µl. desto größer sind die Schwankungen. Abweichungen von 50-100 CD4-Zellen/µl sind ohne weiteres möglich. Die Messung der CD4-Zellen sollten bei unplausiblen Werten wiederholt werden. weniger störanfällig sind. Wie bei der Viruslast gilt auch bei dem CD4-Zellen: Man sollte immer bei einem Labor (mit Erfahrung) bleiben. die meist robuster bzw. So sollte das Blut relativ frisch abgenommen und nicht älter als 18 Stunden sein. Bei der Bestimmung der CD4-Zellen (meist mittels Flowzytometrie) sind einige Dinge zu beachten. Einen HIV-Patienten ohne CD4-Zellzahlen in den letzten sechs Monaten „darf es nicht geben“! Als grobe Richtwerte gelten zwei Werte: Oberhalb von 400500 CD4-Zellen/µl sind schwere AIDS-Erkrankungen selten. die ART blieb konstant. Diese Lymphozyten-Subpopulation wird auch als „Helfer-Zellen“. Die meisten AIDS-Erkrankungen treten allerdings erst unter 100 CD4-Zellen/µl auf. Sofern die Viruslast unter der Nachweisgrenze liegt. Hier bietet sich meist auch ein Blick auf die relativen Werte (CD4-Prozente) sowie die CD4/CD8-ratio (Verhältnis von CD4-Zellen zu CD8-Zellen) an. Die Viruslast lag kontinuierlich unter 50 Kopien/ml. mitunter auch als T-Helfer-Zellen bezeichnet. Als grober Anhaltspunkt kann gelten: Bei über 500 CD4-Zellen/µl . Je höher die Werte. Unterhalb von 200 CD4-Zellen/µl steigt mit zunehmender Dauer der Immunsuppression das Risiko für AIDS-Erkrankungen deutlich an. braucht man sich auch von größeren Abfällen der CD4-Zellen nicht irritieren zu lassen.11. Bei 200 CD4-Zellen/µl lag das 95 % Konfidenzintervall zwischen 118 und 337/µl (Hoover 1993).

000 Patienten stiegen die CD4-Zellen während der ersten 3 Monate monatlich um 21/µl. Kinetik der CD4-Zellen unter ART Der Anstieg der CD4-Zellen verläuft biphasisch (Renaud 1999. dass die CD4-Zellen mittags niedrig. Wenn erhebliche Diskrepanzen zwischen absoluten und relativen CD4-Zellen bestehen. Dazu zählen interkurrente Infekte. dass die Mitteilung der CD4-Zellen für viele Patienten noch immer von existentieller Bedeutung ist. Auch extreme Anstrengungen (MarathonLauf!). Seit langem weiß man. Eventuell spielt anfangs auch eine verminderte Apoptose eine Rolle (Roger 2002). Man spart so langfristig nicht nur Zeit bzw. Der anfänglich rasche Anstieg der CD4-Zellen wird möglicherweise durch eine Umverteilung verursacht. In den folgenden 21 Monaten waren es nur noch 5.200 auf 900 Zellen/µl ist meist ohne Bedeutung! Für viele Patienten ist die Mitteilung solcher Werte dagegen eine Katastrophe. chirurgische Eingriffe oder eine Schwangerschaft führen vorübergehend zu niedrigeren Werten. Ein Abfall von 1. Sogar die Tageszeit kann eine Rolle spielen. Auch bei „Ausreißern“ nach oben sollte auf die Euphoriebremse getreten werden. wie von vielen Patienten oft angenommen. bei unter 200 CD4-Zellen/µl unter 14 %.5 CD4-Zellen/µl pro Monat (Le Moing 2002). Einflussfaktoren Neben den laborbedingten Schwankungen gibt es eine Reihe weiterer Einflussfaktoren. Auch die Normalwerte für relative Werte und die Ratio sind je nach Labor unterschiedlich definiert. sollte man mit Therapieentscheidungen vorsichtig sein – lieber einmal mehr kontrollieren! Auch sollte das übrige Differentialblutbild genau analysiert werden: Liegt eine Leukopenie oder eine Leukozytose vor? Behandler vergessen heute oft. Palacios 2007). Es ist daher sehr wichtig. ist extrem gering (Phillips 2003). abends gegen 20 Uhr am höchsten sind (Malone 1990). Ihm schließt sich eine Neuproduktion naiver TZellen an (Pakker 1998). Le Moing 2002): nach einem raschen Anstieg in den ersten drei bis vier Monaten ist der CD4Zellgewinn anschliessend geringer. kann man meist mit dem Hinweis beruhigen. . Sind erst einmal Normwerte und eine ausreichende Virussuppression erreicht. reichen unserer Meinung nach auch halbjährliche Bestimmungen aus. dagegen kaum oder allenfalls eine geringe Rolle. Psychischer Stress spielt. Die Wahrscheinlichkeit. jegliche immunsuppressive Therapie. Die unreflektierte Mitteilung vermeintlich schlechter Werte kann zu einer reaktiven Depression führen. Während opportunistischer Infektionen. den Patienten über die physiologischen und methodenbedingten Schwankungen zu informieren. Die Patienten. Diskussionen – den Patienten erspart es ein Wechselbad der Gefühle. In einer Untersuchung an fast 1.254 ART sind relative Werte über 29 % zu erwarten. die dennoch eine häufigere Kontrolle des Immunstatus wünschen. Die Mitteilung von Werten durch nichtärztliches Personal (ohne fundierte HIV-Kenntnisse) halten wir grundsätzlich für problematisch. dass die CD4-Zellen dann auf Bereiche unter 350/ l sinken. aber auch während einer Lues sind die CD4-Zellen erniedrigt (Kofoed 2006. solange HIV unterdrückt bleibt. Leukopenien unterschiedlicher Genese und Steroide bzw. Der Gang zum Arzt und das Gespräch über die Werte wird von vielen Patienten als sehr belastend („schlimmer als Zeugnisse“) empfunden. dass mit den CD4-Zellen nichts Schlechtes passieren kann.

wird derzeit in einigen Studien geklärt. Auch immunsuppressive Begleitmedikationen müssen beachtet werden. desto deutlicher ist der Anstieg (Kolte 2002) – aufgrund der häufig im Alter beobachteten Thymusdegeneration steigen die CD4-Zellen bei älteren Menschen nicht so wie bei jüngeren Patienten (Viard 2001). Wichtig ist der Grad der Virussuppression – je niedriger die Viruslast. Patienten mit den Werten nicht alleine lassen. desto besser ist der Effekt (Le Moing 2002). Ob letztere besonders gut ist unter CCR5-Antagonisten. Über die CD4-Zellen hinaus gibt es weiterführende Untersuchungen. und bis heute gibt es keine Methode. die bei vermeintlich guten CD4-Zellen gefährdet sind. Auch die bei Therapiebeginn noch vorhandenen naiven T-Zellen bestimmen die langfristige Immunrekonstitution mit (Notermans 1999). reichen dreimonatliche Bestimmungen der CD4-Zellen. Auch ist der absolute Anstieg umso höher. Wichtig ist außerdem das Lebensalter (Grabar 2004). Die Regenerationsfähigkeit des menschlichen Immunsystems ist individuell sehr unterschiedlich. . mit denen die qualitative bzw. diese Kapazität verlässlich vorherzusagen. überdurchschnittlichen CD4-Zellanstiegen. Monitoring der ART 255 Ob sich das Immunsystem auch nach langer Zeit der Viruslastsuppression kontinuierlich weiter restauriert oder ob möglicherweise nach drei oder vier Jahren ein Plateau erreicht wird. Allerdings haben wir auch schon 20jährige Patienten mit einer sehr schlechten CD4-ZellRestauration gesehen – und umgekehrt 60jährige Patienten mit sehr guten. desto größer die Schwankungen (viele Einflussfaktoren) – immer die relativen Werte und CD4/CD8-ratio mit Vorbefunden vergleichen! § Sich (und die Patienten) nicht durch vermeintliche Abfälle verrückt machen lassen – bei suffizienter Virussuppression kann der Abfall nicht HIV-bedingt sein! Nerven behalten! Nur sehr unplausible Werte sollten wiederholt werden.11. ihr Nutzen noch fraglich. über das hinaus es keinen weiteren Anstieg gibt. funktionelle Kapazität des Immunsystems gegenüber spezifischen Antigenen detaillierter getestet wird (Telenti 2002). Viard 2004). Viele Faktoren beeinflussen das Ausmaß der Immunrekonstitution. den individuellen Zustand des Immunsystems besser zu beschreiben und jene (wenigen) Patienten identifizieren. § Je höher die Werte. bei denen die Immunrekonstitution weniger gut ist als bei anderen. Diese meist recht aufwendigen Methoden sind jedoch in der Routine-Diagnostik derzeit nicht notwendig. wird kontrovers diskutiert (Smith 2004. je höher die CD4-Zellen zu ART-Beginn sind (Kaufmann 2000). Praktische Hinweise zum Umgang mit CD4-Zellen § Wie bei der Viruslast gilt: bei einem Labor (mit Erfahrung) bleiben. Wahrscheinlich gibt es antiretrovirale Therapien wie zum Beispiel DDI+Tenofovir. § Wenn die Viruslast unter der Nachweisgrenze ist. § CD4-Werte und Viruslast sollten mit dem Arzt besprochen werden. Je größer der Thymus und je aktiver die Thymopoese. § Bei guter Virussuppression und normalen CD4-Zellen kann man die CD4Zellen (nicht die Viruslast!) auch seltener kontrollieren. an opportunistischen Infektionen zu erkranken. Sie könnten allerdings eines Tages helfen. sie können die Immunrekonstitution beeinträchtigen (siehe das Kapitel Therapieprinzipien).

Aus unserer Sicht bzw. Urinstatus Gynäkologische Untersuchung Funduskopie bei CD4-Zellen < 200/µl 4-6 x 4x 2-4 x 1-2 x 2-4 x 1x 2-4 x 2-4 x 2-4 x 2-4 x 1x 1-2 x 1x 4x Bei Patienten mit weniger als 200 CD4-Zellen/µl empfehlen wir halb. umgestellt wird oder Beschwerden bestehen. sind routinemäßige Röntgen-Untersuchungen. pro Untherapiert. Wichtig ist. Auch rektale Untersuchungen (inklusive Proktoskopien) werden inzwischen von vielen Experten empfohlen.bis vierteljährlich Funduskopien zum Ausschluss einer CMV-Retinitis. Bili. wenn er initial negativ war. Glukose Viruslast CD4-Zellen Lipide Körperliche Untersuchung.was sonst kontrollieren? Neben CD4-Zellen und Viruslast sind noch weitere Werte zu kontrollieren. Die folgenden Empfehlungen gelten für den klinisch beschwerdefreien Patienten mit Normwerten im Routine-Labor.2: Jährliches Minimalprogramm bei stabilen Werten und Beschwerdefreiheit Unter ART. da hier ein hepatozelluläre Karzinom nicht selten ist!). . Wenn eine Therapie begonnen bzw. Lipase. Je niedriger die CD4Zellen liegen. Jahr Pro Jahr Blutbild. yGT. Derartige Empfehlungen werden allerdings sehr unterschiedlich umgesetzt. um Präkanzerosen und Analkarzinome rechtzeitig zu entdecken. Ein jährliches EKG ist aus unserer Sicht nur bei besonderem Risikoprofil angezeigt (siehe dazu auch HIV und Herzerkrankungen). der entweder unter einer seit mehreren Monaten stabilen Therapie steht oder keine ART einnimmt. Dazu zählt zum Beispiel die Früherkennung auf Darmkrebs (ab 55 Jahren alle 10 Jahre eine Coloskopie). je nach Problem. desto seltener sind Funduskopien notwendig. Nicht selten fallen erst anlässlich solcher Untersuchungen wichtige Befunde wie zum Beispiel Kaposi-Läsionen. Serologien oder Laktatmessungen ohne besonderen Anlass nicht erforderlich. Vor allem eine körperliche Untersuchung sollte regelmäßig stattfinden.256 ART Sonstige Routine-Checks . Tabelle 11. Empfohlen werden dagegen CD4-Zell-unabhängig regelmäßige gynäkologische Untersuchungen mit PAP-Abstrichen. sind selbstverständlich häufigere und. GPT. Einen Tuberkulin-Tests (einmal jährlich Hauttest nach Mendel-Mantoux mit 5 IE) wiederholen wir nur. Sonografien (Ausnahme: Patienten mit chronischen Hepatitiden. dass die bei HIV-negativen Personen allgemein empfohlenen Untersuchungen zur Früherkennung nicht vergessen werden. Wünschenswert ist die Zusammenarbeit mit einem HIV-erfahrenen Ophtalmologen. Krea. bei normalen CD4Zellen kann unserer Meinung nach auch ganz darauf verzichtet werden. LDH. desto häufiger sollten die Patienten körperlich untersucht werden. Je besser die CD4-Zellen sind. Gerade bei noch gutem Immunstatus kann man die Patienten auch einmal in Ruhe lassen. Condylome oder Mykosen (Soor!) auf. weitere Untersuchungen erforderlich. nach unseren subjektiven Erfahrungen (die vermutlich einigen VorsorgeBefürwortern zuwiderläuft).

So macht die Messung von NRTIs wenig Sinn. Dies wird es vermutlich auch bleiben: nicht jede Interaktion zwischen antiretroviralen Substanzen untereinander und mit eventuellen Begleitmedikationen ist untersucht worden. Große randomisierte Studien. Die intrazelluläre Messung befindet sich noch in der Erprobung. Ob ein TDM das virologische Ansprechen tätsächlich verbessert. randomisierten Studien zeigte sich lediglich ein Trend zugunsten eines besseren virologischen Erfolgs (Best 2007). ist jedoch nicht eindeutig bewiesen. die dieser Frage überzeugend nachgegangen sind. Veldkamp 2001). Auch für neue Substanzen wie T-20. gastrointestinale Störungen unter Ritonavir (Gatti 1999). In der VIRADAPTStudie war eine ausreichende PI-Konzentration sogar noch wichtiger als die Kenntnis von Resistenzmutationen (Durant 2000). In einer der wenigen neueren. Ausreichende Plasmaspiegel sind jedoch für den virologischen Therapieerfolg entscheidend (Acosta 2000). untergewichtige Patienten Nebenwirkungen Therapieversagen (DD: Resistenz) Fehlerhafte Medikamenteneinnahme. TDM) ist daher ein wichtiges Hilfsmittel der Therapieüberwachung geworden. Wir selbst haben beobachtet. . PIs sinnvoll sein: • Multimedikation. Leberfunktionsstörungen ART bei Kindern.11. So waren Nierenprobleme unter Indinavir (Dieleman 1999). Auch für NNRTIs wurde gezeigt. Raltegravir oder Maraviroc fehlen bislang noch valide Daten.bzw. die den breiten Einsatz des TDM noch limitieren. da sie erst intrazellulär in ihre aktiven Metabolite umgewandelt werden. gibt es nur wenige (Reviews bei: Clevenberg 2004. komplexe Booster-Therapien • • • • • • • • erheblich über. Die Messung der Medikamentenkonzentration in Serum oder Plasma (therapeutisches Drug Monitoring. Auf der anderen Seite korrelieren sehr hohe Spiegel auch mit einer erhöhten Rate von Nebenwirkungen. in der Schwangerschaft Once daily-Regime Einsatz neuer Substanzen (Risiko neuer Interaktionen) Gleichwohl gibt es eine Reihe von Probleme. das ausreichende Plasmaspiegel wichtig sind (Marzolini 2001. Westerberg 2006). Monitoring der ART 257 Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) Bei vielen antiretroviralen Substanzen können die individuellen Plasmaspiegel aus den unterschiedlichsten Gründen (Compliance. dass auch Patienten mit Rash unter Nevirapin sehr hohe Plasmaspiegel hatten. Hepatotoxizität unter Nevirapin (Gonzalez 2002) oder ZNS-Probleme unter Efavirenz (Marzolini 2001) mit sehr hohen Plasmaspiegeln assoziiert. Metabolismus. Absorption) erheblich schwanken. ungenügende Adhärenz intestinale Resorptionsstörungen. Nach den Deutsch-Österreichischen Empfehlungen kann in folgenden Situationen eine Messung von Plasmaspiegeln der NNRTIs bzw.

Taylor M. 18:2075-2079. Dieleman JP.33:143-8.htm Ho DD. Los Angeles. et al. Chene G. 13:473-8.. 185: 471-80. Easterbrook PJ. Hirsch MS. AIDS 2004. Predictors of long-term increase in CD4(+) cell counts in HIV-infected patients receiving a protease inhibitorcontaining antiretroviral regimen. Nature 1995. 13:2083-9. Sellier P. 14th CROI 2007. Bloch M. et al. Abstract 137. Reynes J. Johnson VA. The relationship between ritonavir plasma levels and side-effects: implications for therapeutic drug monitoring. Ribaudo H. Urological complaints in relation to indinavir plasma concentrations in HIV-infected patients. Hughes MD. Ferguson NM. and treatment response. Grabar S. et al. Kolber MA. Gerstoft J. zidovudine. um die maximalen Konzentrationen zu erfassen. Liver toxicity caused by nevirapine. AIDS 1999. Für den Zeitpunkt der Plasmaspiegelmessung ist es wichtig. 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pdf) machen deutlich. sich der Realität zu stellen: dass Menschen Sex haben und vielen die ABC-Regel herzlich egal ist. Es ist allerdings festzuhalten. Die Präventionsmedizin geht bei der HIV-Infektion längst neue. stetig an ihre Grenzen stoßen: Im Jahr 2007 gab es laut UNAIDS weltweit etwa 2. In Deutschland steigt die Zahl der Neuinfektionen unter homosexuellen Männern seit 2001 kontinuierlich. Mag auch ein Teil des Anstiegs auf ein verbessertes Test. In 2007 wurden zwei mit großen Erwartungen gestartete Impfstudien vorzeitig beendet.ch/d/information/pdf/SAN_2_08_D. condom use) fokussieren. die sich auf die ABCRegeln (abstinence. Im Folgenden sollen jedoch vor allem die medizinischen Präventionsstrategien diskutiert werden. Nach Meinung vieler Experten gibt es derzeit keinen einzigen Erfolg versprechenden Vakzine-Kandidaten (Desrosiers 2008. Aus nahezu jeder größeren Stadt in den USA oder Europa werden kleine Syphilis-Endemien unter HIV-Infizierten gemeldet. Depression macht sich breit auf diesem Gebiet der HIV-Forschung. Prävention bleibt ein mühsames Geschäft. Viele fordern inzwischen.aids. Zum Serosorting. Kosten Christian Hoffmann Im Folgenden werden einige Aspekte der antiretroviralen Therapie diskutiert.und Meldeverhalten zurückzuführen . Begriffe wie Serosorting. die auf einen präventiven Effekt hinweisen (Morin 2008). die die HIV-Infektion wirksam verhindert. Prävention Mehr als 25 Jahre nach Entdeckung von HIV liegt eine prophylaktische Impfung in weiter Ferne. Dies gelte auch für große Impfstudien. mitunter auch ungewöhnliche Wege. dass man gelernt hat. . Es ist momentan unklar. Compliance. Gerade die Hochrisiko-Gruppen werden nicht erreicht. Sexualverhalten ist nicht so ohne weiteres modifizierbar. Geld verdienen lässt sich auch nicht. also der bewussten Auswahl des Sexualpartners nach dessen HIV-Serostatus. Erfolge sind oft nicht direkt sichtbar. Sie gebetsmühlenartig zu fordern oder gar Zeitpläne aufzustellen. Dipping oder Strategic Positioning (eine Übersicht: http://www. sich darauf einzustellen. gibt es bereits Studien. dass die bisherigen Präventionsstrategien. Aus diesen Gründen wird die Prävention auch in den kommenden Jahren das zentrale Instrument bleiben. wird nicht in den nächsten zehn Jahren kommen. Diese wären sogar kontraproduktiv und würden potentielle Geldgeber sowie die Community ermüden.260 ART 12. wie sie in der Vergangenheit gemacht worden wären. dass eine Impfung möglicherweise nie kommen wird. wie es weiter gehen soll. führt jedenfalls nicht weiter. Seropositioning. Es scheint sicher: Eine Impfung. Prävention. Nathanson 2008).mit Werbespots oder gut gemeinten Aufklärungsbroschüren kommt man allein nicht weiter. um die entscheidenden Zielgruppen besser zu erreichen. die in den bisherigen Kapiteln nur am Rande zur Sprache gekommen sind. be faithful.5 Millionen Neuinfektionen. um die HIV-Epidemie einzudämmen.

die durch eine Infektion . sowie Adhärenz. In einer aktuellen Metaanalyse von 11 Kohorten mit 5. eine ART nur bei symptomatischen Patienten bzw. wo inzwischen rund 17 % der erwachsenen Bevölkerung HIV-infiziert sind. mit einer theoretischen Strategie. • In einer thailändischen Studie an 493 diskordanten Paaren lag der Faktor bei 1.die Zahl weiterer Neuinfektionen. Weitere Bedingungen des Rechenmodells.81. HIV-diskordanten Paaren kam es zwischen 1991 und 2003 zu einer Transmissionsrate von 8. Verglichen wurde dafür die jetzige Praxis.6 %. Mit jeder Logstufe erhöhte sich das Infektionsrisiko um den Faktor 2. Therapieerfolgs-Daten aus Malawi.46 pro 100 Personenjahre (5 Ereignisse).500 Kopien/ml.021 heterosexuellen Paaren (und 461 HIV-Transmissionsereignissen) lag die Transmissionsrate bei Patienten unter ART bei 0.bzw. Alle testen und sofort behandeln? Ende 2008 sorgte ein statistisches Paper für Diskussionen: Eine Forschergruppe um WHO-Direktor Kevin De Cock rechnete vor. Dazu die Studien: • Bei 415 HIV-diskordanten Paaren in Uganda. Unterhalb von 400 Kopien/ml wurde keine einzige Übertragung gesehen (Attia 2009). und zwar unabhängig von CD4Zellen oder Viruslast. Man konzentrierte sich dabei ganz auf den präventiven Effekt antiretroviraler Therapien. die ebenso simpel wie utopisch erscheint: Jeder Mensch wird im Schnitt einmal im Jahr auf HIV getestet und. • In einer spanischen Studie kam es bei 62 HIV-diskordanten Paaren (22 HIVinfizierte Frauen. in der über 30 Monate lang 90 Neuinfektionen diagnostiziert wurden. 60 % (Porco 2004). Zugrunde gelegt wurden Populations-Daten aus Südafrika. gemessen an der Transmissionswahrscheinlichkeit pro Partnerschaft. • Unter 534 homosexuellen Männern in San Francisco sank die Infektiosität. Die oben genannten klinischen Studien zeigen somit eindeutig: Je niedriger die Viruslast im Plasma.094 Kopien/ml beobachtet (Tovanabutra 2002). Die HIV-Inzidenz sank dabei trotz einer berichteten höheren Zahl von Partnern und Risikokontakten und obwohl längst nicht alle HIV-infizierten Männer antiretroviral therapiert worden waren. Keine einzige HIV-Infektion des nicht infizierten Partners wurde beobachtet (Barreiro 2006). • In einer Studie aus Spanien an 393 heterosexuellen. wie der weltweiten HIV-Epidemie zumindest theoretisch wirksam Einhalt geboten. die sogenannte R0 . zwischen 1994 und 1998 um ca. wurde keine Infektion beobachtet. auf das an dieser Stelle nicht detailliert eingegangen werden kann: Die Infektiosität behandelter gegenüber unbehandelten Patienten wurde auf 1 % geschätzt. 40 HIV-infizierte Männer. gab es keine einzige Infektion durch infizierte Partner mit einer Viruslast unterhalb von 1. sofern er positiv ist. Entscheidend für die Berechnungen war die Fall-Reproduktions-Zahl.Prävention 261 ART und Prävention Die antiretrovirale Therapie ist ein wichtiger Beitrag zur Prävention. sofort antiretroviral behandelt. alle antiretroviral behandelt) auf natürlichem Wege zu 76 Schwangerschaften.45 (Quinn 2000). ja wie HIV sogar eliminiert werden könnte (Granich 2008). Standen die infizierten Partner unter ART. erst ab bestimmten CD4-Zellen zu beginnen. Es wurde keine einzige Infektion unterhalb von 1. desto geringer ist die Infektiosität des Patienten. vielleicht sogar der wichtigste (Hosseinipour 2002).

Mehr Therapie unter die Leute zu bringen kann wohl in jedem Fall nicht schaden . dass die derzeitigen Präventionsmaßnahmen nur mühsam verbessert werden können und weder Impfung noch Mikrobizide mittelfristig zur Verfügung stehen werden. dass sie in der Zukunft entscheidend abfallen wird. Nebenwirkungen und Über-Behandlungen) bis hin zu finanziellen Bedenken reichten (Südafrika müsste mindestens dreimal so viele Mittel aufwenden wie heute). medizinischen (Compliance-Probleme. ob der eigene Partner infiziert ist .7 Millionen Menschen weltweit. verändertes Sexualverhalten).ein Riesenpotential für eine weitere Ausbreitung der Epidemie. .7 Millionen Neuinfektionen pro Jahr. Gefahr von Resistenzen. ungewöhnliche Strategien müssen entwickelt werden. Andere Gruppen kamen in der Vergangenheit durchaus zu ähnlichen Ergebnissen (Velasco-Hernandez 20002. Nun sind derartige Berechnungen ja nicht ganz neu. von der nicht anzunehmen ist. Eine Reduktion von R0 auf unter 1 wäre so allerdings in keinem Fall möglich. gleich ob methodischer. eine Eindämmung der Epidemie durch ART alleine bliebe utopisch.dadurch würde sich eine Elimination dagegen selbst in einem so schwer betroffenen Land wie Südafrika schon bis 2020. Als Elimination wurde eine Inzidenz von weniger als ein neuer Fall auf 1000 Personenjahre definiert. Dennoch. trotz aller Einwände. finanzieller oder logistischer Art: Angesichts einer Zahl von 2. erreichen lassen. Verglichen mit der heutigen Praxis. ließe sich durch die Sofortbehandlung die Zahl der AIDS-Toten bis zum Jahr 2050 halbieren. Derzeit wissen etwa 80 % aller Menschen mit HIV in SubSahara-Afrika nichts von ihrer Infektion. also innerhalb eines Jahrzehnts. erst bei bestimmten CD4-Zellen mit einer ART zu beginnen. neue. Kritiker gaben die Risiken zu bedenken. dass sich etwa ab 2032 eine solche . eingeschränkte Autonomie der Menschen.schon mit Blick auf die geschätzt 6. aber auch in Anbetracht des großen Scheiterns vieler Impf. ist eines deutlich geworden: Die antiretrovirale Therapie ist zu einer der wichtigsten Säulen in der Präventionsarbeit geworden. Das Echo auf die WHO-Veröffentlichung war natürlich geteilt und reichte von „provokativ“ (Cohen 2008) bis hin zu „extrem radikal“ (Garnett 2008). ethischer. die von ethischen (fehlende Akzeptanz.und Präventionsstudien. Die banale Annahme dazu: um eine Reduktion der Inzidenz und langfristig eine Elimination von HIV zu erreichen. So mögen diese Zahlenspiele auf den ersten Blick unrealistisch erscheinen. ist dauerhaft eine R0 von < 1 erforderlich.anfangs natürlich noch deutlich teurere . Mehr als 90 % wissen nicht. Der jetzt von der WHO eingeschlagene Gedankenweg muss weiter gegangen.262 ART verursacht werden.Strategie sogar auch finanziell zu lohnen begänne. Zudem reift die Erkenntnis. bei 350 CD4-Zellen/µl sogar auf 3. dass die heutigen antiretroviralen Therapien besser verträglich und potentiell besser geeignet wären für solche Programme als noch vor wenigen Jahren. Neu ist allerdings. Kostenberechnungen ergaben. Montaner 2006). Zu den wesentlichen Resultaten: Aktuell führt jede unbehandelte HIV-infizierte Person im Laufe ihres Lebens zu 7 weiteren HIV-Infektionen (R0 = 7). Das ändert sich jedoch bei regelmäßiger Testung und einer Sofortbehandlung aller als positiv getesteten Personen . die Ende 2007 dringend eine ART gebraucht hätten und sie nicht bekamen. Bei einer regelmäßigen Testung aller Menschen und einem Therapiebeginn ab 200 CD4Zellen/µl ließe sich R0 auf 4 reduzieren.

die im Sperma nachgewiesen werden. verglichen mit 67 % in unbehandelten Kontrollen. Auch in dieser Studie bestand keine Assoziation zu der Konzentration der Medikamente in der Spermaflüssigkeit. Wenn die Viruslast im Plasma sinkt. 400-9.Prävention 263 ART und die Viruslast in anderen Körperflüssigkeiten Aber gehen Viruslast im Plasma und Viruslast in anderen Körperflüssigkeiten parallel? Auch dazu ein paar Studien: • In einer italienischen Studie sank die Viruslast unter PI-haltiger ART um mehrere Logstufen sowohl im Plasma als auch Sperma (Liuzzi 1999). • Bei 290 Frauen mit einer Plasmavirämie unter 500 Kopien/ml hatten 44 (15 %) eine detektierbare HIV-1 RNA in cervicalen Abstrichen (Neely 2007).999 und über 10. • Bei 205 HIV-infizierten Frauen mit einer Plasmavirämie unter 400. Die 7 Patienten waren alle länger unter ART. allerdings bei immerhin 14/50 (28 %) HIV-1-DNA. verglichen mit 7 Rebounds im Plasma (Kwara 2008). • Bei 225 Proben-Paaren von Männern mit einer Plasmaviruslast unter ART unter 40 Kopien/ml wurde bei 7 (3 %) eine isolierte Viruslast im Sperma nachgewiesen (Marcelin 2009). • In einer Studie von 34 Frauen mit einer Plasmavirämie von unter 80 Kopien/ml unter ART über mindestens 6 Monate wurde im Verlauf nur bei einer Frau eine Viruslast von über 80 Kopien/ml in der cervicovaginalen Flüssigkeit (CVF) festgestellt. Die Wahrscheinlichkeiten dafür lagen in den obigen Studien zwischen 1 und 14 %.7-2. Allerdings gibt es offensichtlich durchaus Ausnahmen. Fazit: In den meisten Fällen verhalten sich Viruslast in Plasma und Viruslast in Körperflüssigkeiten parallel. Ähnliches wurde bei 11 brasilianischen Frauen beobachtet (Vettore 2006).1 Logstufen innerhalb der ersten 14 Tage ART. • In 25 prospektiv beobachteten. Allerdings wurden in 25 % der Fälle trotz nicht nachweisbarer Plasmavirämie Viren in der Lavage nachgewiesen. Bei sieben ART-naiven Frauen sank die Viruslast um 0. • In einer Studie an 233 homosexuellen Männern (Untersuchungszeitraum 19961997) wurden unter ART deutlich niedrigere Virusmengen in anorektalen Abstrichpräparaten gefunden. tatsächlich infektiöse Viren handelt . • In einer Schweizer Studie von 114 antiretroviral behandelten Männern mit einer Plasmavirämie unter 400 Kopien/ml war nur bei 2 (2 %) eine isolierte Viruslast im Sperma nachweisbar. 17 und 48 % (Cu-Uvin 2000). Bei den Patienten mit weniger als 50 Kopien/ml im Plasma wurde bei einem Patienten (1/54.000 Kopien/ml lagen die Raten detektierbarer HIV-1 RNA im Genitaltrakt bei 3. dass es sich zum Beispiel bei den im Sperma nachgewiesenen Viren nicht um vollständige. 2 %) HIV-1-RNA in anorektalen Abstrichen detektiert. Unter der Nachweisgrenze im Plasma bedeutet deshalb meist auch unter der Nachweisgrenze in anderen Körperflüssigkeiten. die zudem auch aus Substanzen bestand. Im Vergleich zu PI-haltiger ART war das Risiko unter NNRTIs zweifach erhöht. • Bei 122 Proben cervicovaginaler Lavage korrelierte die Viruslast in der Lavage eng mit der Plasma-Viruslast (Fiore 2003). kanadischen Patienten unter ART wurde eine isolierte Viruslast im Sperma in 19 von 116 (14 %) Proben nachgewiesen (Sheth 2009). Wenngleich es Hinweise dafür gibt. tut sie das sehr rasch auch in Sperma oder Vaginalflüssigkeit.

Die Patienten stellen mehr denn je Fragen: muss ich wirklich lebenslang ein Kondom benutzen? Man ist gut beraten. Das EKAF-Papier Im Januar 2008 wurde von der Eidgenössischen Kommission für AIDS-Fragen (EKAF) ein Papier veröffentlicht.000. Die Infektionswahrscheinlichkeit sei zwar sicher unter 1:100.PDF Die EKAF stellte dabei fest. Allerdings ist immer wieder zu betonen.264 ART (Nunnari 2002). dass diese Veröffentlichung trotz ihrer Differenzierungen als Entwarnung missverstanden wird und dadurch Menschen sich oder ihren Partner dem Risiko einer HIV-Infektion aussetzen. so die Kritik. HIV-Ärzte müssen sich auf die durch das EKAF-Papier losgetretene Diskussion einstellen. dass ART die Risikobereitschaft der Patienten nicht erhöht. Kritiker befürchten.ch/pdf_d/2008/2008-05/2008-05-089. wenn die folgenden drei Bedingungen erfüllt sind: 1. Bislang gibt es nur wenige publizierte Fälle. dass eine HIV-infizierte Person das Virus nicht weiter gibt. dass schon ein um 10 % erhöhtes Risikoverhalten die ART-Effekte wieder „wettmachen“ dürfte (Blower 2001. Das Manuskript findet sich unter: http://www. ist es somit also nicht ausgeschlossen. Eine Metaanalyse kam allerdings zu dem Schluss. Gerade bei Gelegenheitskontakten ist unbedingt weiterhin Safer Sex anzuraten. insbesondere für das Risiko bei analen Sexualkontakten. als durch die allgemeine „Entwarnung“ riskiert würden). dessen Brisanz schon im Titel erkennbar war: „HIV-infizierte Menschen ohne andere STD sind unter wirksamer antiretroviraler Therapie sexuell nicht infektiös“. in dieser Frage differenziert und individuell zu beraten. selbst wenn die Viruslast unter der Nachweisgrenze liegt (Crepaz 2004). dass es ein Restrisiko gibt. Es bestehen keine Infektionen mit anderen sexuell übertragbaren Erregern Es liegt auf der Hand. aber eben auch nicht 0. auch um andere sexuell übertragbare Infektionen zu verhindern. Law 2001). er sollte auf keinen Fall unter Druck gesetzt werden. Den präventiven Effekten der antiretroviralen Therapie könnte zudem eine erhöhte Risikobereitschaft der Betroffenen entgegenstehen. sich endlich antiretroviral behandeln zu lassen (was möglicherweise deutlich mehr Infektionen verhindert. Vieles hängt auch vom nicht-infizierten Partner ab. . Die ART wird eingehalten und durch den behandelnden Arzt überwacht 2. dass sich das EKAF-Statement auf stabile Beziehungen beschränkt. In mathematischen Modellen wurde errechnet. in denen es trotz wirksamer ART zu einer Transmission kam (Stürmer 2008). Auch könnte das EKAF-Papier Hochrisiko-Patienten motivieren. Die entscheidende Frage ist allerdings. Diese anekdotischen Fälle zeigen ohne Zweifel.saez. Die Informationen können andererseits sehr entlastend und erleichternd für viele Patienten und ihre Partner sein. dass dieses erste offizielle Statement einer Behörde zu diesem Thema hohe Wellen geschlagen hat. Die Datenlage sei nicht ausreichend. wie dieses Restrisiko beurteilt wird. dass ein Patient auch unter ansonsten suffizienter ART potentiell infektiös bleibt. Die Viruslast liegt seit mindestens sechs Monaten unter der Nachweisgrenze 3. In Zusammenschau mit den klinischen Daten scheint eine Übertragung bei niedriger Viruslast aber sehr unwahrscheinlich.

Sie kamen zu bemerkenswert ähnlichen Ergebnissen (siehe Tabelle 12.2% (95% CI 3.4) Uganda 4996 Über 24 Monate HIV-Inzidenz (Gray 2007) 0.85 vs 2. . Erklärt wird der protektive Effekt der Zirkumzision dadurch. Nachblutungen) treten in etwa 3-4 % auf (Gray 2007). Referenz n Wesentliche Resultate Kenia 2784 Zwei-Jahres-HIV-Inzidenz 2.1).2-3.567 Männern die Sex mit Männern haben (52 % mit Zirkumzision) ergab jedenfalls keine signifikanten Unterschiede zwischen beschnittenen und unbeschnittenen Männern (Millet 2008). Mindestens drei große randomisierte Studien bei heterosexuellen Männern in Uganda. In der randomisierten Studie in Uganda infizierten sich die Frauen der beschnittenen Männer sogar tendentiell häufiger (Waver 2008). Zu beachten ist auch. die nötig sind.44 für die Zirkumzision (Mills 2008). dass sich zwar das Risiko für beschnittene Männer reduziert. also die Zahl der Behandlungen. Tabelle 12.33/100 Personenjahre Südafrika 3274 Über 18 Monate HIV-Inzidenz (Auvert 2005) 0. um ein Ereignis zu verhindern.1: Große randomisierte Studien zur Zirkumzision Ort.0) vs 4. Hauptgrund war wahrscheinlich. Kenia und Südafrika konnten dies in den letzten Jahren auch für HIV zeigen. so ist die Datenlage im Vergleich zu heterosexuellen Männern weniger eindeutig Eine Metaanalyse von 15 sehr unterschiedlichen Studien an insgesamt 53. ethische und logistische Probleme sind nur einige Aspekte (Lie 2006). Die NNT (number needed to treat). lag bei 72 und war damit vergleichsweise noch günstig. Die WHO empfiehlt daher die Zirkumzision auch als Präventionsmaßnahme für heterosexuelle Männer. dass in der männlichen Vorhaut CD4-positive Langerhans-Zellen und damit primäre Zielzellen von HIV vorhanden sind. Chirurgische Komplikationen (Infektionen. ist somit nicht geklärt.10/100 Personenjahre TR = Transmissionsrisiko. dass die Paare nach dem Eingriff früher als empfohlen Sex miteinander hatten. dass allein in Afrika durch die Zirkumzision rund 2 Millionen HIV-Infektionen in den nächsten Jahren verhindert werden könnten (Williams 2006). Eine Zirkumzision ist allerdings nicht ohne Probleme.0-5. Das Sexualverhalten nach Zirkumzision. Ob sich die Effekte der Zirkumzision auf diese Patientengruppe unbeschränkt übertragen lässt. nicht aber für die Partnerinnen. teilweise unterschiedlich definiert/berechnet Reduktion des TR* 53-60 % 51-60 % 60-61 % Eine Metaanalyse dieser Studien ergab ein relatives Risiko von 0. Nach dem Eingriff ist deshalb unbedingt eine mehrwöchige Karenzzeit einzuhalten. Es wurde geschätzt. Gibt es einen protektiven Effekt der Zirkumzision auch bei homosexuellen Männern? Wenn es ihn gibt.Prävention 265 Medizinische Präventionsstrategien neben der ART Zirkumzision Durch die Beschneidung der männlichen Vorhaut wird das Infektionsrisiko für diverse Erreger bei ungeschütztem Geschlechtsverkehr reduziert (Übersicht: Weiss 2006).1% (Bailey 2007) (95% CI 1.66 vs 1. Durch die Zirkumzision sinkt auch die Häufigkeit genitaler HSV-2-Infektionen (Tobian 2008).

Wünschenswert wären Mikrobizide. Einer Metaanalyse zufolge erhöht sich das HIV-Risiko bei HSV-2Seropositivität .für Männer um 2.1 (Freeman 2006). die nicht nur billig. Es werden derzeit sehr heterogene Mechanismen untersucht. Die HIV-Viruslast steigt sowohl in Plasma als auch in Vaginalflüssigkeit. der bei 821 Frauen in Tansania ebenfalls keine Reduktion fand (Watson-Jones 2008). HIV und andere Erreger abtöten oder immobilisieren. die.266 ART Präventive Behandlung von HSV und anderen Erregern Genitale Infektionen erhöhen das Risiko deutlich.3/100) nicht reduziert. Insgesamt 1. Einige dieser Studien zeigten allerdings als interessanten Nebeneffekt. Diaphragma Mikrobizide sind chemische Substanzen. aber auch Substanzen. die virale Strukturen zerstören.35 Logstufen unter Valaciclovir (Baeten 2008). ist nach diesen Daten somit erst einmal hinfällig. In einer doppelblind randomisierten Studie an 140 HIV-1/HSV-2koinfizierten Frauen in Burkina Faso ohne Zugang zu ART führten 2 x 500 mg Valaciclovir zu einem signifikanten Rückgang sowohl der Plasma-Viruslast von HIV (0.871 homosexuelle Männer aus den USA und aus Peru sowie 1. die das Andocken an die Zielzelle hemmen oder antiretrovirale Medikamente wie Tenofovir oder der NRTI Stampidine (Übersicht: Stone 2006).53 Logstufen) als auch der genitalen HIV-RNA (Nagot 2007). Obgleich weniger HSV-Ulzera im Verumarm beobachtet wurden. sondern möglichst auch . Die enttäuschenden Resultate wurden durch den Mwanza Trial bestätigt. bei Frauen um 3. deren antivirale Potenz bei guter Verträglichkeit hinsichtlich HIV besser ist. dass es offenbar einen schwachen. Alle Teilnehmer waren bei Studienbeginn HIV-negativ und HSV-2-positiv. wenn eine HSV-Infektion vorliegt (LeGoff 2007). mittels einer medikamentösen HSV-Therapie mit Aciclovir HIV zu verhindern. Dazu gehören inaktivierende Stoffe.380 Frauen aus Zimbabwe. Gleitcremes. sich mit HIV zu infizieren. In einer doppelblind-randomisierten Studie an 300 südafrikanischen Frauen fiel die Viruslast unter 2 x 400 mg Aciclovir nach 3 Monaten um 0.34 Logstufen (Delany 2009). einfach anzuwenden und nicht toxisch sind. Keinen protektiven Effekt hatte übrigens auch die prophylaktische Gabe von Azithromycin. die Schätzungen liegen dabei bei Frauen bei 38-69 % und 8-49 % bei Männern.7. aber doch messbaren Effekt von Aciclovir und seinen Derivaten auf die HI-Viruslast gibt (Review: van de Perre 2008). Ein beachtlicher Teil der HIVNeuinfektionen ist somit auf eine begleitende HSV-Infektion zurückzuführen. die bakterielle Geschlechtskrankheiten verhindern kann (Kaul 2004). Möglicherweise werden durch diese Studien neue AciclovirDerivate entwickelt werden können.also wenn Antikörper gegen HSV-2 im Blut nachweisbar sind . 0. Kann man durch die medikamentöse Suppression von HSV-2 also auch die HIVTransmissionsrate reduzieren? HPTN 039. In einer kleineren randomisierten Studie an 20 peruanischen Frauen sank die HI-Viruslast im Plasma und der cervikovaginal um 0. Mikrobizide. Dies gilt vor allem für das humane Herpesvirus 2 (HSV-2). Der Ansatz. war die HIV-Inzidenz im Aciclovir-Arm mit 3. Zambia und Südafrika erhielten zweimal täglich 400 mg Aciclovir oral oder Plazebo.26 bzw. meist topisch als vaginale Gels appliziert. eine doppelblind randomisierte PhaseIII-Studie. ging dieser Frage nach (Celum 2008).9/100 Personenjahre im Vergleich zu Plazebo (3.

Benin und Uganda entweder ein Plazebopräparat oder ein Zellulosesulfat-Gel erhalten. Nonoxynol-9. Erstmals positive Ergebnisse wurden Anfang 2009 von HIV PTN 035. Sing 2005). Meist wurde den beteiligten Forschern und Firmen vorgeworfen.000 Patientinnen werden im Laufe des Jahres erwartet. wurde sicherheitshalber eine weitere große Studie in Nigeria abgebrochen.Prävention 267 gegen andere Geschlechtskrankheiten aktiv sind. Zellulosesulfat. Es ergab sich somit eine Reduktion durch PRO 2000 um etwa 30 %. In einer randomisierten Studie des Contraceptive Research and Development Programme (CONRAD). einer vierarmigen Phase-IIb-Studie an 3. Mehrere Mikrobizide sind mittlerweile in Phase III-Studien getestet worden. Im Januar 2007 gab es einen weiteren Rückschlag. PrEP (Präexpositions-Prophylaxe) Unter einer PrEP wird im HIV-Bereich die prophylaktische Einnahme antiretroviraler Medikamente verstanden. Auf Druck von Aktivisten und diversen Organisationen wurde in 2004 eine Studie an kambodschanischen Prostituierten gestoppt. wie eine randomisierte Studie zeigte (Padian 2007). Ergebnisse einer größeren Phase III-Studie an insgesamt 9. Ungeklärte Langzeitnebenwirkungen. In einer Zwischenauswertung des CONRAD-Trails zeigte sich unter den Anwenderinnen von Zellulosesulfat ein erhöhtes HIV-Risiko. wie zum Beispiel unter Nonoxynol-9 (Van Damme 2002). die Aufklärung der Studienteilnehmer zu vernachlässigen und den infizierten Patienten im Anschluss an die Studie keine medizinische Versorgung zukommen zu lassen. hatten 1. BufferGel erhöht die natürliche Säure im Vaginaltrakt. da diese wie oben beschrieben das Risiko für die HIV-Transmission deutlich erhöhen (Schwebke 2005). Allerdings sind derartige Studien nicht ohne Kritik geblieben. In einer ersten Analyse nach 20 Monaten wurden 194 neue HIV-Infektionen beobachtet. das an die positiven Ladungen an der Oberfläche von Viren bindet und so die Infektion von Zellen verhindern soll. Dieses Gel (Ushercell®) hatte sich in früheren Studien als recht viel versprechend erwiesen (El-Sadr 2006). Carraguard und Savvy. Die Unterschiede erreichten nicht ganz statistische Signifikanz. In dieser wurden zwei Gele. mögliche Resistenzen und . teilweise auch mit Tenofovir und Emtricitabin. darunter 36 im PRO 2000-Arm und jeweils 51-54 Infektionen in den anderen drei Armen. jeweils mit PlaceboGel oder gar keinem Gel verglichen. PRO 2000 von der Firma Indevus Pharmaceuticals ist ein polyanionisches Polymer. Festzuhalten ist. dass bisher kein Produkt in klinischen Studien einen überzeugenden protektiven Effekt beweisen konnte. Interaktionen.099 afrikanischen Frauen berichtet (Karim 2009). Diese werden analog zur MalariaProphylaxe bereits vor und nicht erst nach einer Exposition eingenommen. gaben der Mikrobizid-Forschung dennoch erstmals Anlass zu Hoffnungen: man ist bescheiden geworden. einer Non-Profit-Forschungsorganisation. Teilweise stieg HIV-Transmissionsrisiko sogar.333 Frauen in Südafrika. so dass die Studie vorzeitig beendet wurde (van Damme 2008). ebenso 2005 Studien in Kamerun und Nigeria (Cohen 2004. PrEPAnsätze in Hochrisikogruppen (vor allem Sexarbeiter) werden vor allem mit Tenofovir verfolgt. Obwohl die Gründe für das erhöhte Risiko noch unklar sind. PRO 2000 und BufferGel. Die Anwendung von Diaphragmen und/oder Gleitcremes zusätzlich zu Kondomen hat übrigens keinen protektiven Effekt.

keine Therapie zu nehmen. die klinischen PrEP-Studien beweisen die Wirksamkeit.200 Frauen mit hohem HIV-Risiko in Ghana. In der Schweiz hat man hierfür eine Kommission gegründet. plazebokontrollierte Studien an über 20. werden viele Fragen kommen. Angesichts der katastrophalen Zahl an Neuinfektionen weltweit bleibt PrEP jedoch ein Ansatz. Kamerun und Nigeria hatten täglich Plazebo oder Tenofovir erhalten. Durch eine nur partielle Virussuppression und die gleichzeitig vorhandenen. Unter Compliance versteht man das Einwilligen und Akzeptieren einer Therapie durch . sofern erfolgreich. HIV-Behandler müssen sich mit ihm auseinander setzen. Keine Frage – die ART muss konsequent eingenommen werden. Im Tierversuch war eine PrEP mit Tenofovir und FTC protektiv (Garcia-Lerma 2008). die sich diesen Fragen schon widmet. Obwohl dieser Unterschied nicht signifikant war. Compliance Die Compliance ist die Achillesferse der antiretroviralen Therapie – eine schlechte Compliance ist ein wesentlicher. noch bevor der Nutzen der PrEP wissenschaftlich erwiesen ist. Unter den medizinischen Ansätzen ist die antiretrovirale Therapie sicherlich die derzeit effektivste Strategie. die zu bedenken sind. Rund 1. wahrscheinlich sogar der wichtigste Faktor für die Resistenzentwicklung und damit für das Therapieversagen (Review: Turner 2002). Dies gilt bislang auch (noch) für die PrEP. konnte in dieser Studie zumindest die Sicherheit der PrEP gezeigt werden. Ganz oder gar nicht: Im Hinblick auf die Resistenzbildung ist es immer noch besser. Mit ersten verlässlichen Resultaten wird im Laufe des Jahres 2009 zu rechnen sein. Diese wird allerdings. ob sie es gutheißen oder nicht. Protektiv neben ART ist außerdem die Zirkumzision. Andere präventive Ansätze wie die medikamentöse Therapie von Geschlechtskrankheiten. Nach welchem Modus soll wer wann und auf wessen Kosten zukünftig eine PrEP erhalten? Was ist mit der Resistenzentwicklung (bei nicht bekannter HIV-Infektion)? Sinkt der Kondomgebrauch? Werden PrEPMedikamente zukünftig auf dem Schwarzmarkt gehandelt (und von Patienten nicht mehr regelmäßig eingenommen)? Dies sind nur einige Aspekte. Derzeit laufen mehrere große. Auf der Welt-AIDS-Konferenz in Toronto wurden erste Ergebnisse einer großen PrEP-Studie vorgestellt (Petersen 2006). Das EKAF-Papier wird weiter hohe Wellen schlagen. aber auch Mikrobizide sind bislang einen überzeugenden Wirkungsnachweis schuldig geblieben. Die Einnahme von entweder mehr als 90 % oder weniger als 69 % der Pillen war mit einem reduzierten Resistenzrisiko verbunden (Sethi 2003). die HIV-Prävention nachhaltig verändern. aber insuffizienten Medikamentenspiegel werden Resistenzen geradezu gezüchtet. wie mit positiven Resultaten umzugehen sein wird. den es zu verfolgen gilt.268 ART auch ein vermehrter Druck auf die Prostituierten.000 Personen unterschiedlicher Risikogruppen in den USA. auf Kondome zu verzichten – die ethischen und politischen Probleme dieser PrEP-Ansätze sind beachtlich. Nach einem Jahr waren 6 versus 2 Serokonversionen zu beobachten. Fazit: Angesichts der weltweit weiterhin dramatischen Ansteckungszahlen muss die Prävention neue Wege gehen. Unklar ist bislang. kann aktuell (noch) nicht empfohlen werden. Aus präventiven Gründen früher mit einer ART zu beginnen. Die Propagierung von Safer Sex allein reicht nicht. Gesetzt den Fall. Afrika und Thailand.

wie sie in einigen Gefängnissen in den USA praktiziert wird. Mitte der 90er Jahre wehte aus dem angloamerikanischen Sprachraum der Begriff „Adherence“ herüber. Alkoholkranke oder Patienten mit Nebenwirkungen. Erfahrung und Intuition des Behandlers bleiben gefragt. Seither wird auch hierzulande. zeigen auch die Erfolge bei Patienten mit Directly-Observed-Therapy (DOT) oder DAART (directly administered antiretroviral therapy). Keine Rolle scheinen Rasse. verglichen mit 81 % bei einer Kontrollgruppe draußen und ohne Überwachung (Fischl 2001). Günstig sind dagegen die Erfahrung des Arztes. haben unzählige Studien gezeigt. Eine randomisierte Studie zeigte bei Drogenabhängigen ein verbessertes Ansprechen unter DAART (Altice 2007). die eine „Therapietreue“ beeinflussen. der Glauben des Patienten an ART sowie die soziale Unterstützung. und letztlich kann die Compliance im Einzelfall nur schlecht vorausgesagt werden (Lerner 1998). lagen die Raten eines virologischen Therapieversagens bei einer mindestens 95 %igen Compliance (95 % der Dosen eingenommen) bei nur 22 %. < 80 % Compliance lagen die Versagerraten schon bei 61 % bzw. Neuere Substanzen mit längerer Halbwertszeit. allein lebende und jüngere Patienten sind in vielen Studien als Problemgruppen identifiziert worden (Murri 2001. sogar bei 80 % (Paterson 2000). Glass 2006). weder Compliance noch Adhärenz. Allerdings besteht eine große Varianz. dass diese viel zitierte Studie schon relativ alt ist. Dieser Begriff meint die Einhaltung der gemeinsam von Arzt und Patient erarbeiteten Vorgaben und soll den Aspekt hervorheben. politisch korrekt. umso schlechter die Compliance „Risikopatienten“ für eine schlechte Compliance sind nicht nur Drogenkonsumenten. Auch in anderen Studien wurde die Compliance eher überschätzt (Miller 2002). Frank 2002. gerät der Therapieerfolg in Gefahr 2. Einige der wichtigsten sollen herausgegriffen werden: In einer Untersuchung an 99 Patienten. in der Akzeptanz der Schulmedizin oder in der Angst vor Nebenwirkungen. Auch depressive. Krankenschwestern hatten offenbar einen besseren Zugang zu den Patienten – die Rate der Fehleinschätzungen lag bei ihnen bei lediglich 30 % (Paterson 2000). Je komplexer die Therapie. Zu beachten ist allerdings. Wie wichtig die regelmäßige Einnahme der Medikamente ist. Adhärenz beinhaltet sämtliche Faktoren. Wenn man Pillen unregelmässig nimmt. In der oben genannten Studie wurden immerhin 41 % der Patienten hinsichtlich ihrer Compliance von ihren Ärzten falsch eingeschätzt. Bei Patienten mit 80-94 % bzw. bei denen die Compliance mittels eines elektronischen Monitoringsystems überwacht wurde. aber Tatsache bleiben drei Dinge: 1. Geschlecht oder das Stadium der Erkrankung zu spielen. im Sinne einer „Akzeptierbarkeit“. dass nicht nur der Patient am Therapieversagen schuld ist. einer höheren Resistenzbarriere und insgesamt günstigerer Pharmakokinetik „verzeihen“ möglicherweise etwas mehr „Incompliance“ (Rosenblum 2009). Weitere Faktoren liegen in dem individuellen Weltbild von Krankheit und Gesundheit. Wie wichtig die Compliance ist. mehr vom Begriff der Adhärenz gesprochen. In Floridas Strafanstalten erreichten 100 % der Teilnehmer einer DOT-Studie eine Viruslast von unter 400 Kopien/ml nach 48 Wochen. Ärzte überschätzen grundsätzlich die Compliance ihrer Patienten 3. Welchen Begriff man auch immer anwendet: der Duden kennt keinen der beiden Begriffe.Compliance 269 den Patienten. .

dass durch nicht compliante Patienten das Risiko steigt. . Patienten müssen auf diese Gefahren hingewiesen werden. Auch Krankenhausaufenthalte sind bei Patienten mit hoher Compliance seltener (Paterson 2000). Als besonders positives Beispiel sei die unermüdliche Arbeit der Münchner „Therapie-Hotline“ herausgehoben: http://www. Den Patienten unter Druck zu setzen. dass einmal generierte Resistenzen nicht verschwinden. vor allem aus universitären Zentren. Wood 2004). 159 und 53 CD4-Zellen angestiegen (Mannheimer 2002). Eine schlechte Compliance zeigt über die Surrogatmarker hinaus auch klinisch Wirkung. Ärzte und Behandler sind gut beraten.67 Logstufen gesenkt. Manche Behandler.33 und 0. Zumindest regelmäßige telefonische Erinnerungen scheinen keinen Effekt zu haben (Collier 2005). dass primär resistente Viren übertragen werden. Wichtig ist der Hinweis. Darüber hinaus sind sehr unterschiedliche compliance-fördernde Strategien untersucht worden. wie sie von einigen AIDS-Hilfen angeboten wird. Dieses wurde auch in anderen Studien festgestellt (Maher 1999. dass die eigenen Standpunkte deutlich vertreten und gut begründet werden.php?ord=beratung&dat=hiv Wenn die Compliance schlecht bleibt Trotz aller Mühen wird es bei einigen Patienten nicht gelingen. Blutzucker oder Blutdruck lassen sich am nächsten Tag wieder gut senken.270 ART Eine schlechte Compliance bedeutet nicht nur virologisches Versagen. Zeitgleich waren die CD4-Zellen um 179. sondern bestehen bleiben.muenchner-aidshilfe. Man sollte nicht beleidigt sein. Sie reichen vom Einsatz zusätzlicher Krankenschwestern bis hin zu regelmäßigen Anrufen bei den Patienten. andere Vorstellungen von Leben.77. die mehr als 10 % ihrer Medikamente nicht einnehmen. 80-99 % und 0-79 % die Viruslast nach einem Jahr um 2. bringt noch weniger. In einer Analyse von zwei prospektiven Studien hatten Patienten mit einer Compliance von 100 %.de/index. Es ist außerdem damit zu rechnen. Patienten. Wenngleich es manchmal schwierig ist. Hogg 2000. 2. Bewährt hat sich dagegen die Kooperation mit speziellen Therapie-Sprechstunden. wenn der Patient nicht an den Fortschritten der Medizin teilhaben möchte. Dies sollte von Zeit zu Zeit wiederholt werden und ein Bestandteil der Routinebetreuung sein. und mit jeder Resistenz wird die Therapie komplizierter und schwieriger. Schon kurzfristiges Schludern kann irreversible Folgen haben. Bewährt hat sich das Beispiel des Diabetes oder der Hypertonie: Während es bei diesen Erkrankungen verzeihlich ist. Sie hat auch immunologische Konsequenzen. bei HIV ist das nicht sicher. Krankheit und Therapie zu akzeptieren – Toleranz und Akzeptanz sollten das ärztliche Handeln bestimmen. Wichtig ist. verkennen gelegentlich die Behandlungsrealität außerhalb ihres selektionierten Patientenkollektivs. verhält es sich bei HIV anders. eine schlechte Compliance nicht als Affront gegen sich selbst zu werten. Das Beharren auf schulmedizinischen Prinzipien bringt meist nichts. hatten in einer spanischen Untersuchung ein fast um den Faktor 4 erhöhtes Mortalitätsrisiko (Garcia 2002). mal eine Tablette wegzulassen. und dass in diesem Punkt ein wichtiger Unterschied zu anderen chronischen Erkrankungen besteht. die Compliance zu verbessern. Patienten sollten zumindest die Grundzüge der Resistenzentwicklung erklärt werden.

durch die die Compliance verbessert wird 1. Patient und Arzt sollten sich über den Therapieplan einig sein. ist erst einmal Zurückhaltung geboten. Eine neue Therapie oder eine Umstellung zu erklären erfordert Zeit und geht nicht zwischen Tür und Angel – alle Fragen sollten beantwortet sein. wenn es Probleme mit der ART gibt – lieber gemeinsam ändern. dass die Therapie auf keinen Fall partiell reduziert werden darf („die großen Pillen habe ich dann den letzten Monat weggelassen. Auf dem Plan sollte eine Telefonnummer für Rückfragen stehen. dass die Therapie nicht beliebig ausgewählt. dass der Patient sofort kommen kann und soll. vermittelt werden. sollte der Erfolg dem Patienten mitgeteilt werden. Der Patient sollte das Gefühl haben. sollten diese offen angesprochen werden. Wichtig ist der Hinweis. 7. 3. die sich über Deals mit Apothekern (Schwarze Schafe gibt es überall!) andere Medikamente (Methadon usw. Depressionen behandeln! Die Frage. sondern Teil der Routinebetreuung sein. Wenn eine schlechte Compliance schon beim ersten Gespräch offensichtlich wird. Vorbehalte und skeptische Fragen seitens des Patienten sollten diskutiert worden sein. 4. 2. Ausgestellte Rezepte sollten dokumentiert werden. Bei begründeten Zweifeln an der Compliance oder an der Ehrlichkeit des Patienten kann man auch die Messung von Plasmaspiegeln veranlassen (möglichst ohne Ankündigung). mit welchen Nebenwirkungen zu rechnen ist und was man dagegen tun kann. 9. warum Compliance wichtig ist. Jeder Patient sollte einen schriftlichen (lesbaren!) Therapieplan bekommen. ist nicht immer leicht zu beantworten. Resistenzen können übertragen werden. Support Groups und andere Angebote sollten erwähnt bzw. 5. Das Ausstellen von Rezepten sollte notiert werden. .) oder Geld verschafften. damit die Einnahme wenigstens grob überprüft werden kann. 11. Dem Patienten sollte in groben Zügen erklärt werden. Es sollte erklärt werden. solche Gespräche zu wiederholen – sie sollten nicht nur bei Therapie-Start oder -Wechsel geführt werden.Compliance 271 Zwölf Dinge... andererseits sind die Medikamente sehr teuer und sollten nicht leichtfertig verschrieben werden. der gemeinsam am Ende des Gespräches noch einmal durchgegangen werden sollte. die auch von einer schlechten Therapie profitieren. 8. Falls Unregelmäßigkeiten auffallen. 12. Auf der Hut sein sollte man vor kriminellen Machenschaften – es gibt immer wieder Berichte von Patienten. Auf der einen Seite gibt es Patienten. als den Patienten zu Hause werkeln lassen.“) 10. Gerade am Anfang. Der Patient sollte wissen. wenn die Viruslast sinkt und die CD4-Zellen steigen. 6. Es macht Sinn. sondern auf seine Bedürfnisse hin zugeschnitten wurde. ob incompliante Patienten weiter antiretroviral behandelt werden sollen.

die die antiretrovirale Therapie aus Prinzip ablehnen. Aufklärungsgespräche sollten möglichst ausführlich sein und schriftlich niedergelegt werden. Eine Diskussion gegen die gebetsmühlenartig wiederholten Uralt-Argumente bindet und vergeudet nur Kräfte. Das Weltbild dieser Sektierer ist in sich geschlossen. gängige Dreifachtherapien liegen zwischen 14. die Patienten sehenden Auges in ihr Verderben laufen zu sehen. Klinisch in recht gutem Zustand und geistig voll orientiert. ohne bei obigem Beispiel sarkastisch zu werden: wenn das Toxoplasmose-Rezidiv da ist). In Fällen wie diesen haben wir uns Aufklärungsgespräche schon vom Patienten unterschreiben lassen. Zum Glück sind solche Fälle seltener geworden. Der Patient stellt sich in der HIVAmbulanz vor. bislang nicht behandelter HIVInfektion.000 Euro (Fuzeon®) pro Monat. soll er heute entlassen werden. 30 CD4-Zellen/µl und einer zerebralen Toxoplasmose. Für Behandler kann es mitunter sehr schwierig sein. Aptivus® mehr als dreimal so teuer. hinreichend aufgeklärt sein über das. So ist der (kaum noch eingesetzte) PI Crixivan ® vergleichsweise billig. Oft sind diese Patienten in Behandlung bei jenen (fürchterlich fehlgeleiteten) Ärzten. Wichtig ist die Botschaft an den Patienten: Wenn er es sich anders überlegt (und natürlich. Und: Um Peter Duesberg ist es (gottlob) auch ruhiger geworden. darf er wiederkommen! Eine inhaltliche Auseinandersetzung mit ärztlichen Duesbergianern führt nach unserer Erfahrung zu nichts. die anderen Medikamente sind auch nicht viel besser“). was er tut. mit der dringlich empfohlenen ART zu beginnen. Beachtliche Unterschiede liegen selbst innerhalb der Wirkstoffklassen. zumindest was seine HIV-Aktivitäten angeht. Dazu ein Beispiel aus der Behandlungsrealität: Ca. die sich als sogenannte „Duesbergianer“ verstehen (nach Peter Duesberg. Kosten Antiretrovirale Medikamente sind teuer. Epivir ®) und über 2. Jeder Patient darf und soll über sich selbst entscheiden (wenn er voll orientiert ist) – er muss nur wissen bzw. Selbst bei den empfohlenen Primär-Therapien sind große Unterschiede erkennbar: So liegen die Jahres-Therapiekosten von zum Beispiel . 40-jähriger Patient mit langjährig bekannter. Soor?) und außerdem an starker Gewichtsabnahme (MAC?) leide. Hautproblemen (seborrhoische Dermatitis. und Antibiotika lehne er ohnehin ab. In einem Gespräch lehnt es der Patient kategorisch ab.000 und 25. Die Toxoplasmose-Erhaltungstherapie könne er deswegen wohl auch nicht weiternehmen. Die Sekte schrumpft. der immer noch einen Zusammenhang von HIV und Krankheit leugnet). Sein Hausarzt hätte ihm von einer HIV-Therapie grundsätzlich abgeraten („an AZT kann man sterben. ohne etwas tun zu können. einem US-Virologen und AIDS-Dissidenten. Die Präparate kosten in Deutschland zwischen 300 (Emtriva®. zumal er seit dem ersten Tag im Krankenhaus an Durchfällen (Anmerkung: vielleicht Kryptosporidien?). Die anfänglich recht verbreitete Skepsis gegenüber ART hat angesichts der überwältigenden Erfolge der letzten Jahre deutlich abgenommen.000 Euro pro Jahr. Er müsse sich nun vor allem erst einmal in Ruhe erholen.272 ART Die Duesberg-Sekte Ein Sonderfall sind Patienten. die sich nach vier Wochen Akutbehandlung nun deutlich zurückgebildet hat (im letzten MRT sind noch vereinzelte Läsionen nachweisbar).

ob die Entwicklungskosten überhaupt wieder eingespielt werden.Kosten 273 Kivexa®+Sustiva® mehr als 7.000 pro gewonnenem QUALY-Jahr aus (quality-adjusted year of life. Behandlungen opportunistischer Infektionen. Nach Angaben von Roche verschlang allein die Entwicklung 600 Millionen Dollar. Für jedes antiretrovirale Medikament gibt es gute Gründe. Im Vergleich zu vielen anderen Therapien ist das billig. So kostet Combivir ® in Deutschland genau so viel AZT und 3TC. Keine Frage: es wird viel Geld mit der ART verdient. Dort wird nämlich inzwischen nicht nur genauer hingeschaut. sich gegen Krankenkassen zur Wehr zu setzen. die teilweise eine Milliarde Dollar und mehr betragen. sollte man sich nicht unter Druck setzen lassen. Truvada® sogar etwas weniger als Tenofovir+FTC. Allerdings ist man gut beraten. USSchätzungen gehen von Kosten zwischen $ 13.und Pflegekosten können durch ART eingespart werden. im Zuge des GKVModernisierungsgesetzes antiretrovirale Medikamente als Me-too-Präparate zu disqualifizieren. wenn es darum geht.000 und $ 23. Selbst bei einer zugelassenen Substanz wie T-20 ist fraglich. ist durch Entwicklungskosten allein sicher nicht zu begründen. Um dies und die hohen Produktionskosten zu decken. Bei aller Kritik und Kostendiskussion dürfen zwei Dinge nicht vergessen werden: Erstens die enormen Entwicklungskosten neuer Medikamente. Für eine Salvagetherapie eines Patienten mit multiresistenten Viren kommen im Jahr mitunter 50.865 auf 24. Die weitaus meisten Substanzen schaffen es ohnehin nie auf den Markt. Dies sollte man sich vergegenwärtigen. aber auch Kassenpatienten können durchaus auf die Kosten der Medikamente aufmerksam gemacht werden – nicht um Schuldgefühle zu verursachen und die Unzulänglichkeiten des . In der Hannoveraner Kohorte sanken die jährlichen Gesamtkosten pro Patient in den Jahren 1997-2001 von 35. Zweitens gibt es wohl kaum eine effektivere Therapie als die antiretrovirale. Dennoch bleibt unterm Strich die Tatsache: ART ist teuer. Auch durch Versuche der Krankenkassen. Freedberg 2001). als Behandler ein Kostenbewusstsein für die Präparate zu haben. müssten weltweit viele Tausend Patienten über Jahre mit T-20 behandelt werden – ein unrealistisches Szenario. Die Preispolitik der pharmazeutischen Industrie ist mitunter schwer durchschaubar.000 Euro niedriger als für Truvada®+Prezista®. Es ist einem Patienten deshalb zuzumuten. Vorräte und Packungen noch aufzubrauchen. Patente werden genutzt. einen Einsatz außerhalb der bestehenden Indikationen gut begründen zu können. Trizivir ® dagegen deutlich mehr als die Einzelsubstanzen – der Unterschied liegt bei rund 1.000 Euro/Jahr! Auch warum einige direkt konkurrierende Präparate (3TC und FTC) fast auf den Cent genau gleich viel kosten. und der Markt ist umkämpft. Monopole bzw. andere Substanzen aus der gleichen Wirkstoffklasse sich dagegen gleich um 200-300 % unterscheiden. Auch wenn die Kosten (noch) nicht die Therapieentscheidung beeinflussen sollten und Deutschland ein vergleichsweise kleiner Markt ist: Es ist wichtig.000 Euro und mehr zusammen. Viele Patienten werden wieder arbeitsfähig. sondern es werden teilweise absurde Rückfragen auf die HIVÄrzte losgelassen. Krankenhaus. Privatpatienten merken sie sowieso selbst. wenn nur aus Gründen der Pillenreduktion oder aus Sorge vor Langzeittoxizitäten umgestellt werden soll. so dass volkswirtschaftlich insgesamt sogar Kosten reduziert werden (Sendi 1999).482 Euro (Stoll 2002).

The cost effectiveness of combination antiretroviral therapy for HIV disease. 198:1804-8. Collier AC. wenn eine Umstellung im Raum steht. Mlaba N. Losina E. Wenn die ART vertragen wird und konstant wirkt. Lagarde E. Bailey RC. Glynn JR. J Infect Dis 2005. Effect of aciclovir on HIV-1 acquisition in herpes simplex virus 2 seropositive women and men who have sex with men: a randomised. Kenya: a randomised controlled trial.274 ART Gesundheitssystems auf den Patienten abzuwälzen. Hayes RJ. Bis zum Ende des Patentschutzes für den ersten PI ist noch etwas Zeit: Saquinavir wird erst 2010 freigegeben. Fiore JR. et al. Leal M. Aufgrund der Zuzahlungspflicht für jede Packung winken da viele Patienten sowieso ab. Wald A. 2008. Freeman EE. 305:1092. Knobel H. Cambodian leader throws novel prevention trial into limbo. 13 Suppl 1: S61-72. Abstract 91. 20: 1109-16. et al. Whitworth JA. sondern um ein Bewusstsein für den Wert dieser Therapie zu schaffen. Baeten JM. et al.322:1453. 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