Neurobiologia das drogas de abuso

Prof.a. Dra. Maria Lucia O. Souza Formigoni
Disciplina de Medicina e Sociologia
do Abuso de Drogas
Departamento de Psicobiologia
UNIFESP
USO ABUSIVO DE
SUBSTÂNCIAS PSICOATIVAS:
Prevalência Brasil
População geral
Fonte: CEBRI D, Levantamento domiciliar, 2005
 Drogas mais experimentadas (uso na vida) são as que
têm maior prevalência de dependência
Dados da Organização Mundial de Saúde (2004)*:
2 Bilhões de pessoas consomem bebidas alcoólicas
Uso prejudicial/dependência
álcool: 76,3 milhões
outras substâncias psicoativas: 15,3 milhões
No Brasil:
- Até 2001: poucos dados sobre a prevalência de problemas associados ao
uso de álcool e outras drogas na população geral, restritos a
determinadas cidades/regiões ou populações estudantis.
- Segundo levantamentos realizados pelo CEBRID (Centro Brasileiro de
Informações sobre drogas psicotrópicas, setor do Departamento de
Psicobiologia da Unifesp) entre 1987 e 1997 (Galduróz et el., 1997), em
média, o uso freqüente de álcool foi relatado por 6,4% dos estudantes e
o de outras drogas por 3,1%.
* Fonte:WHO Global Status Report (2004) www.who.int - Publications
Problemas associados ao uso
de substâncias psicoativas
Um espectro de problemas relacionados ao uso...
considerando todos os indivíduos com problemas e seus colaterais...
CONSUMO ABUSO
PROBLEMAS RISCO
DEPENDÊNCIA
SÍNDROME DE DEPENDÊNCIA DE DROGAS
"Um conjunto de fenômenos fisiológicos, comportamentais ou
cognitivos, no qual o uso da substância alcança uma prioridade
muito maior para um determinado indivíduo que outros
comportamentos que antes tinham maior valor. Uma característica
descritiva central da síndrome de dependência é o desejo
(freqüentemente forte, algumas vezes irresistível) de consumir
drogas psicoativas (as quais podem ou não ter sido medicamente
prescritas), álcool ou tabaco. Pode haver evidência que o retorno
ao uso da substância após um período de abstinência leva a um
reaparecimento mais rápido de outros aspectos da síndrome do
que o que ocorre com indivíduos não dependentes"
(CID-10, Organização Mundial de Saúde, 1994).
SÍNDROME DE DEPENDÊNCIA: CONCEITO
CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS:
1. Estreitamento do repertório;
2. Saliência do comportamento de busca;
3. Tolerância;
4. Síndrome de Abstinência;
5. Esforços mal-sucedidos em parar/controlar.
6. Fissura/Compulsão
7. Reinstalação
Porcentagens de dependentes no Brasil
ÁLCOOL 12,3 %
TABACO 10,1 %
BENZODIAZEPÍNICOS 0,5 %
MACONHA 1,2 %
SOLVENTES 0,2 %
ESTIMULANTES 0,1 %
II LEVANTAMENTO DOMICILIAR SOBRE O USO DE
DROGAS PSICOTRÓPICAS NO BRASIL (CEBRID-SENAD 2006)
ABSTÊMIOS
OCASIONAIS
REGULARES
USO
ABUSIVO
DEPENDENTES
Abuso/dependência de álcool: responsável por 90 a 94% das
internações por problemas associados ao uso de substâncias
psicoativas em hospitais psiquiátricos brasileiros.
(CARLINI & CARLINI-COTRIM, 1995)
19,5% homens
6,9% mulheres
Por que algumas pessoas se
tornam dependentes de
substâncias psicoativas e outras
não?
GENÉTICA
Desenvolvimento
maturação do SNC
gênero, etc
COMPORTAMENTO
NEUROBIOLOGIA
AMBIENTE
As teorias diferem quanto ao peso que atribuem aos fatores que
influenciam o estabelecimento da dependência de drogas
Por que nem todos os indivíduos se tornam
dependentes?
Indivíduo Droga
vias de
administração
fatores
genéticos
uso prévio
de drogas
contexto
social
estresse
Co-morbidades
psiquiátricas
WEST (2001) classifica as teorias sobre dependência em 5
grupos, de acordo com
o foco principal ser:
1. O fenômeno como um processo geral
2. Os efeitos do estímulo gerador de dependência
3. A suscetibilidade individual
4. Os fatores ambientais
5. A recaída e a recuperação
Teorias sobre a etiologia da dependência
de substâncias psicoativas
Teorias sobre a etiologia da dependência
de substâncias psicoativas
A existência de tantas teorias indica que
provavelmente nenhuma delas é
suficientemente abrangente para explicar o
fenômeno, havendo muitas lacunas de
conhecimento a serem preenchidas.
• Entre as teorias que procuram explicar porque algumas drogas
têm alta propensão para desencadear dependência, destacam-se
os trabalhos de WIKLER (1973) e WISE & BOZART (1987)
• Segundo eles, as drogas de abuso seriam utilizadas por suas
propriedades reforçadoras positivas e negativas:
- positivas: efeito prazeroso, euforia
- negativas: evitação de: desconforto, estados ansiosos
e/ou depressivos, sintomas de abstinência
• Embora os mecanismos associados ao efeito reforçador negativo
variem, parece existir um mecanismo comum, compartilhado por
todas as drogas de abuso, em relação aos efeitos reforçadores
positivos.
Efeitos reforçadores das drogas de abuso
Teoria do incentivo-sensibilização
Como as drogas psicotrópicas
agem como reforço positivo?
Teoria do incentivo-sensibilização ao efeito
reforçador positivo
Os sistemas neurais envolvidos no
desenvolvimento da dependência de
drogas seriam os mesmos do sistema de
recompensa do cérebro (principalmente
vias dopaminérgicas mesolímbica e
mesocortical) ativado por recompensas
naturais (água, comida, sexo, etc)
áreas cerebrais que estimuladas eletricamente causam
prazer (humanos) que provocam auto-estimulação
(animais).possuem sítios de ligação (receptores ou canais
iônicos) aos quais se ligam as drogas psicotrópicas.
Antagonistas destes receptores (ex. neurolépticos)
reduzem os efeitos reforçadores tanto de recompensas
naturais, como da estimulação cerebral como do
prazer decorrente da administração de drogas
Efeito reforçador das drogas de abuso
Reforço: Estímulo contingente a uma resposta
comportamental, que aumenta a freqüência dessa resposta
 A dependência seria mantida pelo
desejo de obter prazer
Teoria: o consumo da droga é mantido devido aos
efeitos reforçadores da droga (~ prazer)
Computador
Bomba de infusão de droga
Catéter
barra
Intravenosa
Animais consomem voluntariamente drogas de
abuso: modelos de auto-administração
Roberts and Koob, 1997
Animais consomem voluntariamente drogas de
abuso – auto-administração oral
GABA
álcool
nicotina
ACh
álcool
PCP
Glu
DA
anfetamina
cocaína
opióides
maconha
alucinógenos
5HT
Adaptado de Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)
Proposto mecanismo biológico comum às drogas de abuso:
aumento da liberação do neurotransmissor dopamina nas vias
mesolímbica e mesocortical (por mecanismos diretos ou indiretos).
Di Chiara &
Imperato 1988;
Nestler 2001
Mecanismo biológico comum para as drogas
MORFINA
Stahl S M, Essential
Psychopharmacology (2000)
GABA
álcool
nicotina
ACh
álcool
PCP
Glu
DA
anfetamina
cocaína
opióides
maconha
alucinógenos
5HT
Adaptado de Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)
O transportador de O transportador de dopamina dopamina
DAT
dopamina
cocaína
receptor
Cocaína - inibe a ação do transportador,
prolongando a disponibilidade sináptica de DA
Mecanismos de ação das drogas de abuso
Anfetamina e Cocaína
Anfetamina - aumenta diretamente a
liberação de DA e NA. A DA liberada ativa
a expressão de genes que fabricam
RNAm, conhecido como CART (transcrito
regulado por anfetamina e cocaína).
Em seguida ocorre a síntese de vários
peptídeos neurotransmissores CART.
CAR
T
CART
CART
peptide
Adaptado de Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)
GABA
álcool
nicotina
ACh
álcool
PCP
Glu
DA
anfetamina
cocaína
opióides
maconha
alucinógenos
5HT
Adaptado de Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)
Mecanismos de ação das drogas de abuso
Alucinógenos
Alucinógenos, drogas "projetadas"
(designer drugs) - as drogas
psicodislépticas, ou psicodélicas, produzem
alterações na percepção, podendo gerar
alunicações e ilusões visuais, táteis,
auditivas ou até mesmo estados
psicotomiméticos.
- Indolalquilaminas (LSD, psilocibina,
dimetiltriptamina -DMT) possuem
semelhança estrutural com a serotonina
- Fenilalquilaminas (mescalina,
2,5,dimetoxi-4metilanfetamina - DOM),
anfetaminas em altas doses -relacionadas
estruturalmente com dopamina e
noradrenalina.
Drogas "projetadas"- destaca-se o MDMA
(3,4 metilenodioximetanfetamina) -
conhecido como"ecstasy"
Podem atuar em vários sistemas de
neurotransmissão, mas em geral atuam
como agonistas parciais dos receptores
5HT2A em sítios serotoninérgicos pós-
sinápticos e também em auto-receptores
somatodendríticos 5HT1A.
Psilocibina
Mescalina
MDMA
LSD
serotonina
5HT2A
5HT2A
Adaptado de Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)
GABA
álcool
nicotina
ACh
álcool
PCP
Glu
DA
anfetamina
cocaína
opióides
maconha
alucinógenos
5HT
Adaptado de Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)
Mecanismos de ação das drogas de abuso
Fenilciclidina, Maconha
Fenilcilidina - antagonista de
glutamato, age como modulador
aloestérico do receptor glutamtérgico
NMDA, bloqueando-o e reduzindo o
fluxo iônico para o interior da célula.
Maconha - o princípio ativo delta-
9-tetra-hidrocanabinol (THC) age
em receptores canabinóides CB1
(acoplado a proteína G, modula
adenilciclase e canais iônicos) e
desencadeia liberação de DA.
PCP
Glutamato
sítio de
PCP
THC
Adaptado de Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)
GABA
álcool
nicotina
ACh
álcool
PCP
Glu
DA
anfetamina
cocaína
opióides
maconha
alucinógenos
5HT
Adaptado de Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)
Mecanismos de ação das drogas de abuso
Nicotina
Nicotina- age diretamente em receptores colinérgicos nicotínicos (A e B)
localizados nos neurônios dopaminérgicos mesolímbicos e desencadeia
liberação de DA.
acetilcolina
receptor de
nicotina
Adaptado de Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)
GABA
álcool
nicotina
ACh
álcool
PCP
Glu
DA
anfetamina
cocaína
opióides
maconha
alucinógenos
5HT
Adaptado de Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)
Mecanismos de ação das drogas de abuso- Opióides
Adaptado de Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)
Prodinorfina
Dinorfina
POMC
Beta
Endorfinas
Proencefalina
Encefalina
s
receptores
opióides
POMC=pro-opiomelacortina
Opióides endógenos - existem no organismo opióides endógenos,
peptídeos derivados da pro-opiomelacortina (POMC), pró-encefalina e
pró-dinorfina.
oxicodona
morfina
hidrocodona
metadona
heroína
codeína
As drogas opióides como morfina,
heroína, metadona, codeína e
buprenorfina atuam sobre os receptores
opióides (mu,delta e kappa).
GABA
álcool
nicotina
ACh
álcool
PCP
Glu
DA
anfetamina
cocaína
opióides
maconha
alucinógenos
5HT
Adaptado de Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)
Mecanismos de ação das drogas de abuso- Opióides
Na ATV os neurônios são estimulados tonicamente pelas beta-
endorfinas, que modulam o funcionamento do interneurônio
gabaérgico.
No núcleo accumbens as dinorfinas podem suprimir a
liberação de DA. A ação dos dois sistemas de opióides endógenos é
necessária para manutenção da liberação basal de DA.
(Figura adaptada de Spanagel et al., 1995)
Adaptações com uso repetido
• A repetição do uso repetido de drogas produz alterações no sistema
(tolerância e/ou sensibilização), que contribuem para aumentar a
"saliência" do incentivo e o “desejo de consumir mais drogas”).
Tolerância: é necessário um aumento da dose para a obtenção do
mesmo efeito inicial ou após uma mesma dose o efeito é menor.
Administração crônica
(mesma dose)
DROGAS EFEITO TOLERÂNCIA
Barbitúricos Sedativo +
Anticonvulsivante -
Opiáceos Euforigênico +
Miose -
Analgésico +
A tolerância se desenvolve aos EFEITOS de
uma droga e não à droga em geral.
Tolerância
Tolerância "inata"
• Fatores genéticos
– animais que preferem álcool desenvolvem tolerância mais
facilmente do que os que não preferem
– sob mesmos níveis de alcoolemia filhos de alcoólatras
apresentam menores efeitos subjetivos de intoxicação (efeito
depressor) do que filhos de não alcoólatras
• Tolerância disposicional (metabólica ou farmacocinética)
se refere às mudanças adaptativas que resultam em
menores concentrações da droga nos sítios de ação
Conseqüências das alterações metabólicas induzidas pela
indução enzimática devida ao uso crônico de álcool:
tolerância cruzada com benzodiazepínicos e
barbitúricos
aumento da degradação de acetaminofem levando a
acúmulo de metabólitos hepatotóxicos
Tolerância aguda
Durante uma administração aguda o efeito
observado na porção ascendente (A) da
curva de concentração da droga é maior do
que o observado na porção descendente (D),
na mesma concentração.
concentração
da droga
tempo
A
B
Tolerância funcional (tissular ou farmacodinâmica)
se refere a alterações no local de ação
– fisiológica: devida a alterações
• no número de receptores
• na afinidade de receptores
• na composição da membrana
Possíveis alterações na
sensibilidade induzidas pela
administração de drogas
supersensibilidade
subsensibilidade
Taquifilaxia: após exposição crônica há redução do efeito
máximo atingido, mesmo aumentando a dose ( após um período de
abstinência o efeito inicial pode ser obtido novamente)
Ex: LSD, mescalina, psilocibina
Tolerância dependente do ambiente
ou comportamentalmente aumentada
• Pessoas apresentam maior tolerância se “testadas” em bares do que em
escritórios.
• O desempenho repetitivo de uma tarefa de num determinado ambiente aumenta a
velocidade de aquisição da tolerância, mas esta não é transferida quando a tarefa é
realizada em outro ambiente.
•imaginar a realização da tarefa durante a intoxicação alcoólica
também acelera o desenvolvimento de tolerância (Vogel-Sprott et. al
1984)
(Chen 1968, LeBlanc et al. 1973
•ratos que recebem álcool num
ambiente e placebo em outro
apresentam diferentes níveis de
tolerância aos efeitos sedativos e
hipotermizantes somente no
ambiente onde receberam álcool
e não naquele em que
receberam placebo.
Mecanismos moleculares da Tolerância
Tolerância comportamental, intrínseca e extrínseca
Tolerância comportamental - medida no nível de
atividade do animal (como um todo), resultante de
interações mútuas entre várias estruturas cerebrais e
com outros sistemas.
Hoffman and Tabakoff (1989) classificam como:
• tolerância intrínseca devida a alterações nos
neurônios que controlam o comportamento
• Tolerância extrínseca devida a adaptações
comportamentais por meio de alterações em circuitos
neuronais compensatórios ( por ex. não é tolerância
molecular em um circuito primário)
Velocidade de desenvolvimento
A tolerância também pode ser aguda, rápida ou crônica
• Aguda: dentro da mesma ocasião (minutos)
• Rápida: de 8 a 24 h - tem semelhança com a crônica
• Crônica: após dias de uso contínuo ou intermitente
• Tolerância Celular - avaliada no nível do tecido
neuronal - rede de alterações em um neurônio ou
conjunto de células, envolvendo alterações em canais
iônicos, receptores, etc.
• Ainda não está completamente claro como levam às
alterações comportamentais.
• Perda de tolerância: após período de abstinência a tolerância
pode ser perdida levando a “overdoses” acidentais.
• Reaquisição da tolerância: após o período de “perda de
tolerância” a reaquisição ocorre de maneira mais rápida que a
aquisição inicial.
•As adaptações levam a um novo estado de equilíbrio, mas às
custas de alterações importantes em muitos sistemas, que são
funcionais SOB a ação da droga.
•Síndrome de Abstinência: Na AUSÊNCIA da droga muitas
destas adaptações se tornam disfuncionais e podem
desencadear uma série de sintomas, em geral opostos aos
efeitos agudos da droga e que podem ser revertidos pela
administração de novas quantidades de droga.
Reforço negativo da dependência de drogas
Segundo Way (1983) as drogas também podem ser usadas
pelo seu efeito reforçador negativo, isto é sua capacidade de
aliviar:
• sintomas da síndrome de abstinência;
•sensações subjetivas desagradáveis como angústia,
ansiedade e dor;
•outras sensações que podem existir independentemente da
exposição à droga e que poderiam ser resultantes e
desiquilíbrios nos sistemas de neurotransmissão.
Sensibilização
Para alguns efeitos (em
geral depressores) ocorre
tolerância, mas para outros
(estimulante da atividade
locomotora por exemplo)
ocorre sensibilização
Sensibilização a mesma dose
inicial passa a desencadear um
efeito inicial maior
Administração crônica
(mesma dose)
Teoria do incentivo-sensibilização
• ROBINSON & BERRIDGE (1993) propuseram a teoria
do incentivo-sensibilização como a base neural do
desejo por drogas.
• O efeito estimulante da atividade locomotora em
animais é um modelo do efeito reforçador positivo.
• Segundo KOOB et al. (1993) além da capacidade das
drogas de abuso de produzir reforçamento
condicionado positivo e negativo, fatores ambientais
também contribuem para o desencadeamento do
desejo (“craving”) de consumir drogas.
Exposição repetida às drogas de abuso: alterações
permanentes no funcionamento das vias de recompensa
cerebral, contribuindo para o estabelecimento da
dependência (Robinson & Berridge, 1993)
“Sensibilização” neural dos sistemas de recompensa – a droga
e os eventos a ela associados passam a ter valor emocional
progressivamente maiores (saliência do incentivo)
= Dopamina
= Glutamato
= GABA
ATV
Acc
CPF
Vias neurais da sensibilização comportamental ao etanol
• aumento de dopamina no accumbens (Nestby et al., 1997;
Brodie, 2002)
• antagonistas D1 reduzem:
- sensibilização ao etanol (Camarini, 1997)
- sensibilização a etanol + mazindol (Gevaerd & Takahashi,
1999)
• sensibilização cruzada com cocaína e aumento dos
níveis de ligação de DAT no estriado (Itzhak & Martin, 1999)
DOPAMINA
Vias neurais da sensibilização comportamental ao etanol
• etanol inibe transmissão glutamatérgica mediada pelos
receptores NMDA e AMPA
• antagonistas de NMDA e AMPA bloqueiam o
desenvolvimento e/ou expressão da sensibilização a
diversas drogas, inclusive ao etanol (Broadbent & Weitemier,
1999; Camarini et al., 2000; Broadbent et al., 2003)
• etanol facilita transmissão GABAérgica mediada por
receptores GABA
A
• agonistas de receptores GABAérgicos bloqueiam efeito
estimulante e sensibilização ao etanol
GLUTAMATO
GABA
Circuito motivacional (simplificado)
Vias neurais da sensibilização comportamental
Adaptado de Pierce & Kalivas, 1997
As linhas mais espessas representam
aumento, enquanto que as linhas
pontilhadas representam redução da
neurotransmissão.
Circuito sensibilizado
Estudos realizados no nosso
departamento sobre
sensibilização ao álcool
MASUR & BOERNGEN (1980)
Ausência de tolerância ao efeito excitatório do etanol
Sensibilização e variabilidade individual
• MASUR & BOERNGEN (1980): ausência de tolerância ao
efeito excitatório do etanol
• MASUR, DE SOUZA & ZWICKER (1986)
Pharmacol. Biochem. Behav 24:1225-1228
Ratos Wistar não
apresentavam efeito
estimulante do
etanol mas camundongos
Albinos suíços apresentavam
O efeito estimulante depende
da espécie e da variabilidade
individual (MASUR & SANTOS,1988)
Animais: camundongos suiços albinos machos, aproximadamente
90 dias de idade no início do tratamento, provenientes do biotério
do departamento de Psicobiologia, UNIFESP.
• Testes de atividade locomotora:
 15 min em caixas de atividade
Opto-Varimex.
 Detecção de movimentação por
interrupção de feixes fotoelétricos
O que diferencia animais sensibilizados e não sensilizados?
Objetivo: Estudar alterações comportamentais e neuroquímicas
associadas ao desenvolvimento de sensibilização em camundongos
sensibilizados e não-sensibilizados ao efeito estimulante do etanol.
Testes de atividade locomotora
48 h 7 dias 7 dias 7 dias
1) Tratamento e testes de atividade locomotora – indução da
sensibilização comportamental
Drogas: etanol (2,2 g/kg ou 2,4 g/kg), em concentração de 15 % (p/v)
em salina; salina (0,9 % NaCl).
Tratamento para indução da sensibilização ao etanol:
21 dias, administração diária
Administração: via intraperitoneal
2 grupos de tratamento: etanol ou salina.
Classificação dos animais tratados com etanol de acordo
com a resposta locomotora no DIA 21:
Sensibilizados (SENS)
Não-sensibilizados (NÃO-SENS)
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
A
t
i
v
i
d
a
d
e

l
o
c
o
m
o
t
o
r
a
NÃO-SENS
Intermediário
SENS
Tercil
inferior
Tercil
intermédio
Tercil
superior
VARIABILIDADE INDIVIDUAL
Sensibilização não é uma conseqüência
inevitável da exposição repetida às drogas
* Difere do salina e do não-sensibilizado no mesmo teste (p<0.04);
# Difere do salina no mesmo teste (p<0.05);
*
#
#
*
*
*
Resposta locomotora ao longo do tratamento de 21 dias,
Sem e após classificação em sensibilizados e não-sensibilizados
*
*
*
etanol ou salina
* Difere do grupo salina no mesmo
teste (p<0.01); difere do próprio
grupo no teste agudo.
0
500
1000
1500
2000
2500
basal agudo 7 dias 14 dias 21 dias
Testes
A
t
i
v
i
d
a
d
e

L
o
c
o
m
o
t
o
r
a
salina (n=16)
Etanol (n=64)
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
4000
4500
Basal Agudo 7 14 21 dias
Testes
A
t
i
v
i
d
a
d
e

l
o
c
o
m
o
t
o
r
a
Salina
Não-sensibilizado
Sensibilizado
Níveis de alcoolemia ao longo do tratamento de 21 dias
• Não houve diferenças entre os grupos em nenhum dos testes.
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
1,6
1,8
2
Agudo 7 14 21 dias
Testes
A
l
c
o
o
l
e
m
i
a

(
m
g
/
m
l
)
Não-sensibilizado
Sensibilizado
• Não houve correlações significativas entre resposta locomotora ao
etanol e níveis de alcoolemia em nenhum dos testes de atividade.
3) Análise da densidade de ligação de receptores encefálicos:
AUTO-RADIOGRAFIA QUANTITATIVA
Receptor Ligante
D1 [
3
H] SCH 23390
DAT [
3
H] Win 35,248
D4 [
3
H] Nemonapride
NMDA [
3
H] MK-801
AMPA [
3
H] AMPA
BDZ [
3
H] Flunitrazepam
Radioligantes e deslocadores utilizados nos
experimentos de auto-radiografia quantitativa:
Autoradiografia
receptores DA
EPl
CPU-A IL
Acb
core
Acb
shell
CPU
-DL
CPU
-VL
CPU
-DM
CG
1
CG
2
LS
D
CA1-
R
CA3-
R
DG
Amig
med
Amig
lat
Entorrinal
Apenas camundongos
sensibilizados ao etanol
apresentaram aumento nos
níveis de ligação de receptores
D2 no caudado-putâmen
anterior e ventro-lateral
(sistema nigro-estriatal)
quando comparados aos não-
sensibilizados e aos controles
(Souza-Formigoni et al. (1999) Psychopharmacology)
Animais com alta sensibilização ao
efeito estimulante apresentavam igual
densidade de D1 e DAT em todas as
regiões estudadas e aumento de D4
em regiões ligadas à motricidade e
sistema límbico (tubérculo olfatório e
n. septal lateral e no caudado-putamen
posterior) nos dois grupos, o que seria
efeito da administração repetida de
álcool).
QUADROS et al. (2001)
Sistema dopaminérgico e sensibilização
Densidade de ligação de receptores dopaminérgicos
D1 e DAT (Quadros et al., 2002)
Não houve diferenças significativas
entre os grupos em nenhuma das
regiões analisadas, em relação à
densidade de ligação com o receptor
D1 ou com o DAT
SN
CPU
P
CPU-A
AcbC
Tu
CPU
DM
VP
CPU
DL
CPU
VM
CPU
VL
SALINA SENSIBILIZADO NÃO-SENSIBILIZADO
Sensibilizados e não-
sensibilizados: maiores
níveis de ligação de D4
no CPU posterior, em
relação aos controles


Salina Etanol
Não-sensibilizados Sensibilizados
(n=10) (n=9) (n=11)

Bulbo olfatório (camada
glomerular)
3,1 ± 0,4 3,3 ± 0,5 3,8 ± 0,4
Tubérculo olfatório 4,8 ± 0,3 *6,1 ± 0,4 *6,4 ± 0,5
Núcleo accumbens
core 3,5 ± 0,3 4,3 ± 0,5 4,7 ± 0,5
shell 4,4 ± 0,3 4,8 ± 0,4 5,4 ± 0,7
Caudado-putâmen
anterior 5,0 ± 0,3 5,7 ± 0,7 7,0 ± 0,7
dorso-medial 5,0 ± 0,6 6,3 ± 0,6 6,2 ± 0,5
dorso-lateral 7,1 ± 0,6 8,7 ± 0,8 8,8 ± 0,6
ventro-medial 2,7 ± 0,2 3,5 ± 0,4 4,0 ± 0,4
ventro-lateral 10,8 ± 0,8 12,9 ± 0,8 12,6 ± 0,8
posterior 5,1 ± 0,5 *6,8 ± 0,6 *7,3 ± 0,6
Núcleo septal lateral 0,8 ± 0,1 1,1 ± 0,1 *1,3 ± 0,1
Área tegmental ventral 2,4 ± 0,3 2,3 ± 0,3 2,5 ± 0,2

a
Valores representam médias ± erro-padrão em pmol/g tecido. Valores indicados com
asterisco (*) são estatisticamente maiores do que os valores do grupo salina (p<0.02).

Densidade de ligação de receptores dopaminérgicos D4:
Densidade de ligação de receptores glutamatérgicos AMPA

Etanol
Salina Não-sensibilizados Sensibilizados
(n=10) (n=9) (n=11)

Bulbo olfatório
camada plexiforme 56,9 ± 1,5 59,5 ± 2,6 53,5 ± 3,2
camada glomerular 97,8 ± 3,4 102,2 ± 4,6 93,4 ± 5,5
Tubérculo olfatório 103,7 ± 4,4 113,2 ± 4,7 104,7 ± 4,7
Núcleo olfatório anterior
lateral
136,7 ± 4,3 141,9 ± 4,8 132,2 ± 7,3
Córtex
frontal associativo 108,9 ± 3,6 115,3 ± 7,0 103,8 ± 7,1
Pré-frontal 138,4 ± 6,1 156,1 ± 6,8 145,2 ± 8,3
Cingulado (CG-1) 122,9 ± 6,1 123,6 ± 6,0 115,7 ± 3,7
Cingulado (CG-2) 123,0 ± 6,2 117,8 ± 6,7 106,9 ± 3,2
somato-sensorial 70,4 ± 4,3 70,4 ± 2,5 69,9 ± 2,6
entorrinal 108,8 ± 8,5 112,4 ± 5,1 107,3 ± 5,0
Núcleo accumbens
core 133,9 ± 5,4 138,4 ± 4,7 137,0 ± 5,4
shell 135,3 ± 5,3 138,7 ± 5,8 139,3 ± 5,7
Caudado-putâmen
anterior 97,2 ± 4,7 96,3 ± 6,7 98,1 ± 5,0
dorsomedial 95,6 ± 4,8 92,3 ± 6,0 86,0 ± 3,5
dorsolateral 73,7 ± 4,3 73,4 ± 5,9 68,3 ± 3,3
ventrolateral 86,4 ± 4,2 95,3 ± 6,0 83,1 ± 2,9
ventromedial 79,9 ± 5,0 84,1 ± 5,6 79,2 ± 2,7
posterior 70,4 ± 4,0 68,4 ± 2,1 68,6 ± 2,9
Septo lateral 138,4 ± 4,5 144,0 ± 3,4 137,7 ± 2,7
Giro denteado 193,8 ± 6,6 197,4 ± 6,6 190,7 ± 4,0
Hipocampo
CA1-R 199,3 ± 8,4 *204,4 ± 5,3 188,3 ± 4,9
CA3-R 128,5 ± 8,2 133,5 ± 5,7 123,7 ± 4,6
Amígdala
medial 86,4 ± 7,0 86,2 ± 4,7 82,7 ± 3,0
lateral 117,3 ± 6,5 119,6 ± 3,4 121,1 ± 3,2


GD
CA1R
CA3
TÁLAMO
ATV
TU
ACC
ACC
CPUa
TU
ACC
core
ACC
shell
CPUa
Densidade de ligação de receptores glutamatérgicos
NMDA (Quadros et al., 2002)
Não-sensibilizados
apresentaram maiores
níveis de ligação de
NMDA que controles e
sensibilizados no núcleo
accumbens (core) e no
córtex pré-frontal.
0
20
40
60
80
100
120
140
Prefrontal Cortex Nucleus Accumbens
Core
Regions
b
i
n
d
i
n
g

d
e
n
s
i
t
y

(
p
m
o
l
/
u
g

t
i
s
s
u
e
)Sensitized
Non-sensitized
Saline
*
*
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
8000
Hab Acute Day 7 Day 14
Tests
C
r
o
s
s
i
n
g
s
high activity group
low activity group
Saline group
Expressão da
subunidade NR2A
aumentada na ATV
somente nos não
sensibilizados
(avaliada por
hibridização in situ)
Paper em redação..
Densidade de ligação de receptores GABA
A
-BDZ
ABM
ABL
GD
CA1
CA3
TÁLAMO
TU
ACC
core
ACC
shell
CG1
CG2
ATV SN


Salina Etanol
Não-sensibilizados Sensibilizados
(n=10) (n=9) (n=11)

Bulbo olfatório 355,4 ± 10,4 359,0 ± 18,0 353,1 ± 9,3
Tubérculo olfatório 75,7 ± 2,3 83,5 ± 5,0 78,2 ± 4,9
Núcleo olfatório anterior
lateral
73,2 ± 4,7 77,5 ± 6,2 71,1 ± 5,4
Córtex
frontal associativo 167,1 ± 6,1 168,4 ± 11,3 159,7 ± 4,5
pré-frontal 144,7 ± 6,5 153,7 ± 6,1 145,9 ± 5,2
cingulado (CG-1) 168,6 ± 6,0 174,4 ± 7,6 159,0 ± 5,1
cingulado (CG-2) 164,2 ± 6,0 169,8 ± 8,1 162,2 ± 4,3
somato-sensorial 161,6 ± 4,9 170,2 ± 9,8 172,1 ± 4,4
entorrinal 116,5 ± 4,6 116,0 ± 4,9 119,4 ± 4,8
Núcleo accumbens
core 79,6 ± 3,3 83,1 ± 4,5 84,4 ± 4,9
shell 84,3 ± 3,4 87,9 ± 4,1 88,9 ± 4,7
Caudado-putâmen
anterior 54,5 ± 3,0 58,7 ± 4,1 58,0 ± 3,6
dorso-medial 52,7 ± 2,0 56,3 ± 4,2 53,3 ± 2,3
dorso-lateral 52,0 ± 2,2 56,5 ± 3,9 53,0 ± 2,9
ventro-lateral 60,8 ± 2,1 65,6 ± 3,3 61,5 ± 3,3
ventro-medial 45,0 ± 2,1 48,5 ± 3,3 47,0 ± 2,0
posterior 46,0 ± 1,7 49,7 ± 3,1 45,7 ± 2,6
Pálido ventral 173,2 ± 8,7 180,9 ± 11,9 179,2 ± 7,2
Pálido lateral 110,1 ± 5,4 115,3 ± 5,7 111,4 ± 3,7
Septo lateral 63,6 ± 2,4 71,9 ± 4,1 62,7 ± 2,9
Septo medial 161,1 ± 11,4 166,6 ± 9,1 158,9 ± 8,0
Tálamo (LDDM) 77,1 ± 9,5 74,4 ± 5,6 79,1 ± 5,7
Giro denteado 188,8 ± 3,9 199,8 ± 11,9 198,2 ± 5,3
Hipocampo
CA1-R 144,6 ± 4,2 153,0 ± 8,9 151,5 ± 4,3
CA3-R 122,4 ± 5,1 130,4 ± 9,3 127,7 ± 4,8
Amígdala
medial 140,7 ± 3,7 141,9 ± 12,9 140,4 ± 5,2
lateral 157,6 ± 4,8 165,5 ± 13,4 165,0 ± 4,8
Substância negra 169,9 ± 7,2 172,4 ± 12,4 182,2 ± 7,7
Área tegmental ventral 61,6 ± 4,4 53,9 ± 3,9 ** 65,1 ± 3,0

Valores representam médias ± erro-padrão em pmol/g tecido.

Quadro-resumo dos resultados (auto-radiografia):

Sítios receptores Diferenças observadas Estruturas cerebrais
D1
-

D2
SENS>(NSENS=SAL) Caudado-putâmen
anterior e ventro-lateral
D4
(SENS = NSENS) > SAL Caudado-putâmen
posterior, tubérculo
olfatório
DAT
-

NMDA
NSENS > (SENS = SAL) Núcleo accumbens core
e CPF
AMPA
NSENS > SENS CA1 hipocampal

GABA
A
-BDZ
SENS > NSENS ATV

Resposta locomotora de animais sensibilizados e não-sensibilizados
Grupo não-sensibilizado apresentou
resposta locomotora ao MK-801 mais
baixa que os grupos sensibilizado e
salina (* p<0,05).
DESAFIOS FARMACOLÓGICOS
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
A
t
i
v
i
d
a
d
e

l
o
c
o
m
o
t
o
r
a
*
SENS
diaz
salina
salina
salina
diaz
NÃO-SENS
diaz
* Sensibilizados maior
resposta locomotora
que os demais grupos
(p<0,05)
Sensibilização cruzada
entre etanol e diazepam
COM MK-801 (antagonista NMDA)
DIAZEPAM (0,5 mg/kg)
0
200
400
600
800
1000
1200
Agudo 7 14 21 dias
Testes de atividade
A
t
i
v
i
d
a
d
e

L
o
c
o
m
o
t
o
r
a
salina (n=24)
0,5 mg/kg diazepam (n=24)
1,0 mg/kg diazepam (n=24)
Resposta locomotora ao tratamento de 21 dias com
diazepam (0,5 ou 1,0 mg/kg)
O tratamento com diazepam não induziu sensibilização
comportamental.
0
100
200
300
400
500
600
700
800
A
t
i
v
i
d
a
d
e

L
o
c
o
m
o
t
o
r
a
Diaz 0,5 mg/kg
etanol
salina
salina
salina
etanol
Diaz 1,0 mg/kg
etanol
Resposta locomotora de animais pré-tratados com diazepam
ou salina por 21 dias ao desafio com etanol (2,2 g/kg)
O tratamento com diazepam não alterou a resposta
locomotora ao etanol.

Sítios receptores Diferenças observadas Estruturas cerebrais
NMDA
NSENS > (SENS = SAL) Núcleo accumbens core
e CPF
AMPA
NSENS > SENS CA1 hipocampal


Desafio Resposta locomotora
MK-801
(antagonista NMDA)

NSENS < (SENS = SAL)

Sistema glutamatérgico e sensibilização ao etanol:
Diferenças nos níveis de ligação de NMDA: desafio com MK-801
corrobora a existência de diferenças funcionais entre SENS e
NSENS.
Etanol inibe receptores NMDA – maior inibição nos NSENS?

Sítios receptores Diferenças observadas Estruturas cerebrais
GABA
A
-BDZ SENS > NSENS ATV


Desafio Resposta locomotora
diazepam
(agonista BDZ)

SENS > (NSENS = SAL = diazepam agudo)

Sistema GABA
A
-BDZ e sensibilização ao etanol:

Tratamento Resposta locomotora
Diazepam
(agonista BDZ)

Não houve sensibilização


Desafio com etanol Não houve sensibilização cruzada

Sensibilização cruzada unidirecional entre etanol e
diazepam
Objetivos
• Comparar camundongos sensibilizados e não-
sensibilizados ao etanol no desempenho de uma
tarefa de condicionamento contextual de medo,
realizada antes do início do tratamento.
• Comparar camundongos sensibilizados e não-
sensibilizados ao etanol quanto à expressão da
sensibilização ao etanol em um ambiente de
teste nunca antes pareado à administração de
etanol.
Associação entre sensibilização e processos de memória
Experimento consistiu de 3 etapas:
I) Tarefa de aprendizagem: condicionamento contextual de medo
II) Tratamento de 21 dias (etanol, salina) para classificação dos animais
III) Desafio locomotor dos animais em campo aberto
I II III
2 semanas
1 semana
Treino (dia 1): 3 choques (0.3 mA, 1s) em intervalos
de 30s (tempo total na caixa de contexto: 4 min)
Teste (dia 2): 5 minutos na mesma caixa de
contexto (sem choque)
REGISTRO DO COMPORTAMENTO DE
CONGELAMENTO (“freezing”)
TRATAMENTO COM ETANOL OU SALINA
Animais sensibilizados apresentaram maiores níveis de resposta de
congelamento ao contexto do que os não-sensibilizados.
Todos os animais receberam etanol e, após 5 minutos, foram
colocados no campo aberto para registro de atividade locomotora por
5 minutos.
III) DESAFIO COM ETANOL (2,2 g/kg) NO CAMPO
ABERTO
CAMPO ABERTO
• Resposta de congelamento no condicionamento
contextual de medo: SENS > NSENS
• Fatores que contribuem para maior susceptibilidade para a
sensibilização ao etanol também podem contribuir para a
capacidade individual de aprendizagem
• Desafio com etanol no campo aberto: sensibilizados
não apresentaram sensibilização ao etanol (SENS =
SALINA), mas SENS > NSENS.
Memória/aprendizageme sensibilização ao etanol:

SENSIBILIZADOS NÃO-SENSIBILIZADOS Estruturas cerebrais
 D2
CPU


 NMDA
Accumbens core e CPF


 AMPA
CA1 hipocampal

 BDZ

ATV

 D4  D4
CPU, Tub Olf

• A sensibilização ao etanol é associada a
processos de memória e aprendizagem
• Accumbens - participa na modulação do
valor emocional de memórias codificadas no
hipocampo
•Amígdala - importante no condicionamento
aversivo
Variability in the response to alcohol
Sensitized and non-sensitized mice were also
evaluated as to the gene expression of some
enzymes and neurotransmitter receptors.
Mice locomotor activity in the tests performed after acute administration
and chronic ethanol (or saline) treatment.
* differs from non-sensitized and saline groups;
+ differs from previous tests
Differences between sensitized and non-sensitized
DRD2 – gene expression
In the VTA, sensitized mice present increased expression of
D2 mRNA when compared to controls and non-sensitized
counterparts, corroborating data from autoradiographic and
pharmacological studies
Goeldner et al, submitted
0
1
2
3
4
controle baixa
sensibilização
intermediário alta
sensibilização
D
2
/
G
A
P
D
H

-
C
P
F
Perfil de atividade locomotora
c,i
c,i
a
0
1
2
3
4
controle baixa
sensibilização
intermediário alta
sensibilização
D
2
/
G
A
P
D
H

-
N
a
c
Perfil de atividade locomotora
c
c
c
b
0
1
2
3
4
5
controle baixa
sensibilização
intermediário alta
sensibilização
D
2
/
G
A
P
D
H

-
A
T
V
Perfil de atividade locomotora
i
c
0
1
2
3
controle baixa
sensibilização
intermediário alta
sensibilização
D
2
/
G
A
P
D
H

-
A
M
I
Perfil de atividade locomotora
i
d
PFC
VTA
Acc
AMY
Relative mRNA levels after normalization for GAPDH mRNA
expression and relative protein levels after normalization for
tubulin protein expression of D1 and D2 (long and short
isoforms) receptors and DAT (part A) and 2A and 2B
subunits of NMDA receptor (part B) in the amygdala of
sensitized or non-sensitized sensitized mice after 21 days of
treatment with saline or 2.2 g/Kg ethanol
c differs from control group (p<0.05)
D1 D2 DAT
5-HT3B
5-HT3A
Amygdale
NR2A
NR2B
No differences between sensitized and non-
sensitized animals in mRNA or protein levels of
receptors or subunits analyzed in total
amygdale
However, considering the amygdale is a complex structure composed of
distinct subareas with different functions, the expression of receptors and
subunits specifically in each region of the amygdaloidal complex may elucidate
the participation of amygdale in the process of development of behavioral
sensitization
Animais
sensibilizados:
-consomem mais
álcool
-- tem menores
níveis de receptores
NMDA1 e expressão
de proteína no Nacc
-apresentam maior
razão AMPA/NMDA
- Sensibilização
pode estar
associada a redução
da função do
receptor NMDA pós-
sináptico
-Confirmados:
- maiores níveis de expressão do gene do
receptor DRD2 nos animais sensibilizados
-maiores níveis de expressão do gene dos
receptores do glutamato (NMDA2A and B) e
GABA receptors nos animais não-sensibilizados
- outras análises em andamento
Estudos em andamento
Micro-array – para análise simultânea da expressão de vários genes
•Diferenças nos níveis de ligação seriam pré-existentes ao
tratamento, ou teriamsido induzidas pelo mesmo?
• Ausência de diferenças nos estudos de auto-radiografia não
exclui participação dos receptores no fenômeno (como no
caso do D1, por ex.) – outras abordagens neuroquímicas e
eletrofisiológicas
• Associação entre processos de memória e sensibilização –
necessidade de se estudar outras tarefas de aprendizagem
•Entendimento dos fatores que podem facilitar ou criar
resistência à sensibilização ao etanol podem contribuir para
o entendimento das bases neurobiológicas da dependência
ao etanol, assim como da propensão individual para o
desenvolvimento da dependência.
Implicações
Sensibilização pode aumentar a
vulnerabilidade à dependência de álcool
Animais sensibilizados apresentam prejuízo da
LTD mediada pelo receptor NMDA
Os dados sugerem que este prejuízo poderia
estar associado com diferenças individuais na
vulnerabilidade à dependência de álcool.
Implicações
GENÉTICA
Desenvolvimento
maturação do SNC
gênero, etc
COMPORTAMENTO
NEUROBIOLOGIA
AMBIENTE
SOCIAL
Estudo de fatores genéticos
SIONALDO FERREIRA, NILZA ARAÚJO, ISABEL QUADROS (1999), GABRIELA OLIVEIRA, DÉBORA HIPÓLIDE
(atrás) DEBORAH SUCHECKI (1983), AGATHA TRINDADE (2003), MARIA LUCIA O. SOUZA-FORMIGONI (1979),
SHIRLEY TAKAHASHI (2003), RAQUEL FORNARI, ANDREZZA KIM (2005) (PRIMEIRO PLANO)
CAMARINI
((USP)
NÓBREGA
(CAMH)
ROSELI BOERGEN-
LACERDA 1978
JANDIRA MASUR
PIRES
ZWICKER
SILVA-FILHO
HELENA
LODDER
SANTOS
TABACH
GINA STRUFFALDI
MORATO 1973
COLABORADORES
D’ALMEIDA (PEDIATRICS/UNIFESP)
FRUSSA-FILHO (PHARMACOLOGY UNIFESP)
PLANETA (UNESP)
Nesta linha de pesquisa muitos biomédicos (13) têm
trabalhado:
ELIANE DE LUCCA (1995)
SYLVIA ENNS (1997)
suzi
Karina
Abrahão
Gabriela
Fujisaka
Francine
Goeldner
ETANOL E NEUROTRANSMISSÃO
Neurotransmissores de maior interesse:
DA, 5HT, Glu, GABA, peptídeos opióides, adenosina
3 categorias:
1) Neurotransmissores excitatórios que ativam a célula pós-
sináptica Ex: glutamato
2) Neurotransmissores inibitórios que deprimem a atividade da
célula pós-sináptica Ex: GABA
3)Neuromoduladores que modificam a resposta da célula pós-
sináptica a outros neurotransmissores
Ex: adenosina
5) aumenta os níveis de serotonina
– Animais que preferem álcool (P) apresentam níveis de 5HT
mais baixos do que os que não preferem (NP), (McBride et
al.1995) e possuem menor quantidade de receptores 5HT1A
(DeVry 1995) principalmente na região do accumbens
– Hipótese: ingestão de álcool seria uma tentativa de
“normalizar” baixos níveis de 5HT, desde que etanol
agudamente aumenta os níveis de 5HT
– Inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS), como
a fluoxetina, provocam redução do consumo de etanol em
animais e em alguns dependentes de álcool
–antagonistas dos receptores 5HT3 e 5HT1a reduzem o os
efeitos terapêuticos destas drogas podem estar associados aos
efeitos sobre ansiedade e depressão, co-morbidades
freqüentemente associadas à dependência de álcool
Mecanismos de ação das drogas de abuso - Álcool
6) pode afetar a função de neuromoduladores como a adenosina
ETANOL E NEUROTRANSMISSÃO
ADENOSINA
– A interação entre este modulador e receptores de adenosina
localizados em superfícies de membrana pode facilitar ou dificultar a
neurotransmissão
– Etanol afeta a função do sistema adenosina, por alterar a função de
seus transportadores, provocando alteração nos níveis de
mensageiros secundários
– Estes efeitos estariam relacionados à sedação, intoxicação e
incoordenação motora induzidas pelo álcool
ETANOL E NEUROTRANSMISSÃO
SISTEMA GLUTAMATÉRGICO
– a importância do aminoácido Glutamato só foi reconhecida nas
últimas décadas, sendo seus receptores identificados nas décadas de
70 e 80
– a ativação de seus receptores: acido 4 propil--amino-3 hidroxi-5-
metil-ioxizol (AMPA), kainato ou n-metil-d-aspartato (NMDA) causa
excitação da célula pós-sináptica, devido ao aumento da entrada de
Na
+
ou Ca
+
, que causa despolarização
– Primeiros estudos sobre interação de etanol com glutamato surgiram
a partir de 1989, demonstrando em cultura de células que baixas
concentrações de etanol apresentavam efeito inibidor do fluxo iônico
mediado pelo NMDA
– outros receptores do Glutamato também podem ser inibidos mas em
concentrações maiores
– álcool altera a liberação de neurotransmissores (DA, Nor, Ach)
induzida pela ativação do NMDA
ETANOL E NEUROTRANSMISSÃO
SISTEMA GLUTAMATÉRGICO
– parece ser necessária a presença da subunidade NR2B do receptor
NMDA para que ocorra a ação inibitória do etanol
– as alterações induzidas pela inibição do receptor NMDA estão na base
de muitos dos efeitos farmacológicos, comportamentais e
conseqüências do consumo de álcool como:
• Síndrome Fetal pelo álcool (resultante da inibição do NMDA no período pré-natal)
• alterações de memória e aprendizagem (devido a alterações na LPT (long-term-
potentiation
+
• aumento da excitotoxicidade devida a aumento de receptores NMDA (decorrência do
consumo crônico de etanol). Antagonistas de NMDA reduzem a sintomatologia da
síndrome de abstinência
• estudos comportamentais sugerem que ratos reagem à administração de
antagonistas do receptor NMDA da mesma forma que ao álcool
* LTP processo através do qual neurônios formam conexões sinápticas estáveis após terem sido expostos repetidamente a padrões
específicos de estimulação
Mecanismos de ação das drogas de abuso - Álcool
2) Inibe a neurotransmissão mediada pelos receptores
glutamatérgicos NMDA
receptor NMDA
–outros receptores do Glutamato também podem
ser inibidos mas em concentrações maiores
–álcool altera a liberação de outros
neurotransmissores (DA, Nor, Ach) regulada pela
ativação dos receptores NMDA
3) Aumenta a neurotransmissão do sistema GABA
complexo receptor GABA
–Etanol aumenta o fluxo de Cl- para dentro das
células, facilitando a ação do GABA (efeitos
ansiolíticos, sedativos e hipnóticos atingidos com
altas doses)
ETANOL E NEUROTRANSMISSÃO
SISTEMA GABA
– O GABA é o principal neurotransmissor inibitório do SNC, agindo
através da interação com o receptor GABA
A
– Etanol aumenta o fluxo de Cl
-
para dentro das células, facilitando a
ação do GABA, produzindo inibição neuronal
– Estas ações estão associadas aos efeitos ansiolíticos sedativos e
hipnóticos do álcool (altas doses)
– alterações na função do receptor GABA
A
estão associadas ao
desenvolvimento de tolerância aos efeitos depressores do etanol,
assim como à dependência fisiológica
– diferenças individuais na susceptibilidade ao efeito do álcool no
sistema GABA poderiam estar associadas `a susceptibilidade para o
desenvolvimento de dependência do álcool
– agonistas gabaérgicos como os BDZ são eficazes no tratamento da
síndrome de abstinência ao álcool
ETANOL E NEUROTRANSMISSÃO
PEPTÍDEOS OPIÓIDES ENDÓGENOS
– São substâncias neuromoduladoras que alteram as ações de
neurotransmissores do SNC
– eles dificultam a excitação neuronal por alterarem as propriedades
elétricas da célula nervosa
– induzem alívio da dor e euforia
– etanol pode ativar o sistema opióide, contribuindo para o efeito
reforçador.
– Antagonistas destes opióides reduzem a auto-administração de álcool
e a vontade de ingerir álcool em humanos
– há hipóteses que um sistema opióide com responsividade aumentada
poderia contribuir para a predisposição ao alcoolismo em alguns
indivíduos
4) aumenta a liberação de opióides e canabinóides no sistema de
recompensa cerebral
Mecanismos de ação das drogas de abuso - Álcool
–há hipóteses que um sistema opióide com responsividade
aumentada poderia contribuir para a predisposição ao
alcoolismo em alguns indivíduos
– Antagonistas de opióides
reduzem ou eliminam os
efeitos estimulantes ("high")
do álcool, reduzem a auto-
administração de álcool e o
desejo ("craving") de consumir
álcool (em humanos)