Plaquetas

Endotélio
Sistema hemostático: composto por sequencia de eventos integrados que envolvem
vasos sanguíneos, plaquetas, proteínas da coagulação, fibrinólise e anticoagulantes
naturais.
Objetivo: interromper sangramentos oriundos de lesão vascular
Resposta primária: engloba o endotélio vascular e plaquetas, resultando na
formação do trombo plaquetário, cujo efeito hemostático é transitório. As proteínas da
coagulação formarão fibrina, que reforça o trombo. Finalmente, o sistema fibrinolítico irá
dissolver o trombo gradualmente, restaurando o fluxo sanguíneo normal.
HEMOSTASIA = endotélio + plaquetas  trombo  (proteínas da coagulação) 
fibrina  (sistema fibrinolítico)  dissolução do trombo
Endotélio vascular = células + subendotélio
Subendotélio: matriz extracelular composta por uma série de proteínas
sintetizadas pelas células endoteliais (CE) que funcionam como proteínas adesivas:
colágeno, laminina, fibronectina, fator de vW
Formação: na embriogênese, do mesoderma.
Funções das CE: permitir o intercâmbio entre os constituintes do sangue e do
extravascular; regular o tônus vascular; garantir uma superfície antitrombótica para o fluxo
sanguíneo (exceto na lesão, quando são trombogênicas); participação em eventos
inflamatórios e imunológicos.
Normalmente, as CE apresentam uma superfície antitrombótica, que inibe a função
plaquetária e a coagulação do sangue. Entretanto, quando lesadas ou expostas a fatores
químicos, elas passam a expressar propriedades trombogênicas.
 Propriedades anti-trombóticas: proteoclicanos (heparan sulfato, que inativa a
trombina), trombomodulina (liga-se a trombina e ativa a proteína C - a proteína C
ativida reduz a formação de trombina, através da inibição dos fatores Va e VIIIa),
proteína S (dependente de vit K: é co fator da proteína C)
 Propriedades trombogênicas: expressão do fator tecidual (transforma a membrana
da CE em superfície pró-coagulante)
Regulação do tônus vascular, pressão e fluxo sanguíneo: liberação de
vasodilatores (NO, prostaciclina – PGL²) e vasoconstrictores (endotelina, fator de ativação
plaquetária – PAF)
NO: secreção estimulada pela trombina, bradicinina, muscarínicos, etc. inibe a adesão,
ativação e agregação plaquetária
Prostaciclina (PGL²): inibe a ativação e agregação plaquetária; promove o relaxamento de
células musculares lisas dos vasos e o bloqueio da interação dos monócitos com as
células endoteliais
PAF: promove a vasoconstricção e a adesão leucocitária nas superfícies celulares
Interação do endotélio com células sanguíneas: Adesão plaquetária e Adesão
leucocitária
Adesão plaquetária - fvW
No processo de formação do trombo plaquetário o endotélio é a principal fonte de
produção do fator vW. O fvW é uma proteína plasmática armazenada nos corpúsculos de
Weibel – Palade das CE. O fvW exerce duas funções fundamentais na hemostasia:
 Participa da adesão plaquetária
 Carrega o fator VIII, impedindo sua proteólise precoce – fundamental para a
hemostasia secundária
Adesão leucocitária: apresentação antigênica aos linfócitos T, recrutamento de células
inflamatórias.
Plaquetas (elemento figurado)
São fragmentos citoplasmáticos de megacariócitos de forma discoide (formada pelo
citoesqueleto) que não possuem núcleo. São suas características:
 Membrana celular lipoprotéica carregada negativamente
 Citoplasma: mitocôndrias, lisossomos, corpúsculos densos (ADP, ATP,
serotonina, cálcio), grânulos α (FP4 e β trombomodulina, proteínas adesivas –
fibrinogênio, fvW, fibronectina, vitronectina, trombospondina, proteínas da
coagulação e inibidores da fibrinólise – fatores V, XI, proteína S e o PAI 1)
 Sistema canalicular aberto: permite o intercâmbio de substâncias entre os
compartimentos extra e intracelular
 Expressão de glicoproteínas na membrana que funcionam como receptores de
proteínas de adesão

Obs.: FP4: pode se ligar à heparina, neutralizando seu efeito anticoagulante
Obs. 2: Os grânulos-α secretam proteínas adesivas, como o fibrinogênio, fvW,
fibronectina, vitronectina e trombospondina, que estão em altas concentrações em locais
de lesão vascular, favorecendo a formação do trombo/plaquetário
Obs. 3: Plaquetas - tamponamento, liberação de fatores → Presença de grânulos internos
e a liberação dos fatores é importante para a quimiotaxia de outras plaquetas para que
haja o tamponamento




Receptores
CD 41
GP IIb/IIIa
Fibrinogênio, fibronectina, fvW

CD 49b / CD29
GP Ia/IIa
Colágeno
CD 49 / CD29
GP Ic/IIa
Fibronectina
CD 31 Agregação plaquetária
CD 32 Ligação de Ig

Trombopoese
Megacariocitopoese: processo de proliferação e diferenciação dos megacariócitos,
levando a produção de plaquetas.
Trombopoetina (TPO): fator de crescimento presente no plasma e que regularia o
desenvolvimento da série megacariocítica (principal hormônio envolvido na
megacariopoese)

Receptor da TPO: C-MP1
 Presente apenas em plaquetas, megacariócitos, células CD34+ na MO
 Quando bloqueada, ocorre inibição das unidades formadoras de colônia de
megacariócitos, sem afetar as linhagens eritropoéticas e granulocíticas

Formas ligantes do MP-1: TPO/Mpl-L/rHuTPO/rHuMGDF/PEG-rHuMGDF

Funções da TPO:
1. Formação de grânulos específico das plaquetas;
2. Síntese de membrana demarcatória no megacariócito;
3. Expressão de receptores de membrana;
4. Adesão megacariocitária;
5. Endomitose;
6. Formação de plaquetas.

Obs.: Outras citocinas não substituem a TPO para obter estes efeitos sobre a maturação
de megacariócitos
Obs. 2: A TPO atua sinergicamento com IL-3 para aumentar o desenvolvimento dos
megacariócitos e influencia também a sobrevivência das cells hematopoéticas primitivas,
aumentando a produção de cells de outras linhagens

Controle Fisiológico da Produção de TPO:
 Produção: hepatócitos e sinusóides hepáticos e em células do túbulo
proximal no rim, e seu nível plasmático varia inversamente com a massa de
megacariócitos e plaquetas
 O receptor MP-1 está presente em megacariócitos e plaquetas, e o nível de
TPO é regulado pela sua captação do plasma pelos receptores
 Produção renal e hepática basal, e não é dependente de baixa/aumento no
sangue periférico
 Baixa de plaqueta no SP não necessariamente aumenta TPO, pois há um
aumento de megacariócitos na medula onde será consumida
 Plaqueta (30 receptores), megacariócitos (3.000 receptores)
 A IL-3 atua nos estágios precoces e NÃO tem ação nos estágios tardios. A
TPO atua desde o início, mas é mais importante nos estágios finais de
maturação
o O KL, IL-6, IL-11 e o LIF atuam em todo processo, mas apenas de
modo sinérgico com a IL-3 e a TPO

Produção de plaquetas: são formadas a partir da fragmentação do citoplasma dos
megacariócitos
 Uma das características mais importantes da maturação do megacariócito é a
poliploidia (endomitose)

Função: formação do trombo plaquetário
A primeira camada de plaquetas liga-se ao endotélio através do estágio inicial de
adesão (adesão plaqueta – endotélio) enquanto que o subsequente crescimento do
trombo depende da ativação e agregação plaquetária.
Após a lesão vascular, ocorre interação entre fvW e o colágeno. A seguir, a GP
Ib/IX liga-se ao fator de fvW. Essa ligação possui rápida velocidade de associação
(permitindo a adesão plaquetária em vasos onde o sangue circula em alta velocidade) e
alta taxa de dissociação. Com a ativação plaquetária a GP IIb/IIIA liga-se ao fvW,
propiciando uma adesão plaquetária irreversível ao subendotélio.
Obs.: o colágeno e o fibrinogênio podem mediar a adesão plaquetária em regiões de
baixa velocidade do fluxo sanguíneo
A adesão desencadeia a ativação plaquetária com o recrutamento de mais
plaquetas para junto da lesão. A ativação plaquetária é modulada por agonistas que ao se
ligarem em seus receptores, desencadeiam a liberação de constituintes dos grânulos
plaquetários e a síntese de novos agonistas, amplificando o fenômeno da ativação.
Interação agonista – receptor → ativa proteína G → ativa fosfolipase → hidrólise do
fosfatidil-inositol → geração DG e IP3.
 DG: ativa a proteína-quinase C, que leva a alteração conformacional da GP
IIb/IIIa, tornando possível a ligação com o fibrinogênio
 IP3: liga-se em receptores de membrana do sistema tubular, promovendo a
mobilização do cálcio intracelular. O cálcio participa da ativação do sistema
contráctil actina-miosina (→ mudança para forma esférica e liberação dos
grânulos plaquetários).
Obs.: enquanto na adesão participam vários receptores e ligantes, na agregação há
somente um receptor (GP IIb/IIIa). A agregação é promovida pelas pontes formadas pelo
fvW e pelo fibrinogênio através da ligação com GP IIb/IIIA.
Obs. 2: inibição da ativação plaquetária: AMPc (↑AMPc → inibição da liberação do cálcio
citoplasmático → impedir a ação de várias enzimas da ativação plaquetária).
Hemostasia
É o processo que consiste na manutenção do fluxo sanguíneo e na prevenção da
perda de sangue por comprometimento vascular. Pode ser de dois tipos: primária
(equilíbrio) e secundária (corretiva). Pode ainda ser dividida em 4 fases:
1. Vascular: vasoconstricção, tromboxane A2, serotonina
2. Plaquetária: faz o tampão primário; adesão – agregação – secreção – atividade
procoagulante
3. Coagulação
4. Fibrinólise
Hemostasia primária: reação das CE
Papel das plaquetas: adesão ao vaso lesado; agregação; secreção de fatores de
estímulo; tampão plaquetário
Hemostasia secundária: alteração no fluxo sanguíneo e reação das plaquetas
Papel das plaquetas: local físico de interação dos fatores de coagulação; secreção:
fibrinogênio, fatores V, XI, XIII, cininogênios; retratação do coágulo pela ação da
actomiosina
Coagulação
Formação do complexo ativador do fator X → formação da trombina → formação da
fibrina
É a formação do coágulo de fibrina, através da gênese da enzima trombina, que
converte o fibrinogênio em fibrina solúvel.
Fatores da coagulação
Grupo I – Fibrinogênio I, V, VIII, XIII
Grupo II – Protrombínico II, VII, IX, X, PC, PS
Grupo III – Contato XI, XIII, Cininogênio, Precalicreína

Cascata de coagulação
A cascada proposta por Macfarlane e Davi & Ratnoff divide a coagulação em uma
via extrínseca (envolvendo componentes do sangue, mas também elementos que
usualmente não estão presentes no espaço intravascular) e uma via intrínseca (iniciada
por componentes presentes no espaço intravascular) que convergem no ponto de
ativação do fator X – via final comum.
Na via extrínseca, o fator VIIa (na presença dos co-fatores: tromboplastina ou fator
tecidual) ativa diretamente o fator X.
Na via intrínseca, a ativação do fator XII ocorre quando o sangue entra em contato
com uma superfície contendo cargas negativas (ativação por contato) e requer ainda a
presença de outros componentes do plasma: pré-calicreína e cininogênio. O fator XIIa
resultante ativa o fator XI, que por sua vez ativa o fator IX. O fator IXa na presença do
fator VIII ativa o fator X, desencadeando a geração da trombina.
Início da coagulação
A coagulação é desencadeada pela exposição do sangue a componentes que
normalmente não estariam no espaço intravascular, em decorrência de lesões ou
alterações bioquímicas (liberação de citocinas). A coagulação tem início mediante a
expressão do seu componente crítico, o fator tecidual (FT) e sua exposição no espaço
intravascular. O FT é uma glicoproteína que funciona como receptor para o fator VII e é
expresso normalmente em fibroblastos, queratinócitos, etc (células que não tem contato
direto com o sangue). CE podem expressá-lo perante lesão ou estímulo químico.
O FT é capaz de se ligar ao fator VIIa. O complexo resultante tem como substratos
principais o fator IX e o fator X, com subsequente formação de trombina e fibrina.
Mecanismos reguladores da coagulação: proteínas inibitórias atuam como
anticoagulantes naturais
 TFPI: regula a atuação do fator VIIa/FT sobre os fatores IX e X, limitando a
produção de Xa e IXa
 Proteína C e Proteína S: a PC inibe a coagulação clivando e inativando os
fatores Va e VIIIa, processo potencializado pela PS
 Antitrombina: a AT é o inibidor primário da trombina e dos fatores IXa, Xa, XIa;
acelera a dissociação do complexo VIIa/FT e impede sua reassociação. Suas
ações são aceleradas pela heparan sulfato, proteoglicana das CE e
potencializadas pela heparina.
Obs.: as diferentes vias regulatórias não operam isoladamente, pois há sinergismo entre o
TFPI e a AT e entre o TFPI e o sistema da PC.
Fibrinólise
É a degradação da fibrina mediada pela plasmina. Esse sistema é composto por
diversas proteínas que regulam a geração da plasmina, uma enzima ativa produzida a
partir de uma pró-enzima inativa, o plasminogênio, que tem por função degradar a fibrina
e ativar metaloproteinases de matriz extracelular.
Função: hemostasia, remodelagem da matriz extracelular, crescimento e disseminação
tumoral, cicatrização
Ativadores da fibrinólise: são enzimas serino proteases. São conhecidos dois:
 Ativador do plasminogênio do tipo tecidual (t-Pa)
 Ativador do plasminogênio do tipo uroquinase (u-Pa)
Ambos tem alta especificidade de ligação com seu substrato (o plasminogênio) e
promovem hidrólise de uma única ponte peptídica que resulta na formação de uma serino
protease ativa, a plasmina.
Obs.: a plasmina degrada fibrina, fibrinogênio, fator V e fator VIII. Porém, em condições
fisiológicas, o processo é altamente específico para a fibrina, cumprindo sua função de
ativação localizada e restrita e não sistêmica de remoção o excesso de fibrina. Essa
especificidade dependente de fibrina é resultado de interações moleculares especificas
entre ativadores, plasminogênio, inibidores e fibrina.
Ex.: o t-Pa tem baixa afinidade pelo plasminogênio na ausência de fibrina. Porém, na
presença desta a afinidade é aumentada consideravelmente porque a fibrina representa
uma superfície ideal para ligação do t-Pa ao plasminogênio.
Inibidores da fibrinólise: superfamília de proteínas serpinas (PAI-1)
O TAFI (ou carboxipeptidase B plasmática ou pró-carboxipeptidase U ou pró
carboxipeptidase R) – conexão entre coagulação e fibrinólise
O TAFI é um potente inibidor da fibrinólise. Ele é ativado pela trombina, tripsina e
plasmina e, na sua forma ativada, é capaz de inibir a fibrinólise pela remoção de resíduos
de lisina da fibrina. A sua principal via de ativação é dependente da ligação do fator IIa à
trombomodulina (que tem a função de ativar o sistema da PC)
Avaliação laboratorial da coagulação
Objetivo:
 Identificar causas
 Definir a intensidade do defeito da hemostasia
 Auxílio na monitorização da terapêutica
Obs.: estão longe do processo fisiológico, mas ajudam na prática.
As técnicas podem ser divididas e acordo com o processo que avaliam: hemostasia
primária, coagulação, sistemas reguladores da coagulação e a fibrinólise
Os testes podem ser classificados em funcionais ou imunológicos: os funcionais
levam em conta a atividade da proteína a ser testada enquanto os imunológicos (ELISA,
imunoeletroforese) detectam sua presença com base em Ac específicos,
independentemente de sua função
Hemostasia primária: envolve a interação das plaquetas com componentes do endotélio
vascular e com proteínas plasmáticas como o fvW.
1. Contagem de plaquetas
 Valores de referência: 150 00 a 400 00 plaquetas/mm³
 Feita com sangue coletado com EDTA. Atenção! O excesso de EDTA induz
a formação de cachos de plaquetas e causa pseudo-plaquetopenia
(satelitismo plaquetário)
 Automatizado: faz a contagem, avalia o volume plaquetário
 Manual: método de Fonio (menor precisão, mas permite a análise
plaquetária). A observação da lâmina também permite descartar a falsa
trombocitopenia – aglutinação plaquetária induzida pelo EDTA

2. Tempo de sangramento:
 Medida da função plaquetária in vivo
 Consiste na realização de uma perfuração com cerca de 1mm de
profundidade, de modo a lesar apenas pequenos vasos, onde atuam os
processos envolvidos na hemostasia primária.
 O TS de Duke é realizado no lóbulo da orelha (polpa digital é mais sensível
a variações por flutuações no tônus vascular). Valor de referência: até 3
minutos
 Pouco sensível
 Prolongado em alterações da função plaquetária e trombocitopenias graves
(o tempo de prolongamento é proporcional ao número de plaquetas, exceto
em AI)
 Aperfeiçoamento (tornar mais sensível): Técnica de Ivy, que é realizada no
antebraço com o manguito do esfingmomanometro inflado a 40mmHg e
fazendo-se um corte padronizado com lâmina especial. Valor de referência:
até 7 minutos
 Muito utilizado no screening pré-operatório em muitos centros

3. Estudo da agregação plaquetária
 Útil na avaliação da função das plaquetas, pela exploração de diferentes
vias de ativação plaquetária in vitro
 Método baseia-se na medida de formação de agregados após a exposição
de um agente agregante
 É feito em um agregômetro: espécie de espectrofotômetro capaz de medir a
variação da transmissão de luz através de uma suspensão de plaquetas,
quando essas se agregam na presença de agonistas
 Problema: a transmitância pode permanecer no zero devido a formação de
grumos, pois, estes pesam, descem, permitindo que a luz passe livremente
 Agonistas utilizados: colágeno, ADP, adrenalina, ácido araquidônico,
trombina
 Resultado: expresso em porcentagem, que traduz a quantidade de
transmissão de luz e portanto da formação de agregados
 Importante para identificação do local do defeito da hemostasia
 Ristocetina → doença de vW e púrpura de Bernard Soulier (não é agente
agregante – produz aglutinação na presença de fvW e GP Ib
Obs.: advento da citometria de fluxo (enumeração de plaquetas recém lançadas na
circulação)
Coagulação
 Utiliza-se o plasma livre de hemácias, glóbulos brancos e plaquetas (plasma
pobre em plaquetas) obtido a partir do sangue total colhido com citrato de sódio
centrifugado
 Coleta: mínimo de estase venosa possível (própria punção venosa leva à
exposição de FT, capaz de evitar a coagulação) e demora na realização do
procedimento (principalmente em pacientes que estão recebendo heparina)
 Quantidade de anticoagulante é padronizada → testes baseiam-se no tempo
que o plasma leva para coagular a partir do momento em que se adiciona o
cloreto de cálcio, que vai repor o íon quelado pelo anticoagulante
 Baseiam-se na formação do coágulo de fibrina que pode ser visualizado no tubo

1. Tempo de protrombina (TP): avaliação da via extrínseca; mede a tendência a
coagulação
 Consiste na determinação do tempo de formação do coágulo de fibrina após
a adição de tromboplastina tecidual (fator III) e de cálcio, o que promove a
ativação do fator VII, seguida da ativação do fator X, iniciando a via comum
da coagulação
 Mede os fatores da via extrínseca e comum
 ↑ TP, ↑ [] de protrombina
 ↑ TP → deficiência de fibrinogênio/fatores; uso de anticoagulantes, doenças
hepáticas, deficiência de vitamina K
 VR: 11 a 14,6 s
 Depende do nível dos fatores vit K dependentes (II, VII e X) → sendo usado
no monitoramento de pacientes em uso de anticoagulantes orais
 Pode ser expresso através da relação (R) do tempo obtido com o plasma do
doente e o tempo de um pool de plasmas individuais normais ou em
atividade de protrombina (AT)
 Em pacientes recebendo drogas anti vitamina K: o nível de anticoagulação é
medido de forma diversa por diferentes reagentes e foi necessário
padronizar os resultados, de modo a se estabelecer uma zona terapêutica
comum e utilizável por todo mundo. Esta padronização é feita pela
determinação do ISI (Índice de Sensibilidade Internacional) com o qual
pode-se calcular o RNI (Razão Normatizada Internacional) e corresponde a
relação do TP do doente sobre o TP do normal. Assim, qualquer que seja a
sensibilidade do reagente utilizado, o nível de anticoagulação é sempre o
mesmo.

2. Tempo de tromboplastina ativada (TTPA): avaliação da via intrínseca
 Determinação do tempo de coagulação do plasma após adição de um
ativador da fase de contato da coagulação e de cefalina, que substitui o
fosfolipídeo da membrana plaquetária
 Sensível ao nível dos fatores da via intrínseca e comum
 Bastante sensível a heparina → teste de escolha para sua monitorização
 Resultado: deve ser expresso pela relação entre o tempo obtido para o
doente e o tempo do controle normal do dia

3. Tempo de Trombina (TT): avalia a via comum
 É obtido após adição de trombina em baixa concentração ao plasma puro,
de modo que o tempo de coagulação é influenciado pela concentração de
fibrinogênio e pela presença de inibidores da fibro-formação (como a
heparina)

Sistemas reguladores da coagulação: sua dosagem é importante na avalição de pacientes
com quadro de trombose e naqueles com coagulação intravascular, que determina
consumo dessas proteínas
1. Determinação de ATIII no plasma: usa-se substrato cromogênico (método
funcional) ou nefelometria (método imunológico)
2. Dosagem da proteína C: pode ser feita baseada na ativação da PC pelo veneno
de cobra. A ação da PC ativada é medida sobre um substrato cromogênico ou
sobre a coagulação do plasma prolongando o TTPA por sua ação sobre os fatores
Va e VIIIa
3. Dosagem da proteína S: pode ser feita por enzimaensaios
Avaliação da atividade fibrinolítica: são vários os métodos utilizados (técnicas globais da
atividade basal e do potencial fibrinolítico após estímulo adequado, dosagem funcional e
imunológica das moléculas livres e em complexo, etc)
1. Tempo de lise da euglobina (TLE)
 Dosagem da atividade fibrinolítica plasmática
 A euglobina é obtida após precipitação de algumas proteínas plasmáticas
em meio ácido, entre elas, o plasminogênio, o fibrinogênio e o t-Pa
 A atividade da fração euglobina pode ser medida pela determinação do
tempo de lise após sua coagulação pela trombina

2. Determinação do potencial fibrinolítico
 Avaliar se a capacidade de resposta do indivíduo em liberar ativadores do
plasminogênio frente a estímulos (exercício físico, oclusão venosa e
administração de drogas)
 Todos os estímulos atuam de maneira similar, isto é, promovendo a
liberação de t-Pa e o PAI-1 armazenados em CE

3. Dosagem de componentes isolados: plasminogênio, t-Pa, PAI-1: podem ser
medidos por métodos imunológicos (que não estimam sua função) ou por métodos
funcionais (usando-se substratos cromogênicos específicos)

4. Produtos de degradação de fibrina (PDF): ótimo marcador de atividade
fibrinolítica, sendo útil em situações de coagulação intravascular disseminada e
trombose venosa. É feita com métodos imunológicos – usam Ac com diferentes
especificidades de modo que podem detectar diferentes fragmentos de fibrina ou
de fibrinogênio degradados pela plasmina

Anticoagulantes
Anticoagulantes naturais: a baixa [] circulante dos fatores de coagulação é um importante
mecanismo

Trombomodulina
 Afinidade pela trombina
 Presente no endotélio

Proteína C
 Dependente da vit K
 É ativada pela trombina numa reação catalisada pela trombomodulina
 Inibe fatores Va e VIIIa

Proteína S
 Atua como co-fator, acelerando a atividade anticoagulante da proteína C ativada
(quando ativada, ela inibe Va, VIIIa e estimula a fibrinólise)

Antitrombinas (AT)
 Neutraliza os fatores: IXa, Xa, XIa, XIIa, trombina, plasmina
 A AT III é um co-fator da heparina ou anti Xa. Ela forma um complexo com a
trombina, neutralizando a ação proteolítica da trombina. Essa ação inibitória é
fortemente catalisa por heparina, heparan sulfato, etc

Heparina (anti Xa e anti trombina)
 Inibidor da trombina
 É componente do subendotélio e de outros tecidos junto com heparan sulfato e
outras substâncias
 Ela estimula a ação da AT III, ativando-a. Quando ativada, esta proteína é um
anticoagulante natural que se liga a trombina e ao fator Xa, levando a inativação
dessas proteases
 Efeito colateral: hemorragias, trombocitopenia induzida pela heparina (paciente
passa a produzir Ac contra o complexo heparina – plaqueta), osteorporose
 Controle laboratorial: TP, TTPA, TT, determinação da atividade residual do fator Xa
 Alto peso molecular (predomínio de atividade antitrombina) x baixo peso molecular
(predomínio de atividade anti Xa)

Obs.: uma unidade de fator Xa → 50 unidades de trombina.
Para inibir uma unidade de fator Xa, necessita-se de 1 micrograma de AT III,
enquanto para inibir as 50 unidades de trombina são necessários 1500 micogramas da
mesma AT III

Anticoagulantes orais antagonistas da vitamina K
 Seu mecanismo de ação é resultante da semelhança química com a vitamina K,
com a qual se estabelece ação competitiva na síntese de fatores de coagulação
dependentes de vit K
 Vit K: atua como co-enzina nessa biossíntese, forma reduzida → oxidada
 Controle laboratorial: TP (não é sensível ao fator IX, PC e PS que são alteradas
pelos anticoagulantes orais). Para isso, utiliza-se TTPA, dosagens específicas
o O TTPA tem sido utilizado como confirmatório do TP e também por ser
sensível ao fator IX que não é avaliado pelo TP. Ele é indicado de risco
hemorrágico quando a relação de tempos é maior que 2,5 mesmo com o
TP na faixa terapêutica
o Tromboteste ou Teste de Owren: sensíveis somente aos fatores
dependentes de vitamina K e utilizam reagente de uma única
procedência

TFPI

α 2 antiplasmina
 Atua como serina protease
 Inibe: XIa, trombina, plasmina

Doenças hemorrágicas










Púrpuras
São doenças causadas pelos distúrbios da hemostasia primária, caracterizadas por
sangramento em pele, sangramento do trato GI, hematúria, etc. A manifestação
hemorrágica característica é a equimose.
 Podem ser causadas por defeitos no funcionamento das plaquetas, congênitos
ou adquiridos = alteração no TS, com contagem de plaquetas normal (ou
próximo disso)
 Podem ser trombocitopênicas, causadas por redução do número de plaquetas,
determinadas por falta de produção/consumo aumentado de etiologia
imunológica ou não = ↓do número de megacariócitos no exame de MO
 Pode ser resultante de alterações relacionados a integridade dos vasos
(púrpuras vasculares)

Trombocitopenia
É definida como a contagem de plaquetas abaixo de 150 00/μL. O diagnóstico deve
se basear na anamnese, exame físico e testes laboratoriais. As manifestações
hemorrágicas características são as petéquias, equimoses, sangramentos das mucosas.

Causas:
 Podem ser decorrentes da falta de produção de plaquetas pela MO (leucemia,
linfoma, infiltração por neoplasias, agressão da MO por agentes tóxicos, etc)
 Anemia megaloblástica (eritropoese ineficaz)
 Causas AI: púrpura trombocitopênica imunológica, lúpus, doenças
linfoproliferativas, infecções virais, alo-Ac (em neonatos)
 Drogas que causam destruição periférica das plaquetas
Púrpuras Coagulopatias
Vasculares Doença
de vW
Plaquetopênicas
Trombo
patias
Trombocito
penias
Tecido
conjuntivo
Tóxicas
Mecânicas
Vasculites
Hemofilias Não -
hemofilias

Avaliação laboratorial
 Esfregaço: confirmar a trombocitopenia (sangue sem anticoagulante ou com
citrato de sódio – descartar a pseudo trombocitopenia causada pelo EDTA e
IgG)
 Macroplaquetas → ↑ da produção de plaquetas pela MO em resposta a
destruição aumentada (ex.: CIVD, púrpura trombocitopênica imunológica)
 Hemólise, anemia, reticulocitose, policromasia → doenças relacionadas a
hemólise
 Esquizócitos → púrpura trombocitopênica trombótica ou síndrome hemolítica
urêmica. Fazer mais exames para confirmar diagnóstico

Defeitos funcionais de plaquetas
 Envolvem: deficiência de glicoproteínas da membrana e de receptores de
agonistas, defeitos de secreção plaquetária ou dos grânulos, defeitos
enzimáticos envolvidos na síntese de prostaglandinas
 Podem ser classificados de acordo com o ponto em que a função está
perturbada
 Podem ser congênitos (causados por mutações) ou adquiridos (causados por
drogas ou estados patológicos – CIVD, circulação extracorpórea, DM, anemia
falciforme)
 Quadro clínico: sangramento de pele e mucosas (equimoses, epistaxe,
hemorragia GI, sangramento após trauma ou cirurgia)
 Diagnóstico: quadro clínico + TS prolongado + contagem de plaquetas normal
ou próximo do normal. Atenção! O tempo de sangramento de Duke será
prolongado nos defeitos mais grave, mas os defeitos mais brandos só irão
prolongar o tempo de sangramento de Ivy.

Púrpura de Bernard – Soulier
 Ausência/alteração na expressão do complexo das GP Ib/IX/V, importante para
adesão da plaqueta as estruturas subendoteliais, mediada pelo fvW
 O problema está na ligante do fvW
 Aglutinação com ristocetina é deficiente!
 Característica: esfregaço com plaquetas gigantes
 Quadro clínico: manifestações hemorrágicas desde a infância
 Herança: autossômica recessiva

Síndrome da plaqueta cinzenta
 Ausência de grânulos α em megacariócitos e plaquetas → aparência
descolorida a microscopia ótica
 Deficiência de fvW, fator 4 plaquetário, β tromboglobulina, PDGF, fibronectina,
etc
 Grânulos densos são normais
 Herança autossômica
 Quadro clínico variável: indivíduos assintomáticos, com episódios raros de
sangramento

Púrpura de Glansmann
 Defeito da GP IIb/IIIa – receptor do fibrinogênio
 Quadro clínico variável
 Herança autossômica recessiva (heterozigotos geralmente são assintomáticos)
 Ausência de agregação com todos os agentes agonistas, mas a aglutinação
com ristocetina é normal

Púrpura de Henoch-Schonlein
 Caracterizada pelo aparecimento de lesões purpúricas elevadas, avermelhadas
ou até necrosadas
 Tem distribuição característica: membros inferiores, sofrendo ascensão
progressiva
 Artralgia, artrite, hematúria, cefaleia, dores abdominais
 Vasculite de hipersensibilidade mediada por imunocomplexos associada a
diversas causas (infecções, medicamentos, produtos químicos)
 Avaliação laboratorial: hemograma e testes da hemostasia normais; moderada
↓do fator XIII
 Tratamento sintomático, curso benigno

Púrpura trombocitopênica imunológica (PTI)
 Caracterizada pela produção de auto Ac dirigidos contra proteínas da
membrana plaquetária (principalmente contra o complexo GP IIb IIIa) o que leva
a sensibilização das plaquetas que são fagocitadas por macrófagos
 Pode ser crônica (afeta pacientes entre os 30/40 anos, sem associação a
infecção prévia, curso benigno), aguda (afeta crianças e decorre de infecções
ou vacinações) e associada a outras doenças geralmente de natureza AI ou
neoplásicas
 Quadro clínico: sangramento cutâneo abrupto, petéquias, equimoses,
esplenomegalia
 Avaliação laboratorial: intensa trombocitopenia, TS prolongado, leucocitose,
número normal ou ↑ de megacariócitos. Geralmente é feita a determinação
direta ou indireta de auto Ac contra proteínas da membrana plaquetária para o
diagnóstico
 Tratamento: esplenectomia, corticosteroides, Ig intravenosa em altas doses

Púrpura trombocitopênica trombótica (PTT)
 Caracterizada pela oclusão difusa de arteríolas e capilares levando a isquemia
do tecido. A oclusão é causada por microtrombos gerados após agregação
plaquetária intravascular
 Formação de quadro de anemia hemolítica microangiopática, que consiste em
hemólise com produção de grande quantidade de esquizócitos (hemácias
fragmentadas), trombocitopenia acentuada, sintomas decorrentes da isquemia
de órgãos (rim, cérebro), etc
 Ocorre principalmente em adultos
 Pacientes apresentam deficiência na atividade metaloprotease (MP),
responsável por clivar fvW. Dessa forma, há formação e acúmulo de multímeros
de fvW, levando a ativação e agregação plaquetária sem! a presença de
fibrinogênio.
 Hereditária (deficiência da enzima) ou não (inibição da MP por auto Ac
específicos)
 Em gestantes, pode ser confundida com pré-eclâmpsia
 Diagnóstico: anemia, fraqueza, adinamia, petéquias, equimoses, febre,
sintomas neurológicos (sonolência → coma). A confirmação do diagnóstico é
feita pela dosagem da metaloprotease que cliva o fvW
 Pêntade clássica: trombocitopenia, anemia hemolítica, redução da função renal,
sintomas neurológicos e febre.
 Avaliação laboratorial: sinais de hemólise (policromasia, ponteado basofílico,
esquizócitos), leucocitose, intensa trombocitopenia; hemólise intravascular →
não se observa elevação considerável da bilirrubina, o que contrasta com a
intensa elevação de LDH; intensa reticulocitose; ↑ fator VIII, ↑fvW,
TP/TTPA/TT/fibrinogênio normais; outros
 Tratamento: plasmaférese


Obs.: a síndrome hemolítica urêmica (SHU) também é caracterizada por anemia
hemolítica microangiopática e trombocitopenia, mas com predominância do quadro renal
que evolui para insuficiência aguda. A SHU acomete principalmente crianças menores
que 3 anos e tem relações com infecções. Não há deficiência de MP.

Hemofilia A
 Tem por base mutações no gene do fator VIII localizado no cromossomo X (→
doença hereditária ligada ao sexo), que resultam em perda de função da
proteína (deficiência do fator VIII)
 Ocorre quase exclusivamente em homens. O indivíduo afetado não irá transmitir
a doença aos filhos porque o cromossomo Y é normal. Contudo, todas as filhas
serão, pelo menos, portadoras do alelo.
 Grave (atividade plasmática residual inferior a 1%), moderada (entre 1 a 5%) e
leve (entre 5 a 40%)
 Classificação quanto a CRM: + (presença de Ag, mas a proteína não é
funcional) e – (diminuição proporcionada de Ag e função da proteína no plasma)
 Mutações novas: não presente no cromossomo X da mãe do paciente. Ocorre
devido a organização peculiar do gene do fator VIII (que tem copias do gene A
no seu interior também) e a presença de ilhas CpG (que facilitam substituições
– hotspots)
 Gene grande → taxa de mutações elevada
 Bases moleculares da hemofilia são altamente heterogêneas: mutações
pontuais, frameshift, splicing, grandes deleções e inversões
 40% dos casos de hemofilia A grave: inversão do íntron 22 – decorre da
recombinação homóloga entre a região do gene F8A no íntron 22 e uma de
suas cópias localizadas a 5’ do gene. Dois tipos são identificados: 1 (cópia
distal) e 2 (cópia proximal)
 A gravidade varia de família para família, porém é constante dentro da mesma
 Detecção de mulheres portadoras: heredograma, estudos de coagulação
(detecção de níveis plasmáticos inferiores do fator – sugestivo; dosagem do
fvW) e genética molecular
 Métodos da biologia molecular: análise de ligação (com utilização de
polimorfismos de DNA - PCR) ou a pesquisa direta para identificação da
mutação específica (Southern Blotting)
 Manifestações clínicas: hemartroses, sangramentos musculares, artropatias
crônicas e incapacitantes, hematúria, cistos hemorrágicos, complicações
neurológicas
 Diagnóstico da hemofilia: histórico clínica + exames laboratoriais (hemograma
normal, anemia as vezes presente – a depender dos níveis dos sangramentos,
plaquetose – reflexo da hemorragia, TS normal, TP normal, TTPA prolongado a
depender da gravidade da hemofilia – teste é normalizado ao se adicionar pool
de plasma normal, dosagem do fator)
 Diagnóstico diferencial: diferenciação de outras deficiências da via intrínseca
que causam prolongamento do TTPA, diferenciação com hemofilia B (dosagem
dos fatores)

Hemofilia B
 Tem por base mutações no gene do fator IX (dependente de vit K) do
cromossomo X que resultam em deficiência desta proteína
 De maneira oposta a hemofilia A, a taxa de mutação espontânea no gene do
fator IX é baixa
 Gravidade é classificada de acordo com os níveis residuais de atividade
plasmática de fator IX (semelhante a hemofilia A)
 Acomete principalmente homens. O indivíduo afetado não irá transmitir a
doença aos filhos porque o cromossomo Y é normal. Contudo, todas as filhas
serão, pelo menos, portadoras do alelo.
 Bases moleculares altamente heterogêneas: mutações grosseiras, pequenas
deleções/inserções, splicings, mutações pontuais e nas regiões promotoras
 A gravidade varia de família para família, porém é constante dentro da mesma
 Detecção de mulheres portadoras: heredograma, estudos de coagulação
(detecção de níveis plasmáticos inferiores do fator – sugestivo; dosagem do
fvw) e genética molecular
 Métodos da biologia molecular: análise de ligação (com utilização de
polimorfismos de DNA - PCR) ou a pesquisa direta para identificação da
mutação específica (Southern Blotting)
 Manifestações clínicas: hemartroses, sangramentos musculares, artropatias
crônicas e incapacitantes, hematúria, cistos hemorrágicos, complicações
neurológicas
 Diagnóstico da hemofilia: histórico clínico + exames laboratoriais (hemograma
normal, anemia as vezes presente – a depender dos níveis dos sangramentos,
plaquetose – reflexo da hemorragia, TS normal, TP normal, TTPA prolongado a
depender da gravidade da hemofilia – teste é normalizado ao se adicionar pool
de plasma normal, dosagem do fator)
 Diagnóstico diferencial: diferenciação da deficiência da vitamina K (normalidade
das [] plasmáticas dos fatores II, VII e X)

Obs.: Hemofilia B de Leiden: tipo incomum; está associado a aumentos dos níveis de
fator IX e atenuação do quadro hemorrágico durante a puberdade com bases moleculares
girando nas mutações na região promotora a 5’ do gene.

Doença de fvW
 Doença hemorrágica hereditária causada por uma alteração quantitativa ou
qualitativa do fvW
 O fvW possui 4 sítios de ligação: ligação ao fator VIII, ligação a GP Ib, ligação a
matriz subendotelial (colágeno) e ligação ao GP IIb/IIIa
 Localização do fvW:
o Nas CE: é continuamente secretado para o plasma ou subendotélio
(fazendo parte da matriz extracelular) ou é estocado nos corpúsculos de
Weibel-Palade (onde será liberação por estímulos como trombina,
histamina, fibrina, radicais de oxigênio, etc)
o Nas plaquetas: o fvW está contido nos grânulos α, sendo secretado após
estimulação pela trombina, ADP, colágeno, etc ligando-se ao GP IIb/IIIa
das plaquetas ativadas
 Diferentes expressões clínicas com sinais e sintomas de intensidade variável →
grupo heterogêneo de pacientes
 Resulta de uma mutação no gene do fvW, localizado no cromossomo 12
 Funções importantes do fvW: faz a mediação da adesão plaquetária +
transporta (ligações não covalentes) o fator VIII protegendo da inativação pela
PC ativada e pelo fator Xa
 Tratamento: tem a finalidade de corrigir os defeitos hemostáticos (TS
prolongado e baixos níveis de VIII coagulante). Pode ser farmacológico ou
transfusional
 Diagnóstico: é feito em 3 etapas. São elas: identificação dos pacientes com
possível doença de vW, baseando na história clínica + testes de hemostasia de
rotina → diagnóstico e definição do tipo de doença de vW → caracterização do
subtipo da doença de vW
 História clínica: manifestações hemorrágicas cutâneas ou mucosas + padrão de
hereditariedade autossômico dominante + testes laboratoriais confirmatórios
 Exames laboratoriais de rotina: TS prolongado (pode ser normal nas formas da
doença leve), contagem plaquetária normal ou ↓e TTPA normal ou prolongado
(reflete os níveis plasmáticos do fator VIII)
 Diagnóstico e definição do tipo da doença:
o Dosagem do fator VIII coagulante normal/discretamente reduzido (tipo 1
e 2) ou muito reduzido (tipo 3)
o Quantificação do Ag do fvW: avalia a quantidade de fvW na circulação
podendo ser realizando através de imunoeletroforese ou ELISA. Está
↓nos 3 tipos, sendo que no tipo 3 está muito reduzido e no tipo 2 pode
estar normal.
o Atividade de co-fator de ristocetina, AB que promove a interação entre o
fvW e o complexo GP Ib/IX/V: avalia a atividade funcional do fator. A
aglutinação de plaquetas está ↓
 Definição do subtipo da doença: definição da terapêutica:
o Agregação/aglutinação plaquetária induzida pela ristocetina (RIPA):
adiciona-se ao plasma quantidades variáveis de ristocetina para
descobrir qual delas induz 30% de agregação plaquetária. A maioria dos
subtipos apresenta hipoaglutinação, porém os pacientes com o subtipo
2B são caracterizados por resposta aumentada induzida pela substância
decorrente da maior afinidade entre fvW e complexo Ib/IX/X
o Análise do padrão multimérico do fvW: separação dos multimeros em gel
agarose e visualização: presença dos multimeros, redução/ausência dos
multimeros de alto peso molecular e peso intermediário, ausência dos
multimeros ou a presença de multimeros com peso molecular normal ou
aumentado
o Estudo do fvW intraplaquetário: classifica a doença vW tipo 1 em:
conteúdo plaquetário normal (atividade de co-fator da ristocetina normal),
conteúdo plaquetário reduzido (atividade de co-fator de ristocetina
reduzido) e conteúdo plaquetário discordante (desproporção entre o
antígeno e a atividade de co-fator intraplaquetários)
o Quantificação da afinidade do fvW pelo fator VIII coagulante: faz o
diagnóstico do subtipo 2N, distinguindo-a da hemofilia A leve ou
moderada.
 Classificação quanto ao fenótipo: defeitos quantitativos (caracterizam-se pela
redução proporcional das atividades antigênica e funcional do fvW) e
qualitativos.

Tipo 1 – quantitativo – deficiências parciais
 Forma mais comum
 Herança autossômica dominante com penetrância incompleta
 Pacientes são caracterizados por apresentarem sintomas hemorrágicos leves a
moderados
 Diagnóstico definitivo: hereditariedade, histórico hemorrágico, baixos níveis de
fvW
 Pacientes formam grupo heterogêneo. Baseando-se nos níveis de fvW, existem
3 subtipos:
o Plaqueta normal, com conteúdo funcional normal
o Plaqueta baixa, com redução do conteúdo funcional – sintomais mais
graves e TS mais prolongado
o Plaqueta discordante, quando o fvW apresenta-se disfuncionante

Tipo 2 – qualitativo
 Caracteriza-se por apresentar alterações da molécula do fvW sem alterar sua
atividade antigênica, de modo que não há paralelismo entre os valores da
atividade de ristocetina e do Ag de fvW.
 Divide-se em:
o 2A: forma mais frequente; autossômica dominante (alguns casos
recessiva); tendência hemorrágica leve a moderada; mutação no domínio
A2 (retenção das subunidades mutantes no RE com secreção eficaz
somente dos oligômeros ou secreção normal dos multímeros normais e
subunidades mutantes com maior suceptibilidade proteolítica)
o 2B: pouco comum; autossômica dominante; plaquetopenia discreta, com
↑ do volume plaquetário médio, mutação no domínio A1, resultando em
maior afinidade do fvW pelo seu complexo
o 2M: rara; autossômica dominante; manifestações hemorrágicas de
intensidade variável; laboratorialmente semelhante ao 2ª, mutação no
domínio A1
o 2N: assemelha-se a hemofilia, porém com hereditariedade de padrão
autossômico dominante; manifestações clínicas de intensidade variável;
co-herança com outros tipos; mutações na porção aminoterminal da
molécula do fvW

Tipo 3 – quantitativo – deficiências graves
 Decorrente de uma intensa redução na síntese do fvW, da atividade de co-fator
da ristocetina e do fator VIII coagulante
 Manifestações hemorrágicas graves: hemorragias cutâneas, mucosas,
musculares, intrarticulares
 Autossômica recessiva
 Deleções gênicas predispõem ao desenvolvimento dessas complicações

Tipo FVIII:c fvW:Ag fvW:Rco RIPA Multímeros
1 ↓ ↓ ↓ ↓ ou normal Todos presentes
2A ↓ ou
normal
↓ ou
normal
↓↓ ↓ Ausência dos
multímeros de alto
peso molecular
2B ↓ ou
normal
↓ ou
normal
↓↓ ↓ Ausência dos
multímeros de alto
peso molecular
2M ↓ ou
normal
↓ ↓↓ ↓ ou normal Todos presentes
2N ↓↓ Normal Normal Normal Todos presentes
3 Menor que
5%
Menor
que 5%
Menor que
5%
Menor que
5%
Ausência de todos

Doença de vW tipo plaquetário – Pseudodoença de vW
 Complexo Ib/X/V das plaquetas apresenta maior afinidade pelo fvW normal
 Assemelha-se ao tipo 2B
 Pode haver plaquetopenia ou não
 Distinção com a doença vW é feita ao se aumentar a [] de fvW no plasma rico
em plaquetas do paciente, sem a adição de ristocetina. Na pseudodoença
haverá agregação plaquetária, mas não no outro tipo.

Coagulação intravascular disseminada (CIVD)
 Síndrome clínica caracterizada pela ativação dos precursores da coagulação,
induzida por diferentes mecanismos, levando a formação intravascular de fibrina
 A fibrina acarreta obstrução dos vasos da microcirculação e lesão isquêmica de
diversos tecidos, contribuindo para a instalação de falência nestes
 Existe produção anormal de fatores ativados que são consumidos, o que
favorece o aparecimento de hemorragia
 Está quase sempre associada a resposta inflamatória (IL-6, TNF α) sistêmica de
grau dependente do mecanismo que a causou
 Causas: infecção (liberação de substâncias que desencadeiam uma resposta
inflamatória generalizada, com produção de citocinas), trauma, neoplasias
(expressão do fator tecidual nas células tumorais), doenças obstétricas
(liberação de material tromboplástico), anemia microangiopática e contato com
venenos
 Mecanismo desencadeante → alterações na CE ou liberação de material
tromboplástico na circulação → iniciando a atividade de coagulação
 Lesão endotelial → expressão do FT e inicia-se a ativação do fator VII da
coagulação
 Diagnóstico: é fundamental a identificação do mecanismo desencadeante;
quadro clínico variável e inespecífico
 Testes de coagulação: trombocitopenia ou rápida redução da contagem de
plaquetas; TP prolongado (deve ser diferenciado da deficiência por vit K); TT
prolongado; TTPA prolongado; ↓ nível de fibrinogênio; ↑ PDF ou do D-dímero;
presença de esquizócitos no esfregaço; redução dos inibidores naturais que são
consumidos no processo – PC, OS, AT III, TLE alterado → indicando ativação
do sistema fibrinolítico

Trombofilia: predisposição aumentada, usualmente genética, para a ocorrência de TEV.
Causas: deficiência de AT, PC, PS

Tromboembolismo venoso (TEV)
 Doença multifatorial
 Aspecto molecular associado: mutação fator V de Leiden → Resistência a
proteína C ativada
o RPCA hereditária é decorrente de uma mutação no fator V da
coagulação, que resulta na substituição de uma arginina por uma
glutamina
o Essa mutação é conhecida como fator V Leiden (FVL)
o Em condições normais, o fator V é neutralizado pela proteína C ativa que
digere a molécula do fator V ativado
o O Fator V mutante é resiste a neutralização mediada pela proteína C
ativada, o que resulta no fenótipo RPCA
o FVL é associado a um estado de hipercoagulabilidade e suscetibilidade
aumentada para TEV
o Diagnóstico de RPCA: ensaio baseado em TTPA com plasma deficiente
em fator V; PCR
 Aspecto molecular associado: mutação G20210A da protrombina (fator II)
o Associação a hipertrombinemia, formação aumentada de trombina, risco
aumentado para TEV
 Fator de risco: hiper homocisteinemia
o ↑ anormal das [] plasmáticas de homocisteína
o Causas adquiridas da hiper homocisteinemia: deficiências nutricionais
(B6, B12, folato), idade avançada, insuficiência renal, uso de antifólicos
o Causas genéticas: envolvem as enzimas (↓) metileno tetraidrofolato
redutase (MTHFR) e cistationina β redutase (CBS), que participam do
metabolismo intra-celular da homocisteína
o Mutações das enzimas são raras e só tem consequencias clínicas em
homozigose → déficits neurológicos, retardo psicomotor, convulsões,
doença arterial prematura, TEV
o A MTHRF 667 é associada a produção de uma proteína termolábil com a
atividade enzimática reduzida, e hiper homocisteinemia leve a moderada.
Pode fazer associação em heterozigose com MTHRF 1298
o Diagnóstico: dosagem plasmática de homocisteína basal e após
sobrecarga com metionina por HPLC
 Fator de risco: [] plasmáticas de fator VIII acima de 1500UI/l, níveis elevados de
fibrinogênio
 Aspecto molecular associado: Fator XIII
o Substituição de valina por leucina no gene que codifica o fator XIII
o O alelo mutante influencia a atividade de transglutaminase do fator XIII:
homozigose esta relacionada a ↑ da atividade enzimática, enquanto os
heterozigotos tem atividade intermediária
o ↑ da atividade → coágulo de fibrina mais estável → efeito protetor para a
TEV
 Diagnóstico: dosagem plasmática de AT/PC/PS/homocisteína; teste de RPCA;
análise gênica para RPCA/FVL/FII

Tromboses Venosas
 Caracteriza-se pela formação aguda de um trombo no interior de uma veia
 Trombos tem tamanhos variáveis; podem desenvolver-se após um agressão
direta a parede venosa (traumas, cateterismos, injeção venosa, etc) levando a
processo inflamatório da parede. Em outros casos os trombos podem aparecer
sem qualquer lesão venosa aparente em indivíduos predispostos (gestantes,
em uso de anticoncepcionais orais, cirurgias, etc) ou não.
 Pode ser tromboflebite superficial: quando ocorre em veias superficiais
o Trombose em veia superficial + reação inflamatória do vaso e dos tecidos
perivenosos
o Quadro clínico: dor no trajeto venoso, vermelhidão ao longo do mesmo,
endurecimento da veia
o Principal causa: trauma por procedimentos médicos
o Quadro benigno que pode evoluir para TVP
o Diagnóstico: clínico (inspeção e palpação das alterações e sintomas)
com ultrassonografia quando necessário
o Tratamento: aplicação de calor, pomadas a base de heparinóides,
antiinflamatórios (para a dor)
 Pode ser trombose venosa profunda (TVP): quando ocorre em veias do sistema
profundo
o Pode ocorrer em qualquer veia do sistema profundo
o Fase aguda: sinais e sintomas da obstrução venosa; a maior
complicação nesta fase é o desprendimento do trombo ou parte dele
o Fase tardia: pode ocorrer insuficiência venosa crônica; há aparecimento
de varizes secundárias, formação de úlceras, surgimento de edemas (↑
da pressão hidrostática venosa e capilar, ↓ absorção de líquido
intersticial), dermatitie, hipertensão pulmonar crônica, etc
o Diagnóstico: exame clínico cuidadoso, principalmente em pacientes que
se queixam de dores nos membros inferiores, com antecedentes
familiares; flebografia (padrão ouro), ultrassonografia, mapeamento
dúplex
o Trombose idiopática ou espontânea: surge em indivíduos saudáveis, sem
causa aparente
o Tratamento: tem como principais objetivos aliviar os sintomas, evitar sua
recidiva, evitar a ocorrência de êmbolo pulmonar, diminuir a gravidade
das complicações, impedir o crescimento do trombo e possibilitar a
desobstrução da veia.

Tratamento anticoagulante: é constante em todas as circunstâncias. Ao contrário dos
tratamentos cirúrgico e fibrinolítico, não é propriamente curativo: ele não destrói ou retira o
trombo, levando a desobstruição da veia. Ele tem como objetivo impedir sua extensão,
mantendo-o limitado.
Contra-indicações: moléstias hemorrágicas, primeiros dias após cirurgias, AVC,
insuficiência renal grave

Heparina: via parenteral, alta dosagem. Deve iniciar o tratamento.
Heparina intravenosa: é corrigida pelo TTPA e controlada pelo TTPA e pela dosagem
plasmática de heparina, que pode ser determinada pela medida do antifator Xa por
substrato cromogênico.
Heparina subcutânea: é controlada pelo TTPA
Heparina de baixo peso molecular: superioridade em relação a heparina não fracionada
quanto a incidência de trombose, de hemorragia e mortalidade. Não tem necessidade de
controle laboratorial e correção frequente da dose.
Complicação frequente da heparinoterapia: hemorragias, trombocitopenia, osteoporose.

Antagonistas da vit K (AVK)
Drogas que pertencem ao grupo das cumarinas: varfarina sódica e a
femprocumona. Interferem na produção dos fatores: VII, IX, X e II. O retardo para ínicio da
ação das AVK deve-se ao tempo requerido para o desaparecimento em circulação dos
fatores nos quais ela impede a produção. As AVK bloqueiam também a produção dos
inibidores da coagulação: a PC e a PS – que tem também são vit dependentes.
O controle laboratorial é essencial para se conseguir um bom efeito terapêutico e
evitar a superdosagem. Para isso, utiliza-se o TP, mantendo-se o RNI entre 2 e 3. O
controle é necessário porque muitos fatores interferem na resposta do paciente a essas
drogas.

Tratamento fibrinolítico
Sistêmico (uroquinase – UK, estreptoquinase – SK, ativador tissular do plasminogênio –
TAP) x Local por cateter

Medidas terapêuticas associadas: caminhadas, movimentação dos membros

Tromboses Arteriais
 Doença multifatorial
 Ao contrário do que acontece nas tromboses venosas, os fatores de coagulação
desempenham um papel menos importante na formação do trombo arterial,
uma vez que estão diluídos sob o fluxo sanguíneo arterial
 As plaquetas, por outro lado, tem ação crucial
 De acordo com o local acometido, a obstrução arterial pode expressar-se
clinicamente por IAM, angina pectoris, AVC isquêmico ou obstrução arterial
periférica
 Marcadores/fatores de risco: fibrinogênio (sua ↑ é fator de risco para IAM), fator
VII, fator VIII (fator de risco também para trombose venosa), fvW, PAI-1, RPCA
 Marcador de ativação: níveis de D-dímero medidos por ELISA
 Polimorfismos: gene do fator VII, fator XIII Val34Leu (efeito protetor), fator XII
46C/T (↓ da [] plasmática desse fator), região promotora do gene PAI-1
(polimorfismo 4G ou 5G), fator V de Leiden (→ RPCA), substituição na região
não transcrita do gene da protrombina (→ ↑ [] de protrombina no plasma)
 Causa mais frequente: arteriosclerose
 Condições clínicas associadas a trombose arterial:
o Síndrome do Ac antifosfolipídio: caracteriza-se por abortos fetais
recorrentes ou tromboses (a/v), podendo ser primária ou secundária a
outras patologias. O diagnóstico baseia-se na detecção do
anticoagulante lúpico e da anticardiolipina. O anticoagulante lúpico é um
Ac (IgG ou IgM) que prolonga os testes laboratoriais de coagulação
dependentes de fosfolipídios (TTPA sensibilizado). A antiocardiolipina é
um Ac antifosfolipidio que não altera os exames de coagulação mas está
associado a um risco elevado de trombose sendo detectada pelo ELISA.
o Plaquetopenia induzida pela heparina: complicação terapêutica podendo
evoluir para um quadro de trombose (a/v). O mecanismo é a formação de
Ac contra complexos formados entre a heparina e o fator plaquetário.
Pode ocorrer com a heparina fracionada e a de baixo peso molecular.
o Transplante renal, que pode levar a trombose da artéria renal
o Trombofilia hereditária: tendência a trombose de caráter genético, que
pode ser causada por alteração das vias anticoagulantes naturais
o Hiper homocisteinemia
o Catetrização arterial: ressalta-se a grande importância de heparinização
profilática do cateter
o Doenças mieloproliferativas: associam-se a alteração da função
plaquetária (hiper/hiporeatividade) que podem coexistir no mesmo
paciente. Pacientes com plaquetas hiperativas tem maior risco de
desenvolver episódios trombóticos, sendo indicado estudo de agregação
plaquetária para identificação dos pacientes com maior risco de
trombose.
 Tratamento: antiplaquetários (agentes antiagregantes)
o Medicamentos de escolha na prevenção primária
o Aspirina: atua no metabolismo do ácido araquidônico e tromboxane A2,
inibindo a cicloxigenase das plaquetas e CE
o Ticlopidina: atua como bloqueador específico dos receptores de ADP
o Clopidogrel: antagonista dos receptores de ADP, superando a eficácia da
aspirina – porém é de alto custo
o Cilostazol: inibidor específico da fosfodiesterase-3, que atua inibindo a
agregação plaquetária e a trombose, além de exibir um efeito vasodilator
 Tratamento: anticoagulantes (heparina e inibidores de trombina)
o Heparina: efeito limitado – não inibe a trombina ligada a fibrina e pode
ser bloqueada pelo fator plaquetário 4 liberado de plaquetas ativadas
o Inibidores direto da trombina: inibe trombina livre e ligada, tendo ação
superior a heparina
o Varfarina sódica
 Tratamento: trombolíticos
o Estreptoquinase
o Ativador tissular de plasminogênio recombinante (rt-Pa)
o Uroquinase