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FARMACOLOGIA - PROVA 1

ABSORO DOS MEDICAMENTOS


Introduo
A farmacologia apresenta duas grandes divises, a farmacodinmica e a farmacocintica.
A farmacocintica corresponde a todas as etapas que envolvem a chegada do medicamento ao
rgo alvo para que produza um efeito, sendo composta por: absoro (passagem do frmaco do
local de inoculao ao sangue), distribuio (passagem do sangue aos rgos-alvo),
metabolizao ou biotransformao e eliminao ou excreo. Por sua vez, a farmacodinmica
representa os mecanismos de ao e os efeitos famacolgicos (ou sistmicos) dos
medicamentos.
Para que as substncias sejam absorvidas e cheguem ao sangue, essencial que elas se
encontrem em sua forma livre, ou seja, no podem estar ligadas a outros compostos. No sangue,
os principios ativos podem permenaecer livres ou se ligar s protenas plasmticas, de modo que
99% se liga s protenas e apenas 1% permanece livre. Dessa forma, a maior frao do frmaco
ca retida no sangue associada s protenas plasmticas e apenas uma pequena parte consegue
atingir os tecidos alvo.
A frao livre do frmaco chega aos tecidos irrestritamente, de modo geral, mas nem
sempre produz um efeito no tecido em questo. Assim, pode-se dividir rgos efetores, onde o
principio ativo produz um efeito, de rgos no-efetores, onde no h efeito algum. Nos rgos
efetores, o efeito pode ser o desejado, sendo benco, ou pode ser um efeito indesejado ou
colateral, sendo, portanto, malco e ocorrendo geralmente em rgos efetores que no so o
alvo original do medicamento. Dentre os rgos no-efetores, h aqueles que so armazenadores
(principalmente tecido adiposo) e retm o frmaco sem que nenhum efeito seja produzido. A
armazenao depende da anidade do frmaco pelo rgo ou tecido.
A etapa de metabolizao muito importante para restringir o tempo de ao dos
frmacos. Do contrrio, eles perdurariam e agiriam por muito mais tempo que o desejado no
organismo. Geralmente esse processo ocorre no fgado e ele tambm necessrio para que
muitos compostos possam ser posteriormente excretados pelos rins. No entanto, existem
medicamentos que independem da metabolizao heptica para serem excretados (ex:
penicilina).
Barreiras
Barreiras I - IM, SC, ID, IT
Nas vias intramuscular (IM), subcutnea (SC), intradrmica (ID) e intratecal (IT), os frmacos ao
serem inoculados podem se ligar ao tecido ou permanecer sob a forma livre, sendo um equilbrio
que depende da solubilidade tecidual. A frao livre consegue passar aos capilares sanguneos, o
que pode acontecer pelos espaos intercelulares ou fenestras do endotlio ou por via transcelular.
No primeiro caso, a molcula deve ser pequena o suciente para conseguir entrar no vaso
sanguneo, enquanto no segundo ela precisa ser lipossolvel para que possa penetrar na
membrana plasmtica endotelial.
Barreiras II - TGI
A administrao por via oral j mais complexa e apresenta outras barreiras a serem superadas
alm do endotlio vascular. Primeiramente o frmaco precisa penetrar no epitlio digestivo que
apresenta clulas justapostas e impede a passagem intercelular, sendo a nica opo a via
transcelular. Para isso, necessrio que as molculas sejam lipossolveis e consigam passar
pela membrana plasmtica. A lipossolubilidade depende de as molculas estarem sob sua forma
no-ionizada, pois ons no passam livremente pela membrana. Dessa forma, h uma relao
direta da capacidade de absoro gastrointestinal com o carter cdio-bsico do composto e o pH
do meio. De modo geral, compostos cidos so solveis, ou seja, ionizam-se, em meio bsico,
enquanto compostos alcalinos so solveis em meios cidos. Dessa forma, os frmacos com
crter cido so pouco solveis no pH gstrico, tendo uma maior frao no-ionizada e, portanto,
melhor absoro estomacal do que os frmacos alcalinos. No entanto, com a passagem para o
Eduardo Tiburcio - M5 2013.2
intestino delgado esse padro inverte e os frmacos alcalinos passam a ter melhor absoro que
os cidos pelo pH bsico do meio.
Biodisponibilidade (F)
Corresponde a quantidade do frmaco que chega ao sangue. A administrao intravenosa (IV)
tem 100% de biodisponibilidade pois o frmaco inoculado diretamente no sangue. A partir desse
referencial, a biodisponibilidade das outras vias obtida pela comparao com a IV,
correspondendo a um percentual da biodisponibilidade desta. O clculo da biodisponibilidade
efeito a partir da frmula:
Fatores que Inuenciam a Absoro
- Propriedade Fsioco-Qumicas
- pKa da substncia: valor de pH em que 50% da substncia est ionizada.
- pH do meio
- Interao com alimentos e outros
- Motilidade do TGI
- Superfcie de absoro: a rea supercial intestinal muito maior que a gstrica, sendo,
portanto, o local de maior absoro de todos os frmacos independentemente das inuncias de
pH e do carter cido-bsico dos compostos.
- Desintegrao e Dissoluo: a forma administrada oralmente deve sofrer desintegrao e
dissoluo para que se obtenham partculas em tamnho que possa ser absorvido. Esses
processos so inuenciados por:

volume do diluente: comprimidos devem ser ingeridos com gua para facilitar a dissoluo.

pH do meio

temperatura: temperaturas elevadas favorecem a dissoluo.

grau de compactao: quanto menos compactado mais fcil a dissoluo.


- Efeito de Primeira Passagem: os frmacos ingeridos oralmente so absorvidos a nvel intestinal
e, com isso, antes que atinjam a circulao sistmica, passam pelo fgado j sendo
metabolizados. Assim, importante que a dose administrada no esquema teraputico j
considere essa perda incial.
Obs: Cpsula - desenvolvida para impedir a inativao do princpio ativo pelo pH gstrico e evitar
efeitos gstricos colaterais (gastrites) que levavam pacientes a abandonar o tratamento.
Vias de Administrao
VIA VANTAGENS DESVANTAGENS
ORAL
Facilidade, Convenincia, Indolor,
Baixo Custo.
Absoro Irregular, Efeito de 1
Passagem, Interao com
Alimentos, Destruio da Flora,
Paciente precisa estar
consciente.
RETAL
Pediatria, Menor Metabolismo,
Possvel em Paciente em Coma.
Absoro Irregular, Desconforto.
SUBLINGUAL
Absoro Rpida, Sem Efeito de
1 Passagem, Estabilidade do
Frmaco.
Irritao Local, No pode ser
ingerigo, Puequenas Doses,
Poucas apresentaes.
Eduardo Tiburcio - M5 2013.2
VIA VANTAGENS DESVANTAGENS
INALATRIA
Anestesias (pouco), Rpida
Absoro, Absoro e Eliminao
Contnuas
Odor Desagradavel, Irritaao
Respiratoria, Condies
Respiratrias, Broncoespasmo,
Dificuldades Tcnicas
SUBCUTNEA
Insulina, Autoadministrvel,
Absoro Lenta e Completa,
Baixo Risco Efeitos Colaterais.
Dor, Leso Tecidual, Limitao de
Volume (2ml).
INTRAMUSCULAR
Absoro Lenta e Completa,
Volume Maior que SC
Treinamento do Aplicador, Dor.
INTRAVENOSA
Baixa Latncia (ao rpida),
Absoro Completa e Rpida,
Grande Biodisponibilidade.
Treinamento do Aplicador, Dor.
Eduardo Tiburcio - M5 2013.2
DISTRIBUIO, METABOLIZAO, ELIMINAO
Distribuio
A distribuio consiste na passagem dos frmacos do sangue para os rgos e tecidos,
sendo, assim, necessrio que a substncia se encontre livre no plasma, pois em associao com
protenas plasmticas ou clulas sanguneas, ela ca impossibilitada de ultrapassar as barreiras
endoteliais e deixar os vasos sanguneos. No entanto, de modo geral, a maior frao do princpio
ativo se liga s protenas plasmticas e apenas uma pequena parte compe a frao livre passvel
de ser distribuda. Entretanto, essa ligao reversvel e, medida que a frao livre vai sendo
distribuda e caindo de concentrao no plasma, o equilbrio deslocado no sentido do
desligamento do frmaco das protenas plasmticas.
Considera-se como incio da distribuio o momento em que o frmaco atinge pela
primeira vez o ventrculo esquerdo e, ento, chega criculao sistmica. A partir desse
momento, a distribuio ocorrer de modo que os tecidos mais bem vascularizados recebero
uma maior quantidade da substncia por unidade de tempo e, assim, rapidamente o medicamento
atingir altas concentraes nesses tecidos (SNC, rins, fgado). Com o passar do tempo ocorre a
chamada redistribuio, momento no qual a concentrao do frmaco comea a cair nos tecidos
melhor vascularizados e a crescer nos menos vascularizados. Assim, drogas que agem em
rgos com maior aporte sanguneo fazem efeito mais rapidamente do que as que agem em
rgos de menor vascularizao.
Obs: Nvel de protenas plasmticas - por essa propiedade de a maior parte dos frmacos se ligar em grande
quantidade s protenas plasmticas, as doses dos medicamentos j levam em conta essa perda, o que
torna o nvel de protenas plasmticas um fator importantssimo para a dosagem dos medicamentos. Nesse
sentido, pacientes com caquexia, cncer, desnutrio e doenas consuptivas devem ser tratados com
cuidado pois seu nvel protico srico est reduzido e a administrao de doses padres pode causar
intoxicao, sendo necessrio doses menores.
Volume Aparente de Distribuio (Vd)
Na prtica, uma forma de medir a distribuio: quanto maior o volume aparente de distribuio,
maior a capacidade de o frmaco se distribuir aos tecidos perifricos. Dessa forma, quanto
maior for o Vd, maior ser a lipossolubilidade do frmaco e menor sua concentrao plasmtica
(pois se distribui com facilidade). O clculo de Vd deve levar em conta a concentrao plasmtica
(Cp) do frmaco sem que tenha havido metabolizao ou eliminao mas aps a distribuio e
redistribuio, para que se possa ter noo de toda a capacidade de distribuio do frmaco no
organismo. Esse valor obtido por administrao intravenosa a partir do grco concentrao
plasmtica x tempo no ponto em que a curva se torna linear e a queda de concentrao passa a
Eduardo Tiburcio - M5 2013.2
Vd = x
Cp
FARMACOLOGIA - DISTRIBUIO, METABOLIZAO, ELIMINAO
Distribuio
A distribuio consiste na passagem dos frmacos do sangue para os rgos e tecidos,
sendo, assim, necessrio que a substncia se encontre livre no plasma, pois em associao com
protenas plasmticas ou clulas sanguneas, ela ca impossibilitada de ultrapassar as barreiras
endoteliais e deixar os vasos sanguneos. No entanto, de modo geral, a maior frao do principio
ativo se liga s protenas plasmticas e apenas uma pequena parte compe a frao livre passvel
de ser distribuda. Entretanto, essa ligao reversvel e, medida que a frao livre vai sendo
distribuda e caindo de concentrao no plasma, o equilbrio deslocado no sentido do
desligamento do frmaco das protenas plasmticas.
Considera-se como incio da distribuio o momento em que o frmaco atinge pela
primeira vez o ventrculo esquerdo e, ento, atinge a criculao sistmica. A partir desse
momento, a distribuio ocorrer de modo que os tecidos mais bem vascularizados recebero
uma maior quantidade da substncia por unidade de tempo e, assim, rapidamente o medicamento
atingir altas concentraes nesses tecidos (SNC, rins, fgado). Com o passar do tempo ocorre a
chamada redistribuio, momento no qual a concentrao do frmaco comea a cair nos tecidos
melhor vascularizados e a crescer nos menos vascularizados. Assim, drogas que agem em
rgos com maior aporte sanguneo fazem efeito mais rapidamente do que as que agem em
rgos de menor vascularizao.
Obs: Nvel de protenas plasmticas - por essa propiedade de a maior parte dos frmacos se ligar em grande
quantidade s protenas plasmticas, as doses dos medicamentos j levam em conta essa perda, o que
torna o nvel de protenas plasmticas um fator importantssimo para a dosagem dos medicamentos. Nesse
sentido, pacientes com caquexia, cncer, desnutrio e doenas consuptivas devem ser tratados com
cuidado pois seu nvel protico srico est reduzido e a administrao de doses padres pode causar
intoxicao, sendo necessrio doses menores.
Volume Aparente de Distribuio (Vd)
Na prtica, uma forma de medir a distribuio: quanto maior o volume aparente de distribuio,
maior a capacidade de o frmaco se distribuir aos tecidos perifricos. Dessa forma, quanto
maior for o Vd, maior ser a lipossolubilidade do frmaco e menor sua concentrao plasmtica
(pois se distribui com facilidade). O clculo de Vd deve levar em conta a concentrao plasmtica
(Cp) do frmaco sem que tenha havido metabolizao ou eliminao mas aps a distribuio e
redistribuio, para que se possa ter noo de toda a capacidade de distribuio do frmaco no
organismo. Esse valor obtido por administrao intravenosa a partir do grco concentrao
plasmtica x tempo no ponto em que a curva se torna linear e a queda de concentrao passa a
ser constante, indicando o incio da metabolizao e eliminao do frmaco. Esse ponto
importante pois indica qeu j ocorreu a distribuio e redistribuio, podendo-se ter noo do
volume de distribuio do frmaco por todos os compartimentos do corpo (rgos/tecidos e
sangue).
Barreira Hematoenceflica
Representa uma diculdade maior passagem dos frmacos nos capilares do SNC.
Diferentemente do tecido muscular, por exemplo, onde o capilares so fenestrados e as partculas
podem passar por entre as clulas endoteliais, no SNC, as clulas endoteliais so justapostas e
ainda apresentam um revestimento externo por clulas da glia. Assim, as partculas
necessariamente devem atravessar as membranas plasmticas para chegar ao parnquima
nervoso. Com isso, necessrio que o frmaco se encontre na sua forma no inonizvel para que
possa ser lipossolvel e atravessar as membranas lipdicas. Alm disso, deve-se considerar o
coeciente de parcio das substncias, os quais indicam a solubilidade dos compostos, de modo
que quanto maior o coeciente de partio, maior a facilidade de ultrapassar a barreira
hematoenceflica.
Eduardo Tiburcio M 5 - 2013.2
!g/ml
Cp -

Distribuio e redistribuio: at o ponto em


que a curva comea a ser linear, quando
comea a metabolizao e eliminao.
Concentrao plasmtica
para o clculo de Vd.

Anestesia geral
!g/ml
Sedao
Fim da anestesia geral: queda da concentrao
no SNC pela redistribuio para rgo menos
vascularizados. Ainda no h metabolizao.
Tempo
Tempo

Se o efeito fosse no msculo, devido menor


vascularizao, a ao comearia mais tarde
pela cintica de distribuio.
SNC
Msculo
ser constante, indicando o incio da metabolizao e eliminao do frmaco. Esse ponto
importante pois indica qeu j ocorreram distribuio e redistribuio, podendo-se ter noo do
volume de distribuio do frmaco por todos os compartimentos do corpo (rgos/tecidos e
sangue).
Barreira Hematoenceflica
Representa uma diculdade maior passagem dos frmacos nos capilares do SNC.
Diferentemente do tecido muscular, por exemplo, onde os capilares so fenestrados e as
partculas podem passar por entre as clulas endoteliais, no SNC, as clulas endoteliais so
justapostas e ainda apresentam um revestimento externo por clulas da glia. Assim, as partculas
necessariamente devem atravessar as membranas plasmticas para chegar ao parnquima
nervoso. Com isso, necessrio que o frmaco se encontre na sua forma no inonizvel para que
possa ser lipossolvel e atravessar as membranas lipdicas. Alm disso, deve-se considerar o
coeciente de partio das substncias, os quais indicam a solubilidade dos compostos, de modo
que quanto maior o coeciente de partio, maior a facilidade de ultrapassar a barreira
hematoenceflica.
Metabolizao
a modicao da estrutura qumica da substncia original que pode ocorrer em dois tipos de
reao: reao no sinttica ou fase 1 e reao sinttica ou fase 2 ou conjugao. O frmaco
pode ser absorvido tanto na sua forma ativa quanto inativa e as reaes de fase 1 podem
inuenciar sua atividade (aumentando, diminuindo ou inalterando); sua qualidade, alterando-a; e
sua toxicidade, aumentando-a. As reaes de fase 2 podem ocorrer aps alteraes das reaes
de fase 1 ou diretamente a partir do composto original, tendo sempre como objetivo a inativao
para eliminao do frmaco. Assim, alm de intativ-lo, as reaes de fase 2 aumentam sua
polaridade para que seja mais hidrossolvel e facilmente excretado pelos rins.
Eduardo Tiburcio - M5 2013.2
!g/ml
Cp -

Distribuio e redistribuio: at o ponto em


que a curva comea a ser linear, quando
comea a metabolizao e eliminao.
Concentrao plasmtica
para o clculo de Vd.

Anestesia geral
!g/ml
Sedao
Fim da anestesia geral: queda da concentrao
no SNC pela redistribuio para rgo menos
vascularizados. Ainda no h metabolizao.
Tempo
Tempo

Se o efeito fosse no msculo, devido menor


vascularizao, a ao comearia mais tarde
pela cintica de distribuio.
SNC
Msculo
Substncia Inativa Substncia Ativa
REAO NO SINTTICA
Atividade
maior
igual
menor
Mudana de
Qualidade
Maior
Toxicidade
Substncia
Inativada
REAO SINTTICA
ELIMINAO
Obs: Taxa de Extrao Heptica e Renal - deve-se atentar para pacientes com insuficincia cardaca, pois h
uma reduo do aporte senguneo para o fgado e rins, reduzindo a metabolizao e a eliminao hepatcia e
renal. Assim, pode ocorrer a intoxicao desses pacientes ao se administrar um frmaco que, normalmente,
apresenta alta taxa de extrao heptica e renal, pois a sua formulao conta com esse processo que, no
caso, encontra-se reduzido.
Eliminao
O tempo de meia-vida (t ") de uma substncia aquele necessrio para que a sua concentrao
caia pela metade. Na farmacologia existem dois tempos de meia-vida: o t "#, relativo
distribuio e redistribuio, e o t "$, relativo metabolizao e eliminao. Na prtica mdica,
utiliza-se o segundo, pois o que considera a real reduo da substncia no organismo. Vale
ressaltar que para qualquer frmaco em utilizao de mltiplas doses, aps quatro tempos de
meia-vida, a sua concentrao plasmtica atinge e se mantm em um plat praticamente
constante enquanto houver administrao de novas doses. Para a eliminao do composto so
necessrios tambm quatro tempos de meia-vida aps a ltima dose.
Eduardo Tiburcio - M5 2013.2
INTERAES MEDICAMENTOSAS
As interaes medicamentosas podem ocorrer em trs nveis principais: farmacocintico,
interferindo nos mecanismos que levam o principio ativo ao seu rgo alvo, qumico, alterando a
estrutura qumica da molcula, e farmacocintico, modicando os mecanismos de ao e os
efeitos farmacolgicos da substncia.
Alvos Moleculares
Os medicamentos apresentam uma grande quantidade de alvos moleculares. Dentre eles
destacam-se:
- Receptores que operam protena G: leva-se alguns segundos para se obter o efeito desejado
pois dependem da produo de segundo mensageiros (ex: AMPc).
- Receptores que operam canais inicos: operados por ligantes e por voltagem. O efeito
imediato pois o frmaco interfere no funcionamento do canal o que instantaneamente altera o
transporte inico, seja no sentido de aument-lo ou reduzi-lo. Um exemplo so os
benzodiazepnicos que agem no SNC modulando positivamente a anidade do neurotrasmissor
GABA ao seu receptor, o que aumenta o inuxo de cloreto imediatamente.
- Receptores Intracelulares: requer a passagem do frmaco pela membrana plasmtica para que
ocorra sua ligao protena citoplasmtica receptora, formando um complexo ativo que altera a
transcrio nuclear. O efeito, ento, mais tardio e leva minutos para aparecer. Ex: hormnios
esterides.
- Enzimas
- Carreadores: simporte e antiporte.
- cidos nuclicos
Conceitos Importantes
- Anidade: capacidade de uma substncia se ligar a um receptor.
- Atividade Intrnseca: capacidade de a ligao ao receptor produzir um efeito na clula.
- Efeito: capacidade de o rgo responder ao frmaco. Muitas vezes o efeito mximo, ou seja, a
resposta mxima do rgo ao frmaco, atingido sem que todos os receptores tenham sido
ocupados. Esses receptores no ocupados no momentoe em que atingido o efeito mximo so
chamados de receptores de reserva. Dessa forma, quanticar a ligao do frmaco ao receptor
no reete necessariamente o seu efeito, uma vez que se o efeito mximo for atingido com a
ligao de apenas 40% dos receptores, a ligao de 80% deles no altera em nada. Assim, a
mensurao da ligao aos receptores no retrata o efeito, apenas a sua ocupao.
- Agonista: frmaco capaz de atingir efeito mximo (# = 1).
- Agonista Parcial: frmaco capaz de atingir efeito menor que o mximo (# < 1 e % 0).

Agonista x Agonista Parcial: os frmacos devem agir em um mesmo receptor celular, analisando-
se os seus efeitos. Ex: Morna e nalorna agem ambas no receptor opiide , no entanto, a
partir de certa dose de morna antige-se um estado de analgesia completa enquanto que a
nolarna nunca atinge esse nvel mesmo com o aumento da sua concentrao. Assim, pode-se
dizer que a morna um agonista enquanto a nolarna agonista parcial.
- Eccia: determinada pelo efeito mximo de um frmaco. Logo, para que ela seja alterada o
efeito mximo precisa ser aumentado ou diminuido.
- Potncia: um conceito comparativo sempre. Determinada pela concentrao ecaz mdia
(concentrao que permite ser atingido 50% do efeito).
Eduardo Tiburcio - M5 2013.2
Efeito %
E100% x
E100% y
=
E50% x
CE50x CE50y
Frmaco x = agonista
Frmaco y = agonista parcial
O grfico mostra como dois
f r macos di f er ent es podem
apresentar potncias semelhantes
(valores de CE50 prximos) para
ef i cci as di f erent es (ef ei t os
mximos distantes)
log [ ]
Quanticao do Efeito
Obs: para essas nomenclaturas serem vlidas todos os compostos devem agir no mesmo
receptor.
Antagonista Competitivo
A primeira curva (extrema esquerda) indica a variao do
efeito do frmaco A em funo do log da sua concentrao.
A partir da segunda curva adicionado um composto B que
um antagonista competitivo, ou seja, um composto que
compete pelo mesmo receptor de A mas que no apresenta
atividade intrnseca. Consequentemente, a potncia de A na
presena de B menor porque concentraes maiores de A
so requeridas para que se atinja 50% do seu efeito mximo,
ou seja, a CE50 de A aumenta. No entanto, a eccia de A
inalterada pois mesmo na presena de B possvel atingir o
efeito mximo, apesar de serem necessrias concentraes
mais altas. A prova de que B um antagonista competitivo reversvel que mesmo com
quantidades maiores de B a eccia de A no alterada, mostrando que caso a concentrao de
A seja aumentada ele conseguir deslocar B e se ligar ao seu receptor.
Antagonista Competitivo Irreversvel
Quando o antagonista se liga de modo irreversvel ao receptor
do frmaco, tambm ocorre o desvio da curva resposta para a
direita como no caso anterior. No entando, nesse caso, h
ainda uma reduo da eccia do principio ativo, pois quando
a maioria dos seus receptores ocupada irreversivelmente
pelo antagonista de modo a impedir que o efeito mximo seja
atingido, a eccia comprometida. Assim, h reduo da
potncia e da eccia. Em um primeiro momento, a presena
do antagonista pode no representar uma reduo da eccia
de maneira considervel pela presena de receptores de
reserva. Ento, para conrmar que o antagonista irreversvel
deve-se aumentar a sua concentrao de modo a observar a queda da eccia. Esse padro de
resposta tambm chamado de antagonismo no-competitivo.
Eduardo Tiburcio - M5 2013.2
Agonista total: efeito mximo, ligao
apenas a receptores ativos.
Agonista parcial: efeito menor que o mximo, ligao
a mais receptores ativos que inativos.
Composto Inativo: sem efeito, ligao igual a recepetores
ativos e inativos. Seu padro de resposta ser igual ao de um
inibidor competitivo, mas com mecanismos de ao diferente.
Agonista Inverso: efeito inverso (inibio), ligao
apenas a receptores inativos.
Efeitos Alostricos
O antagonista alostrico no compete
pelo mesmo stio de ligao do
frmaco, mas ao se ligar no seu
prprio stio altera a anidade do
frmaco pel o seu receptor. No
entanto, alguns efeitos alostricos
podem potencializar a ao do
agonista.
Outros
O composto B age no seu prprio receptor, diferente do de A. No entanto, ao se ligar ao seu
receptor, B gera um efeito que reduz o de A. Assim, a anidade e a potncia de A no so
alteradas pois todos os seus receptores esto disponveis. Contudo, sua eccia menor porque
o efeito mximo produzido por A estar reduzido. Vale ressaltar que o composto B no
considerado um agonista inverso porque cada composto age em um receptor diferente.
Eduardo Tiburcio - M5 2013.2
A + Ra ARa ! E = 1
B + Rb BRb ! E = -0,3
A + B ! E = 0,7
CE50 A = CE50 B
Efeito %
log [ ]
A
A + B
E50% A
E50% A + B
ADRENRICOS E AMINAS SIMPATOMIMTICAS
O sistema nervoso autnomo no apresenta nenhum neurnio com origem no crtex cerebral,
tendo uma inervao autonmica/involuntria. Assim, esses neurnios respondem de acordo com
as nossas demandas, sem qualquer controle consciente, constituindo reaes automatizadas. O
sistema nervoso autnomo se divide em sistema nervoso simptico, neurnios com origem na
medula e sinpse ganglionar longe dos rgos alvo - neurnio ps-ganglionar maior, e
parrassimptico, neurnios emitidos do tronco enceflico e sinapse ganglionar prxima dos
rgos alvo - neurnio pr-ganglionar maior. Esses dois sistemas so acionados em situaes
diferentes e funcionam de acordo com um equilbrio, sendo o desequilbrio entre eles responsvel
por doenas, nas quais a farmacologia ser usada para reestabelec-lo.
Obs: a medula adrenal funciona como neurnio ps-ganglionar e libera adrenalina no sangue.
Assim, enquanto a noradrenalina um neurotransmissor, a adrenalina um neurohormnio.
Eduardo Tiburcio - M5 2013.2
SISTEMA SOMTICO
Corno Posterior
da Medula
Acetilcolina
Msculo
SISTEMA AUTONMO
PARASSIMPTICO
Nervos Cranianos
Medula Sacral
Acetilcolina
Gnglio
Receptor Nicotnico
Acetilcolina
Clulas Efetoras
Parrasimpticas
Receptor Muscarnico
SISTEMA AUTONMO
SIMPTICO
Medula Acetilcolina
Gnglio
Receptor Nicotnico
Noradrenalina
Clulas Efetoras
Simpticas
Receptor Adrenrgico
Acetilcolina
Medula Adrenal
Adrenalina
Receptor Nicotnico
Sangue
Receptor Nicotnico
Sntese Adrenrgica
No citoplasma das clulas adrenrgicas, a tirosina sofre ao da enzima tirosina hidroxilase para
que seja convertida em dopa, a qual, por ao da dopa descarboxilase, origina dopamina. A
dopamina apresenta grande anidade por transportadores presentes na membrana de vesculas
citoplasmticas, os quais a transportam para dentro desses compartimentos, onde sofre
converso noradrenalina por ao da dopamina hidroxilase. A noradrenalina, ento, ca
armazenada e concentrada, com gasto de ATP, nas vesculas, as quais so retidas na parte mais
funda do terminal nervoso por meio da actina do citoesqueleto. No momento correto essas
vesculas sero liberadas na fenda sinptica. No entanto, no caso da medula adrenal, onde existe
a enzima fenil-n-metil transferase, a noradrenalina origina a adrenalina que secretada no
sangue.
Transmisso Adrenrgica
Estmulos relacionados ao estresse geram uma despolarizao do terminal nervoso, o que
aumenta a condutncia ao clcio pela abertura de canais dependentes de voltagem, causando um
inuxo do on. Forma-se, ento, o complexo clcio-calmodulina que ativa uma protena quinase
capaz de fosforilar a actina do citoesqueleto para que as vesculas contendo noradrenalina sejam
soltas. As vesculas so mobilizadas e se dirigem orientadamente ao terminal sinptico, onde
ocorre seu ancoramento membrana plasmtica e contrao para liberao do contedo na
fenda sinptica. Ao nal as vesculas so reaproveitadas.
Eduardo Tiburcio - M5 2013.2
TIROSINA (aminocido)
DOPA (aminocido)
DOPAMINA (amina)
NORADRENALINA
ADRENALINA
Tirosina hidroxilase
Dopa descarboxilase
Dopamina hidroxilase
Fenil-n-metil transferase
Citoplasma
Vescula
Medula Adrenal
Programa de Graduao em Farmacologia ICB - UFRJ
Curso de Farmacologia Geral e do SNA - Medicina M1
2013/2 - Seminrio de Adrenrgicos e aminas
Prof. Roberto Takashi Sudo e Gisele Zapata Sudo
1. Discutir as etapas da transmisso adrenrgica da figura abaixo.
Como voc interfere farmacologicamente nestas etapas.
Contrarregulao
A liberao das vesculas no pode ocorrer sem necessidade e, para isso, existem mecanismos
contrarreguladores que impedem sua secreo fora do momento correto ou de forma exagerada.
Primeiramente, a despolarizao que origina todo o processo no constante, ela pontual e,
assim, os canais de clcio tendem a se mater fechados. Alm disso, na fenda sinptica no
liberado somente o neurotransmissor, mas todo o contedo da vescula, e o ATP e o ADP
liberados se ligam a receptores para adenosina na membrana pr-sinptica inibindo a liberao
de mais vesculas e impedindo uma secreo exagerada.
Destinos da Noradrenalina
- Captao 1 ou Neuronal: 80% da noradrenalina secretada retorna para o citoplasma da clula
secretora via carreadores presentes na membrana plasmtica. A cocana e os tricclicos so
competidores deste carreador e aumentam a quantidade de noradrenalina na fenda sinptica,
sendo o ltimo utilizado como antidepressivo por no causar dependncia qumica. Essa parcela
da noradrenalina pode ser recaptada pelas vesculas (captao vesicular) pelo mesmo carreador
da dopamina ou metabolizada por enzimas mitocondriais.
- Captao Vascular: uma pequena parte captada pelos vasos e sofre metabolizao heptica.
- Captao 2: carreadores de membrana presentes na clula ps-sinptica transportam o
neurotransmissor para o citoplasma da clula, onde ele metabolizado.
- Interao com Receptores Pr-Sinpticos

!": via protena G aumenta a condutncia ao potssio e hiperpolarisa a membrana plasmtica, o


que reduz a liberao de mais noradrenalina por reduzir a condutncia ao clcio, ao fechar os
seus canais.

#: despolariza a clula e aumenta a liberao de noradrenalina.


Metabolizao
Obs: MAO = monoamino oxidase; COMT = catcol-O-metiltransferase; Em caso de suspeita de
tumor de adrenal, deve-se dosar esses metablitos no sangue e na urina.
Drogas Relacionadas
- Cocana e Tricclicos: competidores pelo carreador da captao 1, aumentam a quantidade de
noradrenalina na fenda sinptica ao reduzirem a captao neuronal. Os tricclicos podem ser
usados como antidrepessivos por no causarem dependncia qumica.
- Pargilina: inibidora da MAO, aumenta a quantidade de noradrenalina ao impedir sua
metabolizao. Usada como antidepressivo.
- Reserpina: inibidora do transporte vesicular (depleo vesicular), reduz a quantidade de
noradrenalina na fenda sinptica ao impedir a secreo vesicular. Utilizada como anti-
hipertensivo, mas tem ao depressiva. No pode ser administrada por via intravenosa porque o
bloqueido do transporte vesicular seria to grande que a concentrao citoplasmtica de
noradrenalina aumentaria ao ponto de se difundir para a fenda sinptica causando uma crise
hipertensiva.
Eduardo Tiburcio - M5 2013.2
Noradrenalina
Adrenalina
Normetanefrina
Metanefrina
COMT
MAO
cido Vanil Mandlico
MOPEG
Receptores Ps-Sinpticos
Os receptores adrenrgicos ps-sinpticos podem ser dos subtipos !$, !", #$, #" ou #%, havendo
efeitos compartilhados e especcos a cada um.
Eduardo Tiburcio - M5 2013.2
Subtipo de Receptor rgo Ao
Aes Compartilhadas !" e !#
Vasos Constrio (contrao musculatura lisa)
Aes Compartilhadas !" e !#
Artrias
" ps-carga ! " presso diastlica !
# perfuso tecidual
Aes Compartilhadas !" e !#
Veias
" presso sistlica mdia ! " retorno
venoso
Aes Compartilhadas !" e !#
tero Contrao msculo liso
Aes Compartilhadas !" e !#
Msculo Liso Piloeretor Contrao ! piloereo
Aes Compartilhadas !" e !#
Msculo Radial da ris Contrao ! midrase (dilatao pupilar)
Aes Compartilhadas !" e !#
Intestino Relaxamento do msculo liso
Aes Exclusivas !"
Fgado Glicogenlise ! " glicemia
Aes Exclusivas !"
Corao " contratilidade
Aes Exclusivas !#
Clulas $ Pancreticas # secreo insulina ! " glicemia
Aes Exclusivas !#
Plaquetas Agregao plaquetria
Aes Exclusivas !#
Neurnio Pr-Sinptico
# secreo noradrenalina por feedback
negativo
$!
Corao
NSA: " FC, " dromotropismo
("condutibilidade)
Fibras Musculares: " contrao e
contratilidade
$!
Clulas Justaglomerulares " secreo de renina
$!
Intestino Relaxamento do msculo liso
$#
Vias Respiratrias
Relaxamento do msculo liso !
broncodilatao, "complacncia
pulmonar
$#
tero
Relaxamento do msculo liso !
antiabortivo
$#
Vasos dos Msculos Esquelticos Dilatao ! " irrigao muscular
Agonistas Adrenrgicos
As catecolaminas so agonistas adrenrgicos endgenos, sendo a adrenalina agonista de todos
os receptores enquanto a noradrenalina apenas dos receptores !$, !", e #$. Os agonistas, sejam
endgenos ou exgenos, podem ter ao direta, ligam-se aos receptores adrenrgicos, indireta,
no se ligam aos receptores mas agem favorecendo a ligao dos agonistas diretos, ou mistos,
podem agir das duas formas.
Ao Direta
- Sletivos (agem em somente um subtipo de receptor): !$-fenilefrina; !"-clonidina; #$-dobutamina;
#"-terbutalina.
- No Seletivos (agem em mais de um subtipo de receptor): !$ !"-oximetazolina; #$ #"-
isoproterenol; !$ !" #$ #"-adrenalina; !$ !" #$-noradrenalina.
Ao Mista
Efedrina: !$ !" #$ #" e agente de liberao.
Ao Indireta
- Agentes de liberao: anfetamina, tiramina.
- Inibidor da captao 1: cocana, tricclicos.
- Inibidor da MAO: pargilina, selegilina.
- Inibidores da COMT: entacapona.
Eduardo Tiburcio - M5 2013.2
ANTAGONISTAS/BLOQUEADORES ADRENRGICOS
Antagonistas "-Adrenrgicos
Derivados do Esporo do Centeio - ergotamina, ergonovina, metil-ergonovina.
So agonistas # parciais e podem ser considerados antagonistas porque, ao competirem pelo stio
ativo do agonista total e gerarem um efeito reduzido pela menor eccia, acabam produzindo um
efeito de antagonismo. No entanto a sua utilizao clnica no no sentido de reduzir a resposta
#, mas de produzir um efeito # de intensidade baixa a moderada em situaes que podem se
beneciar disso. Ento, a classicao como antagonista simplesmente pela possibilidade de
poderem ser utilizados dessa forma e no pelo fato de serem empregados para isso. Aplicaes
prticas:

Metil-ergonovina (IM, aps retirada da placenta): utilizada no ps-parto com o intuito de reduzir o
sangramento ao promover vasoconstrio e favorecer a retrao uterina a partir de uma
contrao espstica do tero.

Ergotamina: utilisada no tratamento de enchaqueca, a qual causada por uma dor pulstil
decorrente da vasodilatao central. Ao promover uma vasocontrio leve/moderada h melhora
dos sintomas. No possvel utilizar um agonista # total porque reduziria o aporte sanguneo no
SNC e causaria uma isquemia.
Antagonistas # no seletivos - fenoxibenzamina; fentolamina
Uso Teraputico

Feocromocitoma (fentolamina,fenoxibenzamina): o tratamento cirrgico, no entanto, durante a


manipulao cirrgica do tumor, h uma liberao adrenrgica grande no sangue, sendo
indicado um bloqueador # no pr e peroperatrios para evitar uma crise hipertensiva durante a
cirurgia.

Necrose Tecidual Vasoespstica (fentolamina): impedir o espasmo.

Disfuno Sexual (fenoxibenzamina): pouco utilizado hoje em dia mas ainda uma opo para
pacientes refratrios ao tratamento com inibidores da PDE5 (sildenal). A inconvenincia que
torna o uso atual baixo a necessidade de administrao intracavernosa para que ocorra a
vasodilatao, sendo o procedimento realizado apenas em ambiente mdico.

Obstruo Prosttica (fenoxibenzamina): na hiperplasia prosttica benigna ocorre compresso


da uretra, causando diculdade de mico. O antagonista # reduz a tumorao prosttica,
aliviando a uretra e facilitando a mico. utilizada a fenoxibenzamina por ser um bloqueador
irreversvel, o que aumenta a durao do efeito.
Efeitos Colaterais

Taquicardia

Hipotenso Ortosttica: mudana do decbito para posio ortosttica causa sbita hipotenso
por reduo do retorno venoso, o que pode causar sncope.
Eduardo Tiburcio - M5 2013.2
Importncia Clnica
Em situaes fisiolgicas, a noradrenalina age em receptores $! e " pr e ps-sinpticos. Ao se fazer uso de
um bloqueador " no seletivo (fenoxibenzamina, por exemplo), todos receptores " so bloqueados e
permanecem apenas os efeitos $ da noradrenalina que, por bloqueio do receptor " pr-sinptico, encontra-
se em maior quantidade (ausnsia da regulao). Assim, h um grande risco de taquicardia e taquiarritmia
graves por exagerada estimulao $. Por outro lado, ao se utilizar um bloqueador "! seletivo (prazosin, por
exemplo), a noradrenalina ainda pode agir tanto nos receptores $ quanto "# pr-sinptico, mantendo a
regulao da secreo e evitando uma liberao exagerada do neurotransmissor. Assim, os riscos de
taquicardia grave so consideravelmente menores.

Fadiga e acidez muscular

Miose

Cefaleia

Congesto nasal: vasocontrio por efeito rebote.

Impotncia: promove a ereo (funo sexual), mas causa impotncia ao inibir a ejaculao.
Contraindicaes

Doena Arterial Coronariana: o pacienten j apresenta uma reduo do dbito cardaco, a


reduo do retorno venoso por vasodilatao agravaria o quadro.

lcera Pptica: o bloqueio # no trato gastrointestinal prmove contrao da sua musculatura lisa,
o que estimula o aumento da secreo gstrica (enzimas, muco e cido) o que piora a lcera
pptica. Alm disso, ainda h uma maior tendncia a hemorragia ao promover vasodilatao.
Antagonistas # seletivos - prazosin (#&); ioimbina (#')
Tm as mesmas indicaes clnicas dos anteriores, sendo priorizados no caso de pacientes que
tenham condies que no sejam passveis de tolerar os efeitos colaterais dos antagonistas no
seletivos. Nesse caso destacam-se pacientes que no possam apresentar crises de taquicardia e
portadores da Doena de Reynaud, condio que causa vasoconstrio perifrica que seria
agravada por um bloqueador no seletivo.
Bloqueadores #-Adrenrgicos - propanolo, timolol (no-seletivos); metoprolol, atenolol ($& selet.)
Assim como os #, podem ser seletivos ou no e, dentro dessa diviso, ainda podem apresentar
atividade intrnseca # ou no. Alm daqueles que so bloqueadores tanto $ quanto #. A
preferncia o uso pelos bloqueadores sem atividade intrnseca #, pois apresentam menos
efeitos colaterais.
Uso Teraputico

Infarto do Miocrdio: os bloqueadores $ previnem a recorrncia de infarto, reduzem a rea


infartada, aceleram a recuperao e reduzem a mortalidade sbita por arritmia ps-IAM, principal
causa de mort aps o infarto (geralmente se o paciente passa das primeiras 48h aps o infarto
o prognstico bom).

Insucincia Coronariana: a dor s sensvel a partir de uma obstruo de 80% da luz


coronariana, pois quando a vasodilatao no mais consegue compensar a obstruo da
artria. Assim, em caso de maior demanda de oxignio (exerccio), o paciente sente dor pois a
oferta no suciente. O $-bloqueador reduz a frequncia cardaca e a fora de contrao,
diminuindo a demanda cardaca.

Insucincia Cardaca Congestiva: bloqueadores $ diminuem o remodelamento cardaco ao


reduzirem a ativao simptica e secreo de renina (o remodelamento promovido
principalmente por angiotensina II e noradrenalina) e tambm diminuem a apoptose induzida por
atividade $.

Aneurisma Dissecante de Aorta: relacionada ao aumento da presso sistlica. O controle da


presso arterial com bloqueadores $ atenua o quadro.

Glaucoma (timolol): $-bloqueador reduz a produo de humor aquoso, diminuindo a presso


intraocular no glaucoma de ngulo aberto.
$ Obs: Glaucoma ngulo fechado x ngulo aberto - no ngulo fechado a drenagem do humor
aquoso comprometida ($-bloqueador no faria efeito pois o problema na drenagem), enquanto
no de ngulo aberto a drenagem est normal.

Hipertenso Arterial (propanolol): inicialmente reduz o dbito cardaco ao diminuir a frequncia e


a contratilidade e, a longo prazo, reduz a ativao do sistema renina-angiotensina-aldosterona.
Efeitos Colaterais

Bloqueadores $': hipoglicemia (reduo da glicogenlise heptica) e broncoespasmo.

Bloqueadores $&: bradicardia, extremidades frias, hipotenso.


Eduardo Tiburcio - M5 2013.2
FARMACOLOGIA - SISTEMA COLINRGICO, AGONISTAS E ANTAGONISTAS
Neurotransmisso Colinrgica
Assim como a neurotransmisso adrenrgica, a colinrgica dotada de dois neurnios que
formam uma sinapse ganglionar entre si. No entanto, diferentemente da primeira, nesse caso a
bra pr-ganglionar mais longa que a ps-ganglionar e o neurotransmissor envolvido tanto na
sinapse ganglionar quanto na efetora ser a acetilcolina, a qual apresenta duas classes de
receptores: nicotnicos e muscarnicos. Vale ressaltar que os vasos sanguneos apresentam
receptores colinrgicos apesar de no serem dotados de inervao parassimptica.
Eatapas da Neurotransmisso
A gura representa as etapas da transmisso colinrgica a nvel ganglionar ou neuromuscular, o
que identicado pela presena de um receptor ps-sinptico nicotnico. Em todo caso, a
neutrotransmisso colinrgica inicia com a sntese de acetilcolina a partir de colina e acetil-CoA.
Posteriormente, a acetilcolina transportada, em um mecanismo dependente de prtons, via um
carreador para o interior de vesculas, onde permanece armazenada at o momento de ser
secretada, o qual disparado por um estmulo despolarizante. A despolarizao promove na
clula um aumento do clcio intracelular pela ativao de canais de clcio dependentes de
voltagem que se abrem promovendo o inuxo do on. Assim, as vesculas so transportadas at o
terminal sinptico onde se fundem com a membrana celular para liberar seu contedo na fenda
sinptica. Posteriormente, as vesculas so recicladas e retornam vazias ao citoplasma. Uma vez
liberada na fenda sinptica, a acetilcolina tem um curto tempo de ao pois rapidamente
hidrolisada e degradada a colina e acetato pela enzima acetilcolinesterase. A colina reciclada
sendo transportada de volta ao citoplasma pelo seu carreador, em um mecanismo dependente de
sdio. A ao da acetilcolina vai depender da ligao ao receptor nicotnico ps-sinptico. Para
isso, preciso que duas molculas de acetilcolina se liguem cada uma a um dos stios ativos do
receptor nicotnico, o que promove uma alterao na sua conformao, abrindo seu poro e se
tornando um canal permevel aos ons sdio e potssio. Esse uxo inico na clula ps-sinptica
promove uma depolarizao que, no caso da juno neuromuscular, promove a contrao da
musculatura esqueltica e, no caso da sinapse ganglionar, promove a secreo de acetilcolina
pelo neurnio ps-ganglionar. No entanto, a acetilcolina secretada pelo neurnio pr-ganglionar
tambm pode se ligar ao recepetor nicotnico pr-sinptico e sinalizar em um feedback positivo a
Eduardo Tiburcio - M5 2013.2
FARMACOLOGIA - SISTEMA COLINRGICO, AGONISTAS E ANTAGONISTAS
Neurotransmisso Colinrgica
Assim como a neurotransmisso adrenrgica, a colinrgica dotada de dois neurnios que
formam uma sinapse ganglionar entre si. No entanto, diferentemente da primeira, nesse caso a
bre pr-ganglionar mais longa que a ps-ganglionar e o neurotransmissor envolvido tanto na
sinapse ganglionar quanto na efetora ser a acetilcolina, a qual apresenta duas classes de
receptores: nicotnicos e muscarnicos. Vale ressaltar que os vasos sanguneos apresentam
receptores colinrgicos apesar de no serem dotados de inervao parassimptica.
Obs: Toxina Botulcina impede a liberao de acetilcolina na fenda sinptica, causando acidez/
relaxamento muscular, o que pode levar ao bito por para respiratria por acidez diafragmtica.
Receptores Colinrgicos
Muscarnicos: so considerados receptores grandes, com vrias proes transmembranares, e
esto associados aos diferentes tipos de protena G, o que dene seus subtipos (M1, M2, M3, M4,
M5 - sendo apenas os trs primeiros com funes siolgicas denidas). So encontrados em
nervos, no corao e glndulas excrinas.
Nicotnicos: so um canal ou poro permevel a ons que se ativam com a ligao de duas
molculas de acetilcolina, o que altera a conformao do receptor, permitindo o trnsito de Na! e
K!. Esto presentes na juno neuromuscular e em gnglios, apresentando dois subtipos: Nm e
Nn.
Eduardo Tiburcio - M5 2013.2
Colina
Acetilcolina
VESCULAS
! Ca"! intracelular
Liberao Ach na fenda sinptica
Rpida metabolizao
Colina + Acetato
Acetil-CoA
estmulo/despolarizao
Acetilcolinesterase
secreo de mais acetilcolina. No entanto, caso haja ativao do receptor muscarnico pr-
sinptico, h uma inibio da secreo de acetilcolina.
Obs: Toxina Botulnica impede a liberao de acetilcolina na fenda sinptica, causando acidez/
relaxamento muscular, podendo levar ao bito por parada respiratria por acidez diafragmtica.
Receptores Colinrgicos
Muscarnicos: so considerados receptores grandes, com vrias proes transmembranares, e
esto associados aos diferentes tipos de protena G, o que dene seus subtipos (M1, M2, M3, M4,
M5 - sendo apenas os trs primeiros com funes siolgicas denidas). So encontrados em
nervos, no corao e glndulas excrinas.
Nicotnicos: so um canal ou poro permevel a ons que se ativam com a ligao de duas
molculas de acetilcolina, o que altera a conformao do receptor, permitindo o trnsito de Na( e
K(. Esto presentes na juno neuromuscular e em gnglios, apresentando dois subtipos: Nm
(muscular) e Nn (neuronal).
Agonistas Muscarnicos
Como a acetilcolinesterase rapidamente hidrolisa e degrada a acetilcolina na fenda sinptica, o
objetivo desses frmacos prolongar o efeito colinrgico.
Ao Direta
Uso Teraputico
- Atonia gstrica ps-operatria, leo paraltico e reteno urinria ps-parto e ps-operatria:
ativao dos receptores M3 da musculatura lisa aumenta os trnsitos gastrointestinal e urinrio.
- Xerostomia (boca seca) aps irradiao teraputica de cabea e pescoo: ativao dos
receptores M3 aumenta a secreo das glndulas excrinas salivares.
- Glaucoma de ngulos aberto e fechado: pricipalmente para o de ngulo fechado; promoo de
miose, o que aumenta o espao disponvel para o humor vtreo na cmara posterior do olho,
Eduardo Tiburcio - M5 2013.2
Receptor Local de Ao Mecanismo Efeito
M1 SNC, Cls Parietais
PtnGq!PLC! "IP3 e
DAG! "[Ca%$]intracel
"HCl gstrico (no
acompanhado de " de
muco) = irritao gstrica
M2 Corao
PtnGs!canais K$(hiperpol)
PtnGi!#Adenilciclase!
inibe canais Ca%$
Cronotropismo,
dromotropismo e inotropismo
negativos
M3
Msculo Liso
Glndulas Excrinas
Endotlio Vascular
PtnGq!PLC! "IP3 e
DAG! "[Ca%$]intracel
Contrao muscular
Aumento da secreo
Vasodilatao ("NO)
Nm Juno Neuromuscular Abertura Canal Inico
Despolarizao da placa
motora e contrao muscular
Nn Gnglios Abertura Canal Inico
Despolarizao e disparo do
neurnio ps-ganglionar
reduzindo a pressso intraocular. Ateno: h perda de aquidade visual em ambientes escuros,
impossibilitando o paciente de dirigir a noite ou em tneis.
- Doena de Alzheimer: ativao de receptores muscarnicos centrais pode retardar a progresso
da doena.
Contra-Indicaes
- Asma: ativao de receptores muscarnicos promove broncoconstrio ao contrair o msculo liso
respiratrio.
- Hipertireoidismo: h uma discutvel interferncia da ativao muscarnica com a secreo de
hormnios tireoidianos.
- Doena Acidopptica: ativao de receptores M1 aumenta a secreo cida pptica.
Efeitos Adversos
- Rubor
- Cefaleia: vasodilatao no SNC por ativao M3 no endotlio vascular.
- Sudorese excessiva: hipersecreo excrina por ativao M3 nas glndulas.
- Clicas abdominais: aumento do trnsito gastrointestinal por ativao M3.
- Perda da acomodao visual: miose constante.
Ao Indireta
Tambm chamados de antiacetilcolinestersicos, impedem a ao da acetilcolinesterase
aumentando a quantidade de acetilcolina na fenda sinptica. Assim, pode-se dizer que esses
agonistas apresentam efeito colino mimtico.
Efeitos
- Miose, hiperemia conjuntival, reduo da presso intraocular.
- Aumento da motilidade gastrointestinal e da secreo de HCl.
- Aumento da secreo glandular brnquica, sudorpara, salivar e lacrimal.
- Bradicardia, reduo do dbito cardaco e da presso arterial.
- Depresso do SNC.
Usos Teraputicos - todos os anteriores e mais:
- Miastenia Gravis: doena desencadeada pela reduo do nmero de receptores nicotnicos Nm
na placa motora, promovendo fraqueza muscular. Anticolinestersicos aumentam a quantidade
de acetilcolina na juno neuromuscular para tentar compensar a reduo de receptores.
- Descurarizao: o curari usado em anestesias promove relaxamento muscular, esses agonistas,
ento, vo favorecer a contrao muscular para descurarizar o paciente aps a cirurgia.
Contraindicaes
- Asma
- Insucincia coronariana
- Doena acidopptica
Eduardo Tiburcio - M5 2013.2
Reversveis Irreversveis
Edrofnio DFP
Ambemnio Tabun, Seria, Soman
Neostigmina Paration
Fisostigmina Malation
Piridostigmina Ecotiofato
! cuidado com intoxicao!!
Bloqueadores Muscarnicos
Usos Teraputicos
- Exames oftlmicos: promoo de midrase para exame de fundo de olho (tropicamida - efeito por
poucas horas apenas).
- Asma e DPOC: promoo de broncodilatao (ipatrpio - formulao aerossol/inalatrio).
- Preveno de cinetose (enjo no movimento - viagens de carro, barco): ciclopentolato.
- Anti-espasmtico: reduo de clicas abdominais por ingesto de lcool (diciclomina)
- Doena acidopptica: reduo da secreo de HCl (pirenzepina - bloqueador M1 seletivo).
Contra-Indicaes
- Glaucoma
- Hiperplasia Prosttica
Efeitos Adversos
- Xerostomia
- Rubor
- Fotofobia: midrase constante.
- Aumento da temperatura corprea.
Eduardo Tiburcio - M5 2013.2
ANESTSICOS LOCAIS
Os anestsicos locais promovem o bloqueio da sensibilidade ou da propagao do potencial de
ao de maneira reversvel quando aplicados em mucosas ou terminaes nervosas. Sua atuao
deve ser restrita ao local de administrao, diferentemente dos anestsicos gerais que cursam
com perda da sensibilidade sistmica e rebaixamento do nvel de conscincia.
Estrutura Qumica
Todo anestsico local tem na sua composio qumica uma extremidade lipoflica composta por
um ncleo aromtico, um grupo ster ou amida intermedirio e uma extremidade hidroflica
composta por uma amina.
Caractersticas
Os anestsicos locais promovem a perda da sensibilidade local a partir da inibio da gnese ou
da propagao do potencial de ao, mas de modo reversvel. Na dose administrada localmente
no podem produzir efeitos sistmicos nem rebaixamento do nvel de conscincia.
Propriedades Fsico-Qumicas e Mecanismo de Ao
O pKa (valor de pH no qual 50% das molculas se encontram ionizadas) dos anestsicos
locais varia de 3.5 a 9.1, de modo que o terminal amina confere a todos eles um carter bsico.
Compostos alcalinos apresentam anidade por H(, logo, tendem a ionizar-se na presena de
prtons. Assim, quanto maior o pKa da substncia, maior sua anidade por H( e menor a
quantidade de prtons necessria no meio para ionizar o composto. Logo, maior a suceptibilidade
de ionizao do anestsico em pH siolgico (7,4).
Como j mencionado, os anestsicos locais podem ser considerados bases fracas que se
ionizam na presena de H(. Essa propriedade est diretamente relacionada aos mecanismos de
ao dos compostos. O bloqueio da gnese ou transmisso do potencial de ao se dar a partir
de bloqueio ou inibio dos canais de Na( presentes na membrana dos neurnios. Para tal,
necessrio que a molcula de anestsico atravesse as membranas do epineuro e celular para que
possa entrar na clula e promover seu efeito. Nesse sentido, importante que a molcula esteja
na sua forma no ionizvel, pois do contrrio incapaz de atravessar as membranas lipdicas.
Portanto, quanto maior o pKa, maior a frao ionizada, menor a frao no ionizada e maior a
diculdade de o anestsico atingir seu local de ao, aumentando o tempo de latncia.
Uma vez atravessadas essas membrandas siolgicas (epineiro e membrana plasmtica),
o anestsico tem dois mecanismos de ao. No primeiro, bloqueio fsico, ocorre a ionizao da
molcula do interior do citoplasma e essa frao ionizvel intracelular bloquear os canais de Na(,
impedindo a propagao do potencial de ao. Para isso, preciso que o canal esteja aberto
porque, se no, a molcula ionizada (grande) no consegue penetrar no canal. Assim,
necessrio que haja uma frequncia de estmulos que abram os canais para que o anestsico na
forma ionizada entre e bloqueie a passagem de ons. Dessa forma, diz-se que o bloqueio fsico
frequncia-dependente. O segundo mecanismo, chamado bloqueio tnico, promove uma
Eduardo Tiburcio - M5 2013.2
NCLEO AROMTICO
(lipoflico)
NCLEO AROMTICO
(lipoflico)
GRUPO STER GRUPO AMIDA
TERMINAL AMINA
(hidroflico)
TERMINAL AMINA
(hidroflico)
PROCANA LIDOCANA
inibio dos canais de Na( ainda fechados. Nesse caso, ainda mais necessrio que o anestsico
se encontre na sua forma no-ionizada, pois a ligao ao canal ocorre via membrana plasmtica
pelo domno transmembranar da protena. Assim, o bloqueio tnico impede a abertura dos canais,
enquanto o bloqueio fsico impede o transporte de ons por eles.
Finalmente, importante ter em mente algumas noes:
- Lipossolubilidade do composto: quanto maior, maior a sua ao via a membrana plasmtica,
logo, maior o bloqueio tnico.
- Atividade do canal de Na(: o bloquei tnico no depende de atividade do canal para acontecer, j
o bloqueio fsico depende, pois precisa que ele esteja aberto.
- Frequncia-dependncia: o bloqueio fsico frequncia-dependente, demandando uma
frequncia de estmulo maior que 0,5Hz para se manifestar. De modo que, quanto maior a
frequncia do estmulo, mais despolarizaes ocorrem, maior o tempo e a quantidade de canais
abertos, mais fcil a entrada da forma ionizada do anestsico no canal e maior o bloqueio
fsico. J o bloqueio tnico no depende de estimulao da clula.
- O bloqueio fsico mais determinante para a inibio das bras que o bloqueio tnico.
Iuncia do Tipo de Fibra
De modo geral, as bras nervosas podem ser mielnicas ou amielnicas e variam de espessura.
Logicamente, bras mais espessas so mais difceis de serem bloqueadas pois o medicamento
precisa se difundir ao longo de todo seu corte transversal para inibi-la completamente. A
mielinizao tambm um fator que diculta a inibio, pois ao se comparar a ddp gerada pela
despolarizao de um nico canal de uma bra mielinizada com uma amielnica, a da mielinizada
muito maior. Consequentemente, a corrente produzida por uma bra mielinizada tambm
muito maior e a propagao do seu impulso nervoso rpida e saltatria ao passo que a da bra
amielnica lenta e lado a lado. O que ocorre na prtica que o bloqueio de apenas um ndulo
de Ranvier em uma bra mielinizada no suciente para impedir a propagao do potencial de
ao, pois a corrente to intensa que ela capaz de estimular o ndulo seguinte mesmo com o
anterior estanto bloqueado. Assim, para promover a anestesia em bras mielinizadas necessrio
que pelo menos quatro ndulos de Ranvier consecutivos sejam bloqueados. Por outro lado, as
bras amielnicas demandam uma menor extenso do bloqueio pela sua propagao lado a lado
com uma corrente fraca.
Obs: Fibra Simptica Pr-Ganglionar - mielinizada, porm, muito sensvel pois apresenta uma
alta frequncia de estimulao.
Uso Clnico
- Tpico (mucosas): procedimentos orais, introduo de sondas, oftalmologia.
- Inltrao (bras perifricas do subcutneo): suturas, drenagem.
- Bloqueio de Nervo (antebrao, ps): requer uma pequena quantidade de anestsico.
- Bloqueio de Plexo: realizado por especialista apenas
- Raquianestesia.
Eduardo Tiburcio - M5 2013.2
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Os anestsicos locais tambm podem ser analisados em relao s caractersticas de estereoisomeria.
Esse termo descreve a existncia de compostos com a mesma frmula molecular e estrutural, que
apresentam diferente arranjo espacial em torno de um tomo em particular, o centro quiral. como o
p esquerdo e direito, que so imagens espelhadas um do outro. Estereoisomeria ocorre no caso da
prilocana e bupivacana, que possuem dois estereoismeros conhecidos como a forma R (+) ou
dextrorrotatria e a S (-) ou levorrotatria. A combinao de quantidades iguais da forma R (+) e S (-)
de uma droga determina a mistura racmica.

Misturas com diferentes concentraes de bupivacana R (+) e S (-) so associadas a diferentes
potncias e efeitos colaterais. Seria como tentar calar o p direito com o sapato feito para o esquerdo
no encaixa bem e causa efeitos colaterais (dor!). Por essa razo muitas drogas so preparadas com
apenas um estereoismero, como a levobuvacana e a cetamina.
Alguns anestsicos locais so aquirais e no possuem a propriedade de estereoisomeria, como a
ametocana e a lidocana.

MECANISMO DE AO DOS ANESTSICOS LOCAIS

Os anestsicos locais bloqueiam a ao de canais inicos na membrana celular neuronal, impedindo a
neurotransmisso do potencial de ao. A forma ionizada do anestsico local liga-se de modo
especfico aos canais de sdio, inativando-os e impedindo a propagao da despolarizao celular.
Porm, a ligao especfica ocorre no meio intracelular, por isso necessrio que o anestsico local em
sua forma molecular ultrapasse a
membrana plasmtica para ento
bloquear os canais de sdio.
provvel que exista um segundo
mecanismo de ao dos AL, que
envolve a inativao dos canais
de sdio pela incorporao de
molculas de AL na membrana
plasmtica (teoria da expanso
da membrana plasmtica). Esse
segundo mecanismo de ao
seria gerado pela forma no
ionizada dos anestsicos locais,
atuando de fora para dentro. As
fibras nervosas possuem
sensibilidades diferentes aos
anestsicos locais, sendo as
fibras pequenas mais sensveis que as grandes, e as fibras mielizadas so bloqueadas mais rapidamente
que as no mielizadas de mesmo dimetro. O bloqueio das fibras nervosas ocorre gradualmente,
iniciado com a perda de sensibilidade dor, temperatura, ao toque, propriocepo e finalmente
perda do tnus msculo esqueltico. Por essa razo os indivduos podem ainda sentir o toque no
momento em que a dor j est ausente aps aplicao do anestsico local.

A importncia do pKa dos anestsicos locais

Todos os anestsicos locais so bases fracas, assim eles podem se apresentar de duas formas: no
ionizada (B) ou ionizada (BH+). O pKa de uma base fraca define o pH no qual as duas formas
coexistem em equilbrio. Como o pH dos tecidos difere do pKa de uma determinada droga, haver
maior proporo de uma das formas, a ionizada ou a no ionizada. Essa relao expressa pela
equao de Henderson-Hasselbach:
Qual a importncia do isomerismo nos anestsicos locais?

BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES
Sistema Somtico
A informao para a contrao muscular esqueltica tem origem no trato corticoespinhal, de modo
que as bras originadas no crtex fazem sinapses com as bras efetoras motoras no corno
posterior da medula. Cada bra motora vai inervar um conjunto de bras musculares esquelticas
e a esse conjunto d-se o nome de unidade motora. Assim, a ativao de um nico neurnio leva
a contrao simultnea de todas as bras musculares inervadas por ele. Ento, a fora total da
contrao vai depender a quantidade de unidades motoras mobilizadas. A regio da membrana
plasmtica da bra muscular que se localiza mais prxima da terminao nervosa apresenta
caractersticas morfolgicas (invaginaes) e eletrosiolgicas prprias que conguram naquele
microambiente a placa motora.
A ativao da placa motora ocorre em decorrncia
da secreo de acetilcolina na fenda sinptica pelo
neurnio. As vesculas com neurotransmissor cam
aderidas actina do citoesqueleto por intermrdio da
protena sinapsina. Quando a despolarizao chega
ao boto sinptico, ocorre a abertura de canais de
Ca)( dependentes de voltagem o que promove um
inuxo do on. No citoplasma, ento, o Ca)( se liga
calmodulina e o complexo Ca)(-calmodulina fosforila
a sinapsina promovendo o seu desligamento da
actina. As vesculas so mobilizadas a partir do
tropismo da sinaptotagmina, protena da membrana
vesicular, pelo Ca)(. Desse modo, elas so
conduzidas at a membrana plasmtica na regio
onde est havendo o inuxo de Ca)(. Nesse
momento, forma-se o complexo SNARE, o qual
composto pela sinaptobrevina (outra protena
vesicular), sintaxina e SNAP-25 (protenas da
membrana plasmtica), para estabilizar a ligao da
vescula membrana plasmtica, permitindo a fuso
das duas membranas e a liberao do contedo
vesicular na fenda sinptica. De toda acetilcolina
liberada, 30% metabolizada antes mesmo de
alcanar o receptor nicotnico muscular. A ligao de
duas molculas de acetilcolina ao receptor o ativa,
abrindo um canal inico no-seletivo que permite o
trnsito de Na( e K(.
Desenvolvimento da Juno Mioneural
Ao longo do desenvolvimento embrionrio os receptores nicotnicos sofrem alteraes.
Inicialmente, os mioblastos apresentam receptores incompetentes espalhados por toda a
membrana celular, sendo composto por duas subunidades #, uma $, uma * e uma % e capazes
apenas de gerar uma baixa corrente eltrica. Com a frequente ativao neuronal, mecanismos de
sinalizao celular induzem uma alterao morfolgica na clula muscular que cria invaginaes
na regio da placa motora, reorganizam a disposio dos receptores que passam a se concentrar
na placa motora apenas e promovem a expresso de um novo tipo de canal composto por duas
subunidades #, uma $, uma * e uma + capaz de gerar uma corrente mais intensa e duradoura,
sendo siologicamente mais eciente. importante ressaltar que, em caso de condies que
reduzam a estimulao muscular, como leso nervosa ou desuso por longa imobilizao, ocorre
um retorno das caractersiticas imaturas mas o que, no entanto, pode ser revertido com a
reestimulao.
Eduardo Tiburcio - M5 2013.2
Fuso da vescula contendo acetilcolina com a
membrana plasmtica por intermdio do complexo
SNARE e abertura do canal do receptor nicotnico
da placa motora aps sua ativao pela ligao de
duas molculas de acetilcolina.
Placa Motora
A ligao da acetilcolina ao receptor nicotnico vai ativ-lo abrindo seu canal permevel a Na( e K(.
Como o Na( entra na clula movido pelos seus gradientes qumico ([Na(]extra > [Na(]intra) e
eltrico (membrana interna negativa e externa positiva), enquanto o potssio sai movido apenas
pelo seu gradiente qumico e contra o seu eltrico, o resultado um inuxo de Na( maior que o
euxo de K(. Como consequncia, ocorre uma despolarizao da membrana da placa motora,
gerando uma diferena de potencial de 70mV. Essa ddp faz com que a membrana da placa
motora passe do seu potencial de repouso de -90mV para -20mV, o que representa uma ddp entre
a regio de placa motora e as demais regies de membrana plasmtica que continuam com seu
potencial de repouso de -90mV. Assim, gera-se uma corrente eltrica que se propaga da placa
motora (-20mV = maior potencial) para a membrana plasmtica (-90mV = menor potencial). Essa
corrente se propaga ao longo da resistncia celular, assim, ao chegar membrana plasmtica ela
no mais capaz de gerar uma ddp de 70mV como antes, mas de 60mV. No entanto, o limiar de
excitabilidade dos canais de Na( dependentes de voltagem da membrana plasmtica de -70mV,
ou seja, necessita-se apenas de uma ddp de 20mV para que eles sejam abertos. Assim, como a
ddp gerada de 60mV, h uma margem de segurana de 40mV, o que garante, at certo ponto,
que haja contrao muscular mesmo em condies que possam reduzir a ddp gerada na placa
motora. Os canais de Na(, ao atingirem seu limiar de excitao, abrem-se e despolarizam a
membrana at +10mV. Essa despolarizao mais intensa porque no existe o euxo de K( como
ocorre na placa motora.
Caractersticas Eletrosiolgicas
Placa Motora

Quimioexcitvel: sua despolarizao causada por ao de um composto qumico (acetilcolina).

Sem limiar de excitabilidade: no eletroexcitvel, ou seja, no despolarizada por um estmulo


eltrico. Logo, no h um potencial mnimo a ser atingido para causar sua despolarizao
(limiar) e toda ddp originada pela acetilcolina.

No apresenta seletividade inica: permevel tanto a Na( quanto a K(.


Eduardo Tiburcio - M5 2013.2
Na!
K!
Ach
FQ + FE FQ - FE
-90mV
-20mV
ddp = 70mV
-90mV
+10mV
ddp = 100mV
Na! Na! Na!
-70mV
(limiar)
ddp
i

Amplitude do potencial dependente da acetilcolina: o potencial de ao gerado variar de


acordo com a ao da acetilcolina. Assim, quanto maior a interao da acetilcolina com o
receptor nicotnico, maior ser o transporte de ons, maior a ddp gerada e, consequentemente,
maior a amplitude do potencial de placa motora.

Dessensibilizao: no caso de estimulao exceciva, ocorre uma dessensibilizao dos


receptores nicotnicos, tornando-os menos sucetveis a ao da acetilcolina.
Membrana Ps-Juncional - membrana plasmtica muscular fora da regio de placa motora

No quimioexcitvel: a acetilcolina no tem capacidade de despolarizar essa regio da


membrana.

Apresenta canais voltagem e tempo dependente: a membrana eletroexcitvel pois apresenta


canais inicos regulados por voltagem, assim, a corrente eltrica capaz de causar uma
despolarizao. O tempo tambm um fator importante pois a excitabilidade da membrana
depende da sua capacidade de despolarizar e repolarizar. Logo, no adianta haver estmulos
consecutivos muito rpidos pois caso no haja tempo suciente para a membrana ser
repolarizada, nenhum potencial ser propagado.

Presena de limiar de excitabilidade: a despolarizao s ser deagrada quando atingido um


potencial de membrana mnimo (limiar) capaz de abrir os canais de Na( que, no caso, de
-70mV.

Cintica de inativao/reativao rpida: diferentemente dos receptores nicotnicos, os canais


voltagem-dependentes no so dessensibilizados, porm so inativados aps uma
despolarizao e posteriormente reativados com a repolarizao.

Propagao do potencial de ao sem decaimento: uma vez atingido o limiar de excitabilidade, o


potencial de ao gerado ser sempre da mesma amplitude, diferentemente do gerado na placa
motora que varia de acordo com a quantidade de acetilcolina.
Regulao dos Receptores Nicotnicos
Curares
Bloqueadores neuromusculares que reduzem a capacidade contrtil do msculo estriado
esqueltico. No entanto, so ctions e, portanto, no atravessam as barreiras hematoenceflica e
placentria. Com isso, no reduzem o nvel de conscincia do paciente, sendo importante
administrar outro composto antes para dopar o paciente e ele no perceber a perda da sua funo
respiratria.
No-Despolarizantes ou Competitivos - d-Tubocurarina; Atracrio/Cis-Atracrio; Vecurnio
Ligam-se ao receptor nicotnico na placa motora ocupando o stio de ligao da acetilcolina e,
assim, reduzindo a amplitude do potencial de placa motora gerado. Para que a contrao
muscular seja inibida preciso que pelo menos 70% dos receptores estejam ocupados. Do
contrrio, a margem de segurana garante que a contrao ocorra mesmo com uma menor
amplitude do potencial.
Eduardo Tiburcio - M5 2013.2
Up-Regulation

Leso medular

AVC

Imobilidade

Esclerosemltipla

Sndrome de Guillan Barr

Uso crnico de BNM


Down-Regulation

Miastenia Gravis

Intoxicao por Organofosforados

Uso de Acetilcolinestersicos
Frmulas estruturais da tubocurarina e
do atracrio. Notar que os bloqueadores
competitivos so molcuals simtricas e
rgidas
Despolarizantes - Succinilcolina

Bloqueio de Fase 1: ao se ligarem ao receptor nicotnico, induzem uma despolarizao da placa


motora da mesma forma que a acetilcolina. No entanto, permanecem ligados por mais tempo
que o neurotransmissor uma vez que no so metabolizados pela acetilcolinesterase. Assim, a
despolarizao se prolonga e pode provocar excitao muscular transitria e repetitiva
(fasciculaes). Nesse contexto, os canais de Na( permanecem inativados enquanto a
membrana no se repolariza, causando um bloqueio da transmisso neuromuscular e paralisia
cida.

Bloqueio de Fase 2: o longo perodo de interao entre succinilcolina e receptor nicotnico causa
uma dessensibilizao do receptor, de modo que, aps a sada do bloqueador, o reconhecimento
da acetilcolina ca prejudicado, o que reduz o efeito do neurotransmissor e prolonga o bloqueio
da transmisso neuromuscular e a paralisia cida.
Reverso
Os anticolinestersicos podem ser usados para reverter os bloqueios competitivo e despolarizante
de fase 2. A inibio da acetilcolinesterase aumenta a disponibilidade de acetilcolina na placa
motora, o que desloca os bloqueadores competitivos e supre a reduo de anidade gerada pela
dessensibilizao no caso do bloqueio de fase 2. No entanto, no caso do bloqueio de fase 1, os
anticolinestersicos pioram a condio, pois o aumento da acetilcolina na placa motora prolongar
ainda mais o perodo de despolarizao da membrana, prolongando a paralisia cida.
Indicaes

Intubaes traqueais

Cirurgias com necessidade de relaxamento muscular: abdominais (para acessar as vsceras) e


neurocirurgia (paciente no pode mover a cabea).

Ttano: impedir a fratura de coluna.

Eletroconvulsoterapia (esquizofrenia)

Assistncia ventilatria
Posologia (incompleto)

Succinilcolina: 1 a 1,5 mg/kg

Mivacrio: 0,7 a 0,15 mg/kg


Efeitos Adversos

Apneia prolongada

Taqui ou bradicardias

Hipotenso arterial

Crises alrgicas

Broncoespamso

Mialgia (succinilcolina): pelo euxo de K(.

Hipertermia maligna (succinilcolina)

Hipercalemina (succinilcolina)

Recurarizao: no ps-operatrio, em caso de infeco e uso de antibiticos, pode haver uma


reduo da liberao de acetilcolina, causando a recurarizao do paciente que cursa com
paralisia cida.
Eduardo Tiburcio - M5 2013.2
histamina
Frmula estrutural da succinilcolina. Molcula
simtrica tambm.