DCEM4 2

ème
session 2013-2014
MODULE OPTIONNEL ECN - Lecture Critique d'Article
Professeur Alain BERNARD - 18 février 2014
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Article - Corrections

Essai de phase III randomisé comparant la fotémustine seule ou associée à
une irradiation encéphalique dans les métastases cérébrales de mélanome

Question 1
Rédigez le résumé (250 mots)

L'objectif de cette étude était de comparer l'association de la fotémustine et d'une irradiation encéphalique totale à la
fotémustine seule en termes de réponse cérébrale et de durée de survie sans progression cérébrale chez des patients atteints
de métastases cérébrales de mélanome.
Dans cet essai multicentrique randomisé, 76 patients atteints de mélanome avec métastases cérébrales non opérables, ont
été randomisés pour recevoir, en ouvert, la fotémustine seule (groupe A) ou associée à une irradiation encéphalique (groupe
B). Les patients ont reçu toutes les 3 semaines 100 mg m
–2
de fotémustine, associée, dans le groupe B, à une irradiation
encéphalique à la dose totale de 37,5 Gy en 15 fractions de 2,5 Gy et 3 semaines consécutives. Les critères de jugement
principaux étaient le taux de réponse cérébrale objective à J50 (réponses partielles et complètes) et la durée de survie sans
progression cérébrale.
Malgré l'existence de facteurs pronostiques plus défavorables chez les patients traités par la fotémustine seule, aucune
différence significative n'a été observée en termes de taux de réponse cérébrale objective à J50 (groupe A : 7,4 % [IC à 95% : 1-
24%], B : 10,0 % [IC à 95% : 2-27]), La survie sans progression cérébrale était significativement plus longue dans le groupe B
(mediane 49 j, extrêmes : 11-539 j) que dans le groupe A (mediane: 56 j ; extrêmes 19-348 j ; p = 0,028).
L'association de la fotémustine et d'une irradiation encéphalique a retardé la progression cérébrale par rapport à la
fotémustine seule,

Question 2
Quel est l’objectif de cette étude ? Que pensez-vous de sa formulation ?

- Objectif double : évaluer l’impact d’une irradiation encéphalique après traitement par la fotémustine chez des patients
atteints de métastases cérébrales de mélanome sur :
◌ sur le taux de réponse cérébrale
◌ la survie sans progression cérébrale
- Objectif pas suffisamment précis :
◌ les auteurs auraient dû indiquer qu’ils souhaitaient démontrer la supériorité du bras irradiation encéphalique après
traitement par la fotémustine sur le bras fotémustine seule
◌ suggère l’existence de 2 critères de jugement principaux, alors qu’un seul aurait dû être défini.

Question 3
La description des patients inclus dans l’essai vous paraît-elle suffisamment précise ?

- Non
- Nous n’avons aucune information si les patients porteurs de métastases extra-crâniennes sont inclus ou exclus dans l’essai.
- Examen diagnostique des métastases cérébrales laissé au libre choix des investigateurs : L’IRM cérébrale aurait dû être
exigée comme examen de référence pour le diagnostic des métastases cérébrales.

Question 4
Décrivez le type d’étude.

Essai thérapeutique
prospectif
contrôlé
randomisé
en ouvert.
multicentrique
de supériorité

Question 5
Que pensez-vous de la description de la méthode de randomisation ?

Méthode de randomisation non décrite : aucune mention d’une stratification sur le centre par exemple ou un autre facteur
de confusion, pas de mention d’une randomisation équilibrée (blocs par exemple), pas de mention d’allocation du traitement
par un centre indépendant.
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Question 6
Commentez les résultats du tableau 1 ? Comment peut-on les expliquer ?

- Le tableau 1 compare les caractéristiques initiales des 2 groupes thérapeutiques
- Les deux groupes thérapeutiques sont significativement différents en terme de facteurs pronostiques : état général (moins
bon dans le groupe A), traitement antérieur (plus d’immunochimiothérapie et radiothérapie antérieurs dans groupe A)
- La non comparabilité des 2 groupes peut-être due :
au hasard, notamment en raison du faible nombre de patients inclus
- La mauvaise qualité de la randomisation. Cet essai comporte vraisemblablement biais de sélection dans l’attribution du
traitement

Question 7
Le jugement principal est-il suffisamment précis et sa méthode de mesure vous paraît-elle correcte ? (justifiez votre réponse)

- Non, critère imprécis
- Les auteurs utilisent au moins deux critères de jugement principaux : la réponse cérébrale et la durée de survie sans
progression cérébrale. Au cours d’un essai de supériorité, la démonstration doit reposer sur un seul critère de jugement
principal.
- La méthode de mesure des critères de jugement principaux est peu précise.
- Les auteurs n’indiquent pas si les patients ont eu une IRM ou un scanner cérébral.
- Les auteurs n’indiquent pas si le même examen diagnostique a été utilisé à l’inclusion et lors de la surveillance.

Question 8
Au cours de l’analyse de l’essai, les auteurs ont multiplié les tests statistiques pour le critère de jugement, indiquez le risque sur les conclusions ?

Les auteurs ont multiplié les tests statistiques au moins trois (tableau 3). La conséquence est d’augmenter le risque d’erreurs
(risque α n’est plus à 5%). En d’autres termes de conclure à tort à l’efficacité thérapeutique.

Question 9
Les patients ayant eu une radiothérapie de rattrapage dans le groupe A, quelle peut être la conséquence sur les résultats et comment les auteurs auraient pu y
remédier ?

Le fait de proposer une irradiation de rattrapage aux patients du groupe fotémustine seul,
- diminue la puissance de l’étude donc de ne pas pouvoir mettre en évidence une différence alors qu’elle existe
- Les auteurs auraient pu y remédier en prévoyant d’inclure plus de patients dans l’essai.

Question 10
Comment interpréter l’absence de différence significative concernant le taux de réponse cérébrale à J50 ?

Cette absence de différence (tableau 3) peut s’expliquer par :
- le manque de puissance de l’essai, (ou faible nombre de patients inclus) d’autant plus que l’essai a été arrêté
prématurément,
- l’existence de biais (biais de sélection),
- l’absence d’effet de l’irradiation cérébrale sur le taux de réponse.

Question 11
Cet essai peut-il être retenu comme preuve scientifique pour modifier la prise en charge des patients porteurs d’un mélanome métastatique cérébral ? Donnez
au moins 4 raisons justifiant votre position.

Non
Cet essai ne possède pas un niveau de preuve suffisant pour pouvoir être retenu pour modifier la prise en charge des patients
porteurs d’un mélanome, pour les raisons suivantes :
- randomisation douteuse,
- non comparabilité initiale des groupes,
- la sélection des patients imprécise,
- critères diagnostiques des métastases cérébrales mal définis,
- plusieurs critères de jugement principaux,
- comparaisons multiples,
- analyse intermédiaire décidée a posteriori (ou non prévue a priori).