DOSSIER THÉMATIQUE / THEMATIC FILE

Rectocolite hémorragique : traitement médical
Ulcerative colitis: medical management
M. Simon
© Springer-Verlag France 2013
Résumé La prise en charge médicale de la rectocolite
hémorragique (RCH) prend en compte l’extension, la sévé-
rité de la maladie et la réponse aux traitements antérieurs.
Contrairement à la maladie de Crohn, l’attitude d’escalade
des traitements reste recommandée. Les dérivés salicylés
sont prescrits en première ligne dans les formes légères
ou modérées pour contrôler les poussées et en traitement
de fond. Dans les formes modérées à sévères ou en cas
d’échec aux 5ASA, les traitements proposés sont les corti-
coïdes pour les poussées et les thiopurines pour maintenir
la rémission. Les antiTNF, efficaces pour l’induction et le
maintien de la rémission, sont prescrits en cas de RCH
cortico-résistante/dépendante ou après échec des immuno-
suppresseurs. En raison de leur efficacité sur le sevrage en
corticoïdes, la cicatrisation muqueuse, la qualité de vie, le
nombre d’hospitalisation et le risque de colectomie les
indications des antiTNF devraient s’étendre.
Les cinq points essentiels

La prise en charge médicale de la rectocolite hémorragique
(RCH) prend en compte l’extension, la sévérité de la maladie
et la réponse aux traitements antérieurs.

Les dérivés salicylés sont prescrits en première ligne dans les
formes légères ou modérées.

La corticothérapie est un traitement uniquement de la
poussée.

Les antiTNF (infliximab et adalimumab) sont efficaces dans les
formes résistantes : corticodépendance ou résistance, échec des
immunosuppresseurs.

Le contrôle de l’inflammation par les traitements de fond (déri-
vés salicylés ou thiopurines) prévient l’apparition de dysplasie/
cancer colique.
Les cinq références essentielles

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Ce que dit l’EBM

Les traitements salicylés combinés, par voie orale et locale,
permettent un taux de rémission supérieur et plus rapide que
le traitement oral ou local seul dans les atteintes coliques gau-
ches et étendues.

Le bénéfice de doses quotidiennes supérieures de salicylés
(4,8 g/j) a été établi dans les essais ASCEND II et III.

Les thiopurines (azathioprine et 6-mercaptopurine) sont effica-
ces en cas d’échec au traitement par salicylé pour le maintien
de la rémission ou en cas de cortico-dépendance/résistance.

L’infliximab et l’adalimumab permettent d’induire et de main-
tenir la rémission dans les formes résistantes aux corticoïdes
+/- aux immunosuppresseurs.

Le 5ASA et les thiopurines ont un effet protecteur sur la dégé-
nérescence néoplasique
M. Simon (*)
Département de Pathologies Digestives,
Institut Mutualiste Montsouris,
42, boulevard Jourdan, F-75014 Paris, France
e-mail : marion.simon@imm.fr
Colon Rectum (2013) 7:11-17
DOI 10.1007/s11725-013-0434-6
Mots clés Rectocolite hémorragique · 5-aminosalicylés ·
AntiTNF · Thiopurines
Abstract Medical treatment of ulcerative colitis should be
tailored to the extent of colonic involvement, disease activity
and previous treatment. Step-up strategy is still recommended.
5-aminosalicylic acid is the first-line treatment for mild to
moderately active ulcerative colitis for induction and mainte-
nance of remission. In moderate to severe disease or in case of
5ASA failure, steroids are prescribed for flare and thiopurines
for maintenance of remission. AntiTNF, effective for induc-
tion and maintenance of remission, are indicated in corticos-
teroids dependent/resistant or refractory to thiopurines disease.
AntiTNF treatment sustains steroid-free remission, stimulates
mucosal healing, improves quality of life, reduces hospitaliza-
tion and colectomy; prescription should be extended.
Keywords Ulcerative colitis · 5-aminosalicylic acid · TNF
inhibitors · Thiopurines
Introduction
La prise en charge médicale de la rectocolite hémorragique
(RCH) prend en compte l’extension, la sévérité de la maladie
et la réponse aux traitements antérieurs.
En pratique, la sévérité de la maladie s’établit sur des critères
cliniques (nombre de selles, présence de sang, signes d’atteinte
systémique), biologiques (taux d’hémoglobine et CRP) et
endoscopiques (friabilité muqueuse, saignement spontané, pré-
sence d’ulcérations). Le consensus ECCOdistingue les formes
légères, les formes modérées et les formes sévères [1]. La pous-
sée sévère ou colite aigüe grave répond aux critères historiques
clinico-biologiques de Truelove et Witts et justifie une hospi-
talisation pour une prise en charge spécifique qui est détaillée
dans un autre chapitre de cette revue.
En raison d’une évolution chronique marquée par des épi-
sodes de poussées et des périodes de rémission, les traite-
ments sont prescrits de façon adaptée soit au contrôle de la
poussée (induction de la rémission) soit à la prévention des
rechutes (maintien de la rémission) (Fig. 1).
À l’inverse de la maladie de Crohn, la RCH est une mala-
die de la muqueuse et l’attitude d’escalade des traitements
reste recommandée mais les objectifs de traitements ont évo-
lué et sont plus exigeants depuis l’utilisation des antiTNF. Au
contrôle des symptômes à court et long terme s’ajoutent les
objectifs suivants : la rémission prolongée sans corticoïde, la
prévention de la colectomie et des hospitalisations, l’amélio-
ration de la qualité de vie et la cicatrisation muqueuse.
Induction de la rémission
Formes légères à modérées
Les dérivés salicylés sont le traitement de choix des formes
légères ou modérées de RCH avec une forme pharmaceutique
Fig. 1 Algorithme de la prise en charge de la RCH, d’après Ordas I, Lancet 2012 [32]
12 Colon Rectum (2013) 7:11-17
adaptée au siège de la maladie. L’extension de la maladie a été
divisée en trois dans la classification de Montréal : atteinte
rectale jusqu’à la charnière recto-sigmoïdienne, atteinte
colique gauche ou distale jusqu’à l’angle colique gauche et
atteinte étendue au-delà de l’angle colique gauche [1].
Atteinte rectale
Les suppositoires de mésalazine à 1 gramme doivent être
prescrits en premier et permettent une rémission dans 50 %
des cas. Cette forme galénique est meilleure que les lave-
ments car elle cible mieux le siège inflammatoire et il n’y a
pas d’effet dose. Les suppositoires de 5-ASA ont une meil-
leure efficacité clinique, endoscopique et histologique que
les suppositoires de corticoïdes qui sont proposés en
deuxième intention [2].
Atteinte colique gauche
Les mousses atteignent le sigmoïde et les lavements peuvent
atteindre le colon gauche jusqu’à l’angle. Les 5ASA locaux
sous forme de mousse ou lavements à 2 ou 4 grammes
sont adaptés en première intention et peuvent être associés
à des lavements corticoïdes en cas d’échec. Les traitements
combinés, par voie orale et locale, permettent un taux de
rémission supérieur et plus rapide que le traitement oral ou
local seul [3].
Atteinte étendue/pancolique
Dans cette situation également, les traitements combinés, par
voie orale et locale, permettent un taux de rémission supé-
rieur et plus rapide que le traitement oral ou local seul [4]. La
mesalazine par voie orale est équivalente à la sulfasalazine,
premier dérivé salicylé historiquement prescrit dans la RCH
mais mal toléré [5].
La posologie usuelle quotidienne pour l’induction est
d’au moins 2 grammes. L’efficacité du traitement est effec-
tive en 2 à 4 semaines. Le bénéfice de doses quotidiennes
supérieures (4,8 g/j) a été établi dans les essais ASCEND II
et III : taux de réponse supérieur à 72 % versus 59 %
(p = 0,036), taux d’induction de la rémission supérieurs à
43 % vs 35 %, (p = 0,04) ainsi qu’un gain en terme de cica-
trisation muqueuse [6–8]. Ces doses sont de ce fait plus
adaptées dans les formes modérées ou chez les patients ayant
déjà reçu des corticoïdes ou n’ayant pas répondu à 8 semai-
nes de mesalazine à dose standard [9].
En cas d’échec aux traitements salicylés, quelle que soit
l’atteinte, la corticothérapie orale est indiquée à 40 mg/j
d’équivalent de prednisone. Le schéma de décroissance n’est
pas rigoureusement établi en l’absence d’étude de référence
mais le traitement est maintenu à pleine dose jusqu’à amélio-
ration clinique et les doses quotidiennes baissées progressi-
vement par paliers d’une semaine. La rémission est obtenue
chez 70 % des patients dans un délai de quatorze jours mais
environ 20 % des patients présentent une cortico-
dépendance dans l’année [10].
Le budésonide n’a pas actuellement d’intérêt clinique
dans la RCH mais une nouvelle molécule, le budésonide
MMX, étudiée récemment dans un essai phase III aurait
des résultats supérieurs au placebo pour l’induction de la
rémission [11].
Formes modérées à sévères
La corticothérapie orale est le traitement de première inten-
tion dans les formes modérées à sévères de RCH ; les traite-
ments locaux salicylés peuvent être associés.
Les formes cortico-résistantes sans critère de gravité
clinique, biologique ou endoscopique peuvent être traitées
en seconde ligne par antiTNF ou tacrolimus. Avant d’envi-
sager ces traitements il faut s’assurer de l’absence d’infec-
tion à Clostridium difficile ou à CMV.
L’infliximab a obtenu l’AMM en 2006 pour l’induction
de la rémission dans la RCH résistante aux dérivés salicy-
lés, aux corticoïdes ou aux immunosuppresseurs. L’effica-
cité de ce traitement a été établie par une étude randomisée
contre placebo multicentrique (ACT1) qui a montré des
taux de rémission clinique après induction (3 perfusions à
5 mg/kg à S0, S2, S6) de 65 % versus 30 % (p < 0,05) à
S8 [12].
L’adalimumab a obtenu l’AMM cette année dans la
RCH modérée à sévère pour l’obtention de la rémission.
Dans l’essai randomisé en double aveugle contre placebo
(ULTRA2) étaient inclus des patients avec une RCH réfrac-
taire aux traitements immunosuppresseurs classiques et
40 % avaient déjà reçu un antiTNF. À S8 les taux de rémis-
sion clinique étaient significativement plus élevés dans
le groupe adalimumab que placebo (16,5 % vs 9,3 %,
p < 0,05) ainsi que la réponse clinique (50,4 % vs
34,6 %, p < 0,005) et la réponse endoscopique (41,1% vs
31,7 %, p < 0,05) [13].
Le tacrolimus, un autre inhibiteur des calcineurines que la
ciclosporine, peut être proposé en cas de poussée cortico-
résistante modérée à sévère. L’expérience rapportée par une
équipe allemande dans une étude rétrospective récente sur
130 patients, conclut à un taux de rémission de 72 % et un
taux de colectomie de 14 % à 3 mois. L’association à un
traitement immunosuppresseur (thiopurines) permet d’obte-
nir un meilleur taux de rémission à 3 mois (85 % versus
61 %, p = 0,002). L’avantage de ce traitement est la voie
d’administration orale à 0,1 mg/kg/j en 2 prises et la bonne
tolérance par rapport à la ciclosporine [14].
Colon Rectum (2013) 7:11-17 13
Maintien de la rémission
Formes légères à modérées
Les 5-ASA par voie orale ou locale en fonction de l’exten-
sion de la maladie sont utiles pour le maintien de la
rémission.
Dans les formes distales, la voie rectale est supérieure à la
voie orale et un suppositoire d’un gramme trois fois par
semaine peut être prescrit à posologie minimale [15]. En
cas d’échec, l’adjonction d’un traitement oral par mesalazine
peut-être proposé et même maintenu seul si la tolérance au
traitement local s’épuise.
Dans les formes étendues, seule la voie orale est indiquée
au long cours. À des doses de 1,6 à 3 g/j les taux de rémis-
sion sont de 70-90 % [16]. Tout le problème du succès de ces
traitements au long cours est celui de l’observance du traite-
ment. Les études comparant la prise unique aux prises pluri-
quotidiennes montrent une non infériorité ou même une
supériorité du traitement en monoprise en partie liée à la
meilleure observance c’est pourquoi la prise unique doit être
favorisée au long cours. Les différentes formes de 5-ASA et
leurs modalités de libération intestinale sont rapportées dans
les tableaux 1, 2.
Formes modérées ou sévères
Les thiopurines (azathioprine et 6-mercaptopurine) sont
envisagées en cas d’échec au traitement par salicylé pour le
maintien de la rémission ou en cas de cortico-dépendance/
résistance. La posologie est de 2,5 mg/kg en une prise quo-
tidienne pour l’azathioprine (1,5 mg/kg avec le 6MP) et
l’effet n’est évalué qu’après 3 à 6 mois de traitement. Une
étude comparative randomisée a montré une supériorité de
l’azathioprine sur la mésalazine pour la rémission clinique
et endoscopique sans corticoïde à 6 mois (53 % versus
21 %) [17]. La méta-analyse récente de Gisbert JP compilant
six études contrôlées confirme l’efficacité de ce traitement
pour le maintien de la rémission dans la RCH par rapport
au placebo et à la mésalazine (OR = 2.56; 95 % CI,
1.51–4.34) [18]. La durée optimale de ce traitement n’est
pas établie mais en cas de succès le traitement doit être
Tableau 1 Tableau des dérivés salicylés voie orale.
Dérivé salicylé
Voie orale
Dosage/unité Forme galénique Site de délivrance Posologie
Induction/
Entretien
Olsalazine
Dipentum 250 mg 2 molécules de 5 ASA liées Côlon 2-3 g/ 1 g
Sulfasalazine
Salazopyrine 500 mg contenant 200 mg
de 5-ASA
5-ASA lié à une molécule
de sulfapyridine
Côlon 4-6 g / 4-6 g
Mesalazine
Pentasa
Fivasa
Rowasa
Cp 500 mg / 1 g
Sachets 1 g/ 2g
Cp à 400 mg/800 mg
Cp 250 mg/500 mg
5-ASA microgranules
recouverts d’ethyl cellulose
5-ASA enrobage
eudragit S
gastrorésistant
5-ASA enrobage eudragit L
gastrorésistant
Intestin grêle
Côlon
Iléon terminal
Côlon
Iléon terminal
Côlon
2-4g/ 2-4 g
2,4- 4,8 g
Tableau 2 Tableau des dérivés salicylés voie locale.
Dérivés salicylés locaux Forme galénique Dosage
Mesalazine
Fivasa
Pentasa
Rowasa
Suppositoire
Suppositoire
Lavement
Suppositoire
500 mg
1g
1 g
500 mg
p-aminosalicylate de sodium (4ASA)
Quadrasa Lavement 2 g
14 Colon Rectum (2013) 7:11-17
prolongé pour plusieurs années. L’importance de ce traite-
ment pour le maintien de la rémission a été confirmée dans
une étude multicentrique évaluant l’arrêt de l’azathioprine
chez 127 patients en rémission : 50 % des patients rechutaient
dans les 2 ans suivant l’arrêt et 2/3 dans les 5 ans. Les facteurs
de risque de rechute identifiés étaient une atteinte pancolique
et une durée de traitement courte (3-6 mois) [19].
L’azathioprine est également indiqué en relai, après une
poussée sévère cortico-résistante ayant finalement répondu à
la ciclosporine, car il permet de diminuer le risque de colec-
tomie à moyen terme. Cohen et al ont montré que la colecto-
mie était évitée chez 66 % des patients à 5 ans sous azathio-
prine contre 40 % des patients sans immunosuppresseur [20].
L’infliximab a également obtenu l’AMM dans la RCH
pour le maintien de la rémission dans des formes de RCH
résistantes aux salicylés, aux corticoïdes ou aux immunosup-
presseurs. Dans l’étude ACT1, le maintien de la rémission
était de 45% versus 20 % à S54 (p < 0,001) [12]. L’analyse
complémentaire a montré une réduction significative du taux
de colectomie (10 % versus 17 %, p = 0,02) et du nombre
d’hospitalisations [21]. Les recommandations européennes
proposent l’introduction de l’infliximab en 3
e
ligne de traite-
ment après échec des traitements conventionnels : résistance
aux corticoïdes et aux immunosuppresseurs [15]. Les avan-
tages de l’infliximab : amélioration clinique rapide, sevrage
en corticoïdes, cicatrisation muqueuse, amélioration de la
qualité de vie et moindre risque de colectomie font de cette
molécule un traitement attrayant. Un groupe d’experts a éta-
bli de façon consensuelle les situations dans lesquelles le
recours à l’infliximab pouvait être envisagé dans la RCH
en dehors des guidelines habituels comme des symptômes
persistants et altérant la qualité de vie, une maladie cortico-
dépendante, la persistance de lésions endoscopiques [22]. La
question de l’introduction plus précoce des traitements est
actuellement discutée. Une analyse post hoc des résultats
de ACT1/ACT2 a montré que l’obtention de la cicatrisation
muqueuse précoce à S8 était corrélée à un taux de colecto-
mie significativement moindre à S54 et que la majorité des
patients concernés avaient une forme modérée à l’entrée
dans l’étude [23].
Comme dans la maladie de Crohn, une étude non publiée
a comparé l’efficacité de l’azathioprine seul, de l’infliximab
seul et du traitement combiné dans la RCH en échec des
corticoïdes. À 16 semaines le traitement combiné est supé-
rieur à la monothérapie et la stratégie avec infliximab supé-
rieure à l’azathioprine seul pour l’obtention de la rémission
sans corticoïdes [24].
L’adalimumab a aussi obtenu l’AMM cette année dans
la RCH modérée à sévère pour le maintien de la rémission.
Dans l’essai randomisé en double aveugle contre placebo
(ULTRA2) les résultats sontt également supérieurs avec l’ada-
limumab pour le maintien de la réponse clinique (30,2 % vs
18,3 %, p < 0,05) et endoscopique (25 % vs 15,4 %, p < 0,05)
à S52. L’efficacité du traitement est mise en évidence tant
chez les naïfs d’antiTNF que chez les patients en ayant déjà
reçu. L’adalimumab peut donc être prescrit avant l’infliximab
ou après échec de ce traitement [12].
Il y a trop peu de données solides et homogènes dans la
littérature avec le méthotrexate pour que les recommanda-
tions ECCO considèrent ce traitement dans la RCH. Des
séries rétrospectives de patients traités après échec ou into-
lérance à l’azathioprine montrent des taux de rémission
allant de 30 à 80 % [25]. Une étude randomisée contre pla-
cebo menée par le GETAID chez des patients cortico-
dépendants est en cours.
Nouvelles molécules
Le golimumab un nouvel antiTNF par voie sous cutanée a
été testé contre placebo et permet l’induction de la rémission
(18 % versus 6,5 %, p < 0,0001) et une cicatrisation
muqueuse à S6 (43 % versus 29 %, p = 0,0005) [26].
Le vedolizumab, anticorps monoclonal anti α4β7 intégri-
nes, bloquant le recrutement des lymphocytes T dans la
muqueuse intestinales inflammatoire semble être prometteur
dans les formes modérées à sévères de RCH en échec d’un
premier traitement immunosuppresseur. L’étude multicen-
trique de phase III récente montre des taux de réponse et
de rémission significativement supérieurs au placebo à
6 semaines (47,1 % versus 25,5 %, p < 0,001 et 16,9 %
versus 5,4 %, p = 0,009). A long terme (S52) les taux de
rémission et de cicatrisation muqueuses sont également bien
supérieurs au placebo (44,8 % vs 15,9 %, p < 0,001 et 56 %
versus 19,8 %, p < 0,001) [27].
Le tofacitinib, un inhibiteur des Janus kinase par voie
orale semble donner des résultats prometteurs dans un essai
de phase II récent avec des taux de réponse et de rémission à
S8 significativement supérieurs au placebo : 78 % de
réponse versus 42 % avec le placebo (p < 0,001, 41 % de
rémission vs 10 % avec placebo (p < 0,001) [28].
Prévention de la dysplasie colique
Le risque de cancer colo-rectal et de dysplasie colique est
augmenté après plusieurs années d’évolution de la RCH et
la prévention du cancer est un objectif de traitement à long
terme de la maladie. Hormis les examens endoscopiques qui
permettent de dépister la dysplasie et éventuellement de la
traiter ou d’indiquer une colectomie, la prévention par médi-
cament de l’apparition d’une dégénérescence néoplasique
semble plus satisfaisante. L’inflammation chronique est un
des éléments clés de la carcinogénèse colique dans la RCH et
le meilleur contrôle de l’inflammation muqueuse est un
mécanisme attrayant de la prévention de dysplasie. Dans
Colon Rectum (2013) 7:11-17 15
cette optique, les traitements de fond habituellement pres-
crits dans la RCH pour le contrôle de l’inflammation ont
été étudiés pour leur effet préventif néoplasique.
L’effet protecteur du 5-ASAa été démontré dans une méta-
analyse comportant 9 études (3 études de cohorte et 6 études
cas-contrôle) et 1932 sujets avec une réduction de risque de
cancer colo-rectal de 50 %. Le bénéfice du traitement était
effectif pour des doses quotidiennes de 1,2 g/j [29]. Sur la
base de ces résultats, les recommandations ECCO proposent
le 5-ASA comme traitement préventif de cancer colorectal.
Jusqu’à récemment le rôle protecteur des thiopurines
n’avait pas été démontré. Cette année ont été publiés les
résultats d’une étude de cohorte hollandaise portant sur
2578 patients suivis pour MICI qui démontrent pour la pre-
mière fois l’effet protecteur contre la néoplasie colique avan-
cée (cancer colorectal et dysplasie) des thiopurines prescrites
à 50 mg/j pendant 6 mois (HR 0,10 , 95 % CI 0,01 à 0,75).
Cette effet protecteur est même plus prononcé que celui des
5-ASA (HR 0,56 ; 95 % CI 0,22 à 1,40) [30]. Ces résultats, à
mettre en balance avec le risque faible de lymphome et de
lésions cutanées cancéreuses hors mélanomes, sont en
faveur de la poursuite prolongée de ces traitements chez les
patients en rémission.
Les patients ayant une cholangite sclérosante primitive
(CSP) associée à la RCH sont à plus haut risque de cancer
et dysplasie colique. L’acide ursodésoxycholique prescrit
dans le traitement de la CSP a également un effet préventif
dans l’apparition de cancer colique avec un risque diminué
de 74 % dans une étude randomisée [31]. Les posologies
habituelles sont de 25 mg/kg/j.
Conclusion
Les dérivés salicylés permettent de contrôle de la poussée et
le maintien de la rémission dans les formes légères ou modé-
rées de RCH avec une voie d’administration adaptée à
l’extension de la maladie.
Les corticoïdes sont utilisés pour traiter les poussées modé-
rées. Les thiopurines sont prescrites en entretien pour permet-
tre le sevrage en corticoïdes en cas de cortico-dépendance.
L’infliximab et l’adalimumab permettent d’élargir le champ
thérapeutique en induisant et maintenant la rémission sans
corticoïde dans des formes réfractaires de RCH.
De nouvelles biothérapies en cours d’évaluation semblent
prometteuses
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