2.

1) ENFERMEDADES GENETICAS (anormalidades cromosomicas): El numero de cromosomas de la especie humana es 46, una representación gráfica (o fotográfica) de los cromosomas presente en el núcleo de una sola célula somática de un organismo determinado se conoce como cariotipo. A partir de este se puede determinar el número, tamaño y forma de los cromosomas e identificar los pares de homólogos. Sin embargo algunos de los cromosoma mas pequeños son bastante semejantes en su morfología , por lo que es necesario la tinción para mostrar patrones de bandas lo que posibilita la distinción de cromosomas de mismo tamaño e identificar los homólogos. Ciertas enfermedades genéticas son causadas por anormalidades en el numero o en la estructura de los cromosomas que son tan graves que pueden ser detectadas por el cariotipo. Por ejemplo, de vez en cuando los cromosomas homólogos o sus cromatidas no pueden separarse, usualmente a raíz de "errores" durante la meiosis o la mitosis por una no disyunción cromosomica. En la meiosis, los resultados de la no disyunción son gametos con uno o mas cromosomas en defecto. Un gameto con menos cromosomas (a menos que el cromosoma que falta sea uno sexual), no puede producir un embrión viable. Algunas veces, aunque raras, una célula con mas cromosomas puede producir un embrión viable ; el resultado es un individuo con uno o más cromosomas supernumerarios en cada una de las células de su cuerpo. Sin embargo en la gran mayoría de los casos el feto aborta espontáneamente en las primeras etapas de embarazo. Los individuos con cromosomas autosomico adicionales siempre presentan anormalidades generalizada ; con excepción de aquellos con síndrome de Down, los que no abortan sobreviven generalmente solo durante algunos meses. Entre los pocos que sobreviven, la mayoría tiene retardos mentales y los que llegan hasta la madurez habitualmente son estériles. Frecuentemente tienen anormalidades en el corazón y en otros órganos. Otras anormalidades que pueden ser visibles en el cariotipo son deleciones y translocaciones. Una deleción es simplemente la perdida de una porción de un cromosoma. Una translocación ocurre cuando un segmento cromosomico delecionado se transfiere a otro cromosoma no homologo y forma parte de él. Una de las condiciones mas comunes que resultan de una anormalidad de los cromosomas autosomicos es el síndrome de Down, dado que habitualmente involucra a más de un defecto, se le conoce como síndrome (grupo de enfermedades que ocurren juntas). El síndrome de Down incluye en la mayoría de los casos un cuerpo bajo, macizo, con cuello grueso, retardo mental que se va desde leve hasta grave en distintos individuos, lengua grande, dificultad en el habla y en la motricidad, mayor susceptibilidad a las infecciones, anormalidades cardiacas, y un conjunto de desordenes característicos de este síndrome. El síndrome de Down aparece cuando un individuo tiene tres copias del cromosoma 21, en lugar de dos. En aproximadamente el 95% de los casos la causa de la anormalidad genética es la no disyunción durante la formación de un gameto progenitor, dando como resultado 47 cromosomas con una copia supernumeraria del cromosoma 21 en las células del individuo afectado. Pero también puede resultar de una translocacion en los cromosomas de uno de los padres. La persona con síndrome de Down causado por este fenómeno habitualmente tiene un tercer cromosoma 21 (o al menos parte de él) unido a un cromosoma de mayor tamaño, frecuentemente el cromosoma 14. Este individuo aunque tenga 46 cromosomas, posee el equivalente funcional de un tercer cromosoma 21. Cuando se estudia casos de síndrome de Down debidos a translocación se encuentra habitualmente que un padre, aunque es fenotipicamente normal tiene solo 45 cromosomas, porque uno de los cromosomas habitualmente est compuesto por la mayor parte de los cromosomas 14 y 21 fusionados. La constitución genética posible de la progenie de este padre sería : tres de seis combinaciones posibles son letales ; una de las tres restantes producirán síndrome de Down, una será normal, y la otra será un portador asintomático de la translocación 14/21. Así se advierte a los padres que tienen un niño con síndrome de Down que hagan preparar sus cariotipos. Si cualquiera de ellos tiene la translocación, se les previene que están en un alto riesgo de tener otro hijo con síndrome de Down, y que la mitad de sus hijos normales serán portadores de la translocación. Este síndrome y varios otros defectos que involucran la no disyunción es mas probable que ocurran entre niños nacido de mujeres mayores ; las razones se deben a que los óvulos de estas señoras han sido expuestos mas tiempo a variaciones ambientales y a elementos mutagenicos (que alteran su constitución genética) hasta que son fecundados, en cambio las mujeres jóvenes tienen mas probabilidad de que la información genética de

sus óvulos se encuentre inalterada si son fecundados ha esa edad. También en algunas ocasiones el cromosoma supernumerario proviene del padre y no de la madre. En lo que se refiere a las anormalidades de los cromosomas sexuales, la no disyunción puede producir también individuos con números desusados de cromosomas sexuales. Una combinación XY en el par 23 como se sabe produce masculinidad, pero también lo hacen las combinaciones XXY, XXXY y XXXXY. Estas ultimas habitualmente producen hombres subdesarrollados sexualmente y estériles. Las combinaciones XXX a veces producen mujeres normales, pero muchas de las mujeres XXX y casi todas la mujeres X0 (con un solo cromosoma X) son estériles. Pequeñas deleciones cromosomicas pueden dar también como resultado defectos congénitos y otras enfermedades. Por ejemplo, un deleción pequeña en el brazo corto del cromosoma 11 esta asociada con el tumor de Wilms, cáncer de riñón que se encuentra en los bebes y en los niños. Asociada con esta misma deleción hay una enfermedad conocida como aniridia, ausencia congénita de iris en el ojo. Ninguna persona con esta deleción desarrolla el tumor de Wilms, pero los niños que tiene aniridia y la deleción cromosomica tiene alto riesgo. Estudios de los cromosomas de niños con aniridia par establecer si poseen la deleción en el cromosoma 11 permiten que los investigadores médicos detecten y traten el tumor de Wilms en una etapa temprana antes de que hay causado ningún síntoma. Muchos defectos hereditarios son el resultado de la reunión de dos alelos recesivos. Los individuos heterocigoticos par el gen habitualmente son sintomáticos porque el alelo normal del par produce bastante de la proteína implicada como para suplir al polipeptido defectuoso, de pobre funcionamiento codificado por el alelo recesivo o a su completa ausencia. Así, los sintamos clínicos aparecen solamente en el recesivo homocigotico. Uno de los ejemplos mejor estudiados de un defecto genético heredado como recesivo mendeliano es la fenilcetonuria (PKU). Los individuos con PKU carecen d la enzima que convierte normalmente el aminoácido fenilanina a tirosina. Cuando esta enzima falta o es deficiente, la fenilalanina y sus productos de degradación anormales se acumulan en el torrente sanguíneo y en la orina. Estos productos son de degradación son dañinos para las células del sistema nervioso en desarrolla y pueden dar como resultado un retardo mental profundo. La PKU es causada por un alelo recesivo en el estado homocigotico. Los bebes que nacen homocigotos para ese alelo habitualmente se ven saludables y normales al nacer, pero después de los primeros meses comienzan los síntomas de la enfermedad , y sin un tratamiento oportuno ocurre un retardo mental grave. Muchos de los afectados nunca aprenden a caminar ni ha hablar y están sujetos a convulsiones y ataques periódicos. Los individuos mas afectados deben ser hospitalizados durante toda su vida la cual en raras veces pasa de los 30 años en las personas sin tratamiento. No se sabe aún de qué modo los altos niveles de fenilalanina y compuestos derivados originan los síntomas neurológicos. Sin embargo, el conocimiento que tenemos es suficiente como para tratar efectivamente a los niños que padecen PKU y evitar la aparición de los síntomas. Mediante un diagnostico prenatal se puede detectar los homocigotos para ese gen , y estos niños se someten a una dieta especial con bajas cantidades de fenilalanina, para satisfacer las necesidades del organismo pero que no tanta que permita acumulaciones tóxicas. Como resultado estos afectados son capaces de desarrollarse normalmente. Otra enfermedad que se hereda como recesivo autosomico es el albinismo, la carencia de pigmentación en la piel, pelos y ojos, se deben a una incapacidad del organismo para elaborar el pigmento pardo melanina. Esta se produce en células pigmentarías siguiendo una vía enzimatica a partir del aminoácido tirosina ; y es un producto de la misma vía que esta asociada con la degradación de la fenilalanina. La mayoría de los albinos carece de una de las enzimas necesarias para producir melanina. Sin embargo, otros albinos tienen la enzima, pero ésta no puede penetrar en las células pigmentarías ; en consecuencia, la tirosina en estas células no es sometida a la acción de la enzima y no se produce melanina. La enfermedad de Tay-Sachs es una condición recesiva autosomica que da como resultado la degeneración del sistema nervioso. Como la PKU, los homocigotos para TaySachs parecen normales al nacer y durante los primeros meses. Sin embargo, cerca de los 8 meses de vida empiezan síntomas de apatía grave. La ceguera ocurre habitualmente durante el primer año. Los niños afectados raramente sobreviven más de cinco años. Las bases bioquímicas de esta enfermedad actualmente se comprenden al menos en parte. Los individuos homocigoticos carecen de una enzima, la N-acetil-hexosaminidasa, que degrada un lípido conocido como gangliosido GM2. La enzima se encuentra normalmente en los lisososmas de las células del cerebro y desempeña un papel crucial en

evitar la acumulación del gangliosido GM2. En los niños que carecen de esta enzima, los lisosomas de las células del cerebro se llenan con este lípido, se hinchan y las células mueren. La enfermedad de Tay-Sachs es una enfermedad rara en la población general, aunque se da con mucha mas frecuencia en los judíos de Europa Central y Oriental (judíos asquenazis), quienes constituyen casi el 90% de la población de judíos norteamericanos. Se estima que entre esta población uno de cada 30 individuos es un portador heterocigoticos del alelo de Tay-Sachs. L desarrollo de una prueba sanguínea, que mide los niveles de la enzima deficiente en la enfermedad de Tay-Sachs, ha hecho posible que los padres potenciales determinen si son portadores (los heterocigotos tienen la mitad del nivel de enzima normal) lo que ha provocado que la incidencia de nacimientos con Tay-Sachs haya disminuido notablemente en familias afectadas que utilizan esta prueba. Otra de las enfermedades mas comunes causadas por alelos recesivos es la anemia drepanocítica. El alelo que en la condición recesiva homocigotica es responsable de esta enfermedad se originó en Africa y se ha mantenido por selección natural con una frecuencia muy alta en las poblaciones de ciertas regiones de es continente. Como resultado, la anemia drepanocítica ocurre con mayor frecuencia entre los negros. En América, aproximadamente el 9% de los negros son heterocigoticos para el alelo y, por lo tanto tienen los síntomas de la anemia drepanocítica. Esta enfermedad se debe a una sustitución de un único aminoácido en las cadenas beta de la molécula de hemoglobina. Cuando la concentración de oxigeno es baja, la hemoglobina de la anemia drepanocitica se vuelve insoluble y forma ramilletes de fibras rígidas. Estas fibras distorsionan la forma de los glóbulos rojos, haciéndolas más frágiles ; la degradación prematura de los glóbulos rojos, haciendolas mas frágiles ; la degradación prematura de los glóbulos rojos causa anemia. También la perdida de flexibilidad de los glóbulos rojos (que normalmente son muy flexibles) hace difícil su transito a través de los pequeños vasos sanguíneos. El bloqueo de los vasos sanguíneos en las articulaciones y en los órganos vitales, a raíz de estos glóbulos rojos anormales, es doloroso y amenaza la vida. Los individuos heterocigoticos para el alelo de anemia drepanocítica, generalmente son asintomáticos. Sin embargo, su hemoglobina contiene igual cantidad de cadenas beta normales y anormales. Al igual que con la PKU el alelo "bueno" hace suficiente hemoglobina normal como para que los efectos del alelo "malo" no sean visibles. Sin embargo, si se tratan muestras de sangre de modo tal que se elimine el oxigeno de todas las moléculas de hemoglobina, algunos glóbulos rojos del heterocigoto adoptaran la forma de hoz. Así, es posible detectar a los heterocigotos bastante fácilmente. Si dos heterocigotos tienen hijos, hay una probabilidad en cuatro que tengan un hijo con anemia drepanocítica, y 50 - 50 de que tengan un hijo que, al igual que ellos, sea heterocigotico y por consiguiente portador del alelo. La causa de la anemia drepanocitica se conoce hasta el ultimo nucleotido, pero no existen hasta el momento tratamientos efectivos. Se han encontrado cientos de variantes hereditarias de la hemoglobina de las cuales esta enfermedad es apenas una de ellas. Desde el punto de vista del numero de individuos afectados por enfermedades genéticas, los problemas médicos graves causados por dominantes autosomicos son raros , simplemente porque los individuos gravemente afectados en general no pueden reproducirse. Uno de los trastornos más comunes causado por un alelo dominante es el enanismo acondroplasico. Aunque este tipo de enanos tiene menos probabilidades de tener hijos que otro individuos, hay aparentemente una alta tasa de mutación en el gen implicado, haciendo que la condicion reaparezca. Tal vez el dominante autosómico más conocido sea la enfermedad de Huntington. Esta enfermedad es progresiva y causa la destrucción de las células cerebrales ; la muerte acontece habitualmente 10 a 20 años después de la aparición de los síntomas. Esta enfermedad es causada por un solo alelo dominante. Puede calcularse fácilmente que cualquier niño que tenga un padre con enfermedad de Huntington tiene un 50% de probabilidad de heredarla. Sin embargo, las victimas de Huntington habitualmente no tiene síntomas de daño cerebral hasta después de los 30 años de edad y hasta recientemente, no había forma clínica de determinar quiénes, entre los que estaban en situación de riesgo, desarrollarían la enfermedad y quienes no.

Al llegar a la edad en que los síntomas aparecen por primera vez, los individuos con esta enfermedad frecuentemente ya han tenido hijos, quienes podrían entonces, pasar años esperando para saber si ellos también desarrollaran la enfermedad. Algunas características y enfermedades genéticas están ligadas al sexo como la ceguera a los colores (Daltonismo). En los seres humanos el cromosoma sexual Y lleva menos información genética que el cromosomoma X. Entre los genes que lleva el cromosoma X y no el Y, están los genes que afectan la discriminación de los colores. La capacidad para percibir color depende de tres genes que codifican a tres pigmentos visuales diferentes, cada uno de los cuales reacciona a la luz en una región diferente del espectro de la luz visible. Uno de los pigmentos reacciona a las longitudes de ondas rojas, otro a las verdes y el tercero a las azules. El gen que codifica la respuesta al pigmento que reacciona a la luz azul está en un autosoma, pero los genes que codifican los pigmentos que reaccionan a la luz verde y a la roja están ambos en el cromosoma X. En los machos, si el gen para verde es defectuoso, no se puede distinguir el color verde del rojo ; inversamente, un defecto en el gen para rojo da como resultado que el color rojo se vea como verde. (El primero es aproximadamente tres veces más común que el segundo.) En mujeres heterocigoticas los alelos defectuosos son recesivos con respecto a los alelos normales situados en el cromosoma X, de modo tal que la visión es habitualmente normal. Sin embargo, hay casos esporádicos en los cuales una mujer heterocigotica tiene ceguera al color en un ojo, pero visión normal a los colores en el otro. La ceguera completa a los colores rojo-verde en las mujeres, ocurre solamente en aquellos casos raros en los cuales ambos cromosomas X llevan el mismo alelo defectuoso. Si una mujer que lleva el alelo defectuoso en un cromosoma X transmite ese cromosoma a una hija, la hija tendrá una visión normal al color si recibe del padre su cromosoma X con el alelo normal. Sin embargo, si el cromosoma X con el alelo defectuoso se transmite de madre a hijo, éste será ciego al color, dado que al carecer de un segundo cromosoma X solamente tiene el alelo defectuoso. Otro ejemplo clásico de una característica ligada al sexo es la hemofilia, que ha aceitado a algunas familias reales de Europa desde el siglo XIX. La hemofilia es un grupo de enfermedades en las cuales la sangre no coagula normalmente. La coagulación ocurre por una serie compleja de reacciones en las que cada una depende de la presencia de ciertos factores proteicos en el plasma sanguíneo. La falla para producir un proteína esencial del plasma, conocida como Factor VIII, da como resultado la hemofilia A, la forma más común de hemofilia que esta asociada con un alelo recesivo de un gen que es llevado en el cromosoma X. En este tipo de hemofilia, aun las heridas más leves conllevan el riesgo de que el afectado se desangre hasta morir. Las personas con hemofilia A pueden ser tratadas con Factor VIII extraído de sangre humana normal, pero el costo es muy alto, y conlleva el riesgo de que contraigan enfermedades infecciosas, incluyendo el SIDA. Actualmente mediante técnicas de DNA recombinante se produce el Factor VIII que puede ser sintetizado por bacterias, eliminando el riesgo de contaminación con agentes infecciosos. Es probable que la reina Victoria fuese la portadora original en su familia. El príncipe Alberto, el esposo de Victoria, no pudo haber sido el responsable porque la transmisión de la enfermedad de un varón a otro es imposible, como con todas las características ligadas al cromosoma X. Dado que ninguno de los parientes de Victoria, excepto sus descendientes, estaban afectados, se deduce que la mutación ocurrió en un cromosoma X de uno de sus padres, o en la línea celular a partir de la cual se formaron sus propios óvulos. Uno de sus hijos (varón) murió de hemofilia y al menos dos de sus hijas fueron portadoras dado que varios de sus descendientes fueron hemofílicos. Y así, a través de varios casamientos consanguíneos, la enfermedad se difundió de un trono a otro en Europa. La distrofia muscular es otra enfermedad ligada al sexo y es el nombre dado a un grupo de enfermedades caracterizadas por el agotamiento muscular. El tipo más común y grave, la distrofia muscular de Duchenne, afecta al músculo cardíaco y al músculo esquelético y está acompañada de retardo mental en algunos de los casos. Está ligada al cromosoma sexual X, ocurre casi exclusivamente en varones, con una incidencia aproximada de 1 e 4000 recién nacidos. Los primeros síntomas se

desarrollan habitualmente en los niños afectados, entre los 2 y 6 años de edad, y la mayoría muere alrededor de los 20. En 1987 Louis Kundel un investigador norteamericano logro aislar la proteína defectuosa en pacientes con distrofia muscular llamada distrofina. La ausencia de esta proteína produce el endurecimiento de los musculos, condicion conocida como fibrosis. Como resultado el suministro de sangre a las células musculares se ve restringido y éstas mueren. Este fenómeno causa la debilidad y finalmente la muerte de los afectados con distrofia muscular de Duchenne. Actualmente se esta desarrollando un proceso de clonación y secuenciación del gen que codifica la distrofina el cual se caracteriza por ser uno de los genes más grandes entre los genes conocidos del genoma humano (aproximadamente de unos 2 a 3 millones de pares de bases), ya que esta enfermedad esta asociada con deleciones en este gen.

Heterocigoto (hetero, desigual; cigoto, huevo) (o híbrido) es en Genética un individuo diploide que para un gen dado (locus), tiene en cada uno de dos cromosomas homólogos un alelo distinto, (se expresa, por ej.: Aa), que posee dos formas diferentes de un gen en particular; cada una heredada de cada uno de los progenitores. Cada persona tiene 46 cromosomas agrupados en 23 pares. En cualquier par de cromosomas, por ejemplo en el número 4, un miembro del par es heredado del padre y el otro de la madre. Los genes pueden tener variantes en la población, es decir, el mismo gen puede ser levemente diferente de un individuo a otro. Si una persona hereda dos variantes de un gen en un par de cromosomas, uno del padre y otro distinto de la madre, esta persona se denominará heterocigota para ese gen. Cuando se dice que un organismo es homocigoto con respecto a un gen específico, significa que posee dos copias idénticas de ese gen para un rasgo dado en los dos cromosomas homólogos (por ejemplo, un genotipo es AA o aa). Tales células u organismos se llaman homocigotos. Un genotipo homocigoto dominante surge cuando una secuencia determinada abarca dos alelos para el atributo dominante (ej.: AA) Un genotipo homocigoto recesivo surge cuando la secuencia abarca dos alelos del atributo recesivo (ej.: aa). Un alelo (del griego: αλλήλων, allélon: uno a otro, unos a otras) es cada una de las formas alternativas que puede tener un gen que se diferencian en su secuencia y que se puede manifestar en modificaciones concretas de la función de ese gen. Al ser la mayoría de los mamíferos diploides estos poseen dos alelos de cada gen, uno de ellos procedente del padre y el otro de la madre. Cada par de alelos se ubica en igual locus o lugar del cromosoma.