Revista de la Facultad de Ciencias de Salud

135
MENDOZA K., MÁRQUEZ R. Y COL.
FUNDAMENTOS BIOMOLECULARES
DE LA DIABETES MELLITUS
REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA
Katiana Mendoza C.
*
Ricardo Márquez O
*
Angela Donado*
Olga Echenique*
Dary Luz Mendoza M.
**
Mónica Pérez C
***
Víctor Macias V.
****
RESUMEN
La diabetes mellitus es una enfermedad endocrina con importantes implicaciones a nivel sistémico, como:
angiopatía, neuropatía, retinopatía y nefropatía, entreotras. Estas complicaciones tienen su origen en eventos
biomoleculares desencadenados por la hiperglicemia. La presenterevisión detema trata sobrela estructura y
síntesis dela insulina en las células β del páncreas; los eventos moleculares y bioquímicos que activan su
secreción como respuesta a una alta concentración deglucosa en sangre; la cascada deseñalización generada
por la unión dela insulina a su receptor sobrecélulas diana; y las alteraciones metabólicas quelos diferentes tipos
dediabetes mellitus producen. (Mendoza K., Márquez R., Donado A., EcheniqueO., Mendoza D., Pérez M., Macias
V. Fundamentos biomoleculares dela diabetes mellitus. Duazary 2005; 2: 135-142).
Palabras Clave: Diabetes mellitus, hiperglicemia, insulina.
SUMMARY
Thediabetes mellitus is a endocrinediseasewith important implications at systemic level, like: angiophaties,
neuropathies, retinopathies and nephropathies, among others. These complications have their origin in
biomolecular events triggered by hyperglycemia. Thepresent revision treats on thestructureand insulin synthesis
in thepancreatic beta cells; themolecular and biochemical events that activatetheir secretion as answer to a
high glucoseconcentration in blood; thesignaling pathway generated by theunion of theinsulin to its receptor
on dianecells; and themetabolic alterations that thedifferent types from diabetes mellitus produce.
Key words: Diabetes mellitus, hyperglycemia, insulin.
* Estudiantes deCiclo deFacultad, II semestre. Programas deMedicina y Enfermería. Universidad del Magdalena.
** Q.F., MSc Bioquímica. Docentedel ciclo deFacultad deCiencias dela Salud. Universidad del Magdalena.
*** Lic. Biol y Qca. Esp. Biología. Docentedel ciclo deFacultad deCiencias dela Salud. Universidad del Magdalena.
**** Lic. Biol y Qca. Esp. Química Orgánica. Esp. Ciencia y Tecnología deAlimentos. Docentedel ciclo deFacultad deCiencias dela Salud.
Universidad del Magdalena.
Recibido para publicación 25 demayo y Aceptado para publicación 10 deagosto.
DUAZARY, 2
do
SEMESTRE DE 2005, Vol. 2 Nº2
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FUNDAMENTOS BIOMOLECULARES DE LA DIABETES MELLITUS
INTRODUCCION
L
a diabetes mellitus es una enfermedad metabólica
caracterizada por mantener elevados los niveles
deglicemia en la sangredel individuo afectado.
La razón por la que un paciente diabético no puede
controlar normalmentesu glicemia esta relacionada
con defectos en la síntesis dela insulina, secreción de
esta hormona o en la disminución del número desus
receptores y/o en su afinidad por la insulina. La presen-
terevisión detema correspondea un ejercicio acadé-
mico desarrollado por los estudiantes del segundo se-
mestre de los programas de medicina y enfermería,
cuyo propósito fue investigar sobre las bases
biomoleculares delas alteraciones tanto a nivel dela
insulina, como desu receptor y relacionarlas con las
problemas metabólicos dela diabetes mellitus.
ESTRUCTURA Y SÍNTESIS DE LA INSULINA
La insulina es una hormona polipeptídica quees sinte-
tizada y secretada por las células β delos islotes de
Langerhans en el páncreas. Estas células corresponden
al 65%dela totalidad delas células delos islotes. Quí-
micamente, la insulina es una molécula pequeña, que
contiene254 átomos decarbono, 337 dehidrógeno, 65
denitrógeno, 75 deoxígeno y 6 deazufre. Consta dedos
cadenas polipeptídicas, una cadena «A»y una cadena
«B»de21 y 30 aminoácidos respectivamente, las dos
cadenas están unidas por un par deenlaces disulfuros;
un enlaceintracatenario conecta los aminoácidos 6 y
11 (Leu -Leu) de la cadena «A»y otros dos enlaces
intracatenarios conectan los aminoácidos 7-7 (Cys-Cys)
y 19-20 (Cys-Cys) delas cadenas «A»y «B».
1
Biológicamente, la insulina es una de las hormonas
anabólicas más importantes, es necesaria para: 1) El
transportedeglucosa y aminoácidos a través delas
membranas celulares. 2) La formación deglucógeno en
el músculo esquelético. 3) La síntesis delípidos. 4) Sínte-
sis deácidos nucleicos y 5) La síntesis delas proteínas.
Su principal función metabólica consisteen aumentar
la velocidad del transportedela glucosa hacia el inte-
rior delas células musculares y adiposas.
2
Síntesis de la insulina.
Trascripción y traducción de la Insulina: El gen que
codifica para la insulina seencuentra localizado en el
brazo corto del cromosoma 11, locus 11p 15
3
. El ADN
aporta el patrón para su trascripción en ARN mensaje-
ro (ARNm) con todas las instrucciones para la síntesis
de la insulina, esto sucede en el núcleo de la célula.
Posteriormenteel ARNm es exportado al citoplasma y
en el retículo endoplasmatico rugoso ocurrela traduc-
ción deestea preproinsulina.
Transformación dela preproinsulina en insulina: El pre-
fijo «pre»dela preproinsulina hacereferencia a un péptido
señal de16 aminoácidos queseescindedela cadena, por
una reacción proteolítica queocurreen las cisternas del
retículo endoplasmatico. La molécula resultanterecibe
el nombredeproinsulina, quees realmentela molécula
precursora dela insulina. La proinsulina selibera a tra-
vés dela membrana del retículo endoplasmatico al Apa-
rato deGolgi, pero antes desu liberación, la pro-insulina
sepliega para formar los enlaces disulfuros queestán
presentes en el dímero dela insulina. El termino «pro»se
refierea un péptido deconexión o péptido ‘C’ queunelas
cadenas «A»y «B»del dímero dela insulina. La membra-
na del Golgi seengloba y encapsula la molécula depro-
insulina en una vesícula o granulo secretor querecorre
los discos aplanados del complejo deGolgi, en estereco-
rrido seevalúa quela molécula estécorrectamentesin-
tetizada y quesu juego deaminoácidos sea el dictado
por el código genético del ARNm
4
.
Una vez verificada la secuencia dela molécula, la pro-
insulina sealmacena en gránulos secretores sobreel
Aparato deGolgi. Duranteesteproceso deconcentra-
ción, dos tipos deenzimas desdoblan el péptido C: una
endoproteasa dependientedeCa
2+
con actividad simi-
lar a la tripsina y una exopeptidasa con actividad si-
milar a la dela carboxpeptidasa B. Estas enzimas cor-
tan los enlaces peptídicos queunen los aminoácidos 30-
31 (Ala-Arg) y 63-1 (Arg-Gly) dela estructura dela pro-
insulina, y producen la insulina. La insulina y el péptido
C desdoblado seconcentran juntos en los gránulos y allí
permanecen esperando el estimulo para la liberación
decantidades equimolares deinsulina y péptido C ha-
cia la sangre
4
. La insulina puedepermanecer estable
en los gránulos, como hexámeros formados por tres
unidades diméricas deinsulina, gracias a la presencia
intracelular del zinc. Existe la hipótesis de que una
deficiencia de zinc podría afectar negativamente la
producción y secreción deinsulina, sin embargo al res-
pecto existeaún controversia
5
.
Las alteraciones en la síntesis dela preproinsulina o en
su procesamiento a insulina son algunas delas causas
dediabetes mellitus. Así, por ejemplo, en la diabetes
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MENDOZA K., MÁRQUEZ R. Y COL.
insulino dependienteo tipo I, la disminución en la sín-
tesis deesta hormona esta relacionada con la destruc-
ción delas células β del páncreas, inducida por virus o
por linfocitos citotóxicos; mientras queen un tipo de
diabetes insulino resistente, la hormona es sintetizada
pero con errores en su estructura lo que disminuyeo
anula su funcionalidad, estos errores en el proceso de
síntesis sedeben generalmentea la presencia demuta-
ciones en el gen quecodifica para la insulina y quese
traducen en una estructura primaria defectuosa en la
cadena Bo una hiperproinsulinemía quepuedeser de
dos tipos, a saber: a) Proinsulinemia B- C, quecorres-
pondea una mutación en el lugar deexcisión entrela
cadena By el péptido deconexión C; b) Proinsulinemia
A- C, correspondea una mutación entrela cadena A y el
péptido deconexión C.
2,3
Secreción de insulina
Los gránulos secretorios deinsulina queseencuentran
disponibles en el citoplasma de la célula β son
traslocados a la membrana gracias a una seriedereac-
ciones queempiezan con la entrada dela glucosa a la
célula a través del transportador Glut 2. Inmediata-
mentela glucosa es fosforilada a glucosa 6- fosfato, re-
acción quees catalizada por una enzima glucocinasa,
esteproceso ocurrecon el fin dequela glucosa perma-
nezca en el citosol dela célula â y pueda ser utilizada
en el metabolismo energético.
En el citosol la glucosa 6- fosfato es oxidada en dos mo-
léculas depiruvato, produciéndosetambién dos molé-
culas de ATP y de NADH. El conjunto de reacciones
involucradas en esteproceso es denominado glucólisis,
la cual seha dividido en dos etapas; en la primera, la
célula debehacer una inversión deenergía; en la se-
gunda, seda una recuperación y producción deener-
gía. En la etapa deinversión deenergía sehidrolizan
dos moléculas de ATP en ADP por cada molécula de
glucosa quesemetaboliza, la energía liberada por esta
hidrólisis haceposiblelas reacciones endergónicas aco-
pladas. La primera reacción dela glucólisis comprende
la fosforilación dela glucosa en glucosa 6- fosfato, reac-
ción que como ya se mencionó, es catalizada por la
glucocinasa. Esta es una enzima claveen el proceso de
secreción dela insulina y seha comprobado queuna
disminución en su actividad esta relacionada con la
diabetes mellitus insulino resistentepost- recepción
6
.
El piruvato, producto dela glucólisis, es el sustrato para
la síntesis de Acetil CoA, un intermediario del metabo-
lismo energético dela célula. La síntesis deAcetil CoA
es catalizada por el complejo enzimático piruvato
deshidrogenasa y requieredela presencia delas siguien-
tes coenzimas: Tiamina pirofosfato, ácido lipoico,
Coenzima A, FAD+ y NAD+. El Acetil CoA es transpor-
tado a la matriz mitocondrial, dondees utilizado com-
pletamente en una serie cíclica de diez reacciones
oxidativas conocidas como el ciclo del ácido cítrico (CTA).
El producto final deesteciclo son los equivalentes de
reducción NADH y FADH, (3 NADH y 1 FADH) y una molé-
cula deGTP, por cada Acetil CoA. Los equivalentes de
reducción transfieren sus electrones a un complejo
enzimático queseencuentra localizado en la membra-
na mitocondrial interna y quees denominado la cade-
na trasportadora deelectrones, el cual funciona dela
siguienteforma: Los electrones del NADH son transferi-
dos al Complejo I (Complejo NADH deshidrogenasa),
mientras quelos electrones del FADH son transferidos
al Complejo II (flavoproteína succinato deshidroge-
nasa), para ser luego transferidos a la Coenzima Q, el
Complejo II (citocromos bc1), el citocromo c y finalmen-
tea la citocromo oxidasa o Complejo IV (citrocromos
a1a3), el oxígeno molecular es el aceptor final deelec-
trones, produciéndoseagua.
Duranteel transportedelos electrones segenera un
gradiente de protones en el espacio intermembranal
de la mitocondria, provenientes de la matriz del
órganelo y que fueron transportados a través de los
complejos I, III y IV. El gradientedeprotones, junto con
el potencial demembrana, constituyela basedel me-
canismo deacoplamiento queimpulsa la síntesis de
ATP. En este proceso los protones son devueltos a la
matriz dela mitocondria por la enzima F1F0 – ATP asa
queesta embebida en la membrana mitocondrial in-
terna, en un proceso conocido como fosforilación
oxidativa. La ganancia deneta deATP a partir dela
oxidación completa de la glucosa en la célula β del
páncreas es de38 moléculas
6-8
.
La elevación del radio ATP/ADP en la célula β es el dis-
parador de los eventos moleculares que activan la
traslocación delos gránulos deinsulina hacia la mem-
brana citoplasmática y la secreción dela hormona. El
ATP inhibelos canales deK+ sensibles a este, lo que
ocasiona la despolarización dela membrana y apertu-
ra delos canales decalcio voltajedependiente. Las al-
tas concentraciones de ATP y Ca
2+
intracelular acti-
van al citoesqueleto, promoviendo la formación delos
cilios contráctiles quepermiten la traslocación delos
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SEMESTRE DE 2005, Vol. 2 Nº2
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FUNDAMENTOS BIOMOLECULARES DE LA DIABETES MELLITUS
gránulos secretorios de insulina desde el aparato de
Golgi hasta la membrana celular dondesefusionan a
esta y medianteexocitosis liberan la hormona hacia la
circulación
9
. Adicionalmente, la entrada deglucosa a
la célula β incrementa los niveles deAMP ciclico (cAMP),
por un mecanismo quepareceno involucrar la activa-
ción dela adenil ciclasa; el cAMP activa a través dela
proteina cinasa A, la fosforilación y activación decier-
tas proteínas claves en el incremento delos procesos de
traslación y trascripción del mRNA dela insulina
4
(Fi-
gura 1).
En algunos pacientes con diabetes mellitus insulino
resistentela síntesis dela hormona ocurrenormalmen-
tepero existen daños a nivel del receptor Glut 2 delas
células β lo queinterfierecon la secreción deniveles de
insulina quepermitan superar la resistencia.
2
Cascada de señalizacion de la insulina
Antes de hablar de los mecanismos de acción de la
insulina deberíamos tener conocimiento sobrelos re-
ceptores insulínicos, encargados del reconocimiento de
la hormona. Estos son proteínas tetrámericas, confor-
mados por dos cadenas α y dos cadenas β unidas entre
sí por puentes disulfuro. Los receptores poseen una re-
gión extracitoplasmática conformada por las dos ca-
denas α y el extremo amino terminal delas cadenas β.
Además, posee otra región intracitoplasmática for-
mada exclusivamentepor las cadenas β en la cual hay
tres dominios característicos, uno deellos es el dominio
Tirosina cinasa (TK).
10-12
Mecanismo deacción dela insulina: La insulina libera-
da por el páncreas, como respuesta al aumento en los
niveles deglucosa en sangre, es transportada en la cir-
culación hacia las células diana en dondees reconoci-
da por la porción extracelular del receptor insulínico.
Esta interacción produce un cambio conformacional
en el dominio TK del receptor, promoviendo su auto
fosforilación, esteproceso activa una cascada deeven-
tos moleculares quelleva a la fosforilación dela proteí-
na IRS-1 (sustrato del receptor dela insulina 1). Este
punto dela cascada es degran importancia, por quea
partir de él se activan las rutas implicadas en la
traslocasión del Glut –4, proteína integral demembra-
na encargada detransportar la glucosa desdela san-
grehacia el citosol delas células insulino dependientes.
La cascada deseñalización dela insulina activa tam-
bién importantes procesos anabólicos, mecanismos de
crecimiento y diferenciación celular, en cuyo paso ini-
cial esta involucrado la fosforilación del dominio TK.
13-16
A continuación sedescribirán los procesos moleculares
implicados en la traslocación del Glut 4 en las células
musculares y adiposas.
Figura 1. Proceso desíntesis y secreción dela insulina en las células â del páncreas.
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1. En el músculo: La proteína IRS-1 fosforilada
interactúa sobrela enzima PI3K (fosfatidil inositol
3 cinasa), la cual cataliza la fosforilación del
PI(4,5)2P (fosfatidil inositol 4,5 difosfato) en PPI3
(fosfatidil inositol trifosfato), el cual interactúa con
la PDK1 (proteína cinasa D-1). Esta última actúa
sobrePKB(proteína cinasa B) y la !/" PKC(proteí-
na cinasa zeta), la cuales activan demanera inde-
pendientea la proteína GAP, implicada en el tras-
porteeintegración de las vesículas Glut-4 positi-
vas en la membrana celular (Figura 2).
10,14
2. En los adipositos: La traslocación del Glut-4 a la
membrana delas células adiposas inicia con la
activación de la proteína APS (proteína adapta-
dora quecontienedominios PH y SH2). Esta proteí-
na actúa sobreel proto-oncogen Cbl y estelo hace
con la proteína CAP (proteínas asociadas con CbI),
la cual seunea la Flotillina. El complejo APS/CbI/
CAP/flotillina genera una señal sobrela proteína
adaptadora Crk II, queal ser desfosforilada seune
con la proteína C3Gy a esta la proteína TC10, una
GTPasa pertenecientea la familia Rho quecataliza
la síntesis de GTP a partir de GDP, proceso que
activa a la Caveolina en la membrana celular. La
caveolina interactúa con la actina presenteen los
sistemas demicrotúbulos encargados del transpor-
tedelas vesículas Glut -4 VCAMP-2 positiva hacia la
membrana celular.
12,14
(Figura 3)
Cualquier alteración a nivel del receptor dela insulina
o delas vías anteriormenteexpuestas, genera un co-
lapso en los procesos deseñalización mediados por la
insulina, lo quesetraduceen altos niveles deglucosa
en sangrecaracterísticos dela diabetes insulino resis-
tente(Tipo II).
INTERRELACIONES METABÓLICAS EN LA DIABETES MELLITUS
En la digestión, los carbohidratos queprovienen dela
dieta son transformados en glúcidos deseis átomos de
carbono (principalmente glucosa) mediante procesos
mecánicos y químicos; estos últimos corresponden a
reacciones de hidrólisis catalizadas por las amilasas
(salival y pancreática) y la amilo 1,6- glucosidasa. La
Figura 2. Cascada deseñalización dela insulina en las células musculares
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SEMESTRE DE 2005, Vol. 2 Nº2
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FUNDAMENTOS BIOMOLECULARES DE LA DIABETES MELLITUS
elevación de la glicemia, después de la digestión de
alimentos ricos en carbohidratos, estimula la secreción
deinsulina en el páncreas, la cual al unirsea su recep-
tor en las células adiposas y de músculo esquelético
activa la cascada de señalizaciones que permite la
entrada deglucosa a estas células, normalizando los
niveles en sangre.
6
En el individuo no diabético, la glucosa es utilizada
para la síntesis deglicógeno hepático y muscular me-
dianteun proceso es denominado glicogénesis, una de
las enzimas claves de esta ruta es la glicógeno
sintetasa, la cual es regulada positivamente por la
insulina. Cuando los niveles deglucosa disminuyen a
nivel plasmático, el glicógeno es utilizado para la sín-
tesis hepática deglucosa, la cual es liberada a la circu-
lación para restablecer la glicemia. Esteproceso sede-
nomina glicógenolisis y es activado por la hormona
glucagón, secretada por las células a del páncreas. El
glucagón, a través del cAMP activa al enzima glicógeno
fosforilasa einhibeal glicógeno sintetasa, lo quepro-
muevela glicógenolisis.
En los estados deayuno temprano la glucosa prove-
nientedela glicógenolisis hepática ingresa a las célu-
las quela requieren como fuenteprimaria deenergía.
Una de estas células son los eritrocitos, a ellos ingresa
la glucosa a través del transportador Glut 1 y es utiliza-
da para la síntesis de ATP mediante la glicólisis, en
esteproceso segenera lactato y NAD+. El lactato es
liberado a la circulación sanguínea e ingresa a los
hepatocitos donde puede ser transformado nueva-
mente en glucosa por medio de gliconeogénesis. Esta
glucosa puedeser almacenada en forma deglicógeno,
utilizada en la síntesis deaminoácidos glucogénicos o
para la síntesis delípidos por medio dela lipogénesis
7
.
Diabetes mellitus insulino dependiente (Tipo I).
En los individuos quepadecen diabetes mellitus tipo I,
la insulina es deficientecomo consecuencia dela des-
trucción delas células β. Debido a quelas células α del
páncreas son funcionales en estos pacientes, ellos pue-
den producir el glucagón y por tanto realizar
glicógenolisis. Los pacientes no presentan problemas
para hacer síntesis de glucosa por medio de la
gliconeogénesis. Sin embargo, la baja producción de
insulina traecomo consecuencia una disminución del
número detransportadores deglucosa Glut 4 en el mús-
culo esquelético y en las células adiposas. El resultado
es entonces una hiperglicemia persistentedespués de
la ingestión dealimentos ricos en carbohidratos.
Figura 3. Cascada deseñalización dela insulina en las células adiposas
Revista de la Facultad de Ciencias de Salud
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MENDOZA K., MÁRQUEZ R. Y COL.
El organismo del diabético respondeantelos bajos ni-
veles deglucosa en las células dependientes deinsulina,
como si estuviera en un estado deayuno prolongado o
inanición, movilizando sus reservas delípidos y proteí-
nas para obtener la glucosa, lo cual agrava la hiper-
glicemia. En el caso del tejido adiposo esteempieza a
movilizar sus lípidos, los ácidos grasos y el glicerol libe-
rados seunen a lipoproteínas plasmáticas y son trans-
portados al hígado. El metabolismo incrementado de
los ácidos grasos y la disminución de la lipogénesis,
como producto del déficit deNADPH, da origen al incre-
mento dela síntesis delos cuerpos cetónicos ácido a-
Hidroxibutirato, acetoacetato y acetona, a partir del
Acetil CoA. Las altas concentraciones de cuerpos
cetónicos consumen progresivamente las reservas
alcalinas, desencadenando una acidosis metabólica.
Debido a quela insulina intervieneen la captación de
los triglicéridos en las células, una secreción deficiente
de esta hormona se relaciona con la hipertrigliceri-
demía característica en estos pacientes
6,8.
Adicionalmente, la ausencia deinsulina disminuyela
entrada delos aminoácidos a las células musculares, lo
que incrementa el catabolismo de sus proteínas. Los
aminoácidos glucogénicos liberados por la proteolisis
quedan disponibles para la gluconeogénesis hepática
lo quegenera un balancenegativo del nitrógeno, que
conduceal agotamiento delas proteínas y al desgaste
tisular
2,7
.
Diabetes mellitus insulino resistente (Tipo II).
En estetipo dediabetes, el pacientepuedesintetizar
la insulina en forma normal, sin embargo no puede
utilizarla para la regulación del metabolismo dela glu-
cosa, aminoácidos y lípidos. Esta situación puedeser
consecuencia de: a) defectos en la estructura de la


DIABETES
MELLITUS

Se clasifica en

Diabetes mellitus
Insulino dependiente

Diabetes mellitus
Insulino resistente

Originada por

Destrucción
de las
células !

inducida por

virus

Anticuerpos
contra la
insulina

Resistencia

Pre - recepción


Originada por

Mutación del
gen de la
insulina

Caracterizada por

Resistencia

del receptor

Resistencia

post recepción

Originada por

Disminución de
receptores y/o en
su afinida d por la
insulina.

Reacción
inmune contra
los receptores
de la insulina

Originada por

Mutación del
gen de la
gluco c inasa

Baja expresión
de receptores
GLUT2 en las
células ! .

Que provocan alteraciones como

Inhibición de
mecanismos

antiapoptosis

Disminución de la
entrada de glucosa a las
células dependientes de
insulina.

Inhibición de la
glucogénesis, lipogenesis
y síntesis de proteínas en
células dependientes de
insulina

Hiperglicemia,
glicosilación de
proteínas plasmáticas y

del endotelio vascular

Inhibición de las ruta de
las MAP kinasa y otras
implicadas en la expresión
génica

Linfocitos
citotóxicos
para las
células !

Figura 4. Mapa conceptual delas alteraciones biomoleculares dela diabetes mellitus.
Intervención en el II Simposio Interdisciplinario en Diabetes Mellitus. Universidad del Magdalena. Asignaturas Bioquímica y Biología
molecular. II semestreMedicina y Enfermería.
DUAZARY, 2
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SEMESTRE DE 2005, Vol. 2 Nº2
142
FUNDAMENTOS BIOMOLECULARES DE LA DIABETES MELLITUS
insulina, b) disminución en el número dereceptores de
la insulina y/o en su afinidad por la hormona, c) Pro-
ducción insuficientedeinsulina por las células b que
pueda superar la resistencia
2
.
La resistencia a la insulina es muy común en indivi-
duos obesos; seha demostrado queel número derecep-
tores para la insulina está disminuido en personas obe-
sas. Por otra parte, el aumento dela grasa visceral se
ha relacionado con el aumento dela producción dela
resistina y decitoquinas pro-inflamatorias como el Fac-
tor deNecrosis Tumoral alfa (TNF -α), estos pueden blo-
quear la cascada deseñalización dela insulina, dismi-
nuyendo el número detransportadores dela glucosa
Glut 4.
7,12
La respuesta del organismo frentea estos even-
tos es aumentar la secreción dela insulina, es por esto
queestos pacientes suelen presentar hiperinsulinemia.
En los individuos con diabetes mellitus tipo II, la gluco-
sa provenientedela glicógenolisis hepática no puede
ser utilizada por las células musculares y adiposas, esto
debido a la resistencia a la insulina. El metabolismo
hepático favorecela síntesis delípidos a partir del gli-
cerol y delos ácidos grasos queprovienen dela dieta y/
o delas reservas del tejido adiposo, lo quefavoreceel
desarrollo deun hígado graso. Los triglicéridos, queson
liberados a la sangreen forma delipoproteínas demuy
baja densidad (VLDL), sevan acumulando lo quefavo-
recela hipertrigliceridemía
7
.
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