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uno se identifica un gen implicado en la produccin de la en-

fermedad hasta un total de 11 genes (tabla 1). Las protenas


codificadas por estos genes forman entre s complejos nuclea-
res que protegen del estrs oxidativo e inhiben la apoptosis
de las clulas somticas. Sin embargo, el mecanismo intrn-
seco de la enfermedad se desconoce, y se postula la implica-
cin en los mecanismos de reparacin del ADN
3
de nuevas
protenas aparte de las ya conocidas.
Manifestaciones clnicas
El 30% de los nios se encuentran asintomticos cuando na-
cen, siendo el fallo medular de presentacin tarda
2
, por ello,
un seguimiento estrecho (cada 3-4 meses), completo y dura-
dero es obligado para la deteccin precoz de la enfermedad. El
inicio clnico ms frecuente incluye infecciones y/o hemorra-
gias, pero el fracaso de la mdula sea est asociado a diversas
malformaciones congnitas (tabla 2) y puede presentarse pos-
teriormente. Se ha observado la correlacin positiva entre el
nmero de malformaciones congnitas y el fallo precoz de la
mdula sea. La disfuncin endocrina tiene elevada incidencia
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ACTUALIZACIN
Introduccin
Los sndromes de fracaso medular (SFM) son un grupo de en-
fermedades de incidencia variable caracterizadas por el fallo
medular que afecta tanto a la totalidad de las lneas hemato-
poyticas, como en el caso de la anemia de Fanconi (AF) o en
la anemia aplsica (AA) adquirida, como en exclusiva a la lnea
eritropoytica, como ocurre en la anemia de Diamond Black-
fan (ADB) y en la aplasia pura de serie roja (APSR)
1
. En este
captulo se revisan los aspectos generales de la etiologa, fisio-
patologa y caractersticas clnicas de estas entidades, as como
las lneas de tratamiento actuales. Finalmente, se incluyen las
anemias diseritropoyticas congnitas (ADC), infrecuentes y
caracterizadas por su enorme heterogeneidad clnica.
Anemia de Fanconi
Es un sndrome de inestabilidad cromosmica caracterizado
por un fallo medular, malformaciones congnitas y predis-
posicin al cncer. La incidencia del estado heterocigoto es
del 0,3-1% de la poblacin. La mediana de edad al diagns-
tico es de 7 aos, y aparece en un 25% de nios y un 10% de
adultos jvenes como AA de causa congnita
2
.
Etiologa
Se caracteriza por una heterogeneidad gentica que incluye
13 subtipos genticos o grupos de complementacin (combi-
nacin de clulas de diferentes grupos genticos), y en cada
PUNTOS CLAVE
Concepto. Los sndromes de fracaso medular se
caracterizan por el fallo medular total (anemia de
Fanconi o anemia aplsica adquirida) o parcial
(anemia de Diamond Blackfan y aplasia pura de
serie roja).
Clnica. Las caractersticas comunes son las
infecciones y hemorragias, aunque su diferente
etiologa, bien congnita (anemia de Fanconi,
anemia de Diamond Blackfan y anemias
diseritropoyticas) bien adquirida (anemia
aplsica), implica un amplio espectro de formas
de presentacin y manifestaciones clnicas.
Diagnstico. Los datos clnicos y de laboratorio
ayudarn a descartar fallos medulares congnitos
o formas secundarias, pero independientemente
de la entidad clnica el estudio de la mdula sea
se consolida como la tcnica diagnstica
imprescindible.
Tratamiento. No siempre existe un tratamiento
especfico o curativo, pero el mejor manejo del
trasplante de progenitores hematopoyticos y la
inmunosupresin, as como el mayor conocimiento
de la terapia gnica, han mejorado de forma
significativa el pronstico de estas enfermedades.
Sndromes de
fracaso medular:
anemia aplsica,
eritroblastopenias
selectivas y anemias
diseritropoyticas
A.E. Kergueln Fuentes
a
, I. Muoz Rojas
a
,
D. Hernndez Maraver
a
y F. Hernndez Navarro
a,b
a
Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Hospital Universitario
La Paz. Madrid.
b
Universidad Autnoma de Madrid. Tres Cantos. Madrid.
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durante la fase de estado de la enfermedad, y su principal pero
no exclusiva manifestacin clnica es la baja estatura.
Historia natural
El desarrollo de segundas neoplasias y la AA adquirida son
sus dos principales complicaciones. Sin embargo, mientras
que la AA es la primera causa de muerte y caracteriza a la en-
fermedad, la incidencia de neoplasias es baja (20%). La ele-
vada tasa de mortalidad secundaria al fallo medular precoz
justificara esta baja incidencia. Las neoplasias ms frecuen-
tes y precoces son las hematolgicas (como la leucemia agu-
da mieloblstica [LAM]) que se presentan alrededor de los
15 aos
2
, mientras que los tumores hepticos, igualmente
precoces, son ms infrecuentes. Otras neoplasias slidas dis-
tintas del carcinoma hepatocelular suelen ser ms tardas.
Diagnstico
Criterios clnicos de sospecha
1. Nios con AA o hipoplasia, citopenias perifricas, macro-
citosis inexplicable, sndromes mielodisplsicos (SMD),
LAM, neoplasias epiteliales o malformaciones fsicas.
ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)
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2. Malformaciones congnitas de cualquier rgano com-
patibles con las de la enfermedad, ms si existen alteraciones
hematolgicas.
3. Pacientes menores de 40 aos con pancitopenia leve y
macrocitosis no justificada.
4. Jvenes con carcinoma de clulas escamosas (cabeza,
cuello, esfago y genital femenino).
5. Leucemia con sensibilidad inusual a la quimioterapia.
6. Aplasia medular grave con indicacin de trasplante de
progenitores hematopoyticos (TPH).
Estrategias diagnsticas
La ausencia de hallazgos analticos compatibles no excluye el
diagnstico de la enfermedad, porque la tcnica estndar de con-
firmacin es el test de fragilidad cromosmica. Es una prueba de
diagnstico prenatal y consiste en cultivar los linfocitos de san-
gre perifrica en un medio rico en agentes alquilantes bifun-
cionales como mitomicina C (MMC) y diepoxibutano (DEB),
que es de eleccin. La variable diagnstica estudiada es el n-
mero de roturas por clula, que est asociada a una alta tasa de
falsos negativos en portadores de mosaicismo somtico o he-
terocigotos en los linfocitos de sangre perifrica. Una vez
confirmado el diagnstico es obligado filiar el pronstico con
el estudio de mutaciones de la enfermedad
4
mediante estudios
de complementacin retroviral, ya sea por secuenciacin di-
recta o mediante DHCLP (denaturing high-performance liquid
chromatography).
Pronstico
Los hombres y genotipos como FANCA, FA-G y FAND-1
tienen mayor riesgo de desarrollar cncer
5
y las mutaciones
null y biallicas en BRCA2 estn ligadas a un fenotipo cl-
nico ms grave comparadas con mutaciones hipomrficas.
Estos casos desarrollan neoplasias precoces como LAM, tu-
mores cerebrales o tumor de Wilms.
Diagnstico diferencial
El diagnstico diferencial debe establecerse con:
1. Aplasias medulares adquiridas (elevacin de alfa-feto
protena en AF).
2. Todos los sndromes de fragilidad cromosmica.
Tratamiento
El TPH es el tratamiento de eleccin del fallo medular y es-
tara indicado en caso de citopenias. Es recomendable un do-
nante emparentado con antgenos de histocompatibilidad
(HLA) compatibles, porque la supervivencia a los 5 aos dis-
minuye en el TPH de donante no emparentado
2
, y adems
por los regmenes de acondicionamiento de intensidad redu-
cida por la hipersensibilidad a la radioterapia y/o a la qui-
mioterapia que caracterizan a estos pacientes. La terapia g-
nica que empleara agentes biolgicos que inhiben de forma
selectiva la hematopoyesis conseguira no slo una menor to-
TABLA 1
Genes de la anemia de Fanconi
Gen
Mutaciones
Localizacin Exones
Protenas
patgenas (aminocidos)
FANCA > 100 16q34.3 43 1455
FANCB
FANCC 10 9q22.3 14 558
FANCD1
FANCD2 5 3p25.3 44 1451
FANCE 3 6p21.3 10 536
FANCF 6 11p15 1 374
FANCG 18 9p13 14 622
FANCI
FANCJ
FANCL 2p16.1 375
FANCM
TABLA 2
Malformaciones congnitas con anemia de Fanconi
Piel 62% Hipo/hiperpigmentacin, manchas caf con leche
Baja estatura 59%
Miembros superiores 48% Pulgar, radio, manos
Hipogonadismo 42% 13:1 (varn:mujer)
Cabeza 26% Microcefalia, micrognatia
Ojos 25% Epicantus
Rin 24% En herradura, agenesia, ectopia, alteracin del urter,
reflujo
Bajo peso al nacer 14%
Retraso mental 13%
Miembros inferiores 10% Pies, dislocacin de cadera, osteoma
Odo 10% Sordera, defectos leves de audicin
Otros < 9% Hiperreflexia, cardiopatas congnitas, atresia
gastrointestinal, fstula traqueoesofgica, divertculo
de Meckel, ano imperforado
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xicidad sino tambin evitar la apa-
ricin de malformaciones cong-
nitas. Sin embargo, es preciso el
desarrollo de estos frmacos en el
contexto de ensayos clnicos para
confirmar los hallazgos prelimi-
nares. Otras opciones teraputicas
de segunda lnea incluyen el em-
pleo de andrgenos.
Con relacin a las neoplasias,
la mejor estrategia teraputica es
la prevencin mediante progra-
mas de vacunacin (virus del papi-
loma humano) y la abolicin de
alquilantes e irradiacin corporal
total (ICT) en los regmenes de
acondicionamiento.
Anemia aplsica
adquirida
La AA adquirida es un sndrome
de fallo medular de origen inmu-
ne caracterizado por el defecto
cuantitativo y/o cualitativo de la hematopoyesis. Se han des-
crito 2 picos de incidencia: el primero a los 15-25 aos y otro
ms tardo en mayores de 60 aos.
Etiologa y fisiopatologa
Se han comunicado multitud de factores
6
(tabla 3) que van
desde causas iatrognicas como radioterapia o quimioterapia
previas, hasta situaciones fisiolgicas como el embarazo. Las
infecciones vricas, enfermedades autoinmunes y hemopatas
como la hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN) tam-
bin se han descrito asociadas a este proceso.
El mecanismo fisiopatolgico intrnseco consiste en la
sobreexpresin de los antgenos FAS en las clulas CD34+,
que al unirse al receptor FAS de los linfocitos T activados li-
beran factores solubles de tipo inmune. Estos mediadores
desencadenaran una respuesta celular citotxica (Th1 de-
pendientes) frente a las clulas madre hematopoyticas y fi-
nalmente la lisis celular. Sin embargo, la ausencia, en algu-
nos casos, de respuesta a la terapia inmunosupresora (TIS)
sugiere la existencia de otras vas fisiopatolgicas
7
distintas
de la autoinmune. De hecho, en el 10% de los casos se han
detectado mutaciones crpticas en los TERC (genes del
complejo reparador del telmero que codifica el ARN com-
ponente de la telomerasa) asociadas a alteraciones en genes
protectores de los telmeros o mutaciones en TERT
8
(gen
codificante de la transcriptasa inversa de la telomerasa).
Manifestaciones clnicas
La clnica ms frecuente es la hemorrgica y la infecciosa, aun-
que vara en funcin de la citopenia perifrica predominante.
SNDROMES DE FRACASO MEDULAR: ANEMIA APLSICA,
ERITROBLASTOPENIAS SELECTIVAS Y ANEMIAS DISERITROPOYTICAS
Medicine. 2008;10(20):1311-7 1313
En ocasiones hay un intervalo de hasta 6-8 semanas desde la
instauracin del cuadro al desarrollo de la clnica, e incluso en-
fermedades clonales como la HPN asociadas a la AA, tanto de
forma concomitante como secuencial, coincidiendo con la re-
solucin del cuadro (15-33%). Otras hemopatas descritas li-
gadas a AA en su inicio clnico son los SMD o la LAM
9
.
Diagnstico
El estudio citolgico y la citogentica de mdula sea (MO)
constituyen las tcnicas fundamentales para su diagnstico. La
biopsia de MO muestra un predominio de clulas grasas y es-
tromales con una marcada disminucin (< 1%) del resto de la
celularidad
10
. El cariotipo permite descartar otras patologas
clonales, especialmente si existen rasgos mielodisplsicos, ha-
llazgo poco frecuente en AA, y los cultivos celulares reflejan la
ausencia de formacin de colonias de progenitores hematopo-
yticos en presencia de factores de crecimiento exgenos. Ade-
ms, los factores de crecimiento pueden ser tambin anorma-
les, porque el estroma medular que los produce es patolgico.
Pronstico
En la actualidad, el adecuado manejo cuando se produce el
diagnstico, el TPH y las nuevas terapias inmunosupresoras
han reducido considerablemente la mortalidad. Aunque la
gravedad de la enfermedad no se ha relacionado con la su-
pervivencia, se ha establecido una estadificacin de la AA en
funcin de la gravedad (tabla 4).
Tratamiento
Trasplante de progenitores hematopoyticos
Es el tratamiento de eleccin
9,11
en pacientes menores de 40
aos con AA grave o muy grave que dispongan de un her-
mano HLA idntico, lo que en realidad supone menos del
30% de los casos. La fuente de progenitores de eleccin es la
MO, y no la sangre perifrica, por el menor riesgo de apari-
cin de la enfermedad del injerto contra el husped (EICH)
y el fallo de injerto
12
, lo que condiciona el progresivo xito
del trasplante
13
. En pacientes mayores de 40 aos no est in-
dicado el trasplante por la elevada mortalidad (50%), sin ob-
servarse un incremento de la supervivencia.
TABLA 3
Etiologa de la anemia
aplsica adquirida
Idioptica
Secundaria
Irradiacin
Enfermedades autoinmunes:
fascitis eosinoflica,
hipogammaglobulinemia,
timoma y cncer tmico, EICH,
trasplante heptico
Embarazo
Hemoglobinuria paroxstica
nocturna
Virus: virus de Epstein-Barr
(mononucleosis infecciosa),
hepatitis, parvovirus B19,
VIH (sida), miscelnea
Agentes qumicos
Efecto regular: citotxicos y
benceno
Reacciones
idiosincrsicas:
cloranfenicol,
antiinflamatorios no
esteroideos,
antiepilpticos, sales de
oro
EICH: enfermedad de injerto
contra husped; VIH: virus de la
inmunodeficiencia humana.
TABLA 4
Definicin de la gravedad de la aplasia medular
Celularidad medular*
Superior o igual a 2 de los
siguientes criterios
AA grave < 25% o 25-50% Neutrfilos < 0,5 x 10
9
/l**
con < 30% de clulas Plaquetas < 20 x 10
9
/l
hematopoyticas residuales Reticulocitos < 20 x 10
9
/l
AA muy grave Como la AA grave pero neutrfilos < 0,2 x 10
9
/l**
AA menos grave No cumplen criterios de AM grave ni muy grave
AA: anemia aplsica; AM: aplasia medular.
*La celularidad debe ser determinada por comparacin con controles normales.
**La intensidad y la duracin de la neutropenia es el factor que ms se correlaciona con la
supervivencia y es, por tanto, el que condiciona la urgencia para iniciar el tratamiento.
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Terapia inmunosupresora
Constituye el tratamiento de elec-
cin en mayores de 40 aos, inclu-
so con donante emparentado HLA
compatible, en jvenes sin donante
y, en general, en AA no grave no
complicada. Los resultados nunca
superarn al TPH y el objetivo es
conseguir la independencia transfu-
sional
14
. En caso de recidiva (30%)
o respuesta insuficiente, se debe ad-
ministrar un segundo ciclo de TIS
(fig. 1). Un tercer ciclo estara sola-
mente indicado cuando ha habido
respuesta al primer ciclo, pero ha
ocurrido una recidiva. Finalmente,
en ausencia completa de respuesta
se valorar el TPH de donante no
emparentado, especialmente en los
pacientes ms jvenes.
Actualmente, como TIS alternativa se utilizan agentes
como el micofenolato y dosis altas de ciclofosfamida, con re-
sultados no concluyentes y sin mejores respuestas respecto a
la globulina anti-timoctica y ciclosporina convencional
16
.
Otro tratamiento de eficacia no demostrada consiste en aso-
ciar andrgenos a los tratamientos previos.
Anemia de Diamond Blackfan
Introduccin
Se trata de un SFM constitucional ligado a la mutacin del
gen DBA1 que determina la deficiencia de la maquinaria de
traduccin y la disfuncin de los procesos ligados al nucleo-
lo. No se ha descrito una predisposicin gentica ni de g-
nero, y es una enfermedad de buen pronstico si existe una
respuesta positiva a los esteroides e independencia transfu-
sional, si bien no siempre requiere tratamiento.
Etiologa
El mecanismo etiopatognico se basa en la deficiencia de ex-
presin, en fases iniciales de eritropoyesis, de la protena ri-
bosmica RPS19, y en menor medida de la protena RPS24.
Este hecho ocasiona la deficiencia cuantitativa y cualitativa
de los ribosomas y la aceleracin de las rutas de muerte ce-
lular programada p53 dependientes.
La herencia es familiar en el 45% de los casos, autosmi-
ca dominante (AD) en el 12-30% y recesiva (autosmica o
probablemente ligada a X) en el 20%. Sin embargo, la trans-
misin en slo el 35-40% de la herencia AD est ligada al gen
(no documentado) localizado en 8p23.3-23.1 (DBA2), por lo
que han de existir otros genes adicionales. De hecho, el gen
RPS24 que codifica la protena S24 (RPS24, locus DBA3) se
ha identificado como responsable del 2% de estas DBA ne-
gativas
17
El 30% de los casos de herencia AD son mal diag-
nosticados de espordicos y recesivos porque corresponden a
ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)
1314 Medicine. 2008;10(20):1311-7
fenotipos silentes que se originan de la penetrancia varia-
ble/incompleta y/o mosaicismo gonadal. El 50-60% restan-
tes son realmente espordicos de novo.
Manifestaciones clnicas
La clnica se caracteriza por la trada de anomalas fsicas, re-
traso del crecimiento y mayor riesgo de cncer. Sin embargo, no
existe correlacin entre el genotipo (naturaleza de mutacio-
nes del RPS19) y el fenotipo clnico
18
. En el 50% de los
casos existe una facies caracterstica (de duende) por ml-
tiples dismorfias crneo-facial-cervicales que no son exclusi-
vas, y pueden existir malformaciones a otros niveles
19
como
miembros superiores (38%), genitourinarias (39%), cardacas
(30%), con distinta expresin clnica y relevancia pronstica
(tabla 5).
En la mayora de los casos la aparicin se produce en la
edad infantil. En el 50% del total el sndrome anmico es
la nica manifestacin y en el 40-47% restante la anemia se
asocia a una o ms malformaciones congnitas (excluyendo la
talla baja). El diagnstico en la edad adulta es infrecuente, y
suele darse en el contexto de un estudio familiar
17
.
La incidencia de neoplasias hematolgicas es menor
(2%) que en la AF, desarrollando tanto neoplasias mieloides
(2-21% LAM/SMD) y linfoides como neoplasias slidas
(sarcoma osteognico, cncer de mama y hepatocelular). El
embarazo es de alto riesgo, y est asociado a una alta inci-
dencia (66%) de parto prematuro y complicaciones obsttri-
cas graves (10%), principalmente vasculoplacentarias, e in-
cluso hay posibilidad de aborto y muerte fetal tarda. Se ha
descrito un 10% de incidencia de crecimiento intrauterino
retardado (CIR), que en el 30% se prolonga con retraso del
crecimiento pre o postnatal
17
.
Diagnstico
Dado que slo en una minora de los pacientes se van a de-
tectar las mutaciones RPS19 y RPS24, el diagnstico es cl-
Bsqueda DnE
Inmunosupresin*
< 30 aos > 30 aos
TMO
Si HLA compatible Si no HLA compatible
< de 40 aos > de 40 aos
Anemia aplsica
Fig. 1. Algoritmo de tratamiento de la anemia aplsica. DnE: donante no emparentado; HLA: antgenos de his-
tocompatibilidad; TMO: trasplante de mdula sea.
*Si no respuesta: trasplante de mdula sea.
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nico
20
. El 90% de los casos presentan anemia macroctica
en el primer ao de vida, caractersticamente es arregene-
rativa con niveles altos de eritropoyetina. La anemia se
puede prolongar hasta los 2 aos y, aunque leucocitos y
plaquetas suelen ser normales, puede existir leucopenia y
trombocitosis o trombopenia en pacientes con hiperesple-
nismo. La citologa de mdula sea destaca por la presencia
de menos del 5% de eritroblastos con el resto de las series
normales (eritroblastopenia selectiva), y es obligado para el
diagnstico descartar la AF mediante la prueba de fragili-
dad cromosmica.
En los estudios inmunohematolgicos coexisten antge-
no I (adulto normal) y antgeno i (ausente al ao de vida) y
en un 5-10% se observa persistencia de hemoglobina fetal
(HbF). La HbF, de distribucin heterognea y perfil de ami-
nocidos fetal, y el aumento de eADA (elevated erythrocyte de-
aminase) son indicativos de una eritropoyesis de estrs.
Finalmente, es recomendable el estudio familiar de mu-
taciones (RPS19 y RPS24), monitorizacin estrecha de las
curvas de crecimiento
1
, especialmente en el primer ao de
vida o en la pubertad, y pruebas de imagen de rutina para
descartar malformaciones congnitas precoces.
Diagnstico diferencial
El diagnstico diferencial debe establecerse con otras eritro-
blastopenias:
1. Secundaria a infecciones vricas (parvovirus B19, virus
de Epstein-Barr [VEB], hepatitis, HTLV-1 y virus de la in-
munodeficiencia humana [VIH]).
2. Eritroblastopenia transitoria de la infancia (ETI)
21
con
niveles normales de eADA en la ETI.
3. Eritroblastopenia autoinmune (a veces tambin acom-
paado de neutropenia).
SNDROMES DE FRACASO MEDULAR: ANEMIA APLSICA,
ERITROBLASTOPENIAS SELECTIVAS Y ANEMIAS DISERITROPOYTICAS
Medicine. 2008;10(20):1311-7 1315
Tratamiento
No siempre es necesario, porque en la cuarta parte de los ca-
sos hay remisiones espontneas de la anemia que suelen
coincidir con una produccin endgena de esteroides de
etiologa diversa
19
.
La corticoterapia asociada a tratamiento de soporte
transfusional tiene per se una alta tasa de respuestas (50-75%)
de forma rpida (principalmente la dexametasona) y comple-
ta (20%) con una mejora significativa del pronstico a largo
plazo. Si se logra con los esteroides una respuesta reticuloci-
taria adecuada y una menor dependencia transfusional, se
buscar el equilibrio entre dosis no iatrognicas y transfusio-
nes a intervalos adecuados. Son factores predictivos de res-
puesta al tratamiento:
1. Mayor edad de presentacin.
2. Historia familiar de ADB.
3. Plaquetas normales al diagnstico.
4. Corto intervalo entre el diagnstico y el inicio del tra-
tamiento.
La indicacin de TPH ha de ser bien valorada por la alta
tasa de remisiones espontneas, y es de eleccin en casos de
corticorresistencia y dependencia frecuente de transfusiones
22
.
Eritroblastopenias selectivas adquiridas
Son trastornos producidos por el bloqueo en el proceso de di-
ferenciacin de precursores eritroides, de causa primaria o se-
cundaria, en el contexto de hemopatas, neoplasias slidas (ti-
moma)
23-27
, colagenosis o procesos autoinmunes clnicamente
silentes
23,24
o en las infecciones vricas, entre las que destaca
por su relevancia la infeccin por parvovirus B19
28,29
(tabla 6).
En la APSR secundaria a la infeccin por parvovirus B19
el mecanismo fundamental de transmisin es la va respira-
toria, siendo ms rara la va postransfusional en pacientes
hospitalizados
30
. La clnica predominante, pero no exclusiva,
es la anemia hemoltica, aunque en estado serolgico de se-
roconversin el paciente permanece asintomtico. Por el
contrario, son de alto riesgo los pacientes inmunocompro-
metidos
24,28,29,31
, como los infectados por el VIH o las emba-
razadas
32-34
, y se describen situaciones clnicas de extrema
gravedad como el hydrops fetalis
28,29
en el 30% de gestantes.
La APSR es una de las causas ms frecuentes (2-9%) de mor-
talidad precoz en el primer (4-6 semanas desde la infeccin)
y segundo trimestre del embarazo.
La deteccin de IgM anti-parvovirus B19 circulantes est
ligada a la invasin medular por proeritroblastos gigan-
tes
23,24,29
(eritroblastosis fetal) cargados de cuerpos de inclu-
sin intranucleares eosinoflicos; y la deteccin del ADN del
virus B19 por tcnicas inmunolgicas como Dot-blot, hibri-
dacin en placa, hibridacin in situ (HIS) o reaccin en ca-
dena de la polimerasa (PCR), confirma la infeccin activa
por parvovirus B19.
Entre los hallazgos analticos destaca la anemia grave con
reticulocitopenia y fracciones inmaduras reticulocitarias
(HFR y MFR) bajas con niveles de eritropoyetina altos, pero
la tcnica diagnstica bsica es el estudio citolgico de MO.
La mdula es normo o hipocelularidad con un nmero de
TABLA 5
Malformaciones congnitas en la anemia de Diamond Blackfan
Dismorfias craneofaciales
Hipertelorismo
Microcefalia
Microftalmos
Catarata congnita
Glaucoma
Estrabismo
Microrretrognatia
Paladar ojival
Paladar hendido
Retraso del crecimiento pre y postnatal
Anomalas cervicales
Pterigium colli
Sndrome de Klippel-Feil
Anomala de Sprengel
Malformaciones del pulgar
Bfido, duplicado, subluxado, hipoplasia, sindactilia, formas trifalngicas
Malformaciones del eje radial
Eminencia tenar plana e hipoplsica
Pulsos radiales dbiles o ausentes
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eritroblastos medulares que no suele exceder el 5%, a expen-
sas de proeritroblastos o eritroblastos basfilos
35
. Menos ca-
racterstica es la linfocitosis medular y la displasia megaca-
rioctica y granuloctica, que obligara a descartar sndromes
linfoproliferativos o SMD subyacentes
23,24,36,37
.
El tratamiento de eleccin, al igual que en otras citope-
nias inmunes, son los inmunosupresores
35
, y se recomienda
el cultivo de precursores eritroides previo a su indicacin por el
alto valor predictivo de respuesta a los mismos. Es aconseja-
ble la utilizacin de inmunoglobulinas (IgG anti-B19) en in-
munodeprimidos diagnosticados de APSR secundaria a in-
feccin por parvovirus B19, aun cuando la respuesta clnica
pueda ser slo parcial.
Anemias diseritropoyticas congnitas
Se definen por la presencia de anemia congnita secundaria a
eritropoyesis ineficaz y cambios displsicos en los eritroblastos
y serie roja madura, distinguindose tres tipos clnicos. Su baja
incidencia podra estar infraestimada, porque se diagnostican
de otra enfermedad con presentacin clnica similar, como
ocurre en la ADC tipo II hemoltica. La ADC I difiere al estar
clnicamente mejor definida, por su mayor distribucin geo-
grfica (Europa central y del este, norte de frica y noreste)
y es en la que mejor se han identificado los genes muta-
dos
38,39
. En la mayor parte de los casos se caracteriza por mu-
taciones en gen CDAN1 (15q15.1-3, exones 6 a 28) y por
ausencia de la protena codann-1, de modo que niveles infe-
riores al 35% se asocian a manifestaciones clnica graves, in-
cluso incompatibles con la vida
40
. La variante ms frecuente
es la ADC II, caracterizada por un defecto gentico primario
en regiones microsatlite del brazo largo del cromosoma 20.
Esta alteracin ocasiona la deficiencia de las enzimas que
participan en los mecanismos de glucosilacin celular y fi-
nalmente la desorganizacin de la membrana de los hemat-
es, al carecer de polilactosaminas asociadas con banda 3. La
ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)
1316 Medicine. 2008;10(20):1311-7
tendencia actual, dada la heterogeneidad clnica, es no con-
siderar distintas entidades subclnicas sino una misma enti-
dad con distinta expresin clnica.
Clasificacin morfolgica
La ADC tipo I, de herencia autosmica recesiva (AR), se ca-
racteriza por las formas megaloblsticas, nucleadas y macro-
citosis de los precursores eritroides, patognomnicas de esta
entidad. Otros hallazgos a destacar son los puentes de cro-
matina internucleares y la heterocromatina spongy o en que-
so suizo.
La ADC tipo II, tambin conocida como HEMPAS (he-
reditary erythroblastic multinuclearity with positive acidified se-
rum), tambin sigue un patrn de herencia AR, pero a dife-
rencia de la anterior no hay patrn morfolgico tpico. La
deteccin al microscopio electrnico de vesculas con prote-
na disulfsido isomerasa en su interior y adheridas a la mem-
brana plasmtica es clave para el diagnstico.
La ADC tipo III tiene una herencia AD y se asocia con
gammapata monoclonal de significado incierto y mieloma
mltiple.
Manifestaciones clnicas
Suelen aparecer en todos los casos con anemia grave, icteri-
cia precoz y esplenomegalia, y adems se describe retraso de
la edad gestacional y sindactilia. La tipo I es neonatal, mien-
tras que la II aparece en torno a los 15 aos, prolongndose
incluso en la edad adulta.
La dependencia transfusional frecuente, tpica en la
ADC II, ocasiona comorbilidad importante por la sobrecar-
ga de hierro asociada con casos descritos de muerte. Esta
complicacin, junto con la colelitiasis precoz, seran las de
mayor incidencia
2
, siendo ms raras las neoplasias linfoides
(tipo III), la eritropoyesis paravertebral, las estras angioides
y la degeneracin macular (tipo III), as como la enfermedad
sea compleja. El genotipo de hemacromatosis H632 se con-
firma excepcionalmente y slo en el tipo II, y la condicin de
heterocigosis para C282b tambin est en estudio. Sin em-
bargo, se ha demostrado que el incremento de la absorcin
de hierro ocasiona complicaciones tisulares graves y es nece-
saria la monitorizacin de niveles de ferritina.
Diagnstico
Se caracteriza por anemia crnica macroctica, pobre reserva
medular y respuesta baja a la eritropoyetina. La respuesta re-
ticulocitaria es subptima porque la MO est hiperplasiada
pero a expensas de eritropoyesis ineficaz no compensatoria.
En la prctica, las cifras de hemoglobina se mantienen esta-
bles en torno a 8-11 g/dl y existe una alta variabilidad inter-
familiar, como se ha confirmado en el tipo I. La tipo II es he-
moltica, y es frecuente el diagnstico errneo de
esferocitosis hereditaria con la que difiere por la menor gra-
vedad y expresividad clnica de la anemia diseritropoytica.
TABLA 6
Clasificacin etiolgica de la aplasia pura de serie roja
Primaria
Autoinmune Eritroblastopenia transitoria de los nios
Idioptica
Secundaria
Timoma
Hemopatas malignas LLC, LGL, LH, LNH, MM, LMC, TE, MF, LLA
Tumores slidos Estmago, mama, renales, tiroides
Infecciones Vricas: parvovirus, VIH, CMV, MI, hepatitis, HTLV
No vricas
Colagenosis Lupus, AR y Sjgren
Enfermedad renal
41
Insuficiencia renal severa, anticuerpos anti-eritropoyetina
tras tratamiento con eritropoyetina
Hemlisis crnica Parvovirus B19
Frmacos
42
Alopurinol, carbamacepina, fludarabina, cido valproico
Otras Postrasplante ABO incompatible, enfermedad endocrina
autoinmune, hepatitis crnica autoinmune
AR: artritis reumatoide; CMV: citomegalovirus; LGL: leucemia de linfocitos grandes
granulares; LH: linfoma Hodgkin; LLA: leucemia linfoblstica aguda; LLC: leucemia linftica
crnica; LMC: leucemia mieloide crnica; LNH: linfoma no Hodgkin; MF: mielofibrosis
idioptica; MI: mielofibrosis idioptica; MM: mieloma mltiple; TE: trombocitemia esencial;
VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
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El diagnstico suele ser morfolgico, pero el de confirma-
cin est ligado a la deteccin de la mutacin.
Tratamiento
Las transfusiones peridicas constituyen el tratamiento de
eleccin en casos de anemia grave
39
. El beneficio de la esple-
nectoma es controvertido, aunque en algunos casos de ane-
mia grave mejora las cifras de hemoglobina porque disminuye
la hemlisis. Otros tratamientos adyuvantes son la deplecin
precoz de sobrecarga de hierro y en la tipo I, el interfern
alfa-2, por mecanismos no identificados, ocasiona un au-
mento, entre 2,5 y 3,5 g/dl, de las cifras de hemoglobina y
reduccin de la eritropoyesis ineficaz. Adems, se ha obser-
vado con este frmaco una mejora de las anomalas nucleares
y la normalizacin de la desregulacin de la ingesta enteral
de hierro, siendo de eleccin cuando se desarrolla una hepa-
titis C postransfusional. El TPH alognico slo estara indi-
cado excepcionalmente en la ADC II.
Bibliografa

Importante

Muy importante

Metaanlisis

Artculo de revisin

Ensayo clnico controlado

Gua de prctica clnica

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