El mar tes 22 de Abri l MANLAB y MYRI AD GENETI CS, l aboratori o l der a ni vel mundi al en cnceres

heredi tari os, real i zaron un Si mposi o no arancel ado sobre Cnceres Heredi tari os y Estudi os de
Predi sposi ci n genti ca en el MALBA, Museo de Ar te Lati noameri cano de Buenos Ai res.
La propuesta fue conci enti zar sobre cnceres heredi tari os e i nformar a l a soci edad bi oqu mi ca y
mdi ca de l a argenti na l a posi bi l i dad de acceso a ser vi ci os de cal i dad de prevenci n y detecci n
temprana de cnceres para sus paci entes. El obj eti vo, i nformar sobre l a posi bi l i dad de l a detecci n
a ti empo de di ferentes patol og as oncol gi cas heredi tari as.
El si mposi o hi zo hi ncapi pri nci pal mente en cncer de mama, ovari o y col on heredi tari o donde se
comuni caron l as l ti mas novedades.
La exposi ci n estuvo a cargo de l a Dra. Noni Angul o, mal agea, mdi ca especi al i sta en Oncol og a
Radi oterpi ca con un mster en mastol og a qui en per tenece al equi po mdi co de MYRI AD GENET-
I CS. El panel cont con l a presenci a de l a Dra. Franci sca Masl l orens, mdi ca especi al i sta en gen-
ti ca, mdi ca coordi nadora del rea de genti ca del Hospi tal Posadas y del Hospi tal Austral qui en
fue reci entemente i ncorporada a MANLAB con el obj eti vo de bri ndar asesorami ento para el di ag-
nsti co de patol og as genti cas. La Dra. Mar a Si l vi a Prez, Bi oqu mi ca Ph. D. Bi ol og a Mol ecul ar y
gerente del Laboratori o de Medi ci na Genmi ca en MANLAB. Y l a Dra. Mari na Antel o, mdi ca gastro-
enterl oga qui en trabaj a en l a Secci n Oncol og a del Hospi tal Udaondo donde coordi na el grupo
de trabaj o de asesorami ento heredo-fami l i ar de i ndi vi duos y fami l i as con cncer col orrectal. Por su
par te, Mari t Gari mal di , gerente general de MANLAB fue el armoni oso nexo en su rol de medi adora
entre l os di ferentes pbl i cos concurrentes.
SIMPOSIO CNCERES HEREDITARIOS
ESTUDIOS DE PREDISPOSICIN GENTICA
Para ms informacin
Dra. Mara Silvia Perez
011 4511 9661
maria.perez@manlab.com.ar
www.manlab.com.ar
En l os l ti mos 20 aos el estudi o de l os genes BRCA 1 y BRCA 2 ha i do desde l a secuenci aci n hasta
l os estudi os de grandes rearregl os; si n embargo, si bi en l as pruebas de cncer heredi tari o estn
di sponi bl es desde hace casi 2 dcadas, exi sten vari os factores que han obstacul i zado l a adopci n
general i zada de l a eval uaci n del ri esgo de cncer heredi tari o (HCRA) dentro de l a prcti ca cl ni ca.
Como se puede obser var en el grfco 1 l a tasa de paci entes i denti fcados con cnceres de mama y
ovari o heredi tari o (CMOH) ti ene sustanci al mente un aumento en l os l ti mos sei s aos.

Los factores que han contri bui do al aumento de l a i denti fcaci n de paci entes con cncer heredi -
tari o han si do l a expansi n en l a l ti ma dcada de l as gu as de consenso sobre l os factores de
ri esgo aumentado y l a par ti ci paci n de otros especi al i stas, adems de mdi cos geneti stas, en l a
detecci n tanto de paci entes afectados" como "no afectados" que cumpl en con l os cri teri os de
ri esgo de l a Nati onal Comprehensi ve Cancer Network(NCCN) l o que ha dado l ugar a un aumento
si gni fcati vo en l a i denti fcaci n de l os por tadores de mutaci ones (muchos de l as cual es no han si do
afectados personal mente por cncer, l o que l es permi te tomar medi das de prevenci n para una
detecci n precoz y/o mi ti gar si gni fcati vamente el ri esgo).
Grfco 1: La evolucin de las pruebas de cncer hereditario
Cncer de mama y ovari o heredi tari o
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*informacion de archivo MYRIAD GENETICS
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*I nformaci n de archi vo, MYRI AD GENETI CS
Los genes asoci ados al cncer de mama y ovari o heredi tari os (CMOH) son BRCA 1 y 2.
BRCA 1 y 2 son genes supresores tumoral es que presentan herenci a autosmi ca domi nante y estn
i mpl i cados en l os mecani smos de reparaci n del ADN.
Su mutacin aumenta el riesgo de cncer de mama, ovario, pncreas y prstata.
Una mutacin en los genes BRCA 1 y BRCA 2 implica:
Hasta un 50% de riesgo de presentar cncer de mama a los 50 aos
Hasta un 87% de riesgo de presentar cncer de mama a los 70 aos
Hasta un 27% de riesgo de presentar un segundo cncer de mama luego de 5 aos
Hasta un 64% de riesgo de presentar un segundo cncer de mama
Las mutaciones en los genes BRCA 1 y 2
aumentan los riesgos de cncer mama
y ovario
Las mutaciones en los genes BRCA 1 y 2
aumentan los riesgos de un segundo
cncer
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Localizacin
cromosmica
Brca1 Brca2
17q21 13q12
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Cri teri os para real i zar l os tests de cncer de mama y/o ovari o heredi tari o segn l a NCCN, Nati onal
Comprehensi ve Cancer Network.
Cncer de ovari o
Hi stori a personal y/o fami l i ar de di agnsti co de cncer de mama a l os 50 aos o antes
Dos aconteci mi entos de cncer de mama en l a mi sma persona o en l a mi sma rama
fami l i ar a cual qui er edad
Hi stori a fami l i ar de una mutaci n i denti fcada en l os genes BRCA 1 o BRCA 2
Di agnsti co de cncer de mama tri pl e negati vo a l os 60 aos o antes
Di agnsti co de pari entes cercanos a cual qui er edad con cncer de prstata agresi vo o
cncer de pncreas a cual qui er edad
Ascendenci a j ud a askenazi con un cncer CMOH-asoci ado*
Cncer de mama en hombre
*Entre l os cnceres asoci ados al CMOH fguran l os de mama, ovari o y pncreas.
Cmo debe ser el seguimiento de pacientes portadores de mutaciones en los
genes BRCA?
Uno o ms de estos criterios son sugestivos de cncer de mama y/o
ovario hereditario por lo que se recomienda asesoramiento gentico
para evaluacin de riesgos.
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BRACAnal ysi s: Prueba de di agnsti co mol ecul ar del s ndrome de cncer de mama y ovari o heredi -
tari o (CMOH) y de cnceres rel aci onados con mutaci ones en l os genes BRCA1 y BRCA2. La prueba
genti ca se real i za si gui endo metodol og as de secuenci aci n compl eta y estudi o de grandes reor-
denami entos por MLPA. Este test est di ri gi do a personas que no ti enen ni nguna mutaci n genti ca
conoci da en l a fami l i a.
BRCA 1 y 2 J-A: Este test exami na l as tres mutaci ones genti cas ms comunes de BRCA 1 Y 2 en i ndi -
vi duos de ascendenci a j ud a ashkenaz ( de Europa Central /Ori ental ). Estas tres mutaci ones estn
presentes hasta en un 2, 5% de l os i ndi vi duos de ascendenci a j ud a askenaz . En caso de que este
test de negati vo pero l a persona ti ene antecedentes fami l i ares si gni fcati vos, deber a consi derarse
un anl i si s compl eto con el Test Genti co BRCAnal ysi s.
El BRCA 1 y 2 J-A l o real i za MANLAB en su l aboratori o en l a Argenti na uti l i zando actual mente
tecnol og a de secuenci aci n (mtodo de sanger) con el secuenci ador ABI 3500. El BRCAnal ysi s i nte-
grado MANLAB l o deri va a MYRI AD GENETI CS, de qui en es representante en l a Argenti na, debi do a
su ampl i a experi enci a que l es ha permi ti do contar con una extensa casu sti ca de datos que l es
otorga una gran for tal eza para l a i nterpretaci n de l os resul tados. De l a mi sma forma, MYRI AD
GENETI CS cuenta con un mtodo de cl asi fcaci n que reduce al mxi mo l a posi bi l i dad de emi ti r un
resul tado i nci er to.
CLASI FI CACI N DE VUS:
A) Del etrea
B) Probabl emente del etrea
C) Vari ante de si gni fcado desconoci do ( VUS)
D) Probabl e pol i mor fsmo
Estudios de Predisposicin Gentica
MYRIAD tiene el ndice de variante gentica de signifcado incierto o desconocido
(VSD o VUS), ms bajo del mundo, con menos de un 3% de VUS/VSD para mutaciones
BRCA1/BRCA2*. De este modo se minimiza la posibilidad de emitir un resultado incierto o indeterminado.
*informacion de archivo MYRIAD GENETICS
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CONCLUSI ONES
El di agnsti co genti co preci so y opor tuno es esenci al para i denti fcar el ri esgo de ese i ndi vi duo
de desarrol l ar una enfermedad en par ti cul ar y el ri esgo de tener descendenci a con una determi -
nada patol og a, no sol o en trmi nos de segui mi ento si no tambi n para profl axi s y el ecci n del
tratami ento.
Asi mi smo, l os estudi os de predi sposi ci n genti ca son ti l es dentro del proceso del asesorami ento
genti co para i nformar al paci ente y sus fami l i ares sobre l a enfermedad presente en l a fami l i a y sus
ri esgos. Con l a i nformaci n en el caso ndi ce se podr asesorar sobre ri esgos en l a descendenci a o
pari entes de pri mer grado para poder tomar deci si ones.
El obj eti vo de MANLAB es hacer una di ferenci a en l as vi das de l os paci entes a travs de estudi os de
predi sposi ci n y di agnsti co de enfermedades genti cas que permi ten ori entar l as deci si ones de
tratami ento y eval uar el ri esgo de l a progresi n y recurrenci a de l a mi sma.
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Han pasado ms de 10 aos desde l a i denti fcaci n y comi enzo de secuenci aci n en l os genes
responsabl es del s ndrome de Lynch comprometi dos en el cncer de col on heredi tari o y no se ha
vi sto el mi smo i ncremento que el obser vado en l os estudi os para cnceres de mama y ovari o heredi -
tari o. En este caso l a tasa de detecci n es gradual con cambi os m ni mos a pesar de que ambos
s ndromes ti enen aproxi madamente una tasa si mi l ar de preval enci a en l a pobl aci n general.
Grfco 2: La evolucin de las pruebas de cncer hereditario
*informacion de archivo MYRIAD GENETICS
*informacion de archivo MYRIAD GENETICS
Sindrome de Lynch
Cncer de col on heredi tari o
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Secuenciacin de
los genes MLH1 y
MSH2
Grandes rearreglos
en los genes MLH1
y MSH2
Secuenciacin
gen MSH6
Gen MSH6
se incluye en
la rutina de
secuenciacin
de COLARIS
MSH6 grandes
rearreglos, PMS2,
EPCAM
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Cncer Col orectal Heredi tari o:
* S ndrome de Lynch
* Pol i posi s Adenomatosa Fami l i ar.
* Pol i posi s adenomatosa fami l i ar atenuada.
* MYH- Asoci ada a pol i posi s.
El cncer de colon hereditario est defnido por 3 sndromes principales que
representan el 6% de los cnceres colorectales.
Los genes asociados al cncer de colon hereditario son: MLH1, MSH2, MSH6, EPCAM, PMS2,MYH
Y APC y estn implicados en la reparacin de errores en la replicacin del ADN.
Estudios de Predisposicin Gentica
Col ari s: eval a el ri esgo de desarrol l ar cncer col orectal y de tero heredi tari o. Este estudi o detecta
mutaci ones en l os genes MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM y MYH que son responsabl es de l a may-
or a de l os cnceres rel aci onados con el s ndrome de Lynch.
Col ari s AP: eval a el ri esgo de desarrol l ar pl i pos col orectal es y cncer heredi tari o. Este estudi o
detecta mutaci ones en l os genes APC y MYH, que causan s ndromes de pol i posi s adenomatosa,
como l a pol i posi s adenomatosa fami l i ar (FAP), el FAP atenuado (AFAP), y MYH asoci ado a pol i posi s
(MAP).
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Una mutaci n en estos genes i mpl i ca:
Hasta un 25% de ri esgo de presentar cncer de col on a l os 50 aos
Hasta un 80% de ri esgo de presentar cncer de col on a l os 80 aos
Hasta un 30% de ri esgo de presentar un segundo cncer asoci ado dentro de l os
10 aos
Hasta un 50% de ri esgo de presentar un segundo cncer asoci ado dentro de l os
15 aos
Hasta un 20% de ri esgo de presentar cncer gi necol gi co de endometri o a l os
50 aos
Hasta un 71% de ri esgo de presentar cncer gi necol gi co de endometri o a l os
70 aos
Hasta un 12% de ri esgo de presentar cncer gi necol gi co de ovari o a l os 70
aos
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Cri teri os para real i zar l os tests de cncer de mama y/o ovari o heredi tari o segn l a NCCN,
Nati onal Comprehensi ve Cancer Network.
Hi stori a personal /fami l i ar de di agnsti co de cncer de col on, recto o endometri o
a l os 50 aos o antes
Hi stori a personal /fami l i ar de di agnsti co de 10 o ms pl i pos col orectal es acu
mul ati vos (adenomas)
Hi stori a personal /fami l i ar de cnceres asoci ados al s ndrome de Lynch a cual qui er
edad
Cmo debe ser el seguimiento de pacientes portadores de mutaciones en estos
genes?
El ti empo para l a progresi n de adenoma a carci noma en personas con s ndrome de Lynch es de 1
a 3 aos en comparaci n con l os 5 a 10 aos en l a pobl aci n general (1). Por l o tanto, l a col onosco-
pi a en personas con s ndrome de Lynch se recomi enda se real i ce con ms frecuenci a con el fn de
maxi mi zar l a probabi l i dad de detecci n de adenomas precancerosos o cncer en fase i ni ci al.
1- Ivanovich JL, Read TE, Ciske DJ. A practical approach to familial and hereditary colorectal cancer. American Journal of Medicine
1999;107:68-77. Edelstein DL, et al. Rapid development of colorectal neoplasia in patients with Lynch syndrome. Clin Gastroenterol
Hepatol 2011;9(4):340-43.
2 - Jarvinen HJ, et al. Controlled 15-year trial on screening for colorectal cancer in families with hereditary nonpolyposis colorectal
cancer. Gastroenterology . 2000;118:829-34.
Se ha demostrado que l a col onoscopi a cada 3 aos ti ene el potenci al de reduci r el ri esgo de cncer
col orrectal en ms de un 50% y di smi nui r l a mor tal i dad gl obal en un 65% (2) .
Ante un el evado ri esgo de padecer cncer de ovari o o endometri o heredi tari o exi sten numerosas
medi das profl cti cas que deben adecuarse a cada paci ente consi derando hi stori a fami l i ar y par-
ti cul ar de cncer, edad y materni dad entre otras cosas. Estas medi das pueden ser desde moni toreos
ecogrfcos hasta ci rug as profl cti cas de acuerdo a l as caracter sti cas de l a paci ente.
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Progresin acelerada de adenoma a cncer
Poblacin general 5 - 10 aos
Sindrome de Lynch 1-3 aos
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CONCLUSI ONES
El di agnsti co genti co preci so y opor tuno es esenci al para i denti fcar el ri esgo de ese i ndi vi duo de
desarrol l ar una enfermedad en par ti cul ar y el ri esgo de tener descendenci a con una determi nada
patol og a, no sol o en trmi nos de segui mi ento si no tambi n para profl axi s y el ecci n del tratami ento.

Asi mi smo, l os estudi os de predi sposi ci n genti ca son ti l es dentro del proceso del asesorami ento
genti co para i nformar al paci ente y sus fami l i ares sobre l a enfermedad presente en l a fami l i a y sus
ri esgos. Con l a i nformaci n en el caso ndi ce se podr asesorar sobre ri esgos en l a descendenci a o pari -
entes de pri mer grado para poder tomar deci si ones.
Es menester resal tar que no si empre un cncer col orectal es el pri mer cncer que va a anunci ar un
s ndrome de Lynch en l a fami l i a. Las muj eres que heredan mutaci ones en l nea germi nal asoci adas con
el s ndrome de Lynch ti enen un ri esgo consi derabl emente el evado de desarrol l ar un cncer gi ne-
col gi co. Entre l as muj eres con s ndrome de Lynch, ms del 50% desarrol l an un cncer gi necol gi co
antes de un cncer de col on por l o que exi ste una gran necesi dad de que se reconozcan estos ti pos de
cncer como par te i ntegral del espectro de tumores s ndrome de Lynch (3) .
El hecho de ser por tador de s ndrome de Lynch no sl o i ncrementa el ri esgo de padecer cncer de
col on y cnceres gi necol gi cos si no tambi n el ri esgo de padecer otros tumores. El conoci mi ento de
l os ri esgos si gni fcati vos para segundos cnceres es ti l en l a formul aci n de recomendaci ones de vi gi -
l anci a adecuados y consi deraci ones qui rrgi cas para l as personas con s ndrome de Lynch.
El obj eti vo de MANLAB es hacer una di ferenci a en l as vi das de l os paci entes a travs de estudi os de
predi sposi ci n y di agnsti co de enfermedades genti cas que permi ten ori entar l as deci si ones de
tratami ento y eval uar el ri esgo de l a progresi n y recurrenci a de l a mi sma.
ENLACES DE VI DEOS DE I NTERS
Instituto Nacional del Cncer, Argentina. Cncer Hereditario: Testimonios y experiencias de vida
http://bit.ly/1olOUTR

Radiotelevisin Espaola, la aventura del saber
http://bit.ly/1ghFg13

3. Lu KH, et al. Gynecologic cancer as a sentinel cancer for women with hereditary nonpolyposis colorectal syndrome. Obstet
Gynecol. 2005 Mar;105(3):569-74.
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Herramienta indispensable en el pronstico de cncer de mama:
Endopredict
El cncer de mama es el cncer ms comn en muj eres en todo el mundo, datos de l a Organi zaci n
Mundi al de l a Sal ud, i ndi can que representa el 16% de todos l os cnceres femeni nos y es responsabl e
de ms de medi o mi l l n de muer te al ao.
Endopredi ct es un test de expresi n genti ca de 2 generaci n que combi na huel l a genti ca y carac-
ter sti cas cl ni co-patol gi cas. Es una herrami enta para determi nar el ri esgo de metstasi s a di stanci a
en paci entes y por consi gui ente estrati fcar tratami entos en paci entes con cncer de mama tumores
con l as si gui entes caracter sti cas:
Receptores de estrgenos (ER) posi ti vo
HER2 negati vo
Gangl i os posi ti vo o negati vo
Caracter sti cas y ventaj as del Test Endopredi ct:
Anal i za 12 genes 8 i mpl i cados en l a prol i feraci n cel ul ar, 3 genes de normal i zaci n y 1
gen control del ADN.
Se puede uti l i zar en casos de paci entes con gangl i os, negati vos y posi ti vos.
No i nforma ri esgo i ntermedi o, sol o ri esgo al to o baj o.
Predi ce metstasi s tempranas (antes de l os 5 aos) y tard as (entre 5 y 10 aos).
Es el ni co test que combi na parmetros cl ni cos y mol ecul ares para sacar el score de
ri esgo de recurrenci a. Uti l i za el tamao del tumor, grado del ndul o y parmetro mo-
l ecul ares
En l a actual i dad, l as gui del i nes emi ti das por organi smos ci ent fcos i nternaci onal es recomi endan el
uso de pruebas val i dadas de expresi n de genes para eval uar el pronsti co en paci entes con cncer
de mama (1).
1. Goldrhirscha et al:Ann.Oncol.2009;20:1319-1329.- Carlson RW et al;J.Nati.Compr.canc.netw.2009;7:122-192
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Biologa del tumor (agresividad)
Masa del tumor (tamao y diseminacin)
- Receptores tumorales ( ER, PgR)
- Clasifcaciones (diferenciacin)
- HER2
- Ki67 ( Proliferacin)
- Invasin Vascular
- Test de expresin de genes (huella
molecular digital)
- Tamao del tumor
- Nmero de ganglios linfticos
afectados
- Metstasis tardas
EndoPredict
Pri mera prueba mul ti gni ca que combi na l a huel l a di gi tal mol ecul ar con l os factores de pronsti -
cos cl si cos
Numerosas publ i caci ones aval an l as val i daci ones de Endopredi ct:
Desarrol l o y Val i daci n en grupo de paci entes: ER pos. , Her2 neg. (Fi l i pi ts et al. 2011)
Excel ente capaci dad de anl i si s i ncl uso en paci entes con gangl i os posi ti vos. (Fi l i pi ts et
al. 2011; Mar ti n et al. SABCS 2012)
Predi ce metastasi s tempranas (0-5) y tard as (5-10) (Dubsky et al. Bri ti sh Journal of Cancer
2013).
Las validaciones del test de Endopredict fueron realizadas nicamente
con pacientes ER positivos y Her2 negativos.
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Los resul tados de numerosos trabaj os cl ni cos revel aron que EPcl i n permi ti i denti fcar un grupo de
baj o ri esgo con el 100% MFS (Super vi venci a l i bre de metstasi s).
Cncer de mama; categor as de ri esgo de acuerdo a di rectri ces (e. g. German S3)
*German Center for Cancer Registry Data(ZfKD)
~ 65% de los tumores ER+/HER2 tienen riesgo intermedio
20-40% de los pacientes son sobretratados con quimioterapia.
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I ncorporaci n de Endopredi ct en l a cl ni ca di ari a
EndoPredi ct puede real i zarse tanto en bi opsi a por punci n como en pi eza qui rrgi ca. (Ml l er et
al. , 2012)
Endopredi ct y el cambi o de deci si n en el tratami ento
!
De acuerdo a l os estudi os cl ni cos real i zados, Endopredi ct permi te evi tar l a qui mi oterapi a en un
25% de l os paci entes, esta si tuaci n i mpl i ca di smi nui r el sobretratami ento en paci entes que ti enen
un baj o ri esgo de recurrenci a.
De l a mi sma forma Endopredi ct mostr un cambi o de tratami ento adi ci onando qui mi oterapi a en un
12% de paci entes l o que evi ta el tratami ento i nsufci ente en esta pobl aci n de ri esgo.
Screening
- Resultado tctil
- Mamografa
Operacin:
- tamao del tumor
- Estado de los
ganglios
Diagnstico clnico
- Biopsia de ncleo
- Mtodos de imagen
Diagnstico patolgico
- ER, PR -HER 2 STATUS
- Ms informacin
Decisin de terapia adyuvante
- Terapia de endcrino
- Si es necesario quimioterapia
Endopredict y el cambio de decisin en el tratamiento
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Fl uj o de t r abaj o de Endopr edi ct :
Model o i nf or me de r es ul t ados
Tes t vl i do en t ej i do de bi ops i a y en pi eza qui r r gi ca. ( J. Cl i ni cal Pat hol ogy 2012)
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CONCLUSI ONES
Endopredi ct provee de i nformaci n para l a i mpl ementaci n de tratami entos para
paci entes con cncer de mama.
Endopredi ct detecta l a probabi l i dad de metstasi s tard as pasados l os 5 aos.
Endopredi ct puede gui ar l as deci si ones de tratami ento tanto para adi ci onar qui
mi oterapi a como as tambi n para extender l a terapi a anti -hormonal.
Endopredi ct garanti za un al to ni vel de seguri dad en el resul tado, ya que ha si do
val i dado en numerosos estudi os cl ni cos con ms de 2200 paci entes
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