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DIAGNOSTICO DE LAS ANEMIAS

Prof. Dr. Víctor José Villanueva

La anemia es un síndrome producido por múltiples causas de
significado pronóstico y tratamiento diferentes. No es una enfermedad
por si misma aunque con frecuencia es considerada como tal y
medicada en forma automática, sin ningún estudio diagnóstico previo,
con hierro y/o vitamina B12 y/o ácido fólico con lo cual lo único que se
consigue es retrasar el hallazgo de su causa y su tratamiento
adecuado. No es privativa de las personas con bajo nivel
socioeconómico (desnutrición, parasitosis, etc.), también puede
afectar personas con buen status. No afecta solamente a personas
que se dedican a las tareas agropecuarias como en las parasitosis
sino también puede hacerlo a gente que vive en la ciudad y con tareas
puramente intelectuales. Ataca tanto a los niños, como los
adolescentes, adultos y ancianos.
La mayoría de las veces, (alrededor del 75% de los casos), con una
buena historia clínica y algunos estudios básicos de laboratorio es
posible encontrar el mecanismo principal y la causa del síndrome sin
necesidad de recurrir al auxilio del hematólogo.
El diagnóstico positivo de anemia se define por medio del
hemograma al encontrar disminución del valor de la hemoglobina,
hematocrito o de los hematíes. Normalmente estos valores son
menores en la mujer que en el hombre y se obtienen con el promedio
de más o de menos dos desviaciones standard de mediciones
efectuadas en poblaciones sanas.
Hematocrito:
Mujeres: 36-48%.
Hombres: 40-52%.
Hemoglobinemia:
Mujeres: 12-16 g%.
Hombres: 13, 5-17, 7 g%.
Hematíes:
Mujeres: 4-5 millones por mm3.
Hombres: 4, 5-6 millones por mm3.
Estos valores deben ser considerados en el contexto clínico del
paciente ya que a veces los valores tomados aisladamente, aunque
normales, pueden indicar una anemia (por ejemplo un paciente que
acostumbra a tener un hematocrito de 49 a 50%, que baja
bruscamente a 40%, puede padecer anemia aunque esta cifra sea
normal). De la misma forma, un individuo que vive en zonas de
grandes alturas es normalmente policitémico o el fumador crónico
igualmente así que en ellos un hematocrito "normal" puede significar
anemia. Debe considerarse que el hematocrito y la hemoglobinemia
relacionan los hematíes con el plasma de modo que si por cualquier
motivo aumenta el volumen plasmático (hemodilución) puede
encontrarse un hematocrito bajo simulando anemia como sucede en
un hipoproteinémico, insuficiente cardíaco, etc. Lo opuesto también
puede suceder en un caso de deshidratación en que la contracción del
volumen plasmático aumenta artificialmente el que ocupan los
hematíes de modo que una anemia con deshidratación tiene
posibilidades de tener valores hematimétricos normales.
Respuesta del organismo a la anemia y sintomatología general:
La función primordial del eritrocito es la de transportar oxígeno a los
tejidos por lo que la consecuencia de la anemia es la hipoxia tisular. Si
esta alteración se desarrolla en forma paulatina permite el desarrollo
de mecanismos que tratan de mantener la oxigenación de los tejidos.
Uno de ellos es el aumento del volumen plasmático por pasaje de
agua al compartimiento intravascular para que aumente la perfusión
en la unidad de tiempo. Otro mecanismo es el aumento del
difosfoglicerato eritrocitario que aumenta la capacidad de disociación
de la oxihemoglobina liberando mayor cantidad de oxígeno en los
tejidos que en condiciones normales. El mecanismo compensador
más importante es la estimulación cardíaca que aumenta la fuerza de
contracción ventricular y la frecuencia de la misma al tiempo que se
produce una vasodilatación arteriolar a nivel visceral con
vasoconstricción cutánea y muscular esquelética. Todo ello produce
una hiperkinesia circulatoria que se manifiesta en la clínica
(palpitaciones, taquicardia con pulso saltón, soplos cardíacos
funcionales, aumento de la presión arterial diferencial, cefaleas
pulsátiles) y que sumada a la disnea, mareos y palidez
cutaneomucosa permiten el diagnóstico del síndrome que nos ocupa.
También los pacientes suele aquejar astenia, cansancio fácil con
tareas habituales, torpeza mental y si hay desnutrición, nefropatías o
hepatopatías acompañantes, edema subcutáneo.
En los ancianos, la suma de la hipoxemia por la anemia más la
estenosis de las arterias por arteroesclerosis, puede desarrollar
manifestaciones de isquemia como sucede en la cardiopatía coronaria
(angor o infarto de miocardio). Lo mismo puede suceder en la
demencia vascular o en la arteriopatía de los miembros inferiores en
que el deterioro cognitivo o el dolor isquémico pueden ser
desencadenados por la anemia.
En las anemias de instalación aguda como las hemorrágicas, la
hipovolemia brusca origina un cuadro de shock, diferente del síndrome
hiperkinético de la anemia crónica.
Etiopatogenia de la anemia:
Las anemias pueden producirse por tres mecanismos:
1) Pérdidas de sangre: anemias posthemorrágicas
2) Destrucción de eritrocíticos: anemias hemolíticas
3) Falla de la médula ósea en la producción de hematíes:
anemias arregenerativas.
Posthemorrágicas
Anemias: Hemolíticas
Arregenerativas
Las anemias del primer y segundo grupo suele ser regenerativas
puesto que la médula ósea incrementa su actividad eritropoyética en
un intento compensador de la hipoxia estimulada por la eritropoyetina.
Las del tercer grupo, por definición no cursan con esta respuesta
medular. Los conceptos de anemias regenerativas y arregenerativas
son importantes porque se pueden mensurar y nos sirven para
orientar el diagnóstico. Estos criterios, si bien útiles, no son absolutos
por cuanto dos o más mecanismos pueden combinarse en
determinados casos y originar cuadros mixtos.
Anemias post hemorrágicas:
Las enfermedades locales sangrantes o las diátesis hemorrágicas
ocasionan este tipo de anemia. Las hemorragias pueden ser agudas o
crónicas.
Anemias Agudas
post hemorrágicas
Crónicas
Anemias hemolíticas:
La destrucción anormal de hematíes puede deberse a dos
mecanismos:
1) Defectos intrínsecos de los hematíes que los vuelve frágiles:
Anemias hemolíticas intracorpusculares.
2) Hematíes normales que son destruidos por alteraciones extrínsecas
a ellos: Anemias hemolíticas extracorpusculares.
Intracorpusculares
Anemias hemolíticas:
Extracorpusculares
1) Anemias intracorpusculares:
Los hematíes se vuelven frágiles por :
a) Falla en la función de la membrana celular: Anemia
microesferocítica hereditaria de Chauffard Minkovski
b) Defectos enzimáticos del citoplasma eritrocitario que alteran
el metabolismo: favismo (anemia por la ingestión de habas),
porfiria.
c) Hemoglobinas anormales, inestables que no se mantienen en
suspensión en el citoplasma celular, precipitan y llevan a la
hemólisis: talasemia, anemia drepanocítica, hemoglobinuria
paroxística.
2) Anemias extracorpusculares:
Los hematíes son normales pero existe un medio ambiente a su
alrededor que los destruye por:
a) Agentes tóxicos: plomo, venenos de serpientes, toxinas
bacterianas (clostridium perfringens), parásitos (plasmodios del
paludismo).
b) Factores mecánicos: irregularidades y anfractuosidades en el
aparto circulatorio que traumatizan los eritrocitos y los rompen:
anemia hemolítica microangiopática de algunas vasculitis y
anemia hemolítica por prótesis cardíacas o vasculares.
c) Anticuerpos que se unen a antígenos eritrocíticos y los
destruyen:
Autoanticuerpos como en la anemia hemolítica autoinmune
primaria y anemia hemolítica secundaria a Lupus eritematoso
sistémico.
Anticuerpos inducidos por drogas que funcionan como haptenos
de constituyentes del hematíe e inducen la producción de
anticuerpos: antibióticos betalactámicos o macrólidos, alfa metil
dopa, fenotiazinas, ranitidina, sulfas, isoniazida, etc.
d) Secuestración de hematíes en el bazo: hiperesplenismo.
Cualquier enfermedad que produzca esplenomegalia puede
producir este tipo de anemia como por ejemplo las cirrosis
hepáticas.
Anemias arregenerativas:
La médula ósea es incapaz de producir hematíes por:
1) Desaparición de las células progenitoras de hematíes
únicamente o de todas las líneas medulares (granulocitos y
plaquetas) : Anemia aplástica por: tóxicos industriales
(benceno), drogas (cloranfenicol, dipirona, AINES, citostáticos
antineoplásicos) radiaciones ionizantes) y de causa desconocida
(anemia aplástica primaria).
2) Invasión de la médula ósea por células extrañas que
reemplazan las células progenitoras por: leucemias, metástasis
de carcinomas, granulomas inflamatorios como TBC o
sarcoidosis, tejido conectivo fibroso (mieloesclerosis). Esta son
las anemias mieloptísicas.
3) Las células progenitoras proliferan pero no maduran ni se
diferencian a hematíes y son destruidas en la misma médula
ósea (eritropoyesis ineficaz). Estas son anemias
mielodisplásicas. Este tipo de anemia se puede producir por
drogas antineoplásicas o radiaciones. En circunstancias se
instalan sin causa aparente, en forma primaria o idiopática.
4) Las células eritropoyéticas son normales pero no reciben
material suficiente para producir eritrocitos. Son las anemias
carenciales. Las carencias pueden ser de:
a) Hierro: sideropénicas por falta aporte o con aporte normal
pero incapacidad de utilizar el hierro como sucede en algunas
enfermedades crónicas inflamatorias no infecciosas e
infecciosas (artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria
intestinal, TBC, osteomielitis )
b) Vitamina B12 y/o ácido fólico: Anemias megaloblásticas.
c) Hormonas: hipotiroidismo, hipopituitarismo,
hiposuprarrenalismo, hipogonadismo masculino, eritropoyetina
en la insuficiencia renal.
Aplásticas
Anemias Mieloptísicas
arregenerativas Mielodisplásicas
Carenciales
Sintomatología particular de las anemias:
Anamnesis:
Fecha de comienzo y antecedentes familiares:
Un cuadro iniciado en la infancia o adolescencia, incluso en la
adultez, y que haya afectado a antecesores y hermanos del paciente
orienta a anemias hemolíticas hereditarias (microesferocítica,
drepanocítica, talasemia).
Antecedentes personales:
Episodios de cólico hepático, ictericia u operaciones en las vías
biliares llevan a sospechar anemia hemolíticas hereditarias.
Ingestión de drogas o exposición a tóxicos son sospechosos para
anemias arregenerativas medulares. En el caso de alcoholismo puede
pensarse en anemia posthemorrágica por várices esofagogástricas,
megaloblástica, hemolítica o crónica simple por hepatopatía aunque
no exista várices sangrantes.
Anemias recidivantes de varios años de existencia, se ve en los
casos de carencia de hierro, cianocobalamina o ácido fólico.
Antecedentes de parestesias, ataxia o paresias espásticas existe en
las anemia perniciosa (carencia de cianocobalamina).
Ardor o dolor en la lengua, en el caso de anemias megaloblásticas y
ferropénica.
Pica (deseo de alimentos condimentados o picantes) y malasia
(deseo caprichoso y excesivo por determinados alimentos) existen en
las anemias ferroprivas.
Antecedentes de diarrea grasosa con deposiciones voluminosas
(sprue) orientan a anemias megaloblásticas o ferropénicas.
El interrogatorio se debe completar buscando síntomas de
hepatopatías, nefropatías y endocrinopatías.
Examen físico:
Lengua roja y despapilada (brillante) indica carencia de hierro, ácido
fólico o vitamina B12.
Marcha taloneante (por ataxia), hiporreflexia osteotendinosa y
apalestesia (falta de sensibilidad vibratoria) u otra sensibilidad
profunda abolidas (batiestesia=sensibilidad a la posiciones del cuerpo,
barognosia y barestesia=sensibilidad a la presión, y al dolor profundo)
deponen a favor de anemia perniciosa (falta de B12). La
polineuropatía distal y simétrica también se suele ver en este caso.
Ictericia flavínica (amarillo limón por combinación de anemia con
ictericia) se ve en las anemias hemolíticas. A ésta se pueden agregar
úlceras crónicas maleolares y esplenomegalia en el caso de las
hemólisis hereditarias. Las orinas suele ser de color marrón claro
(urobilinuria) y las heces marrón negruzco (hipercolia por exceso de
estercobilina).
Petequias y equimosis con fiebre e infecciones por bacilos gram
negativo u hongos oportunistas hablan de aplasia medular.
Laboratorio:
Los análisis básicos más útiles para el diagnóstico etiológico o
patogénico de la anemia son:
Hemograma
Recuento de reticulocitos
Recuento de plaquetas
Estudio morfológico de las células sanguíneas en un extendido
coloreado
Índices hematimétricos (el más importante es el volumen corpuscular
medio: VCM)
Ferremia
Transferrina: concentración y porcentaje de la misma saturado con
hierro (este análisis se suele llamar capacidad total de unión al hierro
que se abrevia por la sigla inglesa TIBC).
Respuesta hormonal a la anemia:
La hipoxia inducida por la anemia estimula la producción por el
riñón de eritropoyetina que actúa sobre la célula madre primitiva
(hemocitoblasto) induciendo su diferenciación a proeritroblasto y su
proliferación. También estimula la proliferación y maduración de
células más evolucionadas de la serie roja (eritroblastos,
normoblastos).
Otras hormonas (testosterona, cortisol, tiroxina) producen el mismo
efecto aunque con menor intensidad y se cree que lo hacen a través
de la inducción de descarga de la eritropoyetina renal.
Para que este mecanismo funcione debe haber riñones
funcionantes y médula ósea con efectores (células progenitoras rojas)
que respondan. Su falla explica la anemia de la insuficiencia renal y la
aplástica.
El indicador más fiel de la actividad eritropoyética es el reticulocito,
estadío previo al eritrocito maduro. Conocer su cantidad en sangre
aporta un dato importante sobre la suficiencia medular. Su valor se
suele expresar en porcentaje de ellos del total de los hematíes y sus
valores normales son de 0, 5 al 1% de eritrocitos pero se debe dar
también en valores absolutos y lo normal es de 50. 000 a 100. 000 por
ml. Es importante este valor porque si bien el 1% de reticulocitos sobre
los cinco millones de glóbulos rojos es normal, el 1% de reticulocitos
en una anemia de dos millones de hematíes arroja un resultado de
veinte mil por ml. que es un valor bajo e indica insuficiencia medular
(anemia arregenerativa). En cambio un 10% de reticulocitos equivale a
doscientos mil por ml. y ello significa que hay una buena respuesta
medular (anemia regenerativa).
Orientación diagnóstica:
Ante un paciente anémico solicitamos un contaje de reticulocitos
expresados en valores absolutos y de acuerdo con el resultado
podemos encasillar nuestro paciente en uno de los siguientes grupos:
a) Anemias arregenerativas: con reticulocitos por debajo de 50. 000 o
entre este valor y 100. 000 (se supone que por la hipoxia de las
anemias debe aumentar la eritropoyesis). Existe una insuficiencia
medular como sucede en la anemia aplástica o mieloptísica.
b) Anemias regenerativas: con reticulocitos por encima de 100. 000.
Existe una buena respuesta medular como sucede en las anemias
hemorrágicas y hemolíticas.
a) Anemias arregenerativas:
El primer paso es la determinación del volumen corpuscular medio
(VCM) que nos dirá como es el tamaño del glóbulo rojo del paciente.
El VCM normal oscila entre 80 y 100 micrones cúbicos o fentolitros
(fl).
Una anemia cuyos hematíes tengan un tamaño menor que 80 fl. se
denomina microcítica. Si el VCM oscila entre 80 y 100 fl. es
normocítica y si el parámetro es mayor que 100 fl. se trata de una
anemia macrocítica.
Resumiendo:
normocítica
Anemia arregenerativa: microcítica
macrocítica
Anemias arregenerativas normocíticas:
Anemias de las enfermedades crónicas: infecciones prolongadas
como TBC, osteomielitis, bronquiectasias. Inflamaciones crónicas no
infecciosas como la artritis reumatoide, colitis ulcerosa, enfermedad de
Crohn. Neoplasias malignas aunque no haya metástasis medulares.
Hepatopatías crónicas. Insuficiencia renal crónica. Endocrinopatías.
Se postula que estas anemias se producen por incapacidad del
organismo de utilizar el hierro que es aportado y absorvido en forma
normal. En lugar de ser utilizado por los eritroblastos para sintetizar
hemoglobina, es captado y almacenado en los macrófagos medulares
y no son liberados. Se postula también una disminución de la vida
media eritrocitaria y una mala respuesta a la eritropoyetina, aparte de
su falta en el caso de la insuficiencia renal.
También la aplasia medular, la mieloptisis o la mielodisplasia por las
causas que enumeramos anteriormente, pueden producir ésta
anemia.
Por último, la carencia de hierro para la eritropoyesis, sobre todo
cuando comienza en cuyo momento el hematocrito y la
hemoglobinemia bajan antes que el tamaño de los hematíes, se
manifiestan por anemia normocítica. Lo habitual en las ferropenias en
período de estado o avanzado es que haya microcitosis e hipocromía
cuando los hematíes producidos por la médula ósea son pequeños.
En estas anemias, además del VCM normal hay normocromía
(Hemoglobina corpuscular media normal: 28 a 32 pg. %).
La carencia de hierro se investiga con la ferremia (normal: 60 a 120
mg%), la transferrinemia (normal: 250 a 300 mg%) y el porcentaje de
saturación de la transferrina (del 20 al 30% de la misma). En esta
circunstancia habrá hipoferremia, la síntesis hepática de transferrina
aumenta para tratar de compensar la carencia de modo que
encontraremos hipertransferrinemia y como el hierro sérico está bajo,
hallaremos menos del 20% de saturación de la proteína con hierro. En
caso de tratarse de un aporte normal de hierro pero incapacidad
medular para utilizarlo para la eritropoyesis, encontraremos valores de
hierro normales o altos, transferrina normal o baja y aumento del
porcentaje de saturación por encima del 30%. La ferritina es una
proteína unida al hierro en los depósitos (sistema retículoendotelial), y
una pequeña cantidad de ella pasa a la sangre expresando como
están los depósitos. Su valor normal es de 12 a 325 ng. por ml. Un
valor por debajo de 10 ng. indica carencia de hierro y un valor normal
o alto expresan incapacidad para utilizarlo en la eritropoyesis. Otra
forma de estudiar el papel del hierro en la anemia es efectuar una
punción aspiración de médula ósea y colorear el material obtenido con
azul de Prusia que pone en evidencia el hierro intracelular viéndosele
como gránulos de color azul oscuro. Si vemos que el hierro es escaso
en los eritroblastos pero abundante en los macrófagos debemos
pensar en un mecanismo de falta de utilización de un aporte de hierro
normal a la médula ósea. Si observamos falta de hierro o escasez
tanto en los eritroblastos como en los macrófagos debemos
diagnosticar falta de aporte de hierro a la médula ósea.
El estudio morfológico de la sangre nos puede aportar datos de
valor, por ejemplo células blásticas anaplásicas en las leucemias,
hematíes en forma de lágrima y nucleados en la mielofibrosis. En la
punción de la médula ósea se observará las alteraciones tisulares que
producen anemia normocítica en caso de aplasia, mielodisplasia o
mieloptisis.
El cuadro clínico y los estudios complementarios correspondientes
permitirán el diagnóstico de anemia de las enfermedades crónicas.
Anemias arregenerativas microcíticas:
Cursan con VCM menor que 80 fl. En general son hipocrómicas
(HbCM menor que 25 pg. ). La causa más frecuente es la no
disponibilidad de la médula ósea de hierro para la eritropoyesis y esta
alteración es mucho más frecuente que la anemia normocítica. Todas
las consideraciones diagnósticas diferenciales hechas en el tema de
anemias normocíticas son válidas para este tipo de anemia pero en la
cual nos encontramos con hematíes pequeños y poco teñidos. Debido
a su forma de disco bicóncavo, los hematíes normales, vistos de
frente, aparecen circulares con un color rojo en forma de anillo grueso
en su periferia y un color rosado, más pálido en el centro y de menor
tamaño que el anillo rojo. En los hematíes microcíticos hipocrómicos
se los ve más pequeños pero además, con el anillo rojo muy fino y sin
el núcleo rosado central.
La falta de aporte de hierro a la médula puede ser producida por
falta del mismo en los alimentos (rara), falta de absorción del hierro
por síndrome de mala absorción o aquilia gástrica y pérdida de hierro
en las hemorragias crónicas (enfermedades sangrantes del tubo
digestivo, metrorragias, etc.).
Otra causa de este tipo de anemia es la no utilización del hierro en
las enfermedades crónicas.
Un tercer mecanismo de microcitosis es el de algunas anemias
hemolíticas (talasemia, microesferocitosis hereditaria) en las cuales la
médula es incapaz de reponer los hematíes destruidos por
incapacidad de los eritroblastos para sintetizar hemoglobina. Las
anemias hemolíticas, en general, cursan con una buena respuesta
medular con reticulocitosis pero si la médula ósea se agota por no
disponer de cantidades suficientes de factores de maduración
eritroblástica (ácido fólico y vitamina B12) produce una anemia
arregenerativa microcítica. En este tipo de anemia el manejo del hierro
y por lo tanto las determinaciones que lo expresan son normales. Los
hematíes, si bien microcíticos, suelen ser normocrómicos (entre 25 y
32 pg. de HbCM).
Anemias arregenerativas macrocíticas:
Se caracterizan por un VCM mayor que 100 fl. Suelen ser
normocrómicas. Los hematíes son gigantes, ovales y frecuentemente
nucleados (megaloblastos). La carencia de vitamina B12 (cobalamina)
o de ácido fólico interfiere con la síntesis del DNA de los eritroblastos
de modo que falla la maduración y multiplicación celular que origina
anemia con hematíes deformes. La falta de vitamina B12 puede ser
ocasionado por aquilia gástrica debida a una gastritis autoinmune en
la anemia perniciosa, por gastrectomía total y por mala absorción
intestinal. La carencia de ácido fólico puede ser ocasionada por mala
absorción y alcoholismo crónico. Algunas drogas antineoplásicas del
grupo de los antimetabolitos como para el metotrexate, o
antibacterianas (trimetoprima), compiten con estas vitaminas para la
síntesis de DNA llevando a la producción de un ácido nucleico
anormal y no utilizable. Todas estas anemias macrocíticas
arregenerativas se denominan anemias megaloblásticas por que la
célula anormal producida es el megaloblasto
Como la cobalamina es también necesaria para la síntesis de
mielina, su carencia ocasiona manifestaciones de desmielinización. Si
la pérdida de mielina ocurre en la médula espinal (cordones
posteriores y parte próxima de los laterales) de la médula se producirá
paraparesia espástica, ataxia (marcha taloneante, signo de Romberg),
arreflexia osteotendinosa y alteraciones de la sensibilidad profunda
con dolores intensos superficiales. Además, se comprueba diversas
alteraciones psiquiátricas como depresión, confusión mental,
demencia, paranoia, etc. Si la desmielinización predomina en los
nervios periféricos se producirá una polineuropatía distal y simétrica
de los miembros
Ambas vitaminas son necesarias para el trofismo de la mucosa
lingual de modo que su carencia originará ardor y dolor lingual y el
aspecto del órgano será de color rojo, liso, brillante, sin papilas.
En el extendido de sangre se observará ovalocitos o megalocitos
(hematíes grandes y ovales o hematíes redondos u ovales grandes, a
veces con núcleos = megaloblastos). Además habrá granulocitos
hipersegmentados. Normalmente los granulocitos tiene núcleos con
dos tres lóbulos mientras que en esta anemia tiene cuatro, cinco o seis
lobulaciones. En el hemograma, además de anemia, se comprueba
granulocitopenia porque estas vitaminas también son necesarias para
la granulopoyesis. Los granulocitos son gigantes. Incluso puede haber
trombocitopenia con macroplaquetas. Si ninguno de estos datos de
sangre periférica aparece, se puede recurrir a la punción –aspiración
de la médula ósea en cuyo caso encontraremos una hiperplasia para
las tres series de células pero además en la progenie roja se verá
células gigantes (megaloblastos) en lugar de las normales
(normoblastos). Otros elementos de ayuda diagnóstica en este tipo de
anemia es la determinación de la concentración de cobalamina y folato
en sangre. Los valores normales de la vitamina B12 oscilan entre 200
y 900 pg. /ml. y los de folato, 2, 5 a 20 ng. /ml. En este tipo de anemias
si bien la eritropoyesis está normal o aumentada en cuanto a
intensidad y rapidez, es inefectiva por que las células son anormales,
frágiles y se destruyen antes de salir de la médula ósea hacia la
sangre. Este hecho tiene su expresión en forma de hemólisis
intramedular con sus correspondientes manifestaciones en sangre
periférica (aumento de la bilirrubina indirecta y LDH, disminución de la
haptoglobina).
Cabe mencionar que el ácido fólico no es requerido para la síntesis
de mielina de modo que su carencia no produce sintomatología
neuropsiquiátrica.

b) Anemias regenerativas:
Cursan con valores de reticulocitos altos (más de 100. 000 por ml. ).
El VCM es normal en algunos casos, pero si la reticulocitosis es muy
marcada (los reticulocitos son células grandes, mayores que los
eritrocitos) puede haber leve macrocitosis. Igualmente si la
hiperactividad medular consume y agota los dos factores de
maduración eritroblástica, se producirá macrocitosis. En otras
circunstancias (talasemia y anemia microesferocítica) puede haber
microcitosis porque sus hematíes son pequeños.
Pueden deberse a hemólisis o hemorragias.
Anemias regenerativas hemolíticas:
Ante un paciente anémico, presuntamente hemolítico, debemos
contestar dos preguntas:
a. ¿Existe hemólisis?
b. ¿Cuál es la causa de la hemólisis?
a. Diagnóstico de hemólisis:
Los hematíes se pueden destruir dentro de los vasos sanguíneos o
fuera de ellos en las células del sistema retículoendotelial.
1) La hemólisis intravascular libera la hemoglobina eritrocitaria que se
une con una globulina alfa del plasma, la haptoglobina, sintetizada por
los hepatocitos. Esta transporta la Hb. hasta el hígado donde es
captada por las células de Kupfer (macrófagos) que se encarga de
hidrolizar el pigmento para reutilizar su hierro y globina. Si la liberación
de Hb. es muy intensa por una hemólisis severa, la unión con
haptoglobina excede la capacidad de síntesis hepática del
transportador con lo que los valores de haptoglobina libre (no unida a
Hb) en plasma disminuye. Sus valor normal es de 100 mg. %. El
remanente de Hb. liberado, no unido a haptoglobina (porque ya no hay
más) queda libre en el plasma y filtra en el glomérulo renal y circula
por los tubos contorneados. Una parte de ésta se excreta con la orina
dando positiva las pruebas de sangre en orina con la particularidad de
que hay hemoglobina en orina pero no se ve hematíes en el
sedimento. Si la hemoglobinuria es intensa, la orina aparecerá
coloreada de rojo, marrón o negruzco. Otra parte de la hemoglobina
filtrada es captada por las células tubulares y metabolizada a
hemosiderina y ferritina. Estas células se descaman y se eliminan con
la orina y son evidenciables en el sedimento coloreándolo con el azul
de Prusia que tiñe el pigmento férrico. Los hematíes poseen gran
cantidad de lacticodeshidrogenasa (LDH) en el citoplasma y cuando
son destruidos masivamente, liberan la enzima que eleva sus valores
en el plasma (N: 60-160 U. I. /ml. ).
2) En la hemólisis extravascular los hematíes anormales son
secuestrados en los capilares sinusoides del bazo e hígado y
fagocitados por los macrófagos donde se los destruye. Una pequeña
cantidad de hemoglobina puede pasar a la sangre circulante y unirse a
la haptoglobina (si la hemólisis es prolongada durante semanas o
meses) pudiendo disminuir los valores de ésta aunque no mucho
como en el caso anterior. La LDH puede pasar a la sangre y elevar
levemente sus valores en ella si la enfermedad fue prolongada. Otras
veces, la haptoglobina y la LDH son normales (hemólisis de poca
intensidad o intermitente). El hem liberado de la Hb. en el macrófago
es catabolizado a bilirrubina (indirecta) que se une a la albúmina y
circula hasta llegar al hígado donde es conjugada y excretada a la
bilis. Todo este proceso induce una hiperbilirrubinemia indirecta o no
conjugada con la correspondiente ictericia que por estar combinada
con anemia es amarillo claro, amarillo limón (ictericia flavínica). Si el
parénquima hepático es suficiente puede captar un exceso de
bilirrubina no conjugada para conjugarla y permitir un pasaje mayor
que lo normal de bilirrubina directa, conjugada, a la sangre
contribuyendo a la ictericia, pero siempre esta fracción bilirrubínica
será mucho menor que la indirecta o no conjugada en la sangre.
El exceso de bilirrubina que pasa al intestino con la bilis origina una
sobreproducción de estercobilina que tiñe de marrón oscuro, negruzco
las materias fecales (hipercolia).
En las hemólisis extravasculares prolongadas existe una hiperplasia
de las células retículoendoteliales con estasis de la sangre que circula
por los capilares todo lo cual determina un agrandamiento de los
órganos hemocateréticos (destructores de glóbulos rojos). Su
traducción es la esplenomegalia.
Cualquiera sea el sitio de hemólisis, la hipoxemia inducida por la
anemia estimula la secreción de eritropoyetina que a su vez actúa
sobre la eritropoyesis produciendo su intensificación con la
consiguiente hiperplasia eritroide. Esta hiperfunción eritropoyética, se
traduce en un aumento de la liberación de reticulocitos a la sangre
circulante con la consiguiente reticulocitosis (más del 1, 5 % o de 100.
000 de los hematíes). A veces la respuesta medular es tan intensa
que no se produce anemia pero siempre habrá reticulocitosis. Si la
médula ósea dispone de los materiales para su hiperactividad se
producirá los trastornos mencionados pero si hay carencia de los
factores de maduración o de hierro o hay inhibición por infección, no
habrá reticulocitosis y el laboratorio mostrará mayor caída de los
valores del hematocrito, Hb. y hematíes.
Otro método para demostrar hemólisis es la determinación de la
vida media de los hematíes incubando sangre venosa del paciente
anticoagulada con cromo radiactivo (Cr51) el cual se introduce en el
hematíe y combina con la hemoglobina. Se reinyecta la sangre
marcada con el isótopo en su circulación. Se mide la radiactividad
diariamente de la sangre y se observa que en 29 más-menos tres días
desaparece el 50% de la misma. En las anemias hemolíticas el 50%
de la actividad desaparece en menos de 25 días. Efectuando un
centellograma del bazo e hígado se observará que en ellos se
concentra la radiactividad indicando que son los órganos
hemolizadores predominantes.
Resumiendo, los datos de hemólisis son los siguientes:
 Reticulocitosis
 Disminución de la haptoglobina libre en sangre
 Aumento de la LDH en la sangre
 Hemoglobinuria sin hematíes en el sedimento
 Células con hemosiderina en el sedimento urinario
 Ictericia flavínica (con bilirrubina indirecta predominante).
 Hipercolia
b) Diagnóstico de las causas de hemólisis:
Las anemias hemolíticas intracorpusculares se deben a anomalías
de los hematíes que los vuelven frágiles y autodestruibles en su
pasaje a través del bazo u otro órgano. La mayoría de ellas son
hereditarias o congénitas de modo que el paciente registra
antecedentes familiares de la misma enfermedad y, él, a su vez, tiene
antecedentes de episodios previos de anemia a lo largo de su vida.
Son ictéricos con anemia de varios años, en forma intermitente o
continua. De la misma forma se recogen antecedentes de litiasis biliar,
esplenomegalia o esplenectomía. Algunas de ellas registran
antecedentes raciales o geográficos como la anemia drepanocítica o
de hematíes falciformes (en media luna) que ataca la raza negra
africana. La talasemia (anemia con hematíes en tarjeta de tiro al
blanco o de diana) son frecuentes en individuos que provienen o
tienen antecesores que nacieron en países que rodean al mar
Mediterráneo (españoles, franceses, italianos del sur, turcos, griegos,
árabes del norte de Africa).
Los paciente que padecen defectos enzimáticos de los eritrocitos
sufren procesos de oxidación de la hemoglobina que precipita y daña
la membrana celular con la consiguiente hemólisis. Aquí el
interrogatorio revela la ingestión de medicamentos oxidantes como los
antipalúdicos de síntesis (primaquina o crinaquina, trimetoprima),
sulfamidas, cloranfenicol, nitrofuranos. Algunos alimentos como los
habas de fava (unos porotos grandes que existen en Italia=lupines)
pueden producir el mismo efecto.
Los pacientes con hemoglobinopatías como la anemia de células
falciformes, tienen aumento de la viscosidad de la sangre por la
alteración de sus hematíes que ocasiona trombosis vasculares e
infartos en diversos órganos con frecuencia en los huesos de los
miembros y tronco produciendo cuadros dolorosos dorsales, torácicos
o de los miembros. En la piel ocasionan úlceras maleolares crónicas.
A veces son vasos grandes los ocluidos originando cuadros
encefálicos, renales o pulmonares.
Otra hemoglobinopatía, la talasemia, cursa con gran hiperplasia del
parénquima eritropoyético que crece a expensas del hueso
ocasionando osteoporosis y tendencia a las fracturas.
Radiológicamente se comprueba un aumento de la capa esponjosa de
los huesos, y en el cráneo, una orientación radiada de sus trabéculas
óseas. Si el proceso apareció en la infancia y es de la variedad grave,
se comprueba deformaciones de los huesos del cráneo
(oxicefalía=cráneo alargado, en torre).
El examen morfológico de los hematíes revela que en la anemia de
células falciformes estos tienen una forma de medialuna u hoz. En la
anemia microesferocítica los eritrocitos son pequeños e hipercrómicos,
se tiñen uniformemente de rojo en toda su extensión, no tienen un
halo periférico rojo y una zona central rosada más clara como en el
normal. En la talasemia, los glóbulos adquieren el aspecto de una
tarjeta de tiro al blanco con anillos concéntricos de color rojo
alternando con anillos de color rosado y son también de pequeño
tamaño.
Los hematíes microesferocíticos tienen fragilidad aumentada por
debilidad de su membrana celular porque esta es exageradamente
permeable al agua de modo que si son sometidos a soluciones salinas
de diferente osmolaridad se destruyen más rápidamente que los
hematíes normales. La prueba de la resistencia osmótica consiste en
someter hematíes centrifugados a soluciones de cloruro de sodio de
diferente concentración y presión osmótica, comenzando con la
isotónica (9%o) y llegando al agua sin cloruro de sodio. Se busca que
entre agua en las células y se "hinchen" hasta explotar para medir la
resistencia a este fenómeno. En los glóbulos normales la hemólisis
comienza en la soluciones al 3 o 4 %o. En la anemia microesferocítica
la hemólisis comienza precózmente, a las concentraciones del 6 o
7%o debido a la fragilidad de la membrana.
En las hemoglobinopatías la hemoglobina de los hematíes enfermos
son diferentes a la hemoglobina normal (Hb. A) debido a cambios en
su estructura primaria (secuencia de aminoácidos de las cadenas de
polipéptidos), secundaria o terciaria (disposición en el espacio de las
cadenas: hélices o tirabuzones, plegamientos). Todo ello hace que
sometidas a un campo eléctrico (electroforesis) migren a diferente
velocidad permitiendo su identificación. Así, en la anemia de células
falciformes o drepanocítica (hematíes en medialuna o de hoz) es
posible identificar la hemoglobina S. "S" es la abreviatura de la palabra
inglesa "sickle" que significa hoz o medialuna. En la talasemia se
identifica hemoglobina "F" (solo existente en el feto y en el recién
nacido hasta el año de vida) y hemoglobina A2, una variante anormal
de la Hemoglobina. A que es la del adulto normal.
Todos estos pacientes suelen cursar con un estado hemolítico
crónico, leve a moderado, bien tolerado clínicamente. Pero, en
oportunidades, pueden sufrir crisis agudas de agravación de la anemia
que comprometen la vida. Estas crisis pueden ser de tres tipos:
Crisis hemolíticas desencadenadas por infecciones, algunos
alimentos o fármacos.
Crisis aplásticas: por infecciones virales que atacan las células
madres medulares progenitoras de las células rojas.
Crisis megaloblásticas: por agotamiento de las reservas de
cobalamina o folato.
Cada una de ellas tiene su traducción clínica, humoral y morfológica
que permiten su individualización.
Todos ellos, en virtud de la hiperproducción de bilirrubina por la
hemólisis y la consiguiente excreción del pigmento por la bilis que la
vuelve saturada y más viscosa, son susceptibles de padecer litiasis
biliar con todas sus complicaciones.
En las anemias hemolíticas extracorpusculares los hematíes
normales son destruidos por la creación de un medio ambiente hostil
que los suprime.
Sus manifestaciones generales son las mismas que en el caso
anterior.
En las anemias hemolíticas por secuestración, la causa es el
hiperesplenismo. Enfermedades por estancamiento de sangre en el
bazo (cirrosis trombosis portal) o por hiperplasia de sus macrófagos
(enfermedad de Banti) y que ocasionan esplenomegalia atrapan los
eritrocitos y los destruyen. En estas circunstancias no solo hay anemia
sino también neutropenia y trombocitopenia. Los hematíes que
escaparon a la hemólisis esplénica suelen ser microesferocíticos por
la deformación que adquirieron al pasar por los capilares sinusoides
del bazo.
En las anemias hemolíticas inmunológicas la destrucción celular
ocurre por la producción de anticuerpos que se unen a la membrana
del corpúsculo con activación del complemento y la dañan llevando a
su ruptura con liberación del contenido celular. Dichos anticuerpos
pueden ser investigados por la prueba de Coombs. En la reacción
directa se investiga anticuerpos adheridos a los hematíes poniendo en
contacto hematíes lavados en suspensión en solución de cloruro de
sodio con suero de conejo antiinmunoglobulina humana. Si se observa
aglutinación de los hematíes con formación de precipitados o grumos,
la reacción es positiva. En la reacción indirecta, se busca evidenciar
anticuerpos en el plasma sanguíneo del paciente, no adheridos a los
eritrocitos. Para practicarla se pone en contacto plasma del paciente
libre de células con hematíes de un individuo sano del mismo grupo
sanguíneo. y se deja un tiempo. Luego se separa los hematíes y se
pone en contacto con el reactivo de Coombs (inmunoglobulina de
conejo antiinmunoglobulina humana). Si hay aglutinación de los
mismos, la reacción indirecta es positiva. La creación de anticuerpos
antieritrocitos puede suceder durante el padecimiento de
enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso diseminado,
neoplasias, infecciones, uso de drogas (antibióticos betaláctamicos,
sulfamidas Metildopa, l-dopa). Esta es una anemia autoinmune
secundaria. El paciente puede recibir hematíes de grupos sanguíneos
diferentes, senbilizarse y en posteriores transfusiones destruirlos
creando un síndrome hemolítico que agrava la anemia que padecía y
para la cual fue transfundido. Esta anemia hemolítica es aloinmune.
Por último, un paciente sano, por causas hasta ahora desconocidas,
puede crear inmunoglobulinas antihematíes que desencadenan el
proceso. Esta es una anemia hemolítica autoinmune primaria o
idiopática.
Algunos pacientes cursando infecciones (mycoplasma,
mononucleosis infecciosa, citomegalovirus, paludismo,
tripanosomiasis), leucemia linfoide crónica o linfomas pueden
desarrollar anticuerpos que aglutinan hematíes en "frío" (4ºC) y no en
"caliente". En el organismo pueden hacerlo a los 30- 32ºC. La
aglutinación de los hematíes crea por un lado, agregados que ocluyen
la microcirculación, y, por otro, los mismos son captados más
fácilmente por el bazo y hemolizados. El cuadro clínico aparece con la
exposición al frío, en el invierno. Se verá acrocianosis (dedos de color
azulado en las zonas distales) con leve anemia e ictericia. Esta
crioaglutininas se investigan incubando suero del paciente con
hematíes de una persona sana a 4ºC durante 24 hs. y observando si
se produce aglutinación de los hematíes. Normalmente no hay
aglutinación o si la hay es con escasa diluciones del suero (menos de
1/32) indicando que existe poca cantidad de aglutininas. En caso de
enfermedad hemolítica por ellas la aglutinación se consigue con
grandes diluciones (más de 1/64) indicando la existencia de gran
cantidad de anticuerpo.
En muchas anemias hemolíticas inmunológicas los anticuerpos que
aglutinan hematíes determinan que estos aparezcan en los
preparados de laboratorio agrupados en pilas de moneda.
Existe dos cuadros clínicos muy raros por este mecanismo que son
la hemoglobinuria paroxística nocturna y la paroxística a "frigore" (por
frío). Se caracterizan por hemólisis aguda intravascular, que se
manifiestan por la aparición brusca de escalofríos seguidos de
hipertermia, dolor lumbar intenso, orinas color marrón y poco después
ictericia. Puede haber oliguria o anuria por obstrucción tubular con la
hemoglobina liberada y filtrada en el riñón. El cuadro aparece en las
horas de sueño o en la exposición al frío.
En las anemias hemolíticas mecánicas existe alteración de los
vasos sanguíneos pequeños o tienen una prótesis valvular cardíaca o
vascular. Todas ellas traumatizan los eritrocitos y los fragmentan
produciendo un síndrome hemolítico, en general intravascular pero
moderado. Su característica es la aparición en los extendidos de
sangre de esquistocitos (fragmentos de hematíes, hematíes en forma
de casco, hematíes deformados). Las enfermedades microvasculares
son la coagulación intravascular diseminada o coagulopatía por
consumo y la púrpura trombocitopénica trombótica. Ambas se
caracterizan por múltiples microtrombosis que crean irregularidad y
anfractuosidades en los vasos contra las que chocan los hematíes.
La anfotericina B, la toxina del clostridium perfringens (bacilo de la
gangrena gaseosa), venenos de serpientes o de algunas arañas
pueden producir hemólisis por acción directa sobre los glóbulos rojos.
El diagnóstico se efectua cuando en un contexto de anemia hemolítica
hay antecedentes de estas causas o señales en el cuerpo de ellas
(lesiones en las extremidades por mordeduras o picaduras, un
miembro con gangrena o antecedentes de micosis que exigió el uso
de anfotericina).

Anemias hemorrágicas:
Las hemorragias pueden ser agudas o crónicas.
Anemias por hemorragia aguda:
En muchas circunstancias la hemorragia es evidente (hematemesis,
melena, ginecorragia, hemóptisis, epistaxis, hematuria). Pero a veces
la misma no es evidente (hemoperitoneo, hematoma retroperitoneal,
hemotórax, fractura de cadera o pelvis). La respuesta medular de
aumento de la eritropoyesis puede tardar unas horas o días en
manifestarse de manera que es posible no encontrar reticulocitosis en
las primeras hs. de la hemorragia. Por otra parte, la hemoglobina
liberada de los hematíes extravasados en los lugares de acumulación
de la sangre en las hemorragias ocultas, sufre la transformación que
lleva a la producción de bilirrubina no conjugada que pasa al sangre y
produce ictericia. Esta, combinada con la anemia y la reticulocitosis
puede simular una anemia hemolítica. Al respecto cualquier señal de
hemorragia como la existencia de una equimosis pequeña o grande,
dolor, aumento de la temperatura o una tumoración puede poner en la
pista de una hemorragia interna oculta. Como no ha habido tiempo de
haber carencia de factores eritropoyéticos, los extendidos de la sangre
muestran hematíes normocíticos normocrómicos. Como no hay
hemólisis no se observará disminución del nivel de haptoglobina, ni
aumento de la LDH. por lo menos en las primeras hs. Tampoco habrá
hemoglobina libre en plasma ni orina ni tampoco hemosiderina en las
células epiteliales del sedimento urinario. Todo ello las diferencia de
las anemias hemolíticas.
En las anemias por hemorragia crónica, a la pérdida de hematíes se
agrega la pérdida de hierro que se encuentra en la hemoglobina lo
cual produce un agotamiento de sus reservas de manera que ésta se
comporta como una anemia arregenerativa sin reticulocitosis,
microcítica e hipocrómica.

Estudio de las células de la médula ósea:
La punción y aspiración de la médula ósea o su biopsia a cielo
abierto puede ser evitada en muchas circunstancias siguiendo la
metodología indicada en el transcurso de este escrito. Sin embargo,
en alguna circunstancias puede estar indicada. Ellas son:
a) En las anemias arregenerativas por carencia de hierro para
diferenciar falta de aporte de hierro al organismo (ferropénicas) de la
incapacidad de utilización del hierro (enfermedades crónicas) cuando
los análisis para estudiar el manejo del hierro son de resultado
dudoso. Se efectua la tinción con el azul de Prusia.
b) En el mismo tipo de anemia por aplasia medular o por mieloptisis
para descubrir ausencia de células eritropoyéticas o infiltración
medular y reemplazo del parénquima por células extrañas.
c) En las anemias por deficit de factores de maduración eritropoyética
(anemias megaloblásticas) cuando los estudios son dudosos.
d) En anemias producidas por dos o más mecanismos combinados

















Anemias Hemolíticas

Las anemias hemolíticas se caracterizan por: 1) el acortamiento de la supervivencia
normal de los hematíes, es decir, la destrucción prematura de los hematíes; 2) la
acumulación de los productos del catabolismo de la hemoglobina, y 3) un notable
aumento de la eritropoyesis en la médula ósea, en un intento de compensar la
pérdida de hematíes que se manifiesta clínicamente por aumento del índice de
formación de reticulocitos a más del triple de lo normal.
Los hematíes viven normalmente de 90 a 120 días en la sangre circulante.
la hemólisis intravascular se manifiesta por: 1) hemoglobinemia; 2)
hemoglobinuria; 3) metahemalbuminemia; 4) ictericia, y 5) hemosiderinuria.
Las pruebas de laboratorio se pueden emplear para demostrar la existencia de
hemólisis y para comprobar su causa. El aumento del número de
reticulocitosen un paciente anémico es el indicador más útil de la hemólisis, pues
refleja la hiperplasia eritroide de la médula ósea. (los reticulocitos se elevan
también en los pacientes que están perdiendo sangre rápidamente, en los que
tienen mieloptisis y en los que se están recuperando de una depresión de la
eritropoyesis). Los frotisde sangre periférica suele anormales y puede aportar
signos tanto de la propia hemólisis como de su causa. Aunque un frotis de sangre
periférica casi nunca permite descubrir datos verdaderamente patognomónicos, es
un recurso de bajo coste que muchas veces proporciona pistas importantes para
sospechar la presencia de hemólisis y para el diagnóstico.
Los hematíes pueden ser eliminados prematuramente de la circulación por los
macrófagos (bazo e hígado) lisis extravascular siempre que los hematíes resultan
lesionados, se convierten «extraños» o se vuelven menos deformables o, con
menos frecuencia, al romperse su membrana durante su tránsito por la
sangrehemólisis intravascular. Ambos mecanismos producen aumento del
catabolismo del hemo y mayor formación de bilirrubina no conjugada lo bastante
alta como para producir ictericia fácil de observar. La concentración de bilirrubina
no conjugada (indirecta) puede elevarse todavía más si existe un defecto del
transporte de la bilirrubina (síndrome de Gilbert). En los pacientes con hemólisis, la
bilirrubina no conjugada nunca supera el nivel de 4 a 5 mg/dL, salvo que haya
deterioro de la función hepática.
La haptoglobina es una alfa-globulina que se eleva mucho (aproximadamente 1.0
g/L) en el plasma (y el suero) y que se fija a la proteína de la hemoglobina (la
globina). El complejo hemoglobina-haptoglobina es depurado en cuestión de
minutos por el sistema mononuclear-fagocítico. En los pacientes con hemólisis
significativa, sea intravascular o extravascular es característico un descenso de la
haptoglobina sérica. La síntesis de haptoglobina está disminuida en los pacientes
con enfermedades hepatocelulares, y aumentada en los procesos inflamatorios. La
hemólisis intravascular provoca la suelta de hemoglobina en el plasma; la
hemoglobinemia aumenta paralelamente a la intensidad de la hemólisis. Si la
cantidad de hemoglobina liberada supera la capacidad de fijación de la haptoglobina
del plasma, la hemoglobina libre restante atraviesa los glomérulos. Una vez filtrada,
la hemoglobina se reabsorbe en el túbulo proximal y es catabolizada por las células
tubulares; el hierro del hemo resultante se incorpora a las proteínas de depósito
(ferritina y hemosiderina). La presencia de hemosiderina en la orina, que se
descubre tiñendo el sedimento urinario con azul de Prusia, indica que existe una
considerable cantidad de hemoglobina libre circulante que se ha filtrado en el riñón.
La hemosiderina aparece 3 a 4 días después de comenzar la hemoglobinuria y
puede persistir durante semanas después de haber cesado aquélla. Cuando se
supera la capacidad de absorción de las células tubulares aparece
hemoglobinuria. La existencia de hemoglobinuria es un signo de hemólisis
intravascular intensa.

CLASIFICACIÓN: Las anemias hemolíticas se pueden dividir en tres maneras. La
causa de la destrucción acelerada de los hematíes puede considerarse debida a: 1)
un defecto molecular (hemoglobinopatía o enzimopatía) intrínseco al hematíe, 2)
una alteración en la estructura y función de la membrana, y 3) un factor ambiental,
como los traumatismos mecánicos o la acción de un autoanticuerpo. Los procesos
hemolíticos se pueden clasificar en hereditarios y adquiridos.

Anemias hemolíticas hereditarias

Las anemias hemolíticas heredadas se deben a defectos congénitos de alguno de
los tres componentes de los hematíes: la membrana, las enzimas o la hemoglobina.
Trastornos de la membrana de los hematíes. Estos suelen descubrirse fácilmente
por las alteraciones morfológicas de los hematíes observables en los frotis de
sangre periférica. Existen tres tipos de alteraciones hereditarias de la membrana
eritrocitaria:
1)Esferocítosis hereditaria: se caracteriza por la presencia de hematíes esféricos
debidos a un defecto molecular que afecta a una de las proteínas del citoesqueleto
de la membrana eritrocitaria. Este proceso suele tener una herencia autosómica
dominante y una incidencia aproximada de 1:1000 a 1:4500. A veces, el proceso se
manifiesta en la primera infancia, pero es frecuente que su diagnóstico no se haga
hasta la vida adulta.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS: Anemia, esplenomegalia e ictericia (ictericia
hemolítica congénita) que obedece al aumento de la concentración de bilirrubina no
conjugada (de reacción indirecta) en el plasma. Es frecuente la litiasis por cálculos
pigmentarios, incluso en la niñez. En los huesos largos se observa hiperplasia
eritroide compensadora de la médula ósea acompañada de expansión de la médula
hacia el centro de la diáfisis y, en ocasiones, de eritropoyesis extramedular, lo que
a veces da lugar a la formación de masas paravertebrales visibles en la radiografía
de tórax. Como la capacidad de la médula ósea para aumentar la eritropoyesis es
de seis a ocho veces lo normal y esto supera habitualmente la intensidad de la
hemólisis en esta enfermedad, la anemia suele ser leve o moderada y puede incluso
faltar. La compensación puede quedar interrumpida por episodios de hipoplasia
eritroide desencadenados por las infecciones (parvovirus). La intensidad de la
hemólisis puede aumentar transitoriamente en infecciones generales que inducen
nuevos aumentos del tamaño del bazo. En ocasiones aparecen úlceras crónicas de
las piernas parecidas a las que se observan en la anemia de células falciformes.
La alteración eritrocitaria característica es el esferocito. El volumen corpuscular
medio (VCM) suele ser normal o algo bajo, y la concentración media de
hemoglobina corpuscular (MCHC) aumenta hasta 350 a 400 g/L. La intensidad de la
esferocitosis puede evaluarse midiendo la fragilidad osmótica de los hematíes
expuestos a soluciones hipotónicas, las cuales provocan la entrada de agua en el
hematíe. Como los esferocitos tienen una superficie disminuida por unidad de
volumen, no tienen mucha capacidad para captar agua y por tanto se usan en una
concentración de solución salina más elevada que los hematíes normales. En el
examen microscópico, los esferocitos aparecen como células pequeñas sin palidez
central. De ordinario no se producen cambios en la fragilidad osmótica salvo si los
esferocitos constituyen más del 1 al 2 % de toda la población de hematíes. La
esferocitosis hereditaria se caracteriza también por aumento de la fragilidad
osmótica de los hematíes después de incubar la sangre completa a 37 ºC en
condiciones estériles durante 24 horas. También es útil la prueba de la
autohemólisis, en la que se mide la intensidad de la hemólisis espontánea que
ocurre después de incubar los eritrocitos durante 48 horas en condiciones estériles.
En la esferocitosis hereditaria se usan alrededor del 10 al 50 % de los hematíes
(frente a una lisis de menos del 4 % de los hematíes normales). La autohemólisis
de los esferocitos se puede evitar en gran parte añadiendo glucosa antes de la
incubación.
Patogenia. La alteración molecular de la esferocitosis hereditaria afecta a las
proteínas del citoesqueleto estructural, principalmente a la espectrina que es
responsable de anclar la doble capa de lípidos a la red del citoesqueleto básico.
Alrededor del 50 % de los pacientes tiene también un defecto de ancirina, una
proteína que forma un puente entre la proteína 3 y la espectrína. Los pacientes con
herencia recesiva del déficit de ancirina tienen una anemia más intensa que
aquellos otros pacientes, más frecuentes, que heredan el defecto de forma
dominante. Un 25 % aproximadamente de los pacientes tiene una mutación que
origina un déficit de la proteína 3 una anemia ligera cuya herencia es dominante. La
mayoría del 25 % restante tiene mutaciones de la espectrina, lo que ocasiona
menor síntesis o autoasociación de la misma; el déficit de betaespectrina suele ser
leve y de herencia dominante, mientras que el déficit de alfaespectrina es grave y
de herencia recesiva. Cuando estas proteínas son defectuosas, la doble capa de
lípidos no está bien sujeta y parte de ella desaparece por vesiculación, dando lugar
a una célula más redonda y menos deformable. Debido a su forma y su rigidez, los
esferocitos no pueden atravesar los intersticios esplénicos, especialmente los que
limitan con los senos venosos del bazo, y quedan expuestos a un ambiente donde
no puede mantenerse su elevado metabolismo basal, lo que provoca nuevas
pérdidas de la superficie de la membrana.
Eliptocitosis hereditaria y piropoiquilocitosis hereditaria.

Trastorno que se hereda como un rasgo autosómico dominante y que afecta a 1 por
4000 ó 5000 habitantes. La forma ovalada se adquiere cuando los hematíes se
deforman al atravesar la microcirculación y ya no recuperan su forma bicóncava
inicial. En la mayoría de los afectados esto se debe a una alteración estructural de
la espectrina eritrocitaria que da lugar a un ensamblaje deficiente del
citoesqueleto. Algunos tienen déficit de la proteína 4.1 de la membrana
eritrocitaria, que es importante para estabilizar la unión de la espectrina con la
actina del citoesqueleto; los homocigotos con ausencia total de esta proteína tienen
una hemólisis más intensa. La inmensa mayoría de los pacientes sólo tiene una
hemólisis leve, con cifras de hemoglobina de más de 12 mg/L, menos del 4 % de
reticulocitos, niveles bajos de haptoglobina y supervivencia de los hematíes justo
por debajo de los límites normales. En un 10 a 15 % de pacientes las alteraciones
de hemólisis es considerablemente mayor, la supervivencia media de los hematíes
es tan breve como 5 días y los reticulocitos se elevan hasta el 20 %. Los niveles de
hemoglobina rara vez descienden por debajo de 9 a 10 mg/L. Los hematíes se
destruyen preferentemente en el bazo, que es de gran tamaño en los pacientes con
hemólisis franca. La esplenectomía corrige la hemólisis.
Haya o no anemia, se observa hematíes elípticos, con un cociente axial
(anchura/longitud) menor de 0.78. La intensidad de la hemólisis no guarda
correlación con el porcentaje de eliptocitos. La fragilidad osmótica suele ser normal,
pero puede estar aumentada en los pacientes con hemólisis franca.
piropoiquilocitosis hereditaria
Son hematíes microcíticos y de morfología extraña que se rompen a temperaturas
de 44 a 45 ºC (mientras que los hematíes normales resisten hasta 49 ºC). Se debe
a un déficit de espectrina y a una alteración del autoensamblaje de la espectrina.
La hemólisis suele ser intensa, se diagnostica en la niñez y responde parcialmente a
la esplenectomía.
Estomatocitosis hereditaria
Los estomatocitos son hematíes cóncavos por una de sus caras y convexos por la
otra. Esto produce una zona central hendida, en forma de "boca de pez", que
aparece pálida en los frotis secos. El síndrome de anemia hemolítica hereditaria con
estomatocitos se hereda con carácter autosómico dominante. Los hematíes son
más permeables al sodio y al potasio de lo normal, hecho que está compensado por
el mayor transporte activo de estos cationes. En algunos pacientes hay hematíes
hinchados que contienen agua e iones en exceso y una disminución de la
concentración de hemoglobina corpuscular media (estomatocitos sobrehídratados,
"hidrocitosis"); falta la proteína 7.2 (estomatina) de la membrana eritrocitaria.
En otros pacientes, los hematíes están encogidos, con menor contenido de agua y
de iones, y aumento de la concentración de hemoglobina corpuscular media
(estomatocitos deshidratados, "desicitosis" o "xerocitosis"). En los frotis secos, los
pacientes portadores de hematíes sobrehidratados tienen verdaderos
estomatocitos, mientras que los estomatocitos deshidratados adoptan la morfología
de los dianocitos. La fragilidad osmótica está aumentada en los estomatocitos
sobrehidratados y disminuida en los estomatocitos deshidratados. Los hematíes que
carecen de las proteínas Rh son estomatocitos y tienen una supervivencia
abreviada.
La mayoría de los pacientes tiene esplenomegalia. La esplenectomía disminuye pero
no corrige del todo el proceso hemolítico.
Defectos enzimáticos de los hematíes
El hematíe tiene que obtener el ATP por la vía de Embden-Meyerhof para poder
manejar la bomba de cationes que mantiene el medio iónico intraeritrocitario.
También se necesita para manatener al hierro de la hemoglobina en estado ferroso
(Fe2+) y quizá para renovar los lípidos de la membrana eritrocitaria. Un 10 %
aproximadamente de la glucosa que consumen los hematíes se metaboliza a través
de la vía de la hexosa-monofosfato.
Defectos de la vía de Embden-Meyerhof:
Los pacientes presentan una anemia congénita no esferocítica de intensidad
variable. Los hematíes suelen tener un déficit relativo de ATP, considerando su
temprana edad. Como consecuencia de ello, se pierde parte del potasio intracelular.
Las alteraciones morfológicas se deben a alteraciones secundarias al defecto
enzimático. Hematíes más rígidos y secuestrados más fácilmente por el sistema
mononuclear fagocítico. Algunos de estos déficit de las enzimas glucolíticas, como
la piruvatocinasa (PK) y la hexocinasa, son exclusivas del hematíe. En otros
trastornos, el déficit enzimático es más extenso. Las personas con déficit de
isomerasa de triosafosfato tienen niveles bajos de esta enzima en los leucocitos, las
células musculares y el líquido cefalorraquídeo. Además, están afectados por un
proceso neurológico progresivo. Algunos pacientes con déficit de fosfofructocinasa
tienen una miopatía. Alrededor del 95 % de todos los defectos conocidos de las
enzimas glucolíticas se deben al déficit de PK, y un 4 % al déficit de isomerasa de
glucosa-fosfato. Los restantes son extraordinariamente raros. El déficit de PK se
debe a la sustitución de aminoácidos. Algunas de esas sustituciones dan lugar a
reacciones disminuidas con el sustrato (fosfoenolpiruvato) con una molécula
potenciadora (fructosa 1,6-difosfato), o con el ADP. Por eso, las manifestaciones
clínicas y los datos de laboratorio son muy variables dentro de la población de
sujetos afectados por el déficit de PK. La mayoría de ellos son heterocigotos
compuestos que han heredado un defecto enzimático distinto de cada padre.
La mayoría de los defectos de las enzimas glucolíticas se heredan de forma
recesiva. Por tanto, los padres de los sujetos afectados son heterocigotos. Estos, en
general, poseen la mitad del nivel normal de la actividad enzimática defectuosa, lo
cual es más que suficiente para mantener una función metabólica normal. Por ello,
son individuos completamente asintomáticos. Como la frecuencia de los genes de
este grupo de enzimopatías es baja, no es sorprendente que los homocigotos
verdaderos sean muchas veces descendientes de una pareja formada por sujetos
consanguíneos. El déficit de cinasa de fosfoglicerato se hereda como un proceso
ligado al sexo. Los varones afectados sufren una anemia hemolítica intensa,
mientras que las mujeres portadoras pueden tener un trastorno hemolítico leve.
Manifestaciones clínicas. Los pacientes con hemólisis intensa suelen consultar en
la primera infancia por anemia, ictericia y esplenomegalia. DATOS DE
LABORATORIO: anemia normocítica (o ligeramente macrocítica) y normocrómica
con reticulocitosis. Cuando hay déficit de PK, en sangre periférica se ven eritrocitos
de formas abigarradas, incluso espiculados. Se ha utilizado el nombre de "anemia
hemolítica congénita no esferocítica" para estos trastornos. A diferencia de la
esferocitosis hereditaria, la fragilidad osmótica de la sangre recién ex-traída suele
ser normal. La incubación descubre una población de eritrocitos con aumento de la
fragilidad osmótica, trastorno que no se corrige añadiendo glucosa. Para el
diagnóstico de este grupo de anemias se necesitan análisis enzimáticos específicos.
La mayoría de los pacientes no precisa tratamiento. Quienes tienen hemólisis
intensa deben tomar diariamente suplementos de ácido fólico (1 mg/día). Se
pueden necesitar transfusiones de sangre durante una crisis hipoplásica.

Debido al defecto enzimático, los reticulocitos dependen de la respiración
mitocondrial más que de la glucólisis para mantener el ATP. Sin embargo, en el
ambiente hipóxico del bazo, el metabolismo aerobio queda interrumpido y las
células con su ATP agotado se destruyen in situ. Normalmente, los reticulocitos
quedan retenidos en el bazo durante 24 a 48 horas. Los pacientes con déficit de PK
mejoran a veces con la esplenectomía, pues con ella puede verse un marcado
aumento de los reticulocitos circulantes. Los pacientes con déficit de isomerasa de
glucosa-fosfato también pueden mejorar después de la esplenectomía.
Defectos en la vía de la hexosa-monofosfato. El hematíe normal posee una
dotación suficiente para estar protegido contra los agentes oxidantes. Durante la
exposición a un fármaco o agente tóxico capaz de generar radicales de oxígeno, la
cantidad de glucosa que se metaboliza a través de la vía de la hexosa-monofosfato
aumenta normalmente varias veces. De esta forma se regenera el glutatión
reducido y se protege de la oxidación a los grupos sulthidrilo de la hemoglobina y a
la membrana de los hematíes. Los individuos con defectos heredados de la vía de la
hexosa-monofosfato no pueden mantener en sus hematíes un nivel suficiente de
glutatión reducido. Como consecuencia de ello, los grupos sulfhidrilo de la
hemoglobina se oxidan, y la hemoglobina tiende a precipitar dentro del hematíe
formando los cuerpos de Heinz.
El más frecuente es el déficit de G6PD, un proceso que afecta a 200 millones de
personas en todo el mundo, y que, lo mismo que la hemoglobina S, es probable
que proteja parcialmente al paciente de padecer el paludismo, al crear un
alojamiento defectuoso para el merozoíto. En casi todos los casos de déficit de
G6PD la alteración consiste en la sustitución de una o más bases, lo que va
seguido del cambio de un aminoácido por otro, pero no de una deleción de la
proteína. Como pruebas de que existen alteraciones estructurales están las
diferencias en la movilidad electroforética, la cinética de las enzimas, el pH óptimo
y la estabilidad al calor. Estas diferencias justifican la gravedad clínica tan variable,
que va desde una anemia hemolítica no esferocítica sin estrés oxidante demostrable
(especialmente poco después de nacer), y pasando por una anemia hemolítica que
sólo se manifiesta ante un estímulo oxidante leve a intenso, hasta la ausencia
completa de alteraciones clínicas detectables. La G6PD normal se conoce como tipo
B. Alrededor del 20 % de las personas de origen africano tienen una G6PD (llamada
A+) que se distingue en un solo aminóacido y que puede descubrirse por
electroforesis, pero que funcionalmente es normal. Entre las variedades de G6PD
clínicamente importantes, la G6PD A(-) se encuentra principalmente en los
individuos con antepasados originarios de África central. La G6PD de tipo A- tiene la
misma movilidad electroforética que la de tipo A +, pero es inestable y su cinética
es anormal. El gen de la G6PD está situado en el cromosoma X. Por eso, este déficit
es un rasgo ligado a X. Los varones afectados (homocigotos) heredan el gen
anormal de su madre, que suele ser una portadora (heterocigota). La mayoría de
las mujeres son portadoras asintomáticas. Las mujeres en quienes casualmente se
descubre un elevado porcentaje de hematíes deficitarios en esta enzima se parecen
a los varones homocigotos. Normalmente, la actividad de la G6PD desciende en un
50 % durante los 120 días que dura la vida de los hematíes. Los individuos de la
variedad A- pueden tener en circunstancias normales una supervivencia de los
hematíes ligeramente abreviada, pero no presentan anemia. Los problemas clínicos
aparecen solamente cuando las personas afectadas se someten a alguna forma de
estrés ambiental. Lo más frecuente es que los episodios de hemólisis sean
desencadenados por infecciones virales y bacterianas. Además, los fármacos y
agentes tóxicos que amenazan con oxidar a los hematíes producen hemólisis en los
individuos con déficit de G6PD. De ellos, las sulfamidas, los antipalúdicos y la
nitrofurantoína son los que más a menudo se encuentran como responsables.
Aunque se cita también a la aspirina como un probable agente nocivo, carece de
efectos perjudiciales en los individuos A-. La ingestión accidental de agentes
tóxicos, como el naftaleno (que se encuentra en las bolas de naftalina), puede
causar una hemólisis grave. Finalmente, la acidosis metabólica puede desencadenar
un episodio de hemólisis en los sujetos con déficit de G6PD.
Datos de laboratorio. El paciente puede experimentar una crisis hemolítica aguda
horas después de exponerse a un estrés oxidante. En casos graves, pueden
aparecer hemoglobinuria y colapso vascular periférico. Como la población formada
por los hematíes más viejos es la única que se destruye rápidamente, la crisis
hemolítica tiende a cesar espontáneamente, aunque continúe la exposición al
oxidante. En los varones de raza negra que tienen la variedad A-, la masa
eritrocitaria desciende un 25 a 30 % como máximo. Durante la fase aguda de la
hemólisis, el descenso brusco del hematócrito se acompaña de elevación plasmática
de la hemoglobina y la bilirrubina no conjugada, junto con un descenso de la
haptoglobina del plasma. La oxidación de la hemoglobina da lugar a la formación de
cuerpos de Heinz, que se descubren en la tinción supravital, como la del violeta de
genciana. Sin embargo, no suelen verse cuerpos de Heinz pasado un día
aproximadamente, pues esas inclusiones son eliminadas enseguida por el bazo.
Esta eliminación da lugar a la formación de «hematíes mordidos», es decir,
eritrocitos que han perdido una parte periférica de la célula. Varias mordidas
acaban produciendo fragmentos de hematíes. Los individuos con la forma
mediterránea del déficit de G6PD tienen una enzima más inestable y, por tanto, una
actividad enzimátíca mucho menor en general que los individuos con la variedad A-.
Como consecuencia de ello, las manifestaciones clínicas son más acusadas.