HEM-Libro Educacional PDF

XX CONGRESO ARGENTINO
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Mar del Plata, Argentina
Octubre 2011
Enfermedad de von Willebrand
Aplasia medular
Anemias carenciales
Gammapatas monoclonales
Los corticoides y la hematologa
Programa de Educacin
Nmero extraordinario Volumen 15
3 XX Congreso Argentino | Mar del Plata | Argentina | Octubre 2011
18 al 22 de octubre de 2011
Sociedad Argentina de Hematologa
Nmero extraordinario Volumen 15
4 Sociedad Argentina de Hematologa

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Comisin Directiva
Presidente Dr. Jorge Milone
Vicepresidenta Dra. Moira Lluesma Goalons
Secretaria Dra. Mara Gabriela Flores
Tesorero Dr. Luis Palmer
Protesorera Dra. Marta Zerga
Secretario de Actas Dr. Gustavo Kusminsky
Vocales titulares Dra. Mara Alejanda Cdola
Dr. Juan Jos Garca
Dr. Alberto Lazarowski
Vocales suplentes Dra. Dolores Puente
Dr. Luis Quiroga
Dr. Rubn Burgos
Consejo Educativo
Director Dr. Dardo Riveros
Coordinador Dr. Alberto Lazarowski
Dra. Marta Zerga
Dra. Moira Lluesma Goalons
Comit Cientco
Presidente Dr. Gustavo Milone
Secretaria Dra. Andrea Rossi
Coordinadores Generales
Subcomisiones Dra. Virginia Prates
Dr. Daniel Freigeiro
Registros Dra. Alicia Enrico
Coordinadores de Guas de Diagnstico y Tratamiento
Sndromes mielodisplsicos Dra. Mara Virginia Prates
Mieloma mltiple Dra. Dorotea Fantl
Dr. Luis Quiroga
Leucemia linftica crnica Dr. Juan Dupont
Trombocitopenia inmune Dr. Daniel Fassi
Dra. Cristina Rapetti
Dra. Dolores Puente
Trasplante de mdula sea Dr. Rubn Burgos
Sndromes mieloproliferativos Ph-negativos Dr. Miguel Castro Ros
Coordinadores de Registros
Sndromes mielodisplsicos Dr. Jorge Arbelbide
Leucemia mieloide crnica Dra. Alicia Enrico
Trombocitopenia inmune Dr. Hugo Donato
Dr. Guillermo Drelichman
Anemias hemolticas hereditarias Dra. Ren Crisp
Sndromes mieloproliferativos Ph-negativos Dr. Miguel Castro Ros
Leucemia linftica crnica Dra. Mara del Rosario Cabrejo
Leucemia promieloctica Dra. Irene Rey
Coordinadores de Subcomisiones
Oncohematologa Dra. Graciela Alfonso
Dra. Marta Zerga
Asuntos Profesionales Dra. Marta Dieguez
Dr. Carlos Fondevila
Hemostasia y Trombosis Dra. Mara del Carmen Gallo
Dra. Anala Snchez Luceros
Bioqumica y Biologa Dra. Irene Larripa
Hematlogos Jvenes Dr. Sebastin Yantorno
Enfermera Lic. Patricia Coria
Lic. Ana Urrutibehety
Eritropatas Dr. Gustavo Chiappe
Dra. Aurora Feli
Pediatra Dra. Mara Cecilia Ricchieri
Dra. Sandra Formisano
Trasplante Dr. Rubn Burgos
Dra. Mara Marta Rivas
Publicaciones Dr. Carlos Ponzinibbio
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Dr. Dardo Riveros
Profesor de Medicina
Investigador Adjunto
Servicio de Hematologa
Instituto Universitario CEMIC
Ciudad Autnoma de Buenos Aires
Doctor en Bioqumica
Profesor regular de Hematologa
Departamento de Bioqumica Clnica
Facultad de Farmacia y Bioqumica
Universidad de Buenos Aires
Dr. Carlos Ponzinibbio
Profesor Adjunto de Patologa
Facultad de Ciencias Mdicas, Universidad de La Plata
Consultor en Hematologa
Hospital Italiano de La Plata
Programa de Educacin | Editores
XX Congreso Argentino | Mar del Plata | Argentina | octubre 2011
XX Congreso Argentino | Mar del Plata | Argentina | octubre 2011
En la breve escala del tiempo de los hombres, las dcadas imponen habitualmente una mirada retros-
pectiva que analiza el camino recorrido. Desde esa reexin crtica, individual o colectiva, se perlan
rearmaciones o correcciones y se encarnan nuevos proyectos o desafos.
El XX Congreso Argentino de Hematologa no escapa a esa norma, y uno de sus resultados es la inau-
guracin de las Sesiones de Educacin y la publicacin del Libro del Programa de Educacin.
La hematologa, como disciplina cientca y mdica, ha experimentado cambios formidables en los
ltimos cuarenta aos, y la SAH es una caja de resonancia para que todos sus integrantes accedan a esos
avances y los apliquen en las particularidades de nuestra realidad. El Libro del Programa de Educacin
es una rearmacin de ese compromiso histrico y pretende iniciar una experiencia que lo site regu-
larmente como otro instrumento de formacin.
En este primer volumen se maniesta la intencin de actualizar aspectos de investigacin bsica y
traslacional en situaciones frecuentes de la clnica: un captulo especial se dedica a los glucocorticoides,
agentes teraputicos que han traspasado la prctica de varias generaciones de hematlogos y que an
mantienen su vigencia.
Les hacemos llegar nuestro sincero agradecimiento a los coordinadores y expertos de las Sesiones de
Educacin, sin cuyo elevado nivel de compromiso y capacidad no hubiera sido posible la concrecin
de este proyecto.
Dr. Dardo Riveros Dr. Jorge Milone
Editor ejecutivo Presidente de la Sociedad Argentina de Hematologa
Dr. Alberto Lazarowski Dr. Carlos Ponzinibbio
Coeditor Coordinador de Publicaciones
Programa de Educacin | Mensaje a los miembros de la SAH
Los editores agradecen la participacin de coordinadores y expertos
que hicieron posible la presentacin del Programa de Educacin 2011
Dr. Luis Aversa
Dra Alicia N. Blanco
Dr. Guillermo Bramuglia
Dra. Patricia Casais
Dr. Miguel Castro Ros
Dra. Liliana Czornyj
Dra. Graciela Elena
Dra. Dorotea Fantl
Dra. Aurora Feli
Dr. Carlos Fondevila
Dra. Mercedes Gmez
Dr. Alberto Maneyro
Dra. Vera Milovic
Dra. Marina Narbaitz
Dra. Elsa M. Nucifora
Dr Gonzalo Pombo
Dr. Luis Quiroga
Dr. Oscar Mauricio Rabinovich
Dra. Mara Elisa Riva
Dr. Dardo Riveros
Dr. Julio C. Snchez valos
Dra. Nora Watman
Programa de Educacin | Agradecimientos

Enfermedad de von Willebrand
Coordinacin:
Dr. Carlos Fondevila | Dr. Luis Aversa
1-12 Diagnstico
Dra. Alicia N. Blanco
13-18 El enfoque actual de la teraputica:
prevenir y tratar
19-19 Sndrome de von Willebrand adquirido
Dr. Gonzalo Pombo

Aplasia medular
Coordinacin:
Dra. Nora Watman | Dra. Graciela Elena
20-26 Anemia aplsica severa:
tratamiento inmunosupresor
Dra. Nora P. Watman
27-31 Diagnstico anatomopatolgico:
cundo digo anemia aplsica, mielobrosis
o sndrome mielodisplsico?
Dra. Marina Narbaitz
32-35 Trasplante de mdula sea
en aplasia medular
Dra. Vera Milovic
36-40 Soporte transfusional

Anemias carenciales
Coordinacin:
Dra. Aurora Feli | Dr. Alberto Lazarowski
41-48 Anemias carenciales como indicadoras
de la salud pblica mundial
Prof. Dr. Alberto Lazarowski
49-68 Repasemos el metabolismo (parte I).
Hierro
69-81 Repasemos el metabolismo (parte II).
cido flico y vitamina B
12

Dr. Alberto Lazarowski | Dra. Liliana Czornyj
82-87 Manejo de hierro endovenoso:
indicaciones, administracin, complicaciones

Gammapatas monoclonales
Coordinacin:
Dr. Luis Quiroga | Dra. Mercedes Gmez
88-91 Trombosis y mieloma mltiple
Dr. Alberto Maneyro
92-99 Amiloidosis por cadenas livianas:
actualizacin diagnstica
100-104 Conceptos y alcances de la terapia
de mantenimiento en mieloma mltiple
Dra. Dorotea Fantl

Los corticoides y la hematologa
Coordinacin:
Dr. Julio C. Snchez valos |Dr. Dardo Riveros
105-113 Corticoides: aspectos farmacolgicos,
moleculares y farmacogenmicos
Dr. Guillermo Federico Bramuglia
114-123 Uso de los corticosteroides en hematologa
Programa de Educacin | Contenidos
Academia Nacional de Medicina
Asociacin Mdica Argentina
Asociacin Argentina de Hemoterapia e Inmunohematologa
Asociacin Argentina de Ginecologa Oncolgica
Asociacin Argentina de Biologa y Medicina Nuclear
Asociacin de Mdicos Municipales de la Ciudad de Buenos Aires
Centro nico Coordinador de Ablacin e Implante
de rganos de la provincia de Buenos Aires (Cucaiba)
Ente Municipal de Turismo de la Municipalidad del Partido de General Pueyrredn
(congreso declarado de Inters Municipal por la Municipalidad del Partido
de General Pueyrredn)
Federacin Argentina de Cardiologa
Instituto Nacional Central nico Coordinador de Ablacin e Implante (Incucai)
Sociedad Argentina de Cardiologa
Sociedad Argentina de Cancerologa
Sociedad Argentina de Urologa
Tel/Fax: (54 11) 4855 2452/2485
www.sah.org.ar
Julin lvarez 146 C1414DRD Ciudad de Buenos Aires, Argentina
Programa de Educacin | Auspicios
Resumen
La enfermedad de von Willebrand (VWD) se produce por la deciencia y/o defecto del factor von
Willebrand (VWF), que circula en el plasma, unido al FVIII (complejo FVIII-VWF).
Se describen 6 tipos: deciencia cuantitativa parcial (VWD1) o total (VWD3), o defectos cualita-
tivos (VWD2A, VWD2B, VWD2M, VWD2N).
El diagnstico y clasicacin se basa en el fenotipo. Ante la sospecha clnica (personal/familiar)
se evala FVIII, VWF:Ag y actividad como VWF:RCo o tambin VWF:CB. Identicada alguna alte-
racin, se realizan estudios complementarios (anlisis multimrico, RIPA, VWF:VIIIB, VWFpp, etc.)
para clasicar el defecto. Conocer el genotipo puede contribuir al diagnstico en algunos casos
(VWD2N, VWD2B, VWD2M, VWD3).
Conocer las caractersticas moleculares y genticas del factor von Willebrand facilitar la com-
prensin de la enfermedad y la interpretacin de los elementos diagnsticos.
Dra. Alicia N. Blanco
Divisin Hemostasia, Dpto.
de Hemostasia y Trombosis,
Instituto de Investigaciones
Hematolgicas Mariano R.
Castex, Academia Nacional
de Medicina, Buenos Aires,
Argentina.
Sociedad Argentina
de Hematologa
XX Congreso Argentino
Octubre 2011
Diagnstico
Introduccin
La enfermedad de von Willebrand (VWD) es el de-
fecto hemorrgico congnito ms frecuente. La preva-
lencia estimada vara segn se considere el nmero
de pacientes sintomticos registrados en centros de
hemolia (0,0023-0,06%) o los estudios poblacionales
(0,6-1,3%), as como tambin los criterios diagnsticos
utilizados.
1, 2
Adems de los defectos congnitos, hay
formas adquiridas (AVWS), cuya prevalencia se estima
en 0,04%.
1
La afeccin se produce por la deciencia y/o de-
fecto del factor von Willebrand (VWF), glicoprotena
multimrica que circula en el plasma, unida al factor
VIII (FVIII) de la coagulacin, formando un complejo
(FVIII-VWF).
El VWF participa del mecanismo hemosttico a tra-
vs de dos funciones principales:
3, 4
- promueve la adhesin de las plaquetas al subendo-
telio y la interaccin entre s a travs de la unin a la
glicoprotena Ib (GPIb) de la membrana plaquetaria.
De ese modo, contribuye a la formacin del tapn
plaquetario (hemostasia primaria).
- liga, estabiliza y protege de la degradacin proteoltica al
FVIII, cofactor del mecanismo de la coagulacin (hemos-
tasia secundaria), al tiempo que facilita su localizacin y
activacin por la trombina en el sitio de la lesin.
La molcula del VWF (Figura 1) contiene varios si-
tios funcionales de unin o ligandos; es capaz de unir-
se a otros receptores plaquetarios, como a la glicopro-
tena IIbIIIa (GPIIbIIIa) o a componentes de la matriz
subendotelial, como el colgeno.
3, 5
El defecto en el VWF puede causar sangrado al afec-
tar la funcin plaquetaria o al reducir la concentracin
de FVIII. La relacin entre los niveles de VWF y los
sntomas clnicos o el riesgo de sangrado no han sido
totalmente dilucidados.
5
Se describen 6 tipos diferentes de VWD debidos a
deciencia cuantitativa parcial (tipo 1) o total (tipo 3)
del VWF o caracterizados por diferentes defectos cuali-
tativos (tipo 2: VWD2A, VWD2B, VWD2M, VWD2N).
6
En el diagnstico es preciso tener presente que
se trata de una enfermedad heterognea, reejo de
la compleja estructura del VWF, as como de la in-
uencia de factores adicionales (no debidos al gen
del VWF), que condicionan la presentacin clnica
de la enfermedad.
2, 4, 5, 6, 7, 8
El interrogatorio mdico es fundamental para esta-
blecer la historia personal y familiar de sangrado;
2, 4, 5

algunos investigadores proponen asignar un puntaje
segn los antecedentes, para facilitar de esa manera la
valoracin de los sntomas.
5, 9
Adems de extremar la evaluacin clnica, es impor-
tante realizar una apropiada investigacin de laborato-
rio para denir el fenotipo.
4, 5, 8, 10
El anlisis gentico se
aplica slo en algunas situaciones puntuales.
4, 8, 11, 12
Se
propone considerar la respuesta a la administracin de
| ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND | COORDINACIN: Dr. Carlos Fondevila | Dr. Luis Aversa
desmopresina (DDAVP) como un elemento diagnstico
adicional.
8
Resumiremos algunas caractersticas moleculares y
genticas del VWF que faciliten la comprensin de la
enfermedad, as como la interpretacin y utilidad de
los elementos diagnsticos disponibles. Nos referiremos
tambin a la clasicacin y al diagnstico de laboratorio
propiamente dicho.
Para el factor von Willebrand, las actividades rela-
cionadas y otras pruebas de laboratorio se utilizarn
las abreviaturas correspondientes al idioma ingls, reco-
mendadas por la Sociedad Internacional de Trombosis y
Hemostasia (ISTH) o ampliamente utilizadas, aun en la
literatura en castellano.
Abreviaturas: se citan las recomendadas por la Socie-
dad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH).

Desarrollo
VWF: estructura molecular-funcin
El complejo FVIII-VWF regula la respuesta plaqueta-
ria y la cascada de la coagulacin. En el sitio de la le-
sin vascular, el aumento de la fuerza de cizallamiento
favorece la adhesin del VWF al subendotelio. El VWF
unido es el nexo entre las plaquetas circulantes e inicia
la formacin del tapn plaquetario. Por otra parte, tam-
bin contribuye a incrementar la concentracin de FVIII
en el sitio de la lesin
3, 4
y a su activacin/liberacin del
complejo por protelisis limitada (IIa, Xa). El FVIII acti-
vado aumenta la capacidad cataltica del FIXa, y de ese
modo incrementa la velocidad de la reaccin en varios
rdenes de magnitud.
13
Un complejo mecanismo de produccin, depsito,
secrecin, protelisis y depuracin controla la concen-
tracin plasmtica del VWF y su composicin.
6, 14
Ambas protenas (VWF, FVIII) son producto de ge-
nes independientes. El del FVIII se localiza en la regin
q28 del brazo largo del cromosoma X.
4, 12
El del VWF se
halla en el extremo del brazo corto del cromosoma 12
(12p13.2); est formado por 52 exones, la mayora tiene
40-342bp, pero el exn 28 posee 1,4kb y codica sitios
funcionales esenciales, siendo la regin ms frecuen-
temente mutada.
4, 12, 15
En el cromosoma 22 (22q11.2)
hay un pseudogen parcial del VWF (97% de homologa,
exones 23-34) que diculta el anlisis molecular.
2, 4, 12
El gen del VWF es transcripto en el ARN mensajero
que conduce la sntesis de un precursor monomrico
(2813aa), el pre-pro-VWF.
4, 5, 12
Luego de eliminada la
seal peptdica (SP) (22aa), el pro-VWF, formado por
dominios repetidos (D1-D2-D-D3-A1-A2-A3-D4-B1-B2-
B3-C1-C2-CK), se dimeriza a travs de puentes disulfuro
entre los dominios CK adyacentes.
14
Los dmeros son
transportados del retculo endoplsmico al Golgi, don-
de secuencias (CGLC, residuos 159-162 y 521-524) de la
regin del pro-pptido (VWFpp) promueven la forma-
cin de puentes disulfuro entre los dominios DD3, for-
Figura 1. Esquema de la estructura y mecanismo de produccin, depsito, secrecin, protelisis y depuracin del VWF
EXON N 1 2 3-10 11-17 18-20 20-28 28 28 28-32-33-34 35-39 40-42 44 45-48 48-52
SUT S B1-B3
1 763 1242 2813
NH
2
COOH
FVII GPIb Colgeno GPIbIIIa
PeptId383 Furina ADAMTS13
pC22A23 pR7635784 pY1505M1503
CGLC CGLC
SP(22aa) VWFpp(T41aa) VWF(monmero)(2050aa)
PRE PRO VWF(maduro)
CELULA ENDOTELIAL
PLASMA
D1 D2 D D3 A1 A2 A3 D4 C1 C2 CK
CROMOSOMA 12
Alelo Alelo
PROVWF-MULT O
MULT
VWFpp
VWF
multmeros
ultragrandes
VWF
multmeros
grandes
VWF
Estructura
Sntesis
Cuerpos
Weibel-Palade
DEPURACIN
Catabolismo
MULTIMERIZACIN DIMERIZACIN
MER
MERO
Secrecin regulada Secrecin constitutiva
PRoTELISIS
ADAmTS13
DmERo
| ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND |
mando multmeros (cabeza-cabeza).
14
Se produce luego
la liberacin del VWFpp (741aa) de la regin N-terminal
(D1-D2) por la accin, presumiblemente, de la furina
(residuos R763-S764), para dar lugar al VWF maduro
(2050aa) (D-D3-A1-A2-A3-D4-B1-B2-B3-C1-C2-CK).
6, 14
Al
plasma se secretan cantidades equivalentes de VWFpp
y VWF (relacin estequiomtrica 1:1).
Los sitios de sntesis son las clulas endoteliales y
los megacariocitos. Despus de la multimerizacin, una
porcin del VWF es almacenado en los cuerpos de
Weibel-Palade (clulas endoteliales) o en los grnulos
alfa (plaquetas), de donde es liberado por estimulacin
celular.
3, 5, 16
Ambos, el VWF almacenado y el inmediatamente se-
cretado, son ricos en formas multimricas extragrandes,
hiperreactivas (mayor unin a GPIb). Al ser liberados,
quedan unidos a la supercie de la clula endotelial,
formando lamentos capaces de unir plaquetas y son
rpidamente clivados por la metaloproteasa plasmtica
ADAMTS13. Esta enzima, por protelisis limitada en el
dominio A2 (Figura 1), degrada tanto las formas mul-
timricas grandes como las extragrandes (fragmentos
176kDa y 140kDa).
3, 5, 16
La secrecin del VWF desde las clulas endoteliales
al plasma se produce por dos mecanismos: a) constitu-
tivo, y b) regulado (desde los depsitos). El incremento
en la concentracin de VWF plasmtico se acompaa
del aumento de FVIII, pero no est claro si la asocia-
cin entre ambas ocurre dentro de la clula endotelial.
3, 16
En cambio, el VWF presente en los grnulos alfa es
liberado al producirse la activacin de las plaquetas.
2

Las formas multimricas circulantes estn compuestas
por hasta 40 subunidades (500kDa-10000kDa); en tanto
el VWF de los depsitos contiene formas multimricas
extragrandes (>10000kDa).
3, 4
La protena sufre una serie de modicaciones post-tras-
lacionales, que incluyen su glicosilacin, lo cual es im-
portante en la biosntesis, secrecin y depuracin.
4, 17
La
estructura de los carbohidratos es similar al FVIII, pero
el VWF contiene adems estructuras relacionadas con el
grupo sanguneo AB0. El VWF maduro contiene 12 y 10
sitios de N- y O-glicosilacin respectivamente y cuatro
sitios de N-glicosilacin adicional en el VWFpp.
17
La N-
glicosilacin facilita la multimerizacin; la O-glicosilacin
tendra menor relevancia en el ensamble y secrecin
17
.
La vida media del VWF en el plasma es de 8-12h
3, 4
y
la del VWFpp, de 2-3h.
5
Los restos de cido silico (O-
glicosilacin) promueven la protelisis por ADAMTS13,
modulada adems por los N-glicanos del dominio A2
y por los determinantes del grupo sanguneo AB0.
17

La AB0-glycosiltransferasa no es funcional en los indi-
viduos grupo 0, lo cual favorecera la depuracin del
VWF; estos individuos tienen menor (20-30% menos)
concentracin plasmtica.
5, 18
Otros grupos sanguneos
(Lewis) que inuyan en la glicosilacin pueden contri-
buir tambin a una menor concentracin.
4
La O-glicosi-
lacin participa en la regulacin de los niveles plasmti-
cos de VWF y es posible que el perl de O-glicosilacin
en los sitios de depsito diera del circulante.
17
El conocimiento del complejo proceso de biosntesis,
as como de la relacin estructura-funcin del VWF,
ha revelado una serie altamente heterognea de de-
fectos.
4, 6, 11, 12, 15
Hoy sabemos que no slo el defecto
en la sntesis de la protena, sino adems los defectos
cuantitativos o cualitativos en el ensamble de los mult-
meros grandes, de alto peso molecular, contribuyen al
desarrollo de la enfermedad de von Willebrand y a su
expresin clnica.
16
Por otra parte, la inuencia de fac-
tores adicionales genticos y no genticos, que regulan
la concentracin plasmtica del VWF, se ven tambin
reejados en la heterogeneidad observada.
VWD: tipos-gentica
Segn la clasicacin del Subcomit de la Sociedad
Internacional de Trombosis y Hemostasia (SSC-ISTH),
6

hay 6 tipos diferentes de VWD:
- Tipo 1 (VWD1) deciencia cuantitativa parcial.
- Tipo 3 (VWD3) (severo) deciencia cuantitativa
completa.
- Tipo 2 (VWD2) deciencia cualitativa, en la cual se
identican: VWD2A, VWD2B, VWD2M, VWD2N, ca-
racterizados por diferentes alteraciones moleculares
y denidos segn el fenotipo (Tabla 1).
En los ltimos aos se ha progresado en la caracte-
rizacin del defecto gentico molecular del VWD3 y de
otras variantes (VWD2A, VWD2B, VWD2M, VWD2N), as
como se avanz en la descripcin del complejo mecanis-
mo presente en VWD1. Resumiremos estos hallazgos.
VWD1
Es el ms frecuente: representa alrededor del 70%
de los casos.
5, 8, 18
Es un defecto moderado o leve que
se caracteriza por un descenso de la molcula y la
disminucin concordante de la funcin (Tabla 1).
5, 6,
8, 10
La herencia es autosmica dominante. Frecuente-
mente el diagnstico no es simple, dada la penetran-
cia incompleta del defecto y su expresin variable.
1, 5

En pacientes con sntomas, herencia dominante y bajo
VWF (<20-30UI/dL), el diagnstico es claro (VWD1:15-
30UI/dL; VWD1severo: 5-15UI/dL); en muchos casos,
con sntomas ambiguos y ligera reduccin de VWF(40-
50UI/dL), el diagnstico resulta difcil (VWD1posible:
30-50UI/dL).
5, 18
Los estudios poblacionales han detectado mutacio-
nes (ms de 100) en regiones esenciales del VWF (exo-
nes, promotor, sitios de splicing). La mayora de ellas
(70%) son cambios de sentido del codn; hay adems
alteraciones de los sitios de splicing (9%), de la trans-
cripcin (8%), pequeas deleciones (6%), mutaciones
sin sentido (5%), pequeas inserciones o duplicacio-
nes (2%).
1, 5, 11, 12
En 15-20% de los pacientes se detect
ms de una posible mutacin y en hasta 30-35% no fue
posible identicar ninguna (principalmente casos leves
>30UI/dL). Estos ltimos podran presentar cambios en
regiones no evaluadas o en otros genes implicados en
la patogenia.
1, 11
Recientemente se describi una dele-
cin en la regin del promotor, que afecta la unin
de factores de transcripcin y reduce la produccin de
ARN mensajero
12, 19
y tambin una mutacin por con-
versin gnica.
12
Habra dos tipos de mecanismos responsables del
VWD1: a) sobrevida disminuida por aumento de depu-
racin (VWDVicenza); b) retencin intracelular (muta-
ciones en D1, D4-C2) por plegamiento incorrecto.
12, 16
El grupo sanguneo 0 es ms prevalente en VWD1
que en VWD2 o poblacin normal.
l5, 12, 18
La mayor sen-
sibilidad a ADAMTS13 podra combinarse con otros de-
fectos genticos: una mutacin con ligero aumento de
depuracin, coheredada con grupo 0, podra explicar
la patognesis en algunas variantes.
12
La cosegregacin de la mutacin y los sntomas clni-
cos es incompleta en ms del 50% de las familias anali-
zadas. Ello no implica que el VWF no est involucrado
en la enfermedad; puede deberse a herencia recesiva,
penetrancia incompleta (individuos portadores de la
mutacin sin disminucin de VWF), mutacin de novo
(2-4% de los casos) o no paternidad.
11, 12
Pero, en un
elevado nmero de casos (50%, segn las series) el
defecto podra no estar ligado al gen del VWF1,
5, 12
. Poli-
morsmos, grupos sanguneos y otros factores, incluido
defectos en la funcin plaquetaria, pueden contribuir
no slo a la disminucin del VWF, sino adems a la
tendencia hemorrgica observada en pacientes sin mu-
taciones del gen del VWF.
5, 8, 12
Se recomienda precaucin en el anlisis gentico de
los VWD1 y se discute su utilidad como instrumento
diagnstico de aplicacin generalizada.
5, 6, 8, 11, 12, 18
VWD2
Son defectos que resultan en la produccin de mol-
culas anormales
4, 6, 8, 10, 12
y representan 20-30% de los
casos. La herencia es autosmica dominante (VWD2A,
VWD2B, VWD2M) o recesiva (VWD2N, algunos VW-
D2A). A diferencia del VWD1, la penetrancia fenotpica
es elevada.
1
Mutaciones sin sentido, deleciones, inser-
ciones o duplicaciones son responsables de la mayora
de los casos.
12, 15
VWD 2A
Resulta en un defecto en la funcin de las plaquetas
dependiente del VWF debido a la ausencia de los mul-
tmeros grandes, esenciales para la funcin.
6, 8, 10
Hay
discordancia entre los niveles de protena en plasma y
su funcin (Tabla 1).
Tabla 1. Caractersticas fenotpicas de VWD
TIPO VWD FENOTIPO
VWD1 Deciencia parcial de VWF; reduccin concordante de
VWF:Ag, VWF: RCo, VWF:CB y FVIII (VWF:RCo/VWF:Ag,
VWF:CB/VWF:Ag, FVIII/VWF:Ag 1); RIPA normal (ex-
cepto VWF<10-20UI/dL); patrn multimrico normal;
raramente hay presencia de multmeros ultragrandes por
mayor velocidad en la depuracin que impide la accin
de ADAMTS13 (VWDVicenza), con aumento de la rela-
cin VWFpp/VWF: Ag
VWD2
VWF anormal (una o varias funciones), con VWF: Ag dis-
minuido o normal pero discordante
VWD2A Ausencia de multmeros grandes (defecto de ensamble,
aumento de protelisis); VWF:RCo/VWF:Ag y VWF:CB/
VWF: Ag<0,6-0,7
VWD2B
Aumento de unin VWFGPIb, hiperrespuesta en RIPA-
bajas dosis, ausencia de multmeros grandes (alta resolu-
cin compatible con protelisis aumentada), VWF:RCo/
VWF:Ag y VWF:CB/VWF: Ag<0,6-0,7 (particularmente en
perodos de estrs); en algunos casos existe trombocito-
penia. Puede clasicarse incorrectamente si no se realiza
RIPA-bajas dosis
VWD2M Prdida de funcin, sin merma de multmeros grandes
(posibles anomalas estructurales, protelisis aumenta-
da); en general hay descenso de VWF:RCo (disminucin
de interaccin VWFGPIb), VWF:RCo/VWF:Ag<0,6-0,7,
VWF:CB normal y VWF:CB/VWF:Ag>0,6-0,7; raramen-
te hay descenso de VWF:CB (slo defecto interaccin
VWFColgeno), VWF:CB/VWF:Ag<0,6-0,7 y VWF:RCo/
VWF: Ag1
VWD2N
Defecto de la interaccin VWFFVIII (VWF:VIIIB), con
disminucin de FVIII (protelisis) y FVIII/VWF (VWF:Ag,
VWF: RCo, VWF: CB); VWF: VIIIB/VWF: Ag<0,8 (diagnsti-
co diferencial con hemoflicos A o portadoras: VWF: VIIIB/
VWF: Ag1); en general, VWF (VWF: Ag, VWF:RCo, VWF:
CB) en valores normales, patrn multimrico normal
VWD3 Ausencia virtual (<1-10UI/dL) de VWF (VWF:Ag,
VWF:RCo, VWF: CB y multmeros no detectable), RIPA
ausente; VWFpp/VWF:Ag>1 en pacientes con anticuer-
pos y depuracin aumentada
Las alteraciones moleculares causan retencin intra-
celular (grupo I) o incremento en la protelisis de los
multmeros grandes (grupo II, ms frecuente). La mayo-
ra (85%) de las mutaciones identicadas implican la
sustitucin de un aminocido y se localizan en el exn
28 (dominios A2 y A1),
1, 12, 15, 20
pero es difcil predecir si
el defecto corresponde al grupo I o II.
Las mutaciones que afectan A2 (sitio de accin de
ADAMTS13) pueden exponer regiones normalmente
encubiertas; otras afectan D3 e impiden la multimeriza-
cin; todas son de herencia dominante.
12
Hay mutacio-
nes recesivas que afectan D2 y la multimerizacin; se
expresan en homocigotos para la mutacin o heteroci-
gotos compuestos (segundo alelo nulo).
12
La propor-
cin relativa de mutaciones en las diferentes regiones
del VWF es: A2 82%, D2 8%, CK 8%, D3 1%.
15
El anlisis
gentico podra tener utilidad cuando la clasicacin es
incierta.
6, 8, 12
VWD2B
Es producto de mutaciones localizadas casi exclu-
sivamente en el exn 28 (cambio de sentido), en la
regin que interacciona con la GPIb (dominio A1) o
tambin por conversin gnica.
11, 12, 15
La herencia es
dominante y, en general, de penetrancia completa.
Se caracteriza por la ganancia de funcin, que favo-
rece la interaccin con las plaquetas y una prdida
de los multmeros grandes.
6, 8, 10
Las plaquetas unidas
al VWF mutado intereren con la adhesin en los si-
tios de lesin, y causa trombocitopenia variable por
secuestro de los agregados VWF-plaquetas en la mi-
crocirculacin; en algunos casos, la trombocitopenia
es evidente cuando se asocia a infecciones, embara-
zo o situaciones de estrs.
8
Hay variantes difciles de identicar fenotpicamente
al no observarse disminucin de multmeros grandes
ni trombocitopenia. Algunos pacientes presentan pla-
quetas gigantes, con defectos estructurales, producto de
megacariocitopoyesis alterada por el incremento de la
interaccin VWFGPIb.
12
El fenotipo del VWD2B (Tabla I) es idntico al
pseudo von Willebrand o plaquetario (PT-VWD), en
el cual hay mayor anidad de la GPIb plaquetaria por
el VWF normal. El diagnstico diferencial es importante
y los PT-VWD pueden requerir transfusin de plaquetas.
8,
12, 21
Los estudios de mezclas de plasma y plaquetas del
paciente con controles normales permiten identicar si
el defecto se halla a nivel plasmtico o plaquetario;
21, 22

otra opcin es la agregacin en presencia de criopreci-
pitados (VWD2B: normal; PT-VWD: anormal) o la me-
dida de la unin del VWF plasmtico a la GPIb.
8, 12
El anlisis gentico permite conrmar el VWD2B
al demostrar una mutacin en el exn 28; de lo con-
trario, es preciso analizar la posibilidad de un de-
fecto en la GPIb (mutaciones de cambio de sentido
en exones 1-2, o pequeas deleciones), que altere
el receptor plaquetario y permita la unin espon-
tnea al VWF (normal).
12
Un estudio multicntrico
23

sobre 110 muestras con posible VWD2B mostr: 44%
VWD2B, 4% mutaciones no descriptas (exn 28)
(VWD2B), 15% PT-VWD, 3% VWD2A o VWD2M, 1%
AVWS atpico (fenotipo VWD2B) y 24% ningn gen
mutado (9%: familiares no afectados). Este estudio
revela limitaciones diagnsticas (baja disponibilidad/
aplicacin de RIPA y pruebas relacionadas) y destaca
el aporte del anlisis gentico para discriminar entre
VWD2B y PT-VWD.
23
VWD2M
Hay relativamente pocos casos publicados. Se aso-
cia con reduccin de la funcin de las plaquetas pero,
a diferencia del VWD2A, hay presencia de multmeros
grandes (semejante a VWD1), aunque puede haber al-
teraciones del patrn (por ejemplo, una disminucin
relativa de multmeros grandes).
6, 8, 10, 11, 12
Las mutaciones afectan predominantemente al domi-
nio A1 (exn 28) y causan una interaccin defectuosa
VWFGPIb; puede haber mutaciones en A3 (exones
30-31), que reducen la unin al colgeno y la adhesin
de las plaquetas al subendotelio,
1, 15
en D3 (exn 24),
en CK (exn 52) y se ha descripto una mutacin por
conversin gnica.
12
El anlisis del exn 28 detecta la
mayora de las mutaciones descriptas; en casos con al-
teracin de la unin al subendotelio, sera necesario el
anlisis de los exones 29-32.
11, 12, 15
La herencia es domi-
nante y de penetrancia completa.
12
El diagnstico diferencial entre VWD2M y VWD2A,
VWD2B o VWD1 puede ser difcil, especialmente entre
VWD2M y VWD1. En consecuencia, requiere contar con
pruebas que permitan un adecuado anlisis del fenoti-
po (Tabla 1).
VWD2N
Es defectuosa la unin del VWF (anmalo) al FVIII,
que queda desprotegido y susceptible a la protelisis.
6,
8, 10
El fenotipo (FVIII 5-40UI/dL) y los sntomas clnicos
son similares a los observados en hemolia A leve (Ta-
bla 1). El diagnstico diferencial se basa en el ensayo
de unin al FVIII.
8, 10, 12
El mismo es importante tanto en
varones como en posibles portadoras, para un adecua-
do tratamiento del sangrado o consejo gentico.
1
La herencia es recesiva; los heterocigotos son general-
mente asintomticos, sin descenso signicativo de FVIII.
En la serie francesa,
12
49% son homocigotos, 12% hete-
rocigotos compuestos (VWD2N diferentes) y 39% hete-
rocigotos compuestos (VWD2N+mutacin nula); y se
observan las mismas mutaciones nulas del VWD3.
12
Las mutaciones alteran la regin N-terminal del VWF
en su unin al FVIII. La mayora (85%) involucran a D
(exones 18-20) o afectan los exones 17, 24, 25 y 27. Hay
varias mutaciones que conllevan alteraciones multim-
ricas. Una mutacin (exn 17) afecta el sitio de accin
de la furina, con retencin del propptido (multmeros
ultragrandes) que impide la unin de FVIII; la herencia
es generalmente dominante. Otras variantes presentan
reduccin de multmeros grandes. Es factible observar
fenotipos mixtos (VWD2N+VWD2A).
12
Al detectarse la
mutacin responsable del defecto, se puede aplicar el
anlisis gentico al estudio familiar.
Cuando no se detectan alteraciones asociadas al
VWD2N, hay que considerar posibles mutaciones en el
gen del FVIII.
4, 12
Los varones pueden tener hemolia
leve y las mujeres, ser portadoras sintomticas de he-
molia leve, moderada o severa. Debe tenerse presente
que la inactivacin extrema del cromosoma X (Lyoniza-
cin) normal conlleva niveles bajos de FVIII (<50UI/dL)
y sntomas de sangrado.
4
VWD3
El VWF est virtualmente ausente (Tabla 1).
6, 8, 10

Se asocia con sntomas de sangrado moderados a
severos (epistaxis, menorragia, artropata, sangrado
posoperatorio).
La herencia es autosmica recesiva. Los individuos
son homocigotos (frecuentemente cosanguinidad) o
heterocigotas compuestos. Hay mutaciones identi-
cadas a todo lo largo del locus del VWF, incluyendo
la regin del promotor, regiones codicantes (exones
3-52) y no codicantes y en las regiones 5 y 3 no trans-
criptas.
1, 15
Aproximadamente el 80% de las mutaciones
da un alelo nulo.
Predominan las deleciones (pequeas: 18%, grandes:
12%) y las mutaciones sin sentido (31%).
12, 15, 16
Hay mu-
taciones en sitios de splicing (11%), as como peque-
as inserciones (10%).
12, 15, 16
Slo 18% corresponde a
un cambio de sentido del codn;
12, 15, 16
en general
producen molculas que no pueden dimerizar/mul-
timerizar y quedan retenidas en las clulas;
1, 12, 15
por
ejemplo, la mutacin en asparagina 2546, que desta-
ca la importancia de la N-glicosilacin.
17
Tambin hay
mutacin por conversin gnica.
12
El 20% de las altera-
ciones involucran al exn 28.
12, 15
El anlisis molecular
puede ser de utilidad en la deteccin de portadores o
en casos de diagnstico prenatal.
Casos no clasicados
Hay casos que quedan fuera de la clasicacin pro-
puesta.
6, 6
Aproximadamente el 6% de los casos regis-
trados
15
aparecen como no clasicados, e incluyen di-
ferentes tipos de mutaciones (cambios de sentido en
exones 25-27, que alteran el dominio D3, fenotipos
pleiotrpicos y grandes deleciones exones 26-34).
Polimorsmos
Es difcil denir si una nueva alteracin en la secuen-
cia se asocia a la enfermedad o es parte de la variacin
normal.
6, 12
Los polimorsmos se denen como varian-
tes que ocurren al menos en el 1% de la poblacin;
sin embargo, su presencia en la poblacin normal no
excluye un efecto sobre el VWF.
12
Hay variantes que se encuentran en 1% de la pobla-
cin que afectan el nivel de VWF y han sido asociadas
a VWD2N y VWD1; otras tienen aumento o resistencia
a la protelisis.
12
Posiblemente existan ms de 150 po-
limorsmos publicados
15
en exones, anqueando las
secuencias intrnicas o en las regiones 5 y 3 no tradu-
cidas del VWF que puedan modular el fenotipo.
12
Sndrome de von Willebrand adquirido
Es un desorden hemorrgico frecuentemente no re-
conocido o errneamente clasicado como VWD. Se
caracteriza por defecto del VWF secundario a sndromes
linfoproliferativos (48%) o mieloproliferativos (15%), en-
fermedades cardiovasculares (21%; 40-46%) o malignas
(5%), desrdenes autoinmunes (2%) o, menos frecuen-
temente, hipotiroidismo o uremia; en algunos casos no
se detecta ningn desorden de base.
24, 25
Los posibles
mecanismos siopatolgicos son: depuracin aumen-
tada mediada por anticuerpos, inhibicin de funcin
mediada por anticuerpos, degradacin por protelisis
aumentada y adsorcin (tumores, enfermedad de Gau-
cher, etc.).
24, 25
El diagnstico es complejo y difcil, dada
la heterogeneidad de mecanismos subyacentes, lo cual
complica el manejo teraputico.
25
Laboratorio: diagnstico-monitoreo de
tratamiento
Estrategia diagnstica
La Figura 2 resume la estrategia sugerida para el
diagnstico.
2, 8, 10
Cuando la clnica (personal y familiar)
resulta compatible con VWD, se impone efectuar estu-
dios de laboratorio. Puede optarse por realizar:
- pruebas generales, que no conrman ni excluyen
VWD
- investigar el VWF (pruebas funcionales e inmunol-
gicas) y el FVIII
Detectada y conrmada una alteracin en el com-
plejo FVIII-VWF, es necesario realizar pruebas comple-
mentarias que permitan denir y clasicar VWD,
2, 8, 10
lo
cual es de suma importancia en el manejo clnico-tera-
putico. La Tabla 2 resume la utilidad de las principales
pruebas utilizadas en la evaluacin del fenotipo.
Pruebas generales
Comprenden el recuento de plaquetas y pruebas
que investiguen diferentes vas del mecanismo de coa-
gulacin (APTT; PT; TT o bringeno).
Algunos laboratorios incluyen el tiempo de sangra,
pero es preciso considerar que resulta invasivo, no
especfico y poco reproducible (operador, presin
del manguito, localizacin/direccin/profundidad
del corte, llanto y/o movimiento).
2, 5
No hay con-
senso para incluir la determinacin con PFA-100.
Algunos investigadores sugieren que es anormal
en casi todos los casos (excepto VWD2N); otros, que
puede ser normal en VWD1 o algunos en VWD.
22, 5
El
estudio europeo sugiere que podra excluir VWD
en poblacin no seleccionada.
26
Cabe sealar que
los resultados de tiempo de sangra y PFA-100 no
siempre coinciden.
El APTT, a pesar de utilizar reactivos sensibles, slo se
altera si hay disminucin de FVIII (<40-50UI/dL), secun-
daria a disminucin del VWF (VWD3, VWD2N, algunos
VWD1,); por lo tanto, es frecuentemente normal.
2, 8
Los
estudios de mezclas con plasma normal son tiles para
detectar inhibidores.
18
La utilidad de estas pruebas es discutida, su valor reside
en evidenciar otros desrdenes que pudieran ser respon-
sables o contribuir al cuadro clnico del paciente. En indivi-
duos con clara sospecha clnica de VWD y/o historia fami-
liar, se recomienda investigar directamente FVIII y VWF.
8
FVIII/VWF
En caso de sospecha de VWD, la evaluacin se rea-
liza mediante:
- la estimacin (inmunolgica) de la concentracin del
VWF (VWF:Ag) en plasma
- la evaluacin de su funcionalidad como cofactor de
la ristocetina (VWF:RCo)
- la determinacin de FVIII, reejo indirecto de la fun-
cin del VWF
VWF:Ag
Se determina la concentracin mediante tcnicas in-
munolgicas que utilizan anticuerpos anti-VWF. Los m-
todos ms utilizados son enzimo-inmunoensayos (ELI-
SA), de alta sensibilidad o inmuno-turbidimtricos (LIA),
de menor sensibilidad (<3-5UI/dL), pero tiles clnica-
mente. Ambos poseen mejor sensibilidad que el mtodo
original de inmuno-electroforesis de Laurell.
2, 10, 12
Los resultados se reeren a curvas realizadas con
plasmas de referencia calibrados segn el patrn de la
Organizacin Mundial de la Salud
27
y se expresan en
UI/mL o, preferentemente, UI/dL.
28
Tabla 2. Utilidad diagnstica de las pruebas de laboratorio
Prueba Utilidad
VWF:RCo Prueba de eleccin para evaluar funcin
Evala unin a la GPIb
Correlaciona con VWF:Ag (normales, VWD1)
VWF:RCo/VWF:Ag1 sugiere VWD1(VWF:RCo bajo)
VWF:RCo/VWF:Ag<0,6-0,7 sugiere VWD2
VWF:Ag Evala la concentracin de la protena (VWF)
FVIII
til en el diagnstico de VWD2N
FVIII/VWF:Ag<0,5-0,7 sugiere VWD2N
til para el manejo clnico en general
RIPA-bajas
dosis
Detecta tipo VWD2B
Anlisis
multimrico
Discrimina VWD2A, VWD2B, VWD2M
Identica variantes VWD1
VWF:FVIIIB
Detecta VWD2N
VWF:CB
Correlaciona con VWF:RCo (normales, VWD1)
VWF:CB/VWF:Ag<0,6-0,7 sugiere VWD2
Evala unin al colgeno
Sensibilidad: depende del tipo de colgeno
Estandarizacin (?)
VWFpp
Reeja la sntesis de VWF
VWFpp/VWF:Ag>1 sugiere aumento de depuracin
PFA-100
Utilidad y especicidad discutidas
Figura 2. Estrategia sugerida para evaluar VWD
Evaluacin clnica
Antecedentes personales
y familiares de sangrado
Positiva Negativa
Laboratorio
Recuento de
plaquetas
APTT, PT, TT
Tiempo de
sangra
PFA-100
Evaluar
otros
defectos
Nada
Reevaluar
N
o
r
m
a
l

n
o

d
e
s
c
a
r
t
a

V
W
D
Otra alteracin
Normal
Anormal
FVIII
VWF: Ag
VWF: RCo
Fuerte Antecedentes + Sangrado
TTPA , Corrige
Tiempo de sangra , PFA-100

VWF:RCo
Mide la capacidad del VWF de interaccionar con
plaquetas normales en presencia de ristocetina. Es la
prueba elegida para evaluar la actividad del VWF. Los
resultados se expresan en UI/mL o UI/dL y la calibra-
cin se realiza tomando como referencia el patrn in-
ternacional.
27
El antibitico ristocetina no se utiliza en clnica; pro-
duce trombocitopenia por formacin de cmulos pla-
quetarios por interaccin GPIbVWF, sin requerir los
cambios estructurales dependientes de la fuerza de ci-
zallamiento (microcirculacin) o de la interaccin con
el colgeno (subendotelio). Esta propiedad es utilizada
para evaluar la funcionalidad del VWF.
8, 10
Es posible medir el tiempo de formacin de agrega-
dos visibles de plaquetas normales (frescas o tratadas con
formol) inducidos por ristocetina en plasma pobre en pla-
quetas del paciente; tambin se puede medir la pendiente
de la curva de agregacin de plaquetas normales lavadas
en presencia de plasma pobre del paciente (agregometra),

2, 28
o realizar pruebas de turbidimetra para detectar los
cmulos de plaquetas utilizando reactivos similares.
2
To-
dos son mtodos cuantitativos con sensibilidad <6-12UI/
dL, excepto la turbidimetra (<10-20UI/dL).
2
Hay ensayos que evalan la unin del VWF (plas-
ma) a GPIb-inmovilizada en presencia de ristocetina
(ELISA; sensibilidad <1UI/dL) o el VWF-loopA1 (regin
de unin a GPIb) mediante anticuerpos monoclonales
(ELISA, LIA). La utilizacin de monoclonales es discuti-
da dado que no evalan directamente la funcin de los
multmeros grandes. Algunos mtodos automatizados
pueden ser menos sensibles y requerir modicaciones
para detectar <10UI/dL.
2
El VWF:RCo no evala una funcin siolgica y tiene
gran variabilidad intra e interlaboratorio, principalmen-
te en valores <10-15UI/dL.
2, 10

En pacientes con bajo VWF:RCo (<10UI/dL) y sospe-
cha clnica de inhibidor, se puede descartar su presen-
cia mediante estudios de mezclas con plasma normal.
18
FVIII
Mide la actividad coagulante. En el contexto de la
evaluacin de VWD, es reejo indirecto de la capacidad
del VWF de unir FVIII y estabilizar su vida media.
El ms utilizado es el mtodo en una etapa (au-
tomatizado, semiautomatizado o manual): consiste en
una modicacin del APTT en presencia de un reactivo
deciente en FVIII.
2, 28
Tambin es posible determinar
FVIII utilizando sustratos cromognicos, por un mtodo
en dos etapas que mide el FXa generado por mtodo
amidoltico.
2, 28
Puede existir discordancia entre ambos
mtodos (defectos moleculares, inhibidores de interfe-
rencia).
Los resultados (UI/mL o UI/dL), al igual que para
VWF:Ag y VWF:RCo, deben estimarse tomando como
referencia el patrn internacional.
27
Cocientes FVIII/VWF
En individuos normales, la relacin FVIII/VWF (FVIII/
VWF:RAg; FVIII/VWF:RCo o FVIII/VWF:CB) es 1, con
100UI/dL de valor plasmtico medio. Lo mismo ocurre
para VWF:RCo/VWF:RAg y VWF:CB/VWF:RAg.
Un valor VWF:RCo/VWF:RAg o VWF:CB/VWF:Ag <0,6-
0,7 sugiere la presencia de VWF disfuncional.
2, 5, 8, 10
Sin
embargo, la variabilidad del VWF:RCo (CV 25-30% o
ms en valores bajos),
29
afecta su utilidad. Un cociente
FVIII/VWF:Ag <0,5-0,7 sugiere VWD2N o hemolia.
10
Sera importante establecer el valor de corte para
sospechar variantes cualitativas en cada laboratorio,
considerando la metodologa aplicada.
Pruebas complementarias
Multmeros
El anlisis de la concentracin relativa de multme-
ros de diferente tamao es una prueba bsicamente
cualitativa. Consiste en la electroforesis del plasma en
presencia de SDS (dodecil sulfato de sodio), seguido
del revelado radiactivo de los multmeros o con una
combinacin de anticuerpo anti-VWFanti-IgG (conju-
gada).
28
Tambin se puede transferir la protena a una
membrana soporte (Western-blot) y revelar por inmu-
nouorescencia u otras tcnicas.
2
Segn las caractersticas del gel, puede ser de baja
resolucin (con una diferencia entre multmeros gran-
des, intermedios y pequeos) o alta resolucin (dife-
rencia entre las 3-8 bandas satlites y los multmeros
pequeos).
2, 15
En general, el estudio se inicia a baja
resolucin, para detectar ausencia de multmeros gran-
des. La alta resolucin evidencia defectos por aumento
o disminucin de protelisis, as como defectos por au-
mento de depuracin.
6
Agregacin con ristocetina (RIPA)
Puede ser parte de la rutina de pruebas de agregacin
plaquetaria. Se realiza sobre plasma rico en plaquetas
utilizando diferentes concentraciones de ristocetina; la
agregacin depende del VWF plasmtico y de la GPIb-
plaquetas.
2, 28
Es importante distinguirla del VWF:RCo
(evala VWF plasmtico). En ausencia virtual de VWF
(VWD3), la agregacin est muy disminuida o ausente
(ristocetina 1,1-1,3mg/mL); pudindose aumentar la do-
sis (1,5-2mg/mL), por lo que es posible para forzar la
respuesta.
18
Hay casos con disminucin de VWF y regis-
tro normal, dada la escasa sensibilidad de la prueba.
2
RIPA-baja dosis
Se induce agregacin con concentraciones sub-um-
brales de ristocetina (0,5-0,7mg/mL) que no producen
agregacin en individuos normales, pero s en pacientes
con ganancia de la funcin del VWF (VWD2B) o mu-
taciones del receptor plaquetario (PT-VWD). La prueba
es crtica para detectar VWD2B que, de lo contrario,
puede ser clasicado incorrectamente.
8
Unin VWF-plaquetas (VWF:PB)
Mide la fusin del VWF a plaquetas normales (jadas
en formaldehdo) inducida a bajas dosis de ristoceti-
na (0,3-0,6 mg/mL); el VWF unido se revela mediante
un anti-VWF marcado.
2
Slo los pacientes con VWD2B
muestran unin signicativa, producto de la ganancia
de funcin que la caracteriza; contribuye al diagnstico
diferencial con PT-VWD.
Unin VWF-colgeno (VWF:CB)
Mide la capacidad del VWF plasmtico de unirse al
colgeno, principalmente a travs del sitio de unin en
el domino A3.
2, 8, 28
La reaccin es dependiente de la
estructura multimrica, las formas grandes tienen mayor
avidez por el colgeno; adems, inuye el origen y tipo
(1 o mezcla 1/3) del colgeno. Sin embargo, en muta-
ciones del dominio A3, se observa respuesta anormal,
independiente de los multmeros.
2
No hay consenso respecto a cundo evaluar el
VWF:CB.
8
Su importancia radicara en detectar defectos
en la unin al colgeno, con respuesta normal a la ris-
tocetina (VWF:RCo).
2
Unin VWF-FVIII (VWF:FVIIIB)
Se utiliza en el diagnstico del VWD2N, para dife-
renciarlo de la hemolia A. Evala la habilidad del VWF
para unirse a FVIII normal (exgeno).
2, 28
Consiste en
capturar el VWF del plasma en una placa de ELISA con
anti-VWF, remover el FVIII endgeno, para luego agre-
gar exceso de FVIII recombinante, dejar interaccionar y
determinar la cantidad de FVIII unida al VWF mediante
un ensayo cromognico. Presenta problemas de estan-
darizacin (falta de estndares y de control de calidad
externo) y reproducibilidad (falsos positivos).
2, 8, 12
Propptido VWF (VWFpp)
Su concentracin en plasma se determina mediante
tcnicas de ELISA, utilizando anticuerpos dirigidos con-
tra epitopes caractersticos de esa regin. El nivel de
VWFpp en plasma es proporcional al VWF:Ag y reeja
la sntesis del VWF. El aumento de la relacin VWFpp/
VWF:Ag (>1) reeja mayor depuracin del VWF por di-
ferentes mecanismos
2, 5, 10
y predice sobrevida acortada
post-DDAVP.
5
VWF plaquetario
Si bien los mtodos y la interpretacin de los re-
sultados no est estandarizada, es posible analizar la
concentracin (VWF:Ag) y la funcionalidad (VWF:RCo,
multmeros) del VWF presente en un extracto de pla-
quetas lavadas. Los resultados de las pruebas cuantita-
tivas puede expresarse como concentracin en funcin
de la cantidad de plaquetas.
2, 28
Anlisis gentico
No se aplica en forma generalizada al diagnstico.
La probabilidad de detectar el defecto gentico es baja,
la evaluacin es exhaustiva, costosa y de baja utilidad
clnica.
6
Hay diferentes estrategias (CSGE, SNP, secuenciacin,
etc.) segn el defecto a identicar.
Puede contribuir al diagnstico prenatal/consejo ge-
ntico en VWD3.
8, 12, 15
Permite identicar variantes de
VWD2. Las mutaciones en VWD2A, VWD2B, VWD2M
y VWD2N se localizan en general en regiones determi-
nadas del ADN complementario.
11,12,15,18
La situacin en
VWD1 es compleja, al punto que no se ha establecido
claramente la relacin genotipo-fenotipo.
6, 8, 11, 12, 15
Respuesta al DDAVP
El DDAVP es una teraputica no transfusional: libe-
ra el VWF endgeno, almacenado en los cuerpos de
Weibel-Palade (endotelio). La respuesta individual es
estable en el tiempo; en cambio, la interindividual es
variable.
8
Evaluar la respuesta puede, adems de constatar la
utilidad clnica, orientar al diagnstico. El perl de labo-
ratorio observado depende del tipo de VWD.
- VWD1: casi todos (principalmente con VWF>30UI/
dL) responden; FVIII y VWF alcanzan niveles hemos-
tticos, mantenindose VWF:RCo/VWF:Ag y VWF:CB/
VWF:Ag >0,6-0,7; hay respuesta parcial o ausente en
alteraciones de los dominios D3 o A1-A3
12
y es tran-
sitoria en variantes con depuracin aumentada (vida
media <2-3h), el VWF vuelve rpidamente a valores
basales.
6
- VWD2A: aumentan FVIII y VWF:Ag, sin elevacin de
VWF:RCo o VWF:CB o ste es transitorio; VWF:RCo/VWF:
Ag y VWF:CB/VWF:Ag siguen disminuidos (<0,6-0,7).
8
- VWD2B: puede exacerbar la trombocitopenia; con-
traindicado en la mayora de los casos.
8
- VWD2M: suben FVIII, VWF:Ag y VWF:CB, pero
no VWF:RCo (niveles inadecuados); mantenindo-
se VWF:CB/VWF:Ag >0,6-0,7 y VWF:RCo/VWF:Ag
<0,6-0,7 en alteraciones del dominio A1 (interaccin
VWFGPIb);
8, 12
en defectos en A3 (VWFColgeno)
suben FVIII, VWF:Ag y VWF:RCo, pero no VWF:CB
con VWF:CB/VWF:Ag (<0,6-0,7) y VWF:RCo/VWF:Ag
(>0,6-0,7), a diferencia de los defectos en A1, la res-
puesta puede ser til.
8, 12
- VWD2N: la respuesta vara segn el defecto (tipo de
mutacin, individuos homocigotas o doble heteroci-
gotas); se eleva VWF:Ag, VW:FCo y VWF:CB; el FVIII
puede aumentar, pero no necesariamente alcanza el ni-
vel hemosttico, con una relacin FVIII / VWF <0,5-0,7;
puede tener cierta ecacia en algunos pacientes.
8
- VWD3: no se observa respuesta.
Monitoreo de la teraputica
Se evala la respuesta tanto al DDAVP (control
pre, 1h, 2h), como a la administracin de concentra-
dos de VWF. Las pruebas generalmente utilizadas son:
VWF:RCo, FVIII y VWF:Ag;
18, 28
en la evaluacin del
DDAVP, la inclusin del tiempo de lisis de euglobulinas
evidencia casos de hiperrespuesta brinoltica.
18
Sobrevida del VWF
Evaluar la sobrevida post-DDAVP o post-concentra-
dos de VWF puede ser de utilidad en pacientes con
AVWS o con anticuerpos anti-VWF.
Anticuerpos anti-VWF
Los ensayos para detectar los anticuerpos anti-VWF
no estn claramente establecidos.
Algunos AVWS tienen anticuerpos que aumentan
la depuracin del VWF infundido;
25
en pocos casos
30

los anticuerpos inhiben al VWF y es posible eviden-
ciarlos en mezclas con plasma normal; pueden afectar:
VWF:RCo, VWF:Ag y FVIII.
Los VWD3, con alteraciones
12
que impliquen ausen-
cia de VWF o sntesis de molculas truncadas, pueden
desarrollar anticuerpos y observarse analaxis por la
administracin de concentrados.
2
Consideraciones preanalticas
Es fundamental un adecuado proceso preanaltico.
Defectos en la toma (inadecuada puncin o relacin
anticoagulante-plasma, exceso de aplicacin del torni-
quete), separacin, transporte y/o almacenamiento de
la muestra pueden dar resultados falsos.
28
El FVIII, uno de los factores lbiles de la coagulacin,
es sensible tanto a la activacin por trazas de trombina
(valores aumentados) como a la degradacin (valores
disminuidos), favorecida por cambios de pH, etc. Puede
haber adems alteraciones del VWF con, por ejemplo,
prdida de la estructura multimrica.
El complejo FVIII-VWF es sensible a mltiples estmu-
los o situaciones siopatolgicas (ejercicio, estrs, dro-
gas, cambios hormonales, embarazo), que pueden mo-
dicar los niveles circulantes y llevar a interpretaciones
errneas de los resultados si no son tenidos en cuenta.
Valores de referencia
Los individuos grupo 0 tienen menor concentracin de
VWF y FVIII (hasta 25% menos),
17
por lo cual es ms fre-
cuente en ellos el diagnstico de VWD.
12, 5, 18
Sin embar-
go, no seran necesarios rangos de referencia para
cada grupo;
5
es el nivel de VWF lo que condicionara
el riesgo de sangrado.
2
Si bien no se utilizan valores de
referencia por edad, un mismo individuo incrementa-
r progresivamente los niveles de FVIII y VWF con el
transcurso del tiempo.
S es importante determinar para cada prueba el va-
lor de referencia en la poblacin estudiada con la meto-
dologa aplicada en cada laboratorio.
Diagnstico de AVWS
Requiere pruebas que detecten alteraciones del VWF,
no heredadas y asociadas a riesgo de sangrado. Un as-
pecto clave es la exclusin de antecedentes familiares.
No hay una prueba que permita conrmar o excluir
el AVWS,
30
s es factible evidenciar algn mecanismo
siopatolgico en individuos con posible AVWS.
El tiempo de sangra y el APTT no tienen mayor uti-
lidad; excepto el APTT en efectos inhibitorios. FVIII,
VWF:Ag, VWF:RCo y VWF:CB pueden hallarse dismi-
nuidos. La discordancia funcin/antgeno puede indi-
car una alteracin estructural-funcional o presencia de
inhibidores. Las alteraciones estructurales pueden evi-
denciarse en el patrn multimrico.
25
El aumento del
cociente VWFpp/VWF:Ag reeja aumento de depura-
cin; este mecanismo no es excluyente de AVWS, pue-
de observarse en VWD1.
25

Los autoanticuerpos pueden provocar AVWS y, por
ende, un aumento de la depuracin (no neutralizantes)
o, raramente, la inhibicin (neutralizantes) de la fun-
cin. Los neutralizantes se detectan mediante ensayos
de mezcla con plasma normal.
25
Los no neutralizantes,
mediante tcnicas de ELISA y ensayos no debidamen-
te estandarizados (se recomienda como antgeno VWF
recombinante para evitar falsos positivos por isoagluti-
ninas).
25

Conclusiones
Dada la complejidad de las bases moleculares, no es
extrao que el diagnstico de VWD tambin lo sea. Se
basa en el fenotipo, reejado en los niveles de FVIII,
VWF:Ag, VWF:RCo y VWF:CB. La clasicacin requiere
de estudios complementarios, como el anlisis multim-
rico, la determinacin de VWFpp, RIPA y VWF:FVIIIB.
Las Tablas 1 y 2 resumen las caractersticas de los di-
ferentes tipos de VWD y la utilidad diagnstica de las
principales pruebas disponibles para la evaluacin del
fenotipo.
No siempre se dispone de las pruebas necesarias
para identicar correctamente el fenotipo; en otros
casos, el fenotipo mismo puede inducir a un error de
diagnstico.
La expresin del VWF y su concentracin en plas-
ma es variable, dependiendo de factores genticos y
no genticos que pueden afectar el diagnstico. Entre
ellos se mencionan el grupo sanguneo, eventos epige-
nticos, cambios hormonales (ciclo menstrual, embara-
zo), la funcin plaquetaria o endotelial, la actividad de
ADMTS13 y otros factores relacionados con la produc-
cin, depsito, secrecin, protelisis y depuracin del
VWF. Los factores ambientales que pueden contribuir a
modicar los niveles de VWF son el estrs, el ejercicio,
ciertas drogas o enfermedades, procesos infecciosos o
inamatorios, entre otros.
Existen dicultades metodolgicas que afectan el ren-
dimiento de las pruebas diagnsticas. Por ejemplo, los va-
lores de VWF se superponen entre individuos normales
y patolgicos (falsos negativos o positivos); los valores
de referencia dejan 2,5% de la poblacin por debajo
del lmite (<percentilo 2,5) (falso positivo).
5
Un valor
de VWF40UI/dL sera sugestivo de VWD.
5
Las prue-
bas, en especial el VWF:RCo, tienen gran variabilidad y
lmite de deteccin relativamente alto (hasta 20%),
8
por
lo cual afectan la deteccin (falsos negativos) o llevan a
una clasicacin incorrecta (falso VWD1, especialmen-
te en VWD2M, al enmascarar la discordancia VWF:RCo/
VWF:Ag). Adems, un manejo preanaltico inadecuado
puede llevar a observar patrones tipo VWD en individuos
normales o a asignar incorrectamente el tipo de VWD.
Los problemas diagnsticos pueden ser minimizados al:
- mejorar los mtodos de deteccin mediante la imple-
mentacin de mtodos sensibles (ELISA o LIA) para
determinar el VWF:Ag o el control de la variabilidad
del VWF:RCo
- estimar los valores de referencia propios para cada
prueba
- ampliar el panel de pruebas para evaluar el fenoti-
po, incorporando el VWF:CB a las pruebas de FVIII,
VWF:Ag y VWF:RCo o evaluando el VWFpp
- evitar estudiar al paciente en condiciones de estrs,
post-ejercicio, enfermedad, infeccin, embarazo, tra-
tamiento hormonal, corticoides, etc.
- conrmar los hallazgos, preferentemente en mues-
tras frescas
- considerar datos adicionales, como la respuesta al
DDAVP
Si bien el diagnstico y la clasicacin no requieren
del anlisis gentico del VWF, hay situaciones especia-
les donde es preciso para conrmar el diagnstico, o
bien donde el conocimiento del defecto puede mejorar
el manejo clnico y el consejo gentico.
El genotipo permite diferenciar el VWD2N de la he-
molia A (varones o mujeres portadoras), el VWD2B
del PT-VWD; en VWD3, es til en el consejo genti-
co, diagnstico prenatal e identicacin del riesgo de
desarrollar alo-anticuerpos.
8
La correcta clasicacin
tiene implicancias teraputicas, como administrar con-
centrados de VWF en lugar de concentrados de FVIII
(VWD2N vs. hemolia) o concentrados de VWF en lu-
gar de reemplazo de plaquetas (VWD2B vs. PT-VWD).
Asimismo, puede contribuir al diagnstico de otros ti-
pos, como VWD2A, VWD2M y VWD1 (VWF<20-30UI/
dL), sin ser mandatorio.
Hay an un camino por recorrer para contar con
pruebas accesibles que permitan la caracterizacin (fe-
notpica y genotpica) de VWD.

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Resumen
Introduccin
El tratamiento de la enfermedad de von Willebrand
tiene como objetivo evitar y/o controlar el sangrado
quirrgico o espontneo con intervenciones que permi-
tan corregir el defecto de hemostasia primaria y alcan-
zar niveles hemostticos de Factor VIII (FVIII).
1, 2
Las al-
ternativas teraputicas disponibles en la actualidad son:
provocar la liberacin del Factor von Willebrand (VWF)
y del FVIII de los sitios de depsito para aumentar los
niveles circulantes (reemplazo autlogo, desmopresina)
y la terapia de reemplazo con factores exgenos (con-
centrados).
No existen ensayos clnicos randomizados y contro-
lados que hayan comparado la ecacia y seguridad de
las alternativas de tratamiento en las distintas situacio-
nes clnicas. La mejor evidencia disponible (aunque no
la ms destacada en lo que hace a la fuerza de su reco-
mendacin) est representada por las guas y consen-
sos de expertos, basados en series de casos y estudios
observacionales, y la experiencia clnica.
En sangrados menores, es posible promover la he-
mostasia local y favorecer la cicatrizacin utilizando
agentes que no aumentan sustancialmente la concen-
tracin plasmtica de VWF (antibrinolticos, estrge-
nos conjugados).
Por ltimo, en los pacientes con enfermedad clnica-
mente severa, estara indicada la prolaxis para evitar
sangrados graves, lesiones crnicas y para mejorar la
calidad de vida.
Reemplazo autlogo: desmopresina (DDAVP,
1-deamino-8-D-arginina vasopresina)
Mecanismo de accin
La desmopresina es un anlogo sinttico de la
vasopresina, pero con mayor anidad por el recep-
tor V2. La unin del DDAVP al receptor V2 activa
la sealizacin intracelular endotelial dependiente de
AMPc, produciendo movilizacin de calcio que indu-
ce la exocitosis del pre-pro-VWF almacenado en los
cuerpos de Weibel Palade. Este es el mecanismo res-
ponsable del aumento de los niveles de VWF luego
de la administracin de la droga. En circulacin, el
pre-pro-VWF es clivado separando el VWF maduro
del pro-pptido. Junto con el VWF se libera tambin
t-PA (que es rpidamente inactivado por el PAI-1 y no
promueve la brinlisis o sangrado), P-selectina, in-
terleuquina 8, CD-63 y endotelina-1. La desmopresina
no produce la liberacin del VWF contenido en los
grnulos alfa plaquetarios.
1, 3, 4, 5, 6
El mecanismo por el cual la desmopresina aumenta
los niveles de FVIII no est totalmente aclarado. Algu-
nos autores han sugerido que podra explicarse por
cosecrecin, aunque no se ha identicado ningn tipo
celular que almacene y libere ambas protenas; otros
sugieren que el aumento de FVIII inducido por la des-
mopresina es indirecto: el aumento de secrecin de
VWF ofrecera ms sitios de unin disponibles para el
FVIII.
4
Los cambios en posicin 1 y 8 en la molcula de
El tratamiento de la enfermedad de von Willebrand tiene como objetivo corregir el defecto de
hemostasia primaria y alcanzar niveles hemostticos de Factor VIII (FVIII). Las alternativas tera-
puticas disponibles en la actualidad son: provocar la liberacin del Factor von Willebrand (VWF)
y del FVIII de los sitios de depsito para aumentar los niveles circulantes (reemplazo autlogo,
desmopresina) y la terapia de reemplazo con factores exgenos (concentrados). La desmopresi-
na administrada por va endovenosa, subcutnea o intranasal aumenta los niveles de VWF y FVIII
entre 3-5 veces el basal en un lapso de 30-90 minutos y durante 6-8 horas. Es el tratamiento
de eleccin en los pacientes con VWD tipo 1 y tipo 2 que demuestren respuesta adecuada en la
prueba teraputica. Los concentrados de VWF/FVIII estn indicados en los pacientes que tienen
contraindicacin o falta de respuesta a la desmopresina, en los pacientes con VWD tipo 3 o
fenotipo severo, y en la prolaxis a largo plazo.
Algunos sangrados menores pueden ser controlados con antibrinolticos y, en el caso de la
menorragia, con tratamiento hormonal concomitante.
Se encuentran en fase de desarrollo el concentrado de VWF recombinante y la interleuquina 11
humana recombinante.
Mdica hematloga. Instituto
de Investigaciones Epidemio-
lgicas, Academia Nacional
de Medicina.
Centro de Hematologa y
Oncologa Pavlovsky.
Sociedad Argentina
de Hematologa
Octubre 2011
El enfoque actual de la teraputica:
prevenir y tratar
DDAVP son responsables de la ausencia de efectos an-
tagonistas sobre el receptor V1, por lo que la desmopre-
sina no provoca vasoconstriccin y no tiene actividad
tero-tnica. Sin embargo, debido a su accin agonista
sobre el receptor V2, el efecto antidiurtico del DDAVP
es de mayor magnitud y duracin que el de la hormona
antidiurtica (6-24 horas para DDAVP versus 2-6 horas
para vasopresina).
3
Dosis y vas de administracin
La desmopresina administrada por va endovenosa,
subcutnea o intranasal aumenta los niveles de VWF
y FVIII entre 3-5 veces el basal en un lapso de 30-90
minutos y durante 6-8 horas.
1, 2, 4
La dosis de DDAVP endovenosa o subcutnea es de
0,3 mcg/kg; la dosis intranasal es de 150 mcg en el
nio (y adultos con peso inferior a 50 kg) y 300 mcg
en el adulto. Se ha comprobado que dosis menores son
menos efectivas y que dosis mayores no ofrecen mayor
ecacia.
En la administracin endovenosa la dosis debe di-
luirse en 50 cc de solucin siolgica e infundirse 20-30
minutos inmediatamente antes de la ciruga o de un pro-
cedimiento invasivo. Las formulaciones para administra-
cin subcutnea o intranasal son ms concentradas y
no requieren dilucin. La dosis subcutnea se inyecta
60 minutos antes de la ciruga o de un procedimiento
invasivo. En general, la va intranasal se reserva para el
manejo del sangrado y no para prolaxis quirrgica.
1
Segn la naturaleza y severidad del sangrado, podra
ser necesario repetir la infusin a las 12-24 horas. Sin em-
bargo, es fundamental recordar que el DDAVP presenta
un fenmeno de taquilaxia, es decir, disminucin del
efecto con las dosis repetidas probablemente por deple-
cin de los depsitos. La respuesta a las dosis subsiguien-
tes es 30% menor que la observada con la primera dosis.

1, 2, 7
Las guas italianas y el consenso de expertos del Na-
tional Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI), recomien-
dan monitorear la aparicin de taquilaxia en pacientes
que reciben dosis repetidas mediante la medicin de los
niveles de FVIII y cofactor de ristocetina (VWF:RCo).
1, 2
Dado que el efecto antidiurtico persiste, cuando se
indiquen ms de dos dosis en 12-24 horas, se deben
controlar la sobrecarga hdrica y los niveles de sodio,
especialmente en nios y ancianos.
Respuesta a la desmopresina
La respuesta a la infusin de DDAVP es variable entre
pacientes pero consistente en la misma persona, por lo
que se debera realizar una prueba de respuesta a la
droga en todos los pacientes que no tengan contraindi-
cacin (ver ms adelante). El test no debe hacerse si el
paciente est sangrando activamente.
La prueba consiste en la infusin de desmopresina
a la dosis y del modo habitual (preferentemente por
va endovenosa, aunque puede administrarse de forma
subcutnea), previa extraccin de sangre para medir los
niveles basales de APTT, FVIII, VWF:Ag, VWR:RCo y
tiempo de sangra. Luego, a los 60 minutos, 120 minutos
y 24 horas post-infusin. Las guas italianas recomien-
dan un control a las 4 horas post-infusin para evaluar
el cleareance; sin embargo, el consenso de expertos
del NHLBI considera que los niveles pueden ser medi-
dos entre las 2-4 horas post administracin.
1, 2, 4
En la
prctica, las extracciones para control se realizan a los
60 y 120 minutos. La extraccin a las 24 horas no sera
estrictamente necesaria y, en los nios, si el tiempo de
sangra basal es normal, se podra evitar hacerlo en los
controles posteriores.
Una prueba se considera con respuesta biolgica
adecuada cuando los niveles de FVIII y VWF:RCo a las
2 horas de la infusin han aumentado por lo menos 3 ve-
ces con respecto a su valor basal y son mayores de 30%
(o 30 UI/dL). Recientemente se ha propuesto una cla-
sicacin que considera: respuesta completa cuando
FVIII y VWF:RCo son 50%; respuesta parcial cuando
VWF:RCo o FVIII < 50% pero con un aumento de al me-
nos tres veces el valor basal; y ausencia de respuesta
cuando no se observa ninguna de las anteriores.
8, 9

Por respuesta clnica a la desmopresina se entiende
la ecacia de la droga para lograr la hemostasia (evitar
el sangrado quirrgico o frenar el sangrado espont-
neo). Es una evaluacin ms subjetiva y ha sido utili-
zada en el contexto de estudios clnicos. La respuesta
clnica puede ser excelente (la hemostasia no es dife-
rente clnicamente de la normal), buena (hemostasia le-
vemente alterada, por ejemplo: control parcial o tardo
del sangrado espontneo o sangrado leve y transitorio
de la herida quirrgica), moderada (el sangrado no es
controlado totalmente pero no requiere tratamiento adi-
cional) o pobre (persistencia del sangrado con necesi-
dad de terapia adicional).
10
Eventos adversos
Los eventos adversos asociados a la administracin
de desmopresina son habitualmente leves, transitorios y
sin repercusin en la tolerancia a la droga. Entre los ms
frecuentes se encuentran el rubor y calor facial, cefalea
y leve taquicardia, todos de minutos de duracin en la
mayora de los pacientes. La retencin hdrica leve con
aumento de la osmolaridad urinaria es habitual pero
sin trascendencia clnica. Sin embargo, sera prudente
sugerir una relativa restriccin hdrica en pacientes con
alteracin en el manejo de los lquidos, cardipatas, ni-
os, etc.
Se han descripto tambin hipotensin e hipertensin
transitoria leve y malestar gastrointestinal, que no son
observados con frecuencia en la prctica diaria.
Los eventos trombticos arteriales son raros, se han
reportado casos aislados de infarto de miocardio y acci-
dente cerebrovascular isqumico en pacientes con fac-
tores de riesgo.
Nios
Algunos autores desaconsejan su uso en nios meno-
res de 2 aos. Se han observado convulsiones debidas a
hiponatremia en nios pequeos y con dosis repetidas.
1

Se recomienda evitar el uso de soluciones hipotnicas
y restringir el aporte de lquidos en las 24 horas poso-
peratorias en nios pequeos que han recibido desmo-
presina, as como controlar la natremia y osmolalidad
antes y despus del uso de ms de una dosis de DDAVP
en 24 horas en estos pacientes. Sin embargo, la expe-
riencia del uso de DDAVP en nios mayores demuestra
que la desmopresina sera segura y ecaz.
11
Embarazo
El uso de desmopresina en el embarazo es seguro
y ecaz segn las series de casos reportadas en VWD
y portadoras obligadas de hemolia.
1, 2, 12, 13,14
Ha sido
indicada en el primer trimestre de gestacin (puncin de
vellosidades corinicas, tratamiento de hematoma retropla-
centario con ginecorragia, cerclaje), en el segundo trimes-
tre (amniocentesis para diagnstico prenatal) y preparto o
precesrea sin complicaciones maternas ni fetales.
Efecto de la desmopresina en los subtipos de VWD
La desmopresina es el tratamiento de eleccin en los
pacientes con VWD tipo 1 con fenotipo leve, ya que
los pacientes con VWF:RCo y FVIII > 10% suelen tener
respuesta adecuada. Sin embargo, la respuesta debe de-
mostrarse mediante la prueba al DDAVP.
La asimilacin de la droga en pacientes con VWD
tipo 2 debera evaluarse en cada paciente individual,
ya que la respuesta es variable, como lo demuestra el
estudio de Schneppenheim et col. En este estudio de
reaccin a la desmopresina en nios con VWD tipo 2
se observ una adecuada respuesta en 61% de los 28
pacientes estudiados, respuesta parcial en 7% y falta de
respuesta en 31%.
15
En el estudio multicntrico europeo sobre la reaccin
biolgica a la desmopresina en pacientes con VWD tipo
1 y 2 severos, slo el 7% de los pacientes con VWD tipo
2A y el 14% de los VWD tipo 2M tuvo respuesta adecua-
da a la desmopresina. Luego de la infusin de DDAVP se
observaron niveles hemostticos de FVIII en la mayora
de los pacientes pero falta de respuesta del VWF:RCo.
9
El uso de desmopresina en VWD tipo 2B es contro-
vertido; durante aos se lo consider contraindicado
porque el aumento de los niveles de VWF poda exacer-
bar la plaquetopenia y provocar sangrado. Sin embargo,
la trombocitopenia post-DDAVP suele ser transitoria y
no se asocia con sangrado ni con trombosis. Algunos
autores la consideran una pseudo-trombocitopenia re-
lacionada con la aglutinacin de plaquetas in vitro y no
con la remocin in vivo.
Habitualmente, los pacientes con VWD tipo 2N res-
ponden con un aumento rpido de los niveles de FVIII
pero de corta duracin (alrededor de 3 horas).
En VWD Vicenza, tanto el FVIII como el VWF alcan-
zan valores hemostticos post-infusin, pero la sobre-
vida est acortada. Sin embargo, esta respuesta corta
podra ser suciente en una gran variedad de situacio-
nes clnicas (incluso en el parto).
16
Tanto en los pacientes con enfermedad tipo 1 como
en las distintas variantes de tipo 2, la respuesta estara
determinada en gran medida por el defecto gentico
subyacente.
1, 9, 15, 16
La desmopresina no est indicada en los pacientes
con VWD tipo 3, ya que la severidad del defecto condi-
ciona la falta de respuesta a la droga.
Terapia de reemplazo alognico: concentrados
En los pacientes que tienen contraindicacin o falta
de respuesta a la desmopresina, y en los pacientes con
VWD tipo 3 o fenotipo severo, el tratamiento para evitar
o frenar los sangrados es la terapia de reemplazo con
concentrados de VWF/FVIII.
Los concentrados disponibles en la actualidad son
derivados plasmticos sometidos a mtodos de inactiva-
cin viral. No es el objetivo de esta revisin detallar las
caractersticas de cada uno de los concentrados disponi-
bles ni compararlos entre s. El listado completo de los
concentrados (aunque no todos se encuentren disponi-
bles en nuestro pas) y las caractersticas de cada uno
se encuentra publicado en la pgina web de la Federa-
cin Mundial de la Hemolia y actualizado al ao 2008
(http://www.wfh.org/2/docs/Publications/Treatment_
Products/Monographs/FF6_Registry_8th_2008.pdf).
Desde el punto de vista clnico, es importante saber
que existen estudios bien diseados que han compara-
do la farmacocintica de los distintos concentrados.
17, 18

Tanto la Federacin Mundial de Hemolia como la So-
ciedad Internacional de Trombosis y Hemostasia han
establecido guas para el correcto estudio farmacocin-
tico de los concentrados y, aunque se reeren espec-
camente a concentrados antihemoflicos, los conceptos
son vlidos para la evaluacin de los concentrados que
contienen VWF. Los datos farmacocinticos a tener en
cuenta a la hora de elegir el concentrado son la vida
media del factor infundido, la recuperacin in vivo y
el clearance.
Conceptos bsicos sobre el tratamiento con concentra-
dos en VWD
Al igual que en el tratamiento de la hemolia, en la
eleccin del concentrado se deben considerar la eca-
cia y seguridad de cada producto.
1. En los pacientes con VWD no deberan usarse con-
centrados que contengan nicamente FVIII, ya que se-
ran poco o nada ecaces debido a que el defecto de la
enfermedad radica en el VWF. Se ha demostrado que la
vida media del FVIII infundido en pacientes con VWD
tipo 3 es slo 2,5 horas mientras que, en los pacientes
con hemolia A (que tienen cantidad normal de VWF
para estabilizar y prolongar la sobrevida del FVIII infun-
dido), es de 12 horas.
19
2. Los concentrados de VWF/FVIII dieren en la rela-
cin VWF:RCo/FVIII, VWF:RCo/VWF:Ag y en la estruc-
tura multimrica, por lo que no pueden considerarse
iguales e intercambiables. Se recomiendan concentra-
dos con una relacin VWF/FVIII 1.
3. Los estudios de farmacocintica de los distintos con-
centrados han demostrado la capacidad de todos ellos
de corregir los parmetros de laboratorio.
4. La seguridad de los concentrados est dada por un
espectro de virus que inactiva el/los mtodos de inacti-
vacin viral utilizados en su elaboracin. Aquellos que
inactiven tanto virus encapsulados como no encapsu-
lados son los ms seguros. Ninguno de los mtodos
actuales garantiza la remocin/inactivacin de priones.
5. Los concentrados disponibles han demostrado eca-
cia en la mayora de los escenarios clnicos en pacientes
con VWD. Sin embargo, carecemos de estudios com-
parativos cabeza-a-cabeza de la ecacia clnica de los
distintos concentrados.
Dosis y vas de administracin
Los concentrados se dosican principalmente en
base a su contenido de VWF:RCo, y secundariamente
al contenido de FVIII. El contenido de ambas protenas
est especicado por el fabricante en cada producto.
Las dosis y la duracin de la terapia para el manejo
quirrgico y de los episodios de sangrado se detallan a
continuacin:
Tabla 1. Dosis habituales de concentrados de VWF/FVIII
en pacientes con VWD severa
Los concentrados se administran por va endoveno-
sa, en bolo o infusin continua.
En algunos pacientes, especialmente con VWD tipo 3
que sern sometidos a una ciruga mayor, se recomienda
realizar previamente una prueba farmacocintica de res-
puesta al concentrado.
1, 2
Datos recientes sugieren que
existe gran variabilidad individual en la recuperacin in
vivo de FVIII y VWF:RCo pre y posoperatoria, por lo
que la farmacocintica preoperatoria no permitira pre-
decir la dosicacin ulterior.
20
Sin embargo, el consenso
actual sugiere controlar que el paciente se encuentre
en niveles teraputicos y no exceda los niveles de se-
guridad por encima de los cuales el riesgo de trombosis
se incrementa (Tabla 1); por lo tanto, la medicin del
VWF:RCo y FVIII debera realizarse en el momento del
pico mximo y de la mnima concentracin.
Eventos adversos
Son raros e incluyen reacciones alrgicas y analcti-
cas, urticaria, rash, prurito, edema y opresin precordial.
Ante cualquiera de estos eventos, se debe suspender
inmediatamente la infusin y tratar el sntoma. En pa-
cientes con riesgo de trombosis, es importante evaluar
el riesgo-benecio del uso del concentrado y controlar
los niveles de FVIII post-infusin. Cuando la situacin lo
requiera, debe realizarse tromboprolaxis con heparina.
Concentrados de VWF sin FVIII
Desde hace unos aos, disponemos de concentrados
de VWF de alta pureza, con muy bajo contenido de
FVIII. La administracin de este tipo de concentrado en
pacientes con WD produce el aumento del FVIII desde
niveles muy bajos a valores hemostticos a las 6 horas
de la infusin y por 24 horas.
19
Sin embargo, debido a que el aumento del FVIII no
es inmediato, esta clase de concentrados no sera til en
la urgencia, a menos que se infunda concomitantemen-
te un concentrado de FVIII. Actualmente se consideran
como posibles indicaciones del concentrado VWF de-
plecionado de FVIII: la ciruga electiva mayor en la que
se prevn infusiones repetidas en pacientes con alto
riesgo trombtico (edad avanzada, ciruga por cncer u
ortopdica) y prolaxis a largo plazo en pacientes se-
veros (hemartrosis, sangrado gastrointestinal recurrente,
epistaxis recurrente en nios).
2
Tratamiento de los pacientes con inhibidor
En pacientes con VWD severo que desarrollan inhibi-
dor, se deben evitar los concentrados con VWF. Los episo-
dios de sangrado pueden ser controlados con concentra-
do de FVIII recombinante o FVII activo recombinante.
1, 2
Otras terapias
Los antibrinolticos (cido tranexmico, cido ep-
silon aminocaproico) inhiben la conversin de plasmi-
ngeno en plasmina. De ese modo, disminuyen la bri-
Ciruga mayor (ciruga cardiotorcica, craneotoma, cesrea,
histerectoma, colecistectoma a cielo abierto, prostatectoma)
o sangrado mayor
Dosis (UI VWF:RCo) Objetivo teraputico Niveles de seguridad
Carga: 4060 U/ kg VWF:RCo >50 UI/dL
FVIII >50 UI/dL
durante 5-10 das,
segn la evolucin
VWF:RCo < 200 UI/dL
FVIII < 250300 UI/dL Mantenimiento:
20-40 U/ kg cada
8-24 hs
Ciruga menor (biopsia mamaria o de cuello, exodoncia compli-
cada, colocacin de va central, procedimientos laparoscpicos)
o sangrado menor
Dosis (UI VWF:RCo) Objetivo teraputico Niveles de seguridad
Carga: 3060 U/ kg
Mantenimiento:
20-40 U/ kg cada
12-48 hs
VWF:RCo >50 UI/
dL FVIII >50 UI/dL
durante 5-10 das,
segn la evolucin
VWF:RCo < 200 UI/dL
FVIII < 250300 UI/dL
nlisis y ayudan a estabilizar el cogulo. Estos agentes
son tiles en la prevencin y tratamiento de sangrados
menores en mucosas (epistaxis, menorragia, procedi-
mientos odontolgicos), y pueden ser administrados en
forma oral, intravenosa o tpica, solos o junto con des-
mopresina. Estn contraindicados en el sangrado de la
va urinaria por el riesgo de obstruccin.
La menorragia, denida como la prdida de >80 ml
de sangre por perodo menstrual, es un sntoma fre-
cuente y puede afectar la calidad de vida en las mujeres
con VWD.
1
Los anovulatorios combinados (estrgenos
sintticos [etinilestradiol] y progestgenos) reducen la
hemorragia menstrual y ayudan a mejorar la anemia. Si
bien la respuesta es variable e impredecible, la mayo-
ra de las pacientes con VWD mejora sus sntomas. El
dispositivo intrauterino liberador de levonorgestrel de-
mostr reducir la menorragia, la duracin de la mens-
truacin, mejorar la anemia y la calidad de vida a los 12
meses en 13 mujeres con VWD.
21

Prolaxis
Se entiende por prolaxis la administracin del factor
de la coagulacin decitario antes de la ocurrencia del
sangrado, con el objetivo de prevenirlo. En los pacien-
tes con hemolia A severa es el estndar de tratamiento
para evitar las complicaciones a largo plazo.
En la enfermedad de von Willebrand la indicacin
de la prolaxis a largo plazo es an controvertida. La
primera y ms extensa experiencia en prolaxis en
VWD severo corresponde al grupo de Suecia, con 35
pacientes seguidos por ms de 11 aos. En esta cohor-
te, la prolaxis con concentrado VWF/FVIII fue ecaz
(redujo signicativamente los sntomas de sangrado/
ao) y segura, ya que no se observ infeccin viral ni
desarrollo de inhibidor.
22
Resultados similares han sido
comunicados por otros grupos.
23-25

Si bien la experiencia clnica hasta el momento es sa-
tisfactoria, queda por aclarar qu pacientes o qu snto-
mas se beneciaran con la prolaxis a largo plazo, qu
tipo de concentrado, a qu dosis e intervalo interdosis
es ms ecaz y seguro a largo plazo. Con la nalidad de
dar respuesta a estos interrogantes, se encuentra en cur-
so el estudio clnico VIP (VWD International Prophylaxis
[VIP] trial).
23
Es un estudio abierto, no controlado, de
ecacia y seguridad, cuyo objetivo primario es evaluar la
incidencia de sangrado/ao y cuyo objetivo secundario
es determinar el rgimen ptimo en hemartrosis, hemo-
rragia digestiva, epistaxis y metrorragia. El estudio prev
enrolar 200 pacientes y nalizar en diciembre de 2011.
El consenso italiano recomienda la prolaxis en pa-
cientes severos con sntomas graves recurrentes (hemar-
trosis, sangrado gastrointestinal recurrente o epistaxis
recurrente en nios).
Perspectivas futuras
Se encuentra en desarrollo el concentrado de VWF
recombinante,
26
aunque an no hay datos clnicos; las
potenciales ventajas que ofrecera este concentrado seran
consecuencia de su condicin de producto estandariza-
do y no derivado del plasma (mayor seguridad viral). Sus
eventuales desventajas seran la breve duracin de accin
y, al no contener FVIII, el hecho de no ser adecuado para
el manejo de la urgencia.
La interleuquina 11 humana recombinante (IL-11
hr) induce un aumento gradual y sostenido de FVIII y
VWF, que dura mientras se administre la droga. Si bien
el mecanismo por el cual la IL-11 hr produce aumen-
to del VWF no est aclarado, sera diferente del de la
desmopresina. De manera que la IL-11 hr no presenta
taquilaxia y podra tener un efecto sinrgico con la
desmopresina.
27
Los eventos adversos observados en
estudios de fase 2 son hipertensin, retencin hdrica e
hipokalemia.
28
Conclusiones
La eleccin teraputica en el paciente con VWD
debe basarse en la naturaleza del sangrado, los niveles
de VWF y subtipo de VWD. La mayora de los pacientes
con VWD 1 y algunos tipo 2 tendrn adecuada respues-
ta a la desmopresina, por lo que sta ser la primera
opcin para evitar el sangrado quirrgico. Los pacientes
con enfermedad severa o que no hayan demostrado
respuesta al test de DDAVP requieren terapia de reem-
plazo con concentrados de VWF/FVIII. Los sntomas
menores pueden ser controlados mediante agentes que
promueven la hemostasia local.
La prolaxis a largo plazo en los pacientes con feno-
tipo severo ha demostrado ser segura y ecaz, pero se
desconoce el rgimen ptimo de tratamiento.

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Resumen
El sndrome de von Willebrand adquirido (VWa) posee manifestaciones hemorrgicas similares a la
forma congnita. Si bien es reportado como una entidad rara, en la prctica est probablemente
subdiagnosticado. Se hace una revisin de su etiologa, patogenia, diagnstico y manejo terapu-
tico.
Dr. Gonzalo Pombo
Sociedad Argentina
de Hematologa
Octubre 2011
Sndrome de von Willebrand adquirido
Introduccin
El sndrome de von Willebrand adquirido (VWa)
representa una ditesis hemorrgica, tal vez ms fre-
cuente de lo que se la detecta, potencialmente fatal, de
mltiples etiologas y diferentes hiptesis patognicas.
Si bien el tratamiento de esta entidad es dicultoso, la
deteccin de la patologa de base subyacente permite
orientar la conducta teraputica a seguir.
1

Desarrollo
El VWa se dene como cualquier alteracin cuan-
titativa, estructural o funcional del factor VW, asocia-
do a un aumento del riesgo hemorrgico, en ausen-
cia de antecedentes familiares de sangrado. Desde su
primera descripcin en 1968, alrededor de 300 casos
han sido reportados, pero su verdadera prevalencia es
desconocida. Esta entidad suele asociarse a enfermeda-
des subyacentes: mieloproliferativos, linfoproliferativos,
discrasia de clulas plasmticas, enfermedad cardiovas-
cular (sndrome de Heyde), patologa autoinmune, en-
dcrina y relacionada con ciertas drogas. Entre los me-
canismos patognicos podemos citar: 1) presencia de
autoanticuerpos; 2) aumento del clearance plasmtico
del VWAg.; 3) secuestro de los multmeros de alto peso
molecular (MAPM) x adsorcin a clulas plasmticas o
plaquetas; 4) clivaje proteoltico del VWAg en situacio-
nes de alto shear stress; 5) disminucin de la sntesis
y/o secrecion del VWAg.
La mayora de los pacientes suelen presentar una
ditesis hemorrgica. En caso de que no suceda, es im-
portante considerar dicha posibilidad ante patologas
que puedan asociarse a VWa y que deban ser someti-
dos a procedimientos cruentos.
Estos pacientes carecen de antecedentes familiares
de sangrado. La metodologa diagnstica se basa en el
screening clsico para la enfermedad de VW, aunque el
tipo de sangra, el aPTT y los niveles de VIIIC suelen no
presentar muchas alteraciones. Incluso, el VW:CoR (co-
factor de ristocetina) y el binding de colgeno (VW:BC)
pueden ser normales y no reejan la alteracin multi-
mrica. Es importante considerar las relaciones vWAg/
CoR y VWAg/BC, as como las pruebas de mezclas para
la deteccin de un efecto inhibitorio. De contarse con
ella, es de utilidad el anlisis multimrico del VW.
2
Los objetivos teraputicos residen en: 1) tratamiento
del sangrado agudo; 2) manejo de la etiologa subya-
cente; 3) prevencin del sangrado ante situaciones de
riesgo (procedimientos); 4) mantenimiento en remisin
de la enfermedad de base.
3
Debe considerarse en el manejo del sangrado la posi-
ble etiologa en juego, pues de esta manera y en forma hi-
pottica la patognesis del VWa, permitira orientar el plan
teraputico a seguir. Contamos para ello con DDAVP,
concentrados que contienen VW, rVIIa, antibrinolticos,
Ig G EV, plasmafersis. Para el manejo de la enfermedad
subyacente, disponemos de corticoides, inmunosupre-
sores rituximab, bortezomib, anagrelide, hidroxiurea, in-
hibidores de tir-kin y plaquetofresis, segn los casos.
4
En la mayora de los pacientes, el tratamiento de la
enfermedad de base, aunque permite el control del san-
grado y la desaparicin del VWa, puede reaparecer con
la recada de la patologa subyacente.
Conclusiones
El sndrome de VWa posee una variada etiologa, con
diferentes mecanismos siopatognicos. En consecuen-
cia, esta entidad debe ser contemplada en el diagnstico
cotidiano diferencial del paciente que sangra, as como
en las diversas patologas a las que se asocia, al momen-
to de someterlo a algn procedimiento cruento.

Bibliografa
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Introduccin
La anemia aplsica fue descripta por primera vez en
el ao 1888 por el patlogo Paul Ehrlich en la necrop-
sia de una mujer gestante de 21 aos que falleci con
una profunda anemia y neutropenia y un aspecto graso
de la mdula sea. En 1904 Chauffard la denomin con
el trmino de anemia aplsica.
La palabra aplasia proviene del griego: no formada. La
anemia aplsica severa (AAS) es un desorden de la mdula
sea caracterizado por una falla medular y pancitopenia.
La muerte ocurre en orden de frecuencia por infeccin,
sangrado o complicaciones secundarias a la anemia.
El trasplante de clulas precursoras hematopoyticas
(TCPH) puede curar la enfermedad pero slo aproxi-
madamente el 30% de los enfermos tiene un donante
emparentado histocompatible.
El tratamiento inmunosupresor con globulina anti-
linfoctica (GAL) ha evidenciado sobrevida en el orden
del 50% en los primeros estudios llevados a cabo a
nes de los 80 y principios de los 90.
1, 2
Ms recientemente, la ciclosporina (CsA) fue utiliza-
da en un gran nmero de pacientes con AAS.
3
En un
estudio randomizado que compara CsA y GAL como
terapia de primera lnea, la mortalidad temprana pare-
ce estar reducida en la rama en que se utiliz CsA.
4
Numerosos estudios posteriores demuestran la
superioridad del tratamiento combinado con GAL y
CsA.
5, 6
La terapia inmunosupresora, combinada con glo-
bulina antitimoctica de conejo (ATG) y CsA, es ac-
tualmente el tratamiento de eleccin para pacientes
no elegibles para el TCPH. La sobrevida global a
10 aos se encuentra entre el 60-80%. Sin embargo,
30% de los pacientes son no respondedores y aun
entre los respondedores, se mantienen en valores por
debajo de los normales. La recada y evolucin clo-
nal son frecuentes. Otras drogas inmunosupresoras,
como ciclofosfamida a altas dosis y alentuzumab, han
sido ensayadas. Sin embargo estos regmenes no han
mostrado superioridad con respecto al tratamiento
estndar inmunosupresor.
7, 8
Los criterios de Camitta para la clasicacin de se-
veridad de la anemia aplsica datan de 1975 y eran
anteriores a la terapia inmunosupresora (TIS). Esta cla-
sicacin fue utilizada para denir a los pacientes que
se beneciaran con el TCPH. La Clasicacin clnica
de los pacientes fue realizada en base a criterios arbi-
trarios, Camitta y col 1975 (Tabla 1).
En los ltimos aos ha habido grandes avances rela-
cionados con la aplasia medular tanto desde el punto
de vista molecular como en lo referente a los aspectos
clnicos. El aumento de la edad lmite para el trasplante
alognico de mdula sea, as como la posibilidad del
trasplante de clulas madre de donantes no relacio-
nados en los pacientes jvenes, ha ampliado los ho-
rizontes del tratamiento de la misma.
9, 10
La sobrevida
de pacientes tratados con terapia inmunosupresora ha
mejorado con el uso de terapias agresivas y el mejor
tratamiento de sostn.
11, 12
El advenimiento de mtodos ms sosticados de ci-
tometra de ujo y biologa molecular permiten detectar
anormalidades inmunes, que pueden ser monitoreadas
a lo largo del tiempo para el seguimiento individual de
los pacientes.
Se pueden detectar anomalas clonales tempranas
con el mtodo de FISH.
| APLASIA MEDULAR | COORDINACIN: Dra. Nora Watman | Dra. Graciela Elena
Anemia aplsica severa:
tratamiento inmunosupresor
La anemia aplsica es una falla medular caracterizada por pancitopenia. La muerte ocurre funda-
mentalmente como una consecuencia secundaria a una infeccin, sangrado o por causa de una
anemia severa. El trasplante de clulas precursoras hematopoyticas puede curar la enfermedad,
pero slo 30% de los pacientes posee un donante relacionado histocompatible. La terapia inmu-
nosupresora con globulina antitimoctica y ciclosporina es el tratamiento de primera lnea para
pacientes no elegibles para trasplante. La sobrevida global a 10 aos es del 60 a 80%. La recada
ocurre en el 30% de los pacientes. El 10% evoluciona a un sndrome mielodisplsico. Otros agen-
tes inmunosupresores, como alentuzumab y altas dosis de ciclofosfamida, han sido utilizados con
resultados promisorios. Las complicaciones infecciosas continan siendo la principal causa de
muerte. El uso de factores de crecimiento (G-CSF) es controvertido.
Dra Nora P. Watman
Hospital Municipal J. M.
Ramos Meja
Sociedad Argentina
de Hematologa
Octubre 2011

Resumen
21
Defectos genticos a nivel de los telmeros han dado
una explicacin a la evolucin de estos procesos a en-
fermedades malignas, como los sndromes mielodispla-
sicos (MDS) y la leucemia mieloide aguda (LMA).
13
El hecho de que la mayora de los pacientes con ane-
mia aplsica respondan a la terapia inmunosupresora
con ATG implica una siopatologa inmune.
Citopenias profundas (reticulocitos y linfocitos) dis-
minuyen la probabilidad de respuesta a la inmunosupre-
sin y sobrevida, lo que da a entender que el nmero de
clulas progenitoras limita la respuesta a la terapia.
Las clulas efectoras son T citotxicas, cuyo impacto
puede ser evidenciado in vivo e in vitro. Gamainterfern
y factor de necrosis tumoral alfa inducen apoptosis en
clulas CD34, a travs de la va dependiente de FAS.
La incidencia de la AAS en Europa, Estados Unidos y
Latinoamrica es de 2-3 por milln, mientras que en Asia
es de 4-6 por milln (3 veces mayor!). La distribucin
geogrca estara relacionada con factores ambientales:
toxinas, infecciones virales, ya que pacientes de origen
asitico nacidos y residentes en Occidente tienen una
incidencia no mayor que la poblacin general. En cuan-
to a la distribucin por edad, existen dos picos: la ma-
yora de los pacientes se ubica entre los 15 y 25 aos o
luego de los 60 aos, sin diferencia de gnero.
Opciones teraputicas
La terapia estndar inmunosupresora para la AAS
consiste en la combinacin de ATG y CsA. La sobre-
vida global ha mejorado signicativamente durante el
perodo comprendido entre los aos 1970 y 2000 y es
actualmente de 75% a 5 aos.
A pesar de que la terapia inmunosupresora (TIS) y el
trasplante alognico tienen una sobrevida global equi-
tativa, hay importantes diferencias respecto de la ve-
locidad de recuperacin hematolgica, complicaciones
tardas y calidad de vida.
La sobrevida con TIS no mejor durante la ltima
dcada.
Terapia inmunosupresora
Trasplante alognico de mdula sea
En ambos la sobrevida alcanza alrededor del 75%
Problemas asociados con trasplante:
Enfermedad de injerto contra husped (EICH)
Falla de recuperacin hematopoytica
Problemas asociados con TIS:
Recada
Enfermedad clonal secundaria: SMD, LMA, hemoglo-
binuria paroxstica nocturna (HPN)
Tipos de globulina antitimoctica
Origen: equino (antitimocitos humanos)
Linfoglobulina (Merieux, Francia)
Dosis: 15 mg/kg/d x 5 das
Origen: conejo (antitimocitos humanos)
Timoglobulina (Genzyme, USA)
Dosis: 3-5 mg/kg/d x 5 das
Origen: conejo (antilnea celular LLA-T: jurkat cell
line)
Timoglobulina (Fresenius Biotech-Gador Argentina)
Dosis: 5 mg/kg/d x 5 das
Terapia inmunosupresora: indicaciones
Algoritmo de tratamiento (Figura 1).
Como tratamiento de primera lnea, se considera de
eleccin en pacientes con:
Anemia aplsica no severa (AA) dependiente de
transfusiones
Anemia aplsica severa (AAS) en mayores de 40
aos
AAS <40 aos sin hermano HLA idntico
Globulina antilinfocitaria de conejo (rATG)
Experiencia con rATG por ms de 25 aos
rATG fue aprobada en Francia en 1984
La actividad depletoria de linfocitos del suero hete-
rlogo antilinfocitario fue descripta por Metchnikoff en
1899
Consiste en la fraccin IGG de suero de conejos in-
munizados con timocitos humanos
La accin primaria es la deplecin de clulas T
Modula la expresin de molculas de adhesin
XX Congreso Argentino | Mar del Plata | Argentina | Octubre 2011
Tabla 1. Criterios de severidad
Grado Descripcin
Leve Mdula sea hipoplsica
Bajo recuento sanguneo, pero no sucientemente grave
para SAA
Moderada Pancitopenia severa que no cumple los criterios de AAS
Severa
Camitta, 1975
Celularidad de la mdula sea < 30% y 2 de los si-
guientes criterios:
Bajo recuento de plaquetas (< 20 x 109/L)
Bajo RAN* < 0.5 x 109/L
Bajo recuento de reticulocitos < 40 x 109/L (recuen-
to corregido de reticulocitos < 1%)
Muy severa
Bacigalupo
1988
Celularidad de la mdula sea < 30%: y
Bajo recuento de plaquetas (< 20 x 109/L)
Muy bajo RAN < 0.2 x 109/L
Bajo recuento de reticulocitos < 25 x 109/L (recuento
corregido de reticulocitos < 1%)
* Recuento Absoluto de Neutrlos
| APLASIA MEDULAR |
Experiencia con rATG
Di Bona y col.
14
trataron 30 pacientes con AAS no
respondedores a rATG (3,5mg/kg/d X 5 das)+CsA+G-
CSF. En el 77% de los pacientes fue observada una res-
puesta, con una sobrevida global del 93% (seguimiento
de 914 das).
Scheinberg y col.
15
revisaron en forma retrospectiva
43 pacientes con AAS que eran refractarios (n=22) o
recados (n=21) al tratamiento con eATG + CsA y fueron
retratados con rATG (3,5 mg/kg/d por 5 das) y CsA. Se
obtuvo una respuesta del 27 y 66% respectivamente.
Un estudio retrospectivo de 51 nios tratados con
rATG 2,5mg/kg/5d o eATG, IV Ig y metilprednisolona
evidenci una respuesta de 77%.
16
En un estudio fase II en AAS y MDS rATG 3,5mg/
kg/5d o 2,5 si >55 aos, CsA y G-CSF se obtuvo una
respuesta 92% en AAS y 33% en MDS.
17
A pesar de que la eATG ha sido ms extensamente
estudiada, en el tratamiento de la AAS, rATG tiene ven-
tajas potenciales: provee un mayor nivel de inmunosu-
presin con menores eventos adversos.
18
Protocolo de tratamiento con TIS combinada
19
Timoglobulina (i.v.):
Dosis: 3,75 mg/Kg/d X 5 das (d+1 a +5)
El paciente debe estar ingresado en una unidad
hospitalaria con experiencia
Se debe administrar a travs de una va central
Iniciar a ritmo lento y completar en 12-18 hs
Ciclosporina A:
Dosis: 5mg/kg/d
Mantener ciclosporinemias (T0) 150-250 ng/ml en
adultos, 150+/- 25ng/ml en nios
Metilprednisolona (i.v.):
Da +1: 5 mg/kg/da
Da +2: 2 mg/kg/da
Das +3, +4 y +5: 1 mg/kg/da
Prednisona (v.o.)
Pautas para el descenso y retiro de la CsA
No se debe iniciar el descenso antes de
completar un ao de tratamiento
Descender la dosis muy lentamente (5-10%/mes)
No suspender antes de los dos aos desde el
inicio del tratamiento
En caso de descenso de los recuentos
hematolgicos durante el descenso o la suspensin,
se debe reinstaurar la dosis teraputica
Existen casos CsA-dependientes que
requieren prolongados tratamientos y recaen
fundamentalmente con trombocitopenia cuando se
suspende la ciclosporina
20
Figura 1. Algoritmo de tratamiento
Edad del paciente
S NO
<50 aos Tras. No relac.
Mantenimiento con CsA
+ de 1 ao puede ser dependiente
ATG+ CsA +G-CSF ATG + CsA
Hermano HLA idntico
< 40 aos > 40 aos
Trasplante
Respuesta a 4 meses
SI
S
NO
NO
2 ATG + CsA
Respuesta a 4 meses
Terapia de sostn
3
er
ciclo ATG
Oximetolona
Nuevas terapias inmunosupresoras
(Ciclof. Alentuzimab)
TMO (Cordn o donante haploidntico)
Denicin de respuesta (Tabla 2)
Nuevos criterios de respuesta han sido aceptados por
un comit internacional.
21, 22
La respuesta debe ser con-
rmada por dos recuentos con un intervalo mnimo de
4 semanas e idealmente realizados en pacientes que no
reciben factores de crecimiento hemopoyticos.
La respuesta se alcanza usualmente entre los 3 y 6
meses: hay pacientes que responden a los 9 meses y
tambin pueden ser dependientes del uso de CsA.
La posibilidad de haber alcanzado un techo con la
terapia inmunosupresora existe. El grupo EBMT report
que, a pesar de que hubo una importante mejora en
cada dcada entre 1970 y 1990, la sobrevida de los pa-
cientes entre 2000 y 2007 no ha mejorado comparado
con la dcada 1990-2000.
20
En este contexto, qu agentes pueden mejorar la
sobrevida o calidad de vida en el futuro?
Existe un estudio randomizado de 120 pacientes
(NIH) que compara hATG con rATG (NCT00260689),
cuyos resultados aparecern en 2012.
Alemtuzumab
23
Una terapia inmunosupresora basada en un rgimen
con alemtuzumab fue investigada en 35 pacientes con
AAS, eritroaplasia o aplasia pura granuloctica. La dosis
total de alemtuzumab fue de 73-103 mg s.c., seguido de
ciclosporina. No se observaron eventos adversos serios.
La respuesta total fue de 58%, 84% y 100% en AAS,
aplasia pura eritroide y aplasia granuloctica respectiva-
mente, con probabilidad de respuesta acumulativa a los
6 meses de 84%, 84% y 100%. Alemtuzumab subcutneo
es una alternativa de tratamiento inmunosupresor para
pacientes con falla medular de origen inmune.
Ciclofosfamida a altas dosis
24
Fueron estudiados 67 pacientes con AAS (44 sin trata-
miento previo y 23 refractarios a tratamiento inmunosu-
presor). A los 10 aos la sobrevida actuarial global fue de
88%, la respuesta de 71%, siendo la mayora completa.
La sobrevida libre de enfermedad fue de 58% en 44 pa-
cientes sin tratamiento previo. Los pacientes con AAS re-
fractaria mostraron una respuesta inferior a los 10 aos,
sobrevida actuarial global de 62%, respuesta de 48% y
sobrevida libre de eventos de 27%. Estudios prospectivos
son necesarios para comparar la ecacia de este rgimen
con los tratamientos estndar de inmunosupresin con
ATG y CsA y el trasplante de mdula sea.
Tratamiento inmunosupresor en pacientes mayores
de 60 aos
La tasa de respuesta >60, 50-59, <50 es de 37%, 49% y
57% respectivamente. La sobrevida a 5 aos es de 50%,
57% y 72%, respectivamente.
En pacientes >70 aos, la sobrevida a 10 aos es de
33% comparada con un 60% para aquellos entre 50 y
70 aos.
La CsA puede ser considerada como una alternativa
teraputica. Debido a la toxicidad renal e hipertensin
en pacientes aosos, se sugiere un nivel sanguneo en-
tre 100-150 ng/ml.
La oxymetolona aparece como terapia alternativa en
caso de toxicidad con ciclosporina.
La decisin de indicar un tratamiento intensivo in-
munosupresor en un adulto mayor a 60 aos depende
de la severidad de la enfermedad (neutropenia), pre-
sencia de comorbilidades y la aceptacin por parte del
paciente (evaluar costo-benecio por mayor riesgo de
infecciones, sangrado y eventos cardacos).
25
Factores predictivos de respuesta a la TIS
Los criterios de severidad de Camitta no predicen la
respuesta a la timoglobulina.
La respuesta a la terapia inmunosupresora est nega-
tivamente afectada por el tiempo entre el diagnstico y
el inicio del tratamiento.
Correlacionan con respuesta a ATG:
Edad
Recuento de reticulocitos
12
Recuento absoluto de linfocitos
12
Clon HPN
26
| APLASIA MEDULAR |
Tabla 2. Criterios de respuesta a la terapia
inmunosupresora (TIS) en la anemia aplsica severa
(AAS)
21,22

1- Anemia aplsica severa
Nula Criterios de AAS
Parcial Dependiente de tranfusiones
Sin criterios para AAS
Completa
Hemoglobina normal para la edad
Recuento de neutrlos >1.5X109/L
Recuento de plaquetas > 150X109/L
2- Anemia aplsica no severa
Nula
Empeoramiento o sin ninguno de los siguientes criterios
de respuesta parcial o completa
Parcial
Independencia transfusional
Duplicacin o normalizacin de al menos una lnea
celular, o incremento de la hemoglobina basal en > 3g/L
(basal inferior a 6), o incremento de neutrlos a >0,5
X109/L (si inicialmente es < 0,5 X10
9
/L, o aumento de
las plaquetas basales de >20X 10
9
/L (si inicialmente
<20X 10
9
/L
Completa Mismos criterios que AAS
Recuento de linfocitos y reticulocitos
La falta de correlacin entre la respuesta a la TIS y el
nmero absoluto de neutrlos reeja una mayor canti-
dad de muertes tempranas por neutropenia.
Un nivel basal superior de reticulocitos y linfoci-
tos podra indicar mejor funcin medular residual y la
presencia de sucientes clulas madre para iniciar la
produccin celular luego de la TIS. La clula blanco
del ataque inmunolgico en la AAS permanece incierta,
pero es posible que en pacientes con bajo nivel de reti-
culocitos y linfocitos, una destruccin de elementos ms
primitivos ocurra y afecte la hematopoyesis mieloide y
linfoide. Los pacientes con linfocitos o reticulocitos ms
afectados por un progenitor ms tardo pueden tener
una mayor probabilidad de respuesta. A pesar de que
la administracin de TIS no debe estar indicada segn
estos parmetros, algunos protocolos estaran disea-
dos para instituir terapias de salvataje tempranas post
ATG/CsA. Por ejemplo, en pacientes con neutropenia
muy severa (<0,2X106), con posibilidad de muerte tem-
prana por infeccin y baja probabilidad de respuesta si
no responden a los 3 meses y tienen un donante relacio-
nado histoidntico en pacientes mayores y un donante no
relacionado en pacientes jvenes o tambin un segundo
curso de ATG/CsA en aquellos que no tienen donante,
puede estar justicado.
Presencia de un clon HPN
La presencia de un clon HPN al diagnstico ha sido
sugerida como un marcador favorable de respuesta a
TIS en adultos.
26
68 de 83 pacientes con un clon HPN (+) mejoraron
con TIS y obtuvieron una RP o RC a los 12 meses. Mien-
tras que slo 18 de 39 pacientes HPN (-) respondieron a
TIS. La chance de obtener una RP fue signicativamente
superior en los pacientes HPN (+).
La sobrevida global en 5 aos fue comparable entre los
dos grupos: HPN (+), (77%) y HPN (-), (71%). Sin embar-
go, la probabilidad de sobrevida libre de enfermedad en 5
aos fue signicativamente superior en pacientes HPN (+)
(64%) que en pacientes HPN (-) (12%). A pesar de que la
probabilidad de evolucin a HPN o SMD a 5 aos luego
del tratamiento con TIS no fue signicativamente diferente
entre los 2 grupos, pacientes con un clon HPN (+) (6% y
3%) y pacientes con HPN (-) (0% y 4%), la probabilidad
de recada tendi a ser superior en los pacientes HPN (-)
(36%) comparados con pacientes HPN (+) (21%).
Tamao del telmero
27
Una mutacin en el complejo gentico de las telome-
rasas puede dar como resultado telmeros extremada-
mente cortos (los telmeros son repeticin de nucleti-
dos en el extremo de los cromosomas que previenen la
erosin del ADN durante la divisin celular).
El acortamiento del telmero causa inestabilidad cro-
mosmica, formacin tumoral y progresin del cncer.
Tres grupos de pacientes fueron observados: grupo
favorable (reticulocitos altos y telmero largo), grupo
intermedio (reticulocitos altos y telmeros cortos o vi-
ceversa), grupo desfavorable (reticulocitos bajos y tel-
mero corto). El largo del telmero no se asocia con la
respuesta, pero s con el riesgo de recada, evolucin
clonal y sobrevida global.
ATG + CsA puede ser adecuada para la mayora de
los pacientes dentro del grupo favorable, mejores reg-
menes son necesarios para los grupos de alto riesgo;
por ejemplo, trasplante alognico en pacientes de ma-
yor edad y trasplante no relacionado en jvenes.
De cualquier manera, se trata de en estudio limitado,
retrospectivo y con poco nmero de pacientes. En con-
secuencia, es necesario evaluar si estos factores prons-
ticos se sostienen en estudios multicntricos de carcter
prospectivos.
Factores de crecimiento granuloctico (G-CSF)
28
Los factores de crecimiento solos no corrigen la AAS,
y su utilizacin puede ser perjudicial al retardar el inicio
de una terapia curativa. El empleo de factores de creci-
miento en combinacin con TIS es an tema de debate.
A pesar de la falta de evidencia del benecio de su uso,
en numerosos centros se agregan factores estimulantes
de colonias granulocticas (G-CSF) al TIS.
El agregado de G-CSF no benecia en trminos de so-
brevida, duracin de respuesta, reduccin de infeccin,
pero s provoca una disminucin en el ndice de recada,
aunque no se traduzca en una mejor sobrevida.
Los 192 pacientes tratados con TIS con o sin G-CSF
(estudio multicntrico, prospectivo, randomizado) mos-
traron una sobrevida global en 6 aos: 76%, SLE 42%,
igual en ambos grupos.
No existen diferencias en: sobrevida global, sobrevi-
da libre de enfermedad, remisin, recada y mortalidad.
S se reducen los episodios de infecciones tempranas y
das de hospitalizacin en anemia aplsica muy severa.
Por lo expresado, no se plantea el uso rutinario de fac-
tores de crecimiento junto con la TIS.
Complicaciones tardas del tratamiento
inmunosupresor
29
Existe una recada del 30-35% de los pacientes trata-
dos con ATG/CsA cuando la ciclosporina se interrumpe
a los 6 meses. Con tratamiento ms prolongado con
CsA, la recada se reduce a 13-16%. Un tercio de los
pacientes son dependientes de ciclosporina.
Hay una evolucin a HPN a 11 aos 10%. SMD y
LMA, en el 8%; y tumores slidos en el 11%.
Factores de riesgo:
| APLASIA MEDULAR |
Cursos repetidos
Edad avanzada
G-CSF a alta dosis y duracin prolongada
Telmeros cortos
Conclusiones
La anemia aplsica severa puede ser tratada con
TCPH, pero slo 30% de los pacientes posee un do-
nante relacionado histocompatible. En pacientes no
elegibles para el trasplante, la combinacin de ATG
y CsA contina siendo el tratamiento inmunosupresor
de primera lnea.
El tratamiento de la anemia aplsica severa ha avan-
zado en las ltimas dcadas, especialmente con el de-
sarrollo de mediciones de laboratorio (citometra de
ujo de alta sensibilidad) y el estudio de mutaciones
en los telmeros, que pueden ser considerados nuevos
parmetros predictivos de respuesta. Estos indicadores
deben ser evaluados en estudios multicntricos pros-
pectivos para implementar terapias agresivas de forma
ms temprana.
La creacin de grupos de trabajo facilitara optimizar
las terapias para los pacientes que no responden o re-
caen luego de un tratamiento inmunosupresor.
La colaboracin entre hematlogos, patlogos, bio-
qumicos, internistas, enfermeras, especialistas en tras-
plante de mdula sea e investigadores bsicos es
fundamental para futuros avances en el tratamiento de
estos pacientes.

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Resumen
El estudio histolgico de la medula sea permite establecer mltiples diagnsticos diferenciales
ante un cuadro perifrico de anemia y/o pancitopenia marcada, acompaada por una imagen
de mdula cea hipocelular.
Hay entidades que presentan una superposicin clnico-patolgica. Se trata del grupo de los
diagnsticos diferenciales, tales como la anemia aplsica, mielodisplasia hipoplsica, leucemia
aguda hipocelular o hipoplsica y cuadros de brosis dentro de los que se hallan la leucemia de
clulas vellosas y compromiso metastsico con marcada brosis.
La biopsia debe tener un tamao no menor a los 2 cm y se realizan tcnicas para bras de re-
ticulina que permitirn cuanticar y determinar patrones de brosis. Es indispensable un panel
mnimo de inmunohistoqumica que incluya CD34 para la evaluacin del nmero de blastos y
marcadores B asociados (por ejemplo, CD20) con el n de realizar diagnsticos diferenciales.
Dra. Marina I. Narbaitz
Jefa de Divisin Patologa
Instituto de Investigaciones
Hematolgicas
Academia Nacional de Me-
dicina. Ciudad Autnoma de
Buenos Aires
Jefa del Laboratorio de
Patologa. FUNDALEU. Ciudad
Autnoma de Buenos Aires
Sociedad Argentina
de Hematologa
Octubre 2011
Diagnstico anatomopatolgico:
cundo digo anemia aplsica, mielobrosis o
sndrome mielodisplsico?
A
nte un cuadro perifrico de anemia y/o pan-
citopenia marcada, deben evaluarse varios
tems dentro de los cuales se halla el estudio
histolgico de la medula sea (MO).
La representacin anatomopatolgica de estos cua-
dros clnicos de citopenias implica efectuar mltiples
diagnsticos diferenciales que deben ser investigados
minuciosamente.
El proceso de diagnstico de estas patologas debe
ser seguido cuidadosamente y el patlogo deber tener
en cuenta todas aquellas entidades que cursan con una
citopenia uni o multilineal, cuya mdula sea histolgi-
camente hipocelular.
Las entidades que cumplen con estas condiciones y
que se describen dentro de los diagnsticos diferencia-
les incluyen anemia aplsica (AA), mielodisplasia hi-
poplsica, leucemia aguda hipocelular o hipoplsica y,
dentro de los cuadros de brosis, leucemia de clulas
vellosas (LCV) y cuadros de compromiso metastsico
con marcada brosis.
1, 2, 3
Para la evaluacin de los casos de anemia es impor-
tante determinar los mecanismos siolgicos respon-
sables, como defectos en la proliferacin, maduracin
y sobrevida, as como tambin es necesario distinguir
entre desrdenes hereditarios (constitucionales y con-
gnitos) y adquiridos, historia familiar y antecedentes
clnicos histricos evolutivos del paciente.
La anemia aplsica est incluida en los defectos de
proliferacin, con un cuadro hematolgico de anemia
normoctica y normocrmica, que en sangre perifri-
ca (SP) presenta conteo de reticulocitos disminuidos,
anormalidades de los eritrocitos por causas multifac-
toriales y, en la MO, hipoplasia o aplasia de la serie
eritroide.
Dentro de las AA congnitas, algunas de ellas se
presentan con una disminucin trilineal con pancitope-
nia progresiva que se profundiza en el tiempo, en tanto
otras son aplasias unilineales.
3
Miembros del French-American-British Cooperative
Leukemia Working Group sugieren recomendaciones
generales morfolgicas, anatomopatolgicas, de cito-
metra de ujo y citogenticas como herramientas de
utilidad en la revisin de los cuadros de AA vs. mie-
lodisplasia hipoplsica, leucemia aguda hipocelular o
hipoplsica, teniendo en cuenta que estas entidades en
ocasiones pueden superponerse (Tabla 1).
5
Anemia aplsica
Muchos desrdenes que incluyen condiciones
neoplsicas y no neoplsicas estn asociados con hi-
poplasia de la mdula sea. La AA adquirida es la ms
comn de este tipo de aplasias (Tabla 2).
Se subclasican en leve, moderada y grave basn-
dose en el recuento de SP y porcentaje de celularidad.
Como corte para la denicin se toma un nmero me-
nor o igual al 25% de acuerdo con los valores de celu-
laridad en relacin con la edad del paciente.
3
La incidencia es muy baja y, si bien hay diferencias,
en general slo afecta de 2 a 6 personas por milln de
habitantes.
La AA adquirida se desarrolla en pacientes con dos
picos etarios: el primero, entre los 15 y 25 aos, y luego
un pico menor en mayores de 60 aos. La gran mayora
presenta en su desarrollo una relacin con agentes ex-
genos (drogas, bencenos, insecticidas, virus) y enferme-
dades tales como desrdenes autoinmunes.
La etiologa puede ser multifactorial con numerosos
mecanismos siopatolgicos superpuestos que condu-
cen a un resultado nal comn, que es la falla de la
hematopoyesis normal (Tabla 3).
3
La mayora de las AA constitucionales estn ligadas
a defectos en la reparacin del ADN u otro tipo de
inestabilidad cromosmica. En la AA adquirida el meca-
nismo siopatognico principal es una respuesta inmu-
nomediada con destruccin de las clulas progenitoras
por clulas T citotxicas con citoquinas productoras de
apoptosis.
4, 6, 7
En la infancia las AA congnitas pueden debutar con
celularidad normal o prdida de un solo linaje, que ha-
cia el nal compromete las tres series hematopoyticas.
sta es la razn para incluirlas dentro de esta entidad.
Las AA adquiridas experimentan un comienzo abrup-
to con manifestaciones de falla medular, aplasia de MO
y pancitopenia en SP.
Ante la presencia de citopenias se deben establecer
diagnsticos diferenciales entre los cuales se encuentran
AA, leucemia hipoplsica y mielodisplasia hipoplsica,
a las que deben sumarse las neoplasias extrahematol-
gicas y la leucemia de clulas vellosas.
Si bien no est clara la presencia de alteraciones clo-
nales citogenticas en la AA, se describe una asociacin
con la hemoglobinuria paroxstica nocturna, mielodis-
plasia de comienzo tardo o leucemia aguda. que s pre-
sentan alteraciones clonales.
Los factores que pueden estar asociados a desrde-
nes clonales subsecuentes a AA son clulas T autorreac-
tivas que daan las stem cell, las cuales han sido afec-
tadas previamente debido a exposiciones txicas (por
ejemplo, por las drogas).
3, 4
Tabla 1. Gua de recomendaciones para el diagnstico
de AA
Sangre perifrica
Conteo de al menos 100 clulas
Examen de presencia de displasia en granulocitos
Valoracin de la presencia de blastos
PAMO
Conteo diferencial de 500 clulas
Examen de presencia de displasia en precursores eritroides, granuloci-
tos y megacariocitos
Tincin de hierro para la valoracin de sideroblastos en anillo
Biopsia de mdula sea
Valoracin de la celularidad
Valoracin de agrupacin multifocal de elementos mononucleados
(suplementar con inmunohistoqumica para CD34, CD117 y mielope-
roxidasa)
Tincin de reticulita
Estudios adicionales
Citogentica/Fish en interfase
Citometria de ujo
Screening para hemoglobinuria paroxstica nocturna
Tabla 2. Tipos de anemia aplsica
Congnita constitucional Adquirida
Anemia de Fanconi
Disqueratosis congnita
Sndrome de Schwachman-Diamond
Trombocitopenia amegacarioctica
Anemia aplsica familiar
Idioptica
Secundaria
-Exposicin a drogas
-Infecciones
-Embarazo
-Desrdenes inmunes
-Neoplasias
Hemoglobinuria paroxstica nocturna
Tabla 3. Mecanismos siopatolgicos
de anemia aplsica (AA)
Destruccin de clulas progenitoras por mecanismo
inmunomediado
Probablemente la primera causa de anemia aplsica adquirida
La evidencia sugiere presencia de antgenos en clulas progenitoras
hematopoyticas que median ataques por clulas T
Clulas T activadas citotxicas autorreactivas producen citoquinas
(TNF- e INF-), que inducen apoptosis en progenitores CD34+ y en
linfocitos
Aumento de clulas T HLA-DR+CD8+ en mdula sea de pacientes
con AA
Disminucin de clulas progenitoras/stem cells CD34+ en MO
Falla de formacin de colonias en MO en cultivos
Defectos de las clulas estromales de MO
Poco probable como primera causa de AA
Falla en la produccin adecuada de citoquinas
Alguna evidencia sugiere anormalidades funcionales de los macrfagos
Clulas estromales de pacientes con AA soportan la hematopoyesis
en donantes (cultivos celulares in vitro) y refutan el rol de clulas estro-
males en anemia aplsica
| APLASIA MEDULAR |
Anemia aplsica adquirida
Un 50 a 70% de las AA adquiridas son idiopticas y
el resto est ligado a infecciones, toxinas, exposicin a
drogas o desrdenes inmunes (Tabla 4).
3
En casos de infeccin por hepatitis, la AA puede apa-
recer a los dos meses de evolucin y es irreversible.
El mecanismo patognico puede deberse a accin viral
directa, a defectos del microambiente o regulatorios de
la proliferacin generados por el virus.
El virus de Epstein Barr puede asociarse a citope-
nias transitorias en pacientes inmunocomprometidos y
ms raramente en inmunocompetentes. El parvovirus se
asocia a AA en inmunocomprometidos.
3
La asociacin de AA con MDS secundaria est ligado
al tratamiento utilizado en la AA. El uso de ciclosporina
o globulina antitimocito en conjunto con factor estimu-
lante de colonias granulocticas produce a largo plazo
(> 10 aos) un riesgo acumulado de desarrollar mielo-
displasia o leucemia aguda, que excede al 10%, con un
cuadro citogentico que se asocia con mayor frecuencia
al acortamiento telomrico, a diferencia de los pacien-
tes tratados con trasplante.
3
Morfologa
Generalmente la despoblacin es profunda y la ce-
lularidad se halla entre un 5 a 10%, a pesar de que por
denicin corresponde a un 25% de celularidad en re-
lacin con el tejido adiposo.
Las series morfolgicamente normales se hallan esca-
samente representadas, y la mayor parte de las clulas
son linfocitos, plasmocitos y macrfagos.
Los linfocitos y plasmocitos se ubican a nivel perivascular.
Las series que primero disminuyen son la eritroide y
la mieloide, aunque se describen raros casos de aplasia
megacarioctica como nica expresin.
Las trabculas seas y el estroma generalmente son
normales, aunque pueden hallarse alteraciones estro-
males brilares.
Puede haber presencia de inltrados linfoides, que
deben ser estudiados minuciosamente sin desestimar-
los, ya que la presencia de ellos es generalmente reac-
tiva, aunque algunos pueden estar enmascarando una
neoplasia clonal subyacente.
Ante la presencia de mastocitos, necrosis grasa, clu-
las necrobiticas, edema proteinceo, y dao estromal,
debe tenerse en cuenta la posibilidad en primera ins-
tancia de una AA de origen txico (Tabla 5).
3
Tabla 5. Anormalidades morfolgicas en MO en algunos
pacientes con AA

Incremento de mastocitos
Incremento de linfocitos perivasculares y/o clulas plasmticas
Agregados linfoides
Inltrados inmunoblsticos y linfoplasmocticos
Eosinolia
Necrosis grasa*
Fibrosis*
Edema estromal*
Necrosis celular individual*
*Hallazgos infrecuentes
Diagnsticos diferenciales
El diagnstico diferencial incluye un amplio espectro
de enfermedades asociadas con una mdula sea hipo-
celular. Hay entidades tales como la aplasia de clulas
rojas y clulas granulocticas que pueden cursar con
una MO hipocelular, pero estos desrdenes deberan
ser excluidos del diagnstico diferencial con la obser-
vacin detenida de la Puncin Aspiracin de Mdula
sea (PAMO).
El cuadro citohistolgico de una mdula hipocelular
puede ser generado por mielodisplasia hipoplsica, LCV,
leucemia aguda hipocelular o hipoplsica y, ms rara-
mente an, la leucemia aguda linfoblstica B. Tampoco
Tabla 4. Causas de anemia aplsica adquirida
Agentes teraputicos Toxinas Infecciones Otras condiciones/exposiciones
Cloramfenicol
Fenilbutazona
Sulfonamidas
Oro
Anticonvulsivantes
Terapia radiante/quimioterapia
Otros
Benceno
Insecticidas
Solventes
Hepatitis
EBV
Parvovirus*
Inuenza
HIV-1
Otras infecciones virales
Microbacterias
Radiacin
HPN
Enfermedad de injerto vs. husped
Desrdenes inmunes
Leucemia linfoctica crnica
Otras neoplasias
Embarazo
Fascitis eosinoflica
*Ms comn en pacientes inmunocomprometidos. | Puede ocurrir tambin despus de una AA | Puede aparecer en pacientes inmunodecientes que reciben
productos de la sangre.
se deben olvidar patologas de origen no hematolgico
que cursan con anemia o citopenia, como micrometsta-
sis que desencadenan procesos de mielobrosis marcada
y cuadros de caquexia. En todos los casos debe realizase
un examen minucioso de SP y MO que incluya estudios
de citometra de ujo e inmunohistoqumica (Tabla 6).

Componentes de la interpretacin diagnstica de AA

Determinar si la MO es aplsica
En adultos, excluir condiciones como mielodisplasia
hipocelular o HCL hipocelular
Valorar causas constitucionales vs. adquiridas
Si es AA adquirida, determinar si es idioptica o secundaria
Comentar sobre hallazgos adicionales en MO como
agregados linfoides, clulas plasmticas o brosis
Contemplar estudios adicionales en cada caso particular
(valoracin molecular en anemia de Fanconi, por ejemplo)*
Comentar entre la asociacin de AA y el desarrollo
subsecuente de HPN
*Estudios citogenticos de rutina no estn indicados en AA excepto cuando la
mielodisplasia es un fuerte diagnstico diferencial a considerar.
Leucemia de clulas vellosas
El cuadro histolgico de la LCV puede ser complejo
cuando la inltracin es sutil e impresiona como una
mdula despoblada, predominantemente adiposa, su-
mado esto a un aspirado clsicamente seco. En estos
casos la observacin con hematoxilina-eosina es muy
dicultosa y en ocasiones poco clara, a diferencia de
la realizada con CD20 por inmunomarcacin, que re-
salta la inltracin en forma sencilla y categrica, la
cual se podr rearmar con marcadores como DBA44
y anexina-1.
2
Un elemento de gran peso en el diagnstico es la
determinacin de la brosis; la misma siempre est pre-
sente en la LCV con un patrn sutil que limita pequeos
grupos celulares;
1, 2
raramente se evidencia en pacien-
tes con anemia aplsica, aunque es importante su de-
terminacin de inicio ya que puede resolverse despus
de un tratamiento exitoso.
Mielodisplasia hipocelular y leucemia aguda
hipoplsica
En caso de que se observe displasia en las series,
o elementos hematopoyticos residuales en MO o SP,
deben considerarse los diagnsticos diferenciales de
mielodisplasia y leucemia aguda hipocelular. Para ello
habr que evaluar en forma imprescindible la determi-
nacin de clulas mononucleadas que puedan ser o no
blastos y que expresen CD34, debiendo determinar su
nmero y distribucin topogrca.
La mayora de las mielodisplasias son hipercelulares,
con menor nmero de normocelulares. Un 10-15% de
los casos en adultos, y con mayor frecuencia en nios,
con caractersticas tpicas de mielodisplasias (morfolo-
ga displsica, anomalas citogenticas clonales, citope-
nias con o sin incremento de blastos) exhiben celulari-
dad medular reducida.
8, 9
El comportamiento clnico, al
igual que el resto de las mielodisplasias, depende del
nmero de blastos. La distincin con AA resulta dicul-
tosa ya que esta ltima puede presentar leves cambios
displsicos medulares y anomalas clonales transitorias.
La relacin entre mielodisplasias y AA es complicada y
no est bien comprendida. A largo plazo, los pacientes
con AA severa tienen riesgo incrementado de desarro-
llar mielodisplasias y leucemia aguda.
10
En la mielodisplasia hipocelular, a pesar de la profun-
da despoblacin celular, se debe centrar la observacin
en la morfologa de los megacariocitos y el nmero,
ubicacin y agrupacin de clulas CD34 positivas.
10, 12

Las caractersticas displsicas suelen ser ms prominen-
tes en mdula sea y sangre perifrica, y las citopenias
desproporcionadas al grado de hipocelularidad, com-
parada con la AA.
Anomalas citogenticas clonales persistentes favore-
cen el diagnstico de MDS, aunque en algunos casos la
distincin se torna dicultosa y debe realizarse estricto
control evolutivo.
2, 6
En la leucemia aguda hipoplsica, condicin que se
da generalmente en adultos de sexo masculino aosos,
los blastos en SP son raros y la mdula sea es profun-
damente hipocelular. Como concecuencia, la determi-
nacin del nmero de blastos, tanto por la PAMO como
Tabla 6. Diagnsticos diferenciales morfolgicos en AA, mielodisplasia hipoplsica, lma hipoplsica
Conteo de blastos CD34+ Megacariocitos Reticulina
Anemia aplsica
Normal Ausentes o raros Raros o ausentes Normal
MDS hipoplsica
Normal/incrementados Normal/incrementados Presentes/displsicos Normal/Incrementada
LMA hipoplsica
Incrementados Normal/incrementados Presentes/disminuidos Normal/incrementada
| APLASIA MEDULAR |
por la histologa, se vuelve un desafo. Los blastos se
terminan deniendo por su fenotipo CD34+ CD117+.
11
Cuando la leucemia aguda es secundaria a mielodispla-
sia, son esenciales los estudios citogenticos que pueden
ser tiles en la identicacin de clones neoplsicos.
1, 2
Conclusiones
La anatoma patolgica es una llave de gran im-
portancia para los diagnsticos diferenciales ante un
cuadro clnico de anemia aplsica, recordando siempre
que los diagnsticos de las patologas hematolgicas
tienen una tendencia a la integracin de disciplinas que
adquieren mayor peso da a da.
En resumen, ante una sospecha de anemia aplsica el
primer paso es determinar si la MO es realmente aplsi-
ca, proceso que es fundamental en el diagnstico.
La biopsia debe tener un tamao adecuado por con-
senso, que debe ser entre los 2 y 3 cm, teniendo en
cuenta que la zona hipocelular subcortical siolgica
aumenta con la edad. Por ello, una muestra de la m-
dula con tamao adecuado resulta fundamental para
evitar diagnsticos errneos.
Deben realizarse tcnicas para bras de reticulina.
De no contar con el apoyo de otros mtodos alternati-
vos que sumen al diagnstico nal, deberan realizarse
un panel mnimo de inmunohistoqumica que incluya
CD34 y CD20 con el n de realizar los diagnsticos
diferenciales.
La presencia de componentes no hematopoyticos
incrementados puede oscurecer las alteraciones de las
clulas afectadas por la patologa. En consecuencia, es
determinante el conocimiento de este tipo de clulas.
Los diagnsticos diferenciales a realizar incluyen la
LCV en casos de mdulas hipoplsicas o aplsicas. Este
diagnstico debe ser indefectiblemente apoyado por la
determinacin del inmunofenotipo y la realizacin de
tcnicas de plata para la visualizacin de la malla de
bras de reticulina presente siempre en esta entidad y
raramente en las AA.
En los cuadros de leucemia aguda hipocelular y
mielodisplasia hipoplsica, es trascendental poner de
maniesto la presencia de clulas mononucleadas que
expresen CD34, delimitando su nmero, su ubicacin y
la presencia de nidos celulares.
Debemos tener en cuenta que otras patologas que
generalmente conducen a la brosis como secundaris-
mos neoplsicos pueden cursar con cuadros perifri-
cos de anemia y otras citopenias.

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Resumen
L
a aplasia medular adquirida es un sndrome
que se caracteriza por pancitopenia perifrica
y una mdula sea hipocelular.
Su incidencia vara de 2/milln/ao en Occidente y
5-6/milln/ao en los pases asiticos.
Se ha propuesto como mecanismo etiolgico la des-
truccin autoinmune de las clulas stem y las clulas
progenitoras hematopoyticas, as como el microam-
biente medular, mediado por clulas T citotxicas.
En un 5-10% de los pacientes ocurren mutaciones
de los genes del complejo de telomerasa, TERT, TERC,
DKC1 y la protena shelterin TINF2, como las observa-
das en sndromes de falla medular congnitos (disque-
ratosis congnita). Estas mutaciones afectan el proceso
normal de reparacin de telmeros. La erosin de los
mismos predispone a falla medular y transformacin
maligna. Se ha observado en estos pacientes menor
respuesta a los tratamientos de inmunosupresin.
1
Sin tratamiento efectivo, la sobrevida global (SG) a 2
aos es de 28%, y casi el 50% de los pacientes fallece
dentro de los primeros 6 meses del diagnstico. El tra-
tamiento inmunosupresor (TIS) con ATG y ciclosporina
(CSA), y el trasplante de mdula sea (TMO), constitu-
yen en la actualidad los tratamientos ms efectivos.
El TIS presenta una tasa de respuestas de 60-75%, y
30% de recadas al suspender la CSA. Tambin se re-
porta evolucin clonal en 10% de los pacientes, quienes
pueden desarrollar una mielodisplasia, una NPH o una
leucemia mieloide aguda a 10 aos del tratamiento.
El TMO es el tratamiento inicial de eleccin en pa-
cientes con aplasia severa, menores de 40, sin comorbi-
lidades serias y que cuenten con donante relacionado
histoidntico.
El trasplante de mdula sea realizado luego del TIS
se asociara con una menor sobrevida global.
7
Rechazo del injerto
ste sigue siendo uno de los problemas principa-
les en los pacientes con aplasia medular sometidos a
TMO, y se debe a la persistencia de clulas T del recep-
tor luego del trasplante.
Varias medidas colaboraron en reducir la tasa his-
trica de rechazo del injerto de 30-35% a 5-10% en la
actualidad:
1- la intensicacin del efecto inmunosupresor del re-
gimen condicionante, con el agregado de ATG y,
ms recientemente, udarabina, al clsico rgimen
condicionante de ciclofosfamida (CY) 200mg/kg
2- la administracin prolongada de ciclosporina pos-
trasplante
El rechazo puede ser primario cuando el paciente
falla en alcanzar un recuento de neutrlos de 500/
mm. Un 4% de los pacientes pueden presentar recons-
titucin autloga estable.
3
Existe un riesgo signicativo de rechazo secundario,
es decir, luego de haber presentado una reconstitucin
hematopoytica apropiada, especialmente en el pero-
do en el que se va reduciendo la dosis de CSA para,
nalmente, suspenderla.
En general, se asocia a niveles de CSA bajos, o a re-
tiro temprano de la CSA, y la presencia de una quimera
mixta progresiva.
La aplasia medular adquirida se caracteriza por pancitopenia perifrica y mdula sea hipocelu-
lar de etiologa inmune. Sus tratamientos efectivos actuales son: el trasplante de mdula sea de
donantes relacionados en pacientes menores de 40 aos y/o el tratamiento con drogas inmuno-
supresoras, timoglobulina asociada a ciclosporina. Las sobrevidas globales a 5 aos, que varan
de acuerdo con el tratamiento instaurado y la edad del paciente, oscilan entre un 60 y un 90%.
El trasplante con donante no relacionado adulto o sangre de cordn, gracias a mejores tcnicas
de histocompatibilidad y mejor soporte clnico, constituyen una opcin teraputica vlida en
pacientes refractarios al tratamiento inmunosupresor.
Dra. Vera Milovic
Servicio de Trasplante
Hospital Alemn
Jefa de Programa de
Trasplante de CPH
Sociedad Argentina
de Hematologa
Octubre 2011
Trasplante de mdula sea
en aplasia medular
La CSA debe ser mantenida durante 9 meses, para
luego iniciar un descenso lento y ser suspendida a los
12 meses. El nivel aconsejado en pacientes adultos es
de 250-350 ug/l. En los nios, en general se recomien-
dan niveles no superiores a 200 ug/l para evitar la toxi-
cidad renal asociada a la ciclosporina.
El estudio de la quimera puede realizarse por dife-
rentes metodologas: disparidad de sexo o de grupo
sanguneo entre donante y receptor. Sin embargo, la
tcnica de mayor sensibilidad es el estudio de los mar-
cadores de STR (short tandem repeats), del ADN del
donante y del receptor extrados por tcnica de PCR.
El estudio de quimera nos brinda informacin para
manejar la IS postrasplante y tratar de evitar rechazos
tardos. Se aconseja su realizacin en forma repetida,
hasta varios meses luego de suspendida la CSA.
En aplasia medular se observa hasta un 30% de qui-
meras mixtas, denidas por la presencia de 10% de c-
lulas del receptor. Si sta se mantiene estable, no afecta
a la hematopoyesis del paciente.
Si es progresiva (aumento de un 15% de clulas del
receptor en 3 meses), es conveniente ajustar los niveles
de CSA. No es aconsejable suspender la CSA en este
contexto.
Un porcentaje importante de pacientes que presen-
tan rechazo del injerto pueden ser rescatados con un
segundo trasplante, aun del mismo donante relaciona-
do.
8
La SG a 8 aos vara de 75% en pacientes que pre-
sentan rechazo tardo y un buen estado clnico a 30%
en pacientes en malas condiciones clnicas y rechazo
primario.
Edad
Histricamente el trasplante de mdula sea en pa-
cientes mayores de 30 aos se asociaba con mayor mor-
talidad relacionada al procedimiento y mayor tasa de
rechazo del injerto.
En la actualidad, el lmite de edad se ha corrido,
dado que los estudios recientes reeren resultados muy
similares para pacientes menores de 20 aos, de 30-40
aos y mayores de 40 aos, reportndose una SG a 5
aos de 80-90% en pacientes menores de 40 aos, y de
alrededor de 70-75% en pacientes mayores.
La Sociedad Britnica de Hematologa recomienda el
trasplante de mdula sea como tratamiento de primera
lnea en pacientes hasta 50 aos.
7
Estos mejores resultados se relacionan con el desa-
rrollo de regmenes condicionantes de menor toxicidad
e intensamente inmunosupresores: el EBMT (Grupo
Europeo de Trasplante de Mdula sea) reporta una
tasa de rechazo de 0% en pacientes acondicionados
con udarabina 120mg/kg, ciclofosfamida 1200 mg/m
2

y ATG.
2
Enfermedad de injerto versus husped (EICH)
En la actualidad, la EICH aguda no constituye un
problema serio. El importante efecto inmunosupresor
del rgimen condicionante, junto con la inmunosupre-
sin postrasplante (ciclosporina y un curso corto de
metotrexato), ha reducido su frecuencia y severidad.
El desarrollo de EICH crnica impacta en la SG de
estos pacientes.
Un estudio reciente del CIBMTR demostr una re-
duccin de la SG a 5 aos, de 64% a 52% en pacientes
mayores de 30 aos trasplantados con clulas progeni-
toras hematopoyticas de la sangre perifrica, asociado
al desarrollo de EICH crnico.
9
Al tratarse de una enfermedad no oncolgica, el de-
sarrollo de EICH crnica y su posible asociacin con
el efecto injerto versus tumor no implica ningn bene-
cio potencial. Por ello, en pacientes con diagnstico
de aplasia medular, se recomienda el uso de clulas
progenitoras hematopoyticas de la mdula sea como
fuente del injerto, excepto en segundos trasplantes.
1, 5
Trasplante con donante no relacionado
En los ltimos aos, ha mejorado signicativamente
la SG a 5 aos en pacientes sometidos a trasplantes con
donantes no relacionados: 78% en menores de 20 aos
y 50% en pacientes de mayor edad.
El consenso del International Working Group for
Aplastic Anemia
1
identica los siguientes factores de
buen pronstico:
1- Realizar el trasplante dentro de los primeros 2 aos
del diagnstico
2- contar con donante histoidntico en 8/8 alelos en los
antgenos de HLA, A, B, DR y C
3- utilizar como rgimen condicionante Flu/CY/ATG +
radioterapia en bajas dosis (200cGy)
La mayora de los centros especializados indican rea-
lizar este trasplante en pacientes que no responden al
primer ciclo de tratamiento inmunosupresor.
Hay mayor controversia en el caso de pacientes que
responden inicialmente al TIS y luego recaen: algunos
autores an proponen intentar un segundo ciclo de TIS,
lo que depender del estatus clnico del paciente, la ca-
lidad del donante identicado y/o el tiempo de espera
del trasplante.
Kosaka y col. compararon los resultados en 60 nios
no respondedores a un primer ciclo de TIS y que reci-
bieron un TMO de donante no relacionado 30 nios,
o un segundo ciclo de TIS los restantes 30 nios.
La SG a 5 aos fue similar en los dos grupos, pero la
sobrevida libre de recada fue de 84% para pacientes tras-
plantados y 9% en pacientes sometidos a TIS (p:0.001).
9
Trasplante con CPH de unidades de cordn
Segn los registros del CIBMTR, el 10% de los tras-
plantes con donante no relacionado realizados en pa-
cientes con aplasia medular utilizaron clulas progeni-
toras hematopoyticas de cordn (CB) como fuente del
injerto en los ltimos aos.
El uso de CB como fuente de clulas progenitoras
hematopoyticas para trasplante ha surgido como una
alternativa vlida para pacientes que no cuentan con
un donante no relacionado apropiado. Su rpida dispo-
| APLASIA MEDULAR |
Donante No donante
relacionado
TAmo
nibilidad y el bajo riesgo de desarrollar EICH severa, a
pesar de disparidades de los antgenos del HLA entre
donante y receptor, justican el importante incremen-
to de su uso en enfermedades malignas. Los ndices
de sobrevida libre de progresin son reportados como
equiparables a los obtenidos con el trasplante de c-
lulas progenitoras hematopoyticas de mdula sea o
sangre perifrica.
El uso en pacientes con aplasia medular ha sido has-
ta la fecha limitado y con resultados menos favorables.
Se reportan tasas de rechazo altas, hasta 40%, y SG a 2
aos no mayores a 40%.
La mayora de las series publicadas incluyen pacien-
tes refractarios a mltiples cursos de tratamiento inmu-
nosupresor, politransfundidos y en malas condiciones
clnicas. Sin embargo, presentaciones recientes, que
incluyen un nmero muy bajo de pacientes, reportan
tasas de rechazo menores y SG a 2 aos, entre 70-100%
(Tabla 1).
La realizacin temprana del procedimiento y el tras-
plante de una celularidad superior a 3 x 10/7/kg po-
dran determinar mejores resultados (Figura 1).
11, 12

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Tabla 1. Resultados de trasplante alognico con sangre de cordn no relacionado en aplasia medular
Neutrof> 500/mm Plaqueta > 20000 % rechazo SGa 2 aos
CIBMTR 45pt (10) +45d 30% 35%
Eurocord (11) +25d (6-9 Id) +45d (15-127) 45% 40%
Chan 9 pt +25 (17-59) +43d (28-93) 44% 77%
Japan Cord 31p (13) +19d (12-35) +59d (39-145) 22% 42%
Yaing T 5pt (12) 13,6 (11-18) 47,6 (34-56) 20% 100%
Dx aplasia medular adquirida
<40 aos >40 aos
(Hasta 50 aos
s/ comorbilidades)
Donante No donante
relacionado
TAmo
1 IST
No RC RC

Seguimiento
Edad
Comorbilidades
Donante
TAmo (donante no relacionado)
UCB
2 1ST?
Figura 1. Algoritmo de tratamiento
| APLASIA MEDULAR |
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Resumen
Introduccin
El soporte transfusional del paciente con anemia
aplsica implica uno de los desafos ms importantes
en el rea de la medicina transfusional.
Es bien conocido que estos pacientes presentan, se-
gn el grado de compromiso con este trastorno he-
matolgico, un requerimiento transfusional acorde a la
severidad del cuadro clnico-hematolgico.
1
Se deben tener en cuenta cuatro ejes temticos fun-
damentales ante un potencial requerimiento transfusio-
nal:
a. evitar administrar antgenos eritrocitarios no pro-
pios
b. disminuir la carga leucocitaria por la posibilidad de
formacin de Anticuerpos Anti HLA (Ac. HLA) y pre-
vencin de infeccin por citomegalovirus (CMV)
c. impedir la enfermedad injerto versus husped post-
Transfusional (PT-GvHD)
d. sobrecarga de hierro asociada a mltiples transfusio-
nes de glbulos rojos
Desarrollo
Alosensibilizacin
La estrategia a seguir deber estar dirigida a brindar
la menor cantidad de estmulos antignicos alognicos
posibles para evitar una respuesta inmunohematolgi-
ca y, de esta forma, impedir la formacin de anticuer-
pos irregulares (Ac.Irreg.).
2
Es por ello que se deben identicar los antgenos
con mayor poder inmunognico para evitar la activa-
cin del sistema inmune.
En la historia clnica transfusional del paciente debe
constar no slo su grupo sanguneo ABO y Factor Rh,
sino el fenogenotipo extendido del sistema Rh-hr y la
presencia de Antgeno (Ag.) Kell, ya que son estos los
que presentan mayor poder inmungeno.
Se propone que ante cualquier indicacin transfu-
sional se tenga presente este concepto brindando la
unidad ms compatible (cross match) para evitar la for-
macin de Ac. Irreg.
No existe un valor hematolgico predeterminado
para decidir la administracin de concentrado de gl-
bulos rojos.
3, 4
El denominado umbral como nico fac-
tor para decidir la transfusin representa un concepto
obsoleto en la mayora de las guas prcticas publica-
das.
5, 6, 7, 8
En la actualidad son los parmetros clnicos asocia-
dos a la anemia los que determinan la necesidad de
que exista un aporte de glbulos rojos desplasmati-
zados. En esta instancia, la edad del paciente resulta
uno de los factores esenciales para decidir la conducta
transfusional.
De no existir comorbilidades (sepsis, trastornos en
la hematosis), no se debera transfundir con niveles de
hemoglobina menor a 7 gr%.
9
Sera ideal la utilizacin de productos eritrocitarios
obtenidos por afresis: doble producto de afresis
10

con el propsito de disminuir la carga antignica. En
nuestra experiencia modicamos el software del se-
parador celular llevando el hematocrito propuesto de
65% a 80%, aumentando la masa globular obtenida en
un 14% con excelente tolerancia en el donante y sin
Mdico del Servicio
de Hemoterapia
y Hematologa
del Hospital Britnico
de Buenos Airess.
Sociedad Argentina
de Hematologa
Octubre 2011
El paciente portador de anemia aplstica debe ser considerado desde la sospecha de su diagns-
tico como de alto riesgo, por lo que se recomienda trabajar en forma conjunta con el Servicio de
Medicina Transfusional para lograr ofrecer el mejor hemocomponente en el momento oportuno.
Existen nuevas tecnologas a travs de separadores celulares, conectores estriles entre otros,
que nos permiten la oportunidad de entregar el mejor producto, teniendo en cuenta que se
deben evitar las complicaciones que pueden presentarse en pacientes politransfundidos: alo-
sensibilizaciones a distintos sistemas antignicos, prevencin de infecciones con alta morbimor-
talidad, tratamiento precoz de la sobrecarga de hierro asociado a los estmulos transfusionales
e, inclusive, aunque poco frecuente, la posible presencia de enfermedad injerto versus husped
post-transfusional.
Soporte transfusional
diferirlo ms all de las 12 semanas propuestas segn
estndares del fabricante.
11
De no contar con esta tecnologa, administrar gl-
bulos rojos desplasmatizados de donantes de banco
(random).
12

En consonancia con la premisa de evitar la alosensi-
bilizacin, las plaquetas ideales para la transfusin son
las obtenidas a travs de separadores celulares: Concen-
trado de Plaquetas de Donante nico por Afresis (CP-
DUA), que implica cumplir con controles de calidad: su
concentracin debe ser igual a 3 x1011/mm
3
o mayor,
pudiendo llegar a concentraciones de 9 a 12 x 1011
segn recuento plaquetario y supercie corporal del
donante, seleccionando plaquetas ABO compatibles, ya
que expresan este Ag. en la supercie plaquetaria.
13

La transfusin de plaquetas A a receptores O, com-
parada con la transfusin de concentrados plaquetarios
ABO compatibles, resulta en una reduccin de un tercio
de la recuperacin in vivo de esas plaquetas. Por otro
lado, son removidas de la circulacin en los primeros
10 a 30 cuando no son ABO compatibles. En estos
casos, es fundamental conocer el ttulo de las isohe-
moaglutininas, ya que se ha visto hemlisis cuando su
concentracin es igual o mayor a 1/64. De tener que ha-
cer uso de estos concentrados es aconsejable su despla-
matizacin y reemplazo por solucin siolgica, siendo
el ideal la administracin de sustancia aditiva plaque-
taria (Platelet Additive Solution: PAS). Existen nuevas
tcnicas con separadores celulares, con las que se logra
una coleccin de plaquetas hiperconcentradas, tambin
llamadas plaquetas secas, ya que se separa el plasma
sobrenadante y son resuspendidas en PAS, optimizando
de esta forma, el plasma sobrenadante para el banco
de sangre.
14
La administracin de esta sustancia aditiva
permite aumentar su vida media a 7 das, con controles
de contaminacin bacteriana negativos.
La otra va de obtencin de concentrados plaqueta-
rios es de donantes random, donde la concentracin,
que no debe ser menor a 0,5 x 1011/mm
3
, representa
1/6 parte del CPDUA de 3 x 1011/mm
3
. En consecuen-
cia, para lograr igual concentracin se deben adminis-
trar 6 unidades, con el consiguiente aumento de expo-
sicin antignica.
A diferencia de la indicacin de concentrados de gl-
bulos rojos, la transfusin de plaquetas est claramente
establecida en determinadas situaciones, as como los
valores crticos que fundamentan su administracin.
El abordaje prolctico, con el objetivo de mantener
un mnimo de recuento de plaquetas para prevenir el
riesgo de una hemorragia, est basado en estudios que
sugieren que la transfusin de plaquetas es requerida
para proveer de la integridad y funcionalidad vascular
necesaria. Para ello se requiere de un nivel de corte
cercano a 7,5 x 1011/mm
3
.
16
Se ha demostrado que un umbral de 10 x1011/mm
3

es seguro en pacientes que no tengan factores de riesgo
adicionales: sepsis, drogas (anfotericina, vancomicina),
otras anormalidades en la hemostasia, esplenomegalia
marcada asociada o ebre persistente > 38C.
17, 18, 19
Existen guas nacionales
15
para el uso racional de
hemocomponentes.
Se detallan a continuacin situaciones potencialmen-
te factibles en las que un paciente con anemia aplsi-
ca pueda tener requerimiento, segn recomendacin y
grado de evidencia:
Biopsia heptica: 50.000/mm (2B).
BH transyugular: 30.000/mm (1B).
Fibrobroncoscopa y lavado broncoalveolar: 30.000/
mm. El riesgo de sangrado est ms relacionado con la
duracin del procedimiento (>45 min) y con la edad del
paciente (>65 aos) (1B)
Colocacin de catter central: 40.000/mm (1B).
Puncin lumbar:
20
- LLA: 10.000/mm (1B).
- LMA y otras: 25.000/mm (1C).
Endoscopa digestiva, puncin de medula sea, biop-
sia transbronquial y laparotoma: 40.000/mm.
Neurociruga: 100.000/mm.
Como efecto no deseado y por un alto requerimiento
transfusional, puede presentarse un cuadro de refracta-
riedad plaquetaria.
Para evitarlo, siempre que sea posible, es aconse-
jable respetar el grupo sanguneo AB0 (unidades AB0
compatibles) al momento de transfundir.
El diagnstico de refractariedad plaquetaria se conr-
ma relacionando el recuento de plaquetas del paciente
antes y 1 hora post-transfusin, el recuento de plaque-
tas de la unidad o unidades transfundidas y la supercie
corporal del paciente, lo que da el Incremento Corregi-
do (IC) al relacionar estos parmetros entre s.
Por lo tanto, el IC es el aumento del recuento de
plaquetas en un microlitro de sangre despus de que
el paciente es transfundido con un concentrado de 1 x
1011 plaquetas por metro
2
de supercie corporal.
IC IP (Rto. plaq. postransf. Rto. plaq. pretransf.) x su-
percie corporal (m
2
)
N de plaquetas transfundidas (x 1011)
Se considera que un paciente es refractario cuando
su IC es < 7,5 x 109/l.
Las causas pueden ser de etiologa inmune y no in-
munolgicas.
21
Se dene como aloinmunizacin plaquetaria a la for-
macin de aloanticuerpos dirigidos contra las plaquetas
transfundidas a diferentes sistemas antignicos. Las cau-
sas inmunes ms frecuentes en orden decreciente son:
1- Anti-HLA Clase I (A,B,C)
2- Anti HPA (antgenos plaquetarios): 5b, 1b, 5a, 2b, 1a
3- Anti ABO
4- Complejos inmunes circulantes
No inmunolgicos: asociados a sepsis, por drogas
(anfotericina B, vancomicina, heparina).
La conducta a seguir es identicar la causa. Las de
origen no inmune requieren tratar la sepsis y/o suspen-
der la o las drogas involucradas.
| APLASIA MEDULAR |
Seleccionar plaquetas ABO compatibles, y con me-
nos de 48 hs de extraccin (1B).
En causas aloinmunes, detectar anticuerpos HLA y se-
leccionar donantes compatibles, aunque desde el punto
de vista prctico resulta difcil de implementar (2B).
En pacientes sin unidades compatibles, se puede
administrar una dosis ms alta de CP provenientes de
donantes mltiples, con el objetivo de bloquear, por
unin Ag-Ac, los Ac. circulantes y administrar nuevos
concentrados plaquetarios que actuaran en ausencia
de Ac. libres en plasma. (1C)
Otro abordaje es la administracin de IgG IV y/o
recambio plasmtico teraputico.
La indicacin de concentrados granulocticos est
dada en aquellos pacientes spticos severamente com-
prometidos que por su evolucin clnica estn en con-
diciones de producir progenitores de la serie mieloide,
en el corto plazo. En consecuencia, no calican para el
tratamiento de la anemia aplsica.
Es prioritario tener presente que todos los hemo-
componentes deben ser de donantes sin relacin de
cosanguinidad, para evitar la formacin de anticuerpos
tanto del complejo mayor como del menor de histo-
compatibilidad.

Leucorreduccin
En la membrana de los glbulos blancos estn pre-
sentes los Antgenos Leucocitarios de Histocompatibili-
dad (HLA) que pueden generar una respuesta inmune.
Ms del 85% de la poblacin general presenta Ac.
contra la enfermedad por CMV,
22
donde se encuentran
virus acantonados a nivel intracelular en los glbulos
blancos. Ante un paciente inmunocomprometido, pue-
de producirse reactivacin endgena.
A aquellos receptores no infectados por CMV (au-
sencia de exposicin viral) deben ser transfundidos con
productos CMV negativos sumamente infrecuentes en
nuestra poblacin o, en su defecto, deplecionar la trans-
fusin tanto eritrocitaria como plaquetaria de leucocitos
con inclusin citomeglica.
La leucorreduccin universal, es decir el ltrado
prealmacenamiento del total de los hemocomponentes,
es la medida ptima a implementar para suprimir este
riesgo.
23

Ante la imposibilidad de contar con esta tecnologa
y con el objeto de disminuir la seroconversin, tanto
de Ag. HLA como de Ag. CMV en pacientes CMV sero-
negativos, es recomendable la leucorreduccin de los
hemocomponentes a transfundir.
24
Una unidad de san-
gre total o una de concentrado eritrocitario tiene 1-5 x
109 leucocitos, lo cual es considerado como una carga
crtica, que en log10 corresponde a 9-9.7. Con la cen-
trifugacin y remocin manual o automatizada de la
capa leucocitaria se logra una concentracin nal de
108 leucocitos, lo que equivale a una disminucin de
1 log10.
2
Mediante la utilizacin de ltros de absorcin selec-
tiva de tercera y de cuarta generacin se disminuye en
3 o 4 log la poblacin leucocitaria; es decir, se obtiene
una cantidad de 1-5 x 106 o de 1-5 x 105 leucocitos por
unidad.
23
Existen varios mtodos para preparar productos po-
bres en leucocitos:
1. Centrifugacin con separacin de la capa leucopla-
quetaria, con lo que disminuye en 70 u 80% la canti-
dad de leucocitos, con una prdida aproximada del
20% de los eritrocitos.
2. Concentrado eritrocitario lavado, que elimina en-
tre 70 y 95% de los leucocitos, adems de plaque-
tas y plasma, con prdida del 15% de los eritrocitos
aproximadamente y la exposicin a contaminacin
bacteriana por circuito abierto.
3. Congelamiento y desglicerolado: se obtiene una leu-
correduccin de 95% con recuperacin cercana al
80% de los eritrocitos.
4. Leucorreduccin a 4 C; en este rango trmico dismi-
nuye la quimiotaxis granulocitaria, reduce los leuco-
citos en 99 a 99,9% pero se lentica el procedimiento
de ltracin.
5. Leucorreduccin al pie de cama o bed side (utiliza-
cin del ltro leucorreductor conectado al concentra-
do eritrocitario directamente antes de la transfusin):
reduce los leucocitos de 99 a 99,9% y se pierden 10%
o menos de glbulos rojos.
Los procedimientos de ltracin bed side y a 4 C se
realizan en unidades de glbulos rojos sedimentados re-
frigerados y en concentrados de plaquetas conservados
a 22 C, donde existe una mayor liberacin de citocinas
por fragmentacin siolgica de polimorfonucleares.
6. Filtracin prealmacenamiento, que puede ser consi-
derada como el procedimiento ideal hasta el momen-
to: elimina 99,9% de los leucocitos. De ese modo,
la fragmentacin granuloctica y la eliminacin de
citoquinas, se dan con una recuperacin del 85% del
paquete globular.
Los actuales equipos descartables de afresis, cuen-
tan con ltro de leucorreduccin incorporado dentro
de la lnea de procedimiento, lo que los convierte en
otro mtodo de excelencia en lo inherente al concepto
de prealmacenamiento. Existe una nueva metodologa
implementada por la rma Caridian BCT (TRIMA) en
la obtencin de concentrados plaquetarios por afresis,
con la que se logra leucorreducir en ausencia de ltros.
A travs de la diferencia de velocidad del ujo (fuerza
G) al ingreso en la cmara, donde se produce la separa-
cin siolgica de las plaquetas, quedan los leucocitos
retenidos en la misma.
En la actualidad, los ltros constan de mltiples ca-
pas de bras sintticas, que retienen los glbulos blan-
cos pero permiten el pasaje de los eritrocitos y/o las
plaquetas.
La Asociacin Americana de Bancos de Sangre
(AABB) considera que un concentrado eritrocitario se
encuentra leucorreducido si tiene una cifra total de leu-
cocitos de menos de 5 x 106 y una recuperacin eritro-
citaria mnima al 85%.
| APLASIA MEDULAR |
En cambio, el Consejo Europeo recomienda que esta
cifra disminuya hasta 1 x 106 o menos.
Las indicaciones absolutas son:
1- prevenir la aloinmunizacin HLA en pacientes can-
didatos a trasplante de clulas progenitoras hemato-
poyticas y en los pacientes que pueden presentar
refractariedad en las transfusiones plaquetarias
21
2- reducir las reacciones febriles no hemolticas
(RFNH)
3- evitar la transmisin del citomegalovirus en pacientes
inmunocomprometidos bajo terapia citotxica que
van a ser sometidos a trasplante de mdula sea
Es controversial que la leucorreduccin pueda dismi-
nuir la respuesta inmunomoduladora que puede llevar
a aumentar el riesgo de recurrencia de neoplasias o de
infecciones bacterianas.
ste es un punto muy discutido, ya que no se ha
logrado conrmar, aunque existen varios estudios con
respecto al sndrome de inmunomodulacin asociado
a transfusin en el que se considera a las transfusio-
nes alognicas como causa de incremento en la morbi-
mortalidad de los pacientes; tambin del mismo modo
que podran servir la transmisin de otros agentes in-
fecciosos, como el virus T linfotrpico humano tipo I
(HTLV-I), el HTLV-II, virus de Epstein-Barr y algunos de
la familia herpes virus (VHH 8).
25
La leucorreduccin no est indicada en la preven-
cin de la enfermedad injerto versus husped, como
tampoco para evitar el dao pulmonar asociado a trans-
fusin (TRALI).
Irradiacin
La enfermedad injerto versus husped post-transfu-
sional (PT-GvHD) es una reaccin adversa poco fre-
cuente pero fatal y est relacionada con la proliferacin
de linfocitos T que se encuentran en los componentes
celulares transfundidos que reaccionan contra tejidos
del receptor.
26
Los hemocomponentes eritrocitarios y plaquetarios
deben ser irradiados para lograr esta inactivacin con
un mnimo dao al resto de las clulas.
La alteracin biolgica, que es dosis dependiente,
produce un entrecruzamiento qumico en el ADN ce-
lular al generar tomos ionizados y radicales libres,
alterando la reproduccin sin afectar su normal fun-
cionamiento.
Los efectos a esta exposicin son instantneos y no
entregan dosis de radiacin al receptor.
La irradiacin gamma con Cesio 137 (Cs137) es el
ideal, aunque tambin puede ser utilizado como fuente
el Cobalto 60 (Co60).
La dosis ptima para lograr una inhibicin total de
la respuesta a mitgenos es de 25 a 30 Gy (2500-3000
cGy).
27
En relacin con los glbulos rojos se produce un
aumento de los niveles de K+ y de la concentracin de
Hb plasmtica con descenso del ATP celular.
Los concentrados eritrocitarios irradiados y alma-
cenados deben ser conservados hasta el da 28 de su
irradiacin o su fecha de vencimiento, lo que ocurra
primero.
2
En cambio, en relacin con los concentrados plaque-
tarios no se producen cambios signicativos en su fun-
cin, lo que permite el almacenamiento hasta 5 das.
28

Dosis superiores a 50 Gy han demostrado tener efec-
tos negativos sobre la funcin plaquetaria.
29
Quelacin
Es importante tener en cuenta que aquellos pacien-
tes politransfundidos que hayan recibido 20 o ms uni-
dades de glbulo rojos por aumento de hierro de dep-
sito pueden presentar una peor evolucin con relacin
a quienes tuvieron un menor estmulo transfusional.
De hecho, aquellos pacientes que son trasplantados y
tienen sobrecarga de hierro pueden cursar con muco-
sitis ms prolongada y mayor susceptibilidad a proce-
sos infecciosos que la poblacin no politransfundida.
Hay protocolos de investigacin para determinar cul
sera el valor de hierro libre no unido a la transferrina
(NTBI) que nos permita denir el nivel crtico de corte
y procurar una pronta quelacin que disminuya esta
morbilidad. La resonancia magntica nuclear heptica
nos demuestra en forma indirecta la sobrecarga frrica,
comparable a la biopsia heptica. Se utiliza tambin la
resonancia magntica nuclear cardaca T2*, donde valo-
res menores a 20 milisegundos de relajacin del miocar-
dio por la presencia de depsitos de hierro se asocian
con una disminucin signicativa y progresiva de la
fraccin de eyeccin del ventrculo izquierdo (FEVI).
El dosaje de ferritina srica, de fcil prctica, nos
puede dar en forma indirecta un parmetro bastante
dedigno de esta sobrecarga, aunque el ideal sera la
medicin de NTBI.
Existen diferentes guas prcticas para denir el mo-
mento de inicio de la quelacin. Casi en su totalidad,
reconocen que el comienzo est relacionado con la
concentracin de ferritina srica.
La va oral es la administracin que presenta mayor
adherencia: el Deferasirox resulta la droga de eleccin
por presentar una vida media prolongada con una sola
toma diaria y menores efectos adversos.
30

Conclusiones
Los pacientes portadores de anemia aplsica bajo
tratamiento, ya sea inmunosupresor o en protocolo de
transplante de mdula sea, tienen alta probabilidad de
requerimiento transfusional.
El Servicio de Medicina Transfusional debe tener co-
nocimiento pleno de su historial y ofrecer los hemo-
componentes necesarios en tiempo y forma. Para ello
deber tener como pilar fundamental la estricta evalua-
cin clnica del paciente y no adoptar conductas inter-
vencionistas por valores hematimtricos.
Se recomienda poner nfasis en que no haya cosan-
guinidad entre donante y receptor, tratar de infundir
unidades leucorreducidas con el objeto de disminuir los
riesgos de alosensibilizacin y, por ltimo, hemocom-
ponentes irradiados para prevenir la posibibilidad de
enfermedad injerto versus husped post-transfusional.

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plsicos. Sociedad Argentina de Hematologa 2010.
Resumen:
Cada ao, cerca de 10 millones de personas mueren en el mundo como consecuencia del ham-
bre y la desnutricin, de los cuales alrededor de 4 millones son nios menores de 5 aos. Estas
cifras superan lo que se registra en las muertes como consecuencia del sida, la malaria, y/o la
tuberculosis. Pero estos casos graves de carencias nutricionales son solamente el aspecto ms
dramtico de un escenario donde miles de millones de individuos afectados por las deciencias
alimentarias sufren las consecuencias de su incapacidad de integracin social e incorporacin
al sistema productivo. La anemia es uno de los marcadores sociales de estas deciencias y
la anemia por deciencia de hierro es la ms prevalente y afecta a cerca de 2.000 millones de
individuos en el mundo.
Esta enorme preponderancia de la anemia por deciencia de hierro como marcador de anemias
nutricionales permite estimar a partir del porcentaje de individuos con anemia en una poblacin
el nivel de incidencia de la deciencia de hierro en toda la comunidad a la que esos individuos
anmicos pertenecen. Sin considerar las causas infecciosas o hereditarias de las anemias (plas-
modiun, hemoglobinopatas, etc.), hoy sabemos que si una comunidad cuenta con un 20% de
los individuos anmicos, la defciencia de hierro estara afectando al 40% de su poblacin, y si la
anemia est presente en ms del 40% de los individuos, la defciencia de hierro afecta al 100%
de los miembros de dicha comunidad. Estas cifras escalofriantes se hacen an ms dramticas
si consideramos que la forticacin con hierro de los alimentos tiene un costo que no supera el
valor de 1 dlar por individuo por ao.
Es menester entonces considerar siempre el factor nutricional como un desencadenante del de-
sarrollo de la anemia, especialmente en los grupos ms vulnerables (nios menores de 5 aos,
embarazadas y ancianos), dado que en la mayora de los casos su teraputica es simple, y no
es de tipo farmacolgica sino econmica y depende solamente de garantizar el acceso a los ali-
mentos adecuados. La llamada deciencia de micronutrientes puede ser la causa del desarrollo
de la anemia, y aqu revisaremos las ms predominantes, como deciencia de hierro, cido flico
y vitamina B
12
, selenio, cobre, zinc, vitamina A y vitamina E.
L
a anemia es denida como una disminucin en
la concentracin de hemoglobina (Hb) por deba-
jo de valores lmites que la OMS ha establecido a
nivel poblacional (Tabla 1).
Si bien estos valores lmites aparentemente no so-
brestiman la prevalencia de la anemia, la OMS conside-
ra que aproximadamente 2 mil millones de individuos
tienen anemia, ~40% de la poblacin mundial (~7 mil
millones de personas). Estos datos sugieren que la pre-
valencia de la anemia puede variar entre pases, convir-
tindose en un serio problema de salud pblica a me-
dida que se incrementa dicha prevalencia (Tabla 2).
1
Cules son las principales causas de anemia?
Debemos destacar que si bien existen diferentes
causas de anemia, muchas veces stas se coordinan
y en un mismo individuo pueden conuir diferentes
factores etiolgicos, particularmente cuando se trata
de trastornos nutricionales, agravados muchas veces
por factores infecciosos, principalmente a nivel gas-
trointestinal.
La anemia es un problema generalizado de salud
pblica mundial y est asociada a un mayor riesgo de
morbilidad y mortalidad, especialmente en mujeres
embarazadas y nios pequeos. Entre los numerosos
factores, tanto nutricionales (deciencias de vitaminas,
minerales y micronutrientes) y no nutricionales (infec-
ciones-parasitosis y hemoglobinopatas), la deciencia
de hierro y el paludismo son las dos causas ms preva-
lentes que juegan un rol importante en el desarrollo de
la anemia. Teniendo en cuenta el papel del hierro en
el transporte de oxgeno y los bajos niveles de hierro
disponible en las dietas de una altsima proporcin de
la poblacin mundial, se considera que la deciencia
de hierro es uno de los mayores factores que contri-
buyen a la carga mundial de la anemia. Se considera
Profesor de Hematologa
Departamento de Bioqumica
Clnica-INFIBIOC
Facultad de Farmacia y
Bioqumica
Universidad de Buenos Aires
Sociedad Argentina
de Hematologa
Octubre 2011
Anemias carenciales como indicadoras
de la salud pblica mundial
| ANEMIAS CARENCIALES | COORDINACIN: Dra. Aurora Feli | Dr. Alberto Lazarowski
Resumen
que la deciencia de hierro es uno de los diez factores
principales de riesgo global en trminos de morbilidad.
La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) cuenta con
un Sistema de Informacin respecto a Nutricin sobre
Vitaminas y Minerales (VMNIS) (http://www.who.int/
vmnis), que realiza las estimaciones del estado nutri-
cional de los 192 Estados miembros que representan el
99,8% de la poblacin mundial.
Una de las herramientas ms utilizadas para medir
las consecuencias del estado nutricional a nivel pobla-
cional es el ndice de nios de menores 5 aos con bajo
peso. Este ndice est directamente relacionado con la
capacidad de un Estado o comunidad de proveer de
alimentos y nutrientes a su poblacin y al grupo social
ms vulnerable, como son las mujeres embarazadas
y sus hijos pequeos. Esto implica que las polticas
activas de los Estados para evitar estas falencias son
imprescindibles en aquellos pases con graves di-
cultades en la produccin de alimentos nutritivos, y
una verdadera bofetada a la dignidad humana cuando
este fenmeno se produce en aquellos pases ricos
en alimentos y que por razones comerciales privile-
gian proveer de nutrientes al mundo entero pero no a
sus propios habitantes. En este sentido, la evaluacin
realizada por la OMS y descripta en el mapa de la
Figura 1a no lleg a mostrar los bolsones de hambre
instalados en la Argentina durante la crisis econmica
producida en el ao 2000-2001.
Ms de la mitad de la poblacin mundial son nios
en edad preescolar y mujeres embarazadas residentes
en los pases donde la anemia es un grave problema de
salud pblica. El grado de severidad del problema de
salud por pas, discriminado para nios en edad prees-
colar, mujeres embarazadas y no embarazadas, se re-
presenta en los mapas que se muestran a continuacin.
Los pases con anemia como un problema de salud p-
blica grave se agrupan en frica, Asia y Amrica latina
y el Caribe. Un concepto clave a destacar es que las
diferentes causas de muerte ms frecuentes en nios
menores de 5 aos comparten la desnutricin en el 53%
Fig. 1: a. Mapa de distribucin de nios menores de 5 aos con bajo peso <10% 10-19% 20-29% >30%
b. Ejemplo de un cuadro de desnutricin global (Kwashiorkor). Fuente: UN Millennium Project Task Force on Hunger, 2000-2003
3
Tabla 1. Valores lmites de concentracin de Hb para
denir estado de anemia en individuos viviendo a nivel
del mar, segn la OMS
Edad o gnero Valor lmite inferior
de Hb (g/L)
Nios entre 6 meses y 5 aos 110
Nios entre 5 y 12 aos 115
Nios entre 12 y 15 aos 120
Mujeres no embarazadas mayores de 15 aos 120
Mujeres embarazadas 110
Hombres mayores de 15 aos 130
Tabla 2. Prevalencia (%) de la anemia y su signicado en
la salud pblica, segn la OMS 2
Prevalencia (%) Problema de salud pblica
4,9 Ninguno
5,019,9 Leve
20,039,9 Moderado
40 Severo
de los casos, y con ello la presencia de anemias caren-
ciales. En este contexto, las anemias megaloblsticas,
aunque tienen una incidencia menor, no por ello dejan
de ser importantes, especialmente por las consecuen-
cias hematolgicas y no hematolgicas (neurolgicas)
que implican las deciencias de cido flico (AF) o vi-
tamina B
12
(Vit B
12
).
Dentro de las causas de anemia por carencias nu-
tricionales, debemos considerar que las mujeres em-
barazadas y los nios recin nacidos y lactantes son
los grupos ms vulnerables, donde toda circunstancia
clnico-patolgica resulta en un factor precipitante y/o
agravante del cuadro anmico y viceversa.
4, 5
Anemias por deciencia de hierro
El (Fe) es un componente esencial de las metalo-
protenas para el transporte del O
2
y el metabolismo
oxido-reductivo. En un individuo sano, el contenido de
Fe corporal total es de ~2-3 gr. y casi 2/3 de dicha carga
se encuentra en los glbulos rojos circulantes.
La falta de Fe es la deciencia nutricional ms pre-
| ANEMIAS CARENCIALES |
Fig. 2: a-c: mapas de distribucin de la anemia en mujeres embarazadas y no embarazadas y en nios <5 aos.
d. La causa de muerte en nios menores de 5 aos responde a mltiples factores y las ms comunes son las afecciones
respiratorias y la premadurez, pero el 53% de los casos estaban acompaados de cuadros de desnutricin.
6
Figura 3a: Distribucin de la anemia en mujeres no embarazadas (MNE) y mujeres embarazadas (ME), segn la regin del mundo
(SEA: sudeste asitico). Figura 3b: Tasa de anemias en los grupos MNE y ME a nivel mundial.
valente, no slo en los pases en desarrollo, sino tam-
bin en los desarrollados. Como ejemplo, las mujeres
en edad reproductiva de Dinamarca tienen una ingesta
promedio de Fe de 9 mg/da, la cual se encuentra muy
por debajo de la cantidad diaria recomendada de ~18
mg/da. Es ms, la deciencia de Fe representa por le-
jos la causa ms frecuente (75-80%) de anemia.
7, 8

Si bien en los pases en desarrollo la deciencia de
Fe se relaciona con la poca disponibilidad de alimentos
ricos en grupos hemnicos, que tienen elevada absor-
cin intestinal, el dcit observado en pases desarro-
llados puede deberse a hbitos nutricionales sumados
a trastornos clnicos que obstaculizan la absorcin y/o
incrementan las demandas.
La anemia afecta a los pases no desarrollados 3 ve-
ces ms que a los pases industrializados en todos los
grupos poblacionales.
Las caractersticas tpicas de los eritrocitos en las ane-
mias por deciencia de Fe son la hipocroma y la micro-
citosis (VCM bajo).
Anemias megaloblsticas
(deciencia de vitamina B
12
o cido flico)
El hambre es una de las condiciones naturales de
la que ninguna especie jams ha podido escapar. Ms
all de las implicancias socioeconmicas (causas y con-
secuencias) de este fenmeno histrico y mundial, en
trminos biolgicos existen mecanismos regulatorios
capaces de proveer cierto grado de proteccin y de-
fensa del organismo ante la privacin sostenida en el
tiempo, tanto en forma generalizada como especca,
de diferentes nutrientes. Uno de dichos mecanismos es
el que regula el metabolismo dependiente de la provi-
sin de las vitaminas hidrosolubles Vit. B
12
y el cido
flico, indispensables para la proliferacin y madura-
cin celular.
Tabla 3. Prevalencia global de la anemia por deciencia de Fe (ADH) y deciencia de Fe (DH)
9

Regin
Anemia
Milln %
ADH
Milln %
DH
Milln %
frica 237 39 175 29 438 73
Amrica 142 18 106 14 266 34
Sudeste asitico 765 53 574 39 1435 99
Europa 80 9 60 7 150 17
Zona mediterrnea 179 38 135 29 337 72
Pacco occidental
578 38
434 29 1084 72
TOTAL 1981 34 1484 26 3710 64

Pases
industrializados
Pases
no industrializados
Mujeres embarazadas 56% 18%
Nios en edad escolar 42% 17%
Hombres 33% 5%
Regin Mujeres no embarazadas (%) Mujeres embarazadas (%)
frica 47,5 (43,4-51,6) 57,1 (52,8-61,3)
Amrica 17,8 (12,9-22,7) 24,1 (17,3-30,8)
Sudeste asitico 45,7 (41,9-49,4) 48,2 (43,9-52.5)
Europa 19,0 (14,7-23,3) 25,1 (18,6-31,6)
Zona mediterrnea 32,4 (29,2-35,6) 44,2 (38,2-50,3)
Pacco occidental 21,5 (20,8-22,2) 30,7 (28,8-32,7)
Global 30,2 (28,7-31,6) 41,8 (39,9-43,8)
Tabla 4. Prevalencia global de anemia en mujeres (embarazadas y no embarazadas)
La ms comn de las carencias vitamnicas que ge-
neran anemia es la deciencia de cido flico (AF). Se
ha estimando que la falta de este cido alcanza a un
25-72% de las mujeres en edad reproductiva de los pa-
ses en desarrollo y, en ciertos pases en particular, la
deciencia de vitamina B
12
alcanzara hasta un 40% en
el mismo grupo poblacional. Sin embargo, ni la preva-
lencia de deciencia de AF ni de la vitamina B
12
han
sido estudiadas en profundidad, como es el caso de la
deciencia de Fe.
9, 11
La deciencia de folatos (al igual que la falta de
vitamina B
12
) provoca una anemia de caractersticas
peculiares denominada megaloblstica, cuyos eritroci-
tos presentan un volumen corpuscular medio elevado
(VCM alto). La anemia megaloblstica es la expresin de
un trastorno madurativo de los precursores eritroides y
mieloides, que da lugar a una hematopoyesis inecaz
cuyas causas ms frecuentes son el dcit de vitamina
B
12
y/o de cido flico. Esta alteracin se halla presente
en las tres lneas celulares de la mdula sea (glbulos
rojos, glbulos blancos y plaquetas) como as tambin en
clulas no hematopoyticas con elevado recambio celu-
lar (piel, mucosas, epitelio gastrointestinal, etc).
12
En la presente revisin, haremos hincapi en las de-
ciencias de Fe, vitamina B
12
y cido flico, como las
causas principales del desarrollo de las llamadas ane-
mias carenciales.
Sin embargo, debemos sealar que existen otros nu-
trientes o micronutrientes esenciales cuyas ingestas insu-
cientes resultan tambin en el desarrollo de anemias.
Deciencia de otros nutrientes y anemias
Deciencia de rivoana (vitamina B
2
)
Es una deciencia que tiende a coexistir con la falta de
Fe, y es ms pronunciada ante una ingesta pobre en carnes
y leches. La rivoavina es un componente esencial de la
formacin de NAD y su accin en reacciones de oxidacin.
El mecanismo por el cual la deciencia de rivoavina con-
tribuye al desarrollo de la anemia sera el impedimento en
la movilizacin de los depsitos de Fe, disminucin en la
absorcin intestinal e incremento en las prdidas.
13, 14
Deciencia de selenio
La deciencia de selenio es una anomala relativa-
mente poco frecuente, pero que puede estar presente
en distintos grupos en riesgo de sufrir trastornos alimen-
tarios y, particularmente, malnutricin. Los niveles san-
guneos bajos en selenio han sido relacionados o con-
tribuyen al desarrollo de la anemia en diferentes grupos
de pacientes, particularmente en los dializados, y en
aquellos con tuberculosis. A pesar de que el nivel bajo
de selenio en sangre es un marcador ms prevalente en
pacientes anmicos, la relacin entre la deciencia de
selenio y la anemia an no ha sido totalmente aclarada.
La primera descripcin de una relacin directa entre el
selenio y la salud humana fue realizada en China (1979)
cuando se observ que la administracin de selenio
protega del desarrollo de la enfermedad de Keshan,
una cardiomiopata que afectaba a los nios residentes
en la regin de Keshan, en el extremo oriental de China,
donde hay carencia de selenio, con alta susceptibilidad
a la infeccin por virus Coxsackie B. La relacin entre la
deciencia de selenio con la anemia fue descubierta en
la zona de Florida (Estados Unidos) cuando se veric
el desarrollo de anemia en el ganado que pastoreaba en
esa regin pobre en selenio. La suplementacin con se-
lenio evit el desarrollo de la anemia en esos animales.
Recin en 1996 la OMS establece las recomendaciones
nutricionales o dietarias del selenio.
El selenio se incorpora a los tejidos en forma de Se-
Metionina y Se-Cistena, y juegan un rol en las sele-
noprotenas, particularmente con actividad de enzimas
antioxidantes. Entre las ms importantes encontramos:
glutation peroxidasa
fosfolpido-hidroperoxido-glutation peroxidasa
selenoprotena P
iodotironina-deiodinasas
tiorredoxina reductasa
Aparentemente, la deciencia de selenio podra aso-
ciarse a una disminucin en la sobrevida de los eritroci-
tos con un incremento en los reticulocitos.
15-19
Deciencia de Cu y Zn
La deciencia de Cu es un sndrome clnico que
afecta principalmente a la infancia. Se produce por una
carencia de Cu al nacer y a una ingesta de dietas con
cantidades insucientes del metal. Los mecanismos que
cooperan en una absorcin pobre y/o aumento de los
requerimientos se suman como factores adicionales y/o
agravantes de los sntomas clnicos. La leche materna
con bajo contenido en casena favorece la absorcin
intestinal de Cu. La anemia por deciencia de Cu tam-
bin puede acompaarse de neutropenia y anormali-
dades en la MO. Las caractersticas hematolgicas de la
anemia por deciencia de Cu son: hipocroma variable,
normoctica o macroctica, con reticulocitos bajos, hi-
poferrremia, neutropenia y plaquetopenia. Si bien hay
varios mecanismos que explicaran el fenmeno, la ca-
rencia de Cu generar una actividad insuciente de la
ceruloplasmina y la hefaestina. Esta ltima protena es
indispensable para la conversin del Fe
2+
a Fe
3+
, que
transporta la ferroportina desde el interior celular hacia
el plasma para su unin a la transferrina.
La deciencia de Zn puede tambin generar una
anemia de tipo hipoproliferativa posiblemente por un
efecto asociado a la deciencia de Fe, pero tambin
por un efecto directo sobre la maduracin de los eri-
trocitos, con disminucin en el nmero de precursores
eritroides, as como de la concentracin de eritropo-
yetina plasmtica. Alternativamente la deciencia de
Zn impide la accin de la superxido dismutasa (SOD)
eritrocitaria, que podra generar una disminucin de la
vida media de los glbulos rojos (GR). Se ha propuesto
que el Zn y el Fe comparten un mismo mecanismo de
absorcin intestinal con un efecto competitivo sobre el
transportador de metales divalentes DMT1.
20-24
Deciencia de vitamina A
La deciencia de vitamina A es la principal causa de
ceguera infantil, y uno de los principales determinantes
nutricionales para el desarrollo de infecciones y muerte
en nios de pases en desarrollo. La falta de vitamina A
(valores de retinol por debajo de 20 g/dl en sangre),
si bien es altamente prevalente en el mundo (30%),
muestra una mayor incidencia en mujeres embarazadas
y nios pequeos. Cuando en los aos 70 Hodges y
col. mostraron inequvocamente que en un grupo de
hombres voluntarios sometidos a una dieta insuciente
en vitamina A se produca una cada en los valores de
Hb desde de 16,1 a 11,4 g/dl, qued denitivamente es-
tablecida una relacin directa entre la deciencia de la
vitamina A y el desarrollo de anemia. Los mltiples me-
canismos que explican esta posible relacin son com-
plejos. Sin embargo, la administracin de b-carotenos
en presencia de Fe permiti recuperar los valores ori-
ginales de Hb en esos mismos individuos. Cerca de 2,8
millones de nios menores de 5 aos carecen de vita-
mina D y sufren de xeroftalmia, pero ms de 250 millo-
nes (~40%) de los nios <5 aos, sufren de deciencia
subclnica de vitamina A. Si bien la principal causa de
deciencia de esta vitamina es la ingesta insuciente, la
concomitancia de parasitosis con Ascaris Lumbricoides,
diarreas por Shigella, son causales de sta tambin. Si
bien no se conoce el exacto mecanismo del desarrollo
de la anemia, aparentemente la deciencia de vitamina
A sera un factor de impedimento en la movilizacin
y utilizacin del Fe desde los depsitos, que favorece
el secuestro del Fe con incremento de la severidad de
las infecciones, y reducira la capacidad de sntesis de
eritropoyetina.
25-30
Deciencia de vitamina E y estrs oxidativo
Vitamina E es la denominacin genrica de 8 com-
puestos diferentes (, , , -tocoferoles y , , , -
tocotrienoles), con variabilidad en el grado de metila-
ciones pero con propiedad liposoluble alta y actividad
antioxidante.
Las clulas con mayor actividad antioxidante de la
sangre son los eritrocitos, por su alta carga de enzimas
como superxido dismutasa (SOD), catalasa (CAT) y
glutation peroxidasa (GSH-px).
El estrs oxidativo reere a un desequilibrio entre
la generacin de los llamados radicales libres y las es-
pecies reactivas de oxgeno (ROS) y las enzimas an-
tioxidantes. Denimos como radical libre a cualquier
compuesto que pueda generar electrones no aparea-
dos capaces de existir, aun en forma breve y transito-
ria, pero de manera independiente. Se pueden producir
tanto por la prdida (oxidacin) como por la ganancia
(reduccin) de un electrn. El oxgeno tiene la particula-
ridad de contar por naturaleza con 2 electrones no apa-
reados. As originados, los radicales libres pueden afectar
cualquier tipo de estructura subcelular, ya que daan
protenas, ADN, hidratos de carbono, lpidos, etc.
31-33
En nios con deciencia de vitamina E la anemia ha
sido descripta como un hallazgo comn. Sin embargo,
hoy se reconoce que en los nios la ataxia es un cua-
dro muchas veces ms precoz que el desarrollo de la
anemia. Esto no quita la importancia de la vitamina E en
el mantenimiento de la indemnidad de las membranas
de los eritrocitos. De hecho, los nios recin nacidos
de bajo peso con deciencia de vitamina E presentan
crisis hemolticas muy severas que pueden prevenirse
Efectos
clnicos
Efectos
sistmicos
Dcit de retinol en
(hgado, plasma, tejidos)
Dcit dietario crnico
R
i
e
s
g
o

d
e

m
u
e
r
t
e
Ceguera corneana
Xeroftalmia
Ceguera nocturna
infeccin, anemia,
pobre crecimiento
Consecuencias clnicas de la deciencia de Vitamina A
Figura 4. La anemia y distintos desrdenes secundarios al
dcit de vitamina A asociados a un alto riesgo de muerte
con la administracin de la vitamina. En varios casos
se ha podido constatar la falta de respuesta a la vita-
mina E oral, pero con una ptima recuperacin con la
administracin parenteral de la vitamina. Es importan-
te remarcar que los diferentes mecanismos de estrs
oxidativo observados sobre los eritrocitos de diferentes
patologas hemolticas (talasemia, drepanocitosis, dcit
de G-6-PDH, plasmodium, etc.) han llamado la atencin
sobre un potencial rol protector de la vitamina E en
estos casos.
34-37

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1. Resumen
El hierro (Fe) es un componente esencial en todos
los seres vivos. Su habilidad para convertirse en dos
estados de oxido-reduccin termodinmicamente esta-
bles, como Fe ferroso y Fe frrico bajo condiciones -
siolgicas, hacen del Fe un elemento ideal como grupo
cataltico de un sinnmero de reacciones bioqumicas
y actividades enzimticas. La incorporacin del Fe al
organismo, su biodistribucin hacia todos los tejidos
pero principalmente al sistema eritropoytico, requie-
re de procesos capaces de atrapar el Fe desde los
alimentos, ingresarlo mediante mecanismos complejos
de absorcin y distribuirlo en forma dirigida hacia los
distintos tipos celulares, compartimientos intracelulares
y organelas, para su adecuada utilizacin, segn las ne-
cesidades del organismo en su totalidad y cada tejido
en particular.
Dada su condicin de nutriente esencial, la caren-
cia de Fe resulta crtica para el desarrollo de todos
los organismos vivos. Quiz por esta misma condicin
no existan sistemas ecientes de eliminacin de Fe. Es
ms, en mamferos, y excepto por el sangrado, la eli-
minacin siolgica normal del Fe del organismo es
muy limitada y dependiente de la descamacin tisular.
Este doble escenario, de acceso estrictamente dietario y
eliminacin restringida, oblig al desarrollo de sistemas
de depsito capaces de proveer de Fe ante perodos
de carencia del aporte nutricional, como as tambin
al sostenimiento de un crecimiento controlado de los
depsitos, en equilibrio con la tasa de utilizacin. Si
bien hasta aqu todo resulta ideal, esos mismos meca-
nismos de reserva del Fe pueden sobredimensionarse
y descontrolarse, generando situaciones de sobrecarga
con fuertes efectos txicos sobre el propio individuo,
organismo, tejido o clula que lo haya guardado.
No haremos aqu una acabada revisin de los tras-
tornos por sobrecarga de Fe, pero s repasaremos los
procesos de absorcin, distribucin y utilizacin del Fe
para la sntesis de hemoglobina (Hb), como as tam-
bin de los mecanismos regulatorios que gobiernan la
produccin de las diferentes protenas responsables de
estos equilibrios que aseguran su adquisicin y utiliza-
cin. As es como evita el desarrollo de la anemia por
deciencia de Fe (de tipo nutricional), la cual resulta la
enfermedad ms prevalente en el mundo.
2. Introduccin
Todas las clulas del organismo contienen Fe en di-
ferentes formas moleculares. Desde la primera etapa
del desarrollo de la vida sobre la Tierra, el Fe fue un
componente esencial para la misma y los organismos
ms primitivos lo utilizaban como parte de su sistema
de generacin de energa. As, la incorporacin de las
distintas sales de hierro existentes en el medio ambien-
te se daba a partir de compuestos reducidos (ferrosos)
con fcil capacidad de asimilacin por las biomembra-
nas y sistemas de difusin.
Con el advenimiento del oxgeno en la atmsfera,
los compuestos ferrosos se convirtieron en frricos
(oxidados) y, por tal motivo, adquirieron un potencial
fuertemente txico sobre las biomembranas, obligando
a los distintos microorganismos a diferenciarse paula-
tinamente y a desarrollar complejos sistemas de trans-
porte, quelacin y depsito de dicho Fe, a n de dispo-
ner de su correcta utilizacin biolgica, principalmente
en la generacin energtica por la va aerbica (de alto
rendimiento).
Los metales como Co, Ni, Mg intereren en la accin
regulatoria de las hemoprotenas (en su relacin con el
Indice
1. Resumen
2. Introduccin
3. Metabolismo del hierro en el hombre
4. El hierro de los alimentos
5. Hierro hemnico y no hemnico
6. Mecanismos de absorcin intestinal de hierro
7. Mecanismos regulatorios de la absorcin
8. Absorcin intestinal de hierro en la enfermedad inamatoria intestinal
9. Transporte y almacenamiento
10. Requerimientos siolgicos
11. Hierro de depsito
12. Ferritinas: regulacin de la sntesis
Clnica-INFIBIOC
Facultad de Farmacia
y Bioqumica
Universidad de Buenos Aires.
Sociedad Argentina
de Hematologa
Octubre 2011
Repasemos el metabolismo (parte I).
Hierro
| ANEMIAS CARENCIALES | COORDINACIN: Dra. Aurora Feli |Dr. Alberto Lazarowski
O
2
), y los quelantes de Fe (deferoxamina) intereren en
la accin regulatoria de las protenas transportadoras
del Fe. En todos los casos lo hacen llevando a la induc-
cin o represin de la sntesis de eritropoyetina (Epo),
que nalmente regular la produccin de glbulos rojos
(GR). Los mecanismos moleculares de esta interaccin
incluyen el factor de transcripcin denominado HIF
(Hypoxia-Inducible Factor 1-) (Figura 1), que regula a
nivel transcripcional una serie importante de protenas
sensibles a la hipoxia.
1
Quizs ste sea el paso evolutivo
ms signicativo en el desarrollo de las especies, pero
por dicha caracterstica ha signicado que el viejo siste-
ma de asimilacin de las sales de Fe sea ms dicultoso
que el correspondiente a los distintos compuestos or-
gnicos que contienen Fe, especialmente el Fe proteico
y el hemnico. En los mamferos, la transferrina repre-
senta la molcula que la evolucin puso a su servicio
para permitir la correcta asimilacin del Fe, evitando a
su vez los efectos fuertemente txicos de Fe
3+
sobre las
biomembranas.
2, 3
As, desde la transferrina intestinal,
el Fe es transportado a todas las clulas del organismo
para formar parte de diferentes complejos enzimticos
de xido-reduccin, como catalasas, peroxidadas, des-
hidrogenasas y reductasas. Del mismo modo interviene
en los conocidos sistemas de jacin y distribucin del
Oxgeno por va de la Hb y mioglobina, o como reser-
va o depsito (ferritina, hemosiderina). En condiciones
siolgicas el Fe siempre se encuentra unido a potenas
dado que la forma libre es fuertemente txica y puede
conducir a la muerte (Figura 2).
4
La cantidad total de Fe en el organismo es de alrede-
dor de 4 gr y su distribucin se relaciona con su unin
a diferentes compuestos, segn las necesidades de cada
compartimento celular y/o tisular. La transferrina (Trf)
es una betaglobina plasmtica de 80 Kd cuya funcin es
la de transportar el Fe absorbido a nivel de la mucosa
del intestino delgado hacia los tejidos y/o depsitos. En
condiciones normales, el Fe unido a la Trf es continua-
mente transferido a las clulas precursoras eritroides en
la mdula sea. La ferritina y la hemosiderina son las
protenas responsables del almacenamiento de Fe en
los tejidos.
Es probable que todas las clulas del organismo con-
tengan cierta cantidad de ferritina, pero su concentra-
cin es preponderante en las clulas del parnquima
(heptico y en las del sistema reticuloendotelial). Su PM
es de 440.000, como apoferritina (sin Fe), pero puede
ir en aumento en la medida que incorpora Fe en su in-
terior hasta saturarse y alcanzar un PM de 900.000. Slo
una pequea porcin de esta molcula se encuentra en
Figura 1. La continua sntesis de HIF-1 est controlada por la accin conjunta de la enzima prolina-hidroxilasa, que hidroxila
al HIF en las prolinas 402 y 564, y por el complejo VHL, que se une al HIF en dichas prolinas hidroxiladas. Este macrocomplejo es
rpidamente reconocido y degradado por el proteasoma. Durante la normoxia, y a pesar de su continua sntesis, no hay cantidades
detectables de la protena HIF-1, debido a su rpida degradacin. Sin embargo, esta continua produccin permite que la hipoxia
inhiba la accin de la Prol-HO-asa, impidiendo que el HIF-1 sea reconocido por el complejo VHL.
Figura 2. El Fe2+ como factor desencadenante de los
procesos de lipoperoxidacin y muerte celular
circulacin (~20-200 ug/l), y su concentracin expresa
la cantidad aproximada de Fe de los depsitos.
5

1ug/l de ferritina en plasma = 10 mg de Fe de reserva
Valores inferiores a 12 ug/l son indicativos de decien-
cia de Fe, en tanto que valores superiores a 500 ug/l se
observan en cuadros de hemocromatosis o hemosidero-
sis. A pesar de ser un buen indicador de las reservas de
Fe, habitualmente la ferritina plasmtica tiene poco conte-
nido en este elemento. La hemosiderina es un compuesto
amorfo insoluble que se encuentra principalmente en las
clulas del sistema reticuloendotelial. Su formacin se ori-
gina predominantemente a partir de la descomposicin
de la ferritina (intracelular), pero su estructura es muy
variable y contiene fsforo, nitrgeno, porrinas y otros
pigmentos. Existe a su vez una fraccin del pool de Fe
circulante que puede unirse a compuestos de bajo peso
molecular (LMW iron), y que podra tener algn rol regu-
latorio en proceso de acumulacin de Fe no mediados por
las distintas ferroprotenas. Hay evidencias de fenmenos
aberrantes de depsitos de Fe en SNC, secundarios a tras-
tornos hipxico-isqumicos, y agravados en presencia de
altas concentraciones de glucosa (Figura 3).
Estos procesos, a su vez, se encuentran en equilibrio
con mecanismos regulatorios relacionados al Cu y a sus
tansportadores. Es importante destacar que la cerulo-
plasmina es una protena de directa participacin en
la homeostasis del Fe. Debemos tener en cuenta que
todos los procesos que intereren de alguna manera
en la cadena de transferencia o produccin energtica
son interpretados por las clulas como una situacin
de estrs similar a la hipoxia, que llevan a modicar el
balance del Fe intracelular. La aceruloplasminemia es
una entidad clnica caracterizada por anemia con altos
depsitos de Fe.
6
3. Metabolismo del hierro en el hombre
En condiciones normales, existe en el ser humano
un equilibrio entre la absorcin del Fe y su eliminacin,
con un ligero balance positivo (a favor de la absorcin)
que se maniesta en el varn por un incremento pro-
gresivo de las reservas de Fe luego de la etapa del cre-
cimiento. El Fe se pierde continuamente a travs de la
descamacin de las clulas epiteliales, con una merma
de aproximadamente 1 mg/da en el hombre adulto de
70 kg de peso. Las prdidas de Fe por la menstruacin
durante la vida reproductiva de la mujer son importantes,
y tienen signicacin siolgica sobre la cantidad de Fe
de depsito remanente que debe reponerse. La prdida
de sangre mensual promedio es aproximadamente de 26-
30 ml y equivale a 12-15 mg de Fe. Esto representa una
prdida adicional de 0,4-5,0 mg/dl. Las prdidas mens-
truales aumentan luego del embarazo, pero disminuyen
con los anticonceptivos orales. Sin embargo, el uso de los
dispositivos intrauterinos incrementan las prdidas.
7, 8
4. El hierro de los alimentos
Para compensar las prdidas de Fe (hablamos de
hierro y no de cuestiones religiosas), el organismo utili-
za parte del hierro ingerido en la alimentacin. Se crea
que aproximadamente un 10% del contenido de Fe de
Figura 3 y 4.
Figuras 5. Equilibrios entre aporte, demanda, utilizacin
y prdidas de Fe
los alimentos era absorbido como una constante, inde-
pendientemente del tipo de alimento y/o compuesto de
Fe presente en l.
La utilizacin de Fe radiactivo
59
permiti establecer
diferencias signicativas en la cuanta del hierro marca-
do incorporado por la absorcin intestinal. Este mtodo
fue aplicado con marcacin intrnseca de los alimentos,
la cual se basa en la introduccin del trazador radiactivo
a los vegetales o animales mientras crecen para luego
ingerirlos, o bien por el mtodo de mezcla extrnseca
del trazador con el alimento ya preparado. Cualquiera
sea el tipo de alimento utilizado, la absorcin de Fe
es superior en pacientes con deciencia de Fe que en
los individuos normales. A su vez, se pudo establecer
que la cantidad de Fe absorbido era dependiente de la
presencia en esos alimentos de distintas sustancias inhi-
bidoras o facilitadoras de dicha absorcin.
As, en los alimentos de tipo vegetal, se han identi-
cados dos sustancias de tipo inhibidoras: los tatos y los
polifenoles, representados principalmente por los tana-
tos. Tambin se ha sugerido que la toferritina puede
ser un factor inhibitorio. En los cereales como el maz,
arroz y trigo la absorcin es baja debido al alto conteni-
do en tatos (>800 mg/100g), y lo mismo sucede en las
leguminosas, como la soja.
9
Uno de los vegetales de mayor concentracin de tana-
tos es el t (12.000 mg/100 g) y el caf (5.000 mg/100g).
El t ha sido recomendado para disminuir el nivel de
absorcin de Fe en pacientes con anemias hemolticas
y en talasmicos con altos niveles de Fe de depsito. En
los alimentos vegetales, tambin se encuentran distintos
cidos orgnicos, que actuarn compensando a los an-
teriores por favorecer la absorcin del Fe.
Estos son el cido ctrico, ascrbico, mlico y oxli-
co. Se sabe que 10-15 mg de cido ascrbico aumentan
al doble la absorcin de 1 mg de Fe de un alimento
vegetal, y dicha absorcin ser 3 a 4 veces mayor si se
incrementa la dosis de cido ascrbico. Tambin son
favorecedoras la cistena y la histidina.
La absorcin del Fe proveniente de alimentos de ori-
gen animal es dependiente fundamentalmente de su
contenido en hierro hemnico. La absorcin del Fe de
las carnes rojas (el 56% corresponde a Fe hemnimco)
es mucho mayor que la absorcin del Fe provenien-
te de la carnes de pescado (con bajo contenide en Fe
hemnico). La absorcin del Fe proveniente de la leche
materna representa el doble que la correspondiente a la
leche de vaca.
5. Hierro hemnico y no hemnico
La capacidad de absorcin del Fe hemnico se dife-
rencia claramente del Fe no hemnico. La absorcin de
la hemoglobina y la mioglobina no se ven afectadas
por la presencia de tatos ni por los tanatos, pero s es
dependiente de la proporcin de protenas de carnes
y vceras que contenga el alimento. El compartimento
no hemnico est constituido por el Fe de los vege-
tales, la leche, el huevo y las sales de Fe solubles, y
su adecuada absorcin depende del balance entre las
sustancias inhibidoras (tatos-tanatos) versus las sus-
tancias facilitadoras (cido ascrbico) y las protenas.
En el caso particular de la ferritina y la hemosi-
derina contenidas en los alimentos, las mismas son
inuenciadas por los compuestos tanto inhibidores
como facilitadores, ya que son de carcter no hemni-
co. Sin embargo, su absorcin es altamente eciente
cuando se ingieren con el alimento que las contiene.
La coccin de los alimentos tambin juega un papel
importante en el nivel de asimilacin del Fe. En el caso
de la harina de maz, sta pierde gran parte de su con-
tenido en tatos cuando es cocinada. Inversamente, la
coccin prolongada de las carnes provoca la desnatu-
ralizacin de los compuestos hemnicos y, por ende,
una importante prdida de su capacidad de absorcin.
6. Mecanismos de absorcin intestinal del hierro
La absorcin del Fe ocurre en todo el tracto gastro-
intestinal, pero es mayor en el duodeno y la porcin
alta del yeyuno. El jugo gstrico facilita la absorcin
de los compuestos frricos, pero no tiene accin sobre
los compuestos ferrosos ni sobre el hierro hemnico.
La bilis contiene transferrina y, por lo tanto, favorece la
absorcin del Fe. El 90-95% del contenido de Fe de los
alimentos se encuentra en forma de Fe
3+
.
10
Se distinguen cuatro mecanismos de absorcin:
a) absorcin espontnea de Fe
2+
: la mayor parte de
los alimentos presentan sales de Fe en condicin xida
o frrica (Fe
3+
). En este estado de oxidacin, estas sales
de Fe no pueden ingresar al enterocito. Para lograrlo,
la presencia de las llamadas sustancias facilitadoras
presentes en los alimentos constituyen la llamada ac-
tividad reductora exgena, que permite la reduccin
espontnea del Fe
3+
a Fe
2+
. Recin en estas condicio-
nes, y mediante la accin de la protena trasnporta-
dora de metales divalentes (DMT1-producto del gen
SLC11A2 o NRAMP2/DCT1), el Fe es absorbido con
alta eciencia.
11
b) Absorcin facilitada del Fe
2+
: la naturaleza ha pre-
visto que nuestros alimentos, por circunstancias a veces
imprevisibles, pueden contener escasa o nula cantidad
de compuestos facilitadores (reductores) del Fe
3+
. Para
tal situacin desfavorable, existe un citogromo de ex-
traordinaria expresin en las vellocidades del intestino
delgado, con actividad ferrorreductasa. Este citocromo,
denominado dcytb, convierte el Fe
3+
en Fe
2+
y consti-
tuye la actividad reductora endgena. Se encuentra aco-
plado al DMT1 y permite as que el Fe sea incorporado
al enterocito.
Estos dos sistemas de incorporacin de Fe ferroso
son de baja eciencia comparados con la absorcin del
Fe hemnico. Sin embargo, dado que la mayora de
los alimentos no son hemnicos, este sistema aporta
el 65-75% del pool del Fe lbil (Fe 2+) incorporado al
enterocito.
c) Absorcin del Fe hemnico: los grupos hemnicos
son especcamente transportados hacia el interior del
enterocito por una protena altamente especializada en
el transporte del HEM, conocida como HCP1 (HEM-
carrier protein-1). Una vez ingresado al enterocito, el
grupo HEM es degradado por la HEM-oxigenasa y el Fe
es liberado como Fe
2+
, para sumarse al pool de Fe lbil
antes mencionado. Se estima que este tercer sistema
de absorcin intestinal de Fe puede aportar un 20-30%
del Fe del pool de absorcin. Debemos recalcar que
estos porcentajes son relativos a una dieta estndar con
mayor proporcin de alimentos vegetales. La potencial
presencia de porrinas excedentes de la metabolizacin
es excretada por vas del BCRP (Breast Cancer resis-
tant Protein), y los grupos hemnicos no debidamente
degradados son exportados por el FLVR (Feline Virus
receptor), un exquisito transportador exportador de
grupos HEM, tambin presente en los progenitores eri-
troides.
12
d) Absorcin (directa) del Fe3+: este mecanismo re-
sulta impensable en virtud de lo arriba expuesto. Sin
embargo, la secrecin de muscinas por parte de las
clulas intestinales permite unir al Fe
3+
. Esta musci-
na-frrica es reconocida por un receptor heterodmero
formado por la mobilferrina y la
2
-integrina. As, el ma-
crocomplejo Muscina-Fe
3+
-Mobilferrina-
2
-integrina es
internalizado dentro del enterocito, y luego secuestrado
e incorporado en una estructura conocida como pa-
raferritina. La paraferritina, de 520kd, tiene actividad
ferrorreductasa, y convertir el Fe
3+
en Fe
2+
. En esta si-
tuacin, el DMT1 presente en la paraferritina exportar
el Fe
2+
hacia el citosol del enterocito, para sumar ese Fe
al pool de Fe lbil antes mencionado.
Los cuatro mecanismos descriptos terminan gene-
rando un pool de Fe
2+
, o hierro lbil, listo para ser
transportado hacia el plasma por accin de la ferro-
portina. Este transporte slo ser posible si se acopla
la actividad de la hefaestina, una protena con similares
caractersticas de la ceruloplasmina, que une Cu y tiene
la capacidad de transformar el Fe 2+ en Fe 3+. En este
nuevo estado oxidado, el Fe puede ser unido (con muy
alta anidad) por la transferrina (Figura 6).
El paso limitante es la funcin de la ferroportina, y
constituye un verdadero desladero que selectivamente
trasnporta el Fe desde el enterocito hacia el plasma. En
ciertos casos de limitada absorcin, el Fe es acumulado
en el propio enterocito dentro de la ferritina de dichas
Figura 6. Los cuatro mecanismos descriptos para la absorcin intestinal de Fe.
clulas, a la espera de que se libere el paso hacia el
plasma, o bien el tejido intestinal se descame renovan-
do sus clulas y perdiendo as el Fe parcialmente ingre-
sado a nuestro organismo, pero nunca ms all de la
clula entrica. En denitiva, jams es verdaderamente
absorbido.
13
Los mecanismos descriptos son las distintas formas
de absorcin intestinal del Fe, pero cmo se regula la
cantidad de Fe que debe absorber el organismo?
7. Mecanismos regulatorios de la absorcin
La capacidad del organismo de mantener una pro-
duccin suciente y permanente de eritrocitos, con su
correcta y correspondiente sntesis de Hb para el su-
ministro de O
2
a los tejidos, est sujeto a mecanismos
regulatorios complejos de tipos celulares, hormonales,
humorales, genticos, nutricionales, etc. Sin embargo,
podramos simplicar que, en condiciones normales,
dicha capacidad eritropoytica podr ser estimulada en
una relacin directa de la medida del nivel de hipoxia
tisular. Sin embargo, esta estimulacin slo ser efectiva
si contamos con el adecuado nivel de Fe de depsito,
disponible para producir la Hb necesaria. No escapa
entonces que la deciencia de Fe es una limitante na-
tural de este proceso. Es claro que ante la hipoxia y el
estmulo eritropoytico, no solamente se utilizar el Fe
disponible de los depsitos, sino que se incrementar
la absorcin intestinal del Fe para suplir y alimentar
el ujo de este elemento hacia la produccin de Hb.
Otro factor clave, que ejerce un rol inverso en esta re-
gulacin, es la presencia de procesos inamatorios, en
los cuales diferentes citoquinas parecen frenar, limitar
y hasta impedir la capacidad eritropoytica aun en pre-
sencia del estmulo hipxico. Este fenmeno no slo
impide la proliferacin eritroide, sino que tambin pro-
voca un aumento en las reservas de Fe que, bajo las
circunstancias inamatorias, no estar disponible para
la eritropoyesis, generando lo que denominamos una
deciencia de Fe funcional con sobrecarga de Fe en
los depsitos. Debiramos preguntarnos quin gobier-
na el el de la balanza de este equilibrio. As, la regu-
lacin de la absorcin intestinal de Fe regida por la
hipoxia, los niveles de Fe de depsito y la estimulacin
eritropoytica, postulada por Finch (1994), estaran tam-
bin directamente relacionadas con la presencia o no
de procesos inamatorios (Figura 7).
La absorcin intestinal de Fe es principalmente a ex-
pensas de la captacin y transporte de las sales ferrosas
(Fe
2+
) en el epitelio intestinal, mediados por el transpor-
tador de metales divalentes DMT1. Si bien ya describi-
mos los cuatro mecanismos de absorcin, es importante
hacer notar que por suerte existe el Fe, a pesar de que
todo indica que nos cuidamos mucho de no absorberlo
por dems. Efectivamente, el transportador de metales di-
valentes (DMT1), como su nombre lo indica, no distingue
entre el Fe, Cu, Co, Ni, Pb, etc. De hecho, cualquier metal
pesado divalente puede ser incorporado al organismo por
este transportador. Y es el Fe quien por abundancia gana
la partida en la mayora de los casos.
Sin embargo, a la hora de decidir si ya tenemos su-
ciente Fe o necesitamos ms, la regulacin se ejercer
en condiciones normales sobre la ferroportina, ubicada
en el polo opuesto de la clula entrica (Figura 6).
La hepcidina, una hormona de bajo peso molecular
recientemente descubierta, es sintetizada principalmen-
te por los hepatocitos, y tiene la capacidad de unirse,
Figura 7. Las bases de la regulacin fueron descriptas
inicialmente por Finch en 1994.
14
La presencia de ferroportina en los macrfagos hace que el mismo
mecanismo de bloqueo pueda ser producido por la hepcidina no
solamente en los enterocitos sino tambin en los macrfagos.
El fenmeno resultar en una hipoferremia con acumulacin de Fe en
ambos tipos celulares.
Figura 8. La hepcidina bloquea a la ferroportina, se internaliza
dentro de la clula entrica (o macrofgica) y es degradada
junto con el transportador.
interactuar y formar un complejo estable con la ferro-
portina. Dicha unin activa la endocitosis del comple-
jo hepcidina-ferroportina en el citosol del enterocito (y
tambin del macrfago), donde ser degradado. Este
sistema se activa ante la presencia de seales que in-
dican alta carga de depsitos de Fe. De esta forma, se
impide la liberacin del Fe a la circulacin por blo-
queo de la ferroportina. El Fe acumulado dentro de la
ferritina de los enterocitos se perder por descamacin
de la mucosa intestinal. As, en condiciones normales,
se regula la absorcin intestinal, acorde a los niveles
de depsitos de Fe (Figura 8).
Este mecanismo an no resuelve la situacin plan-
teada en procesos como las hemoglobinopatas (sn-
dromes talasmicos), en los que hay alta carga de Fe de
depsito, anemia y aumento de la absorcin intestinal
del Fe, y en mutaciones en las protenas que regulan la
absorcin, como sucede en las hemocromatosis.
15
8. Absorcin intestinal de hierro en la enfermedad
inamatoria intestinal
La enfermedad inamatoria intestinal (IBD) es un
trastorno crnico de etiologa multifactorial, con el
estrs oxidativo como una de las caractersticas ms
relevantes que llevan al dao tisular. A los mecanis-
mos involucrados en este proceso oxidativo se suma
la instalacin de una anemia entre el 17 al 50% de los
casos, asociada a una fase altamente activa de la enfer-
medad, prdida de peso, impedimento fsico y pobre
crecimiento en nios. Las causas de esta anemia estn
en las frecuentes prdidas de sangre desde reas col-
nicas lesionadas, reducida absorcin intestinal de Fe,
supresin de la produccin de eritropoyetina (Epo) y
alteraciones en el metabolismo del Fe mediado por
citoquinas proinamatorias, especies reactivas de ox-
geno y xido ntrico. El Fe, que se utiliza para el trata-
miento de la anemia del IBD, tiene alta capacidad de
intervenir en los procesos de transferencia electrnica
que caracterizan al estrs oxidativo por la formacin
de radicales hidrxilos a partir de la reaccin de Fen-
ton. Por lo tanto, la alta produccin de especies reac-
tivas de oxgeno observada en los pacientes con IBD
podra ser agravada con la suplementacin oral con
Fe. Esta sospecha tiene evidencias en modelos expe-
rientales de IBD. El uso de quelantes de Fe ha mostra-
do atenuar el proceso inamatorio en dichos modelos
y en pacientes con colitis ulcerosa documentada en las
biopsias de colon.
Dado que experimentalmente se observ un agra-
vamiento del proceso inamatorio con la administra-
cin de Fe oral, se ha postulado que la deciencia de
Fe sera beneciosa para los pacientes con IBD.
16
. El
estado de deciencia de Fe puede ser bien caracte-
rizado en estos pacientes por bajos valores de Ferri-
tina Srica (FS), porcentaje de saturacin de transfe-
rrina e incrementada capacidad de transporte de Fe
(UIBC). Los actuales tratamientos con Fe pueden ser
por va oral o parenteral, pero los mejores resultados
se han logrado con nuevas formulaciones para la ad-
ministracin intravenosa de Fe. Este procedimiento
tiene riesgos de producir sobrecarga de Fe y toxici-
dad tisular, particularmente en nios. En este marco,
la concurrencia de procesos autoinmunes, malnutri-
cin o infecciones indolentes pueden ser factores de
riesgo de desarrollo de sndromes por sobrecarga de
Fe. Es de destacar que ~90% del hierro dietario no
se absorbe; por lo tanto, una elevacin de la car-
ga de Fe gastrointestinal por suplementacin podra
amplicar el dao sobre la mucosa en los pacientes
con IBD. Se considera que el Fe dietario no absor-
bido, junto a las bacterias intraluminales y los PMN
reclutados en el rea inamatoria, pueden generar
especies reactivas de O
2
va las reacciones de Fenton
y/o Haber-Weiss. Hay evidencias de que la suple-
mentacin con Fe oral genera depsitos del metal en
la mucosa colnica y la lmina propia en ratas nor-
males, y produce un incremento de la actividad de la
enfermedad, de los ndices de inamacin, abscesos
crpticos y estrs oxidativo en ratas con IBD. Un dato
altamente intrigante muestra que la deciencia seve-
ra de Fe genera un aumento del Fe srico, respecto
a la deciencia moderada de Fe, pero dara soporte
al fenmeno recientemente descripto por Knutson et
al
17
, quienes observaron que la deciencia severa de
Fe precipita el estrs oxidativo con lipoperoxidacin
y hemlisis. Quizs el dato ms signicativo es que en
dicho modelo el grupo con deciencia moderada de
Fe mostr valores ms bajos de los marcadores de es-
trs oxidativo y actividad proinamatoria leucocitaria,
sugiriendo que dietas restringidas en Fe, o evitando
terapias que producen sobrecarga, podran ayudar a
inhibir el desarrollo del proceso inamatorio.
Un dato altamente alentador surge de las observa-
ciones de Viteri y col.
18
, quienes reportaron que un
rgimen de administracin de Fe en coordinacin con
el tiempo de recambio del epitelio intestinal (cada 3
das) permite una menor sobrecarga de Fe en las mu-
cosas y una respuesta ms efectiva en la correccin de
la anemia en el mismo modelo de IBD experimental, y
que corroboran resultados previos.
17
Esto sugiere que
la administracin semanal de suplementos de Fe, y no
diaria, resulta ms efectiva y menos txica para la co-
rreccin de la deciencia de Fe aun en mujeres emba-
razadas. Sobre esta base, en casos de IBD con anemia
severa, los pacientes que siguen una dieta con bajos
niveles de suplementacin con Fe podran tener mejo-
res resultados a largo plazo que con los tratamientos
convencionales.
9. Transporte y almacenamiento
Cuando el Fe es transportado por la transferrina de
la circulacin, una parte importante (90%) es transferida
en la mdula sea hacia las clulas de la lnea forma-
dora de eritrocitos, especialmente los normoblastos y
reticulocitos. Una vez dentro de las clulas, una parte
va hacia las mitocondrias para la sntesis del HEM y la
Hb, y otra cantidad menor se almacena como ferritina.
El resto del Fe absorbido es almacenado en parte en el
hgado y en el bazo. Otra fraccin se destina a la repro-
duccin celular. El Fe unido a la transferrina circulante
proviene tanto del Fe absorbido en el tracto gastroin-
testinal como en el aportado por la destruccin princi-
palmente esplnica de los glbulos rojos envejecidos
(o alterados). Otra fuente de Fe es la de los depsitos:
el nivel de aporte de este compartimento resulta ms
importante a medida que las prdidas son mayores que
la absorcin, hasta agotar dichos depsitos. As, el in-
tercambio de Fe entre los diferentes compartimentos es
constante, dinmico, cambiante y muy activo.
10. Requerimientos siolgicos
Para determinar la cantidad promedio de Fe que
debe absorber el organismo humano para compensar
sus prdidas y mantener una cierta cantidad de reserva,
es necesario tener en cuenta las prdidas por desca-
macin epitelial antes sealada, prdida siolgica por
menstruacin en la mujer, la cantidad de Fe extra nece-
sario para la formacin de nuevos tejidos, y el aumento
del volumen de Fe circulante durante el crecimiento.
El nio, antes de los cuatro meses, utiliza el hierro al-
macenado como resultado de la drstica reduccin de la
concentracin de hemoglobina de 20 g/dl en el nacimiento
a casi la mitad (11gr/dl) en los meses siguientes. Entre los
4 meses y 1 ao, necesita absorber cerca de 1 mg diario,
cantidad que no es aportada por la alimentacin y, por lo
tanto, debe ser suplementada, al menos hasta la etapa de la
incorporacin de slidos (carnes en la dieta).
11. Hierro de depsito
Dentro de los compuestos del Fe de depsito, la frac-
cin soluble o movilizable del mismo es la ferritina, en
tanto que la fraccin ja o insoluble, estructurada en for-
ma de agregados, es la hemosiderina. La mayor parte del
Fe de depsito se encuentra en forma de ferritina, pero a
medida que se incrementa el balance positivo, la propor-
cin de hemosiderina aumentar progresivamente. La
ferritina se caracteriza por ser una carcasa proteica que
rodea (cubre) un corazn de hierro. Y, como buena
protagonista de una novela pica (de ttulo acorde), la
ferritina romper su corazn ante la adversidad de la
sobrecarga y se desnaturalizar en los lisosomas secun-
darios a la forma de hemosiderina, como ltimo cap-
tulo del camino hacia el responso nal, en el depsito
intracelular (RIP).
La apoferritina (sin Fe) es una estructura proteica
compuesta por 24 subunidades cilndricas de 44kDa
c/u que interactan entre s mediante secuencias de AA
altamente conservadas en la naturaleza, desde los an-
bios hasta los mamferos.
Tabla 1.
Edad

Peso (kg)
Crecimiento
(mg/kg)

Prdida basal
Absorcin necesaria
Total mg/da
4-12 meses 8 0,65 0,21 0,86
13-24 meses 11 0,24 0,25 0,49
2-5 aos 16 0,22 0,25 0,47
6-11 aos 29 0,38 0,56 0,94
Nias 12-16 aos 51 0,36 0,70 (menstruacin: 0,47) 1,62
Nios 12-16 aos 53 0,66 0,80 1,46
Mujer adulta
Menstruacin 55 0,77 (menstruacin: 0,48) 1,25
Lactancia 55 1,82** 1,82
Menopausia 55 0,77 0,77
Hombre adulto 65 0,91 0,91
** Se requiere 1 mg extra de Fe, que es el segregado en la leche
Report of Joint FAO/WHO Expert Consultantion. Requieriments of Vitamin A, Iron, Folate ant Vit.B (1988)
La cobertura proteica encierra un compuesto polinu-
clear hidratado de fosfato de xido frrico, estructural-
mente similar al ferrihidrato, el cual puede reclutar hasta
4500 tomos de Fe. La cavidad interna de la molcula
de ferrritina se comunica con el exterior por va de 8
canales hidroflicos que se distrubuyen tridimensional-
mente (sobre tres ejes distintos) y contienen sitios de
unin del metal y jugaran un rol importante en el inujo
y eujo del Fe en esta macromolcula. Existe tambin
un grupo de canales de tipo apolares sobre un cuarto
eje intersubunitario, pero su funcin an es desconocida

(Figura 9).
19

Aunque la ferritina es muy similar en todas las es-
pecies, los preparados de ferritina de distintos tejidos
muestran caractersticas diferenciales entre s. Estas di-
ferencias son debidas a la presencia dispar y variable
en la proporcin de las 2 subunidades de ferritina: la
isoferritina H con 178 aa, y la isoferritina L, con 174 aa.
La subunidad H predomina en las ferritinas acdicas,
presentes en: corazn, eritrocitos, linfocitos, y monoci-
tos, en tanto que la subunidad L es preponderante en
las ferritinas bsicas, presentes en hgado y bazo. El gen
de la subunidad H se encuentra en el cromosoma 11
(11q13), mientras que el de la subunidad L, en el cro-
mosoma 9 (9q-13-ter). Existe una familia de genes que
codica para ambas subunidades; as, la H es codicada
por genes presentes en los cromosomas 1, 2, 3, 6, 14,
17, 20 y X, y la subunidad L en 9, 21 y X. Pero estas
secuencias parecen ser pseudogenes sin evidencias de
ningn nivel de expresin. La presencia de ferritinas
tipo H en clulas eritroides nucleadas y en msculo car-
daco podra correlacionar con el alto requerimiento de
Fe de ambos tipos celulares para la sntesis del grupo
HEM. Por otra parte, el incremento del Fe de depsito
parece estar vinculado a la presencia de la subunidad L
(siempre en trminos de mayor proporcin L>H).
La incorporacin del Fe dentro de la molcula de
ferritina es un proceso que requiere la conversin del
Fe
2+
a Fe
3+
, y esta conversin o actividad ferroxidasa
es patrimonio exclusivo de la isoferritina H. En el con-
texto de la proliferacin eritroide, las isoferritinas H
y L por s mismas parecen jugar un papel diferencial,
donde la isoferritina L no ejerce ninguna accin. En
tanto, la isoferritna H inhibe la proliferacin de las
UFC-E a nivel de los proeritroblastos, y la mutacin
sobre la actividad ferroxidasa de la isoferritina H anula
esa propiedad inhibitoria.
20, 21
12. Ferritinas: regulacin de la sntesis
Los requerimientos continuos de Fe para la prolifera-
cin celular hacen que este elemento deba encontrarse
en una suerte de reposo disponible (no reactivo) y, por
lo tanto, la regulacin de la sntesis de ferritina (su for-
ma de reserva mobilizable) juega un papel central en
el metabolismo de la clula. El principal regulador de
la sntesis de ferritina es la cantidad de Fe quelable
presente intracelularmente. Si bien una forma rpida de
sntesis est relacionada con la incrementada traslacin
de RNAm para ambas isoferritinas, tambin se ha ve-
ricado un aumento de la transcripcin de los genes
de las ferritinas H y L en distintos tipos celulares. Esta
transcripcin puede ser inducida por una gran variedad
de agentes, incluyendo TNF, TSH, T3, e insulina. As, los
cambios causados por estos agentes en distintas clulas
especializadas se relacionaran con el incremento del
subtipo de RNAm de la ferritina [RNAm (frt)] correspon-
Figura 10. La ferritina H tiene actividad ferroxidasa. Cada
rgano tien ferritinas con mayor proporcin de una isoforma. La
ferritina H se asocia con cncer y la isoferritina L, con aumento
de depsitos de Fe.
Figura 9. Incorporacin del Fe a la ferritina y formacin del cristal
polimrico de Fe
3+
, el que puede acumular hasta 4500 tomos
de Fe. El Fe ingresa como Fe
2+
, es convertido por la ferritina H
en Fe
3
+. La presencia de radicales libres o el dihidrofumarato
convierten el Fe
3+
en Fe
2+
y lo liberan del casquete proteico.
diente y concordante con el nuevo estado en el que
dicho tipo celular se encuentre.
La ferritina es una protena intracelular cuyo RNAm
est mayoritariamente asociado a ribosomas libres, aun-
que se ha logrado demostrar su sntesis a nivel de po-
lisomas asociados a las membranas. Normalmente hay
un gran pool de RNAm(frt) presente en el citoplasma.
Cuando el Fe quelable aumenta intracelularmente, el
RNAm es procesado y decodicado para la sntesis pro-
teica en los polirribosomas. Dicha lectura (translation)
depende de una estructura en LOOP denominada Iron
Responsive Elements (IRE), altamente conservada de 28
bases cercana a la regin 5 no legible (untranslated
region) previa a la secuencia de bases de inters (Figura
11 a-d).
Cuando la concentracin intracelular de Fe quelable
es baja, la lectura del RNAm(frt) es bloqueada por una
protena que se unir especcamente al IRE. Esta estruc-
tura ha recibido varias denominaciones como IRE-binging
protein (IRE-BP), iron regulatory factor (IRF) y ferritin re-
presor protein (FRP). La nomenclatura ms utilizada es ac-
tualmente IRP.
22, 23
A la inversa, cuando la concentracin
del Fe quelable se incrementa, el IRP se disocia del IRE
presente en el RNAm (frt), dando lugar a la accin de la
polimerasa para una rpida sntesis proteica de la ferritina.
Hay evidencias de que la molcula del IRP (PM=95kDa) tie-
ne gran semejanza con la enzima aconitasa mitocondrial,
la cual se sabe intercambia Fe con el medio circundante a
partir de un compuesto de Fe-S, y dicho intercambio po-
dra ser la explicacin por la que el IRP responde a las mo-
dicaciones en la concentracin de Fe quelable presente
en la clula, atribuyendo as una actividad aconitasa al IRP
que convierte el citrato en isocitrato (Figura 12).
Lo llamativo es que el RNAm del receptor de transferri-
na [RNAm (TrfR)] presenta no uno, sino varios LOOP-IRE
similares al de la ferritina, pero en una ubicacin opues-
ta, es decir, posterior a la secuencia de bases de inters y
cercana a la secuencia nal del mensajero AAAA-3, capaz
de unir simultneamente varios IRE-BP, compitiendo por
aquellos que regulan al RNAm de la ferritina (Figura 11).
De esta forma, la unin del IRP con el RNAm(Trf) estabiliza
al mensajero de la transferrina, dado que lo protege de su
degradacin por la propia polimerasa, pero sin impedir
la lectura de las secuencias codicantes de la protena
de inters. Este sistema permite copiar el gen ms de una
vez y as favorecer la sntesis de la transferrina y, del mis-
mo modo, lo hace con el receptor de transferrina (sistema
Trf/Trf-R), para que ambas protenas cumplan su funcin
como partes indispensables de un mismo mecanismo de
adquisicin de Fe por parte de las clulas. Este sistema es
idntico para el DMT-1. Esto resulta en un sistema compe-
titivo por la misma protena IRP, que permite incrementar la
sntesis de ferritina, y reducir la expresin del sistema Trf/
Trf-R ante un exceso de Fe libre y, a la inversa, incrementar
la disponibilidad del sistema Trf/Trf-R, reprimiendo la pro-
duccin de ferritina y dando coherencia a la respuesta
celular en caso de deciencia. Este maravilloso sistema
Figura 11. Ante la deciencia de Fe, los IRP se unen a IRE
estimulando la sntesis de transferrina y su receptor (a), y
reprimiendo la sntesis de ferritina. En la sobrecarga de Fe, los
IRP dejan los IRE y se unen al Fe libre con el efecto biolgico
inverso (c y d). Figura 12
unicado de seales, denominado regulacin postrans-
cripcional del metabolsimo del Fe, es disparado por
una nica variable .
la cantidad de Fe libre intracelular
y regula simultneamente la liberacin y represin de
la sntesis de protenas con funciones opuestas, lo que
permite al organismo dar respuestas rpidas y coheren-
tes frente a un mismo escenario, ya sea de deciencia,
de altos requerimientos, o bien de sobrecarga de Fe.
Hoy sabemos que existen dos variantes de IRP (IRP1
e IRP-2), que comparten un 80% de similitud en la se-
cuencia proteica y su capacidad de unin a los IRE. Sin
embargo, dieren signicativamente en los mecanismos
regulatorios de sus sntesis.
23
IRP-1 es una protena muy estable y bifuncional, ya
sea como aconitasa citoplasmtica en presencia de sul-
furo-Fe, o bien como IRP-1 unido a IRE en su ausencia.
En cambio, IRP-2 cuenta con un particular sistema de
regulacin, dado que contiene una secuencia de amino-
cidos conocida como dominio IDD (Iron Dependent De-
gradation Domain), sitio en el que se produce una oxida-
cin mediada por grupos HEM, dependiente del exceso
de Fe presente, y as se precipita la ubiquitinizacin de
IRP-2 y su degradacin por el proteasoma.
24
Los gru-
pos hemnicos juegan importantes funciones no slo de
transporte de O
2
o CO
2
, sino que tambin son regulatorios
del metabolismo del Fe, y la propia eritropoyesis. El re-
ceptor del virus de la leucemia felina (FLVCR), presente
en los progenitores eritroides, es a su vez un canal de
exportacin de grupos hemnicos desde el interior de
estas clulas. Si bien no se conoce la presencia de re-
ceptores hemnicos en estos tipos celulares, el bloqueo
de FLVCR por el virus correspondiente provoca un im-
pedimento en la maduracin y proliferacin eritroide,
desencadenando un cmulo de progenitores blsticos.
Se ha especulado con una alteracin en el FLVCR como
causa de la aplasia de Diamond-Blackfan.
En los precursores eritroides, la sntesis proteica y de
globina est reprimida de forma espontnea a nivel del
DNA, pero los grupos hemnicos libres liberan esa sntesis.
La expresin del FLVCR es mxima a nivel de la BFU-E, y
va decayendo progresivamente hasta desaparecer en los
eritroblastos policromatlos en forma inversamente pro-
porcional al aumento en la sntesis de Hb. As, ambos me-
canismos parecen colaborar en el aprovechamiento de
los grupos hemnicos sintetizados y acumulados intracelu-
larmente, acorde al aumento en la utilizacin concomi-
tante del Fe para la sntesis completa de Hb.
25
Captacin y liberacin del hierro por la ferritina
Se ha descripto que la acumulacin del Fe dentro de
la apoferritina involucra un proceso en el cual el Fe (II)
se une a sitios localizados en los canales hidroflicos
o sobre la supercie interna de la protena, donde es
rpidamente oxidado a Fe (III).
El depsito de Fe como ferritina queda rpidamente
disponible para la sntesis de productos funcionales. La
ferritina del hgado de rata tiene una vida media de 50 a
70 hs. Es degradada en los lisosomas, y de esta degra-
Los grupos hemnicos juegan importantes funciones no slo de
transporte de O
2
o CO
2
, sino que tambin son regulatorios del
metabolismo del Fe y de la propia eritropoyesis.
Figura 14. Arriba: prdida
de expresin del FLVCR en
progenitores eritroides, acorde
al aumento de la sntesis de
Hb. Izq.: los ratones FLVCR null
son inviables.
Figura 15. El gen del receptor FLVCR cuenta con una regin
promotora sensible al estmulo positivo de diferentes factores
de transcripcin, en tanto que la Hb y los grupos HEM libres
son fuertes represores de la sntesis del FLVCR.
dacin puede surgir la formacin de hemosiderina con au-
mento del secuestro de Fe (no retornable funcionalmente),
o seguir el camino de la solubilizacin para la sntesis de
productos funcionales necesarios para la celula, o la snte-
sis nuevamente de otra molcula de ferritina (Figura 13).
Esta ruta metablica puede entrar en un proceso de
cmulo inadecuado de Fe por fallos en la produccin
de protenas quelantes intramitocondriales, que llevan
a la formacin de grupos ionizados de sales de Fe que
terminarn daando la clula.
Pero el Fe puede tambien ser movilizado desde la ferri-
tina sin la degradacin de la misma in vitro por el uso de
quelantes del Fe (III) o agentes reductores, como la ciste-
na, glutacin, y el cido ascrbico. Sin embargo, el grado
de movilizacin de Fe por estos medios es muy inferior
al que sucede siolgicamente. De los agentes reductores
biolgicos testeados, el ms ecaz es la rivoavina, pero
su concentracin intracelular es demasiado baja para que
tenga un efecto signicativo a nivel siolgico.
Si bien el cido ascrbico no est relacionado directa-
mente con la movilizacin del Fe desde la ferritina, su de-
ciencia diculta seriamente dicha disponibilidad desde
las clulas del reticuloendotelio e incrementa la relacin
hemosiderina/ferritina. Esto parece estar relacionado ms
con el incremento en la degradacin de la ferritina hacia
hemosiderina por va de autofagia lisosomal, llevando a
la disminucin del pool intracelular de Fe quelable.
En otros estudios se demostr que la concentracin
del Fe intraferritina del citosol celular es directamente
proporcional a la concentracin de cido ascrbico.
Sitios de depsito
En el individuo normal, la mayora del Fe de reserva
se encuentra distribuida en proporciones equivalentes
entre el hgado, la mdula sea y el msculo esquel-
tico. En el hgado, el 95% de la ferritina se encuentra
en el hepatocito, en tanto que la hemosiderina se halla
predominantemente en las clulas de Kupffer, visible a
concentraciones de Fe superiores a 25 mg/100g. En la
MO y el bazo, el Fe de depsito est connado a las
clulas reticuloendoteliales, y probablemente lo mismo
suceda con el Fe de los hepatocitos, que proviene de
la transferrina plasmtica, y en una proporcin muy
pequea, de los complejos Hb-Haptoglobina, Hem-He-
mopexina. En cambio, el Fe de las clulas del retculo
endotelial proviene directamente de la Hb por el meca-
nismo de destruccin de GR.
Ferritina srica (FS) como medida del hierro de depsito
La concentracin de FS es muy baja en comparacin
con la de depsito intracelular. Dicha ferritina tiene poco
contenido de Fe y los estudios inmunolgicos indican
que es rica en la fraccin L. Si bien su origen se encuen-
tra en permanente discusin, se acepta que predomi-
nantemente proviene del parnquima heptico y de las
clulas RE. El hecho de que la FS sea una protena que
se encuentra en gran parte glicosilada indicara que se
trata de una protena secretoria y sintetizada en los poli-
rribosomas unidos a las membranas. La forma glicosilada
de la FS tiene una vida media mayor (50 hs), mientras
que la ferritina intratisular tiene una vida media de slo
10 minutos. El rpido clearence de la ferritina tisular es-
tara asociado a la alta anidad de sta (especialmente
la subunidad H), a una microglobulina plasmtica y tal
complejo macromolecular es rpidamente removido por
el RE, lo cual correlaciona con los bajos niveles plasm-
ticos de FS (H). La ferritina no complejizada es prctica-
mente incorporada a nivel heptico por va de receptores
especcos, y la adquisicin de ferritina por el hepatocito
no es afectada por la concentracin del Fe intraheptico.
En el individuo normal hay una estrecha relacin entre
la concentracin de la ferritina circulante y el nivel de
Fe de depsito. Se acepta que cada ug/L de FS es equi-
valente a 8 gr de Fe de depsito. Los valores normales
dependern entonces de cada tipo de individuo segn lo
ya mencionado con el nivel de reservas de Fe del orga-
nismo en nios, mujeres, gestantes, hombres, etc.
La cuanticacin de los depsitos de Fe es importante
para la deteccin precoz del balance negativo del hierro
en el organismo. Diferentes mtodos han sido utilizados
con este n; entre ellos, la absorcin intestinal de Fe ra-
diactivo (AIH)
59
es el mtodo ms sensible para evaluar
el balance de los depsitos de Fe. (En ausencia de enfer-
medad inamatoria o trastorno de absorcin.)
La correlacin inversa entre la AIH y la ferritina s-
rica es altamente signicativa y lineal, por lo que los
niveles de FS pueden aportar el mismo nivel de sensi-
bilidad que la AIH.
Figura 13.
Figura 14. Representacin esquemtica de la correlacin lineal
entre FS (ng/ml) y AIH (%) de Rochna Viola E, Domingo B y
Lazarowski A. Rev ABA, 1981.
En la deciencia de Fe, la concentracin de ferriti-
na es siempre inferior a 12 ng/ml, mientras que en la
sobrecarga es siempre un valor muy elevado, llegando
a rangos entre 1000 y 10.000 ug/ml en la hemocroma-
tosis. (Tener siempre esta situacin en cuenta para la
previa dilucin del suero antes de testear la cc de FS, ya
que dicho valor es de gran importancia para el segui-
miento del tratamiento con quelantes de Fe.)
Sin embargo, a valores muy elevados, la correlacin
entre FS y depsitos de Fe pierde linealidad, y la FS
puede estar sobrestimada debido a la destruccin de
clulas, como en el caso de los hepatocitos. Por otra
parte, puede agotarse la capacidad de sntesis de FS
glicosilada, dando un plateau con subvaluacin de los
depsitos.
As, en los casos de FS>4000 ng/ml o en pacientes
que han recibido ms de 100 unidades de transfusin
de sangre, los valores de FS no reejan adecuadamen-
te el Fe de los depsitos. Los valores de FS elevados
independientemente de los niveles de Fe de depsito
generalmente se relacionan con una enfermedad he-
ptica, especialmente en hepatitis virales y/o en dao
provocado por drogas.
Este fenmeno es tambin una caracterstica de los
cuadros infecciosos. El mismo fenmeno suele eviden-
ciarse en procesos tumorales, donde se va a producir
una situacin de desequilibrio o confusin celular, por
el cul la sntesis de estos compuestos (ferritina, trans-
ferrina y receptor de trasnsferrina, etc.) pueden estar in-
ducidos independientemente de este sistema por accin
de IL-1, TNF, e IL-1 como inductores de respuesta de
fase aguda para la ferritina, y la IL-2 para el Trf-R. Una
excelente revisin resumida del tema ha sido publicada
en 1993 por Melefors y Hentze.
26
Cabe preguntarnos si es posible evaluar la deciencia
de Fe en medio de un proceso inamatorio-infeccioso,
donde las ferritinas estn elevadas.
La combinacin de los dosajes del sTrf-R y ferri-
tina permite establecer un coeficiente mediante la
ecuacin sTfr-R /Log. [FS] que dertermina una de-
ficiencia de Fe dentro del cuadro de los procesos
crnicos.
Transferrina y receptor de transferrina
Las protenas de transporte del Fe son las transferrinas
La serotransferrina, ovotransferrina y lactotransferri-
na son los componentes ms importantes de esta fa-
milia de ferrotransportadores. La serotransferrina toma
el Fe de una clula dadora, lo une fuertemente y lo
transporta por el plasma hasta otra clula aceptora. El
nmero de receptores de transferrina vara con el tipo
celular y el grado de necesidades de Fe de sta. La
serotransferrina se encuentra presente en la linfa, LCR,
uidos edematosos y el plasma. Entre un 50-60% de la
transferrina es extravascular.
La transferrina es una protena de 80 kDa y se une
Adaptado de Weiss G and Goodnough LT (2005).
(27)

AIH %
0 Ferritina Srica ng/ml 320
Mujeres adultas
Varones
adultos
fuertemente a 2 tomos de Fe (III), pero en forma re-
versible. Dicha unin est favorecida por pH ms al-
calinos (siolgico). Tiene entre 680 a 700 aa, con un
sitio de unin al Fe sobre el N-terminal y otro sobre el
C-terminal. Dichos sitios no tendran el mismo nivel de
anidad por el Fe (Figura 18).
El gen de la transferrina humana ha sido caracteri-
zado y localizado en el cromosoma 3q21-q25. El Fe-Trf
circulante es entregado a los distintos tejidos por va
de la captura mediada por receptores especco del
compejo Fe-transferrina (Figura 19).
La vida media de la transferrina plasmtica es de 8 das.
En sujetos normales, est presente en cantidades sucien-
tes como para unir 60 umol de Fe/litro. La concentracin
plasmtica aumentar con la deciencia de Fe y caer con
la sobrecarga, estableciendo en ambos casos una relacin
inversa con las concentraciones de FS (Figura 20).
La concentracin plasmtica de la transferrina dismi-
Figura 18. La incorporacin de una molcula de Fe sobre el
sitio de unin provoca un gran cambio conformacional en
la molcula de transferrina. Se han detectado un nmero
importante de variantes genticas de la transferrina, pero no
se modica su capacidad de jacin del Fe ni en su PM. Si
bien varios tejidos pueden sintetizarla, la mayor parte de la
transferrina plasmtica es de origen heptico.
Figura 19. Modicado de Cook y col., 1970
28
Figura 20.
Figura 21.
nuye en los casos de sndrome nefrtico, enteropatas
perdedoras de protenas, malnutricin proteica, hem-
lisis, trastornos inamatorios como artritis reumatoi-
dea, infeccin, infarto de miocardio, y tambin en las
neoplasias. El incremento de la transferrina plasmtica
se observa en el embarazo, aun cuando no hay claras
evidencias de deciencia de Fe, y en mujeres que to-
man anticonceptivos orales que contienen estrgenos.
En este caso el incremento se debe a una accin directa
de los estrgenos sobre la transcripcin del RNAm de la
transferrina. La saturacin de la transferrina se encuen-
tra en promedio en el tercio de su capacidad. Sin em-
bargo, su distribucin no es homognea (Figura 21).
Esto quiere decir que la transferrina puede encon-
trarse como apotransferrina (sin Fe), trasnferrina mo-
nofrrica C y monofrrica N, segn el sitio de unin
saturado, y como difrrica, con ambos sitios ocupados.
El promedio de estas cuatro formas de transferrina da
una saturacin de alrededor del 30%. Desde el punto
de vista funcional, la capacidad de entrega del Fe de
cada una de stas vara de 0 para la apotransferrina a 8
veces en el caso de la transferrina difrrica respecto de
las monofrricas.
29, 30

Hay evidencias de que la unin del Fe a uno u otro
sitio de la transferrina dara predileccin sobre el tipo
de tejido aceptor de la misma. Sin embargo, la carga de
Fe sobre la transferrina in vivo es al azar. La entrega de
Fe ser predominantente en aquellas clulas proliferan-
tes, en diferenciacin o en sntesis de Hb/mioglobulina.
El nmero de receptores presentes sobre la supercie
celular es el factor determinante de la mayor adquisi-
cin sobre las clulas eritroides proliferantes.
El nmero de receptores alcanza un pico de 800.000
por clula (normoblasto intermedio) y cae a 0 en el
eritrocito maduro. La cantidad presente en la membrana
es slo una fraccin del pool total de receptor de trans-
ferrina que presenta una clula, ya que hay un circuito
de intercambio continuo entre los receptores a nivel de
membrana y los que se internalizan en la clula.
La TrfR es una glicoprotena dimrica con un nico
puente disulfuro. Cada dmero es capaz de unir una
molcula de transferrina difrrica a pH plasmtico (ver
gura). Su gen ha sido clonado, secuenciado y mapeado
sobre el cromosoma 3q21-q25. As, el gen de la trans-
ferrina y el de su receptor tienen una localizacin cro-
mmica idntica o muy cercana (ntimamente relacio-
nadas). La internalizacin del complejo Fe-Transf-TrfR
es un mecanismo de endocitosis mediada por receptor,
que tambin tiene una accin sobre la PKC, ya que el
receptor es fosforilado a nivel de la serina-24, pero esta
fosforilacin dependiente de PCK no afecta la internali-
zacin del complejo.
Anemia ferropnica
La anemia ferropnica contina siendo la causa de
consulta hematolgica ms frecuente y el tipo de ane-
mia ms comn en todo el mundo
La existencia de anemia ferropnica se debe a una
eritropoyesis deciente por falta de hierro (asimilacin
insuciente y/o disminucin de sus reservas), que cursa
con hiposideremia, porcentaje de saturacin de transfe-
rrina bajo y ferritina srica disminuida.
Actualmente, en el mundo hay aproximadamente
2000 millones de personas con alguna forma de decien-
cia de Fe. Sin embargo, la distribucin de esta falencia es
desigual y afecta principalmente a las poblaciones ms
carenciadas. Su instalacin se debe a un aporte limitado
del Fe en los alimentos y esto, a su vez, se relaciona direc-
tamente con el tipo de alimentacin de cada grupo social.
De all que la deciencia de Fe sea ms una alteracin de
distribucin socioeconmica con balance negativo en el
aporte del Fe que una enfermedad con bases siopato-
lgicas denidas. En mucho tienen que ver las bases del
desarrollo de la produccin de alimentos de cada pas,
ya que la deciencia de Fe ser ms crnica en aquellos
pases cuya alimentacin est basada en los cereales que
en aquellos con altos componentes de carnes rojas.
La presencia de infecciones parasitarias incrementa
la tasa de prevalencia de la anemia ferropnica en los
pases subdesarrollados. (En nios alcanza un 20-40%;
adolescentes, 16-32%; mujeres, 20-35%; y hombres,
8%.). En nuestro medio, la causa ms frecuente sera
la prdida crnica de pequeas cantidades de sangre
sin reposicin adecuada o compensatoria. El origen de
dicho sangrado suele ser digestivo, principalmente de
vas altas (tracto digestivo superior).
Los trastornos ms comunes son: esofagitis por re-
ujo, lcera pptica, neoplasias y parsitos intestinales,
pequeas erosiones de la mucosa por el uso de antiin-
amatorios, hemorroides, y tumoraciones vasculares.
En la mujer, la principal causa es la producida por un
aumento de las prdidas menstruales. El uso de anticon-
ceptivos que disminuyen la frecuencia de dichas prdidas
colaboran para disminuir la incidencia de la anemia fero-
pnica en la mujer pero, en contrapartida, el uso de dispo-
sitivos intrauterinos puede ser en muchos casos un factor
agravante o precipitante del cuadro. El embarazo por s
mismo es tambin en la mujer un factor que predispone
a la anemia ferropnica, especialmente en los casos en
que preexiste un cuadro de deciencia de Fe prelatente, o
latente sin anemia. La donacin de sangre reiterada pue-
de ser un factor predisponente pero an es un tema de
controversia. Se considera que no debe donarse ms de
tres veces al ao. La mujeres menstruantes deben donar
slo ocasionalmente. Las prdidas por muestreos san-
guneos durante la hospitalizacin (especialmente en
procedimientos quirrgicos y terapias intensivas) est
siendo considerado un factor que predispone a la ane-
mia ferropnica. Los volmenes sanguneos extrados
durante una internacin pueden ser signicativos e in-
crementan las necesidades transfusionales en estos pa-
cientes. Se estima una prdida promedio de 200 cc en
internacin general y hasta 1000 cc en UTI con cateteri-
zaciones arteriales. Con volmenes de sangre extradas
muy inferiores a las mencionadas, tambin se producen
severas anemias en los neonatos, especialmente en los
de bajo peso. Otra causa de prdidas sanguneas a tener
en cuenta es la hemoglobinuria paroxstica nocturna
(HPN) con eliminacin urinaria.
Sin embargo, como mencionamos antes, la principal
causa de anemia por deciencia de Fe es de tipo alimen-
taria, y especialmente en los pases subdesarrollados. El
incremento de las demandas de Fe en distintas etapas
del desarrollo es un factor predisponente, ms que la
causa en s, de la deciencia de Fe. En los lactantes de 6
a 24 meses, la deciencia de Fe puede instalarse rpida-
mente por las lgicas necesidades del crecimiento ante
un aporte insuciente de la leche materna. El mismo
episodio puede repetirse durante la adolescencia, cuan-
do el crecimiento se acelera y al aporte no acompaa
dicho crecimiento. Los casos de embarazos repetidos sin
suplementacin de Fe en la madre llevarn a la anemia
ferropnica ms rpidamente al nio, dado que a pesar
del aporte unidireccional madre-hijo del Fe, ste ser
cada vez ms inapropiado. En ciertos casos, durante la
maniobra del parto, puede suceder que el RN sea ubi-
cado en una posicin muy alta respecto de la madre y,
por el retorno sanguneo en direccin materna, podra
provocar inicialmente una anemia hipovolmica (masa
globular disminuida) y, con posterioridad, una decien-
cia de Fe por falta de depsitos. (Es preciso tener en
cuenta que la hemlisis siolgica en el RN provoca la
disminucin del hematocrito con reutilizacin de dicho
Fe hacia nueva Hb y/o depsito.)
Otra causa menos frecuente es un trastorno en la
absorcin intestinal. Esta situacin puede observarse en
pacientes que han sufrido gastrectomas parciales o to-
tales. Esto trae una aceleracin del trnsito alimenticio
que excluye el duodeno del mismo, al tiempo que la
alteracin en el aporte de clorhdrico favorece la con-
versin del Fe frrico a ferroso, facilitando la absorcin.
Otro grupo es el de pacientes con anemia perniciosa
crnica, quienes (17%) tienen disminuida la absorcin
del Fe, probablemente como consecuencia de la gas-
tritis crnica. Recientemente se ha descripto la relacin
entre la deciencia de Fe y la infeccin gstrica con
helicobacter pylori. Una alteracin de transporte muy
infrecuente es la atransferrinemia de tipo congnita,
cuya transmisin es de carcter autosmico recesivo.
Una forma adquirida del problema de transporte de Fe
es en algunos casos de sndromes nefrticos. En la lite-
ratura se ha descripto un caso de anticuerpos antitrans-
ferrina como causa de una anemia ferropnica y otro
de eritroleucemia con casi nula sntesis de transferrina.
El grado de anemia puede variar de leve a grave con
valores de Hb que oscilan entre algo menos de 12 gr/
dl a 5 gr/dl. En la mayora de los casos se desarrolla
una anemia microctica hipocrmica con un VCM <81 .
En casos de anemias bien establecidas, el VCM llega a
niveles de aproximadamente 70 . El uso de contadores
hematolgicos automticos (con hematocritos calcula-
dos) se hace ms conable el valor de la Hemoglobina
Corpuscular Media (HCM) que el de la Concentracin
de Hb Corpuscular Media (CHCM).
El ADE (o RDW [red cell distribution width]) es un
parmetro muy til que mide la base o amplitud de la
curva poblacional de hemates. As, una anemia micro-
ctica con RDW aumentado sera indicativo de anemia
ferropnica, en tanto que un RDW normal sera ms
correlacionado con Betta talasemia minor o una APC.
El estudio del Fe plasmtico (ferremia) debe mostrar
hipoferremia en presencia de anemia ferropnica pura
(sin trastornos inamatorios ni tratamientos presentes).
Pero la ferremia es un parmetro que oscila con gran
facilidad, incluso en un mismo paciente en diferentes
momentos del da. La presencia de transferrinas eleva-
das, y por ende, un porcentaje de saturacin bajo, son
parmetros que se correlacionan con este diagnstico.
Quizs el elemento diagnstico que mejor permite de-
nir una anemia por deciencia de Fe es la ferritina baja
(<12 ug/l). El valor de corte puede variar (incrementar-
se) en ancianos. La importancia de contar con la ferriti-
nemia es porque se ha desestimado la puncin de MO
para este diagnstico. Una vez certicada la narutaleza
carencial de la anemia, se debe investigar la etiologa
de dicha deciencia. Desde el punto de vista clnico,
la sospecha de anemia ferropnica se realiza por varias
fuentes. La primera es por el cuadro clnico propio de
anemia del paciente, otro es por la sintomatologa de la
enfermedad primaria causante de la anemia ferropnica
y nalmente, por un hallazgo casual de laboratorio. En
muchas ocasiones los valores llamativamente bajos de
Hb no cursan con sintomatologa acuciante de la ane-
mia, debido a un mecanismo de cronicidad y acostum-
bramiento. La adinamia y la fatiga muscular caracterizan
al paciente anmico, pero ste es un hallazgo comn
a distintos tipos de anemias. Los signos clnicos ms
comunes son las alteraciones trcas de piel y mucosas
con captacin tisular disminuida de oxgeno. Ejemplos:
a) Glositis (lengua lisa, roja y brillante con ardor y/o
dolor)
b) Fisuras en los ngulos de la boca
c) Clorosis (palidez con cierto tono verdoso de la piel)
d) Fragilidad de uas con estras longitudinales y, en
casos ms severos, aplanamiento o coiloniquia (for-
ma de cuchara)
e) Piel seca y descamada
f) Fragilidad y cada del cabello
h) Anorexia
i) Sndrome de PICA. Este es un cuadro muy caracte-
rstico en casos severos. El paciente tiene necesidad
compulsiva de ingerir alimentos en forma inapro-
piada o de productos intiles a tal n. Por ejemplo,
geofagia (tierra), pagofagia (hielo), piedritas, cal de
paredes, granos de caf, almidn, zanahorias, con
ms frecuencia en anemias intensas en mujeres.
Recientemente, se ha demostrado que la medicin de
los niveles plasmticos de la fraccin soluble del recep-
tor de transferrina resulta de gran utilidad en el diag-
nstico diferencial de anemias por deciencia de Fe
frente a anemias de procesos crnicos. Obsrvese que
las concentraciones de ferritina normales no resultan
discriminantes de ambos diagnsticos; por lo tanto, la
concentracin de sTfR puede ser muy til en cuadros
de anemias microcticas hipocrmicas con ferritinas
normales. Sin embargo, la ferrritina srica es uno de los
parmetros ms utilizados para ese diagnstico.
Deciencia de Fe intermedia
Figura 16. Diagrama de ujo para el diagnstico
diferencial de las anemias
Deciencia de Fe severa
1
10 300
100 1000 10000
Ferritina (ng/ml)
Anemia de procesos crnicos
Anemia por deficiencia de Fe
125
100
0
25
28
6.4
50
75
TIR
(nmol/L)
Normales
Metabolismo celular del hierro
El Fe es un elemento verstil y altamente reactivo.
Existe en dos formas naturales, Fe
2+
y Fe
3+
, y esta pro-
piedad resulta clave en su funcin esencial de trans-
porte de O
2
y reacciones redox, particularmente de la
respiracin celular. La formacin de metabolitos de O
2

intermediarios altamente reactivos y txicos (radicales
libres), es requerida para un sinnmero de metabolis-
mos y funciones celulares.
1) Fe
3+
+ O
2-
* Fe
2 +
+ O
2

2) Fe
2+
+ H
2
O
2
Fe
3 +
+ OH
-
+ OH* (Reaccin de Fenton)
3) O
2-
* + H
2
O
2
O
2
+ OH
-
+ OH* (Haber y Weiss)
---------------------------------------------------------------------------------------------
Sin embargo, estas especies reactivas son potencialmente
peligrosas, sobre todo en situaciones de exceso de Fe tisu-
lar, que se asocia con una fuerte reaccin brtica tisular.
El Fe tambin es un potencial factor carcinognico.
En la HH adulta, el hepatocarcinoma es una de las
causas de muerte ms comn. Teniendo en cuenta es-
tas consideraciones, los organismos vivos deben vencer
serias dicultades y riesgos que surgen de la falta de
balance del Fe (deciencia o sobrecarga), especialmen-
te en el transporte y depsito del metal, debido a su
alta toxicidad pero tambin a su insolubilidad a pH -
siolgico. Como consecuencia de estas dicultades, la
naturaleza ha desarrollado quelantes naturales del Fe
capaces de mantener un grado continuo de disponibili-
dad (sin riesgos) del Fe. En humanos, el transportador
plasmtico es la apotransferrina.
La transferrina difrrica se une a los receptores de
transferrina de la supercie celular y es internalizada
por va de endocitosis mediada por el receptor (TfR). El
Fe es liberado luego de la acidicacin del endosoma y el
complejo apotransferrina-TfR es reciclado hacia el exterior
celular. Esta trancitosis est gobernada por una molcula
de la familia de GTP-Binding proteins (protenas G) del
tipo ras, conocida como Rho (con actividad GTPasa).
La protena RhoA, localizada en la cara interna de la
membrana citoplasmtica, gobierna la reutilizacin del
complejo transferrina-TfR, en tanto que su homloga
(80%) Rho B, ubicada ms internamente, se ocupa de
unir los complejos agonista-receptor retenindolos en la
zona prelisosomal, para su posterior degradacin, como
sucede con el EGF (factor de crecimiento epidrmico),
de alta actividad mitognica. Mutaciones puntuales de
RhoA provocan la incapacidad del sistema de internalizar
el complejo transferrina-TfR. A este nivel citoplasmtico,
existe una importante cantidad de pequeas estructuras
proteicas reguladoras de la unin y trco del complejo.
Las formas activadas de las protenas RhoA inhiben
la internalizacin del complejo apotransferrina-TfR, per-
mitiendo la liberacin plasmtica de la apotransferrina
en busca de ms Fe. As, los receptores se agrupan en
zonas de alta concentracin de clatrina y su posterior
internalizacin est gobernada adems por mecanis-
mos de polimerizacin-despolimerizacin de la actina
a nivel de la membrana. La decisin celular del destino
nal del complejo internalizado se produce dentro de
los eventos tempranos (5 minutos) de dicho proceso.
Este mecanismo se encuentra en equilibrio con sis-
temas de internalizacin independientes de clatrinas,
son gobernadas por las caveolas, verdaderos centros
de acumulacin de colesterol y glicoesngolpidos. De
esta forma, segn las necesidades celulares, y en ciertas
condiciones patolgicas, se jerarquizar la interrelacin
del complejo con las clatrinas o con las caviolas. En
ese contexto, son los mecanismos de activacin-des-
activacin de RhoA quienes denen cul de estas vas
ser utilizada. Recientemente se ha demostrado que las
formas activadas de RhoA se concentran asociadas a
caviolas, alejndose de los sitios de acumulacin del
complejo transferrina-TfR, y obstruyendo su internaliza-
cin por ausencia de RhoA en el sitio adecuado.
A pH 7.0, la apotransferrina pierde su anidad por el
TfR y es liberada para la circulacin plasmtica. Todo
el circuito lleva un tiempo aproximado de 20 minutos.
Los depsitos de Fe dentro de las clulas se encuentran
predominantemente en forma soluble (ferritina), pero
tambin existe un pool (no bien denido) de estructu-
ras de complejos de bajo peso molecular, adems de
los grnulos insolubles lisosomales de hemosiderina, la
cual es un producto de la degradacin de la ferritina.
Las llamadas protenas regulatorias del Fe (IRPs) res-
ponden a los cambios de los niveles intracelulares de Fe
por unin especca a los loops de RNAm, conocidos
como elementos respondedores al hierro (IREs), presen-
tes en las regiones 3 o 5 no codicantes de los RNAm del
receptror de transferrina y la ferritina, respectivamente.
Se han identicado dos protenas regulatorias: la IRP1,
que tiene un sitio de unin al RNAm inhibido por Fe; y
la IRP2, que an no se sabe con exactitud el mecanismo
de accin, pero s que est sujeta a degradacin por
una va relacionada con el Fe. Las bajas concentraciones
de Fe intracelular promueven la unin de los IRP a los
IRE, y el efecto biolgico de esta accin depender de
la localizacin 3o 5 de los IRE en sus correspondien-
tes RNAm. La unin de la IRP1 al IRE del TfR presente
en el rea 3 del RNAm incrementa la estabilidad del
mensajero, permitiendo su utilizacin en repetidas co-
pias para la sntesis de ms cantidad del receptor. Este
mecanismo es idntico al RNAm de la transferrina, de
modo tal que ambas protenas estarn sobresintetizadas
ante la deciencia de Fe, y esto facilitar la incorpora-
cin celular de Fe-transferrina por aumento del nmero
de sus receptores de membrana. En cambio, el efecto
sobre el RNAm de la ferritina es inverso, ya que el sitio
de unin del IRP1 se encuentra en posicin 5, lo cual
provoca un freno a la polimerasa, y as disminuye la sn-
tesis de ferritina. Este efecto le permite a la clula dirigir
todo el trnsito del escaso Fe soluble disponible para
la sntesis de HEM-protenas sin tener que llevarlo al
depsito (ferritina). De manera recproca, la sobrecarga
de hierro intracelular provocar la liberacin de los IRP
de sus IRE, invirtiendo las inhibiciones y activaciones y
provocando la menor incorporacin del Fe por las c-
lulas por falta de transferrina y TfR, y un incremento de
la captura de Fe intracelular por la ferritina.
Este sistema parece ser sobrepasado en los casos de
HH donde el Fe ingresa a las clulas a pesar de la regu-
lacin mencionada. Por lo tanto, su incorporacin sera
independiente del receptor de transferrina, o al menos
no estara regulado por ste, lo que a su vez indicara
la presencia de transportadores del Fe diferentes a la
transferrina, como los recientemente descriptos recep-
tores TIM, capaces de reconocer e internalizar la ferriti-
na extracelular. Recordemos la capacidad de la ferritina
de concentrar hasta 4500 tomos de Fe en el interior de
su casquete proteico.

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Clnica-INFIBIOC
Facultad de Farmacia y Bioqumica
Universidad de Buenos Aires.
Dra. Liliana Czornyj
Neuropediatra
Servicio de Neurologa
Hospital de Pediatra
Prof. Dr. Juan P. Garrahan
Ex Presidenta de la Sociedad
Argentina de Neurologa Infantil (SANI)
AL y LC son miembros de GENIAR
(CYTED #610RT0405).
Sociedad Argentina
de Hematologa
Indice
1. Resumen
2. Introduccin
3. Aspectos histricos
4. La megaloblastosis y sus complicaciones neurolgicas
5. La hiperhomocistinemia
6. cido flico y epilepsia
7. Algunas situaciones teraputicas controversiales
a- Deciencia de vitamina B
12
b- cido flico en la deciencia de vitamina B
12
8. Metabolismo: transferencia de unidades monocarbonadas
9. La vitamina B
12
10. La trampa del metilfolato
11. Sndrome de deciencia cerebral de cido flico
12. Defectos del cierre del tubo neural
13. El caso testigo: Cuando la trampa del metilfolato no protege al SNC
14. Cmo estudiar un caso de anemia macroctica con trastornos neurolgicos
Repasemos el metabolismo (parte II).
cido flico y vitamina B
12
Deciencia de folatos y vitamina B
12
:
Una puja entre la hematopoyesis y el sistema nervioso
1. Resumen
La relacin metablica entre la vitamina B
12
(cobala-
mina) y el cido flico (AF) ha sido estudiada desde hace
dcadas. Las primeras investigaciones bioqumicas sobre
los aminocidos que contienen azufre, como cistena,
homocistena y metionina, condujo al descubrimiento de
las vas metablicas de transferencia de grupos mono-
carbonados (transmetilacin), y permiti establecer que
los llamados grupos metilos lbiles o de transferencia
pueden ser sintetizados endgenamente, pero tienen
una clara dependencia del aporte dietario de cido fli-
co, vitamina B
12
y de la propia metionina.
El descubrimiento, puricacin de la cobalamina y
los primeros estudios cinticos y de su relacin con la
actividad de la enzima metionina sintetasa fue logra-
do simultneamente por varios laboratorios y permiti
aclarar la ntima relacin metablica entre las vitaminas
hidrosolubles AF y vitamina B
12
. Los aportes de Scott y
Weir en los aos 80 ponen en claro que, ante la caren-
cia nutricional de estas vitaminas, se dispara un meca-
nismo regulatorio que genera un poderoso freno en la
sntesis proteica y la proliferacin celular, induciendo
muchas veces una pancitopenia que encuentra su ma-
yor impacto en el desarrollo de la eritropoyesis inecaz
que caracteriza a las anemias megaloblsticas.
Ante las severas deciencias nutricionales que com-
prometen el aporte vitamnico, este poderoso freno
eritropoytico no es aplasiante sino hiperplsico. Esto
permite jerarquizar la utilizacin por parte del SNC de
los pocos grupos monocarbonados disponibles aporta-
dos por la escasa metionina sintetizada, a la espera de
la restitucin de los nutrientes esenciales faltantes (AF
y vitamina B
12
), de forma tal que, ante la recuperacin
en el aporte de estas vitaminas, se dispara rpidamen-
te la recuperacin de la pancitopenia acompaada de
una importante reticulocitosis, que indica la liberacin
de la eritropoyesis ecaz destinada a la restitucin de
los niveles normales de Hb.
Aqu revisamos los antecedentes de estas investiga-
ciones, la conexin entre las anemias megaloblsticas y
los trastornos neurolgicos y psiquitricos, y las razones
por las cuales estos mecanismos regulatorios pueden fa-
llar, especialmente durante los procesos crticos de alta
cintica proliferativa del propio SNC, como son las eta-
pas de la gestacin y los primeros dos aos de vida.
2. Introduccin
La ntima relacin metablica entre la vitamina B
12
y
el cido flico y la superposicin de sntomas neuro-
lgicos, neuropsiquitricos y neuropticos en los casos
de deficiencias congnitas o adquiridas de cualquiera
de las dos vitaminas nos obliga a revisar detalladamen-
te cules son los mecanismos que producen el com-
promiso del sistema nervioso central y perifrico. Las
deficiencias de ambas vitaminas juegan un rol central
en todas las edades, siendo crucial el paso metabli-
co de transformacin de la homocistena en metionina,
XX Congreso Argentino | Mar del Plata | Argentina | Octubre 2011
que resulta clave tanto para la transferencia de unidades
monocarbonadas en la sntesis de nucletidos y de pro-
tenas como para las reacciones de metilacin en la ma-
yora de los procesos genmicos y no genmicos.
3. Aspectos histricos
En los finales del siglo XIX (1884), Leichtenstern y
Lichtheim
1, 2
reportaron los primeros casos clnicos de
asociacin entre anemias megaloblsticas y trastornos
neurolgicos. Estos ltimos consistan en manifestacio-
nes de compromiso del cordn espinal pstero-lateral,
descripto tambin poco despus, en 1900, por Russel y
col.
3
y denominada a partir de entonces como degene-
racin espinal combinada subaguda.
En el primer tercio del siglo XX, antes del inicio de
la terapia con hgado, se documentaron detalladamente
los aspectos neurolgicos y neuropsiquitricos de las
anemias megaloblsticas. Se describi que en las de-
ficiencias de vitamina B
12
y de cido flico, las com-
plicaciones del SNC suelen ser de intensidad variada,
pudiendo presentarse desde las formas lentamente pro-
gresivas con inicio antes de la instalacin de la anemia
hasta las de comienzo agudo y severo, en el caso de
pacientes con anemia crnica.
4, 5

Antes del descubrimiento y sntesis de estas dos vi-
taminas, las anemias megaloblsticas eran consideradas
como anemias perniciosas, basndose en el diagnstico
de aclorhidria. La sntesis del cido flico se logr en 1945
y precedi en tres aos a la de la vitamina B
12
. Durante
ese perodo, el uso de cido flico en las anemias me-
galoblsticas mostr muy variados resultados con mejo-
ras hematolgicas iniciales. Sin embargo, luego fueron
descriptos severos trastornos por agravamiento o preci-
pitacin del cuadro neurolgico, particularmente en las
anemias perniciosas tratadas con dicha vitamina. Es ms,
debido al tratamiento con cido flico fueron descriptos
efectos pendulares en casos con un primer perodo de
respuesta favorable y mejoras transitorias en los sntomas
neurolgicos con severo agravamiento posterior. Uno
de los interrogantes no resuelto hasta la dcada del 80,
fue el porqu de los cuadros severos de empeoramiento
neurolgico observados en pacientes con anemia mega-
loblstica por deficiencia de vitamina B
12
, a pesar de su
tratamiento con cido flico.
6, 7
Este es el aspecto meta-
blico ms intrigante que motiva la presente revisin.
La razn de las similitudes tanto clnicas como cito-
morfolgicas en las deficiencias de vitamina B
12
y de
cido flico (Figura 1) radica en la simultnea partici-
pacin de ambas vitaminas en la transformacin de la
homocistena en metionina, debido a la transferencia
de un grupo monocarbonado aportado por el 5-meil-
tetrahidroflico (5-Met-THF) circulante (Figura 2).
Esta reaccin ejercida por la enzima Metionina Sinte-
tasa (MS) encierra la principal fuente de unidades mo-
nocarbonadas disponibles para su transferencia hacia
dos procesos biolgicos centrales: la transformacin
de nucletidos de uridina en timina para la sntesis de
ADN, y la formacin de una masa crtica mnima de
metionina como aminocido iniciador de la sntesis
proteica.
8, 9
Este complejo proceso debe estar sincro-
nizado con el de proliferacin celular, que implica no
solamente la duplicacin del DNA, sino tambin la sn-
tesis de las protenas de las nuevas clulas. Finalizada la
etapa de divisin y proliferacin, el sistema debe asegu-
rar la provisin de suficientes cantidades de metionina
para el mantenimiento de la sntesis proteica continua
en todos los rganos y sistemas. En el caso del tejido
hematopoytico, ste nunca descansa, y se mantiene en
estado de proliferacin permanente. En estas condicio-
nes, la cantidad de metionina debe ser suficiente para
abastecer la sntesis proteica tanto del tejido hematopo-
ytico proliferante como del resto de la economa.
Otro de los aspectos clave de la masa crtica de gru-
pos monocarbonados, aportados principalmente por la
metionina, resulta en su disponibilidad para la metila-
cin de las islas CpG del ADN, reaccin fundamental
en los mecanismos conocidos como epigenticos que
regulan la represin de la expresin de muchos genes.
Cerca del 50-70% del ADN se encuentra metilado en
estos sitios y su desregulacin juega un papel central en
la proliferacin neoplsica.
10, 11
Figura 1. Adems de la similitud en los sntomas y signos clnicos
observados en las anemias megaloblsticas por deciencias de
Vit. B
12
o AF, el cuadro hemtico (citomorfolgico) tanto perifrico
como en MO, resulta idntico en ambas deciencias.
Figura 2. Paso metablico
que unifca las necesidades
de Vit. B
12
con AF para la
conversin de homociste-
na en metionina (transfe-
rencia de grupos monocar-
bonados).
4. Historia de la megaloblastosis por deciencias de
AF o Vit. B
12
y sus complicaciones neurolgicas
Una de las revisiones ms detalladas sobre mani-
festaciones neurolgicas en pacientes con megaloblas-
tosis fue escrita por Kinner Wilson en 1941.
12
En ella
describe el desarrollo de estas neuropatas perifricas
(clnicas y subclnicas), la degeneracin combinada
subaguda de la mdula espinal (DCSAME), las disfun-
ciones autonmicas, la atrofia ptica, los trastornos del
comportamiento, del estado de nimo y de la memo-
ria, la psicosis, el deterioro cognitivo y la demencia.
La mayora de los pacientes pueden presentarse ante
el hematlogo o el mdico clnico con un cuadro de
anemia megaloblstica, o pueden acudir al neurlogo
o neuropsiquiatra, por presentar cuadros que afecten
predominantemente al sistema nervioso. En un estudio
publicado por Shorvon y col. en 1980,
13
en una serie de
84 casos de anemias megaloblsticas, 50 pacientes tu-
vieron una deficiencia de vitamina B
12
, de los cuales un
40% desarroll una neuropata perifrica, 16% tuvo una
DCSAME y un 46% de los casos presentaron trastornos
cognitivos y/o afectivos (Tabla 1 y Figura 3).
Healton y col.
14
describen retrospectivamente una
serie de 369 pacientes con niveles sricos bajos de vi-
tamina B
12
. El 50% de los casos present signos y/o
sntomas de compromiso neurolgico. Varios de estos
pacientes manifestaron tambin cuadros considerados
en aquel entonces como no relacionados a la deficien-
cia de vitamina B
12
(Alzheimer-Stroke). Llamativamente,
cerca del 50% de estos pacientes no presentaba anemia
megaloblstica o macroctica, 25% presentaba neuropa-
ta perifrica y 11%, DCSAME. Un 40% present adicio-
nalmente sntomas sensitivos y autonmicos, o signos
de neuropata perifrica por lesin de la mdula espi-
nal. Curiosamente, se han descripto casos de DCSAME
con niveles normales o elevados de vitamina B
12
, donde
el trastorno corresponda a anomalas en las protenas
de unin o transporte de la vitamina.
15

Los pacientes con compromiso espinal o neuropatas
perifricas presentan sntomas sensitivos distales simtricos
que comienzan habitualmente en los pies y continan en
las manos, acompaados por diferentes grados de ataxia.
La neuropata perifrica puede ser la nica forma de
presentacin de la patologa carencial, mientras que si
los signos de anomalas del cordn espinal estn pre-
sentes, siempre se acompaan de evidencias elctricas
de neuropata axonal. En la gran mayora de los casos
de pacientes con trastornos psiquitricos, la neuropata
perifrica o los signos espinales tambin estn presen-
tes pero muchas veces son subclnicos.
16
Parece haber cierto grado de disociacin entre la pre-
sencia de sntomas neuropsiquitricos y hematolgicos,
pudiendo observarse una relacin inversa, de modo tal
que los pacientes sin anemia parecen tener cuadros neu-
ropsiquitricos ms severos y viceversa.
17

Las alteraciones neuropsiquitricas secundarias a de-
ficiencia de vitamina B
12
son ms comunes en indivi-
duos adultos mayores de 40 aos, con una alta inciden-
cia entre los 60-80 aos.
El diagnstico no presenta demasiadas dudas cuan-
do concurren los sntomas neurolgicos y los trastornos
megaloblsticos, con valores de vitamina B
12
bajos o
limtrofes. El problema se establece frente a pacientes
con trastornos neuropsiquitricos, sin anomalas hema-
tolgicas o con valores normales de vitamina B
12
. En
tales casos, la determinacin de homocistena o cido
metilmalnico, o bien la bsqueda de alteraciones en
los transportadores de las vitaminas, permite la defini-
cin diagnstica.
18, 19
Tabla 1. Pacientes descriptos por Reynolds y col. (1980)
Trastornos
neuropsiquitricos
Def.
B
12
(n=50)
Def.
AF (n=34)
Normales 32% 35%
Cambios cognitivos 26% 27%
Trastornos afectivos 20% 56%
DCSAME 16% 0%
Neuropata perifrica 40% 18%
Atroa ptica 2% 0%
Normales Cambios Trastornos SCD Neuropata Atroa
cognitivos perifrica ptica
Figura 3. Frecuencia (%) de trastornos neurolgicos en pacien-
tes con anemias megaloblsticas (azul: por deciencia de vita-
mina B
12
; rojo: por deciencia de AF).
Causas de anemia
Anemia perniciosa 32% -----
Enfermedad celaca ---- 16%
Trastornos dietarios 8% 8%
Trastornos gastrointestinal 7% ----
Mala absorcin ----- 8%
Sin causa aparente 3% 2%
Los trastornos neuropsiquitricos secundarios a defi-
ciencia de AF son muy similares a aquellos descriptos
por deficiencias de vitamina B
12
. Nuevamente, al igual
que en la megaloblastosis, el mismo cuadro clnico o
muy similar, se presenta en las deficiencias de vitamina
B
12
y de AF (Tabla 1).
13
Existen, sin embargo, algunas
caractersticas distintivas. Mientras el 25% de los casos
en ambas deficiencias presentaba declinacin en las ca-
pacidades cognitivas, la neuropatologa perifrica fue
dos veces ms frecuente en la deficiencia de vitami-
na B
12
que en la de AF e, inversamente, los trastornos
psiquitricos como la depresin, fueron dos veces ms
frecuentes en las deficiencias de folatos que en las de
vitamina B
12
. La compleja interrelacin entre los signos
y sntomas neurolgicos, psiquitricos y hematolgicos
no parecen seguir un patrn claro que defina qu tipo
de patologa estar ms expresada en cada paciente en
particular, y es habitual encontrar casos donde la mejo-
ra clnica en una de las reas (generalmente debidas a
conductas teraputicas) se agrave o precipite la sinto-
matologa de alguna de las otras.
Por lo tanto, es importante tratar de comprender cul
puede ser la clave de estas interrelaciones perversas
donde pareciera ser que el sistema hematopoytico
compite con el SNC y SNP por la expresin y manifes-
tacin de la patologa.
Otro ejemplo de estas interrelaciones lo constituyen
los pacientes epilpticos que pueden desarrollar una
anemia megaloblstica secundaria al tratamiento crni-
co con frmacos anticonvulsivantes que inhiben la ab-
sorcin intestinal de AF.
20
En forma progresiva suelen
presentar trastornos psiquitricos, cambios del humor
o trastornos cognitivos, y la administracin de folatos
para el tratamiento de esta sintomatologa habitualmen-
te produce la reaparicin de las crisis convulsivas.
21
Desde el punto de vista de un observador externo
(ni hematlogo, ni psiquiatra, ni neurlogo), parece-
ra que la anomala biolgica desencadenada en las
deficiencias de vitamina B
12
o de AF se desplaza de
un sistema a otro cuando las conductas teraputicas no
son las acertadas, y el dficit vitamnico no es comple-
tamente revertido.
Cul es el vnculo entre las distintas anomalas
de estos sistemas y las deciencias de cualquiera de
ambas vitaminas?
Durante mucho tiempo se ha sostenido el concep-
to que seala como factor desencadenante del dficit
cognitivo en los individuos ancianos la deficiencia de
AF secundaria a las propias caractersticas de apata y
trastornos alimenticios de estos pacientes, debido a sus
alteraciones psiquitricas o enfermedad mental. Quie-
nes as asumen las causas de dichos trastornos, se ba-
san en el hecho de que tanto la anorexia como los
disturbios alimentarios y las conductas bizarras muy
comunes en los ancianos con depresin o demencia
seran las causas de las deficiencias de folatos por mala
alimentacin.
Si bien este criterio es tentador, resulta simplista a la
hora de verificar que los estudios nutricionales, no con-
firman este razonamiento. En tal caso, en los pacientes
con demencias o depresin, los trastornos alimentarios
precipitan y empeoran el cuadro mental, como un cr-
culo vicioso sin solucin. De hecho, el aislamiento, la
falta de vida social y de motivacin son sntomas tpicos
de deficiencia de AF, pero que responden al tratamiento
con esta vitamina.
En los ltimos quince aos se fue consolidando la
idea de que existe una interrelacin directa entre las
deficiencias o los trastornos en el metabolismo del AF
con las diferentes formas de depresin o demencias in-
cluyendo el Alzheimer, hecho que se ha robustecido a
la luz del conocimiento del metabolismo de la homo-
cistena.
22, 23

5. La hiperhomocistinemia
Es reconocida como un factor de riesgo de enferme-
dad vascular (cardiolgica y cerebral), fundamentalmente
en virtud de sus propiedades protrombticas, y el trata-
miento con folatos, Vit. B
12
o Vit B
6
, en muchos casos dis-
minuyen las concentraciones de homocistena y reducen
el riesgo de desarrollo de estos trastornos vasculares.
24

Luego de los reportes iniciales relacionando la de-
ficiencia de AF con demencia-depresin, diferentes
estudios han establecido que la hiperhomocistinemia
es tambin un factor de riesgo de estas patologas, in-
cluyendo la enfermedad de Alzheimer y las demencias
vasculares, aun en ausencia de los fenmenos tromb-
Figura 4. Representacin esquemtica de interrelaciones entre
los trastornos del SNC, SNP y la hematopoyesis en pacientes con
deciencia de vitamina B
12
o AF.
ticos.
23
Un estudio tipo Framingham
25
demostr que
la hiperhomocistinemia incrementa al doble el riesgo
de enfermedad de Alzheimer y otras demencias. Un es-
tudio de la comunidad suiza demostr idntico factor
de riesgo de desarrollar estas patologas ante las defi-
ciencias de folatos o vitamina B
12
.
26
Por otra parte, un
anlisis poblacional en Italia mostr que la deficien-
cia de folatos y la hiperhomocistinemia son factores de
riesgo independientes, mientras que no confirmaron lo
mismo para la deficiencia de vitamina B
12
.
27
De manera similar, la hiperhomocistinemia fue rela-
cionada con la depresin en un 30% de pacientes con
esta patologa. Tambin pudo confirmarse la presencia
de variantes genticas de la enzima MTHFR (metilene-
THF-reductasa), asociadas con la depresin. Es ms, la
hiperhomocistinemia tendra efectos deletreos sobre
las neuronas y jugara un papel clave en el desarrollo
de las patologas neurodegenerativas, incluyendo al
Alzheimer y la enfermedad de Parkinson.
28-30
Aparentemente, la hiperhomocistinemia jugara un
rol en el incremento de la susceptibilidad a la muerte
neuronal secundaria y a los diferentes estmulos excito-
txicos, estrs oxidativo e insultos metablicos.
6. cido flico y epilepsia
Una caracterstica comn observada en pacientes
epilpticos tratados crnicamente con diferentes drogas
antiepilpticas (DAEs), principalmente con fenitona o
fenobarbital, es el desarrollo de deficiencia de folatos,
que muchas veces se acompaa de anemia megalobls-
tica, y/o hiperhomocistinemia, con la aparicin de cua-
dros mentales, especialmente depresin, apata, retraso
psicomotor, y/o trastornos cognitivos que pueden re-
vertirse con la administracin de AF.
31-33
La relacin entre folatos y epilepsia se puede resumir
en los siguientes conceptos:
La concentracin de AF en el LCR/plasma es 3/1 (po- 1-
liglu/monoglu)
El 5-Metil-THF es el folato predominante en plasma 2-
y el nico que atraviesa con gran facilidad la barrera
hematoenceflica (BHE)
3- Las DAEs inducen deficiencia de AF y anemia me-
galoblstica
4- La administracin de AF mejora la anemia y empeora
la epilepsia
5- La administracin de AF intracerebral es pro-convul-
sivante
6- El dficit de AF protege de las convulsiones
En un estudio realizado en lactantes con convulsio-
nes febriles (CF), los niveles de AF en el LCR se en-
contraron significativamente disminuidos en el perodo
post-convulsivo inmediato. Sin embargo, en un grupo
de nios con leucemia linfoblstica aguda (LLA) libres
de tratamiento con MTX, los valores de AF obtenidos en
el LCR resultaron incluso ms bajos que los anteriores,
sin que los nios leucmicos presentaran convulsiones
en forma espontnea, aun ante la presencia de cuadros
febriles (Figura 5a).
Estos datos sugirieron que en los lactantes con CF,
se produjo una disminucin de los folatos como con-
secuencia de las convulsiones, como un mecanismo de
consumo de folatos producido por las crisis. En tanto,
en los casos de nios con LLA, el proceso neoplsico se-
Figura 5. a) niveles de AF en LCR y plasma en nios con CF y nios leucmicos. b) Valores de folatos totales intracerebrales e
intrahepticos en ratones con crisis inducidas por PTZ y ratones con leucemia murina inducida.
ra un mecanismo de alto consumo endgeno de folatos
que lleva a menores concentraciones en el LCR, pero
dicha deficiencia de AF cerebral no sera un factor dis-
parador de crisis espontneas. Esta intrigante observa-
cin, fue confirmada en un estudio con ratones (Figura
5b), donde adems pudo verificarse que al inducir crisis
con pentilentetrazol (PTZ) en el grupo de ratones leu-
cmicos (con marcada deficiencia cerebral de folatos),
se observ un incremento en el tiempo de latencia de
aparicin de las crisis y una disminucin en la duracin
de las mismas, comparado al grupo de ratones sanos
tratados con PTZ.
34-36

En un estudio de seguimiento por tres aos de pa-
cientes epilpticos con deficiencia de folatos, quienes
recibieron 5mg diarios de AF tuvieron una significativa
mejora en la iniciativa, concentracin, sociabilidad y
estado de nimo, pero simultneamente se increment
la frecuencia de convulsiones.
37

Si bien existe una abundante evidencia clnica y ex-
perimental sobre la relacin entre el AF y los fenmenos
convulsivos, el tema excede los objetivos de la presente
revisin. De cualquier forma, nuevamente la asimetra se
presenta con la administracin de folatos, entre la mejora
hematolgica y el empeoramiento del cuadro epilptico.

7. Algunas situaciones teraputicas controversiales
a-Deciencia de vitamina B
12
En los pacientes con deficiencias de Vit. B
12
, slo un
10% presentan cuadros clnicos seriamente discapaci-
tantes. La severidad de los trastornos neurolgicos se
correlaciona con el tiempo de duracin de los sntomas
y es inversamente proporcional a la concentracin de
Hb. De hecho, los tratamientos de los desrdenes psi-
quitricos en pacientes con deficiencia de Vit. B
12
son
principalmente empricos y basados en la experiencia
teraputica desde la especialidad hematolgica. Por tal
motivo, si bien la megaloblastosis puede revertirse r-
pidamente con bajas dosis parenterales de B
12
, entre un
10 a 20% de los pacientes abandonan el tratamiento.
Por lo tanto, el criterio hematolgico es saturar los de-
psitos de Vit. B
12
y de esta forma, alejar la posibilidad
de una recada hematolgica.
La administracin semanal de 1000 mg (IM) de HO- o
ciano-cobalamina son recomendadas para los primeros
3 meses de tratamiento, con una dosis de mantenimien-
to de 1000 ug (IM) cada 3 meses. Este mismo criterio
teraputico es sostenido para los trastornos no hema-
tolgicos por deficiencia de Vit. B
12
, aun en ausencia
de anemia o macrocitosis. Sin embargo, es incierto si
este esquema teraputico es el ideal para los trastornos
neuropsiquitricos secundarios a la deficiencia de B
12
. El
hecho de que los trastornos neurolgicos puedan reque-
rir mayores dosis por ms extensos perodos de tiempo,
es un concepto aceptado pero no probado en traba-
jos controlados. La experiencia publicada indica que las
anomalas sensitivas se recuperan dentro de las prime-
ras 6 semanas de tratamiento con vitamina B
12
, y ms
rpidamente que los trastornos motores. La duracin y
severidad de los sntomas neurolgicos correlaciona con
el tiempo necesario e intensidad del tratamiento para
la restitucin de la normalidad. Este hecho obliga a la
pronta definicin diagnstica de la deficiencia vitamni-
ca y al inicio rpido del tratamiento especfico.
39-40
b- cido flico en la deciencia de Vit. B
12
Durante la dcada de los 50, se pudo documentar
que el tratamiento con AF en pacientes con deficiencia
de Vit. B
12
, era contraproducente debido a que ste po-
Figura 6. a. Recadas neurolgicas y hematolgicas observadas en pacientes con deciencia de Vit. B
12
(por anemia perniciosa) tratados
con AF por perodos prolongados (Schwartz y col. 1950). b. El tratamiento de la anemia por el mdico hematlogo puede precipitar la
aparicin de trastornos neuropsiquitricos. El tratamiento de la patologa neurolgica puede precipitar o empeorar el cuadro anmico.
da precipitar o agravar los sntomas neurolgicos de esta
deficiencia que, enmascarada por una seudomejora
inicial, especialmente hematolgica, poda impulsar a la
continuidad del tratamiento con AF y a la administracin
de mayores dosis de folatos por largos perodos, cau-
sando la progresin de la enfermedad neurolgica, que
puede conducir al desenlace fatal de la enfermedad.
7, 41
Tanto en la deficiencia de AF como de Vit B
12
, el trata-
miento con la vitamina correspondiente, requiere de va-
rios meses para lograr la recuperacin neuropsiquitrica.
Este fenmeno puede relacionarse con las limitaciones
del AF para atravesar la barrera hematoenceflica, difi-
cultad que se asume est relacionada con sus propieda-
des excitatorias sobre el SNC. El 5-Met-THF penetra en
los tejidos y es convertido en su derivado poliglutamato
(hasta 7 residuos glutamatos). Mientras tanto, el grupo
metilo puede ser intercambiado por otros grupos mo-
nocarbonados, entre los cuales el residuo metilene, que
presenta una doble ligadura en posiciones 5-10 (muy
inestable), al que urge transferir dicho grupo monocar-
bonado. Esta propiedad de cambiar el grupo metilo, al
mismo tiempo de agregar o perder residuos glutamatos,
se combina con la conversin de la conformacin de
tetrahidro a dihidro-folato y viceversa.
8. Metabolismo: transferencia de unidades
monocarbonadas
Un concepto bioqumico de altsimo impacto clnico
es la capacidad del sistema de adquirir, proveer, dis-
tribuir, recuperar y transferir unidades monocarbonadas.
Este resulta ser un circuito de equilibrios inestables,
donde las competencias biolgicas entre diferentes
sistemas demandantes de dichas unidades monocar-
bonadas pueden desviar las transferencias menciona-
das hacia un sector biolgico en detrimento de otro. De
esta forma, la transferencia ir respetando las jerarquas
biolgicas que privilegien la entrega hacia el rgano o
proceso biolgico ms importante.
9. La vitamina B
12
La vitamina B
12
o cobalamina (Figura 8) presenta un
anillo corrinoide que encierra un tomo de cobalto.
Sobre este metal pesado se producirn cambios oxido-
reductores enzimticamente controlados, que llevarn
al Co desde la carga 3+ (forma circulante de la vitami-
na) a su estado ms reducido Co
+
(forma intracelular).
El estado Co
2+,
resulta inadecuado para las uniones i-
nicas con CN
-
o HO
-
, que slo se unen al Co
3+
, o para
las uniones covalentes con metilos o adenosinas, que
slo se unirn al Co
+
. De esta forma, tanto las variantes
Ciano-Cobalamina como la Hidroxi-Cobalamina prove-
nientes de la alimentacin son las formas hidrosolubles
inactivas de la vitamina B
12
, que se unirn a distintas
protenas presentes en el tracto gastrointestinal, primero
a las protenas R, y luego al factor intrnseco, para su
posterior absorcin intestinal, mediada por receptores
que reconocen al complejo B
12
-FI.
Este proceso est a su vez gobernado por la dis-
ponibilidad de enzimas pancreticas (proteolticas) que
degradan las protenas R y permiten que la B
12
as libe-
rada, est disponible para su unin con el FI. La falta
de una adecuada funcin del pncreas excrino, puede
desembocar en una insuficiente degradacin de las pro-
tenas R, y la vitamina B
12
quedar atrapada sin poder
unirse al FI, limitando su absorcin. La presencia de
alteraciones en el FI, en su produccin-secrecin o bien
de auto-anticuerpos dirigidos contra el FI o las clulas
parietales gstricas secretorias de FI, tambin son un
Figura 7. a- . Representacin esquemtica del cido flico, formado por un anillo pteridina, un puente para-aminobenzoico, y
residuos laterales de acido glutmico. Los sitios N5 y N10 son los lugares de unin covalente de las unidades monocarbonadas, que
se irn intercambiando entre s, segn la capacidad del organismo de reciclar-recuperar dichas unidades, y colocarlas en el formato
ms adecuado para su transferencia. Folato es un nombre genrico que comprende una amplia gama de compuestos derivados de
la vitamina con diferentes formas de unidades monocarbonadas, estados de reduccin y residuos glutamatos.
factor limitante de la absorcin intestinal de la vitamina
B
12
, que desembocan en anemias megaloblsticas cono-
cidas como anemias perniciosas.
Una vez realizada la absorcin intestinal del com-
plejo Vit. B
12
-FI, el FI es degradado en el enterocito y
la vitamina es transferida al plasma, donde ser unida
a la transcobalamina II (TC-II). La incorporacin in-
tratisular (intracelular) de la Vit. B
12
es dependiente del
receptor que reconoce al complejo TC-II-B
12
. Producida
la endocitosis del complejo, la accin de enzimas re-
ductoras ir convirtiendo el Co
3+
en Co
2+
y luego a Co
+
.
De esta forma, podr unirse al grupo adenosina, o bien
interactuar con el 5-Met-THF y recibir el metilo para
consumar la transferencia de este grupo monocarbo-
nado hacia la homocistena y convertirla en metionina
(Figura 2).
41, 42

10. La trampa del metilfolato
Esta fue la idea que inspir los experimentos de Scott
y Weir en los aos 80,
43
quienes muy elegantemente
demostraron la importancia del sistema conocido como
Trampa del metilfolato para preservar las funciones
del sistema nervioso ante la deficiencia de Vit. B
12 .
El
malabarista (Figuras 7 y 9) deber reconocer y pro-
veer del compuesto monocarbonado ms apropiado a
cada metabolismo, de acuerdo con sus necesidades es-
pecficas, y con el incremento en las demandas, caren-
cias o ambas circunstancias juntas.
En el mencionado trabajo de investigacin, Scott &
Weir
43
alimentaron a un grupo de monos con dietas
libres de metionina y los sometieron a una atmsfera
rica en O
2
N (inhibidor de la B
12
como Co
2+
). De esta for-
ma, los monos desarrollaron la caracterstica desmieli-
nizacin y atrofia del cordn espinal posterior, entraron
en letargia, coma y muerte. Los estudios enzimticos,
mostraron un incremento de la actividad de la enzi-
ma 5-10-MTHFR (A de la Figura 9), que reconvierte el
compuesto 5-10 Metinene-THF en 5-Met-THF. De esta
forma, el grupo monocarbonado, no es tomado por la
proliferacin celular (principalmente hematopoytica),
atraviesa la BHE, y permite el uso de dicha unidad para
el mantenimiento de la mielina, segn la capacidad del
tejido de usar la escasa vitamina. B
12
disponible.
A pesar de esta modificacin metablica, aquellos
animales que recibieron aportes extra de folatos, pre-
cipitaron el cuadro neurolgico con muerte anticipada.
Los nicos animales que no presentaron dicha anomala
fueron los que recibieron un suplemento con metionina
(Figura 10).
Estos estudios mostraron que la recuperacin del
5-Met-THF es un mecanismo que induce un sacrificio o
freno proliferativo, que afectar principalmente al tejido
hematopoytico con represin de la actividad de la en-
zima timidilato sintetasa (B de la Figura 9). As, la ane-
mia (pancitopenia) megaloblstica sera un mecanismo
Figura 9. Representacin esquemtica
(simplifcada) de los mltiples equilibrios
del folato. Se distinguen diferentes reas
de produccin, recuperacin y consumo
(por alta tasa de proliferacin celular) de
las unidades monocarbonadas. En estos
equilibrios se decide la sntesis de DNA y
protenas y el tejido favorecido, depen-
diendo de su jerarqua biolgica, para la
entrega de dichas unidades en situacin de
deciencias, particularmente nutricionales.
Figura 8. Representacin esquemtica de la vitamina B
12
.
La vitamina B
12
consta de un nucletido 5,6-dimetil-benzimidazol,
unido a un anillo tetrapirrlico que encierra un tomo de cobalto
(Co). R: Pueden ser radicales HO- o CN- unidos a Co
3+
, o bien
metilos o adenosinas, unidos a Co
1+
. El xido nitroso (O
2
N),
estabiliza el Co en
2+
, impidiendo su unin a cualquiera de las
variantes mencionadas e inhibiendo su actividad como cofactor
enzimtico.
de defensa que anula la alta tasa de consumo de uni-
dades monocarbonadas y de metionina para la sntesis
proteica perifrica, y le permite acumular 5-Metil-THF,
el principal derivado del folato que atraviesa la BHE. De
esta forma, la poca Vit. B
12
disponible en el SNC, podr
aprovechar esta oferta extra de los grupos metilos, para
la sntesis de metionina y as proveer especficamente
al SNC de protenas, hasta tanto se restituya la carencia
de la vitamina. La administracin de cualquier derivado
de folatos capaz de restituir la proliferacin hematol-
gica provocar el derrumbe del mencionado equilibrio,
con gravsimas consecuencias neurolgicas y riesgo de
muerte inminente.
Si este mecanismo es cierto y aceptamos que ante
la deficiencia de Vit. B
12
/AF se deprime la prolifera-
cin hematopoytica, por qu entonces, la megalo-
blastosis se caracteriza por una hiperplasia medular
conocida como mdula azul?
Si revisamos el grfico de la Figura 10, vemos que
se menciona una inhibicin de la sntesis de timina con
acumulacin de uridina. Este dato es clave dado que la
proliferacin celular en s misma no slo no est impe-
dida sino que est exacerbada. El problema radica en
que la duplicacin del DNA original, cada vez que una
adenina necesite su apareamiento con una timina, se
encontrar con una uridina. La copia de DNA se pro-
ducir con hebras de secuencias de nucletidos que in-
tercalarn uridinas generando una secuencia aberrante.
Estas nuevas dobles hebras, no respetarn las distancias
correctas de unin entre ellas, y sern rpidamente de-
gradadas con clulas inviables. Este fenmeno explica
la particular hiperproliferacin con cambios nucleares
aberrantes (megaloblsticos) de clulas que, adems,
nunca podrn sintetizar completamente su arsenal pro-
teico, y morirn intramedularmente.
Ante este fenomenal estmulo improductivo (eritro-
poyesis ineficaz), la sola administracin de B
12
o folatos
que ingresen y aporten el grupo monocarbonado faltante,
generar una rpida respuesta reticulocitaria. El peligro
de esta situacin es resolver la falencia hematopoytica,
sin considerar la carencia del SNC. Por tal motivo, ante
la imposibilidad de distinguir la etiologa de una anemia
megaloblstica, la administracin de Vit. B
12
ser curativa
ante la deficiencia de esta misma vitamina, e inocua ante
la deficiencia de cido flico. Mientras tanto, la adminis-
tracin de folatos ser curativa ante la deficiencia de AF,
pero fatal ante la deficiencia de Vit. B
12.
La causa de esta situacin es que ante la deficiencia
de Vit. B
12
, el folato teraputico administrado, que con-
tiene el grupo monocarbonado necesario, no ingresar
al SNC, pero s ir a aportar dicho grupo en forma di-
recta al sistema hematopoytico. Esta liberacin proli-
ferativa consumir la escasa metionina disponible para
la sntesis proteica, en detrimento de la indemnidad del
SNC, generando desmielinizacin aguda, letargia, coma
y muerte.
11.Sndrome de deciencia cerebral de AF
El AF es una vitamina hidrosoluble del complejo vi-
tamnico B, y su deficiencia se traduce habitualmente
en una hiperhomocistinemia. El AF es cofactor de un
sinnmero de reacciones enzimticas responsables del
mantenimiento y reparacin del genoma, duplicacin
del DNA, regulacin de la expresin de genes, metabo-
lismo de aminocidos (glicina, serina, etc), formacin
de mielina, sntesis de neurotransmisores, actividad de
polirribosomas y sntesis proteica, etc.
El 5-Metil-THF es el folato circulante por excelencia,
predomina en el plasma y es biolgicamente inactivo
ante la carencia de Vit. B
12
. Sin embargo, es el principal
derivado de folatos capaz de atravesar la BHE. Una vez
Figura 10. Desvo del grupo monocarbonado
hacia el 5-Metil-THF (Trampa del metilfola-
to) por aumento de la actividad de la enzima
MTHFR. La supresin del rea de consumo por
inhibicin de la enzima timidilato sintetasa,
genera anemia (o pancitopenia). La falta de
proliferacin celular no resulta crtica en el
SNC adulto, pero s la carencia de metionina
para la sntesis proteica y el mantenimiento de
la mielina.
establecido el equilibrio, en condiciones normales, la
concentracin de folatos en el LCR es 3 veces superior
a la del plasma.
Recientemente se ha descripto la deficiencia cere-
bral de AF, caracterizada por bajos niveles de 5-Metil-
THF en el LCR, pero con valores normales de la vitami-
na plasmtica e intraeritrocitaria. Se caracteriza por la
aparicin de sintomatologa en lactantes a partir de los
4-6 meses de edad, quienes nacieron en condiciones
normales.
Las manifestaciones clnicas ms significativas son
irritabilidad, insomnio, freno en el crecimiento ceflico
(con desarrollo de microcefalia), retraso psicomotor e
hipotona. Progresivamente se instalar un cuadro de
ataxia, disquinesia, trastornos de la marcha, dificulta-
des de lenguaje y epilepsia.
En algunos casos, se suman ciertas conductas del
espectro autista y, llegada la edad de 6 aos aproxima-
damente, se presentan trastornos visuales. Tambin se
ha reportado un cuadro de severa neuropata pero su
vnculo con este sndrome de deficiencia cerebral de
folatos an no ha sido totalmente confirmado.
La presencia de niveles bajos de 5-Met-THF sola-
mente en el LCR se correlaciona con imgenes en RM
normales en la mayora de los pacientes, pero en cier-
tos casos se han detectado atrofias fronto-temporales
con signos de desmielinizacin periventricular y sub-
cortical que pueden ser detectables a partir de los 18
meses de edad. Los estudios de RM tambin han con-
firmado la presencia de atrofia de los ganglios basa-
les y cerebelo, compatibles con el sndrome H-ABGC
(Hypomyelination with atrophy of the basal ganglia
and cerebellum).
Las causas de este cuadro particular, con niveles nor-
males de folatos plasmticos y bajos niveles de 5-Metil-
THF en el LCR, hace pensar en alguna alteracin en
la capacidad de transporte de la vitamina en la BHE.
La deteccin de anticuerpos antirreceptores de folatos
podra explicar los bajos niveles de folatos en el LCR.
Una posible causa de la presencia de estos anticuerpos
podra ser la reaccin inmune contra el transportador
soluble de folatos presente en la leche, que tiene cierto
grado de homologa estructural con los mencionados
receptores presentes en BHE y plexos coroideos, gene-
rando una reaccin cruzada autoinmune que bloquea
el transporte del folato plasmtico hacia el SNC y desa-
rrolla el sndrome.
Una situacin similar de bajo transporte de folatos
hacia el SNC ha sido reportada en casos de sndro-
me de Rett y diferentes sndromes del espectro autista.
Llamativamente, se ha sugerido una deficiencia en la
expresin de los receptores cerebrales de folatos en
pacientes con artritis reumatoidea con sintomatologa
neurolgica, donde se especula que existe un mecanis-
mo autoinmune.
44

12. Defectos del cierre del tubo neural
La formacin del cerebro y la mdula espinal re-
quiere el cierre con xito de la placa neural, de origen
ectodrmico, en un tubo neural embrionario. Los de-
fectos en este proceso resultan en un amplio espectro
de anormalidades, que van desde la espina bfida a la
anencefalia, y que en conjunto constituyen la principal
causa de mortalidad y morbilidad en los nios de todos
los grupos tnicos y socioeconmicos. Los defectos del
tubo neural constituyen la segunda causa de malfor-
maciones congnitas. El tema ha merecido intensa in-
vestigacin durante dcadas, y se ha aceptado que los
defectos de cierre del tubo neural (DCTN) surgen de la
interaccin compleja de genes y condiciones ambienta-
les, pero el mecanismo ntimo de esa relacin an per-
manece incierto. Cuando los pliegues neurales se do-
blan y unen en la lnea media, se forma el tubo neural
que da origen al cerebro y la mdula espinal. Los DCTN
o el fracaso de este proceso de neurulacin, se encuen-
tran entre los defectos congnitos graves ms comunes,
que ocurren en el 0,5 al 10 por mil nacidos vivos. Si
bien existe una amplia variedad de causas subyacentes,
una sola intervencin: la suplementacin con cido
flico, administrado en el primer mes de gestacin,
puede reducir la incidencia de defectos del tubo neural
en una determinada poblacin en forma significativa.
Se ha podido constatar en forma experimental en ra-
tones la presencia de mutaciones en alrededor de 150
genes diferentes que producen DCTN. A pesar de ello,
la administracin de AF en el perodo de fecundacin,
reduce en un 70% la incidencia de DCTN.
45

Sin embargo, y a pesar de los esfuerzos de preven-
cin utilizando la suplementacin con cido flico, los
defectos de cierre del tubo neural permanecen en el
segundo lugar de prevalencia en todo el mundo, luego
de las anomalas cardacas congnitas.
46

Nuestro pas participa al igual que otros 41 Estados,
en polticas activas para la fortificacin de los alimen-
tos (harinas) con cido flico (Figura 11). Sin embargo,
y a pesar de que la aplicacin de la Ley 25.630, de pre-
vencin de anemias y malformaciones del tubo neural,
exige que todas las harinas para fabricacin de pan
incorporen el cido flico en un porcentaje de 2,2 mg
por kg, segn una encuesta nutricional en la regin de
Cuyo (327 casos), realizada por Zabala y col.,
47
pudo
constatar que la ingesta de cido flico en la dieta
fue, en promedio, de 481 g; y el 43,4% de los casos
recibi menos de 400g diarios, una cantidad de ci-
do flico inferior a lo sugerido para la prevencin de
defectos del tubo neural.
48
13. El caso testigo: Cuando la trampa del
metilfolato no protege al SNC
Un lactante de 7 meses de edad ingresa a la guar-
dia de un hospital de alta complejidad por presentar un
cuadro de letargia de instalacin subaguda. Al momento
del examen fsico, presentaba un fenotipo normal, des-
nutricin severa, intensa palidez de piel y conjuntivas, y
microcefalia. Tambin manifestaba sensorio muy depri-
mido, hipotona generalizada con respuesta nicamente
a estmulos tctiles intensos. PC: 33,5 cm (-3DS); talla: 58
cm (-2DS); peso: 5,150 kg (-2DS).
Antecedentes personales: RNTBPEG, parto eutcico,
domiciliario por eleccin. PN: 2.300 g. PC: 31 cm (-1DS).
No tuvo control peditrico, no fue vacunado ni recibi su-
plementacin vitamnica. Hasta la internacin estuvo ali-
mentada con leche materna en forma exclusiva. Adquiri
el seguimiento visual y la sonrisa social adecuadamente
pero el sostn ceflico an era incompleto a los 4 m. A
partir de entonces dej de sonrer y no adquiri ms pau-
tas madurativas, al tiempo que dej de ganar peso.
A su ingreso, los estudios del laboratorio mostraron
una pancitopenia, con anemia megaloblstica severa:
Hto:15%; Hb: 4,7 gr/dl; VCM: 109 fL; Rto. de g. blan-
cos 2.300/mm
3
; Rto. de plaquetas: 27.000/mm
3
. Posterior-
mente se obtuvieron los dosajes de AF: 7 ug/ml (VN
5-20) y Vit. B
12
: 20 pg/ml (VN: 190-800). Una TC cerebral
mostr severa atrofia cortical y central generalizada y un
electromiograma (EMG) con velocidad de conduccin
demostr la presencia de una neuropata sensitiva axo-
nal subclnica.
Al interrogatorio dirigido surgi el antecedente de que
la mam era vegetariana estricta desde haca cinco aos.
No haba recibido vitaminas durante el embarazo de la
paciente ni el de su hermanito de 1 ao, al que ama-
mant hasta los 10 meses. El estudio hematolgico de la
mam tambin mostr una anemia megaloblstica.
La administracin rpida de vitamina B
12
(i.m) a la
paciente corrigi la pancitopenia y produjo la recu-
peracin de la conciencia de la lactante, quien con el
transcurso de los das comenz a sonrer, decir aj y
a sostener la cabeza.
En 3 meses revirti la atrofia cerebral, con recupera-
cin del ritmo de crecimiento ceflico hasta alcanzar el
percentilo 50 a los 2 aos de edad. A los 18 meses el
EMG era normal.
La nia fue logrando pautas madurativas en forma
rpida y sostenida, alcanzando la normalidad al cumplir
un poco ms de 12 meses. A los 6 aos tena un exa-
men fsico normal, un rendimiento acadmico adecua-
do y una TC normal.
A pesar de la experiencia vivida, fue a la nica inte-
grante del grupo familiar que le permitieron comer car-
ne. Aun en los controles de la poca del preescolar de
la nia, los padres traan bibliografa sobre las bondades
de la dieta. En una de las consultas correspondientes al
primer grado de la paciente, reconocieron su error con-
ceptual sobre la alimentacin que haban elegido y de la
que haban estado muy orgullosos durante largo tiempo,
como especial modelo natural de vida.
49
Figura 12. Falla en el cierre del tubo neural. La trampa del
metil folato no protege al SN durante la etapa gestacional.
Figura 13. En cada etapa de la vida, como el desarrollo, la edad
adulta y la vejez, la deciencia de AF parece comprometer dife-
rentes funciones del SN
Figura 11. Pases que establecieron por ley la obligacin de for-
ticar las harinas con cido flico.
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12
14. Cmo estudiar un caso de
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Resumen
Introduccin
La anemia es la complicacin ms frecuente de las
enfermedades sistmicas. El metabolismo del hierro
(Fe) est implicado, ya sea por prdidas que genera
una anemia ferropriva o por estados inamatorios que
llevan a la anemia de los trastornos crnicos con de-
ciencia funcional de Fe.
La administracin oral de Fe es la forma siolgica
ms apropiada de corregir la anemia ferropnica. Si bien
esta medida da solucin a la mayora de los pacientes,
queda un porcentaje pequeo, pero importante, que no
es pasible de tratamiento oral. Por otro lado, la adminis-
tracin de Fe oral presenta inconvenientes derivados de
la intolerancia digestiva propia del frmaco y la necesi-
dad de un tratamiento prolongado, que se hace difcil
de cumplir. Cabe hacer mencin de los riesgos deriva-
dos de la ingesta accidental en caso de nios pequeos
o de pacientes psiquitricos. La administracin endove-
nosa en dosis altas unicadas, poco empleada en nues-
tro medio, es una prctica necesaria en una poblacin
denida de pacientes. La disponibilidad de productos
farmacuticos con escasos efectos indeseables ha per-
mitido instaurar esta tcnica de manera rutinaria.
Necesidad de administracin de hierro parenteral
Los requerimientos de Fe en general son abastecidos
por la ingesta habitual; slo en situaciones siolgicas
de mayores necesidades (infancia, embarazo) es nece-
sario un aumento del aporte, que no siempre se logra
con la ingesta.
Un incremento de las prdidas produce una de-
ciencia que requiere aporte teraputico.
Los pacientes que no pueden recibir Fe por va oral
son aquellos que tienen alteraciones en el cumplimien-
to de la toma, ya sea porque no adhieren a las in-
dicaciones (dosis diarias por tiempo prolongado) por
intolerancia o incapacidad (alteraciones psquicas), o
alteraciones a nivel del tubo gastrointestinal (falta de
acidez gstrica, alteraciones de la mucosa, enfermedad
celaca, enteritis y/o colitis, intestino corto), o los que
tienen un estado infeccioso o inamatorio, donde las
citoquinas inducen un aumento de hepcidina, y conse-
cuente bloqueo de la absorcin de Fe (Figura 1).
1-4
La va intramuscular ha quedado prcticamente en
desuso, debido a los problemas de su administracin
(locales) y a la inseguridad de su biodisponibilidad. Es
imposible su empleo en pacientes con plaquetopenia
y/o alteraciones de la hemostasia (hepatopata crnica,
por ejemplo).
En otras situaciones la va oral resulta insuciente
frente a la necesidad de compensar una prdida impor-
tante, sobre todo si se va a enfrentar una ciruga.
Ante la imposibilidad absoluta de administrar Fe por
va oral, las alternativas son la administracin endove-
nosa o la transfusin de glbulos rojos.
En los pacientes con anemia ferropnica que deben ser
Hospital Italiano de Buenos
Aires, Instituto Universitario
Sociedad Argentina
de Hematologa
Octubre 2011
La deciencia de hierro es muy frecuente y afecta el normal funcionamiento de los tejidos y
la calidad de vida de los pacientes. Si bien puede corregirse con la administracin oral de Fe,
no siempre esto es posible. Ahora se dispone de frmacos efectivos y seguros que permiten la
administracin de Fe endovenoso (Fe e.v.) a pacientes que no son pasibles de otras vas de trata-
miento. Poder indicarlos en dosis unicadas simplica la administracin. Los efectos adversos son
poco frecuentes y no se han reportado reacciones analcticas con el uso de los nuevos agentes.
Es importante incorporarlos a la teraputica por el benecio del paciente y el uso racional de los
hemoderivados.
Manejo de hierro endovenoso:
indicaciones, administracin, complicaciones
operados, el balance con que llegan al acto quirrgico
determina las necesidades transfusionales bsicas del
mismo. Por lo tanto, corregir la ferropenia previo a una
ciruga es importante. En estos casos, y si se programa
la autotransfusin, el empleo de Fe endovenoso (e.v.)
con o sin el apoyo de eritropoyetina resulta impres-
cindible. Como poltica de salud pblica la correccin
de la ferropenia permite lograr una utilizacin ptima
de los recursos hemoteraputicos, con una signicativa
disminucin del consumo de glbulos rojos.
Productos disponibles
Hace ms de 50 aos se report el uso de Fe e.v.,
acoplado con carbohidratos para reducir la toxicidad de
la molcula de hierro.
5
El Fe asociado a sucrosa se usa
en Europa desde 1949 y del Fe-gluconato se tiene el
primer reporte en 1977. Pocos aos despus se asoci
el Dextrn de alto peso molecular al Fe, logrando un
producto til pero con una toxicidad peligrosa por la
posibilidad de analaxia grave, aun mortal.
EL Fe Dextran de alto peso molecular (Inferon NR)
ha dejado de usarse.
En Europa el Fe e.v. se usa con mucha ms frecuen-
cia y desde hace ms tiempo que en el resto del mundo,
de ah la mayor cantidad de reportes sobre su empleo
y sus resultados.
Los nuevos frmacos que contienen Fe para admi-
nistracin endovenosa tienen una estructura similar a la
ferritina: la molcula de Fe (III) est en un core gelati-
noso, coloidal, rodeado de carbohidratos que lo estabi-
lizan y gradan la liberacin del hierro. Estos carbohi-
dratos carecen de antigenicidad. Los productos varan
en tamao (evaluado por el peso molecular) y en la
velocidad de entrega de Fe. Se los puede clasicar por
su variabilidad cintica en lbiles o robustos y por la
termodinmica, en dbiles o fuertes.
6, 7
En la presente
revisin analizaremos aquellos compuestos de los que
es posible disponer en nuestro medio.
La carboximaltosa frrica es robusta y fuerte, es de-
cir: libera slo pequeas cantidades de Fe en la circula-
cin. Es tomada por los macrfagos (vida media de 16
horas); el Fe sigue su camino metablico y el resto de
la molcula es metabolizada. Por ser muy estable puede
administrarse en dosis altas.
8
El Fe ligado a sucrosa (o sacarosa o Fe sacarato) es
moderadamente robusto y fuerte: libera ms cantidades
de Fe a la circulacin. Su peso molecular es de 43kDa,
y tiene una vida media de 6 horas. La depuracin renal
es mnima, menos de un 5%, durante las 4 primeras
horas.
Por ltimo, hay complejos lbiles que liberan gran-
des cantidades de Fe a la circulacin. Si el peso mole-
cular del complejo es menor de 18kD puede eliminarse
por rin.
El producto ideal es aquel capaz de liberar sucien-
tes cantidades de Fe para corregir rpidamente la de-
ciencia sin causar efectos indeseables; debe tener pH
neutro y ser isotnico.
Cuando el producto ingresa a la circulacin, se cla-
rica a travs de la captacin por los macrfagos. All
se libera el Fe que puede seguir dos caminos: pasa a
ferritina o se incorpora a la transferrina para ser utiliza-
do en la hemopoyesis. No hay liberacin de Fe inico
en la circulacin. La aparicin del Fe en los eritrocitos
depende de la avidez y la actividad de la mdula sea.
Estudios en animales han demostrado que el Fe Car-
boximaltosa no atraviesa la placenta, la barrera hemato-
enceflica ni aparece en la leche materna.
Altas dosis. Dosis unicadas
El Fe e.v. puede ser administrado en forma de inyec-
cin directa, en bajas dosis. La poltica de tratamiento
tiende a unicar en una infusin una dosis ms grande,
que cambia segn el producto, los objetivos del trata-
miento y la patologa. Esta forma de administracin dis-
minuye la utilizacin de recursos hospitalarios, la con-
currencia del paciente al hospital y resulta til cuando
es necesario corregir la deciencia de Fe con premura.
Prctica de administracin
El Fe e.v. en dosis altas se administra siempre bajo
cobertura hospitalaria, en estructuras equivalentes a un
hospital de da. Las empresas farmacuticas ofrecen fr-
mulas para el clculo de la dosis necesaria a adminis-
trar. Pero el hematlogo debe poner en la balanza otros
factores que interesan al momento de la administracin:
cul es el objetivo de esta dosis? Qu nivel de aporte
de Fe considera necesario? Las prdidas continuarn
luego de esta administracin? Porque no es lo mismo
preparar para una histerectoma (menorragia como cau-
sa de anemia) que una prdida en una angiodisplasia
inmodicable. Las frmulas son tiles en la medida que
orientan respecto de la dosis: las instrucciones del pro-
ducto indican la dosis mxima a utilizar.
Los esquemas de tratamiento en dosis unicada son
mltiples; las diferencias obedecen a criterios del cen-
tro, al frmaco empleado y la indicacin de dosis mxi-
ma del mismo, a las metas planteadas. El Fe sacarato
permite una dosis no mayor de 300 mg, mientras que
el el Fe carboximaltosa permite dosis de hasta 1000 mg.
Con este ltimo es posible hacer clculos de necesida-
des anuales en patologas precisas y administrar lo que
s sera una dosis nica.
Una vez determinada la dosis se prepara la dilucin
de acuerdo con las indicaciones del producto (en ge-
neral con soluciones salinas). Con los frmacos de que
se dispone actualmente no es necesario una dosis de
prueba ni administrar premedicacin (corticoides o an-
tialrgicos). Slo se indica premedicacin con antihista-
mnicos con o sin el agregado de corticoides a los pa-
cientes que han tenido alguna manifestacin indeseable
en infusiones previas.
Los tiempos de administracin estn jados en cada
producto, dependen de las cualidades del mismo, de la
dosis indicada, y van desde unos 15 minutos a una o
dos horas. De ser necesarias nuevas dosis, preferimos
una distancia de al menos una semana entre una y otra,
aunque es posible hacerlo con mayor frecuencia respe-
tando la vida media de cada producto.
Complicaciones
Las reacciones tipo analcticas que se asocian con
la administracin de Fe parenteral tienen que ver con el
Dextrn de alto peso molecular y su capacidad antig-
nica, aunque no se conoce bien el mecanismo intrnse-
co. Con el Dextrn de bajo peso y, sobre todo, con los
medicamentos de segunda generacin que ligan otros
azcares a la molcula de hierro, estas reacciones son
realmente muy raras, al punto que sus reportes son de
casos particulares. No hay reacciones al Fe gluconato
o al Fe sucrosa en pacientes que han tenido analaxia
al Fe Dextrn. Hay un reporte de un paciente con re-
accin alrgica cutnea al gluconato que toler el Fe
sacarato.
Las manifestaciones adversas de los hierros ligados
a azcares son poco frecuentes, no severas y de corta
duracin.
stas pueden verse tanto en la primera como en las
infusiones subsecuentes. En 639 infusiones se vieron 11
reacciones (1,7%), 9 leves, incluyendo prurito, palpita-
ciones, cefalea, que se superaron con suspensin transi-
toria de la infusin; 2 moderadas, con urticaria y disnea,
en cuyo caso la infusin se suspendi sin continuar.
Ningn paciente requiri internacin por toxicidad. De
manera similar son los relatos en otras referencias. No
se han reportado casos de analaxia en pacientes trata-
dos con Fe ligado a carbohidratos.
Con un promedio de 80 infusiones mensuales duran-
te aos, hemos visto en dos oportunidades, al nalizar
la infusin o a pocas horas de la misma, dolor abdo-
minal y ascitis en forma aguda. En un caso la paciente
fue intervenida sin hallar patologa. El otro resolvi es-
pontneamente sin intervencin. Hemos visto edema de
miembros inferiores que apareci a poco de terminada
la infusin y se resolvi espontneamente y otras com-
plicaciones menores, pero no se registraron internacio-
nes por las mismas.
Respecto del Fe en s y su llegada al torrente circu-
latorio, se evalan otras toxicidades o posibles com-
plicaciones. El aumento de infecciones severas en los
pacientes sometidos a tratamiento con Fe e.v. se previ
en base a permitir que los microorganismos dispusieran
de Fe para su sobrevida. Sin embargo, en la prctica
no se ha visto un aumento de infecciones en relacin
con la administracin de Fe e.v. en poblaciones inmuno
comprometidas, como los pacientes con insuciencia
renal crnica.
8
El segundo punto es la posibilidad de generar un au-
mento del estrs oxidativo en determinados parnqui-
mas. Hay mltiples trabajos bsicos, in vitro, sobre dis-
tintos perles del tema, que es muy amplio. Ninguno es
concluyente, salvo el permanente comentario nal: no
son trasladables a la prctica clnica por el momento.
Control
Si bien el Fe endovenoso administrado a un paciente
bien diagnosticado hace suponer una respuesta adecua-
da, es necesario tener la certeza de la misma. La velo-
cidad de respuesta a la administracin endovenosa es
mayor a la va oral. De acuerdo con el objetivo del tra-
tamiento, los pacientes deben ser evaluados en cuanto
a la correccin de la anemia y la deciencia de Fe, por
si surgiera la necesidad de repetir la dosis. Pueden em-
plearse controles habituales o algunos ms sosticados,
como el porcentaje de reticulocitos hipocrmicos.
Indicaciones de Fe e.v. en situaciones especiales
Si bien la denicin de anemia ferropnica est
estandarizada en documentos de circulacin habitual
(WHO), esta denicin no es de uso universal. La deci-
sin de iniciar el tratamiento de un paciente debe tener
en cuenta mltiples factores que hacen al profesionalis-
mo y estn ms all de deniciones.
Ante la eventualidad de indicar un tratamiento a un
paciente con anemia, se impone su caracterizacin, al
menos con un hemograma completo con evaluacin de
la morfologa eritroidea, metabolismo del Fe: ferritina,
transferrina, saturacin de transferrina, un marcador de
inamacin (eritrosedimentacin, protena C reactiva),
una marcador de hemlisis (LDH que, aunque inespe-
cca, es muy sensible) y creatinina. Es fundamental sa-
ber si se est frente a una carencia absoluta de Fe o se
trata de anemia ferropriva funcional, como es el caso de
la anemia de los desrdenes crnicos
9-11
, o si en una
anemia multifactorial la deciencia de Fe es uno pero
no el nico factor importante. Si bien la administracin
de Fe es perentoria en el caso de ferropenia, hay situa-
ciones en que el Fe e.v. puede ser usado en otras situa-
ciones, pero se debe estar seguro sobre qu patologa
tiene el paciente por la cual se ha administrado Fe, qu
se espera como respuesta y qu recaudos se tendrn
en cuenta.
Anemia ferropnica
La anemia ferropnica representa un estado impor-
tante de deciencia de Fe. En general, obedece a una
patologa digestiva, por sangrado o mala absorcin o a
prdidas ginecolgicas u obsttricas. La ferropenia en s
induce sntomas como fatiga muscular, astenia, cansan-
cio, sueo, que alteran la capacidad de vida normal de
los pacientes. De manera que se impone su correccin.
Si no fuera a emplearse la va oral, se deber hacer un
programa de tratamiento con Fe e.v.: elegir el producto
a infundir, evaluar la dosis, teniendo en cuenta la pato-
loga (transitoria, permanente). Luego de administrado
el Fe e.v., efectuar los controles correspondientes en un
perodo cercano para ver los resultados.
Administracin de Fe e.v. junto con Agentes Esti-
mulantes de la Eritropoyesis (AEE)
El tratamiento en los pacientes con anemia de los
trastornos crnicos, al igual que aquellos con enfer-
medades renales, ha puesto una nueva necesidad de
aporte de Fe: las citoquinas inamatorias excluyen la
va oral, y el incremento de la actividad eritropoytica
requiere altas dosis de Fe.
11, 12
Enfermedad renal
En una evaluacin del estado del Fe en pacientes
con enfermedad renal previa a hemodilisis, Steven
Fishbane y colaboradores, empleando los ndices
corregidos para la patologa (ferritina srica menor de
100ng/ml y/o saturacin de transferrina menor de 20%)
vieron que ms del 50% de las pacientes tenan ferritina
y/o saturacin bajas. Esto hace presumir ferropenia, y es
importante normalizar el estado metablico del Fe antes
de iniciar tratamiento con AEE. En la insuciencia renal
con el paciente predilisis la evaluacin del metabolismo
del Fe es compleja.
13
Las necesidades de hierro se han
estimado en al menos 1000 a 1500 mg al ao. En algunos
casos los buenos niveles de hemoglobina se alcanzan
slo con la administracin de Fe e.v.
La ferropenia debe corregirse antes de a la indica-
cin de eritropoyetina.
La mayor experiencia en el empleo de Fe e.v. se tiene
con los pacientes con insuciencia renal crnica en di-
lisis. El balance anual de Fe de un paciente renal crnico
en hemodilisis es negativo, debido a una estimacin de
prdida anual de 2,5 l de sangre, ms una absorcin in-
adecuada debido a su estado inamatorio y a las restric-
ciones dietticas. Se recomienda corregir la deciencia
de Fe antes de iniciar un programa con AEE.
13
El advenimiento de Agentes Estimulantes de la Eri-
tropoyesis hizo necesario aportar mayores cantidades
de Fe, difciles de obtener con Fe oral dada la resisten-
cia impuesta por la inamacin, las extracciones para
control y los procedimientos quirrgicos. En este mo-
mento, de acuerdo con las guas de tratamiento
14
en los
pacientes en hemodilisis en los que se empleen AEE,
est indicada la administracin de Fe e.v. El Fe e.v. no
dializa. La discusin, centrada en los niveles que equili-
bren benecio y riesgo, parece haber concluido en que
valores de hemoglobina entre 10, 5 y 11 son mejores
que la total normalizacin del hemograma, dado que
los pacientes que lograron estos ltimos tuvieron mayor
nmero de complicaciones a nivel cardiovascular.
15
El otro gran tema es el valor de ferritina con el que
se indicara Fe e.v. en estos pacientes. Se sabe que su
estado inamatorio es importante. Si bien algunos au-
tores consideran que la administracin de Fe e.v. debe
hacerse con un valor de ferritina menor a 800, otros
han demostrado que aun con esos valores o mayores
el paciente se benecia de la administracin de Fe e.v..
En realidad se considera que se debe tener en cuenta
no slo la ferritina, sino tambin la saturacin de trans-
ferrina, siendo indicacin de suspender el aporte de Fe
e.v. un valor superior a 45% ante el temor de inducir
hemocromatosis.
16

Existe la posibilidad de que la administracin de Fe
carboximaltosa en pacientes en hemodilisis induzca
hipofosfatemia. Son slo reportes aislados que llaman
la atencin por la necesidad de alerta.
17
Enfermedades del tubo digestivo
La anemia se observa con frecuencia en las enfer-
medades del tubo digestivo. Vale diferenciar claramen-
te la ferropenia producto de prdidas por lesiones de
la mucosa (lceras, tumores), por aumento de la des-
camacin de la mucosa intestinal, por mala absorcin
(enfermedad celaca) y restriccin alimentaria de la
anemia por los trastornos crnicos que acompaa a las
enfermedades inamatorias del intestino.
18
Varios estudios en la revisin de la literatura mues-
tran una preferencia de la administracin de hierro por
va endovenosa, aunque los comentarios concluyen la
necesidad de estudios comparativos para aseverar la
superioridad de la misma en los casos de ferropenia y
enfermedad gastrointestinal.
En los casos de inamacin activa, la asociacin con
agentes estimulantes de la eritropoyesis hace an ms
necesaria la utilizacin de la va endovenosa.
Como en otros casos de anemia-inamacin, la uti-
lizacin de eritropoyetina hace necesario el aporte pa-
renteral de hierro.
19, 20
Los pacientes con hepatopata crnica suelen tener
deciencias de Fe secundarias a las prdidas por he-
morragia digestiva. En ellos es tambin til la adminis-
tracin de Fe e.v. En los trasplantados hepticos, suele
ser necesario incluir AEE en el tratamiento de la anemia
una vez equilibrado el Fe. Slo cabe mencionar la situa-
cin particular de la hepatopata por virus C, en la cual
el Fe es particularmente txico para el hgado.
Insuciencia cardaca
La presencia de anemia y/o de insuciencia renal
son factores de mal pronstico en pacientes con in-
suciencia cardaca. La anemia en estos pacientes es
multifactorial. Desde ya, comorbilidades como enferme-
dad del tubo digestivo pueden ser la causa principal,
pero en la insuciencia cardaca suele haber un estado
inamatorio que pone en juego el mecanismo de la
hepcidina. Las drogas para el tratamiento de la insu-
ciencia cardaca y la hipertensin arterial inhiben la
eritropoyesis.
La presencia de insuciencia renal induce anemia
por falta de eritropoyetina y resistencia a la misma. La
correccin de la anemia ha demostrado mejorar el pro-
nstico de los pacientes. Se ha recurrido a la adminis-
tracin de Fe e.v. en algunos trabajos asociado a AEE.
Cabe una discusin siopatolgica acerca del sndrome
CRAS (insuciencia cardaca, renal y anemia, que no
corresponden a este trabajo).
21

Malignidades
Las enfermedades malignas pueden tener anemia y
sta, obedecer a varios mecanismos.
Estudios realizados en pacientes con cnceres previo
a un tratamiento mostraron deciencia de Fe (en un
50% de cncer de pncreas, cerca de un 40% en colo-
rrectal, gastrointestinal pulmn y genitourinario). (Lud-
wig H., EHA 2011, resumen 1350). Cuando se detecta
ferropenia su correccin lleva a una mejor calidad de
vida.
La recticacin del componente ferropnico de la
anemia disminuye la utilizacin de AEE, y los hacen in-
necesarios o postergan su empleo, con el consiguiente
benecio econmico que implica.
El empleo de AEE en esta poblacin es un tema que
genera controversias.
22
Problemas gineco-obsttricos
La ferropenia es una caracterstica de la mujer, sobre
todo en la perimenopausia. Su correccin y, sobre todo,
la preparacin para una ciruga, suelen ser patrimonio
del Fe e.v.
En el embarazo se emplea el Fe e.v. a partir del se-
gundo trimestre y, preferentemente, en el puerperio,
para compensar las prdidas del parto rpidamente.
Conclusiones
Existe la necesidad de incorporar la administracin
de Fe por va endovenosa a los recursos teraputicos,
pues hay un nmero importante de pacientes que lo
requieren y cuya opcin es la transfusin de glbulos
rojos.
La toxicidad de los frmacos de segunda generacin,
con un core gelatinoso que mantiene el hierro, y cu-
biertos por carbohidratos que lo protegen, hace que
estos elementos no sean antignicos. No se han repor-
tado reacciones analcticas con su uso. La toxicidad
es baja, representada por lesiones cutneas, edema de
miembros inferiores, nuseas, cefaleas, artralgias, que
se autolimitan. La administracin en dosis unicadas es
muy efectiva, consume menos tiempo del servicio de
salud y del paciente, a la vez que permite una recupe-
racin ms rpida de los depsitos. Es importante tener
en cuenta qu complejo se va a usar y atender a sus
caractersticas metablicas para decidir la forma de em-
pleo as como la situacin del paciente para administrar
la dosis adecuada al problema.
Desde el punto de vista de la salud pblica, la co-
rreccin del metabolismo del Fe con el uso estricto de
las transfusiones slo en la situacin imprescindible
permite un ahorro de materiales tan preciados como la
sangre. Los testigos de Jehov nos han enseado mu-
cho sobre el tema y hay un cuerpo disciplinar bajo el
ttulo de Medicina sin sangre cuya lectura resulta inte-
resante. (Bloodless medicine).

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Resumen
Dr. Alberto Maneyro
Complejo Mdico (PFA)
Churruca-Visca
Ciudad de Buenos Aires
Sociedad Argentina
de Hematologa
Octubre 2011
El mieloma mltiple es una enfermedad maligna caracterizada por la proliferacin de clulas
plasmticas en la mdula sea, con produccin de una protena monoclonal, presente en sangre
y/u orina, y disfuncin orgnica. Los individuos que lo padecen presentan un riesgo particular-
mente elevado de desarrollar tromboembolismo venoso, sobre todo durante el primer ao del
diagnstico. La introduccin de nuevos frmacos en el tratamiento del mieloma mltiple, en
particular los agentes inmunomoduladores (talidomida, lenalidomida) se ha acompaado de un
aumento en la tasa de complicaciones tromboemblicas, sobre todo cuando se combinan con
quimioterapia y altas dosis de corticoides. En lneas generales, todos los pacientes con mieloma
mltiple que reciben tratamiento con talidomida o lenalidomida ms dexametasona y/o quimio-
terapia deberan recibir tromboprolaxis, as como aquellos individuos que presentan factores
de riesgo adicionales. En base a la evidencia disponible, tanto la aspirina como las heparinas de
bajo peso molecular (HBPM) o los anticoagulantes orales podran considerarse opciones vlidas.
Sin embargo, la limitacin de los datos disponibles hace que las recomendaciones no puedan
ser consideradas guas rmes, y las decisiones deben tomarse sobre la base de la evaluacin
individual de cada paciente.
Trombosis y mieloma mltiple
| GAMMAPATAS MONOCLONALES | COORDINACIN: Dr. Luis Quiroga | Dra. Mercedes Gmez
E
l mieloma mltiple (MM) es una enfermedad ma-
ligna caracterizada por la proliferacin de clulas
plasmticas en la mdula sea, con produccin
de una protena monoclonal, presente en sangre y/u
orina, y disfuncin orgnica. Representa cerca del 1%
de los cnceres y el 15% de las neoplasias hematol-
gicas, y su incidencia anual en el mundo occidental es
de aproximadamente 6 casos cada 100.000 individuos.
La edad media de presentacin es de 70 aos, y cerca
de 37% de los pacientes afectados tiene menos de 65
aos.
18, 25
Es bien conocido el hecho de que los pacientes
con cncer presentan un riesgo aumentado (4-5 veces)
de desarrollar tromboembolismo venoso (TV) y, entre
ellos, los individuos que padecen MM presentan un
riesgo particularmente elevado. En varios estudios po-
blacionales llevados a cabo en Norteamrica y Europa
se encontr que los pacientes con MM presentaban un
riesgo de 7,5 a 9,2 veces mayor de presentar TV, sobre
todo durante el primer ao del diagnstico.
16, 17
Existen varios factores que aumentan el riesgo de
TV en pacientes con cncer: edad, trombosis venosa
previa, inmovilizacin, trauma, ciruga mayor, uso de
catteres venosos centrales, trombolias hereditarias
y tratamientos (quimioterapia, hormonas, agentes es-
timulantes de la eritropoyesis). En la ltima dcada,
la introduccin de nuevos frmacos en el tratamiento
del MM, en particular los agentes inmunomoduladores
(talidomida, lenalidomida), ha mejorado el pronstico
de estos pacientes. Sin embargo, su uso se ha acom-
paado de un aumento en la tasa de complicaciones
tromboemblicas, sobre todo cuando se combinan con
quimioterapia y altas dosis de corticoides.
18, 25, 29
La incidencia de TV en los pacientes con MM oscila
en 3-10%
30, 36
; el uso de melfaln/prednisona o de dexa-
metasona conlleva un riesgo de TV de 3-4%
10, 27
y para
la quimioterapia combinada, de 10%.
36
El tratamiento
con talidomida como agente nico no aumenta el ries-
go trombtico (3-4% en MM de reciente diagnstico y
2-4% en MM recado o refractario).
4, 20, 31, 38
Sin embargo,
la combinacin con dexametasona aumenta signica-
tivamente el riesgo de TV, sobre todo en pacientes de
reciente diagnstico (14- 26%) comparado con reca-
dos/refractarios (2-8%)
1, 7, 26, 30, 32
; en forma comparable,
su combinacin con melfaln o con dexametasona ms
doxorrubicina aumenta signicativamente el riesgo de
TV (10-20% y 10-27%, respectivamente),
8, 10, 22, 24, 27, 34, 44

en particular en los 3 primeros meses del diagnstico.
41

El uso de lenalidomida sola o combinada con borte-
zomib no aumenta el riesgo de TV; su combinacin
con dexametasona aumenta el riesgo en pacientes con
diagnstico reciente de MM.
33, 43, 45
La administracin de
eritropoyetina junto con drogas inmunomoduladoras
no incrementa el riesgo de TV para la talidomida pero
s lo aumenta para la lenalidomida asociada a dexame-
tasona en pacientes recados o refractarios.
15, 45
Los mecanismos siopatolgicos del TV asociado a
cncer son complejos e incluyen alteraciones de los tres
elementos de la trada de Virchow:
1. Hipercoagulabilidad: los pacientes con cncer pre-
sentan activacin del sistema hemosttico, provocada
por la expresin de molculas con actividad procoa-
gulante (factor tisular, procoagulante del cncer) por
las clulas tumorales y por fenmenos asociados a
la respuesta del husped (inamacin, necrosis, fac-
tores hemodinmicos), que pueden ser exacerbados
por la quimioterapia
2. Lesin vascular: asociada a interacciones celulares y
procedimientos quirrgicos
3. Estasis: la estasis venosa retarda el aclaramiento de
los factores de la coagulacin activados y puede cau-
sar dao endotelial.
8
Adems de los mecanismos mencionados, en los
pacientes con MM se han descripto algunos hallazgos
especcos con efecto patognico potencial: aumentos
de los niveles de factor VIII y factor von Willebrand,
en individuos con enfermedad avanzada, antes de re-
cibir tratamiento; presencia de resistencia a la protena
C activada que se corrige con el tratamiento, efectos
de la paraprotena (aumento de la viscosidad, actividad
procoagulante del anticuerpo, interferencia con la bri-
na) y niveles elevados de citoquinas proinamatorias
(interleuquina 6, protena C reactiva, factor de necrosis
tumoral).
2, 9, 12, 18, 42
En pacientes que reciben drogas in-
munomoduladoras (talidomida, lenalidomida), se han
encontrado: aumento de la expresin de factor tisular
y de factor de crecimiento del endotelio vascular, resis-
tencia a la protena C activada mediada por citoquinas
y modulacin de la expresin de COX-2.
9, 11, 13
Con res-
pecto al bortezomib, se ha descripto inhibicin de la
agregacin plaquetaria y modulacin en la expresin
de trombomodulina, que podran contribuir a la baja
incidencia de complicaciones tromboemblicas obser-
vadas con el uso de este frmaco.
3, 35
Es bien sabido que la ocurrencia de eventos trom-
boemblicos en pacientes con cncer conlleva un pro-
nstico adverso, con aumento de la mortalidad de hasta
dos veces con respecto a los individuos sin trombosis.
Sin embargo, varios estudios retrospectivos han mostra-
do que, en los pacientes con MM, la presencia de TV
no se acompaa de diferencias signicativas en cuanto
a sobrevida. Este hecho podra tener relacin con la res-
puesta al tratamiento (los pacientes con TV tienen me-
jor respuesta), siendo la enfermedad de reciente diag-
nstico la ms sensible al tratamiento y la que presenta
mayor riesgo de TV.
43, 40
Con respecto a las medidas de prolaxis antitromb-
tica en pacientes con MM, existen pocos estudios ran-
domizados que compararon la ecacia y seguridad de
las diferentes opciones, ya que la mayora de los repor-
tes se reeren o bien a estudios retrospectivos o a estu-
dios originalmente diseados para comparar diferentes
tratamientos del MM que adems incluyeron medidas
de prolaxis de TV, que en muchos casos fueron inicia-
das luego de observar una incidencia elevada de fen-
menos tromboemblicos. Estos hechos limitan la fuerza
de las recomendaciones de medidas de prevencin que
puedan implementarse en estos pacientes.
5, 21, 23, 37
Varios estudios randomizados han evaluado las dis-
tintas opciones de tromboprolaxis en pacientes con
MM. Palumbo et al trataron 659 pacientes con MM de
reciente diagnstico con diferentes regmenes que con-
tenan talidomida y compararon la prolaxis de TV con
enoxaparina, aspirina y warfarina a dosis bajas, sin que
se hayan encontrado diferencias signicativas en cuanto
a incidencia de eventos trombticos y a sangrado entre
las 3 ramas de prolaxis.
28
El mismo grupo de inves-
tigadores evalu la prolaxis con enoxaparina versus
aspirina en 402 pacientes tratados con lenalidomida y
dexametasona, sin encontrar tampoco diferencias entre
ambas opciones.
18
Otro estudio, llevado a cabo en indi-
viduos con MM de reciente diagnstico, tratados con ta-
lidomida, dexametasona, vincristina y doxorrubicina pe-
gilada compar, en forma no randomizada, la prolaxis
con aspirina (81 mg/da) versus no prolaxis; el grupo
no tratado tuvo una incidencia de TV de 58%, versus
18% en los pacientes que recibieron aspirina.
6
Los datos
respecto de la efectividad y seguridad de la warfarina
son controvertidos, dado que en algunos estudios se
utilizaron dosis bajas, jas, mientras que en otros se
evaluaron dosis ajustadas por RIN. El riesgo de TV fue
mayor en los individuos que recibieron dosis jas, con
tendencia a mayor sangrado en los que recibieron dosis
ajustadas.
18, 39
En lneas generales, todos los pacientes con MM que
reciben tratamiento con talidomida o lenalidomida ms
dexametasona y/o quimioterapia deberan recibir trom-
boprolaxis, excepto si existe alto riesgo de sangrado.
En base a la evidencia disponible, tanto la aspirina
como las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) o
los anticoagulantes orales podran considerarse opcio-
nes vlidas.
14, 19, 21, 39
Recientemente, y en base a la evidencia disponible
un panel de expertos elabor recomendaciones de
tromboprolaxis en pacientes con MM:
29
Se recomienda tromboproflaxis en pacientes con
MM que recibirn talidomida o lenalidomida en com-
binacin con dexametasona o quimioterapia con mlti-
ples agentes.
Se recomienda tromboproflaxis en pacientes con
MM que presentan factores de riesgo adicionales: obe-
sidad, TV previo, catter venoso central, ciruga, inmo-
vilizacin de comorbilidades (enfermedades cardacas
y/o renal, diabetes, infeccin) y trombolia hereditaria.
| GAMMAPATAS MONOCLONALES |
Se recomienda el uso de aspirina en aquellos pa-
cientes con MM sin factores de riesgo o con slo un
factor de riesgo.
Se recomienda HBPM o warfarina a dosis ajustadas
(RIN: 2-3) en pacientes con MM con dos o ms factores
de riesgo o en aquellos que recibirn tratamiento con
talidomida o lenalidomida en combinacin con dexa-
metasona o quimioterapia con mltiples agentes.
Como se mencion previamente, la limitacin de los
datos disponibles hace que estas recomendaciones no
puedan ser consideradas guas rmes, y las decisiones
deben tomarse sobre la base de la evaluacin individual
de cada paciente.
Existen situaciones especiales a considerar:
En los pacientes con trombocitopenia, el uso de
warfarina se acompaa de un riesgo aumentado de
sangrado, siendo preferible, en este contexto, el uso de
HBPM.
18, 29

En los pacientes con insufciencia renal, es inconve-
niente el uso de HBPM, por su acumulacin y aumento
del riesgo hemorrgico. En este caso se preeren los
dicumarnicos.
18, 29
Con respecto a la duracin de la prolaxis, dado que
la mayor incidencia de TV ha sido reportada durante
los primeros meses de tratamiento del MM, parece una
opcin vlida mantenerla durante 6 a 12 meses o por
ms tiempo si existen factores de riesgo trombtico per-
sistentes.
29
En aquellos pacientes que presentan un episodio de
TV durante el tratamiento con talidomida o lenalidomi-
da, adems del tratamiento inicial habitual (heparina,
dicumarnicos) se sugiere suspender estas drogas hasta
que el paciente se encuentre adecuadamente anticoa-
gulado, reinicindolas entonces. No hay consenso con
respecto a la duracin del tratamiento anticoagulante
en pacientes con MM luego de un primer episodio de
TV; de todas maneras, estos individuos deberan man-
tener dicho tratamiento al menos mientra continen re-
cibiendo talidomida o lenalidomida, o mientas persistan
los factores de riesgo trombtico presentes al momento
del evento trombtico.
18, 29

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Resumen
Las amiloidosis son un conjunto de enfermedades que tienen en comn el depsito de protenas
con plegamiento alterado en forma de lminas en diferentes rganos, que son daados progre-
sivamente y eventualmente, pueden provocar la muerte. Segn la protena precursora involucra-
da, se darn las diferentes variantes de amiloidosis. A su vez, pueden ser sistmicas o locales.
El diagnstico requiere la conrmacin histopatolgica con presencia de depsitos rojo congo
positivos. Existen diferentes tcnicas, desde la inmunohistoqumica hasta la microdiseccin lser
con espectrofotometra, para denir la variedad de amiloidosis.
La forma primaria o AL se debe al depsito de cadenas livianas producidas por una enfermedad
clonal no proliferativa de clulas plasmticas.
El cuadro clnico depende de los rganos involucrados y suele incluir cardiomiopata restrictiva,
sndrome nefrtico, falla heptica y neuropata perifrica y/o autonmica.
Un diagnstico tardo reduce signicativamente la probabilidad de recuperacin de los rganos
daados, por lo cual un alto ndice de sospecha clnica es fundamental para mejorar el pronstico
de los pacientes.
Servicio Hematologa
HIGA San Martn, La Plata
Sociedad Argentina
de Hematologa
Octubre 2011
Amiloidosis por cadenas livianas:
actualizacin diagnstica
Amiloidosis: generalidades
Introduccin
El trmino amiloidosis hace referencia a una varie-
dad de enfermedades complejas en las cuales existe un
depsito anormal en rganos y/o tejidos de protenas
con plegamiento anormal en forma de brillas insolu-
bles que resultan en dao orgnico progresivo. Estos
depsitos pueden ser sistmicos o locales y son casi
exclusivamente extracelulares.
1, 2
La distribucin vara entre diferentes pacientes y ti-
pos de amiloidosis y probablemente sea determinada
por el sitio de sntesis, tamao, carga y concentracin
de la protena precursora, as como por las propieda-
des de los tejidos y rgano blanco.
Estos depsitos llevan a la disfuncin de los rganos
y muerte, principalmente por causa cardaca.
Patognesis
Las amiloidosis son parte de un grupo de enferme-
dades que se caracterizan por la imposibilidad de las
protenas de adoptar un estado conformacional funcio-
nal. En este proceso intervienen el sistema intracelular
de control de calidad de las protenas y chaperonas
extracelulares, as como tambin componentes de la
matriz, proteasas y otros cofactores.
La caracterstica comn es una modicacin de la
estructura proteica secundaria con alteracin del ple-
gamiento que genera precipitacin. Debido a este ple-
gamiento patolgico, se forman lamentos en lmina
plegadas (en lugar de hlices ) los cuales se autoagre-
gan de a millares en zig-zag generando protolamentos
que a su vez se renen enroscndose como una cuerda
para generar las brillas de amiloide. Estas brillas son
uniformes, rectas y no ramicadas. Por su estructura
repetitiva, tienen la habilidad de jar las molculas de
rojo congo y, al ser expuestas a luz polarizada, desarro-
llar una birrefringencia verde manzana, que es la base
del diagnstico histopatolgico.
1
Son hidrofbicas y resistentes a la protelisis. For-
man agregados que a su vez son estabilizados por
componentes no brilares, como polisacridos GAG
(glucosaminoglicanos), iones y protenas. El compo-
nente amilode srico P (SAP) se liga a todos los tipos
de amiloide y sera responsable de la resistencia a la
protelisis.
Clasicacin
Las amiloidosis dieren en la protena precursora
que sufrir agregacin, los rganos blanco involucra-
dos y, como consecuencia, en sus caractersticas clni-
cas. Las protenas amiloidognicas son sintetizadas por
diferentes rganos y requieren distintos abordajes tera-
puticos, por lo cual es esencial que su identicacin
no deje lugar a dudas.
La clasicacin se basa en las caractersticas bioqumicas
de la sustancia amiloide. La nomenclatura incluye la letra
A ms la abreviatura de la protena brilar por ejemplo AL
por Amiloidosis por cadenas Livianas (Tabla 1).
1, 2, 5
Diagnstico
Es histolgico y requiere la demostracin de depsi-
tos amiloides por tincin con rojo congo o microscopa
electrnica.
1, 4, 6, 29
Basados en los (pro) precursores, es posible distin-
guir 28 variedades de amiloidosis humana. Pueden iden-
ticarse por tcnicas de inmunohistoqumica (IHQ), in-
munouorescencia (IF) y/o inmunoelectromicroscopa
(IEM), utilizando anticuerpos altamente especcos que
reconocen molculas precursoras en tejidos positivos
para amiloide (Tabla 2). En el caso de las formas here-
ditarias se requieren pruebas genticas.
1, 2, 6
Cuando la tipicacin denitiva del amiloide no pue-
de ser denida por IHQ, deben usarse tcnicas de PCR
para reconocer mutaciones de TTR, bringeno, lisozi-
ma, apolipoprotena A-I y A-II.
1
En la medida en que su disponibilidad sea genera-
lizada y no exclusiva de centros ultraespecializados, el
gold standard para el diagnstico ser la microdisec-
cin lser con espectrometra de masa (LMD/MS) que
logra la identicacin precisa en 98% de los casos. Est
especialmente indicada en casos donde puede haber
dos potenciales precursores en un mismo paciente.
6, 11
Es importante destacar que dos protenas precurso-
Tipo Nomenclatura Precursor
o fibrilla
Contexto clnico rganos
comprometidos
Sistmica AL (adq.) Cadena liviana de Ig Discrasia de clulas plasmticas Corazn, rin, hgado,
SN, GI
AA (adq.) Amiloide srico A Enfermedad inamatoria crnica Rin, GI, hgado, bazo
A
2
M (adq.)
2
microglobulina Dilisis Msculo esqueltico
ATTR (adq.)
(iar.)
Transthyretina WT
Transthyretina mutada
Senil
Familiar
Cardiovascular
SN, corazn, GI
AH (adq.) Cadena pesada de Ig Amiloidosis sistmica
Hereditaria AFib Cad Fg Amiloidosis Hgado, rin, corazn
AApoAI Apolipoprot. AI mutada Familiar Hgado, rin, corazn
AApoAII Apolipoprot. AII mutada Sistmica Rin, corazn
ALys Lisozima Rin, hgado, bazo
SNC A Protena Alzheimer, Sndrome de Down
APrP Protena de priones Creutzfeld-Jakob; kuru, etc.
ACys Cistatina C Hemorragia cerebral hereditaria
ABri Protena Bri Demencia familiar
ADan Protena Dan Demencia familiar
Ocular AGel Gelsolina Amiloidosis familiar
ALac Lactoferrina Amiloidosis corneal familiar
AKer Keratoepitelina Distroa corneal familiar
Localizada ACal (Pro)Calcitonina Carcinoma medular de tiroides
AIAPP Amilina Insulinoma, diabetes tipo2
AANF Factor atrial natriurtico Amil atrial aislada
APro Prolactina Prolactinoma
OSMR Keratina Amiloidosis cutnea
AMed Medina Amiloidosis artica senil
ASeml Semenogelina I Vesculas seminales
AOaap Protena odontognica
asociada a ameloblastos
ATau Tau
Tabla 1. Clasicacin y nomenclatura
ras pueden coexistir en un mismo paciente, por lo cual
la certeza diagnstica es fundamental a n de evitar
errores teraputicos.
9, 10, 29
Manifestaciones clnicas
Las amiloidosis varan desde formas asintomticas
hasta severas, con riesgo de vida.
Las manifestaciones clnicas ms habituales depen-
dern de los rganos comprometidos, cuya frecuencia
vara en las distintas formas (Tabla 3).
1
Tabla 3. Manifestaciones clnicas
La amiloidosis de inters especco para los hematlo-
gos es la de cadenas livianas por ser causada por un tras-
torno clonal, hipoproliferativo, de clulas plasmticas.
Amiloidosis primaria, de cadenas livianas o AL
Es la forma ms frecuente de amiloidosis sistmica
en pases desarrollados. Su incidencia es de aproxima-
damente 8/milln/ao y ha permanecido estable. El
pico de mxima incidencia se observa entre los 60 y 70
aos y la relacin varn/mujer es 2/1.
9
Se caracteriza por la existencia de una poblacin clo-
nal de clulas plasmticas en mdula sea que produce
cadenas livianas o como molcula intacta o como
fragmento. Esta protena sufre la alteracin en el plega-
miento ya mencionada, se vuelve insoluble, se deposita
en los tejidos e interere con la funcin de los rganos.
Las cadenas parecen ser mucho ms amiloidognicas
que las , aunque se desconoce la razn.
3
En la mayora de los casos la proliferacin de clu-
las plasmticas es relativamente pequea. Alrededor del
15% de los pacientes con AL cumplen criterios de mie-
loma mltiple y aproximadamente 15% de los pacientes
con mieloma desarrollarn amiloidosis.
El proceso por el cual el depsito amiloide genera
dao tisular an no ha sido totalmente dilucidado y no
habra un solo mecanismo. Se ha demostrado que tanto
los oligmeros prebrilares como las cadenas livianas per
se pueden generar dao. A su vez, la magnitud del dao
dependera del tipo de amiloide y del rgano afectado.
Cundo sospechar de AL?
2, 3, 6, 9
En todo paciente que presente:
sndrome nefrtico no diabtico
cardiomiopata no isqumica con hipertrofa en
ecocardiograma,
hepatomegalia o aumento de FAL sin anomalas en
los estudios de imgenes del hgado, polineuropata
autonmica o perifrica desmielinizante ms sensiti-
va que motora con una banda monoclonal (MGUS),
mieloma mltiple atpico de cadenas livianas y con
Variante Rojo congo Cadenas livianas Protena A Prealbmina
AL + + - -
AA + - + -
Fiebre mediterrnea familiar + - + -
Familiar + - - +
Senil sistmica + - - +
Dialtica + - - -
Tabla 2. Clasicacin de las amiloidosis sistmicas ms frecuentes por IHQ
Sntomas generales Fatiga, prdida de peso, debilidad
Piel Prpura, ppulas, tumores, placas
Rin Proteinuria, Sd nefrtico, insuciencia renal
Corazn MCP restrictiva, anomalas de conduccin,
arritmias
GI Diarrea, constipacin, sangrado, perfora-
cin, obstruccin, mala absorcin
Lengua Macroglosia
Hgado Hepatomegalia
Bazo Esplenomegalia, hipoesplenismo
Tiroides Bocio, hipotiroidismo
Suprarrenales Hipoadrenalismo
Pulmn Tos, disnea
Sistema nervioso Neuropata perifrica, autonmica, Sd
tnel carpiano
Articulaciones Rigidez, signo de la almohadilla en el
hombro
Sangre Ditesis hemorrgica (dcit de factores,
particularmente I y X)
Otros Ronquera, claudicacin de miembros,
mandbula, tumefaccin de submaxilares,
xerostoma, distroa ungueal, alopeca,
pseudohipertroa muscular
plasmocitosis medular discreta
gammapata monoclonal asociada a fatiga inexplica-
da, edema, prdida de peso o parestesias
Qu estudios realizar frente a un paciente con sospe-
cha clnica de AL?
No existe ninguna prueba aislada que sea diagnstica de
AL. Un diagnstico denitivo requiere la demostracin de
cadenas livianas o en los depsitos amiloides. Sin em-
bargo, los reactivos comerciales no siempre las detectan.
9
Ante un paciente con un cuadro clnico compatible,
debe realizarse la inmunojacin (IF) en suero y orina y
la determinacin de cadenas livianas libres (FLC). La sen-
sibilidad usando las tres determinaciones es del 99%.
3, 12
Si la IF en suero y orina es negativa y el cociente de
FLC es normal, AL es improbable, por lo cual slo debe-
ran proseguirse los estudios en el caso de una muy alta
sospecha clnica y, conrmada la presencia de depsi-
tos amiloides por biopsia, orientar los estudios hacia la
bsqueda de otra variante de amiloidosis.
Si, por el contrario, se detecta una anomala en cade-
nas livianas, debe realizarse una biopsia para establecer
el diagnstico.
3
Generalmente, la biopsia del rgano involucrado es
innecesaria ya que tanto las biopsias de rin, endo-
miocardio e hgado son ms costosas, invasivas y de
mayor riesgo hemorrgico.
3
Una biopsia de mdula sea combinada con una de
grasa abdominal tiene una sensibilidad diagnstica de
85%. Slo si estos rganos son negativos, se justicara
la biopsia del rgano comprometido.
En la biopsia de mdula sea deben realizarse, ade-
ms de la tincin con rojo Congo, la inmunomarcacin
para CD138, y .
Si se encuentran depsitos amiloides, debe investi-
garse si el compromiso es local o sistmico. Sitios ca-
ractersticos de compromiso localizado por AL son: piel,
laringe y tracto urinario. Tambin pueden encontrarse
ndulos pulmonares y compromiso conjuntival como
forma focal. Se deben a la produccin in-situ de cade-
nas livianas.
. 3
Por otra parte, dada la posibilidad de coexistencia
de una MGUS con otra forma de amiloidosis no AL,
es deseable investigar en poblaciones particulares otras
formas de enfermedad:
10, 29
En afroamericanos, deberan realizarse estudios de IEM,
LMD/MS o secuenciacin del gen de la TTR (TTRgs)
En aosos, IEM o LMD/MS, para descartar amiloido-
sis senil
En pacientes con manifestacin neurolgica perifri-
ca o autonmica predominante, TTRgs
A los que tienen historia familiar, TTRgs
Para aquellos con enfermedades infamatorias aso-
ciadas IEM o LMD/MS para descartar AA
Ante un paciente con diagnstico de amiloidosis debe
realizarse un panel evaluatorio segn se muestra en la
Tabla 4.
3
Tabla 4. Estudios a realizar
Cmo denir el compromiso de un rgano?
En trminos generales, no se requiere la biopsia del r-
gano comprometido, sino la existencia de sustancia amiloi-
de en algn tejido (grasa abdominal, mdula sea, mucosa
rectal) sumada a la presencia de manifestaciones clnicas
especcas. Los criterios denidos por el Consenso del
10 Simposio Internacional de Amiloidosis (2004), son
los siguientes:
7, 8
Rin:
1. Depsitos de amiloide en biopsia renal con evidencia
clnica o de laboratorio de disfuncin.
2. Amiloide por biopsia en sitio alternativo (grasa sub-
cutnea, mdula sea, glndulas salivales, recto)
1 Anamnesis y examen fsico, con foco
especial en los sndromes asociados
2 Laboratorio Examen hematolgico, hemostasia (dosa-
je de factores)
Creatinina, urea, calcio, hepatograma,
LDH, 2 microglobulina, vitamina B12
Protenas totales, albmina, proteinogra-
ma electrofortico, proteinuria de 24 hs,
uroproteinograma, inmunojacin srica y
urinaria, dosaje de Ig.
Determinacin de cadenas livianas libres
en suero (FLC)
Dosaje de troponinas (cTnT) y factor na-
triurtico cerebral (NP-ProBNP)
3 Histopatologa Demostracin del depsito de sustancia
amiloide (rojo congo) y caracterizacin
por IHQ
1 biopsia de grasa subcutnea
Si es negativo en grasa, biopsia rectal y/o
de mdula sea
Si las tres son negativas, biopsia del rga-
no afectado
Tipicacin por IHQ del depsito tisular
(cadenas livianas de Ig; TTR, protena A,
2 microglobulina)
4 Rx trax ECG
5 Ecocardiograma y Holter
6 Electromiograma
7 Medulograma
8 Seriada esqueltica
9 Estudio molecular de TTR (si hay sospecha
de amiloidosis iar)
asociada a proteinuria > 0,5 g/da. Debe predominar
la albuminuria, para evitar confusin con mieloma
mltiple con alta excrecin de cadenas livianas de Ig
pero sin compromiso glomerular por amiloide.
Corazn
1. Biopsia endomiocrdica con amiloidosis en presencia
de evidencia clnica o de laboratorio de compromiso.
2. Evidencia ecocardiogrca de amiloidosis (grosor de
pared >12 mm sin otra causa aparente) con biopsia
positiva en rgano alternativo.
Hgado
1. Biopsia heptica positiva ms evidencia de disfun-
cin heptica.
2. Amiloide en otro rgano ms hepatomegalia (>15
cm por TAC o gamma cmara) o FAL >1,5 x valor
superior normal.
Sistema nervioso
Neuropata perifrica
La denicin es principalmente clnica (neuropata
perifrica de miembros inferiores a predominio distal
sensitivo-motora simtrica y progresiva) ms amiloi-
de en sitio alternativo. Tambin puede establecerse
por biopsia de nervio sural positiva.
La presencia de sndrome de tnel carpiano aislado
no constituye neuropata perifrica por AL.
Neuropata autonmica
Puede variar desde hipotensin postural leve a hipo-
tensin profunda con disfuncin intestinal y vesical
e impotencia sexual.
Es difcil evaluar la hipotensin, ya que puede ser
consecuencia del bajo gasto cardaco as como de
hipoalbuminemia severa por sndrome nefrtico.
Tracto gastrointestinal
El compromiso es difcil de diferenciar de la neuro-
pata autonmica. La biopsia endoscpica ayuda a de-
nir. Casi 80% de los pacientes mostrarn depsitos vas-
culares exclusivos. Estos son asintomticos y no pueden
ser considerados evidencia de compromiso intestinal.
El compromiso sintomtico del tubo digestivo se ma-
niesta por diarrea, alteraciones de la motilidad y pr-
dida de peso.
Pulmn
La mayora de las veces no representa compromiso
por AL sistmica sino una forma local.
La nica forma de compromiso pulmonar por AL es
la amiloidosis pulmonar intersticial difusa. Para su diag-
nstico se requiere biopsia pulmonar o de otro rga-
no con amiloide ms cambios radiogrcos tpicos de
enfermedad pulmonar intersticial difusa. La TAC es ms
sensible que la Rx simple. Debe hacerse el diagnstico
diferencial con el de edema pulmonar intersticial por in-
suciencia cardaca congestiva (ICC).
Tejidos blandos
No requiere biopsia del rgano si hay compromiso
demostrado en otro sitio, asociado a disfuncin del r-
gano en cuestin por clnica: macroglosia, tumefaccin
submaxilar, prpura periorbitaria recurrente, linfadeno-
pata amiloidea, claudicacin de miembros o mandbu-
la, pseudohipertroa muscular, periartritis dolorosa.
Evaluacin de la extensin de enfermedad
El SAP se encuentra presente ligado a todo el ami-
loide. La gammagrafa con I-SAP
123
puede utilizarse
para marcar los depsitos corporales de amiloide. Sin
embargo, esta tcnica slo est disponible en pocos
centros.
1, 2
Existen propuestas para graduar el compromiso de
los diferentes rganos, que podran utilizarse en la prc-
tica (Tabla 5).
1
rgano Grado 1 Grado 2 Grado 3
Rin Proteinuria 0.5-3.5 g/24 hs Sd nefrtico
Clearance de creat 50-100 ml/min 10-50 ml/min <10 ml/min
Corazn Grosor medio pared ventric >12
mm, asintomtico
NYHA II NYHA III-IV
GI Compromiso subclnico Trastorno de la motilidad,
mala absorcin leve
Mala absorcin severa, seudoobstruccin, sangrado,
perforacin
Hgado Hepatomegalia asintomtica Hipertensin portal no
complicada
Hipertensin portal complicada, sangrado variceal,
encefalopata, fallo heptico
Bazo Esplenomegalia asintomtica Esplenomegalia sintom-
tica no complicada
Ruptura esplnica, infecciones severas por hipoes-
plenismo
Sistema nervioso Neuropata leve Impotencia
disfuncin vesical
Disestesias/dolor intratable, gastroparesia severa, seu-
doobstruccin intestinal, hipotensin ortosttica severa
Tabla 5. Propuesta de evaluacin de compromiso de rganos
Cul es el pronstico de los pacientes con AL?
La mediana de supervivencia de pacientes con AL es
de 2 aos.
Depende bsicamente del sndrome asociado, sien-
do menor a seis meses en pacientes con insuciencia
cardaca y mayor a cinco aos cuando el sndrome aso-
ciado es la polineuropata perifrica.
1, 2, 6
El mayor determinante es el grado de compromiso
cardiolgico, responsable de alrededor del 75% de las
muertes.
3, 25
En su evaluacin, el ecocardiograma cumple un rol
fundamental. Al diagnstico 80% de los pacientes pre-
sentan una fraccin de eyeccin normal. Se observan
anomalas de relajacin y disfuncin del ventrculo de-
recho con engrosamiento valvular. Suele encontrarse un
patrn restrictivo, con una hipertroa concntrica del VI
y aumento del grosor del tabique interventricular. Un
tabique mayor a 15 mm es un factor de mal pronstico,
con una sobrevida de aproximadamente 6 meses. Si es
menor o igual a 12 mm, la sobrevida aumenta a 30
meses.
3, 14, 15, 16
Hay trabajos recientes que muestran la utilidad de
la RMN en la evaluacin diagnstica y pronstica de
la cardiomiopata amiloide.
6
El refuerzo con gadolinio
tendra valor diagnstico. Estos reportes deben ser va-
lidados.
El esquema de puntuacin pronstica (score) ms
difundido para amiloidosis se basa en marcadores sri-
cos cardacos. Se utiliza la determinacin de troponina
-T (cTnT) y de pptido natriurtico tipo B (NT-proBNP)
con valores de corte de 0.035 g/l y de 332 ng/l respec-
tivamente (Tabla 6).
3, 13, 17
Tabla 6. Modelo pronstico Mayo Clinic (2004)
Este modelo ha sido validado tanto para pacientes
tratados con quimioterapia convencional como para
aquellos sometidos a trasplante. De hecho, suele con-
siderarse el estadio III como criterio de exclusin para
trasplante.
Otros factores pronsticos incluyen el porcentaje de
clulas plasmticas en mdula sea, el nivel de cadenas
livianas en suero al diagnstico, el nmero de rganos
comprometidos y el nivel de cido rico. Sin embargo,
no han sido integrados en un sistema de estadicacin
como el de los biomarcadores cardacos.
12, 19, 20, 21, 26

Existe la propuesta de un nuevo modelo pronsti-
co, hecha por el mismo grupo de la Mayo Clinic en el
ASH meeting de 2009, incorporando las FLC y la 2 mi-
croglobulina a los biomarcadores cardacos. Los cuatro
parmetros mostraron ser signicativos en un anlisis
multivariado. Tomaron como valor de corte las media-
nas de los resultados de las cuatro variables. Se dio 1
punto para la presencia de cada uno de los marcadores.
FLC (diferencia entre cadena liviana involucrada y no
involucrada) > 20 mg/dl, 2 microglobulina > 3.0 mg/dl,
cTnT > 0.02 g/l y NT-proBNP > 1000 ng/l. Se asign
un puntaje de 0 si la variable se encontraba por debajo
de esos valores.
Este modelo divide a los pacientes en 5 grupos de
acuerdo con el nmero de parmetros alterados, todos con
diferencias signicativas en la sobrevida (Tabla 7).
18
Tabla 7. Propuesta pronstica Mayo Clinic ASH (2009)
N de variables afectadas Sobrevida (meses)
0 No alcanzada
1 43
2 24,4
3 9,3
4 4,4
Otro sistema pronstico propuesto por autores bri-
tnicos en el mismo congreso agrega a los biomarca-
dores cardacos el nivel de FLC involucrada (iFLC), con
un valor de corte de 500 mg/l (Tabla 8). Este modelo
an no ha sido validado en un grupo independiente de
pacientes.
20
Tabla 8. Propuesta pronstica Wechalekar ASH (2009)
Estadio cTnT NT-proBNP iFLC Sobrevida
global
I normal normal bajo No alcanzada
II alto bajo 4.6 aos
III alto 2 aos
IV alto 0.4 aos
La presencia de anomalas citogenticas recurrentes
no es tpica de la AL. Se ha observado que la presen-
cia de T
11, 14
podra asociarse a un peor pronstico en
contraste con lo que sucede en el mieloma mltiple.
Tambin la sobreexpresin de ciclina D1 (CCND1) en
clulas plasmticas puricadas ocurre en la mitad de
los pacientes con AL y les conere caractersticas biopa-
tolgicas particulares al diagnstico: alta frecuencia de
Estadio Valores cTnT y
NT-proBNP
Incidencia Sobrevida
(meses)
I Ambos bajos 33% 26,4
II 1 elevado y 1 bajo 37% 10,5
III Ambos elevados 30% 3,5
componente M de cadenas livianas aisladas (sin Ig mo-
noclonal completa) y cadenas livianas , altos niveles
de biomarcadores cardacos y peor sobrevida.
23
Estos hallazgos deben an ser validados, lo que per-
mitir su incorporacin en sistemas de estadicacin
pronstica.
Si bien no es el propsito de este texto referirse a te-
raputica, debe resaltarse que la respuesta al tratamiento
es un parmetro pronstico fundamental.
6, 8, 24, 27, 28, 29
La
Tabla 9 muestra los criterios actualizados de respuesta.
8

As como niveles altos de iFLC al diagnstico se aso-
cian a mayor grado de compromiso de rgano y peor
sobrevida global, el alcanzar respuesta hematolgica
luego del tratamiento es la variable predictiva crtica de
mejora de rgano y prolongacin de sobrevida.
28
Aunque las respuestas parciales pueden tener efecto
positivo, es claro que reducciones signicativas en los
niveles de iFLC se asocian a una mejor evolucin. Una
reduccin >90% se asocia a mayor sobrevida, aunque
hay datos que sugieren que los niveles absolutos de
FLC tambin seran relevantes, as como el hecho de no
alcanzar una reduccin del 50% de iFLC se asocia a una
sobrevida signicativamente ms breve.
En pacientes que alcanzaron respuesta parcial, la so-
brevida global estimada a 4 aos fue de 52% en presen-
cia de un aumento del NT-proBNP y de 88% en pacientes
con reduccin de los valores de ese biomarcador.
24, 28
Conclusiones
Las amiloidosis sistmicas son un grupo de enfer-
medades complejas causadas por el depsito tisular
de protenas con un plegamiento anmalo, y resultan
en un dao orgnico progresivo. Hay formas locales y
sistmicas. Entre estas ltimas, la ms frecuente es la
forma primaria debida al depsito de cadenas livianas
(AL) amiloidognicas producidas por clulas plasmti-
cas clonales.
Las manifestaciones clnicas consisten en un sndro-
me constitucional asociado a signo-sintomatologa or-
gnica caracterstica.
La clave del diagnstico es la sospecha en todo pa-
ciente con clnica compatible y un componente mono-
clonal en suero y/u orina.
La conrmacin diagnstica requiere la demostra-
cin de depsitos amiloides (por tincin de rojo congo)
de tipo AL (IHQ positiva para cadenas livianas), no ne-
cesariamente en el rgano comprometido.
Es imprescindible el diagnstico diferencial con otras
formas de amiloidosis y con el mieloma mltiple.
Los factores pronsticos fundamentales son, en la
evaluacin inicial, el grado de compromiso cardaco,
los niveles de FLC y la 2 microglobulina. Luego del
tratamiento, el grado de respuesta adquiere un valor
pronstico de relevancia.
Tipo de respuesta Criterio
Hematolgica
Completa (RC) IF negativa en suero y orina + cociente / normal
Muy buena respuesta parcial
(MBRP)
FLC < 40 mg/l
Parcial (RP) FLC reduccin 50%
Nula (RN) Ninguno de los anteriores
rgano
Corazn Reduccin del grosor medio del eptem > 2 mm
Mejora del 20% en FE
Mejora en 2 clases funcionales NYHA sin diurticos
Ausencia de aumento en grosor de la pared y/o reduccin
( 30% y 300 ng/l) del NT-proBNP en ptes. con ltrado glomerular
estimado 45 ml/min/ 1.73 m2
Rin Reduccin del 50% en proteinuria en ausencia de reduccin del ltrado
glomerular 25% ni aumento de creat. srica 0.5mg%
Hgado Reduccin del 50% en valor de FAL
Reduccin de tamao heptico 2 cm por mtodo de imgenes
Tabla 9. Criterios consensuados de respuesta, 12 Simposio Internacional de Amiloidosis (2010)
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Resumen
Consolidacin post-trasplante
El tratamiento de consolidacin post-trasplante es
un tratamiento corto de 2 a 4 ciclos de terapia combi-
nada que intenta mejorar la calidad de la respuesta y la
supervivencia libre de progresin (SLP).
La consolidacin con agentes nicos como bortezo-
mib y lenalidomida han demostrado un aumento de la
remisin completa (RC) en un rango de 10 a 30%.
1, 2
El grupo italiano (Gimema) report un estudio com-
parando la seguridad y la ecacia de la induccin y la
consolidacin con talidomida/dexametsona (TD) ver-
sus velcade, talidomida, dexametasona, (VTD) en com-
binacin con trasplante doble y mantenimiento con
dexametasona.
El agregado de bortezomib (velcade) a la combina-
cin TD mejor signicativamente la RC en todas las
etapas. En la rama VTD hay una reduccin del 37% en
el riesgo de progresin de la enfermedad o de muerte.
Este estudio randomizado demostr que la combina-
cin VDT tiene respuestas y una SLP superior (68% vs
56%) a TD.
3

Ladetto y colaboradores
4
demostraron la importan-
cia de alcanzar una remisin molecular. Treinta y nue-
ve pacientes que alcanzaron una muy buena respuesta
parcial post trasplante fueron tratados con 4 ciclos de
VTD como rgimen de consolidacin. El objetivo fue
medir el efecto antitumoral de VTD por RQ-PCR y veri-
car la posibilidad y el benecio clnico de una mayor
reduccin del clon patolgico. La inmunojacin nega-
tiva aumento de un 15% post-trasplante a un 49% post
VTD, y la remisin molecular del 3% post trasplante,
a un 18% post VTD. La consolidacin con 4 cursos de
tratamiento despus del trasplante autlogo ha mos-
trado que aumenta la tasa total de respuesta del 18%
al 67% e induce una deplecin del clon patolgico en
4.14 log evidenciado por RQ-PCR. Los pacientes que
alcanzaron una enfermedad mnima residual negativa
permanecieron en RC, con un seguimiento medio de
42 meses.
En el ensayo Gimema se realiz un anlisis de 67
pacientes que se encontraban en RC post trasplante
para evaluar la inuencia de la consolidacin con VTD
post trasplante en la remisin molecular. Se demostr
que se mejoraba de 43% post-trasplante a 67% post
consolidacin, lo que se traduce en una reduccin de
5 log medido por RQ-PCR.
5
Estos hallazgos sugieren que con la incorporacin
de los nuevos agentes en pacientes trasplantados, se
logra mejorar la calidad de la respuesta, con un au-
mento de las tasas de remisin inmunofenotpica y/o
molecular. Este progreso podra modicar la historia
de la enfermedad en un futuro pero an es necesario
Dra Dorotea Fantl
Jefa de la Seccin Hematologa
Hospital Italiano de Buenos Aires
Sociedad Argentina
de Hematologa
Octubre 2011
El tratamiento del mieloma mltiple en los ltimos aos ha cambiado como resultado de un mejor
conocimiento de su siopatologa, la incorporacin de nuevas drogas a los esquemas teraputicos
y un mejor tratamiento de soporte.
Las metas del tratamiento inicial son permitir un control rpido de la enfermedad, alcanzar y
mantener una remisin completa con una mnima toxicidad.
Los estudios en curso han incorporado agentes inmunomoduladores: la talidomida, lenalidomida,
pomalidomida o inhibidores del proteasoma como el bortezomib, carlzomib a los tratamientos
convencionales, con el n de mejorar las respuestas y denir nuevas combinaciones que permitan
reducir al mximo el tumor y prolongar la sobrevida.
La introduccin de la alta dosis y el trasplante de clulas hematopoyticas han mejorado las tasas
de remisin completa y la supervivencia libre de progresin, pero casi todos los pacientes, en lti-
ma instancia, recaen. Es por eso que la bsqueda de nuevas propuestas teraputicas es continua.
En la ltima dcada se han propuesto tratamientos post-trasplante para prolongar la SLP, con una
toxicidad aceptable y, en lo posible, que no comprometan la respuesta al nuevo tratamiento en el
momento de la recada. El objetivo ltimo es prolongar la sobrevida.
La magnitud de la respuesta lograda despus de la terapia de induccin o consolidacin es un
factor importante en los resultados a largo plazo, siendo la principal al momento de elegir un
rgimen de tratamiento.
Conceptos y alcances de la terapia de
mantenimiento en mieloma mltiple
Resumen
probar el impacto que esta modalidad tiene sobre la
supervivencia global (SG).
Mantenimiento
La recada de la enfermedad en los pacientes con
mieloma proporciona una justicacin para el uso de la
terapia de mantenimiento, que tiene por intencin la de
prolongar la SLP y la SG, as como aumentar las tasas de
respuesta completa y, por lo tanto retrasar la progresin
de la enfermedad.
6
Es un tratamiento prolongado que tradicionalmente
se ha indicado hasta la progresin de la enfermedad.
Los riesgos inherentes de la terapia de mantenimiento
derivan de los efectos adversos que incluyen la toxici-
dad hematolgica y no hematolgica. Por lo tanto, es
necesario que la droga tenga pocos o ningn efecto
secundario para ser bien tolerada en su uso crnico.
Los enfoques del mantenimiento varan signicati-
vamente porque los datos que apoyan su ecacia son
contradictorios o todava emergentes.
En el pasado, se han hecho varios intentos para pro-
bar tratamientos de mantenimiento y retrasar la recada.
Tal vez los dos esquemas ms utilizados han sido el
interfern y los corticoides. Los diferentes ensayos han
demostrado que el interfern prolonga la SLP en alre-
dedor de 3 a 4 meses. Se han descripto efectos secun-
darios adversos, tales como escalofros, ebre, mialgias
y fatiga, que han interferido en la buena calidad de vida
y superado a los benecios.
7,8

La administracin de corticoides en das alternos,
despus de una induccin con VAD, ha demostrado
prolongar la SLP, y no as la SG.
9
Con el uso crni-
co se ha comunicado que los pacientes desarrollaron
toxicidad no hematolgica, incluyendo hiperglucemia
e infecciones.
La disponibilidad de los nuevos agentes en particu-
lar, por va oral como la talidomida y la lenalidomida,
han renovado el concepto de mantenimiento.
Talidomida
La talidomida ha sido probada como tratamiento de
mantenimiento despus de la induccin y se ha de-
mostrado en algunos estudios su ecacia ya sea sola
o con prednisona en la prolongacin de SLP y la SG
en pacientes de edad avanzada y en jvenes que han
sido sometidos a trasplante.
10,11
El grupo francs en su
estudio IMF 9902 fue el primero en demostrar que la
talidomida, como mantenimiento despus del trasplan-
te, en tndem mejoraba la respuesta, la SLP a 3 aos,
as como la SG. Este benecio del mantenimiento de
la talidomida despus de ASCT en prolongar la SG fue
conrmado en una revisin sistemtica y meta-anlisis
de los datos de los estudios combinados.
12

Sin embargo, es importante tener en cuenta algunas
de las controversias e incertidumbres que se asocian al
uso de la talidomida. Estas incluyen la dosis ptima, la
duracin del tratamiento
13
y si el benecio del mante-
nimiento se extiende a los pacientes con menos de una
muy buena remisin parcial (MBRP)
14
a aquellos con
al menos una MBRP
15
y aquellos con anormalidades
citogenticas de alto riesgo.
14,16,17
Por otra parte, a largo plazo el uso de la talidomida
se asocia con neurotoxicidad
18
y resistencia al trata-
miento de rescate.
19

En pacientes de edad avanzada, el tratamiento de
mantenimiento no est exento de efectos secundarios
que incluyen letargo, sedacin, neuropata perifrica y
constipacin. La incidencia de la neuropata inducida
por la talidomida es a la vez acumulativa y est relacio-
nada con la dosis. Para disminuir la toxicidad asociada
al uso prolongado se ha propuesto reducir la dosis a
100 mg/da o 50 mg/da
20
durante 6 a 12 meses.
La gua de National Comprehensive Cancer Network
(NCCN) recomienda la talidomida (evidencia 1) con o
sin prednisona (evidencia 2B) como terapia de mante-
nimiento.
21
Lenalidomida
La lenalidomida, un inmunomodulador de segunda
generacin, no es neurotxica y es potencialmente una
alternativa a la talidomida. En la actualidad es consi-
derada una droga efectiva para la terapia de manteni-
miento. Recientemente se comunicaron los resultados
de dos estudios randomizados en fase 3 evaluando la
lenalidomida como mantenimiento: ambos mostraron
un aumento en la sobrevida libre de progresin.
22,23

El estudio del Intergrupo Francs de Mieloma (IFM
2005-02) compara el mantenimiento con lenalidomida
10-15 mg hasta la recada vs. placebo, luego de una con-
solidacin de 2 meses con lenalidomida 25 mg/da, en
pacientes menores de 65 aos con enfermedad estable
despus del primer trasplante. Este ensayo demostr una
mejor SLP con un tiempo medio de 42 meses para lenali-
domida versus 24 meses con placebo; la SLP a 4 aos fue
de 60% vs 33%. Sin embargo, hasta la fecha no hay una
diferencia en la SG. En el anlisis multivariado dos facto-
res se asociaron con una mejor SLP: el hecho de alcanzar
por lo menos una MBRP despus de la consolidacin
(p=.004) y aun ms importante el uso de la lenalidomida
como mantenimiento (p=.001). El tratamiento fue bien
tolerado y solamente un 6% de los pacientes discontinua-
ron el mismo por eventos adversos serios.
22
El Intergrupo de Cancer and Leukemia Group B
(CALGB), ECOG BMT-CTN public los resultados de un
estudio similar, el 100104. Mantenimiento con lenalido-
mida vs. placebo post trasplante. Este estudio demostr
con una mediana de seguimiento de 17,5 meses que
hay una reduccin del 61% en el riesgo de progresin
de la enfermedad o muerte en la rama de lenalidomida
en comparacin con el grupo tratado con lenalidomida
y 21,5 meses para el grupo placebo. La lenalidomida
iniciada al da 100 luego de un trasplante mejora signi-
cativamente el tiempo a la progresin y parece mejorar
la SG.
23

La toxicidad de la lenalidomida fue similar en los dos
estudios: ambos comunicaron ms malignidades secun-
darias hematolgicas como no hematolgicas en el gru-
po con lenalidomida que en el grupo placebo, lo cual
es preocupante y debe ser examinado cuidadosamente.
Un anlisis detallado, as como los informes nales de
estos estudios ayudarn a determinar si la lenalidomida
es un tratamiento de mantenimiento benecioso.
En los pacientes de edad avanzada que recibieron
tratamiento combinado con melfaln, prednisona y le-
nalidomida, (MPR) y tratamiento de mantenimiento con
lenalidomida, (MPR-R) este ltimo redujo el riesgo de
progresin en un 69% en comparacin con el riesgo en
los sujetos control. Este benecio se obtuvo en todos
los pacientes y fue independiente de la calidad de la
respuesta alcanzada despus de la induccin. En este
estudio tambin se han descripto malignidades hema-
tolgicas y no hematolgicas. Si comparamos el riesgo
y el benecio de recibir la medicacin a dos aos, el
riesgo de progresin con MPR-R es del 45% y con MP
del 81%, mientras que las posibilidades de aparicin de
una malignidad secundaria en los pacientes con MPR-R
es del 3% vs. 2% para los que reciben MP.
24
En ausencia an de un benecio en la SG, el uso de
la lenalidomida como tratamiento de mantenimiento en
el mieloma mltiple sigue siendo un rea de investiga-
cin; la lenalidomida como propuesta de mantenimien-
to despus de un trasplante debe ser cuidadosamente
balanceada contra la toxicidad asociada.
La gua del NCCN hace una recomendacin para la
utilizacin de la lenalidomida como mantenimiento,
con una evidencia 2A, ya que los resultados de seguri-
dad y ecacia son todava preliminares, a pesar de que
los ensayos evidencian una mejora en el tiempo a la
progresin (TTP).
21
Bortezomib
El inhibidor del proteasoma, bortezomib, tambin ha
sido investigado como tratamiento de mantenimiento
despus del trasplante en un ensayo fase 3 (HOVON-65
/ GMMG) comparando VAD o PAD (bortezomib, adria-
micina, dexametasona) como induccin pretrasplante
con mantenimiento utilizando talidomida 50 mg diarios
en la rama de VAD y bortezomib 1.3 mg/m
2
/2 veces por
mes en la rama PAD. Los resultados muestran respues-
tas globales signicativamente ms altas en la rama de
PAD con mantenimiento de bortezomib con una SLP de
36 meses vs. 27 meses para la rama de la talidomida.
El anlisis se focaliza en un grupo de pacientes con
creatinina >2mg/dl comparado con creatinina <2 mg/dl
y pacientes con delecin del cromosoma 13 o 13q com-
parado con citogentico normal, la rama PAD-B pero
no VAD-T, que tenan similar SLP y SG.
25

Un ensayo que combina 4 drogas con mantenimien-
to (VMPT-VT) mostr excelentes resultados en la SLP
a 3 aos del 56%.
26
El bortezomib inicialmente fue ad-
ministrado dos veces por semana y luego disminuido
a una vez por semana, reduciendo la incidencia de la
polineuropata del 16% al 3%. En un grupo de 82 pa-
cientes que recibieron VMPT-VT, el mantenimiento con
VT mejor la RC del 58% al 62% despus de 6 meses de
mantenimiento con VT.
27
Mateos y colaboradores investigaron el mantenimien-
to con bortezomib y prednisona (VP) versus bortezo-
mib y talidomida (VT) habiendo recibido una induccin
con VMP y VTP. La remisin completa mejor con el
mantenimiento del 25% al 42% sin diferencias en la SG
entre las dos combinaciones.
28
Los ensayos en curso que incorporan el bortezomib
en el mantenimiento ayudarn a determinar su lugar a
largo plazo.
Conclusiones
La terapia de mantenimiento tiene una duracin pro-
longada con la intencin de prolongar la SLP y la SG.
An no hay evidencias sucientes para que el manteni-
miento post trasplante sea una indicacin estndar.
La talidomida post trasplante no debe ser indicada
en todos los pacientes. Debe considerarse en aquellas
personas que no estn en remisin completa, que no
tienen un citogentico de mal pronstico (excluir del
13, t(4:14),del17p), y que no presentan neuropata. Se
recomienda como dosis inicial 100 mg y una duracin
del tratamiento de 6 a 12 meses dependiendo de la
tolerancia.
Para el mantenimiento con lenalidomida no hay
evidencias sucientemente claras para que sea una in-
dicacin estndar y debera estar prevista en aquellos
pacientes que tienen enfermedad estable o una mejor
respuesta. La dosis aconsejable es 10 mg diarios en un
rgimen de 21-28 das. La duracin es un tema en discu-
sin ya que actualmente hay solamente datos de estu-
dios que lo hicieron hasta la progresin, y posiblemente
en un futuro sta se acorte, debiendo esto ser evaluado
en los nuevos ensayos.
El uso del bortezomib, ha demostrado resultados po-
sitivos, pero tiene dos inconvenientes. El primero es su
toxicidad: la droga puede causar neuropata perifrica,
que afecta la calidad de vida de los pacientes; y el se-
gundo es la va y el intervalo de administracin (intra-
venosa, y dos veces por semana), lo que signica que
los pacientes tienen que visitar el hospital frecuente-
mente. Los estudios presentados por los italianos
27
y los
espaoles
28
han demostrado que estos inconvenientes
pueden ser superados con una aplicacin semanal. A
su vez, esto produce una reduccin signicativa en la
incidencia de la neuropata con la misma seguridad y
ecacia en el tratamiento.
Moreau y col. han demostrado que la aplicacin
subcutnea del bortezomib es factible, ofreciendo a los
pacientes una va de administracin ms conveniente,
con menos efectos secundarios y una ecacia similar o
incluso mejor. Sin embargo, esta va no debe ser usada,
en la prctica habitual, hasta que haya sido aprobada.
29
La terapia de mantenimiento, sin duda, sigue siendo
un rea importante de investigacin para el control per-
manente de la enfermedad. Los datos actuales sugieren
que la terapia continua lleva a una mejora signicativa
en la supervivencia libre de progresin, con una toxici-
dad a largo plazo, sin haberse validado el benecio en
la supervivencia global hasta la fecha.

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Introduccin
Los glucocorticoides (GC) representan una terapu-
tica aceptada para el tratamiento de las enfermedades
inamatorias, autoinmunes y proliferativas.
1, 2
A pesar de su extenso uso clnico, los benecios de
estos agentes se ven disminuidos debido a una gran
variabilidad en la respuesta clnica. As, muchos pa-
cientes muestran una baja o nula respuesta clnica.
Los GC tienen que ser empleados en distintas pato-
logas, habitualmente en altas dosis. El uso clnico de
estos compuestos est asociado a una serie de com-
plicaciones, que incluyen osteoporosis, enfermedad
metablica y un aumento del riesgo de enfermedad
cardiovascular.
3, 4-6
De esta forma, los pacientes, en
particular aquellos que presentan una pobre respues-
ta clnica, estn en riesgo de sufrir eventos adversos.
A su vez, una terapia inadecuada con GC tiene un
impacto socioeconmico debido a su incidencia so-
bre los costos de la salud. Los GC son efectivos inhibi-
dores de la secrecin de citoquinas y la activacin de
los linfocitos T y, de esta forma, son utilizados para el
tratamiento de diferentes patologas. En estas condi-
ciones, la resistencia a los GC es particularmente fre-
cuente. Por ejemplo, en el tratamiento de la enferme-
dad inamatoria intestinal en pacientes peditricos, el
tratamiento con prednisona mejora los sntomas en la
mayora de ellos al inicio de la terapia. Sin embargo,
luego de 1 ao de tratamiento slo la mitad de los
Dr Guillermo Federico
Bramuglia
Profesor regular de
Farmacologa
Departamento de
Farmacologa
Facultad de Farmacia y
Bioqumica, UBA
Sociedad Argentina
de Hematologa
Octubre 2011
Los glucocorticoides naturales y sintticos son ampliamente utilizados en distintas patologas
inamatorias, autoinmunes y neoplsicas y, aun cuando en los ltimos aos se han introducido
nuevas terapias, continan siendo en muchos casos tratamiento de primera lnea. A pesar de su
extenso uso teraputico y de su probada ecacia, existe considerable evidencia clnica de la gran
variabilidad interindividual en la ecacia de estas drogas, especialmente cuando estos agentes
son utilizados en patologas inamatorias. En los ltimos aos, se ha generado un conocimiento
ms detallado acerca del mecanismo de accin y de cmo distintas variantes genticas afectan
la actividad de los glucocorticoides a nivel molecular. Los glucocorticoides interactan con su
receptor citoplasmtico y son capaces de inhibir la expresin de genes inamatorios a travs
de distintos mecanismos. El receptor de glucocorticoides es crucial para que se produzcan los
efectos de estos agentes. Distintos polimorsmos genticos se han descripto y asociado con la
respuesta farmacolgica y la toxicidad de los glucocorticoides. Sin embargo, el receptor de glu-
cocorticoides no es el nico target a considerar, ya que las funciones mediadas por receptores
son el resultado de un complejo mecanismo en el que intervienen otros mediadores celulares:
este incluye a distintas protenas chaperonas que se unen al receptor de glucocorticoides libre
en el citosol, y a otros factores involucrados en la maquinaria transcripcional y en el remode-
lado de cromatina que son crticos para el control hormonal de la transcripcin nuclear de los
genes target. De esta forma, han sido estudiadas distintas variantes en el principal efector de
los glucocorticoides (citoquinas y sus reguladores) para conocer su inuencia en la variabilidad
de la respuesta a estos agentes.
Los polimorsmos en los genes involucrados en el transporte y/o metabolismo de estas hormo-
nas fueron sugeridos como candidatos de inters que podran jugar un rol en la variabilidad
observada en la ecacia y toxicidad. El ejemplo mejor caracterizado es la bomba de eujo de
drogas, P-glicoprotena, un transportador de membrana que participa en el eujo de glucocor-
ticoides de las clulas, disminuyendo de esta forma la concentracin intracelular. Esta protena
es codicada por el gen MDR1, que presenta diferentes polimorsmos conocidos que pueden
modicar su expresin y funcionalidad.
El objetivo de los estudios farmacogenmicos es adaptar las terapias a las necesidades de
los pacientes en funcin de sus caractersticas genticas, con el n de mejorar la ecacia y la
seguridad de los tratamientos.
Corticoides: aspectos farmacolgicos,
moleculares y farmacogenmicos
| LOS CORTICOIDES Y LA HEMATOLOGA | COORDINACIN: Dr. Julio C. Snchez valos
| Dr. Dardo Riveros
Resumen
nios tratados en forma temprana con esteroides se
encuentra en remisin y puede considerarse que res-
ponden al tratamiento.
En pacientes adultos, distintos reportes han mostra-
do una respuesta a los GC del 40 al 50% luego de un
ao de tratamiento, observndose resistencia o falta
de respuesta en un 20% de los mismos. En un estudio
se comprob una pobre respuesta in vitro a los GC en
linfocitos circulantes en pacientes que mostraban una
respuesta clnica reducida o ausente. La resistencia in
vitro de los linfocitos se ha observado que correlacio-
na con la evolucin clnica en otras patologas como
asma, lupus, artritis reumatoidea, y trasplante renal.
5, 6
De esta forma, una gran variabilidad en la sensi-
bilidad de los linfocitos a los esteroides es evidente,
incluso en individuos sanos. Esto sugiere que la varia-
bilidad observada es una propiedad intrnseca de cada
individuo que se vuelve importante cuando se requiere
un tratamiento con un corticoide, siendo posible que
parte de esta variabilidad tenga una base gentica.
En los ltimos aos se han logrado avances signi-
cativos en la comprensin de los mecanismos molecu-
lares por los que un GC acta, as como las bases de
la variabilidad interindividual.
DESARROLLO
1. Mecanismos moleculares de accin de los GC
Debido a su alta lipolicidad, los GC exgenos pre-
sentan una alta biodisponibilidad: estos agentes, as
como el compuesto endgeno cortisol, son transpor-
tados a la sangre unidos en forma preferente a la glo-
bulina de unin a corticosteroides, y en menor medida
a la albmina. Los GC libres pueden difundir a travs
de la membrana plasmtica e interaccionar especca-
mente con un receptor citoslico (GR) que se expresa
en la mayora de los tejidos. El GR es miembro de la
superfamilia de receptores nucleares, que incluye re-
ceptores para hormonas esteroides (corticosteroides,
andrgenos, estrgenos y progesterona), as como
otras molculas hidrofbicas (tales como cidos bi-
liares, vitaminas A y D, cido retinoico y hormonas
tiroideas).
Todas estas molculas inducen su accin por el mis-
mo mecanismo molecular: en la base de este mecanis-
mo se encuentra la interaccin fsica entre el ligando
lipoflico, y su propio receptor nuclear/citoslico, que
luego activa una va de transduccin de seales mlti-
ple, que naliza en un efecto transcripcional genmi-
co especco.
Los receptores que pertenecen a la superfamilia de
receptores nucleares son altamente homlogos y com-
parten caractersticas estructurales con una organiza-
cin de dominios comunes: presentan un dominio de
transactivacin en la porcin N-terminal, un dominio
de unin al DNA, y un dominio de unin ligando es-
pecco en la porcin C-terminal. El GR libre existe en
forma de un complejo heteromrico, con molculas
chaperonas y cochaperonas. En la forma madura fun-
cional del heterocomplejo, el GR libre se asocia con
un dmero de Hsp90, con p23 y con algunas de las
Hsp90 chaperonas.
Tales asociaciones son esenciales para mantener el
receptor en una posicin correcta para un estado de
respuesta hormonal. Luego de la unin del ligando, el
receptor sufre cambios conformacionales y se expone
al dominio de unin a DNA, que de otra forma se en-
cuentra oculto en la conformacin sin ligando.
7, 8
Los receptores citoslicos tambin proveen seales
de localizacin nuclear, que estn compuestas de un
arreglo de 5-8 aminocidos prximos localizados con
el dominio de unin a DNA, y que una vez expuestos
interactan con factores de transporte nuclear o im-
portinas.
Se requiere de la translocacin del heterocomplejo
nuclear para que se produzca la activacin de los ge-
nes target.
El proceso de translocacin est altamente regulado
y ocurre a travs de complejos de poro nuclear, ligan-
do energa dependiente, y se encuentra mediado por
factores de transporte nuclear especcos, que perte-
necen a la familia de transportadores nucleares evolu-
tivamente conservados de la importina-. Entre ellas,
la importina-13 (IPO13) ha sido caracterizada funcio-
nalmente, como un regulador primario de la trasloca-
cin de GR-unido a travs de la membrana nuclear. En
el dominio de unin a DNA existe un sitio de zinc que
permite la interaccin del receptor activado con una
secuencia especca del DNA, llamados elementos de
respuesta a GC (GRE), localizados dentro de la regin
regulatoria de los genes de respuesta a GC.
Los GR se homodimerizan sobre los GRE y reclu-
tan a coactivadores transcripcionales, as como la ma-
quinaria de transcripcin basal, al sitio de inicio de
la transcripcin. Estos coactivadores incluyen a las
protenas de unin CREB (elementos de respuesta a
cAMP), o CBP, coactivador del receptor esteroide-1
(SRC-1), protenas de interaccin a GR (GRP-1), p300
y el complejo SWI/SNF, e inducen la acetilacin de la
histona, permitiendo de esta forma la transactivacin
de los genes de respuesta a GC. Aunque algunos efec-
tos antiinamatorios de los GC se producen a travs
de la induccin de genes antiinamatorios, tales como
interleuquina-10, anexina 1, y el inhibidor del factor
nuclear (NF)-B, la transactivacin aumenta principal-
mente la expresin de genes involucrados en los pro-
cesos metablicos, y de esta forma es responsable de
los efectos no deseados.
9, 10
| LOS CORTICOIDES Y LA HEMATOLOGA |
Mientras algunos GRE median una regulacin po-
sitiva transcripcional en respuesta a GC, otros GRE
(5-ATYACnnTnTGATCn-3) producen una regulacin
negativa de la transcripcin de los genes de respuesta.
Tambin se pueden vericar mecanismos de trans-
represin: el GR puede interaccionar con el activador
de protenas-1 o AP-1, NF-B, con traductores de sea-
les y con activadores de la transcripcin. Se cree que
la transrepresin es el mecanismo responsable de la
mayora de los efectos antiinamatorios beneciosos
de los GC.
11
Los mecanismos moleculares de los GC son ms
complicados ya que estas hormonas pueden inducir
efectos no genmicos dentro del citoplasma; por ejem-
plo, la liberacin de Src-kinasa desde el heterocomplejo
GR, que resulta en la activacin de la lipocortina y en
la inhibicin de la liberacin de cido araquidnico.
2. Mecanismos moleculares de resistencia a GC
El fenmeno de resistencia a GC en las enferme-
dades crnicas es muy comn. Sin embargo, el meca-
nismo molecular preciso no ha sido aclarado todava.
En primer lugar existe una rara condicin familiar de
resistencia generalizada primaria a GC que debe ser
separada de la condicin de resistencia a GC. Esta pa-
tologa, o sndrome de Chrousos, se caracteriza por
insensibilidad a GC debido a una reduccin o prdida
de receptores a GC funcionales, con elevacin com-
pensatoria de ACTH.
12
Esto resulta en una secrecin
aumentada de cortisol, y de otras hormonas adrenales
con actividad mineralocorticoide y andrognica, que
es responsable de los sntomas principales (hiperten-
sin y signos de hiperandrogenismo).
Teniendo en cuenta la complejidad del mecanismo
de accin de los GC, las formas de resistencia ms
comunes pueden ocurrir a distintos niveles y algunas
zonas candidatas han sido previamente identicadas
1- el heterocomplejo GR y las protenas involucradas
en la translocacin nuclear y en la transcripcin
2- los mediadores proinamatorios en la va de seali-
zacin del complejo GC-GR
3- P-glicoprotena (P-gp) y otras protenas involucra-
das en el eujo y el metabolismo de los GC
2.1 Heterocomplejo GR y protenas involucradas en la
traslocacin nuclear y en la transcripcin
El GR es un candidato para la aparicin de resis-
tencia y en distintas patologas en pacientes con re-
sistencia a GC se ha observado una signicativa me-
nor expresin de RNAm de GR a nivel de la mucosa
intestinal. A su vez la anidad de unin de GC se ha
visto reducida en clulas mononucleares de pacientes
resistentes a GC.
13, 14
El gen GR humano NR3C1 se encuentra localizado
en el cromosoma 5q31.3 e incluye 9 exones. Distintos
polimorsmos, o variaciones en la secuencia de DNA
mayores al 1% en el GR humano de la poblacin sana,
podran impedir la formacin del complejo GR-GC y
de esta manera alterar los procesos de transactivacin
y transrepresin. Un gran nmero de polimorsmos
han sido descriptos: de acuerdo a la base de datos
de la National Center for Biotechnology Information
(NCBI), se han encontrado 1152 polimorsmos, pero
slo algunos de ellos son funcionales. Los polimors-
mos TthIIII (rs10052957), ER22/23EK (rs6189/rs6190),
N363S (rs6195), BclI (rs41423247) y GR-9 (rs6198),
han sido los ms estudiados y fueron asociados con
diferencias en los parmetros metablicos y en la com-
posicin corporal, as como tambin con enfermedad
autoinmune y cardiovascular.
Estas variantes genticas han sido tambin relacio-
nadas con cambios en la sensibilidad a los GC o en
niveles de cortisol alterados, y podran estar involu-
crados en la variabilidad de la respuesta a la terapia
con GC.
15, 16
Tres polimorsmos estn asociados con una sensi-
bilidad reducida a GC endgenos y exgenos. TthIIII
es un polimorsmo que produce un cambio de base,
C>T, en la regin promotora del gen GR. Este poli-
morsmo ha sido asociado con los niveles diurnos
elevados de cortisol y con una respuesta disminuida
a cortisol en respuesta a 1 mg de dexametasona, as
como tambin a niveles disminuidos de insulina y co-
lesterol.
El polimorsmo ER22/23EK est ubicado en el do-
minio N-terminal de transactivacin del gen GR, e in-
volucra dos cambios nucleotdicos en el codn 22 y en
el 23, (GAG AGG > GAA AAG), que nalmente produ-
ce un cambio en la secuencia aminoacdica de cido
glutmico-arginina, a cido glutmico-lisina. Debido a
que el polimorsmo est ubicado en el dominio de
trans-activacin, el cambio en los aminocidos puede
afectar la estructura terciaria del receptor, que inuen-
cia la actividad de transactivacin o de transrepresin
en los genes target. Se ha observado que en clulas
COS-1 transfectadas y en leucocitos mononucleares de
sangre perifrica de portadores homocigotas, se puede
vericar un fenmeno parcial de resistencia con una
reduccin de la actividad transcripcional de GR.
In vivo, se ha observado tambin una asociacin
entre niveles altos de cortisol, luego del tratamiento
con dexametasona, as como una menor supresin por
cortisol luego de 1 mg de dexametasona en portadores
ER22/23EK. A su vez, los polimorsmos estn asocia-
dos con un mejor perl metablico y cardiovascular, y
con un aumento en la sobrevida.
17, 18
El polimorsmo GR-9 se encuentra localizado
en la regin UTR del exn 9, donde una secuencia
ATTTA se cambia por una GTTTA. Este polimorsmo
estara relacionado con un efecto estabilizante sobre
el RNAm de la isoforma GR, que lleva a un aumento
en la expresin de la protena inactiva GR. GR es
una de la distintas isoformas de las protenas GR, y se
genera a travs de una va de empalme que une otras
secuencias del exn 9, llamadas exn 9, con el nal
del exn 8.
A diferencia de la forma funcional activa e isoforma
GR, GR no es capaz de unirse al ligando, es trans-
cripcionalmente inactiva y ejerce un efecto negativo
dominante en el fenmeno de transactivacin debi-
do a que interere con la unin de GR al DNA. Se
ha reportado previamente que la expresin de RNAm
GR-especca en linfocitos est presente en un alto
porcentaje de pacientes con resistencia a esteroides,
en comparacin con individuos sanos.
Los tres polimorsmos han sido estudiados en haplo-
tipo: en 646 pacientes con esclerosis mltiple tratados
con GC, el haplotipo que incluye TthIIII, ER22/23EK,
y 9-G se asoci con resistencia a GC, con una ms
rpida progresin de la enfermedad. Sin embargo, en
este estudio las diferencias parecieron estar ms rela-
cionadas con la presencia de ER22/23EK y no por la
inuencia de los otros dos polimorsmos.
19
Dos polimorsmos en el gen NR3C1, el N363S y
Bc1I estn asociados con una aumentada sensibilidad
a los GC. El polimorsmo N363S est localizado en el
exn 2 y consiste en un cambio de nucletido (AAT
por AGT) en la posicin 1220, que resulta en un cam-
bio de aminocido de asparagina a serina en el codn
363. Esta transformacin produce una mayor actividad
de transactivacin. Se ha descripto in vitro en clu-
las mononucleares perifricas y se ha relacionado con
una mayor sensibilidad a GC in vivo. El polimorsmo
ms relevante en la clnica del gen NR3C1 es BclI. Ini-
cialmente se describi como un sitio de restriccin po-
limrco en el exn 2, y que produce una sustitucin
C>G en la posicin 646. Este polimorsmo est asocia-
do con hipersensibilidad a GC en pacientes portadores
heterocigotas y homocigotas del alelo G.
20
Tambin este polimorsmo ha sido asociado con
caractersticas metablicas desfavorables, como un au-
mento del ndice de masa corporal y una resistencia
a la insulina.
2.1.1 Heterocomplejo GR
La integridad de los heterocomplejos GR maduros
es una condicin necesaria para la unin ptima de
los ligandos y la subsecuente activacin de la respues-
ta transcripcional, as como tambin las anomalas en
las protenas chaperonas y cochaperonas pueden alte-
rar la respuesta a GC.
Niveles alterados de Hsp90 han sido encontrados
en clulas mononucleares perifricas de individuos
con formas de resistencia a esteroides en asma, escle-
rosis mltiple y sndrome nefrtico idioptico. Estas
alteraciones se han asociado con una disminucin en
la sensibilidad a GC en clulas humanas leucmicas.
Sin embargo, no se ha encontrado una relacin entre
Hsp90 mRNA y resistencia a GC en muestras de mdu-
la sea o de sangre perifrica obtenidas de pacientes
con Leucemia Linfoblstica Aguda (LLA) al momen-
to del diagnstico. Pacientes con SNPs en los genes
Hsp90 (HSPCA que codica para hsp90-1, HSPCB
que codica para hsp90-1) han sido recientemente
descriptos, pero no se ha encontrado una relacin en-
tre estos polimorsmos y la respuesta al tratamiento
en pacientes con asma.
21
En general, los receptores a esteroides presentan
inestabilidad funcional en ausencia de las protenas
chaperonas. FKBP51, que codica para el gen FKBP5,
es un regulador negativo de la accin de los GC y
reduce la anidad de unin de los GR. De esta forma
cuando GC se unen al GR, el complejo receptor es
activado, y FKBP51 es remplazado por FKBP52 (codi-
cado por el gen FKBP4), un regulador positivo de la
sealizacin de GR.
Estudios recientes no han mostrado una relacin
entre distintas variantes del gen FKBP5 en respues-
ta a GC. Sin embargo, las variaciones genticas en el
gen STIP1, que codica para la protena cochaperona
Hsp70/Hsp90, mostraron tener un rol en identicar in-
dividuos asmticos que presentaban mayor respuesta
a la terapia con GC.
2.1.2 Factores de transporte nuclear
Las importinas representan un papel importante en
la farmacologa de los GC, ya que median la trans-
locacin nuclear a travs de complejos de poros. La
importina 13 (IPO13) ha sido caracterizada de manera
funcional como un regulador primario del complejo
GC-GR a travs de la membrana nuclear.
IPO13 fue descubierto como gen inducible por GC
que es importante en el desarrollo pulmonar. De esta
forma su caracterizacin funcional ha sido llevada a
cabo en clulas epiteliales de las vas areas y en l-
neas celulares transformadas derivadas de pulmn.
La inhibicin de la produccin de IPO13 de clulas
epiteliales pulmonares reduce la traslocacin nuclear
de GR desde el citoplasma, y silencia la produccin
de citoquinas mediadas por GC, que sugiere que la
respuesta antiinamatoria normal inducida por GC es
dependiente de la expresin o de la actividad nor-
mal de IPO13. De esta forma, la sealizacin irregular
de GC-GR, debida a las variaciones de IPO13, podra
afectar la respuesta teraputica a los GC.
IPO13 se expresa en otros tejidos, tales como cere-
bro fetal, corazn, riones e intestino. De esta manera
es posible hipotetizar que la desregulacin de los pro-
cesos mediados por IPO13 podra estar involucrada
en la variabilidad de la respuesta a GC en distintas
patologas.
Las importinas son candidatos de inters para estu-
dios farmacogenmicos, aunque poco se sabe acerca
de sus variantes genticas. Recientemente, la asocia-
cin de 10 polimorsmos de IPO13 y la respuesta a
GC inhalados, medidos por los cambios en la dosis
de metacolina requerida para disminuir en un 20% la
FEV1, fue estudiada en nios con asma. Las variantes
genticas de IPO13 se asociaban en forma signicativa
a la respuesta clnica en individuos del grupo control,
en comparacin con aquellos tratados con budesonida
inhalada.
23
2.1.3 Maquinaria de transcripcin
En las clulas eucariticas, la transcripcin gentica
es inhibida por la estructura condensada de la cro-
matina, que previene la interaccin entre los factores
de transcripcin gen-especcos y sus secuencias de
reconocimiento de DNA, bloqueando de esta forma
el acceso de la maquinaria de transcripcin al DNA.
El remodelado dinmico de la cromatina es de esta
forma un mecanismo fundamental en la mediacin de
los efectos genmicos, y se ha descripto a una gran
familia de complejos de protenas que promueven la
reestructuracin de la cromatina de una manera ATP-
dependiente, impidiendo los contactos histona-DNA.
Entre ellos, el complejo de remodelacin de cromatina
altamente conservado SWI/SNF es el que interviene
durante la activacin gentica dependiente de GC.
El complejo est formado por distintas subunidades
y alteraciones en los componentes del complejo SWI/
SNF, que podra ser responsable de la resistencia a GC
si el acceso del complejo GC-GR al DNA se compro-
mete debido a un remodelado de la cromatina sub-p-
timo y una alteracin del nucleosoma. Utilizando una
aproximacin genmica (genome-wide) en pacientes
con diagnstico de LLA, se observ que la expresin
diferencial de un pequeo nmero de genes est aso-
ciado con la resistencia y la evolucin clnica.
La menor expresin de la subunidad SMARCB1
se relaciona con clulas leucmicas resistentes. Por
el contrario, niveles altos se asocian a LLA sensible
a GC. La expresin disminuida de otras subunidades
del complejo SWI/SNF tales como SMARCA4 y ARI-
D1A estn asociadas tambin a resistencia a GC en
clulas LLA primarias. En estudios llevados a cabo en
lneas celulares de 90 individuos y secuenciando la
regin promotora SMARCB1, se ha encontrado un SNP
regulatorio (-228G>T): el genotipo TT se ha asociado
funcionalmente con una mayor expresin de RNAm y
protenas y una asociacin positiva se ha encontrado
entre los niveles de RNAm de SMARCB1 y sensibilidad
a prednisolona. A su vez, la supresin de SMARCB1 en
lneas celulares humanas de LLA ha conrmado que
la expresin reducida de SMARCB1 induce resistencia
a GC.
24
2.2 Mediadores proinamatorios en la va de seali-
zacin del complejo GC-GR
La inamacin puede ser vista como proceso ho-
meosttico siolgico en respuesta a una injuria, de
manera de proteger los tejidos y facilitar su recupe-
racin. Sin embargo, la inamacin puede potencial-
mente llevar a un dao tisular si el organismo no con-
trola en forma adecuada el proceso. Los GC endge-
nos estn involucrados en la regulacin de muchas
funciones siolgicas y asiste en la inmunidad innata
y adaptativa, mediante el balance de mediadores pro
y antiinamatorios.
De acuerdo con el anlisis de la expresin de distin-
tos genes en clulas mononucleares perifricas, en vo-
luntarios sanos, aproximadamente 20% de los genes,
particularmente aquellos involucrados en la respuesta
inmune, son regulados en forma positiva o negativa
tras el tratamiento con dexametasona. Los GC produ-
cen regulacin negativa de la expresin de citoquinas
pro-inmatorias (tales como IL-1, IL-1, IL-8, interfe-
ron (IFN)- y IFN-), molculas de adhesin, enzimas
inamatorias y receptores.
Al mismo tiempo, los GC regulan la expresin de
otras citoquinas que suprimen la produccin de media-
dores inamatorios (tales como TGF- 3 y IL-10), poten-
ciando de esta forma los efectos antiinamatorios.
Las citoquinas proinamatorias estn involucradas
en la patognesis de distintas enfermedades inamato-
rias crnicas, tales como artritis reumatoidea, osteoar-
tritis, asma y enfermedad inamatoria intestinal. Su
expresin excesiva es contrapuesta en forma eciente
por la accin de los GC.
Individuos con falta de respuesta a esteroides mues-
tran en forma frecuente niveles altos de citoquinas a
nivel local y/o sistmico. Distintos estudios in vitro
sugieren que las citoquinas modican los efectos de
los GC mediante la interferencia de la sealizacin
mediada por GR.
Se ha observado que IL-1 inhibe la translocacin
de GR inducida por dexametasona en broblastos de
ratones y que produce regulacin negativa de GR en
lneas celulares de hepatoma en ratas, mientras que
IL-1 inhibe la funcin de los GR en clulas epiteliales
de colon. TNF- disminuye la sensibilidad a corticoi-
des en monocitos mediante un proceso de regulacin
negativa de GR.
En estudios recientes, se observaron distintas cito-
quinas, y su expresin fue correlacionada con la res-
puesta a esteroides. En particular, una alta expresin
de IL-10 aument en forma signicativa la accin es-
teroidea, mientras que IL-2 pareci tener un mayor
efecto antagonista sobre la actividad antiproliferativa
de los esteroides.
Esta citoquina ha sido relacionada con el incremen-
to de la expresin de GR, una disminucin de la tras-
locacin del complejo GR-GC al ncleo, y un aumento
de los niveles de AP-1, con una interaccin anormal
con GR.
IL-2 y IL-4 reducen la anidad de GR y la respuesta
de las clulas T a los GC in vitro mediante un me-
canismo que involucra la activacin de MAP kinasa
(MAPK). Los GC inhiben la va de sealizacin de las
MAPK, a travs de la induccin de la MAPK fosfata-
sa 1 (MKP1), y esto puede resultar en la inhibicin
de la expresin de varios genes inamatorios. De esta
manera existe una interaccin entre GC y citoquinas,
con los GC produciendo una regulacin negativa de
las citoquinas proinamatorias, mientras las citoquinas
limitan la accin de los GC.
Los polimorsmos en regiones regulatorias de ci-
toquinas determinan un fenotipo de produccin de
citoquinas alto/bajo, que podra en parte ser respon-
sable de las variaciones interindividuales, en trminos
de la severidad de la inamacin y la respuesta tera-
putica. Los productores altos de citoquinas podran
convertirse en GC-resistentes o podran ser menos res-
pondedores a dosis usuales, requiriendo de esta forma
un ajuste de dosis. De todas maneras, pocos estudios
han focalizado en los efectos de estos polimorsmos
genticos sobre la respuesta a GC.
IL-1: entre las citoquinas inamatorias, IL-1 tiene
un rol fundamental. IL-1 est formada por dos dife-
rentes polipptidos IL-1 y IL-1. IL-1 puede promo-
ver la produccin de metaloproteasas y la sntesis de
prostaglandinas, as como la produccin de otros me-
diadores de la inamacin como IL-6, IL-8, y TNF-,
amplicando la cascada de la inamacin.
IL-1 es un mediador fundamental en el inicio y el
mantenimiento de la inamacin. Polimorsmos en el
gen IL-1 podran ser de relevancia en la modulacin
de la respuesta a GC. Dos SNPs en la regin promo-
tora de IL-1 (C-511T y T-31C) han sido estudiados
previamente. C-511T SNP (rs16944) resulta en la pr-
dida del sitio de unin de AP-2, mientras que T-31-C
(rs1143627) resulta en la prdida de la primera T en
TATA box. Este ltimo polimorsmo parece causar un
incremento paradjico en IL-1 en presencia de es-
teroides, que podra ser relevante en la aparicin de
resistencia a corticoides. Los portadores del haplotipo
compuesto por los alelos IL-1-31C y -511T mostraron
concentraciones plasmticas ms altas de citoquinas,
en comparacin con aquellos individuos caucsicos
portadores del genotipo natural.
25, 26
TNF-: TNF- es una potente citoquina proinama-
toria liberada por las clulas del sistema inmune luego
de ser estimuladas, y prcticamente no se detecta en
condiciones basales. El gen que codica para TNF-
est ubicado en la regin de clase III del complejo ma-
yor de histocompatibilidad. Esta parte del genoma es
una de las ms polimrcas en los humanos, y contie-
ne muchos genes que codican protenas involucradas
en las respuestas inamatorias e inmunes. El polimor-
smo G-308-A es uno de los polimorsmos mejores
documentados del gen que codica para TNF-, es-
tando el alelo A asociado a una mayor actividad trans-
cripcional, que incrementa la produccin de TNF- in
vitro. Los portadores del alelo A muestran un incre-
mento en la susceptibilidad a distintas enfermedades
autoinmunes y desrdenes inamatorios tales como
lupus, desrdenes celacos, enfermedad de Alzheimer,
enfermedad inamatoria intestinal, asma y artritis reu-
matoidea.
27
IL-10: conocido como el factor inhibitorio de la sn-
tesis de citoquinas, es una citoquina que es producida
en forma primaria por los monocitos y en menor me-
dida por los linfocitos. IL-10 tiene efectos pleiotrpicos
en la inmunorregulacin y en la inamacin. Inhibe la
produccin de mediadores inamatorios y puede ser
considerado como un inmunosupresor natural de TNF.
Los GC producen una regulacin positiva de la expre-
sin de IL-10, y la IL-10 acta en forma sinrgica con
los GC mejorando la capacidad de la dexametasona
para reducir la secrecin de IL-6 en cultivos celulares
de sangre entera. En estudios previos, se ha observado
que un polimorsmo A>G en la posicin 1082 dentro
de la regin promotora del gen IL-10 inuencia los
niveles plasmticos de citoquinas, que son signicati-
vamente altos en pacientes homocigotas para el alelo
G. El genotipo mutado se relaciona con una respuesta
positiva a prednisona en nios con LLA. De esta forma
se ha observado una mejor respuesta a la terapia de
induccin de la remisin por GC en pacientes peditri-
cos con LLA que presentan un alelo mutado.
28
2.3 Gen de resistencia mltiple a drogas (MDR) y otras
protenas involucradas en la farmacocintica de GC
Las bombas de eujo de drogas y las enzimas me-
tabolizadoras son dos de las vas clave involucradas
en la eliminacin de muchas drogas. P-gp es uno de
los mayores transportadores que producen una ex-
trusin de xenobiticos y drogas fuera de las clulas.
La superfamilia enzimtica del citocromo P450 (CYP),
que cataliza las reacciones de fase I, participa en el
metabolismo de muchos compuestos exgenos y en-
dgenos. P-gp y CYP3A son expresados en el epitelio
intestinal, en linfocitos, y en el hgado. P-gp es una gli-
coprotena transportadora de membrana de 170-kDa,
que es responsable de la resistencia de un nmero de
compuestos no relacionados en estructura y funcin.
La P-gp humana es una protena glicosilada y fosfori-
lada que se vale de 1280 aminocidos y dos secuen-
cias homlogas y simtricas, cada una con 6 dominios
transmembrana y un sitio de unin a ATP. La hidrli-
sis de ATP provee la energa para el transporte activo
de drogas, contra un gradiente de concentracin. Este
transportador juega un rol fundamental en la absor-
cin, distribucin y eliminacin de drogas, entre ellas
los GC. Los inhibidores de P-gp reducen el eujo de
cortisol desde las clulas epiteliales intestinales y las
clulas T. La protena es expresada en linfocitos circu-
lantes y en clulas epiteliales humanas. Distintos es-
tudios han mostrado que los polimorsmos genticos
en el gen que codica a la P-gp (MDR1) producen
alteraciones funcionales y variaciones en la expresin
de este transportador. La primera variacin que mostr
estar relacionada con alteraciones en la expresin de
la P-gp fue un polimorsmo ubicado a nivel del exn
26 (C3435T). La expresin de P-gp en el duodeno de
individuos homocigotas para la variante T estaba dis-
minuida en comparacin con los individuos portado-
res del alelo C o natural. Otros estudios han mostra-
do que otras variantes en el exn 12 (C1236T) y en
el exn 21 (G2677/A) podran estar relacionadas con
una alteracin en la expresin y/o funcionalidad del
transportador
29
CYP3A, que es una isoforma del CYP
y es responsable del metabolismo de fase I de ms del
50% de las drogas en uso, incluyendo los GC. Muchos
sustratos de CYP3A4 son tambin sustratos de P-gp, y
este solapamiento sugiere en muchos casos una accin
concertada de ambas protenas. La actividad de CYP3A
en el hgado del adulto es la suma de la actividad
de distintos miembros de la subfamilia, incluyendo a
CYP3A5, que es altamente polimrco en individuos
caucsicos. Las variantes genticas podran jugar un
rol muy importante en las diferencias interindividuales
de la drogas metabolizadas por CYP3A5. El ms im-
portante polimorsmo funcional en CYP3A5 consiste
en una transicin, A6986G, en el intrn 3 (CYP3A5*3).
Cuando se estudi la farmacocintica de prednisolona
en plasma de pacientes renales tratados con terapia
mltiple (prednisolona, tacrolimus, micofenolato de
mofetilo), se observ que el rea bajo la curva (AUC)
de prednisolona era mayor en aquellos pacientes por-
tadores de las variantes 3435CC y CYP3A5*3/*3.
30

Conclusiones
Los GC son potentes antiinamatorios que, a pe-
sar de sus considerables efectos adversos, continan
siendo las drogas de primera lnea en el tratamiento
de distintas patologas. Por otro lado una signicativa
variabilidad se observa cuando estos agentes son ad-
ministrados en forma crnica.
El principal objetivo clnico es mejorar la ecacia
y seguridad y, cuando esto fuera posible, reducir la
exposicin a los esteroides. Esto es de particular im-
portancia en aquellos pacientes que muestran una me-
nor o nula respuesta farmacolgica, ya que en ellos el
benecio clnico sera menor.
La farmacogentica es una disciplina que trata de
identicar genes target y revelar si distintas variantes
genticas podran explicar parte de la variabilidad ob-
servada en la respuesta a distintas drogas. A su vez,
conocer estas variables genticas podra permitir indi-
vidualizar la terapia a priori. Esto se traducira en una
mejora en las tasa de curacin, evitara regmenes no
adecuados y reducira los costos de salud.
Si bien distintos estudios han encontrado diferen-
tes genes target y se ha mostrado una relacin entre
distintas variantes genticas y la respuesta clnica y/o
resistencia de los tratamientos glucocorticoides, se re-
quieren ms estudios que incluyan un mayor nmero
de pacientes y cohortes bien caracterizadas, con el ob-
jeto de conrmar si estos hallazgos pueden ser trasla-
dados a la prctica clnica en un futuro cercano.

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Resumen
Introduccin
La hidrocortisona y sus anlogos sintticos (predni-
sona, prednisolona, metilprednisolona y dexametasona)
son los corticosteroides (CS) ms utilizados como agen-
tes inmunosupresores para el tratamiento de enfermeda-
des inamatorias, inmunolgicas y neoplsicas.
1

Han sido administrados por ms de 50 aos y cons-
tituyen la base de los esquemas de tratamiento de nu-
merosas enfermedades inmuno y oncohematolgicas.
Su correcta utilizacin es de importancia fundamental,
por los efectos colaterales severos y/o parcialmente no
reversibles, como la diabetes mellitus, lcera pptica,
sndrome de Cushing, osteroporosis, atroa de piel,
psicosis, glaucoma y otros.
Formas de administracin. Farmacocintica y
farmacodinmica
En las enfermedades hematolgicas se usan como
monodrogas o combinadas con agentes inmunosupre-
sores y quimioterpicos.
2
Se administran por va oral o intravenosa (IV), pero
tambin por otras vas como la piel, conjuntivas, sinovial,
pulmn, etc. Las dosis habitualmente utilizadas en hema-
tologa se calculan por kg de peso o por supercie corpo-
ral, de acuerdo con los efectos farmacolgicos deseados.
En muchas ocaciones, su uso se ve complicado por la alta
incidencia de reacciones adversas y fallos terapeticos.
Existe una pobre comprensin del rol clnico de la
farmacocintica, por su disposicin no lineal y por sus
efectos farmacodinmicos, que modican la distribu-
cin y el clearence esteroideo, determinando la res-
puesta clnica.
Existe una rpida absorcin oral de la prednisona,
con una rpida conversin a su metabolito activo, la
prednisolona. Su biodisponibilidad es del 80% luego
de una dosis oral, con una pequea parte excretada
en orina (2-4% para la prednisona y 12-16% para la
prednisolona), y un mecanismo mayor de eliminacin
a travs de su biotransformacin a una variedad de
productos de oxidacin. El camino metablico luego
de la administracin IV es semejante.
Un factor importante de la farmacologa corticoste-
roidea es el rol de la unin reversible a las protenas
plasmticas, que en situaciones normales es del 90%,
principalmente con la transcortina (CBG-corticosteroid
binding globulin) de alta anidad y con la albmina,
de baja anidad pero mayor concentracin. La unin
del cortisol y prednisolona (el metabolito activo de la
prednisona) a la transcortina es muy fuerte, y ha sido
sugerido que slo el esteroide libre de transcortina es
biodisponible para la distribucin tisular y actividad
biolgica, con una fuerte correlacin entre la tasa de
disposicin de los distintos CS y la duracin de los
efectos biolgicos.
La incidencia de efectos colaterales est relaciona-
da con la dosis de los CS y con la concentracin de
la albmina srica. En pacientes con concentraciones
Mdico hematlogo
del Sanatorio San Lucas
Docente del Curso Superior
de Mdico Hematlogo
Sociedad Argentina
de Hematologa
Octubre 2011
Los corticosteroides han sido por ms de cincuenta aos la base del tratamiento de las enferme-
dades inmunolgicas y neoplsicas de la hematologa. Durante estos aos se ha profundizado
el conocimiento de su farmacologa y farmacocintica, de los mecanismos moleculares de su
accin y de su efecto antiinamatorio, inmunosupresor y apopttico. Su administracin provoca
alteraciones predecibles en la sangre perifrica del trco leucocitario de neutrlos, eosinlos,
linfocitos y monocitos, modicaciones que son la base del efecto antiinamatorio e inmuno-
supresor. Las dosis de los corticosteroides calculadas por kg de peso o supercie corporal han
permitido obtener sus mximos efectos. Su correcta utilizacin ha reducido los efectos colatera-
les, tratando siempre en la continuidad del tratamiento de reducir las dosis y la utilizacin por
tiempo menos prolongado, especialmente en el paciente aoso donde la accin deletrea sobre
msculo, hueso, sistema nervioso central y arterias puede provocar complicaciones permanentes
no deseadas.
Uso de los corticosteroides en hematologa
| LOS CORTICOIDES Y LA HEMATOLOGA | COORDINACIN: Dr. Julio C. Snchez valos
| Dr. Dardo Riveros
normales de protenas sricas, el aumento de la dosis
diaria aumenta los efectos adversos en un 12 a 17% y se
duplica cuando la concentracin de albmina es menor
de 2,5 g/dl.
1, 2
Los cambios en la estructura qumica del cortisol
desencadenan modicaciones en la especicidad y po-
tencia, al cambiar la anidad y actividad intrnseca con
los receptores, modicando su absorcin, la unin a
protenas y la velocidad de metabolismo y excrecin.
La dexametasona, el esteroide de mayor potencia, es
eliminada en forma ms lenta que el cortisol o predni-
solona y tiene efectos farmacolgicos y adrenosupreso-
res marcadamente sostenidos.
Una importante caracterstica clnica de estas drogas
son sus efectos retardados en varios tejidos y su pro-
longada respuesta glucocorticoidea.
Mecanismos de accin. Efectos hematologicos e
inmunosupresores
A pesar de ms de 70 aos de experiencia, el exacto
mecanismo de su accin permanece incompleto y obe-
dece a mltiples causas:
2

a) conocimiento limitado del espectro de reacciones
inmunolgicas involucradas en la respuesta inmu-
ne.
b) extrapolacin de los estudios in vitro al estado in
vivo, con el uso de concentraciones corticosteroi-
deas inalcanzables in vivo.
c) respuesta y sensibilidad a los CS que son diferentes
en el hombre con respecto a los animales de expe-
rimentacin.
Los preparados CS tienen acciones diferentes sobre
la reactividad inmune, y la inmunosupresin se logra
a travs de distintos mecanismos seleccionados y es
diferente para cada situacin clnica.
La accin inmunosupresora de los CS
3
son la ex-
presin de distintos modos de accin sobre diferentes
brazos efectores de la red inmune y sus efectos se pue-
den agrupar en:
a) accin sobre la cintica circulatoria leucocitaria.
b) efectos sobre la capacidad funcional preprogramada
de las clulas efectoras leucocitarias.
c) modicacin de los mediadores solubles de la ina-
macin.
Tabla 1. Efectos de los corticosteroides sobre la actividad inmune y funcin leucocitaria
Efectos cinticos leucocitarios
Transitorios, con una duracin mxima de 4-6
horas luego de la administracin de la droga)
Efectos funcionales leucocitarios Efectos sobre los
mediadores solubles
Neutrlos Neutrlos Mnima disminucin de in-
munoglobulinas pero no de
los niveles de anticuerpos.
Inhibicin en la sntesis y/o
liberacin de plasmingeno,
del activador del plasmi-
ngeno, de linfoquinas y
monoquinas.
Sin efecto sobre el metabo-
lismo o niveles del comple-
mento.
Neutrolia perifrica.
Disminucin del egreso circulatorio.
Aumento de la liberacin desde la mdula sea.
Aumento de la vida media circulante.
Sin efectos sobre la quemotaxis en las concentra-
ciones obtenibles.
Escaso o nulo sobre la fagocitosis y actividad
bactericida.
Linfocitos Linfocitos
Deplecin selectiva secundaria a la redistri-
bucin en la mdula sea, bazo y ganglios
linfticos.
(las clulas T ms que las B y ms que las
clulas nulas)
Supresin de la respuesta proliferativa.
Inhibicin de la produccin y/o liberacin de me-
diadores.
Supresin de la reactividad de hipersensibilidad
retardada cutnea.
Alteracin de las capacidades supresora y ayudante.
Sin efecto sobre la citotoxicidad celular depen-
diente de anticuerpos.
Monocito-macrfagos Monocito-macrfagos
Deplecin a sitios inciertos.
Disminucin del egreso a los sitios inama-
torios.
Supresin de la actividad bactericida.
Inhibicin de la produccin y/o liberacin de
mediadores.
Eosinlos
Deplecin a sitios inciertos.
Disminucin del egreso a los sitios en pruebas
cutneas de hipersensibilidad inmediata.
Baslos
Desconocido.
Los efectos sobre el trco leucocitario dieren en el
tipo de clulas involucradas.
Luego de una simple dosis de cualquier corticoide se
produce un cambio mximo a las 4-6 horas de la admi-
nistracin,
4
alteracin predecible, con la produccin de
marcada neutrolia.
5
La etiologa de esta leucocitosis neutroflica es multi-
factorial: por incremento de la vida media circulatoria,
6

por aumento de la liberacin de la mdula sea,
7
y
por disminucin de la migracin de la circulacin a los
sitios inamatorios.
8
Los mecanismos de a y b son poco claros, se postula
que obedecen a cambios en la carga de la supercie
neutrla y/o de la conguracin de la membrana ce-
lular, demostrando menor adherencia al nylon in vitro,
y a la alteracin de la permeabilidad vascular, y dismi-
nuyendo el egreso neutrlo.
8
Receptores para CS han sido claramente identica-
dos en linfocitos, monocitos, neutrlos y eosinlos,
8

con heterogeniedad en la densidad de receptores den-
tro de las diferentes subpoblaciones en cada poblacin
celular, con diferente metabolismo de la droga, como
sucede en el linfocito B.
El trco circulatorio monoctico y eosinlo tambin
se altera, con marcada deplecin monocitaria simult-
nea a la linfopenia, regresando a la normalidad a las 24
horas. Se desconoce su forma de migracin y se postula
que sera a los mismos sitios que los linfocitos. La salida
de los eosinlos tambin se produce al mismo tiempo,
pero su localizacin extravascular es incierta. Lo mismo
sucede con los baslos.
La eosinopenia y linfocitopenia son indicativos de
los efectos antiinamatorios e inmunosupresores en el
hombre. A las 2 horas de la administracin oral o IV de
prednisolona se produce una pronunciada cada de los
eosinlos y linfocitos circulantes, llegando al nadir a
las 2-4 horas, efecto que persiste por 12 a 72 horas, lue-
go de una dosis nica, con una duracin dependiente
de la dosis.
En forma concomitante a la marcada neutrolia,
producida a las 4 a 6 horas, se origina una profunda
linfocitopenia relativa y absoluta, con selectividad so-
bre las subpoblaciones, egreso de la circulacin hacia
la mdula sea, bazo y ganglios linfticos,
6, 9
y una
normalizacin a las 24 hs. Dentro del pool recircu-
lante se encuentran en primer lugar los linfocitos T
timodependientes
6, 9
e, inversamente, dentro del pool
linfocitario no recirculante compuesto principalmente
por linfocitos B derivados de mdula sea, permane-
cen dentro de la circulacin, refractarios a los cambios
cinticos inducidos por CS.
9, 10
Dentro del pool linfocitario recirculante algunas
subpoblaciones son selectivamente afectadas ms que
otras, las cels T que tienen receptores para la porcin
Fc de IgM (Tm cels), con funcin helper, dejan la cir-
culacin luego de la administracin de CS
11
y aquellos
linfocitos T con receptores FC para IgG (Tg cells), con
funcin supresora, son refractarios a estas alteraciones
cinticas y permanecen en circulacin.
11
Este relativo
aumento en las cels T supresoras, bloquea la exage-
rada respuesta B en algunas enfermedades autoinmu-
nes, ejerciendo un efecto benco sobre el curso de
la enfermedad.
Dentro del pool linfocitario perifrico se encuentran
los linfocitos nulos con capacidad NK y otros con ci-
totoxicidad dependiente de ATC, de importancia en la
vigilancia inmunolgica e inmunidad viral y tumoral.
Estas clulas se encuentran alteradas en numerosos
estados autoinmunes y la deciencia en la actividad
citotxica podran permitir la expansin de clones B
autorreactivos anormales produciendo ATC contra ATG
propios.
12
Luego de la administracin de CS el nmero
de estos linfocitos no se altera, pero su funcin sobre
clulas blanco susceptibles se duplica dentro de las 4-6
horas normalizndose a las 24 hs.
13

Tambin se produce una alteracin en la funcin
del pool linfocitario con disminucin de la respuesta
proliferativa a los linfocitos expuestos a los mitgenos
como la concavalina A, tohemaglutinina y pokeweed
mitogen, con supresin de la hipersensibilidad cutnea
retardada in vivo, que se produce a las 2 semanas de
la terapia, indicando que las respuestas inducidas por
ATG son tambin CS sensibles.
8
La respuesta linfoproliferativa a auto ATG y ATG
forneos, como las reacciones mixtas linfocitarias au-
tlogas y alogeneicas (MLR), son inhibidas in vivo e
in vitro, indicando su utilidad en la inmunoterapia del
trasplante. Las reacciones natural killer y citotoxicidad
dependiente de ATC (NK y ADCC), son refractarias a los
cambios inducidos por los CS en la actividad ltica in
vivo e in vitro aun con incubaciones prolongadas.
Esta inhibicin profunda del sistema inmunitario hu-
moral y celular en mltiples sitios se logra a travs de
los componentes de la red de citoquinas, como el INF-
gama, GM-CSF, diversas interleuquinas (IL 1, 2, 3, 6, 8 y
12) y TNF-alfa, sumado al efecto sobre ciclooxigenasa 2,
fosfolipasa A2, la inhibicin de molculas de adhesin
como ELAM-1 (molcula de adherencia de leucocito en-
dotelial) e ICAM-1 (molcula de adhesin intracelular),
el bloqueo de la liberacin de histamina y leucotrieno
C4 dependiente de IgE, disminuyendo la expresin de
COX-2 y NOS2 (citoquinas pro-inamatorias) y supri-
miendo la proliferacin de broblastos inducidas por
factores de crecimiento.
In vivo, los CS disminuyen los niveles de Ig, principal-
mente en los niveles de IgA e IgG que de IgM, a las 2-4
semanas de iniciada la terapetica diaria, probablemente
por una reduccin en la sntesis de Ig por las clulas B.
No se ha podido establecer con seguridad cmo es
la accin directa de los CS sobre la clula B. Aparen-
temente, tienen muy poco efecto sobre la proliferacin
y trco circulatorio B, pero s modulan clulas no-B
accesorias que a su vez modulan la funcin B.
Los monocitos son muy susceptibles a los CS, ms que
otros leucocitos. A bajas concentraciones, disminuyen la
quimiotaxis y la secrecin de mediadores solubles.
La funcin neutrla es relativamente refractaria a
los efectos CS, con poca afectacin de la quimiotaxis y
enzimas lisosomales con la concentracin obtenida in
vivo, y es probable que la susceptibilidad a las infec-
ciones pigenas, en los pacientes tratados con CS, est
relacionada con la incapacidad de los neutrlos para
migrar fuera de la circulacin al foco inamatorio.
1, 3
Los CS in vivo impiden la migracin de los eosin-
los en los sitios de tests en piel de hipersensibilidad in-
mediata, que pueden explicar parcialmente los efectos
bencos de estos agentes en la enfermedad atpica.
Los CS producen cambios en los mediadores humo-
rales de la inamacin, alterando la produccin y/o la
respuesta celular. Los CS suprimen la produccin de
IL-2 y, por lo tanto, bloquean la blastognesis de la c-
lula T estimulada por mitgeno, al tiempo que reducen
la produccin de factores quemotcticos monocitarios
y de linfotoxinas, as como la liberacin de aminas va-
soactivas, prostaglandinas (Pg), activador del plasmin-
geno e IL-1. Tambien suprimen la capacidad del MIF
(factor inhibidor de migracin) de reclutar clulas de la
serie monocito-macrfago.
Los niveles de complemento y su metabolismo
parece no afectarse por efecto de los CS, aunque s
pueden hacerlo en altas dosis en ciertos animales de
investigacin.
1
Los efectos adversos de los CS son bien conocidos;
adems de la inmunosupresin, que aumenta la sus-
ceptibilidad a infecciones por bacterias, hongos, virus,
parsitos y micobacterias, se producen efectos no de-
seados sobre varios rganos como hueso, piel, eje su-
prarrenal, etc.
Mecanismos de accin corticosteroidea
En los ltimos 10 a 15 aos se ha realizado el ma-
yor progreso en los mecanismos moleculares, que son
complejos y slo parcialmente comprendidos, pero ha
permitido identicar preparados con mejor ndice te-
rapetico.
La secuencia de accin es iniciada por el esteroide
plasmtico no unido a protenas, penetrando la mem-
brana celular al unirse a receptores proteicos intracelu-
lares especcos, que se encuentran en el citosol de los
tejidos corticoideo-sensibles. Estos receptores glucocor-
ticoideos han sido identicados y cuanticados en el
citosol de numerosos tejidos, y la respuesta biolgica
se correlaciona con la presencia o ausencia de unin
a estos receptores, con prdida de la respuesta si hay
prdida de los receptores.
Forman un complejo receptor-esteroide que deja el
citoplasma y se unen irreversiblemente a los sitios es-
peccos de la cromatina del ncleo celular. Estos com-
plejos nucleares se unen a elementos regulatorios del
ncleo modicando la transcripcin del ADN a ARN,
inuenciando directa o indirectamente la cantidad o
actividad de ARN mensajeros especcos, regulando la
transcripcin gnica directa o indirectamente, que codi-
can enzimas u otras protenas que producen la amplia
variedad de efectos hormonales observados en los teji-
dos blanco.
1, 2
La forma de accin se realiza principalmente a travs
de la transcripcin de genes (transactivacin) y/o una
regulacin negativa indirecta de la expresin gnica
(trans-represin).
El efecto antiinamatorio deseado de los CS se reali-
za principalmente va trans-represin de la transcripcin
gnica de genes proinamatorios (AP-1 y NF-kB).
14
Pero los efectos colaterales de los CS son la mayo-
ra mediados va transactivacin (diabetes, glaucoma).
Otros actan va transrepresin (supresin del eje hi-
pso-suprarrenal), mientras que la osteoporosis com-
promete a ambas vas (transactivacin y transrepresin)
y otros son desconocidos. Estn en estudio productos
con mayor accin represora que activadora, disminu-
yendo los efectos colaterales.
14, 15
Los efectos farmacodinmicos persisten generalmen-
te ms all del perodo de concentracin plasmtica de
la prednisolona. La corta vida media de la prednisolo-
na acoplada a sus prolongados efectos sugieren que la
concentracin plasmtica no determina directamente la
duracin de la respuesta corticosteroidea.
Los patrones de respuesta a la prednisolona son con-
sistentes con los mecanismos indirectos y retardados de
la accin corticosteroidea que modican la transcrip-
cin nuclear y la sntesis proteica.
1, 2
Teraputica
Para cualquier enfermedad y en cualquier individuo,
la dosis apropiada para lograr un efecto terapetico
dado debe determinarse mediante ensayo y error y re-
valorarse peridicamente a medida que se modica la
actividad de la enfermedad fundamental.
1
No existen concentraciones plasmticas con rango
terapetico o txico con las concentraciones evaluables
para prednisona y prednisolona, y se necesitan mayores
estudios para determinar la relacin entre la ecacia,
toxicidad y la concentracin total y libre plasmtica.
Tambin se debe estudiar mejor cul es el rol de los
factores farmacocinticos en los efectos farmacodinmi-
cos de los CS en los receptores de los distintos tejidos y
en distintos estados de las enfermedades.
La supresin adrenal tambin es rpida, con una du-
racin, medida por la excrecin urinaria de 17-cetos-
teroides o por la concentracin plasmtica de cortisol,
dependiente de la dosis administrada. Todo, con una
restauracin de la funcin luego de 24 a 48 horas, y
una inhibicin ms prolongada cuando se usan dosis
suprasiolgicas por dos a cuatro semanas.
El tratamiento prolongado con dosis suprasiolgicas
provoca anormalidades en los lquidos y electrolitos, hi-
pertensin, mayor sensibilidad a la infeccin, osteopo-
rosis, osteonecrosis, miopata, trastornos de conducta,
cataratas, interrupcin del crecimiento, redistribucin
de la grasa, estras y equimosis. Otras respuestas a la
terapia glucocorticoidea, como la hiperglucemia y la
funcin pulmonar en el asmtico, son retardadas, con
una mxima respuesta a las 8 horas y una duracin que
aumenta con la dosis.
1, 2
En un intento de separar los efectos terapeticos de
los adversos, se han probado distintos regmenes de
administracin. Para minimizar la inhibicin del eje hi-
pso-suprarrenal, se usan preparados de accin inter-
media, como prednisona o prednisolona, en dosis nica
por la maana. Tambien se ha recurrido al uso en das
alternos, con la prednisona (no se puede con dexameta-
sona por su prolongada vida media) con menos efectos
secundarios, preservando efectos terapeticos con este
rgimen. Se advirti que son de utilidad en el perodo
de reduccin y/o suspensin del tratamiento, vigilando
el efecto rebote de la actividad inmunolgica.
La recuperacin del eje hipso-suprarrenal puede
llevar un tiempo prolongado y a veces se requieren ba-
jas dosis diarias de prednisona (5 mg) o 20 mg de hidro-
cortisona si hay signos de insuciencia suprarrenal.
El tratamiento intermitente con dosis altas como 1 a
1,5 g de metilprednisolona por uno a tres das, se usa
con frecuencia para tratar trastornos fulminantes, rela-
cionados con alteraciones inmunitarias, como rechazo
de trasplante, glomerulonefritis necrosante, PTT, etc. En
estos casos el uso de pulsos es de gran utilidad, re-
cordando que pueden producirse arritmias cardacas y
muerte, lo que obliga a un cuidadoso monitoreo.
Uso de corticoides como inmunosupresores
Han pasado 70 aos desde el comienzo del uso de
corticoides en el tratamiento de la artritis reumatoi-
dea
2, 16
y el uso de los mismos en numerosas patologas
ha modicado el curso de enfermedades potencialmen-
te mortales, al controlar la hiperrespuesta inmune o el
control de la respuesta inmune normal en el rechazo al
trasplante de rganos. En las ltimas dcadas el agre-
gado de otros inmunosupresores aument la ecacia
corticoidea, permitiendo la reduccin de su dosis con
disminucin de los efectos colaterales tanto en el uso
agudo de los mismos como en el tratamiento crnico.
2
Las enfermedades autoinmunes se producen por
ruptura de la tolerancia inmunolgica, con la aparicin
de auto-anticuerpos patgenos e inamacin sistmica,
que provocan el dao tisular. En la mayora de ellas se
desconoce la etiologa y la exacta patogenia, pero estn
asociadas a diversos mecanismos, como las alteraciones
genticas del reconocimiento de antgenos, a los poli-
morsmos funcionales de los genes de apoptosis, adhe-
sin y a la produccin de citoquinas, todo combinado
con alteraciones de la inmunidad innata y adaptativa,
mediada por linfocitos T,B y clulas mieloides, suma-
do a factores ambientales como el cigarrillo, infeccin,
hormonas, etc.
Uno de los mecanismos propuestos en la prdida
de la tolerancia a antgenos propios est relaciona-
do con el rol de las clulas apoptticas que proveen
auto-antgenos, donde la actividad caspasa fragmenta
el ncleo y la redistribucin de los fragmentos a ves-
culas de membrana, que se diseminan como cuerpos
apoptticos. El ADN extracelular forma nucleosomas,
fragmentos de cromatina que se liberan y se exponen
al sistema inmune. Cuando el clearence de los residuos
nucleares y celulares es adecuado no hay reaccin in-
amatoria: si se produce la sobrecarga de antgenos, se
mantiene la respuesta autoinmune. El clearence de las
clulas apoptticas se produce a travs de colectinas y
pentraxinas, molculas fundamentales en las reacciones
de fase aguda de inamacin y apoptosis. Tienen una
gran importancia en la vigilancia inmunolgica las c-
lulas T CD 4 (+), que se dividen en T helper (Th) y T
regulatorias (Treg). Las T reg usualmente identicadas
por los marcadores CD25, CTLA-4, CD 127 y Foxp3 (+),
suprimen la activacin de las clulas T helper y del lin-
focito B, de la clula presentadora de antgenos (APC),
de la clula dendrtica (CD), y de la clula natural killer
(NK), fundamentales en la prevencin de enfermedades
autoinmunes, al mantener la autotolerancia.
17, 18
Las enfermedades hematolgicas autoinmunes ms
frecuentes son la prpura trombocitopnica autoinmu-
ne (PTA) y la anemia hemoltica autoinmune (AHA)
La PTA idioptica o secundaria a las enfermedades
del colgeno, como el LES, o asociada a infecciones vi-
rales, como el HIV o HVC, se tratan en su distintas fases
(de reciente comienzo, persistente, crnica o severa)
con CS.
19
Han sido publicados numerosos artculos con res-
pecto al tratamiento de la PTA, con diferentes CS y di-
ferentes dosis intentando lograr una mayor frecuencia de
remisiones con minimizacin de los efectos secundarios.
Siempre con el objetivo de lograr un recuento plaque-
tario que asegure la ausencia de sangrado (en el adulto
en general, se acepta un recuento mayor de 30.000 x
mm
3
).
17
En la PTA de reciente comienzo, se puede utili-
zar la dosis clsica de prednisona de 1 mg/kg/da por 1
a 4 semanas con un tiempo de respuesta inicial de 4-14
das, con un pico de respuesta entre 7 a 28 das, o el uso
de dexametasona en altas dosis con esquemas de 40 mg
por 4 das va oral o VIV por 2 a 6 cursos cada 7 a 14
o 28 das con un tiempo de respuesta inicial de 2 a 14
das, y un tiempo pico de respuesta a los 4 a 28 das.
17
Esta velocidad de respuesta, entre 2 a 4 das, puede
obtenerse tambin con la gamaglobulina intravenosa en
altas dosis (IVIg), 0.4-1g/kg en 1 a 5 dosis o la infusin
de anti-D en una dosis de 75ug/kg, ambas con respues-
ta en 1 a 3 das, con un pico en 3 a 7 das y tambin
con la esplenectoma con un tiempo de respuesta de 1
a 56 das y un pico de respuesta de 14 a 180 das. Por
ese motivo en los casos severos, cuando hay sangrado,
se aconseja la forma combinada de CS en altas dosis,
con IVIg o anti D, indicando la esplenectoma en las
formas resistentes.
La AHA por anticuerpos calientes puede producirse
como nica manifestacin de enfermedad o asociada
a enfermedades del colgeno, principalmente el LES.
Tambin puede estar vinculada a trombocitopenia (sn-
drome de Evans), asociacin producida por la presencia
de eptopes comunes entre la membrana plaquetaria y
la membrana del glbulo rojo. El tratamiento de ambas
entidades comienza con CS en una dosis de 1mg/kg,
hasta remisin, para luego reducir la dosis en forma
lenta y progresiva. En caso de resistencia o recada se
plantea el uso de esplenectoma, inmunosupresin o
rituximab (anti-CD20). Tambien la aplasia pura de gl-
bulos rojos idioptica o asociada al LES u otras enfer-
medades autoinmunes requiere de los CS como el trata-
miento de eleccin en primera lnea, solos o asociados
a distintos inmunosupresores (ciclofosfamida, ciclospo-
rina, etc).
20

La microangiopata hemoltica (MAHA) plantea diag-
nsticos diferenciales entre la vasculitis sistmica (VS),
la coagulacin intravascular diseminada (CID), el sn-
drome antifosfolpido catastrco y la prpura tromb-
tica trombocitopnica (PTT), y el uso de los CS es de
eleccin en el tratamiento de algunas de estas formas.

21
La PTT es un desorden multisistmico, denido pa-
tolgicamente por trombos plaquetarios que ocluyen
arteriolas y capilares de casi todos los rganos, caracte-
rizada clnicamente por una pentada: anemia hemoltica
microangioptica, plaquetopenia, anormalidades rena-
les y neurolgicas, y ebre.
22, 23
Existen diferentes categoras de PTT: a) idioptica
(muchos de ellos asociados a dcit de ADAMTS13); b)
producida por la toxina shiga, luego de una infeccin
enterohemorrgica por Escherichia coli 0157:H7 u otros
organismos productores de la toxina; c) por reaccin in-
munolgica inducida por drogas como quinina, ticlopi-
dina o clopidogrel; d) por toxicidad de la dosis depen-
diente por agentes quimioterpicos como mitomicina,
gemcitabina, ciclosprina o tacrolimus; y e) asociada a
trasplante alognico de clulas madres, generalmente
producida por infeccin sistmica.
En general, slo la PTT idioptica debe ser tratada
con inmunosupresores e inicialmente con CS.
24, 25
El
rgimen estndar es de 1mg/kg/da de prednisona oral.
En pacientes ms crticos, puede utilizarse inicialmente
la metilprednisolona IV en pulsos, 1000 mg por 3 das.
El tratamiento con CS puede disminuir las sesiones de
recambio plasmtico y el riesgo de subsiguientes exa-
cerbaciones. Aquellos que requieren cursos repetidos
y prolongados de plasmafresis necesitarn inmunosu-
presin ms intensiva con ciclofosfamida o rituximab.
En el embarazo, una de las complicaciones aso-
ciada a la preeclampsia es el desarrollo de hemli-
sis, plaquetopenia y ascenso de las enzimas hepticas
(HELLP),
26
generalmente producida entre la 27 a 37
semana de gestacin, como resultado de una microan-
giopata hemoltica (MAHA), con la aparicin de esquis-
tocitos y formas espiculadas (Burr cells), con aumento
de los niveles de LDH, reduccin de los niveles de hap-
toglobina, aparicin de hemoglobinuria, trombocitope-
nia por activacin y consumo por el dao de la clula
endotelial vascular.
El tratamiento con CS acelera la maduracin pulmo-
nar fetal, inhibe la produccin de citoquinas, disminu-
ye el edema, inhibe la activacin endotelial, reduce la
disfuncin endotelial y mejora la MAHA. En pequeos
estudios randomizados y retrospectivos, se sugiere que
el uso de altas dosis de dexametasona 10 mg c/12 ho-
ras induce una ms rpida recuperacin del recuento
plaquetario, permitiendo la anestesia regional y parto
vaginal en 24 a 48 horas, mejorando signicativamente
el ndice de mortalidad materno-fetal.
26, 27
El uso de los CS tambin se utiliza en las prpuras
vasculticas como el Schonlein Henoch, vasculitis sist-
mica de pequeos vasos; la vasculitis ms frecuente en
nios, que generalmente evoluciona como una enfer-
medad autolimitada con una duracin promedio de 4
semanas, y donde el uso de los CS est indicado para el
tratamiento de la intususcepcin intestinal, la uretritis, la
torsin testicular y la hemorragia del SNC, tambin para
evitar la perforacin intestinal, reduciendo la duracin
y severidad del dolor abdominal, aunque no previenen
el desarrollo de nefritis ni alteran el curso natural de la
prpura de Henoch-Schonlein.
28
Existe un cuadro clnico habitual en medicina inter-
na, que es el sndrome febril prolongado o ebre de ori-
gen desconocido, que suele ser motivo de consulta para
los hematlogos, especialmente cuando se acompaa
de alteraciones hematolgicas, generalmente anemia,
habitualmente con un patrn de hierro caracterstico de
la inamacin y eritrosedimentacin acelerada, de valor
signicativo en el diagnstico. Cuando es de 100 mm
por hora o mayor, sugiere 3 diagnsticos diferenciales:
tuberculosis, enfermedad maligna o patologa del teji-
do conectivo; pero si se acompaa de trombocitosis,
es predictivo de uno de estos tres diagnsticos en un
95% de los casos.
29
En pacientes aosos, donde queda
descartada la TBC y no hay evidencias de enfermedad
maligna, uno de los principales diagnsticos probables
es el de artritis de clulas gigantes, principalmente la
artritis temporal y/o la polimialgia reumtica. Esa fuerte
sospecha es indicacin de biopsia de la arteria tempo-
ral y actualmente el PET scan puede ser de utilidad en
la conrmacin de la sospecha clnica, ya que puede
detectar la presencia de inamacin en la aorta y sus
ramas, descartando actividad en otros tejidos. En estos
casos, la conocida prueba de tratamiento con CS puede
revertir rpidamente la sintomatologa, como la ebre,
cefalea o mialgias, con normalizacin del laboratorio
(ESD o PCR) en 2 a 4 semanas. Generalmente la dosis
a utilizar es de 60 mg/da en dosis nica o dividida.
La presencia de ESD acelerada sin trombocitosis puede
verse en cuadros virales agudos. La aparicin de mo-
nocitosis sugiere una enfermedad granulomatosa como
TBC, brucelosis o slis. Cuando la fosfatasa alcalina y/o
LDH estn elevadas, debe descartarse la presencia de
un linfoma de Hodgkin o no Hodgkin.
La laparotoma exploradora, antiguamente utilizada
como mtodo diagnstico conrmatorio, es actualmen-
te un procedimiento fuera de moda en estas patologas
y su uso es excepcional.
Uso en las neoplasias hematolgicas
El uso de los corticoides siempre ha formado parte
de la mayora de los esquemas de tratamiento de las en-
fermedades malignas hematolgicas. Su utilizacin en
los distintos esquemas de tratamiento est relacionada
con su efecto apopttico antineoplsico, asociado a la
accin sobre las clulas del medio ambiente que rodea
a la clula tumoral (linfocitos T y B, macrfagos, mas-
tocitos, etc.).
En el caso de la enfermedad de Hodgkin (EH), el
esquema MOPP, empleado como primera opcin en las
dcadas del 60 al 70, utilizaba a la metilprednisona por
va oral (40 mg/m
2
) durante 14 das. En la dcada si-
guiente, el ABVD suplant denitivamente al MOPP, sin
necesidad de utilizar a los CS, y es uno de los esquemas
ms efectivos actuales para el HD.
En los nuevos esquemas de tratamiento para HD
tempranos no favorables o en estados avanzados (EC
IIB, EC IIA bulky, EC III-IV) con alto IPS (Internatio-
nal Prognostic Score), los regmenes de 4 generacin,
como el BEACOPP basal o escalado y Stanford V, utili-
zan la prednisona por 7 a 14 das, los primeros por VO
y VIV el segundo. La eleccin de BEACOPP o Stanford
V privilegia el mayor porcentaje de respuesta y remisin
completa (RC) a la mayor toxicidad, en relacin con el
ABVD c/s radioterapia (RT). En los esquemas para pa-
cientes aosos, donde se considera al ABVD como muy
txico, el esquema PVAG (prednisona,vinblastina,adria
micina y gemcitabina) utiliza la prednisona en una dosis
de 40 mg/da por 5 das.
En los linfomas no Hodgkin (LNH), los corticoides
son utilizados en los esquemas para linfomas de clulas
precursoras o maduras B y T, tanto en los linfomas in-
dolentes, agresivos o muy agresivos.
En el caso de los linfomas foliculares el viejo esque-
ma de CVP o COP utiliza a la prednisona por cinco das
por va oral en dosis de 40 a 100 mg por m
2
de super-
cie corporal. Para los linfomas de alto grado como el
linfoma difuso de clulas grandes tambin se utiliza la
prednisona en el esquema CHOP por cinco das, con
dosis de 100 mg/m
2
, con la misma dosis en los esque-
mas que agregan etopsido (CHOEP). En el esquema
Hyper-CVAD con altas dosis de citosina-arabinsido y
metotrexato para linfomas del manto se utiliza la dexa-
metasona en dosis de 40 mg durante 4 das.
El advenimiento del rituximab y su combinacin
con quimioterpicos (inmunoquimioterapia) en el tra-
tamiento de los linfomas de clulas B aadi una mejor
respuesta global y completa y una mejor sobrevida libre
de eventos, con reduccin de la dosis de prednisona a
40 mg/m
2
por cinco das (esquema R-CHOP). En los es-
quemas con Fludarabina y Ciclofosfamida, como el FC
o FC-R con rituximab, se elimina el uso de los CS.
En la leucemia linftica crnica (LLC), el uso de los
CS fue asociado al clorambucil, pero luego se demostr
que el agregado de prednisona no mejoraba la respues-
ta completa ni aumentaba la sobrevida, por lo que su
empleo qued destinado para los fenmenos autoin-
munes asociados a LLC, como la anemia hemoltica au-
toinmune, trombocitopenia o neutropenia.
En la leucemia linfoblstica aguda de precursores B
y T (LLA-B o LLA-T), los CS juegan un rol esencial en el
tratamiento, pero sus dosis ptimas y bioequivalencias
no han sido denidos. La evolucin de la LLA ha mejo-
rado con la intensicacin de la dosis de los glucocor-
ticoides, vincristina y especialmente la L-asparaginasa,
junto con la temprana triple terapia intratecal y altas
dosis de metotrexate.
30
La dexametasona tiene una vida
media ms prolongada y mayor penetracin en el SNC;
con dosis de 6-18 mg/m
2
/da se obtiene una mejor so-
brevida libre de eventos con respecto a una dosis de
prednisona de 40-120 mg/da, y en los casos de LLA-T
o LLA-B de alto riesgo, las altas dosis de dexametasona
(10-18 mg/m
2
/da) mejoraron la respuesta. Sin embargo
la dexametasona provoca efectos adversos ms severos,
incluyendo infeccin, fracturas seas, osteonecrosis,
miopata y trastornos de conducta que deben ser teni-
dos en cuenta. Por lo tanto, conociendo que la ecacia
de los CS depende de las dosis, la seleccin del tipo y
formas de administracin, debe basarse en el riesgo de
recada, fase del tratamiento y drogas quimioterpicas
usadas concomitantemente.
31
En el caso de los linfomas primarios del SNC (LPS-
NC), los CS tiene un gran efecto linfoltico. Por ese mo-
tivo, se aconseja no utilizarlos antes de la biopsia diag-
nstica por las modicaciones histolgicas que pueden
producirse, alterando la anatoma patolgica. Se ha de-
mostrado que la respuesta radiolgica inicial a los CS, es
un factor pronstico favorable para los LPSNC, con una
sobrevida de 117 meses en respondedores vs. 5,5 meses
en los no respondedores. Esa respuesta inicial a los CS
es seguida por una rpida recada y progresin si no se
acompaa de quimioterapia, donde el metrotrexate es
la droga de mayor efectividad y debe ser incluida en los
esquemas de primera lnea en los LPSNC.
32, 33

En aquellos casos de prolaxis del SNC o tratamien-
to intratecal, la dexametasona debe acompaar a la in-
fusin de las drogas elegidas (metotrexate, cytarabina,
rituxan, etc).
En el caso del mieloma mltiple (MM), su accin
ltica es fundamental en los distintos regmenes tera-
peticos. Se preere la dexametasona por su potencia
de accin y en dosis de 40 mg por da por 4 das que
puede repetirse cada 10 das, aunque en los regme-
nes actuales la dosis se ha ido disminuyendo en forma
sustancial por sus efectos secundarios, aconsejndose
actualmente 40 mg/da cada 7 das, aunque pueden uti-
lizarse otros CS con resultados semejantes.
En el MM, los CS acompaan los esquemas pre-tras-
plante de mdula sea, en induccin y consolidacin, en
forma combinada con talidomida, lenalidomida, borte-
zomib, ciclofosfamida (esquemas VTD,CVD,VRD,CRD)
o el antiguo esquema VAD (vincristina, adria, dexameta-
sona), y tambin en los esquemas de aquellos no eligi-
bles para trasplante, con la combinacin con melfalan o
ciclofosfamida, con talidomida, lenalidomida o bortezo-
mib (esquemas MPT, VMP, VMPT, MPR). Las altas dosis
de dexametasona son de gran actividad en el mieloma
con insuciencia renal,
34
combinados principalmente con
bortezomib y tambin con lenalidomida. El uso de altas
dosis de dexametasona tiene una alta frecuencia de com-
plicaciones tromboemblicas, especialmente en combi-
nacin con inmunomoduladores y quimioterapia,
35
por
lo que deben recibir prolaxis trombtica con el uso
de aspirina o HBPM o warfarina, preferentemente la
HBPM en aquellos que estn inmovilizados o en reposo
en cama. El uso de dexametasona con bortezomib o
lenalidomida ha sido recomendado para el empleo en
la leucemia de clulas plasmticas,
36
y tambin se han
utilizado en el mantenimiento junto con la talidomida y
en el tratamiento de la hipercalcemia, ahora combinado
con la administracin de bifosfonatos.
El uso de los CS en el sndrome POEM, es de utilidad
para aliviar algunos de los sntomas asociados, pero no
hay una terapetica efectiva, por lo que se recomienda
el uso de RT en las formas localizadas, y la combina-
cin con alquilantes, lenalidomida o bortezomib en las
formas sistmicas.
37
Para la macroglobulinemia de Waldenstrom, no hay
un tratamiento standard, existiendo numerosas opcio-
nes, que incluyen a los agentes alquilantes, los anlo-
gos de los purin-nuclesidos y el rituximab, solos o en
combinacin, as como el trasplante de clulas madre
perifricas, autlogo o alognico, en pacientes jvenes.
Con el objeto de obtener una mayor ecacia se han uti-
lizado los CS asociados a clorambucil, ciclofosfamida o
anlogos de purina, pero no han aumentado la tasa de
respuesta.
38, 39
En la amiloidosis de cadenas livianas el
esquema de melfalan-dexametasona es la terapia estn-
dar, con resultados semejantes o superiores a las altas
dosis de melfalan con TAMO.
En la amiloidosis, la talidomida, lenalidomida y bor-
tezomib tienen actividad como agentes nicos o en
combinacin con ciclofosfamida y dexametasona y es-
tarn incluidos en futuros esquemas de tratamiento.
40
En la crioglobulinemia, los CS se utilizan habitual-
mente. A bajas dosis, controlan la mayora de los snto-
mas, como la prpura, la artritis y la neuropata sensiti-
va, pero tienen efectos secundarios, favorecen la repli-
cacin viral, no inducen modicaciones en el criocrito
ni modican la historia natural. El tratamiento de los
casos resistentes se combinan con inmunosupresores y
rituximab y cuando se desarrolla una glomerulonefritis
rpidamente progresiva, se han utilizado los pulsos de
metilprednisona combinados con ciclofosfamida.
Tambin han sido usados los CS en las enfermeda-
des mieloides eosinoflicas. Para aquellos desordenes
eosinoflicos mieloides como la leucemia eosinoflica
crnica no especicada (CEL, NOS), caracterizada por
la ausencia del cromosoma Philadelphia, o rearreglos
del PDGFRA/B y FGFR1, o el sndrome hipereosinof-
lico idioptico (exclusin de la eosinolia primaria o
secundaria, sin evidencia de la variante eosinolia lin-
foctica con clulas T e inmunofenotipo anormal con
la produccin de una citoquina tipo 2 por una clula
T helper), con ms de 1500 eosinlos por ms de 6
meses y compromiso con disfuncin orgnica o la hipe-
reosinolia idioptica trmino utilizado cuando no hay
dao orgnico, los CS son la base del tratamiento. En
aquellos casos FIP1L1-PDGFRA positivos, el inicio del
tratamiento con imatinib puede desencadenar shock
cardiognico. En esos casos, el uso de altas dosis de
CS lleva a la mejora de la falla ventricular izquierda con
recuperacin clnica, por lo que se aconseja el uso pro-
lctico de CS en los primeros 7 a 10 das del uso de imati-
nib, especialmente en aquellos con enfermedad cardaca
conocida y/o niveles de troponina elevados.
41, 42
En los
sndromes mieloides malignos FIP1L1-PDGFRA negati-
vos resistentes a los CS, la droga de primera eleccin es
la hidroxiurea y/o interfern-alfa. En los casos de eosi-
nolia asociada a la LMA, MDS o mastocitosis sistmica,
el tratamiento es el de la enfermedad especca.
41
Conclusiones
Los CS constituyen la base de tratamiento de las
enfermedades inmunohematolgicas, y su uso como
monodrogas o en forma combinada con otros agen-
tes inmunosupresores es responsable de las remisiones
completas o parciales de numerosas entidades cuya -
siopatogenia est relacionada con la prdida de la tole-
rancia inmunolgica asociada a hiperreactividad inmu-
ne, como la PTA, AHA, PTT, HELPP, etc.
Tambin se usan asociados a los tratamientos quimio-
terpicos de las neoplasias hematolgicas, en dosis cal-
culadas en base a los kg de peso o supercie corporal.
El uso de los CS en altas dosis y/o por perodos
prolongados se asocia a efectos secundarios, adems
de la inmunosupresin, que aumenta la susceptibilidad
a infecciones por bacterias, hongos, virus, parsitos y
microbacterias. El tratamiento prolongado con dosis
suprasiolgicas provoca alteraciones en el medio in-
terno, hiperglucemia, hipertensin, osteoporosis, osteo-
necrosis, miopata, trastornos de conducta, cataratas,
interrupcin del crecimiento, redistribucin de la grasa,
estras y equimosis.
El mejor conocimiento de la genmica y protemica
de la biologa de las enfermedades malignas hemato-
lgicas ha permitido nuevas estrategias de tratamien-
to sobre blancos especcos, sobre la va PI3K/AKT/
mTOR, como el CAL-101, Perifosine, Temsirolimus o
Everolimus, o potentes inhibidores sobre la familia de
protenas BCL-2 como la molcula oblimersen, ABT-
263, Obatoclax, AT-101; o agentes que actan sobre la
tirosina kinasa Bruton, pivot de la va BCR (receptor
antignico de la cel.B) como el PCI-32765; y tambin
los inhibidores de la histonadeacetilasa, como el Vori-
nostat, la Romidepsina o Belinostat.
Estos agentes terapeticos, solos o en combinacin
en distintos esquemas de tratamiento, maximizarn la
ecacia, la calidad de vida y minimizarn las toxicida-
des en un futuro, donde el rol de los CS probablemente
ser de menor importancia, con un papel secundario en
el tratamiento de las neoplasias linfoides.

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