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Genética Médica

César Alberto Guzmán Vigo
Magister en Genética
Universidade Federal de São Paulo-Brasil
Escola Paulista de Medicina
e-mail: cguzmanvigo@gmail.com
UNIVERSIDAD SAN MARTIN
FACULTAD DE MEDICINA
ASIGNATURA EMBRIOLOGÍA Y GENÉTICA
CICLO: 2011 – 1
 La Genética (Bateson, 1910) ha unificado a las CCBB.al poner de
manifiesto la uniformidad de los sistemas hereditarios. Razones
para su estudio: 1) Posición central 2) Aplicaciones en la medicina
 La Genética es el estudio de la Herencia y la Variación. Estudio del
material hereditario. Estudio de los genes.
 El material hereditario es el ADN
 La Genética tiene impacto sobre asuntos humanos: La sociedad
moderna depende de la Genética. Productos obtenidos por
tecnología del ADNr.
 Cepas bacterianas que producen sustancias de mamíferos:
insulina, hormona del crecimiento
INTRODUCCIÓN
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ASIGNATURA EMBRIOLOGÍA Y GENÉTICA
CICLO: 2011 – 1
 La genética es una faceta crucial en Medicina. 30% de ingresos
pediátricos con causa genética . Mutaciones de génes únicos:
Fibrosis cística, fenilcetonuria, DMD. Gen S182 (Cr.14) 80% de
casos familiares de Alzheimer. Cáncer de mama heredable:
genes BRCA1, BRCA2. Terapia génica: para aliviar enfermedades
genéticas
 La variación genética contribuye de forma precisa a la variación
observable en la naturaleza. Variación dentro de una especie?.
Variación entre especies?.
 Meta de la genética: Entender de forma precisa como los genes
modelan los rasgos de una especie.
 Variación génica vs. Variación ambiental / Contínuas vs.
Discontínuas
INTRODUCCIÓN
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 RASGO O CARÁCTER: Cualquier aspecto morfológico funcional o de
comportamiento de un ser. Es una condición o característica morfológica,
funcional o de comportamiento que presenta un organismo en un espacio y en
un tiempo determinado
 Componentes: Hereditarios: regidos por patrones biológicos. Exógenos:
Regidos por factores medio ambientales
 Conviene señalar que es raro que la herencia o el medio sean causa absoluta
de cualquier rasgo; algunas veces dependen estrictamente de la herencia (S.
de Down, DMD), en el otro extremo se podría señalar por ejem.
Enfermedades infecciosas, que son resultado casi completo de factores
ambientales
DMD Osteogénesis Imp. Luxación congénita de la cadera TBC
Hemofilia Pie zambo, Estenosis pilórica
Fenilcetonuria. Espina bífida
Galactosemia Cardiopatía isquémica
Espondilitis anquilosante
TERMINOLOGÍA
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 Clases de rasgos:
CUALITATIVOS vs CUANTITATIVOS
ADQUIRIDOS vs HEREDITARIOS
CONGÉNITOS vs NO CONGÉNITOS
HEREDABLES vs NO HEREDABLES
 RASGOS CONGÉNITOS (Anomalías congénitas)-malformaciones
congénitas, Defectos del nacimiento- Son anormalidades del
desarrollo que se presentan en el nacimiento (L. Congenitus, nacer
junto o con), un labio hendido por ejemplo)
 RASGO HEREDITARIO: Aquel que denota tendencias genéticas o
trasmisibles: Corea de Huntington (Enf. Nerviosa autosómica
dominante)
TERMINOLOGÍA
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• FENOTIPO: Término usado para
designar la apariencia de un
individuo, es decir el conjunto
de características observadas.
Algunas veces se refiere a un
rasgo en particular o a un
conjunto de ellos. Es el
resultado de la interacción de
los genes con el medio
ambiente
Fenotipo = genotipo + ambiente
• GENOTIPO: Designa la
constitución hereditaria de un
individuo y frecuentemente la
constitución alélica de un
individuo en un locus
TERMINOLOGÍA
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• FENOCOPIA: Estados fenotipicamente
semejantes o idénticos, con causa originada
por factores exógenos, similares a los
geneticamente regidos. Ejem. Talidomida vs
amelias genéticas (Aquiropodia - C7orf2).
Sordera congénita vs. S. de Waardenburg
• GENOCOPIA: A estados fenotipicamente
semejantes o idénticos, pero con distinta
base genética. Ejm. Hipogonadismo
testicular: Deficiencia de gonadotrofina
aislada, Síndrome de Klinefelter.
TERMINOLOGÍA
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• PLEIOTROPIA: Cuando la alteración de un
gen determina efectos en varios òrganos
y funciones ,aparentemente
desvinculados (COL1A1: Osteogénesis
imperfecta, color azulado de esclerótica,
sordera congénita)
• PENETRANCIA: El efecto del gen puede
estar presente sólo en un porcentaje
determinado de las personas portadoras
del gen. (Raquitismo hipofosfatémico en
mujeres)
• EXPRESIVIDAD VARIABLE: cuando el
cuadro ocasionado por el gen comprende
rasgos que aparecen con intensidad
variable.
TERMINOLOGÍA
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MÉTODOS DE LA GENÉTICA
Métodos Clínicos
Métodos de Laboratorio
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MÉTODOS CLÍNICOS
Formulación del problema: Estructurar de manera formal la interrogante a la
que nos enfrentamos, y delimitarla.
Recolección de la información: Su éxito depende de la habilidad del médico en
aplicar el interrogatorio y el examen físico.
Construcción de la hipótesis diagnóstica: Requiere de todo un ejercicio
intelectual que depende indudablemente de los conocimientos del galeno.
La contrastación de la hipótesis: A partir de la hipótesis se indicarán estudios
complementarios, que junto a la evolución, y la presencia de nuevos hallazgos
permitirán probar la hipótesis.
La confirmación de la hipótesis: Puede ser el punto final del proceso del
diagnóstico, si es que se ha concluido el diagnóstico de certeza o incluso el
comienzo de todo un nuevo ejercicio científico, tomando como punto de partida
una nueva hipótesis.
El método clínico es un método científico experimental, y
como tal presenta las siguientes etapas:
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Antecedentes familiares:
Historia clínica/Anamnesis
1. História clínica y construcción del pedigree
Formular 4 preguntas relacionadas a la
genética:
¿Alguna persona en su familia ha tenido un trastorno
semejante al suyo?
¿Hay algún estado que parece ser freciente en su familia?
¿Son los padres consanguíneos?
¿Cuál es el origen étnico de los padres?
Talasemia y Def. de G6PD: Armenios
Fiebre mediterránea: Negros
Fenilcetonuria: Judíos
Tay Sachs (idocia amaurótica) Judíos
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2. Examen clínico:
* Exploración Física ordenada:
Valoración del aspecto general,
descripción de cabeza y cara, cuello,
tórax abdomen, genitales,
extremidades y exploración
neurológica básica y de la piel
* Definición precisa de rasgos
dismórficos
* Medidas antropométricas
* Uso de banco de datos, atlas
("Smiths´s Recognizable Patterns of
Human malformations" de K.L.
Jones)
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Análisis de pedigrís
 En la raza humana no pueden realizarse cruzamientos
controlados
 Archivos familiares dan información para deducir
modalidad de transmisión de un rasgo
 El genetista sigue en tiempo el rastro de alguna
variante fenotípica en la historia familiar
 Preparación de un árbol genealógico o Pedigrí usando
símbolos normalizados
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Estudio e interpretación
de Heredogramas
. .
4
2
I
II
1 2
1 2 3
Hombre
Mujer
Número de hijos
Afectados
Heterocigotas
Chequeados
clinicamente
Probandus
Fallecido
Adoptado
Aborto
Matrimonio
Consanguinidad
G. Monozigotas
G. Dizigoticos
Ausencia de
progenie
Secuencia de
hombres y
mujeres
Portador de
caracter
ligado al X
2
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 Dermatoglifos: Son configuraciones o detalles
de los rebordes epidérmicos, que se forman
en los dedos, palma de las manos y planta de
los pies
 Aparecen alrededor de la 10a. semana y se
establecen de manera permanente hacia la
17a. a partir del cual no sufren alteraciones.
 Su estudio representa un elemento de valor
diagnóstico en medicina clínica.
 Existen 4 tipos característicos: ASA, ARCO,
VERTICILO y TIRRADIO
 En los niños con S. de Down, hay predominio
de asas cubitales.
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Estudio e interpretación
de dermatoglifos
Dermatoglifos Grabado en la piel. Harold
Cummins( 1926)La evidencia más antigua que
se conoce de las huellas digito palmares fue
encontrada en una cueva aborigen de Nueva
Escocia. Durante siglos los chinos utilizaron la
impresión de las huellas como identificación
personal para legalizar transacciones
comerciales. La quiromancia fue la primera
referencia al examen sistemático de la mano y
sus configuraciones, su práctica en China e
India se remonta a los albores del siglo IV a.c.
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Estudio e interpretación
de dermatoglifos
Aplicaciones de los Dermatoglifos
Medicina Forense: En dactiloscopia para la
identificación personal.
Antropología Física: Para el estudio de
marcadores dermatoglíficos en poblaciones
humanas.
Estudio de gemelos: Como elemento de ayuda
en la determinación de la cigocidad gemelar.
Paternidad: Como recurso excluyente o más
probable en una relación de parentesco de
primer grado
En genética médica son empleados
específicamente en el estudio de:
Anomalías y variantes dermatoglíficas.
Enfermedades monogénicas.
Enfermedades multifactoriales.
Aplicaciones de los dermatoglifos
Alteraciones dermatoglíficas en Síndromes
Genéticos:
-Craneosinostosis
-Extremidades con/sindefectos faciales
-Secuencias disruptivas
-Cardiopatías congénitas
-Displasias neuroectodérmicas
-Talla baja con/sin displasia esquelética
-Sobrecrecimiento con defectos asociados
-S. Craneodigitales
-S. Cromosómicos
Estudio e interpretación
de dermatoglifos
Estudio en mellizos
 Un método sencillo para evaluar las
diferencias fenotípicas existente entre
gemelos es el empleo de rasgos que pueden
ser calificados como presentes o ausentes
 Según los rasgos los gemelos son
CONCORDANTES si ambos exhiben el
rasgo y son DISCORDANTES cuando uno
pose el rasgo.
 En base a los genes en común en MZ y DZ,
la concordancia en Mz debe ser de 1.

 Hay dos clases de mellizos: MZ y DZ. Membrana y placentas
fetales varían
 Los genotipos de los MZ son idénticos, luego las diferencias
observadas deben ser atribuidas al medio ambiente
 Aproximadamente 1/80 RN caucasoide es gemelo, y alrededor de
30% de dichos gemelos son MZ. Japón tasa de 0,65%.
 Frecuencia de trillizos es cuadrado y la de cuatrillizos el cubo de la
tasa de gemelos (Regla de Hellin).
 Existen familias excepcionales con elevada recurrencia; sin
embargo la frecuencia de gemelos entre los parientes de gemelos,
son generalmente como máximo ligeramente semejantes a la tasa
de la población general.
 El riesgo de recurrencia de gemelos DZ es el triple en la población
general
Estudio en mellizos
 Mecanismos de desarrollo embriológico,
como anormalidades vasculares, que puedan
originar discordancia en familias
 Alteraciones postcigóticas, como mutaciones
somáticas, que conducen a discordancia para
cáncer o reordenamiento somático de genes
de Ig. o del receptor de células T
 Aberraciones cromosómicas que se originan
en el blastocisto después del fenómeno de
gemelación
 Inactivación desigual del cr. X entre gemelos
MC femeninos que origina que uno de los
gemelos exprese el X paterno en forma
preferencial y el otro el X materno
Estudio en mellizos
 Obtener datos de concordancia y
discordancia
 Es obvio que los mellizos idénticos son
siempre concordantes en caracteres de
penetración completa, los fraternos son
discordantes.
 Si la variabilidad de un carácter se debe
enteramente al ambiente, la frecuencia
de las concordancias debería ser igual en
los gemelos idénticos que en los
fraternos
 La frecuencia de concordancia en
gemelos monocigotas (MC) es 10 veces
mayor que en dicigotas (DC)
Estudio en mellizos
Estudio en mellizos
Métodos citológicos
Obtención de cromosomas
humanos
 Toma de muestra por punción venosa
 Cultivo de sangre en incubadora a 37°C durante
72 horas
 Medio de cultivo •Fitohemaglutinina
 Colchicina o Colcemid
 Solución hipotónica
 Fijación
 Coloración convencional/Diferencial
 Cariotipo
Métodos citológicos
Cultivo de linfocitos para obtener cromosomas in vitro
(sangre periférica, Macrométodo)
Diagnóstico Citogenético
y Molecular
1. Bandas “Q”
2. Bandas “C”
3. Bandas “G”
4. Bandas “R”
5. Bandas “NOR”
6. Bandas “G-11”
7. ICH
8. FISH
TÉCNICAS DE BANDEO CROMOSÓMICO
Técnicas de Bandeocromosómico: Bandas Q
• Se colorean con mostaza de
quinacrina o dihidroclorato de
quinacrina.
• Se visualiza en microscopio de
fluorescencia.
• Fluorece en presencia de ADN
rico en A-T (Ellison y Barr,
1972).
• Las bases G-C rompen la
fluorescencia (Commings,
1975-1978).
• Las proetínas NO HISTONAS
limitan el acceso a la zona G-C
(Pachman & Riegler, 1972).
GIEMSA: Colorante derivado de las TIAZINAS, que son
moléculas planas con carga (+) que interactúan con
los grupos fosfatos del “ADN” por fuerza iónicas.
• Las bandas “G” (+) corresponden a CROMATNA
LIBRE para unirse al colorante.
• Las bandas “G” (-) son “DNA” cubierto o no
disponible y en parte extraído.
• Las bandas “G” (-) son ricas en G-C de replicación
temprana, se relacionan con genes estructurales.
Dan lugar a bandas “G” claras.
• Las bandas “G” (+) son ricas en A-T que replican
tardiamente con genes de tejido específicos (ej. gen
de la ß-globina), sin embargo replican temprano en
el tejido que expresa el gen. Dan lugas a bandas “G”
oscuras (+).
• Utiliza la tripsina (desnaturaliza las proteínas).
Técnicas de Bandeo cromosómico: Bandas G,
Summer 1971
• Para marcar la heterocrmatina
constitutiva.
• Extracción del “DNA” no
pericentromérica (heterocromatina de la
región centromérica). 20% del genoma
humano.
• Se trata con solución de hipoclorito de
sodio a temperatura ambiente y se lava
con solución salina.
Resultado: Se observa la marcación de
la heterocromatina constitutiva de
distribución pericéntrica en todos los
cromosomas a excepción del “Y” que se
encuentra en el brazo largo. Tiñe las
constricciones secundarias de los
cromosomas 1, 9 y 16.
Técnicas de Bandeo cromosómico: Bandas C,
Pardue y Gall, 1970
• Llamadas también bandas
REVERSA, por ser el reverso de
las Bandas “G”.
• Se obtienen con tratamiento de
temperatura y colorante Giemsa.
• También bandas “R”
fluorescentes con ACRIDIA
ORANGE.
• Detecta “DNA” rico en G-C.
• Denatura “DNA” rico en A-T.
• Especialmente útil en rearreglos
terminales y polimorfismos.
• Se usa cuando se sospecha que los
telomeros participan en alguna
anormalidad.
Técnicas de Bandeo cromosómico: Bandas R,
Dutrillaux & Lejeune, 1971
Citogenética : convencional y molecular
* Bandeo de alta Resolución: HRB
* Hibridación in situ por fluorescencia: FISH
* Reacción en cadena de la Polimerasa: PCR
* Hibridación comparada del genoma HCG
Diagnóstico Citogenético
y Molecular
2
2.3
2.2
2.1
2.33
2.32
2.31
2.23
2.22
2.21
2.13
2.12
2.11
500 1200 3,200
NIVEL DE BANDAS POR
LOTE HAPLOIDE
Q Q-bands
QF Q-bands by fluorescence
QFQ Q-bands by fluorescence using quinacrine
GT G-bands by trypsin
GTG G-bands by tripsin using Giemsa
GAG G-bands by acetic saline using Giemsa
CB C-bands by barium hydroxide
CBG C-bands by barium hydroxide using Giemsa
RF R-bands by fluorescence
RFA R-bands by fluorescence using acridine orange
RH R-bands by heating
RB R-bands by BrdU
NOMENCLATURA UTILIZADA PARA
LA DESIGNACION DE METODOS DE BANDEO
Métodos de Bandeo
Hibridación in situ
por fluorescencia: FISH
 El DNA se puede romper y unir (recombinar) con fragmentos de la
misma especie o de una diferente
 Híbridos: Secuencia complementaria DNA o RNA
 El método in situ utilizo al comienzo un de marcado isotópico (Gall
y Pardue, 1969), luego FISH (Rudkin y Stollar, 1977; Pinkel et al,
1986)
 Método indirecto: La sonda contiene un elemento (hapteno:
biotina, digoxigenina) que se torna detectable por afinidad
citoquímica
 Método directo: Un nucleótido (dUTP) es conjugado con una
molécula reportera (un fluorocromo) e incorporado en la sonda
que cuando ésta es hibridizada con el cromosoma blanco, puede
ser visualizada directamente. Ejem. dUTP-Fluoresceína (FIT),
dUTP-rodamina, dUTP-AMCA
BIOTINA
AVIDINA
FLUORESCEINA
ANTIAVIDINA
DNA SONDA
CONJUGADO
AVI-FLUOR.
CONJUGADO
BIO-ANTIAVI.
Hibridación in situ
por fluorescencia: FISH
Chromosome specific
Painting probe
Alphoid centromeric
Repeat probe
Locus specific
probe
METAFASE
NUCLEOS EN
INTERFASE
Hibridación in situ
por fluorescencia: FISH
Toma de muestra por raspado de la mucosa oral.
Extensión en láminas portaobjetos.
Coloración.
Observación al microscopio
Estudio de la cromatina sexual
Estudio de la cromatina sexual
LYONOZACIÒN O INACTIVACIÓN DEL CROMOSMA “X”
HIPÓTESIS DE LYON
Lyonización: ( Mary Lyon en 1,961) Proceso por el cual uno de los crom.X
en la mujer se inactiva al azar en c/u de las células somáticas
Proceso de desarrollo q’ afecta al cro. X en etapas sucesivas
aún incompletamente conocidas.
GEN “XIST” : Responsable de la inactivación característica de 1 de los 2
crom. X de la mujer y se manifiesta citológicamente como
corp. de Barr. Un EH de 14º día es mosaico para el Xm Xp .
Aspectos moleculares de la H.L. :
El gen “XIST” está ubicado en el Xp13, estrechamente ligado
al gen RP4X y al PHKA1, se extiende por cerca de 80 kb.
Consta de 8 exones y su producto de transcripción es >15 kb
Algunos genes que se encuentran en el X inactivo no resisten
a la lionización y mantienen su actividad transcripcional.
Complejo de Histonas (Arg, Lis)
Dos Formas: Eucromatina, Heterocromatina
MIC2
STS
ZFX
A1s9T
RPS4X
CENTRO DE INACTIVACIÓN
DEL X
POLA
DMD
OTC CGD
TIMP
AR
PGK1
GLA
HPRT
G6PD
Genes que estan
sometidos a
inactivación del X
Genes que escapan
de la inactivación
del X
Esquema del cromosoma X. Algunos loci de genes importantes son indicados.
En tortal se conocen mas de 200 disturbios legados al X
Nomenclatura según ISCN
Brazo Región Banda Brazo Región Banda
Centrómero
Distal
Proximal
Proximal
Distal
Telómero
Nomenclatura según ISCN
Lista de símbolos y términos abreviados. Pueden ser
utilizados en cualquier combinación.
• AI : First meiotic anaphase
• AII : Second meiotic anaphase
• ace : Acentric fragmet
• arrow( ) : From- to
• asterisk ( * ) : Used like
multiplication sign
• b : Break
• cen : Centromere
• chi : Chimera
• colon, single ( : ) : Break
• colon, double ( :: ) : Break and
reunion
• cs : Chromosome
• ct : Chromatid
• cx : Complex
• del : Deletion
• der : Chromosome derivation
• dia : Diakinesis
• dic : Dicentric
• dip : Diplotene
• dir : Direct
• dis : Distal
• dit : Dictyate
• dmin : Double minute
• dup : Duplication
• e : Exchange
• end : Endoreduplication
• equal sig ( = ) : Sumof
• f : Fragment
• fem: Female
• fis : Fision
• fra : Fragile site
• g : Gap
• h : Secondary constriction
• i : Isochromosome
• ins : Insercion
• inv : Inversion
• lep : Leptotene
• MI : First meiotic metaphase
• MII : Second meiotic
metaphase
• mal : Male
• mar : Marker chromosome
• mat : maternal origin
• med : medium
• min : minute
• minus ( - ) : Loss of
• mn : Modal number
• mos : mosaico
• oom: Oogonial metaphase
• p : short armof chromosome
• PI : First meiotic prophase
Lista de símbolos y términos abreviados. Pueden ser
utilizados en cualquier combinación.
• pac : Pachytene
• parentheses ( ) : Used to
surround structurally altered
chromosomes
• pat : Paternal origin
• pcc : Premature chromosome
condensation
• Ph
1
: Philadelphia
chromosome
• plus ( + ) : Gain of
• prx : proximal
• psu : Pseudo
• pvz : Pulverization
• q : long armof chromosome
• qr : Quadriradial
• questin mark ( ? ) : Indicates
questionable identification or
chromosome structure
• r : Ring chromosome
• rcp : Reciprocal
• rea : Rearrangement
• rec : Recombinant chromosome
• rob : Robertsonian chromosome
• s : Satellite
• sce : Sister chromatid exchange
• semicolon ( ; ) : Separates chromosome
regions in structural rearragment
involving more than one chromosome
• t : Translocation
• ter : Terminal
Lista de símbolos y términos abreviados. Pueden ser
utilizados en cualquier combinación.
Normal Karyotypes
 46, XX Normal female
 46, XY Normal male
Normal Chromosome Aberrations
 45, X (45 chromosomes, one X chromosomes)
 47, XXY (47 chromosomes, XXY sex chromosomes)
 49, XXXXY (49 chromosomes, XXXXY sex
chromosomes)
Use of + and - Sign
 45, XX, -C (45 chromosomes, XX sex chromosomes, a
missing C-group )
 48, XXY, +G
 47, XY, +21
 46, XY, +18,-21
 46, XX, 1q+
 47, XY,+14p+
Chomosome Mosaics and Chimeras
 45, X/46, XY
 46,XY/47,XY,+G
 45,X/46,XX/47,XXX
 mos45,X/46,XY
 chi46,XX/46,XY
Structural Chromosome Aberrations in Non-
Banded Chromosomes
Pericentric inversions: indicated by p+q- or p-q+
Translocations:
 46,XY,t(Bp-; Dq+) or 46,XY,t(Bp+ ; Dq-)
 46,X,t(Xq+ ; 16p-)
 46,Y, t(Xq+ ; 16p-)
 46, X,t(Yp+ ; 16p-)
 45, XX,-D,-G,+t(DqGq)
 46, XX,r(16)
 46, X, i(Xq)
Nomenclatura según ISCN
Designating Structural Chromosome Aberrations by Breakpoints and Band
Composition
Short System: in which the nature of the rearrangement and the brakpoint or
points are identified by the bands or regions in which the breaks occur.
Detailed System: in which, besides identifying the type of rearrangement,
defines each abnormal chromosomes present in terms of its band
composition.
Short System for Designating Structural Chromosome Aberrations
 Defined only by their breakpoints. The breakpoints are specified within
parentheses ( ). For example, del (1)(q21)
 Two-breack rearrangements:breackpoints in the short arm is always
specified
before the breackpoint in the long arm; eg, inv(2)(p21q31); the example,
inv(2)(p13p23)defines paracentric inversion in the short arm.
 Three-breack rearrangements: inv ins (2)(q13p23p13)
 Rearrangements affecting two or more chromosomes:
rcp(2;3)(q21;q31)
Detailed System for Designating Structural
Chromosome Aberrations
Structurally altered chromosomes are defined by their band
composition. Additional symbols: A single colon (:) is used to indicate
chromosome breack and double colon (::) to indicate breack and
reunion, an arrow meaning from-to, the symbol ter meaning terminal,
preceded by the arm designation eg, pter o qter. When it is necessary
to indicate the centromere, the abreviation cen should be used.
Isochromosomes
46, X, i(Xq)
46, X, i(X)(qtercenqter)
Terminal Deletions
46, XX, del (1)(q21)
46, XX, del (1)(pterq21:)
Intertiscial Deletions
46, XX, del (1)(q21q31)
46,XX, del(1)(pterq21::q31qter)
Isochromosomes
46, X, i(Xq)
46, X, i(X)(qtercenqter)
Terminal Deletions
46, XX, del (1)(q21)
46, XX, del (1)(pterq21:)
Interstitial Deletions
46, XX, del (1)(q21q31)
46,XX, del(1)(pterq21::q31qter)
 Paracentric Inversions
46, XY, inv (2) (p13p14)
46, XY, inv (2)(pterp24::p13p24::p13qter)
 Pericentric Inversions
46, XY, inv(2)(p21q31)
46, XY, inv(2)(pterp21::q31p21::q31qter)
 Duplication of a Chromosome Segment
46, XX,inv dup(2)(p23p14)
46, XX,inv dup(2)(pterp23::p14p23::p23qter
 Ring Chromosomes
46, XY,r(p21q31)
46, XY,r(2)(p21q31)
Reciprocal Translocations
46, XY,t(2;5)(q21;q31)
46, XY,t(2;5)(2pter2q21::5q315qter;5pter::2q212qter)
46, XY,t(2;5)(p12;q31)
46, XY,t(2;5)(2qter2p12::5q315qter;5pter5q31::2p12
2pter)
Robertsonian Translocations
46, XX, t(13;14)(p11;q11)
46, XX, t(13;14)(13qter13p11::14q1114qter)
45, XX,t(13;14)(13q;14q)
45, XX,t(13;14)(13qtercen14qter)
Whole-arm Translocations
46, XY,t(2;3)(2p3p;2q3q)
46,XY,t(2;3)(2ptercen3pter;2qtercen3qter)
 Complex Translocations
46, XX,t(2;5;7)(p21;q23;q22)
46, XX,t(2;5;7)(2qter2p21::7q227qter;5pter5q23::2p21
2pter;7pter7q22::5q235qter)
 Four-Break Rearrangements
46, XX,t(1;3)(3;9)(p12;p13q25;q22)
46, XX,t(1;3)(3;9)(1qter1p12::3p133pter;1pter1p12::3p13
3q25::9q229qter:9pter9q22::3q253qter)
SRY
FDT
Intercambio
Normal de la meisosis I
Región Pseudo-
autosómica
Región Con crossing
over raro
Yq
Xq
Regiones de X e Y
rigurosamente
ligadas al sexo
X Y X Y
SRY
FDT
SRY
FDT
Crossing
o
Hombre XX Mujer XY
Etiología del fenotipo
masculino
XX por intercambio aberrante
entre secuencias ligadas al X e
Y
Síndrome de Turner: Concepto
• Pacientes con fenotipo femenino que presentan
alteraciones clínicas: Talla baja, infantilismo
genital con aplasia gonadal, alteraciones
dismórficas diversas, con origen en Cr. X.:
Monosomía total o parcial, aberración estructural,
mosaico.
• Cuadro clinico pleomórfico, con varientes debidas
a constitución cromosómica.
• Frecuencia: 1 en 5,000 Niñas recién nacidas,
mortalidad depende de presencia y gravedad de
lesión cardiaca. 18% en abortos espontáneos
• El único X es generalmente de origen materno, el
error meiótico paterno
• Mecanismo de anormalidad cromosómica: 1.
Falta de un cromosoma (Meiosis I o II). Cr. X
presente de la madre 75%, paterno 25% 2.
Alteración estructural: 45, X (53%) 46,X,Xp- (6%) ;
46,X, i (Xq) (10%); 46, X,r(X) 3. Línea celulares
(15%): XO/XX ; XO/XX/XXX; 45,XO/46,XY (8%) ;
45,XO/47,XXY. 4. Otros: anomalías estructurales
del Y, del región pericentromérica (del SRY)
• Pacientes con isoXq son semejantes a 45,X;
pacientes con del Xp estatura baja y
malformaciones congénitas; pacientes con del
Xqfrecuentemente presentan disfunción gonadal
Síndrome de Turner: Patogenia
• Klinefelter y cols (1942): Pacientes altos y delgados,
con miembros inferiores relativamente largos,
Ginecomastia, microorquidia, grado variable de
eunucoidismo, hialinización de los túbulos seminíferos,
aacúmulo de células de Leydig, azoospermia y
aumento excesivo de gonadotropinas urinarias.
• Constitución cromosómica: XXY y sus variantes
• Frecuencia: 1/1000 RN vivos con fenotipo masculino, y
1/2000 nacimientos totales; 1/300 abortos
espontáneos. Mitad de las cocepcciones 47, XXY se
pierden antes del nacimiento
Síndrome de Klinefelter:
Concepto
• XXY: más común (80%), sólo un X es el activo
• Variantes: XXXY, XXYY, por no disyunción en la
meiosis I y II; Mosaicos (15%): XY/XXY, XX/XXY,
XY/XXY/XXXY, XY/xYY/XXYY
• Mitad de los casos resulta de errores en la meiosis I
paterna, 1/3 de errores en la meiosis I materna y los
demás de errores en la meiosis II
• Edad materna elevada en los errores de la meiosis I
• A mayor número de cromosomas X, más retraso y
deformaciones físicas
• XY/XXY: Probabilidades de función espermática en
30%
Síndrome de Klinefelter:
Patogenia
Proyecto genoma humano