You are on page 1of 9

sistema complemento

SISTEMA COMPLEMENTO
O Sistema Complemento é composto por 20 proteínas de membrana plasmática e
solúveis no sangue e participam das defesas inatas (natural)e adquiridas(
memória). Essas proteínas reagem entre elas para opsonizar os patógenos e induzir
uma série de respostas inflamatórias que auxiliam no combate à infecção. Inúmeras
proteínas do complemento são proteases que se auto-ativam por clivagem
proteolítica.As funções principais são a defesa frente às infecções por
microorganismos, a eliminação da circulação dos complexos antigénio-anticorpo e
alguns dos seus fragmentos actuam como mediadores inflamatórios.
Para que o sistema complemento expresse a sua atividade é necessária a sua
ativação prévia.A clivagem de tais proteínas é feita por proteases altamente
específicas,as convertases.Ativação é feita por três vias do complemento,
denominadas vias: clássica, da lectina, e alternativa.

Via clássica

Nessa via a montagem e a organização das convertases são habitualmente iniciadas
por anticorpos da classe IgG ou IgM formando complexos com o antígeno. Várias
outras substâncias, tais como os complexos da proteína C-reativa (PCR),
determinados vírus e bactérias Gram-negativas, também podem ativar esta via. Os
ativadores são reconhecidos por C1q, uma das três proteínas do complexo C1. Esta
ligação ativa C1r que ativa a pró-enzima C1s. Então, C1s ativado cliva C4, resultando
na fixação covalente do seu principal fragmento, C4b, à superfície do ativador. O
componente C2 liga-se a C4b e é clivado por C1 em dois fragmentos (este processo
necessita da intervenção de Ca2+ o Mg2+), dos quais C2a permanece ligado a C4b,
completando a montagem do complexo C4b2a, que é a C3 convertase da via
clássica. Esta cliva C3 resultando na ligação de C3b à superfície do ativador e na
ligação posterior de C3b à subunidade C4b2a, formando a C4b2a3b que é C5
convertase da via clássica..P


Via da Lectina

A via da lectina utiliza uma proteína similar a C1q para ativar a cascata do
complemento, a lectina ligadora de manose (MBL). A MBL liga-se a resíduos de
manose e outros açúcares, organizados em um padrão, que recobrem
superficialmente muitos patógenos. A lectina ligadora de manose é uma molécula
formada por duas a seis cabeças, semelhante a C1q, que formam um complexo com
duas serina proteases a MASP-1 e MASP-2. MASP-2 é similar as proteínas C1r e
C1s. Quando o complexo MBL liga-se à superfície de um patógeno, MASP-2 é
ativada para clivar C4, em C4a e C4b, e C2 em C2a e C2b, originando a C3
convertase da via da lectina - C4b2b. O papel de MASP-1 ainda não está bem claro
na ativação do complemento.
As pessoas deficientes em MBL têm maior suscetibilidade a infecções na infância, o
que mostra a importância da via da lectina na defesa do hospedeiro.


Via Alternativa

Esta via foi denominada alterna por razões históricas, por ter sido descoberta após
a via clássica. A ativação desta via inicia-se a partir da hidrólise espontânea tiol-
éster localizada na cadeia alfa do componente C3, gerando o C3(H20).Esta
molécula exibe sítios reativos que permite a ligação de uma proteína plasmática,
fator B (fB), formando o complexo C3(H2O)B. O fB então é clivado por uma enzima
denominada fator D (fD). Esta clivagem origina 2 fragmentos Ba e Bb. O fragmento
Bb fica ligado a C3(H2O), gerando o C3(H2O)Bb, que na presença de íons Mg++,
tem atividade serino-protease, clivando o C3 em C3a e C3b. Assim como o
C3(H2O), C3b também apresenta sítio de ligação com o fB. Formando o complexo
C3bBb, após clivagem do fB em fBb e fBa pelo fD. O C3bBb atua então como C3
convertase, clivando mais moléculas de C3, formando C3bBb3b que cliva C5 em
C5a e C5b. O fragmento C5b permanece ligado ao complexo e os outros
componentes (C6,C7, C8 e C9)se ligam para a formação MAC

Complexo de Ataque à Membrana (MAC)

A clivagem de C5 pela C5-convertase produz C5a, que é lançado nas vizinhanças do
plasma onde é uma potente anafilatoxina (como C3a) e uma agente quimiotático
para neutrófilos; C5b, que serve como uma âncora para a formação de uma única
estrutura composta por C6, C7 e C8.

O complexo resultante C5b-6-7-8 guia a polimerização de até 18 moléculas de C9
em um tubo inserido na bicamada lipídica da membrana plasmática. Esse tubo
forma um canal permitindo a passagem de íons e pequenas moléculas. Água entra
na célula por osmose e a célula sofre lise.




Sistema do Complemento. Vias de Ativação e Regulação.
Atividades Biológicas de seus Produtos
O sistema do complemento é um mecanismo efetor da imunidade humoral,
tanto inata como adquirida, que tem papel importante na defesa do organismo
contra as infecções. O sistema é constituído por um conjunto de cerca de 20
proteínas solúveis no plasma, representadas por moléculas capazes de gerar
poros na bicamada lipídica da célula-alvo e outras moléculas regulatórias que
incluem reguladores solúveis e 10 proteínas de membrana, que impedem a
lesão de células próprias pelo complemento homólogo. Estas proteínas
plasmáticas do complemento estão sob a forma de precursores inativos que
são ativados por proteólise limitada gerando proteases que clivam as cadeias
polipeptídicas dos componentes seguintes em dois fragmentos, sendo o menor
designado a e o maior b (ex: C3  C3a + C3b). A ativação do complemento
se dá por três vias: a clássica, a alternativa e a da lectina ligante de manose
(MBL). Em termos de evolução, a via clássica é a mais recente, pois sua
ativação é dependente da interação de IgM e IgG com o antígeno. As vias
alternativa e da MBL podem ser ativadas diretamente pela superfície de
patógenos, participando, assim, da imunidade inata. As três vias de ativação
convergem para a geração da enzima chave, denominada convertase de C3 ou
C3-convertase, principal ponto de amplificação da cascata do complemento.
As C3 convertases apesar de estruturalmente distintas, apresentam uma
atividade proteolítica comum, que é clivar C3 em C3a e C3b. O fragmento
C3b gerado vai se combinar com a C3-convertase dando origem à C5-
convertase. A clivagem de C5 pela C5-convertase inicia a via citolítica
comum que culmina com a polimerização de C9 na membrana da célula-alvo,
formando o complexo de ataque à membrana (MAC). A unidade funcional do
MAC é um poro inserido na bicamada lipídica que interfere na propriedade
de permeabilidade seletiva da membrana, permitindo a entrada de água,
íons e pequenas moléculas para o citosol da célula-alvo, distendendo a
membrana além de sua capacidade elástica e levando à sua ruptura (lise).
Durante a ativação do complemento são gerados peptídeos com atividade
biológica: o C3a e o C5a que têm atividade quimiotática e de anafilatoxina; o
C3b, que além de funcionar como opsonina, facilitando a fagocitose de
partículas por fagócitos profissionais, também participa na composição da C3-
convertase da via alternativa (C3bBb), e assim funciona como uma molécula
amplificadora iniciando uma alça de amplificação (feed-back positivo).






























http://imc.gsm.com/demos/imdemo/ch2/index.htm


Regulação do Sistema Complemento.

A ativação da cascata do complemento e a estabilidade dos seus produtos
ativos são finamente regulados para prevenir a ativação do sistema em células
normais do hospedeiro e limitar a duração da ativação em células microbianas
e dos complexos antígeno-anticorpo. Essa forma de regulação é mediada por
proteínas circulantes e de membrana.
A ausência de componentes da via clássica e alternativa ou os passos finais
podem resultar em deficiências de ativação do complemento, que podem ser
herdadas ou adquiridas:
 Deficiências genéticas nos componentes da via clássica: incluem C1q,
C1r, C4 C2 e C3, sendo deficiência de C2 a mais comum em humanos.
Defeitos na ativação do complemento podem impedir que os
complexos imunes sejam eliminados da circulação. As deficiências de
C3 estão associados com infecções bacterianas piogênicas.
 Deficiências nos componentes da via alternativa: incluem a properdina
e o fator D, que resultam no aumento da susceptibilidade à infecções
com bactérias piogênicas.
 Deficiências nos componentes terminais do complemento: incluem C5,
C6, C7, C8 e C9 também tem sido descritos.
 Deficiências nos receptores do complemento: incluem ausência do
receptor tipo 3 do complemento (CR3) e CR4, ambos resultantes de
uma mutação rara no gene de cadeia (CD18). Uma doença congênita
causada por defeitos neste gene é chamada de deficiência de adesão
leucocitária que se caracteriza por infecções piogênicas recorrentes e é
causada por uma aderência inadequada dos neutrófilos ao endotélio em
sítios de infecção.
 Deficiências nas proteínas regulatórias do complemento: estão
relacionados com a ativação anormal do complemento e várias
anormalidades clínicas. A atividade proteolítica de C1r e C1s podem
ser inibidas por uma proteína plasmática chamada de inibidor de C1
(C1INH), que é uma serino protease que imita o substrato normal de
C1r e C1s, bloqueando suas atividades. A doença hereditária
autossômica dominante chamada de edema angioneurótico hereditário
se caracteriza pela deficiência de C1INH.A ação das convertases de C3
e C5 são inibidas pela ligação de proteínas regulatórias ao C3b e C4b
depositados na superfície celular. Se C3b for depositado na superfície
de uma célula normal, algumas proteínas de membrana, incluindo MCP
(ou CD46) e DAF (decay accelerating factor) o inativarão. A proteína
plasmática chamada Fator H liga-se a resíduos de ácido siálico na
célula hospedeira e também se liga ao C3b. O fator H e proteína
ligadora de C4 (C4BP) são duas proteínas plasmáticas que, que também
são co-fatores para a proteólise pelo Fator I. Este controla a formação
das convertases nas membranas das células do hospedeiro degradando
o C3b em duas ou mais fases. Para preservar as membranas próprias da
lesão por ativação do complemento em contato com o plasma, as
proteínas DAF e CD59 regulam a formação das convertases de C3 e C5
ou impedem a polimerização de C9, respectivamente. O DAF e o CD59
estão ancorados à membrana plasmática por uma âncora de
glicosilfosfatidilinositol (GPI), inserida na camada mais externa da
bicamada lipídica. Um defeito clonal adquirido na biossíntese desta
âncora tornam as células próprias, particularmente os eritrócitos, mais
susceptíveis à lise pelo complemento, podendo levar à uma doença
conhecida como hemoglobinúria paroxística noturna (HPN).














Ao final deste tópico, o aluno deverá ser capaz de:
 Definir Sistema Complemento, enumerando seus componentes do
plasma. Discutir o papel da proteólise limitada na geração dos produtos
de clivagem indicando a nomenclatura desses peptídeos.
 Citar as três vias de ativação do Sistema Complemento, descrevendo
seus mecanismos de ativação e a seqüência de participação dos
componentes até a formação das convertases de C3 de cada via,
relacionado-os à imunidade inata ou adquirida. Citar a composição da
convertase de C3 de cada via.
 Citar a principal etapa de amplificação da cascata do complemento,
descrevendo seu mecanismo de retro-alimentação (feed-back positivo
ou alça de amplificação), e os mecanismos de regulação desta etapa.
 Descrever o mecanismo de convertase de C5 e as etapas seguintes até a
formação do complexo de ataque à membrana (MAC) - via citolítica.
 Discutir a estrutura do complexo de ataque à membrana como uma
proteína formadora de poro (PFP), sua relação de homologia com a
perforina do LT citotóxico e o mecanismo de lise osmótica.
 Citar as principais atividades biológicas geradas pela ativação do
Sistema Complemento. Descrever como os principais peptídeos
gerados durante a cascata do complemento exercem suas atividades
biológicas sobre a célula e promovem o fenômeno inflamatório local.
 Descrever a estrutura da molécula de C1q e sua relação com (C1r)
2
e
(C1s)
2
. Discutir o papel do Ca
+2
e o efeito dos quelantes EDTA (de
Ca
+2
e Mg
+2
) e EGTA (Ca
+2
) nas diversas vias de ativação do SC do
plasma.
 Discutir a eficiência das classes de anticorpos em ativar o SC pela via
clássica.
 Cite as propriedades do Fator de Veneno de Cobra (CVF) mencionando
de quais animais peçonhentos esse fator é extraído. Discuta o
mecanismo pelo qual esta proteína modula os níveis de complemento
homolítico e de como o seu efeito anti-complementar é regulado pelo
organismo.
 Discutir o papel dos componentes do Sistema Complemento na
opsonização de bactérias e na remoção dos complexos imunes.
 Relacionar as principais anormalidades genéticas e adquiridas
decorrentes das deficiências das proteínas do complemento e as
principais patologias associadas.
 Definir a doença hemoglobinúria paroxística noturna (HPN). Discutir
sua possível etiologia, sua clonalidade e as bases moleculares para a sua
expressão. Diferenciar a HPN da anemia paroxística noturna.
 Discutir as principais proteínas de membrana que são sustentadas pela
âncora de glicosilfosfatidilinositol (GPI) na bicamada lipídica.
 Discutir as principais proteínas plasmáticas que regulam a ativação do
sistema complemento.
 Citar as proteínas de membrana que regulam a formação das
convertases e do MAC nas células humanas em contato com o plasma.
Citar as principais características estruturais e funcionais dessas
moléculas.