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“Nous dispensons, aux

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CGMP et les systèmes
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Frédéric LABAN
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Bienvenue à cette session: Bienvenue à cette session:
«« Validation des procédés de nettoyage Validation des procédés de nettoyage «« Validation des procédés de nettoyage Validation des procédés de nettoyage
en milieu GMP en milieu GMP »»
Animateur Frédéric Laban Animateur Frédéric Laban
?
Cette session est basée sur
Des exercices en sous groupes sur
lethème le thème…
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Votre première épreuve, serez vous à la hauteur????? Votre première épreuve, serez vous à la hauteur?????
….Divisez vous en sous groupes et
h i i t choisissez un nom pour votre
équipe !
Allez les rouges
Allez les bleus
Votre deuxième épreuve, toujours partants ????? Votre deuxième épreuve, toujours partants ?????
Epreuve triple pour vous mettre en jambe…. Epreuve triple pour vous mettre en jambe….
Réfléchir avant d’agir! Réfléchir avant d agir!
2.1 Donnez votre définition de la validation du 2.1 Donnez votre définition de la validation du
nettoyage nettoyage
2.2 Définissez les étapes clés dans la validation 2.2 Définissez les étapes clés dans la validation
d tt (d l ti à l é li ti ) d tt (d l ti à l é li ti ) du nettoyage (de la conception à la réalisation) du nettoyage (de la conception à la réalisation)
2.3 Existe 2.3 Existe- -t’il plusieurs types de validations du t’il plusieurs types de validations du
nettoyage? nettoyage?
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Valider une méthode de nettoyage,
c’est par rapport au risque patient risque patient
Définition…
c est par rapport au risque patient risque patient
démontrer scientifiquement, de manière
documentée, que les différentes étapes
d’un procédé de nettoyage, conduisent
à obtenir une surface ne comportant pas
de contamination résiduelle supérieure
à une limite préalablement fixée, et ceci
de manière reproductible. (d’après SFSTP)
Validation des procédés de nettoyage, approche générale:
1/ Détermination de la stratégie (pourquoi, quels gains
quels moyens, quoi, délais, type d’approche,
constitution de l’équipe de pilotage...)
2/ Définition des éléments concernés (équipements 2/ Définition des éléments concernés (équipements
de production, produits fabriqués, méthodes de nettoyage)
3/ Sélection des contaminants à rechercher
4/ Détermination des critères d’acceptation
5/ Choix et validation des méthodes de prélèvement
6/ Choix et validation des méthodes d’analyse
7/ Détermination du nombre d’essais
8/ Rédaction du protocole de validation
9/ Expérimentations sur le terrain (peuvent entraîner
des modifications- optimisations sur les protocoles)
10/ Rédaction du rapport de validation (protocole
enrichi des résultats, des modifications réalisées et
des conclusions)
11/ Suivi et maîtrise des changements
12/ Revalidations?
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Le rapport de validation est généralement
le protocole de validation enrichi des résultats
des expérimentations, des modifications apportées
au cours de ces dernières, des commentaires
et des conclusions.
Le protocole de validation:
1 Objectifs de la validation
2 Responsabilités et organisation de la valid.
3 Description du contexte (procédés et prod.,
environnement, flux, organisation prod. et net.) environnement, flux, organisation prod. et net.)
4 Description des procédures de net. à valider
5 Contaminants recherchés et critères
d’acceptation
6 Description des méthodes de prélèvement et
de transport des échantillons
7 Description des méthodes analytiques
8 Documents d’enregistrement de la validation
Les trois types de validation:
1. Validation prospective
La plus courante et la plus facile à justifier face aux autorités.
1 V lid ti ét ti 1. Validation rétrospective
Très difficile à réaliser, difficulté d’avoir les bonnes données
rétrospectives. Nécessite un très grands nombre de cas étudiés
(historique)
3. Validation « concourante »
«Vérification » «Vérification »
Utilisée pour les lots cliniques, pour les lots très rares sur un site ou
après une maintenance ou une déviation (ouvrir le dossier et le
fermer après chaque lot fabriqué).
US Validation Guideline 1987/ annexe 15 GMP Eu / Leblanc « basic drug school FDA »
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Troisième épreuve, une épreuve triple… Troisième épreuve, une épreuve triple…
Le contexte cGMP…… Le contexte cGMP……
3 1 Combien de fois le terme alidation des 3.1 Combien de fois le terme « validation des
procédés de nettoyage » est-il cité dans les
GMP US (21 CFR 211); puis dans le texte de
base de la partie 1 des GMP européennes ?
3.2 Quelles sont les références éventuelles
nous obligeant à valider le nettoyage dans les nous obligeant à valider le nettoyage dans les
contextes US et Eu?
3.3 Faut-il valider tous les nettoyages de
toutes les surfaces en zone de fabrication?
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Le contexte F. D. A. :
« La validation des procédés de nettoyage est
une exigence malgré l’absence de référence
é ifi d l GMP spécifique dans les GMP »
•U.S. vs Barr; 2/93:
«Une entreprise ne doit pas attendre qu’une
contamination ou d’autres pb. mettent en évidence
que les procédures de nettoyage sont inadéquates»
«L’objectif d’une validation de nettoyage est de
s’assurer que les procédures permettent d’éliminer
les résidus dans une proportion acceptable et
prédéterminée.»
Le contexte F. D. A. suite :
« La validation des procédés de nettoyage est
i l é l’ b d éfé
•Guide to inspection of validation of
cleaning processes – 1993
une exigence malgré l’absence de référence
spécifique dans les GMP »
g p
•ICH Q7a - 2001
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Le contexte Europe :
La validation des procédés de
nettoyage est une exigence:
Annexe 15 et Annexe 15 et
P ti 2 d GMP P ti 2 d GMP Partie 2 des GMP Partie 2 des GMP
Eu! Eu!
Contexte réglementaire, B. P. F. (édition 1998):
3.2. Les locaux et les équipements doivent être entretenus
soigneusement ;[...]. Les locaux doivent être nettoyés et, le cas
échéant, désinfectés selon des procédures écrites détaillées.
3.36. Le matériel de fabrication doit être conçu de façon à
permettre un nettoyage facile et minutieux. Il doit être nettoyé
selon des procédures écrites détaillées et rangé dans un endroit
propre et sec.
3.37. Le matériel de lavage et de nettoyage doit être choisi et
utilisé de façon à ne pas être une source de contamination.
4.1. Les procédures donnent les indications nécessaires à la
réalisation de certaines opérations comme le nettoyage,
l'habillage, les contrôles de l'environnement, l'échantillonnage,
l'analyse, l'utilisation de l'équipement.
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4.26. Des procédures écrites et, le cas échéant, les comptes
rendus des mesures prises et des résultats obtenus doivent être
établis pour :
B. P. F. 1998 suite 1
p
- les validations ;
- le montage des appareils et leur étalonnage ;
- l'entretien, le nettoyage et la désinfection ;
- les questions de personnel, y compris la formation, l'habillage
et l'hygiène ;
- la surveillance de l'environnement ;
- la lutte contre les parasites ;
- les réclamations ;
- les retraits ;
- les retours.
5.19. Des mesures techniques ou une organisation appropriée
doivent pouvoir limiter la contamination croisée, comme par
exemple:
B. P. F. 1998 suite 2
exemple :
.....
e) l'utilisation de procédures de nettoyage et de
décontamination d'efficacité connue (un nettoyage
insuffisant du matériel est une source habituelle de
contamination croisée)
5.21. Les études de validation doivent conforter les bonnes
pratiques de fabrication; elles doivent être menées
conformément à des procédures définies. Les résultats et les
conclusions doivent être consignés.
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B. P. F. annexe 15 – (1999)
Validation du nettoyage:
36 Une validation du nettoyage doit être réalisée afin de confirmer
l’efficacité des procédés de nettoyage Lesméthodes l efficacité des procédés de nettoyage. Les méthodes
d’évaluation de l’élimination des résidus de produits, des agents
de nettoyage, et des contaminants microbiologiques doivent
logiquement être basées sur les matériaux rencontrés. Les limites
d’acceptation doivent être réalistes et vérifiables.
37 … Méthodes analytiques…
38 En général, seuls les procédés de nettoyage applicables aux surfaces de
l’équipement en contact avec les produits doivent être validés. Certaines parties
non en contact avec le produit peuvent être aussi concernées. Les durées
maximales entre l’utilisation et le nettoyage ainsi qu’entre le nettoyage et
ré-utilisation doivent être validées.Les méthodes et les intervalles de nettoyage
doivent être déterminés.
B. P. F. annexe 15
39 Il est acceptable de sélectionner une série représentative de
produits et de procédés lorsque les procédures de nettoyage
s’appliquent à des produits et des procédés similaires. Une pp q p p
validation unique sur un «pire des cas» peut être menée si elle
intègre les paramètres critiques.
40 Trois essais consécutifs probants sont nécessaires pour
déterminer qu’une méthode de nettoyage est validée.
41 Nettoyer «jusqu’à ce que propre» n’est pas une alternative
à la validation.
42 Des produits avec des caractéristiques physico-chimiques
similaires peuvent exceptionnellement être utilisées à la place
des substances elles même, si les substances sont toxiques ou
dangereuses.
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ICH Q7 / GMP Eu Partie 2
12.7 Les procédures de nettoyage doivent
normalement être validées. En général, la
lid i d ’ d i i validation du nettoyage s’adresse aux situations
ou aux étapes du procédé où la contamination
ou la contamination croisée présentent les plus
grands risques pour la qualité du produit. Par
ex., aux premières étapes de production, il peut , p p p , p
ne pas être nécessaire de valider les procédures
de net. si les résidus sont éliminés par les
étapes suivantes.
Subpart C: Building and facilities
Le contexte F. D. A. – 21 CFR 210 :
p g
211.56 Sanitation
Procédures écrites pour rodenticides,
insecticides, agents de fumigation,
produits de nettoyage et de sanitisation…
Traiter à l’identique entreprises sous
traitantes et employés du laboratoire…;
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Subpart D: Equipment
Le contexte F. D. A. – 21 CFR 210 :
211.67 Equipment cleaning and maintenance
Procédures de nettoyage pour les équipements
et les ustensiles…de production, de
conditionnement et de transfert des matières….
Pour prévenir les dysfonctionnements et /ou les
t i ti i lté i t l é ité contaminations, qui altéreraient la sécurité,
l’identité, la force, la qualité ou la pureté du
produit…
S b t J R d d t
Le contexte F. D. A. – 21 CFR 210 :
Subpart J: Records and reports
211.182 Equipment cleaning and use log
Un suivi écrit des des nettoyages des
équipements majeurs… doit être réalisé
dans des « log book » individuels…Les dans des « log book » individuels… Les
personnes qui effectuent la double
vérification du nettoyage datent et signent
le « log book »..
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En résumé, les principales références spécifiques
dans les GMP:
•• GMP Eu GMP Eu
• Partie 2 § 5 2 Equipment maintenance • Partie 2 - § 5.2 Equipment maintenance
and cleaning
- § 12.7 Cleaning validation
• Annexe 15 - § 6 Cleaning validation
•• GMP US GMP US GMP US GMP US
• Guide to inspection of validation of cleaning
processes – (1993)
• ICH Q7a (idem Part 2 Eu)
Que valider?
• Les nettoyages “critiques” doivent être
validés
– Nettoyage entre deux produits
– Spécifiquement les surfaces en contact avec les produits
– Mise en forme pharmaceutique et Principes actifs
•• Non requis pour les surfaces non critiques: sols,  Non requis pour les surfaces non critiques: sols, 
murs ext murs extéérieurs des contenants rieurs des contenants murs, ext murs, extéérieurs des contenants. rieurs des contenants.
Cleaning validation, LeBlanc/ FDA Basic drug school Dec. 2005
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Que valider?
•• Surfaces en contact indirect? Surfaces en contact indirect?
Les surfaces en contact Indirect avec le produit sont des p
surfaces dont la proximité avec le produit induit un risque
significatif de transfert de contamination sur le produit.
Exemples:
Etagères des Lyophilisateurs
Interieurs des fours de sèchage
Peuvent être inclus dans le programme de validation p g
Mêmes limites que pour les surfaces en contact direct
Cleaning validation, LeBlanc/ FDA Basic drug school Dec. 2005
FDA Enforcement and Compliance Trends
•Equipment Cleaning Deficiencies
– Warning Letters For Equipment Cleaning Deficiencies: 
Validation, Cleanliness, Procedures & Records
• FY‐10: 15 of 50 (30%) FY 10:  15 of 50 (30%)
• FY‐09:    8 of 34   (24%)
• FY‐08:    5 of 27 (19%)
• FY‐07:    4 0f 19 (21%)
• FY‐06:    7 of 23 (30%)
• FY‐05:    6 of 18 (33%)
• FY‐04:  11 of 30  (37%)
FY 03: 10 of 29 (34%) • FY‐03:  10 of 29  (34%)
• FY‐02:  28 of 58  (48%)
• FY‐01:  23 of 65  (35%)
• FY‐00:  29 of 71  (41%)
»(Rev. 7/2011)
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Votre quatrième mission;
groupée avec la cinquième…
Si pour certains le temps ne compte pas,
ce n’est pas notre cas!
Le temps est un paramètre important dans
l’ approche de la validation.
Vous devez lister les limites de temps
importantes que vous définirez dans vos
protocoles.
Cinquième mission, l’aventure continue…
Pour mener à bien cette nouvelle mission;
vous devez retrouver les traces dans vos
équipements (si elles existent) de…
Cette étape consiste justement à lister tous
les éléments possibles (contaminants recherchés) à
tracer dans une validation du nettoyage….A vous!
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«F.D.A. Compliance»:
Pires des cas pour les limites de temps:
•Temps de contact produit, péremptions
temps critiques dans les procédés de nettoyage
•Entre l’utilisation et le nettoyage
•Nombre maxi. de lots successifs
•Temps maxi. sans utilisation
•Délai maxi. avant re nettoyage
•Temps maxi entre nettoyage et stérilisation •Temps maxi. entre nettoyage et stérilisation
•Temps de transfert des échantillons
•Temps critiques sur les méthodes de prélèvement
et les méthodes d’analyse
Quels contaminants rechercher? Quels contaminants rechercher?
•Principes actifs
•Contamination microbiologique
•Traces de produits de nettoyage
•Produit de dégradation des p. a.
E i i t •Excipients
•Particules, souillures solides, fibres
•Protéines, débris de cellules... (biotech.)
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Toujours en course??? Bravo ! Toujours en course??? Bravo !
Alors voici la sixième épreuve; encore une épreuve double: Alors voici la sixième épreuve; encore une épreuve double:
51Q ll t l éth d d élè t ibl (3) 5.1 Quelles sont les méthodes de prélèvement possibles (3).
5.2 Vous devez nous indiquer, pour chacune quels sont les
avantageset lesinconvénientssur untableau avantages et les inconvénients sur un tableau
de synthèse. Ceci vous permettra d’orienter vos
choix et d’argumenter lors de vos futurs audits.
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12.73 L’échantillonnage peut se faire par
frottis rinçage outouteautreméthode
ICH Q7a / GMP Eu partie 2
frottis, rinçage, ou toute autre méthode
alternative (ex. extraction directe)…. Pour
détecter les résidus solubles et insolubles. La
méthode d’échantillonnage doit permettre une
mesure quantitative des résidus restés sur les
f è tt L élè t surfaces après nettoyage. Le prélèvement par
écouvillonnage peut se révéler impraticable….
12.76………. L’inspection visuelle peut mettre
ICH Q7a / GMP Eu partie 2
en évidence des macro-contaminations
concentrées dans de petits espaces,qui auraient
pu ne pas être détectées par échantillonnage et/ou
analyse.
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Teneur en résidus acceptable
«FDA compliance»
•Contrôles visuels
“…Se fier seulement à un examen visuel ne 
serait pas scientifiquement fondé.”
FDA GMP N t 6/98 FDA GMP Notes, 6/98
Prélèvements direct sur la surface
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Prélèvements directs sur les surfaces par
écouvillonnage, essuyage ou contact:
P ibl i t l f t •Possible uniquement sur les surfaces et
équipements accessibles.
•On utilise des supports de prélèvement
(écouvillons, essuyeurs) qualifiés pour leur
facilité de récupération (absorption et
dé ti ) ié l t non-désorption) associés au solvant;
ainsi que pour leur non interférence avec
la méthode analytique (non diffusion
d’impuretés parasites).
•Suivant les cas on prélèvera a sec ou avec
un solvant, en f. de la capacité à récupérer
(non à étaler) les résidus (lesolvant denettoyage
Prélèvements de surface, par écouvillonnage, essuyage ou contact
(non à étaler) les résidus (le solvant de nettoyage
n’est pas ici forcement le meilleur).
•Il faut établir une procédure reproductible
(surface prélevée suffisante, pression, n. de passages,
vitesse de passage, temps de contact, rendement de
récupération aux concentrations recherchées >70%...)
ét d i l ti l b t i par une étude par simulation au laboratoire.
•Un plan d’échantillonnage raisonné est
nécessaire (points critiques et non crit., n. de pts.
en f. de la surface, conta. homogène ou non...).
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Blanc
6ug/cm2
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4ug/cm2
2ug/cm2
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Prélèvements de surface, par écouvillonnage, essuyage ou contact
Plan d’échantillonnage, démarche:
Lister l’ensemble des points de contrôle et les
classer selon le tableau suivant:

L li ti C t t l C t t l P d t t P d t t Localisation
du pt.
de contrôle:

Contact avec le
produit,
facile à
nettoyer
Contact avec le
produit,
difficile à
nettoyer
Pas de contact
direct produit,
difficile à
nettoyer
Pas de contact
avec le
produit,
facile à
nettoyer
Sonde temp.
Vanne de fond
de cuve
Dessous hélice
mélangeur


X



Paroi milieu X

Trappe visite
Event


X

Dôme du
mélangeur




X


Plan d’échantillonnage, démarche, suite:
•Travailler à la suppression des points critiques
et noirs
Prélèvements de surface, par écouvillonnage, essuyage ou contact
et noirs.
•Obtenir un échantillonnage suffisant à minima
(éviter trop d’échantillons à traiter tout en gardant
une population scientifiquement représentative).
•Répartir l’échantillonnage en insistant sur les p g
points critiques et noirs qui subsistent.
•Couvrir géographiquement la zone, en évitant
les zones d’ombre et les concentrations...
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Prélèvements par rinçage, aspersion, trempage:
•Adapté aux surfaces et aux équipements
mal accessibles. mal accessibles.
•On utilise un solvant à temp. donnée,
avec ou sans agitation, par remplissage
puis vidange; par écoulement et récupération
sur les surfaces à prélever, ou par trempage
dans un bac avec ou sans ultra sons...
•Le choix du solvant est f. des résidus à
rechercher, des surfaces nettoyées, des
cond. de sécurité, du coût de mise en œuvre...
Par rinçage, aspersion, trempage :
•Le rinçage est facile à standardiser, il suffit de
connaître le volume de solvant utilisé et ses
paramètres d’utilisation.
•Le rinçage donne théoriquement la mesure de la ç g q
contamination totale de la surface de l’équipement
•Il faut en connaître le rendement
•Si une contamination est décelée, on ne peut localiser
sa provenance.
L dil ti d t i t t êt t d •La dilution du contaminant peut être trop grande...
•Le rinçage seul n’est généralement pas accepté
comme méthode de validation initiale par la FDA.
Cette méthode est mieux acceptée pour des revalidations
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Il n’est pas acceptable pour la FDA de justifier
de prélèvements uniquement par rinçage en
t t l ibilité d
«FDA compliance»
argumentant sur la non accessibilité de son
matériel.
Dans tous les cas il est recommandé de pratiquer des
frottis aux quelques endroits accessibles; par ex. les
extrémités des tuyauteries, les sondes démontables,
les trappes de visite, les pompes démontables, les
vannes de fond de cuve…..
Il faut trouver des points de contrôle par frottis équivalents
aux points « noirs » non accessibles.
Prélèvements par lot placebo:
•On met en œuvre un lot de matière sans p. a.
par ex. un excipient, et on prélève des échantillons
tout au long de la fabrication. On recherche les traces
du produit précédent dans ces échantillons.
•Très bonne simulation du procédé.
•Coût élevé
H é éité d l é é ti d t i t? •Homogénéité de la récupération du contaminant?
•Risque de forte dilution du contaminant.
•Non accepté par la F.D.A. comme méthode unique.
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En général le prélèvement est un mélange des
méthodes directes de surface et de rinçage pour
additionner les avantages des deux méthodes et
les comparer entre elles:
Vanne
Hublot
Rinçage
Prélèvements
Trappe visite
Côté
Sonde
Vanne
cuve
Exemple de prélèvement
sur cuve accessible
Comparaison des dif. méthodes de prélèvement:
A vantages Inc o nvénients
P rélèvements de s urfac e
A dapté à des
équ ipements variés .
C arto graphie de la c o n ta.
Néc es s ité de valider la
méth o de de prélèvt.
Dépen d du plan d’éc hantil. C arto graphie de la c o n ta.
R és idu elle. Vérif. C iblée.
Méth o de préférée
« F DA »
Dépen d du plan d éc hantil.
R inç age
F ac ile à mettre en œu vre.
S u rfac es inac c es s ibles .
Méth o de ac c eptée
« F DA » s o us c o nditio n s
P as de c arto graphie de la
c o nta. R és iduelle.
R en demen t du prélèvt. ?
S éc urité et c o ût s i autre que
eau.
P lac ebo
B o nn e s imulatio n .
F ac ile à réalis er
Ho mo généité de la réc up.
C o ût.
P as de c arto graphie de la
c o nta.
Dilu tio n impo rtan te.
« P as F DA »

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Septième épreuve…en commun Septième épreuve…en commun
Si vous avez passé avec succès votre épreuve précédente, Si vous avez passé avec succès votre épreuve précédente,
celle ci en est l’application pratique! celle ci en est l’application pratique!
Exemple de détermination du plan de
prélèvement sur un train d’équipement
Et voilà votre TGV
(Train Grossièrement Validable)
«Pipes» inox
Tubes flexibles silicone
Trapped’ouverture
HUBLOT
AZOTE
SOLUTION A
FILTRER
FILTRES
(0,22 µm)
EVENT
SONDE
Pompeàpistons
300 l
10 l
SOLUTION
FILTREE
CLOISON
Mélangeur
Cuve tampon « Pyrex » - 10 l
Cuve mélangeur inox – 300l accessible
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Et voilà votre TGV
(Train Grossièrement Validable)
«Pipes» inox
Tubes flexibles silicone
Trapped’ouverture
HUBLOT
AZOTE
SOLUTION A
FILTRER
FILTRES
(0,22 µm)
EVENT
SONDE
Pompeàpistons
x
x
x
x x
x
x
x
x
x
x
x
300 l
10 l
SOLUTION
FILTREE
CLOISON
Mélangeur
Cuve tampon « Pyrex » - 10 l
Cuve mélangeur inox – 300l accessible
x
x
x
x
L’exercice précédent nous ramène à la réflexion suivante:
Le choix d’un train d’équipement et d’accessoires multi
produits avec validation du nettoyage de l’ensemble, n’est
pasunefatalité….. Il faut aussi explorer lespossibilitésdes pas une fatalité….. Il faut aussi explorer les possibilités des
parties et accessoires mono produit ou à usage unique.
10 L
HUBLOT
AZOTE
SOLUTION A
FILTRER
FILTRE (0,22 µm)
FILTRE
(0,22 µm)
EVENT
SOLUTION
FILTREE
10 L
CLOISON
SONDE
300l
Mélangeur
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Huitième épreuve, eh oui déjà! Huitième épreuve, eh oui déjà!
Cette épreuve va vous amener aux limites
De l’acceptable…
Il est encore temps d’abandonner, si vous
décidez cependant de continuer alors vous devrez
aller jusqu’au bout
Vous allez définir les formules (magiques) qui déterminent
les limites d’acceptation de la contamination croisée entre
deux fabrications dans un même train d’équipement…
En premier, basée sur l’approche pharmacologique.
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Teneur en résidus acceptable Teneur en résidus acceptable
• Recommandations:
(B é l é ité d ti t) – (Basé sur la sécurité du patient)
– Niveau admis souvent exprimé en ppm
– Pratique, Atteignable et Vérifiable
– Support scientifique avec données solides : 
évaluation médicale ou toxicologique
» Mid‐Atlantic BPC Inspection Guide, 3/91
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Critères d’acceptation chimiques: Critères d’acceptation chimiques:
Basé sur la sécurité pour le patient;
moins d’une fraction de la dose pouvant
Principe général:
moins d une fraction de la dose pouvant
entraîner un effet non désiré sur
l’organisme récepteur (pharmaco.,
toxico...); soit par exemple:
Moins d’un % donné f de la dose active
t t i d (d ) t i t( ) et ou toxique du(des) contaminant(s)
recherché(s) dans la dose journalière
maximale prescrite du produit suivant.
par ex. <1/1000 dose ou <10 ppmde A dans B (Eli Lilly)
Critères d’acceptation chimiques: Critères d’acceptation chimiques:
Il sont déterminés par des formules de calcul
i é intégrant:
1/ l’activité pharmacologique des PA, les
doses minimum actives et les doses maximales
journalières
2/ et/ou, la toxicité des composants, le cas , p ,
échéant…
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Critères d’acceptation chimiques: Critères d’acceptation chimiques:
GMP compliance – Leblanc FDA dec. 2005:
•Concentration which results in no more than 0.001
i i d f ti i i d f minimum dose of active in maximum dose of
subsequent product,
OR (if used a default) •10 ppm in subsequent product
WHICHEVER IS LOWER
Maximum allowable carryover
Typically 10 ppm for finished • Typically 10 ppm for finished
drug manufacture
Typically 50-100 ppm for API
manufacture (limit in next API)
Principe général, se baser sur l’absence d’effet pharmacologique ou
toxicologique sur le patient:
La fraction de contamination croisée admissible d’un produit A dans la
dose journalière maxi prescrite d’un produit B est du même ordre que la
fraction de résidus de A que l’on trouvera dans les équipements commun
à A et B, qui peut se retrouver dans le plus petit lot de B, on applique bien
sur un facteur de sécurité….
BB
Fraction traces de A
Fraction traces de A dans
dose journalière max de B
=
Plus petit lot de Plus petit lot de BB
=
?
Proportionalité
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Formules de détermination des limites d’acceptation
Choix du facteur de sécurité F:
F hé i F i d d Forme thérapeutique Fraction de dose
admissible
1/F
R. et D. 1/100 000 - 1/10 000
Injectables 1/10 000 - 1/5000
produits
ophtalmiques
1/5000
Produit à usage
oral
1/1000
Produits topiques 1/100 - 1/10
PDA Technical Report
n°29 – 1998
On partira de l’équivalence:
Dt min
=
CCTM
F x DP max T min
I/ Principe général pour l’approche pharmacologique (Activité):
D’où la C.C.T.M. d’un prod. Asuivi d’un prod. B:
C.C.T.M. = T min x Dt min (A)
F x DP max (B)
T min =la plus petite taille de lot dans les équipements
communs aux produits étudiés
i d hé i i i l d A Dt min =dose thérapeutique minimale de A
DP max =dosemaximaleprescrite(de tous les prod. suivants)
F =facteur de sécurité
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Basé sur l’effet thérapeutique du contaminant:
Unité de formes orales (F = 1000),
fabrication d’un produit A de dose thérapeutique
minimum de 70 mg, suivi d’un produit suivant B, de
Critères d’acceptation chimiques – exemple, exercice
g, p ,
dose prescrite maximale de 1000 mg (10 comprimés
à 100 mg). Plus petite taille de lot de B = 200 kg
(200 000 000 mg).
Prise journalière max. admissible de A:
? A vous…..
C l l d l C t C i é T lé é M d Calcul de la Conta. Croisée Tolérée Max. dans
les équipements communs :
? A vous…..
Basé sur l’effet thérapeutique du contaminant:
Unité de formes orales (F = 1000),
fabrication d’un produit A de dose thérapeutique
minimum de 70 mg, suivi d’un produit suivant B, de
Critères d’acceptation chimiques - exemple
g, p ,
dose prescrite maximale de 600 mg (6 comprimés
à 100 mg). Plus petite taille de lot de B = 200 kg
(200 000 000 mg).
Prise journalière max. admissible de A:
70 mg x 1/1000 = 0,07 mg
Calcul de la Conta. Croisée Tolérée Max. dans
les équipements communs :
0,07 mg = n mg
600 mg 200 000 000 mg
C.C.T.M. = n = 23,33 g ~ 117 ppm
(1 ppm de 200 kg = 0,2 g ; 23,33 /0,2 = 116,65 )
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Critères d’acceptation chimiques (suite):
Basé sur la toxicité du contaminant:
Cette méthode est basée sur l’utilisation des données
toxicologiquessur l’animal Elleest trèsutilepour les toxicologiques sur l animal. Elle est très utile pour les
calculs des limites sur les matières non p. a. et sur les
matières non à usage thérapeutique (ex. détergents).
On utilise le concept de Dose J ournalière Acceptable
D.J .A. (A.D.I. en angl.) et de Niveau Sans Effet Observé
N.S.E.O. (N.O.E.L. en angl.).
NOEL = DL50 x 5 . 10
-4
/ kg x n kg
ou le facteur 5 . 10
-4
est une constante basée sur un grand nombre de
résultats publiés (US environmental Protection Agency, US Army
Medical Research Lab., Abbott lab., W. E. Hall ...)
La dose journalière acceptable est le niveau sans effet
Observable, divisé par le facteur de sécurité F qui est
fonction de la voie d’administration.
ADI = NOEL/ F
Critères d’acceptation chimiques (suite):
ADI = NOEL / F
On a alors la relation:
CCTM
=
ADI d’où
T min DP max
CCTM
=
ADI x T min
=
DL50 x5. 10
-4/kg
xT min
DP max F xDP max
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Exemple chiffré pour l’approche toxicologique:
Produit P de caractéristiques suivantes,
DL 50 =350 mg/kg par voie orale
DL 50 =75 mg/kg en injection
Critères d’acceptation chimiques – exemple / exercice:
Forme orale
Plus petite taille de lot =450 kg
Plus grande dose J ournalière Prescrite =500 mg
NOEL =350 mg/kg x 0,0005 =0,175 mg/kg/jour
soit pour un adulte de 70 kg: 12,25 mg/jour p g , gj
ADI =12,25/1000 (F =1000 pour voie orale) =0,01225 mg
CCTM= ? A vous…..
Exemple chiffré pour l’approche toxico.:
Produit P de caractéristiques suivantes,
DL 50 =350 mg/kg par voie orale
DL 50 =75 mg/kg en injection
Critères d’acceptation chimiques – exemple:
Forme orale
Plus petite taille de lot =450 kg
Plus grande dose J ournalière Prescrite =500 mg
NOEL =350 mg/kg x 0,0005 =0,175 mg/kg/jour
soit pour un adulte de 70 kg: 12,25 mg/jour p g , gj
ADI =12,25/1000 (F =1000 pour voie orale) =0,01225 mg
CCTM=0,01225 x 450 000 000=11025 mg =11 g
500
(soit 24,4 ppm de 450 kg)
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1
ere
approche: CCTM <10 ppm;
5 équipements donc chaque équipement <2 ppm
et calcul sur pluspetitetailledeB
Points particuliers pour la fabrication de lots
cliniques…:
et calcul sur plus petite taille de B
2
eme
approche: CCTM <1/1000 dose
et plus petite dose de A et dose maxi. J ournalière de B
On peut utiliser des principes de base comme:
4 i é i j d d 4 comprimés maxi. par jour, dosage max. de
comprimé/comprimé; pour simuler la dose max.
journalière prescrite.
Capacité minimale de production de chaque
équipement, pour simuler le plus petit lot….
Equipements dédiés – GMP compliance
• Equipments dédiés
• Visuellement propres
I é i é d l 2 h • • Intégrité des lots: 2 approches
• 0.001 de dose de principe actif d’un lot dans les
doses du lot suivant
• • Acceptation de traces à 10 ppm de P. A. dans le lot
suivant
• Ne pas oublier les points suivants
• • Produits de nettoyage • • Produits de nettoyage
• • Bioburden/endotoxines
• • Produits de dégradation
Cleaning validation, LeBlanc/ FDA Basic drug school Dec. 2005
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Critères microbiologiques
GMP Compliance…
“U ti d l’i d t i • “Une pratique de l’industrie
est couramment de fixer une limite à
<25 UFC pour 25 cm
2
(<1 UFC/cm
2
)
pour les fabrications non-steriles.”
Cleaning validation, LeBlanc/ FDA Basic drug school Dec. 2005
Critères d’acceptation chimiques;
Fabrication de Principes Actifs :
Points particuliers
Pour les PA…
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Critères d’acceptation chimiques; 
Fabrication d’intermédiaires et de P. A…:
• La nécessité de validation du nettoyage est • La nécessité de validation du nettoyage est 
fonction de:
– L’utilisation de l’équipement
– Le stade de la fabrication, début de synthèse, 
intermédiaires, produit fini…
– La nature du contaminant potentiel (toxicité, 
solubilité, etc.)
Critères d’acceptation chimiques; 
Fabrication d’intermédiaires et de P. A…:
API process A API process B
Intermédiaire A–3 0 ou 1 Intermédiaire B‐3
0 0 ou 1 0
Intermédiaire A‐2 Intermédiaire B‐2
0 0
Intermédiaire A‐1 1 ou 2 Intermédiaire B‐1
0 1 0
API A brut 2 API B brut
0 0
0
1
ou
2
API A purifié 2 API B purifié
0 2 0
Opérations physiques 2 Opérations physiques
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Critères d’acceptation chimiques; 
Fabrication d’intermédiaires et de P. A…:
• 3 niveaux de criticité peuvent être définis:
Niveau
Besoin en 
nettoyage
Validation du 
nettoyage
y g
2
Le nettoyage du produit 
précédent est essentiel. 
Le nettoyage est requis 
suivant des limites 
rigoureuses et 
prédéterminées 
Essentiel
1
L’élimination du produit 
précédent est moins 
critique Le nettoyage
De « sans objet » 
à « Nécessaire »
critique. Le nettoyage 
doit réduire le risque de 
contamination croisée à 
un niveau moins sévère 
qu’en 2
à « Nécessaire »
avec niveaux d’acceptation 
moins sévères
0
Nettoyage grossier seulement 
si la contamination croisée 
n’est pas critique
Sans objet
Critères d’acceptation chimiques; 
Fabrication d’intermédiaires et de P. A…selon l’APIC.:
• Points essentiels influant sur l’approche:
Les produits qui se suivent font partie de la même chaîne de 
synthèse ou non
– Si les produits font partie de la même chaîne
• Les 2 produits sont identiques (campagne), en général 0, ou 1 si prod. de 
dégradation ou accumulations possibles
• Les 2 produits appartiennent à des niveaux différents de synthèse:
– Les deux niveaux se suivent , en général 0; car produit A starting mat. 
De B.
– Les 2 niveaux sont différents, en général 2 ou 1.
– Si les produits ne font pas partie de la même chaîne – Si les produits ne font pas partie de la même chaîne
• Plus de risque et risque croissant en allant vers l’API B final, en 
général 2 ou 1 pour les étapes de début.
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Critères d’acceptation chimiques; 
Fabrication d’intermédiaires et de P. A…selon l’APIC.:
• Détermination des « pires des cas » en chimie:
– Solubilité
Groupe Solubilité
Quant. approx. De 
solvant en volume 
t pour une part 
substance à dissoudre 
en masse
1
Très à facilement 
soluble
<1part
À 1 à 10 parts
2
Soluble à assez 
soluble
De 10 à 30 parts
De 30 à 100 parts De 30 à 100 parts
3
Peu soluble, très peu 
sol., pratiquement 
insol., insoluble
De 100 à 1.000
De 1000 à 10.000
>10.000
Critères d’acceptation chimiques; 
Fabrication d’intermédiaires et de P. A…:
• Détermination des « pires des cas » en chimie:
– Toxicité
Groupe Toxicité
Dose létale probable pour 
les humains en mg/kg
1
Pratiquement non 
toxique
Faiblement toxique
15.000
5.000 à 15.000
2
Modérément toxique 500 – 5.000
3
Très toxique 50 – 500
4
Extrêmement toxique 5 – 50
5
Super toxique
< 5
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Critères d’acceptation chimiques; 
Fabrication d’intermédiaires et de P. A…:
• Détermination des « pires des cas » en chimie:
– Doses thérapeutiques
Groupe Plus petites doses 
thérapeutiques
1
> 1.000 mg
2
100 – 1000 mg
3
10 – 99 mg
4
1 – 9 mg
5
< 1 mg
Rappel des critères d’acceptation chimiques: Rappel des critères d’acceptation chimiques:
GMP compliance – Leblanc FDA dec. 2005:
•Concentration which results in no more than 0.001
minimum dose of active in maximum dose of
subsequent product,
OR (if used a default) •10 ppm in subsequent product
WHICHEVER IS LOWER
Maximum allowable carryover
• Typically 10 ppm for finished
drug manufacture
Typically 50-100 ppm for API
manufacture (limit in next API)
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Points particuliers pour
les Biotech…”
Quelques pistes:
Les produits de dégradation après nettoyage ne sont-
ils pas de nature équivalente pour le produit A ou le produit
B; par exemple, acides nucléiques, protéines, produits de
dégradation des protéines (peptides), excipients et
tampons..?
Les étapes suivantes de purification n’éliminent-elles
pas ces impuretés?
Auquel cas, la purification éliminera aussi bien les
impuretés de A que de B.. » self cleaning process »
Importance de la validation du procédé de Importance de la validation du procédé de
purification pour l’ensemble des impuretés concernées; par
ex. réduction de 10
–6
entre deux étapes; puis spécif de plus
en plus « serrées » vers la fin du process.
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• Points clés:
L téi t é é l dé dé l
Calcul du critère d’acceptation en biotech.
…selon le TR n°49 PDA
Les protéines sont en général dégradées par le 
procédé de nettoyage (hydrolyse, 
saponification, oxydation), il est donc rare de 
pouvoir trouver des traces des protéines 
actives elles mêmes à la fin du procédé de 
nettoyage… La dégradation des actifs peut 
ê dé é l b ù é l é d être démontrée au labo. où seront réalisés des 
tests analytiques et biochimiques sur le 
mélange résiduel.
• Points clés:
Le calcul est basé sur le MACO, mais les calculs doivent 
être revus en fonction de la dégradation des actifs.
Gé é l l é h d l i l COT L li i
Calcul du critère d’acceptation en biotech.
…selon le TR n°49 PDA
Généralement, la méthode analytique est le COT. La limite 
calculée pour l’actif est convertie en COT, basé sur le COT 
contenu dans l’actif (en%) (worst case car l’actif est en fait 
dégradé) 
ex: typical quantitations limits for TOC are ~ 100 – 500 ppb carbon wich is 
equivalent to about 200 – 1000 ppb proteins…
Les limites sont généralement 1/1000 de la dose  g /
journalière ou 10 ppm.
Penser aussi aux: endotoxines, bioburden, toxicité…
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53
Biotechnologies?
• • Because of degradation of protein
in hot, alkaline cleaning agent, in hot, alkaline cleaning agent,
almost always use TOC to measure
residue of active
• For upstream manufacture (to final
purification), limits based on
bilit (1 10 TOC) process capability (1-10 ppm TOC),
not dose-based calculations
Cleaning validation, LeBlanc/ FDA Basic drug school Dec. 2005
Neuvième épreuve… facile, réflexion Neuvième épreuve… facile, réflexion
en commun en commun
Approche matricielle,
ou comment se simplifier
la vie!
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54
Méthode pour les cas complexes:
Dans les laboratoires de production pharm.,
fabriquant de nombreux produits différents
sur un grand nombre d’équipements non
dédiés, la validation des procédés de
nettoyage nécessite une approche raisonnée
et raisonnable !
Il est en effet difficile dans ce cas de valider Il est en effet difficile dans ce cas de valider
le nettoyage de tous les produits, sur tous
les équipements, dans tous les ordres de
passage...
12.71 La validation des procédés de net. doit
être basée sur l’usage réel et actuel de
l’é i t Si diffé t tif
ICH Q7a / GMP Eu partie 2
l’équipement. Si différents actifs ou
intermédiaires sont fabriqués dans le même
équipement, on peut sélectionner un
représentant des actifs ou des intermédiaires
pour la val. du net. Cette sélection peut être
basée sur la solubilité, la difficulté au nettoyage
et le calcul des limites d’acceptations des
résidus sur l’activité, la toxicité, et la stabilité.
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55
Approche de groupage en vue de simplifier les cas complexes:
La méthode de groupage réside dans la constitution
de familles (d’équipements, de produits fabriqués)
et à ne valider pour chaque famille que le pire des cas.
La validation du pire des cas, entraînant la validation La validation du pire des cas, entraînant la validation
de facto de la famille.
On voit dans cette approche que la solidité du
raisonnement (bases scientifiques) détermine
la valeur de la validation (conformité - «compliance»)
La constitution de matrices qui croisent produits La constitution de matrices qui croisent produits
fabriqués et équipements est réalisée. Ces matrices
permettent de dégager les pires des cas qui seront
retenus pour réaliser les validations sur le terrain.
Approche de groupage ou dite matricielle en
vue de simplifier les cas complexes.
Exemple des éléments à rassembler :
-Liste des produits fabriqués, forme galénique, composition, %dans la
production (produit stratégique ; vieillissant ; faible tonnage...); produits production (produit stratégique ; vieillissant ; faible tonnage...); produits
spéciaux (très toxiques, actifs, allergiques, antibio., p. hormonaux...)
-Pour chaque spécialité, les concentrations des p. a., et/ou
des composants majoritaires, les tailles de lots
-Les solubilités des p.a. et/ou des composants majoritaires
-L’activité de chaque p.a., dose thérapeutique ou
dose active minimales, dose prescrite maximale journalière
-La toxicité de chaque p.a. et/ou composant majoritaire, DL
50
, étude toxico.
-La liste des matériels, petits matériels et accessoires utilisés
pour la fabrication des produits, leur surface critique
-La liste des protocoles et procédures de nettoyage existants
-La liste des agents de nettoyage (eau, prod de base, déterg., solvants)
utilisés et leur toxicité.
-Si expérience acquise, la «nettoyabilité» des produits (historique
avec données écrites)
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L’étape précédente permet de réaliser un état des lieux
d té i l t d éd d tt i d
Approche de groupage en vue de simplifier les cas complexes
des matériels et des procédures de nettoyage, voire de
rationaliser ce qui est découvert sur le terrain: matériels
non utilisés, parties à dédier ou à usage unique plutôt
qu’à décontaminer, procédures trop nombreuses ou
à optimiser, ou mal adaptées, ou mal rédigées, ou inexistantes,
produits de nettoyage différents pour chaque service bien
qu’équivalents qu équivalents...
La première étape consiste, pour une même
procédure de nettoyage, à relier les équipements
avec les produits:
t t t t
Approche de groupage en vue de simplifier les cas complexes
P r o d u i t
e t f o r m e
E qui p
t
1
Equi p
t
2
E qui p
t
3
Equi p
t
4
S i r o p A
X X
S i r o p B
X X X
C r è m e C
X X
C r è m e D
X X
S u s p e n s .
E
X X X
Matrice 1
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Afin de réduire le nombre de tests à effectuer
Grouper les produits?
Approche de groupage en vue de simplifier les cas complexes
Afin de réduire le nombre de tests à effectuer
sur le terrain, il est possible de regrouper par
familles les produits passant dans un même
équipement, on ne validera alors que le ou les
«pires des cas» de la famille de produits pour
un équipement donné. un équipement donné.
D’après vous quels peuvent être
les pires des cas dans une famille les pires des cas dans une famille
de produits fabriqués
????
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Réponse:
Le plus actif / toxique…
Le plus difficile à éliminer…
Exemple d’approche avec
Approche de groupage en vue de simplifier les cas complexes, grouper les produits
p pp
deux «pires des cas»
dans une famille de
produits: produits:
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Approche de groupage en vue de simplifier les cas complexes
La première étape consiste en la sélection du
prototype pour les trois lots de validation;
soit le produit le plus actif/toxique; c. à d.
celui ayant la dose thérap. la + faible/la DL
50
la + faible. Si plusieurs p.a. pour 1 produit,
sélection du plus actif/toxique. Si pas de p.a.,
utilisation de la DL
50
du traceur (le plus utilisation de la DL
50
du traceur (le plus
concentré par ex.).
Approche de groupage en vue de simplifier les cas complexes
Pour chaque équipement la dose thérapeutique minimale est retenue comme
pire des cas, d’où le choix du prototype
A vous, entourez les prototypes par équipement….
Produit
et forme
Traceur Dt min
(mg)

NOEL x 70
(mg)
Equip
t
1
Equip
t
2
Equip
t
3
Equip
t
4
Sirop A
A’ 0,1 X X
Sirop B
B’ 2 X X X
Crème C
C’ 25 X X C 5
Crème D
D’ 0,25 X X
Emuls.
E
E’ 1,14 X X X


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Pour chaque équipement la dose thérapeutique minimale est retenue comme
pire des cas, d’où le choix du traceur
Les prototypes sont signalés en rouge
Approche de groupage en vue de simplifier les cas complexes
Produit
et forme
Traceur Dt min
(mg)

NOEL x 70
(mg)
Equip
t
1
Equip
t
2
Equip
t
3
Equip
t
4
Sirop A
A’ 0,1 X X
Sirop B
B’ 2 X X X
Crème C
C’ 25 X X C 5
Crème D
D’ 0,25 X X
Emuls.
E
E’ 1,14 X X X


La deuxième étape consiste à déterminer quel est le traceur
le plus difficile à éliminer. Cette détermination peut être basée
sur une étude rétrospective, mais demande un historique
détaillé et documenté ce qui est rarement le cas.
Dans ce cas on peut établir une classification des produits en:
1 très difficile à nettoyer
Approche de groupage en vue de simplifier les cas complexes
1, très difficile à nettoyer
2, difficile à nettoyer
3, facile à nettoyer
4, très facile à nettoyer
Cette classification étant alors reportée dans la matrice 1
Cette matrice permet de conforter ou non la matrice des solubilités
Produit
et forme
Traceur Nettoyabilité Equip
t

1
Sirop A
A’ 4 X
Sirop B
B’ 2
Crème C
C’ 1 X
Crème D
D’ 3 X
Emuls.
E
E’ 3 X


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En complément de l’étude rétrospective documentée et utilisable, on
détermine les traceurs les moins solubles dans le solvant de
nettoyage, à la température de nettoyage.
Avous de choisir les prototypes
Approche de groupage en vue de simplifier les cas complexes
Produit
et forme
Traceur Solubilité
(mg / ml)
Equip
t
1
Equip
t
2
Equip
t
3
Equip
t
4
Sirop A
A’ 1 X X
Sirop B
B’ 0,1 X X X
Crème C
C’ 0 005 X X
A vous de choisir les prototypes…
Crème C
C’ 0,005 X X
Crème D
D’ 0,5 X X
Emuls.
E
E’ 0,15 X X X


Les prototypes sont signalés en rouge
Approche de groupage en vue de simplifier les cas complexes
Produit
et forme
Traceur Solubilité
(mg / ml)
Equip
t
1
Equip
t
2
Equip
t
3
Equip
t
4
Sirop A
A’ 1 X X
Sirop B
B’ 0,1 X X X
Crème C
C’ 0,005 X X
Crème D
D’ 0,5 X X
Emuls.
E
E’ 0,15 X X X


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Ainsi pour chaque équipement on aura validé le nettoyage des deux pires
des cas; soit:
Le produit le plus actif/toxique et le produit le moins nettoyable, en
intégrant aux calcul les pires des cas; c. à d. la Dtmin ou le NOEL min de
t l d it ié à l d it i l d t l d it
Approche de groupage en vue de simplifier les cas complexes
tous les produits associés à la dose prescrite maximale de tous les produits
de la famille.
CCTM = T min x Dtmin(de ts. les prod. de la famille)
F x D P Max (de ts. les prod. de la famille)
CCTM
= =
DL50 x5. 10
-4
xT min (de ts. les prod. de la famille)
F xDP max (de ts. les prod. de la famille)
Attention, il faut ensuite ramener les calculs au train Attention, il faut ensuite ramener les calculs au train
d’équipement! d’équipement!
Ainsi si la cuve A représente seulement 20% de la surface Ainsi si la cuve A représente seulement 20% de la surface
critique de l’ensemble des équipements et ustensiles communs critique de l’ensemble des équipements et ustensiles communs
d it A t B l CCTM d l A t é l à20%d d it A t B l CCTM d l A t é l à20%d aux produits A et B; la CCTM de la cuve A est égale à 20% de aux produits A et B; la CCTM de la cuve A est égale à 20% de
la CCTM globale sur le train d’équipement…. la CCTM globale sur le train d’équipement….
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Discussion sur les avantages
et les limites du groupage...
Avantages et limites de méthodes de groupage:
Avantages Limites
 Réduire le n. d’essais à
réaliser
 Mieux connaître les
procédés d’1 site (état
 Faire du
surnettoyage
 Difficultés à
grouper le matériel p (
des lieux précis)
 Harmoniser les
procédés de net.
 Dim. du n. de
méthodes analytiques à
valider
 Possib. de ne pas
g p
 Revalider si nouveau
produit pire des cas
 Solidité du
raisonnement
p
revalid. lors de
nouveau prod. si pas
pire des cas
 Gain de temps et
argent
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«F.D.A. Compliance»:
Extrapolations, approche matricielle et groupage:
•acceptable si les extrapolations ne sont pas trop •acceptable si les extrapolations ne sont pas trop
larges
les tests de nettoyage pour une surface
donnée ne doivent pas être extrapolés à
l’ensemble des équipements
une validation est nécessaire pour chaque
famille d’équipements de surface identique
FDA/pharm. Qual. instit. conf. 12/95
L éth d l ti
Votre dixième épreuve…….
Les méthodes analytiques…
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Exercice en sous groupe………..
Faites vos choix et vos recommandations sur les
méthodes analytiques:
Méthodes spécifiques, non spécifiques?
Seuil de sensibilité, seuil de quantification, est-
ce un seuil d’acceptation?
Validation?
Couplage avec la méthode de prélèvement?
Méthodeenligne aulabo Méthode en ligne, au labo…….
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Validation du nettoyage: 
FDA Compliance Issues 
• Methodes Analytiques
– Validation:
• Sensibilité
– Limit of detection (LOD)
– Limit of quantitation (LOQ)
• Specificité
Dans le contexte de la validation du nettoyage, les critères
suivants sont à réaliser Commission SFSTP : Méthode de prélèvement et méthode
analytique pour le contrôle et/ou la validation du nettoyage – vol 15, n°1; janvier février 2005
Spécificité (lecaséchéant) p ( )
La spécificité de la méthode analytique vis-à-vis du traceur doit être
validée en prenant en compte :
- les autres produits entrant dans la composition du produit fini
- les produits de dégradation
- le ou les solvants utilisés
- le détergent
- le support d’essuyage (SWAB, …)
le support à prélever - le support à prélever
Limite de Détection et Limite de Quantification
La LOD et la LOQ doivent être en adéquation avec les critères
d’acceptation.
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Linéarité
La fourchette de linéarité à prendre en compte dépend du critère
d’acceptation rapporté à la méthode analytique.
Différentes approches sont possibles : Différentes approches sont possibles :
 si le critère est proche de la limite de quantification,
linéarité autour de la LDQ
 si le critère est supérieur à la LDQ, la linéarité peut être
réalisée entre 80 et 120% du critère d’acceptation
Répétabilité
L é ét bilité t é li é itè d’ t ti à i i La répétabilité est réalisée au critère d’acceptation à minima.
Le coefficient de variation acceptable dépend de la méthode
retenue et du critère d’acceptation
«F.D.A. Compliance», vaisselle de laboratoire
Validation du nettoyage:
Equipements et vaisselle de laboratoire Equipements et vaisselle de laboratoire q p q p
•« Ne pensez pas être obligés d’inclure la vaisselle de
laboratoire dans le programme de validation du
nettoyage du matériel de fabrication »
•« Les équipements et la vaisselle de laboratoire
doivent être écouvillonnés ou testés d’une autre doivent être écouvillonnés ou testés d une autre
manière pour s’assurer de l’élimination de résidus
potentiellement contaminants »
FDA Human Drug CGMP notes (vol 9, n° 2), 2nd Q, 2001
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Validation du nettoyage:
Equipements et vaisselle de laboratoire Equipements et vaisselle de laboratoire
«F.D.A. Compliance», vaisselle de laboratoire
q p q p
•Détermination de la propreté:
•Absence de données aberrantes / d’interférences dans les
résultats des tests
•Echantillonnage de la verrerie pour « explorer » ou
« exclure » la possibilité d’interférences pour des
composants sensibles ou difficiles à nettoyer.
•Auditer ses procédures de nettoyage
FDA Human Drug CGMP notes (vol 9, n° 2), 2nd Q, 2001
Validation du nettoyage:
Equipements et vaisselle de laboratoire Equipements et vaisselle de laboratoire
«F.D.A. Compliance», vaisselle de laboratoire
q p q p
•« Le risque qu’une contamination croisée affecte les
performances d’une méthode analytique ou la validité de
résultats de tests est généralement considéré comme étant
minimum»
•« La contamination du matériel de laboratoire ne peut pas
être évoquée fréquemment comme excuse pour rejeter ou être évoquée fréquemment comme excuse pour rejeter ou
écarter des résultats aberrants »
•« Nous attendons que les compagnies maintiennent le
matériel de laboratoire dans des conditions de propreté et
d’hygiène qui permettent la confiance dans les résultats des
analyses »
FDA Human Drug CGMP notes (vol 9, n° 2), 2nd Q, 2001
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La documentation… La documentation…
Quelle architecture documentaire? Quelle architecture documentaire?
??
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Plan maître de validation
• Définir clairement la stratégie du site:
– Donner une définition et des objectifs
– Définir un glossaire et des documents de référence
– Quelles surfaces (surfaces critiques?)
– Quels procédés de nettoyages?
– Quels contaminations sont elles recherchées? – Quels contaminations sont elles recherchées?
– Quels ateliers, trains d’équipements, équipements et
ustensiles?
– Pour la chimie et les biotech., à partir de quels stades des
procédés?
– Lignes multi produits / lignes mono produits
– Procédés automatiques / procédés manuels - nombre
d’essais
– Validations prospectives concomitantes rétrospectives Validations prospectives, concomitantes, rétrospectives
– Politique de groupage, choix des « pires des cas »
– Responsabilités, organisation du groupe validation
– Choix des méthodes de prélèvement et des méthodes
analytiques
– Suivi et revalidation
Plan de validation par bâtiment, par atelier….
• Application du plan maître de
validation au cas particulier du
bâtiment, de l’atelier:
– Définir le contexte (formes sèches, liquides,
pâteux; multi ou mono produits, activités
particulières en terme de toxicité ou autre;
édé é i ) procédés spéciaux, etc.)
– Définir les choix en fonction du contexte suivant
les items du plan maître….
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Protocole de validation
• Définir les étapes de la validation pour pour un procédé de nettoyage
donné:
– Décline concrètement le plan maître pour un procédé
donné.
– Décrire Décrire
• le procédé de nettoyage à valider (produits, matériels
méthodes)
• les équipements et ustensiles concernés et les produits
fabriqués
• Les contaminants recherchés
• Les critères d’acceptation
• Les choix des « pires des cas »
• Le nombre d’essais Le nombre d essais
• Les méthodes de prélèvements et les taux de récupération, les
plans d’échantillonnage
• Les méthodes analytiques
• Le cadre du rapport de validation
– Qui doit permettre une conclusion facile sur l’efficacité du
nettoyage étudié et sur la conformité aux GMP’s
Rapport de validation
• C’est en général la trame du protocole de validation
enrichi des données des essais et des tests suivi
d’une conclusion claire.
Il i • Il contient
– Les données des essais de terrain (qui, quand, après
quels lots….)
– Les données des résultats d’analyse (visuels,
physico chimiques et microbiologiques)
– Les remarques et les modifications éventuelles sur
les procédés en cour de validation p
– La conclusion sur l’état validé ou non du procédé
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Suivi et revalidation...
Suivi et revalidation...
Discussion en commun,
Comment suivre le validation
et quant revalider?
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ICH Q7a / GMP Eu part 2
12.76 Les procédés de nettoyage doivent être
i é ài ll ié è monitorés à intervalles appropriés après une
validation, afin d’assurer qu’elles sont toujours
efficaces en production de routine. La propreté
des équipements peut être monitorée par des tests
analytiques et par inspection visuelle, quand
c’est possible.
«F.D.A. Compliance»; interprétations récentes
Monitoring post validation Monitoring post validation
P d’ i é é l d l FDA ôl •Pas d’exigence générale de la FDA pour un contrôle
analytique des surfaces pour démontrer la propreté
•L’examen visuel pour la propreté est acceptable
•Exceptions possibles pour le nettoyage manuel, à
cause de sa possible variabilité.
FDA Human Drug CGMP notes (vol 9, n° 2), 2nd Q, 2001
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«GMP Compliance»
Suivi et revalidations:
•Pas de revalidations systématiques obligatoires…
•Suivi par monitoring en particulier pour les •Suivi par monitoring en particulier pour les
opérations manuelles
•Revalider si changement majeur du système
d’origine
•La revue annuelle qualité (version Eu) peut
servir à la validation rétrospective des procédés de p p
nettoyage
•Après X années sans changement ni dérive,
refaire au moins un essai de confirmation.
Suivi de la validation
Déviations
• Suivi des déviations du procédé
après la validation:
Regarder en particulier:
– leur investigation causes et effets
– Les actions correctives et préventives – Les actions correctives et préventives
associées
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80
Suivi de la validation
“Change control”
• Vérifier les procédures de “change control” 
pour les changements planifiés et non 
planifiés dans:
– Le procédé de fabrication
– Le procédé de nettoyage – Le procédé de nettoyage
• Point clé
Evaluez l’impact des modifications
Suis je prêt à valider? les pré-requis:
(étapes indispensables avant la validation proprement dite)
Personnel formé
et qualifié?
Environnement et
locaux qualifiés?
Equipements à
nettoyer qualifiés?
Procédé de fabrication
connu et nombre
de lots suffisant?
Moyens de nettoyage
qualifiés?
Procédésdenettoyage
Connaissance
et maîtrise des
fluxadjacents?
Procédés de nettoyage
optimisés, décrits,
réalistes?
Définition des niveaux
de propreté à atteindre?
flux adjacents?
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81
Ce qu’il faut pour être prêt
à valider c’est: à valider, c est:
«un système connu, optimisé,
maîtrisé et stabilisé»
Suis je prêt à valider? les pré-requis:
(étapes indispensables avant la validation proprement dite)
Bien définir ce qu’est le  Bien définir ce qu’est le 
nettoyage…. nettoyage….
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82
Le nettoyage, définition:
Le nettoyage est un processus y g p
d’élimination (et non de dilution
ou d’étalement) des déchets
particulaires, chimiques
et microbiologiques potentiellement et microbiologiques potentiellement
contaminants pour l’activité,
et qui sont déposés sur les surfaces.
Quelques brefs rappels de points
clés liés aux activités de nettoyage
19/03/2013 Val net J GMP 2013
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83
?
  Immersion statique
  Immersion avec agitation
Quelles sont les méthodes employées? Quelles sont les méthodes employées?
  Par reflux de solvant
  CIP/NEP
  Nettoyage en machine à
laver
  Ultrasons
  Manuel
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84
Choix et qualification des détergents
EAU ?
i
Prod. chim.
de base ?
Détergent
Validation
Eau
Validation
non oui
non oui
g
formulé
Validation
Validation Validation
Processus de choix d’un agent
de nettoyage
  Propreté et état de la laverie, maîtrise des contaminations et
contaminations croisées….
  Procédures plus détaillées
  Démontage
Nettoyages manuel
  Démontage….
  Préparation des produits de nettoyage
  Préparation et propreté des petits matériels de nettoyage
  Actions à réaliser, phases
  Ecarts entre procédures et actions réalisées
  Remontage Remontage
  Stockage
  Formation/qualification des opérateurs
  Suivi et audits des opérations plus fréquents
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85
Sommaire d’une procédure de nettoyage:
-Objectifs (pourquoi?)
-Qualité à atteindre (propre combien?)
-Surfaces et ou équipements concernés (quoi, où?)
Et t i d l’é i t l’ t li éli i ti -Etat requis de l’équipement ou l’atelier, élimination
du lot précédent? (risque de mélange ou conta. X?)
-Personnel habilité et responsabilités (qui?)
-Périodicité ou facteur déclenchant, temps maxi.
écoulé après utilisation des équipements (Quand?)
-Méthodologie par étapes successives et
points clés (comment?)
-Matériels, produits et consommables qualifiés (avec quoi?) é e s, p odu s e co so b es qu és ( q ?)
-Contrôles, tracabilité (quelles preuves fournir?)
-Conditions de stockage du mat. nettoyé, date limite
de propreté (propre combien de temps?)
-Inspection de l’équipement avant utilisation (est-ce bien encore propre?)
D’après 21 CFR 210 §211.67
Exercice d’application à la qualification, grille de choix:
Caractéristiques
du matériel /
Produit / consommable
Degré d’importance
Fort Moyen Faible Aucun
Produit / consommable
Fort Moyen Faible Aucun
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86
Essuyeurs à usage unique pour salles blanches

Impératif Important Faiblement
important
Sans importance
Utilisable en classe
?

Faible relargage de
particules et fibres
à sec

Faible relargage de
Exercice d’application à la qualification d’essuyeurs :
Faible relargage de
particules et fibres
en humide
Faible relargage de
résidus chimiques
dans l’eau

Faible relargage de
résidus chimiques

En rouleau, en
feuilles

En simple, double
emballage

En distributeurs de
faible quantité

q
En distributeurs de
grande quantité

Prix

Système ISO
fournisseur

Facilité
d’approvisionnement




Qualification d’un matériel de nettoyage; par ex.:
•Documenter la correspondance aux contraintes de la zone:
- stockage (encombrement, séchage...);
- non contamination (matériaux constitutifs...);
- nettoyabilité- désinfection - stérilisation possible (design); nettoyabilité désinfection stérilisation possible (design);
- résistance aux produits de nettoyage et de désinfection (nature des
matériaux
- n’altère pas les surfaces à nettoyer;
- contraintes de sécurité….
•Montrer l’adéquation du matériel pour la méthode par:
•des essais (à documenter) pour le procédé indépendamment des
contraintes de la zone… contraintes de la zone…
•démontrer aussi l’ergonomie et la facilité d’emploi…
•puis par des essais conclusifs d’efficacité dans la zone en
situation…
19/03/2013 Val net J GMP 2013
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87
En conclusion………… En conclusion…………
En guise de conclusion...
Ne pas commencer un validation du nettoyage
sans une idée précise de:
Pourquoi cette validation?
Quels sont nos objectifs?
Comment allons nous faire?
Quelle est notre «meilleure» stratégie?
Qui va superviser, qui va réaliser? Q p , q
Quel est le calendrier possible?
Avons nous tous le moyens nécessaires?
Combien cela va-va-t-il coûter?
A
v
s
i
k
t
l
i
g
t

t
o
m

s
i
d
a
f
ö
r

k
o
r
r
e
k
t

l
a
y
o
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t

v
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u
b
b
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d
i
g

u
t
s
k
r
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f
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EuroGMP AB Tjädervägen 10 SE-181 56 Lidingö, Sweden
+46 8 544 811 60 info@key2compliance.com www.key2compliance.com