You are on page 1of 13

1

SINDROM STEVEN JOHNSON


A. Pendahuluan
Sindrom Stevens-Johnson (SSJ) merupakan sindrom yang mengenai kulit, selaput
lendir, orifisium, dan mata dengan keadaan umum bervariasi dari ringan sampai berat,
kelainan pada kulit berupa eritema, vesikel, bulla, dapat disertai purpura. Insiden Sindrom
Steven-Johnson diperkirakan 2-3 % per juta populasi setiap tahun di Eropa dan Amerika
Serikat, umumnya terdapat pada dewasa. Penyebab utama ialah alergi obat, lebih dari 50 %
sebagian kecil karena infeksi, vaksinasi, penyakit graft-versus-host, neoplasma, dan radiasi.
Pada penelitian Adhi Djuanda selama 5 tahun (1998-2002) SSJ yang diduga alergi obat
tersering ialah analgetik/antipiretik (45%), disusul karbamazepin (20%) dan jamu (13,3%).
Sebagian besar jamu dibubuhi obat. Kausa yang lain yaitu amoksisilin, kotrimoksasol,
dilantin, klorokuin, seftriakson, dan adiktif.
(1)
Penyakit ini sama dengan NET (Nekrolisis Epidermal Toksik) yang juga disebabkan
oleh reaksi hipersensitifitas tipe II (sitolitik) menurut klasifikasi Coomb dan Gel. Gambaran
klinis atau gejala tersebut bergantung pada sel sasaran (sel target). Sasaran utama pada SSJ
dan NET adalah pada kulit berupa destruksi keratinosit. Pada alergi obat akan terjadi aktifitas
sel T, CD4 dan CD8. IL5 meningkat, juga sitokin-sitokin yang lain. CD4 terutama terdapat di
dermis, sedangkan CD8 pada epidermis. Keratinosit epidermal mengekspresi ICAM-1,
ICAM-2, dan MHC II. Sel langerhans tidak ada atau sedikit. TNF di epidermis meningkat.
Karena kemiripan dalam hal klinik dan penemuan histopatologik, etiologi dan mekanisme
sehingga dua kondisi ini mewakili derajat keparahan pada proses identifikasi yang hanya
dibedakan dalam persentasi dari permukaan badan yang terkena. Maka sebaiknya digunakan
epidermal necrolysis untuk keduanya.
(1, 2)

2

B. Epidemiologi
Epidermal Necrolysis (EN) adalah kasus jarang. Insiden kejadian SSJ dan NET telah
diperkirakan terdapat 1.2 kasus tiap satu juta penduduk/ tahun di Perancis berdasarkan
Nationwide Survelance pada tahun 1981-1985. Di RSCM FK UI setiap tahun terdapat 12
pasien, umumnya dewasa. Penelitian lain berdasarkan data Group Health Cooperative of
Puget Sound di Seattle, Washington menunjukkan bahwa terdapat 260.000 penduduk yang
telah menjalani perawatan di rumah sakit. Angka kejadian Eritema Multiform (EM), SSJ, dan
NET diperkirakan sekitar 1.8 kasus per satu juta penduduk/tahun pada usia antara 20 sampai
64 tahun; sedangkan pada usia dibawah 20 tahun dan 64 tahun keatas kasusnya meningkat
dari 7 sampai 9 kasus per satu juta penduduk/ tahun.
(1, 2)


C. Etiopatogenesis
Penyebab belum diketahui dengan pasti, namun beberapa penelitian mengatakan saat
ini berkaitan dengan obat sebagai faktor etiologi yang paling penting. Faktor yang dapat
dianggap sebagai penyebab, yaitu Obat Antibakterial Sulfonamid, Anti kejang aromatik,
allopurinol, NSAID, lamotrigine dan Nevirapine.
(3)
Adapun Obat-obatan dengan Resiko Epidermal Necrolysis, antara lain :
a) Resiko Tinggi : Allopurinol, Sulfamethoxazole, Sulfadiazine, Sulfapyridine,
Sulfadoxine, Carbamazepine, Lamotrigine, Phenobarbital, Phenytoin,
Phenylbutazone, Nevirapine, Oxicam NSAID,Thiacetazone.
b) Resiko Rendah : NSAID As.Asetat, Aminopenicillin, Chepalosporin, Quinolones,
Cyclins, Macrolides.
c) Resiko Meragukan : Paracetamol (Acetaminophen), Pyrazolone Analgesics,
Corticosteroid, NSAID.
3

d) Tidak Ada Bukti Resiko: Aspirin, Sulfonylurea, Thiazide diuretics, Furosemide,
Aldactone, Calcium channel blocker, Beta Blocker, Angiotensin-converting enzyme
inhibitor, Angiotensin II receptor antagonist, Statins, Hormones, Vitamins.
(3)


Sampai saat ini, urutan yang tepat dari aktivitas molekuler dan seluler yang mengarah
pada pengembangan SJS / TEN hanya sebagian dimengerti. Patogenesis yang diusulkan harus
memperhitungkan kelangkaan reaksi dan keterlibatan jenis tertentu obat. Bukti kuat
menunjukkan bahwa SJS / TEN dikaitkan dengan penurunan kapasitas untuk detoksifikasi
reaksi menengah dalam metabolisme obat. Hal ini diduga diprakarsai oleh respon imun ke
sebuah kompleks antigenik yang dibentuk oleh reaksi dari metabolik tersebut dengan jaringan
host tertentu.
(4)
Kerentanan genetik juga mungkin memainkan peran, sebagaimana dibuktikan oleh
peningkatan insiden HLA-B12 pada individu yang TENnya telah berkembang. Sitotoksik T
sel mengekspresikan reseptor kulit-homing, kulit limfosit-terkait antigen (CLA), terlihat pada
awal perkembangan lesi kulit. Ini mungkin obat-spesifik sel T sitotoksik. Sitokin penting
seperti interleukin, (IL) -6 TNF-, interferon-, IL-18 dan Fas ligan (FasL) juga hadir dalam
epidermis lesi dan / atau cairan melepuh pasien dengan TEN, dan tindakan mereka bisa
menjelaskan beberapa gejala konstitusional TEN serta perbedaan sering diamati antara
tingkat kerusakan epidermal dan kekurangan dari infiltrat inflammatory. Terakhir, interval
yang khas antara onset terapi obat dan SJS / TEN adalah antara 1 dan 3 minggu,
menunjukkan periode sensitisasi dan memberikan dukungan lebih lanjut untuk peran sistem
kekebalan tubuh dalam patogenesis mereka. Periode ini ('memori') yang jauh dipersingkat
pada pasien yang sayangnya kembali terkena obat yang sebelumnya mengakibatkan SJS atau
TEN.
(4)
4

Baru-baru ini, telah jelas menunjukkan bahwa kerusakan jaringan dijelaskan oleh
patolog sebagai Nekrolisis epidermal adalah karena kematian sel keratinosit besar melalui
apoptosis. Sel mati oleh apoptosis adalah proses fisiologis yang diatur secara ketat yang
memungkinkan penghapusan sel yang tidak diinginkan tanpa menyebabkan respon inflamasi
dan konsekuensinya. Perubahan dalam kontrol apoptosis ditemukan di sejumlah penyakit
manusia, misalnya, kanker, gangguan autoimun, penyakit degeneratif dan AIDS.
(4)
Apoptosis keratinosit jelas merupakan ciri dari tahap awal SJS dan TEN, dan itu
adalah tanda morfologi pertama jelas dari kerusakan jaringan yang spesifik pada penyakit ini.
Gambar histologis yang lebih klasik 'Nekrolisis' ekstensif epidermal adalah, pada
kenyataannya, gambar setelah apoptosis keratinosit. Memang, negara apoptosis sel-sel yang
bersifat sementara. Dalam situasi fisiologis, sel apoptosis dengan cepat dihilangkan pada
tahap awal oleh fagosit, yang kedua memiliki kemampuan untuk secara khusus mendeteksi
dan internalisasi sel apoptosis.
(4)
Dalam situasi di mana kejadian apoptosis menguasai kemampuan fagosit untuk
menghilangkan sel-sel tersebut, sel-sel apoptosis semakin menjadi nekrotik dan
mengeluarkan isi intraseluler mereka, sehingga memicu respon inflamasi. Dalam SJS dan
TEN, dalam hitungan jam, apoptosis keratinosit menjadi sangat melimpah di kulit lesi,
sehingga cepat besar kapasitas fagositik profesional dan non-profesional (keratinosit
misalnya) fagosit terletak di kulit. Dalam hitungan jam ke hari, ini keratinosit apoptosis
menjadi nekrotik, bersama-sama dengan hilangnya kohesi ke keratinosit yang berdekatan dan
membran basal, epidermis seluruh kehilangan viabilitas, sehingga menciptakan citra
histologis akrab full-thickness Nekrolisis epidermal.
(4)

Sitokin tertentu dari keluarga TNF, dengan mengikat reseptor spesifik permukaan sel
(reseptor kematian), memiliki kemampuan untuk menginduksi apoptosis. Reseptor kematian
5

seperti berfungsi sebagai sensor permukaan sel yang mendeteksi keberadaan spesifik sinyal
kematian ekstraseluler dan cepat memicu kerusakan seluler dengan apoptosis. Salah satu
sensor seluler dan memicu apoptosis adalah apa yang disebut Fas (CD95, Apo-1) dan Fas
ligan (FasL, CD95L) reseptor-ligan pasangan, Kulit adalah bagian pertama kerusakan
jaringan pada awal SJS dan TEN dan kedua Fas dan FasL diketahui dinyatakan dalam
keratinosit epidermal.
(4)

Baru-baru ini menunjukkan bahwa apoptosis keratinosit dalam kulit lesi pasien dengan
TEN dikaitkan dengan ekspresi yang sangat meningkat dari FasL keratinosit bersama-sama
dengan tingkat lestari ekspresi Fas keratinosit.
(4)

Model yang muncul adalah bahwa, di kulit normal, rendahnya tingkat FasL
diekspresikan oleh keratinosit dan terlokalisasi intraseluler. Dalam kulit lesi dari TEN,
tingkat tinggi FasL diekspresikan oleh keratinosit dan terlokalisasi pada permukaan sel.
Akibatnya, interaksi antara permukaan sel keratinosit dan Fas FasL pada sel yang berdekatan
yang kemudian mungkin. Setelah kontak dengan Fas, permukaan sel FasL menginduksi
multimerization Fas dan sinyal cepat kematian sel keratinosit oleh apoptosis. Seperti Fas dan
FasL yang coexpressed pada sejumlah besar keratinosit pada kulit lesi, apoptosis keratinosit
bisa melimpah, sehingga perusakan lahan besar epidermis.
(4)

6


Gambar 1 : Sistem Fas-FasL keratinosit pada kulit normal dan perannya dalam
nekrolisis epidermal toksik (TEN) dan pengobatan dengan IVIG. A

D. Gejala Klinis
Interval waktu dari mengkonsumsi obat hingga timbulnya gejala ialah sekitar 1-3 minggu.
Awalnya muncul gejala Prodromal setelah beberapa hari, seperti : Demam, malaise, nyeri
sendi, setelah 1-3 hari timbul lesi mukokutaneus, konjungtiva rasa terbakar atau gatal, nyeri
pada kulit, sensasi terbakar, nyeri tekan, hilang rasa. Lesi pada mulut nyeri, fotofobia, serta
cemas.
(5)
Keadaan umumnya bervariasi dari ringan sampai berat. Pada yang berat kesadarannya
menurun, penderita dapat soporous sampai koma. Mulainya penyakit akut dapat disertai
gejala prodromal berupa demam tinggi, malaise, nyeri kepala, batuk, pilek dan nyeri
tenggorokan. Erupsi awalnya Simetris tersebar di wajah, badan, dan ekstremitas. Lesi
Awalnya berupa eritem, bercak merah, makula, purpura, bentuk ireguler, dan bersifat
progresif. Selain itu kelainan pada Membran Mukosa sering didapatkan pada kasus yang
berupa kemerahan pada mukosa, yang nyeri pada mukosa buccal, okuler, dan genital.
(3)
7

Epidermal Nekrosis Terkait dengan Demam tinggi, nyeri, pucat dan terkadang disertai
dengan gangguan pernapasan dan pencernaan. Pada sindrom ini terlihat adanya trias kelainan
berupa:
a. Kelainan Kulit, akan berupa eritema, papel, vesikel, atau bula secara simetris pada hampir
seluruh tubuh. Prodromal rash berbentuk seperti morbili, dapat pula menjadi target lesi
dengan atau tanpa purpura. Pada tahap awal, nekrotik epidermis akan pertamakali terlihat
sebagai area makular dengan permukaan berkerut yang membesar dan bergabung. Tanda
Nikolsky akan timbul dengan diberikan tekanan lateral pada daerah eritomatosa. Pada
tahap pemulihan, pemulihan kembali epidermis dimulai dalam beberapa hari, selesai
dalam 3 minggu. Pada fase distribusi, erythema terlebih dahulu terkena pada wajah,
ekstremitas dan akan menyebar dalam beberapa jam atau hari. Akan terjadi peluruhan
pada epidermal sehingga akan menyebabkan area gundul yang besar. Sindrom steven
Johnson luas penyebarannya pada trunkus dan wajah sedangkan pada nekrolysis
epidermal toxic penyebarannya secara generalisata dan menyeluruh.
b. Kelainan Mukosa, mukosa berupa vesikel, bula, erosi, ekskoriasi, perdarahan dan kusta
berwarna merah. Bula terjadi mendadak dalam 1-14 hari gejala prodormal, muncul pada
membran mukosa, membran hidung, mulut, anorektal, daerah vulvovaginal, dan meatus
uretra. Stomatitis ulseratif dan krusta hemoragis merupakan gambaran utama.
c. Mata, konjungtivitas kataralis, blefarokonjungtivitis, iritis, iridosiklitis, kelopak mata
edema dan sulit dibuka, pada kasus berat terjadi erosi dan perforasi kornea yang dapat
menyebabkan kebutaan. Cedera mukosa okuler merupakan faktor pencetus yang
menyebabkan terjadinya ocular cicatricial pemphigoid, merupakan inflamasi kronik dari
mukosa okuler yang menyebabkan kebutaan. Waktu yang diperlukan mulai onset sampai
terjadinya ocular cicatricial pemphigoid bervariasi mulai dari beberapa bulan sampai 31
tahun
.(1, 5)

8

Sindrom Steven Johnson merupakan penyakit berat yang muncul secara tiba-tiba. Adapun
gejala yang terkait seperti demam tinggi, malaise, myalgia, arthalgia, dan eritema multiform
pada badan dengan bercak eritem dan erosi kurang dari 10% dari permukaan tubuh.Gejala
sistemik yang prodromal sering muncul biasanya 1-13 hari sebelum erupsi.
(5)
Lesi pada kulit bermacam-macam seperti makulopapular lesi pada eritema multiform,
bulla, ataupun lesi pustular. Lesi selanjutnya dapat timbul setelah 10 hari atau 3-4 minggu.
(5)

Membran mukosa oral tampak berbentuk bulla yang disertai erosi serta membran putih
seperti berdarah dan disertai krusta. Perubahan yang terjadi pada mata biasanya konjungtivitis
purulenta, ulcer kornea, serta uveitis anterior juga sering muncul. Lesi pada mukosa genital
biasanya terjadi. Gejalanya berupa retensi urin.
(5)







Gambar 2 : Kelainan Mukosa pada penderita Sindrom Stevens-Johnson.



9






Gambar 3 : Konjungtivitis pada penderita Sindrom Steven Johnson

Gambar 4: Kelainan Kulit berupa Plak Eritem Hiperpigmentasi pada penderita
Sindrom Steven Johnson serta Nikolsky Sign.
(5)
E. Diagnosis
Pada pemeriksaan fisik ditemukan.
Effloresensi : Makula, papul, plak, skuama, Eritem
Warna : Merah keunguan
Palpasi : Nickolsky sign. Apabila kulit di tekan dan di geser akan terkelupas.
(3)

10

Diagnosis ditujukan terhadap manifestasi yang sesuai dengan trias kelainan kulit,
mukosa, mata, serta hubungannya dengan faktor penyebab yang secara klinis terdapat lesi
berbentuk target, iris atau mata sapi, kelainan pada mukosa, demam.
(3)

Selain itu didukung pemeriksaan laboratorium antara lain pemeriksaan darah tepi,
pemeriksaan imunologik, biakan kuman serta uji resistensi dari darah dan tempat lesi,
serta pemeriksaan histopatologik biopsi kulit. Anemia dapat dijumpai pada kasus berat
dengan perdarahan, leukosit biasanya normal atau sedikit meninggi, terdapat peningkatan
eosinofil. Kadar IgG dan IgM dapat meninggi, C3 dan C4 normal atau sedikit menurun
dan dapat dideteksi adanya kompleks imun beredar. Biopsi kulit direncanakan bila lesi
klasik tak ada. Imunoflurosesensi direk bisa membantu diagnosa kasus-kasus atipik.
(3)

Biopsi kulit untuk histologis rutin dan imunofluoresensi study harus dilakukan
dalam kasus yang Epidemal Nekrolysis, bahkan jika diagnosis secara klinis jelas, karena
itu satu-satunya cara untuk mengecualikan sebagian differential diagnosis.
(3)
Gambaran histopatologiknya sesuai dengan eritema multiforme, bervariasi dari
perubahan dermal ringan sampai nekosis epidermal yang menyeluruh. Kelainan berupa :
1. Infiltrat sel mononuklear di sekitar pembuluh darah dermis superficial.
2. Edema dan ekstravasasi sel darah merah di dermis papilar
3. Degenerasi hidrofik lapisan basalis sampai terbentuk vesikel sub epidermal
4. Nekrosis sel epidermal dan kadang-kadang di adneksa
5. Spongiosis dan Edema intrasel di epidermis.
(1)




11

F. Diagnosis Banding
Adapun diagnosis banding dari SSJ/NET, yaitu : Eritema Multiform, Staphylococcal
scalded skin syndrome (SSSS), severe acute GVHD, kawasakis disease, Thermal burn,
Erupsi phototoksik, Fixed Drug Eruption, LE, dan Eritroderma.
(3)


G. Penatalaksanaan
Management
a) Monitoring keseimbangan cairan, terutama pada input dan output cairan, terkait
dengan kehilangan banyak cairan tubuh karena erosi epidermis yang mana dapat
mengakibatkan Hipovolemik dan elektrolit imbalance.Dapat dilakukan pemasangan
infus.
b) Pengaturan suhu yang sesuai karena pasien SSJ mengalami gangguan pada
pengaturan suhu tubuhnya.
c) Gizi yang mendukung. Nutrisi sangat penting untuk penyembuhan pasien SSJ dan
merupakan bagian yang penting dari management SSJ . Dapat dilakukan melalui
Nasogastric tube untuk menurunkan infeksi bakteri melalui saluran pencernaan dan
juga intake oral memang sulit dilakukan karena upper GI track mengalami luka.
d) Perawatan kulit dengan memberikan proteksi agar jauh dari benda-benda yang bias
melekat pada kulit.
e) Perawatan mata, problem yang paling sering adalah conjunctiva mulai dari ringan
sampai berat. Pemberian vitamin A dan Antibiotik tetes untuk gangguan pada mata.
f) Perawatan genitalia dengan menjaga kebersihan dan menghindari pakaian yang
bersifat tidak adhesive dapat mempercepat penyembuhan erosi mucosal.

12

g) Monitoring, memonitoring tanda vital pada pasien SSJ adalah management yang
penting karena sebagai tanda wala dari perburukan keadaan sistemik.
h) Kultur darah dan urin untuk monitoring infeksi sekunder.
i) Pemberian antiseptik pada erosi mulut

Spesifik Terapi
a) Pemberian kortikosteroid sistemik masih dianggap kontroversial,beberapa laporan
menujukan perbaiakn jika diberikan pada fase awal.
b) Immunoglobulin Intravena(IVIG) memblok interaksi dari Fas/Fas ligand, mencegah
dari progresivitas dari apoptosis keratinocyte. Dan IVIG digunakan pada awal
terjadinya Sindrom Stevens-Johnson.
c) Cyclosporin A adalah immunosuppressive yang sangat kuat yang berhubungan
dengan efek biologis yang secara teori sangat berguna bagi pengobatan Epidermal
Nekrolysis dengan dosis 3-5 mg/kg daily melalui intravena dan oral selama 2 minggu.
d) Plasmapheresis atau Hemodialisis digunakan secara rasional untuk menghilangkan zat
obat dalam tubuh secara metabolism, beberapa studi kasus melaporkan efisiensi dan
keamanan pengobatannya.
(3) (6)







13


DAFTAR PUSTAKA
1. Djuanda A, Hamzah M. Sindrom Steven-Johnson. In: Djuanda A, Hamzah M, Aisah S, editors.
Ilmu penyakit kulit dan kelamin. 5th ed. Jakarta: Fakuktas Kedokteran Universitas Indonesia; 2010. p.
163-5.
2. Breathnach SM. Erythema Multiforme, Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal
Necrolysis. In: Burns T, Breathnach S, Cox N, Griffiths C, editors. Rook's Textbook of Dermatology.
8th ed. London: Wiley-Blackwell; 2010. p. 76.1-.20.
3. Valeyrie-Allanore L, Roujeu J-C. Epidermal Necrolysis (Stevens-Johnson Syndrome and Toxic
Epidermal Necrolysis). In: Wolff K, Goldsmith LA, Katz SI, Gilcherest BA, Paller AS, Leffell DJ, editors.
Fitzpatrick's dermatology in general medicine. 7th ed. New York: McGraw-Hill; 2008. p. 349-55.
4. French LE, Prins C. Erythema Multiforme, Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal
Necrolysis. In: Bolognia JL, Jorizzo JL, Rappini RP, editors. Dermatology. 2nd ed. London: Elsevier;
2008. p. 1-17.
5. Wolff K, Johnson RA. Arthropod Bites, Stings, and Cutaneous Infections. In: Wolff K, Johnson
RA, editors. Fitzpatrick's Colour Atlas and Synopsis of Clinical Dermatology. 6th ed. New York:
McGraw-Hill; 2009. p. 860-63.
6. Lehloenya R. Management of Stevens-Johnson Syndrome and Toxix Epidermal Necrolysis.
Current Allergy & Clinical Immunology. 2007;20:124-8.