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Tratamiento Farmacolgico de la

Insuficiencia Cardiaca
Dr. Pedro Guerra Lpez
Componentes del sistema circulatorio
Un rgano propulsor, el corazn que enva la sangre a travs
del cuerpo. Est constituido por dos aurculas y dos ventrculos
Aurculas: cavidades del corazn que reciben la sangre que retorna al
corazn por las venas (presin baja)
Ventrculos: cavidades del corazn que bombean la sangre hacia las
arterias (presin alta)
Sistema arterial: distribuye la sangre y es un reservorio de
presin.
Capilares: donde se lleva a cabo la transferencia de los
materiales entre sangre y tejidos.
Sistema venoso: acta como reservorio de volumen (de sangre)
y es por donde regresa la sangre al corazn.
Corazn
Vasos
sanguneos
Circulacin
sistmica
venas
arterias
capilares
Sistema circulatorio
Circulacin
pulmonar
Circuitos pulmonar y sistmico
Venas pulmonares
Arterias sistmicas
Aurcula izquierda
Ventrculo izquierdo
Arterias pulmonares
Venas sistmicas
Aurcula derecha
Ventrculo derecho
Desmosomas
Ncleo
Mitocondria
Uniones en
hendidura
Msculo cardiaco
Discos intercalados
Fibra estriada ramificada
El gasto cardiaco
El gasto cardiaco es el volumen de sangre bombeada por cada
ventrculo en un minuto.
El gasto cardiaco (GC) es el producto de la frecuencia cardiaca
(FC) por el volumen sistlico (VS).
GC (L/min) = VS (L/latido) x FC (latidos/min)
En reposo:
FC=75 lat/min
VS=0.07 L/min
En condiciones de reposo el GC es alrededor de 5 l/min este
valor vara de acuerdo con las distintas necesidades del
organismo. Durante un ejercicio mximo puede llegar a ser de 30
l/min.
GC=5.25 L/min
Factores que afectan al gasto cardaco
El gasto cardiaco depende de todos aquellos factores que
afecten al volumen sistlico y a la frecuencia cardaca:
Volumen ventricular al final de la distole (o precarga)
Contractilidad del msculo cardiaco
Presin sangunea en la aorta (o en la arteria pulmonar)
se llama poscarga
La frecuencia cardiaca
Poscarga
Los ventrculos no pueden bombear sangre en la aorta
o en la arteria pulmonar hasta que la presin en el
ventrculo exceda a la presin en el vaso.
Debido a esto, cualquier incremento en la presin
arterial produce un gran aumento del trabajo que
tiene que realizar el corazn y sobre el volumen
sistlico. Una presin alta es daina porque aumenta
el trabajo del corazn.
Precarga o llenado
Los ventrculos son bombas mecnicas, por lo tanto solo
pueden bombear aquello que les llega.
La precarga es sinnimo de volumen al final de la
distole, es el principal determinante del volumen sistlico
(VS)
El volumen sistlico no puede incrementar hasta que el
llenado cardiaco tambin aumente
Contractilidad o fuerza de
contraccin
Contractilidad es la fuerza con que se contrae el msculo
cardiaco.
La contractilidad se debe a componentes pasivos y activos
Contractilidad pasiva es el resultado de cambios en la
longitud de las fibras cardiacas. (Ley de Frank - Starling)
Contractilidad activa por aumento de la actividad de la
inervacin simptica del corazn.
Clasificacin de la ICC (NYHA)
Clase I:
Pacientes sin sintomatologa ni limitaciones
de la actividad diara.
Clase II:
Limitaciones Moderadas en la actividad
normal. Toleran ejercicio moderado
Clase III:
Limitacin Marcada de la Actividad. No
toleran ejercicio moderado.
Clase IV:
Sintomatologa en REPOSO
Tratamiento Farmacolgico de la Insuficiencia
Cardiaca
Inotrpicos Positivos.
Diurticos.
Bloqueantes.
Frmacos Vasodilatadores.
Inhibidores del Enzima Conversor de la
Angiotensina (IECAs).
Antagonistas de los receptores de Angiotensina
(ARA2).
Calcioantagonistas.
Nitratos.
Inotrpicos Positivos
Clasificacin: 3 grandes grupos
Moduladores de la actividad Enzimtica
Glucsidos Cardiacos: Digoxina
Bipiridinas: Amrinona
Protectores del Pptido Natriurtico:
Moduladores de Receptores Celulares
Agonistas Adrenrgicos
Frmacos Dopaminrgicos
Moduladores de la Sensibilidad al Ca
2+
Levosimerdan
Inotrpicos Positivos
Moduladores de la actividad Enzimtica
Glucsidos Cardiacos:
Mecanismos de accin
Actan sobre la ATPasa Na/K, inhibiendo su funcionamiento.
Aumentan la concentracin intracelular de Na
Activan el recambio entre Na y Ca aumentando el Ca intracelular
Aumentan la intensidad de la corriente lenta de calcio.
Aumentan la la liberacin de calcio desde depsitos intracelulares.
Inhibicin Simptica:
Inhibicin de la liberacin de Renina.
Consecuencias:
Aumentan la contractilidad miocrdica.
Reducen la frecuencia cardiaca
Sin aumentar el consumo de Oxgeno
Prolongan el periodo refractario del nodo AV
Estimulacin Vagal
Inhibicin de la estimulacin Adrenrgica
Inotrpicos Positivos
Moduladores de la actividad Enzimtica
Glucsidos Cardacos
Efectos Txicos:
Aumento de Automatismos en las clulas de los tejidos excitables
Disminucin del potencial de reposo.
Consecuencias:
Bloqueos de conduccin.
Arritmias por reentrada.
Arritmias por actividad disparada (postpotenciales).
Otros efectos txicos:
Digestivos
Neurolgicos
Inotrpicos Positivos
Farmacocintica
Glucsidos Cardacos
Digoxina:
Absorcin Oral: 50-80%.
Metabolismo Heptico: 6%
Excrecin: RENAL.
Vida Media: 36-48 Horas.
Rango teraputico: 0,8 a 2 ng/ml.
Digitoxina:
Absorcin Oral: 90-100%.
Metabolismo Heptico: 90%
Excrecin: RENAL.
Vida Media: 4-6 das
Rango teraputico: 16-44 ng/ml.
Inotrpicos Positivos
Indicaciones:
Insuficiencia Cardaca Congestiva.
Taquicardias Supraventriculares Paroxsticas
Fibrilacin Auricular paroxstica.
Flutter Auricular.
Contraindicaciones:
Arritmias supraventriculares Asociadas a
sndromes de preexcitacin.
Enfermedad del Seno.
Bloqueos AV.
Miocardiopata Hipertfica
Inotrpicos Positivos
Moduladores de la actividad Enzimtica
Bipiridinas:
Mecanismos de accin
Acumulacin intracelular de AMP cclico, por inhibicin de la Fosfodiesterasa
III.
Inducen un cambio estructural de la Protenquinasa A.
Aumentan la fosforilacin de protenas contrctiles.
Aumentan la entrada de Ca y la sensibilidad a este in.
Modifican los sistemas de recaptacin de catecolaminas
Como consecuencia AUMENTAN la contractilidad miocrdica.
Consecuencias:
Aumentan la contractilidad miocrdica y mejoran el gasto cardaco.
Reducen la presin pulmonar.
Disminuyen las resistencias perifricas
PROBLEMAS: NO SE UTILIZAN A MEDIO-LARGO PLAZO (Toxicidad?).
Inotrpicos Positivos
Moduladores de la actividad Enzimtica
Inhibidores de Endopeptidasas: Protectores del pptido Natriurtico.
Sustancias Endgenas con propiedades Natriurticas, Vasodilatadoras,
Supresoras de la actividad de Renina y Angiotensina.
Adrenomedulina, Pptido Natriurtico B y Pptido Natriurtico Auricular.
Mecanismo de Accin: OMAPATRILATO
Estimulan la actividad de la Protenquinasa C.
Estimulan la Liberacin de Calcio de los depsitos intracelulares.
Como consecuencia AUMENTAN la contractilidad miocrdica.
Consecuencias:
Inhibicin enzimtica dual: Endopeptidasa y ECA.
Estudio OVERTURE.
Inotrpicos Positivos
Moduladores de Receptores Celulares
Frmacos de origen natural o sinttico con efecto inotrpico positivo a
travs de su interaccin con receptores de mediadores neurohumorales.
Dopamina, Dobutamina, Adrenalina, Noradrenalina, Pirbuterol.
Aumentan la fuerza contrctil del corazn.
Vasodilatadores de vasos renales y mesentricos Dosis dependientes
Pero:
Aumentan la Frecuencia cardaca.
Aumentan el consumo de Oxgeno.
Son vasoconstrictores
Tratamiento Farmacolgico de la Insuficiencia
Cardiaca
Frmacos Vasodilatadores.
Inhibidores del Enzima Conversor de la
Angiotensina (IECAs).
Antagonistas de los receptores de Angiotensina
(ARA2).
Calcioantagonistas.
Vasodilatadores Por qu?
Los Vasodilatadores:
Aumentan el Flujo sanguneo Tisular
Reducen la Tensin Arterial.
Reducen la Presin Venosa.
Efecto Neto:
Disminucin de la Precarga (Presin de LLENADO).
Disminucin de la Postcarga (Resistencia Vascular).
REDUCCION DEL TRABAJO MIOCARDICO
Utilidad Clnica:
Hipertensin
Cardiopata Isqumica.
Insuficiencia Cardiaca.
IECAs
Mecanismo de Accin:
Vasodilatadores de accin INDIRECTA
Actuan impidiendo la conversin de Angiotensina 1 en
Angiotensina 2.
Farmacocintica:
Efectos Adversos:
De Clase:
TOS.
Hipotensin.
Alt Renales.
Angioedema, Reacc Cutneas
De Dosis:
Neutropenia, Protenuria, Alt. Gusto, Sndrome de boca escaldada
Contraindicaciones:
Estenosis Art. Renal
Estenosis Artica, Miocardiopata Hipertrfica
EMBARAZO
Objetivos del tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva
Controlar los sntomas
Mejorar la capacidad funcional
Mejorar la calidad de vida
Mejorar la supervivencia
mortalidad a 1 ao: 66% NYHA IV
22% NYHA I-III
Frmacos disponibles para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca
Inhibidores de la ECA
Antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA)
Calcio-antagonistas
-Bloqueantes
Inotrpicos: digoxina, inhibidores de la fosfodiesterasa, -
agonistas
Diurticos
Antiarrtmicos
Inhibidores de la ECA en pacientes con disfuncin del VI
sintomtica
Mejoran los sntomas y prolongan la supervivencia
Estudio SOLVD-tto (NEJM 1991; 325: 293)
2569 pacientes, NYHA II o III, FE VI <35%, con tratamiento
convencional
dos grupos: enalapril 2,5-10 mg/12 h o placebo
seguimiento 3,5 aos Enal Placebo
mortalidad total 35,2% 39.7% p=0,0036
muerte por ICC 16,3% 19,5% p<0,005
hospital o muerte por ICC 47,7% 57,3% p<0,001
Meta-anlisis de IECAs en pacientes con ICC (JAMA 1995; 273: 1450-6)
32 ensayos controlados con placebo (n=7105)
tratamiento con IECAs al menos 8 semanas
Parmetro OR IC 95%
mortalidad total 0,77 0,67-0,88
mortalidad <90 das 0,56 0,44-0,71
mortalidad >90 das 0,87 0,75-1,01
muerte o ingreso por ICC 0,65 0,57-0,74
muerte o ingreso <90 das 0,53 0,44-0,63
muerte o ingreso >90 das 0,76 0,66-0,88
muerte por progresin de ICC 0,69 0,58-0,83
muerte por infarto de miocard 0,82 0,60-1,11
muerte sbita 0,91 0,73-1,12
mortalidad en FE<25% 0,69 0,57-0,85
mortalidad en FE>25% 0,98 0,78-1,23
muerte o ingreso ICC FE<25% 0,53 0,43-0,65
muerte o ingreso ICC FE>25% 0,85 0,69-1,04
Parmetro IECA Placebo NNT
muerte 15,8% 21,9% 16
muerte o ingreso ICC 22,4% 32,6% 10
Antagonistas de los receptores de la angiotensina II (Losartn)
Estudio ELITE (Lancet 1997; 349: 747-52).
722 pacientes >65 aos, ICC NYHA II, III o IV, que no haban sido tratados
con IECA, FE VI <40%
doble ciego, 48 semanas, aleatorizacin a dos grupos:
losartn 12,5-50 mg/da
captoprilo 12,5-50 mg/8 h
variable principal: deterioro de la funcin renal
variable secundaria: muerte y/o ingreso por ICC
Resultados Los Capt
deterioro de funcin renal 10,5% 10,5% NNT
mortalidad total* 4,8% 8,7% (26)
muerte sbita* 1,4% 3,8%
pacientes ingresados* 22,2% 29,7%
pacientes ingresados por ICC 5,7% 5,7%
mejora clnica (NYHA II) 80,5% 80,5%
abandono por efectos adversos* 12,2% 20,8%
abandono por tos* 0% 3,8%
Problema:confirmar porque es un hallazgo 2
Antagonistas de los receptores de la angiotensina II (Losartn)
Estudio ELITE II (Lancet 2000; 355: 1582-7)
3.152 pacientes, objetivo principal: mortalidad
Resultados (seguimiento 1,5 aos) Losartn Captopril
mortalidad total 11,7% 10,4%
muerte sbita 9,0% 7,3%
abandono por efectos adversos* 9,7% 14,7%
Calcio-antagonistas
Efectos beneficiosos: antihipertensivo y antiisqumico
Efectos perjudiciales: efecto inotrpico negativo y activacin
neurohormonal.
Calcio-antagonistas de primera generacin son perjudiciales en
la ICC o despus del IAM.
Estudio PRAISE (NEJM 1996; 335: 1107-14).
1153 pacientes, ICC grave NYHA IIIB o IV, en tto. con IECA, digoxina y
diurticos, FE VI <30%
doble ciego, 3 aos
dos grupos: amlodipino 5-10 mg/da o placebo
seguimiento 2,5 aos Aml Plac
mortalidad total 33% 38%
muerte o evento cardiovasular 39% 42%
anlisis por subgrupos:
cardiopata isqumica: ningn efecto
miocardiopata dilatada no isqumica: muy beneficioso
-Bloqueantes
Efectos beneficiosos: atenan el efecto de las catecolaminas,
reducen la mortalidad post-IAM
Efectos perjudiciales: inotrpico negativo
Estudio MDC (Lancet 1993; 342: 1441)
383 pacientes >65 aos con miocardiopata dilatada, ICC NYHA II o III, con
tratamiento convencional, excepto digoxina, calcio-antagonistas o -
bloqueantes, FE VI media 22%
dos grupos: metoprolol (50-75 mg/12 h) o placebo
seguimiento 12 meses Met Placebo
mortalidad total 11,9% 10,1%
necesidad transplante* 1,0% 10,1%
cambio de FE VI* +13% +6%
-Bloqueantes
Carvedilol (NEJM 1996; 334: 1349-55)
antagonista no selectivo y alfa
1
, antioxidante
1094 pacientes, FE VI <35%, en tto con diurticos, IECAS y Digoxina
2 semanas de prueba, 4 protocolos
dos grupos: carvedilol (12,5-50 mg/12 h) o placebo
interrupcin prematura 6,5 meses Carv Placebo
mortalidad total* 3,2% 7,8%
ingreso hospitalario* 14,1% 19,6%
Meta-anlisis con -Bloqueantes en ICC
Zarembski. Am J Cardiol 1996; 77: 1247-50.
11 ensayos clnicos (623 pacientes) con dosis bajas de -bloqueantes
(metoprolol, bucindol, carvedilol, nebivolol) en miocardiopata isqumica o
idioptica
Resultados a los 3 meses -bloq Placebo
mejora clase NYHA* +0,61 +0,16
mejora de FE VI* +8,4% +1,2%
mortalidad total insuficiente poder
Doughty. Eur Heart J 1997; 18: 560-5.
24 ensayos clnicos (3141 pacientes) controlados con placebo, en pacientes
con ICC a pesar de tto con diurticos, IECAS o digoxina
NYHA media 2,5, FE VI media 24%
seguimiento medio 13 meses OR IC 95%
mortalidad total* 0,69 0,54-0,89
carvedilol o vasodilatador* 0,51 0,33-0,71
otros -bloqueantes 0,82 0,59-1,13
Meta-anlisis con -Bloqueantes en ICC
Shibata et al. Eur J Heart Fail 2001; 3: 351-7.
22 ensayos clnicos, 10480 pacientes, media 11 meses
Resultados -bloq Placebo NNT
mortalidad* 8% 12,8% 21
ingreso por ICC* 11,3% 17.1% 17
muerte o ingreso* 19,4% 26,9% 13
Nuevos estudios con -Bloqueantes
CIBIS-2 (Lancet 1999; 353: 9-13)
2647 pacientes, ICC NYHA III o IV, FE<35%, con tratamiento convencional
con IECAS y diurticos,
beta
1
selectivo bisoprolol (10 mg/da) o placebo
interrupcin prematura despus de un seguimiento medio de 17 meses
Resultados Bisop Placebo
mortalidad total* 11,8% 17,3%
muerte sbita* 3,6% 6,3%
ingreso de causa cardiaca* 11,9% 17,6%
Nuevos estudios con -Bloqueantes
MERIT-HF (Lancet 1999; 353: 2001-2007)
3391 pacientes, ICC NYHA II-IV, FE<40%, con tratamiento convencional con
IECAS y diurticos,
beta
1
selectivo metoprolol LR (200 mg/da) o placebo
interrupcin prematura despus de un seguimiento medio de 12 meses
Resultados Metop Placebo
mortalidad total anual* 7,2% 11,0%
muerte sbita* 4,0% 6,6%
muerte por progresin ICC* 1,5% 2,9%
BEST (resultados preliminares):
bucindol vs placebo, en ICC moderada-severa
beta-bloqueante no selectivo con efecto vasodilatador
interrumpido por falta de eficacia (Julio-99)
-Bloqueantes en ICC
NNT (nmero de pacientes que necesitamos tratar) para evitar
una muerte
carvedilol (6 meses): 22 NYHA II y III
bisoprolol (17 meses): 18 NYHA III y IV
metoprolol (12 meses): 28 NYHA II y III
Preguntas sin resolver (estudios en marcha):
es ms eficaz un -bloqueante vasodilatador?
estudio COMET: carvedilol vs metoprolol
son eficaces en insuficiencia cardiaca severa?
Pocos pacientes incluidos en estudios previos
estudio COPERNICUS: carvedilol (NEJM 2001; 344: 1651-1658)
2289 pacientes clase IV, media de 10,4 meses
mortalidad de 16,8% a 11,2%: NNT = 18
son eficaces en pacientes con sntomas de insuficiencia cardiaca y
fraccin de eyeccin normal?
Digoxina y morbilidad
Efecto inotrpico positivo, desde hace 200 aos
Indicada en ICC con fibrilacin auricular
Dudas en ICC con ritmo sinusal
Meta-anlisis (Am J Cardiol 1990; 88: 279)
7 ensayos clnicos, ICC en ritmo sinusal
empeoramiento de ICC: OR = 0,28 (0,16-0,49)
12% beneficio clnico: mejora de sntomas, menos ingresos y
menor riesgo de progresin de ICC
Digoxina y morbilidad
Estudio PROVED (JACC 1993; 22: 955)
88 pacientes, NYHA II y III, FE VI medio 28%
aleatorizacin a suspender o continuar la digoxina
Resultados a 3 meses Conti Suspender
tiempo de ejercicio* +4,5s -96s
fracaso del tratamiento* 19% 39%
cambio de FE VI* +2% -3%
Estudio RADIANCE (NEJM 1993; 329: 1)
178 pacientes, NYHA II y III, FE VI <35%, tto IECAS
aleatorizacin a suspender o continuar la digoxina
Resultados a 3 meses Continuar Suspender
empeoramiento de ICC* 4% 23%
disminucin de clase NYHA* 10% 27%
cambio FE VI* -1% -4%
Digoxina y mortalidad
Estudio DIG (NEJM 1997; 336: 525-33)
6800 pacientes con ICC en ritmo sinusal, NYHA II y III, FE VI
<45%%, tto con IECAS y/o diurticos
doble ciego, controlado con placebo, seguimiento de 28 a 58 meses
(media 37 meses)
Resultados Dx Placebo
mortalidad total 34,8% 35,1%
hospitalizacin por ICC* 26,8% 34,7%
ingreso por toxicidad* 2% 0,9%
Digoxina y mortalidad
Digoxina en ICC con ritmo sinusal
no disminuye la mortalidad pero al menos no la aumenta
mejora la sintomatologa
disminuye el emporamiento de la ICC
RADIANCE NNT = 5,3
PROVED NNT = 5
disminuye los ingresos por ICC
DIG NNT = 13
Otros frmacos inotrpicos
Agonistas -adrenrgicos: mortalidad
Dobutamina: til en situacin aguda, pero mortalidad a largo plazo
Ibopamina: mortalidad (estudio PRIME II)
Inhibidores de la fosfodiesterasa: enoximona, milrinona, amrinona,
vesnarinona, pimobendan
meta-anlisis (Eur J Clin Pharmacol 1994; 46: 191-6)
13 ensayos clnicos, 2732 pacientes, NYHA II-IV
seguimiento mnimo de 3 meses
Aumento de la mortalidad:
todos los estudios: 17% NS
si quitamos los 3 ensayos con vesnarinona: 41% (11%-79%)
estudios sin vasodilatadores: 104% (10-270%)
estudios con vasodilatadores: 33% (3%-72%)
Nuevos inotrpicos en evaluacin:
vesnarinona: modula canales de sodio y potasio, inhibe la fosfodiesterasa
flosequinan: aumento de calcio intracelular, vasodilatador, mortalidad
pimobendan: inhibe la fosfodiestera y aumenta la sensibilidad al calcio, mejora
la capacidad funcional
Diurticos
Pocos estudios rigurosos
claramente mejoran los sntomas
se asume que son seguros porque se utilizan desde hace ms de 50 aos
no estudios de mortalidad
Espironolactona: estudio RALES (NEJM 1999; 341: 709-717)
1663 pacientes, grado III-IV de NYHA, FE <35%
doble ciego: espironolactona 25 mg/da o placebo
tratamiento concomitante: IECAs + diurticos de asa digital
interrupcin prematura por eficacia despus de un seguimiento medio de 2
aos
Resultados Espirol Placebo
mortalidad total* 34,5% 45,9%
mortalidad cardiaca* 27,5% 37,3%
progresin ICC* 15,5% 22,1%
muerte sbita* 10,0% 13,2%
NNT para salvar una vida en 2 aos: 9 (6-15)
Antiarrtmicos
50% de muertes son por arritmias
Antiarrtmicos clase I: flecanida, encanida, moricizina
estudio CAST (despus de IAM): mortalidad
Amiodarona: clase III, efecto vasodilatador
Estudio GESICA (Lancet 1994; 344: 493)
516 pacientes NYHA III o IV, FE media VI 20%
dosis bajas de amiodarona (300 mg/da) 2 aos
Resultados Amiod Placebo
mortalidad total* 33,5% 41,4%
muerte o ingreso por ICC* 45,8% 58,2%
muerte sbita 12,3% 15,2%
Antiarrtmicos
Estudio STAT-CHF (NEJM 1995; 333: 77)
674 pacientes con ICC y ESV >10/h
no diferencias de mortalidad a los 2 aos
Meta-anlisis de pacientes individuales (Lancet 1997; 350: 1471-1424)
13 ensayos (8 IAM, 5 ICC), 6553 pacientes
FEVI media 31%, 18 ESV/h
reduccin de mortalidad total 13%
reduccin de muerte sbita 29%
no cambio de otras causas de muerte
CONCLUSIONES
Vasodilatadores
mejora de los sntomas
menos eficaces que los IECAs
Inhibidores de la ECA
muertes: NNT = 6-22 respecto a placebo
evita el desarrollo de ICC sintomtica
ARA (losartn)
eficacia similar o inferior a IECAs, utilizar en caso de intolerancia a stos
Calcio-antagonistas: amlodipino
no eficaces
-Bloqueantes: carvedilol, bisoprolol, metoprolol
muertes: NNT = 22-26 respecto a placebo
Digoxina
mejora de sntomas, no mortalidad
disminuye el empeoramiento: NNT = 5
Otros inotrpicos: mortalidad
Diurticos
mejora de los sntomas
espironolactona: mortalidad; NNT = 9
Antiarrtmicos: amiodarona: muertes