You are on page 1of 88

ANOMALAS

CONGNITAS
Dr. Jorge Reynoso
Tantalen
HISTORIA
Sir Norman Gregg en Australia,
en la dcada de los 40 observ
la relacin entre Rubola
y la aparicin de
Malformaciones Congnitas

Widukind Lenz y William McBride al final de la
dcada de los 50 describieron nios con
defectos en las extremidades, nacidos de
madres que haban ingerido Talidomida, un
sedante, en etapas tempranas del embarazo

Anomalas Congnitas
anomalas anatmicas congnitas defectos de nacimiento
Describe los trastornos del desarrollo presentes
al nacer
Son la causa principal de la mortalidad infantil
Las ciencias que estudian estas afecciones son
la Teratologa (del griego tratos, monstruo) y la
Dismorfologa
Clasificacin
Inicio de la Lesin
Etiologa
Patogena




International Clasification of Diseases
(Medicodes Hospital and Payer, 1995)


Estructurales
Funcionales
Metablicos
Conductuales
Hereditarios





Anomalias Congnitas
Tipos
1. Anomala, defecto morfolgico de un rgano, parte
de l o regin ms extensa del cuerpo por un
proceso de desarrollo intrnsecamente anormal
2. Interrupcin, defecto morfolgico por perturbacin
extrinseca de, o interferencia con, un proceso de
desarrollo originalmente normal. Malformaciones
tras exposiciones a Teratgenos. No se hereda
3. Deformacin: Forma, Aspecto o Posicin Anmala
de una parte del cuerpo originada por fuerzas
mecnicas. Ej. La compresin uterina que provoca
pie zambo
4. Displasia, organizacin anormal de las clulas y su
resultado morfolgico. Formacin histolgica
anormal

Teratologa
Estudio de las anomalias congnitas,
tratando de establecer:
Causas
Mecanismos embriolgicos
Patrones del desarrollo patolgico
Principios Bsicos
Periodos Crticos del Desarrollo
Dosis del Frmaco o Sustancia Qumica
Genotipo del Embrin
Etiologa
Estadstica y Epidemiologa
Ms de 20% de muertes de lactantes es por
Anomalas Congnitas en USA
Incidencia 6% a los 2a y 8% a los 5a
Anomalas Menores 14% de los RN
Anomalas Mayores, ponen en peligro la vida del
paciente, se presentan en 1 3% de los RN
Anomalas Cromosmicas en productos de
abortos es de 50%
FACTORES RELACIONADOS
CON LAS MC
La edad de la madre: ejemplo S. Down

La edad del padre: la acondroplasia y
sndrome de Apert

Estacin del ao: ejemplo la anencefalia es
ms frecuente en los nios nacidos en enero
FACTORES RELACIONADOS
CON LAS MC
El pas de residencia: ejemplo mayor
frecuencia de anencefalia en Irlanda

La raza: ejemplo la incidencia de fisuras
palatinas es dos veces ms frecuente en
personas de raza blanca con respecto a la
raza negra

Las tendencias familiares: la estenosis
hipertrfica congnita del ploro
Periodos Crticos en el Desarrollo
Prenatal Humano
PERIODO DE MAYOR
SUSCEPTIBILIDAD
Las malformaciones que se presentan del
tercero al noveno mes suelen ser
funcionales. Ejemplo retraso mental

PERIODO DE MAYOR
SUSCEPTIBILIDAD
Los distintos rganos muestran perodos
diferentes de susceptibilidad durante el
desarrollo.

Ejemplo el corazn suele ser susceptible muy
temprano.

El cerebro y los rganos de los sentidos que
tienen periodos de desarrollo ms largos pueden
ser afectados aun en las etapas finales del
embarazo
Teratgenos Perodo crtico (das
de gestacin)
Malformaciones
congnitas frecuentes
Virus de la rubeola 0 60
0 120+
Cataratas o cardiopatas
congnitas
Sordera
Talidomida 21 - 40 Defectos de reduccin de
los miembros
Esteroides
andrognicos
Antes de los 90 das
Despus de los 90
das
Hipertrofia del cltoris y
fusin de los labios
vulvares
Hipertrofia de cltoris
como alteracin nica
Anticoagulantes
del grupo de la
warfarina
Antes de los 100 das
Despus de los 100
das
Hipoplasia nasal
Posible retraso mental
Tratamiento con
yodo radiactivo
Despus de los 65
70 das
Deficiencia tiroidea fetal
Tetraciclina Despus de los 120
das

Despus de los 250
das
Coloracin del esmalte
dentario en dientes
primarios
Coloracin de las coronas
de los dientes
permanentes
ANOMALAS CROMOSMICAS
Pueden afectar los autosomas y los
cromosomas sexuales

Son resultado de no disyuncin

La no disyuncin suele ocurrir durante la
gametogenia paterna o materna
Aneuploida:
es un individuo que tiene un nmero cromosmico que
no es mltiplo exacto del nmero haploide de 23, por
ejemplo los que tienen 45 o 47 cromosomas

Poliploide:
es un individuo con un nmero cromosmico mltiplo
del nmero haploide de 23, diferente del diploide por
ejemplo 69 cromosomas

Fenotipo:
se refiere a las caractersticas morfolgicas del
individuo determinadas por el genotipo y ambiente en
que se expresa.
SINDROME DE TURNER
Monosomia X o Sndrome de Ulrich-Turner
45,X0
80%, no disyuncin
del gameto
99% de embriones
45,X0 se abortan
espontneamente.
Incidencia 1:8000 RN
SINDROME DE TURNER
Caractersticas Clnicas
Mujer de estatura corta
Cuello alado
Torax ancho y pezones muy
separados
Disgenesia gonadal
Caractersticas sexuales
secundarias no se desarrollan
Linfedema



SINDROME DE
KLINEFELTER
47, XXY
Incidencia: 1:1080 RN
Testculos pequeos,
hialinizacin de tbulos
seminferos,
aspermatognesis
Con frecuencia es alto
Extremidades inferiores
desproporcionadamente
largas
Inteligencia menor que
en hermanos normales
40% ginecocomastia
TRISOMAS
Las trisomas ms comunes son:
21 o sndrome de Down
18 o sndrome de Edwards
13 o sndrome de Patau
TRISOMAS
La incidencia de trisoma autosmica
aumenta con la edad de la madre
Trisoma 21
1:400 RN de madres de 20-24a
1:25 RN de madres de ms de 45a
Translocacin:
Es el intercambio de segmentos de cromtides entre
2 cromosomas no homlogos
Pueden ser balanceadas y no balanceadas
SINDROME
DE DOWN
Trisoma 21 en 95%
No disyuncin del
ovocito en 75%
Translocacin no
balanceada 4%
entre Cromosoma 21 y
Cromosomas 13-14-15
Mosaiquismo 1%
SINDROME
DE DOWN
Deficiencia mental
Hipotona
Anomalas craneofaciales
Braquicefalia
Puente nasal plano
Hendidura palpebral hacia
arriba, oblicua
Pliegue epicntico
Protrusin de la lengua
Cara aplanada y orejas
pequeas
Pliegue simiesco
Clinodactilia 5to dedo
Anomalas cardiacas

Sndrome de Edwards
Deficiencia mental
Retraso del crecimiento
Esternn corto
Defecto del tabique interventricular
Micrognatia
Orejas malformadas de implantacin baja
Dedos flexionados
Uas hipoplasicas
Pies en mecedora
Sd. Patau
ANOMALAS CROMOSMICAS
ESTRUCTURALES
Deleciones:
Se produce por la rotura de un cromosoma
con perdida de una porcin del mismo

La perdida de una porcin del brazo corto del
cromosoma 5 (5p-) produce el sndrome de
maullido de gato. Los lactantes afectados
tienen un llanto dbil tipo gato, microcefalia,
retraso mental grave y cardiopata congnita
ANOMALAS CROMOSMICAS
ESTRUCTURALES
Microdeleciones:
Deleciones muy pequeas, detectadas solo
por estudios de biologa molecular (tcnicas
de bandeo de alta resolucin)

Ejemplos son el sndrome de Pradder
Willi y el sndrome de Angelman
SINDROME DE PRADDER - WILLI
Defecto en la banda
q12 del cromosoma 15
Cuando la delecin
procede del padre el
paciente presenta:
Estatura baja
Retraso mental
Obesidad
Hiperfagia
Hipogonadismo
SINDROME DE ANGELMAN
Defecto en la banda
q12 del cromosoma 15
Cuando la delecin se
hereda de la madre
Retraso mental grave
Microcefalia
Braquicefalia
Convulsiones
Movimientos atxicos
(sacudidas) de las
extremidades y el tronco
El hecho de que el fenotipo vara
dependiendo de si el defecto se hereda
del padre o de la madre se llama
impresin gentica (impronta gentica)
MUTACIONES
Causan el 7 8% de las anomalas congnitas

La perdida o modificacin de la funcin de un
gen, es cualquier cambio permanente hereditario
de la secuencia de DNA genmico

La tasa de mutaciones puede aumentar por
diversos agentes ambientales, como las dosis
altas de radiaciones
HERENCIA AUTOSMICA
DOMINANTE

Ejemplos de enfermedades autosmicas
dominantes

Hipercolesterolemia familiar
Enfermedad poliqustica renal
del adulto
Neurofibromatosis
Sndrome de Marfn
Esclerosis tuberosa
Enfermedad de Huntington
Acondroplasia
1 / 500
1 / 1000

1 / 3000
1 / 10,000
1 / 15,000
1 / 20,000
1 / 50,000
CARACTERSTICAS DE LA HERENCIA
AUTOSMICA DOMINANTE
Uno de los padres tiene la misma enfermedad

El 50% de los hijos est afectado

Son afectados los miembros de uno y otro sexo por
igual

No brinca generaciones. Herencia vertical

Un nmero significativo de casos son por nuevas
mutaciones
HERENCIA AUTOSMICA
RECESIVA

HERENCIA AUTOSMICA
RECESIVA
Se requieren 2 copias del gen mutado en
el estado heterocigoto
HERENCIA AUTOSMICA
RECESIVA
Los padres que son familiares tienen
mayor probabilidad de ser heterocigotos

La consanguinidad es poco comn en el
hemisferio occidental, pero si lo es en
algunas partes del hemisferio oriental
Ejemplos de enfermedades
autosmicas recesivas

Fibrosis qustica
Enfermedad de Tay Sachs (judios Ashkenazi)
Enfermedad de Tay Sachs (judios no Ashkenazi
Anemia drepanoctica
Fenilcetonuria
Otras enfermedades AR
Beta talasemia (gente del mediterrneo)
Enfermedad de Hurler
Anemia de Fanconi
Albinismo
Tirosinemia (fraceses, canadienses)
Sndrome de Zellweger
Enfermedad de Wilson
Galactosemia
Sndrome de Bloom (judios azhkenazi)

1 / 2500
1 / 3600
1 / 36,000
1 / 600
1 / 12,000
HERENCIA AUTOSMICA
RECESIVA
Los padres son fenotipicamente sanos, pero
portadores

El nio de uno padres heterocigotos tiene 25% de
probabilidad de padecer la enfermedad

Son afectados los miembros de uno y otro sexo
por igual

Puede brincar generaciones

Puede haber consanguinidad entre los padres
HERENCIA LIGADA AL SEXO
RECESIVA

Ejemplos de enfermedades autosmicas
recesivas ligadas al sexo:

Deficiencia de glucosa 6 fosfato
deshidrogenasa (en negros africanos)
Deficiencia de glucosa 6 fosfato
deshidrogenasa (gente del
mediterrneo)
Distrofia muscular de Duchene
Hemofilia A
Enfermedad de Hunter

1 / 30
1 / 40
1 / 7000
1 / 20,000
1 / 100,000
Por qu las mujeres no padecen la
enfermedad:
Porque el cromosoma X anormal es
rpidamente inactivado en la vida fetal, de
modo que predomina el cromosoma X
normal.
CARACTERSTICAS DE LA HERENCIA
RECESIVA LIGADA AL SEXO
Solo los hombres son afectados

El 50% de los hijos tienen la probabilidad de
padecer la enfermedad

Los hombres afectados son producto de madres
portadoras

Todas las hijas nacidas del hombre afectado
son portadoras
SINDROME DE FRAGIL X
Es la causa hereditaria ms frecuente de
retraso mental

Frecuencia
1 2 de cada 2600 hombres y 1 2 de cada
4100 mujeres

El defecto est en el brazo largo del
cromosoma X: Xq27.3


SINDROME DE FRAGIL X
. En el centro de dicho gen hay una secuencia
repetida de trinucletidos (CGG/CCG) que en
personas normales, se repite de 6 a 45 veces.

En los portadores del trastorno se repite de 50 a
200 veces (estado de premutacin)

En quienes padecen la afectacin plena tienen
de 200 a 2000 copias.
SINDROME DE FRAGIL X
Se denomina expansin allica. Se
refiere al aumento de tamao de una
secuencia particular de DNA.

El nmero de repeticiones puede aumentar
de una generacin a otra hasta que
alcanza el nmero para que aparezca la
enfermedad.
SINDROME DE FRAGIL X
SINDROME DE FRAGIL X
HERENCIA MULTIFACTORIAL
Herencia polignica:
cuando ms de un gen en cada individuo interacta
para producir el fenotipo

Heterogeneidad gentica:
cuando diferentes genes en diferentes individuos
interactan para producir el fenotipo.

Implica la interaccin de mltiples genes que
interactan con el ambiente.
HERENCIA MULTIFACTORIAL
Defectos de cierre del tubo neural
Anencefalia:
Ausencia de crneo junto con unos hemisferios
cerebrales rudimentarios o ausentes
Se asocia a polihidramnios
Altos niveles de alfa feto protena

Espina bfida
Falta de cierre posterior de las vrtebras
lumbosacras

HERENCIA MULTIFACTORIAL
Meningocele
Cuando una bolsa formada por las meninges
protruye a travs del defecto seo

Mielomeningocele
Cuando la bolsa herniaria contiene races
nerviosas y la mdula espinal

El suplemento de cido flico disminuye
los defectos de cierre del tubo neural
HERENCIA MULTIFACTORIAL
Enfermedad cardiaca congnita
Incidencia: 0.5 1% de los nacimientos
Pie equino
Uno de cada 1000 nacimientos
Luxacin congnita de cadera
Ms frecuente en mujeres
Labio leporino y paladar hendidos
1.3% de los nacimientos
Estenosis pilrica
Ms frecuente en varones
TERATGENOS
cualquier agente capaz de producir una
anomala congnita o de incrementar la
incidencia de una anomala en la poblacin

Originan 7 10% de las anomalas
congnitas
FACTORES AMBIENTALES COMO
TERATGENOS
Factores ambientales que causan trastornos
genticos:
Infecciones
compuestos qumicos
Frmacos
En el periodo intrauterino, las interferencias por
teratgenos pueden causar problemas genticos que
alteren el genotipo y el fenotipo del producto
Estos tipos diferentes de lesin patolgica pueden
originar un defecto final
Muerte Intrauterina
Anomalas de desarrollo
Retraso de Crecimiento o trastornos funcionales a travs
de una va comn.

CAMBIOS BIOFSICOS Y
BIOQUMICOS
alteraciones celulares
muerte de clulas
induccin e interaccin celular defectuosa
reduccin de biosntesis (sntesis o
bioformacin de molculas orgnicas)
deterioro de movimientos morfo genticos
(movimientos coordinados de capas
celulares)
desorganizacin mecnica
TERATGENOS
Perodos Crticos del Desarrollo
El perodo ms importante del desarrollo es
aquel en el que se encuentran al mximo:
divisin celular
diferenciacin celular
morfogenia
El perodo ms crtico del desarrollo enceflico
abarca entre 3 y 16s, pero pueden haber
alteraciones posteriormente ya que el desarrollo
del SN contina hasta los 2 aos.
TERATGENOS
Los teratgenos como el alcohol pueden
producir retraso mental durante los perodos
embrionario y fetal

El desarrollo de la denticin puede ser afectada
por las tetraciclinas desde las 18 semanas hasta
los 16 aos.

Las alteraciones ambientales en las primeras 2
semanas del desarrollo o matan al feto o
provocan un aborto o no ocurre ningn problema
por las propiedades totipotenciales de las
clulas embrionarias.
TERATGENOS
Es probable que los defectos fisiolgicos,
anomalas morfolgicas secundarias del odo
externo, por ejemplo, y las alteraciones
funcionales , como el retraso mental, sean
debidas a la perturbacin del desarrollo durante
el perodo fetal

El perodo crtico del desarrollo de las
extremidades comprende entre 24 y 36 das
despus de la fecundacin.
FRMACOS COMO TERATGENOS
A pesar del uso elevado de medicamentos
durante el embarazo, solo 2% de las
anomalas congnitas se deben a
frmacos y agentes qumicos

Lo mejor para la mujer es evitar todo tipo
de medicamento durante el primer
trimestre.
TALIDOMIDA
Ms de 12 000 nios
con focomelia
sobrevivieron y
requirieron prtesis
de sus miembros
La tragedia de la
talidomida, ocurrida
durante el perodo de
1957 a 1962 en el
Reino Unido, Canad,
Alemania y Japn,
impacto al mundo por el
nacimiento de nios con
focomelia
TALIDOMIDA
Amelia
Focomelia
Meromelia
Hemimelia
Sindactilia
Polidactilia
TABACO
Causa conocida de RCIU
En EUA ms de 25% de mujeres contina
fumando durante el embarazo
La nicotina disminuye del flujo sanguneo, hacia
la placenta, lo que disminuye el suministro de
oxgeno y nutrientes al embrin / feto
La deficiencia resultante afecta al crecimiento
celular y podra tener un efecto desfavorable
sobre el desarrollo mental
Cafeina
No se ha demostrado que la cafena sea un
teratgeno humano, sin embargo, tampoco se puede
garantizar que el consumo excesivo sea seguro para
el embrin
ALCOHOL
1-2% de las mujeres en edad de procrear
Niveles moderado y alto de ingesta durante las
fases iniciales del embarazo pueden producir
alteraciones del crecimiento y morfognesis del
feto
A mayor consumo mayor gravedad de los signos
Incluso consumo moderado 30 a 60ml al da
puede producir efectos de alcoholismo fetal,
dificultades de aprendizaje y de comportamiento
en los nios, especialmente cuando el consumo
de alcohol se asocia a malnutricin
Es recomendable abstenerse totalmente de
consumir alcohol durante el embarazo.
SINDROME
ALCOHOL FETAL
Deficiencia del
crecimiento pre y pos
natal
Retraso mental
Microcefalia
Fisuras palpebrales
cortas
Pliegues epicnticos
SINDROME
ALCOHOL FETAL
Hipoplasia maxilar
Nariz corta
Labio superior
delgado
Pliegues palmares
anmalos
Anomalas de las
articulaciones y
cardiopata congnita.

FARMACOS TERATGENOS
Andrgenos y progestgenos
Anticonceptivos orales
Dietilestilbestrol
Tetraciclina
Las tetraciclinas atraviesan la membrana
placentaria y se depositan en los huesos y
dientes del embrin en lugares de
calcificacin activa.
FARMACOS TERATGENOS
El tratamiento con tetraciclina a lo largo
del tercer o cuarto mes de embarazo
puede originar anomalas dentales, como
hipoplasia del esmalte, decololoracin
amarillenta de los dientes y disminucin
del crecimiento de los huesos largos.
FARMACOS TERATGENOS
Estreptomicina

Anticoagulantes
pueden producir hemorragias en el embrin y
feto.
Warfarina es un agente teratgeno

ANTICONVULSIVANTES:
DIFENILHIDANTOINA
Se presenta en 5 a 10% de los hijos de madres
que toman este anticonvulsivante.

Las caractersticas del sndrome de hidantoina
fetal son:
Crecimiento intrauterino retrasado, microcefalia,
retraso mental, sutura frontal elevada, pliegues
epicnticos internos, ptosis palpebral, puente nasal
amplio y deprimido, hipoplasia de uas o falanges
distales y hernias.
ANTICONVULSIVANTES:
CIDO VALPROICO
Su empleo durante el embarazo ha
producido un patrn de anomalas
craneofaciales, cardiacas y de las
extremidades.
FARMACOS TERATGENOS
Antineoplsicos
Aminopterina

Inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina
TERATGENOS:
CIDO RETINOICO
Se utiliza en el tratamiento del acn qustico grave

El perodo critico de exposicin parece ser de la tercera
a la quinta semana

El riesgo de aborto y de anomalas congnitas es
elevado

Las anomalas congnitas observadas con mayor
frecuencia son:
Dismorfia craneofacial, microtia, micronatia, paladar hendido o
aplasia tmica, anomalas cardiovasculares y defectos del tubo
neural
FRMACOS TERATGENOS
Aspirina
Frmacos antitiroideos
Tranquilizantes
Talidomida
Litio
Diazepam y oxacepam
DROGAS ILEGALES
LSD
Marihuana
No hay evidencia que la marihuana sea
teratgena
Cocana
Aborto espontneo, prematuridad, RCIU,
microcefalia, infarto cerebral, anomalas
urogenitales y alteraciones
neuroconductuales.
COMPUESTOS QUMICOS
AMBIENTALES
Mercurio orgnico

Plomo
AGENTES INFECCIOSOS
CITOMEGALOVIRUS (CMV)
Es la causa de infeccin viral ms comn en el feto
Es mortal cuando afecta al embrin. Pero si la
infeccin es durante el periodo fetal temprano no
suelen presentar signos clnicos y se identifican por
programas de seleccin.
En el final de la gestacin, la infeccin CMV causa
RCIU
Ceguera
Microcefalia
Calcificacin cerebral
Retraso mental
Microftalmia
Coriorretinitis
Sordera
Hepatoesplenomegalia
AGENTES INFECCIOSOS
RUBEOLA
Este virus es un teratgeno infeccioso
Cruza la membrana placentaria e infecta al feto o embrin
Cuanto ms temprano ocurre la infeccin en la gestacin,
mayor el peligro de malformaciones del embrin
La infeccin materna primaria durante el primer trimestre
del embarazo, es 20%
El riesgo de anomalas en el 2do y 3er trimestre es
reducido (10%) pero puede haber defectos funcionales
del SNC (retraso mental) y odo interno (perdida de
audicin). Cuando la infeccin se produce en fases
tardas del desarrollo. No existen indicios de anomalas
tras el quinto mes de gestacin.

RCIU
Microcefalia
Sordera
Ictericia prolongada
Oftalmia
Retinitis Glaucoma
Cataratas Uveitis -
Microftalmia
Cardiopata
PCA - CIA - CIV
RSM
Meningitis Crnica
AGENTES INFECCIOSOS
Virus herpes simple
Varicela
Virus de la inmunodeficiencia humana
Su efecto teratognico no se ha demostrado
claramente
Toxoplasmosis
Sfilis
RADIACIN COMO TERATGENO
Altas radiaciones ionizantes cerca al tero puede daar
las clulas embrionarias, produciendo muerte celular,
lesiones cromosmicas y retraso del desarrollo mental y
crecimiento fsico
Microcefalia, espina bfida qustica, alteraciones
pigmentarias de la retina, cataratas, paladar hendido,
anomalas esquelticas y viscerales y retraso mental en
lactantes que sobrevivieron
Con anterioridad, de manera inadvertida, se
administraron grandes dosis de radiacin ionizante en
embriones y fetos de mujeres embrazadas con cncer
de cuello uterino. En todos los casos el embrin tuvo
malformaciones graves o muri
LA RADIACIN COMO
TERATGENO
Se acepta que dosis altas de radiacin,
por encima de 25,000 milirads son
perjudiciales para el sistema nervioso
central en desarrollo.

No existen pruebas concluyentes que la
exposicin a radiacin despus de las
radiografas tenga peligros para el
embrin y feto
DIABETES MELLITUS
La DM mal controlada en la madre,
especialmente durante la embriogenia, se
asocian a una incidencia entre dos y tres veces
ms elevada de anomalas congnitas

RN grande

Holoproencefalia (falta de divisin del proencfalo en
hemisferios), meroencefalia (ausencia parcial del
cerebro), agenesia sacra, anomalas vertebrales,
anomalas cardiacas y de las extremidades.
ENFERMEDADES EN LA MADRE
Fenilcetonuria en la Madre
Afecta 1:10,000 RN en USA
Si no se trata, las mujeres homocigotas
para la deficiencia de Hidroxilasa de
Fenilalanina (fenilcetonuria) y aquellas con
hiperfenilalaninemia tienen mayor riesgo
de tener hijos con
Microcefalia
Defectos Cardiacos
Retraso Mental
RCIU
FACTORES
MECNICOS
Luxacin Congnita de Cadera y Pie Zambo se pueden
producir por fuerzas mecnicas, especialmente en un
tero mal formado
El Oligohidramnios
Las Bridas Amniticas pueden causar amputaciones
intrauterinas u otras anomalas derivadas de la
constriccin local durante el crecimiento fetal