Analisa Antara Tinjauan Teori Dengan Jurnal Cord Injury : Regenerative Medicine For Treatment Of Spinal Cord Injury : More That Just Promises ? Cidera medula spinalis adalah suatu kerusakan fungsi neurologis yang disebabkan oleh benturan pada daerah medulla spinalis (Brunner & Suddarth, 2001) Cidera medulla spinalis adalah buatan kerusakan tulang dan sumsum yang mengakibatkan gangguan sistem persyarafan didalam tubuh manusia yang diklasifikasikan sebagai :  komplet (kehilangan sensasi dan fungsi motorik total)  tidak komplet (campuran kehilagan sensori dan fungsi motorik) Didalam jurnal juga bahwa Cedera tulang belakang memicu serangkaian peristiwa komplek yang mengakibatkan penyembuhan jaringan tanpa pemulihan fungsi normal jaringan karena kapasitas regeneratif miskin dari sumsum tulang belakang. Cidera medullan spinalis adalah suatu kerusakan fungsi neurologis yang disebabkan sering kali oleh kecelakaan lalu lintas. Apabila cedera itu mengenai daerah servikal pada lengan, badan dan tungkai mata penderita itu tidak tertolong. Dan apabila saraf frenitus itu terserang maka dibutuhkan pernafasan buatan, sebelum alat pernafasan mekanik dapat digunakan. Penyebab dari cidera medulla spinalis yaitu :  kecelakaan otomobil, industri  terjatuh, olah-raga, menyelam  luka tusuk, tembak  tumor. PATOFISIOLOGI Kerusakan medulla spinalis berkisar dari kamosio sementara (pasien sembuh sempurna) sampai kontusio, laserasi dan kompresi substansi medulla, (lebih salah satu atau dalam kombinasi) sampai transaksi lengkap medulla (membuat pasien paralisis). Bila hemoragi terjadi pada daerah medulla spinalis, darah dapat merembes ke ekstradul subdural atau daerah suaranoid pada kanal spinal, segera sebelum terjadi kontusio atau robekan pada cedera, serabut-serabut saraf mulai membengkak dan hancur. Sirkulasi darah ke medulla spinalis menjadi terganggu, tidak hanya ini saja tetapi proses patogenik menyebabkan kerusakan yang terjadi pada cidera medulla spinalis akut. Suatu rantai sekunder kejadian-kejadian yang menimbulakn iskemia, hipoksia, edema, lesi, hemorargi. Cidera medulla spinalis dapat terjadi pada lumbal 1-5  Lesi 11 – 15 : kehilangan sensorik yaitu sama menyebar sampai lipat paha dan  bagian dari bokong.  Lesi L2 : ekstremitas bagian bawah kecuali 1/3 atas dari anterior paha.  Lesi L3 : Ekstremitas bagian bawah.  Lesi L4 : Ekstremitas bagian bawah kecuali anterior paha.  Lesi L5 : Bagian luar kaki dan pergelangan kaki. MANIFESTASI KLINIS  nyeri akut pada belakang leher, yang menyebar sepanjang saraf yang terkena  paraplegia  tingkat neurologik  paralisis sensorik motorik total  kehilangan kontrol kandung kemih (refensi urine, distensi kandung kemih)  penurunan keringat dan tonus vasomoto  penurunan fungsi pernafasan  gagal nafas (Diane C. Baughman, 200 : 87) PENATALAKSANAAN CEDERA MEDULA SPINALIS (FASE AKUT) Tujuan penatalaksanaan adalah untuk mencegah cedera medula spinalis lebih lanjut dan untuk mengobservasi gejala perkembangan defisit neurologis. Lakukan resusitasi sesuai kebutuhan dan pertahankan oksigenasi dan kestabilan kardiovaskuler. Farmakoterapi Berikan steroid dosis tinggi (metilpredisolon) untuk melawan edema medela. Tindakan Respiratori  Berikan oksigen untuk mempertahankan PO2 arterial yang tinggi.  Terapkan perawatan yang sangat berhati-hati untuk menghindari fleksi atau eksistensi leher bila diperlukan inkubasi endrotakeal.  Pertimbangan alat pacu diafragma (stimulasi listrik saraf frenikus) untuk pasien dengan lesi servikal yang tinggi. Reduksi dan Fraksi skeletal 1) Cedera medulla spinalis membutuhkan immobilisasi, reduksi, dislokasi, dan stabilisasi koluma vertebrata. 2) Kurangi fraktur servikal dan luruskan spinal servikal dengan suatu bentuk traksi skeletal, yaitu teknik tong /capiller skeletal atau halo vest. 3) Gantung pemberat dengan batas sehinga tidak menggangu traksi Intervensi bedah = Laminektomi Dilakukan Bila : 1. Deformitas tidak dapat dikurangi dengan fraksi 2. Terdapat ketidakstabilan signifikan dari spinal servikal 3. Cedera terjadi pada region lumbar atau torakal 4. Status Neurologis mengalami penyimpanan untuk mengurangi fraktur spinal atau dislokasi atau dekompres medulla. (Diane C. Braughman, 2000 ; 88-89) Di dalam jurnal inipun mengulasan dan membahas kemajuan terbaru dan prestasi dalam terapi berbasis sel untuk pengobatan SCI. mediskusi tentang jenis sel potensi dan sumber, serta fokus pada kontribusi baru-baru biomaterial ke lapangan dan merupakan alat utama untuk pengembangan terapi berbasis sel untuk regenerasi jaringan saraf. Aspek batang terapi berbasis sel untuk cedera tulang belakang Berbagai jenis sel telah diteliti untuk terapi sel di SCI, termasuk sel-sel induk embrionik (ESCs) diinduksi terhadap keturunan saraf, sel-sel induk saraf (NSC), sel-sel induk dewasa seperti sel-sel batang mesenchymal (MSC), darah tali pusat sel induk, makrofag, sel Schwann, sel ensheathing penciuman (OECs) dan sel-sel progenitor oligodendrocyte, antara lain [11]. Pemilihan jenis sel yang tepat dengan demikian merupakan faktor kunci yang menentukan efektivitas terapi pendekatan khusus untuk transplantasi sel. Menurut baru-baru ini sastra, serta hasil kami sendiri, ini juga mencatat bahwa sel-sel yang ditransplantasikan asal non-saraf, seperti MSC, sel-sel darah tali pusar atau makrofag, dapat memfasilitasi pemulihan fungsional, kemungkinan besar melalui mekanisme tidak langsung dimana mereka memberikan dukungan trofik, memodulasi respon inflamasi awal, meningkatkan vaskularisasi, menyediakan substrat pertumbuhan permisif dan / atau menekan pembentukan rongga di lokasi lesi setelah SCI. Di sisi lain, transplantasi NSC atau ESCs neurally diinduksi, yang mampu menimbulkan semua jenis jaringan saraf, telah menghasilkan dalam jumlah yang sangat terbatas untuk bertahan hidup, neuron sepenuhnya dibedakan, sehingga hanya beberapa laporan telah menyarankan bahwa mereka dapat berkontribusi pada pemulihan fungsional diamati. Oleh karena itu, lebih mungkin bahwa efek yang menguntungkan mereka mungkin dimediasi, sama seperti dalam kasus cangkok non-saraf, melalui pelepasan faktor pertumbuhan / trofik oleh sel-sel yang ditransplantasikan, sehingga mempertahankan kelangsungan hidup sel endogen atau mendukung aksonal tumbuh . Sebuah komponen penting dari SCI patologi adalah hilangnya oligodendrocytes dan demielinasi yang dihasilkan, menyebabkan degenerasi progresif dan tertunda saluran aksonal sisa. Transplantasi nenek moyang oligodendroglial (berasal dari ESCs, nenek moyang saraf atau sel induk pluripotent) atau perekrutan dan stimulasi nenek moyang oligodendroglial endogen dianggap pendekatan yang menjanjikan untuk menyelamatkan akson yang tersisa. Ada bukti yang meyakinkan yang menunjukkan bahwa sumber endogen sel induk saraf dapat dimobilisasi dari berbagai daerah untuk menggantikan neuron yang hilang / rusak pada penyakit neurodegenerative atau cedera SSP. Dalam kaitan dengan mekanisme regeneratif endogen, telah menunjukkan bahwa rangsangan patologis serta fisiologis (misalnya, peningkatan aktivitas fisik) dapat meningkatkan proliferasi sel induk endogen ependymal dan dengan demikian meningkatkan jumlah sel-sel induk endogen yang dapat digunakan untuk mengembalikan atau menggantikan sel saraf rusak atau hilang. Kriteria untuk terapi berbasis sel untuk cedera tulang belakang efektivitas terapi berbasis sel untuk SCI tergantung pada beberapa faktor: 1. Pemilihan sumber terbaik sel induk (dewasa, embry-onic, janin, sel induk pluripotent); 2. Karakterisasi dan perluasan sel induk dalam upaya untuk mencapai jumlah yang diinginkan sel induk didefinisikan dengan baik untuk transplantasi lebih lanjut; 3. Pengembangan minimal invasif tetapi sangat efektif strategi pengiriman (sistemik, transplantasi lokal / int-raspinal, intratekal); 4. Dosis optimal dari sel induk (dosis tunggal, administrasi kontinu sel induk selama beberapa hari); 5. Waktu yang tepat transplantasi sel (selama fase akut atau kronis penyakit); 6. Pengurangan risiko pengobatan sel induk, sehingga memenuhi keselamatan dan pertimbangan peraturan; 7. Kelangsungan hidup sel ditransplantasikan; 8. Efektivitas transplantasi, kemampuan untuk mengembalikan fungsi sel jenis tertentu rusak atau hilang. Sumber sel induk untuk cedera tulang belakang repairIn beberapa paragraf berikutnya sumber utama sel induk sedang diselidiki baik dalam studi pra- klinis dan klinis akan disajikan dan hasil utama dari studi ini dibahas (lihat Tabel 1 untuk gambaran). Sel induk embrionik ESCs, yang berasal dari inner cell mass dari embrio blastokista, dan yang ditandai dengan propagasi pluripotency dan tidak terbatas, merupakan salah satu kandidat yang paling menjanjikan untuk berbagai terapi penggantian sel. Tahap I uji klinis yang dilakukan oleh perusahaan AS Geron Perusahaan menggunakan hESC yang diturunkan sel progenitor oligodendroglial (GRNOPC1) sedang berlangsung pada pasien dengan cedera tulang belakang. Analisis awal menunjukkan profil keamanan yang sangat baik, dengan tidak ada efek samping yang serius, tidak ada bukti kavitasi di lokasi cedera dan tidak ada respon imun ke sel transplantasi bahkan setelah penarikan lengkap kekebalan penindasan. Baru-baru ini, Geron Corporation telah mengumumkan bahwa karena perubahan dalam pembangunan strategis mereka berencana akan "menghentikan pengembangan lebih lanjut dari program sel induk nya" (Geron News Release, CA, AS, November 14, 2011). Sel induk saraf NSCs didefinisikan sebagai multipoten, diri memperbaharui sel induk yang ditemukan dalam jaringan baik embrio dewasa. Mereka sebagian besar berasal dari tikus atau tikus jaringan embrio, mempertahankan beberapa kapasitas untuk pembaruan diri, dan menghasilkan dibedakan neurogenik dan gliogenic keturunan yang secara fungsional dapat mengintegrasikan dan memperbaiki jaringan saraf yang rusak, jika dicangkokkan ke daerah neurogenik dari SSP. Namun, data dari penelitian awal telah menunjukkan bahwa NSCs ditransplantasikan ke SCI membedakan terutama ke astrosit, dengan potensi terbatas untuk menghasilkan neuron dan oligodendroglia in vivo. Beberapa studi telah meneliti potensi NSCs dipanen dari jaringan manusia untuk mempromosikan pemulihan fungsional dalam berbagai pra-clin-ical model hewan SCI. Misalnya, NSCs berasal dari otak janin manusia meningkatkan pemulihan setelah SCI memar di kedua gabungan tikus shiverer parah immunodeficiency (SCID) dan myelin-kekurangan . Studi lain menunjukkan bahwa saraf prekursor (HNT) diisolasi dari teratokarsinoma sel manusia-line atau prekursor saraf tulang belakang tikus (SNP) dicangkokkan ke segmen tulang belakang iskemik habis neuron hambat, mengembalikan kekencangan hambat lokal dan memperbaiki kelenturan. Selain itu, ketika manusia yang diturunkan NSCs diobati dengan koktail faktor pertumbuhan dan kemudian ditransplantasikan ke dalam sumsum tulang belakang terluka, mereka dibedakan menjadi neuron kolinergik istimewa. Data terbaru menggunakan NSCs janin manusia menunjukkan bahwa setelah transplantasi menjadi SCI, sel-sel ini bertahan dalam lesi, berdiferensiasi menjadi motoneurons dan meningkatkan motorik serta fungsi sensorik. sel Schwann Sel Schwann adalah sel myelinating dari sistem saraf perifer (PNS) yang mempertahankan regenerasi akson perifer, tetapi yang juga dapat mendukung SSP akson regenerasi. Sel-sel ini dapat dengan mudah diisolasi dari saraf perifer dan diperluas in vitro, merupakan sumber berharga untuk perbaikan autografts sumsum tulang belakang. Kapasitas remyelinating sel Schwann telah ditunjukkan dalam sejumlah model hewan yang berbeda dari SCI yang disajikan oleh impuls konduksi akson regenerasi. Misalnya, setelah transeksi dari sumsum tulang belakang dan grafting sel Schwann, akson yang rusak dapat memperpanjang ke cangkokan dan bahkan menjadi myelinated, tetapi mereka tidak dapat meninggalkan cangkokan distal dan kembali innervate jaringan target caudally terletak. Demikian pula, setelah cedera memar, transplantasi sel Schwann mengurangi tingkat kavitasi, dan akson tulang belakang yang tumbuh ke korupsi kebanyakan remyelinated [58]. Mekanisme yang Schwann sel mempromosikan regenerasi aksonal mungkin melibatkan sekresi faktor trofik berbagai, seperti NGF, faktor pertumbuhan fibroblast-2 (FGF-2), BDNF atau NT-3. Meskipun banyak penelitian telah menunjukkan efek menguntungkan dari sel Schwann pada perbaikan saraf tulang belakang, mereka menunjukkan migrasi sangat terbatas dari situs dicangkokkan dan ketidakmampuan untuk berbaur dengan astrosit tuan rumah. Ini Schwann sel-negatif astrosit interaksi mungkin dimediasi oleh ephrin-terkait mekanisme melalui VAV sinyal mempengaruhi fungsi integrin. Penciuman ensheathing sel OECs adalah sel glial khusus sekitarnya neuron sensorik penciuman. Banyak studi pra-klinis telah menunjukkan bahwa ketika ditransplantasikan ke sumsum tulang belakang, OECs, mirip seperti sel Schwann. Batang mesenchymal transplantasi sel dan studi aclinical MSC saat ini merupakan sumber sel yang paling menjanjikan untuk transplantasi klinis [71]. Mereka hadir dalam jaringan dewasa, terutama di sumsum tulang, tetapi mereka juga dapat ditemukan dalam lemak, kulit, darah hati, perifer dan tali pusat, antara jaringan lainnya. Sel- sel ini mudah untuk mengisolasi dan memperluas untuk aplikasi autologous. Pilot studi klinis telah dilaporkan juga menggunakan transplantasi ex vivo diperluas autologous MSC. Autologous BMC implantasi Oleh karena itu digunakan dalam percobaan I / II Tahap yang sedang berlangsung klinis pada pasien dengan SCI akut atau kronis di tingkat serviks atau dada. Sumsum tulang dipanen dari tulang iliaka dari 41 pasien dengan lesi sumsum tulang belakang transversal di bawah anestesi lokal. Sel mononuklear dipisahkan melalui sedimentasi, dan sekitar 1,5 9 108 sel diberikan melalui intra-arteri kateterisasi atau intravena. Untuk evaluasi fungsional, Ameri-bisa Cord Asosiasi Spinal (ASIA) skor digunakan, bersama dengan pengukuran motor dan membangkitkan potensi somatosensori dan Magnetic Resonance Imaging (MRI). Evaluasi dari ukuran lesi menggunakan MRI biasanya sulit, karena pasien telah distabilkan menggunakan implan logam. Intra-arteri administrasi melalui kateterisasi dari vertebralis yang menyebabkan peningkatan yang signifikan dalam 90% dari pasien akut dengan luka serviks (hingga 4 minggu setelah cedera), namun, perbaikan ringan pada skor ASIA ditemukan pada pasien kronis bahkan 467 hari pasca -luka. Sampai saat ini, tidak ada komplikasi serius yang berhubungan dengan terapi sel telah diamati (pasien pertama yang ditransplantasikan 7 tahun yang lalu). Namun demikian, untuk mengevaluasi efektivitas terapi ini, kelompok yang lebih besar dan lebih homogen pasien diperlukan. Sebuah studi klinis masa depan akan didasarkan pada kombinasi dari MSC diperluas dengan bridging dari lesi sumsum tulang belakang dengan biomaterial yang tepat, baik hidrogel atau nanofibre perancah. Stem sel dan terapi gen Sel induk juga berfungsi sebagai alat utama untuk terapi gen karena modifikasi genetik mereka dapat mendorong mereka untuk menghasilkan beberapa faktor trofik yang penting untuk regenerasi jaringan saraf terluka. Karena aplikasi eksogen faktor neurotropik beberapa telah terbukti memiliki keterbatasan fungsional serius akibat degradasi cepat mereka, hal ini dapat diatasi dengan pengembangan non-beracun, non-imunogenik virus vektor jangka panjang ekspresi transgen. Ini "zaman generasi baru" dari vektor virus dapat diterapkan baik ke dalam sel induk sebelum transplantasi dilakukan (ex vivo) atau disuntikkan langsung di situ ke dalam jaringan SSP yang rusak-gangguan. Dalam hal ini, adeno terkait vektor virus (AAVs), khususnya serotipe AAV-2 atau AAV-1 dan AAV-5, merupakan salah satu sistem yang paling menarik gen pengiriman untuk terapi gen yang ditargetkan ke saraf jaringan. Mereka mampu secara efisien mentransduksi neuron sementara merangsang respon imun minimal di otak host. Saat ini, mapan bahwa kemajuan dalam strategi transfer gen merupakan prospek yang realistis memberikan terapi gen ke jaringan saraf untuk pelindung saraf, pemulihanfungsi dan / atau penggantian protein kekurangan dalam berbagai gangguan neurodegenerative. penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan jenis AAV sero harus dipilih untuk mencapai transduksi yang aman, luas dan dikendalikan dari SSP. Biomaterial berbasis matriks untuk perbaikan cedera tulang belakang Dalam SCI akut, sel-sel ditransplantasikan baik dapat menggantikan sel-sel mati atau memberikan faktor bioaktif yang mempromosikan berbagai regenerasi endogen dan mencegah apoptosis dan pembentukan rongga. Namun, dalam kasus lesi sumsum tulang belakang kronis, ketika rongga kistik sudah dikembangkan, transplantasi sel saja tidak cukup untuk mempromosikan regenerasi jaringan. Dalam kasus ini perbaikan jaringan membutuhkan "menjembatani" lesi dengan matriks yang menyediakan lingkungan yang permisif, mengisi kesenjangan jaringan dan, bersamaan, memberikan dukungan struktural untuk rekoneksi re-pertumbuhan dan fungsional aksonal. Desain biomaterial hati-hati harus mempertimbangkan parameter seperti biokompatibilitas, sifat mekanik yang cocok dengan jaringan saraf, porositas dan permeabilitas dan, di samping itu, kemampuan untuk mendukung sel lampiran, pertumbuhan dan diferensiasi. biomaterial alam Polimer biodegradable terus potensi untuk pemulihan akhir dari fungsi dan regenerasi jaringan penuh. Namun, beberapa kekhawatiran tentang respon inflamasi potensial dipicu oleh proses degradasi dan oleh-produk masih ada dalam komunitas medis. Di antara polimer biodegradable sintetis, poliester alifatik, seperti poli (laktida), poli (glycolide) dan kopolimer mereka, dan poli (ecaprolactone) adalah yang paling dieksplorasi, mungkin didorong oleh persetujuan oleh FDA untuk aplikasi medis. Polimer alami umumnya biokompatibel, dapat mendukung adhesi sel dan meminimalkan terjadinya efek sitotoksik. Properti ini membuat bahan polimer alam menguntungkan untuk teknik jaringan saraf, meskipun fakta bahwa bahan-bahan alami yang dipanen memiliki tinggi batch-to-batch variabilitas dan dapat, dalam beberapa kasus, menyebabkan reaksi imunogenik. Alami berasal polimer yang terdiri dari kolagen, fibrin, hyaluronic acid, agarosa, alginat, chitosan, serat atau poli (b-hidroksibutirat), telah dilaporkan dalam berbagai studi untuk menjadi bahan perancah menjanjikan untuk pengobatan lesi sumsum tulang belakang. Penggunaan komposit alami dan sintetis dapat menggabungkan sifat biokompatibel bahan alami dan kekuatan mekanik dan tingkat degradasi merdu dari bahan sintetis Baru-baru ini, Stupp dan rekan kerja telah dirancang dan disintesis berbagai amphiphiles peptida untuk membuat biomaterial selfassembling baru. Struktur molekul-molekul terdiri dari blok hidrofobik singkat terikat dengan urutan peptida pendek dengan hidrofilisitas keseluruhan relatif terhadap blok lainnya. Senyawa sintetis menggabungkan fitur struktural surfaktan amphiphilic dengan fungsi peptida bioaktif. Salah satu dari sistem ini menggabungkan IKVAV urutan laminin yang diturunkan dan telah digunakan untuk mempersiapkan hidrogel membentuk situ untuk mempromosikan SCI regenerasi. Implan perancah versus di hidrogel membentuk insitu Penggunaan biomaterial implan untuk mempromosikan regenerasi sumsum tulang belakang dalam skenario lesi kronis bertujuan tidak hanya untuk mengisi kesenjangan yang terbentuk di sumsum tulang belakang atas penghapusan jaringan parut, tetapi juga mencegah pembentukan bekas luka sekunder, memindahkan lokasi lesi menuju pro-regeneratif lingkungan, sambil memberikan fisik isyarat untuk ekstensi aksonal. Namun, kapasitas regeneratif bahan saluran bimbingan telah sebagian besar telah dievaluasi dalam model SCI akut, seperti transeksi, sedangkan dalam kasus SCI lebih kompleks, ketika rongga tidak teratur atau beberapa berbentuk berkembang, bentuk perancah mungkin tidak sesuai dengan rongga dan dengan demikian dapat menimbulkan kesulitan struktural dan integrasi, di samping itu, implantasi perancah mungkin pembedahan bermasalah. self-assembling nanofibres yang secara spontan agregat dari larutan menjadi stabil nanofibre gel karena beberapa non-kovalen interaksi dengan adanya larutan garam fisiologis atau dengan mengubah pH baru-baru ini telah terbukti menjadi alat yang efektif untuk implantasi ke dalam jaringan saraf lunak. Pada Tabel 2 ringkasan dari materi yang dibahas, serta fitur utama mereka dalam hal penguraian dan processability disajikan. Biomaterial dalam terapi kombinasi Penggunaan matriks untuk mempromosikan regenerasi aksonal setelah lesi sumsum tulang belakang dapat lebih ditingkatkan oleh kombinasi mereka dengan sel-sel atau agen terapeutik, seperti neurotrophins. Sel dapat berupa berpegang pada pori-pori dari perancah atau dimasukkan sebagai suspensi sel dalam hidrogel yang juga dapat dikombinasikan dengan perancah lebih kaku. Matriks tersebut dapat meningkatkan kelangsungan hidup sel setelah transplantasi dan mempromosikan diferensiasi menjadi fenotipe yang diinginkan berdasarkan sifat perancah itu. Sakiyama-Elbert dan rekan kerja baru-baru ini menerbitkan sebuah studi yang mengevaluasi kelangsungan hidup dan diferensiasi embrio sel induk yang diturunkan sel progenitor saraf ditransplantasikan dalam fibrin perancah yang mengandung faktor pertumbuhan untuk meningkatkan kelangsungan hidup sel dan diferensiasi langsung ke neuron. Mereka melaporkan bahwa kombinasi faktor pertumbuhan dan fibrin perancah meningkatkan jumlah progenitor sel induk embrio yang diturunkan saraf hadir dalam tali tulang belakang diobati dan meningkatkan jumlah neuron Neun positif 8 minggu setelah transplantasi. Dengan menggabungkan faktor pertumbuhan atau obat lain dalam struktur polimer, seseorang dapat mencapai pengiriman terkendali dari agen terapeutik, mengatasi keterbatasan administrasi sistemik dari molekul - pendek setengah-hidup, efek off-target dan sitotoksisitas. Sebagai sistem pengiriman obat suntik, yang sangat terkonsentrasi kolagen larutan yang mengandung faktor pertumbuhan telah diberikan intrathecally menjadi cedera kompresi saraf tulang belakang. Sebuah dalam gelling situ agarose perancah tertanam dengan mikrotubulus melepaskan BDNF telah ditunjukkan untuk mempromosikan pemberian neurite di hemisection sumsum tulang belakang. Sebuah foto-polimerisasi PEG-berasal hidrogel yang mengandung NT-3 itu disuntikkan ke dalam rongga sumsum tulang belakang terluka dan terkena cahaya dalam gelasi in situ, hidrogel-NT3-diobati hewan menunjukkan perilaku pemulihan membaik dan pertumbuhan aksonal. Ekspresi lokal faktor neurothrophic, atau protein terapi yang relevan, dicapai dengan transfer gen juga dapat digunakan untuk mencapai hasil yang diinginkan. Sejumlah virus telah diuji sebagai vektor gen terapeutik ke sistem saraf. Meskipun ini terbukti efisien memediasi pengiriman gen, penggunaannya dalam aplikasi klinis menimbulkan masalah keamanan yang jelas. Juga di sini, biomaterial dapat digunakan dalam pengembangan non-virus strategi pengiriman gen. Dengan munculnya RNA (RNAi) teknologi interferensi, kita juga memiliki kemungkinan untuk downregulate ekspresi molekul penghambatan yang mencegah regenerasi saraf saraf tulang belakang. RNAi melibatkan double stranded RNA campur kecil (siRNA) molekul sekitar 20-30 nukleotida panjang yang memediasi pembelahan enzimatik sequencespecific mRNA target melalui pelengkap pasangan basa. Hal ini memungkinkan desain siRNA spesifik untuk protein tertentu, yang telah menghasilkan beberapa uji klinis untuk kanker, infeksi virus dan penyakit penuaan terkait. Namun demikian, deliv-ery ke dalam sel tetap merupakan tantangan untuk aplikasi klinis siRNA. Hal ini disebabkan kerentanan siRNA telanjang untuk degradasi dalam aliran darah, pembersihan ginjal, dan masuk ke dalam sel yang tidak memadai. Pendekatan non-virus pengiriman baru-baru ini adalah penggunaan nanopartikel kitosan berbasis dibentuk oleh interaksi elektrostatik antara fosfat anionik dari RNA dan kationik amino- bantalan chitosan. Dalam studi sebelumnya kami telah dikombinasikan kitosan / siRNA nanopartikel dengan implan microstructured sebagai metode untuk pengiriman lokal siRNA RhoA-spesifik untuk neuroregeneration dipandu (Gambar 6) dengan hasil yang menjanjikan. Perspektif masa depan: meningkatkan kapasitas regeneratif aksonal intrinsik Setelah embrio untuk transisi dewasa, kapasitas pertumbuhan aksonal intrinsik vertebrata SSP neuron ditekan untuk memungkinkan synaptogenesis benar. Dengan demikian, dalam kondisi fisiologis, SSP neuron dewasa dalam keadaan non-regeneratif. Namun, sedikit yang diketahui tentang sifat sinyal bertanggung jawab atas represi dan kemungkinan re-aktivasi kapasitas otonom CNS akson untuk tumbuh. Dalam paragraf berikut, kemungkinan mekanisme yang memungkinkan aktivasi intrinsik aksonal kompetensi regenerasi dewasa vertebrata SSP neuron akan dibahas. Sudah secara luas diakui bahwa setelah cedera, SSP akson sebagian besar gagal untuk secara spontan regenerasi sedangkan PNS akson segera kembali tumbuh setelah lesi. Ini perbedaan antara kapasitas regenerasi aksonal dari SSP dan PNS tidak berhubungan dengan ketidakmampuan intrinsik CNS akson untuk tumbuh setelah cedera, karena akson ini mampu meregenerasi di hadapan lingkungan pertumbuhan permisif. Sebagai konsekuensi dari temuan ini, kapasitas regeneratif diferensial dari SSP dan PNS telah dikaitkan dengan perbedaan lingkungan. Dalam hal ini, para PNS permisif untuk regenerasi telah berhubungan dengan hal-hal berikut: (i) adanya inhibitor regenerasi aksonal seperti Nogo-A di PNS mielin dan (ii) respon cepat kekebalan tubuh, sebagai PNS makrofag dan sel Schwann cepat myelin jelas setelah cedera, menghalangi akumulasi inhibitor mielin dan pembentukan bekas luka glial. Meskipun kemajuan telah dibuat dalam karakterisasi isyarat ekstrinsik yang menghambat pertumbuhan akson, mekanisme sel-intrinsik yang mengatur pertumbuhan akson dan regenerasi tetap kurang dipahami. Meskipun ketidakmampuan umum SSP akson untuk menumbuhkan ketika lingkungan pertumbuhan permisif tidak ada, SSP regenerasi dalam lingkungan yang sangat hambat, seperti yang terbentuk atas SCI, adalah mungkin. Ganglia akar dorsal (DRG) neuron memiliki cabang perifer yang melahirkan kembali setelah lesi dan cabang pusat yang memasuki sumsum tulang belakang dan tidak diperbarui pada cedera. Namun, ketika cabang perifer terluka sekitar 1 minggu sebelum lesi ke cabang pusat (lesi AC), akson sentral tidak mengalami pencabutan dan dieback, melainkan mengatasi lingkungan penghambatan dari sumsum tulang belakang terluka dan memulihkan diri sendiri, dengan beberapa akson bahkan mampu tumbuh melampaui situs cedera. Meskipun hal ini SSP regenerasi aksonal hanya pada skala milimeter, itu telah memicu upaya untuk memahami mekanisme melalui mana lesi pendingin mengarah ke gain kapasitas regeneratif. Menariknya, efek ini tidak terbatas pada DRG neuron seperti juga telah dijelaskan dalam motor neuron dan sel ganglion retina spesies tertentu. Selain itu, efek ini juga diamati in vitro sebagai neuron DRG AC telah meningkat perkembangan neurite dalam budaya dan mampu mengatasi myelin penghambatan. Gambar. 6 implan Nanobiofunctionalized untuk regenerasi sumsum tulang belakang. (I) Usulan strategi: implan saraf biofunctionalized oleh kitosan / siRNA nanopartikel yang diambil oleh sel, dan memungkinkan perkembangan neurite. (II) Nanopartikel pada implan saraf. (A) penyerapan partikel dari implan saraf (filamen) ke dalam sel PC12. Chitosan / siRNA nanopartikel (NP) yang bergerak pada polydioxanon (PDO) filamen (skala bar kiri gambar: 10 lm) oleh liofilisasi. Sel PC12 unggulan ke filamen membawa NP dan setelah 48 jam serapan dianalisis dengan mikroskop. PC12 sel tumbuh baik pada filamen dilapisi (gambar kontras fase) dan menunjukkan penyerapan efisien fluorescently berlabel siRNA (fluoresensi merah). Skala bar citra yang tepat: 20 lm. (B) Chitosan / fungsi NP siRNA dan pengurangan mRNA RhoA ditentukan dengan waktu kuantitatif terbalik transkripsi polymerase chain reaction nyata (QRT PCR). Sel segaris dan mRNA diisolasi dan diproses menggunakan TaqMan Gene Expression your-to-CT Kit. Tingkat mRNA RhoA dinormalisasi ke tingkat mRNA GAPDH. RhoA siRNA dimulai degradasi mRNA target dibandingkan dengan scr siRNA. Berarti nilai tiga percobaan independen. *** P <0,001 dibandingkan scr siRNA pengobatan NP. Transfeksi sel PC12 dengan RhoA nanopartikel menghasilkan 65-75% pengurangan RhoA mRNA dibandingkan dengan sel transfected dengan nanopartikel scr. Dimodifikasi dengan izin dari [144]. Hak cipta 2010 American Chemical Society. Meskipun urutan kejadian bertanggung jawab atas efek lesi pendingin masih jauh dari dipahami, efeknya mungkin adalah konsekuensi dari aktivasi mesin regeneratif sebelum lesi SSP. Peningkatan pertumbuhan negara intrinsik dari neuron prima paling mungkin meliputi perubahan dalam gen baik berekspresi dan aksonal transportasi disebabkan oleh PNS lesi awal. Bahkan, telah menunjukkan bahwa neuron sensorik memiliki kemampuan regeneratif meningkat secepat 1 hari setelah lesi pendingin dan bahwa kemampuan untuk mengekspresikan gen regenerasi terkait dikenal berlangsung selama 2 bulan menyusul cedera priming. Beberapa molekul telah diajukan sebagai diperlukan untuk efek pendingin, yaitu faktor transkripsi Smad1 dan ATF3, sitokin dari keluarga gp130 (faktor leukemia hambat, LIF dan interleukin-6, IL-6) dan aktivator jaringan plasminogen, antara lain. Namun, tidak satupun dari mereka telah jelas terbukti cukup dan diperlukan untuk meniru lesi pendingin. Di antara beberapa kandidat diduga bertanggung jawab untuk keuntungan kapasitas regeneratif mengikuti AC, peningkatan cAMP di neuron DRG telah diasumsikan peran sentral. Terlepas dari kenyataan bahwa cAMP saja tidak cukup untuk mereproduksi besarnya pengaruh lesi pengkondisian, agen yang meningkatkan kadar cAMP mempromosikan regenerasi aksonal di SCI model. Efek regeneratif cAMP yang ditampilkan untuk transkripsi-dependent dan dimediasi oleh arginaseI, target gen cAMP yang mengkatalisis langkah membatasi tingkat dalam sintesis poliamina. Bahkan, pendekatan yang didirikan untuk meningkatkan cAMP dan mempromosikan regenerasi mengikuti SCI adalah pemberian inhibitor phosphodiesterase (seperti Rolipram) yang menekan degradasi cAMP. Namun, relevansi klinis inhibitor ini terbatas karena mereka menginduksi menonaktifkan mual. Untuk mengatasi masalah ini, layar besar-besaran adalah dilakukan untuk mengidentifikasi regulator lain dari promotor arginaseI. Daidzein (a isoflavon kedelai) telah diidentifikasi dalam layar ini sebagai molekul kecil klinis disetujui yang dapat mempromosikan regenerasi aksonal melalui jalur cAMP- independen. Terlepas dari kenyataan bahwa daidzein lebih kuat daripada analog cAMP dalam mendorong ekspresi arginaseI, potensinya dalam mempromosikan regenerasi mungkin tidak cukup untuk menjadi efektif pada manusia. Dengan demikian, pencarian untuk molekul klinis yang relevan yang meniru lesi AC, serta pembedahan cAMP-independen jalur mampu meningkatkan kapasitas regeneratif intrinsik neuron SSP, harus dikejar dan kemungkinan terjemahan ke dalam praktek klinis dieksplorasi. Kesimpulan Ulasan ini menyoroti beberapa pendekatan klinis yang paling menjanjikan untuk mempromosikan regenerasi sumsum tulang belakang yang berada di bawah penyelidikan saat ini, termasuk yang sudah di uji klinis. Hal ini, bagaimanapun, penting untuk dicatat bahwa meskipun daftar penelitian memberikan bukti untuk regenerasi aksonal setelah SCI, bahkan ketika isyarat penghambatan lingkungan dibersihkan dan lingkungan yang lebih permisif dibuat untuk mendukung regenerasi aksonal, jarak pertumbuhan kembali akson sangat sederhana khususnya dalam konteks anatomi manusia. Selain itu, pada hewan model, proporsi akson cedera yang mampu meregenerasi setidaknya dua segmen tulang belakang umumnya kurang dari 10% dan dalam sebagian besar kasus, proporsi kecil dari akson yang tumbuh kembali setelah cedera biasanya regenerasi salah arah dan gagal untuk mereformasi hubungan fungsional. Yang penting, kontribusi aksonal pertumbuhan kembali ke pemulihan fungsional sebagian besar tidak diketahui. Dengan demikian, penelitian masa depan harus membedakan pertumbuhan kembali dari akson terluka dari bertunas dari terhindar serat yakni menciptakan kontribusi plastisitas untuk pemulihan diamati. Jelas, terapi sel akan memiliki peran penting dalam strategi masa depan untuk mengobati SCI, terlepas dari diskusi yang mengelilingi lapangan tentang pemilihan sumber sel terbaik. Berdasarkan pengetahuan kita saat ini semua kandidat, penggunaan MSCs menyajikan keuntungan jelas atas sumber sel lain, termasuk keselamatan dan ketersediaan mereka. Penggunaan biomaterial juga menerima perhatian meningkat, baik sebagai kendaraan untuk sel atau sebagai vektor agen terapeutik (faktor neurothropic, gen, siRNA, antara lain) untuk proses regeneratif sumsum tulang belakang. Selain itu, keuntungan menggunakan perancah berbasis biomaterial untuk mempromosikan regenerasi aksonal menjadi lebih jelas dalam pengobatan lesi sumsum tulang belakang kronis, ketika rongga kistik sudah dikembangkan dan transplantasi sel saja tidak cukup untuk mempromosikan regenerasi jaringan. Akhirnya, kemungkinan merangsang aksi molekul dan mekanisme yang dapat meningkatkan kapasitas regeneratif intrinsik dewasa vertebrata SSP neuron juga dibahas, menjelajahi pengetahuan yang diperoleh dari model lesi pendingin. Tidak diragukan lagi, pengobatan SCI adalah menuju penggunaan strategi kombinasi karena seri luas peristiwa yang terjadi setelah jenis lesi yang menyebabkan kegagalan regenerasi dalam jaringan ini. Salah satu tantangan yang dihadapi saat tim multidisiplin yang bekerja di bidang ini adalah pengembangan terapi yang aman dan efektif untuk diterapkan di klinik berdasarkan kemajuan yang dicapai dalam penelitian dasar.
Sign up to vote on this title
UsefulNot useful