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HIPOGLICEMIA EN NEONATOS

Autor: Marvid Sol Duarte Moreno R2 Neuropediatria

DEFINICION DE HIPOGLICEMIA NEONATAL
La definición del valor en el cual se debe considerar que cursa con hipoglicemia un
paciente ha sido ampliamente discutida y varía entre diferentes textos, dicha
dificultad está dada en el lugar donde se obtiene la muestra para estandarizar la
normalidad, así como las características propias del grupo de estudio, el tiempo en
que se tome la muestra, la alimentación recibida y la edad gestacional del
neonato. (1)
Algunos textos mencionan un nivel general de < 47mg/dL (2), en 2005 un
consenso de opinión de expertos publican una tabla de acuerdo a las horas de
vida del paciente (tabla 2) (3)
Tabla N° 1. Rangos para considerar hipoglicemia según la edad.
Edad Niveles para hipoglicemia
0-3 horas < 36 mg/dl
3-6 horas < 25 mg/dl
6-24 horas <30 mg/dl
24-48 horas < 40 mg/dl
>48 horas < 45 mg/dl
Tomado de Page- Goertz, S. Hypoglycemia in the breastfeeding newborn. ILCA 2007
Así como varían los valores para considerar hipoglicemia también lo hacen los
rangos de incidencia de esta entidad, en estudios con glucometría en niños con al
menos un factor de riesgo para hipoglicemia y un rango < de 40 mg/dL se
encuentra una incidencia de un 28,6%; en otro estudio donde se evaluaron
neonatos grandes para la edad gestacional vs pequeños para la edad gestacional
se evidencia una incidencia de 8,1% vs 14,7%, respectivamente. (3)

Historia de la hipoglicemia

Hipoglicemia es una entidad primeramente reconocida en niños en el siglo 19,
aproximadamente 50 años más tarde (década de los 40) es reconocida en los
neonatos, primero reconocida en hijos de madres diabéticas y prematuros como
una entidad transitoria asintomática y que se consideraba no requería tratamiento,
es hasta 1959 que Cornblath señala que entre valores de 1-24 mg/dL hay
manifestaciones clínicas dadas por alteración del estado de conciencia, apnea y
convulsiones y que en un grupo de estos pacientes se evidenciarían secuelas
neurológicas en el seguimiento durante el primer año de vida; más adelante, se
empieza a evidenciar que pacientes que no presentan clínica pero si cifras de
glicemia baja también podían quedar con secuelas neurológicas posteriores. A
partir de estos y otros trabajos se empieza a tener conciencia de la importancia de
actuar en tres frentes, el primero en la prevención, el segundo en la detección
temprana y el último en el tratamiento oportuno. (1)

Hipoglicemia sintomática vs asintomática

Algunos trabajos hablan de 30% de secuelas en las hipoglicemias sintomáticas y
20% en las asintomáticas, sin embargo otros estudios no lograron demostrar una
clara alteración del neurodesarrollo entre este segundo grupo vs neonatos sanos,
adicionalmente los estudios muestran que en los casos sintomáticos uno de los
signos que más se asocia a las secuelas neurológicas es la presencia de
convulsiones. (1)

Homeostasis de la glucosa y adaptación metabólica al nacimiento

La nutrición fetal y los eventos metabólicos durante el nacimiento
Durante la vida fetal los principales sustratos energéticos son la glucosa, los
aminoácidos y el lactato, entre ellos el primero sostiene la mitad de los
requerimientos totales. Este sustrato atraviesa la placenta por difusión facilitada,
siendo las concentraciones plasmáticas fetales el 70-80% de la concentración
venosa materna. El sistema de gluconeogénesis y glicogenolisis está presente en
el hígado fetal pero no se activa excepto desnutrición materna severa. El hígado
fetal tiene 3 veces más glicógeno que el adulto y contiene cerca del 1% de la
reserva de energía al nacimiento. (1)
El sistema endocrino fetal está dirigido por la insulina, hormona que no cruza la
placenta por lo que su concentración depende solo de la producción fetal
estimulada por los niveles de glucosa y aminoácidos presentes en el plasma,
principalmente en el último trimestre de la gestación, dentro de las funciones se
encuentra su papel anabólico con la captación de glucosa por la célula muscular y
la formación de reservas de adipocitos. (Ver tabla 1)(1)
La gluconeogenesis y la glicogenolisis son promovidos principalmente por el
glucagon y la adrenalina e inibidos por la insulina, durante el parto es el momento
donde mayores niveles de adrenalina hay a nivel plasmatico, más que en
cualquier otro momento de la vida. Es así que el recién nacido tiene que pasar de
un estado de captación neta de glucosa y formación de glicógeno a un estado de
independencia metabólica en el que el grado de maduración en las vías
glucogenoliticas y gluconeogenicas, así como las reservas de glucosa previas
definirán la adecuada adaptación a este nuevo estado; se cree que este cambio
de estado es identificado por una rápida disminución de los niveles de insulina con
un aumento de las hormonas contraregulatorias (insulina, adrenalina y cortisol).

Homeostasis anormal de la glucosa
Estudios han demostrado que en recién nacidos pretérminos expuestos la
alimentación después de las 72 horas de vida tienen menor capacidad de mover
reservas de glucosa por lo que hacen hipoglicemias más marcadas que neonatos
a término (40 mg/dL vs < 25 mg/dL). (1)
Hay varias razones por las que los pretérminos son más propensos a la
hipoglicemia que los neonatos a término: las reservas de energía tanto a nivel
hepático como en tejido graso son menores (a término es el 16% del peso corporal
y en pretérminos es del 2%), infantes pretérmino tienen niveles mayores de
insulina que los a término, la vía gluconeogénica es inmadura en los pretérmino,
adicionalmente los prematuros tiene menores niveles de cuerpos cetónicos y de
ácidos grasos en situaciones de ayuno que los a término. (1)
Los pequeños para la edad gestacional tiene mayor riesgo de hipoglicemia
inclusive en etapa fetal y se considera que se debe a una mayor razón entre
cerebro y masa corporal total, con un incremento en las necesidades de glucosa
relativa, tejido graso reducido, una vía metabólica contraregulatoria inmadura e
hiperinsulinismo.
La hipoglicemia también puede acompañar situaciones de estrés severo como son
la asfixia perinatal y la sepsis que se asocian a una falla en la movilización de los
sustratos y a una glicolisis anaerobia persistente, con un agotamiento de las
reservas hepáticas de glucosa. El hiperinsulinismo transitorio está presente en
hijos de madres diabéticas y en afectados de eritroblastosis fetal, otros factores
iatrogénicos como infusiones de glucosa a la madre durante el trabajo de parto y
administración de beta-simpaticomiméticos, este además de presentar
hipoglicemia, presenta cuerpos cetónicos y ácidos grasos disminuidos. (1)


Hipoglicemia persistente y prolongado
Este tipo de hipoglicemia se define como aquel con el que no se consigue
normalización de la glucosa a pesar de una infusión de 12 mg/dL o que persiste
después de 5 a 7 días de vida. (8) Este tipo de patología requiere el estudio de un
grupo de patologías asociadas las que se encuentran enlistadas en la tabla N° 2.
Tabla N° 2. CAUSAS DE HIPOGLICEMIA NEONATAL RECURRENTE Y
PERSISTENTE
DEFICIENCIA ENDOCRINA
 Hipopituitarismo
 Déficit de la hormona de crecimiento
 Déficit de glucagón
 Déficit de cortisol/ pobre respuesta a la ACTH
HIPERINSULINISMO
 Síndrome de Beckwith-Wiedemann
 Síndrome de desregulación de las células del islote
DESORDENES DEL METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS
 Enfermedades de depósito de glicógeno tipo 1
 Intolerancia a la fructosa
 Galactosemia
 Déficit de la sintasa de glicógeno déficit de fructosa 1,6- difosfatasa
DESORDENES DEL METABOLISMO DE AMINO ACIDOS
 Enfermedad de la orina de jarabe de arce
 Academia propiónica
 Academia metilmalónica
 Tirosinemia
 Déficit de 3-hidroxy 3- metilglutaril Coa liasas
DESORDEN DEL METABOLISMO DE ACIDOS GRASOS
 Déficit del acil Coa deshidrogenasa de cadena media y de cadena larga
Tomado de A. F. Williams. Hypoglycaemia of the newborn. A review. Bulletin of the World Health Organization, 1997, 75 (3):
261-290
HIPOGLICEMIA Y EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
El cerebro neonatal se defiende de la hipoglicemia a través del aumento del flujo
sanguíneo asociado al uso de fuentes de energía alterno como son el lactato y los
cuerpos cetónicos (1)
La hipoglicemia afecta preferentemente la corteza cerebral, el núcleo caudado y el
hipocampo. (1)Se ha identificado que la región de la corteza más propensa es la
región parietooccipital, principalmente las capas de las neuronas superficiales que
están más cercanas a el LCR, las secuelas neuropatológicas incluyen
microcefalia, surcos anchos, giros atróficos, disminución de la sustancia blanca y
ventrículos laterales dilatados con áreas de encefalomalacia (figura 1). (7 y 8)

Fig. 1. Paciente 1. RMN A-C a la edad
de 13 días, D a la edad de 27dias. A.
Spin-echo para sagital con
hiperintensidad anormal (flechas). B.
Spin echo axial con hiperintensidad en
globo palido e hipo e hiperintensidad en
corteza occipital y sustancia blanca. C.
Spin echo coronal con hiperintensidad
del globo pálido y en la profundidad de
los surcos corticales. D. spin ocho para
sagital con pérdida de tejido más
prominente occipital y parietal
Tomado de Barcovich, J. et al. Imaging
patterns of neonatal hypoglycemia. Am
J Neuroradiol 1998, 19. 523:528


HALLAZGOS CLINICOS

Entre los hallazgos clínicos se incluyen tremores, irritabilidad, grados variables de
alteración del estado de conciencia, convulsiones, taquipnea, apnea, hipotonía,
vagabundeo ocular. (2, 3)

Manejo de la hipoglicemia

Tamizaje
Se ha llegado al consenso de que no es necesario tamizar a todos los recién
nacidos sino a aquellos con factores de riesgo (tabla N° 3) o clínica de
hipoglicemia; sin embargo, no es claro en qué momento se debería iniciar este
tamizaje, algunos autores recomiendan iniciar con el 2 a 3 horas después de nacer
repitiendo casa 2 a 3 horas y antes de cada comida durante las primeras 24 horas
y si presenta hipoglicemia en este periodo continuar con mediciones posteriores,
otros recomiendan iniciar en la 1 hora de vida (2)(6).

Tabla N° 3. Factores de riesgo
1. Neonatos de bajo peso (<1800 gramos)
2. Pretérmino
3. Pequeños para la edad gestacional
4. Hijos de madre diabéticas
5. Grandes para le edad gestaciones: aunque muchos autores discuten
si existe un riesgo para ellos cuando no se acompaña de madre
diabética
6. Enfermedad hemolítica
7. Hijo de madre que recibió terbutalina/propanolol/agentes
hipoglicemiantes
8. Morfología de retardo de crecimiento
9. Durante enfermedad en el neonato
1o. neonato con nutrición parenteral total
Tomado de Jain, A. et al. Hypoglycemia in Newborn. AIIMS- NICU protocol updates 2007.

Método de evaluación diagnóstica
Como ya se ha dicho el valor de glucosa varía de acuerdo al método que se use y
el tipo de sangre donde se mida, es así que en sangre total es 10 a 15% menor el
valor de glucosa que en plasma. Entre los métodos más usados están las tiras
reactivas, sin embargo, es importante entender que tiene mayor probabilidad de
tener falsos positivos, con un rango de +/- 15 a 20 mg/dL de diferencia con el valor
real y entre diferentes test realizados, valor que tiende a ser más alto entre
menores sean los valores de glucosa en sangre. Por eso es necesario que se
realice una confirmación del valor, pero no se debe esperar hasta tener el
resultado de confirmación para iniciar el manejo. La sensibilidad es de 82-86%
con una especificidad de 70-78% (2, 3)
Algoritmo de manejo
 Neonato asintomático
En neonatos con cifras menores de 45 mg/dL asintomáticos se le puede dar
leche materna o formula láctea, y chequear la glucosa 30-60 minutos después,
si está en rangos normales se debe continuar el monitoreo, si persiste baja se
debe iniciar infusión de glucosa IV así como si las cifras están < 25mg/dL, si la
alimentación enteral está contraindicada o si el bebe se torna sintomático. (6)

 Neonato sintomático
Se debe iniciar reposición de glucosa endovenosa con bolo de 2 cc/kg de
dextrosa al 10%, posterior a esto se deja una infusión de glucosa de 6
mg/kg/min, se debe chequear nuevamente los valores entre 15 a 30 minutos,
si persiste < 45mg/dL se debe aumentar la infusión en 2mg/kg/min y repetir el
procedimiento hasta que se logre estabilizar el valor > 45 mg/dL, luego de 24
horas estabilizado se puede considerar iniciar el descenso de 2 mg/dL cada 6
horas e ir evaluando. (6)

Evaluación de la hipoglicemia resistente o persistente

La mayor de las etiologías que cursan con hipoglicemia resistente o persistente es
el hiperinsulinismo, por lo que debe ser lo que primero se estudie en estos
pacientes, siendo así que en un episodio de hipoglicemia se debe tomar muestra
para evaluar niveles de insulina plasmáticos, ácidos grasos libres plasmáticos,
lactato sérico y cetonas urinarias (fig. 3).
Fig. 3. Algoritmo de diagnóstico de hipoglicemia resistente o prolongada

Tomado de Sweet,C. Managment Strategies for neonatal hypoglycemia. J pediatric pharmacol Ther. 2013. 18(3). 199-208
Hipoglicemia
resistente o
prolongada
Cetogénica
Lactato bajo
Hipopitutarismo
Hipoglicemis cetósica
Enf. por depósito de
glicogeno tipo 1
Lactato alto
Defecto en enzimas
gluconeoganicas
No cetogénica
Acidos grasos libres
altos
Defecto oxidacion de
acidos grasos
Deficit de carnitina
Acidos grasos libres
bajos
Hiperinsulinismo
test de diazoxido
Falla:
octeotrido
octeotrido más
glucagon
nifedipina
Qx
Responde:
continuar diazoxido

El diagnostico de hiperinsulinismo es confirmado cuando se encuentran niveles de
insulina plasmática >2 μU/mL y/o evidencia de un efecto excesivo de la insulina
dado por un incremento en el consumo de glucosa (>8mg/Kg/min), ácidos grasos
libres séricos bajos (<1,5 mmol/L), hipocetonemia (β-hidroxibutirato <2.0 mmol/L) y
respuesta glicémica a 1 mg IV de glucagón 50μg/Kg (máx. 1mg) con un
incremento de la glicemia >30 mg/dL. Adicionalmente se encuentran razones
insulina: glucosa elevados (>0,4). Un nivel de insulina normal en un episodio de
hipoglicemia con requerimientos altos de glucosa es anormal. (7)

Es necesario evaluar el fenotipo ya que pacientes con hiperinsulinismo pueden
presentarse dentro de síndromes como Beckwith-wiedemann, Perlman, Kabuki y
Sotos.

Dentro de los neonatos con hiperinsulinismo a todos debe solicitárseles amonio
para evaluar el síndrome de Hiperinsulinemia/hiperamonemia, ácidos orgánicos en
orina para diagnosticar déficit de deshidrogenasa hidroxiacilcoa de cadena corta y
cromatografía de acilcarnitinas en plasma para los desórdenes congénitos de la
glicosilación, ya que estas enfermedades pueden presentarse en etapa neonatal
como hiperinsulinismos aislados.

Es importante recordar que la causa más común hiperinsulinismo persistente en
el neonato es la dismaduración de las células del islote pancreático y entre estas
la nesidioblastosis(75%), que clínicamente se manifiesta con hipoglicemias
severas resistentes al tratamiento (13), con neonatos macrosómicos, pletóricos e
irritables. A diferencia del síndrome de Beckwith- Wiedemann que presenta
hipoglicemia asociado a un fenotipo característico (tabla N° 4) (14)


Tabla N° 4. Características fenotípicas del Síndrome de Beckwith-
Wiedemann

Característica Frecuencia (%)
Macroglosia 93
Crecimiento pre o postnatal >P 90 88
Defectos de la pared abdominal 80
Orejas plegadas o hoyuelos 76
Nevus facial 62
Anormalidades renales 59
Hipoglicemia 50
Hemihipertrofia 24
Malformación cardiaca 7
Malrotación intestinal 5
Retardo mental 4
Tomado de Munns, C. et al. Hyperinsulinism and Beckwith-Wiedemann síndrome. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed
2001;84:F67-F69 doi:10.1136/fn.84.1.F67


BIBLIOGRAFIA

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World Health Organization, 1997, 75 (3): 261-290
2. Adamkin, D. Clinical report- postinatal glucose homeostasis in late-preterm
and term infants. Pediatrics. 2011. 127 (3). 575-579
3. Page- Goertz, S. Hypoglycemia in the breastfeeding newborn. ILCA 2007
4. Jain, A. Aggarwal, R. Jeevanshenker, M. Aggarwal, R. Deorari, A. Paul, V.
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5. Sweet,C. Grayson, S. Polak, M. Managment Strategies for neonatal
hypoglycemia. J pediatric pharmacol Ther. 2013. 18(3). 199-208
6. Narayan, S.et al.Management of neonatal hypoglycemia. NNF Clinical
practice guidelines
7. Kumar, P. Sajan, S. An Update on Neonatal Hypoglycemia. Intechopen.
2013
8. Barcovich, J. et al. Imaging patterns of neonatal hypoglycemia. Am J
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9. Munns, C. Batch, J. Hyperinsulinism and Beckwith-Wiedemann síndrome.
Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2001;84:F67-F69 doi:10.1136/fn.84.1.F67