You are on page 1of 11

HORMONAS DEL TRACTO GASTROINTESTINAL Y LA

REGULACION DE LA HOMEOSTASIS ENERGETICA
Kevin G. Murphy1 & Stephen R. Bloom1
La ingesta de alimentos, el gasto energético y la adiposidad corporal son regulados
homeostáticamente. Señales centrales y periféricas comunican información sobre el estado
actual del balance de energía en las regiones claves del cerebro, incluyendo el hipotálamo y el
tronco cerebral. El hambre y la saciedad representan respuestas coordinadas a estas señales,
que incluyen mensajes neuronales y hormonales desde el tracto gastrointestinal (TGI). En los
últimos años nuestra comprensión de cómo las señales cerebro-TGI neuronales y hormonales
regulan la homeostasis energética ha avanzado considerablemente. Las hormonas del TGI tienen
diversas funciones fisiológicas que incluyen específicamente como blanco al cerebro para
regular el apetito. Una nueva investigación sugiere que las hormonas intestinales se pueden
utilizar para regular específicamente la homeostasis de la energía en los seres humanos, y
ofrecer un blanco para fármacos contra la obesidad.
El balance energético es un sistema homeostático. Aunque el mal funcionamiento de este
sistema puede causar obesidad, el incremento relativo de la incidencia de obesidad no se
piensa que sea el resultado de defectos específicos, sino más bien de un sistema de
regulación que no puede hacer frente al actual contexto de productos alimenticios
baratos y de alto contenido energético, transporte mecanizado y el trabajo no manual.
Comandando elementos de este sistema regulador podría proporcionarnos la mejor
oportunidad para combatir la obesidad. Las principales regiones del cerebro responsables
de la regulación homeostática de la energía son el hipotálamo y el tronco cerebral. Un
número de terapias contra la obesidad actuales se dirigen a los neurotransmisores
centrales con el fin de
reducir el peso corporal, como lo hicieron varios tratamientos anteriores. La sibutramina
reduce el apetito mediante la potenciación de la noradrenalina y la señalización de la
serotonina, y el rimonabant logra el mismo objetivo antagonizando receptores centrales
canabinoides Tipo-1. La sibutramina y el rimonabant produjeron una modesta reducción
en el peso corporal en pruebas clinicas. Sin embargo, los sistemas neurotransmisores
afectados por este tipo de medicamentos no regulan exclusivamente el apetito, así que
hay una alta probabilidad de efectos secundarios. Por ejemplo, la sibutramina puede
causar hipertension, y existe la preocupación de que el rimonabant podría causar
problemas psicológicos y reproductivos. El hipotálamo y el tronco cerebral reciben señales
hormonales y neuronales
desde la periferia que codifican información sobre el estado nutricional agudo y la
adiposidad. Las señales hormona adiposas de la leptina al cerebro indican el tamaño de las
reservas adiposas, pero no muestra una gran promesa como un agente anti-obesidad. Los
seres humanos más obesos ya han elevado los niveles circulantes de leptina y son
resistentes a su efecto metabólico. Hasta el momento, ningún medio de prevención hacia
esta resistencia ha sido validado. Sin embargo, las señales de corto plazo pueden influir en
la ingesta de alimentos. La saciedad postprandial y el hambre que se siente antes de una
comida no se cree que sean mediadas principalmente por la leptina. Las señales
neuronales y endocrinas del TGI se cree que tienen un papel importante en esta
regulación a corto plazo del apetito. Los mecanoreceptores y quimiorreceptores en el TGI
mandan la señal al tallo cerebral a través del nervio vago. Estas señales neuronales son
integradas en el centro junto con las señales transmitidas por un número de hormonas
liberadas en el TGI y sus estructuras asociadas. Estas hormonas intestinales a
continuación, estimulan las vías vagales ascendentes desde el TGI hasta el tronco cerebral
o actúan directamente sobre las neuronas en el cerebro. Esta revisión examina el papel de
las hormonas intestinales específicas en la regulación de la homeostasis energética.
Llegamos a la conclusión de que las hormonas intestinales tienen funciones fisiológicas y
fisiopatológicas en la regulación del apetito y podría representan blancos útiles para
futuras terapias contra la obesidad.

HORMONAS INTESTINALES
El TGI es el órgano endocrino más largo del cuerpo y libera más de 20 diferentes
hormonas peptídicas reguladoras que influyen en un número de procesos fisiológicos y
actuar sobre tejidos incluyendo glándulas exocrinas, músculo liso y el sistema nervioso
periférico. La mayoría de estas hormonas son sensibles al contenido de nutrientes en el
TGI, y la sensación de hambre y saciedad de corto plazo se cree que están mediadas, en
parte, por cambios coordinados en los niveles circulantes de hormonas intestinales.

LA GRELINA
La grelina es una hormona peptídica liberada en la circulación desde el estómago que se
descubrió primero como un ligando endógeno para el receptor secretagogo de la
hormona de crecimiento (GHS-R). La grelina se compone de 28 aminoácidos y se modifica
de forma única por la adición de un grupo octanoil para el residuo de serina en la posición
tres. Esta acilación es necesaria para que la grelina se una al GHS-R y pueda cruzar la
barrera hemato-encefálica. Gran entusiasmo anunciaban informes que la grelina
aumentaba el apetito. Aunque se ha informado de un número de factores circulantes,
incluyendo la hormona adiposa leptina y varias hormonas intestinales, que reducir la
ingesta de alimentos, la grelina es el único factor conocido para aumentar el apetito a
través de la circulación. El patrón de liberación de grelina sugiere que esta regula la
sensación de hambre. Los niveles circulantes de grelina aumentan por el ayuno, y
descienden después de una comida. La administración central o periférica de grelina
acilada a ratas estimula de forma aguda la ingesta de alimentos y la liberación de la
hormona del crecimiento, y su administración crónica provoca aumento de peso. La
infusión intravenosa o subcutánea de grelina para los humanos aumenta tanto la
sensación de hambre como la ingesta de alimentos. La grelina es referida a menudo como
la "hormona del hambre”. Se ha informado de que la administración de grelina periférica
reduce el uso de la grasa y que la infusión crónica de grelina central aumenta la expresión
de enzimas que promueven el almacenamiento de grasa en el tejido adiposo. Los efectos
metabólicos de la grelina podrían no, por lo tanto, ser totalmente dependiente de
aumento de la ingesta de alimentos. Los informes iniciales sugieren que los ratones GHS-
R-knockout y grelina-knockout carecían de alteraciones importantes en la conducta
alimentaria y la adiposidad. Sin embargo, desde entonces se ha descubierto que los
modelos de la señalización de grelina interrumpidos pueden mostrar fenotipos complejos
relacionados con la homeostasis energética. Ratones GHS-R-knockout y ratones machos
deficiente de grelina muestran resistencia a la obesidad inducida por la dieta cuando
fueron alimentados con una dieta alta en grasas en un estadio temprano de su vida. Los
ratones deficientes de grelina también muestran alterada en cuanto a la preferencia de
combustible metabólico, favoreciendo la grasa como fuente de energía en una mayor
extensión que los controles de ratones de tipo salvaje cuando fueron alimentados con una
dieta alta en grasas. Otros estudios han encontrado que los ratones grelina-knockout
diabéticos muestran hiperfagia atenuada, y que la pérdida de la grelina atenúa la diabetes
en el ratón obeso ob/ob. La idea de bloqueo de la señalización de grelina con antagonistas
GHS-R es de interés como un medio de prevención de la obesidad. Un antagonista GHS-R
ha sido reportado en cuanto a la reducción de ingesta de alimentos en ratones en ayunas
y un Spiegelmer ARN (un L-oligonucleótido diseñado para unirse específicamente a una
molécula particular) para inhibir la acción de la grelina in vitro e in vivo. Recientemente, se
ha demostrado que la vacunación de ratas contra la grelina puede reducir el aumento de
peso. Sin embargo, puede ser imprudente utilizar una tecnología irreversible similar en los
seres humanos, y queda por demostrar si el bloqueo de la señalización de la grelina a
largo plazo es una terapia viable contra la obesidad en los seres humanos. Agonistas de la
grelina podrían ser utilizados en el tratamiento de grupos específicos de pacientes con
anorexia. La administración de grelina aguda puede estimular el apetito en pacientes con
cáncer con pérdida de apetito y en los pacientes en diálisis con desnutrición, y también se
ha demostrado que aumenta el vaciamiento gástrico en pacientes diabéticos con
gastroparesia. Así, los pacientes anoréxicos podrían beneficiarse de los efectos
orexigénicos de la administración de grelina crónica, pero esto aún no se ha demostrado.
La pregunta de posibles efectos secundarios también tendría que ser abordados antes que
la grelina pase a ser usada como una terapia. Curiosamente, se ha informado
recientemente que la administración periférica de grelina también puede modificar la
plasticidad hipotalámica y la formación de neuronas del hipocampo. También se ha
demostrado que el gen que codifica la grelina codifica, a su vez, otro péptido conocido
como obestatina. Se informó originalmente que la obestatina reducía la ingesta de
alimentos cuando se administra periféricamente o intracerebroventricularmente, y para
reducir la ganancia de peso corporal cuando se administraba periféricamente. Se propuso
que estos efectos estaban mediados por el receptor huérfano ligado a proteína-G, GPR39.
Mucha especulación siguieron del por qué el mismo gen produciría un orexigénico y una
señal anoréxica. Sin embargo, los informes posteriores no han apoyado las conclusiones
iniciales y sugieren que la señal de la obestatina no podría estar dada a través del GPR39 o
tener un papel en la regulación de la ingesta de alimentos.

PEPTIDO YY
Péptido YY (PYY) es una hormona intestinal que se relaciona con el neuropéptido Y (NPY).
Ambos péptidos tienen el pliegue estructural PP y ejercen sus efectos a través de la familia
de receptores Y. La longitud completa de PYY se une con afinidad similar a todos los
receptores Y. Sin embargo, la mayoría de la actividad inmunorreactiva circulante del PYY
lo da la forma truncada amino-terminal, el PYY, que se une preferentemente al receptor
Y2 (Y2R). El PYY se encuentra en las células L a lo largo de la longitud del intestino, aunque
está presente en concentraciones más altas en las secciones más distales. PYY se libera a
la circulación después de una comida y se reduce por el ayuno. La administración
periférica aguda de PYY reduce la ingesta de alimentos en roedores y seres humanos.
Estos hallazgos fueron inicialmente polémicos debido a que un número de laboratorios
independientes fueron incapaces de repetir aspectos del estudio. El estrés puede reducir
la ingesta de alimentos base, por lo que es difícil para los agentes anorexígenos reprimir
aún más el apetito. La administración periférica PYY no reduce la ingesta de alimentos en
roedores no aclimatados a los procedimientos experimentales o en las ratas que fueron
presentadas a un nuevo entorno. La susceptibilidad de los efectos anorexígenos de PYY a
estos estresores leves podría explicar las dificultades que otros padecían inicialmente en
replicar los resultados originales de PYY. Estudios posteriores han confirmado que PYY
inhibe gravemente la alimentación en roedores y primates. Se cree que los efectos
anoréxicos de PYY están mediados por Y2R, porque son atenuados por antagonistas de
Y2R y abolidos en ratones Y2R-knockout. Los ratones PYY-knockout han interrumpido la
homeostasis energética, lo que sugiere que el sistema de PYY tiene un papel fisiológico en
su regulación. Seres humanos obesos muestran sensibilidad normal a los efectos
anoréxicos del PYY, y los niveles circulantes de PYY no se elevan en los obesos, en
contraste con los niveles de leptina. Algunos estudios han informado de que los individuos
obesos tienen menores niveles de PYY circulante en ayunas y postprandiales, pero otros
no han encontrado diferencias significativas entre los niveles de PYY en los delgados y los
obesos, lo que sugiere que una reducción en la liberación de PYY es poco probable que
participe en la etiología de la obesidad. Se han reportado que la administración de altas
dosis de PYY causa aversión condicionada al sabor en los animales y náuseas en humanos.
Este efecto se ve agravado por la administración rápida. Constantes dosis bajas de
infusión intravenosa de PYY puede reducir la ingesta de alimentos sin efectos aversivos en
ratas o náuseas en los seres humanos. La eficacia de administración crónica de PYY en la
reducción de la ingesta de alimentos es de vital importancia para su uso como un posible
medicamento para la obesidad. Los diferentes protocolos de administración crónica han
llegado a conclusiones diferentes. La administración intravenosa de PYY ha apoyado de
manera más consistente sus efectos anorexígenos, lo que sugiere que la ruta de
administración es un problema. Se ha demostrado recientemente que la administración
intravenosa intermitente de PYY puede causar reducciones a largo plazo en la ingesta de
alimentos, el peso corporal y la adiposidad en ratas. Sin embargo, el patrón de dosis
parece ser crucial en la producción de reducciones sostenidas en la ingesta de alimentos y
el peso corporal.

LA COLECISTOQUININA
El papel de la colecistoquinina en el páncreas exocrino y la vesícula biliar fue establecido
hace mucho tiempo cuando, en 1973, se convirtió en la primera hormona intestinal en ser
demostrada que influía en la ingesta de alimentos. Estudios posteriores confirmaron estos
hallazgos en roedores y humanos. La colecistoquinina se libera en el intestino delgado
después de la ingestión, y parece reducir la ingesta de alimentos a través de receptores de
colecistoquinina 1 (CCK1) en el nervio vago. Se han reportado que los antagonistas del
receptor CCK1 aumentan la ingesta de alimentos en roedores y en seres humanos, y la
rata OLETF (Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty), que carece del receptor CCK1, es
hiperfágica y obesa, lo que sugiere que la colecistoquinina tiene un papel fisiológico en la
regulación de la ingesta de alimentos. Sin embargo, la infusión continua de
colecistoquinina no influye en la ingesta de alimentos después de 24 horas, y aunque la
administración intermitente reduce la ingesta de alimentos de forma aguda, este efecto es
compensado por el aumento de la ingesta de alimentos entre las inyecciones. Puede ser
que se requiera un riguroso régimen de administración para reducir el peso corporal. Se
ha informado de que la colecistoquinina no puede activar los circuitos vagales apropiados
a concentraciones circulantes endógenas, lo que sugiere que las acciones de la
colecistoquinina en la ingesta de alimentos pueden ser paracrinas o neurocrinas en lugar
de endocrina. Las dosis altas de la colecistoquinina causan náuseas, pero las dosis más
bajas, que no lo hacen, aún pueden reducir la ingesta de alimentos. El hambre, la saciedad
y náuseas han sido sugeridas para representar puntos en el mismo espectro fisiológico.
Las náuseas se asocia con la administración de dosis altas de todas las hormonas
anoréxicas intestinales y análogos, incluyendo PYY, péptido similar al glucagón-1,
exendina-4 y oxyntomodulin.

POLIPEPTIDO PANCREATICO
El polipéptido pancreático es un miembro de la familia de péptidos de pliegue PP que se
sintetiza y libera a partir del páncreas endocrino. El polipéptido pancreático tiene
preferencia por los receptores Y4 y Y5. De manera similar a PYY, se libera después de una
comida y reduce el apetito. La administración periférica aguda a los ratones y los seres
humanos reduce la ingesta de alimentos, y la administración crónica reduce el peso
corporal en ratones obesos ob/ob. No se informaron náuseas o malestar gastrointestinal
en el estudio intravenoso de los efectos de alimentación en los seres humanos. Los
efectos anorexígenos del polipéptido pancreático puedo producirse en parte como
resultado del vaciado gástrico retardado. La ingesta de alimentos y la masa grasa se
reduce en los ratones transgénicos que sobreexpresan el polipéptido pancreático, pero
tales ratones también muestran el vaciado gástrico reducido. Sin embargo, en la
actualidad se desconoce el papel fisiológico del polipéptido pancreático en la homeostasis
energética.

AMILINA
La amilina, que se conoce también como polipéptido amiloide de los islotes, es un
miembro de la familia de péptidos calcitonina de 37 residuos que se libera junto con la
insulina a partir de las células pancreáticas β en respuesta a la ingestión de
alimentos.Aunque su función principal se cree que es en la homeostasis de la glucosa,
dado periféricamente a niveles suprafisiológicos la amilina puede reducir la ingesta de
alimentos. La administración de un agonista de amilina pramlintida reduce el peso
corporal en diabéticos tipo 1 y 2 por entre 0,5 y 1,4 kg hasta en 1 año.

POLIPEPTIDO INSULINOTROPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA
El polipéptido insulinotropico dependiente de glucosa (GIP) es un péptido de 42 residuos
liberado de las células K en el duodeno después de la ingestión de alimentos. No se ha
informado que el GIP tenga una influencia aguda en la ingesta de alimentos.

Sin embargo, los ratones GIP-receptor-knockout son resistentes a la obesidad cuando los
alimentados provienen de una dieta alta en grasas. La razón de esta resistencia no es clara
y se ha especulado que podría reflejar un efecto directo sobre los adipocitos en lugar de
en los circuitos centrales que regulan el apetito.

PEPTIDO SIMILAR AL GLUCAGON-1
El mismo tipo de células endocrinas del intestino que sintetiza PYY también sintetiza una
proteína precursora grande conocida como preproglucagón. Este se procesa
adicionalmente para producir un número de péptidos biológicamente activos, incluyendo
glucagón, péptido similar al glucagón-1, péptido similar al glucagón-2 (GLP-2) y
oxintomodulina. El péptido similar al glucagón-1 existe en varias formas, pero la forma
circulante más común es el péptido similar al glucagón-1 (GLP-1). El GLP- 1 se libera a la
circulación después de una comida y es una incretina potente – la administración central o
periférico estimula fuertemente la liberación de insulina. La administración
intracerebroventricular de GLP-1 reduce potentemente la ingesta de alimentos en los
roedores, y la administración periférica de GLP-1 inhibe el apetito en animales y seres
humanos.

Figura 1 | Las vías por las que las
hormonas intestinales regulan la
homeostasis energética. PYY, GLP-1 y la
oxintomodulina (OXM) se liberan de las
células L del intestino después de una
comida. Ellos pueden estimular
directamente las vías de anorexígenos en
el hipotálamo y el tronco cerebral, y
también pueden actuar a través del nervio
vago. El polipéptido pancreático (PP) es
liberado por el páncreas después de una
comida y se cree que reduce el apetito por
señalización directamente a las neuronas
en el tronco cerebral. La grelina es
liberada en el estómago con el ayuno y
podría señalar directamente al hipotálamo
o a través del nervio vago para estimular la
ingesta de alimentos. El ARC es importante
en la integración de las señales de la
homeostasis de la energía de la hormona
intestinal. Las neuronas NPY / AgRP y
neuronas POMC señalan al PVN y otros
núcleos del hipotálamo para aumentar o
disminuir el apetito, respectivamente. Las
flechas verdes indican las señales
orexigénicos y las flechas rojas indican las
señales de anorexígenos.

La saliva del monstruo lagarto de Gila, Heloderma suspectum, contiene un péptido
conocido como la exendina-4, que es un potente agonista de GLP- 1 del receptor. Una
forma truncada de este péptido, exendina 9-39, actúa como un antagonista competitivo
en el mismo receptor. La administración intracerebroventricular aguda de la exendina 9-
39 aumenta la ingesta de alimentos, y su administración crónica aumenta el peso
corporal. Parece, por lo tanto, que el GLP-1 endógeno periférico podría formar parte del
mecanismo fisiológico para reducir el apetito y la ingesta de alimentos después de una
comida. Sin embargo, la ingesta de alimentos y el peso corporal de los ratones de
Receptor-GLP-1-knockout son normales. Los ensayos clínicos han demostrado que la
exendina-4 (también conocido como exenatida, y comercializado como Byetta) es útil en
la regulación de la homeostasis de la glucosa en personas con diabetes mellitus tipo 2.
Curiosamente, en la fase III de ensayos clínicos de 30 semanas, la exenatida redujo
significativamente el peso corporal en los diabéticos tratados. Aunque la náusea es un
efecto secundario relativamente común del tratamiento, como con PYY, no parece ser
intrínsecamente ligada a los efectos sobre el apetito. Estos resultados también sugieren
que incluso si GLP-1 periférica no regula fisiológicamente el apetito, el sistema de GLP-1
podría ser utilizado para reducir el peso corporal usando un fármaco administrado
periféricamente.

PEPTIDO SIMILAR AL GLUCAGON-2
El GLP-2 se encuentra en el cerebro e inhibe la ingesta de alimentos cuando se administra
centralmente. El GLP-2 circulante periférico, sin embargo, está implicado principalmente
en la estimulación de la motilidad gastrointestinal, la absorción y el crecimiento, y no
influye en el apetito fisiológicamente.


OXINTOMODULINA
La oxintomodulina es también un producto de la molécula precursora preproglucagón y, al
igual que el GLP-1, es liberado después de una comida. También como el GLP-1, la
oxintomodulina reduce la ingesta de alimentos cuando es administrada centralmente a
ratas y periféricamente a roedores y seres humanos. Esto no es sorprendente -
oxintomodulina parece enviar su señal a través del receptor de GLP-1: sus efectos
anoréxicos son bloqueados por la exendina 9-39 y abolidos en ratones Receptor-GLP-1-
knockout. También causa un patrón similar de la activación neuronal a la de GLP-1
después de la administración periférica. Sin embargo, hay evidencia de que la
oxintomodulina no se limita a reflejar la actividad de GLP- 1. La oxintomodulina tiene una
afinidad aproximadamente de 50 veces inferior para el receptor de GLP-1 que el GLP-1,
pero parece reducir la ingesta de alimentos con una potencia similar. Aunque la
administración de exendina 9-39 directamente en el núcleo arcuato del hipotálamo (ARC)
ha sido reportada para bloquear los efectos anoréxicos de la oxintomodulina, este no
bloquea los de GLP-1. La oxintomodulina y GLP-1 pueden, por lo tanto tener diferentes
funciones en la homeostasis energética, tal vez mediada por sus diferentes propiedades
farmacológicas, o bien por factores de señalización específicos de tejido. La
administración central o periférico de oxintomodulina crónica reduce la ganancia de peso
en ratas. Además, el tratamiento con oxintomodulina crónica causa que las ratas pierdan
más peso que los controles alimentados de a pares, lo que sugiere que la oxintomodulina
aumenta el gasto energético. La administración crónica de oxintomodulina también puede
causar pérdida de peso en los seres humanos. En un estudio de 4 semanas en el cual la
oxintomodulina o solución salina fueron auto-administrados por voluntarios con
sobrepeso y obesidad, el grupo que fue tratado con oxintomodulina demostró una
pérdida de peso promedio de 0,45 kg por semana más que el grupo tratado con solución
salina. Al igual que en las ratas, la oxintomodulina podría aumentar el gasto de energía en
los seres humanos. La autoadministración de oxintomodulina por voluntarios con
sobrepeso y obesidad durante 4 días aumentó significativamente el gasto energético
relacionado con la actividad, según la evaluación de monitoreo electrónico de movimiento
continuo. Aún es necesario investigar si la oxintomodulina es eficaz durante períodos de
administración largos.

SEÑALES HORMONALES INTESTINALES HACIA EL CIRCUITO CENTRAL DEL APETITO
Las hormonas intestinales pueden activar los circuitos en el hipotálamo y el tronco
cerebral, el sistema nervioso central es el principal responsable de la regulación de la
homeostasis energética. Para muchas hormonas intestinales, los mecanismos precisos de
acción central son desconocidos o polemicos. Una serie de hormonas intestinales también
actúan como neurotransmisores en el cerebro, donde no siguen necesariamente las
mismas funciones que en la periferia, por lo que es difícil de desentrañar sus efectos
endocrinos. El ARC se cree que es importante en la integración de las señales de la
circulación periférica de la homeostasis energética. Las neuronas del ARC expresan NPY y
el péptido relacionado con agouti (AgRP) para aumentar el apetito, y las señales de la
proopiomelanocortina (POMC) que expresan las neuronas de la melanocortina para
reducir el apetito. El núcleo paraventricular del hipotálamo (PVN) se piensa que es un
blanco fundamental de estas neuronas ARC. Las señales del PVN a los centros superiores
del cerebro y al sistema nervioso simpático, regula el eje tiroideo. Las neuronas del ARC
también proyectan a otros núcleos hipotalámicos que señalan, a su vez, a la ARC y el PVN
para modular su actividad (Fig. 1). La grelina activa las neuronas NPY en el ARC, y el
bloqueo de NPY o de las señales de la proteína relacionada con agouti (AgRP) que suprime
las acciones orexigénicos de grelina. La evidencia preliminar sugiere que el PYY redujo la
ingesta de alimentos a través de las neuronas del ARC melanocortina. Sin embargo,
todavía el PYY reduce la ingesta de alimentos en ratones con la señalización interrumpida
de melanocortina, y ha sido reportado para inhibir las neuronas de melanocortina en
otros experimentos, lo que sugiere que el PYY reduce la ingesta de alimentos por otro
mecanismo, aún desconocido. Hay amplias conexiones recíprocas entre el hipotálamo y el
tronco cerebral, y la ingesta de energía es coordinada sobre la base de la información
recibida por ambas regiones. En el tronco cerebral, el núcleo del tracto solitario (NTS),
área postrema y el núcleo dorsal motor del vago han implicados en la regulación de la
homeostasis energética. La administración periférica de GLP-1 activa las neuronas en el
tronco cerebral y en el hipotálamo. La administración periférica de PYY ha sido reportada
para aumentar la inmunorreactividad de c-Fos en el área postrema y el NTS. Los agonistas
Y2R pueden inhibir las corrientes postsinápticas excitatorias de las neuronas del NTS in
vitro, y en las neuronas del núcleo motor dorsal in vivo e in vitro. Además, las vías del
tronco cerebral-hipotalámico transeccionados en roedores bloquea la anorexia inducida
por PYY. Es probable, por lo tanto, que el tronco cerebral tenga algún papel en la
señalización del PYY. A sido sugerido que el polipéptido pancreático actúa mediante la
activación directa de las neuronas que expresan el receptor Y4 en el área postrema. Las
hormonas intestinales pueden enviar señales al tronco cerebral a través del nervio vago.
Hay fuertes indicios de que así es como la colecistoquinina media su efecto en la ingesta
de alimentos. La importancia fisiológica de la señalización vagal con otros sistemas
hormonales del TGI es más incierto. La vagotomía se ha informado para bloquear o
atenuar los efectos orexigénicos de la grelina y los efectos anoréxicos de PYY, GLP-1 y el
polipéptido pancreático. Sin embargo, el bloqueo de la señalización vagal altera la
regulación de la homeostasis de la energía y la función gastrointestinal
considerablemente, por lo que es difícil demostrar que los efectos de la vagotomía son
específicos. La señalización del hipotálamo, el tronco cerebral y el nervio vago tienen un
papel en el control del apetito, pero se requiere más investigación para determinar cómo
cada una de estas señales se pondera e integrada.

EL PAPEL DE LAS HORMONAS INTESTINALES EN LA HOMEOSTASIS ENERGETICA
Las hormonas intestinales tienen un número de funciones, incluyendo la regulación de los
niveles de glucosa en sangre, la motilidad gastrointestinal y el crecimiento, la secreción
exocrina y función de los adipocitos (Fig. 2). Estas funciones se integran a menudo con sus
acciones en la regulación central de los circuitos del apetito, y las hormonas intestinales
mismas interactúan para estimular o suprimir la liberación de otras hormonas. Por
ejemplo, la colecistoquinina estimula la liberación de PYY, mientras que la
oxintomodulina, PYY y la insulina suprimen los niveles de grelina. Curiosamente, existe
evidencia de que la insulina y el glucagón pueden suprimir la grelina a través de
mecanismos centrales. Aunque el sistema es complejo, examinando los efectos de amplio
alcance de las hormonas intestinales sobre el apetito es posible discernir temas sencillos.
Parece que hay tres grandes roles para las hormonas intestinales en la regulación del
apetito. En primer lugar, la liberación de hormonas intestinales puede modular el hambre
normal y la saciedad. Los niveles circulantes de grelina aumentan antes de una comida y
se corresponden con la sensación de hambre. Una serie de hormonas intestinales
anoréxicas son liberadas postprandialmente como señales de saciedad. Sin embargo,
estos incrementos en las concentraciones circulantes a menudo son pequeños, y parece
probable que la saciedad podría representar los efectos acumulados de una serie de
respuestas submáximas de la hormona intestinal. Las hormonas intestinales podrían por
tanto tener efectos aditivos sobre el apetito.












Figura 2 | Un diagrama
esquemático del TGI el cual
ilustra donde se concentran
particulares las hormonas
intestinales y sus principales
funciones putativas. El
tracto gastrointestinal libera
un número de hormonas,
incluyendo la grelina y la
gastrina desde el estómago,
la insulina, glucagón,
polipéptido pancreático y
amilina del páncreas,
colecistoquinina, secretina,
GIP y la motilina en el
intestino delgado, y GLP-1,
GLP-2, oxintomodulina y
PYY desde el intestino
grueso. Estas hormonas
envían señales a la periferia
y al sistema nervioso central
para regular una serie de
procesos biológicos.


En segundo lugar, las hormonas intestinales pueden reducir la ingesta de alimentos en
pacientes con enfermedades intestinales específicas, tal vez como una adaptación para
reducir aún más la tensión en el intestino. Una serie de hormonas intestinales
anorexígenas se encuentra elevado en la enfermedad intestinal. Esto podría ser una
función específica de las hormonas intestinales en el TGI distal. Las células
enteroendocrinas podrían, por ejemplo, liberar las hormonas intestinales en un alto nivel
en respuesta a los alimentos no digeridos, la presencia de lo que podría sugerir que la
función del tracto gastrointestinal superior se ve comprometida. Consistente con esta
hipótesis, la cirugía de derivación intestinal se asocia con concentraciones de hormonas
intestinales anoréxicas elevadas, que se cree que son al menos en parte responsable de la
reducción en el apetito en pacientes de bypass intestinal. En tercer lugar, muy altos
niveles de hormonas intestinales pueden ser liberados para generar aversión
condicionada al sabor y náuseas en respuesta a la ingestión de sustancias nocivas. El
despilfarro aparente de la célula L, que libera tres hormonas anoréxicos distintas (PYY,
GLP-1 y oxintomodulina), tiene más sentido si tenemos en cuenta la compleja información
que estas hormonas podrían codificar sobre el balance de energía a corto plazo y el estado
del TGI.

EL FUTURO DE LAS HORMONAS INTESTINALES EN EL CONTROL DEL APETITO
Los medicamentos actuales no son suficientemente eficaces para hacer frente a la epidemia de
obesidad que sacude al mundo desarrollado. En la actualidad, el tratamiento más efectivo para la
obesidad es la cirugía bariátrica. Sin embargo, su costo y la mortalidad asociados hacen poco
práctico para tratar el aumento del número de pacientes obesos, y se reservan cada vez más sólo
para la obesidad mórbida. Las hormonas intestinales son moléculas diseñadas por la evolución
para ser 'administradas' periféricamente para dirigirse específicamente a los circuitos del apetito
en el sistema nervioso central. Aunque el papel fisiológico de una hormona del intestino en
particular en la homeostasis de la energía puede ser difícil de demostrar de manera concluyente,
la administración de hormonas intestinales exógenas sin duda puede influir en la ingesta de
alimentos en los seres humanos. El secuestro de estos sistemas para hacer frente a la obesidad
puede ser eficaz, aunque las hormonas intestinales no regulan significativamente el apetito en una
base de día a día. Los papeles fisiológicos y fisiopatológicos de hormonas intestinales en el balance
de energía, por lo tanto aún no se han definido. Sin embargo, como la epidemia de obesidad sigue
retumbando, también lo hacen los esfuerzos para saciar el hambre. Las hormonas intestinales
pueden todavía probar que el camino hacia el cerebro de un hombre es a través de su estómago.