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Analg

Analg

sicos, Antipir
sicos, Antipir

ticos e
ticos e
Antiinflamat
Antiinflamat

rios No
rios No
Esteroidais
Esteroidais
(
(
AINEs
AINEs
)
)
Profa. Elisabeth Mar
Profa. Elisabeth Mar

stica
stica
Universidade Federal Fluminense
Universidade Federal Fluminense
Departamento de Fisiologia e Farmacologia Departamento de Fisiologia e Farmacologia
Disciplina de farmacologia Disciplina de farmacologia
INTRODU
INTRODU

O
O
DOR DOR sintoma comum de muitos quadros cl sintoma comum de muitos quadros cl nicos e razo nicos e razo
freq freq ente da procura de aux ente da procura de aux lio m lio m dico dico
1/3 da popula 1/3 da popula o experimenta dor que requer aten o experimenta dor que requer aten o m o m dica dica
e determina e determina incapacita incapacita o o

total ou parcial. total ou parcial.
Sucesso da teraputica Sucesso da teraputica importante importante valorizar a dor referida pelo paciente valorizar a dor referida pelo paciente
Conceito da dor Conceito da dor: : Experincia sensorial e emocional desagrad Experincia sensorial e emocional desagrad vel, vel,
relacionada com leso tecidual real ou potencial, ou descrita em relacionada com leso tecidual real ou potencial, ou descrita em

termo termo
deste tipo de dano. deste tipo de dano.

( (International International Association Association for for the the Study Study of of Pain Pain) )
Nocicep Nocicep o o: refere-se a atividade do sistema nervoso aferente induzida por
estmulos nocivos, tanto exgenos (mecnico, fsico, qumico, biolgicos)

quanto endgenos (inflamao, isquemia,

peristaltismo).
A percepo da dor

varivel e influenciada por vrios fatores
Crit
Crit

rios de Classifica
rios de Classifica

o da DOR
o da DOR
Temporal
Aguda: Inflamao (c/s infeco), espstica, isqumica
Crnica: etiologia (-) conhecida (>

dor/depresso)
Fisiopatolgico
Orgnica: causa conhecida, bem descrita
Psicognica: sem causa conhecida, pouco definida,
no responde

analgsicos convencionais
Topogrfico
Localizada e generalizada
Tegumentar (pele, ossos, msculos) e visceral
Intensidade
Leve: preferencialmente
AINEs
AINEs
Moderada

(ou leve no responsiva):

AINEs

+
Opi
Opi

ides
ides
Intensa

(ou moderada no responsiva):

Opi
Opi

des
des
Dor neurop Dor neurop tica tica: dor intensa por leses do SNC ou perif : dor intensa por leses do SNC ou perif rico, assoc. rico, assoc. disestesias disestesias
Antiinflamat
Antiinflamat

rios
rios
no
no
-
-
esteroidais
esteroidais

(
(
AINEs
AINEs
)
)
Existem mais de 50 AINEs diferentes
no mercado
Esto entre os agentes teraputicos mais
utilizados no mundo inteiro

A
A

es farmacol
es farmacol

gicas
gicas
:
:


antiinflamatrios


analgsicos


antipirticos
DOR
DOR

Mecanismo da Dor
Mecanismo da Dor:
- - Nociceptores Nociceptores

Polimodais Polimodais

(NPM) (NPM)

estmulos mecnico, trmico, qumico
- Leso

tecidual


Prostaglandinas

sensibilizao dos NPM NPM

(hiperalgesia

)
- Bradicinina, Histamina + NPM NPM


fibras aferentes SNC
Fibras Fibras Nociceptivas Nociceptivas

Camadas superficiais do corno dorsal Camadas superficiais do corno dorsal T T lamo lamo
Mecanismo da Dor
Mecanismo da Dor
e
s
Teoria do
Sistema de
Comporta
da Dor
REA
REA

O INFLAMAT
O INFLAMAT

RIA
RIA
-

Resposta Inata no adaptativa
-

Resposta Imunolgica Especfica (adaptativa): Celular e Humoral
AINEs
AINEs
cido Araquidnico
12-HETE, 15-HETE, LTA
4
LTB
4
LTC
4

, LTD
4

, LTE
4
Fosfolipase A
Fosfolipase A
2 2
Lipooxigenase Lipooxigenase
Ciclooxigenases
Ciclooxigenases
(COX
(COX
-
-
1 e COX
1 e COX
-
-
2)
2)
Quimiotaxia
PMN
Broncoconstrio
TXA
2
PGE
2
PGI
2
PGH
2

/PGG
2
PGF
2
Vasodilatao
Hiperalgesia
Febre
Vasodilatao
Hiperalgesia
Inibe agr plaq
Contrao
musc lisa
uterina
Vasoconstrio
Agreg plaq
AINES
S
S

NTESE DE EICOSAN
NTESE DE EICOSAN

IDES
IDES
Fosfolipdios
Enzimas Espec
Enzimas Espec

ficas em Determinados
ficas em Determinados

rgos ou Tecidos
rgos ou Tecidos
PGE isomerase
PGF sintetase
PGI sintetase
Tromboxano
sintetase
FOSFOLIPASES FOSFOLIPASES
C. ARAQUIDNICO C. ARAQUIDNICO
FOSFOLIP FOSFOLIP DEOS DEOS
PROSTAGLANDINA H PROSTAGLANDINA H
2 2
PGE PGE
2 2
PGF PGF
2 2
PGI PGI
2 2
TXA TXA
2 2
p
l
a
q
u
e
t
a
s
e
n
d
o
t

l
i
o
m
acrfago

t
e
r
o
PGE
2

:
Receptores EP1: contrao do msculo liso brnquico e
gastrintestinal
Receptores EP2: broncodilatao, vasodilatao, estimulao da
secreo de lquido intestinal e relaxamento do msculo liso
gastrintestinal
Receptores EP3:
inibi
inibi

o da secre
o da secre

o g
o g

strica
strica

e


de muco e
de muco e
NaHCO
NaHCO
3 3

, contrao do msculo liso intestinal, inibio da
liplise, inibio da liberao de neurotransmissores autonmicos
e estimulao da contrao do tero grvido humano.
PGI
2

:
Inibio da agregao plaquetria
Vasodilatao
Liberao de renina
Natriurese

atravs de efeitos sobre a reabsoro tubular de Na
+
Ao dos Prostanides:
TXA
2

:
Vasoconstrio
Agregao plaquetria
Broncoconstrio
PGF2:
Contrao do miomtrio nos seres humanos
Lutelise

(bovinos)
Broncoconstrio

(gatos e ces)
PGD
2

:
Vasodilatao
Inibio da agregao plaquetria
Relaxamento uterino
Relaxamento do msculo gastrointestinal
Modificao da liberao nos hormnios hipotalmicos/hipofisrios
Ao dos Prostanides:
Efeito Antipirtico dos AINEs
Reao
inflamatria
Macrfagos
IL-1
Hipotlamo
PGE
PGE
2 2


set-point

da t
o
C
Aspirina, Paracetamol (Acetominofeno) e Dipirona (Metamizol)
AINES
Hipot
Hipot

lamo: Controle da temperatura corporal


lamo: Controle da temperatura corporal


equil
equil

brio entre perda e produ


brio entre perda e produ

o de calor
o de calor
Efeito Analgsico
Em artrite, bursite, dor de dente, dismenorria
Em combinao com opiides dor ps-operatria
Alvio de cefalia efeito vasodilatador das PGs sobre
vasos cerebrais
Leso
tecidual,
Inflamao
PGE
2

e PGI
2
Sensibilizao
dos nociceptores
AINES
Efeito Antiinflamatrio
Reduo dos produtos da ao da ciclooxigenase
que atuam sobre componentes da resposta
inflamatria e imune:


Vasodilatao


Edema


Dor


COX-1


Constitutiva


TGI, rins e plaquetas (funo homeosttica)


Outras funes


Agregao plaquetria


Diferenciao de macrfagos


COX-2


Induzida em cls

inflamatrias qdo

ativadas por IL-1 e TNF-


Presente no crebro, rins e endotlio (shear stress)


Importncia renal


Desenvolvimento de neoplasias (

expresso em cncer de
mama e de colo)


COX-3 (?)


Splicing alternativo

de COX1


variante presente no SNC
Ciclooxigenases
Ciclooxigenases
Mecanismo de ao
AINEs
Inibio da COX-2
Efeitos antiinflamatrios
Inibio da COX-1
Efeitos colaterais
TGI, Rins
Frmacos seletivos para a COX-2
Mecanismo de ao
Comparao da seletividade dos agentes antiinflamatrios
no-esteroidais

para isoenzimas

da ciclooxigenase
2
Analgsicos e Antiinflamatrios No-esteroidais
Frmaco
t
1/ 2
Comentrios
Aspirina
3-5 h
Um dos frmacos mais comumente consumido no mundo
inteiro, sendo tambm utilizado em condies no-inflamatrias
Ibuprofeno
2 h
Frmaco de 1a. escolha, menor incidncia de efeitos adversos
Naproxeno


semelhante, mais potente, mais efeitos no TGI
Paracetamol
2-4 h
No

antiinflamatrio; ingesto regular de altas doses

pode
causar leso renal e hepatotoxicidade
Diclofenaco
1-2 h Potncia moderada; risco moderado dos efeitos adversos do TGI
Indometacina
2 h
Potente inibidor da COX in vitro; efeitos colaterais no-TGI

(cefalia, tonteira); 1a. escolha espondilite

anquilosante
Nimesulida
2-4 h
Ef. sobre leuccitos, PMN e metaloproteinases

de condrcitos;
Ind. hipersensibilidade ao ASS ou outros AINES (+ COX2)
Meloxicam
20 h
Menos efeitos no TGI; mais seletivo COX 2
Piroxam

e semelhante, de ao curta, menos seletivo
Celecoxib
11 h
Toxicidade TGI acentuadamente menor, Inibidores da COX-2
efeitos cardiovasculares
Etoricoxib
Lumiracoxib
24h
12-24h
Toxicidade TGI acentuadamente menor, Inibidores da COX-2
mais seletivos e mais efeitos cardiovasculares
Efeitos Colaterais
Efeitos Colaterais
Distrbios gastrointestinais


PGE
2
estimula produo de muco e bicarbonato e modula secreo de HCl.


Perda da ao protetora sobre a mucosa e deixa de inibir a secreo cida


Dispepsia, diarria (ou constipao), nuseas, vmito, sangramento
gstrico e ulcerao
Reaes cutneas


Erupes leves, urticria, fotossensibilidade

(c. Mefenmico, sulindaco)
Efeitos renais adversos


PGE
2

, PGI
2
envolvidos na manuteno da hemodinmica renal


Nefropatia

por analgsicos: nefrite crnica e necrose papilar renal
(

doses por longo perodo Fenacetina)

retirada do mercado
Distrbios hepticos e depresso da medula ssea
Broncoespasmos em indivduos asmticos
Efeitos cardiovasculares - mais com inibidores de COX2
A
A

O FISIOL
O FISIOL

GICA DOS PROSTAN


GICA DOS PROSTAN

IDES
IDES
SOBRE A SECRE
SOBRE A SECRE

O G
O G

STRICA
STRICA
AINES
M
COX1 COX1
AINES
Risco de complicaes gastroinstestinais

com vrios AINEs
em comparao com o risco associado ao ibuprofeno
(risco relativo =1)
AGREGA
AGREGA

O PLAQUET
O PLAQUET

RIA
RIA
PGI
PGI
2
2

x TXA
x TXA
2
2
AA
PGG
2
PGI
2
COX2
COX2
AA
PGG
2
PGI
2
COX2
COX2
AA
PGG
2
TXA
2
COX1
COX1
Plaqueta
endot
endot

lio
lio
ANTIAGREGANTE
e
VASODILATADOR
VASOCONSTRIO
AGREGANTE
VASO
VASO
AINEs
COX2
seletivo
Aspirina (cido Acetilsaliclico)
Inibidor
irrevers
irrevers

vel
vel da COX-1 e COX-2
Utilizado tb em distrbios cardiovasculares por sua ao
anti-plaquetria (baixas doses)
Uso regular reduz o risco de cncer de colo e retal
(inibidores seletivos da COX-2 podem ser mais eficazes)
Evidncias preliminares de que a aspirina reduz o risco
da doena de Alzheimer e tb retarda seu incio
Diarria induzida por radiao
Aspirina (cido Acetilsaliclico)
Efeitos colaterais


Doses teraputicas


Sangramento gstrico mnimo


Doses altas


Salicismo

(tonteira, zumbido e diminuio da audio)


cons. O2, alcalose respiratria compensada (

exc. renal HCO3
-
)


Doses txicas


acidose metablica (hiperpnia, hiperpirexia, convulso, coma)


Relao com o desenvolvimento da Sndrome de Reye


Crianas

distrbio heptico e encefalopatia que pode surgir aps
infeco viral aguda, com taxa de mortalidade de 20-40%
Interao medicamentosa


Em combinao com o warfarin

do risco de sangramento
Paracetamol
Um dos agentes analgsicos e antipirticos no-narcticos
mais utilizado
No tem ao antiinflamatria
Efeitos colaterais


Dose teraputica


Raros efeitos colaterais (reaes cutneas alrgicas)


Dose alta


Ingesto regular por um longo perodo:

risco de
leso renal


Dose txica


2 a 3 vezes a dose teraputica mxima


Hepatotoxicidade

grave e potencialmente fatal,
pondendo

ocorrer tambm toxicidade renal