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Cascada del cido Araquidnico

La mayora de clulas de mamfero tienen cantidades importantes de cido araqudnico


(AA) esterificado en los glicerofosfolpidos de las membranas. En ausencia de estmulos, la
concentracin celular de AA libre es muy baja. Sin embargo, lipasas especficas pueden
liberar el AA que posteriormente ser oxidado por las enzimas de la cascada del AA. Hace
ms de 30 aos que se sabe que el AA puede ser metabolizado por los prostagladina H
sintasas (PGHSs), tambin llamadas ciclooxigenasas (COXs) y por las lipoxigenasa
(LOXs). En 1981, se observ por primera vez que el AA tambin poda ser metabolizado
por los citocromos P-450 (CYPs).
Diversos estmulos tales como citocinas, factores de crecimiento o trauma mecnico son
capaces de activar la liberacin del AA, y posteriormente las PGHSs forman la
prostagladina (PG) H
2
. Existen dos isoformas de PGHSs, la PGHS-1/COX-1 y la PGHS-
2/COX-2. Se considera que la COX-1 es la enzima encargada de la sntesis basal
constitutiva de la PGs, mientras que la COX-2 es inducida en determinadas situaciones. De
forma especfica en funcin del tipo celular, la PGH
2
puede ser metabolizada dando lugar a
PGE
2
, PGD
2
, PGF
2
, PGI
2
(prostaciclina) o tromboxano A
2
. As, la tromboxano sintasa se
ha encontrado en plaquetas y macrfagos, la prostaciclina sintasa en clulas endoteliales, la
PGF sintasa en tero y la PGD sintasa en cerebro y mastocitos.
Adems, el AA puede ser metabolizado por la 5-LOX formando el cido 5-
hidroxieicosatetraenoico (HETE) y el leucotrieno (LT) A
4
. A partir del LTA
4
y mediante la
LTA
4
hidrolasa se forma el LTB
4
, un potente quimioatrayente de neutrfilos y estimulador
de la adhesin de los leucocitos sobre las clulas endoteliales. El LTA
4
tambin puede ser
transformado a LTC
4
mediante la LTC
4
sintasa, y ste puede dar lugar a la formacin de
LTD
4
y LTE
4
. El LTC
4
, LTD
4
Y LTE
4
se conocen con el nombre genrico de cisteinil
leucotrienos (CysLTs). Finalmente, la 12-LOX y la 15-LOX pueden producir HETEs y
lipoxinos a partir del AA. Los LTs son sintetizados bsicamente en clulas inflamatorias
como leucocitos polimorfonucleados (PMN), macrfagos y mastocitos. Sus efectos
biolgicos dependen de su interaccin con receptores especficos.
Los eicosanoides juegan importantes papeles fisiolgicos y adems de su papel en la
inflamacin, estn implicados en la fisiopatologa de la diabetes, cncer, arteriosclerosis e
hipertensin. Debido a su importancia clnica, estos metabolitos y las enzimas responsables
de su biosntesis han sido estudiadas extensamente. Sin embargo, el papel biolgico de los
metabolitos derivados del AA va CYPs todava est bajo una intensa investigacin.


Accin de los AINEs sobre la cascada del cido araquidnico
La accin principal de todos los AINE es la inhibicin de la ciclooxigenasa, una enzima
que convierte el cido araquidnico en endoperxidos cclicos, los cuales se transforman en
prostaglandinas y en tromboxanos mediadores de la inflamacin y factores biolgicos
locales, no circulantes llamados autacoides, incluyendo loseicosanoides. La inhibicin de la
sntesis de prostaglandinas y tromboxanos por los AINE sera responsable de su actividad
teraputica y de los varios efectos txicos de este grupo de frmacos. Esta inhibicin puede
ocurrir por distintos mecanismos:
Inhibicin irreversible, como en el caso de la aspirina.
Inhibicin competitiva, como en el caso del ibuprofeno.
Inhibicin reversible no competitiva, como el paracetamol.
Al inhibir a la ciclooxigenasa y la subsecuente sntesis de prostaglandinas, se reduce la
liberacin de sustancias y mediadores inflamatorios, previnindose la activacin de los
nociceptores terminales. De modo que los AINE alivian el dolor asociado con
la inflamacin. Los AINE actuales no pueden inhibir la va de la lipooxigenasa por lo que
continan formndose leucotrienos y otros mediadores activos, lo que explica la limitacin
de stos frmacos para controlar los procesos en los que intervengan numerosos
mediadores.
La ciclooxigenasa tiene dos isoformas, la ciclooxigenasa-1 (COX-1)presente en la
mayora de los tejidos que sintetizan prostaglandinas como el rin, la mucosa del
estmago, duodeno y plaquetasy la ciclooxigenasa-2 (COX-2)presente en los tejidos
donde se monta una respuesta inflamatoria como el cerebro, pulmn, pncreas,
placenta y ovarios. La inhibicin sobre la actividad enzimtica de las isoformas de las
ciclooxigenasas depende del frmaco en cuestin. Existen estudios que parecen demostrar
que la actividad analgsica de los AINE se realiza tambin a travs de la COX-1. No
obstante, tambin se han propuesto nuevos mecanismos independientes de la COX por los
que los AINE actan como analgsicos. Por ltimo, el hecho de que los AINE no
produzcan sueo, ni alteren el humor, ni provoquen alteraciones en la conciencia hace
postular que su sitio de accin sea el hipotlamo.
El objetivo de la nueva generacin de AINE es la bsqueda de inhibidores selectivos de la
COX-2 para evitar los efectos adversos de la inhibicin de COX-1. La mayora de los
AINE disponibles en el mercado inhibe de manera no selectiva a las ciclooxigenasas,
incluso en mayor medida a la COX-1; con excepciones de nabumetona, nimesulida y
meloxicam con selectividad por COX-2, aunque no absoluta. Los primeros AINE
considerados inhibidores selectivos de la COX-2 fueron celecoxib y rofecoxib, pero la
ventaja de su uso se ve disminuida por la inhibicin de la enzima en tejidos donde es
constitutiva, interfiriendo as en el funcionamiento renal, la ovulacin y las acciones
vasculares; pero el beneficio de suprimir las lesiones gastrointestinales representa un
incentivo importante para su difusin.