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Tratamento farmacolgico da doena de Alzheimer

Orestes V. Forlenza
1

1
Mdico Psiquiatra. Doutor em Medicina pelo Departamento de Psiquiatria da Universidade de So Paulo. Mdico Pesquisador e Coordenador
do Ambulatrio de Transtornos da Memria do !M"#$% !nstituto de Psiquiatria do &ospital das Cl'nicas da (aculdade de Medicina da
Universidade de So Paulo.
Endereo para correspondncia:
)restes *. (orlen+a. aboratrio de ,euroci-ncias . !M #$% Departamento e !nstituto de Psiquiatria do &ospital das Cl'nicas da (aculdade de
Medicina da Universidade de So Paulo% Av. Dr. )v'dio Pires de Campos $/0 . 10213"111 . So Paulo . SP4 e"mail5 6orlen+a7usp.br

Resumo

) presente arti8o de reviso aborda as perspectivas atuais e 6uturas no tratamento 6armacol8ico da
doen9a de Al+:eimer. )s bene6'cios e limita9;es da terapia de reposi9o colinr8ica% representada
6undamentalmente pelos inibidores das colinesterases% so apresentados com base em dados de
pesquisas neurobiol8icas% 6armacol8icas e cl'nicas% ilustrados pelos principais estudos controlados por
placebo e por estudos recentes de metan<lise. ) papel da memantina nos casos de dem-ncia moderada
a 8rave% bem como as perspectivas de seu empre8o em associa9o com os inibidores das
colinesterases% so discutidos adicionalmente com base em ac:ados cl'nicos e neurobiol8icos.
Discute"se o papel da reposi9o estro8-nica% dos antio=idantes% das estatinas e dos antiin6lamatrios no
tratamento e na preven9o da dem-ncia% levando em considera9o os resultados ne8ativos oriundos de
estudos cl'nicoepidemiol8icos recentes. (inalmente% so apresentadas al8umas perspectivas 6uturas do
tratamento da doen9a de Al+:eimer5 entre as estrat8ias 6armacol8icas% que t-m como ob>etivo
modi6icar mecanismos pato8-nicos% so abordadas as di6erentes modalidades da terap-utica
antiamilide% com destaque na imunoterapia da doen9a de Al+:eimer.
Palavras-chave5 Doen9a de Al+:eimer% dem-ncia% amilide% 6armacolo8ia% tratamento.

Abstract

T:e current article provides a compre:ensive overvie? o6 t:e current strate8ies and t:e 6uture
directions o6 t:e p:armacolo8ical treatment o6 Al+:eimer@s disease. T:e bene6its and s:ortcomin8s o6
c:oliner8ic replacement t:erapA is discussed in t:e li8:t o6 its neurobiolo8ical% p:armacolo8ical and
clinical data% illustrated bA t:e most relevant randomised controlled trials and recent meta"analAtical
studies. T:e role o6 memantine in moderate to severe dementia% and t:e perspectives o6 combination
t:erapA are 6urt:er discussed bot: at clinical and neuro"p:armacolo8ical levels. !n addition% t:e role o6
oestro8en replacement% antio=idants% statins% and non"steroidal antiin6lammatorA dru8s% in t:e
mana8ement and prevention o6 dementia is discussed% considerin8 t:e ne8ative results o6 recent
controlled trials. T:e last se8ment o6 t:is revie? e=plores t:e treatment approac:es into t:e molecular
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pat:o8enesis o6 dementia% 6ocusin8 on disease"modi6Ain8 candidate t:erapies suc: as anti"amAloid
strate8ies and t:e immunot:erapA o6 Al+:eimer@s disease.
Key-words5 Al+:eimer@s disease% dementia% amAloid% p:armacolo8A% treatment.

Introduo


A doen9a de Al+:eimer BDAC a principal causa de decl'nio co8nitivo em adultos% sobretudo idosos%
representando mais da metade dos casos de dem-ncia. A idade o principal 6ator de risco5 sua
preval-ncia passa de 1%$D aos E1 a E2 anos de idade para cerca de 21D nos 8rupos et<rios de F1 a
F0 anos. !sso revela a ma8nitude do problema no Grasil% onde >< vivem cerca de 10 mil:;es de
indiv'duos com mais de E1 anos.
A DA caracteri+a"se por distHrbio pro8ressivo da memria e outras 6un9;es co8nitivas% a6etando o
6uncionamento ocupacional e social. ) transtorno da memria a6eta os processos de aprendi+ado e
evoca9o. )corre diminui9o na aquisi9o de novas in6orma9;es% com piora pro8ressiva at que no
:a>a mais nen:um aprendi+ado novo. Imbora :a>a certa preserva9o da memria remota% em est<8ios
iniciais% a perda de memria 8lobal na evolu9o da DA. ) indiv'duo tornase pro8ressivamente incapa+
de desempen:ar atividades da vida di<ria Btrabal:o% la+er% vida socialC e de cuidar de si mesmo Bcuidar
do prprio asseio pessoal% vestir"se% alimentar"seC% passando a depender de um cuidador. ,a doen9a
avan9ada% observa"se a tr'ade a6asia% apra=ia e a8nosia% caracteri+ada pela perda si8ni6icativa da
lin8ua8em% da capacidade de desempen:ar tare6as e de nomear pessoas e ob>etos. Altera9;es ps'quicas
e comportamentais% tais como psicose% altera9;es do :umor e do sono% a8ita9o psicomotora e
a8ressividade% esto presentes em at $0D dos casos% em al8um est<8io da evolu9o da dem-ncia%
causando 8rande des8aste para os cuidadores% e necessitando de interven9;es 6armacol8icas pontuais.
!ases neurobiolgicas da tera"#utica da doena de Alzheimer
Ao lon8o do curso evolutivo% di6erentes mecanismos de neurode8enera9o preponderam nas distintas
re8i;es cerebrais acometidas% de acordo com a idade do paciente e dos 6atores de risco presentes. As
vias neurais pertencentes ao sistema colinr8ico e suas cone=;es so pre6erencialmente atin8idas na
DA. As altera9;es cerebrais caracter'sticas da DA so as placas senis Bou neur'ticasC e os emaran:ados
neuro6ibrilares. As placas senis resultam do metabolismo anormal da prote'na precursora do amilide
BAPPC% condu+indo J 6orma9o de a8re8ados do pept'deo K"amilide4 os emaran:ados neuro6ibrilares
6ormam"se a partir do colapso do citoesqueleto neuronal% decorrente da :iper6os6orila9o da prote'na
tau. Istas altera9;es ocorrem% desde o in'cio da doen9a% em estruturas do lobo temporal medial%
incluindo o :ipocampo e o 8iro para":ipocampal% consideradas estruturas essenciais para os processos
de memria. Com a evolu9o da doen9a% o processo de8enerativo se espal:a para o neocrte= de
associa9o% atin8indo <reas cerebrais respons<veis por outros processos co8nitivos.
Admite"se que anos antes do in'cio da dem-ncia >< ocorra deposi9o de pept'deos K"amilide e seu
respectivo acHmulo nas por9;es mediais dos lobos temporais% comprometendo a neurotransmisso
colinr8ica. L medida que esse processo evolui% somam"se as rea9;es 8liais in6lamatrias e o=idativas%
alm do comprometimento do citoesqueleto% levando J 6orma9o dos emaran:ados neuro6ibrilares e J
converso das placas senis em neur'ticas. Portanto% paralelamente J pro8resso do processo
pato8-nico% ocorre converso do comprometimento co8nitivo leve para os est<8ios iniciais da dem-ncia.
,a dem-ncia moderada e avan9ada% intensi6icam"se as perdas neuronais e sur8em dis6un9;es
sin<pticas e neuroqu'micas% a6etando% sobretudo% os sistemas colinr8ico% serotonr8ico e
8lutamatr8ico. Issa :etero8eneidade biol8ica correlaciona"se com o tipo e a intensidade das
mani6esta9;es ps'quicas e co8nitivas.
Portanto% a DA cursa com redu9o da 6un9o colinr8ica central% principalmente em <reas l'mbicas e
temporoparietais. )bserva"se de8enera9o das pro>e9;es colinr8icas oriundas do prosenc6alo basal
em dire9o J 6orma9o :ipocampal% bem como redu9o da atividade da en+ima colina"acetiltrans6erase%
respons<vel pela s'ntese de acetilcolina. Tal dis6un9o acomete predominantemente o n'vel
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pr"sin<ptico% com relativa preserva9o da neurotransmisso ps"sin<ptica Bpartindo do :ipocampo em
dire9o Js demais estruturas temporais% l'mbicas e neocorticaisC. Isse o racional da terap-utica com
dro8as que aumentam a disponibilidade sin<ptica de acetilcolina.
Tratamento farmacolgico da doena de Alzheimer
) tratamento 6armacol8ico da DA pode ser de6inido em quatro n'veis5 B1C terap-utica espec'6ica% que
tem como ob>etivo reverter processos pato6isiol8icos que condu+em J morte neuronal e J dem-ncia4
B#C aborda8em pro6il<tica% que visa a retardar o in'cio da dem-ncia ou prevenir decl'nio co8nitivo
adicional% uma ve+ de6la8rado processo4 B3C tratamento sintom<tico% que visa restaurar% ainda que
parcial ou provisoriamente% as capacidades co8nitivas% as :abilidades 6uncionais e o comportamento dos
pacientes portadores de dem-ncia4 e B2C terap-utica complementar% que busca o tratamento das
mani6esta9;es no"co8nitivas da dem-ncia% tais como depresso% psicose% a8ita9o psicomotora%
a8ressividade e distHrbio do sono.
) tratamento da DA envolve estrat8ias 6armacol8icas e interven9;es psicossociais para o paciente e
seus 6amiliares. Istas Hltimas no sero abordadas neste cap'tulo. ,o campo do tratamento
6armacol8ico% inHmeras substMncias psicoativas t-m sido propostas para preservar ou restabelecer a
co8ni9o% o comportamento e as :abilidades 6uncionais do paciente com dem-ncia. Contudo% os e6eitos
das dro8as :o>e aprovadas para o tratamento da DA limitam"se ao retardo na evolu9o natural da
doen9a% permitindo apenas uma mel:ora tempor<ria do estado 6uncional do paciente.
Inibidores das colinesterases
)s inibidores das colinesterases B!"C:IC so as principais dro8as :o>e licenciadas para o tratamento
espec'6ico da DA. Seu uso baseia"se no pressuposto d6icit colinr8ico que ocorre na doen9a% e visa o
aumento da disponibilidade sin<ptica de acetilcolina% atravs da inibi9o das suas principais en+imas
catal'ticas% a acetil e a butirilcolinesterase. T-m e6eito sintom<tico discreto sobre a co8ni9o% al8umas
ve+es bene6iciando tambm certas altera9;es no"co8nitivas da dem-ncia.
)s !"C:I podem ser classi6icados com base na reversibilidade e dura9o da inibi9o das colinesterases
BTabela 1C. Tacrina% 8alantamina e donepe+il so inibidores revers'veis da acetilcolinesterase%
respectivamente de dura9o curta% intermedi<ria e lon8a. A inibi9o da en+ima tem dura9o
intermedi<ria para o inibidor pseudo"irrevers'vel Bou lentamente revers'velC rivasti8mina% e lon8a para
o inibidor irrevers'vel metri6onato. Iste Hltimo teve os seus estudos cl'nicos descontinuados% devido J
sua to=icidade. Tacrina e rivasti8mina inibem tambm a butirilcolinesterase% o que pode resultar em
maior incid-ncia de e6eitos colaterais peri6ricos4 por outro lado% a butirilcolinesterase tambm est<
envolvida na matura9o das placas neur'ticas% e sua inibi9o pode representar bene6'cios adicionais ao
tratamento BMesulam e Neula% 1FF2C. A inibi9o das colinesterases pela rivasti8mina classi6icada
como pseudo"irrevers'vel% uma ve+ que ocorre dissocia9o temporal entre seus parMmetros
6armacocinticos e 6armacodinMmicos5 a intera9o da en+ima com a rivasti8mina% na 6enda sin<ptica%
leva J 6orma9o de um produto de cliva8em 6enlico com atividade 6armacol8ica m'nima e r<pida
e=cre9o% e de um comple=o carbamilado com a en+ima% que impede a :idrlise da acetilcolina% por
inibi9o competitiva e duradoura% porm revers'vel. Com isso% os e6eitos inibidores perduram aps a
elimina9o da dro8a.me e seus metablitos% redu+indo assim os riscos de intera9;es medicamentosas.
A resposta aos !"C:I :etero8-nea% sendo que al8uns pacientes bene6iciam"se muito% enquanto
outros% muito pouco. Istudos controlados por placebo mostram que os bene6'cios so 8eralmente
observados a partir de 1# a 1/ semanas e% possivelmente% desaparecem aps seis a oito semanas da
interrup9o do tratamento BOann% 1FF/C. )s estudos que avaliaram a e6ic<cia dos !"C:I mostraram% de
6orma consistente% que a sua administra9o para pacientes com DA leve ou moderada resulta em
bene6'cios discretos% mas si8ni6icativos em rela9o aos 8rupos no"tratados% sobre a co8ni9o% o
comportamento e as capacidades 6uncionais. Dois estudos de metan<lise recentemente publicados
atestam os bene6'cios sintom<ticos dos !C:I BanctPt et al.% #1134 QocR?ood% #112C.
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Dada a aus-ncia de preditores cl'nicos ou biol8icos de e6ic<cia% >usti6ica"se a prescri9o de um inibidor
da colinesterase para todos os pacientes com dia8nstico de DA leve ou moderada% desde que no :a>a
contra"indica9;es para o seu uso. Ividentemente% o mane>o racional dessas medica9;es envolve
tambm a deciso do momento de interromp-"las. As dro8as antidem-ncia devem ser descontinuadas
nos se8uintes casos5 B1C quando o paciente adere mal ao tratamento4 B#C se a deteriora9o co8nitiva
mantm"se no mesmo ritmo prvio% aps tr-s a seis meses de tratamento4 B3C quando :< r<pida
deteriora9o aps um per'odo inicial de estabili+a9o4 ou B2C se% aps um per'odo de interrup9o do
tratamento% constata"se que a dro8a no est< mais proporcionando bene6'cios Bovestone et al.% 1FF$C.
Im todos esses casos% deve"se pesar a rela9o custo"bene6'cio do tratamento% uma ve+ que os !"C:I
so medicamentos de alto custo. )s resultados de um 8rande estudo multic-ntrico reali+ado nos
Istados Unidos questionam essa rela9o% uma ve+ que os pacientes tratados com donepe+il% embora
apresentassem ind'cios de mel:ora co8nitiva discreta% no 6oram bene6iciados pelo tratamento no que
di+ respeito J pro8resso para incapacita9o 6uncional e institucionali+a9o BCourtneA et al.% #112C.
)s estudos iniciais com a tacrina documentaram sua e6ic<cia em pacientes com DA e lan9aram os
alicerces da terapia de reposi9o colinr8ica na DA. Contudo% o uso da tacrina est< associado ao
elevado risco de :epatoto=icidade% observada em 31D a 01D dos casos. A necessidade de
monitori+a9o da 6un9o :ep<tica% ao lado de uma maior di6iculdade posol8ica Bquatro tomadas
di<riasC% 6i+eram com que a tacrina ca'sse em desuso.
)s inibidores das colinesterases de se8unda 8era9o Bdonepe+il% rivasti8mina% 8alantaminaC
apresentam propriedades 6armacol8icas semel:antes% muito embora al8umas caracter'sticas
6armacocinticas e 6armacodinMmicas os di6erenciem entre si. )s e6eitos dos inibidores das
colinesterases ocorrem em uma >anela terap-utica de 31D a E1D de inibi9o da en+ima% promovendo
aumento da disponibilidade sin<ptica de acetilcolina. Tais percentuais so 8eralmente atin8idos nas
doses terap-uticas usuais BTabela #C% com eventual piora em n'veis mais altos de inibi9o. )s per6is de
e6eitos colaterais dessas dro8as so tambm semel:antes% apresentando em 8eral boa tolerabilidade.
Podem acarretar e6eitos colaterais importantes% resultantes da :iperativa9o colinr8ica peri6rica% tais
como5 B1C e6eitos adversos 8astrintestinais5 n<useas% vPmitos% diarria% anore=ia% dispepsia% dor
abdominal% aumento da secre9o <cida4 B#C cardiovasculares5 oscila9o da presso arterial% s'ncope%
arritmia% bradicardia4 B3C outros sintomas como tonturas% ce6alia% a8ita9o% insPnia% cMimbras%
sudorese% aumento da secre9o brPnquica.
Memantina
A >usti6icativa para o uso da memantina na DA reside nos seus e6eitos sobre a neurotransmisso
8lutamatr8ica que% assim como a colinr8ica% encontra"se alterada nessa doen9a. ) 8lutamato o
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principal neurotransmissor e=citatrio cerebral% particularmente em re8i;es associadas Js 6un9;es
co8nitivas e J memria% tais como o crte= temporal e o :ipocampo. ) 8lutamato tambm a8e como
uma e=citoto=ina% causando a morte neuronal quando n'veis elevados desse neurotransmissor so
liberados por per'odos prolon8ados. As re8i;es corticais e subcorticais que cont-m neurPnios e
receptores 8lutamatr8ico so6rem perdas estruturais e 6uncionais na evolu9o da DA Bi et al.% 1FF$4
Qo8a?sRi e SenR% #113C. A memantina um anta8onista no"competitivo de receptores ,MDA%
permitindo sua ativa9o 6isiol8ica durante os processos de 6orma9o da memria% porm bloqueando a
abertura dos canais e sua ativa9o patol8ica BParsons et al.% 1FF3C. Issa propriedade deve"se aos
e6eitos r<pidos% volta8em.dependentes% das intera9;es da memantina com os receptores ,MDA. Im
condi9;es 6isiol8icas% a memantina e=erce a9o semel:ante aos 'ons ma8nsio.
A memantina bloqueia os receptores ,MDA no estado de repouso e% assim como o ma8nsio%
deslocado de seu s'tio de li8a9o em condi9;es de ativa9o 6isiol8ica4 em contrapartida% no se
desprende do receptor na vi8-ncia de ativa9o patol8ica. Issas propriedades con6erem J memantina
uma a9o neuroprotetora contra a ativa9o e=citot=ica de receptores de 8lutamato BMis+tal et al.%
1FFEC.
A se8uran9a cl'nica do uso da memantina 6oi demonstrada por meio de estudos cl'nicos controlados por
placebo com mais de 011 pacientes portadores de dem-ncia leve ou moderada BPantev et al.% 1FF3C.
Doses di<rias entre #1 e 31 m8 proporcionaram bene6'cios sobre as 6un9;es co8nitivas% motoras e
comportamentais. ,os estudos de 6ase #% com dura9;es de quatro a seis semanas% concluiu"se que a
incid-ncia de rea9;es adversas com a memantina no 6oi si8ni6icativamente superior ao placebo. )s
e6eitos colaterais mais comumente relatados em pacientes recebendo memantina 6oram diarria%
verti8ens% ce6alia% insPnia% inquieta9o% e=cita9o e cansa9o BOarvis e (i88itt% #113C.
A absor9o da memantina no trato 8astrintestinal leva ao pico de disponibilidade srica entre tr-s e
oito :oras. So necess<rias duas tomadas B11 m8C para completar a dose di<ria usual de #1 m8. A
elimina9o 6undamentalmente renal% no inter6erindo com en+imas do citocromo P201. Portanto% no
so esperadas intera9;es 6armacocinticas nesse n'vel. A co"administra9o da memantina e !"C:I
poss'vel% com bai='ssimos riscos de intera9;es medicamentosas BOarvis e (i88itt% #113C.
Sinblad e Portis B1FFFC avaliaram a e6ic<cia cl'nica e a tolerabilidade da memantina em 1EE pacientes
internados portadores de dem-ncia prim<ria moderada e 8rave% incluindo os dia8nsticos de DA e
dem-ncia vascular. Utili+ando"se de medidas 6uncionais% ao invs de co8nitivas% os autores conclu'ram
que o tratamento com memantina B11 m8 ao dia% por 1# semanasC proporcionou% independentemente
da etiolo8ia da dem-ncia% bene6'cios 6uncionais e comportamentais% redu+indo a depend-ncia de
cuidados assistenciais. Mais recentemente% Qeisber8 et al. B#113C comprovaram a e6ic<cia cl'nica da
memantina no tratamento de pacientes portadores de DA moderada a 8rave. ,esse estudo
multic-ntrico norte"americano% de desen:o duplo"ce8o e controlado por placebo% 1/1 de #0# pacientes
recrutados em 3# centros conclu'ram #/ semanas de tratamento com memantina B#1 m8 ao diaC ou
placebo. )s pacientes que receberam memantina no apresentaram e6eitos adversos si8ni6icativamente
superiores aos do 8rupo placebo% e a ta=a de descontinua9o de tratamento 6oi maior nos pacientes do
8rupo placebo B2# contra #F no 8rupo memantinaC. )s pacientes que receberam memantina
apresentaram evolu9o mais 6avor<vel do que os pacientes do 8rupo placebo de acordo com os escores
das escalas de avalia9o cl'nica e 6uncional% permitindo aos autores concluir que a terap-utica
anti8lutamatr8ica capa+ de redu+ir a deteriora9o co8nitiva e 6uncional em pacientes portadores de
dem-ncia moderada a 8rave BQeisber8 et al.% #113C. Im pacientes com DA moderada a 8rave
recebendo doses est<veis de !"C:I% o tratamento combinado com memantina% alm de se8uro e bem
tolerado BSenR et al.% #111C% pode 6avorecer des6ec:os mais 6avor<veis em parMmetros co8nitivos%
6uncionais e comportamentais% sustentando a indica9o do tratamento combinado BTariot et al.% #112C.
$utras abordagens tera"#uticas
Antioxidantes
!nHmeros estudos apresentaram evid-ncias de que o estresse o=idativo% atravs da 6orma9o de
radicais livres de o=i8-nio% pode contribuir para a pato8enia da DA% o que >usti6icaria o empre8o de
substMncias antio=idantes. Desse modo% a vitamina I BT"toco6erolC em doses altas B1.111 U! duas ve+es
ao diaC e a sele8ilina B11 m8 ao diaC t-m sido empre8adas como ad>uvantes do tratamento da DA.
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Imbora no
proporcionem mel:ora ob>etiva da co8ni9o% podem retardar a evolu9o natural da doen9a% e=ercendo
um suposto e6eito neuroprotetor. Apenas um estudo reali+ado com metodolo8ia adequada demonstrou
bene6'cio do uso da vitamina I na DA BSano et al.% 1FF$C. ,esse mesmo estudo% os autores
demonstraram al8um bene6'cio do uso da sele8ilina% embora mais modesto do que o observado para a
vitamina I. Contudo% a reviso sistem<tica dos estudos reali+ados com antio=idantes no tratamento da
DA no sustentam esses bene6'cios BGirRs e (licRer% #113C.
Estrgenos
A terapia de reposi9o estro8-nica 6oi proposta como a9o preventiva da DA% com base nos mecanismos
neuroprotetores demonstrados in vitro e em modelos animais. )s estr8enos e=ercem e6eitos cerebrais
mediante a transdu9o de sinais a partir de di6erentes receptores da super6'cie neuronal% ativando
6atores de crescimento% promovendo a libera9o de neurotransmissores e aumentando o 6lu=o
san8U'neo cerebral. Ainda% estudos e=perimentais su8erem que 1$"K"estradiol podem atenuar a
neuroto=icidade promovida pelo K"amilide em modelos celulares BNreen et al.% 1FFEC. Istudos iniciais%
em pequenos 8rupos de pacientes% su8eriram que a reposi9o :ormonal breve pode e=ercer e6eito
ben6ico sobre a co8ni9o. Contudo% os resultados dos estudos maiores e randomi+ados em pacientes
com DA derrubaram o entusiasmo inicial. Dois ensaios cl'nicos controlados no con6irmaram a e6ic<cia
dos estr8enos no tratamento da DA B&enderson et al.% #1114 Mulnard et al.% #111C.
Para avaliar o potencial preventivo dos estr8enos sobre o risco de DA% um 8rande estudo prospectivo
multic-ntrico 6oi reali+ado nos IUA BSomen@s &ealt: !nitiative StudAC. Im estudo prospectivo
multic-ntrico de sete anos de dura9o reali+ado nos Istados Unidos BSomen@s &ealt: !nitiative MemorA
StudAC% o tratamento :ormonal combinado Bestro8-nio e medro=ipro8esteronaC 6oi comparado com a
reposi9o estro8-nica isolada% respectivamente em 2.03# e #.$2$ mul:eres com idades entre E0 e $F
anos e que no apresentavam sinais de comprometimento co8nitivo. )s resultados 6oram altamente
ne8ativos no que se re6ere J suposta prote9o dos estro8-nios contra a DA5 a reposi9o estro8-nica
simples no diminuiu o risco de dem-ncia ou de transtorno co8nitivo leve% e o tratamento combinado
resultou em aumento risco de ambas as condi9;es BS:umaRer et al.% #113 e #112C.
Antiinlamatrios n!o"#ormonais $AI%&'
(enPmenos in6lamatrios ocorrem secundariamente ao lon8o da matura9o e nas ad>ac-ncias das
placas senis% como parte da cascata do K"amilide. )corre acHmulo de clulas micro8liais ao redor das
placas% rea9;es de 6ase a8uda mediadas por citocinas locais e ativa9o da cascata de complemento.
Alm disso% estudos com camundon8os trans8-nicos su8eriram que a indometacina e o ibupro6eno
podem redu+ir a 6orma9o de K"amilide Bim et al.% #111C. Desse modo% aceit<vel supor que os
antiin6lamatrios possam tambm e=ercer e6eito neuroprotetor% modi6icando a pato8-nese e% assim% o
risco de DA. Istudos epidemiol8icos condu+idos no 6inal dcada passada su8eriram que o uso
prolon8ado de antiin6lamatrios no"esterides estaria associado a uma redu9o de na incid-ncia de
DA% porm no a6etando o risco de dem-ncia vascular Bin t@ *eld et al.% 1FF/4 #111C. Isse bene6'cio
seria restrito aos usu<rios crPnicos desses medicamentos% tais como os portadores de doen9as
reum<ticas e ortopdicas% pois% de outra 6orma% esse suposto e6eito neuroprotetor seria suplantado
pelos riscos da e=posi9o cont'nua aos antiin6lamatrios.
Issa indica9o 6oi revista com o advento dos antiin6lamatrios inibidores seletivos da ciclo"o=i8enase #
BC)V"#C% dado o menor risco de complica9;es 8astrintestinais e renais. Contudo% ensaio cl'nico
multic-ntrico randomi+ado controlado com placebo demonstrou recentemente que ro6eco=ib ou
napro=eno em bai=as doses no prote8eram os pacientes contra a pro8resso da dem-ncia em
pacientes com DA leve a moderada BAisen et al.% #113C. Ainda% estudos de metan<lise recentes
conclu'ram que no :< evid-ncia da e6ic<cia dos A!,& na DA BTabet e (eldmand% #113C. Portanto% at o
presente% no se >usti6ica o uso dos A!,I no tratamento ou preven9o da DA.
Estatinas
Istudos derivados das ci-ncias b<sicas demonstraram uma interdepend-ncia entre o metabolismo do
colesterol% o 8entipo da apolipoprote'na I% e a via metablica do K"amilide% com implica9;es sobre a
pato8enia da DA BIvans et al.% #112C. Al8uns estudos cl'nicos su8eriram menor risco de DA em pessoas
que utili+am estatinas com a 6inalidade de redu+ir seus n'veis sricos de colesterol. Apesar desses
resultados preliminares lan9arem quest;es pertinentes acerca do empre8o de estatinas como medida
preventiva para a DA% estudos epidemiol8icos recentes% condu+idos com ri8or metodol8ico%
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descartaram essa associa9o% >usti6icando os ac:ados positivos com base em arte6atos das an<lises
estat'sticas anteriores Bi et al.% #1124 Wandi et al.% #110C.
(in)go"biloba
) e=trato de NinR8o biloba% INb$E1% contm 8licos'deos de 8inR8o6lavonas e terpenides% cu>a a9o
combinada promove o aumento do suprimento san8U'neo cerebral por vasodilata9o e redu9o da
viscosidade do san8ue% alm de redu+ir a densidade de radicais livres de o=i8-nio nos tecidos nervosos
Buo% #111C. Modelos laboratoriais demonstraram que o INb$E1 e=erce a9o preventiva sobre a
neuroto=icidade pelo K"amilide% alm de inibir vias apoptticas e prote8er os tecidos nervosos contra
leso o=idativa Buo et al.% #11#4 W:ou e W:u% #1114 Sastre et al.% #111C.
)s e6eitos do INb sobre a co8ni9o normal 6oram avaliados em adultos >ovens e idosos% com mel:ora
ob>etiva na velocidade de processamento co8nitivo% alm de uma impresso sub>etiva de mel:ora das
:abilidades 8erais de memria BQi8neA et al.% 1FFF4 XennedA et al.% #1114 Mi= e Cre?s% #11#C.
Contudo% os estudos cl'nicos em paciente com DA mostraram ac:ados inconstantes. Um estudo
multic-ntrico su8eriu que o tratamento com INb$E1 por 0# semanas% na dose de 1#1 m8 ao dia%
proporcionou bene6'cios modestos% porm ob>etivamente detect<veis Be Gars et al.% 1FF$4 #11#C.
Istudo de metan<lise BGirRs et al.% #11#C mostrou% quanto J e6ic<cia pela impresso cl'nica 8lobal% que
e=istem bene6'cios em parMmetros co8nitivos% de atividades da vida di<ria e :umor% com superioridade
em rela9o ao placebo. Intretanto% outros estudos apresentaram resultados inconsistentes%
questionando a indica9o da INb no tratamento dos transtornos co8nitivos BGirRs et al.% #11#C.
Incontra"se em andamento al8uns estudos multic-ntricos internacionais para avaliar o e6eito do
INb$E1na preven9o de dem-ncia do tipo DA.
O*tras drogas
)utras substMncias com suposta a9o no sistema nervoso central% tais como melatonina%
vasodilatadores% bloqueadores de canais de c<lcio e nootrpicos% embora lar8amente prescritos na
pr<tica cl'nica% no t-m sua e6ic<cia demonstrada por mtodos cient'6icos. Devem% portanto% ser
evitados% para evitar e poli6arm<cia e os 8astos desnecess<rios com o tratamento.
Pers"ectivas futuras
) desenvolvimento de op9;es terap-uticas mais e6ica+es e se8uras consiste em um dos ob>etivos mais
avidamente perse8uidos no cen<rio cient'6ico internacional. Dro8as capa+es de modi6icar a evolu9o
natural da doen9a% ao lado da antecipa9o do dia8nstico% representaro o 6uturo do tratamento da DA
e outras dem-ncias. ,esse conte=to% a compreenso dos mecanismos que levam J morte neuronal na
DA ser< a base para o desenvolvimento de novas dro8as. ,este tpico% ser< discutido o potencial
terap-utico de novas dro8as como o 6ator de crescimento neuronal% dos inibidores da :iper6os6orila9o
da tau e da terapia antiamilide% incluindo a imunoterapia da DA% que aps 6ase inicial promissora teve
os estudos cl'nicos interrompidos em 6un9o de eventos adversos 8raves.
Fator de crescimento ne*ronal
)s neurPnios dos nHcleos colinr8icos do prosenc6alo basal so sens'veis J a9o do 6ator de
crescimento neuronal B,N(C% sendo este Hltimo proposto como estrat8ia de tratamento para a DA. Im
n'vel e=perimental% administra9o intraventricular de ,N( em tr-s pacientes com DA resultou em
mel:ora nos padr;es de 6lu=o cerebral san8U'neo e metabolismo de 8licose% alm de aumento
dose"dependente da ta=a de ocupa9o de receptores nicot'nicos% mensurados pela tomo8ra6ia por
emisso de psitrons BPITC. Contudo% al8uns e6eitos colaterais importantes% tais como perda de peso e
dores intensas% 6oram respons<veis pela interrup9o do estudo e impediram a demonstra9o e
valida9o de 8an:os co8nitivos bem de6inidos B,ordber8% #113C.
+erap*ticas antiamilide
As terap-uticas antiamilide t-m como pressuposto terico a :iptese da cascata do amilide. ,esse
modelo% o acHmulo de K"amilide um evento precoce e obri8atrio na pato8-nese da DA. L deposi9o
de 6ormas t=icas do pept'deo K"amilide em tecidos cerebrais se8ue"se a sua a8re8a9o e
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polimeri+a9o sob a 6orma de placas BsenisC% levando J distro6ia dos neurPnios ad>acentes% ao colapso
do citoesqueleto% e J 6orma9o dos emaran:ados neuro6ibrilares. Somam"se rea9;es de estresse
o=idativo e mecanismos in6lamatrios% com ativa9o da micr8lia e de 6atores do complemento. Desse
modo% ocorre a converso das placas senis em placas neur'ticas.
)s 6<rmacos com propriedades antiamilide% ainda em e=perimenta9o% podem ser a8rupados em tr-s
cate8orias5 B1C inibidores da 6ibrilo8-nese% B#C inibidores da 6orma9o% e B3C promotores da depura9o
do K"amilide Bpara uma reviso sobre o assunto5 De (elice e (erreira% #11#C. Intre os inibidores da
6ibrilo8-nese do K"amilide% podem ser citados o quelante de metais clioquinol e o ,C"031. Issas
substMncias t-m em comum a propriedade de redu+ir a trans6orma9o de 6ormas solHveis do K"amilide
em pol'meros K"pre8ueados insolHveis
) ,C"031 uma dro8a patenteada pela indHstria norte"americana ,euroc:em% !nc.% sob a marca
Al+:emed
Y
. Tem como mecanismo de a9o a inibi9o da 6ibrilo8-nese e a remo9o das 6ormas solHveis
do K"amilide% prevenindo assim a sua deposi9o em tecidos cerebrais e os eventos subseqUentes da
cascata do amilide. Corresponde a uma molcula or8Mnica de bai=o peso molecular que impede a
intera9o entre as 8licosamino8licanas e o pept'deo K"amilide% supostamente necess<ria para que os
pol'meros de K"amilide adquiram a con6orma9o K"pre8ueada B&uan8 et al.% #111C. )s resultados de
um primeiro estudo duploce8o com o Al+:emed
Y
indicaram que a dro8a bem tolerada em todas as
doses empre8adas e sua administra9o por tr-s proporcionou% em um padro dosedependente% a
redu9o dos t'tulos de K"amilide no l'quido ce6alorraquideano BNeerts% #112C. Im estudos cl'nicos de
6ase !!!% que devero estar conclu'dos em #11$ ou #11/% pacientes com DA tratados com Al+:emed
Y
ou placebo sero se8uidos por 1/ meses% sendo determinados tambm os parMmetros neuropsicol8icos
e de neuroima8em.
) clioquinol Biodocloro":idro=iquinaC um quelante de cobre% 6erro e +inco e representa uma
aborda8em com potencial terap-utico na DA B(ine6rocR et al.% #113C. I=istem evid-ncias de que as
intera9;es entre o pept'deo K"amilide e o cobre% o 6erro e o +inco esto associados J 6orma9o e
matura9o de placas senis% na 6isiopatolo8ia da DA. ,o se8mento e=tracelular da molcula da APP%
e=istem s'tios de li8a9o
para :eparina% col<8eno e +inco% alm de dom'nios de inibi9o de proteases% sendo dois do tipo Xunit+
BXP!C e um inibidor da 8elatinase. Altera9;es da :omeostase do cobre% 6erro e +inco 6oram identi6icadas
na DA% sendo que o manuseio inadequado desses metais 6acilita a deposi9o e a8re8a9o de part'culas
K"amilide e a neuroto=icidade decorrente deste processo. Portanto% a8entes quelantes de metais%
como o clioquinol% o6erecem potencial terap-utico% como modi6icador da pato8enia da DA.
Im camundon8os trans8-nicos tratados com clioquinol% 6oi observada redu9o no acHmulo de
K"amilide em tecidos cerebrais B,ordber8% #113C. Istudo cl'nico de 6ase !! demonstrou% em 3E
indiv'duos com DA moderada a 8rave% que o tratamento com clioquinol% alm de bem tolerado%
proporcionou redu9o dos n'veis plasm<ticos de AK"2# e eleva9o dos n'veis de +inco% estando esses
parMmetros associados a uma menor ta=a de deteriora9o co8nitiva do que aquela observada nos
pacientes do 8rupo placebo BQitc:ie et al.% #113C.
)s inibidores das secretases bloqueiam a a9o de en+imas proteol'ticas envolvidas na cliva8em
amiloido8-nica da prote'na precursora do amilide BAPPC% redu+indo assim a 6orma9o do K"amilide.
As duas principais en+imas"alvo% nessa estrat8ia% so a K"secretase BGACIC e a Z"secretase. Siemers
et al. B#112C apresentaram% na V!V Con6er-ncia !nternacional sobre Doen9a de Al+:eimer e Desordens
Qelacionadas B(iladl6ia% #112C% os resultados ainda no publicados de estudo de 6ase !% controlado por
placebo% com 3$ adultos saud<veis submetidos por 12 dias ao tratamento com o inibidor da Z"secretase
[20113FA. )s volunt<rios no apresentaram eventos adversos importantes no per'odo do estudo% e o
tratamento resultou em redu9o dose"dependente dos n'veis plasm<ticos de K"amilide. Dados sobre a
e6ic<cia e se8uran9a no lon8o pra+o% evidentemente% so necess<rios para a continua9o desses
estudos preliminares.
SubstMncias que 6avorecem a remo9o do K"amilide dos tecidos cerebrais representam a terceira
estrat8ia antiamilide em estudo. Aqui se destaca a imunoterapia da DA% que ser< discutida a se8uir.
Im*noterapia da ,A
Desde que Sc:enR et al. B1FFFC descreveram% em modelos de camundon8os trans8-nicos% o
clareamento das placas de K"amilide em tecido cerebral mediado por anticorpos% o interesse em
estrat8ias imunoterap-uticas intensi6icou"se. )s camundon8os PDAPP% os quais supere=pressam o
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8ene mutante :umano APP% pro8ressivamente desenvolvem diversas altera9;es :istol8icas% replicando
e=perimentalmente o padro neuropatol8ico da DA BSc:enR et al.% 1FFFC. ,este estudo 8erminal%
6oram selecionados quatro lotes de camundon8os trans8-nicos PDAPP. ) primeiro lote recebeu um
a8ente imuno8-nico derivado da prote'naK"amilide :umana BAK"2#C sinttica% o se8undo 6oi
imuni+ado com pept'deos derivados da seqU-ncia prim<ria do componente amilide"P srico BSAPC% e o
terceiro e quarto lotes 6oram considerados controles% recebendo solu9o tampo ou nen:uma
substMncia% respectivamente. )s camundon8os receberam 11 aplica9;es em um intervalo de 11 meses.
,a primeira parte do estudo% os camundon8os trans8-nicos PDAPP receberam as aplica9;es antes do
in'cio do desenvolvimento das altera9;es neuropatol8icas tipo DA Bidade de seis mesesC e% na se8unda
parte% em idade mais avan9ada B11 mesesC% quando a deposi9o de K"amilide e diversas das
altera9;es neuropatol8icas subseqUentes >< estavam estabelecidas. )s camundon8os imuni+ados com
AK"2# tiveram os t'tulos de anticorpos mais elevados% comparados com o 8rupo SAP e os controles. )
8rupo SAP% apesar de e=ibir t'tulos mais elevados que os controles Bcu>os t'tulos 6oram despre+'veisC%
no di6eria estatisticamente destes. ,o dcimo terceiro m-s procedeu"se% atravs de avalia9o imuno"
:istoqu'mica quantitativa% a mensura9o dos depsitos de K"amilide% a conta8em de placas neur'ticas
e de rea9;es de astrocitose e micro8liose. A imuni+a9o de animais >ovens preveniu o desenvolvimento
e a 6orma9o de placas K"amilide% distro6ia neur'tica e astro8liose. Dos nove camundon8os imuni+ados
com AK"2#% incluindo um com bai=os t'tulos de anti"AK% sete no apresentaram depsitos detect<veis
nas an<lises cerebrais. A imuni+a9o com AK"2#% alm de evitar a deposi9o de K"amilide nos tecidos%
tambm aumentou o clareamento do K"amilide cerebral. Iste 6ato% associado J aus-ncia de altera9;es
neur'ticas e 8liticas neste 8rupo% su8ere que os camundon8os imuni+ados com AK"2#% neste modelo%
no desenvolvero as les;es neurode8enerativas pro8ressivas similares J DA. O< a imuni+a9o com
pept'deos SAP no a6etou a 6orma9o de depsitos de K"amilide% su8erindo que a resposta imune
contra os componentes da placa per se insu6iciente para prevenir ou eliminar a deposi9o de
K"amilide e outros eventos neuropatol8icos associados.
) se8undo e=perimento serviu para esclarecer se a imuni+a9o com AK"2# poderia mudar o panorama
neuropatol8ico cerebral% caso tal estrat8ia 6osse usada aps a ocorr-ncia de substancial deposi9o de
placas K"amilide. Qelatou"se que o tratamento de animais mais vel:os redu+iu marcadamente a
e=tenso e a pro8resso das altera9;es neuropatol8icas similaresJ DA. Avalia9;es de depsitos de
K"amilide% distro6ia neur'tica e 8liose 6oram si8ni6icativamente mel:oradas com a imuni+a9o BSc:enR
et al.% 1FFFC. Iste trabal:o 6oi importante por ser o primeiro relato% clinicamente relevante% de redu9o
da pro8resso de altera9;es neuropatol8icas similares a DA em modelos de animais trans8-nicos%
abrindo"se a possibilidade de que a imunoterapia com K"amilide poderia ser e6ica+ na preven9o e no
tratamento da DA.
Istudos posteriores% de Oanus et al. B#111C e Mor8an et al. B#111C% descreveram que a imuni+a9o
ativa com pept'deo K"amilide% em camundon8os trans8-nicos tambm mel:orava o desempen:o
co8nitivo% com reverso do comprometimento de memria e de aprendi+ado. Particularmente
interessante 6oi a replica9o destes ac:ados em modelos di6erentes de camundon8os% usando"se testes
comportamentais diversos BS:ite e &a?Re% #113C.
Istes e outros trabal:os impulsionaram a reali+a9o de estudo imuno8entico em :umanos. ) primeiro
estudo de 6ase ! com volunt<rios portadores de DA atestou a boa tolerabilidade e o potencial
imuno8-nico de mHltiplas administra9;es parenterais do composto ,A 1$F#% que corresponde a
a8re8ados de AK"2# com o ad>uvante \S"#1. A partir da' 6oram iniciados os estudos de 6ase !!A nos
IUA e Iuropa% a 6im de determinar a se8uran9a% a tolerabilidade e a e6ic<cia da imunoterapia com
K"amilide no tratamento da DA. Tre+entos e setenta e dois pacientes portadores de DA leve ou
moderada 6oram randomi+ados para receber mHltiplas doses intramusculares do composto A,1$F# ou
placebo% em uma ra+o de 251% no in'cio do estudo e aps um% tr-s% seis% nove e 1# meses. Contudo%
aps entusiasmo inicial% os estudos 6oram interrompidos% em #11#% em 6un9o da ocorr-ncia de
menin8oence6alite em uma parcela si8ni6icativa BEDC dos #F/ volunt<rios tratados com a vacina% em
compara9o com nen:um caso dessa complica9o in6lamatria entre os $2 indiv'duos do 8rupo controle
BC:ecR% #11#C. As administra9;es 6oram interrompidas aps a constata9o do quarto caso de
menin8oence6alite% mas o se8uimento Bduplo"ce8oC dos pacientes 6oi mantido. Do+e pacientes tratados
com o composto A,1$F# e que apresentaram menin8oence6alite recuperaram"se aps al8umas
semanas% enquanto seis desenvolveram seqUelas neurol8icas nos seis a 1# meses subseqUentes%
quatro dos quais com des6ec:o letal. Im tr-s dos quatro pacientes autopsiados% 6oram observadas
redu9;es substanciais dos depsitos de K"amilide em tecidos cerebrais% permitindo admitir
preliminarmente a e6ic<cia da imunoterapia na reverso da patolo8ia relacionada ao K"amilide na DA
B)r8o+o8o et al.% #113C.
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Al8uns dos ac:ados cl'nico"laboratoriais desse estudo 6oram apresentados na V!V Con6er-ncia
!nternacional sobre Doen9a de Al+:eimer e Desordens Qelacionadas B(iladl6ia% #112C. )s resultados
dos testes laboratoriais desse estudo revelaram que apenas #1D dos pacientes imuni+ados
apresentaram resposta imunol8ica positiva Bde6inida por t'tulos de anticorpos anti"K"amilide acima
de 15#.#11C. ,esses indiv'duos% observou"se redu9o das concentra9;es de prote'na tau no CQ% porm
sem di6eren9as em rela9o aos controles quanto aos t'tulos liquricos de AK"2#. )s parMmetros
neuropsicol8icos prim<rios tambm no 6oram si8ni6icativamente di6erentes entre pacientes
responsivos e controles BNilman et al.% #112C. Curiosamente% nos estudos com volumetria por
ressonMncia ma8ntica reali+ados aps 1# meses do in'cio do tratamento% observou"se atro6ia
:ipocampal e alar8amento ventricular si8ni6icativamente maiores nos pacientes responsivos a
imunoterapia com K"amilide do que nos controles. )s autores ar8umentaram que a perda acelerada
de volume cerebral poderia dever"se J remo9o dos depsitos de K"amilide% que ocupariam uma
por9o consider<vel do volume :ipocampal% e que a dilata9o ventricular mais intensa poderia ser
decorrente de leve :idroce6alia% associada a mecanismos in6lamatrios B(o= et al.% #112C.
Qecentemente 6oi publicada a primeira an<lise da neuropatolo8ia cerebral :umana aps a imuni+a9o
com K"amilide B,icoll et al.% #113C. Tratava"se de uma paciente de $# anos% que satis6a+ia critrios
cl'nicos para prov<vel DA% com resposta terap-utica no satis6atria J rivasti8mina. Aps receber
diversas doses% oito semanas depois do in'cio do tratamento% a paciente apresentou deteriora9o
co8nitiva e diversos outros sintomas% tais como sonol-ncia% tontura% 6ebre e marc:a inst<vel. *eio a
6alecer de embolia pulmonar #1 meses aps a primeira e 1# meses aps a Hltima dose. Comparando"se
os ac:ados neuropatol8icos cerebrais desta paciente com casos de DA no"imuni+ados% os se8uintes
ac:ados 6oram relevantes5 B1C :avia pequena concentra9o de placas de K"amilide em <reas e=tensas
de neocrte= Bincluindo lobos parietais% temporais% 6rontais e occipitaisC4 B#C aquelas <reas corticais%
isentas de depsitos de placas de K"amilide% contin:am densidades de emaran:ados neuro6ibrilares e
an8iopatia cerebral amilide Beventos neuropatol8icos da DA que no so especi6icamente associados
com placasC semel:antes a pacientes com DA no"imuni+ados% mas aus-ncia de placas associadas J
distro6ia neur'tica e a8lomerados de astrcitos4 B3C em al8umas re8i;es de depsitos de placas% a
imunoreatividade aoK"amilide 6oi associada com a micr8lia4 B2C menin8oence6alite T"lin6oc'tica estava
presente4 B0C in6iltra9o por macr6a8os substMncia branca cerebral. )s tr-s primeiros ac:ados
associam"se Js mudan9as aps imunoterapia com K"amilide em modelos de camundon8os
trans8-nicos e su8erem que a resposta imune 8erada contra o pept'deo eliciou o clareamento de placas
de K"amilide nesta paciente. A menin8oence6alite T"lin6oc'tica provavelmente correspondente ao
e6eito colateral% visto em al8uns pacientes que receberam A, 1$F# B,icoll et al.% #113C.
)s estudos cl'nicos em :umanos 6oram suspensos inde6inidamente aps o desenvolvimento de tais
complica9;es in6lamatrias associadas com a imuni+a9o. Isse processo in6lamatrio tem sido descrito
como uma menin8oence6alite assptica e% apesar da e=ata causa ainda no ter sido estabelecida%
prov<vel que se deva mais a mecanismos celulares que :umorais Bestudos demonstraram que tanto
pacientes a6etados como no a6etados tin:am altos t'tulos de anticorpo anti"K"amilide% alm do
prprio e=ame neuropatol8ico descrito acima% que evidenciou menin8oence6alite com clulas TC
BS:ite e &a?Re% #113C.
Dois estudos subseqUentes% separados% mostraram que a reatividade intr'nseca e clulas T J ant'8enos
prprios K"amilide e=iste em muitos indiv'duos e aumenta quanto maior a idade. Isses ac:ados
podem ter implica9;es para o desen:o de novas vacinas BCirrito e &olt+man% #113C.
Monsone8o et al. B#113C encontraram que al8uns indiv'duos saud<veis idosos% assim como indiv'duos
com DA% contm n'veis basais elevados de clulas T reativas J K"amilide. Inquanto a tend-ncia 8eral%
ao envel:ecer% uma diminui9o da resposta imune% demonstrou"se aumento seletivo da reatividade a
clulas AK em indiv'duos idosos% independente da presen9a de dem-ncia. Apesar da causa ser
descon:ecida% especula"se que al8uns desses indiv'duos idosos co8nitivamente preservados >< possam
ter depsitos de K"amilide cerebrais B>< que tais altera9;es parecem iniciar"se muitos anos antes dos
sintomas mais precoces da DAC. Uma possibilidade interessante que esta mudan9a nas clulas T
uma resposta J a8re8a9o de K"amilide% mesmo na aus-ncia de dem-ncia cl'nica BS:ite e &a?Re%
#113C.
Talve+ as 6uturas vacina9;es e=cluam esses indiv'duos com rea9o T substancial J prote'na K"amilide e
eles constituam um 8rupo de candidatos J imuni+a9o passiva% >< que 6undamental a minimi+a9o da
to=icidade no dese>ada. )s laboratrios 6armac-uticos ]lan^SAet:% respons<veis pelo
desenvolvimento da imunoterapia com a dro8a A,"1$F#% iniciaram recentemente estudo de 6ase ! com
base na imuni+a9o passiva% na qual se administra um anticorpo monoclonal anti"K"amilide
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BAAG"111C% suplantando talve+ os e6eitos Be riscosC decorrentes da ativa9o imunol8ica e=cessiva dos
pacientes.
Refer#ncias bibliogr%ficas
A!SI,% P.S.4 SC&A(IQ% X.A.4 NQU,DMA,% M. IT A. " I66ects o6 ro6eco=ib or napro=en vs placebo on
Al+:eimer disease pro8ression5 a randomi+ed controlled trial. OAMA #1134#/F5#/1F"#E.
G!QXS% O.4 (!CXIQ% . Sele8iline 6or Al+:eimer@s disease. Coc:rane Database SAst Qev
#113415CD11122#.
G!QXS% O.4 NQ!MI[% I.*.4 *A, D),NI,% M. " NinR8o biloba 6or co8nitive impairment and dementia
BCoc:rane Qevie?C. !n5 Coc:rane ibrarA. Coc:rane Database SAst Qev 25 CD1131#1% #11#.
C&ICX% I. " ,erve in6lammation :alts trial 6or Al+:eimer_s dru8. ,ature #11#4210 BE/$1C5 2E#.
C!QQ!T)% O.Q.4 &)TWMA,% D.M. " AmAloid"b and Al+:eimer disease t:erapeutics5 t:e devil maA be in
t:e details. O Clin !nvest #113411#53.
C)UQT,I[% C.4 (AQQI% D.4 NQA[ Q. et al. " on8"term donepe+il treatment in 0E0 patients ?it:
Al+:eimer@s disease BAD#111C5 randomised double"blind trial. ancet #11243E3BF2#$C5#110"10.
DI (I!CI% (.N.4 (IQQI!QA% S.T. " Geta"amAloid production% a88re8ation% and clearance as tar8ets 6or
t:erapA in Al+:eimer@s disease. Cell Mol ,eurobiol #11#4##B0"EC5020"E3.
I*A,S% Q.M.4 &U!% S.4 PIQX!,S% A. et al. " C:olesterol and AP)I 8enotApe interact to in6luence
Al+:eimer disease pro8ression. ,eurolo8A #1124E#B11C51/EF"$1.
(!,I(Q)CX% A.I.4 GUS&% A.!.4 Dorais?amA% P.M. " Current status o6 metals as t:erapeutic tar8ets in
Al+:eimer@s disease. O Am Neriatr Soc #113401B/C51123"/.
()V% ,.C.4 GACX% Q.S.4 N!MA,% S. et al. " I66ects o6 A"Geta !mmunot:erapA BA,1$F#C on MQ!
Measures o6 Grain% *entricle and &ippocampal *olumes in Al+:eimer@s Disease. ,eurobiol A8in8
#1124#0BS#C5/2.
NIIQTS% &. " ,C"031 B,euroc:emC. Curr )pin !nvesti8 Dru8s #11240B1C5F0"111.
N!MA,% S.4 X)IQ% M.4 GACX% Q.S. et al. " ,europsAc:olo8ical% CS(% and neuropat:olo8ical e66ects
o6 A"beta immunot:erapA BA,1$F#C o6 Al+:eimer@s disease in an interrupted trial. ,eurobiol A8in8
#1124#0BS#C5/2.
NQII,% P.S.4 NQ!DI[ XI.4 S!MPX!,S OS. " Istradiol protects a8ainst beta"amAloid B#0"30C"induced
to=icitA in SX",S& :uman neuroblastoma cells. ,eurosci ett 1FFE4#1/B3C51E0"/.
&I,DIQS),% *.S.4 PANA,!,!"&!% A.4 M!IQ% G.. et al. " Istro8en 6or Al+:eimer@s disease in
?omen5 randomi+ed% doubleblind% placebo"controlled trial. ,eurolo8A #111402B#C5#F0"311.
&UA,N% T.&.4 [A,N% D.S.4 (QASIQ% P.I.4 C:aRrabarttA% A. " Alternate a88re8ation pat:?aAs o6 t:e
Al+:eimer beta"amAloid peptide. An in vitro model o6 preamAloid. O Giol C:em
#1114#$0B2EC53E23E"21.
!,@T *ID% G.A.4 AU,IQ% .O.4 &)IS% A.S. et al. " ,SA!Ds and incident Al+:eimer@s disease. T:e
Qotterdam StudA. ,eurobiol A8in8 1FF/41FBEC5E1$"11.
!,T@ *ID% G.A.4 QU!TI,GIQN% A.4 &)(MA,% A.4 AU,IQ% .O.4 *A, DU!O,% C.M.4 ST!O,I,% T.4
GQITIIQ M.M.4 STQ!CXIQ% G.&. " ,onsteroidal antiin6lammatorA dru8s and t:e risR o6 Al+:eimer@s
disease. , In8l O Med #111432051010"#1.
OA,,% M.*. " P:armacolo8A and clinical e66icacA o6 c:olinesterase in:ibitors . Am O &ealt: SAst P:arm
1FF/400BSuppl #C5S##"0.
OA,US% C.4 PIAQS),% O.4 MCAUQ!,% O. et al. " A beta peptide immuni+ation reduces be:avioural
impairment and plaques in a model o6 Al+:eimer@s disease. ,ature #111421/BE/10C5F$F"/#.
OAQ*!S% G.4 (!NN!TT% D.P. " Memantine. Dru8s A8in8 #1134#1BEC52E0"$E.
XennedA% D.).4 Sc:oleA% A.G.4 Sesnes% X.A. " T:e dosedependent co8nitive e66ects o6 acute
administration o6 NinR8o biloba to :ealt:A Aoun8 volunteers. PsAc:op:armacolo8A BGerlC
#1114101B2C521E"#3.
A,CT`T% X..4 &IQQMA,,% ,.4 [AU% X.X.4 et al. " I66icacA and sa6etA o6 c:olinesterase in:ibitors in
Al+:eimer@s disease5 a meta"analAsis. CMAO #11341EFBEC500$"E2.
I GAQS% P..4 XATW% M.M.4 GIQMA,% ,. et al. " A placebocontrolled% double"blind% randomi+ed trial o6
an e=tract o6 NinR8o biloba 6or dementia. ,ort: American INb StudA Nroup. OAMA
1FF$4#$/B1EC513#$"3#.
I GAQS% P..4 *IASC)% (.M.4 (IQNUS),% O.M. et al. " !n6luence o6 t:e severitA o6 co8nitive
impairment on t:e e66ect o6 t:e NnR8o biloba e=tract INb $E1 in Al+:eimer@s disease.
,europsAc:obiolo8A #11#20B1C51F"#E.
IGIQT% (. " Treatment o6 6rontotemporal dementia. PsAc:ol ,europsAc:iatr *ieil #1124#B1C530"2#.
!% N.4 &!ND),% Q.4 XUXU% S.A. et al. " Statin t:erapA and risR o6 dementia in t:e elderlA5 a
Tratamento farmacolgico da doena de Alzheimer http://www.hcnet.usp.br/ipq/revista/vol32/n3/137.html
11 de 13 9/12/2012 01:32
communitA"based prospective co:ort studA. ,eurolo8A #1124E3BFC51E#2"/.
!% S.4 MA)Q[% M.4 A()QD% M. et al. " Nlutamate transporter alterations in Al+:eimer disease are
possiblA associated ?it: abnormal APP e=pression. O ,europat:ol I=p ,eurol 1FF$40EB/C5F11"11.
!M% N.P.4 [A,N% (.4 C&U% T. et al. " !bupro6en e66ects on Al+:eimer pat:olo8A and open 6ield activitA in
APPs? trans8enic mice. ,eurobiol A8in8 #1114##BEC5F/3"F1.
)*IST),I. S.4 NQA&AM. ,.4 &)SAQD. Q. " Nuidelines on dru8 treatments 6or Al+:eimer@s disease.
ancet 1FF$43015$0#"E/.
U). [.4 SM!T&. O4*.4 PAQAMAS!*AM *.4 et al. " !n:ibition o6 amAloidbeta a88re8ation and caspase"3
activation bA t:e NinR8o biloba e=tract INb$E1. Proc ,atl Acad Sci USA #11#4FFB1FC51#1F$"#1#.
U)% [. " NinR8o biloba neuroprotection5 t:erapeutic implications in Al+:eimer@s disease. O Al+:eimer@s
Dis
#11143B2C5211"$.
MISUAM% M.M.4 NIUA% C. " GutArAlc:olinesterase reactivitA di66erentiates t:e amAloid plaques o6
a8in8 6rom t:ose o6 dementia. Ann ,eurol 1FF243EB0C5$##"$.
M!SWTA% M.4 (QA,X!IS!CW% T.4 PAQS),S% C.N. et al. " earnin8 de6icits induced bA c:ronic
intraventricular in6usion o6 quinolinic acidaprotection bA MX"/11 and memantine. Iur O P:armacol
1FFE4#FEB1C51"/.
M!V% O.A.4 CQISS% S.D OQ. " A double"blind% placebo"controlled% randomi+ed trial o6 NinR8o biloba
e=tract INb $E1 in a sample o6 co8nitivelA intact older adults5 neuropsAc:olo8ical 6indin8s. &um
PsAc:op:armacol #11#41$BEC5#E$"$$.
M),S),IN)% A.4 W)TA% *.4 XAQ,!% A. et al. " !ncreased T cell reactivitA to amAloid beta protein in
older :umans and patients ?it: Al+:eimer disease. O Clin !nvest #113411#B3C5210"##.
M)QNA,% D.4 D!AM),D% D.M.4 N)TTSC&A% P.I.4 et al. " A beta peptide vaccination prevents memorA
loss in an animal model o6 Al+:eimer@s disease. ,ature #111421/BE/10C5F/#"0.
MU,AQD% Q.A.4 C)TMA,% C.S.4 XASAS% C. et al. " Istro8en replacement t:erapA 6or treatment o6
mild to moderate Al+:eimer disease5 a randomi+ed controlled trial. Al+:eimer@s Disease Cooperative
StudA. OAMA #1114#/3B/C5111$"10.
,!C)% O.A.4 S!X!,S),% D.4 &)MIS C. et al. " ,europat:olo8A o6 :uman Al+:eimer disease a6ter
immuni+ation ?it: amAloid"beta peptide5 a case report. ,at Med #1134FB2C522/"0#.
,)QDGIQN% A. " ,e? tar8ets 6or Al+:eimer t:erapA. !n5 !qbal X% Sinblad G. Bed.C Al+:eimer@s Disease
and Qelated Disorders5 Qesearc: Advances. Guc:arest% Qomania5 Ana Aslan !nternational AcademA o6
A8in8 #113% pp.2FF"01#.
)QN)N)W)% O.M.4 N!MA,% S.4 DAQT!NUIS% O.(. et al. " Subacute menin8oencep:alitis in a subset o6
patients ?it: AD a6ter Abeta2# immuni+ation. ,eurolo8A #1134E1B1C52E"02.
PA,TI*% M.4 Q!TTIQ% Q.4 NbQTIMI[IQ% Q. " Clinical and be:avioural evaluation in lon8"term care
patients ?it: mild to moderate dementia under Memantine treatment. Weitsc:ri6t 6Ur
NerontopsAc:olo8ie und .psAc:iatrie 1FF34E5113"1$.
PAQS),S% C.N.4 NQU,IQ% Q.4 Q)WI,TA% O. et al. " Patc: clamp studies on t:e Rinetics and selectivitA
o6 ,"met:Al"D"aspartate receptor anta8onism bA memantine B1"amino"3%0"dimet:AladamantanC.
,europ:armacolo8A 1FF343#B1#C5133$"01.
QI!SGIQN% G.4 D))D[% Q.4 ST)((IQ% A. et al. " Memantine in moderate"to"severe Al+:eimer@s
disease. , In8l O Med #113432/B12C51333"21.
Q!N,I[% U.4 X!MGIQ% S.4 &!,DMAQC&% !. " T:e e66ects o6 acute doses o6 standardi+ed NinR8o biloba
e=tract on memorA and psAc:omotor per6ormance in volunteers. P:Atot:er Qes 1FFF413B0C521/"10.
Q!TC&!I% C.S.4 GUS&% A.!.4 MACX!,,),% A. et al. " Metal"protein attenuation ?it:
iodoc:lor:Adro=Aquin BclioquinolC tar8etin8 Abeta amAloid deposition and to=icitA in Al+:eimer disease5
a pilot p:ase # clinical trial. Arc: ,eurol #1134E1B1#C51E/0"F1.
Q)CXS))D% X. " Si+e o6 t:e treatment e66ect on co8nition o6 c:olinesterase in:ibition in Al+:eimer@s
disease. O ,eurol ,eurosur8 PsAc:iatrA #1124$0B0C E$$"/0.
Q)NASSX!% M.A.4 SI,X% N.. " T:e neurop:armacolo8ical basis 6or t:e use o6 memantine in t:e
treatment o6 Al+:eimer@s disease. C,S Dru8 Qev #1134FB3C5#$0"31/.
SA,)% M.4 IQ,IST)% C.4 T&)MAS% Q.N. " A controlled trial o6 sele8iline% alp:a"tocop:erol% or bot: as
treatment 6or Al+:eimer@s disease. T:e Al+:eimer@s Disease Cooperative StudA. , In8l O Med
1FF$433E51#1E"##.
SASTQI% O.4 PAAQD)% (.*.4 *!,A% O. " Mitoc:ondrial o=idative stress plaAs a ReA role in a8in8 and
apoptosis. !UGMG i6e #11142FB0C52#$"30.
SC&I,X% D.4 GAQG)UQ% Q.4 DU,,% S. et al. " !mmuni+ation ?it: amAloid"beta attenuates Al+:eimer"
disease"liRe pat:olo8A in t:e PDAPP. ,ature 1FFF4211BE$21C51$3"$.
S&UMAXIQ% S.A.4 INAUT% C.4 XUIQ% . et al. " Con>u8ated equine estro8ens and incidence o6
probable dementia and mild co8nitive impairment in postmenopausal ?omen5 Somen@s &ealt:
!nitiative MemorA StudA. OAMA #1124#F1B#2C5#F2$"0/.
S&UMAXIQ SA.4 INAUT C.4 QAPP SQ.4 et al. " Istro8en plus pro8estin and t:e incidence o6 dementia
Tratamento farmacolgico da doena de Alzheimer http://www.hcnet.usp.br/ipq/revista/vol32/n3/137.html
12 de 13 9/12/2012 01:32
and mild co8nitive impairment in postmenopausal ?omen5 t:e Somen@s &ealt: !nitiative MemorA
StudA5 a randomi+ed controlled trial. OAMA #1134#/FB#1C5#E01"E#.
S!IMIQS% I.4 DIA,% Q.A.4 SATTIQS&!TI O.4 et al. " Sa6etA% tolerabilitA% and c:an8es in plasma and
cerebrospinal 6luid amAloid beta concentrations a6ter administration o6 a 6unctional 8amma"secretase
in:ibitor in :ealt:A volunteers. ,eurobiol A8in8 #1124#0BS#C50EF.
TAGIT% ,.4 (IDMA,D% &. " !bupro6en 6or Al+:eimer@s disease. Coc:rane Database SAst Qev
#1134#5CD112131.
TAQ!)T% P.,.4 (AQ)S% M.Q.4 NQ)SSGIQN% N.T. et al. " Memantine treatment in patients ?it:
moderate to severe Al+:eimer disease alreadA receivin8 donepe+il5 a randomi+ed controlled trial. OAMA
#1124#F1B3C531$"#2.
SI,X% N..4 \UACX% N.4 M)IG!US% &.O. et al. " ,o interaction o6 memantine ?it: acetAlc:olinesterase
in:ibitors approved 6or clinical use. i6e Sci #1114EEB1#C511$F"/3.
S&!TI% A.Q.4 &ASXI% S.&. " !mmunot:erapA as a t:erapeutic treatment 6or neurode8enerative
disorders. O ,euroc:em #1134/$5/11"/.
S!,GAD% G.4 P)Q!T!S% ,. " Memantine in severe dementia5 results o6 t:e FM"Gest StudA Gene6it and
e66icacA in severelA demented patients durin8 treatment ?it: memantine. !nt O Neriatr PsAc:iatrA
1FFF412B#C5130"2E.
WA,D!% P.P.4 SPAQXS% D..4 X:ac:aturian% A.S. et al. " Do statins reduce risR o6 incident dementia and
Al+:eimer diseasec T:e Cac:e CountA StudA. Arc: Nen PsAc:iatrA #1104E#B#C5#1$"#2.
W&)U% .O.4 W&U% V.W. " Qeactive o=A8en species"induced apoptosis in PC1# cells and protective e66ect
o6 bilobalide. O P:armacol I=p T:er% #1114#F3B3C5F/#"/.

dr8o )6icial do Departamento e !nstituto de Psiquiatria
(aculdade de Medicina " Universidade de So Paulo
Tratamento farmacolgico da doena de Alzheimer http://www.hcnet.usp.br/ipq/revista/vol32/n3/137.html
13 de 13 9/12/2012 01:32