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EL OVARIO

Fisiologla y Patologla






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EL OVARIO


Fisiologla y Patologla









Dirigida por: J. BOTELLA LLUSIA

Con Ia coIaboracin de: J. A. CLAVERO NEZ
M. ESCUDERO FERNANDEZ
J. A. FERNANDEZ-TRESGUERRES
M. HERRAIZ MARTINEZ
F. NOGALES FERNANDEZ
F. NOGALES ORTIZ
A. J. PUERTA FONOLLA
J. SANZ ESPONERA
















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Jos Botella Llusi, 1995





Reservados todos los derechos.

No est permitida la reproduccin total o parcial de este libro,
ni su tratamiento informtico, ni la transmisin de ninguna
forma o por cualquier medio, ya sea electrnico, mecnico,
por fotocopia, por registro u otros mtodos, sin el permiso
previo y por escrito de los titulares del Copyright.




Ediciones DIaz de Santos, S.A.
Juan Bravo, 3A. 28006 MADRID
Espaa



ISBN: 978-84-7978-198-9
Depsito legal: M. 6.588-1995



Diseo de cubierta: Estuart, S.A.
Fotocotnposicin: Fer, S.A.
Impresin: Fareso, S.A.
Encuadenacin: Felipe Mndez, S.L.
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Colaboradores de la obra













BOTELLA LLUSIA, JOSE. Profesor emrito de GinecologIa y Obstetricia de la
Universidad Complutense. Miembro de la Real Academia de Medicina.
CLAVERO NU1EZ, JOSE ANTONIO. Catedrtico de GinecologIa y Obstetricia
de la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense. Miembro de
la Real Academia de Medicina.
ESCUDERO FERNANDEZ, MANUEL. Catedrtico de GinecologIa y Obstetricia
de la Universidad Complutense. Miembro correspondiente de la Real
Academia de Medicina.
FERNANDEZ TRESGUERRES, JESUS ANGEL. Catedrtico de EndocrinologIa de
la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense. Miembro de la
Real Academia de Medicina.
HERRAIZ MARTINEZ, MIGUEL ANGEL. Profesor Adjunto de GinecologIa en el
Hospital ClInico de San Carlos.
NOGALES FERNANDEZ, FRANCISCO. Catedrtico de AnatomIa Patolgica de
la Facultad de Medicina de la Universidad de Granada. Miembro de la
Real Academia de Medicina de Granada. Presidente de la International
Society of Gynecologic Pathology.
NOGALES ORTIZ, FRANCISCO. Antiguo jefe del Departamento de AnatomIa
Patolgica de la Ctedra de GinecologIa de la Facultad de Medicina de la
Universidad Complutense. Miembro correspondiente honorario de la
Real Academia de Medicina.
PUERTA FONOLLA, ANTONIO JAVIER. Catedrtico de AnatomIa y EmbriologIa
de la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense. Miembro co-
rrespondiente de la Real Academia de Medicina.
SANZ ESPONERA, JULIAN. Catedrtico de AnatomIa Patolgica de la Facultad
de Medicina de la Universidad Complutense. Miembro de la Real Acade-
mia de Medicina.








VII

Contenido















Colaboradores de obra ..........................................................................................
Presentacin ...........................................................................................................
VII
XV
1. EL OVARIO EN LOS VERTEBRADOS (J. Botella Llusid)......................... 1
Generalidades ............................................................................................... 1
Filogenia del ovario en los vertebrados ......................................................... 2
Soma y germen, relaciones recIprocas ............................................................. 14
MorfologIa del ovario en los vertebrados inferiores ........................................ 14
MorfologIa del ovario en los mamIferos ...................................................... 17
Origen de la actividad endocrina del ovario ................................................. 22
2. DESARROLLO DEL OVARIO (A. J. Puerta Fonolla) .................................. 25
Las clulas germinales ..................................................................................... 25
Desarrollo de la gnada ................................................................................... 27
Desarrollo del ovario ....................................................................................... 35
Regulacin del nmero de folIculos primarios ............................................ 43
3. BIOStNTESIS DE LAS HORMONAS SEXUALES (J. A. F. Tresguerres) 49
Introduccin ................................................................................................... 49
Estrgenos ........................................................................................................ 51
Progestgenos................................................................................................... 53
Regulacin de la funcin ovrica .................................................................... 53
Mecanismo de accin de los esteroides ovlicos ........................................... 55

4. HORMONAS OVARICAS NO ESTEROIDEAS. FACTORES PARACRI-
NOS EN LA FUNCION OVARICA. LAS PROSTAGLANDINAS Y EL OVA-
RIO (J. Botella Llusi) ..................................................................................



59
El descubrimiento de las proteInas ovricas ................................................... 59
Relaxina ........................................................................................................... 60
Inhibina, activina y folistatina ......................................................................... 63
Una nueva regulacin de la funcin gonadotropa .......................................... 69
Factores paracrinos del ovario.........................................................................
Las prostaglandinas y su papel en la ovulacin y en la regulacin del cuerpo
lteo .................................................................................................................
69

80
IX
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X CONTENIDO

5.

LAS GONADOTROPINAS Y OTRAS HORMONAS QUE ACTUAN

SOBRE EL OVARIO (J. Botella Llusi) ...................................................................... 91

Generalidades ............................................................................................................. 91

FisiologIa........................................................................................................................ 91

QuImica ......................................................................................................................... 93

Modo de accin, receptores ........................................................................................... 96

El hipotlamo y las gonadotropinas .............................................................................. 99

Mecanismos deleedback ............................................................................................... 101

Sistema nervioso central y gonadotropinas ................................................................. 103

Los pulsos de las gonadotropinas .................................................................................. 103

Factores que regulan la secrecin de gonadotropinas ................................................ 105

Las clulas gonadotropas: secrecin y liberacin .......................................................... 106

Insulina y factores afines: accin sobre el ovario .......................................................... 108
6. FACTORES DE CRECIMIENTO DEL OVARIO (J. A. F. Tresguerres) ................... 117

Introduccin ............................................................................................................... 117

Familia de IGFs/somatomedinas................................................................................. 117

El sistema insulin-like growth lactors (IGF-I e IGF-I]) en el ovario ......................... 120

Otros factores de crecimiento presentes en el folIculo................................................... 122

Significado fisiolgico de los factores del crecimiento................................................... 124
7. EL CICLO OVARICO (J. A. Clavero Niez) .............................................................. 129

Introduccin ............................................................................................................... 129

Foliculognesis: cambios morfolgicos ....................................................................... 130

EndocrinologIa de la foliculognesis ........................................................................... 134

El cuerpo lteo. Su estructura ...................................................................................... 137

EndocrinologIa del cuerpo lteo .................................................................................. 139

La regresin del cuerpo lteo. La menstruacin ........................................................ 139
8. LOS MECANISMOS DE LA OVULACION (J. Botella Llusi) ............................... 141

La ovulacin, dos procesos simultneos ..................................................................... 141

La puesta en marcha de la maduracin del ovocito .................................................. 142

La salida del ovocito .................................................................................................... 148

Los mecanismos de la rotura folicular .......................................................................... 150

Factores extraovricos que determinan la ovulacin .................................................... 154

La seleccin del folIculo dominante ........................................................................... 156
9. EL OVARIO Y LA GESTACION (M. Escudero Fernndez)....................................... 163

Introduccin ............................................................................................................... 163

Desarrollo del cuerpo lteo ........................................................................................... 164

Factores que influyen en la luteolisis............................................................................. 166

Cuerpo amarillo del embarazo ...................................................................................... 166

Modificaciones ovricas en la gestacin ........................................................................ 167

Funcin del cuerpo amarillo ........................................................................................ 167

Control hipofisario y local de la funcin del cuerpo lteo............................................ 169

Funcin del cuerpo amarillo en el embarazo ............................................................... 170
10. EL OVARIO EN LA PUBERTAD Y EN LA MENOPAUSIA (J. Botella
Llusi) ...........................................................................................................................

175

El ovario a lo largo de la vida de la mujer .................................................................... 175

La reserva de ovocitos ................................................................................................... 175

HistologIa del ovario en la adolescencia y en la pubertad ............................................ 178

Cambios endocrinos de la pubertad .............................................................................. 183
CONTENIDO xI


El climaterio y la menopausia ...........................................................................


188
HistologIa del ovario perimenopusico ............................................................ 189
Cambios endocrinos en el climaterio................................................................. 192
Los estrgenos extragonadales ........................................................................... 196
Conclusin ........................................................................................................ 198

11. LOS OVARIOS DE LAS DISGENESIAS GONADALES (J. A. Clavero
Niez) ..............................................................................................................


203
Introduccin .................................................................................................. 203
La agenesia gonadal .......................................................................................... 203
Disgenesias gonadales ...................................................................................... 204
El sIndrome de Turner y las disgenesias turnerianas ......................................... 206
Disgenesias gonadales displsicas ...................................................................... 209
Disgenesias gonadales puras.............................................................................. 211
12. ALTERACIONES FUNCIONALES DEL CICLO (J. Botella Llusi) ............ 217
El ciclo ovrico y sus alteraciones .................................................................... 217
Clasificacin...................................................................................................... 221
Ciclo anovulador .............................................................................................. 222
La insuficiencia luteInica .................................................................................. 228
El ciclo anovulador luteInico ............................................................................ 236
SIndrome del folIculo vacIo (Empty follicle syndrome, EFS) .......................... 236
Diagnstico ..................................................................................................... 237
Tratamiento ...................................................................................................... 242
13. EL OVARIO POLIQUtSTICO (J. Botella Llusi) .......................................... 255
El sIndrome del ovario poliquIstico: definicin y nomenclatura........................ 255
Descripcin clInica ......................................................................................... 257
AnatomIa patolgica ........................................................................................ 259
EndocrinologIa.................................................................................................. 263
La polmica de la etiologIa .............................................................................. 266
Ovario poliquIstico y resistencia a la insulina ................................................. 267
Relaciones con la corteza adrenal ................................................................... 270
Diagnstico ..................................................................................................... 274
Tratamiento...................................................................................................... 278
14. TUMORES OVARICOS: PRIMERA PARTE (J. Botella Llusi) ................. 287
Introduccin .................................................................................................. 287
Histognesis ...................................................................................................... 288
Clasificacin...................................................................................................... 291
Disgerminoma .................................................................................................. 295
Tumores del seno endodrmico (saco vitelino) ................................................ 297
Carcinoma embrionario.................................................................................... 298
Coriocarcinoma ................................................................................................ 298
Teratomas ....................................................................................................... 299
Teratomas monodermales (teratoblastomas) ..................................................... 305
Gonadoblastomas .......................................................................................... 308
Tumores mixtos................................................................................................ 310
15. TUMORES DEL SACO VITELINO (F. Nogales Fernndez) ....................... 313
Incidencia y edad .............................................................................................. 313
CaracterIsticas clInicas ...................................................................................... 314
CaracterIsticas macroscpicas ......................................................................... 314

xII CONTENIDO



CaracterIsticas microscpicas ............................................................................


314

InmunohistoquImica ......................................................................................... 320

Marcadores tumorales ....................................................................................... 321

Tratamiento y pronstico ............................................................................... 321
16. TUMORES EPITELIALES COMUNES DE OVARIO. CON ESPECIAL
MENCION DEL CARCINOMA ENDOMETRIOIDE (F. Nogales Ortiz, M.
Herriz Martnez) ...........................................................................................



327

Introduccin .................................................................................................. 327

Clasificacin...................................................................................................... 328

Tumores serosos ............................................................................................. 329

Tumores mucinosos.......................................................................................... 334

La endometriosis ovrica y el carcinoma endometrioide de ovario .................. 325

Carcinoma de clulas claras .............................................................................. 339

Presentacin del propio material y experiencia ................................................. 340

Comentarios ................................................................................................... 349
17. TUMORES OVARICOS. TUMORES DE LOS CORDONES SEXUALES
(J. Sanz Esponera) ............................................................................................


355

Tumores de los cordones sexuales, estroma ...................................................... 355

Tumores de clulas de la granulosa................................................................... 355

Tumor juvenil de clulas de la granulosa ....................................................... 358

Tecoma ............................................................................................................ 360

Fibroma ............................................................................................................ 361

Tumores de clulas lipoideas............................................................................. 362

Ginandroblastoma ............................................................................................ 363

Androblastomas: tumores de clulas de Sertoli-Leydig ...................................... 364
18. LOS TUMORES FUNCIONANTES DEL OVARIO (J. Botella Llusi) .......... 369

La secrecin interna de los tumores .................................................................. 369

Mtodos de estudio ......................................................................................... 370

Clasificacin...................................................................................................... 371

Tumores feminizantes....................................................................................... 372

Tumores virilizantes ....................................................................................... 381

Otras actividades endocrinas ............................................................................ 387
19. DIAGNOSTICO PRECOZ DEL CANCER DE OVARIO (J. A. Clavero
Niez)...............................................................................................................


397

Introduccin ..................................................................................................... 397

Mtodos diagnsticos........................................................................................ 398

Marcadores tumorales biolgicos ...................................................................... 402

Otros mtodos diagnsticos .............................................................................. 404

Protocolos para el diagnstico precoz del cncer ovlico ............................... 405
20. TRATAMIENTO DEL CANCER DE OVARIO (M. Escudero Fernndez) . . 409

Introduccin ................................................................................................... 409

Profilaxis ......................................................................................................... 410

Tratamiento quirrgico .................................................................................... 410

Individualizacin del tratamiento ................................................................... 413

Citorreduccin .................................................................................................. 414

Quimioterapia adyuvante ............................................................................... 416

Tratamiento radioterpico................................................................................. 418

Tratamiento hormonoterpico ....................................................................... 418

CONTENIDO xIII


Seguimiento ......................................................................................................


418
CirugIa de segunda mirada (second look) .......................................................... 419
Tratamientos de consolidacin y rescate ........................................................... 421
21. LA ENDOMETRIOSIS DEL OVARIO (J. Botella Llusi) ............................ 425
Significacin de la endometriosis en la patologIa del ovario ............................ 425
Generalidades sobre la endometriosis ............................................................. 425
EtiologIa y patogenia......................................................................................... 429
Endometriosis y esterilidad ............................................................................. 432
La endometriosis como enfermedad autoinmune ............................................. 434
La endometriosis del ovario .............................................................................. 434
AnatomIa patolgica ........................................................................................ 435
Relacin con los carcinomas endometrioides .................................................. 439
ClInica .............................................................................................................. 439
Diagnstico ..................................................................................................... 440
Tratamiento...................................................................................................... 441
ndice .................................................................................................................... 447
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Presentacin













Lo mismo que en cursos anteriores, en marzo de 1993 y en el mismo mes
de 1994 hemos organizado en la Real Academia Nacional de Medicina dos
cursos sobre El Ovario. El primero sobre fisiologIa y el segundo sobre patologIa
de este complicado y fascinante organo. Ambos cursos han cumplido la mision
de servir para acreditacion de los alumnos del Doctorado en Medicina.
El haber elegido esta vez el ovario, asI como en la tanda anterior, 1991 y
1992, elegimos la placenta, ha obedecido a dos razones: la primera, que ste es
un organo fundamental para la biologIa femenina y para la reproduccion, que
no suele estudiarse, ni en los programas universitarios ni en los libros corrien-
temente publicados, de una manera monogrfica. En la bibliografIa mundial
solo existe, que yo sepa, el libro de Lord Zuckermann, The Ovary, no tradu-
cido al castellano. La segunda razon es que en los ltimos aos se han hecho
grandes progresos en el conocimiento de la gonada femenina. Por una parte se
han descubierto en ella nuevas hormonas, de las que no tenIamos ni idea de
que allI se formasen. Y, por otra, se ha avanzado mucho en el conocimiento
de los tumores del ovario, en especial de sus tumores malignos. La obra se
compone asI de ventin capItulos, diez sobre fisiologIa y once sobre patologIa.
El Indice ha quedado asI bastante completo. Apenas hay problema actual de
este organo que no haya sido tratado, desde las hormonas no esteroideas hasta
los tumores del seno endodrmico, pasando por las disgenesias gonadales o el
ovario poliquIstico.
Como los dos cursos se han dado en el seno de la Real Academia, hemos
procurado que los colaboradores fuesen todos miembros de esta Institucion, y
creo que hemos conseguido un magnIfico equipo de colaboradores. A ellos
mucho ms que a mI hay que felicitar que la feliz terminacion del libro que
ahora aparece.
Al dar las gracias a todos los colaboradores del libro quiero hacerlo de un
modo especial a la Editorial DIaz de Santos por el cuidado que ha puesto en la
edicion de este volumen, que ya es el segundo de una serie que esperamos que
contine.

Toledo, marzo de 1994
JOSE BOTELLA LLUSIA

XV

1


El ovario en los vertebrados



J. BOTELLA LLUSIA


Generalidades.Filogenia del ovario en los vertebrados.Soma y germen, relaciones recI-
procas.MorfologIa del ovario en los vertebrados inferiores.MorfologIa del ovario en los ma-
mIferos.Origen de la actividad endocrina del ovario.








GENERALIDADES

El ovario es el portador de los gametos femeninos; es el aparato portage-
metos. Aparece en los seres vivos con reproduccin sexual heterogmica, que
son una buena parte de las plantas y desde luego la mayorIa de los animales.
AquI nos vamos a ocupar slo de los vertebrados. Todos ellos tienen ovario,
naturalmente las hembras.
La funcin primitiva del ovario es la de originar y almacenar vulos, y slo
de un modo secundario adquiere la propiedad de gobernar endocrinamente la
reproduccin; es decir, que se convierte en un rgano de secrecin interna. Esta
secrecin interna del ovario se va adquiriendo filogenticamente poco a poco.
Al principio es muy simple; luego se va complicando cada vez ms. En los ma-
mIferos, el ovario produce muchas hormonas. En primer lugar, los estrgenos
y la progesterona. Ms tarde se ha visto que forma tambin cantidades impor-
tantes de andrgenos. Estos tres grupos hormonales forman las hormonas es-
teroideas del ovario. Pero al lado de ellas se forma una gran cantidad de hor-
monas no esteroideas, que son polipptidos. Algunos de estos polipptidos se
comportan como verdaderas hormonas, es decir, que, al igual que los esteroi-
des, actan sobre rganos lejanos. AsI, la relaxina, la inhibina o la activina. Pero
hay una gran cantidad de factores hormonales peptIdeos del ovario, que actan
de forma paracrina. Es decir, que su accin se ejerce sobre el ovario mismo. A
lo largo de este libro dedicaremos especial atencin a estas acciones.
Como se ver en el CapItulo 2, en la embriologIa del ovario humano se pasa
por una fase de ganada indiferente en la que aquello puede ser lo mismo un
ovario que un teste. Claro es que esto es slo aparente, porque en cualquier
embrin sin gnada todavIa diferenciada slo con realizar un cariotipo por
biopsia de corion se puede ver si es 46 XY 46 XX, en cuyo ltimo caso es
seguro que ser un ovario lo que se formar. Pero de hecho, durante unas po-
cas semanas, la gnada es indiferente. En la gran mayorIa de los mamIferos y,
desde luego, en todos los mamIferos placentarios (Eutheria) este estado indife-
rente dura muy pocas semanas. Pero en las aves, reptiles, anfibios y peces, esa

1
2 EL OVARIO


glndula sexual indiferente puede durar meses y hasta un ao entero. Y puede
suceder tambin que se inicie el desarrollo hacia ovario y que luego cambie, y
se forme un testIculo, o al revs.
Del mismo modo, en los mamIferos superiores en la mujer, por razones
obvias, estos experimentos no se han realizado se pueden obtener quimeras:
sujetos definidos genticamente como machos (XY) o hembras (XX) en los que
las clulas germinales llevan el sexo contrario. En los mamIferos, llegadas al es-
bozo genital, estas clulas, llammoslas asI contrasexuales, no prenden y no
se desarrollan, pero en los otros vertebrados, el sexo del germen puede cambiar
de acuerdo con el del soma. Esta plasticidad sexual del germen explica, como
veremos ms adelante, los experimentos de cambios de sexo en los embriones
de los vertebrados inferiores.
Hay tambin en esta clase animal una evolucin de la sexualidad, que se
esboza solamente y que es muy pasajera en los primates, pero que en etapas
ms bajas de la filogenia es un fenmeno fisiolgico. Los estados intersexuales
son asI altamente patolgicos en los mamIferos, pero en cambio son muy fre-
cuentes en anfibios y peces.


FILOGENIA DEL OVARIO EN LOS VERTEBRADOS

Todos los vertebrados tienen ovarios, si bien, como acabamos de sealar,
el desarrollo y la diferenciacin de stos varIa profundamente de unas a otras
especies. La actividad endocrina es muy pequea en los peces, y va aumen-
tando, hasta adquirir su mxima complejidad, en los primates superiores. Esta
actividad endocrina tiene como misin gobernar el aparato reproductor
(34)
. En
los animales que tienen ciclo, bien estrual o bien menstrual, la respuesta a las
gonadotropinas es mucho mayor
(23)
. Los animales con huevos acuticos tie-
nen una ovulacin miltiple, por lo comn numerosIsima, mientras que los ma-
.nIferos con una sola crIa, como, por ejemplo, la mujer o la mona, tienen una
ovulacin inica, lo que exige la seleccin de un folIculo dominante, como ms
adelante (CapItulo 7) veremos.
Del mismo modo, los animales ovIparos, cuyo zigoto tiene que tener una
reserva nutritiva, producen ovocitos mucho mayores que los de los mamIferos,
que no necesitan esta reserva
(38)
. Finalmente, en los Eutheria, los ovocitos tie-
nen siempre un tamao similar, independientemente del tamao somtico del
animal (Figura 1.1). La mujer, la ratona y la yegua tienen exactamente el mismo
dimetro ovular, y esta comparacin es tambin vlida para la elefanta o la ba-
llena
(S 38)
.

A) Ovarios completos e incompletos

Ya hemos dicho que en el ovario hay una parte gentica y otra parte en-
docrina. Es decir, hay un aparato portagametos y una glndula de secrecin in-
terna
(6)
Estas dos partes las tienen todos los ovarios, pero la porcin endocrina
es mucho ms importante en los mamIferos que en los otros vertebrados
(Figura 1.2). Short
(34)
divide a los ovarios en completos e incompletos. Los
primeros son los que tienen folIculo y cuerpo amarillo, y los segundos, los que
tienen folIculos solamente.




EL OVARIO EN LOS VERTEBRADOS 3





















Fig. 1.1. Ovocitos maduros: A) En la mujer.
B) En la ratona. C) en la yegua (250x).


B) Peces

Los peces tienen mayor variabilidad en sus formas de reproduccin que
cualquier otro vertebrado
(38)
. Slo en los selacios, su desarrollo se parece segn
los casos, al de los anfibios, aves y reptiles
(10, 1 1 )
. En los ciclostomas y en los
telesteos no hay una zona medular y otra cortical, como en los ovarios supe-
riores, y slo se forma un primordio, que no deriva del mesonefros, sino del
epitelio peritoneal
(l 2)
. En algunas especies, como en la dorada, coexisten en la
misma glndula elementos masculinos y femeninos, es decir, que en realidad
hay una gnada hermafrodita, un ovoteste, en el que encuentran folIculos y
conductos seminIferos. Sin embargo, el animal no se comporta como un ver-
dadero hermafrodita, como un intersexo. Los machos genticos con un par de
4 EL OVARIO



Fig. 1.2. Diagrama esquemtico de la estructura del ovario: A) En los reptiles. B) En los mo-
notremas. C) En los mamIferos superiores. Segn: Eckstein y Zuckerman, Morphology of the re-
productive tract in vertebrates. En: Marshalls Physiology of reproduction, 2.
a
ed, vol. I, Londres,
Longmans y Green, 1956, pg. 46.



gonosomas ZZ eyaculan siempre espermios y no producen ovocitos fecunda-
bles. Inversamente, las hembras con constitucin gonosmica WZ nunca eya-
culan espermios, sino que producen ovocitos fecundables. El animal se com-
porta como protndrico, como luego hemos de ver. Sin embargo, si se ha visto
que un individuo no puede producir a la vez ovocitos y espermios, en cambio
varIa su produccin a lo largo de la vida. El testIculo est maduro al segundo
ao de la vida
( l2, 38)
, mientras que el ovario slo madura al tercer ao. Una
dorada de dos aos se comporta como macho, y de tres aos como hembra.
Este es uno de los ejemplos ms brillantes de evolucin de la sexualidad que
existen en la naturaleza. Este hermafroditismo protndrico (porque primero es
masculino y luego femenino) se repite tambin en las aves y en algunos anfi-
bios y reptiles. Los mamIferos son, por el contrario, protogInicos; es decir, que
evolucionan de hembra a varn, pero lo hacen de un modo mucho ms limi-
tado y discreto.

C) Anfibios
Las gnadas de los amfibios han sido muy bien estudiadas
(30, 36)
. AquI, la
cresta genital (vase CapItulo 2), de la que se origina el esbozo peritoneal de la
gnada, es secundarimente invadida por un blastema mesonfrico. Este meso-
nefros o rion intermedio, que en los mamIferos es transitorio, en los anfibios
constituye el rion definitivo, y el metanefros no llega a formarse. La zona cor-
tical es la que engendra el ovario, igual que en los mamIferos, y el blastema
mesonefrtico da lugar a la medular y al testIculo, tambin igual que en stos.
En la rana de las alturas, o rana temporaria, el desarrollo completo de la g-
nada tiene lugar en el segundo ao del desarrollo de la larva
(36)
.
En las larvas (renacuajos) genticamente femeninas, el crtex realiza un pa-
pel fundamental en el desarrollo de las gnadas, dando lugar a un ovario. Slo
se desarrollan folIculos en la parte cortical, y en el centro de la gnada se forma
un saco, que, poco a poco, a medida que la rana crece, se va rellenando de fo-
lIculos.
En las larvas genticamente masculinas, el testIculo se desarrolla en la por-


EL OVARIO EN LOS VERTEBRADOS 5


cin medular que deriva del mesonefros, y hasta el segundo ao, es decir, un
ao ms tarde que en la hembra y ya terminado el estado de larva y en forma
de rana adulta, no empieza la espermatognesis. En la rana temporaria no se
presenta hermafroditismo, si bien el desarrollo femenino es ms precoz que el
masculino, porque se trata de una especie protogInica. En los anfibios se distin-
guen especies como la que acabamos de describir, que se llaman especies dife-
renciadas, de otras especies como por ejemplo la rana comn o rana escu-
lenta, en las que se produce un hermafroditismo temporal o juvenil. La cavi-
dad central del ovario, que hemos visto que en las especies completas, como la
rana temporaria, permanecIa vacIa hasta que se iba rellenando por el creci-
miento de los folIculos, aquI se rellena por el crecimiento del blastema meso-
nefrtico medular y constituye un testIculo. La rana esculenta es protogInica:
tiene un sexo femenino XX y uno masculino, XY, igual que en los mamIfe-
nos, que son todos protogInicos. Se diferencia primero un ovario, que en las
hembras genticas (XX) no deja desarrollarse al testIculo (no le deja invadir la
cavidad central del ovario); pero en los machos genticos (XY) la cavidad ov-
rica es secundariamente invadida al segundo ao de la vida por el mesonefros
y se engendra un testIculo que borra el esbozo ovlico, y el animal se comporta
como macho.
Los sapos, tanto si son machos como si son hembras, tienen unas pequeas
estructuras rudimentarias que cubren sus gnadas y que reciben el nombre de
rgano de Bidder en honor de su descubridor
(19, 30)
. En la Figura 1.3 damos un
esquema de estos rganos. Estn ms ceflicos que la gnada propiamente tal.
Si al animal se le extirpa la gnada verdadera, este rgano de Bidder contina
desarrollndose como un ovario
(l7)
. Estos sapos, al contrario que la rana es-
culenta, son protndricos, y los machos son ZZ y las hembras WZ. Un buen
resumen de los cariotipos de peces, anfibios y reptiles puede verse en Beatty
(3)
.
Tanto en los peces como en los anfibios, siempre la porcin ms ceflica de
la gnada es de signo femenino, y la ms caudal de signo masculino
(13 )
. En



















Fig. 1.3. Los rganos genitales del sapo
hembra (Bufo vulgaris). Segn Eckstein y
Zuckerman (loe. cit., 1956).
6 EL OVARIO


parte esto sucede tambin en los mamIferos, aunque por otras razones (tem-
peratura y funcin). Los ovarios quedan en el abdomen y los testIculos des-
cienden a las bolsas.


D) Reptiles

En los quelonios y en los cocodrilos, el desarrollo de una porcin cortical
ovariognica y una porcin medular testiculognetica permanece igual. Ambas
zonas se desarrollan a la vez sin predominar una sobre la otra y, al nacer el
reptil, lo hace asI en estado ambisexual, hermafrodita
( 3 1 )
. Este hermafrodi-
tismo primario ms tarde desaparece y, al llegar a la madurez sexual, predo-
mina una gnada sobre la otra. Hay especies que son protndricas y otras pro-
togInicas. En las primeras, el resultado testicular es anterior al desarollo ovrico,
y en las segundas sucede al revs.
Lo mismo que luego veremos que ocurre en las aves, la diferenciacin ulte-
rior de la gnada de los reptiles puede modificarse por las hormonas sexua-
les
(10 , 12, 31)
. Esto hace suponer que la secrecin, bien de estrgenos o bien de
andrgenos, por la gnada indiferente, determina el desarrollo sexual en una u
otra direccin. En los mamIferos, esta inversin sexual por los esteroides no
existe (vase tambin CapItulo 2). Probablemente esto sea debido a que la fase
de gnada indiferente en los mamIferos, durante la ontogenia, es muy corta y
tiene lugar en un momento en que no se produce nada de estradiol y muy poca
testosterona a nivel de los esbozos gondales
(20, 21)
.


E) Aves
Como ha demostrado Witschi
(35, 36)
, en la mayorIa de las aves el aparato ge-
nital es asimtrico. El ovario izquierdo es rudimentario, y slo el ovario y el
oviducto derecho son funcionales. Unicamente los halcones tienen un aparato
genital simtrico. Si a una hembra, que desarrolla ovario en el lado derecho, se
le extirpa esta gnada una vez diferenciada, el rudimento ovrico del lado con-
trario no se desarrolla como tal, sino que crece como un testIculo.
El esbozo masculino en las aves no est originado por el mesonefros, sino
por un blastema ms alto que corresponde a la zona interrenal. Entre otros
muchos autores, nosotros
(6)
hemos sealado las relaciones endocrinas entre las
gnadas y la corteza adrenal, y hemos llamado a sta la tercera gnada. Hay
numerosos argumentos bioquImicos, ontognicos y clInicos en favor de este
concepto, y el origen adrenal del mesnquima secretor del ovario de las aves es
un hecho muy importante, hasta ahora no considerado.
En las aves hembras la gnada se desarrolla igual que en los machos. En la
gallina, a partir del sptimo dIa de la incubacin, el epitelio germinativo se en-
gruesa y los cordones sexuales se disponen en forma ovlica tIpica. En cambio,
la gnada izquierda se desarrolla ms tardIamente, quedando reducida a un
vestigio
(35, 36)
. Se ha visto
(36)
que esta gnada mal desarrollada recibe la visita de
muchos menos gonocitos. Se ignora la razn por la cual las clulas germinales
emigran ms hacia el lado derecho y no hacia el ovario izquierdo. Wolff
(37)
ha
visto que, si se inyecta estradiol en el saco vitelino del huevo, esta gnada iz-
quierda da lugar a un ovario bien desarrollado.
EL OVARIO EN LOS VERTEBRADOS 7


Hay asI tambin en las aves una tendencia a la intersexualidad de origen
protndrico que se corresponde con un sexo bsico masculino, con pareja se-
xual cromosmica ZZ, y un sexo femenino evolucionado, con gonosomas ZW.
Se cumple asI la ley general, ms arriba esbozada, de que el sexo con go-
nosomas homognicos es siempre el sexo bsico. En un prrafo ulterior resu-
miremos esto que es una ley biolgica.

F) MamIferos

Igual que en los dems vertebrados, la gnada se desarrolla en la porcin
sexual del cuerpo de Wolff. El ovario se forma por la proliferacin de la zona
cortical, y el testIculo por el desarrollo de la zona medular (Figura 1.4). Hay



Fig. 1.4. Esquema de la embriologIa de las gnadas segn las ideas de Gillman. En gris oscuro,
los elementos de la vIa germinal. En negro, los cordones sexuales, derivados del celoma. En gris
claro, el mesnquima derivado de la porcin genital o cresta genital del cuerpo de Wolff. (Segn
J. Botella Llusi y J. A. Clavero Nez, FisiologIa femenina, 13.
a
edicin, Barcelona, CientIfico
Mdica, 1982, pg. 159).
8 EL OVARIO


dos comportamientos diferentes segn las especies de mamIferos En la rata, en
la mona y en la mujer, el epitelio germinal prolifera en toda su extensin en
superficie y emite yemas de crecimiento hacia el interior, que darn lugar a los
cordones sexuales (vase CapItulo 2) En cambio, en la gata y en la mayorIa de
los carnIvoros
(38)
, el epitelio germinativo no se desarrolla en superficie y penee
tra directamente de esta zona hacia el interior, formando lo primero los core
dones sexuales
(16, 31)

En las hembras genticas, la gnada primitiva permanece ms tiempo ine
diferenciada que en los machos Igualmente en stos, la secrecin esteroidea es
muy precoz, mientras que las hembras forman muy escasos estrgenos y muy
tardIamente en sus ovarios Ya hemos dicho que en los roedores y en los prie
mates, el epitelio germinativo contina proliferando de un modo homogneo
en toda la superficie, y las clulas germinales (gonocitos) llegados allI (vase
CapItulo 2) continan dividindose y dan lugar a las ovogonias Hacia la mitad
de la vida fetal, en el 50 mes del embarazo humano, cesa la multiplicacin de
las gonias, y stas entran en la profase de la meiosis, dando lugar a los ovocitos
En cambio, en la gnada masculina el comienzo de la meiosis es mucho ms
tardIo, ya en la vida prepuberal, y la fase de divisin de las gonias dura toda la
vida del sujeto Sin embargo, el comienzo de la ovognesis no es simultneo en
todas las especies de mamIferos AsI, en la rata, la ratona, la hembra del hmse
ter y la coneja, sta no empieza hasta despus del nacimiento En la vaca, la
cerda y la oveja empieza lo mismo que en la mujer en la fase embrionaria o en
la fase fetal
De una forma u otra, durante la vida fetal o lo ms tarde en la poca del
nacimiento, lo que tiene ya el ovario de los mamIferos son ovocitos que ya no
se multiplican, y, por tanto, su reserva foliculognica se mantiene constante El
que, a partir del nacimiento, haya ya en el ovario, no gonias, sino ovocitos, y
que stos constituyan ya una reserva que no crece, al contrario, va mermando
poco a poco; es una propiedad general de los mamIferos y que los distingue de
los vertebrados inferiores Probablemente es la expresin de una constancia ge-
ntica de la vIa germinal, es decir, una vIa germinal invariable, que no existe
en los otros vertebrados menos diferenciados
La mayorIa de los mamIferos (rata, ratona, perra, vaca, etc) engendra y pare
varias crIas No asI la especie humana, que es de gestacin nica Slo cada 90
casos aparece una gestacin doble Esto supone que en la mujer existe un mee
canismo de ovulacin inica, lo cual crea la necesidad de un folIculo dominante,
fenmeno caracterIstico e interesantIsimo que ser estudiado ms adelante
(CapItulo 8)


G) La doctrina de la evolucin de la sexualidad

En 1927, Marann enunci una teorIa que entonces fue acogida con gran
escepticismo Segn l, la mujer es un estado intermedio entre el nino y el vae
rn Esta teorIa cay en el olvido, y slo la recogi en 1939 Ludwig Seitz, quien
en su famosa obra Fortpflanzung, Geschlecht und Wachstum enunci la misma
hiptesis, aunque sin citar su origen
En efecto, dice Marann que la nina pasa a mujer en una suave transicin,
mientras que el nino, al pasar a hombre, pasa por una etapa intermedia <fee
EL OVARIO EN LOS VERTEBRADOS 9


minoide: la etapa del efebo en la que con cierta sagacidad se descubren signos
femeninos, tanto en lo somtico como en lo psIquico Inversamente, el varn,
en la decadencia de su sexualidad, no tiene etapa intersexual alguna, mientras
que la mujer, en el climaterio, presenta una clara tendencia viriloide antes de
entrar ya plenamente en la ancianidad
A esto hemos anadido nosotros
(6)
argumentos bioquImicos: El varn en su
pubertad presenta los niveles ms altos de estradiol plasmtico de toda su vida,
mientras que en el climaterio el ovario segrega cantidades importantes de ane
drgenos que, si no virilizan, es porque se aromatizan en la grasa, como veree
mos en el CapItulo 10
Pero el argumento ms importante en favor de esta evolucin de la sexuae
lidad lo dan las investigaciones sobre el cariotipo de los vertebrados inferiores
3

De esto hemos dicho ya algo en los prrafos anteriores, y hacemos un resumen
en la Tabla 11

Tabla 1.1. Protandria y protoginia, sexo mono y digamtico en los diversos vertebrados


Esta tabla y lo dicho ya en los prrafos anteriores nos permite las siguientes
generalizaciones:

1 Llamamos respectivamente protoginia y protandria a la existencia de
un sexo bsico femenino o masculino, respectivamente
2 El sexo bsico va ligado siempre a una pareja de gonosomas iguales (sexo
monogamtico) o de gametos gonosmicamente iguales
3 Cuando hay evolucin sexual en una especie, esta evolucin comienza
siempre por el sexo bsico, es decir, por el sexo monogamtico
10 EL OVARIO


En los mamIferos, la ontognesis de la gnada es muy rpida y, por tanto,
la evolucin sexual es muy discreta, apenas se nota, pero, en cambio, en vere
tebrados inferiores esta evolucin existe siempre y va de macho a hembra (proe
tandria) o de hembra a macho (protoginia), segn cul sea el sexo bsico de la
especie.

H) MorfologIa del tracto genital

AquI estamos estudiando slo la filogenia de la gnada, pero conviene decir
dos palabras del tracto genital.
El tracto genital que se deriva de la existencia de un ovario es el derivado
del conducto paramesonefrtico o conducto de Muller. Este conducto, par y sie
mtrico, est presente en el embrin y da lugar al oviducto o trompa. Este cone
ducto existe en todos los vertebrados. Las porciones ms distales del conducto
de Muller dan lugar al tero y a la vagina. Estos rganos existen en los mamIe
feros Eutheria solamente. Los Prototheria (Equidna, Ornitorinco) no los poe
seen, y los Metatheria (Canguros) slo tienen un pequeno tero rudimentario
(Figura 1.5) que alberga al embrin en las primeras fases de su desarrollo; luego,


Fig. 1.5. Los rganos reproductivos de los marsupiales. A) Perameles. B) Trichosurus.
C) Bettongia. D) Canguro vulgar. VI: Vejiga. LV: Vagina lateral. MC: Fondo de saco vaginal mee
dio. MV: Vagina media. Our: Orificio uretral. U: Urter. Ur: Uretra. Ut: Utero. UGS: Seno uroe
genital. VC: Ciego vaginal.
EL OVARIO EN LOS VERTEBRADOS 11


este embrin es parido y termina de crecer en la marsupia, que es en realidad
el verdadero tero de estas hembras.
En la mayorIa de los mamIferos placentarios (Eutheria), las crIas, como ya
hemos dicho, son mltiples y, por tanto, la ovulacin es mltiple tambin. Para
albergar a los fetos mtiples, y que su irrigacin sanguInea sea uniforme, los
teros son dobles (Figuras 1.7, 8 y 9). En los primates superiores, con feto por
lo comn nico, ya hemos dicho que la ovulacin es nica. El tero tiene tam-
bin una cavidad nica (Figura 1.6). En la yegua y en la vaca con varias crIas,
pero no demasiadas como en la coneja o en la rata, los teros son un inter-
medio entre el tero nico y el tero doble: son teros bicornes (Figuras 1.7
Y 1.8).
En la mujer y en la mona, con ovulacin nica, y hasta en la yegua en la
que la ovulacin no es muy numerosa, la trompa, mediante su pabelln, se
adapta a la superficie del ovario y recoge fcilmente los ovocitos. Pero en la
vaca, y mucho ms en la coneja y en los roedores, los productos de una ovu-
lacin mltiple se perderIan fcilmente en el peritoneo, sin llegar a ser recogi-
dos por el pabelln tubario. Para evitar que esto ocurra se constituye la <bursa
ovlica (Figuras 1.8 y 9), que es un repliegue del peritoneo que envuelve al
ovario y recoge los ovocitos que de l broten. En estas especies, los ovarios no
estn en el peritoneo libre, sino envueltos en esta bursa ovrica, colectora de
ovocitos. El lIquido folicular en estas especies pasa Integro a la trompa, al revs
que en los primates, en los que en parte se pierde el peritoneo
(32)
.




Fig. 1.6. Aparato genital de la mona Macaca Rhesus en vista dorso-lateral. Se marcan las gran-
des analogIas con la mujer.




12 EL OVARIO























Fig. 1.7. Los rganos reproductores
de la yegua. Vista posterior.





























Fig. 1.8. Los rganos reproductores de
la vaca, vista posterior. Segn Eckstein y
Zuckerman, loe. cit., 1956.


EL OVARIO EN LOS VERTEBRADOS 13



















Fig. 1.9. El tracto reproductor de la coneja, vista
dorsal. Segn Eckstein y Zuckerman (toe. cit.,
1956).




Digamos, por fin, algo acerca del cuello uterino. En los cuadrpedos, el peso
de la gestacin gravita sobre la cara anterior del tero, pero en los bIpedos gra-
vita sobre el cuello. Esto obliga a crear un aparato oclusor y un cuello potente
y diferenciado que no tienen los mamIferos inferiores. Probablemente, el cue-
llo uterino se desarroll filogenticamente en los monos arbreos. Este cuello
uterino fuerte y resistente es el responsable del parto ms difIcil en la especie
humana que en otros mamIferos.





Fig. 1.10. Representacin esquemtica del ovario del Poecilius reticulatus. Segn Lambert (JGD)
Gen Comp Endocrinol (970) 75, 464. Se ven todos los estadios del crecimiento folicular: OI, O
2
,
O
3
, hasta O
7
, y varios estadios del desarrollo precoz de los embriones: E, E, E. Al mismo tiempo,
atresias foliculares a medida que los embriones van creciendo (letras griegas).
14 EL OVARIO


SOMA Y GERMEN, RELACIONES RECiPROCAS

Como ya hemos dicho antes, en los peces y anfibios, el sexo puede cambiar,
no slo a lo largo del desarrollo embrionario, sino tambin por la inyeccin de
hormonas sexuales durante dicho periodo. Raynaud
(37)
obtuvo en 1937 la in-
versin del macho de lagarto, inyectando a las larvas estrgenos. Ms tarde
Witschi y su grupo (vase Figura 1.11) obtuvieron el fenmeno contrario con
la administracin de testosterona a larvas femeninas de la rana. Tambin Vera
Datnschakova obtuvo un fenmeno semejante inyectando estrgenos en el
huevo de la gallina. En los mamIferos, en cambio, ninguna modificacin de
este tipo puede obtenerse, por lo que parece que las clulas somticas en su de-
terminacin sexual, femenina (con gonosomas XX) o masculina (con
gonosomas XY), son las determinantes de la diferenciacin sexual de la g-
nada
(29)
.
En el embrin de pollo de 9 a 15 pares de somites, Wolff
(37)
ha conseguido
obtener quimeras en las cuales la emigracin de los gonocitos, en un 50 por
100 de carcter masculino y en otro 50 por 100 de carcter femenino, al llegar
al esbozo testicular se transformaban todos en espermatogonias, y al llegar al
esbozo ovlico se transformaban todos tambin en ovogonias.
Estos mismos experimentos se han realizado tambin por el mismo autor
en el embrin de ratn, pero en este caso los resultados eran diferentes. Los
gonocitos XX llegados en un 50 por 100 al esbozo testicular se atrofiaban y slo
se desarrollaban espermatogonias de los gonocitos XY. Inversamente, los
gonocitos XY, llegados en un 50 por 100 al esbozo ovrico, se atrofiaban y slo
se desarrollaban los gonocitos XX dando lugar al ovogonias. Es decir, que en
los mamIferos es necesaria la unanimidad soma-germen para que la gnada se
desarrolle. No asI en los vertebrados no mamIferos, en los que el signo sexual
del germen puede ser modificado por la influencia del soma (o por las hor-
monas sexuales inyectadas experimentalmente). Esto quiere decir, de un modo
general, que en todos los vertebrados la diferenciacin de la gnada est deter-
minada por el soma, y en los mamIferos por la unanimidad soma-germen.
En la primitiva teorIa de Fischel, este autor creIa que los gonocitos, como
representantes de la vIa germinal, eran los portadores del impulso sexual a la
gnada. Hoy sabemos que esto no es asI y que los gonocitos slo actan de
gatillo (trigger) para desencadenar la diferenciacin gonadal. Los mamIferos,
en esta funcin, conservan siempre su determinismo sexual, mientras que los
no mamIferos no lo conservan.


MORFOLOGiA DEL OVARIO EN LOS VERTEBRADOS
INFERIORES

Una ojeada a la estructura del ovario en peces, anfibios, reptiles y aves, nos
ayudar a comprender el desarrollo del ovario de los mamIferos.

A) Peces
En los ciclostomas, los ovarios no maduran en el estado de larvas; slo des-
pus de la metamorfosis empieza la maduracin del ovario.
EL OVARIO EN LOS VERTEBRADOS 15



Fig. 1.11. Accin de la testosterona sobre la inversin sexual de las larvas de rana clamitans (se-
gn Mintz, Foote y Witschi. Endocrinology 1945, 37, 286). A) Ovario de una larva sacrificada en
mayo y mostrando la proliferacin primaveral de los ovocitos. B) Ovario transformado en testI-
culo mediante la inyeccin de 1 mg de T administrado en un plazo de 150 dIas. C) Gnada to-
talmente invertida en agosto, despus de haber proseguido la inyeccin de T durante 280 dIas.
D) Aspecto de la misma gnada totalmente invertida en la que se aprecia ya la iniciacin de la
esparmatognesis. E) Macho testigo para mostrar la identidad con el testIculo del macho artifi-
cialmente creado a travs de la inversin de una larva hembra con la testosterona.


En los elasmobranquios aparecen ya por primera vez folIculos que tienen
signos de actividad endocrina, con teca y granulosa bien desarrolladas. Los fo-
lIculos contienen ovocitos mltiples
(ll )
.
En los telesteos aparecen ya no slo los aparatos foliculares desarrollados,
16 EL OVARIO


como acabamos de indicar en el grupo anterior, sino que se observa por pri-
mera vez la aparicin de conducto de Wolff en los machos y de conducto de
Muller en las hembras. Algunos telesteos desarrollan cuerpos lteos rudimen-
tarios, habiendo especies ovovivIparas, como el Poecilius reticulatus, en las que
los embriones se desarrollan en el ovario (Figura 1.10) y salen de ste al ovi-
ducto, iniciado ya su desarrollo.

B) Anfibios

Los anfibios, unos son ovIparos y otros vivIparos. Son ovIparas todas las
ranas, la R. escalenta, la R. pipiens, y la R. temporaria que ha sido estudiada
por Witschi
(35)
. La Centrolene cristalina, o rana de cristal, es una rana que vive
en Colombia y que tiene los tegumentos del vientre transparentes, de suerte que
la ovognesis puede verse a travs del vientre. La rana surafricana, o Xenopus
laevis, ha sido estudiada por Dumont en 1971, y en su ovognesis se pueden
ver 6 estadios que se representan en la Figura 1.12. En ella puede verse cmo
el tamao de los ovocitos crece desde 600 mieras hasta 1.300. Obsrvese que
en los vertebrados inferiores, y por supuesto en las aves, los ovocitos son in-
mensamente mayores que en los mamIferos, en los que se han estabilizado en
un tamao mInimo y constante, como ya indicbamos ms arriba (vase
Figura 1.1).



Fig. 1.12. Representacin esquemtica del desarrollo de los ovocitos del Xenopus Laevis. Se dis-
tinguen seis estadios de desarrollo. El tamao de los huevos del Xenopus es de 1,2 a 1,3 milIme-
tros. Son visibles a simple vista, en lo que se basaba la reaccin biolgica de embarazo ensayando
este animal. (Segn J. N. Dumont, J. Morphol 1972, 136, 153-180). En la figura, mm significan
mieras.
EL OVARIO EN LOS VERTEBRADOS 17


Los anuros suelen ser, en cambio, ovovivIparos. En ellos se establecen me-
canismos varios de nutricin de los huevos, que ya hemos apuntado antes.
El aparato folicular se desarrolla ya muy activamente en este grupo. En al-
gunos anfibios se observa ya la formacin de cuerpos amarillos en el ovario.
Esto ocurre en algunas ranas {Rana cetesbiana) y en todos los sapos {Bufo vul-
garis y Bufo stomaticus). En la mayorIa de los anfibios aparece adems el r-
gano de Bidder (Figura 1.3), del que ya anteriormente hemos hablado. Este r-
gano es muy manifiesto en el Triturus helveticus, estudiado por Ponse
(30)
.


C) Reptiles

Los reptiles se caracterizan por presentar cambios estacionales en sus g-
nadas, lo que constituye un anticipo del ciclo estrual de los mamIferos. Este
ciclo es especialmente completo en el lagarto Anolis carolinensis y en el tam-
bin lagarto Agama agama. Estos animales presentan ya cuerpos amarillos bien
desarrollados al llegar la poca caliente. Gallien
(14)
ha visto que, calentando
lagartos en letargo invernal, no slo se producIa una aceleracin de la ovog-
nesis, sino tambin la formacin de cuerpos amarillos. Aunque es un tema an
poco investigado, se cree que estos cuerpos amarillos aparecen ligados a la vi-
viparidad, es decir, que de algn modo estimulan la nutricin del embrin lo
mismo que ocurre en los mamIferos.


D) Aves

Un detalle caracterIstico de las aves es que slo desarrollan unilateralmente
el ovario. En el embrin de pollo se forman dos primordios, uno a cada lado
de la lInea media, pero slo madura el izquierdo. Hay escasas excepciones, como
el halcn americano, que tiene ovarios bilaterales. El aspecto del ovario de un
ave se ve en la Figura 1.13. Lo primero que llama la atencin es que no es un
rgano compacto, sino que podrIamos calificarlo como <arborescente. La se-
gunda gran caracterIstica es que los ovocitos alcanzan aquI un tamao muchI-
simo mayor que en los reptiles, y no digamos que en los mamIferos. En las
aves, los ovocitos y los huevos resultantes de la fecundacin de stos guardan
una proporcin con el tamao somtico del pjaro. Son muy grandes en el
avestruz, medianos en la gallina, pequeos en la codorniz y muy pequeos en
los pjaros. Esta es una observacin vulgar. Sin embargo, nunca un ave tiene
un huevo menor de 20 mm, mientras que los mamIferos alinean su tamao
muy homogneamente, en torno a los 80-100 mieras, es decir, unas treinta ve-
ces menor.




MORFOLOGiA DEL OVARIO EN LOS MAMiFEROS

El ovario de los mamIferos tiene siempre unas caracterIsticas generales muy
homogneas. Como en el CapItulo 7 se estudia el ciclo del ovario humano, allI
se analizarn las caracterIsticas histolgicas que se aplican a todos los Eutheria.
18 EL OVARIO



Fig. 1.13. Esquema que muestra la estructura del ovario de un pjaro. (Segn J. M. Dodd, The
Ovary of the non-mammalian vertebrates. En: Lord Zuckerman y B. J. Weir (eds.), The ovary.
Nueva York Academic Press 1977, pg. 251). Arriba se muestra lo mismo en fotografIa.



A) Estructuras del ovario en los mamIferos

En todos ellos, el ovario es un ovario bifsico, cuyas dos fases estn sepa-
radas por la rotura de la superficie del rgano con estallido del folIculo y ovu-
lacin. Esta ovulacin est desencadenada por la LH hipofisaria, pero est re-
gulada por un complejo mecanismo de factores paracrinos, que estudiaremos
en el CapItulo 4. Antes de la ovulacin, el crecimiento del folIculo est gober-
nado por la FSH hipofisaria y modulado por los factores paracrinos que aca-
bamos de mencionar. En el ovario del embrin se ven ovogonias, procedentes
de los gonocitos secundarios (vase CapItulo 2), y que se multiplican hasta en-
gendrar varios millones. Pero en unos mamIferos (primates) las gonias se trans-
forman en ovocitos primarios, es decir, empiezan la meiosis a partir de la mi-
tad de la vida embrionaria; y en otros (roedores), las gonias se multiplican hasta
el nacimiento. De un modo u otro, ya las crIas tienen un nmero fijo de ovo-
citos (reserva foliculognica) para toda la vida. De stos, muy pocos llegan a la
EL OVARIO EN LOS VERTEBRADOS 19


total maduracin y ovulacin. La mayorIa se marchita, experimentando el fe-
nmeno de la atresia.
Los folIculos, cada uno de los cuales alberga un ovocito (excepcionalmente
dos), contienen una teca interna, una teca externa y una granulosa. La primera
y la tercera son glndulas endocrinas asociadas, pero separadas, cuyo papel en
la formacin de esteroides veremos en el CapItulo 3.
Alcanzado un determinado volumen del folIculo, ste se rompe, dejando
salir el ovocito (ovulacin), y en el lecho de rotura del folIculo se forma un
cuerpo amarillo. Este cuerpo amarillo decae poco a poco y se transforma en
un cuerpo albicans.
En el ovario de cualquier mamIfero se observan, pues, folIculos en diverso
grado de desarrollo, cuerpos amarillos, cuerpos albicans, folIculos atrticos y
cuerpos atrticos procedentes de stos. Estas estructuras son iguales en todos
ellos. Se diferencian unos ovarios de otros, aparte de detalles histolgicos mI-
nimos, en dos cosas fundamentales:
1. La ovulacin nica o mltiple.
2. La ciclicidad o no de la ovulacin, y su dependencia o independencia
del cosmos.

B) Ovulacin inica o miltiple

Ya queda dicho antes cmo unos animales tienen gestacin de una sola crIa
(primates) y otras de varias crIas (casi todos los dems). Aparte de una dife-
rente conformacin del tero, estas especies se diferencian entre sI porque las
primeras tienen ovulacin nica y las segundas ovulacin mltiple. La ovula-
cin nica necesita de la formacin de un folIculo dominante, lo que representa
un mecanismo endocrino especial, adquirido slo por los primates (vase
CapItulo 8).

C) Ciclicidad de la ovulacin

En los Eutheria menos evolucionados, la ovulacin depende del medio am-
biente y tiene lugar slo cuando hay oportunidad de que el macho cubra a la
hembra y de que, pasado el embarazo, las crIas nazcan en una poca favorable
por sus alimentos y su clima, para el desarrollo de la prole.
En los animales domsticos, o en los que de cierto modo se han librado de
las imposiciones del cosmos, ya la ovulacin se hace independiente de ste. En
algunas especies (coneja) tiene lugar por la percepcin del macho. En otras
(roedores y primates), la ovulacin tiene lugar con un ritmo cIclico indepen-
diente del cosmos. En la Tabla 1.2 damos una lista de cmo tiene lugar la ovu-
lacin en los diferentes mamIferos.

D) TaxonomIa

Dicho lo anterior, vamos a pasar ahora lista a las modalidades del ovario
en los distintos rdenes de mamIferos.
En los monotremas, Ornitorinco, Taquiglosus y Equidna, se desarrolla ya
un ovario con una importante formacin endocrina; la granulosa est muy bien
desarrollada y una teca muy vascularizada. El cuerpo amarillo se forma, pero
20 EL OVARIO


Tabla 1.2. El ciclo de los Eutheria

Segn Snchez-Criado JE En: JAF Tresguerres (ed). FisiologIa humana, Madrid. Interamericana, 1992, pg. 1063.




tiene una vida muy corta y, si hay fecundacin, su acn coincide con la for-
macin del blastocisto.
En los marsupiales, el desarrollo folicular es semejante, pero el cuerpo l-
teo tiene una vida ms larga. Este no slo persiste en la corta etapa uterina de
la gestacin, sino en la mucho ms larga fase marsupial. Hasta que las crIas no
abandonan la bolsa, persiste un cuerpo amarillo muy activo, al contrario que
en la lactacin de los Eutheria.
Lo s r de ne s de l o s Eutheria s o n, com o es sab i do: 1) In sectIvoros.
2) Quirpteros. 3) CarnIvoros. 4) PinIpedos. 5) Cetceos. 6) Desdentados.
7) Lagomorfos. 8) Roedores. 9) ProboscIdeos. 10) Hiracoides. 11) Artiodtilos.
12) Perisodctilos y 13) Primates. SerIa excesivo detallar las caracterIsticas del
ovario en todos ellos. Todos tienen un ciclo ovrico completo, es decir, que tie-
nen folIculos primordiales (vase CapItulo 7), folIculos primarios y antrales, y
en todos ellos hay folIculos maduros. Hay una diferencia: en todos los rdenes,
salvo en los cetceos y en los primates, se observan muchos folIculos maduros
simultneos, mientras que en los dos rdenes citados aparece un folIculo do-
minante, debido a la existencia de un embarazo inico (Figuras 14, 15 y 16).
Las relaciones de la ovulacin con el cosmos varIan segn los diferentes r-
denes, como ya se ha expuesto en la Tabla 1.2. En la mayorIa de las especies
de Eutheria, el ciclo ovrico est en relacin con el ambiente, y depende de la
temperatura y de la estacin del ao. Slo en los <rodentia y en los primates
hay un ciclo autnomo independiente del cosmos. El ciclo estrual en los pri-
meros, y el ciclo menstrual en los segundos.
En las especies en las que hay letargo invernal aparece el interesante fen-
meno de la implantacin diferida, que consiste en que el ovocito es fecundado
EL OVARIO EN LOS VERTEBRADOS 21


Fig. 1.14. Ovario de rata adulta en el que se ven folIculos en vIas de maduracin, folIculos atr-
ticos y cuerpos amarillos.


Fig. 1.15. Ovario de coneja juvenil inyectado con HCG. FolIculos hemorrgicos.



Fig. 1.16. Ovario de Macaca Rhesus, mostrando folIculos en diversos grados de maduracin y
folIculos atrticos.
22 EL OVARIO


por lo comn en otoo, y el blastocisto queda inyernado en la cayidad uterina,
y slo se implanta en la primayera desarrollndose a continuacin el emba-
razo. En estos casos, el cuerpo liteo se forma, como siempre, a partir de la oyu-
lacin, pero su desarrollo se detiene y no se forma un cuerpo lteo grayIdico
(yase CapItulo 9) hasta llegar la primayera y empezar el embarazo.
Digamos tambin, y para terminar, que en todos los rdenes, menos en los
primates, la fase de la multiplicacin de la oyognesis termina en el momento
del nacimiento, mientras que, como ya hemos dicho antes, slo en la mujer y
en las monas se detiene a la mitad de la gestacin, con lo que en la crIa recin
nacida ya hay un stock fijo de oyocitos en la profase de la meiosis. Se ignora
qu significacin gentica pueda tener este fenmeno.


ORIGEN DE LA ACTIVIDAD ENDOCRINA DEL OVARIO

En todos los yertebrados, el oyario no slo es el aparato portagametos fe-
menino, sino que adems tiene una actiyidad endocrina. Esta se manifiesta ya
muy precozmente en los peces, anfibios y reptiles, por la aparicin de una en-
zima especIfica de las gonadas, la Delta-5-3-Ol-dehidrogenasa. Esta enzima
aparece ya en los esbozos gonadales de las laryas de los peces
(2)
, de los urode-
los
(9, 14)
, de las ayes y reptiles
(23)
y, por supuesto, de los mamIferos
(l5)
. Hay una
diferencia entre las gonadas de los placentarios (Eutheria) y de los no placen-
tarios yertebrados ms inferiores. En stos, ambas gonadas producen la enzima
en el periodo embrionario, pero en los placentarios, como la placenta produce
estrgenos, el oyario fetal no es esteroidognico hasta la yida extrauterina, a
diferencia del testIculo, que tiene actiyidad muy temprana.
Haffen
(16)
obserya que ya en los peces hay actiyidad estrognica en el oyario
adulto y un esbozo de luteinizacin con formacin de escasas cantidades de
progesterona postoyulatoria. Estos cuerpos lteos, en los peces, anfibios y rep-
tiles, son muy efImeros.
Aun en los mamIferos inferiores, Prolotheria y Methateria, la luteinizacin,
aunque existe, es efImera
(38)
. Una luteinizacin completa, con dos fases foli-
cular y luteInica, bien marcadas en el ciclo, slo aparece en los Eutheria, coin-
cidiendo con el desarrollo del tero.
La funcin del oyario adulto, no la del oyario embrionario, es gobernada
por la hipfisis. En los anamniotos no hay gonadotropinas
(22)
, pero stas apa-
recen ya en reptiles, ayes y, desde luego, en todos los mamIferos. En los ani-
males acuticos, la funcin gonadal est gobernada por la prolactina
(6)
. Los fo-
lIculos, en todos los mamIferos, tienen idntico mecanismo de gobierno
hormonal, siendo de destacar que los factores de crecimiento influyen por igual
en todos los rdenes de mamIferos
(8)
y que la inhibina se encuentra tambin
en todos ellos
(25)
.
No querenos entrar ms a fondo en esta cuestin que nos alargarIa dema-
siado. Slo querrIamos resumir diciendo que las correlaciones hormonales, que
gobiernan la funcin del oyario, y cuyo esquema creIamos que era aplicable
slo a los mamIferos placentarios (Eutheria), resulta, de las inyestigaciones mo-
dernas, que no es asI, y que la expresin gentica de todas las hormonas sexua-
les, se encuentra ya en los peces. Algunas hormonas, sobre todo las hormonas
EL OVARIO EN LOS VERTEBRADOS 23


peptIdeas, son diferentes en unas especies y otras. Las diferencias moleculares
e inmunologicas entre la FSH, la LH, la TSH y la GH, entre unos mamIferos
y otros, son hoy dIa perfectamente conocidas. De igual modo, en los vertebra-
dos inferiores, muchas de estas proteInas estn sustituidas por protohormonas,
pero su expresion gentica es comn. AsI pues, y en contra de lo que hasta hace
poco se suponIa, el esquema endocrino de la funcin ovrica y de su regulacin
es prcticamente igual en todos los vertebrados.



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24 EL OVARIO


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Desarrollo del ovario
2



A. J. PUERTA FONOLLA


Las clulas germinales.Desarrollo de la gnada.Desarrollo del ovario.Regulacin del
nmero de folIculos primarios.









La morfognesis de las gnadas es compleja, ya que en ellas se van a expre-
sar como en ningn otro rgano de nuestra economIa las interacciones gen-
ticas que regulan su desarrollo, asI como los eventos que surgen en cascada tras
la citodiferenciacin de las mismas. Su complejo desarrollo se manifiesta con
claridad cuando en el mismo tnteraccionan clulas de distintos orIgenes para
constituir la gnada adulta.
En la morfognesis del ovario tendremos que analizar el origen de las c-
lulas germinales y el del parnquima gonadal.


LAS CELULAS GERMINALES

El origen de las clulas germinales no est bien establecido. Cuando son de-
tectadas por primera vez en los embriones humanos (Estadio 11,3-4,5 mm, 24-
1 dIa postfecundacin), estn situadas en el endodermo del saco vitelino, cerca
de la cara posterior de la alantoides. Esta situacin hizo que se consideraran
como clulas derivadas del endodermo, siendo su origen extraembrionario y
extragonadal
(1)
. Estas clulas son denominadas clulas germinales primordiales
(PGC) o gonocitos, y sus clulas hijas constituyen la denominada llnea germi-
nal.
Las PGC son fcilmente identificables por su tamao, mucho mayor que el
de las clulas endodrmicas que la rodean, por dar una intensa reaccin a la
fosfatasa alcalina y por su alto contenido en glucgeno (reaccin PAS +). Estas
dos reacciones son positivas incluso en las clulas germinales de estadios pos-
teriores del desarrollo, gnadas embrionarias en estadio indiferente, o diferen-
ciadas en ovario y testIculo. En los embriones humanos presomIticos, entre 17-
20 dIas, las PGC son indiferenciables de las clulas somticas; por ello su ori-
gen a partir del endodermo del saco vitelino es muy discutido. Se ha demos-
trado, en el ratn, la situacin del territorio prospectivo de las PGC en el epi-
blasto, cerca de la regin en donde se sitan tambin las clulas epiblsticas
que van a dar lugar al endodermo del saco vitelino de la alantoides y del intes-

25
26 EL OVARIO



Fig. 2.1. Embrin humano de 4 somitos (Coleccin Orts Llorca [CORUCM]). Las clulas ger-
minales (flecha) migran a travs de las paredes del intestino posterior. A: Aorta dorsal. I: Intestino
posterior. N: Tubo neural. S: Somito.



tino posterior
(2 )
. En el ulterior desarrollo, estas clulas emigran y se sitan en
las zonas donde son detectadas morfolgicamente por primera vez (Figura 2.1).
El concepto enunciado por Nussbaum
(3)
, dentro de su teorIa de la vIa ger-
minal, acerca de que las clulas sexuales se transmiten de generacin en gene-
racin, en forma de una lInea celular ininterrumpida, no puede ser mantenido,
ya que ello implicarIa que, cuando comienza el desarrollo embrionario, el des-
tino de estas clulas estarIa ya determinado. En insectos, como la drosofila, las
clulas determinadas para dar lugar a la vIa germinal pueden identificarse en el
estadio inicial de la blstula, existiendo blastmeros destinados a las clulas
germinales distintos de los de los destinados a las clulas somticas. Los blas-
tmeros germinales presentan una estructura celular muy particular, siendo
quizs una de las ms caracterIsticas la presencia de unas formaciones similares
a las nucleolares, ricas en RNA, y que reciben el nombre de <nuage. Por el
contrario, los estudios realizados, en el estadio de blstula, en el embrin de
ratn demuestran que los mamIferos no presentan una lInea celular germinal
ininterrumpida, ya que todos y cada uno de los blastmeros tienen la potencia-
lidad de formar tanto clulas somticas como clulas germinales
(4)
. En el ratn,
las clulas germinales no son segregadas hasta que se ha realizado un determi-
nado programa de diferenciacin. Es a partir de este momento cuando las c-
lulas germinales estn determinadas y han perdido su pluripotencia inicial
(5)
:
ya slo podrn dar lugar a clulas de la lInea germinal. Es evidente que la plu-
ripotencialidad de las clulas sexuales no se restablece sin su fusin para for-
mar un zigoto. No obstante, cada clula sexual debe poseer una pluripotencia-
lidad <enmascarada que se puede manifestar en el curso de un a
<partenognesis, como son los casos de los teratomas en los que las clulas
DESARROLLO DEL OVARIO 27


sexuales entran en un programa de citodiferenciacin anmalo. Se ha pro-
puesto
(6, 7)
que las clulas sexuales pueden recuperar su pluripotencia en el mo-
mento de la meiosis, sobre todo en las clulas de la gnada femenina, ya que
en ese momento tiene lugar la reactivacin del cromosoma X, cromosoma que
parece inactivarse en el momento en que las clulas que van a constituir la lI-
nea germinal se determinan. Uno de los puntos an sin resolver es cul es el
mecanismo por el cual una clula embrionaria, en las fases iniciales del desa-
rrollo, es inducida a determinarse y diferenciarse en una PGC.
Desde la zona donde aparecen localizadas por vez primera, las PGC deben
sufrir un proceso de migracin para alcanzar el esbozo gonadal, que est si-
tuado en el interior del cuerpo embrionario. Durante este proceso, que es una
migracin activa, aparece otra de las caracterIsticas de estas clulas, como es su
capacidad para realizar movimientos ameboideos. Esta capacidad de las PGC
es mantenida incluso hasta fases avanzadas del desarrollo embrionario
(8)
. Junto
con esta migracin activa, existe otra pasiva que se debe a fenmenos de cre-
cimiento del propio embrin que provocan una modilficacin en las estructu-
ras caudales del cuerpo embrionario, lo que permite que las PGC se siten en
el interior del cuerpo embrionario, facilitando el paso de stas a la pared del
intestino posterior y a la raIz del mesenterio que lo fija a la pared posterior de
la cavidad celmica (Figuras 2.1, 2.2 y 2.3). Por esta vIa de la raIz mesentrica,
las PGC alcanzan el esbozo gonadal. Este proceso de migracin y colonizacin
del esbozo gonadal por las PGC ocurre entre los estadios 13 y 16 (embriones
de 5-11 mm, entre los 27-37 dIas) (Figuras 2.2, 2.3, 2.4, 2.5 y 2.6).
Durante este proceso de migracin, activa y pasiva, las PGC sufren una ac-
tiva multiplicacin mittica. AsI, el nmero de PGC pasa de 37
(9)
en embrio-
nes de 22 dIas a 100 en el dIa 24 y a 1.500 en el dIa 28
(1)
.
El por qu las PGC se mueven desde su posicin original hasta la gnada
es un fenmeno an no aclarado plenamente. Existen evidencias que parecen
demostrar que la gnada secretarIa una sustancia difusible que atraerIa a las
PGC
(10, 11)
. Esta sustancia no parece ser especie especIfica, ya que las PGC de
embrin de ratn trasplantadas al intestino posterior de embriones de ave co-
lonizan el esbozo de la gnada de los embriones de ave
(l2)
. Parece ser que el
sustrato que utilizarIan las PGC en su migracin estarIa formado por las redes
de fibronectina
(13)
.
La influencia de las PGC en el ulterior desarrollo del esbozo gonadal ha sido
muy debatida. Trabajos en embriones de ratn
(14)
, en embriones de ave
(15)
y
embriones de rata
(16)
han demostrado que las clulas germinales no son nece-
sarias para la morfognesis inicial de la gnada indiferente. Ms discutida es su
influencia en la diferenciacin sexual de la gnada. Existen algunos datos que
permiten afirmar que el desarrollo de los gonocitos fuera de la gnada embrio-
naria es imposible, degenerando si no llegan a colonizarla
(17)
.


DESARROLLO DE LA GONADA

En el desarrollo de la gnada hay que analizar las fases iniciales de la misma,
su fase indiferente y la fase de diferenciacin que conduce a la formacin de
un ovario o de un testIculo.
28 EL OVARIO



Fig. 2.2. Embrin humano de 5 mm (Coleccin Dpto. Ciencias Morfolgicas I. UCM
[CMIUCM]). Las clulas germinales (flechas) empiezan a alcanzar el Anlage de la gnada. Obsr-
vese cmo el epitelio de la futura gnada est engrosado, es poliestratificado y no existe una
membrana basal. A-Aorta M: Mesonefros. R: RaIz del mesenterio. Las abreviaturas, igual que en
las figuras anteriores.


A) Formacin de la gnada indiferente

Las fases iniciales de formacin de una gnada se detectan por las modifi-
caciones que sufre el epitelio celmico que recubre la cavidad celmica. En ste
se puede observar cmo se produce un engrosamiento del mismo en una re-
gin, bilateral y simtrica, situada medial al relieve que en la cavidad celmica
forma el mesonefros en desarrollo y lateral a la zona de origen del mesenterio,
a nivel de la regin posterior de la citada cavidad (Figura 2.2). Este epitelio ce-
lmico no es nada ms que la evolucin de la primitiva hoja de la esplacno-
pleura de la lmina lateral. Esta regin se extiende, en sentido longitudinal,
desde la mitad caudal de la futura regin torcica del embrin hasta la regin
sacra; de toda esta regin inicial, solamente la zona central de la misma dar
lugar a la gnada.
El por qu esta zona inicia un engrosamiento que lleva a constituir la de-
nominada <cresta genital no est claramente establecido. Para nosotros
(17)
, el
epitelio posterior de la cavidad celmica proliferarIa, tras perder su membrana
basal, al introducirse en l clulas de aspecto tintorial ms oscuro que proce-
derIan de las vesIculas mesonfricas en degeneracin (Figura 2.3). Proliferando
el epitelio en profundidad hace que el esbozo de la gnada haga prominencia
DESARROLLO DEL OVARIO 29



Fig. 2.3. Embrin humano de 4 mm [CMIUCM], Se empieza a diferenciar el mesonefros (M),
y parte de sus clulas (oscuras) se entremezclan con las del epitelio celmico (claras). Se observa
alguna clula germinal en el mesenterio (flecha). Las abreviaturas, igual que en las figuras ante-
riores.



en el interior de la cavidad celmica, quedando unida la gnada a la pared pos-
terior por una zona ms estrecha, a travs de la cual le llega la vascularizacin
mesogonadal, que lo separa lateralmente del cuerpo mesonfrico o de Wolf, y
medialmente de otro pequeo relieve, la cresta suprarrenal (Figuras 2.4, 2.5 y
2.6). Esta gnada contiene, pues, clulas epiteliales y clulas mesenquimatosas
que, segn Gruenwald
(18)
, tendrIan un mismo origen.
Por otro lado, las vesIculas mesonfricas inician un proceso de involucin:
muchas de las clulas de estas vesIculas se introducen en el interior del esbozo
gonadal (Figuras 2.3, 2.4, 2.5 y 2.6). Las clulas que van a participar en el me-
snquima de la gnada son fundamentalmente procedentes de la cpsula de
Bowman y los podocitos de los glomrulos mesonfricos
(19, 20, 21)
. En los pri-
mates, el mesnquima de la gnada indiferente slo procederIa de las clulas
del epitelio celmico
(22)
, y la participacin de las clulas mesonfricas en la
morfognesis de la gnada humana slo ocurrirIa poco antes de la diferencia-
cin gonadal
(23)
. Nuestras observaciones
(17)
en embriones humanos nos per-
miten afirmar que el mesonefros participa en el blastema gonadal mucho antes
de que se produzca la diferenciacin sexual de la gnada; de este mismo crite-
rio es Satoh
(24)
.
30 EL OVARIO



Fig. 2.4. Embrin humano de 6,5 mm [CMIUCM]. a) El mesonefros (M) tiene un gran desa-
rrollo y la cresta genital (G) empieza a hacer relieve en la cavidad celmica. b) En sta no existe
membrana basal que separe el epitelio celnico del mesnquima subyacente en el que se estn
integrando clulas de vesIculas mesonfricas en involucin (m). Se observan clulas germinales
(flechas). Las abreviaturas, igual que en las figuras anteriores.







Fig. 2.5. Embrin humano de 8 mm [CMIUCM]. Obsrvese la participacin de las estructuras
mesonfricas (M) en la formacin del mesnquima gonadal (G). Se inicia la formacin de la cor-
teza suprarrenal (*). Las abreviaturas, igual que en las figuras anteriores.
DESARROLLO DEL OVARIO 31


Fig. 2.6. Embrin de 10 mm [CMIUCM]. a) La gnada (G) hace relieve en la cavidad celmica,
y las clulas germinales (flechas) estn situadas en el espesor del mesnquima gonadal. b) Corte
ms craneal. Se observan mitosis en las clulas germinales (flechas) y la participacin de clulas
mesonfricas en la gnada. Las abreviaturas, igual que en las figuras anteriores.

Las PGC, una vez que han alcanzado la gnada, se ven envueltas en este
mesnquima gonadal, de aspecto homogneo, que contiene clulas de dife-
rente origen (epitelio celmico y mesonfricas), y que vehiculiza hasta la pro-
fundidad de la gnada a las PGC (Figuras 2.4, 2.5 y 2.6). Para Wartenberg
(23)
,
el blastema gonadal, a travs de las clulas de origen mesonfrico, ejercerIa un
efecto modulador sobre los mecanismos que regulan la citodiferenciacin go-
nadal. Satoh
(24)
refiere que las PGC estn en contacto con las clulas de los t-
bulos mesonfricos, no existiendo membrana basal entre ambos tipos celula-
res, y para l los denominados clsicamente <cordones sexuales primarios
serIan simplemente engrasamientos focales (2 3 hileras celulares) del epitelio
celmico, mientras que los que l denomina <cordones sexuales primordiales
serIan de origen mesonfrico, ya que existe una continuidad entre la mem-
brana basal del mesonefros y los tubulos mesonfricos que invaden la gnada
en las primeras fases del desarrollo; en el punto donde las clulas de estos cor-
dones sexuales primordiales contactan con las PGC se producirIa una ruptura
de la membrana basal, posiblemente por accin de las PGC, proliferando las
clulas desprovistas de membrana basal y formando los cordones sexuales pri-
mordiales; estos cordones son de aspecto epitelial y adquieren una coloracin
menos intensa que las estructuras mesonfricas de los que derivan.
32 EL OVARIO




Fig. 2.7. a) Embrin humano de 16 mm [CORUCM]. La gnada se ha diferenciado en testIculo
(T). b) Embrin humano de 20,5 mm [CORUCM]. La gnada corresponde a un ovario (O). Ob-
srvese la diferencia de organizacin cordonal entre ambas. P: Conducto de Muller. W: Conducto
de Wolf. Las abreviaturas, igual que en las figuras anteriores, c) Embrin humano femenino de
21 mm [CORUCM]. Existe una gran cantidad de clulas germinales (echas) dispersas por todo
el mesnquima de la gnada (G). Las estructuras mesonfricas (M) ocupan el hilio de la gnada.



El inicio de la diferenciacin gonadal en testIculo o en ovario ocurre en los
embriones humanos durante la sptima semana, siendo identificable la dife-
renciacin testicular de la gnada por los cambios morfolgicos que ocurren en
la misma, mientras que la gnada que va a diferenciarse en ovario no presenta
modificaciones apreciables en relacin con la gnada indiferente (Figura 2.7).


B) Factores determinantes de la diferenciacin sexual

Sobre la base de que el desarrollo de un testIculo slo es posible en presen-
cia de un cromosoma Y, se ha llegado a la conclusin de que la diferenciacin
de la gnada masculina debe estar causada por inductor determinante de la di-
ferenciacin testicular. Ello ha permitido elaborar la teorIa del desarrollo asi-
mtrico de la gnada indiferente, segn la cual el ovario no necesitarIa ningn
factor determinante en su diferenciacin, y sI lo necesitarIa el testIculo. SerIa la
diferenciacin de la gnada en sentido masculino o femenino la que desenca-
denarIa los agentes que regularIan a su vez la diferenciacin de los genitales in-
ternos y externos de ambos sexos.
El factor determinante testicular (TDF) debe ser de origen gentico. El pri-
mer factor que se consider fue el antIgeno H-Y, que slo aparece en las clu-
las masculinas. Su locus estarIa situado sobre el brazo largo del cromosoma Y
en la especie humana. No obstante, los primeros datos obtenidos demostraron
que existIan ciertos trastornos fenotIpicos no explicables sobre la base de la lo-
DESARROLLO DEL OVARIO 33


calizacin de este antIgeno. Los estudios de McLaren
(25)
demostraron que el
antIgeno H-Y no era el TDF, y que ste debIa estar situado en el brazo corto
del cromosoma Y. Los trabajos de Page
(26)
demostraron que el TDF estaba si-
tuado en la regin 1 del brazo corto del cromosoma Y. Posteriormente, se pre-
cis adems
(27)
que debIa estar en la regin 1A2, sugiriendo que el TDF era
una secuencia de bases que codificaba una proteIna ZFY (proteIna en dedos de
cinc) que regulaba la transcripcin, ligndose directamente al DNA y desen-
cadenando una activacin en cascada de genes que provocaban la diferencia-
cin masculina. Trabajos de Palmer
(28)
demostraron que tampoco era ste el
factor TDF, y que ste estaba localizado en una zona de unas 60 kb del frag-
mento 1A1 del brazo corto del Y. La clonacin y secuencia de esta zona, en
1990, por el grupo de Sinclair
(29)
, han hecho proponer un nuevo candidato a
ser el TDF. Este factor estarIa situado en una zona de 35 kb a continuacin de
la regin pseudoautosmica del brazo corto del Y y, dentro de ste, una pe-
quea zona, SRY (regin determinante del sexo del cromosoma Y), codifica
una pequea proteIna (80 aminocidos en la especie humana) que est pre-
sente en casi toda la naturaleza y que guarda ciertas homologIas con las proteI-
nas nucleares no-histonas del tipo HMG y con ciertas proteInas que aparecen
en las levaduras durante los procesos de apareamiento y reproduccin sexual
de estos organismos (Figura 2.8).
En el ratn ha sido descrito un factor homlogo del TDF, que ha sido de-
nominado Tdy, y un gen anlogo al SRY humano: el Sry que guarda el 80 por
100 de homologIa con la secuencia de 237 pares de bases del humano. Parece
existir, por tanto, una secuencia de 80 aminocidos mantenida a lo largo de la
escala filogentica, que est relacionada con los procesos de determinacin se-
xual. En el ratn se han detectado 4 genes ms que codifican tambin esta se-
cuencia de 80 aminocidos y que no estn situados en el cromosoma Y
(30)
. Es-
tos genes son expresados en el embrin de 8,5 dIas postcoito, mientras que el
Sry es expresado el dIa 11,5 en las clulas somticas (futuras clulas de Sertoli)
del aparato urogenital embrionario del macho, poco antes de la diferenciacin
sexual
(31)
.
Datos experimentales en el ratn
(32)
y clInicos en el humano
(33)
parecen


Figura 2.8. Localizacin del factor de determinacin testicular (TDF-SRY) y del ZFY en el brazo
corto del cromosoma Y.
34 EL OVARIO


aportar que el Sry y el SRY pudieran ser parte de una cadena compleja de ge-
nes que participarIan en la determinacin sexual, ya que en el humano se han
descrito cuatro individuos XX con fenotipo masculino con slo las 35 kb del
SRY. Estos individuos habIan desarrollado un tejido testicular escaso, pero te-
nIan un buen desarrollo de los genitales masculinos. El tiempo de actuacin de
estos otros genes no est establecido si proceden o van a continuacin de la
expresin del SRY (Sry); lo que sI parece es que estos otros pudieran ser de
naturaleza autosmica
(34)
o ligados al cromosoma X
(32)
. De todo lo expuesto se
puede deducir que el SRY (Sry) es verdaderamente el TDF (Tdf) y que es el
gen del cromosoma Y determinante de la diferenciacin testicular, y que su ni-
vel de actuacin serIa a nivel de las clulas de soporte de la gnada indiferente,
facilitando su transformacin en clulas de Sertoli.
,Quiere ello decir que la diferenciacin sexual de la gnada en sentido fe-
menino no est determinada genticamente? Los datos que hasta la actualidad
se tienen no permiten afirmar que exista un gen especIfico que determine la
diferenciacin del ovario. Es conocida la ausencia de lInea germinal en las mu-
jeres con cariotipo XO y, como en los fetos XO estudiados existe lInea germi-
nal
( 35)
, lo cual induce a pensar la necesidad de la presencia de los dos
cromosomas X para el mantenimiento de la lInea germinal de la ovogonia. Por
otro lado, la ausencia de lInea germinal en las mujeres XO va acompaada de
trastornos en la funcin ovrica
(36)
y de la presencia de una gnada atrfica en
forma de cintillas ovlicas, lo que viene a sugerir que la determinacin ovrica
no es tan <neutra como se ha venido manteniendo. Es muy posible que dicha
determinacin tenga una base gentica a travs de la secrecin de un factor di-
fusible de las clulas germinales del embrin femenino
{30, 36)
que, actuando so-
bre las clulas de la gnada indiferente, hagan que stas se diferencien como
clulas prefoliculares y se dispongan alrededor de los ovocitos. El momento de
producirse esta accin serla cuando el ovocito entrara en meiosis
(34)
.
Estos nuevos datos implican dos hechos: l)Que en la determinacin tes-
ticular la clula germinal masculina no influye en la diferenciacin en testIculo
de la gnada. 2) Que en la diferenciacin en un ovario totalmente normal de-
sempea un papel la clula germinal al influir sobre la organizacin del mesn-
quima de la gnada que se va a determinar en ovario.
Todo ello ha llevado a Burgoyne
(36)
a elaborar la teorIa de la existencia de
un ZFX similar al ZFY, que serIa codificado por un gen situado en el cromo-
soma X y que serIa necesaria una dosis gnica doble para la expresin del <ZF
(2 ZFX 1 ZFX + ZFY). Esta expresin se realizarIa en los tejidos somticos.
La diferenciacin masculina irIa regulada por la expresin del SRY en las c-
lulas somticas de la gnada y cuya expresin gnica harIa que dichas clulas
se diferenciaran en clulas de Sertoli, mientras que el inicio de la diferenciacin
ovrica serIa activada por el ya mencionado factor difusible de las clulas ger-
minales reagrupando a las clulas somticas a su alrededor para formar las c-
lulas prefoliculares. El retraso o una disminucin en la expresin del SRY (en
varones XY) permitirIa la actuacin del ZFX y del ZFY o de otros genes au-
tosmicos implicados en la diferenciacin gonadal, lo que harIa que las clulas
germinales segregaran ese <factor difusible transformando a las clulas som-
ticas en clulas prefoliculares. Ello podrIa explicar la aparicin de casos de <sex
reversal o la presencia de ovotestes (Figura 2.9).
DESARROLLO DEL OVARIO 35


Figura 2.9. Diferencias en la actuacin de las clulas germinales en el testIculo y en el ovario.



DESARROLLO DEL OVARIO

El primer signo de diferenciacin de la gnada femenina es el comienzo de
las divisiones meiticas de las PGC. Antes de esto, la diferenciacin de una g-
nada femenina se hace por exclusin al no haber sufrido la diferenciacin en
testIculo (Figuras 2.7 y 2.10). No obstante, Satoh
(24)
afirma que en la gnada fe-
menina al final de la sexta semana pueden evidenciarse unos datos morfolgi-
cos que la diferencian de la gnada indiferente. Estos datos son: a) la invasin
por los cordones sexuales primordiales de la regin perifrica del esbozo gona-
dal, pero sin entrar en contacto con los engrosamientos del epitelio celmico;
b) la membrana basal que recubre a los cordones sexuales primordiales: est
ms desarrollada que en la gnada indiferente, pero menos que en el testIculo.
Al final de la sexta semana postfecundacin se produce una proliferacin
de las PGC en la porcin ms distal de los cordones sexuales primordiales, de-
tectndose a este nivel una mayor intensidad de la coloracin de dichas estruc-
turas. Por el contrario, en el hilio de la gnada dichos cordones, aunque siguen
continundose con los conductos mesonfricos, estn muy adelgazados. Las
PGC que entran en divisin mittica en la gnada femenina se denominan
ovogonias. Dentro del estroma gonadal tenemos unas clulas de aspecto epite-
lial que adquieren una distinta intensidad tintorial: unas son claras y otras son
oscuras. Para Wartenberg
(37)
, las claras derivarIan del epitelio celmico y las os-
curas del mesonefros. Por el contrario, para Satoh
(24)
ambas serIan de origen
mesonfrico (Figura 2.11).
36 EL OVARIO



Fig. 2.10. Embrin humano femenino de 29 mm [CORUCM]. La participacin mesonfrica (M)
se realiza a travs del hilio, el nmero de gonocitos es muy abundante (flechas) y su distribucin
y grado de diferenciacin es variable segn su localizacin en la gnada. El epitelio celmico esta
separado del mesnquima por una membrana basal (*).


A) Diferenciacin del ovocito

Las ovogonias son clulas de aspecto oval de tamao grande (20u), con un
ncleo grande, nuclolos evidentes. Presentan gran cantidad de seudpodos, y
es frecuente observar divisiones mitoticas. Las ovogonias vecinas suelen estar
unidas por puentes intercelulares. Estos grupos celulares sufren divisiones mi-
tticas sincrnicas, lo que hace suponer que todos estos grupos puedan derivar
de una sola PGC, constituyndose de esta forma clones {clusters) celulares que
estn formados por un nmero entre 4 y 32 ovogonias (Figuras 2.12 y 2.13).
Durante esta fase de proliferacin y multiplicacin, las ovogonias van per-
diendo sus caracterIsticas celulares iniciales en cada divisin mittica.
DESARROLLO DEL OVARIO 37



Fig. 2.11. Feto humano femenino de 40 mm [CORUCM]. Se empiezan a diferenciar las ovo-
gonias en las capas profundas del mesnquima gonadal (flecha). En la zona ms superficial se
observan mitosis sincrnicas en las clulas germinales (*).



Al inicio de la sptima semana, el nmero de PGC es 28,1 por 100 um
2
, y
en el dIa 50 es de 165,9 por 100 um
2
. Esta multiplicacin contina intensa-
mente hasta el inicio de la duodcima semana y disminuye progresivamente,
habiendo desaparecido al inicio del cuarto mes, poco despus de que las pri-
meras ovogonias hayan iniciado la profase de la meiosis en la semana 12 13
<38)
.
Esta proliferacin tiene lugar fundamentalmente en la zona cortical de la g-
nada y, dentro de ella, en las capas ms superficiales. Las ovogonias situadas
en las capas ms profundas son las primeras que van a iniciar la profase de la
divisin meiotica (Figura 2.12).
Al terminar el periodo de proliferacin, las ovogonias se pasan a denominar
ovocitos. Se reconocen por un mayor tamao y por modificaciones nucleares,
que consisten bsicamente en una condensacin de la cromatina en forma de
finos filamentos (fase de preleptotene), que posteriormente se hace ms mar-
cada (fase de leptotene). Con posterioridad, los cromosomas homlogos se re-
nen y se orientan paralelamente, se parean parcialmente y se adhieren parcial-
mente a la membrana nuclear (fase de zigotene). A continuacin se produce un
acortamiento de los cromosomas conjugados, formndose las tetradas y reali-
zndose el intercambio de genes entre parte de las cromatides conjugadas,
constituyendo el crossing-over (fase de paquitene). Hay que destacar que, du-


38 EL OVARIO

































Fig. 2.12. Feto humano femenino de
130mm [CMIUCM]. Se pueden distin-
guir en el ovario las tres capas: 1. Zona
superficial densa (*). 2. Zona media donde
las ovogonias estn iniciando la profase
meitica (flechas), como se puede ver a
mayor aumento (b, c y d), 3. Zona pro-
funda en el espesor de la medular que ro-
dea al reteblastema (R). En c y d se puede
apreciar cmo los ovocitos estn rodea-
dos por clulas pretoliculares (claras y
oscuras).




rante esta fase, los cromosomas X no forman ningn complejo sinaptolemal,
presentando a lo largo de sus brazos cortos el denominado <trayecto autoso-
mal. Es a lo largo de este trayecto donde se produce la conjugacin y el inter-
cambio de segmentos. La profase de la meiosis termina con \afase de diplo-
tene, durante la cual los cromosomas homlogos se separan, quedando unidos
nicamente en las zonas donde se han producido los quiasmas. En este mo-
mento el ovocito entra en un <estado de reposo que no finalizar hasta que el
ovocito entre en meiosis.
Durante la fase de diplotene, el ovocito pierde su caracterIstica agrupacin
clonal, perdindose los puentes intercelulares que lo unen a los ovocitos veci-


DESARROLLO DEL OVARIO 39

























Fig. 2.13. Feto humano femenino de 6
meses postfecundacin [CMIUCM]. Se
puede ver la morfologIa y coloracin de las
clulas de los folIculos primordiales (fle-
cha) y cmo no todos tienen el mismo
grado de diferenciacin.


nos, y es rodeado por las clulas del estroma para iniciarse de este modo la fase
de foliculognesis que conducir a la formacin de los folIculos primarios
(Figura 2.14).
Durante toda la diferenciacin folicular, el ncleo del ovocito permanecer
en estado de reposo meitico, pero con una gran actividad de sIntesis de ARN.
El ovocito es una clula ovoidea de un tamao entre 50 y 70 u, con una cro-
matina nuclear regularmente distribuida, con dos o tres nuclolos, con agru-
paciones irregulares de poros en la membrana nuclear y con un citoplasma con
mitocondrias agrupadas excntricamente cerca del ncleo, con escasas crestas
de disposicin arqueada, un predominio del retIculo endoplsmico liso sobre
el rugoso, escaso desarrollo del aparato de Golgi y la presencia de un buen n-
mero de lisosomas. La membrana del ovocito presenta interdigitaciones con la
de las clulas de la granulosa, existiendo en algunos puntos uniones intercelu-
lares de tipo desmosmico.
Esta fase de desarrollo del ovocito se inicia en la profundidad de la gnada
cerca de la mdula y progresa de la profundidad a la superficie de tal forma
que, al inicio del cuarto mes, en el ovario fetal se pueden distinguir tres zonas:
una zona superficial donde existen ovogonias en fase de proliferacin, con
abundante tejido de sostn entre ellas, lo que le da un aspecto denso; una capa
media que contiene ovocitos en el inicio de la profase meitica y abundante
tejido de sostn, y una ms profunda, de aspecto similar a la anterior, en el
40 EL OVARIO



Fig. 2.14. Feto humano femenino de 130 mm [CMIUCM]. Se pueden distinguir en el ovario las
tres capas: 1. Zona superficial densa (*). 2. Zona media donde las ovogonias estn iniciando la
profase meitica (flechas), como se puede ver a mayor aumento (b, c y d). 3. Zona profunda en
el espesor de la medular que rodea al reteblastema (R). En c y d se puede apreciar cmo los ovo-
citos estn rodeados por clulas preoliculares (claras y oscuras).



espesor de la mdula, y cuyo tejido de sostn es ms laxo, lo que hace que esta
zona tenga en conjunto una menor intensidad de coloracin. Esta zona est
rodeando al reteblastema, situado en el hilio de la gnada y que est formado
por clulas reticulares e indiferenciadas, y que est en conexin cranealmente
con el mesonefros en degeneracin (Figura 2.14).
Al inicio del quinto mes, la capa ms superficial del ovario ya no contiene
ovogonias, sino ovocitos que han iniciado la foliculognesis, mientras que las
capas profundas ya contienen abundantes folIculos primordiales que se agru-
pan formando estructuras ovoideas que invaden la mdula. En la zona ms su-
DESARROLLO DEL OVARIO 41


perficial del ovario, el epitelio ha aumentado de grosor y se introduce entre los
folIculos en formacin, inicindose una lobulacin de la superficie ovrica que
ser mucho ms evidente en el sptimo mes, al ir adquiriendo mayor grosor y
presentar numerosos fibroblastos para constituirse la albugInea ovrica.


B) Diferenciacin de los follculos primordiales

La citodiferenciacin de las clulas somticas de la gnada en folIculos pri-
mordiales ocurre, al igual que la citodiferenciacin de la ovogonia en ovocito,
en la profundidad de la gnada. Pero antes de que esto ocurra suceden una se-
rie de hechos que condicionan no slo la formacin de los folIculos primordia-
les, sino tambin la fase de proliferacin de las ovogonias.
Coincidiendo con la fase de proliferacin de las PGC y posteriormente con
la de las ovogonias, se produce un aumento de la penetracin de clulas oscu-
ras, de origen mesonfrico, en el crtex de la gnada. Estas clulas procederIan
de los cordones sexuales primordiales descritos por Satoh. Al inicio de la duo-
dcima semana, el crtex gonadal se ha engrosado dos o tres veces. Las clulas
del estroma que rodean a la ovogonia son de un doble origen: clulas oscuras
de origen mesonfrico y claras de origen epitelial celmico, cuyo nmero es
escaso y solamente estarIan en contacto con las clulas oscuras, muy numero-
sas, a travs de los contactos que realizan ambas con las ovogonias
(24)
. El incre-
mento de clulas oscuras en la corteza ovrica va acompaado de un incre-
mento de la actividad mittica de las ovogonias. Ambos tipos celulares, claros
y oscuros, rodean a la ovogonia. Para Wartenberg
(23)
, el mayor contacto y/o
nmero de clulas oscuras en contacto y/o alrededor de las ovogonias hacen
que stas inicien la proliferacin mittica. Estas interacciones son ms eviden-
tes en la zona medular de la gnada (Figuras 2.12, 2.13 y 2.14).
Durante las semanas siguientes, este proceso se acenta, y asI en la semana
quince existe un buen desarrollo de la cortical en la que, como hemos visto, se
pueden distinguir tres zonas: superficial, intermedia y profunda. En la superfi-
cial existen clulas claras y oscuras entremezcladas, con un mayor predominio
de las clulas claras, siendo ms abundantes las oscuras en la zona en contacto
con la zona intermedia, en las que estas ltimas son las predominantes y donde
existen ovogonias en proliferacin. El nmero de clulas oscuras se incrementa
en profundidad conforme nos acercamos a la zona ms profunda de esta capa.
En sta se disponen en forma de bandas que separan a las ovogonias que han
iniciado su profase meitica; de esta manera se inicia una capa de aspecto lo-
bulillar en la zona ms profunda de la corteza: los ovocitos estarIan separados
por estas bandas de tejido en las que existen escasas clulas claras y clulas os-
curas (Figura 2.14). Los folIculos primordiales aparecen como tales alrededor
de la semana 18 postfecundacin y estn situados en la zona ms profunda de
la corteza, entre los cordones medulares
(40)
, si bien al final de la semana 15
pueden verse los primeros indicios de formacin de los mismos al ir aislando
al ovocito, en fase paquitene, las bandas de clulas oscuras del estroma. Este
proceso de aislamiento, destinado a reducir el nmero de ovocitos a incluir en
cada folIculo, dura unas cuatro semanas
(41)
.
Al final del quinto mes, el nmero de folIculos forma una capa homognea,
de aspecto lobulillar, en la zona profunda de la corteza y en la zona limItrofe
42 EL OVARIO


de la mdula. En el sexto mes, esta capa profunda se ha extendido hacia la su-
perficie cortical, siendo ya muy escasos los ovocitos que no han hecho la foli-
culognesis: solamente en la zona ms superficial de la corteza se pueden ob-
servar ovogonias que han detenido su proliferacin y ovocitos que no han
completado la profase meitica. Estos suelen quedar en las zonas superficiales
ms invaginadas, situadas entre los lbulos de la superficie cortical del ovario,
y pueden continuar su desarrollo. Al final del sptimo mes no se encuentra ya
ningn folIculo en formacin. El blastema superficial del ovario est consti-
tuido, en esta poca, por un epitelio columnar bajo en el que coexisten clulas
claras y oscuras. Debajo del epitelio de superficie del ovario, la tnica albugI-
nea se desarrolla a partir del primitivo blastema gonadal y se introduce en la
regin ms superficial de los lobulillos foliculares, y sus clulas adquieren un
aspecto fusiforme (Figura 2.15).
El origen de las clulas de la granulosa es debatido: derivadas del mesone-
fros, vIa reteblastema
(22, 42)
y/o del epitelio celmico
(48, 49)
. La teorIa mantenida
por Byskov
(43)
est basada en las observaciones de la precoz aparicin del fo-
lIculo primordial en las zonas ms profundas del ovario fetal en contacto con
las clulas de soporte mesonfricas del reteblastema y la implicacin de estas
clulas en la regulacin de la meiosis del ovocito. Estas clulas serIan clulas
pregranulosas y, cuando se constituye el folIculo primario, se transformarIan



Fig. 2.15. Feto humano femenino de 6 meses postfecundacin [CMIUCM]. Se puede ver la
morfologIa y coloracin de las clulas de los folIculos primordiales (flecha) y cmo no todos tie-
nen el mismo grado de diferenciacin.
DESARROLLO DEL OVARIO 43


en clulas de granulosa. Las clulas de soporte de los ovocitos proliferarIan pe-
ridicamente y serIan complementadas por clulas procedentes del mesonefros
en regresin a travs de la reteblastema. Esto ha sido observado en el gato
(44)
.
En el humano, el continuo aporte de clulas mesonfricas durante el proceso
de desarrollo de la cortical del ovario y la proliferacin in situ de las mismas
puede ser suficiente para la formacin de las clulas de la granulosa
124 37)
. Esto
mismo ocurre para el segundo tipo de clulas de soporte, las clulas claras, que
tambin participarIan en la formacin de la granulosa.
La existencia de dos tipos diferentes de clulas de la granulosa ha sido des-
crita en los animales
(50)
y en folIculo humano
(37)
. En ste las clulas oscuras de
la granulosa formarIan una envoltura delgada, mientras que la de las claras se-
rIa ms gruesa.
Las clulas intersticiales del ovario fueron descritas por Gondos y Hobel
<39)

en fetos humanos entre las 12 y las 20 semanas. Wartenberg
(37)
sita su m-
ximo desarrollo a la 18 semana, afirmando que a partir de la semana 23 desa-
parecen (Figura 2.13). Su estructura es muy similar a las clulas en Leydig em-
brionarias, con un citoplasma con abundante retIculo endoplsmico liso y
mitocondrias compactas y densas, estructuras que son similares a las clulas de
secrecin esteroidea. Estas clulas podrIan tener su origen en los fibroblastos
existentes en la mdula o en clulas procedentes del mesonefros
(51)
.
La mdula de la gnada durante estos periodos de desarrollo es el rea cen-
tral del ovario en la que quedan restos de la zona ms profunda de la gnada
indiferente. Durante el rpido crecimiento de la corteza, la mdula crece me-
nos, lo que hace que aparezca ms pequea. Las clulas germinales, que estn
situadas entre los cordones medulares, se diferencian y alcanzan niveles de de-
sarrollo similares a los de las capas ms profundas de la corteza. Algunas sufren
un proceso de atresia, pero la mayorIa desarrolla folIculos primordiales que son
los primeros en aparecer y que en el curso del desarrollo terminan entremez-
clados con los folIculos procedentes de las capas ms profundas de la corteza,
siendo prcticamente imposibles de diferenciar entre sI. La mdula definitiva
aparece constituida por una zona con escaso mesnquima, vasos y linfticos, y
su estroma se contina a travs del mesoovario con el del mesoslpinx. La nica
zona que presenta una estructura especIfica dentro de la mdula es el reteblas-
tema (Figuras 2.10, 2.12, 2,14 y 2.15).
El reteblastema est constituido, en la semana 18, en la regin hiliar y ms
superior del ovario por una densa concentracin de clulas de aspecto fusi-
forme y de coloracin oscura, lo que habla a favor de su origen mesonfrico.
Junto a ellas existen algunas clulas de aspecto epitelial. En estadios fetales pos-
teriores, estas estructuras tienden a atrofiarse, y los restos tienden a organizarse
en formaciones de aspecto tubuliforme, en especial en la zona ms prxima al
epphoro. Estas formaciones se mantienen a lo largo de la vida formando las
clulas del hilio.


REGULACION DEL NUMERO DE FOLiCULOS PRIMARIOS

Uno de los ms importantes problemas del desarrollo ovrico est relacio-
nado con el nmero final de ovocitos que tiene el ovario fetal. Las clulas ger-
44 EL OVARIO


mInales aumentan su nmero de forma extraordinaria mediante una gran ac-
tividad mittica, transformndose en ovogonias, y stas, como hemos visto, en
un momento dado empiezan la mieosis. El mecanismo que preside la intensa
actividad mittica y su ulterior paso a la mieosis no est an claramente esta-
blecido.
Para Byskov
(45)
estos hechos podrIan depender de un reloj interno que po-
drIa ser activado por la propia clula germinal. En la descripcin previa hemos
visto cmo las PGC, durante la fase de actividad mittica, realizaban sta de
una forma sincrnica, casi clonal. Las ovogonias asI formadas se agrupaban
formando islotes. El nmero de divisiones mitticas varIa de unas especies a
otras
(38 , 52)
. Esta primera fase es importante porque de ella depende el nmero
inicial de ovogonias que van a iniciar la meiosis.
El porqu estas clulas inician la meiosis ha sido atribuido a muchas cau-
sas. La teorIa, basada en la presencia de meiosis retardada en otras especies,
que atribuye un importante papel a niveles altos de secrecin de estradiol, no
puede ser mantenida, ya que los datos existentes de esta secrecin en gnadas
humanas demuestran un nivel extremadamente bajo.
Hoy en dIa tiende a admitirse que pudiera deberse a factores locales depen-
dientes del blastema que las rodea. Las ovogonias que primero inician su acti-
vidad meitica son las que estn situadas en la zona profunda de la gnada,
rodeadas por clulas oscuras de origen mesonfrico. Byskov
(46)
ha demostrado
el inicio de la meiosis con la presencia de estas clulas procedentes del meso-
nefros. Las ovogonias iniciarIan la meiosis en funcin de la relacin de clulas
oscuras/claras que las rodean. Un mayor nmero de clulas oscuras favorece-
rIan el inicio de la meiosis
(37)
.
Byskov
(43)
y Byskov y Hoyer
(47)
han postulado la existencia de una sustan-
cia inductora de la meiosis (MIS) que activarIa la ovogonia provocando la
meiosis. El problema sigue residiendo en saber qu provoca que, una vez que
se ha iniciado la meiosis, sta se detenga. Estos mismos autores proponen la
existencia de otra sustancia (MPS), segregada tambin por las clulas de sostn,
que inhibirIa la meiosis. La reiniciacin de la meiosis, antes de la ruptura foli-
cular, es tambin regulada por factores especIficos en los que parece desempe-
ar un papel importante los factores hormonales ovlicos.
El mximo nmero de ovocitos, unos seis millones, se alcanza en el inicio
del quinto mes
(41)
. Durante la fase proliferativa mittica y en la fase de paqui-
tene de la profase meitica hay una alta mortandad celular. La supervivencia
celular est ligada al desarrollo de la pared del folIculo primordial, rodeando al
ovocito. Los ovocitos que no son incluidos dentro de los folIculos degeneran y
mueren
(53)
. En el momento del nacimiento slo existen alrededor de 1,5 millo-
nes de folIculos primordiales.
La alta incidencia de tumores ovlicos con unas clasificaciones histolgicas
complejas, atribuyendo una histognesis a dichos tumores basada en el origen
embriolgico de los distintos componentes del ovario adulto, ha hecho que
nuestro grupo
(54, 55)
haya iniciado un estudio tratando de ver la expresin du-
rante el desarrollo fetal, en el ovario adulto y en cierto tumores, de algunos
anticuerpos monoclonales marcadores especIficos de algunas estructuras ov-
licas que pudieran ser utilizados como marcadores tumorales.
AsI, la desmina es positiva en el estroma ovlico entre la 17 y 22 semana,
DESARROLLO DEL OVARIO 45


y en ovario adulto es negativa, siendo positiva en el estroma del tumor de
Brenner, coincidiendo este ltimo dato con lo aportado por Santini
(56)
, y ne-
gativa en los adenocarcinomas de clulas claras, endometriode papilar seroso y
mucinoso. Este dato aporta un comportamiento estromal distinto entre el tu-
mor de Brenner y los otros tumores epiteliales ovlicos. Ha sido descrita esta
positividad en el estroma de los tumores sarcomatosos de ovario
(57)
, la desmina
ha sido utilizada para el diagnstico diferencial de los tumores mesenquima-
tosos
(58)
, analizando en stos su diferenciacin muscular. La aparicin en el tu-
mor de Brenner sugiere una modificacin estromal, posiblemente en el sentido
de una desdiferenciacin, que tiene que ser motivo de un anlisis ms deta-
llado.
Con un anticuerpo contra la vimentina, tanto el epitelio del ovario fetal
como el del adulto aparecen inmunorreactivos; no obstante, en este ltimo es
menos marcada la tincin, encontrndose positividades focales en las clulas
de la granulosa de algunos folIculos. Tambin son positivas las clulas de la teca
y el cuerpo amarillo. Por el contrario, el componente epitelial de los tumores
de clulas claras y el de los adenocarcinomas papilar seroso y mucinoso es ne-
gativo, mientras que el del adenocarcinoma endometriode y en el tumor de
Brenner tanto el tejido tumoral como el epitelio ovrico normal del resto del
ovario son negativos. En estos dos ltimos tipos indicarIan una inversin de la
positividad de todo el epitelio ovrico. Estos datos sugieren que, posiblemente
antes de aparecer el tumor, existe una modificacin en la expresin de la vi-
mentina. Si como ha sido propuesto este tipo de filamento intermedio serIa el
responsable del anclaje del ncleo en el interior de la clula
(59)
, este cambio en
la expresin indicarIa modificaciones en la relacin ncleo-citoplasmtica. La
expresin de vimentina es asociada a clulas de origen mesodrmico
(60)
.
La prdida de su expresin ha sido interpretada como un proceso regresivo de
las clulas mesodrmicas hacia clulas de origen con potencialidad epiblstica.
Este dato, asociado a nuestras observaciones, nos permitirIa suponer que existe
un proceso de desdiferenciacin del epitelio ovrico normal previo a su trans-
formacin tumoral en algunos tipos de tumores ovlicos.
Una de las baterIas de anticuerpos utilizadas en nuestro estudio han sido
los anticuerpos del grupo URO
(1, 5, 8, 10)
. Son todos IgG, excepto el 8, que es una
IgM. Fueron descritos como marcadores especIficos de estructuras del aparato
urinario. Sin embargo, se ha demostrado su expresin en otros tejidos, tanto
del feto como del adulto
(6)
. AsI, el uro 1 y el 5 se expresan en la membrana
basal del epitelio esofgico y en la membrana basal de la epidermis: el uro 1,
en el tiroides adulto, y el uro 5, en el epitelio del crvix uterino fetal y adulto,
asI como en la mama. Los trabajos de nuestro grupo demuestran que los anti-
cuerpos uro 1, 5 y 10 son expresados en el epitelio ovrico, tanto fetal como
adulto, siendo negativo el estudio realizado con uro 8. Existen modificaciones
en la expresin entre el feto y el adulto: asI, el uro 1 y el 10 son ms positivos
en el epitelio ovrico adulto que en el fetal, si bien su tincin es ms focal. Uno
de los hallazgos ms relevantes es la expresin constante y homognea de los
anticuerpos uros 1, 5 y 10 en el epitelio de los quistes de inclusin del ovario
adulto, con unas caracterIsticas de la expresin similares a las de los fetales. Ello
puede indicar que en el epitelio de estas estructuras se mantiene una expresin
del patrn antignico fetal. La expresin de estos anticuerpos en la superficie
46 EL OVARIO


del epitelio celmico del ovario fetal plantea una nueva interrogante sobre la
formacin del conducto pronfrico y mesonfrico a partir del epitelio celmico
de la esplacnopleura en las fases iniciales de la embriognesis del aparato uro-
genital.



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3


BiosIntesis de las hormonas sexuales
en el ovario

J. A. F. TRESGUERRES


Introduccin.Estrgenos.Progestgenos.Regulacin de la funcin ovrica.Mecanismo
de accin de los esteroides ovlicos.







INTRODUCCION

Las hormonas sexuales femeninas producidas en el ovario son fundamen-
talmente el estradiol y la progesterona, aunque tambin se producen pequeas
cantidades de estrona, androstendiona, testosterona, 17-a-hidroxiprogesterona
y varias hormonas no esteroideas como la inhibina, la relaxina y algunos fac-
tores locales. Todos los esteroides ovlicos se producen fundamentalmente en
las estructuras foliculares y en el cuerpo lteo. Al igual que los producidos en
los testIculos, en las glndulas suprarrenales o en la placenta derivan del coles-
terol que se obtiene a partir de tres fuentes principales:
1. El colesterol que circula en la sangre en forma de lipoproteInas.
2. El colesterol que se sintetiza de nuevo dentro del ovario a partir de
acetilcoenzima A.
3. El colesterol que se libera de los esteres del colesterol almacenados en
las gotas lipIdicas.
La fuente principal de colesterol utilizado por el ovario se deriva de la cap-
tacin del colesterol lipoproteico, concretamente de las lipoproteInas de baja
densidad o LDL. Existen receptores para las LDL en las clulas ovricas, y
tambin hay sistemas enzimticos capaces de sintetizar el colesterol. El coles-
terol, independientemente de su origen, se transporta despus a las membranas
mitocondriales mediante una proteIna transportadora de esteroides activada por
el AMP cIclico. AllI comienza la biosIntesis esteroidea, que tiene como ele-
mento limitante precisamente la produccin de pregnenolona catalizada por la
enzima desramificante del colesterol (citocromo P450 desramificante), que tiene
como cofactores a la adrenodoxina y flavoproteInas.
La biosIntesis sigue despus la vIa delta 4 en el cuerpo lteo, que lleva apa-
rejada la conversin de pregnenolona en progesterona, mientras que en el fo-
lIculo es preferente la vIa delta 5, ya que las clulas tecales son capaces de me-
tabolizar ms eficientemente la 17-a-hidroxipregnenolona que la 17-a-hidro-
xiprogesterona.

49
50 EL OVARIO


Los lugares principales de produccin esteroidea en el ovario son funda-
mentalmente la granulosa, la teca y las clulas del cuerpo lteo, que poseen el
sistema enzimtico complementario, completo, requerido para la formacin de
hormonas esteroides.
A lo largo del proceso de maduracin folicular, y paralelamente al mismo,
se produce toda una serie de cambios hormonales. Por un lado, se sintetiza el
estradiol de forma creciente hasta el momento de la ovulacin, disminuyendo
sus niveles plasmticos en el momento de la misma y volviendo a elevarse hasta
niveles parecidos a los preovulatorios, gracias a la contribucin del cuerpo l-
teo en la segunda fase del ciclo. En esta segunda fase, dichos niveles de estra-
diol se acompaan de un incremento muy marcado de niveles plasmticos de
progesterona. Por otro lado, se producen tambin unos ciertos niveles de an-
drgenos.
La produccin de esteroides durante el ciclo menstrual est en funcin del
contenido de cuatro enzimas clave que son el P450 desramificante, la 3(3 hi-
droxiesteroide deshidrogenasa (3p HSD), el citocromo P450 17-a-hidroxilasa y
el P450 aromatasa. Estas enzimas reguladoras catalizan la conversin de coles-
terol a pregnenolona, de pregnenolona a progesterona, de pregnenolona a an-
drgenos y, finalmente, de los andrgenos a estrgenos.
Mediante la medida de la expresin del RNA mensajero de las distintas en-
zimas, se sabe que el P450 desramificante (P450dr) est presente en grandes
cantidades en la teca interna y en el cuerpo lteo, mientras la 3p HSD es escaso
en el folIculo y abundante en el cuerpo lteo. Por esto, la vIa delta 5 es prefe-
rente para el folIculo, mientras que el cuerpo lteo (CL) tiene una gran pro-
duccin de progesterona. El P450 17-a-hidroxilasa es igualmente abundante en
las clulas tecales y en el cuerpo lteo, pero, sin embargo, est ausente en las
clulas granulosas. Esto supone que tanto las clulas tecales como el cuerpo l-
teo son capaces de sintetizar elevadas dosis de andrgenos, mientras que las c-
lulas granulosas no son capaces de ello. El ltimo paso para la biosIntesis d-
los estrgenos es la aromatizacin del anillo A de los andrgenos utilizando la
enzima P450 aromatasa, que est presente en grandes cantidades en las clulas
granulosas, por lo que estas clulas son capaces de transformar los andrgenos
en estrgenos.
Aparte de las diferencias mencionadas anteriormente, las clulas de la gra-
nulosa no estn vascularizadas, y, por tanto, tienen un acceso limitado al co-
lesterol LDL, lo cual hace que su proceso de biosIntesis cuantitativamente con-
siderado sea tambin inferior al de los otros tipos celulares ovricos. Por todo
ello, la teorIa ms en boga actualmente es la que supone la necesidad de inte-
raccin entre las clulas de la teca interna y las de la granulosa para conseguir-
la biosIntesis de estrgenos. Las clulas tecales, con suficiente vascularizacin
y dotacin de receptores para LDL, disponen de los sistemas enzimticos ca-
paces de transformar la pregnenolona en andrgenos, pero no tienen, sin em-
bargo, las enzimas aromatizantes para llegar a la biosIntesis del estradiol. Por
su parte, las clulas de la granulosa con poco acceso al LDL colesterol, que le
disminuye tremendamente su capacidad de biosintetizar pregnenolona y pro-
gesterona, son, sin embargo, capaces de sintetizar cantidades elevadas de estr-
genos, siempre y cuando los andrgenos precursores les sean suministrados por
otro tipo celular, concretamente las clulas tecales. Es precisamente la colabo-


BIOSINTESIS DE LAS HORMONAS SEXUALES EN EL OVARIO 51


























Fig. 3.1. Esquema de la esteroidogenesis en el folIculo ovlico, clula tecal y clula granulosa.


racin entre las clulas de la teca y las clulas de la granulosa la que permite el
proceso de biosIntesis del estradiol tal y como ocurre en el ovario durante el
crecimiento folicular (Figura 3.1).


ESTROGENOS

Los estrgenos naturales son compuestos de 18 tomos de carbono carac-
terizados por la presencia de un anillo A aromatizado con un grupo hidroxilo
en el carbono 3 y adems un grupo hidroxilo adicional o cetnico. El ms im-
portante y potente de los estrgenos secretados por el ovario es el estradiol 170.
Aunque tambin se secreta la estrona, sta procede fundamentalmente de la
conversin extraglandular de la androstendiona en tejidos perifricos. El estr-
geno ms importante en la orina es el estriol (16 hidroxiestradiol), y resulta del
metabolismo de la estrona y del estradiol.
Hay otros derivados de los estrgenos, denominados catecolestrgenos, que
se forman por hidroxilacin en el carbono 2 o en el 4. No se conoce cul es su
funcin fisiolgica, aunque parecen desempear algn papel en los mecanis-
mos de regulacin cerebral. El sulfato de estrona se forma tambin por conver-
sin perifrica de estradiol y estrona, y es el estrgeno ms abundante en la
sangre, pero no es fisiolgicamente activo.
La secrecin del estradiol al plasma es variable a lo largo del ciclo mens-
trual, con unos valores de alrededor de 30 pg/ml en la fase folicular temprana,
llegando a 300 pg/ml en fase penovulatoria, disminuyendo marcadamente en


52 EL OVARIO


los 2, 3 dIas siguientes a la ovulacin y alcanzando de nuevo 200 pg/ml du-
rante la fase ltea (Figura 3.2).
En el plasma circula unido en un 40 por 100 a la SHBG (proteIna trans-
portadora de hormonas sexuales), que es la misma proteIna transportadora que
utiliza la testosterona y la 5 a dehidrotestosterona, aunque con menos afinidad
que estas ltimas. El 58 por 100 del estradiol se une a la albmina, y entre el 2
y el 3 por 100 circulan libres y, por tanto, en forma biolgicamente activa.
El otro estrgeno destacado es la estrona, que, si bien no representa un pa-
pel importante durante el ciclo menstrual, pues el folIculo produce un 95 por
100 de estradiol, se convierte, sin embargo, en el estrgeno dominante a partir
de la menopausia. Su procedencia fundamental es de la conversin perifrica
en el tejido celular subcutneo de la androstendiona producida en las clulas
tecales ovlicas o en las glndulas suprarrenales o del propio estradiol.
Los estrgenos actan sobre diversos tejidos del organismo mediante su in-
teraccin con receptores nucleares especIficos, siguiendo una serie de mecanis-
mos que se estudiarn a continuacin.
A partir de la pubertad estimulan el desarrollo de los caracteres sexuales se-
cundarios femeninos induciendo el crecimiento mamario, la distribucin de la
grasa corporal caracterIstica femenina, con predominancia alrededor de mus-
los y caderas, y el desarrollo de genitales internos y externos. El tero aumenta
de tamao y el endomtrio prolifera secuencialmente de forma caracterIstica.
La mucosa vaginal sufre un proceso de cornificacin en sus clulas superficia-
les, que adems se enriquecen en glucgeno. El cuello uterino presenta una se-
crecin mucosa que se incrementa en cantidad y se hace muy filante en pre-
sencia de estrgenos, adquiriendo un patrn de cristalizacin caracterIstico en
forma de helchos. Esta accin est encaminada a facilitar el paso de los esper-
























Fig. 3.2. Niveles de estradiol y progesterona a lo largo de ciclo menstrual.
BIOSINTESIS DE LAS HORMONAS SEXUALES EN EL OVARIO 53


matozoides a travs del moco cervical. Estimulan tambin el crecimiento de
los huesos largos actuando sobre los cartIlagos de conjuncin, pero a la vez es-
timulan la maduracin y cierre de los mismos, por lo que a la larga detienen el
crecimiento. En general, son anablicos discretos.


PROGESTAGENOS

La progesterona es un esteroide de 21 tomos de carbono que procede de
la pregnenolona, y est, por tanto, muy al principio en la cadena de biosIntesis
esteoidea. Se produce a lo largo de todo ciclo menstrual, tanto en el folIculo
como en el CL ovrico, asI como en las glndulas suprarrenales.
Durante la fase folicular, los niveles plasmticos con los que nos encontra-
mos son de alrededor de 0,5 ng/ml, y su procedencia, como hemos visto ante-
riormente, es tanto folicular como suprarrenal. A partir de la ovulacin, el
cuerpo lteo es el productor principal, ya que, como hemos visto anterior-
mente, la vIa delta 4 que da origen a la progesterona, gracias a la accin de la
enzima 30 HSD, es predominante en el cuerpo lteo, por lo que ser ste el
que produzca un incremento marcado de sus concentraciones que llegan a al-
canzar de 10 a 40 veces los valores previos hasta llegar a 20 ng/ml. Este incre-
mento comienza ya a observarse poco antes de la ovulacin, y es mximo
cuando el cuerpo lteo est en pleno apogeo con clulas granulosas perfecta-
mente luteinizadas. Como en este periodo tambin se produce la invasin vas-
cular de toda esta estructura, se posibilita la llegada de grandes cantidades de
LDL colesterol, con lo cual la biosIntesis de progesterona es mxima en este
momento.
Circula en el plasma unida a la CBG (proteIna transportadora de cortisol),
y su principal ruta metablica supone su transformacin a pregnandiol.
Los progestgenos son fundamentales para el mantenimiento de la gesta-
cin. Son capaces de transformar el endometrio uterino previamente prolife-
rado por la accin de los estrgenos en un endometrio secretor con abundancia
glandular y secreciones que posibilitan la implantacin del huevo fecundado y
su alimentacin en etapas iniciales por imbibicin en dichas secreciones.


REGULACION DE LA FUNCION OVARICA

Gonadotropinas hipofisarias. El control de la funcin ovlica se lleva a cabo
por las hormonas gonadotrpicas hipofisarias que incluyen a la LH, FSH y la
prolactina. Las dos primeras se producen en las clulas basfilas de la adeno-
hipfisis y tienen una estructura glucoproteica, con dos cadenas: a y (3. La ca-
dena a es comn a ambas, siendo la p, asI como el componente glucIdico, es-
pecIfica de cada una. La prolactina es un pptido producido en las clulas
eosinfilas de la adenohipfisis, que, adems de sus acciones sobre el sistema
reproductor, presenta acciones sobre el metabolismo y el balance hIdrico en
muchas especies de vertebrados.
LH y FSH presentan una secrecin pulstil en la mujer, que comienza ini-
cialmente slo durante la noche al aproximarse la pubertad, y, una vez pasada
54 EL OVARIO


sta, se mantiene a lo largo de las 24 horas, con picos cada 1 1/2 2 horas du-
rante la fase folicular, y cada 3-4 horas durante la fase ltea. Adems de su pul-
satilidad ultradiana, ambas gonadotropinas presentan un perfil cIclico mensual
con valores de FSH ms elevados al final de la fase ltea y comienzo de la fase
folicular, y con un pico marcado durante la etapa ovulatoria. La LH presenta
tambin valores ligeramente ms altos al final de la fase folicular seguidos de
un pico periovulatorio de mayor magnitud que el de FSH y disminucin du-
rante la fase ltea.
Si se elimina el funcionamiento ovrico, bien por la llegada del climaterio
o bien por castracin, LH y FSH se incrementan de forma evidente, con un
mayor predominio de la segunda y manteniendo su carcter de secrecin pul-
stil.
Las acciones biolgicas de FSH determinan el desarrollo folicular y la pro-
duccin estrognica, actuando sobre receptores localizados fundamentalmente
en las clulas granulosas. La LH acta sobre las clulas tecales, induce la lutei-
nizacin del folIculo y la ruptura folicular y ovulacin. Ambas actan sobre
receptores localizados en las membranas celulares a travs de la estimulacin
de la produccin de AMP cIclico. Es necesario el equilibrio entre LH y FSH
para conseguir un buen desarrollo folicular y ovulacin. Si se altera el equili-
brio entre ambas, puede haber una mayor produccin andrognica, y se tiende
a la atresia folicular.
GnRH o LHRH, hipotalmicos. La GnRH es un decapptido hipotal-
mico que regula la secrecin de LH y FSH, a travs de la modificacin de su
frecuencia de pulsos. De esta manera consigue no solamente incrementar o dis-
minuir los niveles de ambas gonodotropinas, sino que es capaz de controlar por
separado a LH y FSH. Si se administra GnRH a razn de un pulso cada 1 1/2
hora, se mantienen los niveles de LH y FSH en una proporcin similar a la
normal en la mujer. Sin embargo, si se incrementa la frecuencia de administra-
cin hasta cinco pulsos por hora, o bien se administra de manera continua,
ambas gonadotropinas disminuyen al cabo de varios dIas. Al parecer, tiene lu-
gar un fenmeno denominado de regulacin negativa de receptores {down re-
gulation) a nivel de las clulas gonadotropas hipofisarias, que las hace insensi-
bles al estImulo con GnRH. Por el contrario, si disminuimos la frecuencia de
administracin de GnRH a un pulso cada 3 5 horas, se produce una dismi-
nucin neta de los niveles de LH con una subida, al menos relativa, de los va-
lores plasmticos de FSH. La secrecin fisiolgicamente pulstil de LHRH a
nivel hipotalmico desencadena la liberacin de LH y FSH, pero la magnitud
de la respuesta es proporcional al ambiente estrognico. Durante la madura-
cin folicular hay un incremento continuo de los niveles plasmticos de estr-
genos que dan lugar a una disminucin de los niveles de LH y FSH circulantes
por un lado, pero, por otro, a un incremento de los niveles hipofisarios de am-
bas gonadotropinas o, en cualquier caso, al aumento de la sensibilidad hipofi-
saria a dicho decapptido. La reiteracin del estImulo con GnRH, en presencia
de un pool de gonadotropinas incrementado, darIa lugar, en un momento de-
terminado, a una liberacin mxima de dichas gonadotropinas, lo que consti-
tuye el pico ovulatorio (Figura 3.3).
BIOSINTESIS DE LAS HORMONAS SEXUALES EN EL OVARIO 55


Fig. 3.3. Mecanismos de control de la secrecin de estradiol y progesterona por el ovario.



MECANISMO DE ACCION DE LOS ESTEROIDES OVARICOS

Los esteroides ovlicos ejercen sus acciones en los tejidos diana a travs de
su unin a receptores especIficos intracelulares, ya que, gracias a su naturaleza
lipofilica, penetran libremente a travs de la membrana plasmtica y difunden
con facilidad dentro de la clula. El complejo estrgeno receptor modifica la
transcripcin gentica y da lugar a toda una serie de fenmenos bioquImicos
que conducirn al efecto biolgico.
Los primeros estudios mostraron que, al aadir estrgenos marcados ra-
diactivamente a homogeneizados de tejidos diana a 4 C, stos se unIan a recep-
tores que se localizaban en la fraccin citoslica. Sin embargo, si se inyectaban
estrgenos in vivo, al cabo de una hora se producIa un descenso de la concen-
tracin de receptores en el citoplasma, junto a un aumento de su concentra-
cin en el ncleo celular. Asimismo, los estudios in vitro demostraron que, al
incubar los receptores citoslicos con estrgenos y calentar a temperatura cor-
poral, se producIa un complejo estrgeno-receptor, que se unIa al ncleo
(1)

Estos hallazgos y otros similares dieron lugar a que en 1968 dos grupos de
investigadores, Jensen et al.
(2)
por un lado, y el grupo de Gorski
(1)
, por otro,
formulasen independientemente la hiptesis de los dos pasos
(1)
para explicar
la accin de los estrgenos: el receptor serIa una proteIna citoplasmtica, la cual,
al unirse al esteroide, se activarIa, y el complejo hormona-receptor (HR) ex-
perimentarIa una traslocacin al ncleo celular, modificando la funcin de ste,
estimulando la biosIntesis de enzimas y otras proteInas que darIan lugar a la
accin biolgica
(1)
.
Este modelo se hizo extensivo a todos los receptores para hormonas este-
roideas y fue ampliamente aceptado durante casi dos dcadas
(2)
. A pesar de que
algunas observaciones realizadas por diferentes autores ponIan en tela de juicio
su validez, sta no se cuestion hasta 1984, cuando, por un lado, King y
Greene
(3)
observaron mediante estudios inmunocitoquImicos que los anticuer-
pos antirreceptores se localizaban exclusivamente en el ncleo celular, y, por
el otro, el grupo de Gorski
(4)
comprob que, en ausencia de esteroides, la con-
centracin de receptores desocupados era mxima en las fracciones que con-
tenIan clulas enteras y canoplastos (ncleos rodeados de un delgado ribete
56 EL OVARIO


de citoplasma), al revs de lo que cabrIa esperar si los receptores desocupados
se localizasen en el citoplasma.
Ambos estudios constituyeron la base del nuevo modelo, tal y como se
acepta actualmente: el receptor de la mayorIa de los esteroides se encuentra en
el ncleo de las clulas intactas. El receptor desocupado serIa una proteIna unida
a componentes nucleares mediante interacciones dbiles, por lo que durante
los procesos de homogeneizacin en los tejidos, previos a los estudios in vitro,
se podIa producir la salida del receptor al citoplasma, dando lugar a la apari-
cin del supuesto receptor citoslico. La unin del esteroide al receptor pro-
voca cambios conformacionales que aumentan su afinidad por los componen-
tes nucleares, de modo que la interaccin no se rompe fcilmente al
homogeneizar los tejidos, y el receptor permanece en el compartimento nu-
clear. La aparente traslocacin desde el citoplasma al ncleo a temperatura
corporal slo reflejarIa, pues, la modificacin conformacional y el aumento de
afinidad por el ncleo que experimenta el receptor unido a la hormona.

A) CaracterIsticas del receptor inactivo

Los receptores no transformados son proteInas acidas (cargadas negativa-
mente), de gran tamao (peso molecular comprendido entre 65.000 el de los
estrgenos y 105.000 la progesterona) y muy asimtricas. Se ha visto tambin
que los receptores son proteInas lbiles, sensibles al calor y a las proteasas pre-
sentes en cantidad escasa y con abundancia de puentes disulfuro.
Est unido a una proteIna sensible al calor, que no tiene capacidad de unin
a los esteroides. Esta proteIna, si se somete a calentamiento, da lugar a las de-
nominadas hsp (heat shok proteins) de las cuales se ha postulado la existencia
de tres clases (hsp 90, hsp 70 y hsp 53). Segn los ms recientes datos
(6, 7)
, estas
hsp son las responsables de su no fijacin estable al ncleo.
El receptor contiene, pues, tres dominios. El extremo carboxiloterminal
contiene el dominio que se une al esteroide, y el extremo amino es la regin
inmunorreactiva y adems, probablemente, reguladora de la actividad del gen
(8)
.
Entre ambas se encuentra la regin que se une al DNA, para activar/inactivar
genes especIficos, caracterizada por tener un par de dedos de cinc, cuya fi-
nalidad parece ser la de colocarse en los surcos principales del DNA
(9, 10)
. Estos
dedos estn constituidos por cuatro residuos de cisterna
(11)
, cada uno de ellos
con un tomo de cinc.
Parece ser
(6)
que, dependiendo de la situacin del propio receptor y de su
unin o no con las hsp, quedan expuestos o no los distintos dominios. AsI, con
el receptor plegado sin hsp, el dominio de los dedos de cinc es funcionante,
permitindole su unin al DNA, pero no se une al esteroide. Cuando se des-
pliega el receptor sin hsp, el dominio de unin al esteroide queda expuesto, pero
no asI los dedos de cinc. Solamente formando complejo con algunas de las hsp
es como pueden unirse ambos (Figura 3.4).

B) Respuesta celular a los estrgenos

El complejo esteroide-receptor se une tanto al DNA como a las proteInas
cromosmicas no histonas de forma especIfica
(15)
, lo que sugiere su implica-
BIOSINTESIS DE LAS HORMONAS SEXUALES EN EL OVARIO 57


Fig. 3.4. La union del esteroide a su receptor Descubre los dedos de cinc y posibilita su inte-
raccion con el DNA.

cion en los efectos hormonales. Los elementos genomicos que responden al es-
teroide-receptor lo hacen gracias a la activacion de promotores
(16)
.
La interaccion del receptor transformado con las zonas aceptoras nucleares
modifica la expresion gnica, inducindose la transcripcion de ciertos promo-
tores y, por consiguiente, la produccion de RNA mensajeros especIficos. Estos
se traducirn a determinadas proteInas (por ejemplo, enzimas), lo que dar lu-
gar a los efectos biologicos de la hormona en los distintos tejidos.
Se pueden ver dos tipos de respuesta genomica: una rpida y no bloqueable
por inhibidores de la sIntesis proteica, y otra respuesta lenta (horas), que sI puede
ser bloqueada. Esto supondrIa que, en el primer caso, la activacion gentica por
el complejo esteroide-receptor activado es directa, mientras que el segundo ne-
cesita la sIntesis intermedia de alguna proteIna o, lo que es igual, que el com-
plejo esteroide-receptor serIa solamente capaz de activar directamente unos po-
cos genes e indirectamente los dems
(1O)
.
Adems, la region del DNA que se une a los dedos de cinc no es capaz,
la mayorIa de las veces, de actuar por sI sola, sino que necesita la presencia de
promotores, que se activan precisamente por esa interaccion. De hecho pueden
activar toda una serie de ellos con lo que darIan lugar a la produccion de dis-
tintos compuestos proteicos. Hoy se denominan ERH (elementos de regula-
cion hormonal)
(1O)
, y se encuentran generalmente en la region 5. La regulacion
indirecta, por su parte, supone la induccion de RNA mensajeros que, a su vez,
darn lugar a proteInas que sern las reguladoras de los otros genes.
Tambin se han postulado mecanismos de accion postranscripcionales. En
este caso, la accion de los estrogenos no se ejercerIa a nivel de la transcripcion,
sino de la degradacion del RNA, ya transcrito, lo que, en definitiva, conducirIa
de nuevo a la alteracion de la sIntesis proteica
(5, 1O)
.

C) Efectos extranucleares de los estrgenos

Si bien la mayorIa de las acciones de los estrogenos se ejercen a travs de
los mecanismos que acabamos de describir, existe evidencia de que estas hor-
monas tambin producen efectos que no requieren su entrada en el ncleo ce-
58 EL OVARIO


lular. Hay ciertas acciones de las hormonas sexuales sobre el sistema nervioso
central cuya rapidez de accin sugiere que no estn mediados por acciones so-
bre el genoma. Por otra parte, se han demostrado efectos bioquimicos de los
esteroides en membranas o fracciones subcelulares carentes de ncleos. Se ha
descrito la existencia de receptores de membrana, de alta afinidad, para diver-
sos esteroides
(l7)
. Sin embargo, se requieren ms estudios para dilucidar su po-
sible participacin en los efectos fisiolgicos de las hormonas esteroideas.


BibliografIa

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3
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logic effects via both genomic and nongenomic pathways. 10th Int Symp J Ster Bio-
chem Mol Biol 1991, Paris.

4
Hormonas ovricas no esteroideas.
Factores paracrinos en la funcin ovrica.
Las prostaglandinas y el ovario
J. BOTELLA LLUSIA


El descubrimiento de las proteInas ovricas.Relaxina.Inhibina, activina y folista-
tina.Una nueva regulacin de la funcin gonadotropa.Factores paracrinos del ovarioLas
prostaglandinas, su papel en la ovulacin y en la regulacin del cuerpo lteo.





EL DESCUBRIMIENTO DE LAS PROTEiNAS OVARICAS

A principios de este siglo, Halban (1908) suponIa ya, que el cuerpo amarillo
era una glndula endocrina, y describIa cmo habIa podido obtener de l dos
extractos: uno liposoluble, el luteolipoide, y otro acuoso, la luteIna. Casi veinte
aos ms tarde, la polmica acerca de si la hormona del cuerpo amarillo era
una sustancia soluble en agua o en grasas seguIa en pie. El gran George Crner
descubri, en efecto, en 1926, una sustancia activa, liposoluble, que era la pro-
gesterona y a la que provisionalmente se llam progestina. Casi al lado de l,
Fredrick Hisaw aislaba tambin del cuerpo amarillo otra sustancia, soluble en
agua, y a la que, por relajar la sInfisis pubiana de la coneja y de los roedores,
llam relaxina. El xito de la progestina, del que en el capItulo anterior nos
hemos ocupado, fue tal que los descubrimientos de Hisaw quedaron oscureci-
dos muchos aos. Sin embargo, su tenacidad y la de sus discIpulos, sobre todo
Steinetz
(164)
y Weiss
(185)
, triunf sobre el universal escepticismo, y hoy dIa sa-
bemos que la relaxina es una hormona ovrica, fundamental para la reproduc-
cin.
Ms tarde, los descubrimientos de Schally y de Guillemin, sobre el go-
bierno hipotalmico de la funcin gonadotropa y la caracterizacin del deca-
pptido LHRH (para otros, GnRH), parecIan haber dicho la ltima palabra so-
bre el control de la secrecin gonadotropa. A fines de los setenta, De Kretser,
en EE.UU, y Franchimont, en Blgica, aislaron del testIculo de los mamIferos
y del hombre, una sustancia que frenaba la liberacin de FSH y a la que lla-
maron inhibina. Esta inhibina result ms tarde ser tambin una secrecin
ovrica
(46)
Al llegar a conocerse su estructura quImica, se vio que un hetero-
dImero de la inhibina tenIa los efectos contrarios: estimulaba la release de FSH
en varones y en hembras. Con esto, Vale y Guillemin, independientemente,
aunque a dos pasos el uno del otro, encontraban en 1987 la siempre buscada y
nunca encontrada FSHRH, que estaba no en el hipotlamo sino en las gna-
das.

59
60 EL OVARIO


Relaxina, inhibina y activina son asI tres nuevas hormonas ovlicas, con
accin endocrina, es decir, que envIan sus seales a distancia a travs de la cir-
culacin general; pero ms tarde se han descubierto en el ovario, sobre todo en
su folIculo, una vasta serie de pptidos que ejercen una accin hormonal in situ,
es decir, una accin par acuna. Estos factores paracrinos se han descubierto so-
bre todo gracias a la fecundacin in vitro (FIV). Al recolectar ovocitos, se ex-
trae una gran cantidad de un humor, antes prcticamente desconocido: el li-
quido folicular. Este lIquido es actualmente objeto de numerosas investigaciones,
y en l se han descubierto pptidos como la oxitocina o la renina, que son es-
pecIficos de otras glndulas o tejidos, y otras sustancias, como la OMI y lafo-
listatina, que son altamente especIficas del ovario. Tanto unas como otras ejer-
cen locamente paracrinamente su accin bien sobre el folIculo o bien sobre
el cuerpo lteo.
Por ltimo, las prostaglandinas, que no son propiamente hormonas, aun-
que con el sentido moderno que damos a stas, bien se las puede considerar
asI; representan un factor muy importante en la fisiologIa ovrica. Unas veces
se forman fuera de la gnada femenina, por ejemplo, en el tero, pero otras
veces se generan en el folIculo mismo. La ovulacin y el control de la vida del
cuerpo lteo estn decisivamente mediadas por las prostaglandinas.
AsI es, que dividiremos este capItulo en tres partes: En la primera estudia-
remos las hormanas peptIdeas del ovario, que actan fuera de l. En la segunda
veremos los numerosos muchos ms de los que hemos citado factores pa-
racrinos. En la tercera nos hemos de ocupar de la significacin de las prosta-
glandinas, dirIamos mejor prostanoides, sobre la glndula sexual de la mujer.



RELAXINA

Ya hemos dicho antes cmo la relaxina, descubierta en 1926 por Hisaw,
slo ha sido admitida mucho ms tarde como una autntica e importante hor-
mona del ovario
(27, 187)
. Se trata de una sustancia peptIdea, de la familia de la
insulina, que se segrega en el cuerpo amarillo, sobre todo en el cuerpo lteo
gravIdico, en la decidua y en el corion, y que tiene muy importantes acciones,
sobre todo en el embarazo.


A) Quimica

La relaxina (Figura 4.1) es un pptido de 48 aminocidos en dos cadenas
unidas entre sI por dos puentes de cisterna
(164)
. Pertenece a la misma familia
que la insulina, cuya semejanza con ella puede verse en la figura, y tambin a
la de los factores insulinoides del crecimiento (IGF) 1 y 2. Se ha demostrado
su expresin gentica en las clulas del cuerpo amarillo gravIdico, de la decidua
y del trofoblasto
(71)
, y tambin en la prstata, aunque aquI no se vea claro qu
funcin pueda cumplir
( 70, 71)
. El clon genmico que codifica la relaxina (RLX)
es el mismo que determina tambin la expresin de la insulina
(81)
.
Hay una RLX humana, otra porcina, otra ovina y otra bovina
(86)
, con pe-
queas diferencias en sus secuencias. La representada en la figura es la hu-
HORMONAS OVARICAS NO ESTEROIDEAS. FACTORES PARACRINOS EN LA FUNCION... 61


Fig. 4.1. Secuencia de aminocidos de la relaxina y de la insulina porcina. Segn C. Schwabe y
K.K. Mac Donald: Science 1977; 197: 715.


mana. La forma definitiva de la hormona, deriva de una pre-prorrelaxina de

185 aminocidos
(71)
. Se acaba de comercializar una RLX recombinante.

B) Accin fisiolgica

La accin primeramente conocida, y a la cual debe su nombre, es la rela-
jacin del ligamento sinfisario de los animales de laboratorio (rata, ratona, co-
baya, coneja, hmster). En la especie humana, esta accin no tiene lugar, pero
en cambio se observa que produce una relajacin del cuello gravidico, que fa-
cilita su dilatacin. La RLX porcina purificada, inyectada a la parturienta, ace-
lera notablemente la dilatacin cervical
(109)
. Esta accin tiene lugar en relacin
con la que ejerce tambin la prostaglandina E-2 y que es mucho ms empleada
en la clInica. No se conocen an las relaciones Intimas entre estas dos sustan-
cias a nivel del cuello.
La RLX parece actuar por dos mecanismos: Por un lado disminuye el co-
lgeno del cuello
(125)
, accin que se asocia a un aumento en la liberacin del
activador del plasmingeno
(96, 101, 171)
y que, ejercida en otros lugares como las
membranas amniticas y la pared del folIculo ovlico, da lugar a otros efectos
hipotticos de la RLX: probablemente facilitar la rotura de las membranas en
el parto
(96)
y actuar como factor paracrino en la ovulacin
(28, 171)
, como ms
adelante veremos. Otra accin muy importante de la RLX en la mujer es re-
lajar la musculatura uterina, tanto del cuello
(123)
como del miometrio. La pri-
mera accin (Figura 4.2) se superpone a la accin dilatadora de la que acaba-
mos de hablar. La segunda es una accin muy importante, que se confunde
con la de la progesterona y que contribuye a mantener en reposo al tero du-
rante la gestacin
(26, 153)
. Los extractos de cuerpo lteo gravidico tienen una po-
62 EL OVARIO


Fig. 4.2. Accin inhibitoria de la relaxina sobre las contracciones del msculo uterino cervical
in vitro. Los nmeros indican microgramos por mililitro de RLX. Segn A. Norstrw el al. J Clin
Endocr Metab 1984; 59: 380.


tente accin relajadora de la fibra muscular uterina
(166)
, pero, en contra de lo
que antes se creIa que era efecto de la progesterona, hoy dIa sabemos que se
debe principalmente a la RLX
(I67)
.
En el esperma se encuentra relaxina, y su supresin mediante un anti-
cuerpo monoclonal
(154)
paraliza los-movimientos espermticos, de donde se su-
pone que su accin es activadora de la motibilidad espermtica. De ahI pro-
bablemente el que se haya encontrado RLX en la prstata
(71)

La RLX, adems de formarse, como luego veremos, parece fijarse (y tener,
por tanto, una accin paracrina) en la decidua. AllI se ha demostrado recien-
temente que estimula la formacin de prolactina
(198)
, pero se ha visto tambin
una cosa muy curiosa, y es que aumenta la sIntesis de prorrenina
(132)
. Se des-
conoce qu consecuencias pueda tener esta ltima accin, pero es posible que
exista tambin en el folIculo ovrico y sea una accin paracrina importante en
la formacin de renina a este nivel (vase ms adelante).

C) Lugar de origen

Se supone que la RLX se forma en el cuerpo lteo, ya que se extrajo por
primera vez del de la cerda. El hallazgo de la expresin gentica a este ni-
vel
(70, 81)
deja hoy fuera de dudas este origen. El lugar principal de formacin es
el cuerpo lteo gravIdico
(185)
, pero, en la sangre, en el ciclo se encuentra abun-
dante renina coincidiendo con el acm del cuerpo amarillo cIclico (Figura 4.3),
por lo que es seguro que se forma tambin en este tejido. En la especie hu-
mana, el cuerpo lteo gravIdico es slo activo durante los tres primeros meses
(vase CapItulo 9) a diferencia del de las monas que segrega hasta el final de la
gestacin
(186)
. Se plantea asI la cuestin de dnde viene la RLX desde el cuarto
mes en adelante, pues sus niveles sanguIneos siguen aumentando
(187)
. Hoy dIa
sabemos que esta RLX del final de la gestacin se forma en la decidua
(95)
, aun-
que tambin en el tejido corial forma este pptido, ya que tanto los cultivos de
HORMONAS OVARICAS NO ESTEROIDEAS. FACTORES PARACRINOS EN LA FUNCION... 63


Fig. 4.3. Concentracin plasmtica de RLX en ng/ml en el ciclo y en el embarazo. Datos inte-
grados de Weiss
(187)
y de Steinetz
(l64)
.

clulas sincitiales, como de clulas de decidua, expresan el gen de la RLX
(7

81)
.
En el embarazo (Figura 4.3), en el primer trimestre, las concentraciones de RLX
en suero son ligeramente ms elevadas que al trmino
(186, 187)
, pero las canti-
dades permanecen elevadas. No slo la RLX es necesaria durante toda la ges-
tacin para que el tero no se contraiga y expulse al feto, sino que tambin
cantidades altas son necesarias para que el cuello se dilate. AsI pues, en el se-
gundo trimestre de la gestacin, el cuerpo lteo transfiere a la decidua la ca-
pacidad de formar RLX. El trofoblasto tambin contribuye, pero la principal
produccin est en la decidua
(95)
.

D) Regulacin de la formacin de RLX
Cundo al cuerpo amarillo se le hiperestimula con HCG
(124)
, aumenta la
produccin de RLX. Tanto en la mujer
(87)
como en la mona
(127)
grvidas, la
HCG eleva la RLX, y su respuesta es paralela a la de la progesterona. En la
mujer no embarazada la HCG eleva tambin la tasa de RLX circulante. La
HCG formada al final del embarazo en la placa basal de la placenta estimula
en la decidua inmediata la fomacin de RLX
(27)
. Se trata en este ltimo caso
de una accin paracrina
(136)
.

E) Otras acciones

La RLX porcina inyectada a monas provoca un aumento de secrecin de
prolactina y de hormona del crecimiento en la hipfisis
(19, 20)
. Existe la sospe-
cha de que la relaxina decidual acta paracrinamente, provocando la forma-
cin de prolactina en la decidua
(26)
.
Por ltimo, en el lIquido peritoneal postovulatorio se encuentra elevada
concentracin de RLX
(170)
, y se ha especulado que esta RLX llegarIa asI a la
trompa donde excitarIa la motibilidad de los espermatozoides (vase antes).


INHIBINA, ACTIVINA Y FOLISTATINA

He aquI tres proteInas ovricas, hasta hace poco desconocidas, que modu-
lan la accin de las gonadotropinas, sobre todo de la FSH sobre el ovario, ejer-
64 EL OVARIO


ciendo un papel fundamental en la regulacin, tanto endocrina como para-
crina, del crecimiento folicular y regulando la funcin hipofisaria por un nuevo
mecanismo de feedback hasta ahora desconocido. En el orden en que se han
enunciado es tambin como se han descubierto y, por tanto, procederemos a
su estudio por este orden.

A) Inhibiria
De Kretser
(46)
y Franchimont y su grupo
(74)
vieron a fines de los setenta que
una sustancia peptIdea, segregada por la clula de Sertoli del testIculo, frenaba
la release de FSH. Esta accin suponIa una gran novedad, ya que los nicos
pptidos activos sobre la liberacin de hormonas hipofisarias, que entonces se
conocIan, eran de origen hipotalmico. Una nueva sorpresa fue el hallazgo de
inhibina en el ovario, sobre todo en el folIculo, aunque ms tarde se ha encon-
trado tambin en el cuerpo amarillo
(36, 147, 192)
. La purificacin de la sustancia
activa, identificndola con un polipptido, fue hecha en 1979
(36)
. En 1985, el
grupo de Gulemin
(102)
aisl del lIquido folicular porcino un polipptido de
32.000 Daltons de peso molecular compuesto de dos subunidades alfa y beta,
y este hallazgo fue confirmado por Vale et al.
( l 4 7 )
en el mismo ao de 1985.
En las Figuras 4.4 y 4.5 damos la estructura de las dos subunidades de la
inhibina porcina. La alfa tiene 230 aminocidos y la beta, 134, lo que suma,
pues, 364. Ulteriores investigaciones
(11)
han demostrado que hay dos clases de





Fig. 4.4. Secuencia de la subunidad alfa de la inhibina porcina (230 aminocidos). Segn Mas-
son y Guillemin, Nature 1985; 318: 660.
HORMONAS OVARICAS NO ESTEROIDEAS. FACTORES PARACRINOS EN LA FUNCION... 65


Fig. 4.5. Secuencia de la subunidad beta A de la inhibirIa porcina. Segn Masson y Guillemin,
Nature 1985; 318: 660.


inhibina (INHB): la A y la B. Las dos tienen igual su subunidad alfa, pero di-
fieren en la B que puede ser BA y BB. Esta duplicidad no solo existe en porci-
nos, sino tambin en ovinos y en humanos
(23)
.
La principal accion de la INHB es frenar la salida de FSH de la hipofisis,
pero tiene tambin otras acciones paracrinas, de las que ms adelante, en este
mismo capItulo, nos vamos a ocupar.
La inhibina se segrega en la mujer en el folIculo ovrico
(23)
: se ha encon-
trado en elevada concentracion en el lIquido folicular de la vaca
(l88)
, la cerda
(158)
y la mujer
(11, 23)
. Perfundiendo el ovario de la rata, se ha encontrado tambin
produccion abundante de INHB
(2)
. Aunque la fuente principal es el folIculo,
las clulas granulosas en cultivo y luteinizadas la producen tambin
(158 )
. Con
mtodos inmunohIstoquImicos
(192)
, se ha hallado INHB no solo en la granu-
losa del folIculo humano, sino tambin en el cuerpo amarillo. Al parecer, tam-
bin este ltimo es capaz de producir cantidades de esta sustancia. La FSH eleva
el contenido de INHB
(149, l74)
, pero se cree que la LH tambin es capaz de ele-
var la inhibina del cuerpo amarillo
(84)
.
En el lobulo anterior de la hipofisis, la INHB frena la relase de FSH, como
ya hemos dicho
(46, 74)
, pero hoy dIa se cree que tambin frena la reIase de
LH
(107, l50)
. En cambio no parece que inhiba la HCG
(117)
, aunque en el cuerpo
lteo gravIdico hay abundante INHB
(1)
. En la placenta se encuentra tambin,
aunque, no teniendo accion sobre la HCG, no se sabe qu efecto pueda te-
ner
(1 )
.
A lo largo del ciclo, la INHB presenta oscilaciones caracterIsticas, que per-
miten suponer que interviene en la regulacion del mismo en la forma que se
seala en el esquema de la Figura 4.8.
La INHB acta localmente sobre las clulas de la granulosa, es decir, tiene
una accion paracrina
(32, 33, 37, 74)
. Este aspecto ser tratado en la ltima parte de
este capItulo.
66 EL OVARIO


B) Activina
Ya hemos dicho
(23)
cmo en 1986, simultnea e independientemente, Gui-
llemin et al.
(103)
, y Vale et al.
(l78)
, trabajando casi pared por medio, dieron con
el legendario factor liberador de la FSH (FSHRH), siempre postulado y bus-
cado exhaustivamente en el hipotlamo, sin encontrarlo. La nueva hormona,
en realidad, era un dImero de las dos subunidades B (BA y BB) de la INHB
(vase Tabla 4.1). Esta sustancia, llammosla ACTV, tiene la accin contraria
de la INHB, que al fin y al cabo es su progenitora. Y es un problema, an sin
resolver, de endocrinologIa molecular el porqu un cambio de balanza en el
mismo pptido genera acciones opuestas. Con ello se plantean mecanismos to-
talmente nuevos de la regulacin de la funcin hipofisaria y de sus mecanismos
deleedback (vase Figuras 4.6 y 4.7). Habr asI un doble mecanismo dzleed-


Tabla 4.1. Manera de combinarse las subunidades alfa y beta de la inhibina, y origen de la
activina como heterodImero.




Fig. 4.6. Esquema de la accin de la activina y de la inhibina en las relaciones entre el ovario y
la hipfisis. Segn J. Botella Llusi. Acta Ginecolgica 1988; 45: 53.
HORMONAS OVARICAS NO ESTEROIDEAS. FACTORES PARACRINOS EN LA FUNCION... 67


Fig. 4.7. Esquema de los diferentes mecanismos de leedback que ejerce el ovario sobre el sis-
tema hipotlamo-hipfisis. El estradiol 17 beta produce un efecto positivo a bajas dosis y negativo
a dosis altas sobre el ncleo sexual hipotalmico. No est claro si tiene tambin efecto sobre la
hipfisis. En cambio, la activina y la inhibina tienen la primera accin positiva y la segunda ne-
gativa, a la vez sobre el hipotlamo y la hipfisis.




back, uno esteroideo y otro peptIdeo, y habr tambin un doble gobierno pep-
tIdeo de la release de gonadotropinas: uno de origen hipotalmico y otro de
origen gonadal, que es el que ahora estamos describiendo.
El mecanismo de accin de la activina sobre la hipfisis es doble. En primer
lugar produce la tan conocida release, es decir, la salida por exopinocitosis de
la gran molcula de la FSH a travs de la membrana de la clula gonado-
tropa
(59)
, pero adems, al menos en la rata, provoca el desprendimiento del
mRNA, que codifica la formacin de FSH en los ribosomas hipofisarios
(31)
, lo
cual quiere decir que no slo libera sino que tambin sintetiza. La activina tiene
receptores en la hipfisis
(98)
, pero tambin en la teca. Esto quiere decir que,
adems de su accin endocrina sobre la pituitaria, tiene una accin paracrina
sobre el ovario.
La accin paracrina de la ACTV actuarIa directamente sobre la granu-
losa
(137 )
, donde provocarIa luteinizacin de sus clulas.
La foliculognesis es estimulada por la activita
(137)
, y hay receptores para
esta hormona en las clulas de la granulosa cultivadas
(98)
. No cabe duda, pues,
que tanto la INHB como la ACTV tienen una accin paracrina
(191)
. En las c-
lulas tecales, la ACTV aumenta la formacin de andrgenos
(78)
. Al final de este
capItulo volveremos sobre esta, todavIa, problemtica cuestin.
La presencia de activina en la placenta
(138)
y en la decidua
(131)
hace pensar
68 EL OVARIO


Fig. 4.8. Esquema de la regulacin del ciclo, integrando la accin de la activina, de la inhibirIa
y de las prostaglandinas. Segn J. Botella Llusi. Acta Ginecolgica 1988; 45: 56.



que estos dos pptidos, la INHB y la ACTV, tienen muchas ms acciones que
las que en un principio se les habIan atribuido.
No es misin de este capItulo explicar la regulacin del ciclo, pero la inte-
gracin en el esquema hormonal del ciclo menstrual, de la activina y de la in-
hibina, presenta el problema de un modo nuevo, como se ve en el esquema de
la Figura 4.8.

C) Folistatina
En esta misma familia de pptidos se incluye la sustancia caracterizada en

1982 por Di Zerega et a/.
(49)
, llamada lolistatina. Se la llama asI, porque, segre-
gada en el mismo ovario, suspende el crecimiento de los otros folIculos. En rea-
lidad, deberIa ser estudiada en el apartado final sobre hormonas paracrinas; si
no lo hacemos asI, y la incluimos en este grupo, es por su relacin con la ACTV
y con la INHB. La estructura de la folistatina ha sido puesta de manifiesto por
las investigaciones de Ueno et l.
(176)
. Se trata de una gran molcula de 315 ami-
nocidos y de 35.000 Daltons de peso molecular (Figura 4.9). Se han podido
obtener anticuerpos monoclonales frente a esta sustancia
(14)
, con lo que se ha
abierto la posibilidad de su determinacin por radioinmunoensayo. La folista-
tina (FST), aparte de frenar la maduracin del folIculo, inhibe especIficamente
la release de FSH
(194)
. En realidad, la secrecin de FSH est modulada por la
trIada INHB, ACTV y FST
(176)
, y sta es la razn por la que la estudiamos aquI,
aun cuando es sobre todo un factor paracrino; claro es que su accin sobre la
hipfisis la coloca tambin entre los factores puramente endocrinos
(195)
.
HORMONAS OVARICAS NO ESTEROIDEAS. FACTORES PARACRINOS EN LA FUNCION... 69


Fig. 4.9. Secuencia de la folistatina humana, segn Shimasaki et al, Biochen Biophys Res Com
1988; 152: 717.




UNA NUEVA REGULACION DE LA FUNCION GONADOTROPA

Las hormonas no esteroideas del ovario, sobre todo el sistema inhibina, ac-
tivina y folistatina que acabamos de describir, plantean la regulacin de la fun-
cin gonadotropa y del ciclo, bajo un ngulo enteramente nuevo.
Como mostramos en la ya citada Figura 4.8, el ciclo no se gobierna ya so-
lamente por la cascada LHRH-gonadotropinas-esteroides ovricos, con el con-
siguiente leedback de estos ltimos, en especial del estradiol, sobre el hipot-
lamo y la hipfisis. El sistema de regulacin es mucho ms complejo
( l 89)
, y
supone la formacin de pptidos hipofisotropos, que, en vez de regular el l-
bulo anterior desde arriba y a travs del bien conocido sistema porta-hipotal-
mico, lo hacen desde abajo y por vIa de la circulacin general. Pero, como se
seala tambin en dicho esquema, la vida del cuerpo lteo es tambin contro-
lada desde abajo, pero no slo desde el ovario por la inhibina, sino tambin
desde el endometrio por la prostaglandina F-2-alfa allI formada
(22)
. El equili-
brio hipfisis-ovario se mantiene asI por una doble vIa, esteroidea y peptIdea,
pero tambin unos lIpidos semihormonales controlan la duracin del ciclo a
partir del efector ms perifrico del mismo: el tero.


FACTORES PARACRINOS DEL OVARIO

Pero este esquema, aunque nos parezca complejo, es todavIa demasiado
simple. En los ltimos aos se da cada vez ms importancia en endocrinologIa
a la autocrinia y a la paracrinia, es decir, a la accin de hormonas de ciclo ul-
70 EL OVARIO

Tabla 4.2. Factores paracrinos en el folIculo ovrico. (Segn Hylka y Di Zerega)
(83)






tracorto, que, generadas en una clula, actan sobre clulas vecinas del mismo
o diferente tejido, pero siempre dentro del mismo rgano. Se han descubierto
asI, y se siguen descubriendo cada dIa, sustancias hormonales o parahormo-
nales que ejercen acciones paracrinas en el ovario; y el desarrollo del ciclo, la
secrecin de esteroides y, sobre todo, la ovulacin estn condicionados por ellas.
Una lista de las principales sustancias de accin paracrina la damos en la
Tabla 4.2, a las que pasaremos revista a continuacin. Ello no ser obstculo
para que en el CapItulo 8, al hablar de la ovulacin, no tengamos que volver a
referirnos a ellas.

A) Oxitocina

La oxitocina es, como se sabe, un nonapptido, segregado principalmente
en el ncleo paraventricular del hipotlamo, aunque en tiempos recientes se
cree tambin que es un importante neurotransmisor en todo el sistema ner-
vioso central
(199)
. Esta sustancia, que fue sintetizada en los aos cincuenta, est
comercializada y se emplea ampliamente en obstetricia.
En 1982, Flint y Scheldrinck
(60)
observaron que el cuerpo amarillo traducIa
la estimulacin por prostaglandina F-2-alfa, con una abundante secrecin de
oxitocina. Esta y la prostaglandina, que acabamos de indicar, son sinrgicas en
multitud de acciones. En la fibra muscular uterina en el parto, Fuchs y Fuchs
han demostrado el efecto reciproco: que la estimulacin por oxitocina se tra-
duce en un aumento de formacin de PG-F-2-alfa. Ms tarde se ha demos-
trado tambin la presencia de vasopresina en el ovario
( l 84)
, y desde luego pa-
rece indudable que podemos considerar al ovario como una fuente natural de
abundante oxitocina
(183)
. Se ha podido identificar a las grandes clulas granu-
loso-luteInicas, como la fuente de la oxitocina ovlica
(148)
, confirmndose asI
HORMONAS OVARICAS NO ESTEROIDEAS. FACTORES PARACRINOS EN LA FUNCION...71


que su origen es efectivamente, como se dijo al principio, el cuerpo amari-
llo
(89)
.

La oxitocina parece actuar como factor autocrino o paracrino en el propio
cuerpo amarillo, pues se ha visto que, en clulas luteInicas in vitro, la oxitocina
acta sinrgicamente con la PG-F-2-alfa, como antes hemos dicho, y acelera la
lutelisis
(17, l06)
. En la vaca y en la oveja, el cuerpo lteo segrega grandes canti-
dades de oxitocina, y se ha podido demostrar su expresin gentica por las c-
lulas luteInicas cultivadas de bovinos y de ovinos
(85)
. El ascorbato y las cate-
colaminas
(65)
estimulan la formacin de oxitocina en el cuerpo amarillo
(65)
.
En la fase postovulatoria, en el cuerpo lteo joven, la oxitocina no tiene
efecto luteolItico, sino luteinizante, de donde Khan-Dawood et al.
(91, 92)
conclu-
yen que este nonapptido no es ni un estimulador, ni un frenador del cuerpo
amarillo, sino un modulador de su luncin. El estimulador especIfico es la LH
(vase CapItulo 5), y su agente luteolItico es la PG-F-2-alfa, como ya queda di-
cho.
El mecanismo Intimo de accin de la oxitocina nos es, hoy por hoy, des-
conocido.


B) Activador del plasmingeno

En 1983 se descubri que las clulas granulosas de la rata formaban acti-
vador del plasmingeno
(113)
, y que esta funcin estaba regulada por la FSH y
la LH
(183)
. La relaxina, que estimula la funcin de este activador en el cuello
uterino, en el ligamento sinfisario y en las membranas fetales, como ya ms
arriba hemos dicho, acta tambin de un modo paracrino y aumenta la for-
macin de activador de plasmingeno y de proteoglicanes a nivel de las clulas
granulosas in vitro
(l71)
. Se ha supuesto que esta sustancia, que digiere la co-
lgena, estarIa en relacin con la histolisis de la teca externa y el mecanismo de
la ovulacin
(143)
.
La accin colagenolItica del activador de plasmingeno sobre la pared del
folIculo
(101)
y su regulacin gonadotropa
(144)
se han puesto de manifiesto en in-
vestigaciones recientes.


C) Renina-angiotensina

Los nefrlogos andaban hace bastante tiempo escudriando el posible ori-
gen de la reina extrarrenal que aparecIa en animales nefrectomizados. Desde
luego que en el embarazo se produce renina en la placenta
(24)
, pero esta renina
extrarrenal aparece tambin en los animales y en la mujer, fuera del embarazo.
La reina procede de la transformacin o, mejor dicho, activacin de la prorre-
nina, y acta frente al angitensingeno de forma enzimtica, transformndolo
en angiotensina I (vase Figura 4.10). La prorrenina es un pptido de 46 ami-
nocidos (Figura 4.11), de cuya cadena los aminocidos 28 a 40, inclusive,
constituyen su fragmento activo o renina. Probablemente la renina no tiene en
sI una accin directa sobre el ovario, sino que acta a travs de la angiotensina I
y de la angiotensina II. Esta ltima tiene en los tejidos, entre otras acciones, la
de estimular el desarrollo de los vasos (accin angiognica)
(59)
y la de dar lugar
a la formacin de aldosterona (accin esteroidognica). Estas propiedades ge-
72 EL OVARIO



Fig. 4.10. La cascada endocrina que da lugar a la angiotensina-aldosterona.




Fig. 4.11. Secuencia primaria de la pro-rerina-renina. En el recuadro, el segmento activo. Es de-
cir, que la pro-renina es el pptido de 46 aminocidos, y la renina su segmento activo, desde el
38 al 40 (13 aminocidos). Segn J. Bouhnik et al., J Clin Endocr and Melab 1985; 60: 399.



Perales
(24)
son tambin las que dan lugar, como vamos a ver, a su accin pa-
racrina en el ovario. En ste hay abundantes receptores de renina
(22, 132)
. El me-
canismo de activacin de la prorrenina, cuando se fija en su receptor, puede
verse en la Figura 4.12. Como se ve tambin en la Figura 4.13, esta prorrenina
activada (renina) acta sobre el angiotensigeno circulante y da lugar in situ a
angiotensina I. La membrana de las clulas granulosas, como se ve en el es-
quema, tiene receptor para la Angio I, pero contiene tambin convertasa, que
es el enzima que la transforma en angiotensina II. Esta se fija, a su vez, en la
clula granulosa y determina los afectos angiognicos y esteroidognicos de los
que hemos hablado.
Ya en 1978, Gospodarowicz et al. encontraron en la clula granulosa al lu-
teinizarse, la presencia de un lactor angiognico
{65)
responsable de la neovas-
cularizacin del cuerpo lteo. Ms tarde se pudo demostrar
(62)
que el lIquido
folicular tenIa accin angiognica
(62)
, y, desde luego, la prorrenina se hallaba en
alta concentracin en el folIculo de animales y de mujeres
(64)
. La teca interna
parece ser una importante fuente de renina
(51)
, y posteriormente se ha demos-
trado la expresin gnica de esta sustancia en la teca y en la granulosa
(93, 151)
,
que estarIa regulada por la FSH
(93)
. La accin esteroidognica ha sido demos-
trada tambin en este mismo tejido
(29)
. Es una accin enzimticamente muy
HORMONAS OVARICAS NO ESTEROIDEAS. FACTORES PARACRINOS EN LA FUNCION... 73



Fig. 4.12. Mecanismo de activacin de la pro-rrenina, segn la estructura diseada en la figura
anterior. La zona activa (aminocidos 38 a 50) est encerrada en la molcula. Cuando sta se fija
sobre el receptor se abre, exponiendo la cadena de la renina. Segn J. Botella Llusi. Acta Gine-
colgica 1988; 45: 133.


parecida a la que tiene un sistema renina-aldosterona sobre la suprarrenal, ya
que estimula la hormona del cuerpo lteo, la progesterona, que es tambin un
C-21-esteroide (vase CapItulo 3). La renina se encuentra en mucha mayor
concentracin en la vena ovrica de mujeres laparotomizadas que en la vena
cubital
(130)
, y experimenta a lo largo del ciclo una elevacin paralela a la de la
LH, y anterior a la de la progesterona
(121, 155)
, como claramente puede verse en



Fig. 4.13. Mecanismo de activacin de la renina sobre la membrana de la clula granulosa. Al
fijarse la pro-renina sobre el receptor (vase figura anterior), se convierte en renina activa. Esta
acta sobre el angiotensingeno, transformndolo en angiotensina I. Esta angio I se fija sobre la
membrana, que contiene convertasa y pasa a angio II, Esta se fija definitivamente sobre la clula
granulosa-luteInica y ejerce sus acciones de neovascularizacin y C-21-esteroidognesis. Segn J.
Botella Llusi. Acta Ginecolgica 1988; 45: 133.
74 EL OVARIO


Fig. 4.14. Curva de renina en plasma perifrico a lo largo del ciclo humano. Se compara con las
curvas de FSH, LH, estradiol y progesterona. Obsrvese un mximo en el momento de iniciar la
fase de cuerpo amarillo. (Segn R. De Hertogh el al., Fertily and Sterility 1989; 52: 211.



en la Figura 4.14. Probablemente tambin la renina-angiotensina tiene una ac-
cin sobre la liberacin de prolactina
(47)
.
En resumen, que la renina ovlica, que se produce en elevada cantidad en
la pared del folIculo, provoca la formacin in situ de angiotensina II, y sta
produce la vascularizacin del cuerpo amarillo y la esteroidognesis de la pro-
gesterona.

D) OMI

El Oocyte-Maturation-Inhibitor llamado OMI por sus siglas, es una sus-
tancia ovrica, mal caracterizada todavIa, que inhibe la maduracin de los
ovocitos y seguramente est implicada en la seleccin del loliculo dominante
(vase CapItulo 8). La existencia de factores intrafoliculares, que modularIan el
desarrollo folicular y la meiosis del ovocito al mismo tiempo, ha sido postulada
por diversos autores
(48, 101, 146)
hace ya una docena de aos. Ya en 1980, Hillensj
et al.
(76)
habIan aislado del folIculo porcino una sustancia de bajo peso mole-
cular que inhibIa la maduracin del ovocito. Se habIa demostrado asimismo
esta sustancia en el folIculo humano, ya que el lIquido folicular de la mujer
HORMONAS OVARICAS NO ESTEROIDEAS. FACTORES PARACRINOS EN LA FUNCION... 75


inhibIa la meiosis de la cerda
(75)
. Esta sustancia fue denominada OMI unos aos
ms tarde
(35, 172, l73)
. En el folIculo dominante, sin que se sepa an exactamente
por qu causa, se produce una desaparicin del OMI, y sta es la causa de que,
en los primates, slo un folIculo madure, mientras los dems quedan deteni-
dos.
No se conoce todavIa con detalle el mecanismo de accin de esta sustancia
antimeitica, que en suma es la verdadera funcin del OMI, pero se ha sea-
lado en los ltimos aos la relacin entre el AMPC, o segundo mensajero, y la
meiosis
(97, 142)
, por lo que se piensa que el mecanismo de accin del OMI podrIa
estar en relacin con la liberacin de AMPC por las clulas de la granulosa, el
cual pasarIa al ovocito a travs de los canalIculos de la zona pelcida
(173)
, pues
el AMPC, puesto en contacto con ovocitos denudados de ratn, determina una
parada de la meiosis
(53)
.
Si se aade a estos ovocitos Forskolin, que es un inactivador del AMPC, se
produce un restablecimiento de la maduracin ovocItica
(177)
. La accin del
CAMP sobre los ovocitos est mediada por el calcio
(135)
y depende de la accin
de la calmodulina
(21)
. La hipoxantina y las purinas
(54, 55)
son tambin sinrgicas
del AMPC en impedir la maduracin de ovocito.
En todo este complejo cuadro, las gonadotropinas, sobre todo la FSH, estn
implicadas
(137)
, pero de este aspecto nos vamos a ocupar en el CapItulo 5. No-
obstante, no queremos terminar sin decir que la inhibina y la activina tienen,
adems de la accin endocrina al principio expuesta, una accin paracrina muy
importante en relacin con la actividad frenadora de la meiosis. La activina
recombinante provoca una aceleracin de la meiosis
(137)
, mientras que la inhi-
bina tiene el efecto contrario
(33, 37, 74)
. Esta accin local de estos pptidos en su
mismo punto de origen, es decir, accin paracrina, est relacionada con la mo-
dulacin de la maduracin folicular
(191)
. No cabe duda de que, para los fines de
la reproduccin, es necesario que el folIculo madure armnicamente con la
meiosis del ovocito en el contenido. No slo la presencia del folIculo domi-
nante depende de esta ajustada correlacin. Probablemente una gran cantidad
de formas de esterilidad humana, de causa hasta ahora desconocida, dependen
de este mecanismo. Al hablar de la ovulacin en el CapItulo 8, tendremos que
volver sobre este punto.

E) Factores de crecimiento

En el CapItulo 6, el profesor Tresguerres se ocupa de los factores de creci-
miento y de su importancia en la fisiologIa ovrica. Esto nos evita el tener que
ser ms explIcitos. Los factores del crecimiento han adquirido en la fisiologIa
ovrica una importancia enorme en estos ltimos aos. Estn implicados prc-
ticamente en todas las funciones del ovario. Si citamos aquI estos factores, es
porque, actuando la mayorIa de las veces a nivel celular en forma paracrina o
autocrina o asociados a fenmenos paracrinos, este apartado no quedarIa com-
pleto sin un anlisis superficial de los mismos.
Tres epIgrafes fundamentales tenemos que abordar: 1) El insulin-like-
growth-lactor o IGF. 2) La insulina, por su relacin con aqul. 3) Otros factores
tales como el translorming-growth-lactor (TGF), libwblast-growth-lactor (FGF)
y el tumor-necroting-lactor (TNF).
76 EL OVARIO


1) I nsulin-Like-Growth-Factor 1. IGF-1

Hay dos IGF, el 1 y el 2 (Figuras 4.15 y 4.16). El IGF-1 se asimila a la
somatomedina C y es, por tanto, el intermediario imprescindible para que la
HGH acte sobre los huesos largos. Por esta razn se incluye a los IGFs entre
los factores de crecimiento. Su estructura quImica se asemeja mucho a la de la
insulina, y por eso se les llama insulin-like. AquI diremos slo dos palabras del
IGF-1, que es el ms importante para el ovario
(25)
. Se encuentra circulando en
la sangre perifrica en el ciclo
(58)
, y la FSH eleva su produccin en el ovario
(79)
.
En el ovario est contenido sobre todo en las clulas de la granulosa
(13, 69)
, y
recientemente se ha visto que en ellas eleva notablemente la concentracin de
aromatasa
(5, 57)
, es decir, de la enzima que transforma los andrgenos en estr-
genos, y, por tanto, el IGF-1 est directamente implicado en la estrogenopo-
yesis
(40, 4l, 43,.50)
El IGF-1 tiene receptores especIficos en el ovario
(44, 11 8)
, y estos receptores
son comunes a los receptores insulInicos
(34, 181)
, lo cual, como a continuacin
vamos a ver, explica muchas de las relaciones, hasta ahora no comprendidas,
del ovario con el pncreas. Estos receptores son estimulados por la accin de
la FSH
(3)
, lo que explica que este factor se aumente en el folIculo al tiempo que




Fig. 4.15. Secuencia del IGF-1, segn D. G. Klapper et al, Endocrinology 1983; 112: 225 (se-
senta aminocidos).



Fig. 4.16. Secuencia del IGF-2, segn Daughaday y Rotwein, Endocr Revs 1989; 10-68 (sesenta
aminocidos).
HORMONAS OVARICAS NO ESTEROIDEAS. FACTORES PARACRINOS EN LA FUNCION...77


ste se desarrolla
(180, 190)
, y se le considera hoy dIa como un regulador del desa-
rrollo folicular
(4)
. En la pubertad, como veremos en el CapItulo 10, estos fac-
tores, IGF 1 y 2 son muy importantes, y ambos aumentan en el ovario mucho,
al llegar la pubertad, tanto en la mujer
(12)
como en la mona
(39)
. Finalmente, en
la pubertad precoz, tambin estn ambos aumentados
(112, 140)
, y, si se frena la
actividad hipofisaria con un anlogo del LHRH, se ve descender el contenido
de IGFs.
En la menopausia ocurre el fenmeno contrario: un descenso muy mar-
cado de estos factores
(l5)
.


2) Insulina
Su semejanza quImica, en la IGFs y el hecho de tener receptores comunes,
como acabamos de decir, hace que la insulina est tambin implicada, cosa que
hasta hace poco no se sabIa, en la fisiologIa ovrica. Se reconoce hoy dIa que
la insulina tiene una cierta accin gonadotrpica
(133)
. En clulas de la granulosa
aisladas, la insulina, bajo la accin de la FSH, aumenta la actividad de la aro-
matasa
(63, 139)
. En el sIndrome del ovario poliquIstico (OPQ), que estudiaremos
en el CapItulo 13, la resistencia de los receptores a la insulina tiene una impor-
tancia fundamental
(56, 165)
. Finalmente digamos que la insulina experimental-
mente acelera la aparicin de la pubertad
(163)
.
En realidad, la insulina no se comporta en el ovario como un factor para-
crino; en el ovario nunca se ha encontrado formacin de insulina. Acta ms
bien, como sostiene Poretsky
(133)
, desde fuera, como una gonadotropina ms.


3) Otros factores de crecimiento

Otros factores de crecimiento se han visto recientemente implicados en la
fisiologIa ovrica. De todos ellos, el ms estudiado ha sido el translorming
growth factor (TGF). El TGF estimula el desarrollo folicular de la rata hem-
bra
(193)
, pero esto parece debido a que en el tejido hipofisario en cultivo mo-
nocapa aumenta la formacin de FSH; serIa, pues, una accin extraovrica.
El TGF y la inhibina parecen tener un gran parentesco quImico y tienen
un codn ADN comn
(14)
. Esto explicarIa quizs, por la vIa de transformacin
de la inhibina en su heterodImero, la activina (vase antes), la anterior accin.
En clulas granulosas cultivadas, el TGF-B ejerce una funcin estimulante, es
decir, gonadotropa
(94, 192)
, y parece colaborar con la FSH en el desarrollo del
folIculo
(52)
. En fin, que serIa un factor activador de la FSH probablemente por
una accin similar a la de la activina y tambin del IGF-1
(119)
.
El libroblast-growth-lactor o FGF se ha encontrado tambin en la granu-
losa
(122)
y en el cuerpo amarillo
(66)
, sin que sepamos bien qu significacin tiene.
Gospodarowicz et al.
(66)
lo relacionan con el factor angiognico (recurdese lo
que hemos dicho antes de la renina-angiotensina).
Finalmente, el tumor-necroting-lactor (TNF) (Fig. 4.17), que es ms bien un
factor lrenador del crecimiento, se encuentra tambin concentrado en el ova-
rio
(10)
, y se ha llegado a pensar que serIa el factor que inhibirIa el desarrollo
folicular durante el embarazo; al menos asI sucede en la coneja.
78 EL OVARIO


Fig. 4.17. Frmula estructural del Tumor-Necroting-Factor-alfa (TNFa) humano (175 amino-
cidos).


F) Sustancia F

La sustancia P es una pequea molcula neurotrasmisora, que se encuentra
en los corpsculos sensoriales. En el ovario se ha encontrado sustancia P
(111, 126)
juntamente con neurotensina
(111)
. No parece que esta sustancia tenga accin ni
esteroidognica ni promotora del crecimiento de la granulosa, pero sI parece
estar en relacin con la vasodilatacin de los vasos ovlicos y la angiognesis
del cuerpo amarillo.

G) Inhibidor de la FSH y de la LH
Hylka y Di Zerega
(83)
encuentran en el ovario un inhibidor de la FSH. Es
una proteIna de bajo peso molecular (5.000 Daltons) que, aislada del lIquido
folicular, impide la accin de la FSH. Este pptido debe ser tambin inhibidor
de la accin del LH, porque inhibe no slo la formacin de estrgenos, sino
tambin la de progesterona
(77)
. Suprime tambin la transformacin luteInica de
las clulas granulosas
(18, 99)
. Las clulas granulosas porcinas en cultivo se lutei-
nizan espontneamente, pero en presencia de este factor no lo hacen
(32)
. Se su-
pone que esta sustancia est en relacin con la formacin del folIculo domi-
nante y con la atresia folicular.

G) Froteoglicanes
En el folIculo se ha encontrado muy elevado el glicosaminglican
(92)
. Estos
glicanes se elevan por la accin del FSH
(120)
. Un aumento en glicosaminglican
HORMONAS OVARICAS NO ESTEROIDEAS. FACTORES PARACRINOS EN LA FUNCION... 79


corre siempre paralelo a una elevacin en la sIntesis de esteroides por el folI-
culo
(30)
. Entre otras acciones, los proteoglicanes serIan agentes moduladores de
la accin de la adenilciclasa
(152)
, lo que supone, de acuerdo con lo que ante-
riormente hemos dicho, una accin sobre la meiosis
(152)
. El condroitinsulfato,
relacionado tambin con la formacin de proteoglicanes, es un agente en la
produccin de los folIculos atrticos
(16)
. En general, los proteoglicanes se incre-
mentan en el folIculo con la maduracin del mismo
(8)
. Tambin podrIan estas
sustancias estar en relacin con la rotura folicular, que va acompaada de co-
lagenolisis.


H) FroteIna anloga al LHRH
En el cuerpo amarillo se ha encontrado LHRH
(7)
. Se ha hablado de una
accin extrahipofisaria del LHRH
(80)
, y se ha visto que ejerce una accin inhi-
bidora de la luteinizacin
(15)
. Los anlogos del LHRH se fijan en el cuerpo l-
teo y ejercen una funcin de frenaje sobre el mismo
(38)
. Hasta hace muy poco
se creIa que la LHRH y sus anlogos tenIan slo accin sobre la pituitaria. Esta
accin antiluteInica del ovario es sorprendente, pero no parece que sea el LHRH
del hipotlamo el que la provoque, sino un pptido similar al decapptido de
Schally, que se formarIa en el mismo ovario y tendrIa, por tanto, tambin una
accin paracrina.


I) FroteInas placentarias

Es bien sabido cmo el sincitio, en contacto directo con la sangre del es-
pacio intervelloso, vierte en sta una serie de proteInas especIficas, cuya fun-
cin no se conoce an exactamente. Algunas de estas proteInas se han descu-
bierto tambin en el folIculo ovrico, y, como se trata de casos fuera de
gestacin, no son proteInas formadas en la placenta, sino proteInas anlogas a
ellas lormadas localmente en el ovario.
Se ha descrito la presencia de PP-5
(156)
, de PP-12
(158)
y de PAPP-A
(160)
. En
los ovarios hiperestimulados con gonadotropinas aparecen cantidades elevadas
de estas proteInas
(161)
, que se han convertido asI en marcadores de la hiperes-
timulacin ovrica. Su presencia tiene asI una aplicacin prctica, pero no sa-
bemos qu papel representan.


J) Otras sustancias

En los ltimos tiempos se ha estudiado mucho el lIquido folicular, como
consecuencia de disponerse de cantidad abundante de ste en las punciones
ovricas de la fecundacin asistida. Se han hallado citoquinas
( 6)
e interleu-
cina
(88, 90, 141)
, y hoy dIa se admite que la constelacin de sustancias que regulan
el desarrollo del folIculo y la maduracin de ovocito est muy lejos de ser del
todo conocida
(34, 18 9)
. Todas ellas actan dentro de la misma clula, la clula
granulosa, luteinizada o no, que es un elemento de enorme complejidad mo-
lecular. La investigacin sobre este terreno est abierta.
80 EL OVARIO


LAS PROSTAGLANDINAS Y SU PAPEL EN LA OVULACION
Y EN LA REGULACION DEL CUERPO LUTEO

Las prostaglandinas no son propiamente hormonas, y, por tanto, no debe-
rIan ser incluidas aquI. Pero es tan grande su implicacin en la ovulacin y en
la regulacin del cuerpo lteo, que tenemos que hacer aquI un resumen de sus
acciones. Por una parte regulan la ovulacin y por otra parte causan la luteo-
lisis.

A) Frostaglandinas y ovulacin

Las prostaglandinas representan un papel importante en el fenmeno de la
ovulacin
(22)
. Por cateterismo directo de la vena ovlica humana se ha visto
que el ovario es una fuente importante de PG-E y de PG-F-2-alfa
(9)
. En el fo-
lIculo se almacenan abundantes PGs
(72)
. En el ovario perfundido de la coneja,
las PGs estimulan la ovulacin, y la indometacina la inhibe
(67)
. La LH au-
menta la concentracin de prostaglandIn-sintetasa
(42, 82)
y la concentracin de
PGE-2 y de PGF-2-alfa. El cido araquidnico tambin es un componente
abundante del lIquido folicular
(116)
. Los catabolitos de las PGs aparecen en la
orina cuando se trata a las mujeres con clomifeno o con HCG para estimular
la ovulacin
(72, 197)
. Las dos prostaglandinas tendrIan una accin diferente y
complementaria sobre la ovulacin. La E-2 actuarIa sobre el tejido conjuntivo
de la teca, provocando, igual que en el cuello uterino, una colagenolisis que
facilitarIa, en relacin con el activador del plasmingeno antes citado, la rotura
del folIculo
(169)
. Por otro lado, la F-2-alfa estimularIa los fenmenos contrcti-
les del ovario
(22)
, al mismo tiempo que la oxitocina, que ya antes hemos visto.
La indometacina frena estos dos fenmenos
(68)
. Es de suponer tambin que las
PGs modulan la accin intracelular de la LH mediante su accin sobre el
AMpc
(110, 145)
En la Figura 4.18 ofrecemos un esquema de la forma de actuar no slo las
PGs, sino tambin los dems factores paracrinos en el folIculo ovlico. En el
CapItulo 8, al hablar de la ovulacin, volveremos sobre las PGs.

B) Frostaglandinas y luteolisis

En algunos animales, como la oveja, est muy claro que la PGF-2-alfa es
luteolItica
(22)
. Esta accin es indudable tambin en bovinos
(128)
, equinos
(115)
y
murinos
(175)
. Algo ms dudosa es que esta accin tenga lugar en la especie hu-
mana. En los dIas finales del ciclo, la F-2-alfa aumenta, mientras que la pro-
gesterona y el estradiol bajan
(181)
. Nosotros
(22)
hemos visto que la inyeccin de
F-2-alfa rebajaba la progesterona plasmtica. En cultivos de clulas luteInicas,
esta PG provoca una luteolisis indudable, con desaparicin de la secrecin
(129)
.
Esta accin es estimulada por la accin de la oxitocina
(61)
. Para otros, en cam-
bio
(168, 179)
, las PGs estimulan la esteroidognesis de la clula luteInica, modu-
lando, como antes hemos dicho, la accin de la LH sobre el AMPc. Sin em-
bargo, nosotros pensamos que la F-2-alfa, que acta sobre el ovario, viene del
endometrio secretor, como se ve en la Figura 4.8, y esta proximidad explicarIa
una concentracin local de la sustancia y, posiblemente, un efecto por vIa ve-
nosa de reflujo.
HORMONAS OVARICAS NO ESTEROIDEAS. FACTORES PARACRINOS EN LA FUNCION... 81



Fig. 4.18. Esquema de las acciones paracrinas en el folIculo ovrico humano. La OMI y el es-
tradiol detienen la meiosis, y la progesterona la acelera. El TNF (Tumor Necroting Factor) frena
el crecimiento del folIculo. La FSH provoca el crecimiento del folIculo, y en unin del IGF-1 de-
termina la aparicin de aromatasa y sintetiza con ella estradiol. El sistema reina angiotensina fa-
vorece la vascularizacin de la granulosa, y unido a la LH determina esteroidognesis de proges-
terona. La relaxina, el glicosaminglicn y el activador de plasmgeno, favorecen la lisis de la teca
y la rotura folicular. La prostaglandina F-2-alfa determina la contraccin de las clulas mioepi-
teliales, y unida a la anterior lisis causa la rotura folicular y la salida del lIquido folicular y del
cmulo ovIgero con el ovocito. Vase ms adelante tambin el CapItulo 8.



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90 EL OVARIO


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5


Las gonadotropinas y otras hormonas
que actan sobre el ovario

J. BOTELLA LLUSIA




Generalidades.FisiologIa de las gonadotropinas.QuImica de las gonadotropinas.Modo
de accin, receptores.El hipotlamo y las gonadotropinas. Feedbach de las gonadotropi-
nas.Sistema nervioso central y gonadotropinas.Los pulsos de la gonadotropinas.Factores
que regulan la secrecin de gonadotropinas.Las clulas gonadotropas: secrecin y libera-
cin.Insulina y factores afines: accin sobre el ovario.


GENERALIDADES

Como todas las glndulas endocrinas, el ovario no slo envIa seales (r-
denes hormonales), sino que tambin las recibe. Las hormonas que actan a
distancia sobre el ovario son las gonadotropinas y, en menor medida, tambin
la insulina y los factores insulinoides del crecimiento (IGFs). Estas hormonas
reciben a su vez impulsos endocrinos de otras glndulas y del sistema nervioso
central, de suerte que el ovario funciona en virtud de una serie muy compleja
de engranajes. Este capItulo est dedicado al estudio de estas acciones extrao-
vricas, sin el conocimiento de las cuales no se puede comprender la fisiologIa
de este rgano.
Las gonadotropinas humanas son tres: la FSH u hormona foliculoestimulante
(Follicle-Stimutating-Hormone), la LH u hormona luteinizante (Luteinizing-
Hormone) y la hCG o gonadotropina corial (Human-Chorionic-Gonadotropin).
Las dos primeras se producen en la adenohipfisis, y la tercera en el tejido co-
rial.


FISIOLOGiA

La FSH estimula el desarrollo del folIculo y la formacin de estradiol
(74)
en
su capa granulosa, a expensas de andrgenos, formados en la teca interna (vase
CapItulo 3). Esta accin se produce por una aromatasa que la FSH, asociada a
otros factores (vase CapItulo 4), estimula. La FSH tiene escasa o nula accin
sobre el cuerpo amarillo
(31)
y tambin tiene escasa o nula accin sobre la ma-
duracin del ovocito
(15).
Estas dos ltimas son acciones que parecen correspon-
der a la LH. En los cultivos de clulas de la granulosa, estas clulas son esti-
muladas en su desarrollo por la accin de la FSH
(29, 63)
, y esos mismos cultivos
segregan, bajo la accin estimulante de esta hormona, abundante estradiol-17.
La LH, en cambio, no tiene accin sobre la maduracin folicular, pero de-
sencadena a nivel del folIculo maduro una cascada de cambios que conducen

91


92 EL OVARIO


a la ovulacin (vase CapItulo 8). La LH, adems de provocar la ovulacin, de-
termina la reanudacin o reasuncin de la meiosis, como veremos en el refe-
rido CapItulo 8
(30)
, y adems acta sobre las clulas granulosas del folIculo pro-
duciendo su luteinizacin y dando lugar a la secrecin de progesterona. Produce
tambin la LH una disociacin y lisis del cmulo ovIgero
(14)
. A travs del AMPc
determina cambios decisivos en la maduracin de los ovocitos
(61)
y abre las gap-
junctions de la granulosa, haciendo que la corona radiata se haga permeable a
las sustancias meigenas
(66)
.
Antiguamente, se llamaba a la FSH hormona gametocintica, y lo es efec-
tivamente en el macho, pero no lo es en la hembra. En sta, la que determina
la maduracin gamtica es la LH. Los papeles, por tanto, estn invertidos en
los dos sexos.
A lo largo del ciclo, las gonadotropinas experimentan cambios paralelos
(Figura 5.1). Ambas se mantienen en concentraciones que en la mujer oscilan
de 4 a 12 miliunidades por mililitro. Venticuatro horas o menos, antes de la
ovulacin, se produce en ambas un brusco aumento, ms acentuado en la LH
que en la FSH. En aqulla se alcanzan fcilmente concentraciones hasta de 40-
50 mU/ml, mientras que en sta no se pasa de los 30 mU/ml
(124)
. De todas for-
mas, a las venticuatro horas de este ascenso se produce una caIda a los niveles
anteriores, por lo que se habla de pico ovulatorio, o surge, de ambas go-



























Fig. 5.1. El pico surge de LH en relacin
con el pico de FSH y con las curvas de estra-
diol y progesterona a lo largo del ciclo hu-
mano. (Segn J. Botella Llusi. Endrocrino-
logla de la mujer, VI ed, Barcelona,
CientIfico-Mdica, 1982, pg. 1982).


LAS GONADOTROPINAS Y OTRAS HORMONAS QUE ACTUAN SOBRE EL OVARIO 93


nadotropinas. En el caso de la LH, este pico fue reconocido hace ya ms de
veinticinco aos por todos los autores. En el caso de la FSH se ha adquirido
ms tarde la evidencia
(57)
. Al parecer, el pico de LH es imprescindible para la
ovulacin, pero no para la reanudacin de la meiosis, ni para la luteinizacin,
que se producen simplemente con concentraciones elevadas, pero no en forma
de pico
(42, 57)
. Al mismo tiempo que se produce el pico de LH, se produce tam-
bin un pico de renina circulante
(29)
, cuya misin parece estar en relacin con
la vascularizacin y la esteroidognesis de cuerpo amarillo, segn hemos po-
dido ver en el capItulo anterior.
La misin del pico de FSH es menos clara; probablemente influye tambin
en la ovulacin a travs de mecanismos indirectos, que estudiaremos en el
CapItulo 8.
Los picos de las gonadotropinas van unidos a un aumento en la frecuencia
de sus pulsos
(65, 103)
, de los que nos ocuparemos ms adelante. Y la aparicin de
dichos picos depende de una fina regulacin hipotalmica, de la que ms ade-
lante tambin nos vamos a ocupar.
La hCG aparece solamente en el embarazo, por lo que volver a ser estu-
diada en el CapItulo 9. Esta gonadotropina es la responsable de la formacin y
mantenimiento del cuerpo lteo gravIdico. En el ciclo no tiene ningn papel.
Aunque quImicamente es algo distinta, su accin es muy similar a la de la LH.
Se llega a encontrar en el plasma en concentraciones cien veces superiores a las
de las otras gonadotropinas, y ya es sabido que es un marcador biolgico de la
gestacin.


QUiMICA

Las tres gonadotropinas, juntamente con la tireotropina (TSH), constitu-
yen el grupo de las hormonas giicoproteicas. Todas ellas con dImeros y se com-
ponen de una subunidad aifa y de una subunidad beta. La subunidad alfa es la
misma para las cuatro
(11)
, mientras que las que son especIficas son las subuni-
dades beta
(98)
. En la Figura 5.2 se ve la estructura de subunidad alfa, y en las
Figuras 5.3, 5.4 y 5.5, las estructuras de las subunidades beta de la variedad hu-









Fig. 5.2. Secuencia de
la subunidad alfa de las
hormonas glicoprotei-
cas. (Segn HT. Keut-
mann. En: HW. Chi y I.
Boime (eds): Giycopro-
tein hormones. Serono
Symposia, New York,
Raven Press 1990).




94 EL OVARIO














Fig. 5.3. Secuencia de
la subunidad beta de la
FSH humana, (110 ami-
nocidos). Segn SD.
Gharob el al., Endocr
Revs 1990 ; / / : 179 .



mana de la FSH-1, LH-1 y hCG-1. Un buen resumen puede verse en Pierce y
Parsons
(98)
. Todas ellas tienen un radical glicsido, que no figura en las fr-
mulas. La desglicosilacin mantiene la afinidad de las subunidades 1 por sus
receptores, pero su accin biolgica desaparece
(96)
.
Las clulas gonadotropas (vase ms adelante) de la adenohipfisis in vitro
sintetizan LH, pero si no actan sobre el cultivo LHRH y testosterona
(66)
, no
se produce glicosilacin, y el producto es inmunorreactivo, pero no activo bio-
lgicamente
(111)
. La sensibilidad de los receptores es, asI, caracterIstica de las
subunidades 1
(6)
.
Las gonadotropinas estn codificadas en genes separados
(47)
, localizados en
diferentes cromosomas. El gen de la subunidad alfa deriva de un ancestro co-
mn, del que luego se han separado los genes beta
(12, 47)
. Se han caracterizado
















Fig. 5.4. Secuencia de
la subunidad beta de la
LH humana. ( 1 2 1 ami-
nocidos). Segn SD.
Gharib el al., Endocr
Revs 1990 ; / / : 179 .


LAS GONADOTROPINAS Y OTRAS HORMONAS QUE ACTUAN SOBRE EL OVARIO 95







Fig. 5.5. Estructura
primaria de la subuni-
dad beta de la hCG. Las
zonas subrayadas son las
que contactan con los
dos receptores. (Segnn
HT. Keutmann. En: Chi
y Boime (eds): Glyco-
protein hormones. Se-
rona Symposia, New
York, Raven Press,
1990).


los genes cDNA humanos, bovinos, del ratn y de la rata. En cada una de estas
especies, un solo gen codifica la subunidad alfa, y est compuesto de 4 exones
y 3 intrones (Figura 5.6). Los genes LH-1 y CG-1 constituyen una familia cuyo
nncleo genrico es extraordinariamente complejo
(47)
. Es curioso sealar que el
cDNA se encuentra igual en las clulas gonadotropas de la hipfisis que en el
si ncitiotrofoblasto.
El gen que codifica la subunidad P de la FSH ha sido caracterizado en bo-
vinos, murinos y humanos, y tiene, igual que la fraccin p de las otras tres gli-


Fig. 5.6. Estructuras de los genes de las gonodrotropinas humanas. Las regiones ann no tradu-
cidas estn marcadas en gris oscuro. Los pptidos seales estn marcados en gris claro. En blanco,
las zonas que corresponden a apoproteInas maduras. Los tringulos marcan la posicin de los
intrones, y su tamao est indicado por las cifras encima de dichos tringulos. Los nnmeros de-
bajo de cada diagrama indican la posicin de los aminocidos con respecto al primer aminocido
de la apoproteIna madura. (Segnn SD. Gharib ei al., Endocr Revs 1990; 1l: 179).
96 EL OVARIO


cocoproteInas (LH, CG y TSH), 3 exones y 2 intrones. Estos conocimientos
han llevado recientemente a la obtencin de FSH recombinante, ann no co-
mercializado
(43, 44)
, y es posible que pronto se pueda tambin obtener igual-
mente HCG y LH por este medio de ingenierIa gentica, lo cual va a poder
revolucionar en breve el tratamiento clInico con gonadotropinas.
Las gonadotropinas se desintegran rpidamente si se les priva de su com-
ponente silico
(67)
. Esta funcin existe en el hIgado, pero sobre todo en el ri-
on. El aclaramiento metablico es mucho ms lento en la FSH que en la LH.
Se calcula que la semivida de la primera es de cuatro a cinco horas, mientras
que la de la segunda es de una a dos horas
(127)
.
La expresin gentica de las gonadotropinas ha sido tambin estudiada en
estos nltimos tiempos. En el gen de la subunidad alfa se ha encontrado en el
brazo largo del cromosoma 6
(71)
, y la fraccin 1 de la FSH se ha revelado como
una familia de 6 genes en 19q
(62)
. El RNA mensajero para la subunidad 1 de la
FSH se ha visto que en proestro de la rata aumenta 5 veces su valor normal
(94)
.
La expresin gentica de la subunidad 1 de la LH estarIa regulada en la rata
macho por la LHRH
(95)
, mientras que los estrgenos suprimen en la rata la
transcripcin
(117 )
. Probablemente es el fenmeno conocido como feedback
negativo.
En humanos y en monos se han localizado tambin los genes que codifican
la expresin de FSH y de LH 1
(90)
.


MODO DE ACCION, RECEPTORES

Salvo alguna accin discutida de la hCG sobre la zona reticular de la supra-
rrenal del feto, las gonadotropinas tienen como nnico efector la teca y la clula
granulosa del ovario, y la clula de Leydig y de Sertoli del testIculo. Estudiare-
mos slo el modo de accin en el ovario.

A) Modo de accin
Las gonadotropinas actnan sobre los tres compartimentos ovlicos, a saber:
folIculo, cuerpo amarillo e instersticio.
1) Accin sobre el folIculo ovlico: Bajo la accin de la FSH, el folIculo
crece y se desarrolla, pasando de la fase de folIculo primordial, por la de folI-
culo primario y folIculo antral hasta folIculo maduro o de De Graaf (vase
CapItulo 6). Esta accin morfogentica se ejerce de un modo directo. Pero, al
mismo tiempo, ejerce una accin esteroidognica que consiste en transformar
los andrgenos de la teca en estradiol, cosa que ya se ha estudiado en el
CapItulo 3. Esta accin no es directa; se ejerce en conjuncin con el IGF-1
(factor insulinoide del crecimiento 1), que hemos estudiado en el CapItulo 4 y
del que se volver a hablar en el siguiente. Finalmente, hay una tercera accin,
sta sobre el ovocito, en el cual detiene la meiosis: accin antimeitica. Estas
tres acciones sobre el folIculo son ejercidas las tres por la FSH. Pero la LH tiene
tambin accin sobre este compartimento, provocando dos acciones: la ovula-
cin, que se estudia en el CapItulo 8, y la reanudacin de la meiosis interrum-
pida por el efecto de la FSH, como acabamos de decir.
LAS GONADOTROPINAS Y OTRAS HORMONAS QUE ACTUAN SOBRE EL OVARIO 97


2) Accin sobre el cuerpo amarillo. El segundo compartimento, el cuerpo
lteo, es casi enteramente gobernado por la LH y por el sistema renina-angio-
tensina, como ya hemos dicho en el CapItulo 4. La LH provoca asI la ovula-
cin, y contina su accin con la luteinizacin del folIculo roto. Si los meca-
nismos de ovulacin fallan, pero la LH sigue actuando, se origina un estado
patolgico que estudiaremos ms adelante (CapItulo 14), y que es el ciclo ano-
vulador luteInico o sIndrome LUF {Luteinized Unruptured Follicle), que antes
se creIa muy raro, pero que se sabe hoy que es relativamente frecuente. La LH
tiene, pues, accin ovulatoria y accin luteinizante, que van separadas a veces.
A su vez, la funcin luteinizante se puede dividir en accin vascularizante y
accin esteroidognica de C-21 esteroides.
3) Accin sobre el intersticio ovlico: Este instersticio est constituido por
la teca de los folIculos y por el estroma intersticial. En el CapItulo 3 queda di-
cho cmo este conectivo tiene propiedades esteroidognicas y forma andros-
tendiona y testosterona. El estimulante adecuado para esta andropoyesis es la
LH, que acta, por tanto, como hormona excitointersticial (ICSH, Interstitial-
Cell-Stimulating-Hormone) tanto en el testIculo como en el ovario. En la Ta-
bla 5.1 damos un resumen de las acciones de las gonadotropinas sobre el ova-
rio.

B) Receptores

Los tejidos antedichos son los efectores de la gonadotropinas en el ovario.
Al llegar a la clula ovlica, tanto de la granulosa, luteinizada o no, como de
la teca, como son grandes proteInas, no pueden atravesar la membrana y no
penetran en el citosol de la clula. Se fijan en la membrana y provocan en ella,
al ser reconocidas, la formacin de una enzima: la adenilciclasa (Figura 5.7).
Esta adenilciclasa cierra el anillo de la adenina que, juntamente con el ATP
intracelular, da lugar a la formacin del bien conocido Adenosinmonofosfato
cIclico (AMPc), llamado tambin segundo mensajero. Para poder actuar so-
bre las clulas ovlicas, sin tener que penetrar en ellas, tanto la FSH, como la
LH y la hCG, se valen de este intermediario o segundo mensajero. La adenil-
ciclasa
(132)
como el AMPc
(4l)
, administrados a cultivos de clulas de la granu-


Tabla 5.1. Accin de las gonadotropinas sobre el ovario

98 EL OVARIO


Fig. 5.7. Diagrama de los procesos moleculares durante el control por el adenosin-monofosfato-
cIclico (AMPc) del proceso iniciado en el receptor de membrana (R) y las respuestas en el cuerpo
lteo. Hs = hormona estimulatoria. Hi = posible hormona inhibitoria (,prolactina?) Rs = receptor
a la LH (estimulatoria). Ri = receptor a la Prl (inhibitoria). Gs y Gi proteInas ligadoras respecti-
vamente de la hormona estimuladora y de la hormona inhibidora. Estas dos proteInas regulan la
actividad catalItica de la adenilciclasa (AC). Como consecuencia de la accin de esta ltima, el
adenosin-trifosfato se cierra y se convierte en AMPc. El magnesio cataliza esta transformacin.
Una vez formado el AMPc se une a la subunidad R de la proteinkinasa. causando la disociacin
y activacin de la subunidad C catalItica. C altera la actividad de varias proteInas, conduciendo a
la respuesta biolgica. (Segn PE. Patton y Rl. StoulTcr. Clin Ohsict Gynecol 1991; 34: 131).


losa, provocan en ellos los mismos efectos que las gonadotropinas. Probable-
mente tambin el Guanidin-monofosfato-cIclico (GMPc) ejerce la misma accin
que el AMPc
(36)

Ascoli y Segaloff
(6)
han visto que la adenilciclasa se activa por un receptor
de membrana, que es un polipptido sencillo que activa la adenilciclasa. Este
receptor es el mismo para la LH y la hCG
(134)
, pero posiblemente haya otros
receptores an no conocidos
(133)
. Los receptores de FSH y LH son, en cambio,
diferentes, como se ha podido demostrar por mtodos inmunohistoquImi-
cos
(116)
o con el empleo de anticuerpos monoclonales
(64)
. Se ha demos-
trado
(64, 68)
que la FSH aumenta los receptores a la LH, pero no al revs, lo que
explicarIa el efecto de la terapia combinada con FSH y hCG en clInica
(134)
. En
la clula granuloso-luteInica, el incremento de la funcin del cuerpo amarillo,
por ejemplo, en el embarazo, se acompaa de un gran aumento de los recep-
LAS GONADOTROPINAS Y OTRAS HORMONAS QUE ACTUAN SOBRE EL OVARIO 99


tores
(69)
, y, en cambio, al final de la vida del cuerpo lteo cIclico, la luteolisis
va precedida de un descenso de los mismos
(107)
.
Son las subunidades beta, tanto de la FSH como de la LH, las que se fijan
sobre el receptor
(19, l29)
, y parece ser el cido silico el que modula esta fija-
cin
(93)
, ya que la desialinizacin de cualquiera de las tres gonadotropinas las
hace perder su efecto.


EL HIPOTALAMO Y LAS GONADOTROPINAS

La secrecin, tanto de FSH como de LH, depende del hipotlamo. Aunque
desde el descubrimiento del sistema porta hipojlsario suponemos que este go-
bierno no es nervioso, sino humoral, el hallazgo de un factor endocrino hipo-
talmico que regula la liberacin de FSH y la LH fue hecho por Schally en 1971.
Este autor purific un polipptido de 10 aminocidos (Figura 5.8) que, inyec-
tado a la mujer, produce un aumento muy rpido del LH y ms lento del FSH,
como se puede ver en la Figura 5.9. Esto ha hecho que muchos autores haya-
mos creIdo que la accin especIfica era la primera y que la segunda era ines-
pecIfIca, por lo que al polipptido de Schally le hemos llamado LHRH (Lutei-
nizing Hormone Releasing Hormone). Otros autores, basndose en el hecho de
que, si bien en experimento agudo aumenta ms deprisa la LH, en experi-
mento crnico se mantiene ms tiempo la FSH
(43)
, creen recientemente que el
pptido hipotalmico es especIfico para las dos y prefieren llamarle GnRH
{Gonadotropin-Releasing-Hormone). Se ha visto que regula la expresin gen-
tica tanto de la LH como de la FSH
(28, 126)
.
A stas y a otras sustancias hipotalmicas se las llama liberadoras (relea-
sing) porque se piensa que ste es su principal mecanismo de accin. Las go-
nadotropinas, como antes hemos visto, son grandes molculas y no atraviesan
las membranas, ni para entrar ni para salir de la clula. Para entrar se valen del
mecanismo del segundo mensajero, que acabamos de explicar, y para salir tie-
nen que hacerlo por pinocitosis. Esta pinocitosis es la que propiciarIa la LHRH.
Sin embargo, esta idea de la liberacin est hoy dIa superada: la LHRH au-
menta tambin la sIntesis de las gonadotropinas, como ms adelante hemos de
ver
(50, 105)
. AsI pues, ni LHRH es correcto, pues se debe decir GnRH, ni lo de
releasing tampoco lo es, pues no es una sustancia liberadora, sino estimula-
dora de la formacin. PodrIa llamrsela GnSH (Gonadotropin-Stimidating-
Hormone), pero para seguir la corriente a la mayorIa de los autores, hablare-
mos de LHRH o de GnRH indistintamente.
Lo que sI es muy importante, y queremos estudiarlo aquI, es el carcter pul-
stil de la secrecin de GnRH. Este carcter pulstil determina a su vez que la
FSH y la LH se produzcan en forma de pulsos, como ms adelante, en este
mismo capItulo, hemos de ver.
Knobil el al.
(10)
llamaron ya la atencin en 1978 sobre que la respuesta hi-
pofisaria a la GnRH era mucho mayor si sta se inyectaba intermitentemente.


Fig. 5.8. LHRH (GnRH), segn Arimura y Schally (1972).
100 EL OVARIO


Fig. 5.9. Respuesta de la FSH y de LH inmunorreactivas a un bolus de 100 microgramos de
LHRH (Luforan). = casos normales. = casos con elevacin patolgica de las gonadotropinas.
Obsrvese que la LH responde mucho ms deprisa que la FSH, y su curva se eleva mucho ms,
tanto en los casos normales como en los patolgicos. Esto sucede en experimento agudo. En
experimento crnico de varios dIas de duracin, la FSH se eleva igual que la LH. Observacio-
nes personales.


La GnRH sinttica no acta en la clInica con eficacia, salvo si se la inyecta en
pulsos con 90 minutos de intervalo. Hay hoy dIa numerosos aparatos para la
administracin pulstil de GnRH en la clInica
(55)
. Como hemos de ver en un
prrafo posterior, hay una serie de factores que modifican la pulsatilidad del
GnRH, principalmente los opioides
(24)
. El pico de LH va asociado a un au-
mento de la frecuencia de estos pulsos
(21)
, y la falta de ellos, aun con concen-
traciones bsales altas de GnRH, determina una parlisis hipofisaria con falta
de secrecin y liberacin de FSH y de LH
(80)
, Esta es la explicacin por la que
los anlogos agonistas del GnRH paralizan la funcin de la hipfisis y del ova-
rio. En ratas sujetas a niveles constantes y altos de GnRH, el estradiol es inca-
paz de provocar el feedback positivo sobre la hipfisis
(63)
. Los pulsos no slo
determinan la respuesta de LH, sino tambin la de FSH
(120)
, lo cual parece dar
la razn a la hiptesis de que se trata en efecto de una GnRH y no de una
LHRH exclusivamente. Digamos por fin que se ha podido caracterizar en el
hipotlamo un pptido precursor de la GnRH
(83)
.
LAS GONADOTROPINAS Y OTRAS HORMONAS QUE ACTUAN SOBRE EL OVARIO 101


MECANISMOS DE FEEDBACK

La secrecin tanto de FSH como de LH est sujeta a mecanismos de feed-
back o retroaccin, que se representan en la Figura 5.10. Como puede verse en
esta figura, el ovario tiene un doble feedback sobre la hipfisis: el que se ejerce
por los esteroides, el cual acta a nivel de la hipfisis y del hipotlamo; y el que
se provoca por las proteInas ovlicas, que no tiene accin ms que sobre aqu-
lla.

A) Feedback esteroideo

Puede ejercerse a su vez por los estrgenos, la progesterona y la testoste-
rona, y puede a su vez ser positivo y negativo.
1) Feedback estrognico. Aunque todos los estrgenos tienen receptores a
nivel de hipfisis y de hipotlamo, y pueden, por tanto, ejercer esta accin, es
el estradiol su principal agente. Este efecto puede ser a su vez positivo y nega-



Fig. 5.10. El eje hipotlamo-pituitaria (hipfisis)-ovario (Eje HPO). El decapptido hipotal-
mico GnRH o LHRH es vertido en forma de pulsos en la circulacin porta-hipofisaria e interac-
ciona con receptores en las clulas gonadotropas de la hipfisis. Estas segregan FSH y LH, que
estimulan la biosIntesis y secrecin de esteroides en el ovario. Los esteroides sexuales, estrgenos
(E-2), progesterona (P) y (en el testIculo) testosterona (T) tienen efectos en la biosIntesis y secre-
cin de la hipfisis, que es mediada por el hipotlamo. Tienen tambin efectos feedback sobre el
hipotlamo. Los pptidos gonadales, inhibina, activina y folistatina, afectan, la primera y la ter-
cera negativamente, y la segunda positivamente, la secrecin hipofisaria.
102 EL OVARIO


tivo; niveles bajos estimulan la secrecin de GnRH por la hipotlamo y la se-
crecin de LH por la hipfisis
(136)
. En la Figura 5.1 se ve cmo el aumento de
estradiol en plasma en el ciclo precede en 48 horas al pico de LH que es su
consecuencia. El mecanismo principal de accin, aunque, como acabamos de
decir, es doble, tiene lugar a travs de la eminencia y del ncleo arcuatus del
hipotlamo. AllI se produce una descarga de neurotensina-neuromedina
(5)
que
determina la expresin gentica y el aumento del RNA mensajero para la pro-
duccin del decapptido GnRH
(5, l7 )
.
El feedback negativo se produce con concentraciones ms altas; en dosis
farmacolgicas, y es el que se observa en la teraputica estrognica de la me-
nopausia y que explica la accin de los contraceptivos estro-progestativos
(13, 50)
.
Probablemente su mecanismo de accin est en relacin con el hecho de que
concentraciones bajas de estradiol aumentan los pulsos de GnRH y las concen-
traciones altas los disminuyen o los anulan.
2) Feedback de testosterona y de progesterona. El primero de ambos, muy
importante en el varn, es secundario en la mujer; sin embargo, tiene su im-
portancia en casos patolgicos de hiperandrogenismo.
La progesterona no acta directamente, sino a travs de la neuromedina,
antes indicada
(73)
, pero tiene, lo mismo que los estrgenos, accin sobre la se-
crecin hipofisaria
(102)
.

B) Feedback por peplidos ovar icos

Tres polipptidos formados en el ovario, y que han sido estudiados en el
anterior CapItulo 4, regulan tambin la funcin hipofisaria, no a travs del hi-
potlamo, sino obrando directamente sobre la pituitaria. Estas sustancias son
tres: la inhibina, la activina y la folistatina. Lo que hemos dicho de ellas en el
capItulo anterior nos evita describirlas con detalle.

1) Inhibina. La inhibina es una hormona frenadora de la hipfisis. Su ac-
cin se creIa que estaba limitada a la FSH, pero actualmente sabemos que in-
hibe por igual tanto la FSH como la LH
(52)
. A su vez las gonadotropinas au-
mentan la formacin de inhibina, principalmente la FSH
(110, l25)
.
2) Activina. La activina tiene el efecto contrario. En un principio se la ho-
molog a la FSHRH, sustancia hipottica que nunca se habIa aislado. Sin em-
bargo, los estudios recientes
(86)
demuestran que es tambin activadora de la LH.
Como la activina es la suma de los dos heterodImeros de las dos formas de in-
hibina
(76)
, los efectos inhibidor y estimulador que ambas tienen se combinan
en una regulacin muy compleja de la funcin hipofisaria
(104)
cuyos detalles no
nos son del todo conocidos
(26)
. Con la activina recombinante de que hoy dIa se
dispone
(113)
se podrn estudiar estos efectos.
3) Folistatina. La folistatina es menos conocida
(72)
, y hoy dIa se sabe que
interviene juntamente en unin de la inhibina y de la activina, regulando la
actividad hipofisaria
(26, 72 , 78)
. Un aumento de FSH determina la formacin de
folistatina
(72)
.
Estas tres proteInas producen efectos positivos y negativos, pero aquI su ac-
cin no es bifsica, como la de los estrgenos, sino monofsica, es decir, que la
inhibina y la folistatina producen un feedback negativo, mientras que la acti-
vina lo ejerce positivo.
LAS GONADOTROPINAS Y OTRAS HORMONAS QUE ACTUAN SOBRE EL OVARIO 103


SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y GONADOTROPINAS

El hipotlamo est a su vez en relacin con el SNC, lo cual explica la estre-
cha relacin de su funcin con este ltimo. Una serie de neurotransmisores, en
especial monoaminas, influye en los ncleos sexuales hipotalmicos, e indirec-
tamente modifican la secrecin gonadotropa. Estas monoaminas son tres: la
dopamina y la serotonina y su grupo (melatonina), que son inhibidoras de la
formacin de GnRH
(99)
, y la norepinefrina, que es estimulante
(21)
. A estas mo-
noaminas, ya muy bien estudiadas, se ha aadido recientemente el neuropep-
tido Y, sustancia de 36 aminocidos
(115)
, que es un modulador de la secrecin
gonadotropa. Tambin la neurotensina y la neuromedina
(4, 5)
participan en la
regulacin de la secrecin de LH, aumentando su descarga.
Estas relaciones neuroendocrinas explican que las gonadotropinas presen-
ten un ritmo circadiano en su secrecin, como puede verse en las Figuras 5 . 1 1
y 5.12. Sobre todo la FSH se segrega con un marcado aumento durante el dIa
y descenso en la noche. Es de notar que, al llegar la menopausia, aunque am-
bas estn muy aumentadas, este ritmo desaparece
(87)
. En el sueo no slo baja
el nivel de FSH, sino tambin la frecuencia de sus pulsos
(59)
.
Este ritmo sugiere una relacin con la vIa ptica, probablemente a travs
de la accin de la melatonina. Pero tambin hay una relacin con la vIa olfa-
toria. Las neuronas cuyas terminaciones se expanden en el ncleo preptico,
que es, como se sabe, uno de los centros hipotalmicos reguladores de la acti-
vidad gonadotropa, proceden del nervus terminis que forma parte de la vIa
olfatoria
(114)
. En la clInica son frecuentes las alteraciones de anosmia asociada
a hipopituitarismo.



LOS PULSOS DE LAS GONADOTROPINAS

Ya hemos hablado ms arriba de la secrecin pulstil de GnRH. En las
Figuras 5.11 y 5.12 hemos visto cmo ambas gonadotropinas FSH y LH, ade-
ms de un ritmo circadiano, tienen una secrecin pulstil. Estos pulsos son
fundamentales para explicar su accin y se conservan en la mujer despus de
la menopausia. Estos pulsos tienen mayor frecuencia en la fase folicular que en
la fase luteInica
(119, 130)
, y son debidos a la secrecin tambin pulstil de la
GnRH
(108)
. El que la pulsatilidad afecte por igual a ambas gonadotropinas, como
acabamos de decir y se ve en las referidas figuras, es una prueba de que la GnRH
afecta especIficamente y por igual tanto a la secrecin de FSH como a la de
LH. La ovulacin de la Macaca Rhesus va precedida de un aumento en la fre-
cuencia de los pulsos de LH
(91)
. Aunque no nos ocupamos aquI de ella, la pro-
lactina tiene tambin una secrecin pulstil
(22,53)
.
La frecuencia de estos pulsos se evala en uno cada 60 minutos en la mu-
jer
(70)
y uno cada 70 minutos en la mona
(39)
. Estos procesos, si se hacen ms
lentos conducen a una falta de estImulo de las gnadas.
La regulacin de los pulsos de FSH, aunque determinada por los mismos
factores que los de LH, es, sin embargo, independiente
(25)
. Puede darse el caso
de que los de FSH se hagan ms lentos y los de LH permanezcan constantes o


104 EL OVARIO
























Fig. 5.11. Secrecin pulstil de la FSH
durante las 24 horas. Valores obtenidos en
intervalos de 15 minutos. Arriba, fase fo-
licular temprana; en el centro, fase foli-
cular tardIa, y abajo, postmenopausia.
Adems de los pulsos de secrecin, hay un
ritmo circadiano. (Segn JF. Mortora el
al J Clin Endocr Metab 1992; 75: 862).






















Fig. 5.12. Igual que la figura anterior,
sealando los cambios en LH. Los pulsos
tienen el mismo ritmo e intensidad que en
la FSH, pero no hay ritmo circadiano.
(Segn JF. Mortora. et al. J Clin Endocr
1992; 75: 862).
LAS GONADOTROPINAS Y OTRAS HORMONAS QUE ACTUAN SOBRE EL OVARIO 105


se hagan ms frecuentes
(58)
. La frecuencia varIa tanto en unos pulsos como en
otros a lo largo del ciclo
(7, 61)
.
La progesterona parece influir en la regulacin de la frecuencia y amplitud
de estos pulsos
(7, 48, 92)
. En el apartado siguiente vamos a ver muy variados fac-
tores que influyen no slo en la secrecin y liberacin de FSH y de LH, sino
tambin en su actividad pulstil.


FACTORES QUE REGULAN LA SECRECION
DE GONADOTROPINAS

Aunque ya hemos citado la GnRH, la inhibina, la activina, la folistatina y
los esteroides, sobre todo el estradiol, hay otras muchas sustancias que directa
o indirectamente influyen sobre la produccin, liberacin y ritmo (pulsos) de
las gonadotropinas. Sin pretender agotar el tema, que es enorme, citaremos:
1) los opioides, 2) los corticoidas, 3. la prolactina, 4) las hormonas tiroideas,
5) las prostaglandinas y 6) los factores del crecimiento.

A) Opioides endgenos

Los opioides endgenos, sobre todo las endorfinas y las encefalinas, actan
sobre la hipfisis disminuyendo los pulsos de LH
(89)
y probablemente tambin,
aunque menos, los de FSH. Sobre todo esta accin se deja sentir sobre el pico
de LH
(54)
, y se produce por una accin sobre el ncleo mediobasal y el ncleo
preptico del hipotlamo
(54, 82)
. La amenorrea que se produce en las atletas se
debe a un aumento de opioides producido por el estrs, y la naloxona, que blo-
quea la accin de los opioides, corrige las amenorreas hipogonadotropas
(35)
. Una
gran cantidad de trastornos clInicos de la mujer, que se producen por dismi-
nucin de la secrecin hipofisaria, se debe a aumento de opioides endge-


B) Los corticoides

Se ha observado que la corticosterona disminuye la secrecin gonadotropa
de la rata
(57)
. En la mujer existe abundante evidencia clInica
(84)
de que los hi-
percorticalismos deprimen el eje hipfisis-ovario. La CRF (Corticotropin Re-
leasing Factor) del hipotlamo determina tambin un descenso de la LH
(49)
.
Como la CRF, a la vez que aumenta la secrecin de ACTH, determina una
elevacin de los opioides, podrIa ser sta la explicacin a su modo de obrar.

C) La prolactina
Nosotros
(14 bis)
hemos observado que en los casos de hiperprolactinemia se
produce siempre un descenso de la LH plasmtica, pero no de la FSH. En re-
lacin con esto, el grupo de Helsinki
(60)
observa que en los casos de hipopitui-
tarismo gonadotropo, la bromocriptina eleva la LH.

D) Las hormonas tiroideas

La T3 y la T
4
no modifican la secrecin hipofisaria, pero refuerzan la ac-
cin de la FSH sobre la granulosa
(81)
.
106 EL OVARIO


E) Las prostaglandinas

En el capItulo anterior hemos ya hablado de la accin de las prostaglandi-
nas como factores paracrinos en el ovario. En el CapItulo 8 volveremos sobre
el tema de su significado en la ovulacin. AquI diremos slo que hay una pros-
taglandina, hasta ahora poco estudiada, la prostaglandina D2, que tiene un pa-
pel muy importante como promotora de la secrecin de gonadotropinas en la
adenohipfisis
(85, l23)
. Por otra parte, parece que la prostaglandina F-2 alfa de-
termina la luteolisis, quizs alterando los pulsos de LH
(ll2)
.

F) Los factores de crecimiento

De todos ellos, como ya hemos visto en el capItulo anterior, el ms impor-
tante es el factor insulinoide de crecimiento 1GF-1, que ser estudiado en el p-
rrafo final de este capItulo, juntamente con la insulina de la cual es pariente.
Veamos ahora la accin de otros factores sobre las gonadotropinas.

1) TGF (Transforming Growth Factor). Este factor en su variedad beta es
un potente estimulador de la formacin de FSH en los cultivos monocapa de
clulas hipofisarias
(135)
. Igualmente es necesario para que la FSH acte sobre
las clulas granulosas
(32, 33)
. Finalmente las dichas granulosas estimuladas por la
FSH expresan el RNA mensajero del TGF-P
(8Ii|
.
2) Otros factores: El EGF (Epidermal Growth Factor) aumenta la fijacin
de FSH radiactiva en el folIculo de la cerda
(79)
, y el FGF (Fibroblast Growth
Factor) refuerza la accin luteinizante de la LH
(122)
. Todas stas son acciones
paracrinas, ya analizadas en el capItulo anterior, pero que, por ejercerse sobre
las gonadotropinas, son citadas aquI.



LAS CELULAS GONADOTROPAS: SECRECION Y LIBERACION

En la hipfisis, aunque se producen dos gonadotropinas, los estudios ul-
traestructurales (Figuras 5.13 y 5.14) slo permiten descubrir un tipo de celulas
gonadotropas. Sin embargo, con tcnicas inmunohistoquImicas empleando
anticuerpos monoclonales, se pueden caracterizar clulas diferentes con con-
tenido de FSH y de LH
(20, 50, 77)
. La GnRH estimula ambos tipos celulares
(121)
,
lo cual no es slo un argumento ms en favor de la dualidad de clulas, sino
tambin de la accin doble del GnRH sobre la que antes insistIamos.
Esta sustancia se creIa en un principio que slo estimulaba la liberacin o
release de las gonadotropinas, pero hoy dIa sabemos que estimula tambin la
secrecin, y tambin la sIntesis de las dos hormonas
(l05 )
. En esta sIntesis inter-
vienen tambin los estrgenos, como se demuestra en estudios nuestros que se
representan en la Figura 5.15. Igualmente se ha visto que en la rata
(l28)
y en la
mona
(131)
los momentos de mxima concentracin estrognica coinciden con
un mayor contenido en FSH y LH de las clulas gonadotropas.
Las subunidades alfa y beta se sintetizan separadamente y por una expre-
sin gentica diferente
(47)
. Luego, los dImeros asI formados se polimerizan a su
vez hasta constituir los grandes granulos que se ven en las preparaciones de ul-
traestructura. Estos granulos hormonales no pueden atravesar la membrana ce-




LAS GONADOTROPINAS Y OTRAS HORMONAS QUE ACTUAN SOBRE EL OVARIO 107


















Fig. 5.13. Ultraestructura de la
hipfisis de la Macaca mulata. C-
lulas en las cercanIas de las luces
vasculares. V = Vaso. H = hematIe.
GT = clulas gonadrotropas con
sus granulos secretores polImeros
de las gonadotropinas. STH =
= clula somatotropas (4.900 x).
Segn Snchez Garrido ei al. Acia
Ginecolgica \9]]\30: 143.


lular, y tienen que salir por exopinocitosis
(118)
. Para la release de las gonadotro-
pinas son necesarios canales de calcio
(34, 40)
.
Hay asI un doble mecanismo en las clulas gonadotropas, primero de sIn-
tesis de glicoproteInas y de polimerizacin de las mismas, y luego de liberacin
o release. Estos dos mecanismos son independientes entre sI y estn regulados














Fig. 5.14. Igual que la figura an-
terior, a un aumento ligeramente
mayor (7.800 x). Se observan las
clulas gonadotropas caracteriza-
das por sus abundantes granulos
intracitoplsmicos y vacuolas
abundantes. (Segn Snchez Ga-
rrido el al. Acia Ginecolgica 1977;
30: 143).
108 EL OVARIO


Fig. 5.15. Arriba, respuesta de la LH plasmtica inmunorreactiva a la inyeccin endovenosa de
un bolus de 100 microgramos de LHRH. Abajo, la misma respuesta de la FSH. Obsrvese que la
mxima respuesta de las dos gonadotropinas tiene lugar en la fase periovulatoria, coincidiendo
con el momento en que la tasa plasmtica de estradiol es ms elevada. FM = Fase menstrual.
FT = Fase proliferativa precoz. PrO = Fase preovulatoria. OV = Fase ovulatoria. Pt-O Fase pos-
tovulatoria (en esta fase se han representado las curvas de los casos por separado, por ser muy
dispares. LM = Fase ltea media. Investigaciones hechas en nuestro departamento por Prez In-
fante y Charro Salgado.





por todo el conjunto de hormonas: estrgenos GnRH, inhibina, activa, folis-
tatina y, posiblemente tambin, progesterona y testosterona, tal y como se in-
dica en la Figura 5.10, que ya hemos comentado.


INSULINA Y FACTORES AFINES: ACCION SOBRE EL OVARIO

Hasta tiempos recientes no se creIa que la insulilna tuviese accin sobre el
ovario. Un factor de crecimiento con ellas relacionado, el IGF-1 (Insulin-like-
factor-]), identificable con la somatomedina C, tambin est Intimamente re-
lacionado con la funcin ovlica, como hemos tenido ocasin de ver en el ca-
pItulo anterior. Los estudiaremos los dos sucesivamente.


LAS GONADOTROPINAS Y OTRAS HORMONAS QUE ACTUAN SOBRE EL OVARIO 109


A) Insulina

En clulas de la granulosa aisladas, la insulina favorece la accin de la
FSH
(46)
. Esta accin se debe a que estimula la accin de la aromatasa y, por
tanto, la formacin de estradiol a expensas de la testosterona y de la androsten-
diona
(106)
. Poretsky
(101)
ha hablado asI de una accin gonadotropa de la insu-
lina. El hecho es que en cultivos de clulas granulosas la adicin de insulina
aumenta la formacin, no slo de estrgenos
(101, 106)
, sino tambin de proges-
terona
(51)
. En las clulas granulosas aisladas de la cerda, la insulina aumenta la
formacin de proteoglycanes
(8)
, y en las clulas del estroma ovrico provoca
aumento de formacin de testosterona
(9)
. La insulina parece estimular todas las
funciones del ovario. Esto est en gran parte determinado por su afinidad con
el IGF-1, como vamos a ver a continuacin.


B) IGF (Insulin-like Growth Factor)

Del IGF hemos hablado ya en el capItulo anterior y se volver a hablar en
el CapItulo 8. En su variedad, IGF-1 (identificable con la somatomedina-C) se
trata de un pptido de 70 aminocidos, que se genera en el hIgado bajo la in-
fluencia de la hormona del crecimiento (hGH). Existe la evidencia de que se
produce tambin en el ovario, y este rgano tiene receptores para l, con lo cual
acta paracrinamente. Estos receptores son los mismos que los de la insu-
lina
(100)
, por lo que en las diabetes tipo II, en que hay falta de estos receptores,
la accin ovlica del IGF-1 tambin se interrumpe. Este factor es indispensable
para que la FSH pueda actuar, y su ausencia determina tanto la falta de accin
de la aromatasa
(37)
cuanto la falta de induccin del receptor a la LH
(1)
. Este
factor es pues decisivo en la funcin de las clulas granulosas
(2, 3)
.
De esto modo, se trata de un factor decisivo para la accin gonadotropa,
especialmente de la FSH, pero tambin e indirectamente de la luteinizacin
(38)
,
actuando asI tanto sobre el compartimento folicular como sobre el comparti-
mento luteInico del ovario. Esta doble accin ha sido explicada por nosotros
(Figuras 5.16 y 5.17) de dos maneras: por una teorIa unitaria, segn la cual el












Fig. 5.16. La cascada de la posible
accin de la HGH y del IGF-1 sobre
los compartimentos del ovario. Hip-
tesis unitaria. La accin sobre el
cuerpo amarillo es consecuencia del
aumento de estradiol que provoca el
pico de LH. (Segn J. Botella Llusi. J
Acta Ginecolgica 1992; 49: 266).


110 EL OVARIO















Fig. 5.17. La posible accin de la
HGH sobre el ovario. Hiptesis dual.
La HGH acta sobre el folIculo a tra-
vs del IGF-1 y sobre el cuerpo ama-
rillo directamente o a travs de la LH.
(Segn J. Botella Llusi. Acta Gineco-
lgica 1992; 49: 266).


efecto sobre el cuerpo amarillo es la consecuencia de una cascada endocrina
comenzada en el folIculo; o por una teorIa dual, segn la cual la hGH, bien
directamente o bien a travs de IGF-1 (somatomedia C), estimularIa la funcin
luteInica.
Las relaciones entre la insulina y sustancias insulinoides y el ovario, en con-
diciones fisiolgicas, son poco aparentes, pero en patologIa, por ejemplo, en la
acanthosis nigricans y probablemente tambin en el ovario poliquIstico (vase
CapItulo 13), son fundamentales para explicar la etiologIa de estos estados.


En el presente capItulo hemos estudiado la quImica de las tres gonadotro-
pinas, FSH, LH y hCG; pero de esta ltima no nos hemos ocupado de su se-
crecin y mecanismos de accin. Ello se har en el CapItulo 9.


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Factores de crecimiento del ovario
J. A. F. TRESGUERRES








Introduccin.Familia de IGFs/Somatomedinas.El sistema IGF a nivel ovrico.Otros
factores de crecimiento presentes en el folIculo.Significado fisiolgico de los factores de creci-
miento.


INTRODUCCION

Al comienzo de cada ciclo menstrual, y por la accin estimulante de las go-
nadotropinas, inicia su maduracin toda una serie de folIculos ovlicos. Tanto
la FSH como la LH, gobernadas por la secrecin de LH-RH hipotalmico, de-
terminan el crecimiento folicular de una cohorte de folIculos, de los cuales so-
lamente uno va a madurar totalmente: se va a romper en la mitad del ciclo
liberando el ovocito de su interior y transformndose posteriormente en cuerpo
lteo.
Este proceso, mediante el cual, de todos los folIculos que comienzan su ma-
duracin solamente uno llega a la maduracin total y a la ovulacin, es, toda-
vIa hoy, poco conocido, y en l intervienen las clulas del folIculo que rodean
al ovocito (clulas de la granulosa y clulas tecales) por medio de la produccin
de una serie de factores locales que, a travs de fenmenos paracrinos, van a
ser los responsables de la seleccin folicular y de permitir que solamente el fo-
lIculo mejor dotado consiga la maduracin total
(31)
.
Las clulas de la granulosa que se encuentran en contacto con el lIquido
folicular son las responsables de la produccin de toda una serie de sustancias,
que van desde los esteroides, bien conocidos
(27)
, a las prostaglandinas, y a una
lista que va siendo cada dIa ms larga de polipptidos que incluyen a los fac-
tores de crecimiento, cuya importancia va siendo cada vez mayor en la fisio-
logIa ovlica
(2, 40)
.
A lo largo de este capItulo pretendemos poner al dIa el papel que desem-
pean estos factores de crecimiento en el desarrollo folicular, la produccin
hormonal y la ovulacin.


FAMILIA DE IGFS/SOMATOMEDINAS

Los insulin-like growth factors son proteInas con propiedades semejantes a
la insulina y a la vez promotoras del crecimiento
(63)
: El IGF-I tiene 70 aa y tiene

117
118 EL OVARIO


un papel importante en el crecimiento postnatal; el IGF-II tiene 67 aa y est
probablemente mucho ms relacionado con el desarrollo fetal. Ambas presen-
tan una cierta similitud estructural con la molcula de proinsulina, que tiene
86 aminocidos
(28)
.
No existen en forma concentrada en un rgano determinado, aunque el hI-
gado parece ser el principal lugar de produccin
(28)
en respuesta a la hormona de
crecimiento (GH), y quizs es el rgano principal que contribuye a la IGF-I cir-
culante. Sin embargo, en aos recientes se ha demostrado que varios tejidos ex-
trahepticos producen tambin IGF-I. Por ejemplo, la IGF-I se produce en cul-
tivos de varios tejidos de fetos de ratn y por clulas musculares lisas porcinas
y en cultivos de fibroblastos procedentes de piel y pulmn humanos. Estudios
inmunohistoquImicos recientes han demostrado la existencia de IGF-I en va-
rios tejidos, tales como los condrocitos epifisarios proliferativos
(37)
, y este he-
cho se ha comprobado con la deteccin del ARN mensajero (ARNm) que co-
difica IGF-I. La presencia de ste en otros tejidos, incluyendo las clulas
foliculares ovlicas
(1, 2)
apoya la existencia de sIntesis de novo de IGF-I en los
mismos.
Las somatomedinas circulan en plasma, unidas a proteInas transportado-
ras
(29)
, formando una compleja serie de formas de interrelacin que liberan los
pptidos activos cuando se someten a extraccin con etanol cido. La mayorIa
de las SM (80 por 100) son transportadas como parte del complejo 150 K de-
nominado IGFBP-3 bajo control directo de la GH con 3 subunidades a, (3, y
F, teniendo la proteIna principal 28,5 KD y que unen fundamentalmente IGF
I. El restante 20 por 100 es transportado por cinco proteInas transportadoras
de 25 KD, 31 KD y 34 KD, y denominadas IGFBP1 y BP2, otra BP-4, y re-
cientemente tambin se ha descrito la existencia a nivel ovlico de BP-5 y BP-
6 de 26,7 KD y 22,8 KD, respectivamente
(7)
, que unen fundamentalmente IGF
II y tiene menos relacin con la GH. La cantidad de SM libre es inferior al 1
por 100
(22, 28)
.
La unin de la somatomedina a las proteInas transportadoras podrIa justi-
ficar su larga vida media. Mientras la SM libre tiene diez-veinte minutos, el
complejo 150 KD presenta de tres a dieciocho horas
(30)
. Es posible que la ac-
cin biolgica de las SM requiera el mantenimiento de niveles estables.
La funcin de las BPs es todavIa poco clara. Se sabe que los IGFs deben
tener inhibida parte de su accin a corto plazo mediante su unin a dichas pro-
teInas, ya que su efecto hipoglucemiante es un 5 por 100 el de la insulina,
mientras que su concentracin en sangre es 1.000 veces mayor
(69)
. Sin em-
bargo, existen algunas observaciones que sugieren que dicha unin tiene un pa-
pel estimulatorio bajo determinadas circunstancias.


A) Receptores

Se han descrito dos tipos de receptores para SM
(54)
: el tipo I, que interac-
ciona fundamentalmente con la SMC-IGF I y ms dbilmente con la insulina,
y el tipo II, que tiene ms afinidad por la IGF II y muy dbil por la insulina.
El receptor tipo I presenta fenmenos de desensibilizacin (down-regulation),
tanto por IGF I como por insulina, mientras que el tipo II presenta el fen-
FACTORES DE CRECIMIENTO DEL OVARIO 119


meno contrario: la insulina es capaz de incrementar su sensibilidad a las IGF
(4I)
.
Ambos tipos de receptores han sido clonados y secuenciados
(66)
, demostrn-
dose que el tipo I tiene dos subunidades de parecidas caracterIsticas a las del
receptor de insulina, actuando como ste a travs de la fosforilizacin de la ti-
rosina
(57)
, mientras que el tipo II es distinto a ambos y no acta por la misma
vIa
(61)
, de igual manera que tampoco es capaz de mediar la accin de la insu-
lina.


B) Acciones biolgicas

Teniendo en cuenta la gran variedad de tejidos capaces de producir SM,
Underwood et al
(67)
han propuesto que su accin ocurra localmente en el lugar
donde se producen (accin autocrina) o en la vecindad (accin paracrina)
(38)
, y
que sus niveles sanguIneos no sean indicativos de su accin estimulante del
crecimiento de los tejidos.
Podemos, en cualquier caso, clasificar sus acciones por tejidos, haciendo una
distincin muy marcada entre las acciones agudas, ms parecidas a la insulina,
y las crnicas, donde los efectos sobre el crecimiento son ms notorios.

1. Agudos

La IGF-I incrementa la captacin y transporte de glucosa, asI como la pro-
duccin de lactato, a una relacin slo 1:2 a 1:5 con la insulina. Estimula tam-
bin la glicolisis y la sIntesis de glucgeno. La IGF I tiene entre 1:10 o 1:20 de
potencia con respecto a la insulina, y parece actuar tanto sobre su propio re-
ceptor como sobre los de insulina.
A nivel del tejido adiposo: IGF-I y II son aparentemente equipotentes, si
bien su efecto es de 1/50 a 1/100 de la insulina, estimulando el transporte de
glucosa y subsecuente oxidacin intracelular.

2. Crnicos

Estimulacin de condrocitos epifisarios. La administracin local de GH o
IGF-I en el cartIlago epifisario a ratas hipofisectomizadas es capaz de estimular
en vivo el crecimiento del hueso donde se aplica, mostrando que ambos pp-
tidos estimulan directa e independiente a los condrocitos epifisarios.
Los condrocitos en cultivo tienen receptores para IGF-I y GH
(64)
, y tanto la
una como la otra son capaces de estimular la formacin de colonias de condro-
citos de forma directa. Sin embargo, se ha visto que GH e IGF-I tienen efectos
diferentes sobre la formacin de colonias en funcin de su tamao. La distri-
bucin de los receptores de IGF-I y GH en los cartIlagos de crecimiento pare-
cen sugerir que la GH e IGF-I interaccionan con clulas en diferentes etapas
de diferenciacin/maduracin.
Las investigaciones in vivo sobre IGF han confirmado la existencia de sus
acciones insulina like cuando se inyectan agudamente: disminucin de los ni-
veles de glucemia, reduccin de la vida media de glucosa, incremento del paso
de glucosa marcada a glucgeno en clulas de diafragma y a lIpidos totales en
clulas adiposas
(55)
.
120 EL OVARIO


Al administrar somatomedinas mediante bombas osmticas de infusin
continua (ALZET), Ellis et al.
(]3)
obtuvieron un incremento en peso de forma
dosis-dependiente y asimismo un incremento en el espesor de la epIfisis tibial.
Schoenle et al.
(58)
, utilizando IGF-I y II ya muy purificadas con el mismo di-
seo experimental de Ellis, vieron que IGF-I incrementa el espesor del cartI-
lago epifisario de forma dosis-dependiente. La IGF-II es mucho menos efec-
tiva. Estos efectos, especialmente los de IGF-I, son similares a los de GH y
aparecen gracias a la unin de las IGFs a sus proteInas transportadoras.
Aunque la actividad estimulante del crecimiento de la GH est, pues, me-
diada a travs de las IGF-I, lo que apoyarIa la teorIa de Daughaday
(12)
, no puede
descartarse totalmente su efecto directo sobre el crecimiento, como han visto
Isaksson et al.
(34)
.
La administracin local de pequeas dosis de GH en el cartIlago de creci-
miento epifisario aumenta el nmero de condrocitos productores de IGF-I en
el lugar inyectado sin que se produzca incremento en los niveles plasmticos
de IGF-I. Todos estos hallazgos juntos sugieren que el efecto estimulador de la
GH in vivo sobre los condrocitos no est mediado por la IGF-I circulante pro-
ducida en otra parte, sino que depende del efecto estimulador de la GH sobre
los propios condrocitos que expresan IGF-I
(37)
.



EL SISTEMA I NSULI N-LI KE GROWTH FACTORS (IGF-I E IGF-II)
EN EL OVARIO

Se ha postulado que los niveles de IGF-I ovlico se relacionan, en la rata,
con los niveles de GH circulante, de la que son dependientes
(l0)
, y, a pesar de
que la concentracin de IGF-I en fluido folicular excede la encontrada en
suero
(24)
, existe controversia sobre el lugar en que se sintetiza y su control.
Adashi et al.
(2)
han encontrado que las clulas granulosas inmaduras de rata
expresan el gen del IGF-I y que esta expresin podrIa estar sujeta a regulacin
gonadotrpica
(25)
. Se ha visto que las clulas granulosas son capaces de produ-
cir IGF-I en respuesta a la accin de la GH
( l 0)
, y tambin por accin de la FSH
y estradiol
(24, 32)
. Adashi postula que la regulacin de la expresin del gen del
IGF-I por las clulas de la granulosa, y la biosIntesis de IGF-I, puede ser depen-
diente tanto de la GH como de la FSH y de los estrgenos
(6)
. Datos recientes
tambin apuntan a que el EGF es capaz de inducir la secrecin de IGF-I por
las clulas granulosas
(52)
.
Continuando con la hiptesis anterior, el IGF-I derivado de las clulas gra-
nulosas difundirIa al espacio extracelular, en donde le ligarIa a sus receptores
de membrana especIficos desempeando efectos autocrinos y paracrinos.
A nivel de la granulosa y de forma autocrina, el IGF-I es capaz de incre-
mentar la sIntesis de estrgenos y progestgenos en presencia de FSH
(6)
. Ade-
ms incrementa la sIntesis de proteinglicanos, especialmente heparn y der-
matn sulfato, que se postula poseen un papel relevante en la formacin del
antro folicular y en el proceso de atresia
(5, 6)
.
Las clulas de la teca poseen receptores para IGF-I y ste es capaz de poten-
ciar el efecto estimulador que sobre la sIntesis de andrgenos posee la LH
(46)
, a
FACTORES DE CRECIMIENTO DEL OVARIO 121


travs de una accion paracrina que llegarIa a influir sobre la sIntesis de estro-
genos al modular a sus precursores los androgenos en las clulas tecales
(6)
.
Trabajos recientes realizados sobre clulas granulosas preovulatorias hu-
manas han comprobado su capacidad de expresion del ARNm de IGF-II,
mientras que los niveles de IGF-I se correlacionan ms con los presentes en
suero. Aparece asI la posibilidad de que el IGF-I tuviera un origen extraov-
rico, mientras que IGF-II se producirIa en las clulas granulosas.
Geisthovel et al.
( l 7 )
proponen la hipotesis de que los IGF podrIan asI tener
un doble mecanismo de accion: un mecanismo endocrino predominante para
IGF-I y un mecanismo endo-para y autocrino para IGF-II.
Por ltimo se ha referido tambin un efecto directo de la GH sobre la sIn-
tesis de estradiol por las clulas granulosas
(48)
.
Los niveles de GH y estrogenos en el lIquido folicular son significativa-
mente ms elevados en pacientes tratadas con terapia combinada de gonado-
tropinas + GH que en las tratadas solo con hMG, mientras que los niveles de
IGF-I son similares en ambos tipos de mujeres. Sin embargo, se aprecia una
correlacion positiva entre los niveles de GH, de IGF-I y de estrogenos, lo que
sugiere que la GH pueda influenciar los niveles locales de IGF-I.
En ratas se ha visto que la GH administrada a hembras hipofisectomizadas
incrementa la respuesta esteroidognica a la FSH in vitro, mientras que la re-
duccion de los niveles de GH sricos en ratas intactas reduce la capacidad de
respuesta ovrica a las gonadotrofinas
(10)
. Por otra parte, en humanos, la pu-
bertad retrasada asociada con dficit aislado de GH se recupera con la terapia
con GH.
El grupo de Hsueh
(40)
ha publicado que la GH es capaz de acelerar la dife-
renciacion de las clulas de la granulosa inducida por FSH en cultivos in vitro.
El tratamiento de GH y FSH tambin incrementa el nmero de receptores de
LH potenciando tambin la produccion de progesterona y 20 alfa hidroxipreg-
nenolona. Todos estos datos pueden explicarse bien por una accion directa de
la GH o bien por una produccion local de IGF-I en respuesta a dicha hormona.
A las 8 horas de una inyeccion de GH ovina in vivo se produce un incremento
marcado de IGF-I
( l 0)
en ovario, que no podrIa explicarse por el incremento de
IGF-I circulante procedente del hIgado, ya que la elevacion de los niveles es
mucho ms pequea que en el ovario. Hay ms datos en contra de la hipotesis
de que el IGF-I proceda del hIgado. Uno de ellos es el conocimiento de que las
clulas de Sertoli (homologas a las de la granulosa en el testIculo) tienen gra-
nulos de IGF-I identificados por inmunohistoquImica y lo liberan en respuesta
al tratamiento con FSH y GH
(2, 3)
. Adems, la hipofisectomIa provoca una re-
duccion del 30 por 100 en el contenido en IGF-I del testIculo en ratas macho,
que puede compensarse por la administracion de GH. Sin embargo, en las
hembras se observan discrepancias segn el tipo animal estudiado. AsI, en cul-
tivos de clulas de la granulosa porcina, el tratamiento con FSH y estradiol in-
crementa la liberacion de IGF-I; en cambio, en la rata, los cultivos de clulas
de la granulosa con FSH y EGF no estimulan la produccion de IGF-I.
En cuanto a la hipotesis de la accion directa del IGF-I sobre las clulas de
la granulosa, existen muchos datos en la literatura que la apoyan. El trata-
miento de cultivos celulares de granulosa bovina con IGF-I tiene un efecto mi-
tognico marcado ya a dosis bajas. Adems, en cultivos primarios de granulosa
122 EL OVARIO


de rata se ve que el IGF-I es capaz de potenciar diez veces el efecto estimulador
de la FSH sobre la produccion de progesterona
(l )
, y esta potenciacion se abole
cuando se administran anticuerpos anti IGF-I.
Otro grupo
(68)
encuentra este mismo efecto potenciador sobre la produccion
de progesterona en clulas porcinas, viendo adems que IGF-I tambin aumenta
su precursor pregnenolona, y que esta potenciacion de la accion de la FSH es
mayor en presencia de 25-OH colesterol, lo que sugiere que el IGF-I incrementa
la actividad enzimtica de clivaje de la cadena lateral. Otros autores llegan afir-
mar que, tras el estImulo con FSH, las clulas de granulosa producen IGF-I, que
parece ser el nico responsable del crecimiento y diferenciacion celular a travs
de sus acciones sobre la biosIntesis esteroidea
(46)
.
El grupo de Adashi
(4)
demuestra que el efecto potenciador del IGF-I sobre
la biosIntesis de progesterona inducido por FSH en las clulas granulosas de
rata es dosis dependiente. Adems, la induccion de receptores para LH me-
diada por FSH es capaz de ser potenciada tanto por GH
(40)
como por IGF-I
(4)
,
sugiriendo claramente que el mediador final de la accion de la GH a nivel ov-
rico serIa el IGF-I.
Otro efecto comprobado in vitro de IGF-I en clulas de la granulosa de rata
es la potenciacion de la accion de la FSH sobre la aromatizacion de androgenos
a estrogenos, y dicho efecto parece realizarse mediante un aumento de la ve-
locidad de reaccion de la aromatasa sin cambiar la afinidad por el sustrato: en
cambio, IGF-I, por sI solo, no tiene ningn efecto
(3)
.
Por ltimo, en clulas granulosas de rata IGF-I es capaz de incrementar
tanto la produccion basal de proteoglicanos como la estimulada por FSH, lo
que sugiere un posible papel en la formacion del antro folicular y en el man-
tenimiento del folIculo dominante, por tener algunos proteoglicanos efectos
antiatrsicos
(5)
.



OTROS FACTORES DE CRECIMIENTO
PRESENTES EN EL FOLiCULO

A) Epidermal growth factor (EGF)

El EGF es un pptido acIdico constituido por una cadena de 53 aminoci-
dos y cuyo peso molecular es de 6043
(8)
. Presenta homologIas con el TGF-a
(42)
,
pudiendo este ltimo reaccionar con el receptor del primero
(62)
y siendo sus ac-
ciones en ocasiones casi idnticas
(42)
.
El ovario es uno de los organos capaces de sintetizar EGF
(56)
, habindose
determinado la presencia de actividad EGF en fluido folicular porcino y en
cultivos de clulas tecales mediante tcnicas de radiorreceptor
(33, 60)
.
Los estudios con clulas granulosas han puesto de manifiesto que el EGF
inhibe algunas acciones de la FSH, tanto la induccion de receptores para LH
(50)
como la sIntesis de estrogenos
(34)
, y tambin disminuye la secrecion de inhi-
bina
(70)
. Por el contrario, parece incrementar el nmero de receptores a FSH
en estas mismas clulas. Sobre las clulas de la teca, el EGF inhibe la respuesta
andrognica
(14)
al estImulo con LH.
FACTORES DE CRECIMIENTO DEL OVARIO 123


Sobre las clulas lteas se ha visto una accion inhibidora sobre la sIntesis de
progesterona
(51)
, pero sus efectos no son claros. Con todo, la accion ms nota-
ble del EGF reside en su poder mitognico puesto de manifiesto a nivel de la
granulosa
(19)
, que se ve notablemente incrementado cuando acta sinrgica-
mente con otros factores de crecimiento como IGF-I y TGF-1
(49)
. Aparente-
mente el poder mitognico del EGF desaparece con el pico ovulatorio de LH
o con la ovulacion
(18)
.



B) Transforming growth factor alfa (TGF-alfa)

Presenta importantes analogIas con el EGF, tanto en lo que respecta a su
secuencia de aminocidos como a su capacidad de union al receptor. Se ha po-
dido comprobar que TGF-alfa tiene un mayor efecto angiognico
(59)
, y se ha
postulado que esta accion puede tener importancia en la neoformacion masiva
de vasos que tiene lugar en el cuerpo lteo
(39)
.



C) Transforming growth factor beta (TGF-beta)

Es una proteIna de 25.000 de peso molecular, formada por dos cadenas
idnticas de 112 aminocidos unidas por puentes disulfuro
( 61)
.
Presenta similitudes con la inhibina
(47)
y con la AMH (hormona antimlle-
riana), pptidos todos ellos que desempean un importante papel en el ciclo
ovlico.
Las clulas de la teca produce un precursor inactivo del TGF-beta
(61)
, pero
se desconoce donde se produce su activacion.
Potencia la accion estimuladora de la FSH sobre la sIntesis tanto de estro-
genos como de progesterona
(11)
, y este efecto es antagonizado por el TGF-alfa
(6)
.
La produccion de inhibina tambin se ve incrementada por accion de TGF-
beta
(71)
, que incrementa adems la expresion de los receptores para la LH
(11, 44)
y FSH, impidiendo que esta ltima reduzca sus propios receptores. TGF-beta
tambin parece modular las acciones de otros factores de crecimiento; asI, por
ejemplo, es capaz de incrementar los receptores de EGF en clulas granulo-
sas
(15)
.

A nivel de la teca, el TGF-beta posee un efecto inhibitorio de la biosIntesis
de androgenos, especialmente en presencia de IGF-I
(26)
.
TGF-beta estimula la maduracion de los ovocitos preovulatorios
(16)
, sin que
se haya determinado si esta accion se ejerce directamente o a travs de las c-
lulas del cmulo o de la granulosa.
A diferencia del EGF y TFG-alfa, el TGF-beta, per se, acta sobre las c-
lulas granulosas reduciendo el grado de mitosis. Acta esencialmente sobre la
diferenciacion celular, y mucho menos sobre la proliferacion, actuando como
modulador de las acciones del EGF, bien como inhibidor o estimulador, en
funcion del momento en que se encuentra la clula, ya sea en replicacion o en
diferenciacion
(45)
.
124 EL OVARIO


D) Factor de crecimiento plaquetario (PDGF)

Se ha atribuido al PDGF un efecto potenciador de la FSH sobre la produc-
cion de progesterona por las clulas granulosas y un efecto inductor de la for-
macion de receptores a LH
(43)
.



E) Factor de crecimiento derivado de los fibroblastos (FGF)

El bFGF (forma bsica) producido por el cuerpo lteo posee actividad mi-
togena y angiognica en estas clulas
(20)
. Se ha podido tambin evidenciar su
produccion por las clulas granulosas
(53)
.
Se ha considerado que este factor podrIa estar implicado en la proliferacion
de las clulas granulosas y en la vascularizacion de la teca durante el desarrollo
folicular
( 31)
. Se ha propuesto que el TGF-beta serIa su modulador: que deter-
minarIa la accion en un sentido u otro del FGF
(2l)
.





SIGNIFICADO FISIOLOGICO DE LOS FACTORES
DE CRECIMIENTO

Jeffrey et al.
(39)
proponen dos modelos que tratan de reconciliar las obser-
vaciones realizadas acerca del papel de los GH en el folIculo: el modelo para la
proliferacion y el modo para la diferenciacion.
En el modelo para la proliferacion, las clulas intersticiales o de la teca pro-
ducen EGF y TGF-alfa, o un factor EGF-like, que interaccionarIan de forma
paracrina con receptores especIficos para EGF situados en las clulas granulo-
sas. El EGF estimularIa la produccion de IGF-I a este nivel que, a su vez, ac-
tuarIa sinrgicamente con el primero, estimulando la proliferacion celular de
las clulas granulosas. Las LDL procedentes de la circulacion y el PDGF tam-
bin actuarIan sinrgicamente con el EGF e IGF-I, promoviendo la prolifera-
cion celular, a la vez que el EGF promoverIa la induccion de receptores a FSH
e inhibirIa la aparicion de receptores a la LH que potencia la FSH, asI como la
sIntesis de estrogenos.
Para el paso al modelo de diferenciacion, el factor clave serIa la secrecion o
disponibilidad del TGF-beta. Este modelo de diferenciacion sugiere que el TGF-
beta, producido por las clulas tecales o intersticiales, actuarIan de forma pa-
racrina sobre las clulas granulosas, inhibiendo la accion del EGF, incluida su
accion proliferativa. Esta inhibicion del EGF permitirIa la produccion de los
procesos mediados por la FSH, incluyendo la induccion de receptores para LH/
hCH y la secrecion de estrogenos. La FSH favorecerIa la produccion de IGF-I
por las clulas granulosas y la aparicion de sus receptores en las mismas, am-
plificando de esta forma sus efectos. Las LDL, utilizadas en el modelo de pro-
liferacion para la biosIntesis de membranas por las clulas en division, son ahora
utilizadas en la biosIntesis esteroidea en el modelo de diferenciacion.
FACTORES DE CRECIMIENTO DEL OVARIO 125


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El ciclo ovrico
7



J. A. CLAVERO NU1EZ


Introduccion.Foliculognesis, cambios morfologicos.EndocrinologIa de la foliculogne-
sis.El cuerpo lteo, su estructura.EndocrinologIa del cuerpo lteo.La regresion del cuerpo
lteo, la menstruacion.








INTRODUCCION

Hoy en dIa no se acepta que el ritmo del ciclo sexual femenino est gober-
nado exclusivamente por un reloj dienceflico, ni tampoco por otro ovrico.
Por la maduracion sincronica de estas dos estructuras se produce la pubertad y
aparece la menarquia. Se establece entonces una interaccion entre aquellas dos,
de cuya coordinacion resultar el ciclo ovrico, que con la secrecion de este-
roides interfiere a su vez en la relase de gonadotropinas del ciclo hipofisario.
Hay, pues, dos relojes que, funcionando sincronicamente, regulan el ciclo se-
xual femenino.
Como es bien sabido
(2)
, existen unos 400.000 folIculos primordiales (o pri-
mordios) en cada ovario al momento del nacimiento, lo que constituye la lla-
mada reservada folicular, la cual se va agotando poco a poco hasta la meno-
pausia. Dichos folIculos se encuentran irregularmente repartidos formando
acmulos situados exclusivamente en una estrecha franja en la superficie de la
zona cortical del estroma. Estn formados de una gruesa clula esfrica central
(de 40-70 mieras), que es el ovocito I, rodeada de una sola hilera de clulas gra-
nulosas muy aplanadas, mitoticamente inactivas, que se asientan sobre una fina
membrana basal. Estas clulas proceden del celoma que recubrIa el ovario en
pocas embrinorias.
El ovocito I es el resultado de una ovogonia de la vIa germinal, que hacia la
semana 16 del antedicho estadio inicio su meiosis, detenindose en la fase de
dictiotene. Para Edwars
(4)
, la reanudacion de la division se produce cada 28 dIas,
despus de la menarquia, en oleadas por ordenes procedentes del genoma, las
cuales tendrn mucha importancia porque, para dicho autor, esto sucederIa por
el mismo orden en que se suspendieron las meiosis. ConstituirIan asI el grupo
de primordios que comenzarIan a madurar en cada ciclo ovrico, pero, como
veremos, esto no sucede el dIa primero del ciclo endometrial, sino durante el
ciclo anterior o antes, pues la fase folicular parece extenderse 85 dIas
(7)
. El pe-
riodo de interfase de estas oleadas puede durar durante 12 aos hasta varias
dcadas, siendo las ms tardIas las que ms se demoraron en transformarse en

129
130 EL OVARIO



Fig. 7.1. Cuerpos de Balbiani. Se observan como una condensacion de citoplasma, de forma se-
milunar, en torno al ncleo de los primordios. (Tomada de Clement 2).



oocitos, indicando acaso esto que son portadores de una peor dotacion gen-
tica.
Dentro del ovocito podemos ver un grueso ncleo de 22-24 mieras, con una
cromatina uniformemente dispersa, y uno o ms nuclolos. En el citoplasma
se aprecia una condensacion en forma de media luna que se adhiere a la mem-
brana del ncleo, muy eosinofilas, llamada cuerpo vitelino de Balbiani (Figura
7.1). Est integrado por un centrosoma rodeado de un halo blanco, siendo el
resto oscuro, PAS positivo, granular y muy rico en mitocondrias, asI como en
lmelas anulares, siendo estas ltimas muy frecuentes en las clulas de rpido
crecimiento, como son las embrionarias y las neoplsicas. Estas lmelas po-
drIan estar formadas por la hoja externa de la membrana nuclear, resultando
asI que el cuerpo de Balbiani procederIa en parte del ncleo y en parte del ci-
toplasma
(2)
.


FOLICULOGENESIS: CAMBIOS MORFOLOGICOS

Se piensa que los cuerpos vitelinos de Balbiani intervienen en la transferen-
cia de informacion entre las dos partes integrantes del ovocito, de manera que,
al despertar el DNA nuclear en una oleada de primordios, se transfiere al ci-
toplasma la orden de iniciar la actividad metabolica, y, como resultado, su vo-
lumen aumenta hasta tres veces. Sustancias asI sintetizadas en el Vitelo son
transferidas a las clulas granulosas, desencadenando en ellas el comienzo de la
sIntesis de esteroides y de proteInas. Por este motivo cambian de aspecto y se
hacen cbicas, alineadas todavIa en una sola hilera. Se inicia asI la foliculog-
nesis por la fase conocida por el folIculo primario
(2 )
, en el que han desapare-
cido los cuerpos de Balbiani. Muy poco despus, las clulas granulosas se mul-
tiplican formando varias capas concntricas, formando asI el folIculo preantral
o secundario (Figura 7.2).
EL CICLO OVARICO 131




Fig. 7.2. A la izquierda de la imagen puede verse un folIculo preantral. Est constituido por un
ovocito I, en cuyo centro hay un grueso ncleo. En torno a la membrana propia del vitelo puede
verse un esbozo de la membrana pelcida, rodeada por varias hileras de clulas granulosas. A su
derecha pueden verse dos primordios.


Para Edwars
(4)
, estas primeras etapas no estarIan bajo la dependencia de las
gonadotropinas, lo cual no ocurre en la rata hasta que existen 60 clulas gra-
nulosas. Estas miden 5-7 mieras, y estn formadas por un citoplasma plido,
con bordes mal delimitados, donde se aloja un ncleo oval, hipercromtico,
siendo frecuentes las mitosis hasta cerca de la ovulacion. Entre ellas se obser-
van pequeas cavidades eosinofilas, llamadas cuerpos de Call-Exner, posibles
precursores de la membrana pelcida. La granulosa carece de vasos y de es-
tructura conjuntiva.
Su estructura sugiere activa sIntesis de proteInas, y la histoquImica, fuente
de esteroides. Las clulas que rodean al ovocito tienen prolongaciones, podo-
citos, que, traspasando la zona pelcida, se ponen en contacto con la mem-
brana del gameto.
En el folIculo secundario empieza ya a verse al microscopio optico, la men-
cionada zona pelcida, acelular y eosinofila, rica en mucopolisacridos y gli-
coproteInas, que llega a medir 20-25 mieras. Se forma en parte por la granu-
losa, acaso de los cuerpos de call-exner, y en parte por el ovocito, y parece
servir de nutricion y de aislamiento inmunologico del huevo en sus primeros
estadios.
Hacia el quinto dIa del ciclo endometrial o menstrual pueden verse por
ecografIa transvaginal folIculos terciarios o antrales de unos 2 mm de dime-
tro
(11)
. La incipiente cavidad folicular (Figura 7.3) es el resultado de la eclosion
de clulas granulosas excesivamente cargadas de diversas sustancias allI sinte-
tizadas, de las que nos interesan fundamentalmente el estradiol y las inhibinas,
a las que en seguida nos referiremos. En el folIculo secundario se iniciaba ya el
proceso de la formacion de la teca interna, perfectamente definida ahora como
3-4 hileras de clulas de 10-20 mieras, citoplasma eosinofilo abundante, con
132 EL OVARIO




Fig. 7.3. En el centro de la imagen puede verse un folIculo antral. La cavidad folicular contor-
nea al ovocito I que est rodeado por la corona radiada, conjunto de clulas granulosas que se
extienden despus alrededor del antro. La teca interna, poco visible en la Figura 7.2, se ve ya con
toda claridad envolviendo al folIculo. A su alrededor hay otros en distinta fase evolutiva.



vacuolas lipIdicas, y un ncleo redondo central con un solo nuclolo. Su his-
toquImica las muestra activas en la sIntesis de esteroides, fundamentalmente
androgenos. Posee una rica red vascular que se dirige hacia la granulosa, que,
por el contrario, carece de vasos. Y toda esta estructura se apoya en una abun-
dante trama de colgeno de la que tambin carece la mencionada capa. En torno
a la teca interna se describe la teca externa, a veces difIcil de ver, como un en-
grosamiento del estroma con fibras de colgeno, que carece de funcion secre-
tora.
Las tecas se forman cada mes por metaplasia del estroma ovrico, y la in-
terna comienza a luteinizarse muy pronto, como respuesta a las tasas crecien-
tes de LH que se observan, y que en seguida vamos a describir. Podemos decir
que la teca interna muestra un aspecto muy parecido a lo largo de todo el ci-
clo
(2)
.


A) El follculo dominante y la regresin folicular

La evolucion de las oleadas de folIculos ha sido observada secuencialmente
en la misma mujer mediante ecografIa transvaginal
(11)
o estudiando los ovarios
normales, asI como las hormonas excretadas a travs de la vena ovrica, en pa-
cientes sometidas a castracion quirrgica por distintos motivos
(1)
.
Hacia el sptimo dIa de un ciclo endometrial de 28, ya empieza definirse
el folIculo dominante o de De Graaffde entre los once folIculos terciarios que,
como mximo, llegan a completar la fase antral. Aqul se distingue por haber
alcanzado un tamao algo mayor que el resto, que tienen un dimetro pro-
medio de 9 mm y excepcionalmente sobrepasan los 11 mm. Con el comienzo
EL CICLO OVARICO 133


del pico de LH se detiene e incluso regresan sus medidas, al tiempo que prosi-
gue la expansion del folIculo dominante hasta alcanzar un promedio de 20 mm
en el pico de LH, esto es, 10-12 horas antes de producirse la ovulacion. Tras
ella, y mientras dura la fase luteInica, contina el proceso involutivo de los de-
ms folIculos, fenomeno mal conocido hasta la fecha, en el que estn implica-
dos estImulos hormonales que estudiaremos despus
(11)
.
El nmero de folIculos que crecen en cada oleada es el mismo en los dos
ovarios, independientemente de donde est el folIculo dominante ni donde
asiente el cuerpo lteo regresivo del ciclo anterior. Pero Chikazawa
(1)
ha visto
que en siete de las ocho mujeres estudiadas el folIculo dominante se desarrollo
en el ovario sin cuerpo lteo, lo que aboga por un mecanismo de accion para-
crino. Lo que sI observa Pache
(11)
es un crecimiento ms rpido en todos los
folIculos de la oleada que acompaan al dominante, alcanzando todos mayor
tamao en el pico de LH que los del ovario contralateral. Asimismo observa
que la involucion es ms acusada y precoz en torno al cuerpo lteo, abun-
dando en que un mecanismo paracrino tambin influye en esta fase.
Los cambios histologicos en los folIculos atrsicos varIan segn su estado
evolutivo. Los que no han alcanzado la fase antral muestran una picnosis del
ovocito y rpida degeneracion de la granulosa. Hormonalmente son inactivos.
En los folIculos terciarios tambin sucede lo mismo, pero la teca se luteiniza y
segrega androgenos, que se almacenan en la cavidad folicular. Posteriormente
sufrirn una invasion conjuntiva, originando los cuerpos fibrosos que como los
albicans suelen desaparecer en sucesivos ciclos sin dejar rastro
(2)
.


B) La ovulacin

Tras la relase hipofisaria de ambas gonadotropinas se produce la eclosion
del folIculo de De Graff por mecanismos no bien conocidos. Pocas horas antes
habIa concluido la division meiotica, formndose el ovocito II y el corpsculo
polar I, el cual se aloja en el espacio perivitelino enmarcado entre la membrana
vitelina y la zona pelcida. Inmediatamente entra en mitosis el ncleo del
ovocito, detenindose en metafase hasta que sobrevenga la fecundacion.
Entre los cambios que pueden observarse en el ovario en torno a la ovula-
cion, es evidente la emigracion hacia la superfice del folIculo de De Graff, apa-
reciendo el estigma a travs del cual se transparenta la cavidad folicular. Este
es el resultado del desplazamiento del estroma por la presion de las tecas, las
cuales estructuran el estigma que deber romperse por otros mecanismos, pro-
bablemente por compresion. Kitai
(9)
ha estudiado los cambios vasculares que
inducen las gonadotropinas corionicas en los folIculos de la coneja (Figura 7.4).
Observa una gran vasodilatacion de la teca interna, ms acusada en el estigma,
donde pronto se producen ruptura de capilares, lo que conduce a la necrosis de
los tejidos que irrigaban. Esto mismo se reproduce in vitro, perfundiendo los
ovarios con histamina o PG 2-alfa, que podrIan ser las sustancias intermedia-
rias cuya produccion estimula la HCG. Por dichos cambios vasculares se au-
menta la presion intrafolicular, lo que muy probablemente se ve reforzado por
contracciones de las abundantes fibras musculares existente en torno a la teca
externa
(10)
.
134 EL OVARIO



Fig. 7.4 Vasos tecales preovulatorios. A) La accion de las gonadotropinas provoca una gran va-
sodilatacion, ms marcada en el estigma. B) AllI se producen rupturas capilares que ocasionan la
necrosis de la teca, abrindose el folIculo. (Tomada de Katai
(8)
en ovarios de coneja).



ENDOCRINOLOGiA DE LA FOLICULOGENESIS

Siguiendo a Edwars
(4 )
, aceptaremos que las clulas granulosas de los fo-
lIculos primarios comienzan a sintetizar estradiol y receptores a la FSH du-
rante la fase de no dependencia gonadotropa. Cuando ya disponen de suficien-
tes receptores FSH, pasan a la fase de dependencia gonadotropa, y se acelera
tanto la multiplicacion celular como la sIntesis de esteroides en cada una de
ellas, por lo que el estradiol asciende progresivamente durante la primera se-
mana, mientras los folIculos se hacen secundarios y aparece la teca interna. A
lo largo de toda esta etapa, la FSH estimula la formacion de receptores de LH,
tanto en las clulas granulosas como en las de la incipiente teca, la cual va a
responder a la LH sintetizando esteroides, pero fundamentalmente androsten-


EL CICLO OVARICO 135



Fig. 7.5 EndocrinologIa esteroidea de los folIculos. Las clulas granulosas son estimuladas por
la FSH para la neoformacion de ms receptores FSH y la sIntesis de aromatasa, con lo que se
producir ms estradiol. De otra parte, induce la formacion de receptores LH para que estas c-
lulas se luteinicen por el pico de LH. Las clulas tecales son estimuladas por la FSH para la sIn-
tesis de receptores LH, se luteinizan y producen progesterona y androgenos, que en buena parte
son transformados en estrogenos por la aromatasa de la granulosa.


diona y testosterona, a la par que pequeas cantidades de progesterona (Figura
7.5). La mayorIa de estas hormonas saldrn a la circulacion perifrica y, llega-
das a la grasa, sern en gran parte aromatizadas por los lipocitos y transfor-
madas en estrona y estradiol. Las que quedan en el ovario pasan a las clulas
granulosas a travs de la abundante vascularizacion tecal, lugar donde tambin
son aromatizadas. Podemos decir que el folIculo produce prcticamente todo
el estradiol en su capa granulosa, en parte sintetizado allI desde estadios inicia-
les, en parte a partir de precursores que llegan desde la teca
(12)
.
Pero la capacidad de aromatizacion de la granulosa es limitada, y depende
de su dotacion gentica de sus clulas. Habr un folIculo que ser el ms com-
petente en producir receptores FSH y, que a su vez, le permite aromatizar ma-
yor cantidad de androgenos tecales. Si recordamos el comportamiento de las













Fig. 7.6 Evolucion de las
secreciones hormonales de
esteroides y gonadotropinas
durante el ciclo ovrico.
136 EL OVARIO


ganodotropinas hipofisarias durante esta semana (Figura 7.6), caeremos en la
cuenta de que es opuesto en ambas: la FSH desciende, mientras que la LH au-
menta. Lo primero se debe al efecto de las inhibinas (Figura 7.7) segregadas
por la granulosa
(6)
, y dicha caIda de FSH hace que los folIculos con menos re-
ceptores a ella dejen de ser estimulados, inicindose asI el proceso de la atresia.
Esta se ve favorecida por la avalancha de androgenos que provienen de la teca,
cada vez ms estimulada por la ascendente tasa de LH, androgenos que tienen
un efecto degenerativo sobre las clulas granulosas. Encontramos asI una ex-
plicacion a la atresia de todos los folIculos de una oleada, todos menos el mejor
dotado, el que disponIa de ms receptores FSH y aromatasa. Y asI, el folIculo
dominante toma las riendas del ciclo ovrico, y sigue creciendo durante la se-
gunda semana del ciclo endometrial. En ella va a producirse el pico de estra-
diol, y poco despus el de las dos gonadotropinas hipofisarias. Aunque todavIa
existen muchos puntos oscuros, podemos teorizar sobre bases concretas, y la
primera es que el folIculo dominante no parece sintetizar inhibinas. En l se
rompe la union entre las cadenas alfa y beta de dicha glicoproteIna, y por nueva
reunion de sus fracciones beta se sintetizan estimulinas, sustancias que favore-
cen la relase hipofisaria de FSH (Figura 7.7). Comienza asI el ascenso de esta
hormona, que estimular en las clulas granulosas la formacion de ms recep-
tores FSH y de aromatasa, y, por tanto, de una sIntesis cada vez mayor de es-
tradiol. Como la LH proseguIa su paulatino ascenso, la teca interna del fo-
lIculo dominante (asI como la de los que estn en regresion) responde con una



Fig. 7.7. La endocrinologIa folicular es muy compleja. Adems de la importante sIntesis de es-
teroides, se produce, entre otras cosas, una glicoproteIna en las clulas granulosas de los folIculos
que se desarrollan, que inhibe la secrecion de FSH hipofisaria. Se conocen dos inhibinas que se
diferencian por su cadena o subunidad beta. Cuando el folIculo dominante toma las riendas del
ovario, se fragmentan las dos cadenas de las inhibinas unindose dos subunidades beta, con lo
que resultan tres nuevas hormonas que estimulan la relase de FSH hipofisaria.
EL CICLO OVARICO 137


creciente formacion de androgenos, que en gran parte son aromatizados en la
competente capa granulosa del folIculo de De Graaf. Se produce asI un rpido
ascenso en los niveles de estradiol, y, cuando se alcanzan los 200 pg/ml du-
rante un periodo de 24-36 horas, se dispara el mal llamado centro cIclico del
hipotlamo, liberndose una oleada de LH-RH, que provoca el pico de ambas
gonadotropinas
(8)
. Y como ya hemos visto, a las 10-12 horas de esto se produce
la ovulacion y la caIda de todas las hormonas a las que nos estamos refiriendo.
Solamente la progesterona prosigue su ascenso, porque la teca ya estaba lutei-
nizada y no sufre alteraciones con la ruptura del folIculo. La rpida caIda del
estradiol se explica por el tiempo que tarda la granulosa del folIculo hemorr-
gico en luteinizarse, metaplasia inducida por el pico de LH, tiempo durante el
cual disminuye su actividad metabolica. La caIda de las dos gonadotropinas se
debe al agotamiento de la reserva hipofisaria, al tiempo que por un feedback
negativo las tasas altas de gonadotropinas inhiben la secrecion LR-RH. Se des-
criben otros mecanismos que aseguran el cese de la relase hipofisaria, como
son la taquifilaxia o cansancio de la membrana del gonadotropo al estImulo de
la LH-RH, y el feedback negativo que dicho polipptido tiene sobre su propia
secrecion.
Y asI entramos en la fase luteInica.


EL CUERPO LUTEO. SU ESTRUCTURA

Inmediatamente despus de la ovulacion, la cavidad folicular se rellena de
sangre procedente de la rica red vascular de la teca interna, constituyndose el
folIculo hemorrgico, el cual es una breve transicion hacia la fase luteInica.
Durante 14 dIas, el cuerpo amarillo va a estar evolucionando en su estruc-
tura, habindose descrito cambios caracterIsticos que podrIan definir el dIa del



Fig. 7.8. Estructura del cuerpo lteo. La mayorIa est formado por clulas grandes, claras, pro-
cedentes de las granulosas. Entre ellas se introducen tabiques conjuntivos, en cuyo interior hay
otras clulas redondas, pequeas, procedentes de la teca, sealados por las flechas.
138 EL OVARIO


Fig. 7.9. En el cuerpo lteo joven sigue existiendo una dualidad de funciones entre las clulas
granuloso-luteInicas, que solo segregan estrogenos, y las teca-luteInicas que sintetizan progeste-
rona y androgenos, que en buena parte son transformados en estrogenos por las clulas anterio-
res. En el cuerpo lteo regresivo, tanto los estrogenos como la progesterona se sintetizan en las
clulas granuloso-leteInicas, pero en parte por los androgenos que sigue produciendo la teca.



ciclo
(3)
. Sin embargo, este calendario tiene importantes fallos, y por eso la ma-
yorIa de los autores simplifican las cosas y se refieren a tres fases del cuerpo
lteo: el joven, el maduro y el regresivo.
Es de forma redondeada, con un dimetro de 15-20 mm en la fase de ma-
durez, donde toma un aspecto festoneado y un color amarillo, persistiendo en
su interior una cavidad con restos del cogulo postovolatorio. La mayorIa de
las circunvoluciones (Figura 7.9) est integrada por clulas granuloso-luteInicas
grandes (30-40 mieras), poligonales con un citoplasma plido abundante, eo-
sinofuo con inclusiones de lIpidos. HistoquImicamente muestran activa sInte-
sis de esteroides. Estas clulas proceden en su inmensa mayorIa de las granu-
losas, que crecen y se mataplasian, aunque se acepta que hasta un 5-10 por 100
lo harIa de las teca-luteInicas por el mismo mecanismo
(5)
.
Las mencionadas clulas teca-luteInicas forman una capa de 3-4 hileras de
espesor, estructuradas en tabiques con abundante colgeno y vasos sanguIneos,
los cuales se meten entre las clulas granuloso-luteInicas, dando a esta capa
el aspecto festoneado que acabamos de describir. Se trata de clulas pequeas
(10-20 mieras), redondas y poligonales, con un citoplasma menos abundante,
pero similar al de las grandes clulas de la otra capa. Proceden en su inmensa
mayorIa de la teca interna, que, como sabemos, ya se estaba luteinizando desde
su aparicion, por lo que poco se modifica su aspecto tras la ovulacion. Tam-
bin hay alguna evidencia de que alrededor de un 10 por 100 procede de las
clulas granuloso-luteInicas, que emigrarIan hacia esta zona antes de alcanzar
su tamao definitivo
(5)
. HistoquImicamente muestran fuerte actividad esteroi-
dea.
Adems de estos dos tipos celulares, se describen las clulas K, agrupadas
EL CICLO OVARICO 139


en pequeos acmulos en torno a vasos y nervios. Son estrelladas, muy eosi-
nofilas y con ncleo picnotico o hipercromtico. HistoquImicamente son inac-
tivas, pareciendo que se trata de macrofagos perivasculares. Desaparecen en
torno a la menstruacion, reapareciendo despus.
En las clulas del cuerpo lteo maduro se observan cada vez mayor acu-
mulo de lIpidos y aparecen granos de hemosiderina, que le confieren el color
caracterIstico. Pero ya se observan signos degenerativos en el ncleo, asI como
se inicia una invasion conjuntiva que progresar hasta la menstruacion, con-
virtindose poco a poco en un cuerpo albicans.



ENDOCRINOLOGiA DEL CUERPO LUTEO

El diferente aspecto de las clulas luteInicas y su diferente procedencia hace
pensar que tambin tienen una distinta funcion secretora de esteroides. Las ex-
periencias de Fritz
(5)
, estudiando su comportamiento in vitro, parecen confir-
mar esto, aunque no en su totalidad. En condiciones bsales, las clulas gran-
des procedentes de ovarios humanos producen doble cantidad de progesterona
que las pequeas, siendo asimismo la principal fuente de estrogenos. Por stos
proceden fundamentalmente de los androgenos, que son casi exclusivos de las
clulas tecales.
Pero en la mujer las cosas son diferentes, porque el ovario, durante la pri-
mera semana de vida, se ve estimulado por las gonadotropinas, aunque de ma-
nera decreciente. Aadiendo LH al medio de cultivo, Fritz
(5)
ha encontrado que
solo las clulas grandes producen estradiol, y bajo la accion de la HCG solo las
pequeas sintetizan progesterona y androgenos.
Podemos decir que en el cuerpo lteo joven las cosas suceden asI, pero,
cuando se alcanza la madurez, resulta que las gonadotropinas tienen tasas muy
bajas, prcticamente inexistentes. Esto coincide con la degeneracion de esta
glndula, y entonces las clulas ms abundantes, las granuloso-luteInicas, de-
ben tomar las riendas y segregar estrogenos y progesterona, aunque en canti-
dades cada vez menores por la paulatina regresion de todo el cuerpo amarillo.



LA REGRESION DEL CUERPO LUTEO. LA MENSTRUACION

No sabemos exactamente por qu el cuerpo amarillo empieza a degenerar
histologica y funcionalmente a la semana de vida, cuando alcanza su culmi-
nacion. A la vista de los hechos conocidos podemos aceptar la tesis de que los
estrogenos y la progesterona, aumentando durante la fase juvenil, bloquean el
diencfalo, inhibiendo la relase de gonadotropinas. Por este motivo se llegan
a las tasas miserables, prcticamente bsales, a que hemos aludido.
La LH tiene una accion mantenedora del cuerpo lteo, aunque menor que
la HCG, y, al casi desaparecer, puede inducir a su degeneracion. Esto puede
verse favorecido por el incremento de prolactina, el cual es paralelo al de estra-
diol. Dicha hormona bloquea los receptores LH, con lo que el cuerpo lteo
quedar desconectado de la poca circulante. Por ltimo pueden aparecer sus-
140 EL OVARIO


tancias con poder luteolItico que nos son desconocidas. Recurdese que en los
animales de experimentacion la PG 2-alfa es un potente destructor del cuerpo
amarillo, como lo son otras sustancias procedentes del tero.
La regresion del cuerpo lteo conlleva una disminucion rpida de estroge-
nos y progesterona, hasta que en los ltimos dIas del ciclo endometrial pierden
el poder bloqueante del diencfalo, ascendiendo inmediantamente las tasas de
gonadotropinas, que van a actuar sobre una nueva oleada de folIculos que ya
ha alcanzado la fase de hormono-dependencia. El ciclo ovlico, que microsco-
picamente ya se habIa iniciado unas diez semanas antes, contina su evolucion
macroscopica, pero el ciclo endometrial no ha terminado todavIa. Lo har
cuando la caIda de estrogenos, antes descrita, induzca los cambios degenerati-
vos que ocasionan el comienzo de su descamacion.




BibliografIa

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Los mecanismos de la ovulacin
8





J. BOTELLA LLUSIA


La ovulacin, dos procesos simultneos.La puesta en marcha de la maduracin del ovo-
cito.La salida del ovocito.Los mecanismos de la rotura folicular.Factores extraovricos que
determinan la ovulacin.La seleccin del folIculo dominante en los primates.







LA OVULACION, DOS PROCESOS SIMULTANEOS

Parece hoy dIa ya fuera de duda
(6)
que la ovulacin se produce por un brusco
aumento (surge de los anglosajones) de LH
(57, 84)
. Pero ya no est tan claro
de qu modo esta glicoproteIna, que ha quedado estudiada en el CapItulo 5, al
alcanzar en el ovario una cierta concentracin, al mismo tiempo que acta con
un determinado ritmo pulstil; desencadena una cascada de acontecimientos
que conducen: 1) a la expulsion de un ovocito, y 2) a la reanudacion de la
meiosis interrumpida en el estado de dictiotene
(70, 94, 95)
. El ovocito es asI como
un proyectil que fuese cebado en el mismo momento de ser disparado. ,Son la
expulsin del ovocito y la reanudacin o reasuncin de la meiosis el mismo
fenmeno? ,Son dos fenmenos independientes entre sI? ,Tiene algn sentido
biolgico el que estn tan Intimamente asociados? En este capItulo vamos a
tratar de responder a estas preguntas, pero al mismo tiempo tendremos que
analizar los mltiples factores que intervienen en la ovulacin. Por eso habla-
mos en el tItulo, no de mecanismo, sino que lo hacemos en plural y decimos
mecanismos, porque son mltiples.
La ovulacin ha sido hasta hace poco descrita morfolgicamente (vase
CapItulo 7). En las dos ltimas dcadas se ha averiguado mucho ms sobre
cmo se produce la extrusin del ovocito, pero se sigue sabiendo poco acerca
de los factores que inducen a la meiosis a ponerse de nuevo en marcha y que
provocan la expulsin del primer corpisculo polar.
Wallach et al
(55, 102)
han montado una tcnica de perfusin del ovario de la
coneja, que ayuda mucho a comprender los fenmenos de la ovulacin. El
ovario de este animal es disecado y puesto en un lIquido nutricio. Su arteria es
incanulada y puesta en dependencia con un aparato de perfusin. Los aconte-
cimientos del ovario pueden ser vistos con un microscopio de bajo aumento.
De este modo se puede observar directamente la ovulacin (Figura 8.1), pero
adems se pueden inyectar diferentes hormonas y analizar el lIquido efluente.
Estos experimentos se han completado con el estudio de cultivos de clulas de
la granulosa, y con toda esta metdica se han comprobado en los ltimos diez

141
142 EL OVARIO



Fig. 8.1. Momento de la ovulacin en la rata. Obsrvese el ovocito ya fuera del folIculo envuelto an
en su corona radiata.


aos multitud de hechos nuevos. Resmenes sobre el conjunto del problema
pueden verse en el libro de Espey
(33)
y en los trabajos de Di Zerega
(25)
y de
Scout
(88)
.
Seguidamente nos ocuparemos de la reanudacin de la meiosis.


LA PUESTA EN MARCHA DE LA MADURACION DEL OVOCITO

Digamos ante todo que en nuestra exposicin nunca vamos a hablar de
vulo, sino de ovocito. En todos los mamIferos, la clula sexual femenina sale
del ovario sin terminar de madurar, es decir, que lo que sale es una clula in-
madura, un ovocito. El vulo maduro no llega a formarse; la expulsin del se-
gundo corpsculo polar se produce cuando el espermio ha penetrado en el ci-
toplasma del ovocito I (Figura 8.2). Para comprender mejor estos fenmenos,
ser preciso que estudiemos ante todo la meiosis.

A) La meiosis
La meiosis se diferencia de la simple mitosis en que en ella, a diferencia de
en esta ltima, los cromosomas quedan reducidos a la mitad, es decir, que de
la mitosis surgen dos clulas diplomes, mientras que en la meiosis se producen
dos haplontes. De este modo se constituyen los gametos, que al unirse suman
sus dos nmeros haploides (23 en la especie humana) para dar lugar a un n-
mero diploide de cromosomas, los 46 de la especie. Esta meiosis se compone
de dos divisiones celulares sucesivas: una multiplicadora y otra reductora. En
la Figura 8.3 vemos el conjunto de esta meiosis, llamada tambin reduccin
cromtica.
LOS MECANI SMOS DE LA OVULACI ON 143




Fig. 8.2. La penetracin del espernio en el ovocito coincide con la expulsin del II corpsculo
polar. Microscopia de barrido: Ovocito con parte de la zona pelcida desprendida. PB lo corps-
culos polares. El espermio acaba de entrar en el ovocito. En la superficie del mismo se ven varios
espermios sin penetrar (1.000 X).


Aunque la meiosis humana tiene caracterIsticas especiales, su dinmica ge-
neral es la misma en todos los mamIferos.
Como es bien sabido, esta meiosis, que se resume en la referida Figura 8.3,
se compone de las siguientes etapas o fases: A) Paquitene o fase de condensa-
cin de los cromosomas, an en nmero diploide. B) Leptotene, alargamiento
y acintamiento de los comosomas. C) Zigotene, con apareamiento de los cro-
mosomas homlogos. D) Diplotene en el que comienza el fenmeno de cros-
sing-over o intercambio de secuencias cromticas. E) Empieza entonces la dia-
quinesis o primera divisin (no reductora) con su anafase I. F) y su telofase I.
G) A continuacin, la segunda divisin (reductora de la meiosis con su
metafase II (H-l y H-2) y con su telofase II (I, I). Como se ve, ahora los game-
tos quedan reducidos a un nmero haploide de cromosomas: son haplontes.
El ovocito que se expulsa del ovario mediante la ovulacin no ha termi-
nado an del todo el anterior proceso de la meiosis, pero lo lleva ya muy ade-
lantado. Sin embargo, y en contra de lo que antiguamente se creIa, la madu-
racin del folIculo (vase CapItulo 7) y la maduracin del ovocito no son
fenmenos paralelos. La meiosis se inicia mucho antes que la maduracin fo-
licular. Aunque esto ya se sospechaba de antiguo, han sido los fundamentales
trabajos de Ohno en 1962 (Figura 8.4) los que lo han puesto de manifiesto.
La fase de multiplicacin de la ovognesis humana termina en el tercer mes
de la vida fetal. A partir de este momento, las gonias ya no se multiplican, (al
revs de lo que sucede en el testIculo) y comenzando su meiosis, se convierten
en ovocitos. En un ovario de un feto de tres meses ya se empiezan a ver meta-
fases e interfases, y en algunos ovocitos hay ya estado de leptotene. A partir del
cuarto mes se ven ya fases de cigotene. A partir del sptimo mes y hasta el na-
144 EL OVARIO


Fig. 8.3. Los estadios de la meiosis: A) Cromosomas condensados en mitosis. Los cromosomas
paternos y maternos en blanco y en negro, respectivamente. B) Leptotene. C) Cigotene.
D) Diplotene con crossing over. E) Diaquinesis, anafase I. F) Anafase I. G) Telofase I. H-1 y H-2
Metafase II. I) Telofase II.


cimiento vemos abundantes clulas en paquitene y diplotene. Pero, a partir del
nacimiento, ya las meiosis quedan detenidas como invernadas, y en el ovario
de una nia slo se vern dictiotenes en fase de reposo. Todo esto se encuentra
representado muy claramente en el semiesquema de la Figura 8.4.
Estos ovocitos en reposo, cada uno de los cuales est contenido en un foll-
culo primordial o primordio, quedan asI hasta que estos folIculos primordia-
les empiezan a desarrollarse, y esto nunca ocurre antes de la pubertad. Pero
como algunos de stos no se desarrollan hasta los ltimos ciclos de la vida, all
cerca de la menopausia; puede suceder que estos ovocitos detenidos en dictio-
tene lo estn no slo catorce o quince aos, si no hasta cerca de cincuenta.
Esta detencin del desarrollo del ADN en una fase que no es de completo
reposo podrIa explicar por qu se producen algunas malformaciones congni-
tas y, sobre todo, por qu stas son ms frecuentes en las mujeres que paren
despus de los cuarenta aos.

B) Reposo y reanudacin de la meiosis

Hemos dicho ms arriba que los factores que llevan a un crecimiento foli-
cular, las gonadotropinas, son tambin los que conducen a la reanudacin (rea-
suncin) de la meiosis. Como se ve en la Figura 8.5, las primeras etapas, diplo-
tene, cigotene y diplotene, se recorren hasta el momento del nacimiento y luego
LOS MECANISMOS DE LA OVULACION 145


Fig. 8.4. Mitosis y meiosis en el ovario de la mujer. Semiesquemtico, segn Ohno, 1962. Antes
del tercer mes, slo se ven mitosis. A partir del tercer mes se inicia la meiosis: A, B y C) Interfase,
metafase y anafase de la mitosis. Luego empieza la meiosis ya en esta edad. D) Leptotene. Al cuarto
siguen an ms mitosis, pero las fases meiticas se hacen ms abundantes. A los siete meses se
observan cigotenes. E) Primeros paquitenes. F) Diplotenes. G) En el parto, la mayorIa de la c-
lulas estn en dictiotene y permanecen en este estado y en reposo hasta la pubertad. H) Clulas
de dictiotene en reposo. I) Clulas envolventes nutricias que, al desarrollarse, se convertirn en
clulas de la granulosa. Cuando estas clulas empiezan a desarrollarse, el folIculo primordial se
transforma en primario. (Segn F. Vogel y A. G. Motulsky. Human genetics, BerlIn-Nueva York,
Springer, 1982, 35).



quedan detenidas. Estimaciones no del todo concordantes de los diferentes au-
tores
(6, 107)
estiman en unos 2,6 millones de ovocitos la reserva foliculognica
del ovario de la recin nacida. De estos ovocitos, un gran nmero de ellos est
ya degenerado, y es dudoso que esos folIculos lleguen a su completo desarrollo,
dando asI lugar al fenmeno de la atresia (vase CapItulo 7). Pasan de 15 a 50
aos, como ya hemos dicho antes y se representa tambin en el esquema, y
entonces, al madurar el folIculo dominante e iniciarse la ovulacin, se reanuda
la interrumpida meiosis. Es de destacar que, durante toda la fase de desarrollo
folicular, la meiosis sigue detenida, y slo se pone en marcha al final del pro-
ceso. En los catorce dIas que van en cada ciclo, desde el comienzo de la fase
folicular hasta la ovulacin, el ovocito contenido en el folIculo dominante pasa
de dictiotene a la anafase I. Una vez que se inicia la ovulacin, aceleradamente
y en pocos minutos (vase Figura 8.5) se expulsa el primer corpsculo polar y
empieza la metafase II, es decir, la divisin reductora de la meiosis. La entrada
146 EL OVARIO


de un espermio determina el que esta divisin reductora se termine y que se
expulse el segundo corpsculo polar (vase Figura 8.2). Por tanto, si hay ovu-
lacin pero no fecundacin, la meiosis no se completa. Y, si hay fecundacin,
en unas horas se constituye el cigote con su ncleo diploide y empieza el de-
sarrollo embrionario.
Se ha discutido mucho cul de las dos gonadotropinas determina la reasun-
cin de la meiosis. Hoy dIa parece fuera de toda duda que sea la LH
(7, 84, 86, 89)
.
Parece por el contrario que la FSH y toda la cascada hormonal que desenca-
dena, van a mantener detenido el proceso de la maduracin ovocitaria. Aun-
que esta palabra ovocitaria nos suene mal, no debemos decir ovulatoria
porque, como acabamos de ver, en la especie humana el vulo maduro no llega
a formarse. Cuando este momento llega, ya la clula madre es un cigote. Y, si
no hay fecundacin, se queda a medio camino entre un ovocito I y un
ovocito II.

C) Factores endocrinos que determinan la reanudacin de la meiosis

Durante todo el desarrollo folicular, desde que se inicia la fase de folIculo
primario hasta el folIculo maduro, y al mismo tiempo que vemos a la granu-


Fig. 8.5. Meiosis en la mujer. La meiosis empieza a los tres meses del desarrollo. Durante la
infancia, el citoplasma de los ovocitos aumenta de tamao, pero el ncleo permanece invariable.
Aproximadamente el 90 por 100 de los ovocitos degenera. A partir de la pubertad, la LH estimula
la reanudacin de la meiosis interrumpida, y sta se completa unas horas antes de la ovulacin.
(Segn F. Vogel y A. G. Motulsky. Human genetics, BerlIn-Nueva York, Springer 1982), 36.
LOS MECANISMOS DE LA OVULACION 147


losa crecer y desarrollarse, en el lIquido folicular, en la granulosa y en el c-
mulo ovIgero, se encuentran sustancias que detienen la maduracin del ovo-
cito. Estas son las siguientes:


1) OMI {Ovocyte maturation inhibitor)

Ya hemos dicho en el CapItulo 4 cmo en el folIculo se ha aislado una pro-
teIna que est compuesta por 110 aminocidos y que inhibe la meiosis de los
ovocitos de la cerda in vitro
(97, 98)
. Ya hace muchos aos que Chang
(12)
habIa
demostrado que el lIquido folicular detenIa la maduracin de los ovocitos de
la coneja. Esta sustancia, que se ha llamado OMI, se segrega por las clulas de
la granulosa
(99)
, especialmente por las de la corona radiata
(80)
. La denudacin
del ovocito de la cerda de su corona radiata acelera la meiosis
(41)
. En la mujer
se ha visto tambin
(35)
que los ovocitos recuperados para FIV, si se denudan de
clulas granulosas, maduran ms rpidamente. No cabe duda, pues, que este
OMI del lIquido folicular es segregado por las clulas de la granulosa y, como
luego veremos, su estimulante principal es la FSH
(42)
. Esta sustancia tiene sin
duda un papel paracrino, como ya hemos dicho en el CapItulo 4, deteniendo
la maduracin de los ovocitos en los folIculos no dominantes. Al final de este
capItulo nos volveremos a ocupar de esta cuestin.


2) Esteroides ovlicos

Al parecer, los esteroides ovricos desempaan tambin un papel impor-
tante.
El estradiol, y en menor grado la progesterona, estimulan la maduracin
del ovocito
(11, 56, 73, 77)
. Cuesta trabajo comprender cmo las clulas de la gra-
nulosa, que segregan estos esteroides, inhiben en cambio la maduracin, como
acabamos de ver.


3) AMPc (Adenosin-monofosfato cIclico)

Esta sustancia o segundo mensajero tiene un papel fundamental en la di-
nmica de la meiosis. El dibutiril AMPc paraliza la meiosis de la ratona
51
y
de la rata
(63)
. El forskolin, que es un diterpeno que activa el AMPc, inhibe la
meiosis de los ovocitos de la rata
(21)
. El AMPc formado en las clulas granulo-
sas pasa al ovocito a travs de los canales de la pelcida
(28)
. Parece hoy dIa se-
guro que este segundo mensajero se origina en la granulosa, sobre todo en las
clulas del cmulo ovIgero o corona radiata bajo el impulso de la FSH
(28, 36)
.
Esto explica que durante toda la fase en que el folIculo ovrico est sujeto a la
accin de esta gonadotropina, la meiosis est embridada.


4) Gap Junctions

Estas uniones intercitoplsmicas parecen tener actualmente un gran papel
en fisiologIa. Lo tienen en la regulacin de la contraccin uterina, y modernos
trabajos han demostrado
(22, 87)
que en la penetracin del AMPc en el ovocito
tienen una misin fundamental.
148 EL OVARIO


5) La capa granulosa

Las clulas de la granulosa son antagnicas de la maduracin de los ovoci-
tos
(94)
. Mientras la granulosa prolifera por la accin de la FSH, la meiosis per-
manece detenida. La luteinizacin de la granulosa bajo la accin de la LH pa-
rece ejercer el efecto contrario
( 17, 23)
, por lo que se ha especulado acerca de que
la progesterona tiene una accin activadora de la meiosis frente a la accin fre-
nadora del estradiol
(7, 46)
.

6) Las gonadotropinas

Lo que acabamos de decir hace pensar que las gonadotropinas tienen una
accin antagnica. Ya hemos dicho antes cmo parece que la FSH, estimu-
lando la formacin de OMI y de AMPc en la clula granulosa y mantiene fre-
nada la meiosis durante toda la fase del ciclo en que esta gonadotropina pre-
domina. Pero, en cambio, la LH, al producir su pico, serIa la que determinase
una reasuncin de la meiosis
(70)
. Thibault
(95)
se pregunta si la maduracin fo-
licular y la del ovocito son fenmenos independientes. Despus de todo lo que
acabamos de decir, cabe responder que no, que son fenmenos asociados pero
antagonistas. Mientras el folIculo madura, el ovocito permanece quiescente, y
en el momento en el que el folIculo termina su maduracin es entonces cuando
se reanuda la meiosis interrumpida.

D) Meiosis y ovulacin

Es evidente, pues, que ambos fenmenos no son independientes, sino que
estn Intimamente correlacionados. Parece como si la maduracin del ovocito,
iniciada muy precozmente y luego largos aos detenida, no se reanudase hasta
que el aparato folicular hubiera completado su desarrollo y estuviera a punto
para la ovulacin. Meiosis y ovulacin son fenmenos interdependientes y pa-
ralelos, pero la meiosis no se reanuda hasta que la ovulacin no se desenca-
dena. El sImil expuesto al principio de estas lIneas es, pues, exacto. Es como un
proyectil que no se ceba hasta el momento de ser disparado. No se conocen las
razones biolgicas Intimas de este fenmeno, aunque se puede especular lar-
gamente sobre les mismas.



LA SALIDA DEL OVOCITO

Este ovocito II que sale del ovario lo hace en virtud de unos mecanismos,
hoy dIa bien conocidos, que constituyen la ovulacin. Esa ovulacin se pro-
duce en la especie humana y en los primates, en el centro del ciclo menstrual.
En otros mamIferos, como hemos visto ya en el CapItulo 1, tiene lugar en re-
lacin con el celo o estro y, finalmente, en otros (coneja) se produce por es-
tImulos externos ante el contacto con el macho. Pero en cualquier caso, esta
ovulacin tiene lugar como consecuencia de un pico o surge de LH, del
que ya hemos hablado en el CapItulo 5. Aunque allI ya explicamos el meca-
nismo del pico de LH, lo recordamos otra vez aquI en la Figura 8.6. Vemos por
ella que el desencadenante fundamental de la liberacin de LH es el aumento


LOS MECANISMOS DE LA OVULACION 149


preovulatorio de estradiol 17 plasmtico. Este aumento ya qued explicado
que era la consecuencia de la accin de la FSH y de varios factores paracrinos
sobre la secrecin de la membrana granulosa.
El pico de LH desencadena en el folIculo ovrico la ovulacin, pero sta es
la consecuencia de la accin convergente de varios factores paracrinos
(58)
. Yos-
himura y Wallach
(l08)
los clasifican asI (Tabla 8.1).



Tabla 8.1. Factores paracrinos que desencadenan la ovulacin. (Segn Yoshimura Y, Wa-
llach EE. Frtil Steril 1987; 42: 22).



A los factores indicados en la tabla anterior deberIamos aadir factores vas-
culares
(48)
.





























Fig. 8.6. La cascada hormonal del ciclo
y la produccin de ovulacin.
150 EL OVARIO


LOS MECANISMOS DE LA ROTURA FOLICULAR

Los elementos explicados en la tabla anterior explican el fenmeno histo-
lgico de la rotura folicular y la extrusin del ovocito. Los examinaremos en
este mismo orden.

A) Accin de los esteroides sobre la rotura folicular

En la ltima parte de la fase folicular, horas antes de la rotura, en la gra-
nulosa se produce progesterona. Esta progesterona preovulatoria reblandece la
pared folicular y favorece la rotura
(90)
. Los estrgenos actan tambin refor-
zando esta accin
(85)
. Es bien sabido cmo la LH provoca la aparicin de pro-
gesterona unas horas antes de la rotura folicular.

B) Papel de las prostaglandinas en la ovulacin

Se ha llamado la atencin acerca de la gran concentracin de prostaglan-
dinas en el folIculo preovulatorio
(65)
. En las clulas de la capa granulosa se forma
prostaglandina E-2
(96)
. Esta PG debe tener algn papel en la ovulacin, ya que
la indometacina bloquea la ovulacin en la coneja
(40)
. Wallach et al, en el pre-
parado de ovario perfundido de la coneja, han visto que la indometacina su-
prime no slo la rotura folicular, sino tambin la disgregacin del cmulo ovI-
gero
(51)
. Estas dos funciones se restablecen al administrar PGs, pero la rotura
folicular se obtiene con PGF-2alfa, mientras que la accin sobre la envoltura
granulosa del ovocito se recupera con la adicin de PGE-2. De ahI que se haya
atribuido, al menos en la coneja, una accin especIfica a cada una de estas dos
prostaglandinas (vase Figura 8.7). La PGE-2, en la ratona, acta aumentando
la sIntesis de cido hialurnico en la corona radiata
(27)
.


Fig. 8.7. Papel de la prostaglandinas en el mecanismo de la ovulacin.
LOS MECANISMOS DE LA OVULACION 151


Se ha encontrado tambin e1 catabo1ito de 1a prostacic1ina (6-keto-PGF-
1- a1fa) en 1as c1u1as granu1osas de 1a rata
(53)
, y esta prostacic1ina se
formarIa por
1a accin de 1a proteinkinasa C
(81)
.
En 1a rata, 1a LH aumenta 1a formacin de PGs en 1a granu1osa
(19, 20)
,
pero tambin se forman stas en e1 insterticio ov1ico
(93)
. E1 cido
araquidnico apa- rece en gran concentracin en e1 1Iquido fo1icu1ar humano
(67)
. Se han ha11ado
en este 1Iquido 1as cic1o-oxigenasas y 1as prostag1andIn-sintetasas, que
exp1ica- rIan e1 cic1o comp1eto
(45, 78)
. La inhibicin de este sistema enzimtico
en 1a rata da 1ugar a que se produzcan fo1Icu1os 1uteinizados no rotos
(72, 78)
,
por 1o que se ha especu1ado con que e1 cic1o anovu1ador 1uteInico de 1a
mujer podrIa ser un fa11o de prostag1andinas. Fina1mente digamos que se ha
visto
(69)
que en 1a co- neja 1as PGs actuarIan de tres formas: I)
disgregacin de 1a corona radiata;
2) estimu1acin en enzimas proteo1Iticas, y 3) estimu1acin de 1a
contraccin ovrica (vase ms ade1ante).

C) Inflamacin e histamina
Ya en 1964, Szego y Gitin
(92)
habIan observado que 1a LH provocaba una
descarga de histamina en e1 ovario. Lipner
(59)
ha confirmado posteriormente
este hecho, y exp1ica 1a ovu1acin por una reaccin inf1amatoria provocada
por
1a accin LH-histamina. La observacin histo1gica de1 estoma de 1a rotura
fo-
1icu1ar evidencia una intensa reaccin inf1amatoria
(35)
. La misma reaccin
se observa en e1 preparado de ovario perfundido de coneja
(52)
, y 1a cimetidina,
que es un b1oqueador de 1a histamina, suspende 1a ovu1acin
(52)
.
Observando 1a vascu1arizacin de1 ovario
(48, 49)
se observa una reaccin de
tipo inf1amatorio (vase ms ade1ante).

D) Activador del plasmingeno

En 1os 1timos tiempos se ha dado gran importancia a1 activador de1
p1as- mingeno como estimu1ante de 1a ovu1acin. En 1a ovu1acin de 1a
rata, esta sustancia est significativamente e1evada
(2, 91)
y esta produccin
resu1ta estar estimu1ada por 1a LH
(103)
. ActuarIa sobre 1as fibronectinas
(82)
, y
su mecanismo de accin probab1emente tendrIa 1ugar sobre e1 conectivo de 1a
teca
(82)
. Sin em- bargo, Espey et al.
(35)
ponen en duda que e1 activador de
p1asmingeno est im- p1icado en 1a ovu1acin humana.

E) Enzimas colagenollticas

Se han descrito muchas sustancias co1ageno1Iticas como imp1icadas en
1a ovu1acin. Se ha hab1ado de 1a accin de 1a relaxina
(10)
, de diversas
co1ageno- sas
(30, 71)
, tambin de1 TGF-P o transforming growth factor, y se ha
visto que 1a cyanoketona, probab1emente por para1izar estas enzimas,
inhibe 1a ovu1a- cin
(60)
.

F) Contraccin del ovario

Ya hace casi treinta aos que Espey y Lipner
(29, 31)
suponIan que 1a rotura
fo1icu1ar era un estallido por un aumento brusco de presin. Estudios
hechos
152 EL OVARIO


posteriormente con micromanmetros colocados en el ovario
(32, 105)
no parecen
sealar variaciones de presin durante la ovulacin, pero en cambio sI se ha
podido demostrar la existencia de elementos contrctiles en el ovario de la co-
neja
(101)
, de la gata
(76)
, de la rata
(75)
y de la mujer
(18)
. Estas clulas contrctiles
se parecen mucho a las clulas mioepiteliales de la mama, pero no aparecen en
relacin con la granulosa, sino con la teca (vase Figura 8.8). La acetilcolina, la
noradrenalina y la PGF-2-alfa contraen el ovario
(18)
, y el calcio es fundamental
para esta accin
(50)
. Probablemente el principal agente que contrae el ovario es,
como ya antes hemos dicho, la mencionada prostaglandina F-2-alfa.

G) Los vasos ovricos y la ovulacin
Hace ya muchos aos que Reynolds habIa descrito un sistema de arteriolas
espirales en el ovario de la coneja. Estas observaciones (Figura 8.9) cayeron en
el olvido, pero en estos ltimos aos Kitay
(48, 49)
, en observaciones hechas con
microscopia de barrido, ha vuelto a encontrar un rico aparato vascular en la
pared del folIculo (Figuras 8.10 y 8.11). En el momento de la ovulacin, estos
vasos se colapsan y dejan un estoma. Es decir, que hay un vasoespasmo que
facilita la rotura folicular y la ovulacin.
Estos siete mecanismos de ovulacin que acabamos de describir estn se-
guramente Intimamente relacionados entre sI, aunque ahora nos parezcan fe-
nmenos independientes. La verdad es que an no podemos establecer una
teorIa cierta del mecanismo de la ovulacin. Conocemos fenmenos aislados.
Sabemos que el pico de LH es el desencadenante de todos ellos, pero no po-
demos explicar todavIa su concatenacin.



Fig. 8.8. Estroma cortical del ovario de la gata. Clulas que tienen un citoplasma fino y elon-
gado, conteniendo material contrctil. (Segn H. Okamura el al. Am J Obstet Gynecol 1972; 112:
183) (6.000 X).
LOS MECANISMOS DE LA OVULACION 153


Fig. 8.9. Vasos espirales en el ovario de la coneja. Segn S.R.M. Reynolds. Endocrinology 1947.



Fig. 8.10. Ovario de coneja perfundido in vitro seis horas despus de la adicin de HCG al per-
fusado. Se ven defectos de relleno (flecha) y la formacin de un estoma ovulatorio. (Segn H.
Kitay et al. Am J Obste! Gynecol 1985; 152: 889).
154 EL OVARIO




Fig. 8.11. Igual que la figura anterior despus de la adicin al perfusado de prostaglandina F-2-
alfa. Ntese el espasmo vascular con defectos de rellenamiento vascular (flecha) y la formacin
de un estoma ovulatorio ms grande que el de la figura anterior. (Segn H. Kitay. Am J Obstet
Gynecol 1985; 152: 889).




FACTORES EXTRAOVARICOS QUE DETERMINAN LA
OVULACION

Este tema ya fue tratado en el CapItulo 5 al hablar de las gonadotropinas.
Fundamentalmente, la ovulacin depende del pico de LH; todo lo dems son
fenmenos de cascada endocrina determinados por dicho pico
(5, 8, 38)
. Si bien
la accin de las gonadotropinas ya fue exhaustivamente estudiada en el capI-
tulo referido, no debemos dejar de examinar aquI la dinmica de la formacin
del pico de LH y los factores que la regulan. En todos los mamIferos hay una
elevacin brusca de la LH en el centro del ciclo
(44)
, y esta elevacin, llamada
pico o surge, supone un aumento de ms del 500 por 100 de la tasa srica
basal de esta gonadotropina
(61)
. No slo la tasa basal est aumentada, sino que
sus pulsos varIan, como ya hemos visto en el referido CapItulo 5. En el lbulo
anterior de la hipfisis, estos dos mecanismos, mayor secrecin y pulsos, estn
determinados por una serie de factores, que a continuacin vamos a estudiar:
A) Efectos de los estrgenos. B) Accin de la activina y de la inhibina. C) Accin
del LHRH. D) Accin de los opioides endgenos. E) Accin de la melatonina.
F) Accin de las prostaglandinas.

A) Estrgenos

Ya hemos visto en el CapItulo 5 cmo el estradiol plasmtico ejerce una
doble accin sobre el hipotlamo: un feedback negativo y otro positivo
(5, 8)
. El


LOS MECANISMOS DE LA OVULACION 155
















Fig. 8.12. Curvas de LH, FSH y es-
tradiol a lo largo del ciclo. Obsrvese
cmo el aumento de estradiol precede
en 48 horas al pico de LH.



feedback positivo, que es el que ahora nos interesa, depende ante todo de la
concentracin de estradiol 17-p en plasma, pero tambin de la concentracin
de progesterona preovulatoria, ms que en el comienzo del ciclo en que la tasa
de progesterona es mucho ms baja
(l04)
.
Los estrgenos son, pues, ms activos en ese momento del ciclo que en
cualquier otro, lo que se representa esquemticamente en la Figura 8.12.

B) Activina e inhibirla

La activina no slo tiene accin sobre la secrecin de FSH; la tiene tambin
sobre la LH
(5, 6, 7)
(vase tambin el CapItulo 5). Pero, adems, la FSH estimu-
lada por la activina es un factor fundamental para dar lugar al aumento de es-
trgenos preovulatorios. La inhibina ejerce un doble feedback negativo
(62, 74)
,
sobre el que ya nos hemos ocupado ampliamente en los CapItulos 4 y 5.

C) L H R H

No hemos de insistir aquI sobre la accin de este decapptido, pero sI re-
cordaremos que su papel, ms que en la secrecin basal, est en el desencade-
namiento de pulsos de frecuencia y amplitud adecuada
(5, 7, 9)
.

D) Opioides endgenos
Las endorfinas y las encefalinas se oponen a la ovulacin
(37, 100)
. Su meca-
nismo de accin es a travs de la LHRH, modulando los pulsos de sta. Este
tema lo hemos tocado ya en el referido CapItulo 5.

E) Melatonina

La melatonina es, como es sabido, una sustancia serotoninrgica segregada
por la glndula pineal y modulada por la accin de las vIas ptica y olfatoria.
En los dIas que preceden a la ovulacin, la melatonina desciende, sobre todo
156 EL OVARIO


por la noche
(l09)
. Como la pubertad se anuncia por un fenomeno parecido (vase
CapItulo 10), creemos hoy dIa que un descenso de la melatonina sanguInea es
necesario para que la ovulacion pueda tener lugar.

F) Prostaglandinas

Aparte de la accion paracrina que las PGs tienen en la ovulacion y que ms
arriba hemos descrito, las PGs estn directamente implicadas en el proceso de
la ovulacion por dos mecanismos:
1) La prostaglandina D2
Esta prostaglandina, poco conocida, tiene dos acciones fundamentales: so-
bre el rion y sobre la hipofisis
(4)
. En esta glndula estimula la formacion y re-
lase de LH.
2) Las prostaglandinas E-2 y F-2-alfa
Ya hemos dicho que los bloqueadores de las PGs (aspirina, indometacina,
etc.) inhiben la ovulacion
(8, 39)
. Esto probablemente es debido a las acciones que
ms arriba hemos descrito. Pero es que, adems, sabemos que estas PGs son
necesarias para la accion del AMPc, y la LH no puede actuar si en la clula
granulosa no existen stas PGs
(9, 83)
. AsI vemos como estos cuerpos son nece-
sarios para la ovulacion por un doble mecanismo: paracrino y endocrino, este
ltimo condicionando tanto la secrecion y liberacion de la LH en la pituitaria
(PGD) como haciendo posibles las respuestas del segundo mensajero a la LH a
nivel de la clula granulosa.



LA SELECCION DEL FOLiCULO DOMINANTE

En el CapItulo 1 ya veIamos que solo los primates superiores y la mujer tie-
nen ovulacion nica. En los animales con ovulacion mltiple, que son la ma-
yorIa de los mamIferos, se desarrollan varios folIculos a la vez, y hay, por tanto,
una ovulacion mltiple, con frecuentes fecundaciones mltiples y gestaciones
tambin de varias o de muchas crIas. La gestacion nica supone una ovulacion
tambin nica, y este fenomeno requiere una seleccion folicular, de suerte que
solo uno en cada ciclo (dos cada 90 ciclos) alcanzan la ovulacion. Este proceso
conlleva una competencia entre los diferentes folIculos antrales, de los cuales
solo uno por ciclo llega a ovular. Este es un fenomeno mal comprendido to-
davIa sobre el que vamos a decir dos palabras.
Kripner et al, en 1978
(41)
, vieron por primera vez que el lIquido folicular
inhibIa el crecimiento de las clulas granulosas cultivadas, y penso asI que el
mismo folIculo segregaba, al lado de sustancias de crecimiento (vase
CapItulo 6), otras sustancias inhibidoras del mismo. El OMI, del que ya hemos
hablado ms arriba, detiene el crecimiento no solo del ovocito, sino tambin
de las clulas granulosas
(42, 80)
. Di Zerega et al.
(24)
creen que a mitad de la fase
folicular del ciclo unos folIculos contienen, no se sabe por qu, ms sustancia
inhibidora que otros, y el progresivo aumento del FSH hace que unos folIculos
crezcan mucho, mientras que otros con ms sustancia inhibidora queden retra-
sados. Cuando el folIculo no crece, este factor inhibidor, que probablemente es
LOS MECANISMOS DE LA OVULACION 157


el mismo OMI, aumenta, mientras que si crece, disminuye, lo que da lugar a
dos fenmenos simultneos: 1) Que el ovocito reemprenda su meiosis, como
antes hemos visto, y 2) que, al mismo tiempo, el folIculo se transforme de un
folIculo antral en un folIculo de De Graaf dominante
(13)
. Este mecanismo serIa
una bola de nieve: cuanto ms avanza un folIculo, ms retrasados se quedan
los dems
(99)
. No sabemos, sin embargo, cundo y por qu, un folIculo se des-
pega de sus hermanos y si les impide crecer simplemente son ellos los que se
frenan a sI mismos. Es posible que la progesterona
(26)
y los estrgenos
(43)
repre-
senten aquI un papel paracrino. A nivel local, la primera estimularIa; los se-
gundos frenarIan el desarrollo folicular, como ya ms arriba hemos dicho.
Kessel et al.
(47)
creen que la hormona hipofisaria del crecimiento, y tam-
bin posiblemente otros factores del crecimiento, estn involucrados en la se-
leccin del folIculo dominante humano, mientras que Ying
(106)
destaca el papel
de la activina y de la inhibina. La inhibina est aumentada en los gemelos di-
cigticos
(66)
. A lo largo del desarrollo del ovario, son numerosos los folIculos
que experimentan precozmente una degradacin que los conduce a la atre-
sia
(14, 79)
. Es posible que esta tendencia letal de los folIculos primarios y antrales
est en relacin con factores genticos. Algunos folIculos, en los que se encuen-
tran ms de un ovocito
(16)
, tienen una mayor tendencia a la letalidad.
En resumen: Que a mitad de la fase folicular, en la mujer y en la mona, un
folIculo avanza ms que los otros y se hace dominante, siendo el nico que
llega a ovular y probablemente tambin a tener un ovocito haploide. No sabe-
mos si la tendencia progresiva del folIculo dominante se debe a un impulso ge-
ntico primario que falta en sus congneres, o si se debe a un mecanismo bi-
fsico de crecimiento propio-inhibicin externa del folIculo que va ms
adelantado en el desarrollo. Lo que sI parece seguro es que los mismos factores
que detienen el desarrollo de los folIculos no dominantes frenan tambin las
meiosis de sus ovocitos y los hacen degenerar.
Los autores alemanes clsicos hablaban de Der Primats der Eizelle, que
podrIamos traducir por primacIa ovulan>, creyendo que la vida del ovocito
condicionaba la del folIculo. Parece hoy dIa que ocurre ms bien lo contrario,
y que es el desarrollo del folIculo el que condiciona la maduracin ovocitaria.




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El ovario en la gestacin
9



M. ESCUDERO FERNANDEZ


Introduccin.Desarrollo del cuerpo lteo.Factores que influyen en la luteolisis.Cuerpo
amarillo del embarazo.Modificaciones ovlicas en la gestacin.Funcin del cuerpo amari-
llo.Control hipofisario y local de la funcin del cuerpo lteo.Funcin del cuerpo amarillo en
el embarazo.









INTRODUCCION

El sistema reproductor femenino incluye como rgano importante el ova-
rio, cuya finalidad es la produccin de las clulas germinales femeninas (ovo-
citos), y la produccin de hormonas que modulan las modificaciones cIclicas
en relacin directa con la accin de las mismas.
El ovario tambin muestra sorprendentes e importantes modificaciones en
su estructura y funcin durante el embarazo.
Como se sabe, el ovario lo componen el epitelio germinal o de cobertura,
que es un rea modificada del epitelio celmico, la albugInea, inmediatamente
por debajo del epitelio germinal, la corteza en la que estn contenidos en dis-
tintos estadios los ovocitos primarios en un tejido conectivo altamente celular.
Estas formaciones reciben distintos nombres segn su estado evolutivo, de
folIculos primordiales, folIculos en maduracin, folIculos de De Graaf, cuerpos
lteos del ciclo o de la gestacin, y folIculos atrticos y fibrosos. Por ltimo, la
capa medular en el centro del ovario, que se contina con tejido conectivo del
ligamento ancho, y a travs del hilio pasan los vasos sanguIneos y linfticos que
ponen el rgano en comunicacin con la circulacin general.
Un grupo de ovocitos primarios empieza a madurar en cada ciclo mens-
trual bajo la influencia de las gonadotropinas hipofisarias, y hay factores im-
plicados en la seleccin de un determinado grupo de folIculos, y de ellos uno
llega a la maduracin definitiva por una serie de procesos estudiados en el Ca-
pItulo 7, producindose la ovulacin en la mitad del ciclo del folIculo seleccio-
nado o dominante.
Hoy dIa se admite que la ovulacin se produce por el pico de LH, que a su
vez es inducido por la secreccin de estrgenos. El pico de LH tiene lugar 10 a
12 horas antes de la ovulacin, y el nivel alto de estrgenos 23 a 36 horas an-
tes
(5, 13, 20)
. La LH induce una serie de cambios por los que nos explicamos en
parte el mecanismo de la ovulacin y las modificaciones que se producen en el

163
164 EL OVARIO


folIculo preovulatorio. Estas modificaciones son la activacin del ovocito, rea-
nudando la continuacin de la meiosis al incrementar la actividad del AMPc:
el inicio de la luteinizacin de la granulosa con produccin de progesterona que
por un efecto de retroaccin disminuye la produccin de LH y aumenta la ac-
tividad proteolItica de algunas enzimas con desaparicin del colgeno, lo que
aumenta la distensibilidad del folIculo. Tambin la LH y el aumento no tan
marcado de la FSH a mitad del ciclo estimulan la produccin de prostaglan-
dinas E y F para favorecer la rotura de la pared del folIculo
( 13, 20)
.
PodrIamos asumir que hay tres teorIas para explicar el mecanismo de
la ovulacin: aumento de la presin intrafolicular, necrosis de la pared del fo-
lIculo por modificaciones en el flujo capilar y digestin local del tejido por ac-
cin enzimtica
(13)
.




DESARROLLO DEL CUERPO LUTEO

Despus de la ovulacin, el folIculo se transforma en el cuerpo amarillo o
lteo. En la especie humana es normalmente nico; en los animales con ovu-
laciones mltiples hay tambin mltiples cuerpos lteos. En algunos animales,
como el conejo, slo las clulas de la granulosa se implican en la transforma-
cin luteal del folIculo. En el ovario humano hay dos tipos de clulas luteales:
las clulas luteInicas de la granulosa y las clulas luteInicas de la teca proceden-
tes de la teca interna, como luego comentaremos ms ampliamente.
Tras la rotura del folIculo y la ovulacin subsiguiente, la cavidad antral se
colapsa y se rellena de sangre extravasada. Las clulas de la granulosa prolife-
ran y se hipertrofian, y la membrana basal de la capa granulosa se rompe en
varios puntos habiendo una invasin de yemas capilares y tejido conectivo
procedente de la teca interna en el interior de la capa granulosa.
Por la estimulacin ltea hipofisaria, tanto las clulas de la granulosa como
las de la teca se luteinizan, mezclndose unas con otras, constituyendo a los
dos o tres dIas el cuerpo lteo en forma de cuerpo esfrico, en el que las clulas
luteInicas se disponen en lIneas radiales separadas por septos conjuntivos que
contienen grandes vasos. Las clulas luteInicas se parecen mucho a las clulas
adrenales y contienen grandes inclusiones lipIdicas que representan probable-
mente puntos de depsito o sIntesis de hormonas
(5, 9)
.
El cuerpo lteo, que, como hemos visto sucintamente, est formado a los
dos o tres dIas de la ovulacin, si no hay fertilizacin degenera y se hace afun-
cional pocos dIas antes del siguiente ciclo menstrual probablemente por cese
de los estImulos luteotrficos.
Veamos ahora las fases de formacin del cuerpo amarillo desde un punto
de vista histolgico.
La rotura del folIculo va acompaada de la expulsin del ovocito y, con
ello, de la zona pelcida, la corona radiata y un nmero considerable de clulas
del cmulo ovIgero.
Solamente un anatomopatlogo muy avezado comprender la dificultad de
distinguir un folIculo maduro y un cuerpo amarillo precoz, porque las altera-
EL OVARIO EN LA GESTACION 165


ciernes luteInicas en la granulosa y en las clulas de la teca no son repentinas
sino de evolucin gradual
(8)
.
Strassman descubri que la teca interna forma un cono que se dirige a ma-
nera de cua hacia la superficie del ovario, desempeando un papel mecnico,
pero hoy dIa, como ya hemos dicho, se explica por otros mecanismos que ya
hemos expuesto someramente
(5)
.
Descriptivamente, el ciclo vital del cuerpo amarillo lo dividi Meyer en las
siguientes fases:


A) Estadio proliferativo

Sigue a la dehiscencia folicular. En un principio, la pared del cuerpo ama-
rillo es igual a la del folIculo maduro. Pronto la capa granulosa comienza a
transformarse hacindose sus clulas mayores, polidricas, con frecuencia va-
cuoladas, que se conocen con el nombre de luteInicas. Macroscpicamente, el
cuerpo amarillo en esta fase es una formacin poco aparente cuya pared se re-
pliega sobre sI misma a causa de la reduccin de la cavidad. TodavIa no se ob-
serva el festoneamiento de la pared, propia de etapas ms tardIas, y su color es
ms amarillo grisceo que amarillo naranja brillante de las ltimas fases.


B) Estadio de vascularizacin

El rasgo ms caracterIstico es la invasin de la capa de clulas luteInicas por
los vasos sanguIneos de la teca, los cuales se extienden hasta la misma luz,
constituyendo un carcter normal de esta fase el que los vasos sangren en la
cavidad.
La teca interna experimenta modificaciones regresivas consistentes en el
arrugamiento de sus clulas por prdida del contenido en lipoides de la fase
anterior y la penetracin de clulas en forma de columnas en la granulosa lu-
teinizada. Macroscpicamente, el cuerpo amarillo en esta fase es una forma-
cin de gran tamao aspecto hemorrgico de 10 a 12 mm que se observa en la
superficie ovlica haciendo una especie de montIculo o protuberancia. Al corte
aparece como una formacin amarilla brillante festoneada.


C) Estadio de madurez

Corresponde a la fase progestacional del endometrio. La ancha zona luteI-
nica se dispone en festones a manera de colgadura. El color amarillo se debe a
la presencia de caroteno. La teca se hunde a la zona luteInica a manera de ta-
biques cuneiformes. Muy a menudo las clulas de la teca se luteinizan for-
mando la teca luteInica constituida por clulas paraluteInicas que resultan ms
pequeas que las clulas luteInicas de la granulosa. A lo largo del borde interno
de la zona luteInica, una capa de tejido fibroblstico parece desplazar a las c-
lulas luteInicas desde la cavidad. El aspecto macroscpico del cuerpo amarillo
pregravIdico es muy variable. Su tamao varIa de 10 a 20 mm de dimetro. Su
color, ms o menos amarillo. Y en cuanto a su posicin, unas veces asoma en
forma polipoide y otras se sita profundamente.
166 EL OVARIO


D) Estadio regresivo

El cuerpo amarillo alcanza su mximo desarrollo cinco o seis dIas antes de
la regla, y despus inicia su regresin, que se caracteriza por degeneracin grasa
y hialinizacin de la zona luteInica con aumento de tejido cicatricial cuyo final
es el cuerpo albicans.



FACTORES QUE INFLUYEN EN LA LUTEOLISIS

No se conocen bien los factores que influyen en el cese de la funcin ltea.
Se supone que la caIda de produccin de progesterona se produce por la desa-
paricin de la accin trfica de la LH. El cuerpo lteo se hace cada vez menos
sensible a la LH, y esto se puede producir por la inhibicin de la unin de la
LH a su receptor especIfico. En el cuerpo lteo hay una sustancia que inhibe
la unin a la LH que aumenta a lo largo de la fase ltea. Por otro lado, el n-
mero de receptores de LH aumenta hasta el sptimo dIa postovulatorio y dis-
minuye despus.
Tambin los estrgenos pueden inducir la luteolisis a travs de las prosta-
glandinas incrementando el cociente PgF/PgE. La PgF es luteolItica, pues in-
hibe la produccin de progesterona.
Tambin se ha aducido el efecto de retroaccin negativa de los estrgenos
y la progesterona sobre el sistema hipfisis-hipotlamo que provoca disminu-
cin de gonadotropinas. En resumen, es muy controvertido el mecanismo de
la luteolisis y no est hoy por hoy suficientemente aclarado
(3, 14, 22, 23)
.



CUERPO AMARILLO DEL EMBARAZO

Si el huevo queda fecundado, el cuerpo amarillo del ciclo no involuciona
y, por el contrario, contina desarrollndose hacindose mayor, ocupando a
veces un tercio o la mitad del volumen del ovario. Este aumento se debe a la
distensin quIstica, pero a veces tambin lo constituyen formaciones slidas.
La vascularizacin del cuerpo amarillo mensual se ve incrementada nota-
blemente y se observa un incremento de la proliferacin luteInica. Las clulas
luteInicas son mayores y tienen aspecto de baldosas, notndose a veces las di-
ferencia de las clulas paraluteInicas. La estructura histolgica se caracteriza por
una mayor proliferacin de la capa luteInica, cuyas clulas son mayores, ms
cargadas de lipoides y con un protoplasma ms denso. El aumento de la vas-
cularizacin produce una rica red capilar con vasos que se ramifican amplia-
mente en los tabiques tecales, constituyendo una rica red, y, por ltimo, se pone
de manifiesto una marcada y ostensible reaccin luteInica de la teca.
El punto de mximo desarrollo se produce hacia la 12.
a
semana de gesta-
cin, aunque antes de esta poca ya se estn produciendo modificaciones re-
gresivas.
La hormona responsable de la conservacin del cuerpo amarillo es la HCG
hormona corial gonadotropa, gonadotropina corinica segregada en el
EL OVARIO EN LA GESTACION 167


sincitiotrofoblasto embrionario. El cuerpo amarillo segrega cantidades sufi-
cientes de estrgeno y progesterona para inhibir la ovulacin.
La extirpacin del ovario o cuerpo amarillo al principio de la gestacin pro-
voca aborto, salvo que se administre progesterona. Cuando la placenta produce
estrgenos y progesterona suficientes, la ablacin ovrica o del cuerpo amarillo
no produce interrupcin de la gestacin
(5)
.
En el cuerpo lteo ms tardIo son apreciables cambios regresivos degene-
rativos que culminan hacia la 17.
a
18.
a
semana. El acm de su funcin est en
la 6.
a
-7.
a
semana de gestacin, iniciando la aparicin de cambios regresivos, pero
conservando una cierta actividad endocrina, aunque, como hemos dicho, no
es necesario ms que en el inicio y en el embarazo precoz.


MODIFICACIONES OVARICAS EN LA GESTACION

En primer lugar, la aparicin del cuerpo amarillo de la gestacin que aca-
bamos de describir.
Al final del embarazo, el ovario empieza a producir maduracin de folIcu-
los que incluso podrIa iniciarse en el segundo trimestre de la gestacin. Se ha
reseado tambin que, durante los tres primeros meses de gestacin y en otras
zonas ovlicas donde no asienta el cuerpo lteo gravIdico y, por supuesto, en
el ovario opuesto, se produce una hipertecosis probablemente por la elevacin
de la HCG. Esta hipertecosis detendrIa la maduracin de folIculos mientras la
HCG estuviera elevada. Idntico mecanismo explicarIa la produccin de atre-
sias foliculares en esta fase del embarazo
(3, 20)
.
Otras modificaciones ovlicas en la gestacin son que hacia el final del em-
barazo las clulas de la teca interna de los folIculos atrticos sufren una intensa
luteinizacin, formando a veces reas de gran tamao que invaden el estroma
ovlico y que se dio en llamar glndula intersticial ovrica. Es indudable que
en esta zona se producen estrgenos, pero no parece que tengan un papel pri-
mordial
(5)
.
Por ltimo, en un considerable nmero de casos, la superficie ovrica pre-
senta clulas deciduales ectpicas que a simple vista aparecen como depsitos
de tejido laxo de color grisceo o rosado, como se puede comprobar en las la-
parotomIas en el embarazo o en el curso de la intervencin cesrea.


FUNCION DEL CUERPO AMARILLO

El cuerpo amarillo deriva del folIculo postovulacin, y su destino est li-
gado al del ovocito. Si ste no se fecunda, su actividad funcional dura 14-16
dIas. Si, por el contrario, el ovocito se fecunda y hay implantacin, la vida del
cuerpo amarillo se prolonga.
El cuerpo lteo cumple una doble funcin, ya que, por una parte, con su
limitada duracin de 14-16 dIas en los ciclos no frtiles, mantiene la actividad
menstrual y con su mayor persistencia en el embarazo lleva a la produccin de
factores lteos o sustancias endocrinas que permiten la iniciacin y conserva-
cin del embarazo temprano.
Es muy importante conocer los procesos luteInicos por los que se controla
168 EL OVARIO


la duracin y funcin del cuerpo amarillo en el ciclo y en el inicio del emba-
razo, ya que, si los podemos modular, tendremos mtodos para regular la fer-
tilidad o infertilidad en ciclos naturales o provocados.
Es un terreno muy controvertido, pero cada dIa hay ms logros en el estu-
dio y conocimiento de estos procesos.
En el ciclo menstrual, la formacin del cuerpo amarillo se inicia, como ya
hemos dicho, despus del pico de LH a mitad del ciclo, no estando formado
plenamente hasta varios dIas despus. Estudios de Crner
(8)
indican que en la
gnesis luteInica hay dos acontecimientos fundamentales desde el punto de vista
histolgico: uno, la conversin de clulas de la granulosa en clulas luteInica y
otro, la rotura de la membrana basal entre los compartimentos de la granulosa
y la teca con migracin de elementos vasculares, penetrando en la capa gra-
nulosa luteinizante para crear una extensa red vascular.
El destino de las clulas de la teca es controvertido. Despus de la ovulacin
pueden degenerar, incorporarse al parnquima luteInico como clulas luteIni-
cas de la teca o persistir como clulas paraluteInicas acumuladas a nivel de la
periferia y a lo largo de los pliegues del cuerpo amarillo, y ello puede depender
de su estado de diferenciacin o de su proximidad a la capa granulosa en el
momento de la ovulacin.
El inters por estos dos tipos de clulas desde el punto de vista fisiolgico
viene dado porque en el cuerpo amarillo hay subpoblaciones de clulas que tie-
nen diferencias importantes funcionales y reguladoras
(16 , 32)
.
Se sabe hoy que el cuerpo amarillo sintetiza otros factores adems de la
progesterona con acciones endocrinas, paracrinas y autocrinas, y las clulas lu-
teInicas difieren en su respuesta a factores lutotrpicos o luteolIticos.
Por ejemplo, se ha demostrado que en la mujer y en la mona el cuerpo
amarillo es la fuente principal de inhibina, y que sta, que en el ciclo normal
sigue una curva de valores circulantes muy parecida a la progesterona, en los
ciclos frtiles se eleva considerablemente dependiendo de la HCG, descono-
cindose si es por accin directa de las hormonas luteotrficas LH y HCG, ya
que hay tambin un aumento preovulatorio coincidiendo con el pico de
LH
(11, 32)
.

Tambin est comprobada la produccin de estrgenos y relaxina por el
cuerpo amarillo, y estudios recientes sugieren que los estrgenos circulantes en
la fase luteInica son necesarios para la iniciacin del embarazo y para la regu-
lacin de la sIntesis proteInica de la placenta en desarrollo, incluso en la pro-
duccin de HCG. Por ello habrIa que cuestionar los tratamientos con slo pro-
gesterona para sustituir la funcin luteInica como se venIa creyendo
(l7, 26, 42)
.
Otras sustancias que produce el cuerpo amarillo con acciones locales inclu-
yen las prostaglandinas y otros derivados del cido araquidnico, neurohor-
monas o anlogos de ellas, oxitocina, GnRH, factores de crecimiento insulI-
nico o de fibroblastos, citocinas, siendo un desafIo actual el discernir si la fuente
celular es una o mltiple, los procesos que regulan su produccin y los papeles
que desempean en la diferenciacin y funcin del cuerpo amarillo
(3, l2, 16, 27)
.
Por otro lado, si bien los dos tipos de clulas, las luteInicas y las paraluteI-
nicas, pueden ser las fuentes de estas sustancias, debemos de contar con otros
elementos celulares. Estudios morfomtricos demuestran que slo el 25-30 por
100 de las clulas del cuerpo amarillo son esteroidognicas, Clulas de origen
EL OVARIO EN LA GESTACION 169


inmune (granulocitos o macrfagos), clulas de origen extravascular o vascu-
lar, son evidentes en el desarrollo, y es muy posible que interaciones de todas
ellas sean importantes para el control del cuerpo amarillo
(46)
.
Trabajos realizados en animales domsticos han permitido clasificar las c-
lulas luteInicas en pequeas de 8 a 22 m o grandes de ms de 22 m
(12)
. Estas
clulas luteInicas grandes producen ms progesterona que las pequeas, y tam-
bin dan origen a relaxina y oxitocina, y pueden ser el blanco de la Pg F2a,
mientras que las clulas pequeas son ms bien el blanco de la HCG y respon-
den a la LH aumentando la produccin de AMP cIclico y progesterona
(32)
.
Lo ms importante es que en los primates las investigaciones tratan de es-
tudiar la funcin de las subpoblaciones celulares y que se sabe que difieren unas
de otros en su capacidad esteroidognica
(3)
.
El origen de las clulas lteas y el mecanismo de la luteolisis son dos pro-
blemas que estn por resolver. La hiptesis aceptada hoy dIa por todos es que
las clulas de la granulosa se transforman en clulas lteas grandes y que las
clulas que se originan en la teca interna y que se concentran cerca de las tra-
bculas de tejido conectivo dan lugar a las clulas pequeas. Las dos subtipos
celulares difieren morfolgica y funcionalmente; asI las clulas luteInicas gran-
des producen ms progesterona y menos andrgenos, y son la principal fuente
de estrgenos. Ambos tipos celulares segregan 17-P estradiol en presencia de
andrgenos, pero la FSH slo induce aromatizacin en las clulas luteInicas
grandes. Por otro lado, ambos responden de forma diferente a la accin de la
HCG
(21, 45)
.


CONTROL HIPOFISARIO Y LOCAL DE LA FUNCION
DEL CUERPO LUTEO

Parece comprobado que el brusco aumento de LH a mitad del ciclo es el
estImulo principal para la ovulacin y luteinizacin posterior del folIculo. Este
pico de LH desencadena en el cuerpo amarillo un aumento de vascularizacin
secretando factores angigenos, pudiendo producir que las clulas reaccionen
a sustancias que actan en forma paracrina o autocrina dentro del cuerpo ama-
rillo. AsI, pues, la LH sensibiliza las clulas del cuerpo amarillo para sintetizar
progesterona que ejerce su accin fuera del ovario, siendo asI que la LH es, pues,
una luteotropina esencial para el cuerpo amarillo
(17, 33, 36)
.
La LH es secretada en forma pulstil con ritmo que cambia a medida que
avanza el ciclo menstrual. Cuando la progesterona aumenta, se disminuye la
frecuencia de los pulsos, y ello puede que tenga importancia en el inicio de la
luteolisis.
Hasta hoy slo se identifica a la LH como hormona luteotrfica. Sin em-
bargo, dos hormonas hipofisarias pueden ejercer efectos importantes tales como
la FSH y la prolactina
(31)
.
En cuanto al control local, se han descrito factores locales sintetizados den-
tro del ovario, que pueden inhibir la regulacin y duracin de la vida del cuerpo
amarillo por accin paracrina o autocrina. Knobil ha supuesto que la regresin
del cuerpo amarillo se iniciaba por una accin directa estrognica, pero no se
ha demostrado
(23, 37, 39)
.
170 EL OVARIO


En animales no primates, la Pg F2a es contemplada como hormona luteo-
lItica por acciones paracrinas o autocrinas, cuestin que parece demostrada con
la Pg exgena pero no con la endgena
(3, 24, 34)
.



FUNCION DEL CUERPO AMARILLO EN EL EMBARAZO


La continuacin del cuerpo amarillo ms all de las dos semanas en el ciclo
menstrual es vital para el inicio del embarazo, ya que, hasta que toma el testigo
la placenta, la actividad luteInica es absolutamente necesaria, como lo demues-
tra el que la ovariectomIa o lutectomIa produce aborto a menos que se admi-
nistre progesterona. Sin embargo, como hemos dicho ms arriba, se deben
considerar otros factores adems de la progesterona, tales como estrgenos, re-
laxina e incluso inhibina
(2, 6, 18, 19, 25, 30, 41, 47)
.

La placenta toma la direccin de la funcin alrededor del final de la sexta
semana en la mujer y a las tres semanas en la rata
(10)
.
La persistencia y duracin de la vida funcional del cuerpo amarillo en la
gestacin se debe a la accin de la HCG, hormona parecida a la LH, pero no
igual, y que se segrega en el sincititrofoblasto en desarrollo y posiblemente in-
cluso previamente por el blastocisto antes de la implantacin, ya que puede
descubrirse en circulacin en la mujer a los nueve dIas postovulacin. Su valor
aumenta progresivamente hasta alcanzar los valores mximos hacia la 10.
a
-12.
a
semana de embarazo, disminuyendo despus, pero con valores mensurables
durante toda la gestacin
(29)
.
Prueba de estos conocidos hechos es que la administracin de HCG ex-
gena, al tiempo en que aproximadamente serIa la implantacin, aumenta las
cifras de progesterona e impide la regresin del cuerpo amarillo menstrual.
Inversamente, la inmunizacin activa o pasiva contra la HCG o contra su
subunidad 3 impide o interrumpe el embarazo
(40)
.
No obstante esto, no cabe incluir un posible papel desempeado por otros
factores derivados del embrin en el control de la funcin luteInica antes de la
implantacin, pero por ahora slo est justificado el considerar a la HCG como
el componente embrionario que tiene a su cargo el reconocimiento del emba-
razo luteInico.
Hace unos cinco aos que se descubri que hay una proteIna que se segrega
en gran cantidad por los embriones preimplantativos de la oveja y que impide
la luteolisis oponindose a la accin de la prostaglandina F2a. Es dudoso que
la prostaglandina F2a sea decisivamente luteolItica en el cuerpo lteo feme-
nino, pero lo es en gran parte de animales, oveja, vaca y cerda. En estos ani-
males, una proteIna segregada por el trofoblasto impide la accin de la prosta-
glandina, impide la luteolisis y hace que el cuerpo amarillo del ciclo no se atrofie
y se convierta en cuerpo amarillo gravIdico. Es dudoso que la HCG tenga en
estos animales accin alguna.
Por lo tanto, habrIa dos mecanismos de origen del cuerpo lteo gravIdico.
En la mujer, en la mona y en la ratona, el conocido de accin de la HCG, y en
los otros mamIferos, la presencia de esa proteIna inhibidora de las prostaglan-
dinas.
EL OVARIO EN LA GESTACION 171


Posteriormente, Roberts et al. han identificado esta proteIna con la inter-
fern
(38)
.
El interfern que Roberts et al. han encontrado en estos embriones jvenes
es una variedad de interfern a, que ellos han llamado interfern T. Este inter-
fern se ha encontrado tambin en el trofoblasto humano y de la ratona, lo
cual hace suponer que, aunque en este tipo de mamIferos, el papel fundamen-
tal del mantenimiento de la gestacin se ejerza a travs de la HCG, es posible
que el interfern tenga tambin un papel al menos secundario. Por lo tanto,
podemos afirmar que el interfern T se acredita como una hormona trofobls-
tica para la proteccin del embarazo
(7, 10, 28, 38)
.
No estn bien definidas, pues, las acciones de la HCG sobre el cuerpo ama-
rillo inicial del embarazo. La HCG puede impedir la seal luteolItica en el ciclo
frtil o superar la seal existente por un aumento en cantidad del apoyo luteo-
trpico. Si comparamos los pequeos pulsos intermitentes de la LH circulantes
en la fase luteInica con el paso a concentraciones crecientes de HCG, esto puede
ser suficiente para rescatar el cuerpo amarillo.
De hecho hoy diferencias importantes y puntuales entre la HCG y la LH,
aunque parece admitirse que comparten los mismos receptores, y ambas esti-
mulan la secrecin de AMP cIclico y la produccin de esteroides, si bien la du-
racin del efecto activo es mayor de la HCG que de la LH en cuanto a es-
tImulo de esteoidognesis.
Se necesitan ms estudios sobre tejidos de primates humanos y no huma-
nos para determinar si las acciones de la LH y de la HCG difieren y constitu-
yen al rescate del cuerpo amarillo a comienzos del embarazo.
Podemos concluir que es claro que la funcin luteotrfIca clsica de la LH
en el ciclo menstrual es reemplazada por la HCG al tiempo o algo antes de pro-
ducirse la implantacin.
La actividad de factores locales para modular la funcin luteInica es un
campo de investigacin continua. Algunos factores se consideran menos im-
portantes, como los estrgenos, y se da ms importancia a la progesterona, a la
relaxina y a las prostaglandinas
(15, 21)
.
No sabemos bien el papel de los factores locales en el rescate del cuerpo
amarillo al principio del embarazo, y no son conocidos los acontecimientos ce-
lulares que producen estos cambios, pues parece que antes del desplazamiento
cuerpo lteo gestativo-placenta hay actividad de sustancias, como los estrge-
nos y la relaxina, que pueden tener una importancia que haga que no sea co-
rrecto el trmino de desplazamiento fase ltea-placentaria
(43, 44)
.



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10

El ovario en la pubertad y en la menopausia

J. BOTELLA LLUSIA


El ovario a lo largo de la vida de la mujer.La reserva de ovocitos.HistologIa del ovario en
la adolescencia y en la pubertad.Cambios endocrinos que determinan la pubertad.El clima-
terio y la menopausia.HistologIa del ovario perimenopusico.Cambios endocrinos del cli-
materio.Los estrgenos extragonadales.Conclusin.





EL OVARIO A LO LARGO DE LA VIDA DE LA MUJER

En los nueve capItulos anteriores nos hemos ocupado del ovario en forma
transversal, como ahora un poco pedantescamente se acostumbra a decir.
Veamos ahora el ovario longitudinalmente, a lo largo de la vida. El ovario
nunca es igual a sI mismo, va evolucionando. A diferencia del testIculo, que ya
en la edad embrionaria es una glndula endocrina muy activa (vase CapItulo
2), el ovario desarrolla slo muy tardIamente su actividad incretora. Podemos
decir que el ovario, desde su origen embrionario hasta la pubertad, es un apa-
rato portagemetos, pero no una glndula incretora. A diferencia tambin del tes-
tIculo, la fase de multiplicacin de la gametognesis, que en el varn dura toda
la vida, en el ovario se pierde muy pronto. En el diagrama de la Figura 10.1
representamos esta diferente evolucin de la gametognesis y de la secrecin
hormonal.
El ovario llega a tener en el sexto mes de la vida fetal hasta seis millones de
ovocitos (ver Tabla 10.1). A partir de este momento, este nmero no hace ms
que reducirse hasta la menopausia, en la que prcticamente los ovocitos desa-
parecen. Y cuando el ovario es un aparato portagametos ms rico, es una gln-
dula incretora prcticamente nula. Cuando aparece la actividad hormonal y el
folIculo empieza a producir estrgenos, la cantidad de clulas germinales se ha
reducido a la doceava parte. En cambio, en el varn, en el que el testIculo se-
grega ya abundante testosterona en la duodcima semana, no tiene en esta poca
espermatognesis, la cual se desarrolla bsicamente a partir de la pubertad.
En todas estas vicisitudes de la gnada femenina, dos momentos son espe-
cialmente importantes: aquel en que se inicia la actividad endocrina (pubertad)
y aquel en que sta cesa, o mejor dicho se desvIa, porque ya veremos que el
ovario tiene actividad endocrina tambin despus del climaterio.


LA RESERVA DE OVOCITOS

Ya hemos visto en el CapItulo 2 cmo, cuando de la gonada indiferente se
desarrolla un ovario, las clulas germinativas que llegan al esbozo ovrico (go-

175
176 EL OVARIO


Tabla 10.1. Nmero de ovocitos en ambos ovarios a lo largo de la vida


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nocitos) se desarrollan en la zona cortical, donde se hacen extraordinariamente
numerosas. Como se ve en la Figura 10.2, estas clulas, que al principio se
multiplican, son ovogonias; pero a partir del tercer mes de la vida embriona-
ria, esta fase de multiplicacin se agota, y las gonias empiezan rpidamente a
madurar y se convierten en ovocitos que inician ya la maduracin o meiosis,
pero que, apenas iniciada, sta se detiene y los ovocitos quedan invernados en
estado de dictiotene (ver CapItulo 8). Estas clulas germinales congeladas


Fig. 10.1. La gametognesis y la actividad endocrina en el ovario y en el testIculo desde la vida
intrauterina hasta la pubertad. El ovario, salvo una fase de estimulacin perinatal, no tiene ca-
pacidad de formar estrgenos hasta prxima ya la pubertad. En cambio, el testIculo embrionario
es muy activo como formador de testosterona. En cambio, en el ovario, la gametognesis es muy
activa en la vida embrionaria, y la reserva foliculognica va disminuyendo a partir del quinto mes
fetal.
EL OV AR IO EN LA PUBERTAD Y EN LA MENOPA US IA 177



Fig. 10.2. Ovario de un feto femenino inmaduro de cinco meses. Los ovocitos ms profundos se
rodean de una capa granulosa inicial. (Segn N Josso. Histologie el lovaire de la filIete, en lAppareil
genital de lafemme avant la puberte ParIs. Massson et Ci. 1971 pgs. 18-34). (160 x).

quedan asI hasta la pubertad, y entonces, a razn de una por ciclo, empiezan a
reanudar su maduracin y a proseguir su interrumpida meiosis. De todo esto
nos hemos ocupado largamente en el referido capItulo y no vamos a insistir
aquI ms sobre ello.
Pero si contemplamos la Tabla 10.1, veremos que ovocitos que maduran y
ovulan son en realidad muy pocos. Slo uno o a lo sumo dos por mes durante
aproximadamente 35 aos, desde los 15 a los 50. En total, aproximadamente
400 ovocitos, a razn de uno cada mes lunar. ,Pero qu pasa con los restantes?
Estos son la inmensa mayorIa. Estos ovocitos no llegan a madurar, mueren por
el camino, y esta muerte significa el fenmeno de la atresia
(39, 45)
. El ovario em-
brionario es todo l, en su corteza, materia noble, es decir, como se ve en la
Figura 10.2, una masa casi compacta de ovocitos en forma de folIculos pri-
mordiales o primordios. Estos primordios son abundantIsimos en el ovario de
la recin nacida y se van haciendo cada vez menos numerosos a lo largo de la
vida en virtud del fenmeno de la atresia. El 80 por 100 de los primordios se
atresia en la infancia y el resto a lo largo de la vida. La atresia puede afectar a
un folIculo primordial, pero tambin a uno primario o antral y hasta un folI-
culo de De Graaf. Es decir, que en cada etapa de la maduracin folicular puede
producirse la atresia. A base de estas atresias se va enriqueciendo el tejido tecal
intersticial que va a dar lugar al intersticio ovrico o tercer compartimento del
ovario. La creacin de este instersticio es un fenmeno postnatal
(41)
.
Si los ovocitos se atresian y mueren, no se puede formar en torno a ellos el
aparato tecal-folicular, y consiguientemente no habr ni formacin de estr-
genos ni ovulacin. Esto es lo que ocurre en la menopausia, en la que el ago-
tamiento de la reserva foliculognica determina el cese de la actividad estrog-
nica y progesternica y de la ovulacin. Buchsbaum
(16)
dice que la vida
reproductiva de la mujer depende de su reserva de ovocitos y constituye menos
de la mitad de su vida total.
178 EL OVARIO


HISTOLOGiA DEL OVARIO EN LA ADOLESCENCIA
Y EN LA PUBERTAD

A) Vida /etal, in/ancia y adolescencia

Descripciones detalladas del ovario en esta fase de la vida no son frecuen-
tes, ya que no suele haber piezas operatorias y hay pocas necropsias. Curtis
(25)
reuni 99 autopsias de ninas muertas por accidente. Clement
(21)
y Josso
(43)
han
hecho despus buenas descripciones histolgicas que cubren desde los cinco
meses de la vida fetal hasta los quince anos.
Curtis divide su material en siete grupos: 1) Vida fetal tardIa. 2) Fase pe-
rinatal. 3) La primera semana. 4) De uno a cuatro meses. 5) Cuatro meses a
dos anos. 6) Dos a ocho anos. 7) Ocho a quince anos.
Describe primero la formacin de la albugInea y el aplanamiento de la capa
germinativa. En el ovario fetal hay abundantes clulas mesenquimatosas indi-
ferenciadas, que, poco a poco, a partir del nacimiento se agrupan circular-
mente en derredor de los ovocitos, constituyendo asI el /olIculo primordial o
primordio (Figura 10.3), que est formado por el ovocito en fase de dictiotene
y rodeado de una hilera de clulas mesenquimales aplanadas. A expensas de
ellas se originar la capa granulosa de los /olIculos primarios que se ven ya muy
bien en el grupo 6 (de dos a ocho anos), si bien es verdad que Josso
(43)
los ha
visto casi en todos los grupos, aunque muy escasos todavIa a partir del gru-
po 6 (una a diecisis semanas de vida extrauterina). La teca interna, como r-
gano secretor, no aparece hasta el sptimo grupo, es decir, los ocho anos. Sin
embargo, los folIculos atrticos tienen con frecuencia una teca luteinizada a
partir del grupo 6 de Curtis.
Este mismo autor ha encontrado en los ovarios fetales cordones sexuales



Fig. 10.3. Ovario de una nina de tres meses. Se ve un ovocito binucleado. Los ncleos han al-
canzado la fase de dictiotene y se encuentran en reposo, pero los cromosomas quedan bien indi-
vidualizados y visibles (400 x). (Segn N Josso, loe. cit. sub 2).
EL OV ARI O E N L A P UB ERTAD Y E N LA M ENOPA US IA 179



Fig. 10.4 Disminucin progresiva del nmero de ovocitos en el ovario infantil: A) Comparar
el ovario A, que pertenece a un prematuro de seis meses, con el ovario B, que pertenece a una
nina de ano y medio. (Segn N Josso, loe. cit. 2).


corticales (cortical sex-cords) que, sin embargo, despus del nacimiento han de-
saparecido por completo. Los ovocitos, claro es, experimentan un marcado
descenso en nmero (Figura 10.4) y, a medida que el tejido cortical del ovario
va teniendo menor concentracin de ovocitos (primordios), se va densificando
el tejido intersticial, como se ve en la figura, y es consecuencia del aumento de
las atresias.
Estas atresias tan numerosas pueden tener lugar en primordios y pasar de-
sapercibidas, pero pueden verificarse ya en folIculos con un crecimiento en parte
iniciado. Esta atresia de los folIculos tiene lugar con iguales caracterIsticas que
las de los folIculos adultos ms all del sptimo grado, es decir, ya en la puber-
tad, y consiste en una luteinizacin de la teca (Figura 10.5). Al final estos cuer-
pos atr ticos se convierten en cuerpos /ibrosos.
180 EL OVARIO



Fig. 10.5 Muchacha de doce aos, prepber. Involucin y atresia de un folIculo secundario.
Atrofia de la granulosa, proliferacin de la teca interna. (Segn N. Josso, loe. cit. 2) (160 x).


En el hIleo de estos ovarios se ven con frecuencia restos heterlogos, de los
cuales los ms comunes son las rete ovarii (Figura 10.6), que recuerdan las rete
testis de las que proceden.
Aunque es un hallazgo patolgico, merece ser descrito aquI por la frecuen-
cia con que se presenta. Tanto Curtis como Josso han descrito en nias la pre-
sencia de ovarios poliquIsticos que se parecen histolgicamente a los del sIn-
drome de Stein Leventhal (vase CapItulo 12). La prctica de la ecogra/Ia ha
venido a demostrar que esta descripcin es exacta
(17)
. Estos ovarios se dan con
mxima frecuencia en el momento del nacimiento y de antiguo se les ha rela-
cionado con una elevacin brusca de la hCG en los ltimos dIas de la gesta-


Fig. 10.6 Rete ovarii en el ovario de un feto de ocho meses (400 x). (Segn Curtis). Obstet Gy-
necol 1962; 19: 446.
EL OV ARI O E N L A P UB ERTAD Y E N LA M ENOPA US IA 181



Fig. 10.7 Nina de diez anos. FolIculo primario. TodavIa no hay desarrollo de la teca. (Segn N.
Josso, loe. cit. sub 2) (400 x).


cin
(11)
. Es lo que nosotros hemos llamado crisis genital, que se asocia tam-
bin a veces a una mInima menstruacin y a la aparicin de una galactorrea
neonatal o leche de brujas.
A partir del grado 6 de CurtIs aparecen ya cada vez con mayor frecuencia
maduraciones /oliculares aisladas (Figura 10.7). Estas son ya el anuncio de que
la pubertad est prxima.

B) Pubertad

Como puede verse en la Tabla 10.2, la pubertad es un largo periodo de la
vida, tanto en un sexo como en otro. Los signos ovlicos de que la pubertad

Tabla 10.2. CronologIa de la pubertad

Segn Botella Llusi J. Rev I beroamer Frtil 1992; 9: 227.
182 EL OVARIO


est prxima se ven ya en el periodo 7 de CurtIs, es decir, a partir de los ocho
aos. Empiezan a crecer poco a poco los folIculos primordiales y a convertirse
en folIculos primarios (Figura 10.7). Estos folIculos primarios pasan a su vez, a
secundarios o antrales (ver CapItulo 7), y stos a su vez a terciarios o De Graaf,
aunque al principio stos son raros. A diferencia de la mujer madura, en la que
en cada ciclo un folIculo crece adelantndose francamente al crecimiento de
los dems (folIculo dominante, vase CapItulo 8), aquI no hay claramente un
folIculo dominante, con lo que el ovario adopta el aspecto de un ovario poli-
quIstico. Sin embargo, como veremos en el CapItulo 12, no se trata de un ver-
dadero sIndrome de Stein Leventhal porque hay estado polifolicular, pero no
hay fibrosis, como es caracterIstico del referido sIndrome. En la Figura 10.8
mostramos el aspecto de conjunto de uno de estos ovarios. Es el ovario poli/o-
licular juvenil que nosotros
(11)
hemos descrito. Contiene varios folIculos tercia-
rios, algunos con cmulo ovIgero visible. No hay fibrosis ni de la albugInea ni
de la teca. No hay tampoco folIculo dominante. El tamao del ovario es con-
siderable
(3)
: se puede ver en ecografIa, si bien la vIa transvaginal no suele poder
hacerse en estos casos. El volumen del ovario aumenta rpidamente hasta ha-



Fig. 10.8. Ovario de una muchacha de 16 aos que no ha presentado todavIa ovulaciones. Es
un ovario polifolicular (falso ovario poliquIstico) con varios folIculos en los que se ve el ovocito
en su cmulo ovIgero. La superficie de estos ovarios es lisa, blanca y nacarada, y su tamao es
superior al normal.
EL OVARIO EN LA PUBERTAD Y EN LA MENOPAUSIA 183


cerse diez veces mayor de lo que era unos pocos meses antes
(3)
, y hasta, a veces,
siendo mayor que el de una mujer madura
(21)
.
Llama la atencin en estos ovarios, el que no hay en ellos ningn cuerpo
lteo, lo que quiere decir que no hay ovulaciones. Se ha descrito insistente-
mente la existencia de un ciclo anovulador /isiolgico en la pubertad
( 11, 21, 7 3 )
.
Las primeras ovulaciones, como se ve en la Tabla 10.2, aparecen de uno a dos
aos despus de la menarquia. Hay asI una fase de ciclo anovulador /isiolgico
en la pubertad, como luego veremos que lo hay tambin en la premenopausia.
En la Figura 10.9 puede verse esto bien claramente. PodrIamos hablar asI de
nubilidad versus pubertad, es decir, que una muchacha puede tener ya la regla
y, sin embargo, no quedarse an embarazada. Afortunadamente, en muchos
casos.
Estos folIculos, que crecen y no ovulan, se atresian. Ya no son las atresias
mInimas, si bien muy numerosas de la nia. Son grandes atresias que dan lugar
a cuerpos fibrosos que tienen un gran papel en la formacin de andrgenos en
el ovario (ver CapItulo 3).


CAMBIOS ENDOCRINOS DE LA PUBERTAD

El desencadenamiento de la pubertad es un acontecimiento fundamental
en todo ser vivo, pues marca, tanto en la hembra como en el macho, la aptitud


Fig. 10.9 Frecuencia de los ciclos anovuladores, de los ciclos hipoluteInicos y de los ciclos ovu-
ladores, a lo largo de la vida. El material utilizado ha sido el anlisis de curvas de temperatura
basal durante un mInimo de seis meses seguidos en de 480 mujeres agrupadas por edades. Se ob-
serva que, de doce a catorce aos, slo un 10 por 100 de las mujeres tiene ciclos normales y un
60 por 100 son probables anovulatorias. La edad de mayor normalidad (y fertilidad) es de los 31
a los 35 aos. En la pubertad y en la premenopausia hay una proporcin elevada de ciclos ano-
vulatorios. (Segn Botella Llusi J. EndocrinologIa de la mujer, 6.
a
ed., Barcelona. Editorial Cien-
tIfico-Mdica, 1982, pg. 326).


184 EL OVARIO


para la reproduccin. Las investigaciones modernas han demostrado
(34, 35, 36)
que
la pubertad no es un fenmeno endocrino, sino neuroendocrino, en el que est
implicado todo el eje HPO (Hipotlamo Pituitaria Ovario), pero muy particu-
larmente el hipotlamo. Nosotros
(13)
, en un trabajo reciente, lo explicamos
como una cascada neuroendrocrina en la que tienen lugar los siguientes fen-
menos: 1) Sensibilizacin del centro sexual hipotalmico. 2) Aparicin de un
alto nivel de estrgenos. 3) Aparicin de un alto nivel de andrgenos (tambin
en la mujer). 4) La aparicin de pulsos de GnRH.

A) Sensibilizacin del centro sexual hipotalmico

La pubertad, en contra de lo que antiguamente se habIa creIdo, no es de-
bida a la maduracin de las gnadas. Ya hemos visto que en el ovario de la
nia hay una funcin que se inicia, y adems se sabe hoy dIa que los ovarios,
desde mucho antes, son ya sensibles a las gonadotropinas
(36, 48, 69)
.
Tampoco depende de la maduracin de la hipfisis, como antiguamente se
creIa. Hace treinta aos se llamaba a la hipfisis la glndula de la pubertad.
Tampoco es asI. En la nia de ocho aos, la hipfisis es capaz de responder a
la GnRH
(66)
. Como se ve en la Figura 10.10, en esta edad la hipfisis responde,
aunque dbilmente, a la GnRH. En cambio se ve en esta figura que el citrato
de clomifeno es incapaz de ejercer accin alguna, lo cual prueba que el hipo-
tlamo es resistente. Hoy dIa est completamente demostrado que lo que de-
termina la pubertad es la maduracin del hipotlamo
(50, 62)
. Sin embargo, este
hipotlamo madura porque se hace sensible al /eedback positivo de los estr-



















Fig. 10.10. Doble sobre-
carga con citrato de clomi-
feno y LHRH (prueba se-
cuencial) en una nia normal
de ocho aos, todavIa imp-
ber. No hay reaccin al clo-
mifeno. Positiva dbil al
LHRH (Segn Botella Llusi
J Acta Ginecolgica 1991;48:
176).
EL OV ARI O E N L A P UB ERTAD Y E N LA M ENOPA US IA 185


genos
(13)
. Un aumento brusco de stos en la sangre perifrica es necesario para
que el hipotlamo madure
(2, 49)
.

B) Aparicin de un alto nivel de estrgenos

Si el ovario an no est estimulado, ,de dnde viene ese alto nivel de estr-
genos? Esta pregunta ha sido un enigma no resuelto hasta hace pocos aos. Es-
tos estrgenos vienen de la grasa. Ms adelante, al hablar del climaterio, vere-
mos cmo la grasa aromatiza los andrgenos androstendiona y testosterona,
transformndolos en estrona y en estradiol, respectivamente. Pero de aquI surge
otra pregunta: ,Y de dnde vienen estos andrgenos si el ovario todavIa no los
forma? Hoy dIa sabemos que vienen de la corteza adrenal. Es lo que constituye
la adrenarquia
(13, 24, 35)
. Un aumento de andrgenos de la sangre perifrica de la
nia, antes de que aparezca la elevacin de estrgenos, ha podido ser demos-
trado
(2, 49)
. Las cosas sucederIan como se explica en la Figura 10.11. Androsten-
diona y dehidroepiandrosterona, que son los dos principales andrgenos de la
corteza adrenal, se transforman en la grasa en estradiol. Este estradiol contri-
buye a la maduracin del ovario y adems sensibiliza al hipopotlamo en la
forma que ya hemos indicado.
Esto explica la importancia que tiene la masa grasa de la nia en la apari-
cin de la pubertad
(26 bis)
. Este es un fenmeno descubierto en estos ltimos aos.
En la Figura 10.12 se ve cmo hasta que no se alcanza una masa grasa de ms
de un 17 por 100 no se pone en marcha la aromatizacin y no se desencadena
la menarquia. Del mismo modo, el mInimo para mantener la regla es de 23 y
27 por 100: es el promedio de la mujer adulta normal. La figura muestra tam-


Fig. 10.11. En la prepubertad, el ovario no produce suficiente cantidad de estradiol para esti-
mular el centro sexual del hipotlamo. La adrenal se adelanta al ovario (adrenarquia) y produce
andrgenos que estimulan el crecimiento del vello pubiano y axilar, y que en la grasa se transfor-
man en estradiol que excita el hipotlamo y estimula la iniciacin de la maduracin folicular
(Segn Botella Llusi. J Acta Ginecolgica 1991; 48: 173).
186 EL OVARIO



Fig. 10.12. Masa grasa y su relacion con la menarquia y la amenorrea. (Segn De Ridder CM
el al J Clin Endocr Metab 1990; 70: 888).

bien como un adelgazamiento puede causar amenorrea y como la recupera-
cion de la grasa determina el restablecimiento de la menstruacion normal. No
vamos a entrar aquI en detalles de patologIa, pero sta es la causa de las puber-
tades retrasadas y de las amenorreas en muchachas con anorexia nerviosa o en
las atletas muy jovenes.

C) Aparicin de un alto nivel de andrgenos

Nos referimos en este caso a la mujer, en la que tambin un alto nivel de
androgenos es necesario para que la pubarquia (adrenarquia) aparezca
(13, 32)
. Esto
supone el que, al tiempo que madura el eje HPO, lo hace tambin el eje HPA
(Hipotlamo-Pituitaria-Adrenal). Los androgenos que resultan asI de la esti-
mulacion adrenal no solo sirven para transformarse en la grasa en estrogenos,
sino que adems impulsan el crecimiento del vello pubiano y axilar.

D) Desencadenamiento de pulsos de GnRH

El cuarto factor endocrino en la puesta en marcha de la pubertad, y ste,
adems el definitivo, es la aparicion de una secrecion hipotalmica pulstil. Este
mecanismo es diferente en los varones que en las hembras
(13, 34)
, y tambin dis-
tinto en la especie humana
(36)
y en los animales
(62)
. En la mujer, la pubertad se
inicia con la aparicin de pulsos durante el sueo
(8, 74, 82)
. El patron de secrecion
de GnRH es diferente antes que despus de la pubertad
(81)
.
Los pulsos que primero aparecen son los de GnRH
(35, 54)
, pero a stos sigue
la secrecion pulstil de LH. En la edad IV de CurtIs, es decir, de dos a ocho
aos, aparece ya una secrecion pulstil de GnRH, pero sta es incapaz de ac-
tuar sobre la pituitaria. La ventana (window) que permite a la GnRH pulstil
desencadenar a su vez pulsos de LH solo se abre a los ocho aos
(82)
. Si en este
momento los niveles bsales de LH estn bajos, la respuesta es positiva, pero si
EL OV AR I O E N L A P UB ER T AD Y E N LA M EN OPA US IA 187


estn altos, la hipofisis queda bloqueada y no responde a la estimulacion pul-
stil de GnRH
(74)
. Por eso hay pubertades tardIas en las que la basal de LH est
primitivamente elevada
(30)
.
Claro est que hay tambin aquI un problema de receptores. Si no aparecen
receptores a la LH en el ovario, no se produce la ovulacion
(31)
. Los estrogenos
de origen graso, que antes veIamos que precedIan a la elevacion gonadotropa
en la pubertad (vase Figura 10.12), son los que provocan la aparicion de re-
ceptores LH en las clulas granulosas
(67)
.
Como ya hemos apuntado, estos pulsos de GnRH y de LH aparecen pri-
meramente durante el sueo
(14)
y solo ms tardIamente se presentan ya de un
modo continuo, siempre con un ritmo circadiano, como se ve en el CapItulo
5, Figuras 5.11 y 5.12.

E) Melatonina y pubertad
Aunque los aparatos anteriores (A-D) son las etapas fundamentales de la
cascada endocrina-de la pubertad, hay tres factores endocrinos ms, que no
queremos omitir: la melatonina, los opioides endogenos y los factores de cre-
cimiento. De antiguo se sabe que la melatonina inhibe el hipotlamo y retarda
la pubertad
(11)
. Esta sustancia, al llegar la pubertad, desciende, pero comienza
descendiendo por la noche
(4, 76)
. Este descenso nocturno de la MLT es la causa
de que los primeros pulsos de GnRH y de LH se noten durante el sueo, como
ya antes hemos dicho
(13, 14)
. La influencia de la MLT y de los serotoninrgicos
sobre la pubertad es indudable, pero mal conocida todavIa.

F) Opioides endgenos

El eje hipotlamo-pituitaria-adrenal tiene una influencia a la vez activadora
e inhibidora sobre la maduracion sexual. Activadora, porque a travs de la CRF
y de la ACTH (y posiblemente tambin de la LH y CASH) aumentan los an-
drogenos de la zona reticular, y este aumento tiene dos efectos: uno determinar
la pubarquia y otro elevar los estrogenos, como ya antes y en este mismo ca-
pItulo hemos dicho. Pero hay otro efecto paralelo de este eje HPA, que es el


Fig. 10.13. Pptidos que se derivan de la proopiomelanocortina. (Segn J Botella Llusi, Rev
Iberoamer Frtil 1992; 9: 230. Entre parntesis, el nmero de aminocidos de cada pptido. (*)
CASH = Corticoid-Androgen-Stimulating-Hormone.
188 EL OVARIO


que se provoca en el estrs y que en la Figura 10.13 representamos. Este es el
que la pituitaria, estimulada por el CRF (Corticotropin Releasing Factor) del
hipotlamo, no slo eleva la ACTH y los glucocorticoides, sino que adems
produce una descarga de proopiomelanocortina y un aumento de endorfinas y
de encefalinas. Ahora bien, estos opioides, cuando se elevan, frenan el centro
sexual del hipotlamo. Probablemente porque en los animales salvajes la lucha
es antagnica de la reproduccin, al menos en las hembras. Est ampliamente
demostrado que en todos los estados de estrs el centro sexual del hipotlamo
se frena, y sta es una de las explicaciones la otra es el adelgazamiento de
que las atletas juveniles tengan pubertad tardIa y amenorrea.

G) Factores de crecimiento

La importancia de los factores de crecimiento en la fisiologIa ovrica se ha
puesto de manifiesto en el CapItulo 6. En la pubertad representan tambin un
papel decisivo.
Comencemos por la hGH: Se ha observado que en la pubertad hay un pico
de esta hormona
(42)
que se va elevando durante toda la infancia, pero que ex-
perimenta un incremento mayor en esta edad, probablemente coincidiendo con
el fenmeno del estirn. Hay que sealar como hecho de observacin comn
que los impuberismos se acompaan con frecuencia de talla baja. En parte, este
fenmeno podrIa explicarse porque Kerrigan y Rogol
(46)
acaban de demostrar
que tanto la testosterona como el estradiol aumentan los pulsos de hGH. Esta
hormona del crecimiento acta tambin estimulando la maduracin del ova-
rio
(65, 77)
.

Es posible que la hGH no acte directamente sobre las gnadas, del mismo
modo que no lo hace sobre el hueso. Necesita la accin intermediaria de las
somatomedinas. En especial, la somatomedina C est estrechamente relacio-
nada con el desarrollo de la pubertad
(65, 77)
. La SMc (Somatomedina C, equi-
valente a la IGF-1) est aumentada en la sangre perifrica de la pber
(38, 39, 52)
.
Por fin, la insulina. Aunque sta no es ningn factor de crecimiento, la in-
cluimos aquI porque su accin se explica a travs del IGF. La accin gonado-
tropa de la insulina fue vista ya en el CapItulo 5. En la pubertad se registra una
elevacin de la insulina plasmtica
(70)
. Los receptores de insulina y de IGF son
idnticos
(6, 53)
, lo cual hace que, si se bloquean, los efectos de las dos sustancias
se crucen. El hecho es que en esta fase de la vida los efectos de la insulina y de
su anlogo, el IGF, marchan paralelos.


EL CLIMATERIO Y LA MENOPAUSIA

Pasemos por encima de la madurez sexual. Este periodo, que va desde los
quince a los cincuenta aos, no se describe aquI porque, siendo el paradigma
de la fisiologIa femenina, la totalidad de esta obra est destinada a explicarlo.
Como es bien sabido, llamamos menopausia a la cesacin de la reglas, y
climaterio al periodo que precede, acompaa y sigue a este sencillo fenmeno
negativo
(12)
. En contra de lo que se ha venido aceptando como artIculo de fe,
el climaterio no es la desaparicin de la secrecin hormonal del ovario, sino
EL OV AR I O E N L A P UB ER T AD Y E N LA M EN OPA US IA 189


simplemente la prdida de su capacidad reproductiva y de su ciclo. El ciclo se
suspende cuando desaparece la reserva /oliculognica. Al no quedar folIculos
primordiales estimulables y capaces de convertirse en folIculos maduros y en-
gendrar una ovulacin y un ciclo ovlico completo, el ciclo endometrial se sus-
pende y la regla falta. Para comprender desde el punto de vista de la fisiologIa
ovrica el fenmeno del climaterio y de la declinacin sexual, estudiaremos
primero los cambios histolgicos del ovario y despus las alteraciones endocri-
nas que los acompaan.
Slo una cosa querrIamos aadir, y es que no se crea que el ovario, al dejar
de ovular y de tener ciclo completo, cesa por eso en su actividad endrocrina.
El ovario, plano, acIclico de la postmenopusica, sigue segregando, y una parte
importante de nuestro estudio estar destinada a explicar esta actividad hor-
monal tardIa.


HISTOLOGiA DEL OVARIO PERIMENOPAUSICO

En una obra reciente
(12)
hemos descrito el ovario de la mujer postmenopu-
sica. El cambio que mejor se aprecia en l es que dejan de madurar /olIculos.
No porque falte el estImulo adecuado para ello (FSH y LH), sino porque la
reserva de ovocitos se ha agotado. Tenemos asI que recordar la vieja doctrina
de la primacIa ovulan (Primats der Eizelle, de los autores clsicos alemanes).
Simplemente, el ovario deja de ciclar porque carece de elementos nobles
(80)
. Sin
embargo, son numerosos los autores que creen que los folIculos dejan de ma-
durar no porque estn agotados, sino porque han perdido su capacidad de res-
puesta. Un descenso de los receptores de FSH y de LH en las clulas granulosas
han sido detectado
(78)
. Sin embargo, el examen histolgico de los ovarios en
esta fase de la vida demuestra que, prcticamente en su cortical, no existen pri-
mordios
(12, 63)
. Novak
(61)
ha hecho un estudio de 200 ovarios postmenopusi-
cos. Encuentra (Tabla 10.4) que en un 23 por 100 de las mujeres hay cuerpos
amarillos, pero si se comparan estos resultados con los hallazgos del endome-
trio (Tabla 10.3) se ver que el porcentaje de endometrios secretorios es muy
escaso, lo que quiere decir que se trata de cuerpos lteos aberrantes carentes de
funcin. El ovario senescente se caracteriza asI por una prdida de la reserva
de ovocitos
(12, 60)
y, dIgase lo que se diga, ste es el hecho fundamental.




Tabla 10.3. Doscientas mujeres de ms de cincuenta aos. Estado del endometrio

Segn Novak ER. Obstel Gynecol 1970; 36: 903.
Segn Botella J. EndocrinologIa de la mujer, VI ed. 1982, pg. 349.


190 EL OVARIO


Tabla 10.4. Mujeres con ms de 50 aos con cuerpo amarillo en el ovario

Segn Novak ER. Obstet Gynecol 1970; 36: 903.
Segn Botella J. EndocrinologIa de la mujer. VI ed, 1982, pg. 349.



A) Aspecto macroscpico

El ovario de las postmenopusicas (ver Figura 10.14) es ante todo un ovario
disminuido de tamao. De 6 x 4 x 3 que tiene el ovario como media de sus
dimetros en la pubertad, baja a 5 x 3 x 2 en la edad madura. Esta merma de
su tamao se debe a que no tiene tantos folIculos y no representa en modo al-
guno que tenga menos capacidad funcional, sino todo lo contrario. El ovario
postmenopusico tiene un promedio 3 x 2 x 1 cm, es decir, en peso es la quinta
parte del ovario de la mujer madura y la dcima parte del ovario de la mucha-
cha pber
(l2)
.
Su superficie, que era lisa, blanca y brillante en la pubertad, se va poco a
poco arrugando a lo largo de la vida, como consecuencia de las ovulaciones, y
alcanza asI, al llegar la menopausia, un aspecto cereriforme, de ovarium gira-
tus. Su albugInea est engrosada y debajo de ella se ven formaciones de aspecto
quIstico, que no son folIculos, sino que son quistes de la membrana germina-
tiva producidos por invaginaciones de la misma. Estas formaciones son el ori-
gen de los adenomas serosos tan frecuentes en esta edad (Figura 10.15).














Fig. 10.14. Ovario de una
mujer, cinco aos despus de la
menopausia. No maduran folI-
culos. Hay abundantes cuerpos
albicans y un cuerpo amarillo
aberrante. La cortical, espesa y
muy densa.
EL OVARIO EN LA PUBERTAD Y EN LA MENOPAUSIA 191


Fig. 10.15 Ovario igual que el anterior de una mujer, cuatro aos despus de la menopausia. En
ste no hay cuerpo lteo aberrante. Los dems rasgos son iguales. Se ha cateterizado la vena ov-
rica antes de extirparle. En la esquina inferior se ve la elevada tasa de testosterona (T) y la baja
tasa de Estradiol (E
2
).

B) Aspecto microscpico

El epitelio germinativo, aunque est a veces invaginado, formando quistes,
es, sin embargo, ms delgado que el de una mujer joven. Debajo hay una al-
bugInea engrosada y formada por elementos fibrosos inactivos. Pero debajo de
esta zona superficial hay una capa tecal di/usa que es rica en lIpidos y que tiene
signos secretorios. Como luego veremos, forma estrgenos en muy pequea
cantidad, pero en cambio es una fuente importante de andrgenos, sobre todo
androstendiona, ms que testosterona, aunque nosotros
(10)
hemos visto que sta
tambin se forma.
En el centro del ovario se ven abundantes cuerpos albicans, testigos de anti-
guas luteinizaciones y masas /ibrotecales constituidas por elementos cargados
de lIpidos y que tienen carcter secretor (estroma central). Esta zona, junto con
la capa tecal difusa que es el estroma cortical, constituye la porcin secretora
de estos ovarios, que, como veremos, ya no forma estrgenos, sino andrgenos.
En la zona del Ileo hay abundantes vasos dilatados, y entre ellos se suelen
encontrar, aunque no sea un hallazgo constante, unos elementos celulares de
aspecto conjuntivo-epitelioideo, parecidos a las clulas de Leydig del testIculo,
y que son las llamadas clulas hiliares. Estas clulas, no constantes, constitu-
yen un homlogo ovrico de las dichas clulas de Leydig, y, siendo estimuladas
por la LH igual que stas, son capaces tambin de producir andrgenos. Res-
ponden a la estimulacin gonadotropa con aumento de AMPc y formacin de
testosterona
(27)
.
Algunos autores
(24)
han visto que en los ovarios postmenopusicos quedan
a veces ovocitos, pero ste es un hallazgo excepcional o al menos raro.
Se ha discutido mucho si estos ovarios son capaces de ovular. Sin negarlo
en absoluto, la ovulacin es muy rara. Newell y Rock
(59)
revisaron todos los
partos habidos en un ao en los EEUU. Entre 3.500.000 partos, slo 162 (0,04
por 100) habIan tenido lugar despus de los 50 aos. Sharman
(68)
, en 333 biop-
sias de endometrio en mujeres de 50 a 59 aos, encontraba todavIa un 6 por
192 EL OVARIO


100 de fases de secrecin y Novak
(61)
encuentra nada menos que un 10 por 100.
Nosotros
(11)
, en cambio, slo lo encontramos en el 2,5 por 100 de nuestro ma-
terial (vase Tabla 10.3). Esta es la opinin ms comn
(47, 75)
.
Esto no quiere decir, sin embargo, que haya ovulaciones, pues el mismo
Novak
(61)
y ms tarde Nicosia
(60)
ven que los cuerpos amarillos que se encuen-
tran en estos ovarios son corpora ltea aberrantia, que probablemente no han
ovulado. Es lo que en el CapItulo 11 describiremos como sIndrome LUF
(Luteinized Unruptured Follicle). Vase tambin la Tabla 10.4.
Los estudios modernos con ecografIa transvaginal
(29)
permiten ver un gran
nmero de ovarios de mujeres de ms de 50. La ovulacin y presencia de cuer-
pos lteos bien formados es excepcional.



CAMBIOS ENDOCRINOS EN EL CLIMATERIO

Al no madurar folIculos, no se forman estrgenos; al no haber ovulacin ni
luteinizacin ulterior, no hay progesterona. Como consecuencia de ello, falta
t\ /eedback esteroideo, y las gonadotropinas se disparan. Este es en resumen el
cuadro endocrino del climaterio. Estudiaremos sucesivamente: 1) Los esteroi-
des. 2) Las gonadotropinas. 3) Otras hormonas.

A) Los esteroides en el climaterio
1. Los estrgenos

Es casi un lugar comn decir que la menopausia y las postmenopausia se
caracterizan por la prdida de la estrogenopoyesis en el ovario
(5, 22 58)
, y que toda
la fenomenologIa del climaterio responde a un hipoestronismo
(11, 12)
. Sin em-
bargo, hemos de ver que casos de total hipoestrogenismo climatrico son es-
casos. La mayorIa de las mujeres mantienen niveles aceptables e incluso altos
estrgenos, ms de estrona que de estradiol, despus de la menopausia
(15, 57)
. En
la Figura 10.16 se ve la curva de estradiol 17- y de gonadotropinas en la edad
postomenopusica. Obsrvese que el estradiol, aunque desciende, no lo hace
abruptamente, como en el caso de la castracin que nos muestra la Figura 10.17.
Esto quiere decir que la mujer sigue produciendo estrgenos despus de la me-
nopausia
(11, 15, 57)
. En el prrafo siguiente veremos el origen de estos estrgenos.
Este mantenimiento de la secrecin estrognica varia mucho de unas a otras
mujeres
(11, 12)
. Podemos dividir a las postmenopusicas en tres grupos: 1) Un
grupo, que es la mayorIa, en el que stos, sin desaparecer, estn disminuidos.
2) Otro grupo de una tercera parte aproximada de los casos, en el que los estr-
genos estn al nivel normal de la fase perimenstrual del ciclo normal. 3) Un
grupo ms escaso en el que este grupo hormonal est francamente elevado. En
la Tabla 10.5 damos los resultados de la lectura hormonal de los frotis vagina-
les y, en la Tabla 10.6, de las biopsias de endometrio. Los datos de estas dos
pruebas coinciden entre ellos y con lo que acabamos de decir.
Aunque la causa de esta menor produccin de estrgenos est claro que se
debe a la prdida del ciclo y de la maduracin folicular, se ha insistido recien-
temente
(7, 56)
en que el ovario, a medida que avanza la vida, va perdiendo ca-


EL OVARIO EN LA PUBERTAD Y EN LA MENOPAUSIA 193



Fig. 10.16. Concentracin en plasma de FSH, LH y 17p-estradiol despus de la menopausia.
Comprese con la Figura 10.17, que representa las mismas curvas en la castracin. La caIda de
los estrgenos es aquI ms lenta por la formacin de andrgenos en el ovario y su transformacin
ulterior en estrgenos.





















Fig. 10.17 Niveles plasmticos
de FSH, LH y 17p-estradiol, en
un grupo de doce mujeres castra-
das quirrgicas de edad entre 42-
47 aos. C = Castracin. (Obser-
vaciones personales).
194 EL OVARIO


Tabla 10.5. Tipos de frotis vaginales en mujeres postmenopusicas. (Segn Botella Llusi
J. EndocrinologIa de la mujer IV ed., Barcelona. Ed CientIfico Mdica, 1982. pg. 827.




Tabla 10.6. Estado del endometrio antes y despus de la menopausia. (Segn Botella Llu-
si J. EndocrinologIa de la mujer IV ed., Barcelona. Ed CientIfico Mdica, 1982 pg. 828.).





paridad de respuesta a las gonadotropinas, porque disminuyen los receptores
estrognicos
(7)
. Este serIa un segundo factor aadido a la falta de desarrollo fo-
licular.
En la castracin tienen lugar, como es natural, los mismos fenmenos, pero,
como se ve en la Figura 10.18, la caIda de estrgenos es mucho ms abrupta, y
asimismo la elevacin de FSH y de LH es ms rpida
(18, 40, 79)
. Esto quiere decir
que el ovario produce estrgenos de alguna manera, directa o indirecta. Ya lo
vamos a ver.
Se ha insistido mucho
(28, 37)
en que en la sangre perifrica de la menopausia
el estrgeno ms abundante no es el estradiol, sino la estrona. Esto, que noso-
tros
(10)
no hemos llegado a confirmar del todo, podrIa tener un significado im-
portante en la carcinognesis del endometrio y de la mama en esta edad de la
vida.

2. Progesterona

Al faltar el cuerpo amarillo, es natural que desaparezca la progesterona. Su
descenso es mucho ms completo que el de los estrgenos
(10, 11)
. En la Tabla
10.4 hemos visto cmo Novak encontraba con frecuencia cuerpos amarillos en
mujeres de ms de 50 aos, cosa que, por otra parte, nosotros no hemos com-


EL OV AR I O E N L A P UB ER T AD Y E N LA M EN OPA US IA 195












Fig. 10.18. Los tres com-
partimentos endocrinos del
ovario y las hormonas que
cada uno produce. La LH es-
timula el compartimento in-
tersticial y el cuerpo lteo,
mientras que la FSH esti-
mula el compartimento foli-
cular.




probado. Pero, aun asI, este autor reconoce que son cuerpos lteos aberrantes.
Slo en el 10 por 100, segn Novak, y en el 2,5 por 100, segn nosotros (vanse
Tablas 10.3 y 10.5), encontrbamos endometrio secretor.

3. Andrgenos

En el ovario postmenopusico prolifera el tejido tecal-intersticial y, con
cierta frecuencia, las clulas hiliares, que son, como ya hemos dicho antes, ele-
mentos /ormadores de andrgenos, constituyendo entre uno y oltros el tercer
compartimento ovrico
(11, 12)
que se muestra en la Figura 10.19. Estas variacio-
nes estructurales sugieren ya una formacin de andrgenos
(9, 19)
. Un aumento
de andrgenos en la vena ovrica en relacin con la sangre perifrica es un he-
cho hoy dIa establecido
(10, 44, 51)
. El estimulante especIfico de este intersticio
ovrico y, por tanto, de la formacin de andrgenos serIa la LH
(33, 55)
. Esta es-
timularIa asimismo las clulas hiliares en el caso de que existiesen
(9)
. Digamos,
por fin, que MacDonald et al
(28, 37)
sealan que el andrgeno que ms abun-
dantemente se forma es la androstendiona.

B) Gonadotropinas

Ya hemos visto en las Figuras 10.17 y 10.18 cmo la FSH y la LH se elevan
tras la menopausia y la castracin. La elevacin era ms rpida en este ltimo
caso. Ya antes de la menopausia, la FSH se eleva
(71)
, y ste es el mejor indica-
dor de la senescencia del ovario. El aumento es paralelo en las dos gonadotro-
pinas, siendo un hecho curioso que la prolactina no varIe
(72)
. An cuando la
mayorIa de los autores seala un aumento ms precoz y elevado de la FSH,
nosotros encontramos, como puede verse en las citadas figuras, todo lo contra-
rio un mayor aumento de la LH. La elevacin es ms rpida y mayor en la
castracin.
Los receptores o varieos a las gonadotropinas estn tambin disminuidos
(61)
,


196 EL OVARIO
















Fig. 10.19. Resultado de cateterizar
la vena ovlica en un grupo de muje-
res jvenes con ciclo normal, seis en
fase folicular, seis en fase ovulatoria y
cuatro en fase luteInica. Clculo del
rendimiento en las 24 horas expre-
sado en microgramos. La produccin
absoluta del ovario joven en testoste-
rona es inferior a la de estradiol. (Se-
gn Botella Llusi et a/.)
(1O)
.


con un descenso de la formacin de adenilciclasa en las clulas de la granulosa.
En cambio, el tejido intersticial mantiene receptores a la LH
(71, 72)
.
En los animales, la castracin determina un aumento del ARNm de la
subunidad p, tanto de la FSH
(2O)
como de la LH
(1)
en las ratas castradas.

C) Otras hormonas

Hacer aquI una revisin de otras alteraciones endocrinas en el climaterio
serIa excesivo. Remito al lector a mi libro
(12 )
. Quisiera solamente aadir que
los /actores de crecimiento y, en especial, el IGF (Insulin-like Growth Factor)
estn aumentados en la postmenopausia
(8, 45)
.


LOS ESTROGENOS EXTRAGONADALES

Ya hemos dicho antes que existIa de antiguo la evidencia de que en la me-
nopausia no llegaban a desaparecer del todo los estrgenos circulantes. Hace
ya aos, Roddick y Greene y Nogales (citados en 12) creIan que la teca cortical
engrosada, que contenIa abundantes signos de secrecin (lIpidos) y que parecIa
ser estimulada por la LH, podIa ser fuente de estrgenos no cIclicos. Se hablaba
asI de stromal cortical hyperplasia, como de un sIndrome caracterIstico de ova-
rios del tipo de los que se ven en la Figura 1O.14.
Sin embargo, en la dcada de los setenta, varios autores
(1O, 12, 28, 44)
hemos
conseguido cateterizar las venas ovlicas, bien por mtodos quirrgicos
(1O, 28)
o
radiolgicos
(11, 44)
. Esto ha conducido a demostrar que la sangre efluente del
ovario contiene ms andrgenos que la sangre peri/rica (vanse Figuras 1O.2O
y 1O.21). Se ha sugerido asI que este exceso de andrgenos serIa aromatizado


EL OV AR I O E N L A P UB ER T AD Y E N LA M EN OPA US IA 197


en la peri/eria, seguramente en la grasa abdominal y de las mamas
(1O, 37, 5 1 )
, y de
esa forma se originarIan esos estrgenos paradjicos, cuyo origen no se sabIa
explicar.
En la Figura 1O.22 damos un esquema de cmo se forman los estrgenos
en la mujer joven y en la mujer vieja. Siempre el origen es por la transforma-
cin androstendiona-estrona o testosterona-estradiol mediante una aromatiza-
cin del primer anillo. En el ovario joven, los andrgenos se forman en la teca
y los estrgenos en la granulosa, que es la que contiene la aromatasa (vase Ca-
pItulo 3). En la mujer vieja, la aromatasa reside en la grasa donde ltimamente
ha podido ser objetivada.
Queda el problema de la castracin. Es evidente que, al faltar el ovario, se
forman menos estrgenos, como se ve comparando las Figuras 1O.17 y 1O.18,
pero, de todas formas, en la sangre perifrica de la castrada sigue habiendo es-
trgenos que, segn nuestros propios datos, no bajan nunca de los 2O picogra-
mos de E-2-17 por mililitro de plasma. Esta pequea cantidad de estrgenos
se formarIa tambin en la grasa, pero, en vez de hacerlo sobre andrgenos ov-
ricos, lo harIa sobre andrgenos adrenales
(33)
. Estos serIan principalmente
DHEA y androstendiona producidos en la capa reticular. La suprarrenal nor-
mal producirIa poca o ninguna testosterona. En relacin con esto recordemos
que nosotros
(11, 12)
hemos sealado repetidamente que en la menopausia hu-
mana y en la castracin de la rata, hay un engrosamiento de la zona reticular
de la corteza adrenal.
Por otra parte, al principio de este capItulo sealamos ya cmo estos andr-
genos adrenales tienen un importante papel en la pubertad (Figura 1O.11) y
cmo la masa grasa es esencial para la aparicin de la menarquia (Figura 1O.12).





















Fig. 10.20. Rendimiento de testoste-
rona y de 17p-estradiol en las 24 horas
en ovarios de mujeres jvenes perio-
vulatorias, de premenopusicas y de
postmenopusicas. (Segn Botella
Llusi).
198 EL OVARIO



Fig. 10.21. Mecanismo de formacin de estrona (Ei) y estradiol (E
2
) en la mujer joven y en la
postmenopusica. (Segn Botella Llusi J. FisiologIa /emenina, 13.
a
ed. Barcelona. CientIfico-
Mdica, 1982).



CONCLUSION

La mujer pasa ms de la mitad de su vida fuera de la madurez sexual. Du-
rante muchos aos hemos creIdo que el ovario estaba anulado, antes y despus
de la fase reproductiva. Hoy dIa ya esto no puede sostenerse. El ovario est ac-
tivo durante toda la vida de la mujer; slo que est activo de otra /orma.
Durante la vida fetal y la infancia, el ovario es endocrinamente inactivo,
pero en cambio tiene una gran actividad gametognica. Pasada la menopausia,
esta actividad germinal desaparece del todo, pero, en cambio, la accin endo-
crina, que creIamos que cesaba del todo, no desaparece. De este modo, el es-
tudio del ovario quedarIa incompleto si, al lado de las actividades propias de
su madurez funcional, no lo estudisemos tambin antes y despus la misma.


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tal boys and girls. J Clin Endocr Metab 1991; 72: 1229-1237.
11

Los ovarios de las disgenesias gonadales

J. A. CLAVERO NU1EZ


Introduccin.La agenesia gonadal.Disgenesias gonadales.El sindrome de Turner y las
disgenesias turnerianas.Disgenesias gonadales displsicas.Disgenesias gonadales puras.









INTRODUCCION

Vamos a tratar en este capitulo sobre patologia del ovario una serie de
cuadros que se observan en pacientes morfolgicamente femeninas, y en las
que se espera que la amenorrea esencial que presentan, a veces asociada a
retraso en el desarrollo puberal, se explique por poseer unos ovarios anorma-
les, afectados por algn proceso anatmico, como son los tumores, los quistes
o las infecciones, o una alteracin funcional, como sucede con el sindrome de
Stein-Leventhal. Sin embargo, en este tipo de patologia ovrica no existe nin-
guna anomalia convencional, porque lo que sucede es que no se encuentran las
estructuras que definen a los ovarios, es decir, que no hay verdaderas gnadas
y, por supuesto, los vestigios que se encuentran carecen siempre de foliculos.
Vamos a referirnos a dos grupos de pacientes que tienen profundas diferen-
cias clinicas y patognicas. Vamos a describir: a) las agenesias gonadales, es
decir, la ausencia absoluta de vestigios gonadales, y b) las disgenesias gonada-
les, donde aqullas son extremadamente rudimentarias.


LA AGENESIA GONADAL

Este sindrome fue descrito en 1956 por Overzier y Linden
( l l )
, autores que
le dieron el nombre de agonadismo verdadero o anorquia, este ltimo
debido a que los estudios cromosmicos indicaron un cariotipo masculino 46
XY, sospechndose entonces la ausencia congnita de testiculos.
El aspecto es, salvo excepciones, netamente femenino, con talla normal,
pero, en general, poco desarrollo mamario. Tienen asimismo escaso vello axi-
lar y pubiano, una vulva que en ocasiones muestra un clitoris elongado, y que,
tras el vestibulo, se observa un himen imperforado, que en realidad es el pri-
mer signo de una agenesia de vagina. Las tasas de estrgenos son bajas, los
andrgenos suelen ser normales y las gonadotropinas estn elevadas. Estamos,
por tanto, ante un hipogonadismo hipergonadotropo.

203
204 EL OVARIO


El cariotipo, como ya hemos dicho, es masculino, y permite el diagnstico
diferencial con el sIndrome de Rokitansky, otra agenesia vaginal, en la que
siempre es femenino. Pero el diagnstico de certeza precisa de la visin de los
genitales internos. En ocasiones esto se consigue a travs de medios incruentos,
como son la ecografIa, la TAC o la resonancia magntica nuclear. Pero estas
imgenes pueden resultar dudosas, debindose recurrir a la laparoscopia, o, si
hay algunas indicacin, a la laparotomIa. Llama entonces la atencin la ausen-
cia de genitales internos, tanto de gnadas como de conductos wolfianos o
mullerianos. La patologIa ovrica consiste en la ausencia absoluta de tejido go-
nadal.
La patogenia es discutida. Se acepta que estos individuos son varones nor-
males, con una determinacin XY inequIvoca, que inician la correcta diferen-
ciacin testicular. Se desarrollan clulas de Sertoli que segregan MIH (hormo-
na inhibidora de los conductos de Muller), por expresin de un gen localizado
en el par 19
(2)
, regresando asI dichos conductos, incluyendo su porcin vagi-
nal
(4)
. Tambin se diferencian clulas de Leydig, que apenas llegan a sintetizar
testosterona, por cuanto sta no se produce hasta que han involucionado por
completo los conductos de Muller, y es entonces cuando sobreviene la degene-
racin de los testIculos. La causa de ello es desconocida, pero acaso intervenga
un proceso autoinmune, en el que puede estar involucrado el ya obsoleto
antIgeno H-Y, descrito por Watchel
(l9)
, al que crey responsable de la diferen-
ciacin testicular en el varn.
Los estrgenos placentarios sern los responsables de la feminizacin del
fenotipo y de la sexualidad, naciendo un feto que no plantear dudas sobre su
sexo femenino. Tampoco las habr ni durante la infancia ni en la pubertad, ya
que, entonces, el crecimiento corporal se encuentra dentro de la normalidad, y
hasta se inicia el desarrollo sexual. Este ltimo parece deberse a que, en la
adrenarquia, la secrecin suprarrenal de andrgenos es especialmente impor-
tante, al tiempo que lo es su tasa de conversin perifrica en estrgenos. Como
el comportamiento psicosocial de estas muchachas es completamente femeni-
no, el primer sIntoma anormal que suele observarse es la amenorrea esencial,
interpretada entonces como una menarquIa tardIa.
El tratamiento queda limitado a la administracin de estrgenos para con-
seguir una feminizacin ms completa (si, como es frecuente, no la hay), y a la
creacin de una neovagina cuando vaya a iniciar las relaciones sexuales.



DISGENESIAS GONADALES

Bajo este nombre se engloban cuadros clInicos y genticos muy diversos,
que solamente tienen en comn los rganos genitales, tanto internos como
externos. Entre los primeros llama la atencin la casi completa ausencia de las
gnadas, las cuales se muestran acintadas, lisas y de aspecto nacarado. El estu-
dio histolgico revela la ausencia de folIculos, existiendo tan slo un tejido
conjuntivo indiferenciado, similar al que muestran las gnadas de ambos sexos
antes de albergar la vIa germinal. Junto a l pueden verse restos de estructuras
wolfianas o mesonefrticas (Fig. 11.1).
LOS OVARIOS DE LAS DISGENESIAS GONADALES 205




Fig. 11.1. Imagen anatmica A y B histolgica tIpica de una gnada disgentica. Debajo del
epitelio cilindrico de revestimiento se observa un estroma denso, donde no existen folIculos
ovlicos ni tbulos testiculares. Pueden verse algunos restos wolfiianos.





Es constante la existencia de vagina, tero y tropas bien desarrollados, es
decir, de las estructuras derivadas de los conductos de Muller, propias del sexo
femenino. El tero, excepcionalmente afectado por malformaciones, tiene una
cavidad tapizada por endometrio, el cual es capaz de responder a los estrge-
nos, y descamarse, demostrando asI su integridad funcional. La vulva es asi-
mismo normal, soliendo ser escaso el vello pubiano.
Morfolgicamente, ya hemos dicho que pueden observarse mujeres de as-
pecto muy diferente. Unas muestran los tIpicos estigmas del conocido sIndro-
me de Turner, con un cariotipo 45 XO. Hay otras que fenotIpicamente son
muy parecidas, aunque con los signos menos caracterIsticos, y sobre todo se
diferencian por tener un cariotipo distinto al de las anteriores. Siguiendo a los
autores franceses, las llamaremos turnerianes, y describiremos ambas conjun-
tamente. Tambin hay disgenesias sin ningn signo del sIndrome de Turner,
incluyendo la talla normal. Dentro de stas vamos a estudiar dos grupos: uno
con el fenotipo normal, y otro donde se observan algunas alteraciones inespecI-
fIcas. El primero constituye el de las disgenesias gonadales displsicas, y el
segundo el de las disgenesias gonadales puras.
206 EL OVARIO


EL SiNDROME DE TURNER Y LAS DISGENESIAS TURNERIANAS

En este epIgrafe englobamos a las pacientes disgenticas que cursan con la
trIada sintomtica que describi dicho autor: infantilismo o enanismo, cubitus
valgus y pterigium colli, a la que suelen acompaar diversas malformaciones,
frecuentemente cardiacas y digestivas. La forma ms tIpica, como hemos di-
cho, generalmente se asocia al cariotipo 45 XO (Fig. 11.2), y por eso es llama-
da disgenesia de 45 cromosomas. En un principio se crey, errneamente, que
las clulas germinales portadoras de un solo gonosoma eran incapaces de dife-
renciar las gnadas. Por dicho motivo permanecerIan estacionarias en el esta-
do indiferente, como el que se observa en embriones de ambos sexos antes de
recibir las rdenes de la vIa germinal. Como veremos en seguida, esto no es asI,
pues se diferencian los ovarios, y lo que ocurre es que degeneran prematura-
mente, por lo general en torno al nacimiento. Los experimentos de Jos
(6)
explicarIan el resto de la patogenia. Recordemos que dicho autor practicaba
una incisin uterina en las conejas preadas extirpaba los testIculos u ovarios
de los embriones, los reponIa al tero materno, y, llegado el parto, observ que
siempre nacIan hembras castradas, pero con genitales internos y fenotipo bien
diferenciados. Esto era debido a la accin de los estrgenos placentarios, a lo
que ya hemos aludido. Desde entonces se acepta el concepto de sexo bsico o
dominante de una especie, para referirse al que tiene ambos gonosomas igua-
les, al que es homocigtico, como es el caso de la mujer en la especie humana,
y que se reproduce siempre que no se opongan las rdenes emanadas por el
cromosoma Y.






Fig. 11.2. Cariotipo tIpico del sIndrome de Turner, llamado por eso disgenesia de 45 cromoso-
mas.
LOS OVARIOS DE LAS DISGENESIAS GONADALES 207


Las cosas empezaron a complicarse cuando las tcnicas de la citogentica
progresaron e hicieron posible visualizar nItidamente los cromosomas. Enton-
ces se observ que tambin existIa sIndrome de Turner con otros cariotipos,
generalmente 46 XX o 46 XY. Pero entonces faltaba una parte de los brazos
cortos en uno de los gonosomas, por lo genticamente eran 46 XX p- o 46 XY
p-. Por eso, Jacobs acept en 1961
(5)
, y hoy se sigue haciendo con mejores
argumentos, que la disgenesia con talla baja y malformaciones est relacionada
con la delecin antedicha, no siendo necesaria la ausencia de todo el material
gentico de uno de los gonosomas, como sucede en las ya estudiadas disgene-
sias 45 XO.
Pero, incomprensiblemente para aquella poca, pacientes con una delecin
gonosmica similar a la descrita carecIan de malformaciones, o, incluso, su
talla se acercaba ms o menos a la normalidad. Aparentemente se trataba de
disgenesias gonadales con cariotipo idntico, pero con una clInica muy distin-
ta. Y a esta paradoja es a la que vamos a referirnos.


ETIOPATOGENIA DEL SiNDROME DE TURNER
Y DE LAS DISGENESIAS TURNERIANAS

Vamos a tratar de explicarnos la causa de la disgenesia gonadal y de los
signos turnerianos, adelantando que la baja estatura no va ligada a los genes de
los otros dos caracteres. El crecimiento somtico es un proceso muy complejo,
en el que estn implicados factores genticos y ambientales, y entre los prime-
ros intervienen autosomas y gonosomas. Dentro de stos, la integridad del par
sexual parece tener importancia, tanto para alcanzar una talla correcta, como
para que no se produzcan determinadas malformaciones congnitas. En estos
gonosomas habr, pues, dos zonas distintas, que nos interesa analizar. De un
lado, una que predetermina la altura mxima que podr alcanzar la persona,
sino se oponen factores ambientales. De otro lado, un segmento de ADN que
contribuye a que la organognesis no reproduzca el cuello alado y el codo
valgo.
Los genes asociados al crecimiento se distribuyen fundamentalmente en los
brazos cortos de los dos gonomosomas, y gracias al empleo de sondas especIfi-
cas de ADN sabemos que, tanto en el cromosoma X como en el Y, existe un
fragmento en la porcin terminal de los brazos cortos, la llamada <regin
seudoautosmica (Fig. 11.3), que es la responsable del crecimiento corpo-
ral
(10)
. Esta zona es por la que se aparean los cromosomas X e Y durante la
meiosis, existiendo entre ambas intercambio de material gentico, lo cual no
sucede con el resto del ADN
(8)
. Al separarse, puede un cromosoma, si la sinap-
sis es muy fuerte, arrastrar parte de los brazos cortos del otro gonosoma, pro-
ducindose la traslocacin del que gana ADN, frente a la delecin del que lo
pierde. Para que aparezca el <estirn puberal es necesaria la actuacin con-
junta de las dos regiones, por lo que en las mujeres normales tiene que escapar
a la inactivacin la regin seudoautosmica del cromosoma X heteropicnti-
co. De esta manera, las mujeres con deleciones terminales de los brazos cortos
de un cromosoma X deben cursar con nanismo.
Tambin la observacin clInica de pacientes con diversas deleciones locali-
208 EL OVARIO


Fig. 11.3. Representacin esquemtica del cromosoma X. A la izquierda se pueden ver, tras la
tincin de la tcnica de bandas G, las que se observan tanto en los brazos cortos (Xp) como en los
largos (Xq), franjas que son caracterIsticas de dicho gonosoma. Esta tcnica de bandas constituye
la base de los estudios citogenticos. A la derecha, imagen de las zonas donde se localizan los
genes que intervienen en la gnesis de las disgenesias gonadales, localizados mediante modernos
mtodos de gentica molecular. Para que no se produzca la disgenesia, es necesaria la integridad
de ambos cromosomas X.



z, muy cerca de esta parte de los gonosomas, unos genes relacionados con la
organognesis, pues su ausencia cursaba con las malformaciones tIpicas del
sIndrome de Turner (Fig. 11.3). Esto ha sido confirmado por las actuales tcni-
cas de PCR, dudndose si los llamados genes represores del sIndrome de Tur-
ner, que se localizan en los brazos cortos, son el ZFX o el RPS4X, cuyos
anlogos en el varn serIan el ZFY y el PRS4Y, y a los que despus aludire-
mos. Se piensa que estos ltimos fragmentos estn activos en ambos gonoso-
mas, durante los tres primeros meses de la vida intrauterina, inactivndose
despus en el cromosoma X heteropicntico.
Con respecto a la aparicin de la cromatina de Barr, se ha localizado un
centro de inactivacim de X (XIC) en los brazos largos de dicho gonosoma,
entre los segmentos Xq11.1 y Xq23
(7)
. Siguiendo la hiptesis de Lyon, el que
comience a expresarse el XIC de uno u otro cromosoma es fruto del azar, y el
porcentaje de genes activos de un carcter hereditario determinar su manifes-
tacin clInica.
Con respecto a la diferenciacin de los ovarios sabemos que para ello es
suficiente con la presencia de un solo gonosoma X, puesto que los fetos con
sIndrome de Turner nacen con folIculos en ambas gnadas. Pero esto resulta
insuficiente para que no degeneren los ovocitos, siendo necesaria la constante
actuacin de partes del otro cromosoma X para que no muera la vIa germinal.
Se han descrito disgenesias gonadales tanto en deleciones de los brazos cortos
como de los largos del cromosoma X, siempre que afecten a la regin medial
de p11 o de q22. Parece, pues, necesaria la presencia de ambas zonas para que
LOS OVARIOS DE LAS DISGENESIAS GONADALES 209


se mantengan las gnadas. La zona distal a q22, que se creIa asintomtica,
porque las portadoras menstran y se reproducen, se ha visto relacionada con
la menopausia precoz, es decir, con el mantenimiento prolongado de los ovoci-
tos. Como estamos viendo, el cromosoma X heteropicntico no es tan inactivo
como se pensaba, escapando al CIX varios fragmentos de DNA
(3)
.
Como hemos dicho, la degeneracin de las gnadas suele ser precoz, en
torno al nacimiento, como sucede con el sIndrome de Turner. Permanece
visible tan slo un epitelio cilindrico de revestimiento, que recubre un tejido
conjuntivo indiferenciado y, cerca del hIleo, algunos tbulos wolffianos. Pero
en determinados casos, cuando tan slo hay una delecin del cromosoma X,
los folIculos pueden permanecer vivos por ms tiempo, hasta la pubertad o
incluso ms, apareciendo la menstruacin, e incluso llegar a ser frtiles.
Todo esto es muy esquemtico y simplista, pero da una imagen clara del
complejo problema de las disgenesias gonadales. Vamos a exponer las que
cursan con un fenotipo anormal, displsico, y a continuacin las que poco o
nada se apartan de la normalidad, y que se conocen como disgenesias gonada-
les puras.


DISGENESIAS GONADALES DISPLASICAS

Entre las disgenesias gonadales, lo ms frecuente es encontrarnos con pa-
cientes que no siguen un patrn morfolgico definido, y esto ha creado impor-
tantes problemas en la clInica. Los actuales conocimientos, aunque incomple-
tos y con errores, nos permiten aceptar una sencilla explicacin, y es que el
fenotipo estar en relacin con el material gentico presente.
De un lado, las deleciones podrn afectar a segmentos de DNA de la zona
seudoautosmica, relacionada con la talla, y/o al gen represor del sIndrome de
Turner. Insistimos en que la ausencia de material gentico en un solo cromo-
soma es suficiente para que se manifieste en el fenotipo a travs de diversos
cuadros clInicos, difIciles de clasificar. Y es que, adems de intervenir los facto-
res relacionados con la estatura y las malformaciones, frecuentemente tambin
lo hacen responsables de la virilizacin, el gen SRY al que luego aludiremos
(Fig. 11.4).
Las modernas tcnicas de estudio gentico mediante sondas de DNA, la
gentica molecular, estn abriendo nuevos caminos, permitiendo detectar tras-
locaciones de SRY en el cromosoma X de pacientes con sIndrome de Tur-
ner
(8)
. Dicho gen suele padecer unas mutaciones en la zona ms especIfica de
su DNA, en la llamada Caja HMG
(1)
, mutaciones que lo hacen poco funcio-
nante, motivo por el que no desarrolla un testIculo u ovoteste. De esta manera,
sin faltar un segmento determinado, el SRY carece de funcin, o su respuesta
no es la adecuada, permitiendo el desarrollo de un ovario que pronto se torna-
r disgentico. Sin embargo, permanecen restos wolffianos en mayor propor-
cin que en los casos sin SRY; incluso pueden verse clulas de Leydig produc-
toras de testosterona (Fig. 11.5), aprecindose entonces elongacin del clItoris
u otros signos de virilizacin.
Curiosamente, el gonadoblastoma, al cual nos vamos a referir en seguida,
aparece tan slo en las pacientes turnerianas con la traslocacin de SRY
(8)
.
210 EL OVARIO



Fig. 11.4. Representacin esquemtica de las posibles deleciones del cromosoma X, desencade-
nantes de las diversas formas clInicas que adoptan las disgenesias gonadales. A) Cromosoma
normal. B) Delecin de la regin pseudoautosmica y de la vecina mantenedora de los ovocitos;
se producirIa un sIndrome de Rssler, de disgenesia con talla baja. C) Delecin ms amplia de Xp
que afecta tambin al gen antiturner. A la disgenesia con talla baja se asociarn el cuello alado y
el codo valgo, apareciendo asI la trIada de Turner. En estos casos, la degeneracin de los folIculos
puede retrasarse tras el nacimiento. D) La delecin anterior se acompaa de la terminal de Xq,
afectando a los genes mantenedores de los ovocitos que allI se localizan. El cuadro es idntico al
descrito en la disgenesia 45 XO, con prdida precoz de la vIa germinal. E) Delecin que slo
afecta a los genes mantenedores localizados en Xq. La disgenesia gonadal no se acompaa de
estatura baja ni de malformaciones. El cuadro es anlogo al de disgenesia puras, y la degeneracin
folicular puede ser tardIa.





Fig. 11.5. Imagen de una gnada disgentica procedente de una paciente con TDF (SRY). El
estroma tiende a formar tbulos, y son frecuentes los restos wolffianos, asI como las clulas de
Leydig que pueden llegar a formar acmulos (flechas). Estos son los responsables de los rasgos
virilizantes que en ocasiones se observan.
LOS OVARIOS DE LAS DISGENESIAS GONADALES 211


DISGENESIAS GONADALES PURAS

En 1955, Swyer inform de dos pacientes con fenotipo femenino y carioti-
po 46 XY
(17)
, considerndolos como una forma de seudohermafroditismo
masculino. Los sujetos tenIan vagina, tero y unas trompas, que bordeaban
unas gnadas acintadas, carentes de folIculos. Se habIa reproducido el sIndro-
me histolgico de la disgenesia gonadal. Ms adelante, Harnden y Stewart
describieron nuevos casos a los que denominaron disgenesia gonadal pura.
Pero pronto aparecieron pacientes con cariotipo 46 XX, donde, al principio, se
incluIan algunos con delecin terminal de brazos largos, a los que ya nos
hemos referido. Pero tambin existIan otros sin anomalIas cromosmicas,
aceptndose dos lIneas distintas dentro de las disgenesias gonadales puras, la
46 XY, que para unos serIa el verdadero sIndrome de Swyer, y la 46 XX.


A) Disgenesia gonadal pura 46 XX

ClInicamente suelen mostrar un crecimiento menor que las XY, menor
frecuencia de hipertrofia de clItoris y mayor desarrollo mamario. Con respecto
a los genitales internos, son los tIpicos de las disgenesias, asI como el perfil
hormonal: hipogonadismo hipergonadotropo, con tasas normales de andrge-
nos.
La etiologIa de este sIndrome no est dilucidada, aceptndose varias posibi-
lidades. En primer lugar, podrIa tratarse de una degeneracin de la vIa germi-
nal, de las ovogonias primitivas, que, al no alcanzar la cresta renal primitiva,
permanecerIa la gnada indiferenciada. Experimentalmente se ha visto que,
cuando esto sucede, el mesnquima se dispone de acuerdo con el sexo genti-
co, no apareciendo las clulas de Sertoli ni de Leydig, ni prosperando la trama
wolffiana.
Otra posibilidad es que tambin pudiera existir una alteracin en la secuen-
cia del DNA, que afectara a los segmentos implicados en la conservacin de los
folIculos, bien a los descritos en los brazos cortos, bien en los largos. En ambos
casos quedarIan intactas las regiones seudoautosmicas de ambos cromoso-
mas, asI como las represoras del sIndrome de Turner. Por ltimo, podemos
invocar la existencia de una enfermedad autoinmune que destruyera a los fo-
lIculos.


B) Disgenesia gonadal pura XY

SerIa el sIndrome de Swyer tIpico, con una clInica similar al anterior, aun-
que con un crecimiento puberal ms rpido y completo, y, a veces, elevacin
de andrgenos que pueden coincidir con hipertrofia de clItoris.
Parece heredarse de manera similar a como lo hace el sIndrome del testIcu-
lo feminizante: a) con carcter recesivo ligado al cromosoma X; b) con carc-
ter dominante autosmico; c) con forma recesiva tambin autosnica.
Estas observaciones plantean la dificultad para explicarnos su etiologIa, y
que obligan a decir unas palabras sobre los genes del cromosoma Y y su rela-
cin con los autosomas.
212 EL OVARIO


El gen que induce la diferenciacin de los testIculos ha sido llamado el TDF
o factor determinante de los testes. Con tcnicas inmunolgicas se crey que
actuaba a travs de un antIgeno expresado en los brazos cortos del cromoso-
ma Y, el conocido antIgeno H-Y, hasta que evidencias clInicas han puesto en
tela de juicio su importancia, asI como el lugar de produccin, que parece ser
en los brazos largos. Utilizando tcnicas de gentica molecular, Page
( l 2)
descri-
bi en la regin distal de los brazos cortos un gen que crey relacionado con la
diferenciacin testicular, el ya citado ZFY (zinc finger Y gene), que no result
ser especIfico. Poco despus, en 1990, Sinclair, Berta y Page
(l7)
descubrieron
otra porcin de DNA, prxima a la anterior, que replicaba una proteIna que sI
era especIfica del desarrollo testicular, y actualmente el gen SRY (sex-
determinig regin Y gene) se considera anlogo al TDF (Fig. 11.6).
Poulat y Berta
(l4)
observan que los pacientes con sIndrome de Swyer tienen
una delecin de esta regin, quedando el gonosoma Y como inactivo, por lo
que el cromosoma X tomarIa las riendas y diferenciarIa una gnada disgenti-
ca. De otro lado, el resto de los genes de la regin seudoautosmica y de la
represora del sIndrome de Turner, intactos en ambos gonosomas, harn posi-
ble el estirn puberal, adquiriendo las pacientes una talla normal, asI como un
fenotipo femenino, aunque con poco desarrollo mamario. No olvidemos que
todas las disgenesias cursan clInicamente con los sIntomas propios del hipoes-
tronismo hipernadotropo. Adems de las deleciones del SRY, estos mismos
autores observan mutaciones en el DNA del SRY, lo que implica la sIntesis
anormal de la proteIna especIfica del desarrollo testicular. Ms recientemente.
Bouckkine et al.
( l )
observan que, dentro del gen SRY, hay una zona ya expues-
ta, la HMG, que es idntica en todos los mamIferos euteria: es donde se produ-



Fig. 11.6. Imagen citogentica del cromosoma Y. A) Mediante la tcnica de bandas se diferen-
cian distintas zonas o fragmentos. B) El gonosoma teido con acridina muestra en q una regin
fluorescente (en negro) que es inactiva. C) Representacin de los lugares donde se han localizado
los genes relacionados con las disgenesias gonadales. La R. seudoautosmica es anloga a la del
gonosoma X, lugar por donde se unen ambos en la meiosis, y que, al separarse, puede ocasionar
deleciones entre los dos. ARY es el TDF, gen responsable de la diferenciacin testicular. El
RPS4Y y el ZFY son los candidatos al gen antiturner. El GBY podrIa ser el oncogn del gonado-
blastoma. D) El SRY analizado con una sonda adecuada permite observar una zona comn para
todos los euteria, la HMG, que es bsica para el desarrollo testicular.
LOS OVARIOS DE LAS DISGENESIAS GONADALES 213


cen las mutaciones, que implican una expresin equIvoca de las proteInas que
deben iniciar la cascada para que se diferencie el sexo masculino.
Dicha cascada est mal conocida (Figura 11.7), y posiblemente comience
por inactivar un gen en brazos cortos de X (Ovarii Determining Gene) que, en
caso contrario, iniciarIa un desarrollo ovlico. A continuacin se activarIan
otros genes que diferenciarIan al varn, problema realmente muy complejo.
Wolf
(20)
postul que ello depende de genes localizados no slo en el propio
comosoma X, sino tambin en uno o varios autosomas, los llamados autoso-
mal testis determining genes. Se conoce la participacin de varios autosomas
en la diferenciacin de los testIculos
(1)
, pues se observa disgenesia gonadal en:
a) la delecin de brazos largos del par 10 (46 XY 10q-); b) en el sIndrome de
Denys-Drasch, que cursa con aniridia, retardo mental y tendencia al tumor de
Wilms, en pacientes con delecin del gen WT localizado en brazos cortos del
par 11 (46 XY 1 lp-); c) en el nanismo camptomlico, debida a delecin en los
brazos largos del par 17 (46 XY 17p-). Esto explicarIa el que la patologIa en
dicho(s) autosoma(s) dejarIa incompleta la proteIna especIfica para diferenciar
los testIculos, a pesar de existir un SRY o TDG normal. Por ltimo, Wolff
tambin acepta la existencia de un gen en el cromosoma X, que serIa el res-
ponsable de la sIntesis de los receptores testiculares a la proteIna expresada por



Fig. 11.7. Cascada de la diferenciacin de los genitales masculinos. Segn esta hiptesis, el SRY
actuarIa a travs del cromosoma X. Precozmente inhibirIa un terico centro diferenciador de los
ovarios, permitiendo que, al no existir esta orden, se activara el tambin hipottico centro dife-
renciador de los testIculos. Determinados autosomas (pares 10-11-17), acaso dependientes del
anterior centro, son tambin necesarios. En el testIculo primitivo aparecen dos estirpes celulares:
a) Las de Sertoli, las cuales, a travs del par 19, expresan una proteIna, la MIH, que inhibe los
conductos de Muller. b) Las de Leydig, que segregan testosterona, la cual desarrolla los C. wolffia-
nos. En las clulas cloacales se sintetiza 5-alfa-reductasa como expresin del par dos, y la testoste-
rona es transformada en dihidro-testosterona, que diferencia los genitales externos. Pero para que
acten los andrgenos en las clulas diana, stas deben producir receptores, cuya sIntesis depende
del cromosoma X. Por esta hiptesis se comprende que existan disgenesias con SRY intacto (por
genopatIas en X o en autosomas), y seudohermafroditismos con gnadas normales (falta de
receptores o de 5-alfa-reductasa).
214 EL OVARIO


el TDF, y alteraciones en l conducirIan a una disgenesia gonadal con SRY
tambin intacto (Figura 11.8).
Esta diferente etiologIa podrIa explicar los distintos aspectos que podemos
observar en las gnadas. Generalmente son similares a las ya descritas en las
disgenesias, pero suelen ser ms frecuentes los restos de conductos wolffianos,
remedando a veces la rete testis o el epidIdimo. No son infrecuentes los ac-
mulos de clulas de Leydig, que ya describi Pick antes de la era citogentica, y
se creyeron secretores de andrgenos, los cuales serIan transformados en estr-
genos perifricamente, teorIa que no ha podido ser comprobada.
Hay un hecho indiscutible, y es el alto riesgo que tienen estas gnadas
indiferenciadas de desencadenar neoplasias malignas, especialmente gonado-
blastomas y disgerminomas. Estos tumores se desarrollan siguiendo una serie
de etapas
(1)
. En primer lugar aparece un tumor benigno, el gonadoblastoma,
que es un verdadero cncer in situ, que en los dos tercios de las pacientes es
bilateral. En un 70 por 100 no evoluciona, pudiendo calcificarse o involucio-
nar. La segunda etapa se observa en el 30 por 100 restante, consistente en la
aparicin de un disgerminoma, tumor de clulas germinales malignas que in-
filtra los tejidos vecinos. En el 10 por 100 de ellos se evoluciona a la tercera
etapa, la transformacin en otro tumor maligno embrionario, que puede ser
simple (como el tumor del saco vitelino o el coriocarcinoma) o complejo (tera-
toma maligno).
Esto fue descrito por Scully en 1970
(15)
, quien adems observ que en casi
todos los gonadoblastomas estaba presente el cromosoma Y, siendo excepcio-
nal el caso contrario. La posibilidad de esta degeneracin aumenta con la edad,


Fig. 11.8. Como se menciona en la Figura 11.7, el desarrollo testicular parece depender del
cromosoma X y de algunos autosomas. Es muy probable que en Xp existan los centros diferen-
ciadores de ambas gnadas, expresndose el de los ovarios ms precozmente, dejando entonces
inhibido el de los testIculos. El SRY se opondrIa a la activacin del primero, dando tiempo a que
lo hiciera el segundo. Este puede estar en relacin con la expresin de determinados autosomas
que se muestran necesarios para el desarrollo testicular (vase texto).
LOS OVARIOS DE LAS DISGENESIAS GONADALES 215


calculndose del 4 por 100 a los diez aos, 10 por 100 a los quince, 73 por 100
a los treinta, y nada menos que el 80 por 100 a los cuarenta. Este alto porcenta-
je resulta chocante si se compara con el encontrado en los casos de sIndrome
de testIculo feminizante, tambin con cariotipo XY, donde no sobrepasa el 4
por 100
(9)
, poco ms de lo que afecta a los testIculos ectpicos de un hombre
normal.
Para explicarse esto podemos aceptar la hiptesis de Page
(13)
, quien supone
la existencia de un gen en los brazos largos de Y, el GBY (Gonadoblastoma
Locus on the Y) situado al comienzo de la regin fluorescente, y por tanto
independiente del SRY, que actuarIa como un oncogene, especialmente activo
en las mutaciones del TDF. No habrIa gonadoblastoma sin la presencia de esa
parte del gonosoma Y, lo que sucederIa en las disgenesias 46 XY, y asimismo
en las pacientes turnerianas sin cromosoma Y, pero con traslocaciones de di-
cho gen en el X.
Por estos motivos debe realizarse la exresis de las gnadas, y lo ms pre-
cozmente posible en las disgenesias gonadales, especialmente en las que el
cariotipo es masculino. El tratamiento posterior consistir en la terapia hormo-
nal sustitutiva, con estrgenos y gestgenos, con lo que se conseguirn mens-
truaciones, lo cual fortalecer la fijacin sexual de la paciente, especialmente
las de cariotipo XY.
Por ltimo, y gracias a las actuales tcnicas de donacin de embriones u
ovocitos congelados, se han descrito numerosos casos de gestacin y parto,
seguidos de lactancia, en pacientes con disgenesia gonadal, especialmente pura.
Esto abre nuevas perspectivas para la integracin absoluta de estas mujeres a la
sociedad, lo cual nos ha parecido un imposible hasta tiempos recientes.


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12

Alteraciones funcionales del ciclo

J. BOTELLA LLUSIA


El ciclo ovrico y sus alteraciones. Clasificacin. El ciclo anovulador. La insuficiencia
luteInica. El ciclo anovulador luteInico. El sIndrome del folIculo vacIo. Diagnstico de las
alteraciones funcionales del ciclo. Tratamiento de las alteraciones funcionales del ciclo.




.

EL CICLO OVARICO Y SUS ALTERACIONES

En la primera parte de esta obra, y especialmente en sus CapItulos 7 y 8,
hemos estudiado el ciclo ovrico y su momento cumbre que es la ovulacin.
Vamos ahora a ver las alteraciones patolgicas de estos fenmenos, que tienen
gran importancia en la prctica, porque son la base de las formas ms frecuen-
tes de la esterilidad femenina. Hoy en dIa, en que las esterilidades obstructivas
van siendo mas raras, el gran capItulo de mujeres sin hijos est constituido por
los trastornos del ciclo.
Hasta hace poco se creIa que estos trastornos no eran ms que dos, la
anovulacin y la amenorrea (que es un caso extremo de la anovulacin), pero
actualmente se ha visto que el ciclo puede fallar por otras causas, entre las que
se cuentan la insuficiencia lutelnica, el ciclo anovulador lutelnico, el <follculo
vaclo y el ovario poliqulstico. Examinaremos en este capItulo los cuatro pri-
meros sIndromes y dejaremos para el siguiente el ovario poliquIstico, que por
sI solo bien merece un estudio detallado.
Y no estar de ms que, aunque luego en cada epIgrafe veamos la propia
etiologIa, estudiemos ahora la etiologla general de estos estados, pues todos
ellos, aunque se diferencian en sus detalles, tienen una base comn.
Las alteraciones generales que dan lugar a esta patologla del ciclo ovrico
son las siguientes: A) Alteraciones en las gonadotropinas y en sus pulsos. B) Al-
teraciones en los factores de crecimiento. C) Hiperprolactinemia, estados de
estrs y aumento de los opioides endgenos. D) Cambios mal conocidos toda-
vIa en el comportamiento de las prostaglandinas. E) Respuesta anormal de las
protelnas ovricas activina e inhibina. Las veremos rpidamente sin perjuicio
de detallar algo ms en cada sIndrome concreto:


A) Alteraciones de las gonadotropinas

Nosotros
(26, 27)
hemos insistido ya en que, en el ciclo anovulador y en la
insuficiencia luteInica, hay disturbios en las gonadotropinas. Tanto la FSH
217
218 EL OVARIO


Fig. 12.1. Sobrecarga con un bolus de 100 microgramos de LHRH a seis mujeres con ciclo
anovulatorio. Aunque las curvas difieren entre sI, hay una tendencia al descenso de las reservas de
FSH y de LH, sobre todo de esta ltima.



como la LH suelen estar disminuidas, constituyendo un estado hipogonadotro-
po
(130)
. La prueba del LHRH suele estar disminuida
(95)
, cosa que tambin he-
mos observado reiteradamente nosotros
(25, 54)
, como puede verse en la Figu-
ra 12.1. No slo hay un descenso en ambas gonadotropinas. Hay autores
(110, 153)
que creen que lo ms importante es el descenso de la FSH, mientras que otros
( 3I )
encuentran aumento de FSH y, en cambio, falta de receptores ovlicos y/o
falta de AMPc.
Hasta qu punto este fallo gonadotropo sea causado primitivamente por
alteraciones en los pulsos de LHRH es cosa que an se discute, aunque parece
muy probable, a juzgar por los resultados del tratamiento con LHRH pulsa-
til
(74, 95)
. De este aspecto nos ocuparemos al final del capItulo.


B) Alteraciones en los factores del crecimiento

En los CapItulos 6 y 8 nos hemos ocupado ya de la enorme importancia
que los factores de crecimiento tienen en la fisiologIa del ovario. Ya hemos
visto que la hormona hipofisaria del crecimiento HGH tiene una cierta accin
gonadotropa y que el factor de crecimiento insulinoide (IGF) es un cofactor de
la aromatasa, sin el cual los andrgenos de la teca no se transforman en estr-
genos en la granulosa. La HGH estimula la ovulacin
(66)
, y las mujeres con
HGH alto responden mejor a la estimulacin ovlica con HMG
(146)
. Parece
probable que el mecanismo de accin de la HGH no sea directo, sino a travs


ALTERACIONES FUNCIONALES DEL CICLO 219


del IGF
(47, 70)
. Aquellas mujeres con una prueba de la clonidina positiva (lo que
prueba una buena reserva de HGH) reaccionan mejor a l as gonadotro-
nas
(99, 100)
.

La IGF-1 (identificable con la somatomedina C) parece ser el agente que
media la accin de la HGH en una serie de efectores y probablemente tambin
en el ovario
(47, 70)
. Sabemos (vase CapItulos 6 y 8) que esta IGF-1 determina la
accin de la aromatasa y facilita no slo la esteroidognesis, sino tambin el
crecimiento y maduracin del folIculo ovlico
(163)
. La IGF-1 serIa tambin
necesaria para la formacin de progesterona en el ovario
(128)
, lo que explica
que su fallo tenga tambin un papel en la insuficiencia luteInica. Asimismo
refuerza la accin de la FSH sobre el ovario
( 1 3 )
. La falta de proteIna ligadora
de IGF en el ovario determinarIa la falta de desarrollo del folIculo
(63)
.


C) Hiperprolactinemia

Como ya hemos visto nosotros
(25)
, las hiperprolactinemias funcionales de-
terminan con frecuencia trastornos de la ovulacin y de la formacin del cuer-
po amarillo (vase Figura 12.2). La bromocritina es un eficaz tratamiento en
muchas esterilidades por esta causa
(123)
. Ya hemos explicado en el CapItulo 4 el
mecanismo probable de accin de la prolactina. Es posible que aquI desempe-
en un importante papel los opioides endgenos (endorfinas, encefalinas). No-
sotros hemos visto
(25)
cmo la naloxona, que como es sabido es un antiopioi-
de, frena la hiperprolactinemia (Figura 12.3).
Es bien sabido hoy dIa cmo las mujeres que hacen deportes muy fuertes
(atletas, corredoras de maratn, a veces las grandes tenistas) tienen con fre-




















Fig. 12.2. Sobrecarga con un bolus de
200 microgramos de THR en diecisis
casos de ciclo anovulador comparado
con siete casos normales. La curva de
prolactina est muy elevada en los casos
de ciclo anovulador.


220 EL OVARIO




Fig. 12.3. Accin de la naloxona sobre la hiperprolactinemia. En rayado, oscilaciones normales
(media ms menos una desviacin estndar) de la prolactinemia tras una sobrecarga con 200
microgramos de TRH. Curva superior (.), seis casos de ciclo anovulador. Curva inferior (o), los
mismos casos despus de tratados durante un mes con 0,1 mg de naloxona inyectada diario. Se
supone que la naloxona antagoniza los opioides endgenos que estaban bloqueando la accin
de la dopamina sobre la liberacin de prolactina. (Segn J. Botella Llusi. Nuevos Archivos Fac
Med Madrid, 1983; 41: 5).


















Fig. 12.4. Mecanismo hipot-
tico por el que el estrs causa
anovulacin y amenorrea.
ALTERACIONES FUNCIONALES DEL CICLO 221


cuencia amenorrea y esterilidad. Al parecer, el estrs acta aumentando los
opioides endgenos, y stos a su vez la prolactina, frenando de una manera
decisiva la ovulacin y la ulterior luteinizacin, como se ve en la Figura 12.4.

D) Prostaglandinas

En el CapItulo 8 explicbamos el importante papel que las prostaglandinas,
tanto E-2 como F-2-alfa, tienen en la ovulacin. La indometacina suprime la
ovulacin de las monas
(162)
, y la PGF-2-alfa restablece la funcin.
Pero, por otro lado, al menos en algunos animales, esta misma prostaglan-
dina F-2-alfa es luteolItica
(21, 77)
. Aunque no es seguro que esta luteolisis tenga
lugar igualmente en el ser humano, cabe sin embargo especular con que un
exceso de PGF-2-alfa cause insuficiencia luteInica (vase ms adelante).


E) Inhibirla y adivina

El papel de la inhibina frenando el ovario se ha visto ya en el CapItulo 4.
Buckler et al.
(29)
encuentran elevada la inhibina plasmtica en casos de fallo
ovlico. Igualmente, Lenton et al.
(90)
observan que un aumento de inhibina
puede detener la ovulacin. De la activina no hay hasta ahora datos, pero
parece probable que un fallo en su produccin pueda determinar ciclo anovu-
latorio y/o amenorrea.
El ciclo anovulatorio fue descrito por Novak en los aos treinta. HabIan de
pasar ms de veinte aos hasta que nosotros
(24)
y Noyes
(112 )
describiramos en
1954 y 1959, respectivamente, la insuficiencia ltea. Slo en 1978, es decir,
otros veinte aos ms tarde, se ha visto
(98)
que hay folIculos que no se rompen,
pero que se luteinizan (Luteinized Unruptured Follide o LUF), y, por ltimo,
en 1987, los equipos de reproduccin asistida han visto
(9, 36)
que hay folIculos
en los que al puncionarlos no se obtiene ovocito, a lo que han llamado slndro-
me del follculo vaclo (Empty Follicle Syndrome, EFS).
Estos son los cuatro sIndromes que vamos a estudiar en este capItulo. Hay
todavIa un sIndrome ms, que es el ovario poliqulstico (OPQ), pero ste tiene
una etiologIa mucho ms compleja y, por su frecuencia e importancia, le dedi-
caremos un capItulo para l solo (CapItulo 13).



CLASIFICACION

En realidad, los cuatro sIndromes que acabamos de exponer estn todos
relacionados entre sI por su etiologIa. Todos se deben al fracaso en el gobierno
endocrino de la ovulacin. Son, por tanto, de una forma u otra, sIndromes
disovulatorios. El ciclo anovulador es el sIndrome completo, es decir, que en l
fallan los tres elementos de la ovulacin a saber: 1) Maduracin del ovocito.
2) Ovulacin. 3) Luteinizacin. En la Tabla 12.1 los clasificamos con arreglo a
este criterio.
En el ciclo anovulador fracasan los tres factores, maduracin del ovocito,
rotura folicular y ulterior luteinizacin. En la insuficiencia lutelnica slo falla
222 EL OVARIO


Tabla 12.1. Clasificacin de los trastornos disovulatorios.




la luteinizacin. En el sIndrome LUF falla la maduracin del ovocito y la
rotura del folIculo, pero no la luteinizacin, y, por fin, en el sIndrome EFS
fracasa slo la gametognesis, pero permanecen intactas las otras dos funcio-
nes.
Hasta ahora habIamos creIdo que los tres mecanismos estaban indisoluble-
mente ligados y que eran grados del mismo trastorno, pero actualmente pensa-
mos que tienen probablemente etiologIas particulares cada uno. Las detallare-
mos en los respectivos apartados.



CICLO ANOVULADOR

Ya en 1915, Schroeder habIa visto que, en algunas mujeres, el folIculo
ovrico no se rompIa y que este follculo persistente determinaba hiperplasia de
endometrio, retraso de la menstruacin y menorragia. Es el cuadro de la persis-




Fig. 12.5. Esquema de una persistencia folicular de ciclo largo, con hiperplasia de endometrio y
sIndrome de metropatIa hemorrgica de Schroeder.
ALTERACIONES FUNCIONALES DEL CICLO 223


tencia folicular ovnca acompaada de hiperplasia endometrial y de metropa-
tla hemorrgica, que en recuerdo de su descubridor llamamos slndrome de
Schroeder
(25)
. Este es un cuadro aparatoso, que suele producir menorragias que
asustan a la mujer y la obligan a consultar (Figura 12.5). A la exploracin se
encuentra un tero grande, sangrante, de consistencia blanda, sin resaltes en su
relieve, como ocurre en los miomas, con los que fcilmente se confunde y en
cuya zona ovlica, si la mujer se deja explorar bien, se encuentra en uno u otro
lado, rara vez en los dos, un ovario engrosado. El cuadro, como decimos, se
puede confundir fcilmente con un mioma, pero hoy, en la era ecogrfica, el
diagnstico diferencial es fcil (Figura 12.6).
El folIculo persistente puede fcilmente alcanzar los 3 4 cm de dimetro,
por lo que, en mi opinin, con menos de 5 cm de dimetro, una formacin no
debe ser diagnosticada de quiste.
Sobre el tratamiento diremos algo al final de este capItulo.
Slo mucho ms tarde, Novak, en 1935
(24)
, vio que podIa haber ciclos
anovuladores en los que la persistencia folicular no excediese de los lImites de
un ciclo normal, con lo cual la menstruacin no se retrasaba, su duracin en
dIas era normal y no tenIa carcter hemorrgico (Figura 12.7). Esto es lo que se
ha llamado desde entonces ciclo anovulador propiamente dicho
(24)
y es notorio
que no suele dar sIntoma alguno y se descubre solamente cuando hacemos una
biopsia de endometrio en la segunda mitad del ciclo, y nos encontramos con
un endometrio proliferativo en vez de secretor (Figura 12.8). Como ya vere-
mos, sta es, juntamente con la insuficiencia luteInica, la causa ms comn,
hoy dIa, de esterilidad en la mujer. Esta es la forma de la que nos vamos a
ocupar ahora. Examinaremos sucesivamente: A) La frecuencia. B) La etiolo-
gia. C) Los efectos del ciclo anovulador. El diagnstico y el tratamiento lo





Fig. 12.6. Imagen ecogrfica del ovario izquierdo con dos grandes folIculos persistentes de
22,4 mm y 23,3 mm, respectivamente.
224 EL OVARIO


Fig. 12.7. Esquema de un ciclo anovulador con persistencia de ciclo normal y con pseudomens-
truacin cada 28 dIas.



dejaremos para el final, con el fin de estudiarlo con el conjunto de las alteracio-
nes funcionales del ovario.


A) Frecuencia del ciclo anovulador

El ciclo anovulador debe ser muy frecuente. En las monas sabemos, por
ejemplo, que es fisiolgico en los meses de verano
<25)
, y en la mujer es seguro
que lo es tambin, aunque sea de un modo transitorio, en la pubertad y en la
menopausia, como ya vimos en el CapItulo 10.
Sin embargo, como es asintomtico, es difIcil evaluar su frecuencia en gru-
pos de mujeres sanas. En cambio, como causa esterilidad, hay numerosos
testimonios de su frecuencia en las mujeres sin hijos. En la Tabla 12.2 damos
cifras de varios autores.



Tabla 12.2. Frecuencia de la esterilidad por ciclo anovulador aparente y real en nuestro
material (segn Botella Llusi, ref. 24, pg. 84).



ALTERACIONES FUNCIONALES DEL CICLO 225








































Fig. 12.8. Biopsia de endo-
metrio en el dIa 21 del ciclo en
un caso de ciclo anovulador.
La mucosa permanece en fase
de proliferacin. A = a 150 x.
B = a 500 x. C = a 500 x.



Como puede verse, los porcentajes sealados difieren mucho. Esto es atri-
buible a los criterios diagnsticos adoptados. Si nos guiamos del microlegrado
premenstrual, como medio ms comn de diagnstico, veremos que alrededor
de un 20 por 100 tiene fase proliferativa, pero esto no quiere decir que aquella
mujer tenga siempre ciclos anovuladores y que sta sea la causa de la esterili-
dad. Es necesario que haya un ciclo anovulador permanente, es decir, que la
mujer tenga siempre ciclos anovulatorios y no de un modo causal. Seguramen-
te hay muchas mujeres con una fertilidad normal, que de cuando en cuando
226 EL OVARIO


dejan de ovular. Aplicando este criterio ms estricto, no es probable que la
esterilidad anovulatoria sea ms del 10 por 100 de las mujeres. Si esto fuese asI,
y teniendo en cuenta que aproximadamente un 10 por 100 de las parejas son
estriles involuntarias, podrIamos decir que una de cada cien mujeres no ovula
de un modo permanente.
Hay que tener en cuenta hoy dIa que por el amplio empleo de contracepti-
vos, cuyo mecanismo de accin es la inhibicin de la ovulacin, hay una
enorme cantidad de mujeres, que no ovulan voluntariamente. Y seguramente
los factores de la vida moderna, estrs, tabaco, deportes violentos, aaden una
nada despreciable proporcin a las mujeres con trastornos ovulatorios.

B) Etiologla del ciclo anovidador

La etiologla del ciclo anovulador no est an del todo aclarada, probable-
mente porque se trata de causas mzltiples. En realidad, el trastorno se debe a
un fallo en el gobierno del eje HPO en el cual puede estar a muy diversos
niveles. Nakajima y Gibson
(110)
lo atribuyen a falta en la liberacin de FSH, a
falta en la liberacin de LH, a defectos en los receptores ovlicos por falta de
IGF y otros factores de crecimiento en la granulosa, incluyendo la hGH, y, por
fin, por alteraciones en el equilibrio activina-inhibina. En realidad, el proble-
ma es ms complejo y lo podrIamos dividir en los siguientes mecanimos: 1) Al-
teraciones en los pulsos de LHRH. 2) Alteraciones hipofIsarias. 3) Falta de
respuesta a nivel ovlico. 4) Factores <supratalmicos. Los explicaremos a
continuacin.
1) Alteraciones de los pulsos de LHRH. Ya hemos dicho en el CapItulo 4
que lo importante de la accin del ncleo sexual hipotalmico sobre la secre-
cin de gonadotropinas no es la intensidad de la secrecin, sino que sta se
realiza de una manera pulstil, que a su vez influye en la pulsatilidad de las
gonadotropinas
(164)
. En muchas formas de ciclo anovulador y de amenorrea
juvenil, Venturoli et al.
(151)
encuentran niveles aumentados de LH, pero con
unos pulsos anormales, que son, a su vez, de origen hipotalmico. Esto sucede
tambin en el ovario poliqulstico (vase CapItulo 13) en que hay anovulacin
asociada a LH aumentado, todo ello por pulsos de LHRH anormales. Una
pulsatilidad anormal de las gonadotropinas y de la LHRH en el ciclo anovula-
dor parece estar demostrada en los ltimos aos
(50, 79)
. Por esa razn ya vere-
mos en el tratamiento, que la inyeccin de LHRH pulstil con inyector espe-
cial, es una forma eficaz del tratamiento de esta afeccin.
2) Alteraciones hipoflsarias. Independientemente de su secrecin rItmica,
en un gran nmero de ciclos anovuladores, los niveles de FSH y de LH estn
disminuidos y las pruebas de sobrecarga con LHRH (Figura 12.1) son ms
bajas. En los casos de sIndrome de Kallman hay siempre amenorrea con ciclo
anovulador. Nosotros hemos visto en nuestra experiencia privada dos casos de
mujeres que habIan sido hipofisectomizadas y que eran amenorreicas y, claro
es, anovulatorias. En las dos conseguimos ciclos bifsicos con el tratamiento
combinado HMG + HCG, y una de las dos lleg a concebir. Y hay en la
literatura moderna referencias abundantes de casos con insuficiencias gonado-
tropas, que han conseguido ovular gracias a los tratamientos con estas hormo-
nas
(30, 31, 13, 153)
ALTERACIONES FUNCIONALES DEL CICLO 227


3) Falta de respuesta a nivel ovrico. El ovario puede ser refractario a la
accin gonadotropa normal. Garrido Teruel y nosotros
(54)
hemos encontrado
casos de ciclo anovulador con niveles elevados a la vez de FSH y de LH, lo que
expresa un fallo ovrico. Esto puede ocurrir en mujeres obesas
(95)
, pero puede
ocurrir en ovarios resistentes de un modo primario. Hamilton et al.
(60)
han
descrito ciclos anovuladores y amenorrea en mujeres con enfermedad inflama-
toria plvica (EIP) que no tenIan alteraciones endocrinas, lo que concuerda
con nuestro antiguo concepto del <ovario anexItico
(25)
.
Pero son sobre todo los fallos en los factores de crecimiento los que determi-
nan un gran nmero de fallos ovricos hasta ahora inexplicables. Ovesen
et al.
(117)
han encontrado disminucin de IGF-1 y de hGH en mujeres con
ciclo anovulatorio, y Kusfin et al.
(84)
encuentran frecuente asociacin de la
anovulacin con la resistencia a la insulina, cuya relacin con la falta de accin
del IGF es bien conocida. Al hablar del tratamiento diremos cmo hoy dIa est
muy de moda el tratar a las mujeres estriles anovulatorias con gonadotropinas
y hGH recombinante.
4) Factores supratalmicos, otros factores. Englobamos aquI causas de
anovulacin que suponemos que actan modificando la actividad del centro
sexual hipotalmico. AsI, se ha sealado
(52)
la accin antiovulatoria del sIndro-
me adrenogenital, quiz por la accin de los andrgenos sobre el centro sexual
hipotalmico. La melatonina inhibe tambin la ovulacin
(158)
, pero lo ms
interesante es la accin de las hiperprolactinemias. Ya hemos mostrado en la
Figura 12.2 cmo en ciclos anovuladores y en insuficiencias luteInicas es muy
frecuente hallar una reserva hipofisaria de prolactina elevada
(26, 28)
. Estas accio-
nes nosotros las hemos explicado por el efecto antigonadotropo de la dopami-
na, por el mecanismo que mostramos en las Figuras 12.9 y 12.10.




Fig. 12.9. Mecanismo hipottico de la accin de la hiperprolactinemia sobre la secrecin de
LHRH y de LH. La norepinefrina (SA) estimula la liberacin de prolactina y a la vez la secrecin
de LHRH en el hipotlamo. La dopamina (DA) ejerce el efecto contrario. En las hiperprolactine-
mias funcionales, los opioides endgenos bloquean la accin de la DA sobre la prolactina, y por
falta zfeedback negativo de esta ltima se produce un aumento de DA, la cual a su vez frena el
LHRH y RH. (Segn J. Botella Llusi. Nuevos Archivos de la Fac Med, Madrid, 1983; 41: 5).
228 EL OVARIO



Fig. 12.10. Continuacin de la anterior. La metoclopramida, que es un bloqueante de la dopa-
mina, eleva la LHR y la LH. (Segn Botella, loe cit).


Probablemente en relacin con este fenmeno est la anovulacin y la
amenorrea de las deportistas, de la que ya ms arriba hemos hablado y cuyo
mecanismo se expone en la Figura 12.4. Segn Nappi et al.
( l l l )
, los opioides
endgenos resultantes del estrs frenan los pulsos de LHRH. Prior y Vigna
(121)
encuentran ciclo anovulador en relacin con el ejercicio y el esfuerzo.


C) Efectos del ciclo anovulador

El principal efecto del ciclo anovulador es la esterilidad. De este aspecto
nos ocuparemos ms adelante en este mismo capItulo, juntamente con la este-
rilidad causada por otros sIndromes, en especial la insuficiencia luteInica. Pero
hay adems otros efectos clInicos del ciclo anovulador, que queremos citar bre-
vemente.
Con mucha frecuencia, las mujeres anovulatorias presenta amenorrea. Esta
es por lo comn una amenorrea secundaria. Entre un 70 y un 85 por 100 de las
amenorreas temporales de las mujeres adultas, entre 20 y 45 aos, lo son por
ciclo anovulador. Pero es que, adems, la secrecin continuada de estrgenos,
sin fases interpuestas de cuerpo amarillo, aun cuando haya amenorrea y hasta
hipermenorrea, conducen con frecuencia a una situacin de hiperestronismo
relativo, no de cantidad, sino de ritmo
(25)
. Este hiperestronismo aluteinismo,
dirIamos ms bien se encuentra en el fondo de hiperplasias endometriales,
de miomas uterinos, de endometriosis y de patologIa mamaria. Hay asI, por
tanto, una vasta patologIa ginecolgica asociada al ciclo anovulador.


LA INSUFICIENCIA LUTEiNICA

Durante muchos aos no habIamos pensado en que el cuerpo lteo podrIa
ser insuficiente. Algunos trabajos antiguos se habIan olvidado, y slo en los
ALTERACIONES FUNCIONALES DEL CICLO 229


ltimos 10 aos el tema se ha puesto de moda. Hay en la actualidad numero-
sos trabajos sobre la insuficiencia luteInica, entre los que querrIa destacar los
de nuestro grupo
(24, 2 8 )
y los del grupo de Barcelona
(14, 15, 73)
.
Georgeanna Seegar-Jones
(133)
seal, ya en 1949, la posibilidad de que un
fallo de la funcin luteInica fuese causa de esterilidad, pero creo que los prime-
ros trabajos sistemticos sobre el tema fueron los mIos y de mi grupo en
1951
(24)
. Ya por aquel entonces, nosotros contbamos con ms de un millar de
microlegrados en mujeres estriles en la segunda mitad del ciclo. Y nos llama-
ba la atencin el ver que un porcentaje de alrededor de un 6 por 100 tenIa fase
secretoria mal desarrollada (vase Tabla 12.3). Como no tenIamos la prueba de
que aquella fase secretoria insuficiente se debiese a fallo del cuerpo amarillo
del ciclo, en vez de insuficiencia luteInica, llamamos al cuadro insuficiencia
progestacional, trmino que todavIa usamos siempre en aquellos casos en que
no tenemos datos bioquImicos del plasma.
Pocos aos despus, Noyes
(112)
describi detalladamente el cuadro endome-
trial llamndolo underdeveloped secretory endometrium, y Soules
(139)
lo llam
inadequate secretory phase. Como hoy dIa sabemos que se debe a una falta de
progesterona, lo llamamos ya siempre insuficiencia lutelnica.


A) Frecuencia

El fallo luteInico parece ser un trastorno muy frecuente, tanto o ms que el
ya estudiado ciclo anovulador. En la Tabla 12.4 damos una lista de frecuencias
dada por diferentes autores. Como se ve, hay grandes diferencias de unos a
otros. Estas discrepancias se deben sobre todo al material examinado. General-
mente se trata de mujeres que consultan por esterilidad, pero, como tambin
se ha encontrado en la postmenarquia, en atletas, en el postparto, en la preme-
nopausia y en pacientes con miomas, cncer de endometrio o endometrio-
sis
(98)
, se comprender que los valores dados por unos y por otros se diferen-
cien mucho.
Las estadIsticas modernas
( 58 , 116 , 13 8 , 139 )
dan de un 4 a un 6 por 100 en los
casos de esterilidad, pero en las mujeres con abortos de repeticin se encuen-
tran hasta en un 30 por 100
(58)
. Y si evaluamos pequeos fallos en la secrecin
o en la duracin de la vida del cuerpo lteo, nos encontramos con que un gran



Tabla 12.3. Resultados de la biopsia de endometrio en la segunda mitad del ciclo en 3.000
mujeres estriles (segn Botella Llusi. Acta Ginecolgica 1964; 75: 3).

230 EL OVARIO


Tabla 12.4. Frecuencia de la insuficiencia luteInica segn los autores.




nmero de mujeres frtiles y asintomticas tiene ligeros grados de insuficiencia
Jtea
(116, 138)

Refirindonos al tema concreto de la esterilidad, nosotros hemos hallado
un 6 por 100 de insuficiencia luteInica, pero, si esta frecuencia se corrige de
otros factores concomitantes en el estudio completo de la pareja (vase Ta-
bla 12.5), se ve que la frecuencia de la insuficiencia luteInica como causa real
de esterilidad es mucho menor. Haciendo, como hacIamos en el ciclo anovula-
dor, una extrapolacin de los porcentajes, y siendo los matrimonios estriles
aproximadamente el 10 por 100 de todas las parejas, no resulta aventurado
pensar que slo un 0,2 a un 0,3 por 100 de las mujeres tiene este sIndrome.
Claro es que esto se refiere a una insuficiencia luteInica permanente, pero fallos
temporales del cuerpo lteo cIclico son sin duda mucho ms frecuentes, lo que
explicarIa la no coincidencia con las cifras antes referidas. Y asI, ya veremos
que en abortadoras habituales se encuentra en mucha mayor proporcin.


B) Formas de la insuficiencia lutelnica

Con un procedimiento tan simple, como la observacin de las temperatu-
ras bsales, nosotros ya habIamos observado
(24, 28)
que las mujeres con endome-
trios con secrecin insuficiente presentaban dos patrones de temperatura basal
diferente (Figuras 12.11 y 12.12). Mientras unas tenIan una elevacin normal,



Tabla 12.5 Casos de insuficiencia progestacional en los cuales se estudiaron las otras
posibles causas de esterilidad en ambos esposos (segn Botella Llusi et al. Esterilidad e
Infertilidad Humanas, 2.
a
ed., Barcelona, Ed. CientIfico Mdica, 1971, pg. 97).

Incidencia de la insuficiencia progestacional 6.06 %.
Incidencia corregida como causa de esterilidad 2.5 %.
ALTERACIONES FUNCIONALES DEL CICLO 231


pero de corta duracin, otras presentaban una elevacin de duracin normal,
pero muy escasa. Basndonos en estos datos, un tanto aleatorios, clasificba-
mos las insuficiencias progestacionales en de fase lutelnica corta y de fase
lutelnica dbil
(28)
. Aquella afirmacin, establecida en 1954, era bastante ade-
lantada para su tiempo, y se ha visto confirmada plenamente despus por los
autores norteamericanos
(l05, 165)
. Los trminos hoy dIa aceptados Short luteal
phase e inadequate luteal phase expresan muy bien estas dos etiologIas. Ms
tarde
(28)
nosotros, con determinaciones seriadas de progesterona en plasma
(Figura 12.13), hemos podido demostrar que esto efectivamente era asI.
Estas dos formas tienen seguramente una etiologIa diferente. La primera
casi siempre se debe a una ovulacin tardIa
(14, 116)
, mientras que otros piensan
que una luteolisis precoz por efecto de un exceso de prostaglandinas podrIa
determinar este efecto
(77)
.
La segunda forma, la fase dbil, podrIa ser explicada por una multitud de





Fig. 12.11. Curva de temperatura basal en un caso de fase progestacional de duracin normal,
pero de intensidad disminuida. La excrecin de pregnandiol dura lo mismo que en un ciclo
normal, pero es mucho menos intensa.





Fig. 12.12. Curva de temperatura basal y determinaciones de pregnandiol en una insuficiencia
luteInica por fase de secrecin corta.


232 EL OVARIO













Fig. 12.13. Curvas de pro-
gesterona plasmtica en ci-
clo anovulador y en insufi-
ciencia luteInica con fase
corta y con fase dbil. Se
comparan con los valores de
diez mujeres normales en el
ciclo (zona rayada). (Segn
Botella Llusi, ref. 28).



mecanismos
(21, 142, 147)
, de los que luego nos ocuparemos al hablar de la etiolo-
gIa. Pero hay posiblemente una tercera forma de insuficiencia, no luteInica,
pero sI progestacional. Esta es la falta de receptores en el endometrio
(73, 145, 161)
,
que harIa que, con niveles de progesterona normales y con una funcin normal
del cuerpo amarillo, hubiera un dficit de la fase secretoria endometrial.


C) Etiologla

En realidad, las causas de la insuficiencia luteInica son el fallo de todos
aquellos elementos que determinan la formacin del cuerpo lteo. TendrIamos
que estudiar asI: 1) Falta de LH. 2) Exceso de prostaglandinas. 3) Hiperprolac-
tinemia. 4) Estrs y adelgazamiento. 5) Hormona del crecimiento. 6) Oxitoci-
na. 7) Falta de renina.
1) Falta de LH. El patrn hormonal de la insuficiencia ltea ha sido
recientemente estudiado por Alexander et al.
(5)
. Un descenso de la LH y de la
reserva de LH puede verse en la F igura 12.14. La may o rIa de los auto-
res
(140, 141, 144)
encuentra que el descenso de LH se debe a una anormalidad en
los pulsos de LHRH. Esto explicarIa la insuficiencia ltea como una afeccin
primitivamente hipotalmica, lo que la aproximarIa mucho en su etiologIa al
ciclo anovulador.
Hecht et al
(64)
observan que, en mujeres estriles tratadas con clomifeno,
se produce con mucha frecuencia una insuficiencia luteInica. Esto serIa una
prueba indirecta de que la alteracin de los pulsos hipotalmicos tiene mucho
que ver con la etiologIa de este trastorno.
2) Exceso de prostaglandinas. Sobre todo de la F-2-alfa, cuyo papel luteo-
lItico fue ya discutido en el CapItulo 3. Como ya decIamos, no est del todo
claro el papel de las prostaglandinas en la luteolisis humana, a diferencia de lo
que ocurre en la oveja o en los roedores de laboratorio. Vijakumar y Wal-
ters
(155)
encuentran aumento de PGF-2-alfa en los casos de fase ltea corta y
ALTERACIONES FUNCIONALES DEL CICLO 233


Fig. 12.14. Dos casos de insuficiencia progestacional con esterilidad. En las dos mujeres se ob-
servaban alternancias anovulatorios y ciclos hipoluteInicos. Estimulacin hipofisaria con 100 mi-
crogramos de LH-RH. El rea de puntos marca los lImites del patrn normal. Obsrvese que la
FSH en los dos casos responde casi normalmente, mientras que la respuesta de LH est muy dis-
minuida. (Segn Botella Llusi et al. Acta Europea Fertilitatis 1975; 6: 117).



han visto que con indometacina la funcin ltea mejora. Se ha abierto asI el
camino de los antiprostaglandInicos en el tratamiento de esta afeccin, como
veremos en el prrafo final.
3) Hiperprolactinemia. Lo mismo que en el ciclo anovulador de la hiper-
plolactinemia tiene un papel importante en la defectuosa funcin del cuerpo
amarillo
(2, 108, 127)
. Nosotros hemos visto un aumento de las reservas hipofisarias
de prolactina en casos de insuficiencia luteInica, como mostramos en la Figu-
ra 12.15. El fenmeno es paralelo al que se encuentra tambin en el ciclo
anovulador. Segn Huang et al.
(71)
, el 31 por 100 de los casos de insuficiencia
luteInica por l estudiados tenIa hiperprolactinemia. Ya mostrbamos en las
Figuras 12.9 y 12.10 cmo acta la hiperprolactinemia a travs de la accin de
un exceso de dopamina sobre el hipotlamo. Soules
(143)
encuentra alteraciones
en los ritmos circadianos de prolactina, y Alila et al.
(6)
creen que la hiperpro-
lactinemia frena la accin local de la LH sobre el cuerpo lteo.
4) Estrs y adelgazamiento. Lo mismo que ya dijimos antes, el excesivo
deporte, el agotamiento fIsico y el adelgazamiento determinan insuficiencia
luteInica
(19, 123, 132)
. El mecanismo ms probable de accin es, como ya sealba-
mos antes, un aumento de opioides
(109)
y seguramente tambin una hiperpro-
lactinemia.
5) Hormona del crecimiento. El papel de la HGH y de otros factores de
crecimiento sobre la fisiologia ovrica fue ya sealado en el CapItulo 5. La
HGH hace crecer las clulas del cuerpo amarillo
(88)
. Hoy dIa sabemos que en el
234 EL OVARIO


Fig. 12.15. Curvas de prolactina plasmtica tras la inyeccin de un bolus de 200 microgramos
de TRH. Siete mujeres normales comparadas con siete anovulatorias y seis con insuficiencia
luteInica. Obsrvese el aumento de la reserva prolactInica tanto en el ciclo anovulador como en la
insuficiencia ltea. (Segn J. Botella Llusi. Arch Gynk 1981; 232: 268).


cuerpo lteo hay dos subpoblaciones de clulas
(119)
, que es lo que antes se
llamaban clulas tecaluteInicas y clulas granulosoluteInicas, y que ahora se
denominan, respectivamente, pequeas y grandes
(81, 86, 113)
. No son, como antes
se creIa, dos estirpes diferentes, sino que se pueden transformar unas en otras.
La HGH determinarIa el paso de clulas pequeas a clulas grandes
(86)
, y las
clulas grandes serIan en cambio sensibles a la accin luteolItica de las prosta-
glandinas
(113)
.
La falta de HGH serIa asI una posible causa de insuficiencia del cuerpo l-
teo.
6) Oxitocina. La oxitocina est muy relacionada, segn las modernas in-

vestigaciones
(20)
, con la funcin del cuerpo lteo. En la insuficiencia luteInica
existirIa un aumento de oxitocina. Un exceso de oxitocina harIa un efecto lu-
teolItico
(62)
.
ALTERACIONES FUNCIONALES DEL CICLO 235


7) Renina. En el CapItulo 3 explicbamos ya que la renina se forma en
cantidad importante en el ovario, y que su finalidad es activar el sistema reni-
na-angiotensina, el cual tiene una doble funcin sobre el cuerpo amarillo: una,
producir su vascularizacin, y otra, favorecer la sIntesis de C-21-esteroides
(progesterona). No se ha descrito ningn caso de insuficiencia luteInica por
falta de renina ovlica, pero parece verosImil que haya una relacin
(116)
.


D) Efectos cllnicos de la insuficiencia lutelnica

El fallo del cuerpo amarillo determina no slo esterilidad, sino tambin
aborto, y est implicado en alguna patologIa uterina, como el mioma, las
hemorragias funcionales y la endometriosis.
1) Esterilidad. Aunque muchos autores
(7, 15, 139)
insisten en la importancia
de la insuficiencia luteInica como agente de esterilidad, nuestras propias eva-
luaciones le restan importancia. Segn vemos en la Tabla 12.3, una insuficien-
cia progestacional slo se encontraba en el 6 por 100 de los endometrios de
mujeres sin hijos. Si corregimos esta cifra de los casos en que, aun habiendo
insuficiencia luteInica, la esterilidad es imputable a otros factores (Tabla 12.5),
vemos que esta frecuencia se queda reducida a un 2,54 por 100, es decir, un
porcentaje muy bajo comparado con otros factores de esterilidad. En la Ta-
bla 12.4 vemos cmo muchos autores dan cifras mucho ms altas, pero no
parece que esto sea una realidad.
2) Aborto. En cambio, es mucho ms probable que la insuficiencia del
cuerpo lteo sea causa de aborto, sobre todo de aborto muy precoz
(24, 26, 27)
. Me
refiero a la insuficiencia del cuerpo lteo del ciclo, no a la del cuerpo amarillo
gravIdico, cuyo fallo, segn nuestra experiencia personal
(25)
, produce raramen-
te aborto, ya que el corion-placenta segrega cantidades suficientes de progeste-
rona para mantener la gestacin
(25)
. En cambio, una cantidad escasa de proges-
terona en el momento mismo de la implantacin determina implantaciones
defectuosas y es causa de aborto muy precoz
(11)
. En mujeres con abortos preco-
ces se encuentran endometrios escasamente transformados
(40)
, y en abortado-
ras habituales se encuentran cifras bajas de progesterona en el plasma
(43)
y en
la saliva
(150)
.
Nosotros
(24, 25)
hemos descrito el sIndrome del aborto habitual ignorado
como causa de esterilidad, y es casi seguro que este sIndrome se debe a un fallo
del cuerpo amarillo.
3) Patologla uterina. Es muy probable que muchas mujeres tengan insufi-
ciencia luteInica sin llegar a tener patologIa ninguna
(58, 138)
, pero en el fondo de
muchas alteraciones funcionales o lesinales del tero hay un fallo del cuerpo
amarillo. Kusuhara
(83)
encuentra en la endometriosis muy frecuentemente in-
suficiencia luteInica. Algunas hemorragias funcionales tambin reconocen este
origen
(97, 152)
, y en otros casos se encuentran cuerpos amarillos defectuosos en
los miomas uterinos
(25, 55, 87)
.
Como se ve, la insuficiencia luteInica es un sIndrome importante. Durante
muchos aos no se le ha tomado en consideracin, pero ahora parece haberse
puesto de moda. Insistimos en que, cuando nadie hablaba de este cuadro endo-
crino, nosotros fuimos unos pioneros de su estudio.
236 EL OVARIO


EL CICLO ANOVULADOR LUTEiNICO

Durante muchos aos era un artIculo de fe el que el ciclo anovulador era a
la vez aluteInico. Nosotros ya habIamos visto folIculos persistentes con la teca
luteinizada
(25)
, y en 1978 Marik y Hulka
(98)
describieron el folIculo sin romper,
pero luteinizado, como una causa de esterilidad. La descripcin del cuadro
como un sIndrome comn es relativamente reciente, y se debe a los avances
en el diagnstico ultrasnico
(93)
. Al sIndrome de Lutenized Unruptured Follicle
se le ha llamado sIndrome LUF.
Se piensa que su etiologIa estarIa en relacin con una falta de luteolisis, ya
que el tratamiento con indometacina produce LUF
(82)
. La frecuencia en muje-
res, que por otra parte tienen ciclos normales, es casi de un 20 por 100
(80)
, lo
cual hace suponer que, de vez en cuando, un folIculo no se rompe, no ovula,
pero se luteiniza. Tambin se han descrito folIculos rotos con luteinizacin
ulterior, en cuyo interior queda retenido el vulo
(78)
, y, segn Bateman
et al.
(18)
, en el 25 por 100 de los cuerpos lteos puncionados por laparoscopia
se encontraban ovocitos. El LUF era hasta hace poco desconocido porque no
se diagnosticaba con los mtodos antiguos. Hoy dIa la celioscopia, la ecografIa
transvaginal y la determinacin de estradiol en el lIquido de Douglas
006 l49)
estn haciendo que veamos que este cuadro es mucho ms frecuente de lo que
se creIa.
Un hallazgo curioso, que hasta ahora no se ha podido relacionar etiolgica-
mente, es que, frecuentemente, el LUF se asocia con endometriosis
(46, 65, 104)
. Se
trata generalmente de endometriosis peritoneales muy difusas y de pequeo
tamao, que pasan casi siempre inadvertidas a la exploracin y que slo se
descubren en la celioscopia o en la laparotomIa. En el epIgrafe sobre diagnsti-
co hablaremos de cmo se puede diagnosticar valindose de la ecografIa y la
celioscopia.




SiNDROME DEL FOLiCULO VACiO
(Empty follicle syndrome, EFS)

La prctica de la FIV, con la consiguiente puncin de folIculos, ha puesto
en evidencia que en muchos de ellos no hay ovocito
(36)
. Parece posible que el
folIculo pueda desarrollarse en ausencia de una maduracin paralela del ovoci-
to, como antes se creIa (vase CapItulo 7). Algunos autores, sin embargo
(80)
,
ponen en duda el hallazgo y creen que el que no se llegue a extraer un ovocito
de un folIculo maduro no quiere decir que ste no exista, sino que nuestra
tcnica de puncin ha fallado. Se piensa que el tratamiento con FSH masivo
para la <recoleccin (harvesting) de ovocitos podrIa daar a stos y destruir-
los
(9)
. Se ha relacionado tambin este sIndrome con la endometriosis perito-
neal
(17)
.
El sIndrome EFS es un hallazgo interesante, pero que requiere todavIa una
confirmacin.


ALTERACIONES FUNCIONALES DEL CICLO 237








































Fig. 12.16. Biopsia de endome-
trio el dIa 23 del ciclo en una mu-
jer con fase leuteInica corta por
ovulacin sin duda muy tardIa. La
imagen corresponde a una fase se-
cretoria precoz en la tercera se-
mana del ciclo y no en la cuarta
semana como ha sido tomada.
A = 30 x. B = 150 x. C = 450 x.


DIAGNOSTICO

Los distintos sIndromes disovulatorios que acabamos de estudiar tienen
muy diferente diagnstico. En vez de describirlos sIndrome por sIndrome, ha-
remos una descripcin juntos, pero por mtodos. Estudiaremos asI: A) La
biopsia de endometrio. B) Los mtodos hormonales. C) La citologIa vaginal.


238 EL OVARIO











































Fig. 12.17. Biopsia de endome-
trio en una insuficiencia luteInica
el dIa 23 del ciclo. Fase de secre-
cin que corresponde a la data,
pero escasamente desarrollada.
A = 30x. B= 150 x. C = 450x.


D) La temperatura basal. E) La celioscopia. F) La ecografIa. G) La puncin del
espacio de Douglas.


A) Biopsia de endometrio o microlegrado

La biopsia de endometrio se hizo muchos aos mediante dilatacin y cure-
taje, lo que los americanos llaman D & C. Nosotros
(24)
fuimos de los primeros
ALTERACIONES FUNCIONALES DEL CICLO 239


en aplicar en gran escala el microlegrado, primero con la cureta de Reiffers-
cheid y ms tarde con la cnula de aspiracin de Burch o de Novak. Este
mtodo es muy til para el diagnstico del ciclo anovulador si se practica en el
dIa 20 a 23 del ciclo (Figura 12.18). Para el diagnstico de la insuficiencia
luteInica (dirIamos mejor, en este caso, insuficiencia progestacional) tiene un
valor, como luego vamos a ver, ms discutible. Desde luego que el LUF y el
EFS no pueden diagnosticarse por este mtodo.
1) Ciclo anovulador. Los primeros estudios en gran escala, todavIa con
D & C, fueron hechos por Rock y Bartlett
(124)
en 1937. Nuestro primer trabajo,
ya con microlegrado y en 300 mujeres estriles, se hizo en 1944 (citado en 24).
Noyes, Hertig y Rock
(111)
publicaron en 1950 un trabajo que se hizo clsico y
que demostraba la posibilidad de determinar por este mtodo la data del ciclo
endometrial. En estos ltimos tiempos el mtodo se ha vuelto a poner de
moda. Silvert et al.
(137)
proponen una nueva cnula que sustituye con ventaja a
la de Novak, y Davidson et. al
(45)
y Cerril
(1O1)
presentan grandes series de
casos. Se ha planteado, sin embargo, la necesidad de datar exactamente el
momento de la ovulacin para no cometer errores en el diagnstico, pues
puede ocurrir que haya una ovulacin tardIa, y en el dIa 20 21 encontremos
todavIa un endometrio proliferativo, que ms tarde se haga secretor
(120)
. Se ha
propuesto por eso la determinacin ecogrfica del momento de la ovulacin
para establecer exactamente la fecha de sta
(116, 136)
. Y tambin se ha propuesto
fijar el momento de la ovulacin con la determinacin del pico de LH. Claro
es que la simple temperatura basal nos sirve igual y es mucho ms simple. De
un modo u otro, debe quedar claro que, aun siendo muy valioso el microlegra-
do, necesita ser complementado por otros mtodos para fijar con exactitud el
carcter anovulador de un ciclo.
2) Insuficiencia lutelnica. Para diagnosticar exactamente una insuficien-
cia progestacional, y en consecuencia una insuficiencia luteInica, por el micro-
legrado, se necesita un estudio ms detallado y completo. Una sola toma de



Fig. 12.18. Efectos del tratamiento en un caso de ciclo anovulador con una estimulacin ovri-
ca con un tratamiento combinado de HMG (pergonal), HCG (primogonil) y clomifeno.
240 EL OVARIO


endometrio en el dIa 19-23 no es suficiente, sobre todo en el caso de que se
trate de una <fase ltea corta, ya que la secrecin podrIa aparecer ms tarde.
Hay que distinguir entre el diagnstico de <fase dbil y de <fase corta. En el
primer caso puede ser muy til no slo es estudio histolgico, sino tambin el
histoquImico con la tincin del Carmin de Best o del PAS para yer el glucge-
no, como hemos hecho en nuestro departamento
(24)
. En cambio, para diagnos-
ticar una fase corta es imprescindible hacer dos biopsias en un ciclo, una el dIa
18 y otra el dIa 23, como nosotros tambin hemos realizado (yase Ta-
bla 12.6).


Tabla 12.6. Entre 200 mujeres estriles, con curyas de temperatura planas o aplanadas, se
practicaron dos biopsias en el mismo ciclo: Resultados (segn J Botella Llusi, Acta gineco-
lgica 1983; 40: 253).


Este mtodo ha sido aconsejado despus por diferentes autores
(89, 166)
. Pero,
de un modo u otro, se requiere una determinacin exacta del momento de la
oyulacin para no cometer errores
(41, 103, 132)
. En Espaa, Balasch et al .
(13)
han
estudiado tambin con detalle este tema. En resumen: nosotros creemos que la
insuficiencia progestacional debe ser diagnosticada con una doble biopsia y
con la tincin de Best para yer el glucgeno. Con estos dos criterios se puede
decir con escaso error que existe una insuficiencia luteInica.


B) Mtodos hormonales

La determinacin de progesterona plasmtica por RfE, tal y como se ye en
la Figura 12.13, es desde luego un mtodo excelente. Concentraciones de pro-
gesterona inmunorreactiya, por debajo de 8 nanogramos por milImetro de
plasma en la segunda mitad del ciclo, son expresiyas de insuficiencia luteInica.
Sin embargo, una simple determinacin tiene escaso yalor, y se necesitan de-
terminaciones seriadas, como se expresa en la referida figura. Seguimientos de
ciclo a hipoluteInicos con progesterona plasmtica
(44, 144, 167)
o con progesterona
y LH
(96, 154)
son muy frecuentes en la literatura moderna. La saliva es un tumor
en el que la progesterona se detecta muy bien y la determinacin de progeste-
rona saliyar a lo largo del ciclo
(159 , 160)
son una excelente tcnica para diagnosti-
car la insuficiencia luteInica. Antiguamente se empleaba mucho la determina-
cin del pregnandiol urinario que ltimamente se habIa abandonado, pero
Miller et al.
(l02)
han yuelto a utilizarlo con la yentaja de que no requiere la
extraccin de sangre y es una determinacin ms fcil de hacer.
ALTERACIONES FUNCIONALES DEL CICLO 241


La comparacin entre los resultados de la progesteronemia y de la biopsia
suele ser muy coincidente y ha sido hecha por Daya y Ward
(42)
.


C) Citologla vaginal

La citologia yaginal seriada, es decir, repetida cada tres dIas, da muchos
datos. La presencia de clulas cariopicnticas indica fase folicular. Su cambio a
clulas plegadas y azurfilas indica que se ha formado el cuerpo amarillo. La
oyulacin se distingue por la repentina aparicin de mucho moco en los frotis.
Es un mtodo menos exacto, pero que no se debe abandonar.


D) La celioscopia

Yo recuerdo haber yisto una yez una oyulacin en celioscopia, pero es un
hallazgo casual
(24)
. Como ya hemos dicho nosotros, la yisin de un cuerpo
amarillo en celioscopia tiene yalor afirmatiyo de ciclo bifsico, pero el hallazgo
negatiyo no tiene yalor porque el cuerpo lteo puede existir y estar en la <cara
oculta de la luna. En cambio, el examen del cuerpo amarillo por celioscopia
puede tener yalor en el diagnstico de la insuficiencia luteInica y alguna yez en
el diagnstico del sIndrome de LUF
(168)
. La celioscopia es hoy dIa un mtodo
que nunca debe faltar en la exploracin de una mujer infrtil, pero su yalor
concluyente en los sIndromes disoyulatorios es escaso.


E) La ecografla

En cambio, la ecografIa, con los aparatos de quinta generacin, y sobre
todo con la cabeza intrayaginal, es una tcnica que est dando ahora un gran
resultado. Con la ecografIa transyaginal se puede seguir perfectamente el desa-
rrollo de los folIculos
(53)
y, si se comparan con la monitorizacin hormonal
(59)
,
los resultados son superiores. La determinacin del espesor del endometrio
(56)
permite eyaluar la insuficiencia progestatiya, y el grado de desarrollo del cuer-
po amarillo puede ser tambin medido
(38)
, asI como la disminucin de yolu-
men que supone la oyulacin
(35)
. Nakatima
(110)
realiza doble biopsia y eco-
grafIa, y llega a una gran exactitud en el diagnstico de la insuficiencia pro-
gestatiya.
Este es tambin el mtodo con el que mejor se diagnostica el sIndrome de
LUF
(61)
. Casi siempre, en este caso, se obseryan quistes de cuerpo amarillo, es
decir, folIculos no rotos de 2,5 a 3,5 cm de dimetro, con pared gruesa que es
eyidente que corresponde a una capa luteInica.


F) La puncin del espacio de Douglas

En estos ltimos aos se ha puesto de moda el puncionar el espacio de Dou-
glas con guIa ecogrfica por yIa yaginal y una aguja larga y fina que se introduce
242 EL OVARIO


por esta misma yIa. En el espacio de Douglas del hombre no suele haber lIquido,
pero en el de la mujer se encuentra una ascitis constante, que oscila entre 30 y 50
mililitros. En este lIquido, si el folIculo se ha roto en la oyulacin, se encuentran
concentraciones altas de estradiol 17-beta, que, en cambio, falta en el sIndrome de
LUF. Con ecografIa y puncin de Douglas es como se puede actualmente diag-
nosticar el sIndrome del ciclo anoyulatorio luteInico
(4, 129, 149)
. La ecografIa permite
por sI sola la sospecha de este sIndrome, pero su confirmacin hay que hacerla por
la concentracin de E-2 en Douglas, ya que, si el folIculo se ha roto, su contenido
de E-2 se yierte en este fondo de saco.
Las diferentes tcnicas de cosecha de oyocitos para la FIV permiten, al
puncionar los folIculos, yer si en ellos hay oyocitos. La falta de stos es lo que
se llama sIndrome del <folIculo yacIo (Emptyfollicle). PermItaseme decir que
el fallo en la puncin del folIculo y en la recoleccin de oyocitos no nos
autoriza a pensar que haya un Empty Follicle Slndrome
(49, 57)
.



TRATAMIENTO

De los cuatro sIndromes que hemos descrito, el LUF y el EFS no tienen un
tratamiento determinado. Slo nos yamos a ocupar por tanto aquI del ciclo
anoyulador y de la insuficiencia luteInica, que estos dos sI que tienen un trata-
miento bien conocido y ensayado. La comparacin de los resultados de unos
tratamientos con otros y de los diferentes autores entre sI resulta muy difIcil, ya
que los materiales y los criterios de eyaluacin de resultados no son muchas
yeces comparables. Por esta razn nos referiremos sobre todo a nuestro mate-
rial y a nuestros resultados en un material de mujeres estriles bastante homo-
gneo, que procede en parte de la PoliclInica Uniyersitaria de Madrid y en
parte de nuestra consulta particular.


A) Ciclo anovulador

En la Tabla 12.7 damos un resumen de todo nuestro material, que suma
482 casos de mujeres estriles tratadas con diferentes esquemas. Los resultados
se exponen en trminos de probables oyulaciones obtenidas y de embarazos
conseguidos. No se exponen los abortos ni los embarazos ectpicos, que son
muy frecuentes en estas series. Nunca hemos tratado mujeres que no estuyie-
sen preyiamente estudiadas con los requerimientos mInimos, y en este mate-
rial no se incluyen los ciclo anoyulatorios con aumento de LH, que incluimos
como sIndrome de oyario poliquIstico en el capItulo siguiente.

1) Clomifeno. El citrato de clomifeno en uso exclusiyo fue el primer trata-
miento que nosotros empleamos. Lo hemos usado en dosis diarias de 50, 75 y
150 mg. Con estas dos ltimas dosis, sobre todo con la de 150, el nmero de
casos de hiperestimulacin ovrica era muy alto (25 por 100), por lo que noso-
tros recomendamos ahora siempre la dosis menor. Slo con citrato de clomife-
no, no pasando de 50 mg, se obtienen un 38 por 100 de oyulaciones y un 21
por 100 de embarazos. Son resultados bajos. Segn Kessel y Hsueh
(85)
, el cIo-
ALTERACIONES FUNCIONALES DEL CICLO 243


Tabla 12.7. Resultados en el tratamiento del ciclo anoyulador, en casos tratados por
nosotros con diferentes tcnicas.






mifeno acta aumentando los receptores a la FSH en la granulosa, y esto
explica sus buenos resultados, que son mejores si se asocia a FSH o a HMG.
2) Clomifeno ms HCG. La adicin de HCG al clomifeno mejora sus
resultados, como puede yerse en la Tabla 12.7. Se obtuyieron un 70 por 100 de
oyulaciones y un 58 por 100 de embarazos. Esto se debe a que el clomifeno
estimula la maduracin de folIculos, y la HCG (anlago a la LH) proyoca
sobre estos folIculos ya dispuestos la oyulacin
(125)
.
3) HPG. Nos referimos a los extractos de hipfisis humana preparado en
Suecia, y de los que nosotros no tenemos experiencia directa. Sin embargo, en
un caso de mujer hipofisectomizada, que nosotros enyiamos al profesor Gem-
zell en 1965, se obtuyo al segundo ciclo de tratamiento un embarazo. A prop-
sito de hipofisectomizadas tratadas con xito, digamos que Check
(34)
en 1990
tambin ha obtenido un embarazo slo con clomifeno y HMG.
4) HMG y HCG. Mejores resultados se obtienen si se asocia al tratamien-
to, bien sin clomifeno o con clomifeno preyio, el extracto de orina de meno-
pausia y el de orina de embarazada. Combinando los tres ingredientes, noso-
tros, en 60 casos que publicamos en 1968
(28)
, obtenIamos la cifra rcord de 81
por 100 de oyulaciones y un 66 por 100 de embarazos, que es el rcord de
nuestra estadIstica. En la Figura 12.18 presentamos un caso tIpico tratado con
esta triple combinacin, donde se ye tambin cmo asociamos los tres medica-
mentos. En estos ltimos aos, el HMG se ha sustituido con yentaja por el
FSH, obtenido de esta fuente, pero purificado
(10, 37)
.
5) LHRH. La sIntesis por Schally y Arimura del decapptido en 1972, y
su ulterior comercializacin, ha conducido a muchos ensayos con esta sustan-
cia
(122)
. Tenemos que confesar que nuestros resultados fueron inicialmente
peores. En 13 casos iniciales obtuyimos slo 7 oyulaciones (53 por 100) y
ningn embarazo, y en 80 casos, en los que asociamos adems el clomifeno y
el HCG, obtuyimos un 50 por 100 de oyulaciones y un 13 por 100 de embara-
244 EL OVARIO


zos. Si se comparan estos resultados con los obtenidos, tras administrar clomi-
feno y HCG solamente (70 por 100 de ovulaciones y 58 por 100 de embara-
zos), se ve que el decapeptido no aade nada a los resultados.
Un cambio radical lo ha dado el empleo del LHRH pulstil. Este procedi-
miento fue ideado por Leyendecker en 1980, y despues se ha generalizado muy
ampliamente. Hay que inyectar un pulso de LHRH cada hora endovenoso,
para lo cual se han ideado unos inyectores que la mujer tiene que llevar conti-
nuamente, lo cual hace muy engorroso el sistema, por lo que nosotros no lo
hemos empleado. Sin embargo, hay muchas series de buenos resultados en la
literatura reciente
(33, 74, 75, 94, 122, 157)
. Jansen etal, administrando un pulso cada
90 minutos, han obtenido el 90 por 100 de ovulaciones y el 70 por 100 de
embarazos
(74)
. La dosis a administrar es de 2,5 microgramos en cada pulso.
Locopoulos y Ferin
(94)
dan tambien un pulso cada hora y media, pero la dosis
es doble, de 5 microgramos. Para evitar la incomodidad de la inyeccin, Reid
et al.
(122)
administran intranasal, lo cual permite que la misma paciente lo haga
poniendo un reloj avisador cada hora y media.
6) Bromocriptina. El tratamiento con bromocriptina est indicado slo en
los casos por otra parte muy frecuentes en los que hay una hiperprolacti-
nemia. Nosotros (vease Tabla 12.7), en doce casos que publicamos en 1980,
vimos un 66 por 100 de ovulaciones y un 58 por 100 de embarazos. Reciente-
mente se administra tambien aun con mujeres con prolactina no elevada,
porque se ha visto que esta droga regulariza los pulsos alterados de
LHRH
(33, 123)
. Otras sustancias, como el Dopergyn y el Pergolide de accin
anloga a la bromocriptina, se han empleado tambien con buen resultado,
aunque nosotros no tenemos experiencia de ellas.
7) Anlogos del LHRH. Cuando Schally sintetiz el Des-Gly-6-Triptofa-
no-LHRH (lo que hoy se llama en el comercio Decapeptil), nos envi las
primeras muestras para ensayo clInico. Los resultados, como se ve en la Ta-
bla 12.7, no fueron extraordinarios y dejamos de emplearlo. Aunque, en cola-
boracin con Schally y otros, publique un trabajo en el Fertility and Steri-
lity
(28 bis)
diciendo que iba bien, no estaba yo muy convencido. Los estudios
posteriores habIan de demostrar su papel frenador de los pulsos de LHRH y,
por tanto, su accin antigonadotropa. Por tanto, estos anlogos del LHRH en
uso exclusivo no estn indicados en el tratamiento de la esterilidad anovulato-
ria. Sin embargo, precisamente por su capacidad de frenar los pulsos patolgi-
cos de LHRH, permiten anular la hipfisis y sustituir las gonadotropinas end-
genas por otras totalmente exgenas. Este tratamiento se ha empleado sobre
todo en el ovario poliquIstico, como veremos en el capItulo siguiente
(59, 67)
,
porque en este sIndrome precisamente los pulsos de LHRH estn muy altera-
dos. Pero posteriormente se ha visto que en casos de ciclo anovulador simple,
sin aumento de LH
(32, 135)
, los resultados eran tambien buenos.
La tecnica, que hemos seguido nosotros tambien en 10 casos recientes
(vease Tabla 12.7), consiste en administrar una dosis continuada de anlogo
del LHRH para paralizar los pulsos y luego aadir HMG y HCG, o mejor FSH
purificado y HCH. Nosotros, en nuestra pequea casuIstica, hemos obtenido
un 40 por 100 de gestaciones.
Nosotros hemos empleado el Decapeptil, y otros autores, singularmente
en America, han empleado bien Leuprolide
(45, 91, 134)
o bien Buserelin
(72, 118)
.
ALTERACIONES FUNCIONALES DEL CICLO 245


Una forma original de administrar el anlogo es intranasal, como antes hemos
visto tambien en el LHRH convencional
(52, 111)
.
Nosotros damos una dosis prolongada el dIa 1 del ciclo, y luego administra-
mos del dIa 3 al dIa 8 una dosis diaria de FSH, y los dIas 10, 11 y 12, 5.000
unidades de HCG. Como se ven en la Tabla 12.8, los resultados parecen buenos.
8) Hormona de crecimiento. En el CapItulo 6, el profesor Tresguerres se
ocupa de los efectos gonadotropos de la HGH. El hecho de existir ya en el
comercio HGH recombinante permite tratar con esta hormona al ciclo anovu-
lador. Los primeros ensayos se deben a Bruno Lunenfeld
(22, 99)
en Israel. Volpe
et al.
(156)
asocian el HMG con HCG y HGH, y ms o menos con este mismo
esquema de tratamiento se han tratado recientemente muchos casos
(23, 68, 69)
. Al
parecer, no todos los casos responden igualmente; slo aquellos casos en los
que la HGH est disminuida, para lo cual se aconseja el empleo de la prueba
de la clonidina
(99)
que permite medir la reserva de hormona del crecimiento.
Slo en los casos en que esta este mermada, est indicada la hormona recombi-
nante. Nosotros estamos ahora recogiendo material y tenemos ya 10 casos
estudiados. Hemos conseguido, como se ve en la Tabla 12.7, siete ovulaciones
y tres embarazos.
Digamos para terminar que estos tratamientos se siguen muchas veces de
embarazos gemelares, de abortos y, ms raramente, de gestaciones ectpi-
cas
(8, 87)
, y, por fin, que en el ciclo anovulador se ha aconsejado la FIV
(103)
,
indicacin que a nosotros no nos parece muy lgica porque ya slo el tramien-
to que se hace para recolectar ovocitos es suficiente para tratar el ciclo anovu-
lador sin hacer nada ms.


B) Insuficiencia lutelnica

Seremos ms breves en el tratamiento de la insuficiencia luteInica. Aparen-
temente bastarIa con administrar progesterona o un gestgeno de sIntesis en la
segunda mitad del ciclo, y este tratamiento en sI mismo es bueno
(12 , 16)
. Noso-
tros, en la Tabla 12.8, comparamos los resultados en dos grupos de mujeres
con insuficiencia luteInica
(32)
. En unas, las tratamos durante un total de 322
ciclos con 500 mg de caproato de hidroxiprogesterona (Progynon depot) ad-
ministrados el dIa 14 del ciclo. En 46 casos ms tratamos al sIndrome como si
fuera un ciclo anovulador, es decir, con un esquema de tratamiento de clomi-
feno, HMG y HCG, parecido al que se da en la Figura 12.18. En 46 mujeres
tratadas durante 317 ciclos se obtuvieron resultados doble mejores que con el
otro tratamiento, como puede verse en la referida tabla. Daly
(39)
obtiene los



Tabla 12.8. Resultados del tratamiento en dos grupos de esterilidad por insuficiencia
luteInica.

246 EL OVARIO


mismos resultados que nosotros. Digamos, para terminar, que Murray emplea
vulos vaginales de progesterona. Y, finalmente, Karamandian y Grimes
(77)
se
muestran muy escepticos sobre cualquier tipo de tratamiento.
Un hecho que hay que resaltar aquI es que en muchos casos de ovulacin
obtenida por los metodos sealados en el prrafo anterior se consigue ovula-
cin, pero con una insuficiencia luteInica, por lo cual se recomienda en las
gestaciones obtenidas con estimulacin de la ovulacin, por cualquiera de los
tratamientos sealados, proteger el embarazo recien implantado con un trata-
miento de progesterona. El que las gestaciones obtenidas con tratamiento de
clomifeno o de HMG y HCG tengan una tasa muy elevada de abortos habla en
favor de esto mismo.





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El ovario poliquIstico
13




J. BOTELLA LLUSIA


El sIndrome del ovario poliquIstico: definicin y nomenclatura.Descripcin clInica. Ana-
tomIa patolgica.EndocrinologIa.La polmica de la etiologIa.Ovario poliquIstico y resis-
tencia a la insulina.Relaciones con la corterza adrenal.Diagnstico.Tratamiento.








EL SiNDROME DEL OVARIO POLIQUiSTICO: DEFINICION
Y NOMENCLATURA

El ovario poliquIstico (OPQ) es todavIa una de las grandes incgnitas de la
GinecologIa endocrina. Desde luego se trata de un trastorno benigno, pero muy
frecuente. Cuando se trata de precisar esta frecuencia, nos encontramos con que
es muy difIcil de determinar exactamente
(2)
, porque en realidad unos llaman
OPQ a una cosa, y otros a otra. Urge, por tanto, dar una definicin.
Stein y Leventhal, definieron en 1935 el sIdrome que lleva su nombre y que
consistIa en ovarios poliquIsticos asociados a la esterilidad, obesidad e hirsutis-
mo. Durante muchos aos, a este cuadro clInico se le llam SIndrome de Stein-
Leventhal.
Esta denominacin y esta definicin, a nuestro juicio acertadas, han sido
sin embargo olvidadas. Y hoy dIa se prefiere decir simplemente ovario poli-
quIstico. Ante la generalizacin del trmino, lo aceptaremos tambin.
En realidad, un poco a regaadientes, porque el ovario poliquIstico puede
ser muchas veces fisiolgico. Se ha sealado que el ovario de la pubertad es un
ovario poliquIstico
(18,

84)
. En efecto, en el periodo comprendido entre los 13 y
los 15 aos, es muy frecuente observar ovarios cuyos folIculos maduran todos a
la vez, pero no hay todavIa folIculo dominante (ver CapItulo 8). Los ovarios
son grandes, de aspecto liso y de color blanco nacarado. Al corte, tienen nu-
merosos folIculos, ninguno de ellos dominante. Pero, sin embargo, no son ova-
rios andrognicos. La teca no est proliferada, no hay engrosamiento de la al-
bugInea y, en estas muchachas, no se produce aumento de los andrgenos
circulantes
(84)
.
Sin embargo, desde el punto de vista anatmico, son tIpicos ovarios poli-
quIsticos (Figura 13.2). Por esta razn nosotros creemos que al verdadero sIn-
drome con ovarios poliquIsticos, pero adems con obesidad y virilismo, no se
le debe llamar OPQ porque induce a confusiones. Nosotros proponemos seguir
llamndole sIndrome de Stein-Leventhal. Tambin nos parece adecuada la de-
nominacin propuesta por Lobo
(74)
, quien lo denomina sIndrome HCA (Hi-

255
256 EL OVARIO


Figs. 13.1 y 13.2. Vista a pequeo aumento de dos ovarios poliquIsticos. Arriba, ovario poli-
quIstico genuino. Abajo, ovario puberal.


perandrogenic Chronic Anovulatiorl). En trabajos anteriores
(18, 2 1 )
nosotros he-
mos propuesto dos formas de OPQ: una juvenil, no andrognica, y otra
andrognica, que es el verdadero sIndrome que ahora vamos a descubrir. En la
Tabla 13.1 damos un paradigma de ambas formas.
A pesar de todo lo dicho, para no desmarcarnos de la expresin general,
nosotros de ahora en adelante hablaremos de ovario poliquIstico (OPQ), pero
marcando distancias con la mayorIa de los autores, que no distinguen la forma
juvenil y la engloban con la otra, con lo cual hay una gran discrepancia en los
datos, tanto clInicos como fisiopatolgicos.
El OPQ se solapa muy frecuentemente con el llamado hirsutismo idiopa-
tico. El 90 por 100 de los hirsutismos (o virilismos) descritos en la clInica res-
ponden al OPQ o al hirsutismo idioptico
(71)
. El OPQ tiene relaciones poco de-
EL OVARIO POLIQU1STICO 257


Tabla 13.1



finidas ann con el virilismo adrenal. Prcticamente todos los casos de OPQ
tienen alteraciones de tipo andrognico adrenal
(58, 73)
.


DESCRIPCION CLiNICA

El cuadro clInico fue ya descrito por Stein y Leventhal en 1935. Se com-
pone fundamentalmente de la trIada hirsutismo, esterilidad y obesidad.
Existen tambin trastornos menstruales, que van desde la amenorrea a la
menstruacin escasa e irregular. Las descripciones clInicas modernas
(20, 29, 73, 111)
coinciden todas sobre estos sIntomas. En la Tabla 13.2 damos nosotros los sIn-
tomas hallados en 157 casos en los que el diagnstico de OPQ se hizo por exa-
men histolgico del ovario, casi siempre por el examen histolgico de una cua.
Se parti, pues, de la base de que todas las mujeres tenIan OPQ. Sin embargo,
como se ve en la tabla, los sIntomas eran muy irregulares e inconstantes. Slo
un 49 por 100 eran estriles y slo un 31 por 100 presentaban virilizacin. Un
porcentaje parecido tenIa obesidad y nada menos que un 23 por 100 no pre-
sentaba sIntomas.



Tabla 13.2. SIntomas clInicos en 157 ovarios con enfermedad poliquIstica diagnosticados
histolgicamente por excisin en cua. (Segnn Bolleta Llusi J, ref. 18)

258 EL OVARIO


A la vista de esta tabla, nos serIa muy difIcil definir el OPQ como un sIn-
toma clInico. Pero lo que sucede es que en esta casuIstica nuestra, como en to-
das las que se han publicado a este respecto, se denomina OPQ a cuadros ana-
tmicos del ovario que no son, propiamente hablando, un OPQ. Ya hemos
dicho ms arriba que en la pubertad hay un ovario poliquIstico fisiolgico, y se
incluyen en esta casuIstica muchos OPQ que no son tales, sino ovarios fisiol-
gicos de la pubertad.
Por esta razn, nosotros seguimos empleando el trmino Stein Leventhal.
Nos parece tambin adecuado el de sIndrome de androgenismo con anovula-
cin crnica (Hirsutism and Chronic Anovulation, HCA), que propone Lobo
(74)
,
pero la referida Tabla 13.2 nos demuestra que difIcilmente podemos aceptar
que el ovario poliquIstico sea un sIndrome definido.
El aspecto exterior de estas mujeres (Figura 13.3) es el de una mujer mode-
radamente obesa, nunca con una gran obesidad, que tiene aumento del vello y
distribucin masculina del mismo y que, teniendo mayores o menores trastor-
nos menstruales y hasta a veces sin ellos, tiene ciclo anovulador y esterilidad.
Las pacientes consultan sobre todo por su esterilidad y en segundo lugar
por su hirsutismo, siendo muy raro que los otros sIntomas sean prevalentes
(2)
.
Claro es que, muchas veces, en una laparotomIa aparece un OPQ, y entonces




Fig. 13.3. SIndrome de ovario poliquIstico. A) Hbito de la mujer con ligera virilizacin.
B) Regin vulvoperineal con fuerte hipertricosis y clItoris grande.
EL OVARIO POLIQU1STICO 259


este hallazgo anatmico es el que encabeza el diagnstico. Pero esta forma de
basar el diagnstico nos parece errnea y es la razn por la cual se diagnostican
tantos OPQ sin verdadero fundamento.
El cuadro clInico que hemos expuesto se completa con algunos matices de
inters, por ejemplo:
La diabetes. Con frecuencia las mujeres con OPQ o son diabticas, o de-
sarrollan ms tardIamente en su vida diabetes. Se trata de una diabetes aso-
ciada a obesidad y a aumento de la resistencia a la insulina. Es, pues, una dia-
betes tipo II, como ahora se la clasifica. Ms adelante vamos a ver que la
resistencia a la insulina desempea un papel muy importante en la etiologIa
del
OPQ.
La obesidad. Esta diabetes va ligada a obesidad. Este es un sIntoma que
forma parte del cuadro clInico. El Indice de masa corporal est estrecha-
mente relacionado con la gnesis del hirsutismo
(91)
.
La hipertensin. Muy frecuentemente estas mujeres o son hipertensas o se
hacen hipertensas con el tiempo
(33)
. Con frecuencia, esta hipertensin se asocia
a enfermedad coronaria
(34)
. La proteccin que la mujer tiene por su sexo, frente
al riesgo de ateroesclerosis y de enfermedad coronaria, desaparece aquI. Posi-
blemente porque los estrgenos estn por debajo de lo normal, y es bien sabido
el papel que los estrgenos tienen en la prevencin de la ateroesclerosis
(19, 20)
.
La patologIa asociada que acabamos de indicar da al OPQ un aspecto clI-
nico especial, que podrIamos enunciar como tendencia a la patologIa suprarre-
nal. El virilismo, la diabetes, la hipertensin; todo esto nos recuerda un cuadro
de hipercorticalismo. Ms adelante trataremos de nuevo sobre esta cuestin.
Una tendencia familiar. Aunque en el pasado se pens en que el OPQ era
una enzimopatIa congnita, esto no parece haberse confirmado. Hay una en-
zimopatIa, pero secundaria a alteraciones hormonales bien conocidas. Sin em-
bargo, la prevalencia en determinadas familias
(59)
es un hecho indudable.


ANATOMiA PATOLOGICA

El cuadro anatmico fundamental del ovario es el de un ovario poliquIstico.
Quiere esto decir que en el ovario, al corte, se ven numerosos folIculos a medio
desarrollar (folIculos no maduros) situados por debajo de la cortical (Figura
13.4). Macroscpicamente, el ovario es grande, de 5 o ms centImetros de largo
por 3 o ms de ancho. No es extrao encontrar ovarios de hasta 6 7 cm.
Su superficie es blanca, lisa de color y aspecto nacarado. No hay cicatrices
de ovulaciones y, por tanto, el ovario no tiene ese aspecto circunvolucionado
o giratus que es tan caracterIstico. Al corte son ovarios muy densos y fibrosos.
Por debajo de la zona de los folIculos, en el centro del ovario hay una gran
masa fibrosa (hiperplasia de la teca central).
Microscpicamente, los folIculos tienen una granulosa bien conservada, pero
su teca est muy engrosada y es fibrosa. Los folIculos a medio madurar, que en
nnmero de veinte o ms hay en la cortical del ovario, estn rodeados por un
tejido tecal fibroso. Asimismo, la albugInea est muy engrosada. Nosotros he-
mos dicho
(21)
que un ovario que no tenga una albugInea de ms de 100 mieras
de espesor, no es un verdadero ovario poliquIstico.


260 EL OVARIO



Fig. 13.4. Gran ovario poliquIstico.


Si comparamos el aspecto histolgico de un verdadero OPQ con uno de
esos ovarios poliquIsticos de la pubertad, se aprecian diferencias histolgicas
muy claras (Figuras 13.5 y 13.6). El ovario juvenil no es hipertecsico, sus
folIculos no tienen la teca engrosada. La albugInea es normal, y la zona cortical
de ovario, a ms de no ser fibrosa, contiene abundantes primordios que en el
autntico OPQ nunca se encuentran. En la zona central del rgano no hay
tampoco fibrosis. Por lo tanto, se puede afirmar que ia soia presencia de miti-
pies loiIcuios a medio madurar en ia corteza ovrica no basta para delinir ei
OPQ. En ste, adems de los folIculos, tiene que haber, como nosotros tam-
bin hemos dicho
(18)
, una hipertecosis.
Otro rasgo tambin muy importante es la presencia de una teca iuteiniza-
da. Es muy importante constatar tambin que no hay loiIcuio dominante y que
todos los folIculos, en gran nmero, estn detenidos en la misma fase de la
maduracin, con 3 4 mm de dimetro.
En la Tabla 13.3 se resumen los hallazgos histolgicos en los mismos 157


Tabla 13.3. Hallazgos anatomopatolgicos en el ovario de 157 casos de ovario poliquIs-
tico, reseccin en cua. (Segn Botella Llusi J, ref 18)

(*) Por definicin, eran todos ovarios poliquIsticos.
(**) Cuerpos lteos atrticos.
EL OVARIO POLIQU1STICO 261




Fig. 13.5. Ovario poliquIstico no hipertecsico. Se trata de un ovario puberal normal. 1 y
2) Vista a pequeo aumento de dos folIculos semimaduros. No hay engrasamiento de la
albugInea y no hay engrasamiento de la teca. 3 y 4) Dos aspectos de la cortical del ovario en los
que se ve que la albugInea no est engrosada. 5) En la cortical hay folIculos primarios en
abundancia y un folIculo antral.



casos de OPQ que antes habIamos analizado. Se trataba de 157 casos quirrgi-
cos que en la laparotomIa habIan sido diagnosticados de OPQ macroscpica-
mente. Por lo tanto, ovarios poliquIsticos lo eran todos (100 por 100). Pero las
discrepancias empezaban en la apreciacin de otros rasgos que se habIan des-
crito como tIpicos. AsI, un 73 por 100 de los ovarios estaban engrosados, pero
un 26 por 100 eran de tamao normal. Atresias foliculares aparecIan en casi
todos los casos (77 por 100), pero no en todos. La tan tIpica albugInea engrosa-
da slo existIa en el 46 por 100, y la hipertecosis en el 51 por 100. En algunos
casos se veIan cuerpos lteos, y teca luteinizada aparecIa en el 26 por 100.
Hemos correlacionado estos hallazgos con el virilismo de la mujer y/o ci-
fras elevadas de testosterona plasmtica y los resultados se exponen en la Ta-
bla 13.5. Esta tabla es muy interesante porque demuestra que la apariencia
poliquIstica del ovario no se relaciona con la virilizacin. Esto se debe a lo que
hemos dicho antes, que muchos OPQ son ovarios juveniles que no son patol-
gicos o lo son slo hasta un cierto punto, pero no son virilizantes.
De la misma forma, el tamao tampoco es decisivo, ni la presencia de atre-
sias foliculares. Es, sin embargo, muy significativa la aibugInea engrosada, a
pesar de que en la Tabla 13.4 se veIa que slo existIa en un 46 por 100 de los
262 EL OVARIO



Fig. 13.6. Genuino ovario poliquIstico andrognico (OPQ). 1 y 2) A pequeo aumento, folIcu-
los con hiperplasia de la teca cortical y gran engrosamiento de la de la teca. En 2 se ve la albugInea
muy engrosada. 3 y 4) FolIculos con hiperplasia tecal, fibrosis del estroma y albugInea engrosada.
5) Detalle de la albugInea engrosada.


casos. Otro tanto sucede con la luteinizacin tecal, que es altamente significa-
tiva, a pesar de que no se encontr ms que en un 26 por 100. Todo esto prueba
que en las estadIsticas corrientes (y tambin en la nuestra) se incluyen como
OPQ muchos casos que no lo son. Un examen anatomopatolgico cuantita-
tivo, como el que acabamos de hacer, nos confirma en lo que al principio de-


Tabla 13.4. Correlacin entre los cambios histolgicos de los ovarios y la virilizacin.
(Segn Botella Llusi, J, ref 18)

EL OVARIO POLIQU1STICO 263


ciamos: de que en el cajn del OPQ se ponen muchos cuadros clInicos que no
son. Muchas de las polmicas que hay todavIa en este sIndrome y las dispari-
dades en el criterio de muchos investigadores son debidas a que llamamos OPQ
a muchas cosas que no lo son. Por tanto, en el futuro, lo primero que hay que
hacer para clarificar nuestros conceptos es seleccionar los casos con ms rigor.
Y quiz serIa conveniente que nos olvidramos del concepto de OPQ y que,
como Lobo
(74)
, hablramos de HCA (Hirsutism with Chronic Anovulation) en
vez de usar el confuso trmino de OPQ. Nosotros seguiremos aquI emplen-
dolo, pero despus de haber dejado bien claras nuestras objeciones.
PodrIamos asI concluir que el ovario poliquIstico, desde el punto de vista
anatomopatolgico, es un ovario engrosado, polilolicular, anovulatorio, con al-
bugInea engrosada, hipertecosis y luteinizacin tecal.


ENDOCRINOLOGiA

Los rasgos endocrinos se confunden con la etiologIa. Describiremos, sin
embargo, el cuadro hormonal, dejando para otro prrafo qu hormonas juegan
un papel causal y qu otras alteraciones son ms bien consecuencia.

A) Estrgenos y progesterona

Los estrgenos, a pesar del estado polifolicular del ovario, no estn aumen-
tados; por lo comn se encuentran cifras bajas
(29)
. Las clulas de la granulosa
son hipofuncionales
(97)
. Esto es lgico que sea asI, ya que sabemos que la tras-
formacin andrgenos-estrgenos est bloqueada y los receptores a la FSH es-
tn disminuidos
(109)
.
La progesterona est anulada. Las cifras de progesterona en plasma son
siempre inferiores a 1 ng/ml, como corresponde a un ciclo anovulador. Hay
aumento de LH, como a continuacin vamos a ver, y ya hemos dicho antes
que existe luteinizacin de la teca, pero el cuerpo amarillo no llega nunca o
casi nunca a formarse.

B) FSH y LH

Los cambios en las gonadotropinas son muy caracterIsticos. Ya nosotros
habIamos descrito
(18)
un aumento de LH y disminucin de FSH (Figuras 13.7
y 13.8). Otros autores
( 5 0 , 7 5 , 9 2 )
coinciden con nosotros en la elevacin de LH,
pero no en la baja de FSH, que estarIa dentro de los lImites normales. En todo
caso, se admite que el cociente FSH/LH est disminuido
(50)
. En esto se diferen-
cia el OPQ del ciclo anovulador simple, ya que en ste ambas FSH y LH estn
disminuidas
(54)
(ver CapItulo 12).
Esta elevacin de la LH, con la que todo el mundo est de acuerdo
(29, 74, 92)
,
es muy importante, porque explica que el intersticio ovrico est estimulado y
produzca un exceso de andrgenos.

C) Andrgenos

La existencia de una hiperandrogenia en el OPQ es cosa sospechada desde
el primer momento. La introduccin de los radioinmunoensayos ha permitido


264 EL OVARIO






















Fig. 13.7. FSH inmunorreac-
tiva tras la inyeccin de un bolus
de 100 microgramos de LHRH a
16 mujeres con ovario poliquIs-
tico (PCO) y a 7 mujeres
nor-
males (N). (Segn Garrido Te-
ruel y Botella Llusi, ref. 54).

























Fig. 13.8. LH inmunorreactiva
tras inyeccin de un bolus de 100
microgramos de LHRH a 16
mujeres con OPQ
comparado con 7 mujeres
normales. (Segn Garrido Teruel
y Botella Llusi, ref. 54).
EL OVARIO POLIQU1STICO 265


cuantificar el aumemto de los andrgenos plasmticos. Est elevada no slo la
testosterona
(26, 64, 100)
, sino tambin la androstendiona
(101)
y la DHEA
(64, 100)
, lo
cual es una prueba, como luego veremos, de la hiperfuncin adrenal.
Puede decirse que cantidades por encima de un ng/ml son expresivas de
OPQ
.

D) LHRH

Los cambios en la LHRH son importantes. No puede decirse que haya un
aumento ni una disminucin en trminos absolutos, pero lo que parece existir
es una alteracin en los pulsos de LHRH. Estos pulsos estarIan aumentados en
frecuencia y en amplitud en los casos de OPQ
(30, 78)
. Esta alteracin serIa la de-
terminante del aumento de LH que antes hemos ya indicado.
La causa de este aumento en intensidad y frecuencia de los pulsos podrIa
ser debida a diferentes causas. Para Christensen et al.
(30)
serIa el efecto de una
falta deleedback de estrgenos y/o de progesterona. En cambio, para Paradisi
et al.
(78)
serIan ms bien la consecuencia de un aumento de noradrenalina.
Un papel importante en la gnesis de estos pulsos anmalos podrIa estar en
una deficiencia en Dopamina (DA)
(15, 16)
. La DA serIa el frenador de los pulsos
de LHRH, lo mismo que su antagonista, la noradrenalina, serIa su estimulador.

E) Prolactina
Tambin la prolactina (PRL) est alterada en este sIndrome. Una hiperpro-
lactinemia se encontrarIa en el 75 por 100 de los casos de OPQ
(71)
. Sabemos
que la DA es la frenadora de la secrecin de PRL, por lo que, si aqulla est
disminuida, habrIa de aumentar sta. Se ha supuesto que un aumento de his-
tamina
(69)
podrIa ser la causa que frenase la DA y provocase una hiperprolac-
tinemia. Sin embargo, no parece que sta sea la causa de los pulsos aumenta-
dos, cuya etiologIa es todavIa oscura.

F) IGF-] (Somatomedina C)
Esta sustancia, es un pptido del que ya hemos hablado al referirnos a las
hormonas no esteroideas del ovario en el CapItulo 4. La presencia de IGF (fac-
tor insulinoide del crecimiento), y que se ha identificado con la somatomedina
C, como allI dijimos, en el ovario, es muy importante como factor paracrino
de la secrecin de estrgenos.
Investigaciones recientes
(25, 27, 36, 43)
han establecido que los receptores de esta
IGF-1 son los mismos receptores de la insulina. En los casos en los que hay
una resistencia perifrica a la insulina, por falta de receptores, las acciones ov-
licas de la IGF-1 fallan. De este modo se suspende la aromatizacin de los an-
drgenos y hay un exceso de ellos con falta de estrgenos, justamente lo que
en el OPQ sucede. La falta de receptores a la insulina-IGF-1 se debe a una dis-
regulacin del citocromo P-450-C-17
(95)
, y ste es en ltimo grado el posible
factor causal de el OPG, como ms adelante vamos a ver (vase etiologIa).

G) Adivina e inhibirla
Se creIa que en el OPQ habIa un aumento de inhibina, que serIa la causa
del descenso del FSH, pero trabajos recientes
(22)
no parecen confirmarlo. En


266 EL OVARIO



















Fig. 13.9. EtiologIa neuroendocrina del sIndrome de Stein-
Leventhal. Aumento de la noradrenalina y disminucin de la
dopamina. Pulsos aumentados de LHRH, aumento de la LH,
disminucin de la activina y de la FSH.


cambio, Hillier et al.
(64)
han visto que la activina recombinante produce un au-
mento de andrgenos en las clulas tecales. Se cree que la activina estarIa tam-
bin aumentada en el OPQ. En la Figura 13.9 damos un esquema de cmo
estn las correlaciones hormonales en este sIndrome. No pretendemos dar un
esquema etiolgico, si no ms bien representar una cascada de efectos.


LA POLEMICA DE LA ETIOLOGiA

En la Tabla 13.5 damos una lista de posibles etiologIas. Las iremos estu-
diando en el mismo orden con que allI se exponen. Unas estn ms de moda
que otras. Conforme se han ido exponiendo estas hiptesis, han tenido su auge,
y luego se han abandonado, pero nosotros creemos que alguna de las viejas
etiologIas no hay razn para rechazarla. Vemoslas.

A) Engrosamiento de la albuglnea y resistencia a la ovulacin

En su trabajo original, que data de 1935, como ya hemos dicho, I. F. Stein
creIa que el engrosamiento de la albugInea, que hemos visto que es una cons-

Tabla 13.5. Posibles etiologIas del ovario poliquIstico.

EL OVARIO POLIQU1STICO 267


tante anatomopatologica de este sIndrome, creaba una dificultad a los folIculos
para romperse y ovular. En consecuencia, al faltar la ovulacion, se retienen fo-
lIculos sin romper que experimentan el proceso de la atresia. Esta hipotesis ten-
drIa a su favor el hecho de que serIa la nica que explicarIa el mecanismo de
accion de la excision cuneiforme del ovario. Este es un tratamiento quirrgico
propuesto por Leventhal. Aunque hoy dIa apenas se emplea, una reevaluacion
del mismo
(70)
parece arrojar excelentes resultados. La excision serIa como una
decapsulacion del ovario, y solo se explicarIa su accion por una resistencia
cortical, esto es, engrosamiento de la albugInea.
Esta presunta etiologIa no explica, sin embargo, muchas cosas. ,Por qu los
folIculos detienen su crecimiento en estado de 2 a 3 mm y no llegan a folIculo
de De Graaf? ,Por qu est aumentada la LH? ,Por qu hay hipertecosis?
Hay que buscar, pues, alguna otra explicacion.

B) Una enzimopatla
La demostracion de que el virilismo adrenal (SIndrome Adreno Genital,
SAG) es una enzimopatIa, hoy dIa perfectamente demostrada, llevo en los aos
sesenta, cuando este descubrimiento se hizo, a pensar que tambin el OPQ, tan
relacionado con el SAG, como al final de este capItulo vamos a ver, era tam-
bin una enzimopatIa. Se ha especulado asI con una probable falta de 3(3-hi-
droxi-dehidrogenasa y de aromatasa
(18, 21)
. La primera enzimopatIa, muy rara,
no ha podido demostrarse en el OPQ, y la segunda, la falta de aromatasa, que
efectivamente existe
(26, 95)
, no es congnita, sino secundaria a otras alteraciones
que ms adelante hemos de ver.

C) Exceso de LH por pulsos anormales de LHRH

De esta cuestion hemos hablado ya en un prrafo anterior. Se ha demos-
trado la existencia de pulsos aumentados en frecuencia y amplitud
(30, 78)
. Esto
darIa lugar a un aumento en la secrecion-liberacion de LH. En la Figura 13.8
se ve el resultado de administrar un bolus de LHRH (100 microgramos) sobre
la LH inmunorreactiva del plasma. En el sIndrome del OPQ, la curva es no-
toriamente ms elevada que la normal (p < 0,001).
Este aumento de la LH no lleva paralelo un aumento de la FSH; para unos,
esta ltima est normal, y, para otros, entre ellos nosotros, disminuida (vase
Figura 13.7). En la Figura 13.10 damos un esquema de como interpretamos
nosotros estos fenomenos. Un aumento de la norepinefrina y una disminucion
de la dopamina determinarIan los pulsos aumentados de LHRH. Estos eleva-
rIan la LH sin afectar a la FSH. Probablemente, sta no aumenta porque est
afectada por un aumento de la inhibirla. Esta ha sido encontrada elevada en el
OPQ (22
64)


OVARIO POLIQUiSTICO Y RESISTENCIA A LA INSULINA

Este es probablemente el tema ms tratado en los ltimos aos. Achard y
Thiers
(1)
, en 1921, habIan descrito un sIndrome virilizante asociado a diabetes
al que llamaron Diabte des Femmes a Barbe. Este sIndrome, olvidado mu-


268 EL OVARIO






















Fig. 13.10. Esquema pa-
tognico del OPQ. Las
re- sistencia a la insulina es
co- mn con la
resistencia al ILGF. Esto
produce, por una parte,
diabetes tipo II y, por otra
parte, bloquea la accion
de la aromatasa so- bre el
ovario. No se produ- cen
estrogenos en el folI-
culo, pero hay un excedente
de androgenos. (Segn Bo-
tella Llusi. J Acta Gineco-
lgica 1990; 47: 424).



chos aos, ha sido digmoslo asI redescubierto, al ver que en algunas for-
mas de diabetes aparecen asociadas con androgenismo
(24)
. Es notable la enfer-
medad conocida hace largo tiempo por los dermatologos con el nombre de
Acanthosis nigricans. Esta afeccion se acompaa siempre de diabetes, insuli-
norresistencia y aumento de los androgenos
(46)
. Esta observacion ha sido repe-
tida posteriormente por numerosos autores
(7, 47, 53)
. El cuadro clInico se acom-
paa casualmente de ovario poliqulstico
(57, 61)
, lo cual es una coincidencia
notable. Al parecer hay muchos cuadros en los que, teniendo las lesiones cu-
tneas de la acantosis, solo se descubren stas histologicamente
(42)
, lo cual au-
mentarIa mucho la casuIstica de esta afeccion.
Se ha visto despus que la diabetes de estos casos no es una diabetes pan-
cretica, sino una diabetes por resistencia a la insulina, es decir, por falta de
receptores
(87, 89)
en lo que comnmente se llama una Diabetes tipo II. Esto es
importante porque ha permitido demostrar que el ovario tiene normalmente
receptores a la insulina
(41, 86)
, y que es la falta de receptores insulInicos lo que
se asocia a la elevacion de los androgenos
(5, 38, 76)
. La insulina parece aumentar
los androgenos en mujeres no diabticas
( 48, 49)
, probablemente por saturacin
EL OVARIO POLIQU1STICO 269


de los receptores
(104)
. Con esto la analogIa entre la Acanthosis nigricans y el OPQ
queda establecida
(31, 3 5 , 39)
. Y es de sealar tambin como muy interesante el
hecho de que un aumento cronico de androgenos altere la tolerancia a la glu-
cosa
(17)
.
En algunas situaciones, como en la pubertad, que se acompaa de un au-
mento pasajero de androgenos (vase CapItulo 10, Adrenarquia), aparece tam-
bin un aumento de la resistencia a la insulina
(6)
. Es posible que esto no tenga
relacion alguna con el OPQ, pero se ha demostrado
(3)
que la insulina aumenta
la produccion de LH en los cultivos de clulas hipofisarias.
Se va perfilando asI la insulinorresistencia como un factor esencial en la g-
nesis del OPQ
(10, 28)
. En el OPQ se ha encontrado hiperinsulinemia
(10,
28)
, aumento a la resistencia a la insulina
(40, 68, 79)
, y se ha visto que la
insu- lina aumenta la produccion de androgenos
(14, 47, 105, 108)
. Si se incuban
cortes de ovario in vitro en presencia de insulina, aumenta la produccion
androg- nica
(11, 12, 13)
. La capacidad de inhibir la formacion de estrogenos
est en rela- cion con la insulinorresistencia
(55)
, en cuya aparicion influye en
gran medida la funcion heptica
(82)
.
En los casos de insulinorresistencia es muy frecuente el aumento de los an-
drogenos circulantes
(90)
, e inversamente en el OPQ es muy frecuente encontrar
alteraciones en la curva de glucemia
(103)
y aumento de la tolerancia a la insu-
lina
(37, 80, 99)
Tambien se ha encontrado aumento de la insulinorresistencia en
el sIndrome adrenogenital, en el que hay un gran aumento de androgenos
(102)
,
y, a medida que la tasa de insulina aumenta en los casos de OPQ, se observa
elevacion no solo de los androgenos, sino tambin de la LH
(32)
.
Algunos autores
(45, 56)
han visto como el tratamiento insulInico aumenta los
androgenos.
En estudios ms recientes no se ha encontrado, sin embargo, una relacion
directa entre diabetes y virilismo, aunque la relacion es indudable: parece ser
de tipo indirecto. Hay una serie de pptidos de la familia de la insulina, que
constituyen los llamados lactores insulinoides de crecimiento (IGF, o insulin-like
growth lactors). Uno de ellos, el IGF-I, que es identificable con la Somatome-
dina C, se encuentra en el folIculo ovrico (vase CapItulo 4), donde representa
un cofactor, para que la FSH, actuando sobre la aromatasa, puedan transfor-
mar los androgenos en estrogenos
(25, 63)
. La proteIna ligadora (binding protein)
de esta IGF-I es idntica a los receptores insulInicos
(27)
. Cuando hay un exceso,
de insulina circulante, sta se fija sobre estos receptores y los bloquea, con lo
cual la IGF-I no puede actuar y no se forman estrogenos, quedando por tanto
androgenos sobrantes
(4 , 26, 36)
. Por este mecanismo se explicarIa la accion de la
insulina produciendo androgenismo, tal y como explicamos en la Figura 13.10,
en la que proponemos un esquema patognico de la OPQ basado en estos co-
nocimientos recientes.
En los casos de virilismo y obesidad, la supresion de la tasa elevada de in-
sulina con diazoxido reduce los niveles de testosterona circulante
(77)
, y, por este
mismo mecanismo, la insulina regula la biosIntesis de androgenos en el ovario
de la rata in vitro
(62)
e igualmente de la cerda
(9)
. La causa ltima serIa, pues,
una prdida de los receptores insulInicos, que estarIa ligada a una alteracion en
el citocromo P-450-C-17
(95)
.
Algunos autores relacionan la alteracion de los receptores insulInicos con la
270 EL OVARIO


hiperproduccion de LH
(8)
y tambin con un proceso autoinmune frente a los
pptidos insulinoides
(107)
.
En resumen: El OPQ parece ser debido a un bloqueo de la accion de la IGF-I
sobre el ovario. Este bloqueo podrIa ser debido a una disminucion de los re-
ceptores comunes de insulina y de IGF-I que hay en el ovario, o bien a que
estos receptores, sin estar primariamente disminuidos, estuviesen ocupados por
un exceso de insulina circulante.


RELACIONES CON LA CORTEZA ADRENAL

Muchos autores, basados en el hecho de que el OPQ est aumentada tam-
bin la produccion andrognica adrenal, creen que este sIndrome es un sIn-
drome mixto, en el que los androgenos adrenales tienen tambin un papel im-
portante
(46, 58)
. En el OPQ, la DHEA (dehidroepiandrosterona), que es una
sustancia andrognica de origen adrenal, est elevada
(65)
.
Nosotros tenemos una cierta experiencia en esta cuestion
(18, 19, 20)
. En nues-
tras investigaciones hemos comprobado que, en todos los casos de OPQ que
hemos podido investigar, la concentracion de testosterona en las venas adre-
nales era superior a la de las venas ovricas y superior a la de la vena cubital.
Nos hemos valido del cateterismo radiologico de las venas adrenales. Para ello
se introduce un catter a travs de la vena femoral derecha que se guIa radio-
logicamente hasta las venas suprarrenales y hasta las venas ovricas. Entonces
se extrae sangre y se determina testosterona por radioinmunoensayo. En la Fi-
gura 13.11 se ven los resultados de cateterizar en cinco casos la adrenal derecha
y la izquierda, comparando los resultados con la sangre perifrica. Eran los cinco


Fig. 13.11. Resultado de cateterizar las suprarrenales y los ovarios en tres mujeres normales to-
madas como testigos, cinco con ovario poliquIstico y cuatro con virilismo adrenal. En los tres
casos, el rendimiento de testosterona es superior en la adrenal que en el ovario, y en los dos es
mayor que en la periferia. En el ovario poliquIstico, la adrenal produce tres veces ms testoste-
rona que el ovario. (Segn Botella Llusi, ref. 18).
EL OVARIO POLIQU1STICO 271


casos diagnosticados de OPQ, y vase como en todos ellos la testosterona es-
taba muy aumentada.
En la Figura 13.12 se representa un solo caso (JCT) que tenIa clInicamente
un OPQ y al que se le habIa realizado la llamada prueba de Jayle (Dexameta-
sona + HCG; vase ms adelante Diagnstico) y que daba un perfil de viri-
lismo ovrico. con testosterona que se elevaba fuertemente con la accion de la
HCG. Se hizo cateterismo a la vez radiologico (R) y quirrgico (Q), y se cate-
terizaron solo la adrenal y el ovario izquierdo. El rendimiento adrenal de tes-
tosterona era casi tres veces el ovrico. Finalmente, en este caso hicimos tam-
bin cromatografIa de la orina, y encontramos una tasa de DHEA y de
etiocolanolona (Et) muy altas. Estos esteroides son de origen adrenal. Asi-
mismo, el pregnantriaol (P-3) igualaba al pregnandiol (P-2), lo cual tambin es
expresivo de hiperfuncion adrenal. Otra cosa tenIa este caso que merece subra-
yarse: la DXM rebajaba la testosterona perifrica.
Otros autores han llegado a conclusiones parecidas. Lobo
(73)
, en mujeres con
OPQ, encuentra, claro est, la testosterona plasmtica aumentada, pero, como
nos muestra en la Figura 13.13, la DHEA y el sulfato de DHEA, que son pro-
ductos de la adrenal, tambin estn muy aumentados.
En la Figura 13.14 mostramos los resultados que este mismo grupo de au-
tores ha hallado inyectando CRF (factor hipotalmico liberador de ACTH) a


Fig. 13.12. Un caso de virilismo ovrico (OPQ) en el que se cateterizan la suprarrenal
derecha e izquierda y el ovario izquierdo. A la izquierda de la figura, prueba de la DXM-HOG
que da un perfil ovrico. En el centro, tasas de testosterona, comparadas las concentraciones de
testosterona en suprarrenal y en ovario izquierdos en comparacion con la sangre perifrica. A la
derecha, re- sultados de la cromatografIa de esteroides de orina. (Segn Botella Llusi, ref. 18.)


272 EL OVARIO


Fig. 13.13. Androstendiona (Adiona), Androstendiol (Adiol), Testosterona (T) y DHEA sricos
en mujeres normales (columna blanca); disfuncion hipotlamo-hipofisaria (columna rayada) y
OPQ (columna punteada). Todos estos androgenos estn elevados en el OPQ con respecto a los
casos normales y a la disfuncion hipotlamo-hipofisaria. (Segn Lobo RA. Clin Obstet Gynecol
1991;
34: 819).




















Fig. 13.14. Administracion de
CRF, 1 microgramo por kilo de
peso, a pacientes con OPQ y
con sIndrome de virilizacion
idiop- tica. La ACTH y el
Cortisol no va- rIan, pero la
androstendiona y el DHEA sI lo
hacen y aumentan ms en el
virilismo idioptico que en el
OPQ. Esto parece indicar que
el virilismo idioptico es de
compo- nente preferentemente
adrenal, pero no de la capa
fasciculada, sino de la reticular.
(Segn Carmina E, Lobo RA.
Gvnecol Endocrinol
1990; 3: 225).
EL OVARIO POLIQU1STICO 273


un grupo de mujeres con OPQ y a otro con virilismo idioptico. De la inter-
pretacion de estos resultados se deduce que, tanto en el OPQ como en esta otra
forma de virilismo mal caracterizado, hay una hiperfuncion adrenal. Parece,
pues, como si el OPQ, ms que una alteracion ovrica, fuese un androgenismo
sistmico.
No todos los autores se muestran de acuerdo con este punto de vista. Chang
et al. (vase Figura 13.15) inyectan un agonista de la LHRH a un grupo de mu-
jeres normales y a otro grupo con OPQ. Al frenar la secrecion hipofisaria de
LH en los casos de OPQ, descienden la testosterona y la androstendiona, pero
no lo hacen el cortisol, la DHEA y su sulfato. Esto parece indicar la no parti-
cipacion de la corteza adrenal en el OPQ. Claro es que la LH no tendrIa for-
zosamente que regular la formacion de DHEA, y desde luego nada tiene que
ver con el cortisol; asI es que estos experimentos, aunque interesantes, no me
parecen que sean una prueba definitiva. Sigo pensando que en el OPQ hay un
fuerte componente suprarrenal.





Fig. 13.15. Niveles medios de androstendiona, de testosterona, de dehidroepiandrosterona y de
sulfato, y cortisol en un grupo de mujeres con OPQ a las cuales se inyectan 100
microgramos diarios de GnRH (LHRH) agonista: lInea negra y punto negro OPQ. LInea
entrecortada y punto blanco: mujeres normales ovulatorias. Las columnas indican los valores
bsales de mujeres cas- tradas (sin GnRH). Obsrvese que la androstendiona y la testosterona,
que son de origen ovrico, estn elevadas y descienden, pero la DHEA y el cortisol, que son de
origen adrenal, estn menos elevadas y adems no descienden al frenar al LH (Segn RJ, Chang
et al. J Clin Endocr Metab
1983; 56: 897).
274 EL OVARIO


DIAGNOSTICO

Los problemas diagnosticos del OPQ son muy importantes e interesantes.
PodrIamos hablar de un diagnostico clInico, de un diagnostico por la imagen y
de un diagnostico bioquImico. Les pasaremos revista a continuacion.


A) Diagnstico cllnico

De los aspectos clInicos del diagnostico nos ocupamos nosotros extensa-
mente en nuestra obra
(21)
. El sIntoma predominante por el que el 90 por 100
de las mujeres nos consultan es el virilismo. Menos frecuentemente por esteri-
lidad, y menos frecuentemente an por obesidad o por trastornos menstruales.
El virilismo es generalmente una hipertricosis. No llega a haber enronque-
cimiento de la voz, calvicie o hipertrofia del clItoris. La hipertricosis afecta so-
bre todo a perin y a los miembros, pero bigote y barba o son muy escasos o
no aparecen.
La obesidad no es muy acentuada, a lo sumo de diez kilos por encima del
nivel medio. La esterilidad es casi la regla, mientras que trastornos menstruales
son ms raros, y ms rara an la amenorrea.
Estos sIntomas, por sI mismos, no permiten hacer un diagnostico. A lo sumo
se puede hacer un diagnostico de sospecha.


B) Diagnstico por la imagen

Antiguamente se hacIa el diagnostico por los rayos X con arreglo a la tc-
nica conocida como pneumopelvigrafIa (ginecografIa). Se inyectaba CO
2
en
la cavidad peritoneal libre, y se hacIa una placa en posicion genupectural, lo que
permitIa obtener una imagen contrastada del tero, las trompas y los ovarios.
El sistema era seguro, pero engorroso.
Se obtienen hoy dIa resultados mucho ms brillantes con la ecogralla, sobre
todo con la tcnica transvaginal
(60)
. Con este sistema (Figura 13.16) se consi-
guen imgenes fieles del ovario, del que se puede medir exactamente sus di-
metros, y se ven en l los folIculos pequeos en su disposicion caracterIstica.
Tambin es muy importante el diagnostico por laparoscopia (Figura 13.17).
La laparoscopia permite adems obtener una biopsia de ovario que permite
diagnosticar el cuadro histologico, sobre todo el engrosamiento de la albugl-
nea.


C) Diagnstico bioqulmico

Los mtodos de imagen permiten ver la circunstancia anatomica del OPQ,
pero no nos dicen nada acerca del estado funcional del sIndrome. La antigua
determinacion por cromatografIa de los 17-Cetosteroides neutros urinarios, y
ms tarde la determinacion por radioinmunoensayo de los androgenos plas-
mticos, permiten un diagnostico mucho ms exacto. TodavIa ste se puede
mejorar con las pruebas luncionales.
EL OVARIO POLIQU1STICO 275






Fig. 13.16. Dos casos de ovario poliquIstico, vistos en ecografIa transvaginal.




1) La cromatogralla de la orina. Los 17-Cetosteroides totales en el OPQ
estn elevados, pero no muy elevados; se encuentran cifras de 10 a 15 mg en la
orina de 24 horas, mientras que cifras por encima de 20 son expresivas de vi-
rilismo adrenal.
El fraccionamiento demuestra que en el OPQ est elevada la androsterona,
mientras que, en el virilismo adrenal, las que estn elevadas son la DHEA y la
etiocolanona. Una elevacion del pregnantriol es expresiva de virilismo adrenal.
276 EL OVARIO



Fig. 13.17. Ovarios poliquIsticos en celioscopia.



2) Determinaciones en plasma. La testosterona est siempre aumentada.
Cifras hasta de 1.50 ng/ml son expresivos de OPQ, mientras que valores por
encima de 2.00 ng/ml son expresivas de virilismo adrenal.
Ms significativa es la aparicion de DHEA, que en el OPQ no suele estar
apenas elevada y en cambio lo est mucho en la forma adrenal.
3) Pruebas luncionales. Nosotros hemos empleado muchos aos la prueba
de Jayle, modificada por nosotros
(18, 20, 21)
. Consiste esta prueba en frenar pri-
mero la suprarrenal con dexametasona y estimular a continuacion el ovario
con gonadotropina corial (hCG). Se realiza del modo siguiente: Se hace una de-
terminacion de testosterona plasmtica en ayunas y se administran durante
cinco dIas 25 miligramos diarios (5 tabletas) de dexametasona (DXM); al cabo
de los cinco dIas se repite la determinacion de T. Se sigue ahora durante tres
dIas ms, dando los 25 mg de DXM, pero se inyectan adems 2.500 unidades
internacionales diarias de hCG intramusculares. Al cabo de tres dIas se repite
la testosterona plasmtica.
Las curvas que se obtienen pueden verse en la Figura 13.18. En caso de vi-
rilismo adrenal, la T baja con la DXM, pero no sube con la hCG. En caso de
virilismo ovlico, es caracterIstica una elevacion de la testosterona en la segun-
da fase de la prueba, es decir, tras el hCG.
Es digno de llamar la atencion sobre el hecho de que en los casos en los que
habIa elevacion de la hCG, es decir, en los casos ovlicos, la DXM siempre
hacIa bajar algo la T, lo cual abunda en lo que ya hemos dicho antes, y es que
en todo OPQ hay siempre un componente adrenal.
Otra prueba de la que nosotros no tenemos experiencia, pero que ahora est
muy de moda, es la prueba de la nalarelina
(44, 96)
. Se basa en lo mismo que la
EL OVARIO POLIQU1STICO 277



Fig. 13.18. Prueba de ia dexametasona + hCG en ios viriiismos. Se administran durante cinco
dIas consecutivos 25 mg diarios de DXM, y antes y despus se hace una determinacion de testos-
terona piasmtica. Luego, durante tres dIas ms, se sigue dando ia misma dosis de DXM, pero se
inyectan simuitneamente 1.500 unidades internacionaies diarias de hCG. A ia izquierda, ocho
casos de viriiismo adrenai y, a ia derecha, cinco casos de viriiismo oviico. Notese ei diferente
perfii de ambas curvas.



prueba de Jayie, pero es exactamente io contrario: en vez de estimuiar ai ovario
con LH, io que se hace es suprimir esta gonadotropina con un aniogo agonista
dei LHRH. Si con eiia se produce una suspension de LH y de testosterona, es
que hay un OPQ. Si por ei contrario, no hay este descenso, se trata de una
forma adrenai.
4) Otras pruebas. Para Poison
(83)
, un exceso de 11- hidroxiandrosten-
diona serIa indicio de OPQ. Todo esto sin decir que un aumento de ia excre-
cion urinaria de ios cataboiitos de ia norepinefrina es signo tambin de OPQ
(72)
.
No quisiera terminar sin decir dos paiabras de ios cateterismos. Estos son
ms bien mtodos de investigacion que pruebas diagnosticas. Los cateterismos
pueden hacerse de dos maneras: una es aprovechar iaparotomIas con otra in-
dicacion, para cateterizar ias venas oviicas en ei acto quirrgico
(18, 19)
. La de-
mostracion de un exceso de androgenos en ia sangre efiuente dei ovario es
prueba de OPQ. Ei otro mtodo consiste en guiar ei catter radiogrficamente,
como se hace en ios cateterismos cardiacos, introducindose en ias venas adre-
naies o en ias venas ovricas.
Ei cateterismo adrenai soio puede hacerse radiogrficamente. Se introduce
un catter por ia vena femorai derecha y se iiega a ias venas suprarrenaies. Se
puede asI recoger ia sangre que saie de ias dos adrenaies (Figuras 13.11 y 13.12).
En ei mismo acto expioratorio se puede tambin cateterizar ia ovrica iz-
quierda y, con aigo ms de dificuitad, ia ovrica derecha. La demostracion de
ia participacion adrenai en ei viriiismo oviico se ha hecho con esta tcnica.
278 EL OVARIO


TRATAMIENTO

El tratamiento del OPQ no es nada fcil. En nuestra experiencia, casi en un
50 por 100 de los casos se fracasa. Se han intentado los siguientes tratamientos:
A) Excision cuneiforme. B) Clomifeno. C) Gonadotropinas. D) Pulsos de
LHRH. E) Anlogos del LHRH. F) Combinacion de los anteriores.


A) Excisin cuneilorme

Ya hemos dicho que la excision cuneiforme fue el mtodo fnicialmente re-
comendado por Stein y Leventhal, y en el que se fundamentaba (vase Etiolo-
gIa). El procedimiento habIa caIdo en desuso, pero en estos ltimos aos pa-
rece estar de nuevo en boga
(70)
. Se recomienda tambin la electrocoagulacin
laparoscpica de los folIculos
(106)
, procedimiento que, an diferente en la tc-
nica, tiene un fundamento igual. Nosotros habIamos propuesto
( 2 1 )
la excision
cuneiforme seguida de demedulacin ovrica. Con esto querIamos significar
que, una vez hecha la cua y antes de suturarla, electrocoagulbamos la masa
central del ovario, ya que allI es donde se encuentran las mayores masas fIbro-
tecales productoras de androgenos.


B) Clomileno

El clomifeno habIa sido intentado en la dcada de los 60 sin obtener resul-
tados. No parece, dada le etiologIa que hemos expuesto, que el clomifeno pueda
tener un efecto favorable en el OPQ. Sin embargo, ltimamente
(85)
se ha inten-
tado de nuevo y se han comunicado resultados buenos. Un examen crItico
digamos un metaanlisis de estos trabajos nos demuestra que los casos que
habIan respondido bien eran falsos OPQ, lo que al principio hemos llamado
ovarios juveniles.


C) FS H

Es bien sabido que en estos ltimos aos se ha introducido el FSH purifi-
cado versus el HMG que contiene casi un 50 por 100 de LH. Con este pro-
ducto, y administrando desde 75 a 250 ul/dIa, se han conseguido efectos fa-
vorables
(98)
. Estos resultados parecen razonables, ya que en este sIndrome la LH
est aumentada, pero la FSH parece estar disminuida (vase EndocrinologIa).


D) LHRH pulstil

Con la tcnica de inyeccion pulstil de LHRH convencional se han conse-
guido resultados favorables
(23, 52)
. De lo que se dijo al hablar de la etiologIa, pa-
rece razonable que el corregir los pulsos patologicos d buen resultado. Sin em-
bargo, hemos de ver que el tratamiento ms racional es un tratamiento
combinado.
EL OVARIO POLIQU1STICO 279


E) Anlogos agonistas del LHRH

Estos cuerpos, que lo que hacen es bloquear la secrecion de gonadotropi-
nas, han sido empleados para combatir el OPQ
(51, 93)
. Es cierto que hacen
desaparecer el aumento de LH y el exceso de androgenos, pero no facilitan la
maduracion folicular, antes bien la frenan, con lo que los ovarios dejan de ser
fibrotecales, pero en los tratamientos con estos cuerpos con otros fines (mio-
mas, etc.) observamos que se producen ovarios atrofIeos.
Por tanto, el tratamiento solo con anlogos no nos parece acertado. Tam-
poco lo es, aunque recientemente se hayan comunicado buenos resultados, el
tratamiento con bromocriptina
(43)
. Ya hemos dicho que, en el OPQ, la dopa-
mina est disminuida (vase Figura 13.9). Por tanto, un antidopaminrgico no
puede ser de ninguna utilidad.


F) Tratamiento combinado

Hemos dicho, al hablar de la etiologIa, que el OPQ parece desencadenarse
por pulsos muy fuertes y frecuentes de LHRH. Es evidente que el tratamiento
con anlogos har desaparecer estos pulsos. Pero hay que sustituirlos por un
electo positivo. Esto puede lograrse de dos maneras: una con LHRH pulstil, y
otra con un tratamiento combinado de FSH (o, en su caso, HMG) y de hCG.
En estos ltimos tiempos se han propuesto numerosos esquemas de trata-
miento
(29, 31, 51 , 52)
. Estos tratamientos se pueden reducir a dos esquemas:

1) LHRN anlogo + LHRH pulstil. A la mujer se la somete a un trata-
miento con un anlogo (Decapeptil, Buserelin, Leuprolide, Nefarelin). Por
ejemplo, de Decapeptil se administra el dIa 1 del ciclo, 3,75 de Decapetil Lasa
una vez al mes, o Suprefect Hoeschist spray nasal diario. Este tratamiento debe
comenzarse el dIa indicado. A partir del dIa 12 del ciclo y hasta el dIa 16 se da
LHRH convencional (Luforan Serono) en pulsos intravenosos con la bomba
de inyeccion diseada al efecto, y de la que hablamos ya en el capItulo ante-
rior.
2) LHRH anlogo + FSH, HCG. Este tratamiento es ms sencillo. La base
del tratamiento es igual que en el caso anterior: es decir, Decapeptil o Suprefact
a partir del dIa 1 del ciclo. Luego, y a partir del dIa ocho del ciclo, inyeccion
diaria de Pergonal Serono de 500, o mejor FSH Serono de 75, durante cua-
tro dIas. Despus, y durante tres dIas ms, Profasi Serono o HCG Lepori
en dosis de 2.500 UI diarias. En todos estos casos hay que monitorizar el tra-
tamiento, bien con determinacion de estradiol plasmtico diario, o bien con
examen ecogrfico transvaginal del ovario, para impedir una hiperestimu-
lacion.
280 EL OVARIO


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14

Tumores ovricos: Primera parte

J. B0TELLA LLUSIA


Introduccion.Histogenesis.Clasificacion.Tumores de celulas germinales.Dis-
germinoma.Tumores del seno endodermico.Carcinoma embrionario.Coriocarci-
noma.Teratomas.Teratoblastomas.Gonadoblastoma.Tumores mixtos.







INTRODUCCION

Los tumores de las gonadas, tanto del testIculo como del ovario, son enor-
memente variados y complejos. Ello se debe a que la embriologIa de estos dos
organos, como ya quedo explicado en el CapItulo 2 de esta obra, es muy com-
plicada y constituye el entrecruzamiento de tres tejidos de estirpe diferente. Por
otra parte, la gran movilidad evolutiva del ovario, con su ciclo mensual, y el
carcter totipotente de los ovocitos, hace que prcticamente todos los tejidos
de la economIa puedan derivarse del ovario, como de hecho sucede en los te-
ratomas.
Antiguamente se creIa que los tumores de ovario eran poco frecuentes,
debido a que, siendo casi todos ellos tumores de mujeres maduras o senescen-
tes, muchos pasaban sin diagnosticar. Hoy dIa, los modernos metodos de diag-
nostico (vease CapItulo 18), y la mayor atencion que prestamos a las mujeres
climatericas y postclimatericas, hacen que los tumores de ovario se diagnosti-
quen mucho ms frecuentemente. La realidad es que hoy dIa los tumores de
ovario son enormemente frecuentes, como se puede ver en la Tabla 14.1, y son
la tercera causa de muerte oncologica en las mujeres (vease Tabla 14.2).
En este libro, los tumores de ovario van a ser objeto de seis capItulos. En
este vamos a estudiar su histogenesis y su clasificacion, asI como los tumores
de la vIa germinal. En el CapItulo 15, el profesor Nogales (Jr.), nos va a hablar
de los tumores del saco vitelino y en el CapItulo 16, el Dr. Nogales (Sr.), que
tiene una de las mayores estadIsticas de tumores ovricos del mundo, de los
tumores epiteliales comunes. En el CapItulo 17 el profesor Sanz-Esponera nos
hablar de los tumores de los cordones sexuales y de los tumores metastsicos.
En el CapItulo 18 me volvere yo a ocupar de los tumores con secrecion in-
terna, los llamados tumores funcionantes de ovario. Y en los CapItulos 19 y
20, los profesores Clavero Nez y Escudero Fernndez analizarn los aspectos
clInicos del cncer de ovario, que, como ya hemos apuntado ms arriba, es el
mayor problema actual de la oncologIa ginecologica.

287


288 EL OVARIO


Tabla 14.1. Frecuencia en por 100 del carcinoma de ovario, comparada con la del carcino-
mo de cuello uterino y de mama en diferentes paIses (segn Fox y Langley, ref. 5).



















(*) Segn nuestras propias estimaciones.
0bservese que en los paIses desarrollados disminuye el cncer de cuello de tero y aumenta el de mama y el de
ovario. Este ltimo no porque sea ms frecuente, sino porque se diagnostica mejor. Espaa, en este respecto, presenta
un patron de paIs desarrollado.




Tabla 14.2. Incidencia de diversos carcinomas en mujeres. (Segn Haagensen. Diseases ol
the breast, 3.
a
Ed. Filadelfia, WB Saunders 1986). Casos por 100.000 mujeres y ao.





HISTOGENESIS

Tenemos ahora obligadamente que volver pginas otras y recordar la em-
briologIa del ovario
(7)
. El desarrollo de este organo tiene lugar en la porcion
genital del cuerpo de WolfF, o cresta genital, en la pared posterior del celoma.
Aparece ya en embriones de 8 mm de longitud crneo-caudal y al principio es
solo un espesamiento del mesotelio celomico medial al mesonefros (Figu-
ra 14.1). Pronto este esbozo gonadal se engruesa y recibe la llegada de los
TUMORES OVARICOS: PRIMERA PARTE 289


gonocitos o celulas germinales, que proceden de fuera del esbozo gonadal y se
ven por primera vez en la pared del saco vitelino. De allI, y gracias a movi-
mientos amiboides, ganan primero el intestino primitivo, y ms tarde, por el
meso de este, se van acercando al esbozo gonadal (Figura 14.2). Cuando alcan-
zan este, ejercen in situ un papel de organizadores. Es decir, provocan la dife-
renciacion del esbozo gonadal que hasta ese momento era indiferente, en un
ovario o en un testIculo. Durante muchos aos se habIa creIdo que estos gono-
citos llevaban en sI la determinacion sexual, pero hoy dIa se sabe que esto no es


Fig. 14.1. Esquemas mostrando el desarrollo de la gonada en los sexos. A y B, estado indiferen-
te: C y E, ovario D y F testIculo, a) Esbozo del conducto de Muller. b) Mesonefros degenerando.
Las celulas germinales (gonocitos) estn marcadas en negro. (Segn Hamilton, Boyd y Mossman.
Human embryology, 3.
a
ed. Cambridge. Heffer, 1962; 280).
290 EL OVARIO


Fig. 14.2. Esquemas para mostrar el desarrollo y emigracion de los gonocitos (celulas germina-
les primordiales). A) Embrion humano de 16 somitos. B) Los gonocitos en el saco vitelino estn
entre la esplacnopleura y el endodermo. C) Embrion de 4,2 era. D) Llegada de las celulas germi-
nales a la gonada en desarrollo. (Segn Hamilton, Boyd y Mossman. Human embriology , 3.
a
ed.
Cambridge, HefTer, 1962; 284).



Cierto
(7)
. Lo que hacen estas celulas germinales es desencadenar el proceso de
la diferenciacion sexual, pero de acuerdo con la tendencia cromosomica XX o
XY del tejido al que llegan. Aunque los gonocitos sean, claro es, XX o XY,
ello no influye en la diferenciacion de la gonada. En animales, Witschi (citado
en 4) ha injertado gonocitos de hembra en embriones macho y se han desarro-
llado testIculos.
Al llegar al esbozo gonadal, estos gonocitos son envueltos o protegidos
por unas formaciones de aspecto epitelioide, los cordones sexuales o sex cords,
que an hoy todavIa se discute
(20)
si se forman in situ, es decir, a expensas del
tejido mesenquimal de la cresta genital, o son invaginaciones del llamado epi-
telio germinativo, es decir, del mesotelio que recubre esta cresta genital. Esta
distincion es importante, porque, de suceder lo primero, los cordones sexuales
TUMORES OVARICOS: PRIMERA PARTE 291


serIan de origen mesenquimal, mientras que, si fuese cierto lo segundo, serIan
de carcter peritoneal. El como estos cordones sexuales envuelven a las celulas
germinales y proliferan en profundidad en el caso del testIculo, o los envuelven
tambien, pero quedan en superficie en el caso del ovario, ha sido ya bien
explicado en el CapItulo 2. De una u otra forma, los tumores del ovario (y del
testIculo) pueden tener tres orIgenes diferentes:
A) Se originan de las celulas germinales.
B) Se originan del epitelio de recubrimiento (membrana germinativa).
C) Se originan de los cordones sexuales y (o) del mesenquima circundan-
te.
Y, por supuesto, hay multitud de tumores ovlicos que son metastsicos.


CLASIFICACION

Los tumores del ovario pueden clasificarse de varias formas. Claro es que
pueden dividirse en epiteliales, conjuntivos, etc. Tambien, segn el tejido que
reproducen; pero, en la actualidad, todas las clasificaciones modernas son his-
togeneticas. Ya hemos dicho, al empezar, como a nosotros nos cabe la modesta
satisfaccion de haber propuesto una clasificacion de este tipo cuando an na-
die la admitIa
( 1 2 )
. Esta clasificacion, que hoy nos parecerIa anticuada, es como
sigue (Tabla 14.3).
Esta clasificacion, a nuestro modo de ver, no tiene ms que un punto
litigioso, que no se debe a la clasificacion en sI, sino a nuestras dudas en
cuando a la embriologIa del ovario: ,Los cordones sexuales (vease Figura 14.1)
son de origen celomico, es decir, por crecimiento de la membrana germinativa,
o son de origen mesequimal, diferenciados an ort und stelle (en el mismo lugar
y sitio) por la accion organizadora de los gonocitos? Segn aceptemos uno u
otro punto de vista, los tumores mesenquimogenos sern realmente mesenqui-
males, o sern derivados tambien del mesotelio celomico. Nosotros seguimos
creyendo en el origen mesenquimal, ya que el mesenquima retrocelomico tie-
ne la propiedad de formar esteroides, no solo en el ovario y en el testIculo, sino
tambien en el sistema interrenal (adrenal).
En la Figura 14.3 damos un esquema que ayuda a comprender nuestra
clasificacion. Queda todavIa un punto oscuro: el tumor de Brenner (vease
CapItulo 15). Segn unos, este serIa un tumor mesenquimogeno (de los cordo-
nes sexuales) sin actividad hormonal. Para otros
<7)
serIa un derivado del meso-
nefros: serIa un tumor mesonefrotico. Esto ser discutido en el capItulo si-
guiente.
0tras clasificaciones modernas
(4, 5, 18, 20)
son todas ellas tambien histogeneti-
cas, aun cuando difieren algo de la nuestra.
Fox y Langley
(5)
son los nicos que, todavIa en 1975, dan una clasificacion
meramente descriptiva, histologica. En cambio, Czernobilsky
(4)
, que se limita
en su capItulo monogrfico de 1987 a los tumores epiteliales comunes, da una
clasificacion igual a la nuestra en lo que a los tumores celomogenos se refiere,
si bien ms detallada y extensa. Del mismo modo, la clasificacion de Taler-
man
( 16 )
de los tumores de celulas germinales tiene la misma estructura que la
292 EL OVARIO


Tabla 14.3. Clasificacion histogenetica de los tumores de ovario (segn J. Botella Llusi,
1946, ref. 1).




nuestra, solo que es ms prolija, ms detallada. Y otro tanto cabe decir de la de
Young y Scully
(20)
de los tumores de los cordones sexuales, que es tambien de
1987 y que bsicamente es igual a la nuestra. Integrando las clasificaciones de
estos tres ltimos autores
( 4 , 1 6 , 2 0 )
se obtiene una igual a la nuestra, solo que
TUMORES OVARICOS: PRIMERA PARTE 293


Fig. 14.3. Esquema histogenetico de los tumores gonadales. (Segn J. Botella Llusi. Tratado de
ginecologla, 3.
a
ed., volumen III, Madrid, 1954). A la izquierda, histogenesis de los tumores
ovlicos; a la derecha, los testIculares (vease explicacion en el texto).


mucho ms detallada y prolija. Nosotros, a partir de ahora y para describir los
tumores germinales, seguiremos la clasificacion de Talerman.
El hacer aquI una suma de estas tres ltimas clasificaciones darIa un cuadro
kilometrico, y no aadirIa nada fundamental en la Tabla 14.3. (Ver la clasifi-
cacion de la 0.M.S. en la pg. 328).


TUMORES DE LAS CELULAS GERMINALES

Al empezar esta parte del capItulo no debemos olvidar que las celulas ger-
minales, los gonocitos, proceden de fuera del esbozo gonadal. Los tumores
gonocitogenos, por tanto, podrn ser extra e intragonadales. Algunos tumores,
como, por ejemplo, los tumores del seno endodermico, del que luego nos
vamos a ocupar, son tumores de origen extragonadal. En el esquema de la
Figura 14.4 se ve el origen y derivacion de estos tumores. Para su clasificacion
294 EL OVARIO


Tabla 14.4. Clasificacion de los tumores de celulas germinales (gonocitogenos, segn
Talerman, ref. 16).




particular nos vamos a guiar de la de Talerman
(16)
, que es igual que la nuestra,
solo que, como ya hemos dicho antes, ms detallada (vease Tabla 14.4).
Nosotros vamos a seguir este orden en la exposicion. En la Figura 14.4 se
ve la forma como derivan estos tumores de las celulas germinales y como se
relacionan entre sI. Los tumores del seno endodermico (o del saco vitelino) y
los coriocarcinomas son los que corresponden a estructuras extraembrionarias.




Fig. 14.4. Histogenesis y relaciones recIprocas de los tumores de celulas germinales segn Taler-
man (ref. 16).
TUMORES OVARICOS: PRIMERA PARTE 295


DISGERMINOMA

El disgerminoma es un tumor que procede de las celulas germinales primi-
tivas o gonocitos. Este nombre, hoy universalmente aceptado, fue propuesto
en 1931 por Robert Meyer, quien no solo lo describio con exactitud, sino que
sealo su completa homologIa con el seminoma del testIculo, por lo cual mu-
chos autores llaman a este disgerminoma testicular. Sus celulas son hormonal-
mente inactivas. Los disgerminomas no tienen accion hormonal ms que
cuando se asocian a estructuras hormonalmente activas, como coriocarcinoma
en el 8-10 por 100 de los casos, o tumores de las rete, mucho ms raramen-
te.
Su origen es igual que el de los tumores del saco vitelino o tumores de los
restos endodermicos (vease a continuacion), y se encuentran algunas veces
disgerminomas ectopicos a lo largo del camino que los gonocitos siguen en su
emigracion (vease Figura 14.2). Como sus celulas germinales estn en un esta-
dio anterior a la maduracion y, por tanto, a la meiosis, tienen un nmero
diploide de cromosomas y hasta algunas veces poliploidia, lo cual da lugar a
que sea caracterIstico de ellos el presentar muy marcado el corpsculo de Barr
(Figura 14.8).
Su frecuencia alcanza del 1 a 2 por 100 de la totalidad de los tumores
ovlicos y un 3 a 5 por 100 de los malignos. Estas cifras probablemente son
mayores porque en la mayorIa de los registros aparecen ahora casos retrospec-
tivos que no habIan sido diagnosticados, aspecto sobre el que ha insistido
Nogales (vease CapItulo 15). Aparece en cualquier edad de la vida desde los 7
meses a los 70 aos
(16)
, pero la verdad es que es un tumor de nias y pberes, y
que ms del 60 por 100 de los casos son infantiles y juveniles, por lo que
algunos autores lo han designado como carcinoma puellarum.
El tumor suele ser unilateral (85 %), y ms frecuentemente en el ovario
derecho (50 %) que en el izquierdo (35 %)
(6)
. Su aspecto es redondeado, ros-
ceo, de forma ovoide y con estructura en forma de bridas (Figura 14.5). Aun-
que hay casos hasta de 5 kilos, la mayorIa son del tamao desde un huevo a
una naranja.



Fig. 14.5. Disgerminoma ovrico.
Aspecto macroscopico.


296 EL OVARIO
















Fig. 14.6. Aspecto his-
tologico de un disgermi-
noma de escasa maligni-
dad a mediano aumento
(caso personal).


Microscopicamente se componen de celulas redondeadas con ncleos bien
tingibles y citoplasma pequeo (Figura 14.6). Hay mitosis, pero no muy nume-
rosas, y ya hemos dicho que en sus ncleos se ven uno o, a veces, dos cor-
psculos de Barr (Figura 14.7). No son raros los disgerminomas con estructu-
ras mixtas. Ya hemos sealado antes la concomitancia con coriocarcinoma o
con diversas formas de teratoma. Tambien se asocian a tumores de la rete (o
mesenquimogenos; vease antes), y entonces son hormonal-activos. En este
caso dan lugar a los gonadoblastomas, que estudiaremos al final de este capItu-
lo (Teter, 17).
Son, desde luego, tumores malignos y producen metstasis generalmente
en los ganglios linfticos pelvianos y periaorticos, pero tambien en pulmon,



Fig. 14.7. Disgerminoma a gran aumento (900 x). B = marca los corpsculos de Barr en los
ncleos.


TUMORES OVARICOS: PRIMERA PARTE 297








Z <
w






Fig. 14.8. Disgermino-
ma hallado en la por-
cion testicular de un
hermafrodita verdadero
con cariotipo XXY-XX.
Segn Botella-Llusi.

hIgado y mediastino. Sin embargo, la malignidad no es tan elevada como en
un principio se habIa creIdo. Segn Talerman
(16)
, en los casos encapsulados, la
supervivencia al cabo de 5 aos variaba de 75 a 90 por 100.
Ya Robert Meyer sealo que eran frecuentes en hermafroditas y en gona-
das disgeneticas. Nuestra experiencia es tambien similar, y hemos visto tres
disgerminomas en disgenesias gonadales y uno en un hermafrodita verdadero
(Figura 14.8).
Se ha dicho que el tumor contiene cantidad elevada de dehidrogenasa lcti-
ca (LDH) y que este compuesto podrIa servir de marcador. Tambien se ha
sealado como posible marcador glicerofosfatasa alcalina placentaria (GFAP).
En cambio, la alfa feto proteIna (AFP), que en otros tumores de este grupo es
un marcador muy valioso, aquI es inconstante
(l6)
.


TUMORES DEL SENO ENDODERMICO (SACO VITELINO)

En la Figura 14.2 se ve como las celulas germinales se desarrollan en la
pared del saco vitelino y desde el alcanzan, por movimientos amiboides, pri-
mero el intestino primitivo y ms tarde el meso y la cresta genital. Estas celulas
son ya, desde el comienzo, parte de la vIa germinal, y su diferenciacion malig-
na es la causa de estos tumores cuya entidad fue descrita por primera vez por
Teilum en 1947, y se llaman tambien por eso tumores de Teilum.
Son tumores raros, y en la literatura
(16)
no hay descritos ms que 350 casos,
ms los recientes de Nogales
(l0)
. Probablemente haya muchos ms, y una revi-
sion de los registros diese una proporcion mayor, como ya veremos en el
capItulo siguiente que ha ocurrido con el carcinoma endometrioide. Muchos
tumores descritos como mesonefromas, carcinomas embrionarios y mesoblas-
tomas, son en realidad tumores del seno endodermico
(9)
.
El hecho de que un miembro muy distinguido de nuestro grupo
(l0 )
se haya
especializado en estos tumores ha dado lugar a que el mismo los trate en el
capItulo siguiente, por lo que remitimos a el al lector (vease Nogales Fernn-
dez, CapItulo 15).
298 EL OVARIO


CARCINOMA EMBRIONARIO

Esta variedad se ha confundido y hasta se confunde hoy dIa mucho con la
anterior. Es un gran apartado en el que, en muchas clasificaciones se incluyen
formas mixtas mal definidas y por lo que serIa deseable una revision del mate-
rial antiguo de los diversos registros. Como se ve en la Figura 14.4, el carcino-
ma embrionario puede asociarse o derivar a formas extraembrionarias o a
formas intraembrionarias. Constituye la contrapartida ovlica del tumor testi-
cular del mismo nombre, que es ms frecuente que su homologo ovlico, sin
que sepamos el porque de esta diferencia. Lo mismo que la variedad anterior,
es un tumor de nias o de mujeres jovenes. Es de gran malignidad, ms an
que el tumor del seno endodermico. Macroscopicamente, tiene un aspecto
heterogeneo. Es un tumor que crece deprisa, por lo que con facilidad alcanza el
tamao de una manzana. Al corte, es blanquecino o amarillento con numero-
sas cavidades quIsticas. En su estructura microscopica se advierten cordones de
celulas de tipo epitelial muy maligno y embrionario, con muy abundantes
mitosis tripolares.
Se asocia a veces con elementos del tipo del coriocarcinoma o del disgermi-
noma. Como marcador, es constante la presencia de AFP en altas concentra-
ciones, y en los casos en los que hay formaciones de coriocarcinoma asociadas
hay tambien hCG. Debe ser distinguido del disgerminoma, con el cual a veces
se puede confundir, porque es un tumor mucho ms maligno que aquel. La
presencia de citoqueratina en la masa del tumor permite descartar un disgermi-
noma e inclinarse por un carcinoma embrionario.


CORIOCARCINOMA

El coriocarcinoma ovlico primitivo se debe distinguir del coriocarcinoma
gestacional, que es una variedad de la enfermedad trofoblstica. Es mucho ms
maligno e impredecible que esta. Para distinguir las dos formas de coriocarci-
noma, que en realidad son de origen genetico completamente distinto, Klaften
propuso llamar a este corioeptelioblastoma, y al otro gestocorioepitelioma.
Aunque en la Figura 14.4 se considera a este tumor como derivado extraem-
brionario del anterior, en realidad se trata de un teratoblastoma de crecimiento
de una sola hoja blastodermica, el trofoblasto. Si descartamos una posible me-
tstasis de un gestocorioepitelioma y si eliminamos tambien la posibilidad de
que este tumor se haya engendrado sobre un embarazo ovlico, en realidad se
trata de un tumor muy raro del que solo hay 50 casos seguros en la literatura
universal. Nosotros vimos un caso indudable, en 1945 (Figura 14.9).
Aparece en nias, menos frecuentemente en la edad puberal, y solo hay dos
casos en mujeres adultas.
ClInicamente es un tumor de crecimiento rpido, que da signos de pseudo-
preez. En nuestro caso, la familia creIa que la paciente, una nia de diez aos,
habIa sido violada y preada. Aparecen estrIas en el abdomen, hipertrofia de
las mamas y de la vulva, y, con frecuencia, signos de gestacion como vomitos u
otras molestias.
El tumor, que crece deprisa, es una masa blanquecina y blanda, muy he-


TUMORES OVARICOS: PRIMERA PARTE 299





















Fig. 14.9. Coriocarcinoma ovrico en
una nia de 15 aos. Caso visto por no-
sotros en la ClInica Universitaria de Ma-
drid en 1945. La histologIa del tumor
puede verse en la Figura 14.10. AquI se ve
una gran metstasis vaginal asomando en
vulva. La muchacha murio de metstasis
cerebrales al cabo de un mes.



morrgica, y que histologicamente est constituida por elementos de las dos
capas trofoblsticas: el cito- y el sincitiotrofoblasto. La sola presencia de celulas
citotrofoblsticas (celulas de Langhans), sin presencia de sincitio, es un ele-
mento de mal pronostico (Nogales).
La evolucion es prcticamente fatal en la totalidad de los casos, con mets-
tasis en pulmon, hIgado y cerebro. Aparece gran concentracion de hCG en el
plasma y en la orina. Es probablemente el tumor de peor pronostico de toda
esta familia, y afortunadamente es tambien muy raro. Lo citamos aquI porque
es un tumor emblemtico (vease Figura 14.10).


TERATOMAS

Los teratomas son tumores derivados de las celulas germinales, que repro-
ducen tejidos adultos. Tienen una pluripotencialidad, y encontramos en ellos
formaciones que derivan de las tres hojas blastodermicas del embrion, por lo
que tambien se les ha llamado tridermomas. Su etiologIa es muy controvertida
y todavIa da lugar a discusiones. Hay bsicamente tres explicaciones para su
formacion.
Partenognesis. Como es sabido, la partenogenesis es la multiplicacion de
un ovocito sin ser fecundado
(8)
. Esta posibilidad, frecuente en los invertebra-
dos, pero rara en los animales superiores, existe sin embargo an en algunas


300 EL OVARIO














































Fig. 14.10. Coriocarci-
noma ovrico primi-
tivo. A pequeo, me-
diano y gran aumento.
Arriba se ve la masa del
tumor rodeada de co-
gulos sanguIneos con
tendencia a invadir los
senos venosos. En me-
dio y abajo, aspecto de
la estructura tumoral
con celulas de tipo
Langhans y Sincitio.
Caso de nuestra ClInica.
TUMORES OVARICOS: PRIMERA PARTE 301


especies de vertebrados. Crew ha sealado en 1993 que la lagartija cola de
ltigo es fisiolgicamente partenogentica, y seguramente entre los peces, an-
fibios y reptiles hay muchas especies que son fisiolgicamente o accidental-
mente partenogenticas. En los mamIferos se ha sealado que la partenogne-
sis es posible, pero da lugar a formaciones aberrantes. Esta podrIa ser la causa
de los teratomas. Hoy dIa es la explicacin ms generalmente admitida
(8)
.
Clulas totipotentes. La partenognesis supone que sea un ovocito maduro
el que se autofecunde. Pero algunos de estos tumores aparecen precozmente en
la vida femenina, cuando an no cabe pensar que haya ovocitos maduros.
Entonces se ha supuesto que las clulas germinales primitivas podrIan tener
una capacidad totipotencial que las pusiese en marcha ab initio, diferencindo-
se en cualquier tipo de tejido.
Restos embrionarios. Clulas con memoria de un determinaso tejido pue-
den quedar englobadas en los restos del ovario, como consecuencia de la trans-
formacin de clulas germinales. El cariotipo de estos tumores es siempre 46
XX, lo que parece apoyar la primera de las tres teorIas.
En cuanto a la clasificacin, Talerman
(16)
los clasifica, con arreglo a lo que
se expone en la Tabla 14.5, en inmaduros, maduros y monodermales. A estos
ltimos se les llama tambin comnmente teratoblastomas.


A) Teratomas inmaduros

Este tipo de tumores es raro y no pasa de ser el 1 por 100 de todos los
teratomas. Se componen de tejido de las tres hojas blastodrmicas, endoder-
mo, mesodermo y ectodermo. Con mucha frecuencia predominan los elemen-
tos ectodrmicos variados, de tal modo que, combinadamente con tejidos cu-
tneos, hay elementos nerviosos: glIa, clulas neuroblsticas y tejido ganglio-
nar. Pueden ser unilaterales, en forma de tumores slidos, desde el tamao de
una mandarina hasta el de un meln, pero pueden asociarse a un teratoma
maduro quIstico en el otro ovario.
Su comportamiento es maligno, y son muy expansivos, dando lugar a siem-
bras peritoneales con rotura de la cpsula y tambin a metstasis lejanas. Slo
un 20 por 100 sobrevive ms de 5 aos.


Tabla 14.5. Clasificacin de los teratomas.

302 EL OVARIO


B) Teratomas maduros

Los teratomas maduros pueden ser slidos y quIsticos. Los teratomas ma-
duros slidos se llaman tambin teratomas slidos benignos, y son, juntamente
con los teratomas inmaduros o malignos, dos formas muy raras de los terato-
mas ovricos. Entre ambos no pasan del 1 1/2 al 2 por 100 de todos los
teratomas. Un 10 por 100 ms son los teratoblastomas, y, por tanto, el 88 por
100 de los teratomas ovricos son quistes dermoides.
Igual que los teratomas maduros quIsticos, que a continuacin vamos a
ver, se trata de tumores benignos, de excelente pronstico. Son tumores ovri-
cos slidos unilaterales, y microscpicamente estn compuestos de una gran
variedad de tejidos. Hay elementos ectodrmicos, piel y sistema nervioso, igual
que hemos sealado antes; hay tambin elementos endodrmicos con forma-
ciones intestinales, y en tercer lugar gran cantidad de tejidos mesodrmicos,
muy particularmente diversas estructuras cartilaginosas.


C) Teratomas maduros qulsticos

Estos son los que comnmente se llaman quistes dermoides, porque la
formacin quIstica que los constituye est compuesta de piel y faneras, del tal
modo que la mayorIa de las veces el quiste est relleno de pelo (Figuras 14.11 y
14.12). El contenido de la cavidad quIstica est formado por secrecin sebcea.
El tumor aparece en mujeres maduras, teniendo su mximo de aparicin de 25
a 35 aos. Con mucha frecuencia se descubren como complicacin del emba-
razo, pues en este estado tienden a crecer, probablemente en funcin de los
factores de crecimiento que afectan al feto. Puede ser unilateral (80 %) y bilate-
ral (20 %). A la temperatura del cuerpo, el contenido quIstico es lIquido, pero,
al extirparlo y enfriarse, se solidifica. Abierto el quiste, se ve el contenido de
masa sebcea y de pelos. Una vez la cavidad interior se visualiza, se ve emerger
en ella una prominencia, eminencia de Willms la llaman los anglosajones y de
Rokitansky los germanos. En esta eminencia se ven con frecuencia piezas
dentarias. Estas piezas dentarias se ven radiogrficamente, lo que permite ha-
cer preoperatoriamente el diagnstico exacto del tumor (Figura 14.13).
Microscpicamente, el tumor tiene elementos de las tres hojas blastodrmi-
cas, lo ms frecuentemente ectodermo, en el 100 por 100 de los casos, meso-
dermo en el 93 por 100, y endodermo en el 71 por 100
(I6)
. El revestimiento
externo es la superficie del ovario, mientras que el revestimiento interno es
piel, con dermis, epidermis, folIculos pilosos y glngulas sebceas y sudorIpa-
ras. Tambin se pueden encontrar estructuras nerviosas, pero no son tan fre-
cuentes como en los teratomas slidos. En cambio, el meso y el endodermo se
conjugan para hacer especialmente ricas aquellas estructuras que reproducen
los arcos branquiales (Figura 14.16). Se encuentran cartIlagos larIngeos, y con
mucha frecuencia tejido tiroideo. Este tejido tiroideo no es funcionante, como
ms adelante veremos que lo es, el teratoblastoma llamado struma ovarii.
TUMORES OVARICOS: PRIMERA PARTE 303



Fig. 14.11. Microteratoma con: A. Mameln de Wilms con fragmentos seos y elementos cu-
tneos y faneras. B. Mameln de Wilms con una formacin organoide de tipo bronquial (CB).
C. Zona cortical del ovario con un microteratoma epidrmico. D. Corte transversal del ovario
completo comprendiendo el Ileo. 0bsrvese el pequeo quiste dermoide en el que se aprecia la
formacin quIstica y el mameln.


D) Teratoma qulstico con translormacin maligna

Afortunadamente sta es una eventualidad mucho ms rara, que ocurre
slo en el 2-3 por 100 de los quistes dermoides. Consiste en que uno de los
304 EL OVARIO



Fig. 14.12. Quiste dermoideo abierto dejando ver contenido sebceo y pelos.


tejidos incluidos en el tumor entra en proliferacin teratoblastomatosa y el
tumor se hace maligno. AsI como el dermoide benigno aparece en la edad frtil
de la mujer, ste, en cambio, se presenta casi siempre en postmenopusicas, lo
que hace creer que se trata de dermoides benignos que se han ignorado y que
con el tiempo se transforman malignamente. Parece, pues, una evolucin de la
historia natural del teratoma quIstico benigno. La porcin que ms frecuente-
mente se transforma malignamente es el epitelio cutneo benigno, dando lugar



Fig. 14.13. RadiografIa de una pelvis en cuyo ovario derecho hay un quiste dermoide con
inclusiones dentarias. Caso personal.
TUMORES OVARICOS: PRIMERA PARTE 305


a un cncer escamoso de la piel del quiste. Pero tambin se han observado
malignizaciones de la porcin endodrmica con carcinoma de tipo intestinal, y
otras veces condromiosarcoma, leiomiosarcoma o melanoma.
La degeneracin maligna del tumor dermoide benigno, aunque, como se
ve, poco frecuente, justifica el no transigir con uno de estos quistes dermoides
benignos enseguida que se los diagnostica. Aparte de que estos tumores benig-
nos causan tambin complicaciones per se, como la torsin, la necrosis, la
perforacin con peritonitis quImica, y muchas veces al crecer con el embarazo,
aparecen de pronto como tumores previos en el parto.


TERATOMAS MONODERMALES (TERATOBLASTOMAS)

Como hemos visto en la Tabla 14.5, este grupo lo componen principalmen-
te el estruma ovlico y el carcinoide.


A) Estruma ovrico

El tejido tiroideo, por la prevalencia de los arcos branquiales, es muy fre-
cuente (20 a 30 por 100) en los casos de quistes dermoides simples. No es que
estos pequeos islotes (vase Figura 14.14) no tengan accin hormonal; sino lo



Fig. 14.14. Teratoma (quiste dermoide) con inclusiones tiroideas. A. Aspecto a pequeo au-
mento de la pared del quiste donde se ven piel y glndulas sebceas. B. Zona con tejido tiroideo
a pequeo aumento. C y D. La misma zona a mediano y gran aumento.


306 EL OVARIO


que pasa es que el exceso de T
3
y T
4
, que de ellos se derivarIa, es anulado por
un leedback hipofisario y frenaje de tiroides cervical (vase CapItulo 17). Sola-
mente, cuando el tejido tiroideo prolifera con carcter monoclonal y maligno,
que es lo caracterIstico del teratoblastoma, entonces el tiroides ovrico provoca
una tireotoxicosis.
Esta eventualidad es rara, solamente un 2 por 100 de los teratomas ovri-
cos. Aparece en todas las edades, si bien con mayor frecuencia en la madurez
reproductiva, de 30 a 40 aos. Un 10 por 100 de todos los casos, a pesar de su
aspecto estrumatoso, carece de funcin tiroidea, no se sabe por qu.
Es generalmente un tumor unilateral, de 5 a 10 cm de dimetro, raramente
ms. Microscpicamente, el tumor est compuesto de vesIculas tiroideas (Fi-
gura 14.15) con abundante coloide PAS positiva y epitelio cuboideo bien ali-
neado. A pesar del carcter teratoblastomatoso se trata del 80 por 100 de los
casos de tumores benignos. Los casos raros de degeneracin maligna revisten la
forma de un cncer tiroideo.


B) Carcinoide

El carcinoide de ovario es un teratoblastoma muy poco frecuente. En la
literatura
(16)
hay poco ms de 80 casos descritos. Se distinguen tres variedades,
pero todos ellos derivan de tejido endodrmico de estructura intestinal, lo ms
frecuentemente del delgado (Figura 14.16). En los teratomas simples son muy
frecuentes las inclusiones de intestino como la que se ve en la Figura 14.17. De
ellas derivan los carcinoides. Se asocian a veces, sin que se sepa por qu razn,
con androblastomas de tipo Sertoli-Leydig (vase cap. 17). Aparecen en
su mayorIa en la menopausia o en la postmenopausia. Su ms frecuente es-
tructura es folicular, como se ve en la figura, formando acmulos de clulas
poligonales con ncleo muy tingible, que se colocan en cordones o en pseudo-



















Fig. 14.15. Tejido tiroideo in-
cluido en un teratoma be nigno
quIstico (caso de nuestra ClInica).
Este caso no tenIa funcin.





















Fig. 14.16. Carcinoide
de tipo folicular (caso de
nuestra clInica).
TUMORES OVARICOS: PRIMERA PARTE 307


folIculos, revistiendo un lejano parecido con los tumores de la granulosa. La
actividad mittica es baja y la malignidad tambin, siendo raro que produzcan
metstasis. Generalmente, cuando se extirpa un carcinoide, se cura.
Estos tumores segregan serotonina y cido 5-indolactico que le sirven de
marcadores. Son tumores de 5 a 20 cm de dimetro, generalmente unilaterales
y bien pediculados. Al corte son blanquecinos y grisceos de consistencia blan-
da.





Fig. 14.17. Teratoma benigno quIstico. Tejido intestinal con formaciones anlogas a las placas
de Peyer. 0bsrvese la gran tendencia organoide del tumor que ha reproducido hasta la muscular
intestinal (caso de nuestra ClInica).
308 EL OVARIO


GONADOBLASTOMAS

El concepto de gonadoblastoma es todavIa un concepto polmico. El tu-
mor fue descrito en 1953 por Scully
(15)
como un tumor de clulas germinales
asociadas a clulas de los cordones sexuales. Ms tarde, Teter
(17)
lo redefini
como gonocitoma y lo homolog al disgerminoma, pero aadindole restos
proliferados de cordones sexuales productores de estrgenos y (o) de andrge-
nos. Teter hace cuatro grupos: uno hormonal inactivo, otro productor de ame-
norrea, otro que era secretor de estrgenos (feminizante), y otro que producIa
andrgenos (masculinizante). Los posteriores trabajos de Scully parecen haber
contradicho esta clasificacin. De todas formas, es un tumor que se puede
asociar con tumor de la granulosa, con tumor de Sertoli o con tumor de
Leydig. Es caracterIstico el que se forma en gnadas disgenticas, vindose el
85 por 100 de los casos en hermafroditismos verdaderos, como en un caso
nuestro (vase Figura 14.18) o en disgenesias gonadales (sIndromes de Turner,
de Swyer y disgenesia gonadal pura), pero tambin se puede ver en los casos
de testIculo feminizante. Es muy raro en machos fenotIpicos, si bien se puede
ver en casos de mosaicos XY/XX. En el caso nuestro, que acabamos de citar,
el cariotipo era XX/XXY, es decir, mosaico de hembra y Klinefelter.
Es un tumor raro. En la literatura, hasta 1987, slo habIa 150 casos. Se da
casi exclusivamente en nias o en jvenes, entre los 5 y los 30 aos. Nunca se
ha observado en viejas. Lo ms frecuente (60 %) es que produzcan virilizacin,
pero ste es un dato, como se ve, no constante.
Son tumores pequeos, de unos pocos centImetros y a veces de menos de 1
cm, por lo que pueden pasar inadvertidos a la exploracin. Al corte son grises o
marrones oscuros y de consistencia blanda. Estn formados de nidos celulares,
que reproducen estructuras ms o menos afines a los cordones sexuales, granu-
losa, Leydig, Sertoli, al lado de clulas tIpicamente germinales. Es muy fre-
cuente ver calcificaciones como las que se ven en la Figura 14.18.
Estas calcificaciones se ven a Rayos X y pueden orientar el diagnstico.
Son de malignidad muy escasa y la extirpacin los cura. Pero debemos tener la
precaucin de hacer gonadectomIa bilateral, ya que el tumor es muy frecuente-
mente bilateral y, si se deja un ovario con un pequeo gonadoblastoma, que
no se diagnostica por su escaso tamao, puede ms tardIamente malignizarse
en mayor grado.
A veces se asocia con carcinoma embrionario, y esto le confiere mal pro-
nstico, pues el carcinoma embrionario tiene en cambio elevada malignidad.


TUMORES MIXTOS

En realidad, los gonadoblastomas son tumores mixtos. Pero hay una clase
especial de tumores mixtos en los que se forman elementos bien diferenciados
de los cordones sexuales, y entre ellos se ven clulas germinales bien conserva-
das. De ellos nos vamos a ocupar ahora.
Estos tumores son raros y estn definidos de muy diverso modo por los
diferentes autores
(12, 13)
. Comnmente se los hace derivar de los cordones de
Pfluger, que son una variedad de los cordones sexuales que se encuentran en el


TUMORES OVARICOS: PRIMERA PARTE 309












































Fig. 14.18. Gonadoblastoma.



ovario formando inicialmente el lecho de los gonocitos. En ellos se suelen ver
formaciones que reproducen muy fielmente los cordones de Pfluger, que en-
globan en su trama gonocitos indiferenciados (Figura 14.19). Por esta razn, a
estos tumores se les llama tambin Pflugeromas.
Como puede verse, los tumores de clulas germinales son variadIsimos y
forman el capItulo, no ms frecuente (los ms frecuentes son los tumores
epiteliales comunes), pero sI el ms numeroso de los tumores del ovario. Esto
es lgico que sea asI, ya que las clulas germinales poseen una potencialidad
total: pueden formar todos los tumores imaginables. Ni su clasificacin est


310 EL OVARIO





























Fig. 14.19. Tumor mixto de
clulas germinales y de cordo-
nes sexuales del ovario. Segn
Talerman
(16)
.


todavIa ultimada, ni la descripcin que de ellos hemos hecho es ni mucho
menos completa.


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Tumores del saco vitelino
15



F. N0GALES FERNANDEZ


Incidencia y edad.CaracterIsticas clInicas.CaracterIsticas macroscpicas.CaracterIsticas
microscpicas.InmunohistoquImica.Marcadores tumorales.Tratamiento y pronstico.









Los tumores del saco vitelino son neoplasias teratoides con diversos tipos
de tejido endodrmico en diferentes estadios de desarrollo, variando desde el
saco vitelino primario hasta tejidos diferenciados como el hIgado o el intestino.
Estos tumores no representan una entidad concreta, sino ms bien un grupo
morfolgico de neoplasias cuyas clulas proliferantes comparten caracteres en-
dodrmicos. Desde la descripcin clsica de Teilum
(68, 69)
, este grupo ha au-
mentado durante la ltima dcada para incluir nuevas entidades morfolgicas.
El trmino tumor del saco vitelino es preferible al de tumor del seno en-
dodrmico que contina emplendose ampliamente entre gineclogos, ya que
refleja mejor la caracterIstica principal de estos tumores, que es precisamente
su diferenciacin hacia estructuras vitelinas. Aunque existen similitudes obvias
con el saco humano normal, tambin hay muchas diferencias estructurales e
inmunohistoquImicas que pueden dificultar la interpretacin usando los es-
quemas histogenticos clsicos
(42)
. Mientras que el origen de estos tumores a
partir de clulas germinales parece claro, en algunas localizaciones extragona-
dales los tumores del saco vitelino pueden ser de origen somtico, originndose
de inclusiones del saco vitelino que se han localizado ectpicamente durante el
desarrollo embrionario
(10, 46)
, o de tejidos somticos como las endometriosis
(32)
o neoplasias no germinales
(35, 58)
. Parece, por tanto, que este grupo de tumores
contina planteando muchas cuestiones. Tambin existe la posibilidad de que
los tumores del saco vitelino puedan tener la capacidad de maduracin hacia
otros tumores teratoides
(36)
(Figura 15.1); asI, un teratoma endodrmico in-
maduro puro podrIa ser un ejemplo
(47)
, asI como algunos tumores mucinosos
del ovario que muestran secrecin de AFP y A
1
AT.


INCIDENCIA Y EDAD

Aunque previamente se consideraban raros, los tumores del saco vitelino
en su forma pura constituyen el segundo tumor de clulas germinales maligno
ms frecuente del ovario
(30)
. La mayorIa de estos tumores aparece durante la

313
314 EL OVARIO



Fig. 15.1. Coexistencia de tumor vitelino (derecha) con quiste dermoide (cavidad izquierda)
(x 20).

segunda y tercera dcada de la vida, oscilando la edad media entre los 16 y los
19 aos en las grandes series
(19, 29, 32)
, ocurriendo un 10 por 100 antes de los diez
aos. Los casos ocurridos con mayor edad fueron en personas con ms de 60
anos
(94)



CARACTERiSTICAS CLiNICAS

La duracin extremadamente corta de los sIntomas demuestra la capacidad
de crecimiento rpido de estas neoplasias. Las pacientes estn habitualmente
en edad reproductiva, y aproximadamente un cuarto han tenido hijos. Los tu-
mores pueden estar asociados con el embarazo o detectarse en el postparto in-
mediato
(13)
. La masa abdominal y el dolor son los sIntomas de presentacin en
ms de dos tercios de las pacientes; hinchazn abdominal debida a ascitis, se
encuentra en el 25 por 100. En raros casos, los tumores del saco vitelino estn
asociados con cariotipos anormales del husped y disgenesias gonadales
(3, 31 39)
,
y pueden presentarse con sIntomas debido a estimulacin esteroidea
(20, 31, 64)
. En
una ocasin, esta neoplasia estuvo asociada con el sIndrome de ataxia-telean-
giectasia, un cuadro con un alto riesgo de tumores linfoides y una alfa-fetopro-
teina elevada
(52)
. La afectacin bilateral es insignificante, y mientras que en una
serie dos tercios de los tumores estaban en estadio I en el momento del diag-
nstico
(29)
, en otra
(3l)
la mitad estaba en estadio III. HabrIa que enfatizar qu
casos en aparente estadio I necesitan una estadificacin cuidadosa, ya que ms
del 84 por 100 de las metstasis son subclInicas
(29)
.
ClInicamente los tumores del saco vitelino cursan extendindose rpida-
mente, afectando principalmente al hIgado, ganglios linfticos y peritoneo; las
metstasis cerebrales normalmente ocurren en estadios avanzados de la enfer-
medad
(72)
.
TUMORES DEL SACO VITELINO 315


CARACTERiSTICAS MACROSCOPICAS

Estos tumores son grandes, oscilando entre 7 y 30 cm de dimetro con una
media de 15 cm; su peso puede alcanzar los 5 kg. Habitualmente estn bien
encapsulados, aunque pueden presentar grandes herniaciones o rupturas. Al
corte, el tejido tumoral es gris o amarillo con numerosas zonas irregulares de
hemorragia y licuefaccin. Los quistes suelen situarse en la periferia y contie-
nen material mucinoso o gelatinoso. Raramente, los tumores son uniquIsti-
cos
(6)
o uniformemente multiquIsticos; esta ltima apariencia se correlaciona
con el patrn histolgico del tipo polivesicular. Una sptima parte de los casos
est asociada con teratomas quIsticos maduros tIpicos en el ovario homo o
contralateral
(12, 72)
.


CARACTERiSTICAS MICROSCOPICAS

Existe una amplia variacin en la morfologIa de este grupo heterogneo de
tumores, que reflejan una diferenciacin mltiple del endodermo. Cuando se
analizan los datos de grandes series antes de la quimioterapia
(29)
, parece que los
patrones histolgicos poseen poco significado pronstico. El tejido endodr-
mico reproducido por esos tumores va desde tejido parecido al saco vitelino
con fenotipo bien visceral o parietal hasta tejidos somticos verdaderos como
glndulas reminiscentes del intestino precoz, hIgado embrionario, mesoblasto
derivado del endodermo y posiblemente tejidos que exhiben una diferencia-
cin precoz hacia pulmn o tiroides. Generalmente, los patrones puros son ra-
ros y la mayorIa son de tipo mixto. Teniendo en cuenta el tipo predominante
de tejido endodrmico encontrado en el tumor, se pueden demostrar dos am-
plios tipos de patrones: los patrones clsicos correspondientes a la diferencia-
cin visceroparietal del saco vitelino y aquellos de diferenciacin especial co-
rrespondiente a tejidos de diferenciacin somtica y mesnquima.

A) Patrones clsicos

Estos pueden analizarse de acuerdo con la diferenciacin visceral o parietal
predominante del saco vitelino. Los caracterIsticos glbulos hialinos son un ha-
llazgo constante y proporcionan un marcador del tipo visceral de diferencia-
cin. Se han descrito en el saco vitalino secundario humano normal
(45)
, y su
produccin intracelular por clulas epiteliales puede demostrarse en cultivos ti-
sulares
(43)
. Se han encontrado en el citoplasma de clulas epiteliales, en espa-
cios luminales y en el tejido conectivo, son producidos por el retIculo endo-
plsmico rugoso y pueden rellenar por completo el citoplasma dejando slo un
ncleo en media luna. Frecuentemente, los glbulos hialinos constituyen un
elemento muy til para la identificacin citopatolgica en aspirados peritonea-
les
(1, 37, 56)
. No obstante, deberIa tenerse en cuenta que la mayorIa de los tumo-
res humanos exhibe grandes cantidades de material amorfo de membranas b-
sales
(43, 71)
, hecho que es caracterIstico de los tumores experimentales de saco
vitelino parietal encontrados en roedores
(54)
. Sin embargo, el saco vitelino hu-
mano es una estructura puramente visceral que carece de la especializacin pa-
rietal de la placenta coriovitelina de los roedores y en donde una consistente
316 EL OVARIO


membrana basal solamente est presente durante un breve periodo del desarro-
llo del saco vitelino
(43)
. Un buen marcador morfolgico de los tumores de saco
vitelino, junto con los glbulos hialinos, es el material amorfo extracelular de-
bido a su clara evidencia y constancia
(71)
. Los siguientes patrones son caracte-
rIsticos:

1. Patrn endodrmico o de senos de Duval
Los senos endodrmicos o de Duval son el rasgo predominante en el 13 al

20 por 100
(29, 31)
de los tumores del saco vitelino, y se encuentra en asociacin
con otros patrones. Consiste caracterIsticamente en un centro conectivo laxo,
dispuesto alrededor de un vaso y tapizado por unas prominentes clulas gran-
des cuboidales que pueden disponerse sobre una sustancia hialina densa. Est
situado en un espacio vacIo con una capa parietal de clulas de tipo endodr-
mico que puede comunicar con la capa visceral por mltiples puentes. Deben
ser diferenciados de estructuras similares encontradas en el carcinoma de c-
lulas claras
(24)
, que, aunque puede mostrar glbulos hialinos, son AFP negati-
vos. El significado de estos senos sigue siendo controvertido
(47)
. Las estructuras
equivalentes presentes en la placenta de las ratas no se encuentran durante la
ontognesis humana, y estn ausentes incluso en los tumores parietoviscerales
de saco vitelino de las ratas
(9)
. Slo los teratomas experimentales derivados del
saco vitelino pueden mostrar estructuras similares.

2. Patrn reticular o microqulstico
Es ms comn que el anterior, ya que se puede encontrar entre un 13 por
100 de los casos
(29, 31)
. Consiste en una trama de microquistes alineados por c-
lulas atIpicas planas o cuboidales.

3. Patrn vitelino polivesicular

Este es uno de los patrones menos frecuentes en los tumores del saco vite-
lino, y slo excepcionalmente se presenta en una forma pura
(44, 69)
, ya que con
mayor frecuencia (10 a 13 por 100 de los casos) se encuentra Intimamente
mezclado con otros patrones. Parece recapitular la conversin del saco vitelino
primario en secundario
(69)
, y consiste en microquistes mltiples tapizados por
clulas mesotelioides que a menudo muestran transicin con un epitelio co-
lumnar, que es fuertemente PAS positivo. El estroma puede ser ms denso que
en otros patrones y puede incluir abundante estroma ovrico cortical. El an-
lisis histolgico sugiere una apariencia organoide. Sin embargo, en el alantoi-
des de embriones desorganizados y como nidos ectpicos en saco vitelino hu-
manos desorganizados, pueden encontrarse estructuras similares
(46)
. En el
pasado se confundIan con endometriosis
(49)
, y el diagnstico diferencial debe
incluir tambin linfangiomas, carcinoma de clulas claras, tumor adenoma-
toide y tumor de clulas de la granulosa juvenil (Figura 15.2).

4. Patrn slido

Se encuentra en el 5 al 18 por 100
(30, 31)
de los casos y est formado por reas
slidas de clulas que poseen aspecto apolillado y contienen glbulos hialinos.
TUMORES DEL SACO VITELINO 317



Fig. 15.2. Tumor vitelino polivesicular. 0bsrvense cavidades con revestimiento bifsico (400 x).



Cuando existe una notable semejanza con el tipo anaplsico de disgerminomas
o los tumores de clulas claras con patrn slido, es necesario realizar inmu-
nohistoquImica para emitir el diagnstico, al demostrarse la positilidad para
(77)

AFP y keratinas, asI como la negatividad para Leu M
1

se interpretan como focos de diferenciacin heptica
(71)
.
. Algunas reas slidas

5. Los patrones parietales

Raramente ocurren en una forma pura
(11)
; sin embargo, el 92 por 100 de
los patrones viscerales
( 7 I )
muestra reas con extensos depsitos de un material
amorfo con las caracterIsticas de tincin de las membranas bsales, tIpicas de
la diferenciacin parietal
(43, 71)
. Algunos tumores del saco vitelino, negativos para
AFP, que aparecen despus de la quimioterapia
(8, 11)
, pueden tener un aspecto
similar a los carcinomas del saco vitelino parietales murinos.

B) Patrones de dilerenciacin especial

Estos incluyen a los tumores con abundante diferenciacin hacia tejidos so-
mticos (viscerales). Estos componentes somticos se encuentran con frecuen-
cia como pequeos focos de diferenciacin en patrones clsicos: el 34 por 100
de los tumores del saco vitelino presenta glndulas de tipo entrico, y el 22 por
100 diferenciacin heptica
(71)
. En raros casos, estos tejidos pueden representar
el patrn histolgico predominante
(7, 23)
.

1. Tumores del saco vitelino de tipo intestinal
Estn constituidos por una proliferacin de acini de aspecto cribiforme ali-
neados por un epitelio columnar, y con moco o material hialino en la luz. Las
318 EL OVARIO



Fig. 15.3. Patrn vitelino intestinal: numerosas microcavidades reproducen la morfologIa del
intestino primitivo (x 360).



glndulas son positivas para AFP, y su epitelio puede contener glbulos hiali-
nos. El estroma puede ser fibroso. Representan tejidos diferenciados con DNA
euploide sugestivo de un alto grado de diferenciacin
(26)
(Figura 15.3).

2. Tumores del saco de tipo glandular

Morfolgicamente, estn Intimamente relacionados con la variante ante-
rior y representan la morfologIa ms precoz en el desarrollo del endodermo,
que se asemeja mucho al intestino en desarrollo y tal vez al pulmn. Pueden
tener un componente glandular prominente con glndulas dilatadas quIstica-
mente o papilas. Estn alineadas por clulas claras o eosinfilas, positivas para
AFP, que exhiben una vacuolizacin subnuclear o apical, caracterIstica del epi-
telio endodrmico precoz. Tambin puede haber diferenciacin hacia intestino
maduro con clulas caliciforme y clulas de Paneth. Las glndulas pueden ser
muy pequeas y estar inmersas en una matriz fibrosa. Si se compara con los
embriones, las reas papilares parecen intestino en fase de diferenciacin pre-
coz, mientras que las reas con pequeas glndulas con rarefaccin estromal
periglandular tienen ms en comn con la fase pseudoglandular del pulmn
embrionario. Un tumor muy similar de origen endodrmico con aspecto de
pulmn fetal ha sido descrito en el pulmn
(40)
. Adems, algunos blastomas
pulmonares tienen reas de tumor de saco vitelino
(62)
. Ambos tumores pul-
monares estn relacionados con el endodermo (Figura 15.4).

3. Tumores del saco vitelino de tipo heptico

Puede haber una marcada diferenciacin hacia tejido heptico, formando
grandes nodulos que pueden entremezclarse con patrones clsicos de tumor de
TUMORES DEL SACO VITELINO 319



Fig. 15.4. Patrn papilar glandular vitelino. Existe una marcada vacuolizacin subnuclear ca-
racterIstica de rganos endodrmicos (x 320).



saco vitelino
(55)
. El tejido heptico teratoide puede estar meticulosamente for-
mado con preservacin de la estructura laminar del hIgado, espacios semejan-
tes a los sinusoides, hematopoyesis y secrecin de bilis
(59)
. Tanto los glbulos
hialinos como los citoplasmas dan una reaccin positiva para la AFP. Estos pa-
trones deben diferenciarse del carcinoma hepatoide del ovario
(18 )
, un tumor
ovrico no originado en las clulas germinales. En otros tipos de tumores puede
haber metaplasia heptica, principalmente en los tumores de Sertoli-Leydig
(76)
y en los tumores de clulas de la granulosa
(48)
(Figura 15.5).


4. Tumores del saco vitelino con componentes parecidos al mesnquima

En esta variedad, el componente mesenquimal, similar al retIculo precoz,
predomina sobre estas estructuras epiteliales. El mesnquima est compuesto
por mesoblastos estrellados rodeados por una matriz extracelular mixoide con
capilares delgados.
La inmunohistoquImica demuestra caracteres epiteliales en las clulas fu-
siformes o estrelladas que se pueden deferenciar hacia cartIlago, osteoide o
msculo estriado. El mesnquima tambin puede tener un origen endodr-
mico, ya que puede recapitular los hechos de la embriognesis precoz en donde
el retIculo puede originarse del endodermo
(34)
. Este patrn puede aparecer des-
pus del tratamiento con quimioterapia
(36)
.
Finalmente, teniendo en cuenta el hecho de que los tumores teratoides so-
mticos son capaces de desarrollar una diferenciacin hacia tejidos bien desa-
rrollados, es posible que los tumores del saco vitelino puedan madurar hacia
variedades somticas completamente diferenciadas
(27, 48)
.
320 EL OVARIO



Fig. 15.5. Tumor vitelino con patrn heptico. 0bsrvense trabculas hepticas bien confor-
madas (x 360).




INMUNOHISTOQUiMICA

La AFP contina siendo el mejor marcador inmunohistoquImico de los tu-
mores del saco vitelino, aunque debe tenerse en cuenta que la AFP es un antI-
geno endodrmico que tambin puede encontrarse en los tejidos endodrmicos
inmaduros de los teratomas
(53)
, tumor de clulas de Sertoli-Leydig
(76)
, carci-
noma hepatoide
(18)
y otros tumores ovlicos. En los tumores del saco vitelino,
la AFP se encuentra como un depsito granular fino en el citoplasma de las
clulas epiteliales y glbulos hialinos, que pueden ser con frecuencia negativos
(Figura. 15.6).
0tras proteInas plasmticas frecuentemente detectadas en los glbulos hialinos
son la A
1
AT
(51)
, ferritina
(28)
, prealbminas, albmina, transferrina, hemope-
xina
<17)
, orosomucoide, haptoglobina, ceruloplasmina
(61)
, isoenzima uno de la
LDH, fosfatasa alcalina heptica y sea, antIgeno carcinoembrionario
(CEA)
(28, 65)
, hemoglobina fetal
( 2, 38)
y un grupo de precursores sanguIneos po-
sitivos para el anticuerpo K21
(38)
. La fosfatasa alcalina placentaria est pre-
sente en el 50 por 100 de los tumores
(41)
. Los tumores del saco vitelino son
consistentemente positivos para citoqueratinas
(5)
. Los componentes de la ma-
triz extracelular incluyen membrana basal completa
(43)
, laminita
(71)
y fibro-
nectina
(57)
.
Los tumores carecen de receptores para estrgenos o progesterona
(26)
y son
negativos para Leu M
1
(77)
, lo cual puede ser muy til en el diagnstico diferen-
cial con el carcinoma de clulas claras, ya que este ltimo es positivo. An no
se han encontrado anticuerpos monoclonales especIficos en los tumores de
saco vitelino.
TUMORES DEL SACO VITELINO 321



Fig. 15.6. Detalle de glndula endodrmica con clulas vacuoladas. En negro: fuerte positividad
inmunohistoquImica a la AFP (x 400).



MARCADORES TUMORALES

La AFP es inigualable como marcador tumoral clInico, no slo para con-
firmar el diagnstico del tumor, sino tambin para controlar la actividad de la
enfermedad y el tratamiento. La AFP, altamente especIfica del endodermo, es
con ms frecuencia fuertemente positiva en los tumores del saco vitelino que
en otras neoplasias de clulas germinales
(66)
. Est presente en el suero, en el tu-
mor y en el lIquido ascItico
(50)
. Puesto que la vida media de la AFP es de cuatro
a seis dIas
(70, 73)
, sta desaparece tras la excisin tumoral; por esta razn, si no
se habIa hecho un diagnstico preoperatorio, se pueden usar muestras de san-
gre en buenas condiciones tomadas preoperatoriamente para el grupo sanguI-
neo
(31)
. En estudios cuantitativos existe una buena relacin entre la cantidad de
tumor del saco vitelino y los niveles de AFP
(67)
. Un descenso seguido de una
elevacin deberIa promover un nuevo planteamiento del tratamiento; los ni-
veles de AFP se elevan de 8 a 29 semanas antes de las recurrencias clInicas, y
la vida media de la AFP en estos pacientes est prolongada
(70)
. Los niveles de
LDH se pueden correlacionar bien con los niveles de AFP
(33)
. 0tras proteInas
presentes a nivel inmunohistoquImico tienen un valor muy limitado como
marcadores clInicos comparados con la AFP. En ocasiones se ha descrito el iso-
cromosoma 12p
(63)
.


TRATAMIENTO Y PRONOSTICO

Los tumores del saco vitelino son neoplasias extremadamente malignas. Sin
tratamiento, la supervivencia a los tres aos es slo el 13 por 100
(29)
, y la su-
322 EL OVARIO


pervivencia media es de 8,5 meses
(31)
. En el 93 por 100 de los casos la evolu-
cin letal ocurre en los dos primeros aos. La histologIa tumoral tiene poca
relacin con la supervivencia; los nicos indicadores con valor pronstico son
un estadio tumoral bajo y un dimetro menor de 10 cm
(30)
. En la mayorIa de
los casos la citometrIa del DNA demuestra patrones aneuploides
(22, 72)
.
Los casos en aparente estadio I deben ser cuidadosamente evaluados de-
bido a la alta incidencia de metstasis ocultas; por esta razn, el anlisis cito-
patolgico de los lavados peritoneales, linfagiogramas, omentectomIas y biop-
sias del omento deben realizarse de cara a efectuar una estadificacin adecuada.
La radioterapia se asocia habitualmente con pobres resultados, y la cirugIa
radical no parece alterar el pronstico. Sin embargo, la quimioterapia, moni-
torizada con determinacin cuantitativa de los niveles de AFP, ha conducido
a una mejorIa significativa del pronstico con remisin completa o superviven-
cia prolongada en la casi totalidad de los casos. La negativizacin de la AFP
con enfermedad activa en el second look puede ocurrir en algunos casos, y por
tanto se justifica la conducta
(8)
. Se han descrito embarazos con xito en casos
tratados con cirugIa conservadora y quimioterapia
(15)
, pero los tumores pueden
ocurrir en el ovario conservado contralateral en embarazos posteriores
(74)
. A
veces, en las operaciones de second look realizadas precozmente tras el inicio
de la quimioterapia, las lesiones han desaparecido
(21)
. Los tumores pueden
cambiar su aspecto histolgico despus de la quimioterapia
(11, 30)
. Para el trata-
miento y manejo, consultar la extensa revisin de Gerhenson
(16)
.



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16




Tumores epiteliales comunes de ovario. Con
especial mencin del carcinoma endometrioide

F. NOGALES ORTIZ; M. HERRAIZ MARTtNEZ


Introduccin.Clasificacin.Tumores serosos.Tumores mucinosos.Endometriosis
ovlica y tumores endometrioides del ovario.Carcinoma de clulas claras.Presentacin del
propio material y experiencia.Comentarios.






INTRODUCCION

El ovario es un rgano complejo y muy polimorfo en su estructura, con una
extraordinaria capacidad de producir tumores de tan variada estirpe y compor-
tamiento que ningn otro rgano se le puede equiparar, y cuyo conocimiento,
identificacin y clasificacin ha sido motivo de frecuentes e importantes dis-
crepancias.
En la actualidad, el cncer de ovario es la causa principal de muerte por
cncer ginecolgico, exceptuando el de mama. Constituyen el 25 por 100 de
los cnceres ginecolgicos, pero representa el 47 por 100 de todas las muertes
por cncer ginecolgico. Sin embargo, a pesar del desarrollo de las tcnicas de
diagnstico y tratamiento, el pronstico no se ha modificado de un modo no-
table en estos ltimos 30 aos
(3)
.
Embriolgicamente, el epitelio celmico, de origen mesodrmico, no sola-
mente participa en el desarrollo de la glndula genital, sino que su plegamiento
da tambin origen al conducto paramesonfrico o de Muller (Figura 16.1). Por
este motivo, el epitelio celmico y el peritoneo pelviano, que tambin es de ori-
gen celmico, puede conservar una variedad de potenciales que ms tarde, en
el adulto, desencadenarn tumores muy parecidos a los desarrollados en el
tero: endoslpinx, endometrio y endocrvix. AsI, si el potencial errneamente
conservado por este epitelio celmico conduce a la diferenciacin tubrica, ori-
ginar los tumores serosos, si el potencial errneamente conservado es el en-
dometrio, originar los tumores endometrioides, y, finalmente, si conserva el
potencial endocervical, conducir a la formacin de tumores mucinosos
(30)
.
El origen mulleriano de estos tres tipos de tumores queda demostrado por
la frecuencia con que se hayan mezclado estructuras de dos y hasta tres de estos
tumores (dimrficos o trimrficos)
(1, 30)
. Sin embargo, hay una objecin fun-
damentada en la histognesis de los tumores mucinosos como de origen cel-
mico, y es la presencia de un 20 por 100 de stos de clulas anlogas a las in-
testinales, incluso clulas de Paneth, asI como la presencia de invertina y
sucrasa, que slo las segregan las clulas intestinales y nunca las endocervicales,

327
328 EL OVARIO



Fig. 16.1. Embrin de 3 mm. Celoma que originar por invaginacin al conducto de Muller ann
abierto en la superficie (flecha). Al lado, el conducto de Wolf. A la izquierda y arriba, la glndula
germinal. Coleccin Orts Llorca (Prof. Puerta).



lo que da visos de certeza de que este porcentaje de tumores mucinosos tenga
un origen ceratoideo
(16)
.
De los tres componentes bsicos que participan en el desarrollo de la gln-
dula genital: el epitelio celmico, las clulas germinales y el mesnquima, es el
primero el que ocasiona la mayor parte de los tumores malignos del ovario.
En el adulto, la invasin de este epitelio, originada por alteraciones proli-
ferativas de la cortical del ovario, probablemente inducidas por las hormonas
hipofisarias, da origen a pequeas inclusiones quIsticas que posteriormente
pueden malignizarse. En este sentido, se ha podido comprobar en animales que
el exceso de ovulaciones provoca el desarrollo de neoplasias ovlicas
(14)
. En el
ser humano se plantea si la ovulacin, y por tanto la irritacin mecnica del
epitelio celmico, puede ser el origen del desarrollo de los tumores ovlicos.
En este sentido se han publicado artIculos en los que se muestra que las mu-
jeres que tomaron anticonceptivos orales por largos periodos de tiempo tuvie-
ron menor incidendia de cncer ovlico, quizs debido a una disminucin en
el nnmero de ovulaciones
(6, 33, 20)
.


CLASIFICACION

El primero que sistematiz a este grupo de tumores fue Schiller en 1940
(41)
en blastemas cilioepiteliales, endometriomas y blastomas mucoepiteliales, to-
mando como punto de origen de los mismos el epitelio superficial indiferen-
ciado del ovario, que, por diferenciacin y proliferacin, da origen a estos tu-
mores.
Los primeros intentos de desarrollar una clasificacin de los tumores ov-
licos avalada por un reconocimiento internacional surgen al principio de los
aos sesenta. Sobre la base de los trabajos de Santesson
(35)
y Kottmeier
(24)
, en
TUMORES EPITELIALES COMUNES DE OVARIO 329


Estocolmo, la FIGO, en 1961, propuso un sistema de clasificacin basado funr
damentalmente en los aspectos histogenticos, poniendo especial nfasis en los
derivados del epitelio celmico. Esta clasificacin present dos novedades desr
tacables:

a) El reconocimiento de un grupo especial de tumores intermedios entre
los claramente benignos y los claramente malignos: los llamados <borr
derline o tumores de malignidad limitada o de bajo potencial de mar
lignidad, hasta entonces no considerados como entidad propia.
b) Incorpora a los quistes endometrisicos como entidad tumoral, tanto
en su variedad benigna, borderline o maligna (tumor endometrioide de
ovario).

Aproximadamente al mismo tiempo que se desarrolla la clasificacin de la
FIGO, se produce una aportacin importante en este campo por Botella
(4)
, que
aplica asimismo un criterio histogentico.
El Centro Internacional de la OMS para la clasificacin histolgica de los
tumores ovlicos, dirigido por S. F. Serov y R. E. Scully en colaboracin con
L. H. Sobin en 1973
(43)
, adopt, complet y actualiz la clasificacin de la
FIGO, que es la que actualmente utilizamos (Tabla 16.1). Esta clasificacin
ha sido ampliamente aceptada y defendida de un modo unnime por distintos
autores
(13, 15, 28)
.

Ha sido difIcil encontrar una clasificacin de los tumores malignos de ovar
rio segn su estado de extensin. El comit de OncologIa Ginecolgica de la
FIGO
(11)
ha recomendado que la clasificacin por estadios evolutivos del cnr
cer de ovario debe ser hecha basndose sobre los datos que se dispongan por la
cllnica y dems mtodos de estudio de extensin, junto a los hallazgos obtenir
dos por laparotomla y el estudio histopatolgico de la pieza quirrgica (Tar
bla 16.2).
Por otra parte hay que considerar con fines pronsticos la clasificacin de
los tumores de ovario segn sus grados de malignidad histolgica. En este senr
tido, Long y Sommers
(26)
los clasificaron en cuatro grados: en los lImites (borr
derline), I, II y III. Los criterios de clasificacin por grados pueden aplicarse a
todos los carcinomas ovlicos, pero en la prctica slo se hace sobre los ms
comunes (serosos, mucinosos y endometrioides). No obstante, la clasificacin
ms adecuada al pronstico es el grado de extensin del tumor.



TUMORES SEROSOS

A. Cistoadenoma seroso simple o papilar

El tumor puede originarse bien a partir de quistes por inclusin o directar
mente del epitelio celmico.
Constituyen el 23 por 100 de las neoplasias benignas de ovario. La edad en
que se encuentran por trmino medio son entre los 30 a 40 aos, aunque se
pueden hallar en la infancia.
Son bilaterales alrededor del 20 por 100 y, fundamentalmente, los papilar
res. Suelen ser grandes neoplasias llenas de lIquido claro, seroso, aunque ocar
330 EL OVARIO


Tabla 16.1. Clasificacin histolgica de los tumores ovricos (OMS, 1993)



TUMORES EPITELIALES COMUNES DE OVARIO 331


Tabla 16.2. Clasificacin clInica del cancer de ovario









































UICC: TNM. Clasificacin de los carcinomas de ovario y su correlacin con los estadios de la FIGO.



sionalmente pueden contener material mucinoso. La superficie es lisa y deslir
zante. Al corte, la mayorIa son uniloculares, y su superficie interna es lisa o
puede presentar areas papilares que nunca cubren la totalidad de su superficie.
El tratamiento consistira en la exresis del tumor.

B. Cistadenoma seroso borderline

La denominacin de estos tumores ha suscitado numerosas polmicas,
siendo quiza la de tumores borderline o limItrofes, o en el lImite de la malig-
332 EL OVARIO


nidad, la ms aceptada y a la que menos objeciones puede hacerse
(17)
. Durante
muchos aos, los patologos han encontrado tumores de aspecto benigno que
pueden recidivar a pesar de su exresis y que presentan ciertas particularidades
histologicas de tipo proliferativo, que por una parte lo aproxima a los tumores
malignos y que denominaban genricamente como tumores de bajo grado de
malignidad histologica (Figura 16.2). Despus de la reunion de Estocolmo perr
filaron estos tumores de un modo ms cientIfico como tumores borderline (al
lImite de la malignidad histologica). La caracterIstica fundamental de estos tu-
mores es que no demuestran invasion del estroma subyacente.
Aunque existan proliferaciones extraovricas extensas, la neoplasia ovrica
seguir en la categorIa de borderline si cumple los criterios histologicos para tal
diagnostico
(38, 40)
.
Constituyen el 10r15 por 100 de todos los tumores serosos del ovario. La
bilateralidad est presente en el 26r50 por 100 de los casos, segn distintos aur
tores
(15)
, y las opiniones parecen coincidir en que se trata del desarrollo sincror
nico de dos o ms neoplasias primarias.
Es ms frecuente en edades premenopusicas. La sintomatologIa ms cor
mn consiste en la distension abdominal, el dolor y alteraciones del hbito inr
testinal.
Son similares a los cistoadenomas papilares benignos, aunque muestran un
incremento en la bilateralidad, y el componente papilar es ms notable. El pror




Fig. 16.2. Tumor seroso tipo borderline. Las papilas muy ramificadas estn revestidas por un
epitelio proliferado y cromtico, densamente dispuesto, con tendencia a la estratificacion. Frer
cuentes mitosis. Lo hemos estimado borderline por no invadir el estroma de sostn.


TUMORES EPITELIALES COMUNES DE OVARIO 333


nostico es muy bueno, siendo la supervivencia a los 5 aos del 90r97 por 100
y a los 10 aos del 75r90 por 100.

C. Cistadenocarcinoma seroso
Para muchos autores
(15, 22, l 2, 2 3, 18)
es el tumor ms frecuente del ovario. Rer
presenta aproximadamente el 40 por 100 de todos los tumores malignos del
organo.
Es bilateral en el 50 por 100 de los casos y ocurre ms frecuentemente entre
los 40 y 60 aos.
Son tumores de dimetro medio, de alrededor de 15 cm, quIsticos, multir
loculares, con papilas blandas y friables que pueden rellenar las cavidades. Son
extensamente papilares a diferencia de los benignos. El contenido es lIquido
turbio o hemorrgico (Figuras 16.3 y 16.4). La superficie externa puede ser lisa
o presentar proyecciones papilares por perforacion de la cpsula (Figura
16.12, 1).
El tratamiento consistir en la histerectomIa total con doble anexectomIa y
la reseccion, dentro de lo posible, de todos los implantes intraabdominales.
Posteriormente la paciente recibir quimioterapia
(21)
.


























Fig. 16.3. Carcinoma seroso
papilar muy ramificado, rer
vestido por epitelio muy pror
liferado y atIpico, con numer
rosas mitosis