Anemias hemolticas del recin nacido

L. Da Costa
Las anemias regenerativas en el perodo neonatal tienen dos orgenes principales: el sndrome
hemorrgico y la hemlisis. Se eliminan fcilmente las anemias regenerativas de causas hemorrgicas
como consecuencia de hemorragias obsttricas, de transfusiones intergemelares o maternofetales, de un
cefalohematoma y de anomalas de la coagulacin. La principal etiologa sigue siendo la hemlisis por
destruccin acelerada de los glbulos rojos. Como origen de la hiperhemlisis pueden existir causas
intrnsecas a los glbulos rojos, relacionadas con anomalas en uno de los constituyentes del glbulo rojo
(anemias hemolticas corpusculares), causas extrnsecas (implicacin de un agente exterior a los glbulos
rojos) o anemias hemolticas extracorpusculares. Las principales etiologas son las anemias hemolticas
corpusculares por afectacin de algunos componentes de la membrana eritroctica, principalmente la
esferocitosis hereditaria, por dcit enzimtico de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) o de
piruvato cinasa (PK), o por anomalas genticas de los genes de la globina (esencialmente las
a-talasemias en el perodo neonatal) y las anemias hemolticas extracorpusculares con la
isoinmunizacin materna como principal etiologa, de las cuales la ms grave y frecuente est ligada al
factor Rhesus y la incompatibilidad ABO. Igualmente se debe buscar una infeccin neonatal o una causa
mecnica. Las consecuencias de la hemlisis neonatal pueden ser extremadamente graves debido a las
secuelas neurolgicas y psicomotoras que puede provocar por acumulacin de bilirrubina libre no
glucuroconjugada y liposoluble en el tejido nervioso en los ncleos de la base (ictericia nuclear) ligada a la
inmadurez enzimtica del hgado. Cualquier anemia hemoltica en el perodo neonatal debe ser tratada
en un centro especializado peditrico y puede requerir una exanguinotransfusin si se sobrepasa el
umbral crtico de hiperbilirrubinemia libre.
2011 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.
Palabras Clave: Hemlisis; Hiperbilirrubinemia; Enfermedades de membrana; atalasemia;
Incompatibilidad ABO; Isoinmunizacin maternofetal
Plan
Introduccin 1
Mecanismos siopatolgicos 2
Signos clnicos y biolgicos de la hiperhemlisis 2
Anamnesis 2
Clnica 2
Laboratorio 2
Etiologas de las anemias hemolticas neonatales 3
Anemias regenerativas de origen extracorpuscular 3
Anemias regenerativas de origen corpuscular 3
Anemias hemolticas neonatales de origen extracorpuscular 3
Origen inmunolgico 3
Origen infeccioso 5
Origen mecnico 5
Anemias hemolticas neonatales de origen corpuscular 5
Enfermedades de la membrana eritroctica 5
Anomalas de la hemoglobina 8
Dcit enzimticos: enzimopatas 10
Conclusin 11
Introduccin
Las anemias hemolticas se caracterizan por un acortamiento
de la duracin de la vida normal de los hemates a consecuencia
de un aumento de su destruccin perifrica. Se traducen en una
anemia normocroma normoctica o macroctica regenerativa en
funcin del volumen corpuscular medio (VCM) para la edad.
Las anemias hemolticas pueden ser secundarias:
a una anomala intrnseca de los constituyentes del glbulo
rojo, de ah el trmino de anemia corpuscular por anomala
de la membrana eritroctica, de la hemoglobina (Hb) o de las
enzimas eritrocticas;
a una anomala extrnseca a los constituyentes del glbulo
rojo, de ah el trmino de anemia extracorpuscular (origen
inmunolgico, principalmente isoinmunizacin materna
en perodo neonatal, infecciones neonatales, origen
mecnico).
Todas las anemias corpusculares son constitucionales, salvo la
hemoglobinuria paroxstica nocturna, que no afecta al recin
nacido. Las anemias hemolticas extracorpusculares son adqui-
ridas y en el recin nacido son esencialmente de origen inmu-
nolgico o infeccioso.
E 4-002-R-40
1 Pediatra
Mecanismos siopatolgicos
Los glbulos rojos (GR) o hemates o eritrocitos son clulas de
pequeo tamao (7 m) enucleadas que presentan la forma de
un disco bicncavo que se suele comparar con un baln flcido
poco inflado por exceso de superficie de membrana en relacin
con su contenido, lo que facilita los intercambios gaseosos y la
deformacin de las clulas. La integridad y el mantenimiento de
las propiedades de la membrana eritroctica son capitales para
la deformacin de los GR y su paso por capilares de menor
tamao, principalmente los de los canales de Billroth en el
bazo. La principal funcin de los GR consiste en transportar el
oxgeno de la sangre perifrica a los tejidos. El transportador del
oxgeno en el hemate es la hemoglobina, que debe mantenerse
estable y funcional por el hemate. En el recin nacido existen
dos tipos de hemoglobina:
la hemoglobina F, constituida por la unin de dos cadenas a
y dos cadenas c en forma de dmeros a
2
c
2
;
y la hemoglobina A, constituida por la unin de dos cadenas
a y dos cadenas b en forma de dmeros a
2
b
2
.
En el centro de este ensamblaje dimrico existe una bolsa
central donde se localiza el 2-3 difosfoglicerato (DPG), que
interviene en la regulacin de la liberacin del oxgeno modu-
lando la afinidad de la hemoglobina por el oxgeno. Las enzimas
eritrocticas son los otros elementos constitutivos importantes de
los GR. Intervienen en el mantenimiento del glutatin reducido
(hierro en estado ferroso) en el citoplasma de los GR. Cuando
uno de los constituyentes de los GR (la membrana, la hemoglo-
bina o el contenido enzimtico) es anormal, los GR fragilizados
tienen una vida ms corta y son eliminados por los macrfagos
del hgado y de la mdula fundamentalmente, siendo el bazo
poco funcional en el recin nacido, y ms an en el prematuro.
Como resultado se produce una anemia (disminucin de la
concentracin de hemoglobina por debajo de 14 g/dl en el recin
nacido a trmino). Esta hemlisis intratisular es simplemente una
exageracin de la hemlisis fisiolgica normal. Cuando es
funcional, el bazo aumenta de tamao: se constata entonces
clnicamente una esplenomegalia que puede ser palpable. La
hemlisis va a ser responsable de un exceso de liberacin de
bilirrubina libre por los macrfagos. La bilirrubina libre transita
hacia el hgado, donde normalmente sufre una glucuroconjuga-
cin por la glucuronil transferasa. El resultado es un aumento de
la bilirrubina libre o no conjugada (hiperbilirrubinemia libre)
responsable de la ictericia. En el recin nacido, y mxime si se
trata de un prematuro, a causa de una inmadurez enzimtica, la
glucuroconjugacin de la bilirrubina libre en bilirrubina conju-
gada es insuficiente. La bilirrubina libre liposoluble atraviesa
fcilmente la barrera hematoenceflica y alcanza el tejido
nervioso, donde se acumula en los ncleos de la base, siendo
responsable de una ictericia nuclear con secuelas psicomotoras y
neurolgicas considerables en ausencia de un manejo rpido y
eficaz de la hiperbilirrubinemia. En la hiperhemlisis, la hemlisis
puede ser no slo intratisular, sino tambin intravascular por
destruccin intravascular de los GR y/o liberacin de hemoglo-
bina en el plasma como consecuencia de la hemlisis intratisular
(hemoglobinemia). La hemoglobina es catabolizada en globina y
grupo hemo. El hemo se une a la hemopexina y a la albmina
(metaalbuminemia) para reintegrar a los macrfagos tisulares
(reservas intracelulares de hierro). La haptoglobina, producida por
el hgado, capta los dmeros de globina, lo que provoca la
disminucin de la haptoglobina en caso de hiperhemlisis. Sin
embargo, la haptoglobina no suele estar implicada en el recin
nacido a causa de la inmadurez heptica. Los dmeros de globina
no captados por la haptoglobina o no catabolizados son filtrados
por los riones (hemoglobinuria). Se observa igualmente un
aumento no especfico de la lactato deshidrogenasa (LDH).
Signos clnicos y biolgicos
de la hiperhemlisis
Anamnesis
En ocasiones, la semiologa resulta difcil de establecer en el
recin nacido. La anamnesis de los padres debe ayudar al
diagnstico. Se deben buscar antecedentes familiares de anemia
hemoltica: episodios de anemia, transfusiones repetidas, crisis
dolorosas con sus modos de desencadenamiento, episodios de
ictericia, esplenomegalia, esplenectoma y/o colecistectoma en
los colaterales. Tambin se evala el origen geogrfico de la
familia y la nocin de consanguinidad. Hay que buscar una
infeccin materna reciente, una toma de frmacos o de txicos,
en la madre o en el recin nacido. Hay que saber si se ha
realizado algn viaje en el primer mes de vida del nio o en los
ltimos meses del embarazo. Se evalan igualmente las condi-
ciones de vida de la familia.
En la historia clnica del paciente, se debe comprobar en
particular el desarrollo del embarazo: historia de retraso de
crecimiento intrauterino, de prematuridad y de transfusiones in
utero, y valoracin de la talla, del peso y del permetro craneal
al nacer. Los antecedentes de hemorragias obsttricas, de
transfusiones intergemelares o de transfusin maternofetal
orientan el diagnstico hacia causas hemorrgicas de anemias
regenerativas neonatales. El desarrollo de los embarazos anterio-
res tambin es importante, principalmente los antecedentes de
abortos, de prematuridad y de hdrops fetal.
Clnica
La anemia y la ictericia son los principales signos de alarma.
Clnicamente, la anemia se manifiesta con una palidez cutaneo-
mucosa (mucosa conjuntiva de fcil acceso), un recin nacido
inerte con dificultades notables para succionar (mamar, tomar
el bibern), una polipnea, una taquicardia con un soplo
sistlico inorgnico y, en ltimo extremo, un coma hipxico
(Hb inferior a 3 g/dl). La asociacin de anemia y de ictericia,
que puede dificultar la valoracin de la anemia, con una
hemlisis, sobre todo si existe esplenomegalia y hepatomegalia,
debe hacer sospechar una anemia hemoltica.
Laboratorio
Esta orientacin diagnstica se ve reforzada por las pruebas
biolgicas iniciales (hemograma completo [HC] con recuento de
reticulocitos, perfil heptico, LDH) que detectan una anemia
(Hb por debajo de 14 g/dl en el recin nacido a trmino)
normoctica o discretamente macroctica para la edad (en el
recin nacido a trmino, VCM entre 95 y 122 fl), regenerativa
(reticulocitos por encima de 150c10
9
/l), con signos biolgicos de
hemlisis: hiperbilirrubinemia libre (bilirrubina libre superior a
17 mol/l), aumento de la LDH. Se deben entonces realizar
pruebas biolgicas con fines etiolgicos de la forma ms
concreta posible para evitar realizar demasiadas extracciones de
sangre en un recin nacido ya anmico: el grupo sanguneo del
recin nacido, una prueba de Coombs o incluso un marcaje de
los GR con eosina-5-maleimida (EMA) en citometra de flujo
(CMF) para diferenciar la incompatibilidad ABO y la esferocito-
sis hereditaria (SH) (5 l de un poso de hemates necesarios que
pueden extraerse del tubo del HC inicial antes de la posible
transfusin). Se prescribe una prueba de Kleihauer en caso de
sospecha de traspaso de hemates fetales a la sangre materna y
para valorar la participacin fetal en una hemorragia uterina
durante el embarazo (placenta previa, por ejemplo).
Hay que descartar la presencia de aglutininas irregulares en la
madre y determinar Rh en la madre para descartar una isoin-
munizacin maternofetal. El estudio etiolgico ms profundo
puede llevarse a cabo ms tarde, cuando la concentracin de
hemoglobina permita un estudio etiolgico ms profundo y
haya pasado un tiempo desde la ltima transfusin (3 meses).
El estudio de una anemia hemoltica corpuscular incluye aqu
un estudio de la deformabilidad de los GR por ectacitometra,
una electroforesis de las protenas de la membrana eritroctica,
una electroforesis de la hemoglobina y determinaciones enzi-
mticas, principalmente glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
(G6PD) y piruvato cinasa (PK). Si no es posible realizar un
estudio exhaustivo, se podr estudiar a los padres ms fcil-
mente, y diferirse el estudio del nio.
E 4-002-R-40 Anemias hemolticas del recin nacido
2 Pediatra
Etiologas de las anemias
hemolticas neonatales (Figs. 1 a 3)
Anemias regenerativas de origen
extracorpuscular
Pueden ser:
de origen inmunolgico:
C incompatibilidad ABO,
C isoinmunizacin Rh D,
C otra isoinmunizacin dentro del grupo Rhesus (anti-Kell,
etc.);
de origen infeccioso: paludismo, septicemia por Clostridium
perfringens, CMV, VHC, VHB, VHS1, VHS2, rubola, toxoplas-
mosis;
de origen mecnico: hemangioma, sndrome de Kasabach-
Merritt, sndromes hemolticos y urmicos congnitos.
Anemias regenerativas de origen
corpuscular
Enfermedades de la membrana eritroctica:
esferocitosis hereditaria (SH);
eliptocitosis hereditaria;
estomatocitosis hereditaria;
acantocitosis.
Hemoglobinopatas:
sndromes a-talasmicos;
sndromes b-talasmicos y drepanocitosis;
hemoglobinas inestables.
Dficit enzimticos:
dficit de G6PD;
dficit de PK;
otros dficit enzimticos.
Anemias hemolticas neonatales
de origen extracorpuscular
El origen de la anemia hemoltica no afecta a los consti-
tuyentes de los GR, es extrnseca a los GR. Son, con diferencia,
las ms frecuentes en el recin nacido y pueden requerir un
tratamiento de urgencia.
Origen inmunolgico
Incompatibilidad ABO
Aparece casi exclusivamente en recin nacidos de madre de
grupo sanguneo O (con anticuerpos anti-A y anti-B) y en recin
Punto importante
Estudio biolgico inicial mnimo de una anemia
hemoltica neonatal
Grupo sanguneo y fenotipo Rhesus.
Frmula y recuento sanguneo con EDTA en el mismo
tubo de sangre (500 l); solicitar adems los siguientes
anlisis:
recuento de reticulocitos;
anlisis morfolgico de los GR;
medida de la intensidad de uorescencia de los GR en
citometra de ujo tras marcaje con EMA de los GR.
Bilirrubina libre.
Prueba de Coombs.
Por prdida excesiva de glbulos rojos:
- destruccin excesiva (hiperhemlisis)
- prdida excesiva (hemorragia aguda)
- fase de reparacin de una anemia central
Por anomala cualitativa de la eritropoyesis
Afectacin cualitativa de la eritropoyesis:
diseritropoyesis, SMD
Defecto de sntesis de la hemoglobina:
- carencia de hierro
- sndrome inflamatorio
- insuficiencia de la sntesis de la globina (talasemia) o del grupo
hemo
Insuficiencia de la sntesis de ADN
Carencias vitamnicas (folatos o vitamina B
12
)
Por insuficiencia cuantitativa de la eritropoyesis:
- aplasias medulares
- invasiones medulares
- eritroblastopenia
Anemia
Figura 1. Los diferentes mecanismos responsables de una anemia. SMD: sndrome mielodisplsico; ADN: cido desoxirribonucleico.
Anemia no regenerativa en curso de reparacin
Buscar signos de hiperhemlisis:
- ictericia
- SPM (si palpable en el recin nacido)
- hiperbilirrubinemia libre
Buscar una hemorragia aguda
Anemia regenerativa
normoctica o macroctica
normocroma
Figura 2. rbol de decisiones. Los diferentes mecanismos responsables de una anemia regenerativa. EPM: esplenomegalia.
Anemias hemolticas del recin nacido E 4-002-R-40
3 Pediatra
nacidos de grupo A (ms frecuentemente en este grupo: 1 de
cada 150 nacimientos) o B. Los anti-A de la madre destruyen los
hemates portadores del antgeno A en el recin nacido de
grupo A. Se observan formas ocasionales en madres de grupo A
con inmunoglobulinas (IgG) anti-B elevadas
[1]
. En la prctica,
un 15-25% de los recin nacidos tienen un grupo sanguneo
incompatible con el de su madre, pero la incompatibilidad ABO
slo se manifiesta con una anemia hemoltica neonatal en los
casos afortunadamente raros donde la madre de grupo O posee
un ttulo elevado de IgG anti-A o anti-B antes del nacimiento.
Clnicamente, a diferencia de la isoinmunizacin Rh, la
anemia neonatal es ms rara en la enfermedad hemoltica del
recin nacido por incompatibilidad ABO. En cambio, la hiper-
bilirrubinemia est en primer plano con un riesgo mayor de
ictericia nuclear. Esto podra deberse a que los hemates del
recin nacido tienen pocos sitios antignicos A o B, lo que
permite que los anticuerpos (anti-A o anti-B en funcin del
grupo de la pareja madre-neonato) puedan permanecer fijados
a los hemates durante ms tiempo con una duracin de vida
prolongada de los GR en circulacin. Cuando existe anemia, la
incompatibilidad ABO simula completamente una SH respecto
a los ndices eritrocticos con anemia regenerativa, microcitosis
(que puede enmascararse segn la importancia de la regenera-
cin, aunque se detecta en la distribucin de los GR en los
anlisis de hematologa), hipercroma (aumento de la concen-
tracin corpuscular media en hemoglobina [CCMH] por encima
de 36 g/dl), exceso de clulas hiperdensas, presencia de esfero-
citos en los frotis y un aspecto similar de la curva ectacitom-
trica entre ambas enfermedades. Los nicos anlisis biolgicos
capaces de diferenciarlas son la prueba de Coombs, que es
negativa en caso de SH y positiva en caso de incompatibilidad
ABO; la medida del volumen corpuscular medio de los reticulo-
citos (VCMr)
[2]
, que disminuye en caso de EH y es normal en
la incompatibilidad ABO, y, por ltimo, la medida de la
intensidad de fluorescencia de los GR tras marcaje con EMA,
que disminuye ms del 21% en caso de SH y es normal en caso
de incompatibilidad ABO.
El manejo de la incompatibilidad ABO consiste en tratar la
hiperbilirrubinemia. La fototerapia
[3]
suele ser suficiente,
aunque pueden ser necesarias exanguinotransfusiones o inyec-
ciones de inmunoglobulinas polivalentes (cf. infra).
Isoinmunizacin Rh D y otras isoinmunizaciones
en el grupo Rhesus
El sistema Rhesus (Rh) es uno de los ms importantes y
complejos sistemas antignicos de la superficie de los GR
[4]
.
Puede ser responsable de anemia hemoltica del recin nacido
en caso de inmunizacin materna aparecida tras un embarazo
(o embarazos) o tras transfusiones precedentes. La isoinmuniza-
cin Rh, aunque es la ms clsica, es cada vez ms rara gracias
a una prevencin eficaz. La incidencia de la enfermedad
hemoltica del recin nacido por isoinmunizacin Rh D se
estim en 10,6 por cada 10.000 nacimientos en Estados Unidos
en 2004 frente a 45,1/10.000 en 1970
[5]
. Una mujer Rh nega-
tiva da a luz a su primer hijo Rh positivo. Durante el parto, los
hemates de origen fetal pasan a la circulacin materna y la
madre va a desarrollar anticuerpos anti-D. El primer embarazo
suele desarrollarse normalmente:
los GR fetales pueden pasar a la circulacin materna sola-
mente durante el parto;
si el paso tiene lugar durante el embarazo, la madre desarrolla
primero IgM que no atraviesan la barrera placentaria y no
afectarn al feto.
Sin embargo, durante un segundo embarazo de un nio Rh
positivo, si no ha habido prevencin de isoinmunizacin Rh D,
los anticuerpos IgG maternos anti-D pasan a la circulacin fetal
y destruyen los hemates fetales provocando la clsica enferme-
dad hemoltica del recin nacido que se manifiesta con una
anemia y una eritroblastemia fetal y, en ausencia de trata-
miento, un fallecimiento in utero. La isoinmunizacin Rh
puede haber tenido lugar durante un parto anterior, pero
tambin si no se ha prevenido de ninguna forma, durante los
actos medicoquirrgicos en el embarazo (amniocentesis, mues-
tra de sangre del cordn umbilical o de vellosidades coriales,
maniobra de versin, aborto) o cuando hay complicaciones
(hemorragias maternas, principalmente en el primer trimestre,
abortos espontneos, mola, traumatismo abdominal, etc.). Sin
inmunoprofilaxis, el 16% de las mujeres Rh negativas que dan
a luz a un recin nacido ABO compatible, Rh positivo, se
inmunizarn. La prevencin de la isoinmunizacin Rh consiste
en la inyeccin de inmunoglobulinas especficas anti-D en todas
las madres Rh negativas durante el primer trimestre del emba-
razo
[6]
. Cincuenta microgramos de Ig anti-D protegen contra
una inmunizacin hasta 2,5 ml de GR Rh D positivos y normal-
mente suelen ser suficientes para los accidentes potencialmente
inmunizantes del primer trimestre, aunque generalmente se
suele administrar una dosis de 300 g
[5]
.
Son posibles isoinmunizaciones en otros grupos Rh diferentes
del Rh D, principalmente en el grupo Rh Kell. En un estudio
estadounidense
[7]
realizado en mujeres embarazadas que
presentaban una isoinmunizacin Rh, con bsqueda de agluti-
ninas irregulares positivas, el 18% de ellas presentaban anti-
cuerpos de especificidad anti-D y el 22%, anti-Kell. El riesgo es
mayor en las mujeres politransfundidas (con hemoglobinopa-
tas, por ejemplo), que presentan un riesgo importante de
AH corpusculares:
anomala de un
constituyente del GR
AH extracorpusculares:
anomala secundaria
a un agente externo al GR
Anomalas de la membrana del GR:
- esferocitosis hereditaria
- eliptocitosis y piropoiquilocitosis
- estomatocitosis
Anomalas de la Hb Anomala de una de
las enzimas del GR:
- G6PD
- PK
- otras
Cualitativas:
sndromes -talasmicos
(dficit compuesto talasemia)
Cuantitativas:
sndromes -talasmicos
Inmunolgicas:
- incompatibilidad ABO
- isoinmunizacin Rhesus D
- otra isoinmunizacin Rhesus
Origen infeccioso:
- paludismo
- bacterias
- virus
Origen mecnico:
- SHU congnitos
- hemangioma
- sndrome
de Kasabach-Merritt
Figura 3. rbol de decisiones. Principales etiologas de las anemias hemolticas del recin nacido. GR: glbulo rojo; Hb: hemoglobina; G6PD: glucosa-6-
fosfato deshidrogenasa; PK: piruvato cinasa; SHU: sndrome hemoltico-urmico.
E 4-002-R-40 Anemias hemolticas del recin nacido
4 Pediatra
isoinmunizacin. Son preferibles las transfusiones tras fenotipi-
ficacin completa, incluso para los grupos Rh raros, y transfun-
dir con la mayor compatibilidad posible para el conjunto de los
antgenos Rh. Adems, es muy importante hacer un segui-
miento regular a las madres mediante la bsqueda de aglutini-
nas irregulares, al menos una vez al mes durante el embarazo.
El tratamiento de la enfermedad hemoltica del recin nacido
por isoinmunizacin Rh (pero tambin ABO) consiste en la
fototerapia
[3]
y en la exanguinotransfusin
[6, 8-10]
en las formas
que no mejoran con la fototerapia. Sin embargo, las exangui-
notransfusiones no estn exentas de riesgos
[9]
. Desde hace
varios aos, hay otra alternativa que parece ser prometedora,
aunque todava no se ha llegado a un acuerdo para su uso. Se
trata de la inyeccin por va intravenosa de inmunoglobulinas
polivalentes
[11-13]
. Su mecanismo de accin no es bien cono-
cido, pero parecen ser capaces:
de reducir a la vez la hiperbilirrubinemia y la carboxihemo-
globina, lo que representa una accin en el control de la
hiperhemlisis;
y tambin de saturar los sitios de unin Ag/Ac en la superficie
de los histiocitos
[13]
.
Segn las recomendaciones estadounidenses, se administra en
los recin nacidos, en los nacidos a trmino o en los prematuros
de ms de 35 semanas de amenorrea (SA) con una dosis de
0,5 g/kg (que puede repetirse a las 12 horas si fuera necesa-
rio)
[8]
. Sin embargo, es posible utilizar este tratamiento en
mayores prematuros de 32 SA
[14]
. Segn las recomendaciones
israeles, se puede administrar sin demora en los casos de
ictericia que amenazan el pronstico vital desde el momento del
diagnstico biolgico de isoinmunizacin Rh o ABO a una dosis
de 0,5 a 1g/kg en una transfusin nica de 3 horas
[10]
. Cuando
la prueba de Coombs es negativa, pero la anemia hemoltica es
importante y con posible hiperbilirrubinemia, debe recomen-
darse una fototerapia intensiva, aunque se puede aconsejar una
inyeccin de Ig polivalentes a las 4 horas, o incluso antes en
caso de anti-C o anti-E, particularmente hemolizantes. Las Ig
polivalentes permiten reducir el uso de la exanguinotransfusin,
la duracin de la fototerapia y el tiempo de hospitalizacin
[11]
.
Origen infeccioso
Las causas infecciosas de anemia hemoltica neonatal son
menos frecuentes que las causas inmunolgicas por isoinmuni-
zacin maternofetal, pero hay que descartar un paludismo con
contaminacin madre/hijo si la madre ha estado en una zona
paldica y en un recin nacido que haya precisado una trans-
fusin, dado el riesgo de paludismo transfusional. Adems del
paludismo, tambin hay que descartar una septicemia por
Clostridium perfringens, las infecciones debidas a citomegalovirus,
los virus de las hepatitis (VHC y VHB), la rubola, los virus
herpticos, la toxoplasmosis y, ms excepcionalmente, la sfilis.
Origen mecnico
Las causas mecnicas corresponden al sndrome hemoltico y
urmico. La forma clsica es excepcional en el perodo neonatal,
pero existen sndromes hemolticos y urmicos congnitos
ligados a mutaciones de algunos genes de la va alternativa del
complemento, a un dficit de proteasa del factor von Wille-
brand o a un dficit congnito del metabolismo de la vitamina
B
12
[15]
. Las anemias hemolticas neonatales de causa mecnica
se deben principalmente a la presencia en el recin nacido de
hemangiomas o afecciones vasculares que rompen los hemates
con numerosos esquistocitos en el porta. El sndrome de
Kasabach-Merritt se caracteriza por un tumor vascular (angioma
en penacho o hemangioendotelioma kaposiforme) asociado a
una trombocitopenia y una coagulacin intravascular disemi-
nada con una trombocitopenia, una disminucin de la concen-
tracin de protrombina, del factor V y del fibringeno, y la
presencia de complejos solubles.
Anemias hemolticas neonatales
de origen corpuscular
El conjunto de las anemias corpusculares puede ser diagnos-
ticado en un estudio con objetivo etiolgico efectuado poste-
riormente (a los 6 meses de vida o incluso ms tarde) o en los
padres, de tal forma que no se extraiga sangre del recin nacido
ya anmico para un estudio etiolgico exhaustivo.
Enfermedades de la membrana eritroctica
Estructura de la membrana eritroctica (Fig. 4)
La membrana eritroctica est constituida por una bicapa
fosfolipdica
[16-18]
y por una importante red de protenas de
membrana y submembrana que rigen todas las propiedades
antignicas, de transporte y mecnicas de los GR
[19]
. Hay dos
grandes complejos proteicos, el complejo anquirina y el com-
plejo protena 4.1R, que garantizan la cohesin de la arquitec-
tura de la membrana eritroctica
[20]
. El complejo anquirina est
constituido por la protena banda 3 (transportadora de
anin)
[21]
, por antgenos de los grupos sanguneos
[22, 23]
Rh,
RhAG (transportador gaseoso, probablemente de CO
2
), antgeno
LW (Lansteiner Wiener) y CD47, y por la glucoforina A. La
banda 3 y RAG unen la bicapa fosfolipdica al citoesqueleto de
membrana gracias a la interaccin de su campo citoplasmtico
con la anquirina y la protena 4.2. El complejo protena 4.1R
[24]
est constituido por la banda 3, antgenos de los grupos
sanguneos (Rh, duffy, kell, X-linked Kx [XK]), la glucoforina C
y el transportador de glucosa y de cido L-deshidroascrbico
(glut1). La glucoforina C, Rh, duffy y XK unen la bicapa
fosfolipdica al citoesqueleto de membrana a travs de su
interaccin con la protena 4.1R. Adems, la aducina y la
dematina son capaces de estabilizar tambin el complejo 4.1R
uniendo la banda 3 y el glut1, respectivamente. El complejo
4.1R est unido bajo la superficie de membrana a un entramado
de actina, tropomiosina
[25]
y tropomodulina, y los dos comple-
jos se unen a una red de espectrina constituida por dos cadenas
a y b antiparalelas que garantizan las conexiones horizontales
de la membrana eritroctica
[26, 27]
, mientras que los dos
complejos anquirina y protena 4.1R garantizan las conexiones
verticales. Todo esto es importante en fisiopatologa, ya que, en
funcin de las protenas implicadas y del tipo de conexin
afectado, las enfermedades de la membrana del GR son diferen-
tes. Adems, las protenas de membrana eritrocticas, a parte de
sus cruciales propiedades de mantenimiento de la estructura de
membrana eritroctica, desempean diferentes funciones, como:
el transporte (banda 3, acuaporina 1 [transporte de agua]
[28]
,
glut1, Kidd [transporte de la urea], RhAG, Na
+
-K
+
-adenosina
trifosfatasa (ATPasa), Ca
+ +
-ATPasa, cotransporte del Na
+
-K
+
-
2Cl
-
, y del Na
+
-Cl
-
y el canal Gardos);
la adhesin (ICAM-4 con lu/BCAM y las integrinas), que
permite la interaccin de los GR entre ellos o con las clulas
endoteliales;
GPA
LW
CD47
Rh
Rh4G
Glut 1
XK
GPC
655
Complejo anquirina Complejo 4.1R
1 2 3
4 5 6 7 8 9 10 11 12
Figura 4. Estructura de la membrana eritroctica. 1. Bicapa lipdica;
2. banda 3; 3. antgenos de los grupos sanguneos Rh, duffy, kell;
4. dematina; 5. aducina; 6. b espectrina; 7. a espectrina; 8. anquirina;
9. protena 4.2; 10. tropomiosina; 11. actina; 12. protena 4.1R.
Anemias hemolticas del recin nacido E 4-002-R-40
5 Pediatra
y funciones antignicas (Ag de los grupos sanguneos) o de
sealizacin importantes.
Enfermedades de la membrana eritroctica
Esferocitosis hereditaria
La SH (antiguamente enfermedad de Minkowski Chauffard) es
la ms comn de las enfermedades de la membrana eritroctica
constitucionales en el norte de Europa y de Amrica, con una
prevalencia de 1/2.000, aunque es posible que est infraesti-
mada, habida cuenta de las formas menores (Cuadro I). Est
presente en todos los continentes.
Clnica y biologa. Las manifestaciones tpicas de la SH en el
perodo neonatal son una hemlisis con palidez e ictericia. La
ictericia suele presentarse de entrada y puede requerir una
exanguinotransfusin para evitar el riesgo de ictericia nuclear,
aunque casi siempre es suficiente la fototerapia. La asociacin
de una SH con una enfermedad de Gilbert (defecto de glucuro-
noconjugacin) agrava la hiperbilirrubinemia no conjugada. Los
casos de hdrops fetal son raros y a menudo estn relacionados
con dficit de banda 3
[29-31]
. La esplenomegalia es raramente
palpable en el recin nacido.
Una historia familiar de SH comprobada, de esplenectoma
y/o colecistectoma orienta el diagnstico. El HC confirma la
anemia (disminucin de la Hb por debajo de 14 g/dl en el
recin nacido) tpicamente regenerativa (reticulocitos por
encima de 150 giga/l), pero slo el 35% de los recin nacidos
con SH presentan un aumento del recuento reticuloctico mayor
del 10%
[32]
(Cuadro I). Se observa adems una elevacin de la
CCMH por encima de 36 g/dl con un aumento de las clulas
hiperdensas (CCMH superior a 41 g/dl) mayor del 4%. La
microcitosis (VCM inferior a 95 fl en el recin nacido) es un
signo de gravedad, directamente proporcional al dficit de
espectrina
[33]
. La disminucin de la medida del VCMr en el
recin nacido
[2]
y de su superficie
[34]
constituye un argumento
diagnstico. El examen de los frotis sanguneos muestra esfero-
citos en nmero variable y en ocasiones ausentes en el 33% de
los recin nacidos con SH, una policromatofilia testigo de la
regeneracin y formas anormales de GR asociadas a algunos
dficit (Cuadro II).
La prueba de resistencia osmtica, si se realiza, es poco
interpretable, ya que los GR de los recin nacidos son ms
resistentes al choque hipotnico a causa de la macrocitosis,
pero, si se compara con la resistencia osmtica de un recin
nacido de la misma edad, la resistencia est disminuida. La
prueba de resistencia osmtica, no obstante, se realiza cada vez
menos, y debera terminar desapareciendo, teniendo en cuenta
su falta de sensibilidad y de especificidad. Por el contrario, en
el perodo neonatal, puede establecerse el diagnstico de SH en
la sangre del cordn desde el da del nacimiento, siempre que
se comparen los ndices eritrocticos y reticulocticos con un
recin nacido normal y del mismo trmino
[2, 30, 35, 36]
. Sin
embargo, salvo las formas graves que requieren un diagnstico
urgente, con frecuencia es ms fcil realizar el estudio a los
6 meses de vida que en el perodo neonatal.
En los casos en los que el diagnstico no es evidente (ausen-
cia de historia familiar, signos biolgicos disociados, resistencia
Cuadro I.
Caractersticas de las distintas formas de esferocitosis hereditaria.
Forma menor Forma moderada Forma
moderadamente
grave
Forma grave
Hb (g/l) Normal >80 60-80 <60
Reticulocitos (%) <6 6-10 >10 >10
Bilirrubina (mol/l) 17,1-34,2 >34,2 >34,2-51,3 >51,3
Frotis sanguneo Algunos esferocitos Esferocitos Esferocitos Microesferocitos y poiquilocitosis
Fragilidad osmtica
(sangre fresca)
Normal o moderadamente
aumentada
Aumentada Aumentada Aumentada
Fragilidad osmtica
(incubacin a 37 C)
Aumentada Aumentada Aumentada Aumentada
Esplenectoma Raramente Si capacidad fsica disminuida y
algunos casos
Necesaria >5 aos Necesaria >2-3 aos
Transfusiones 0-1 0-2 >2 Regular
SDS-PAGE (defecto proteico) Normal Sp, Ank+Sp, banda 3, protena 4.2 Sp, Ank+Sp, banda 3 Sp, Ank+Sp, banda 3
Transmisin AD AD, de novo AD, de novo AR
SDS-PAGE: sodiumdodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis; AD: autosmica dominante; AR: autosmica recesiva.
Cuadro II.
Defectos moleculares detectados en la esferocitosis hereditaria.
Defecto
molecular
Prevalencia del defecto
en la poblacin SH
Transmisin Mutacin
prevalente
Reduccin proteica Gravedad de la
enfermedad
Aspecto citolgico
en el porta (MGG)
Anquirina-1
(ANK1)
40-65%en Europa y
Estados Unidos
AD, AR, de novo ADo de novo:
mutacin nula
AR: mutacin de
sentido errneo y del
promotor
Espectrina y
anquirina-1: 15-50%
Forma de menor
a moderada
Esferocitos
Banda 3
(SLC4A1)
20-35% AD Mutacin
funcionalmente nula
Banda 3: 15-35% Forma de menor
a moderada
Esferocitos raros, aspecto
en champin de los GR
a espectrina
(SPTA1)
<5% AR a-LEPRA y mutacin
nula
a espectrina: 50-75% Grave Esferocitos, poiquilocitosis,
GR contrados
b espectrina
(SPTB)
15-30% AD, de novo Mutacin nula b espectrina: 15-40% Forma de menor
a moderada
Esferocitos, 5-10%
acantocitos
Protena 4.2
(EPB42)
<5%en Europa y Estados
Unidos (45-50%en
Japn)
AR Mutacin de sentido
errneo
Protena 4.2: 95-100% Forma de menor
a moderada
Esferocitos,
ovaloestomatocitos
AD: autosmica dominante; AR: autosmica recesiva; LEPRA: lowexpressionallele Prague; GR: glbulos rojos.
.
E 4-002-R-40 Anemias hemolticas del recin nacido
6 Pediatra
osmtica normal, carencia de hierro que enmascara la regene-
racin) y/o urgente, es necesario realizar exmenes ms espec-
ficos. La demostracin en citometra de flujo de una prdida
(ms del 21%) de la intensidad de fluorescencia de los GR tras
marcaje con EMA confirma el diagnstico de SH con una buena
sensibilidad (del 84%
[37]
al 96%
[38]
). Esta prueba diagnstica,
que puede realizarse en un volumen de sangre muy pequeo
(5 l de un concentrado de hemates) y hasta 6 das despus de
obtener la muestra
[39]
, conlleva, sin embargo, una zona de
incertidumbre entre el 16% y el 21% de prdida de fluorescen-
cia y en ocasiones puede ser errnea (dos pacientes en el estudio
princeps). Por el contrario, permite diferenciar una SH de una
incompatibilidad ABO en la que no existe prdida de fluores-
cencia. La prueba de referencia sigue siendo el estudio de la
deformabilidad de los GR por ectacitometra con normas
establecidas segn la edad. Permite no slo el estudio de la
deformabilidad de los GR, sino tambin de su estado de
hidratacin (punto hiper) y de su resistencia osmtica (punto
Omin). Permite distinguir la SH de las dems enfermedades de
membrana (eliptocitosis, piropoiquilocitosis, estomatocitosis,
ovalocitosis), pero es imposible realizar el diagnstico diferencial
de la SH y la incompatibilidad ABO en el recin nacido y de las
diseritropoyesis congnitas de tipo II (CDAII) en la nica curva
ectacitomtrica, de ah la importancia de la historia clinicobio-
lgica y de la prueba de Coombs. Estas dos pruebas diagnsticas
(CMF y ectacitometra) son, por tanto, complementarias.
Paralelamente al estudio ectacitomtrico de los GR, es indispen-
sable la electroforesis de las protenas de la membrana eritroc-
tica en los casos difciles (formas de transmisin recesiva, para
no eludir una CDAII) y desde el momento en que puede
identificarse la protena deficitaria. Los principales defectos
moleculares pueden sospecharse en el anlisis de la migracin
electrofortica de las protenas de membrana eritroctica (SDS-
PAGE). stos pueden ser:
defecto aislado de la espectrina;
defecto combinado de la espectrina y la anquirina;
defecto en la protena banda 3;
defecto en la protena 4.2;
defecto en el complejo Rh;
y, por ltimo, otros defectos no identificados todava.
Para ms detalles, vanse los Cuadros I y II. Se trata de una
forma indirecta, rpida y fcil de identificar el gen potencial-
mente mutado en la SH. Ningn equipo realiza de rutina la
secuenciacin de genes implicados en la SH. Se realiza de forma
excepcional en el marco de un consejo gentico en las formas
muy graves.
Manejo en el perodo neonatal. En las formas familiares
conocidas, adems de las formas muy raras pero muy graves, en
las que se realiza el tratamiento durante el embarazo con
transfusin in utero
[40]
, el seguimiento de las otras formas
menos graves es, sin embargo, imperativo desde el nacimiento,
ms an cuando la hemoglobina suele ser normal en ese
momento, pero disminuye rpidamente a continuacin. Es
primordial que los padres conozcan los signos de la anemia en
el recin nacido: dificultad para mamar o tomar el bibern y
ahogo. Las familias disponen de una ficha de informacin en
Orphanet (www.orphanet.net)
[38]
.
El control semanal es obligatorio hasta obtener una hemoglo-
bina estable con un recuento reticuloctico adaptado al grado de
la anemia. Tambin es importante un seguimiento por un
hematlogo que trabaje con el pediatra o el mdico general.
Deben administrarse las vacunas habituales, pero tambin las
vacunas frente a la hepatitis B.
Los tratamientos mdicos en el perodo neonatal estn
reservados para las formas moderadas o graves e incluyen un
suplemento de folatos para suplir las demandas ligadas a la
eritropoyesis de estrs a una dosis de 2,5 mg/da y la eritropoye-
tina recombinante (EPOr) que permite disminuir las necesidades
transfusionales. Un estudio princeps
[41]
en 16 recin nacidos o
lactantes de 16 a 119 das tratados con eritropoyetina recombi-
nante a dosis de 1.000 UI/kg a la semana en tres inyecciones
por va subcutnea, permiti aplazar las transfusiones en 10 de
los 16 nios y administrar una sola transfusin en tres nios.
Sin embargo, las indicaciones de los suplementos de folatos o
de la EPOr no estn consensuadas y son todava discutibles.
Debe realizarse una transfusin de concentrados de hemates
fenotipificados y compatible con los sistemas Rhesus y Kell en
el momento en que la anemia es mal tolerada clnicamente o
en caso de infeccin por parvovirus B19 responsable del paso de
una anemia regenerativa a una anemia arregenerativa a causa de
la eritroblastopenia ligada al tropismo eritroide del virus. Por el
contrario, no existe umbral, como en todas las anemias hemo-
lticas, por debajo del cual es necesario transfundir, y prevalece
slo la tolerancia a la anemia.
La esplenectoma no debe realizarse en el perodo neonatal,
ms an cuando el riesgo infeccioso postesplenectoma es
mayor antes de los 5 aos de edad.
Eliptocitosis hereditaria (EH) y piropoiquilocitosis (HPP)
La eliptocitosis es una enfermedad de la membrana eritroc-
tica con una incidencia de tres a cinco individuos por 10.000,
de transmisin autosmica dominante y caracterizada por la
presencia de GR deformados en bastn o elpticos. Clnica-
mente, el fenotipo es muy variable, de la forma asintomtica a
la anemia hemoltica grave. Slo el 12% de los pacientes con EH
son sintomticos. La EH generalmente es asintomtica hasta los
4-6 meses de vida, pero se ha descrito ictericia neonatal, anemia
con hemlisis e incluso hdrops fetal
[30, 42]
. Es secundaria a
anomalas que intervienen en las interacciones horizontales de
las protenas de la membrana. Las mutaciones ms frecuentes
estn situadas en el gen de la espectrina aI (SPTA1) y la b
espectrina, pero tambin de la 4.1R
[43]
. La forma grave de la EH
en los recin nacidos se debe a la presencia de una mutacin al
estado homocigtico o heterocigtico compuesto con varias
mutaciones implicadas. Hay formas sintomticas en el perodo
neonatal que pueden regresar completamente en meses o en el
primer o segundo ao siguiente.
La HPP es la forma agravada de la EH. Es responsable de
anemia hemoltica grave en el perodo neonatal; no obstante,
esa gravedad puede atenuarse con la edad y convertirse en una
forma clsica de EH. Suele deberse a mutaciones homocigticas
o heterocigticas compuestas o a una mutacin R34W en cis en
un alelo del gen de la espectrina (SPTA1) con existencia de un
polimorfismo a-LELY en trans
[44, 45]
. Recientemente, Gaetani et
al.
[46]
han demostrado que la afinidad entre las cadenas aI y bI
de la espectrina es ms importante para la expresin de la
enfermedad que las modificaciones estructurales ligadas a las
mutaciones identificadas. Por ltimo, la estabilidad del ensam-
blaje proteico parece igualmente importante para el
fenotipo
[47]
.
El estudio hematolgico y bioqumico inicial detecta una
anemia hemoltica con eliptocitos en nmero variable en los
frotis sanguneos y, en la HPP, una fragmentacin importante de
los hemates responsable de una notable disminucin del VCM.
En ocasiones, los hemates fragmentados presentan un
tamao tan reducido que pueden ser contabilizados como
plaquetas, de ah que un aumento artificial del recuento de las
plaquetas requiera una correccin mediante un recuento
manual de las mismas. El estudio especfico (ectacitometra,
electroforesis de las protenas de la membrana y biologa
molecular con bsqueda del polimorfismo a-LELY) no resulta
forzosamente til para el diagnstico en las formas clsicas, pero
en ocasiones es til en las formas muy graves y persistentes.
El tratamiento en el perodo neonatal en las formas graves
est basado en transfusiones repetidas, fototerapia e incluso
exanguinotransfusin. Puede plantearse una esplenectoma en
las formas graves y persistentes, pero a partir de los 5 aos.
Estomatocitosis hereditaria
La estomatocitosis (GR en forma de boca en los frotis) es otra
enfermedad de la membrana eritroctica ligada a una permeabi-
lidad excesiva de los GR a los cationes que causa anomalas de
las concentraciones inicas intraeritrocticas en Na
+
y K
+ [48-50]
.
Se han descrito dos formas en funcin de la existencia o no
de una prdida inica (forma deshidratada o xerocitosis) o de
un aporte inico intraeritroctico (forma hiperhidratada o
hidrocitosis). En la hidrocitosis, el fenotipo es variable, con
.
.
Anemias hemolticas del recin nacido E 4-002-R-40
7 Pediatra
formas asintomticas a graves; el VCM est aumentado (de
110 fl hasta, a veces, 150 fl), y la CCMH, disminuida (entre 24 y
30 g/dl). Se observa una desviacin hacia la derecha del punto
hiper en ectacitometra. Todos estos signos biolgicos son
indicativos de una hiperhidratacin eritroctica. En la forma
deshidratada, la anemia es a veces grave, con un VCM normal
o moderadamente aumentado, una CCMH aumentada (por
encima de 36 g/dl) y una desviacin hacia la izquierda del
punto hiper en ectacitometra, prueba de la deshidratacin. No
obstante, el diagnstico puede ser difcil si el nmero de
estomatocitos en los portas es bajo o en caso de asociacin con
enfermedades como el edema perinatal
[51]
.
La transmisin es autosmica dominante. La gentica de la
estomatocitosis no se conoce todava muy bien
[51-53]
. Sin
embargo, Bruce et al.
[54]
y Iolascon et al.
[55]
han demostrado
recientemente que mutaciones en el gen SLC4A1 (gen de la
protena banda 3) que afectan a los aminocidos L687, D705,
S731, H734, R760
[54]
y G796
[55]
del dominio transmembrana
de la protena son responsables de algunas formas de estomato-
citosis (aumento de las filtraciones de la membrana a baja
temperatura). La mutacin Leu687Pro es responsable de la
forma Blackburn de estomatocitosis, que combina rasgos de la
criohidrocitosis y de la seudohiperpotasemia familiar
[51, 53]
.
Formas de SH con mutaciones de la banda 3, que pueden
parecerse a una estomatocitosis si los estomatocitos son poco
numerosos, han sido reclasificadas en estomatocitosis dada la
presencia de una prdida catinica anormal a baja
temperatura
[56]
.
Recientemente se han identificado mutaciones (Ile61Arg,
Phe65Ser) en la protena RhAG (Rh-associated glycoprotein) como
responsables
[54]
de la forma hiperhidratada de estomatocitosis
a temperatura ambiente por abertura amplia de los canales
inicos. RhAG pertenece a la familia de los transportadores de
amonio y podra ser tambin un transportador gaseoso. Adems,
en esta forma existe tambin una fuerte disminucin o incluso
una ausencia de estomatina a pesar de que no se ha podido
individualizar ninguna mutacin en este gen.
La forma ms frecuente de estomatocitosis es la forma
deshidratada, en la que slo se ha identificado el locus cro-
mosmico en 16q23-24
[52]
, aunque el gen responsable sigue
siendo desconocido.
Como en todas las anemias hemolticas en el perodo neona-
tal, el tratamiento es sintomtico. La esplenectoma, indepen-
dientemente de la edad, est formalmente contraindicada
debido a los riesgos tromboemblicos demostrados postesple-
nectoma en los casos donde desafortunadamente se ha reali-
zado
[57]
. Es, por tanto, importante establecer el diagnstico de
estomatocitosis para evitar la esplenectoma en estos pacientes.
Acantocitosis
La acantocitosis est ligada a anomalas de reparticin de los
lpidos de membrana que causan una expansin de la hoja
externa de la membrana que forma espculas irregulares.
Se debe pensar en las siguientes enfermedades constituciona-
les: hipercolesterolemia familiar, abetalipoproteinemia (acanto-
citos por encima del 50%), neuroacantocitosis, fenotipo
Lutheran, fenotipo MacLeod (acantocitos entre el 8% y el 80%),
enfermedad de Hallervorden-Spatz o enfermedades adquiridas
como la insuficiencia hepatocelular, la asplenia o hipoesplenia,
la malnutricin grave, un dficit de vitamina E, la prematuridad
o el hipotiroidismo.
Anomalas de la hemoglobina
Cambio de las cadenas de globina (Fig. 5)
Las primeras cadenas de tipo a son las cadenas f. Estn
organizadas igualmente en dmeros y slo se producen durante
los primeros meses de gestacin. Se asocian a dmeros de
cadenas c para formar las hemoglobinas llamadas embrionarias,
Portland (f
2
c
2
). Tras 9 semanas de gestacin, las cadenas a de la
globina son las cadenas mayores, que forman los dmeros de
globina. No obstante, durante una gran parte de la vida fetal,
las cadenas a de la globina se asocian a los dmeros de cadenas
c para formar la hemoglobina F (HbF) y a los de cadenas b para
formar la hemoglobina A (HbA). De esta forma, al nacimiento,
la HbF (a
2
c
2
) representa el 75% de los dmeros de globina y la
HbA (a
2
b
2
), el 25% restante. Las cadenas c desaparecen comple-
tamente a los 6 meses de vida, mientras que las cadenas d
aparecen progresivamente a partir del final de la vida uterina.
La hemoglobina llamada adulta est, por tanto, constituida en
un 97% por HbA (a
2
b
2
), en un 2,5% por HbA
2
(a
2
d
2
) y en
Hemoglobinas (embrionarias)
Gower 1
2

2
Portland 1
2

2
Gower 2
2

2
Hemoglobinas (% al nacimiento)
HbF
2

2
(75)
HbA
2

2
(25)

Feto
Hgado Mdula sea
S

n
t
e
s
i
s

d
e

l
a
s

c
a
d
e
n
a
s

d
e

g
l
o
b
i
n
a

(
%
)
Nacimiento 6 meses Adulto
Saco vitelino
Embrin
0
50
Hemoglobinas (% en el adulto)
HbA
2

2
(97)
HbA
2

2

2
(2,5)
HbF
2

2
(< 1)
Figura 5. Esquema del cambio de las cadenas de globina durante la vida intrauterina y tras el nacimiento. Hb: hemoglobina.
.
E 4-002-R-40 Anemias hemolticas del recin nacido
8 Pediatra
menos de un 1% por HbF (a
2
c
2
). Esta diferente sincronizacin
en la expresin de las cadenas de la globina durante la vida
extrauterina explica que los defectos de sntesis de las cadenas
a de la globina se expresen desde el nacimiento o incluso antes,
mientras que los defectos de las cadenas b lo hacen tras el
nacimiento y sobre todo a partir del primer ao de vida.
El cambio de las cadenas de globina no es del todo conocido,
pero estudios recientes muestran la implicacin de la protena
BCL11A, cuyo aumento del nivel de expresin se correlaciona
con la extincin de la HbF
[58-61]
. Las perspectivas de aplicacio-
nes de este descubrimiento en el mantenimiento de una
concentracin elevada de HbF en los pacientes con drepanoci-
tosis son muy prometedoras.
Las hemoglobinopatas, salvo la a-talasemia mayor, no suelen
manifestarse en el perodo neonatal. Anomalas estructurales de
la cadena a o c de la globina pueden ser responsables de anemia
hemoltica transitoria en el recin nacido. Por el contrario, las
manifestaciones clnicas de la drepanocitosis y de las
b-talasemias mayores son raras en los recin nacidos, aunque
pueda establecerse el diagnstico biolgico desde este perodo,
incluso en el perodo antenatal gracias a la deteccin selectiva
mediante tcnicas de cromatografa lquida de alto rendimiento
(HPLC) y de isoelectrofocalizacin.
Sndromes a-talasmicos
Descripcin de las diferentes formas de sndromes
-talasmicos
Existen cuatro genes a de la globina repartidos en tndem
sobre cada uno de los cromosomas 16 en 16p13.3. El gen
situado en la regin 5 a2 est dos veces ms transcrito que el
gen situado en 3 a1, lo que modifica tambin el fenotipo segn
la localizacin de la mutacin. La mayora de las mutaciones
detectadas son deleciones, pero se han descrito tambin muta-
ciones puntuales. Cuanto ms importante sea la delecin o
mayor sea el nmero de genes a de la globina deletados, ms
grave ser el fenotipo y de aparicin ms precoz en la vida fetal.
Se distinguen cuatro formas de sndromes a-talasmicos.
La forma salvaje, normal, se denomina aa/aa.
Las formas asintomticas o silentes corresponden a un nico
gen a deletado y se denominan a
+
/aa (+ significa un solo locus
alfa afectado de los dos en un mismo alelo de un cromo-
soma 16). En esta forma, la prdida de sntesis de las cadenas a
de la globina slo representa un 10-15%, la NFS es normal
(salvo en ocasiones por una discreta microcitosis) y, en la
electroforesis de la Hb en el recin nacido, slo se detecta un
1% de Hb Bart (c
4
). La Hb Bart corresponde a precipitados de
cadenas c causados por un relativo exceso de produccin de
estas cadenas en relacin con las cadenas a deficitarias con las
cuales no se pueden ensamblar.
La a-talasemia menor corresponde a la prdida de dos genes
a de la globina en el mismo alelo (a
0
/aa; 0 corresponde a la
delecin de los dos locus de genes a en el mismo alelo cro-
mosmico) o en cada uno de los dos alelos (a
+
/a
+
). En esta
forma, la disminucin de sntesis de las cadenas de globina
alcanza un 20-25%, lo que siempre la hace clnicamente
asintomtica. Biolgicamente, se observa una microcitosis
aislada sin anemia con un aspecto clsico de seudoglobulia
microctica hipocrmica. En los frotis sanguneos se ha descrito
una microcitosis con hipocroma y clulas diana. La electrofo-
resis de la Hb detecta ms de un 5% de Hb Bart al nacimiento.
El sndrome talasmico mayor o hemoglobinosis H
[62]
corresponde a la delecin de tres genes a de la globina y se
denomina a
+
/a
0
. En esta forma, la disminucin de sntesis de las
cadenas de globina alcanza un 50-85% y el sndrome talasmico
se vuelve sintomtico y ms grave cuanto mayor es el dficit.
El cuadro asocia una anemia hemoltica florida desde el naci-
miento, ictericia (riesgo de hiperbilirrubinemia neonatal),
esplenomegalia y casos de hdrops fetal. El estudio biolgico
detecta los signos de hemlisis con una anemia variable,
microctica, hipocrmica y regenerativa. Los frotis sanguneos
muestran anisopoiquilocitosis, hipocroma, hemates diana y,
con la tincin vital con azul Cresil, la presencia de cuerpos de
Heinz y grnulos azules regularmente repartidos que dan un
aspecto en pelota de golf y que corresponden a precipitados
de Hb anmala (Hb Bart [c
4
] en los recin nacidos).
La electroforesis de la Hb muestra en el recin nacido entre
un 10% y un 30% de Hb Bart.
La delecin de los cuatros genes a de la globina denominada
a
0
/a
0
es la forma homocigtica de a-talasemia sin produccin de
cadenas a pero con un exceso de cadenas c (Hb Bart [c
4
]) que
no fija el oxgeno y explica la gravedad del cuadro. La
a
0
-talasemia homocigtica es responsable de hdrops fetal in
utero con un cuadro de anasarca fetoplacentaria (hepatoesple-
nomegalia a causa de una importante eritropoyesis extramedu-
lar, edema generalizado e insuficiencia cardaca) que conduce al
fallecimiento in utero o muy rpidamente tras el nacimiento.
Hay mutaciones sin delecin que tambin son responsables de
hdrops fetal
[63]
. La ms frecuente de ellas es la hemoglobina
Constant Spring (8% de la poblacin del sudeste asitico), que
consiste en la prdida del codn stop y la suma de 31 amino-
cidos en la cadena a de la globina que hacen que la protena
sea muy inestable y poco o nada funcional.
La anemia es importante (3-8 g/dl), microctica (VCM por
debajo de 80-90 fl) y con una gran anisopoiquilocitosis,
hipocroma, clulas diana y eritroblastemia en el frotis
sanguneo.
La electroforesis de la Hb muestra la presencia de Hb Bart en
un 80% en el feto y en el recin nacido. La supervivencia del
feto depende de la presencia de Hb embrionaria Portland 1 y 2
(f
2
c
2
) (por ejemplo, en la delecin [--
SEA
]). En cambio, en el caso
de las deleciones (--
FIL
) y (--
THAI
), el grupo de los genes a de la
globina, incluida la hemoglobina embrionaria Portland, est
deletado. Estos embriones y fetos mueren, por tanto, in utero
muy precozmente. Asociaciones de diferentes mutaciones de la
a-globina o la asociacin de mutaciones con una isoinmuniza-
cin Rh pueden empeorar el fenotipo del hdrops fetal
[64]
. Se
encuentran malformaciones fetales en el 17% de los hdrops
fetal (sobre todo del sistema genitourinario con hipospadias,
defectos musculoesquelticos, microcefalia, hidrocefalia, hipo-
plasia pulmonar, etc.). Las complicaciones no son slo fetales,
sino maternas con hipertensin arterial (60% de los casos) y
riesgo de preeclampsia (30%), hemorragia en el alumbramiento
(11%), insuficiencia renal, trabajo de parto prematuro, oligohi-
dramnios y abruptio placentae, lo que puede conducir al
fallecimiento en la mitad de los casos.
Epidemiologa
El fenotipo depende del nmero de cadenas a deletadas, pero
tambin de la epidemiologa. En Francia metropolitana, la
incidencia es del 0,1%; en las Antillas, del 30%; en frica, del
40% (Togo) y del 60% (Congo); en el sudeste asitico, del 35%
(Tailandia, Laos, Camboya), y en la cuenca mediterrnea, del
10% (Grecia, Sicilia y Argelia). Las formas ms graves slo se
encuentran en el sudeste asitico y en la cuenca mediterrnea.
Mtodo diagnstico, consejo gentico y tratamiento
La prevencin del hdrops fetal mediante la educacin
teraputica, la deteccin selectiva de las poblaciones de riesgo y
el consejo gentico es el tratamiento ms eficaz, pero depende
de los recursos del pas.
La deteccin sistemtica ms sencilla y poco costosa de
portadores en los padres consiste en la deteccin de microcitosis
(VCM menor de 80 fl) y/o de una hipocroma (CCMH por
debajo de 27 g/dl) con o sin anemia. Tras descartar una carencia
en hierro (hierro srico, capacidad total de fijacin de la
siderofilina o ferritina) y un sndrome inflamatorio (protena C
reactiva [CRP]), el diagnstico ms probable es el de un sn-
drome talasmico. Las tcnicas de separacin de HbA, HbA
2
y
HbF mediante electroforesis (electroforesis capilar) o cromato-
grafa (HPLC) son los mtodos de eleccin iniciales para el
diagnstico de las hemoglobinopatas
[65]
. La electroforesis de la
hemoglobina detecta una HbA
2
normal, pero, en los casos de
portadores a-talasmicos y b-talasmicos, la HbA
2
puede estar
aumentada, lo que enmascara a las parejas de riesgo. Es indis-
pensable realizar el diagnstico molecular de las parejas con
riesgo. Cuando los padres son portadores de un rasgo talas-
mico, es necesario el estudio del cido desoxirribonucleico
.
.
Anemias hemolticas del recin nacido E 4-002-R-40
9 Pediatra
(ADN) del feto a partir de una biopsia trofoblstica efectuada de
forma precoz en el primer trimestre de embarazo (10.
a
SA) con
el fin de poder proponer un aborto teraputico en caso de
sndrome talasmico homocigtico a
0
/a
0
diagnosticado, ms
an cuando abortos espontneos tardos inducen una notable
morbilidad materna.
El diagnstico de hdrops fetal puede establecerse con una
muestra sangunea del cordn o con una amniocentesis. La
ecografa, sobre todo el eco-Doppler de las arterias cerebrales
medias, permite realizar la deteccin selectiva de una anemia
fetal por aumento de las velocidades sanguneas fetales
[66-68]
.
Adems, la ecografa detecta selectivamente las a-talasemias
homocigticas antes de la aparicin del hdrops fetal desde la
12.
a
a la 14.
a
semana mediante la deteccin de un aumento del
tamao y el grosor de la placenta y de anomalas
cardiotorcicas.
Las transfusiones intrauterinas permiten mejorar claramente
las esperanzas de supervivencia del feto y de la madre
[69-72]
. Se
aconseja una monitorizacin de la HbF, al ser el eco-Doppler
poco fiable tras las transfusiones
[73]
. Tras el nacimiento, las
transfusiones repetidas a largo plazo con quelacin de hierro,
seguidas o no de un trasplante de mdula (todava discutido),
pueden lograr una supervivencia prolongada
[71, 72, 74]
.
Sndromes b-talasmicos y drepanocitosis
La mayora de las anomalas de la cadena b de la globina
cualitativa y cuantitativa no se manifiestan en forma de una
anemia hemoltica en el perodo neonatal a causa de la alta
concentracin de HbF en este perodo, que compensa el defecto
de la HbA o su sustitucin por la HbS. Por el contrario, pueden
manifestarse dficit compuestos en el perodo neonatal como las
cdb-talasemias
[75, 76]
en respuesta a una amplia delecin en la
regin codificadora del grupo b globina
[77]
o en su promo-
tor
[78, 79]
. Clnicamente, los recin nacidos presentan una
anemia hemoltica hipocrmica y, en la edad adulta, el fenotipo
es similar al sndrome b-talasmico menor.
Hemoglobinas inestables
Las Hb inestables se caracterizan por una solubilidad ms
dbil, lo que conduce a una anemia hemoltica crnica con
hiperbilirrubinemia. Pueden afectarse las cadenas a y b. Nor-
malmente, en los frotis sanguneos, la presencia de cuerpos de
Heinz, que corresponden a precipitados de globina insoluble,
permiten orientar el diagnstico. Sin embargo, pueden estar
ausentes en el perodo neonatal, sobre todo cuando el bazo es
funcional para eliminar los hemates anmalos. Mediante la
electroforesis de la hemoglobina se puede identificar a la Hb
inestable, aunque sta es deficiente en el 30% de los casos. El
mejor mtodo es demostrar el descenso de la solubilidad de la
hemoglobina inestable con la prueba del isopropanol y/o la
prueba de estabilidad al calor. Son particularmente conocidas
dos variantes de hemoglobinas inestables en el perodo neona-
tal:
la hemoglobina F Poole (sustitucin de una glicina por
triptfano en 130 de la c globina)
[80]
;
y la hemoglobina Hasharon (sustitucin de una histidina por
aspartato en 47 de la a-globina)
[81]
.
En los dos casos, la HbF (a
2
c
2
) es inestable, lo que conduce a
la hemlisis en el perodo neonatal.
Dcit enzimticos: enzimopatas
Dcit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
Son esenciales diferentes vas enzimticas para mantener la
hemoglobina funcional en los GR, y en particular para pro-
tegerla de su oxidacin en metahemoglobina. La energa
generada en el GR se almacena en forma de glutatin, de
nicotinamida adenina dinucletido hidrogenado (NADH),
nicotinamida adenina dinucletido fosfato hidrogenado
(NADPH) y adenosina trifosfato (ATP). La va de las pentosas
genera la NADPH a partir de la glucosa-6-fosfato y la G6PD
(Fig. 6). La NADPH es esencial para mantener una cantidad
suficiente de glutatin reducido con el fin de evitar cualquier
oxidacin de la hemoglobina.
El dficit de G6PD es el ms comn de los dficit enzimticos
en el mundo, con ms de 400 millones de personas afectadas,
repartidas sobre todo en la cuenca mediterrnea y en Asia
(G6PD mediterrnea: clase II de la clasificacin de la Organiza-
cin Mundial de la Salud [OMS] con menos del 10% de activi-
dad enzimtica de la G6PD) y en frica (G6PD A: clase III de la
clasificacin de la OMS con una actividad enzimtica entre el
10% y el 60%). Su alta incidencia se debe clsicamente a la
proteccin de los portadores de este dficit contra la infeccin
por Plasmodium falciparum
[82-84]
. Se trata de una enfermedad
gentica ligada a X con numerosas formas espordicas. Un
dficit de G6PD ya no permite mantener una cantidad sufi-
ciente de glutatin reducido y disminuye la resistencia de los
GR a un estrs oxidativo. En ausencia de estrs oxidativo, el
dficit de G6PD puede ser completamente asintomtico, pero,
en algunos casos de dficit grave, puede existir a pesar de todo
una anemia hemoltica. Este dficit puede manifestarse desde el
perodo neonatal por una hiperbilirrubinemia que puede
requerir fototerapia o incluso una exanguinotransfusin. El
dficit de G6PD debe sospecharse en caso de hiperbilirrubine-
mia que aparece en las primeras 24 horas de vida o de forma
tarda despus de 48 horas, antecedente de ictericia en los
hermanos, bilirrubinemia libre o no conjugada elevada (ms del
percentil 95) y en los asiticos
[85]
. El mecanismo responsable de
la hiperbilirrubinemia no es del todo conocido y comprende no
slo la hemlisis, sino tambin un defecto de glucuronoconju-
gacin y de aclaramiento heptico
[86]
. Se han descrito, aunque
de forma escasa, casos de hdrops fetal y de hemlisis grave
intrauterina tras ingesta materna de agentes oxidantes
[87]
y
casos de hemlisis aguda durante la lactancia tras ingesta de
alubias
[88]
. La asociacin con una enfermedad de Gilbert
aumenta el riesgo de hiperbilirrubinemia y de ictericia nuclear.
El examen del frotis sanguneo muestra la presencia de
hemates mordidos, hemifantasmas o fantasmas, y, con tincin
vital, la presencia de cuerpos de Heinz.
Puede sugerirse el diagnstico mediante pruebas de orienta-
cin, una prueba de reduccin de la metahemoglobina o
manchas fluorescentes que detectan la generacin de NADPH a
partir de la NADP, aunque la reticulocitosis puede enmascarar el
dficit en la medida en que los reticulocitos, GR todava
inmaduros, contienen ms G6PD que los GR maduros. Asi-
mismo, las mujeres portadoras pueden no ser detectadas
selectivamente a causa de un mosaicismo. El diagnstico se basa
sobre todo en la determinacin directa de la actividad enzim-
tica de la G6PD y la bsqueda de la anomala molecular
implicada. La biologa molecular permite realizar una deteccin
selectiva de la poblacin, as como estudios familiares
[89]
. La
OMS recomienda la deteccin selectiva neonatal en los pases
donde la prevalencia de la enfermedad en los varones es de un
3-5%
[90]
. Existen ms de 100 mutaciones diferentes, que, en la
Glucosa-6-fosfato
Va de las pentosas
Hexoquinasa
6 fosfogluconato Glucosa
ATP ADP NADP+ NADPH
GSSG
Glutatin reductasa
GSH
G6PD
Figura 6. Esquema de la produccin de la nicotinamida adenina dinu-
cletido fosfato hidrogenado (NADPH) gracias a la glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa (G6PD). ATP: adenosina trifosfato; ADP: adenosina difos-
fato; NADP: nicotinamida adenina dinucletido fosfato; GSSG: glutatin
oxidado; GSH: glutatin reducido.
.
E 4-002-R-40 Anemias hemolticas del recin nacido
10 Pediatra
mayora de los casos, son mutaciones de sentido errneo de la
regin codificadora del gen de la enzima. Las grandes deleciones
son probablemente incompatibles con la vida.
Dcit de piruvato cinasa
El dficit de piruvato cinasa es el segundo dficit enzimtico
ms importante. Es de transmisin autosmica recesiva y es
frecuente en el norte de Europa. Los heterocigotos son clsica-
mente asintomticos y los homocigotos o heterocigotos com-
puestos desarrollan una anemia hemoltica de gravedad variable.
En el perodo neonatal son frecuentes una anemia hemoltica
muy regenerativa y una ictericia, que requieren transfusiones de
repeticin. Se han descrito formas in utero con una anemia
importante, una hiperbilirrubinemia que puede precisar exan-
guinotransfusiones e incluso hdrops fetal
[91-94]
. El diagnstico
se basa en la medida de la actividad enzimtica de la PK, que
vara entre el 5% y el 40% de la normal en caso de dficit, y en
la biologa molecular. Se han descrito ms de 158 mutaciones y
han sido identificados todos los tipos de mutaciones incluidos
en el promotor
[95, 96]
. En el perodo neonatal, el tratamiento
consiste siempre en el manejo de la anemia y de los riesgos de
la hiperbilirrubinemia y la ictericia nuclear.
Otros dcit enzimticos
Los dems dficit enzimticos son raros. El ms frecuente en
el perodo neonatal, tras los dficit de G6PD y PK, es el dficit
de triosa fosfato isomerasa (TPI), de transmisin autosmica
recesiva. Un tercio de los nios afectados presentan una anemia
hemoltica en el perodo neonatal. Es importante establecer el
diagnstico, ya que, sin diagnstico precoz, las afecciones
cerebrales pueden ser mayores y se hacen aparentes a los
6-12 meses, por un proceso diferente del ligado a la hiperbilir-
rubinemia. Las afecciones neurodegenerativas estn directa-
mente relacionadas con el dficit de TPI con anomalas de los
fosfolpidos de membrana y de unin a la gliceraldehdo-3-
fosfato deshidrogenasa (GAPDH) y una disminucin del plas-
malgeno que interviene en la proteccin contra el estrs
oxidativo, de ah el empeoramiento progresivo de la afeccin
neurodegenerativa
[97]
.
Conclusin
El diagnstico y el tratamiento, de urgencia y en el segui-
miento, de una anemia hemoltica neonatal slo se conciben en
una unidad especializada peditrica con un equipo de interac-
tuacin multidisciplinar de gineclogos/obstetras, pediatras,
neonatlogos, hematlogos y anestesistas/reanimadores, un
centro de transfusin y laboratorios de biologa especializados.
El principal riesgo de las anemias hemolticas en el perodo
neonatal est constituido por la hiperbilirrubinemia no contro-
lada y su riesgo de ictericia nuclear y de secuelas neurolgicas
de extrema gravedad. El manejo de la ictericia es con frecuencia
la primera urgencia. Puede ser controlada mediante fototerapia,
pero tambin con exanguinotransfusin si la fototerapia resulta
insuficiente, o incluso con inmunoglobulinas intravenosas (no
consensuadas an). La prevencin de la isoinmunizacin
maternofetal Rh D mediante inyecciones de inmunoglobulinas
anti-D en mujeres Rh negativas ha permitido reducir de forma
considerable el nmero de casos de enfermedad hemoltica del
recin nacido debida a los anti-D de origen materno. Las causas
de isoinmunizaciones siguen siendo frecuentes en los dems
factores Rhesus, principalmente el Kell. Las incompatibilidades
ABO siguen siendo igualmente frecuentes, pero la ictericia suele
desaparecer utilizando nicamente fototerapia. Adems de las
causas inmunitarias, las anemias hemolticas del recin nacido
siguen estando relacionadas con anomalas intrnsecas de los
glbulos rojos, sobre todo de su membrana (esferocitosis
hereditaria fundamentalmente), con anomalas genticas de
algunas cadenas de globina (a-talasemia) y con dficit enzim-
ticos (G6PD). Sin embargo, salvo las formas graves, el diagns-
tico de estas enfermedades corpusculares del glbulo rojo puede
diferirse o realizarse en los padres, para evitar tomas repetidas
de muestras en el recin nacido ya anmico. A pesar de todo,
los progresos de la biologa molecular y de las nuevas tcnicas
de deteccin de mutaciones de las cadenas de globina van a
permitir aumentar el nmero de casos diagnosticados, lo que es
primordial teniendo en cuenta el carcter constitucional de
estas enfermedades, con implicaciones no slo sobre el paciente,
sino tambin sobre su descendencia. El desarrollo de la detec-
cin selectiva neonatal y prenatal tambin es una prioridad para
la supervivencia de algunos recin nacidos o fetos, especial-
mente los afectados por sndromes a-talasmicos homocigticos
con riesgo de hdrops fetal mayor o de muerte rpida tras el
nacimiento.
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L. Da Costa (lydie.dacosta@rdb.aphp.fr).
Service dhmatologie biologique, Hpital Robert Debr, 48, boulevard Srurier, 75935 Paris cedex 19, France.
Inserm U1009, IGR, 114, rue douard-Vaillant, 94805 Villejuif cedex, France.
Universit Paris VII-Denis Diderot, Site Villemin, 1, rue Vellefaux, 75010 Paris, France.
Cualquier referencia a este artculo debe incluir la mencin del artculo original: Da Costa L. Anmies hmolytiques du nouveau-n. EMC (Elsevier Masson SAS,
Paris), Pdiatrie, 4-002-R-40, 2011.
Disponible en www.em-consulte.com/es
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