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Diretrizes Clnicas

na Sade Suplementar
2012
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
DIRETRIZES CLNICAS
NA SADE SUPLEMENTAR
2012
Organi zao
Elaborao, distribuio e informaes:
MINISTRIO DA SADE
Agncia Nacional de Sade Suplementar (ANS)
Av. Augusto Severo, 84, Glria
CEP: 20021-040, Rio de Janeiro RJ
Tel.: +5521 2105 0000
Disque ANS: 0800 701 9656
http://www.ans.gov.br
ouvidoria@ans.gov.br
Diretoria Colegiada da ANS
Diretoria de Desenvolvimento Setorial - DIDES
Diretoria de Fiscalizao - DIFIS
Diretoria de Gesto - DIGES
Diretoria de Normas e Habilitao das Operadoras - DIOPE
Diretoria de Normas e Habilitao dos Produtos - DIPRO
Gerncia-Geral de Regulao Assistencial - GGRAS/DIPRO
Gerncia de Ateno Sade GEAS/GGRAS/DIPRO
Presidente da Associao Mdica Brasileira AMB
Dr. Florentino de Araujo Cardoso Filho
Sociedade Brasileira de Mastologia
Dr. Carlos Alberto Ruiz
Sociedade Brasileira de Cancerologia
Dr. Roberto Porto Fonseca
Sociedade Brasileira de Neurocirurgia
Dr. Jos Marcus Rotta
Colgio Brasileiro de Radiologia
Dr. Manoel Aparecido Gomes Da Silva
Colgio Brasileiro de Cirurgia Digestiva
Dr. Cleber Dario Pinto Kruel
Elaborao tcnica ANS:
Andr Luiz Andrade, Bruna Alessandra Vale Delocco, Claudia Santos Silva, Francisco Edilberto
Gomes Bonfim, Jeane Regina de Oliveira Machado, Jorge Luiz Carvalho, Karla Santa Cruz
Coelho, Marcelo Gomes da Silva, Maria de Ftima Medeiros de Cerqueira, Maria Tereza
Pasinato, Martha Regina de Oliveira, Rochele Alberto Martins Santos
Elaborao tcnica AMB:
Antonio Silvinato de Almeida, Felipe Toyama Aires, Ricardo dos Santos Simes, Wanderley
Marques Bernardo
Projeto grfico:
Gerncia de Comunicao Social - GCOMS/DICOL
Fotografia (capa)
Thinkstock photos
Impresso no Brasil / Printed in Brazil
Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia
Dr. Airton Golbert
Conselho Brasileiro de Oftalmologia
Dr. Marco Antonio Rey de Faria
Associao Brasileira de Psiquiatria
Dr. Antonio Geraldo da Silva
Sociedade Brasileira de Neurofisiologia Clnica
Dr. Paulo Andr Teixeira Kimaid
Sociedade Brasileira de Urologia
Dr. Aguinaldo Cesar Nar
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Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
APRESENTAO
A parceria entre a Agncia Nacional de Sade Suplementar - ANS e
Associao Mdica Brasileira AMB traz como inovao o alinhamento dos
processos de trabalho relacionados s prticas e princpios da medicina
baseada em evidncia e avaliao de tecnologias em sade, do raciocnio
crtico e analtico para a elaborao e implementao de uma poltica de
cobertura dotada de princpios e objetivos que viabilizem uma assistncia
sade de qualidade.
O setor da sade suplementar opera, portanto, num contexto de extrema
complexidade, e, consequentemente, tem que enfrentar enormes desaos
de gesto. Estes desaos requerem respostas organizacionais e solues
tcnicas inovadoras, que visem ecincia no uso dos recursos, numa
lgica orientada a contnua melhoria da qualidade da ateno.
Nesta perspectiva, a estratgia da ANS de orientar o funcionamento do
sistema da sade suplementar a partir de Diretrizes Clnicas baseadas na
evidncia absolutamente central. Este instrumento fundamental para
orientar de forma racional as decises clnicas, garantindo uma alocao
de recursos tica e tecnicamente correta, por ser baseada em evidncias
cientcas e no consenso das sociedades mdicas de especialidades.
Ao mesmo tempo, importante enfatizar que este livro nos conrma que
a estratgia das Diretrizes Clnicas baseadas na utilizao est sendo
adotada e demonstra que a parceria entre a ANS e AMB est no caminho
certo, quando apia e promove esta linha de trabalho entre as instituies.

Florentino de Araujo Cardoso Filho
Presidente AMB
ASSOCIAO MDICA BRASILEIRA AMB
Mauricio Ceschin
Diretor-Presidente ANS
AGNCIA NACIONAL DE SADE SUPLEMANTAR ANS
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SUMRIO
Siglas
Banda Gstrica no Tratamento da Obesidade Mrbida
BRCA1 E BRCA2 em Cncer de Mama
Embolizao da Artria Uterina
Escore de Clcio Coronariano como Ferramenta Diagnstica
na Doena Arterial Coronariana Obstrutiva
Fixao Pedicular Dinmica na Doena Degenerativa
da Coluna Lombar
Mastectomia Profiltica
Monitorizao Intraoperatria dos Nervos Larngeos
Neuroestimulao Medular na Dor Crnica
Oxigenioterapia Hiperbrica
Papel Diagnstico e/ou Prognstico do Oncogene HER-2
Papel Diagnstico e/ou Prognstico Do Oncogene KRAS
Papel Prognstico do Receptor do Fator de Crescimento
Epitelial EGFR em Neoplasias
Sling e Esfncter Urinrio Artificial na Incontinncia Urinria
Ps Prostatectomia
Tomografia de Coerncia ptica no Diagnstico do Glaucoma
5
7
23
41
99
117
129
143
157
159
203
241
265
283
301
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SIGLAS
Siglas Nomenclatura
AGIS Advanced Glaucoma Intervention Study
AMB Associao Mdica Brasileira
ANS Agncia Nacional de Sade Suplementar
ATA Atmosfera absoluta
AUS Esfncter Urinrio Artificial
BGAL Banda Gstrica Ajustvel por via Laparoscpica
BRCA Breast cancer
CGRP Peptdeo relacionado ao gene da calcitonina
CIGTS Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study
CPME Corno Posterior da Medula Espinal
DNA cido desoxirribonucleico
DP Desvio padro
ECC Escore de Clcio Coronariano
ECR Ensaio clnico randomizado
EGFR Receptor do Fator de Crescimento Epidrmico
EMGT Early Manifest Glaucoma Trial
EMUT Embolizao do Mioma Uterino Sintomtico
FC Frequncia cardaca
FDA Federal Drug Administration
FISH Hibridizao Fluorescente in Situ
FSH Hormnio folculo estimulante
g Grama
GABA cido gama-aminobutirico
GDx Glaucoma detection - Nerve Fiber Analyzer
GnHR Hormonio libertador das gonadotrofinas
GV Ghastroplastia Vertical
HER-2 Human Epidermal growth factor Receptor 2
HR Taxa de Risco
HRQol Health-Related Quality of Life
HRT Heidelberg retinal tomograph
IC Intervalo de confiana
IHC Imunoistoqumica
IMC ndice de Massa Corporal
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Siglas
ITT Anlise de Inteno de Tratar
IU Incontinncia urinria
Kg/m2 Kiolograma por metro quadrado
KRAS Kirsten rat sarcoma
m micrometro
MIT Massachusetts Institute of Technology
mmHg Milmetro de mercrio
MMII Membros inferiores
NLR Nervos Larngeos Recorrentes
NLS Nervo Larngeo Superior
NNH Nmero necessrio para causar dano
NNT Nmero Necessrio para tratar
NSLC Cncer de pulmo no pequenas clulas
NTGS Normal Tension Glaucoma Study
OCT Tomografia de Coerncia ptica
ODI Oswestry. Disability ndex
OHB Oxigenoterapia Hiperbrica
OHTS Ocular Hypertension Treatment Study
OMS Organizao Mundial de Sade
p valor p,p-valor - nvel descritivo - nvel de significncia
PCR Polymerase Chain Reaction
PICO P(Paciente); I(Interveno); C(Comparao); O(Outcome)
PIO Presso Intraocular
PSA Prostate-Specific Antigen
QALY Anos de vida ajustadopor qualidade
QUADAS Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies
RM Ressonncia Magntica
ROC Receiver Operating Characteristic curve analyses.
RR Risco Relativo
RRA Reduo de risco absoluto
SF-36 Medical Outcomes Study 36-item Short-Form Health Survey
SNC Sistema Nervoso Central
SNP Sistema Nervoso Perifrico
TCO Tomografia de Coerncia ptica
USG Ultrassonografia
USP Universidade de So Paulo
UTI Unidade de terapia intensiva
VAS Visual Analogue Scale

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Avaliao do uso da Banda Gstrica no Tratamento da Obesidade Mrbida
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BANDA GSTRICA NO TRATAMENTO
DA OBESIDADE MRBIDA


Avaliao do uso da Banda Gstrica no Tratamento da Obesidade Mrbida
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INTRODUO
Obesidade
A obesidade uma doena crnica
1
caracterizada pelo acmulo excessivo
de gordura corporal e considerada um grande problema de sade pblica,
principalmente em pases desenvolvidos.
A doena est diretamente relacionada ao aumento da incidncia de diabetes
tipo II, hipertenso arterial, dislipidemia, osteoartrite, apnia obstrutiva do
sono, doena do reuxo gastroesofgico e esteatose heptica
2
.
A OMS (Organizao Mundial de Sade) classica a obesidade baseando-
se no ndice de Massa Corporal (IMC) e no risco de mortalidade associada.
Assim, considera-se obesidade quando o IMC encontra-se acima de 30kg/
m. Quanto gravidade, a OMS dene obesidade grau I quando o IMC situa-
se entre 30 e 34,9 kg/m, obesidade grau II quando IMC est entre 35 e
39,9kg/m e, por m, obesidade grau III quando o IMC ultrapassa 40kg/m.
Cirurgia Baritrica
Sendo a obesidade uma condio mdica crnica de etiologia multifatorial, o
seu tratamento envolve vrias abordagens (nutricional, uso de medicamentos
antiobesidade e prtica de exerccios fsicos)
3
. Entretanto, vrios pacientes
no respondem a estas manobras teraputicas, necessitando de uma
interveno mais ecaz. A cirurgia baritrica tem se mostrado uma tcnica
de grande auxlio na conduo clinica de alguns casos de obesidade. A
indicao desta interveno vem crescendo nos dias atuais e baseia-se
numa anlise abrangente de mltiplos aspectos do paciente.
As diretrizes existentes recomendam a cirurgia baritrica para pacientes
com IMC>40kg/m
2
e para aqueles com IMC>35kg/m
2
que apresentam
comorbidades relacionadas obesidade
4
.
Foram propostos modelos de tratamento cirrgico para a obesidade, atravs
da reduo do reservatrio gstrico, a gastroplastia vertical, as tcnicas
disabsortivas como o bypass jejuno-ileal e a derivao bileo-pancretica,
e as tcnicas restritivas /disabsortivas, a gastroplastia vertical com bypass
intestinal
5
.
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Avaliao do uso da Banda Gstrica no Tratamento da Obesidade Mrbida
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Banda Gstrica Laparoscpica
A banda gstrica a menos invasiva, entre os procedimentos restritivos,
sendo uma das primeiras cirurgias baritricas a serem realizadas por via
laparoscpica.
Nos Estados Unidos sua aprovao pelo Federal Drug Administration (FDA)
ocorreu em junho de 2001. No Brasil o uso da banda gstrica ocorreu em
1997, operao realizada por Libanori e Garrido.
Procedimento cirrgico
A banda colocada horizontalmente em torno da
parte proximal do estmago, por baixo da juno
gastresofgica
6
. Um tubo liga o interior da banda gstrica
a um reservatrio de localizao subcutnea. A injeo de
soro siolgico ao nvel deste reservatrio conduz a
uma insuao da banda, diminuindo o seu dimetro
e conseqentemente o tamanho da cmara gstrica
pequena criada; a retirada de soro provoca o efeito
inverso. Com o passar do tempo, o nvel de restrio,
dicultando a passagem do alimento, ser alterado por
meio dos ajustes da banda (injetando ou retirando soro
siolgico)
7
.
Fonte: American Society for Bariatric Surgery, Gainesville, Florida
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OBJETIVO
Identicar a melhor evidncia disponvel na atualidade, relacionada ao uso
da Banda Gstrica Ajustvel por via Laparoscpica (BGAL) em pacientes
adultos, 18 anos ou mais, e com obesidade mrbida, denida como IMC
maior do que 40 kg/m
2
ou IMC maior que 35 kg/m
2
tendo alguma morbidade
concomitante.
MATERIAL E MTODO
Dvida Clnica
O uso da Banda Gstrica Ajustvel Laparoscpica, em
pacientes adultos, 18 anos ou mais, e com obesidade
mrbida denida como IMC maior do que 40 kg/m
2
, ou
IMC maior que 35 kg/m
2
tendo alguma morbidade
concomitante, oferece melhores resultados clnicos,
quando comparada com outra cirurgia baritrica?
Pergunta Estruturada
A dvida clnica estruturada atravs dos componentes
do P.I.C.O.
(P (Paciente); I (Interveno); C (Comparao);
O (Outcome)).
Bases de Informao Cientfica Consultadas
Primria: PubMed-Medline, EMBASE, Scielo-Lilacs
Secundria: Biblioteca Cochrane
Estratgias de Busca da Evidncia
PubMed-Medline
(Obesity OR Obesity, Morbid) AND ((Gastroplasty) OR
(gastric banding) OR (adjustable gastric band*)) AND
Random*
EMBASE
(gastroplasty/exp OR band OR banding OR banded
OR band* AND [randomized controlled trial]/lim AND
[embase]/lim) AND (video assisted AND surgery/exp OR
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laparoscopy/exp AND [randomized controlled trial]/lim
AND [embase]/lim)
COCHRANE
(gastroplasty or band or banding or banded or band) and
(video and assisted and surgery or laparoscopy)
Trabalhos Recuperados
Tabela 1 N
o
de trabalhos recuperados com as estratgias de busca utilizadas para cada base de informao cientca.
Critrios de Incluso dos Trabalhos Recuperados
Segundo o desenho de estudo
S foram includos os trabalhos com desenho de Ensaio
Clnico Controlado Randomizado;
A qualidade metodolgica foi avaliada segundo o Escore
de Jadad
8
, porm no foi usada como critrio de
excluso, sendo considerada na avaliao da evidncia,
analisada segundo a classicao de Oxford
9
que
estabelece a fora da evidncia;
No foi utilizado o erro tipo II a seleo dos estudos, para
no produzir uma limitao ainda maior na seleo.
Segundo os componentes do P.I.C.O.
Paciente
Pacientes adultos (18 anos) com IMC>40kg/m
2
ou
com IMC>35kg/m
2
que apresentam comorbidades
Base de Informao Nmero de Trabalhos
Primria
PubMed-Medline 236
EMBASE 59
Secundria
Biblioteca Cochrane 74
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relacionadas obesidade.
Interveno
Banda Gstrica Ajustvel Laparoscpica (BGAL)
Comparao
Outra cirurgia baritrica laparoscpica
Outcome (Desfecho)
Desfechos clnicos.
Segundo o idioma
S foram includos trabalhos disponveis na lngua
portuguesa, inglesa ou espanhola.
Segundo a publicao
Somente os trabalhos cujos textos completos estavam
disponveis foram considerados para avaliao crtica.
Trabalhos Selecionados na Primeira Avaliao
Todos os trabalhos recuperados nas bases de informao
primria e secundria foram avaliados;
Nas bases primrias, aps a primeira avaliao crtica,
foram selecionados: PubMed-Medline (9), EMBASE (zero)
e Cochrane (zero). A Tabela 2 expe o nmero de
trabalhos avaliados por situao clnica;
Na base secundria no foram selecionados trabalhos;
Na busca manual no foram selecionados trabalhos;
Tabela 2 N
o
de trabalhos selecionados para avaliao crtica segundo a indicao clnica
Indicao Clnica
Nmero
de Trabalhos
BGAL vs Gastroplastia Vertical com Anel Laparoscpica 5
BGAL vs Bypass Gstrico em Y de Roux Laparoscpica 3
BGAL vs Gastrectomia Vertical Laparoscpica (Gastric Sleeve) 1
Total 9
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Evidncia Selecionada na Avaliao Crtica
Os trabalhos considerados para sua leitura em texto
completo foram avaliados criticamente segundo os
critrios de incluso e excluso, por Desenho de estudo,
PICO, lngua e disponibilidade do texto completo.
De 9 trabalhos considerados para avaliao crtica,
nenhum foi excludo por indisponibilidade de texto
completo.
Foram includos na avaliao trabalhos do perodo entre
1981 e 2012.
Quando, aps a aplicao dos critrios de incluso e
excluso, a evidncia selecionada na busca, era denida
como Ensaio Clnico Controlado Randomizado (ECR), e
submetida a um Check-list apropriado de avaliao
crtica (Tabela 3).
A avaliao crtica do ECR permite classifc-lo segundo
o escore JADAD, considerando os Ensaios JADAD < trs
(3) como inconsistentes, e aqueles com escore trs (3),
consistentes.
Roteiro de Avaliao Crtica de Ensaios Clnicos Controlados
Randomizados (Check-list)
Anlise crtica da evidncia selecionada
Dados do estudo
Referncia, Desenho de estudo,
JADAD, fora da evidncia
Clculo da amostra
Diferenas estimadas, poder, nvel
de signicncia, total de pacientes
Seleo dos pacientes
Critrios de incluso e excluso
Pacientes
Recrutados, randomizados,
diferenas prognsticas
Randomizao
Descrio e alocao vendada
Seguimento dos pacientes
Tempo, perdas, migrao
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Exposio dos Resultados da Evidncia Selecionada
Os resultados referentes s diferentes situaes clnicas
consideradas sero expostos individualmente, atravs
dos seguintes itens: questo clnica, nmero de trabalhos
selecionados (segundo os critrios de incluso), motivos
principais de excluso, e sntese da evidncia disponvel;
As referncias relacionadas aos trabalhos includos e
excludos estaro dispostas no item referncias
bibliogrcas;
Para resultados com evidncia disponvel sero defnidos
de maneira especca, sempre que possvel: a populao,
a interveno, os desfechos, a presena ou ausncia de
benefcio e/ou dano, e as controvrsias;
No ser includo nos resultados, questes relacionadas
a custo;
Os desfechos considerados sero limitados efccia e
segurana das intervenes;
Os resultados sero expostos preferencialmente em
dados absolutos, risco absoluto, reduo do risco
absoluto e nmero necessrio para tratar (NNT).
Protocolo de tratamento
Interveno, controle e cegamento
Anlise
Inteno de tratamento, analisados
interveno e controle
Desfechos considerados
Principal, secundrio, instrumento
de medida do desfecho de
interesse
Resultado
Benefcio ou dano em dados
absolutos
Benefcio ou dano em mdia
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RESULTADOS
Questo Clnica
Qual a eficcia da Banda Gstrica Ajustvel Laparoscpica (BGAL)
quando comparada com a Gastroplastia Vertical com Anel Laparoscpica
(BVAL)? (Cirurgia de Mason modificada)
Evidncias Selecionadas
Rebecchi F, Rocchietto S, Giaccone C, Talha A, Morino M.
Gastroesophageal reux disease and esophageal motility in morbidly
obese patients submitted to laparoscopic adjustable silicone gastric
banding or laparoscopic vertical banded gastroplasty. Surg Endosc. 2011
Mar;25(3):795-803. Epub2010 Jul 30.
10

JADAD 3 FORA DE EVIDNCIA 2B
Scozzari G, Farinella E, Bonnet G, Toppino M, Morino M. Laparoscopic
adjustable silicone gastric banding vs laparoscopic vertical banded
gastroplasty in morbidly obese patients: long-term results of a prospective
randomized controlled clinical trial. Obes Surg. 2009 Aug;19(8):1108-15.
Epub 2009 Jun 10.
11

JADAD 3 FORA DE EVIDNCIA 2B
Morino M, Toppino M, Bonnet G, delGenio G. Laparoscopic adjustable
silicone gastric banding versus vertical banded gastroplasty in morbidly
obese patients: a prospective randomized controlled clinical trial. Ann Surg.
2003 Dec;238(6):835-41; discussion 841-2.
12
JADAD 3 FORA DE EVIDNCIA 2B
Pacientes adultos (18 60 anos); com histria de obesidade mrbida
h mais de 5 anos; que no responderam a outras terapias para perda
de peso; IMC 40-50Kg/m
2
; sem hrnia hiatal grande, cirurgia gstrica
anterior e doena do refluxo gastroesofgico sintomtico.
A Banda Gstrica Ajustvel Laparoscpica comparada com a
Gastroplastia Vertical com Anel de polipropileno (cirurgia de Mason
modificada):
Tempo cirrgico
Reduz o tempo cirrgico. (p<0,05)
Tempo de hospitalizao
Reduz o tempo de hospitalizao ps-operatria. (p<0,05)
Complicao ps-operatria precoce
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No houve diferena na ocorrncia de complicao no
ps-operatrio precoce. p > 0.05
Complicaes cirrgicas (precoces + tardias)
Aumenta o risco de complicaes at 3 anos. NNH = 5;
IC95%= -24 a -3
Doena do refuxo gastroesofgico (DRGE)
(12 meses)
No aumenta o risco de DRGE at 12 meses. NNH=20;
IC95%=NS
Reoperao
Aumenta o risco de reoperao at 12 meses. (NNH = 7;
IC95% -67 a -4)
Aumenta o risco de reoperao at 3 anos. (NNH=4;
IC95%= -7 a -2)
Aumenta o risco de reoperao at 7 anos. NNH=3;
IC95%= -4 a -2
Perda do excesso de peso
menor nos pacientes com BGAL nas avaliaes de 3, 5
e 7 anos. (p<0.001)
Questo Clnica
Qual a eficcia da Banda Gstrica Ajustvel Laparoscpica quando
comparada com a cirurgia de Bypass Gstrico em Y de Roux
Laparoscpica (BGYRL)?
Evidncias Selecionadas
Nguyen NT, Slone JA, Nguyen XM, Hartman JS, Hoyt DB. A prospective
randomized trial of laparoscopic gastric bypass versus laparoscopic adjustable
gastric banding for the treatment of morbid obesity: outcomes,quality of
life,and costs. Ann Surg. 2009 Oct;250(4):631-41.
JADAD 2 FORA DE EVIDNCIA 2B
Angrisani L, Lorenzo M, Borrelli V. Laparoscopic adjustable gastric banding
versus Roux-en-Y gastric bypass: 5-year results of a prospective randomized
trial. Surg Obes Relat Dis. 2007 Mar-Apr;3(2):127-32; discussion 132-3.
Epub 2007 Feb 27.
JADAD 2 FORA DE EVIDNCIA 2B
Pacientes adultos, 18 a 60 anos, com IMC 40-60 Kg/m
2
ou IMC>35
Kg/m
2
com co-morbidades; sem hrnia ventral grande, hrnia hiatal,
cirurgia gstrica ou baritrica prvia.
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A Banda Gstrica Ajustvel Laparoscpica comparada com o Bypass
Gstrico em Y de Roux por laparoscopia:
Tempo cirrgico
Reduz o tempo cirrgico. (p<0,05)
Tempo de hospitalizao
o tempo de hospitalizao ps-operatria. (p<0,05)
Peso e IMC
Aumenta o risco de falha de tratamento
(reduo < 20% do excesso de peso ou IMC > 35 kg/m2)
at 5 anos. NNH = 3;
IC95% -10 a -2
Reoperao
No aumentou o nmero de reoperaes at 5 anos.
NNH = NS
Complicaes
Reduziu o nmero de complicaes at 30 dias
(7% - 21%; p<0.05)
Morte
No houve diferena no nmero de morte at 1 ano

Questo Clnica
Qual a eficcia da Banda Gstrica Ajustvel Laparoscpica comparada
com Gastrectomia Vertical Laparoscpica (Gastric Sleeve)?
Evidncias Selecionadas
Himpens J, Dapri G, Cadire GB. A prospective randomized study between
laparoscopic gastric banding and laparoscopic isolated sleeve gastrectomy
results after 1 and 3 years. Obes Surg. 2006 Nov;16(11):1450-6.
JADAD 1 FORA DE EVIDNCIA 2B
Pacientes adultos com idade entre 20 e 65 anos, com IMC mediana de
37 para a banda gstrica e 39 para a gastrectomia vertical (sleeve).
A Banda Gstrica Ajustvel Laparoscpica comparada com a
Gastrectomia vertical Laparoscpica (Gastric Sleeve):
IMC
Reduziu menos o IMC at 3 anos. p = 0.0004
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Excesso de peso
Reduziu menos o excesso de peso at 3 anos. p < 0.0025
DRGE
Aumentou a DRGE at 3 anos. NNH = 7 IC95% = -44 a -4
Complicaes
Aumenta complicaes que no precisam de reoperao
at 3 anos.
NNH = 3; IC95% = -6 a -2
Reoperao
No aumenta reoperao por complicao ou falha no
tratamento (IMC > 35) at 3 anos.
NNH = NS
DISCUSSO
O julgamento das cirurgias baritricas se faz pela sua ecincia, isto :
perda de peso, especialmente manuteno desta perda durante os anos;
segurana, mortalidade, morbidade imediata e complicaes a longo prazo;
diculdade tcnica do procedimento levando em considerao a curva de
aprendizagem e a reversibilidade. A banda gstrica ajustvel laparoscpica
pode evoluir com complicaes pr e ps-operatrias.
Os estudos includos nesta diretriz zeram referncia a trs tipos de
complicaes:
1)- relacionadas com o reservatrio (port-a-cath): desconexo ou extruso
do tubo 2)- relacionadas com o procedimento cirrgico: implante distpico e
3)- relacionadas com a banda: extruso, perfurao e migrao
14
.
Houve tambm referncia a complicaes clnicas decorrentes da cirurgia:
dilatao esofagiana e a dilatao precoce da bolsa gstrica
14
.
Foi realizada leitura crtica de cada um dos estudos para busca de vieses
que pudessem comprometer a validade interna dos estudos.
Vieses importantes encontrados durante anlise crtica dos estudos includos
nesta Diretriz da banda gstrica ajustvel correspondem a:
Pequeno valor amostral na maioria dos trabalhos
perfazendo erro tipo II considervel;
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19
Diferenas dos IMC e dos perfs metablicos pr-estudo.
No houve anlise de subgrupo, a qual aumenta a possibilidade de
associaes ao acaso.
Como acontece com qualquer tcnica cirrgica, resultados teraputicos do
uso da banda gstrica ajustvel laparoscpica no tratamento da obesidade
mrbida podem variar ao longo do tempo, conforme a tecnologia
modicada.
SNTESE GLOBAL DA EVIDNCIA
Existem poucos ensaios clnicos controlados e randomizados avaliando a
eccia e segurana da banda gstrica ajustvel laparoscpica e, alm
disso, h considervel heterogeneidade clnica entre eles, o que compromete
a generalizao dos resultados.
Avaliando apenas os desfechos comuns para todas as comparaes temos:
A banda gstrica ajustvel laparoscpica quando
comparada com as outras cirurgias laparoscpicas para
obesidade mrbida (gastroplastia vertical com anel
de polipropileno, bypass gstrico em Y de Roux e
a gastrectomia vertical), reduz signicativamente menos
o peso, na anlise a longo prazo (> 2 anos).
Reduziu complicaes ps-operatrias precoces,
porm aumentou as complicaes at 3 anos quando
comparada com a GVAL e a GV.
Aumentou reoperaes, at 7 anos, quando comparada com a GVAL, porm
no aumentou quando comparada com o BGYRL e a GV.
REFERNCIAS BIBLIOGRFICA
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Avaliao do uso da Banda Gstrica no Tratamento da Obesidade Mrbida
21
between laparoscopic gastric banding and laparoscopic isolated sleeve
gastrectomy results after 1 and 3 years. Obes Surg 2006;16:1450-6.
22
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BRCA1 e BRCA2 em Cncer de Mama
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BRCA1 E BRCA2 EM CNCER DE MAMA

BRCA1 e BRCA2 em Cncer de Mama
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24
INTRODUO
o segundo tipo de cncer mais frequente no mundo e o mais comum
entre as mulheres, sendo que no Brasil, a cada ano, cerca de 20% dos
casos novos de cncer em mulheres so de mama. No Brasil, as taxas de
mortalidade por esta neoplasia continuam elevadas, muito provavelmente
porque a doena ainda diagnosticada em estdios avanados
1
.
Os fatores relacionados ao risco para o desenvolvimento do cncer de mama
incluem, com relao vida reprodutiva da mulher,a menarca precoce,
nuliparidade, idade da primeira gestao a termo acima dos 30 anos e
menopausa tardia
2
. Outros fatores a serem considerados fazem referncia
s doenas mamrias benignas, aos fatores dietticos e endcrinos
3,4,5
.
Enquanto a grande maioria dos casos de cncer de mama espordico
(isto , surgem em indivduos sem histria familiar prvia positiva para esta
neoplasia), pequena frao corresponde a formas hereditrias, causados
predominantemente por uma alterao gentica herdada. Estima-se que 5
a 10% dos casos de cncer de mama so identicados em indivduos que
apresentam mutaes herdadas de maneira autossmica dominante, sendo
que uma parcela destas est associada a mutaes nos genes supressores
tumorais BRCA1 e BRCA2 (BReast CAncer type 1 and 2)
6,7
. Outros genes
tambm relacionados ao cncer de mama so o TP53, PTEN, CHK2, ATM e
STK11
8,9,10
. Da mesma forma, os genes BRCA parecem ser responsveis
por uma parte (cerca de 5%) das formas hereditrias de cncer de ovrio,
que so menos frequentes e muitas vezes assintomtica
6
.
O gene BRCA1, identicado no brao longo do cromossomo 17 (17q12-q21)
composto por 24 exons e codica uma protena nuclear de 1.863
aminocidos que participa da regulao do ciclo celular das clulas
epiteliais da glndula mamria. Este gene, herdado de maneira autossmica
dominante, tem papel na regulao da expresso gnica interagindo com
inmeros outros genes (BARD1, BRCA2, CHK1 e RAD51) atuando como
supressor tumoral importante na transcrio do DNA, estando, portanto
envolvido na manuteno da integridade dos genes
11,12
.
O gene BRCA2 encontra-se no cromossomo 13 (13q12-q13) e codica uma
protena de 3.418 aminocidos. Assim como o BRCA1 apresenta papel na
regulao da transcrio. As clulas com BRCA1 e BRCA2 funcionantes
BRCA1 e BRCA2 em Cncer de Mama
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25
entram em apoptose aps os pontos de checagem (checkpoints), mas
clulas com BRCA1 e 2 defeituosas no interrompem o ciclo celular,
no estimulam o ciclo de reparo e apoptose, determinando instabilidade
genmica e favorecendo a tumorignese.
Os principais mecanismos que inativam a funo desses genes so a
perda da heterozigosidade (delees e duplicaes, mutaes de ponto),
metilao, alteraes cromossmicas, e ganho de funo auto-inibitria,
Inmeras mutaes tm sido descritas para os genes BRCA1 e BRCA2 sendo
que algumas alteraes da sequncia normal so variantes sem signicado
funcional sobre a proteina, chamados polimorsmos e outras so variantes
de signicado incerto (na literatura internacional correspondem a 5-10%).
Indicaes clnicas em avaliao nesta diretriz
Risco de cncer de mama e teste gentico para
BRCA1 e BRCA2
Mutaes nos genes supressores tumorais BRCA1 e BRCA2 so herdados
de maneira autossmica dominante com elevada penetrncia. Sendo assim,
vrias geraes de famlias afetadas esto sob risco de desenvolvimento
da neoplasia de mama. Todavia, histria familiar positiva para o cncer de
mama, no representa sinnimo de herana de mutao, na medida em que
muitos casos de cncer familiar podem estar associados a outros genes de
predisposio hereditria ou a neoplasias espordicas, incluindo aquelas
originrias de genes de baixa penetrncia. Alm do mais, o desenvolvimento
do cncer de mama em portadores de mutao nos genes BRCA1 e/ou 2
varivel e dependente de interaes genticas (tipos de mutao existente)
e tambm de fatores ambientais bem como individuais nos quais esto
includos a idade os fatores reprodutivos e hormonais. Desta maneira, na
presena de histria familiar positiva para cncer de mama, com familiares
de primeiro e/ou segundo grau acometidos o teste deve ser indicado ? O
primeiro passo uma avaliao gentica por prossional habilitado no
diagnstico diferencial do cncer de mama hereditrio, para vericar se h
indicao de teste de mutaes em genes BRCA1 e BRCA2 (aconselhamento
gentico). Quando indicado, por critrios bem denidos, o teste deve
ser realizado pois mulheres e homens reconhecidamente portadores de
mutao nos genes supressores tumorais BRCA1 e/ou BRCA2 apresentam
risco cumulativo vital superior para cncer de mama e outras neoplasias do
que a populao geral.
BRCA1 e BRCA2 em Cncer de Mama
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Reduo no risco de cncer de mama e teste gentico para
BRCA1 e BRCA2
Os avanos na rea de biologia molecular e da gentica nas ltimas
dcadas permitiram o estabelecimento de uma correlao entre presena
de mutao germinativa em genes de suscetibilidade e predisposio para
o desenvolvimento do tumor. Desta maneira, o reconhecimento da presena
de mutao nos genes supressores tumorais BRCA1 e/ou BRCA2 pode
alterar ou contribuir na conduta de rastreamento ou de preveno a ser
seguida ?
OBJETIVO
Identicar a melhor evidncia disponvel relacionada s principais indicaes
do teste gentico para reconhecimento de mutaes deletrias nos genes
supressores tumorais BRCA1 e BRCA2 a m de possibilitar uma abordagem
preventiva (intervenes cirrgicas prolticas mastectomia/salpingo-
ooforectomia proltica bilateral) e de deteco precoce do tumor.
MATERIAL E MTODO
A obteno da evidncia a ser utilizada para sustentar a solicitao do teste
gentico para reconhecimento de mutao nos genes supressores tumorais
BRCA1 e BRCA2 seguiu os passos de: elaborao da questo clnica,
estruturao da pergunta, busca da evidncia, avaliao crtica e seleo
da evidncia.
Dvida clnica
O reconhecimento da presena de mutao nos genes
supressores tumorais BRCA1 e/ou BRCA2 pode alterar ou
contribuir na conduta de rastreamento ou preveno,
atravs de intervenes cirrgicas prolticas, a ser
seguida?
Pergunta Estruturada
A dvida clnica estruturada atravs dos componentes
do P.I.C.O.
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27
(P (Paciente); I (Interveno); C (Comparao);
O (Outcome)).
Bases de Informao Cientfica Consultadas
Primria: PubMed-Medline, EMBASE.
Secundria: Biblioteca Cochrane.
Estratgia de Busca da Evidncia
PubMed-Medline
(Diagnosis/Narrow[lter]) AND (Breast Neo plasms OR
Carcinoma, Human Mammary OR Neoplasm, Human
Mammary OR Breast Tumors OR Breast Cancer) AND
(BRCA1 OR BRCA2) OR (Prognosis/Narrow[lter])
AND (Breast Neoplasms OR Carcinoma, Human
Mammary OR Neoplasm, Human Mammary OR Breast
Tumors OR Breast Cancer) AND (BRCA1 OR BRCA2).
EMBASE
breast cancer/exp AND tumor suppressor
gene/mj.
Biblioteca Cochrane
Breast Neoplasm AND BRCA
Trabalhos Recuperados
Tabela No de trabalhos recuperados com as estratgias de busca utilizadas para cada base de informao cientca.
Critrios de Incluso dos Trabalhos Recuperados
Segundo o desenho de estudo
Foram includos estudos observacionais que incluam
grupo controle.
Base De Informao Nmero De Trabalhos
Primria
PubMed-Medline 860
EMBASE 1.066
Secundria
Biblioteca Cochrane 123
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Segundo os componentes do P.I.C.O
Paciente
Mulheres assintomticas sem diagnstico para cncer
de mama e/ou ovrio, mas com elevado risco para
estas neoplasias (reconhecidamente portadoras de
mutao para os genes supressores tumorais BRCA1 e/
ou BRCA2; familiar de primeiro grau reconhecidamente
portador de mutao para BRCA1 e/ou BRCA2; histria
familiar positiva para cncer de mama e/ou ovrio).
Interveno
Incluso da ressonncia magntica no programa de
rastreamento de cncer de mama (anlise da deteco
precoce do tumor);
Mastectomia profltica bilateral;
Salpingo-ooforectomia profltica bilateral.
Comparao
Programa de rastreamento ginecolgico convencional
(mamograa e exame clnico).
Outcome (desfecho)
Deteco precoce do cncer de mama;
Incidncia de cncer de mama e/ou ovrio;
Mortalidade.
Segundo o idioma
S foram includos trabalhos disponveis na lngua
portuguesa, inglesa ou espanhola.
Segundo a publicao
Somente os trabalhos cujos textos completos estavam
disponveis foram considerados para avaliao crtica.
Trabalhos Selecionados
Todos os trabalhos recuperados nas bases de informao
primria e secundria foram avaliados;
Nas bases primrias, aps a primeira avaliao crtica,
foram selecionados: PubMed-Medline (13), EMBASE (02).
Na base secundria foram selecionados dois trabalhos.
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RESULTADOS
Teste gentico (BRCA1 e BRCA2) e rastreamento
A prevalncia das mutaes nos genes supressores tumorais BRCA1 ou
BRCA2 varia amplamente entre os diferentes estudos de acordo com os
grupos tnicos e reas geogrcas analisadas, sendo que a identicao
de ancestralidade judaica Ashkenazi particularmente importante uma vez
que mutaes nos genes BRCA1 e BRCA2 so altamente frequentes nesta
populao
13,14,15,16
.
Indivduos portadores de mutao nos genes BRCA1 e/ou BRCA2 encontram-
se sob elevado risco para o desenvolvimento do cncer de mama, sendo que
nas mulheres com esta neoplasia (considerando-se a populao em geral),
mutaes so encontradas em aproximadamente 0,3%, enquanto que nas
mulheres judias Ashkenazi, as mutaes ocorrem em 2%
17,18,19
.Geralmente
assume-se que o risco da ocorrncia de neoplasia (tanto de mama quanto
de ovrio), entre mulheres portadoras da mutao nos genes BRCA1 e/
ou BRCA2, so atribudas primariamente mutao per se, todavia,
identicou-se que, para cada familiar de primeiro grau acometido por esta
neoplasia em idade inferior aos 50 anos, o risco de cncer de mama (risco
cumulativo de cncer em 10 anos) aumentou, sobretudo nos portadores de
mutao isolada no gene BRCA2 e nos portadores da associao BRCA1 e
BRCA2
20
.
Diferentemente do cncer de mama espordico, mulheres portadoras de
mutaes nos genes BRCA1 e/ou BRCA2 desenvolvem o cncer de mama
em idade precoce, apresentando maior risco para o desenvolvimento
subsequente de cncer de mama contralateral (risco relativo de diagnstico
de cncer de mama diminui conforme o passar do tempo sendo que
para mulheres BRCA1 positivo com idade inferior aos 35 anos, o RR=11
(IC95%: 3,4 a 34,6); entre 35 e 44 anos, RR=4 (IC95%: 2,1 a 7,5) e para
aquelas com idade entre 45 a 54 anos, RR=2,6 (IC95%: 1,0 a 7,2))
21
.
Em virtude deste fato, o rastreamento para o cncer de mama deve ser
iniciado precocemente, entretanto limitao no rastreamento convencional,
realizado atravs da mamograa, emerge decorrente, sobretudo da elevada
densidade do parnquima mamrio nestas mulheres
22
.
No h dados demonstrando reduo de mortalidade por cncer de mama
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30
naquelas mulheres reconhecidamente portadoras de mutaes nos genes
supressores tumorais BRCA1 e/ou BRCA2 submetidas a programa de
rastreamento que inclua a realizao de exames anuais de ressonncia
magntica, apesar de se reconhecer que a associao deste mtodo ao
rastreamento convencional esteja acompanhado da identicao mais
precoce de tumores de mama [a incidncia acumulada de diagnstico de
cncer de mama in situ ou no estdio I (estdios iniciais), no perodo de
seis anos, demonstrou ser signicativamente maior para aquelas pacientes
submetidas RM (13,8% (IC95%: 9,1% a 18,5%)) em detrimento quelas
submetidas ao rastreamento convencional composto por mamograa e
exame clnico associados (7,2% (IC95%: 4,5 % a 9,9%))]
23
.
Estudos prospectivos tm demonstrado elevados valores de sensibilidade
mediante emprego da ressonncia magntica em detrimento mamograa,
em programas de rastreamento de cncer de mama em mulheres que
apresentam elevado risco para esta neoplasia, independentemente destas
serem ou no portadoras de mutao (incluem-se nesta avaliao tanto
aquelas assintomticas para a neoplasia; portadoras de mutao nos genes
supressores tumorais BRCA1 e/ou BRCA2; familiar de primeiro grau portador
de mutao dos genes BRCA1 e/ou BRCA2 e mulheres com histria familiar
positiva para cncer de mama e/ou ovrio)
24,25,26,27
.
Na avaliao de mulheres portadoras de mutao dos genes BRCA1 e BRCA2
(58% e 42%, respectivamente) com mdia etria de 46,6 anos (26,4 a
64,8), eleitas para o rastreamento do cncer de mama por meio do emprego
da mamograa, exame clnico, ultrassonograa e ressonncia magntica,
pelo perodo de trs anos, observa-se que a adio da ressonncia
magntica e ultrassonograa de alta resoluo mamograa convencional
e exame clnico, ocasiona uma signicativa melhora na sensibilidade do
rastreamento, determinando a deteco de cncer de mama em estdios
iniciais. A combinao da ressonncia magntica, ultrassonograa e
mamograa, determinam uma sensibilidade de 95%, comparada a 45%
com utilizao da mamograa e exame clnico associados. O emprego da
RM isolada apresenta sensibilidade de 77%, detectando nesta populao
em estudo, 75% dos casos de cncer, no reconhecidos pelo rastreamento
utilizando-se da mamograa e exame clnico
24
.
Entretanto, em virtude de sua reduzida especicidade, resultados falso-
positivos tm sido relatados, ocasionando elevada taxa de reconvocao
BRCA1 e BRCA2 em Cncer de Mama
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31
para complementao do exame e gerando elevado grau de ansiedade nas
pacientes
25,28
.
Sntese da evidncia quanto solicitao do teste gentico
(BRCA1 e BRCA2) e benefcio do seu reconhecimento na
deteco precoce do tumor de mama
O teste gentico deve ser recomendado para indivduos judeus de origem
Ashkenazi; mulheres com cncer de mama e ovrio e com histria familiar
para cncer de mama ou ovrio em um ou mais familiares de primeiro ou de
segundo graus e em familiares de primeiro ou segundo graus (depende aqui
do heredograma) de indivduos com mutao nos genes BRCA1 ou BRCA2.
O reconhecimento da presena de mutao nos genes supressores
tumorais BRCA1 e/ou BRCA2 constitui indicao para que a ressonncia
magntica seja includa no programa de rastreamento para o cncer de
mama nestas mulheres consideradas de alto risco determinando uma
elevada sensibilidade para a deteco da neoplasia, todavia, no existem
dados que demonstrem reduo da mortalidade.
Teste gentico e mastectomia profiltica bilateral
Mulheres portadoras de mutao nos genes supressores tumorais
BRCA1 e/ou BRCA2 apresentam risco substancialmente elevado para o
desenvolvimento do cncer de mama e ovrio, sendo o risco estimado para
a ocorrncia de neoplasia mamria varivel de 56 a 84%, enquanto que
o risco para cncer de ovrio estimado, para portadores do BRCA1, em
torno de 36 a 63% e para BRCA2 em torno de 10 a 27%
29
.As intervenes
disponveis atualmente visando a preveno primria do cncer de mama
em mulheres portadoras de mutaes deletrias dos genes BRCA1 e
BRCA2 ou de outros fatores de risco hereditrios concorrentes para a
neoplasia mamria, incluem o rastreamento rigoroso (clnico-radiolgico),
mastectomia e/ou ooforectomia prolticas bilaterais, sendo que estudos
prospectivos vm apresentando resultados contundentes em relao
reduo da incidncia de cncer em pacientes mutadas submetidas
mastectomia proltica
30
.
Em mulheres com mdia etria de 37,7 anos (DP=7,7 anos),
reconhecidamente portadoras de mutao nos genes supressores tumorais
BRCA1 ou BRCA2 e que foram submetidas mastectomia total bilateral,
observou-se aps perodo de seguimento de 2,9 anos (DP=1,4 anos)
ausncia de casos de neoplasia mamria em detrimento a oito casos
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de neoplasia diagnosticados naquelas submetidas voluntariamente ao
rastreamento convencional para o cncer de mama, constitudo de auto
exame, exame clnico e mamograa anual
31
. No entanto, em termos de
mortalidade, no parece haver diferena entre a realizao de mastectomia
redutora de risco e rastreamento com RM
36
.
Todavia,a mastectomia proltica indicada como medida preventiva ainda
controversa. Potenciais benefcios incluem a reduo do risco de cncer de
mama e grau de ansiedade frente o reconhecimento de positividade para os
testes BRCA1 e BRCA2. Desvantagens potenciais incluem a irreversibilidade
da conduta cirrgica, invasividade do procedimento e consequente
morbidade associada. Alm disso, nenhuma mastectomia pode remover
todo o tecido mamrio e, portanto, no pode eliminar todos os riscos de
cncer de mama, mesmo que esta cirurgia tenha demonstrado ser ecaz
na reduo do risco. Em adio, no devemos nos esquecer da morbidade
fsica e psicolgica associadas mastectomia redutora de risco.
Sntese da evidncia quanto solicitao do teste gentico
(BRCA1 e BRCA2) e benefcio do seu reconhecimento na
indicao da mastectomia profiltica
Apesar do pequeno perodo de seguimento, a realizao da mastectomia
redutora de risco bilateral nas mulheres reconhecidamente portadoras de
mutao dos genes supressores tumorais BRCA1 e/ou BRCA2 possibilita
a reduo dos casos de cncer de mama. Entretanto, estes estudos ainda
no so capazes de demonstrar o real benefcio na expectativa de vida
destas pacientes.
Teste gentico e salpingo-ooforectomia redutora de risco
bilateral
De maneira geral, estudos tm demonstrado que a realizao da salpingo-
ooforectomia redutora de risco bilateral em mulheres portadoras de mutao
BRCA1 e/ou BRCA2 determinam impacto na reduo do risco de cncer de
mama e ovrio
29,32
.
Em estudo que analisou mulheres com elevado risco para o desenvolvimento
de cncer de mama e/ou ovrio (presena de mutao no gene supressor
tumoral BRCA1) e que foram submetidas ooforectomia redutora de risco
bilateral, observou-se que, no perodo de seguimento de cinco anos, aquelas
submetidas ao procedimento cirrgico apresentaram reduo signicativa
BRCA1 e BRCA2 em Cncer de Mama
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no risco de cncer de mama em detrimento ao grupo controle (HR=0,55
com IC95%: 0,36 a 0,85)
33
.
Outro estudo com tempo de seguimento de seis anos, demonstrou que
a realizao da salpingo-ooforectomia bilateral esteve associada tanto
reduo do cncer de mama quanto de ovrio para pacientes BRCA1 e/ou
BRCA2 positivas. Dentre as pacientes sem diagnstico prvio de cncer de
mama, houve reduo no risco de cncer de ovrio para aquelas portadoras
da mutao no gene supressor tumoral BRCA1 (HR=0,31 com IC95%: 0,12
a 0,82) sendo que nenhum evento foi observado para as portadoras de
mutao no gene BRCA2. Em contraste, 3% das mulheres no submetidas
cirurgia (salpingo-ooforectomia bilateral) foram diagnosticadas com cncer
de ovrio. Observou-se ainda que a realizao da salpingo-ooforectomia
proltica esteve associada reduo na mortalidade especca tanto para
o cncer de mama (HR=0,44 com IC95%: 0,26 a 0,76) quanto para cncer
de ovrio (HR=0,24 com IC95%: 0,08 a 0,73)
29,34
.
Com relao ao cncer de mama, observou-se que a realizao da
salpingo-ooforectomia bilateral, nas pacientes sem diagnstico prvio
para esta neoplasia, esteve relacionada reduo na sua incidncia, tanto
para portadoras de mutao no gene BRCA1 quanto BRCA2 (HR=0,63 com
IC95%: 0,41 a 0,96 e HR=0,36 com IC95%: 0,16 a 0,82, respectivamente)
29
.
Analisando-se pelo perodo mdio de 10,7 anos, observa-se efeito protetor
induzido pela salpingo-ooforectomia bilateral, mostrando-se maior quando
realizada em mulheres com idade inferior aos 35 anos
35
. Observa-se tambm
que o cncer de mama diagnosticado em idades mais avanadas, entre as
mulheres submetidas salpingo-ooforectomia proltica bilateral, quando
comparadas a no realizao (mdia etria no diagnstico de cncer de
mama de 52,5 versus 46,7 anos, respectivamente com p=0,03)
35
.
Sntese da evidncia quanto solicitao do teste gentico
(BRCA1 e BRCA2) e benefcio do seu reconhecimento na
indicao da salpingo-ooforectomia profiltica bilateral
A realizao da salpingo-ooforectomia proltica bilateral em mulheres
reconhecidamente portadoras de mutao deletria dos genes supressores
tumorais BRCA1 e/ou BRCA2 possibilita reduo signicativa no risco de
desenvolver o cncer de mama e ovrio. Considerando que nesse momento
no h estratgia satisfatria de rastreamento do cancer de ovrio, o
procedimento formalmente indicado nas portadoras de mutaes em
genes BRCA, diferente da mastectomia redutora de risco
BRCA1 e BRCA2 em Cncer de Mama
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DISCUSSO
As mutaes nos genes BRCA1 e BRCA2 caracterizam-se por predisposio
ao cncer de mama e ovrio.
A magnitude do risco para desenvolvimento do cncer de mama e ovrio na
populao geral permanece incerta, na medida em que so dependentes da
histria familiar, grupo tnico e fatores ambientais. Indivduos de elevado
risco devem ser encaminhados ao aconselhamento gentico, sendo o teste
gentico recomendado para mulheres com cncer e histria familiar de
cncer de mama ou ovrio em um ou mais familiares de primeiro ou de
segundo graus e familiares de primeiro ou segundo graus de indivduos
com mutao nos genes BRCA1 ou 2 (no ramo da famlia no qual a mutao
segrega, obviamente, ou seja, se a mutao no lado materno da famlia,
no h indicao para teste em familiares do lado paterno, a menos que l
exista histria de cncer).
Vrias abordagens foram sugeridas para reduzir o risco de cncer em
indivduos sabidamente portadores de mutaes oncognicas em BRCA1
e BRCA2 tais como, emprego da ressonncia magntica no rastreamento
para cncer de mama, mastectomia e salpingo-ooforectomia redutoras de
risco bilaterais. Todavia, at o momento, nenhuma dessas estratgias foi
estudada apropriadamente.
Estudos demonstram tima sensibilidade da ressonncia magntica em
pacientes de alto risco, possibilitando o diagnstico de cncer de mama em
estdios mais precoces.
A mastectomia bilateral e a salpingo-ooforectomia proltica tm
demonstrado resultados incisivos na reduo do risco de cncer em pessoas
com predisposio gentica para neoplasia de mama e ovrio. No existem
ainda estudos controlados e randomizados que determinem o impacto
destas abordagens na expectativa de vida destas pacientes mutadas. O
processo de deciso deve ser feito aps aconselhamento gentico por
prossional devidamente habilitado e exaustiva discusso com a paciente
e seus familiares.
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35
SNTESE GLOBAL DA EVIDNCIA
O teste gentico recomendado para indivduos judeus
de origem Ashkenazi; mulheres com histria familiar para
cncer de mama ou ovrio em dois ou mais parentes de
primeiro ou de segundo graus e parentes de primeiro ou
segundo graus de indivduos com mutao nos genes
BRCA1 ou 2 (se a mutao no lado materno da famlia,
no h indicao para teste em familiares do lado
paterno, a menos que l exista histria de cncer);
A identifcao da mutao dos genes supressores
tumorais BRCA1 e/ou 2 permite:
- Indicar Ressonncia Nuclear Magntica de mama
com aumento na sensibilidade diagnstica dos
casos de cncer;
- Indicar a mastectomia proltica bilateral com reduo
dos casos de Cncer de mama;
- Indicar a salpingo-ooforectomia proltica bilateral com
reduo no risco de Cncer de mama e de ovrio.
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Embolizao da Artria Uterina
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EMBOLIZAO DA ARTRIA UTERINA
Embolizao da Artria Uterina
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INTRODUO
A embolizao uma tcnica de radiologia intervencionista aplicada
clinicamente desde a dcada de 60, consistindo basicamente, na obliterao
intencional de um vaso em uma determinada regio anatmica. Esta
tcnica minimamente invasiva tem sido empregada ao longo dos anos para
correo de numerosas situaes clnicas como sangramentos, aneurismas,
malformaes vasculares, tumores, etc
1
(D). Para isto, um cateter
introduzido no sistema vascular e, por meio de orientao uoroscpica,
conduzido at o local onde se deseja ocluir o uxo vascular
2
(D).
Na rea ginecolgica, a tcnica de embolizao vem sendo empregada na
abordagem teraputica de vrios tipos de situaes hemorrgicas como
as observadas em ps-parto, alteraes placentrias, malformaes
vasculares da pelve, ps-operatrio de intervenes ginecolgicas, tumores
malignos, etc
3,4,5
(C).
Tcnica de Embolizao
O procedimento se inicia com a confeco do acesso ao espao endovascular,
atravs de puno percutnea, geralmente na femoral comum. Os cateteres
e os-guia so escolhidos a m de se atingir o local desejado e estudos
angiogrcos so feitos para um adequado entendimento da patologia e dos
vasos envolvidos. Artrias mais tortuosas e distais podem ser alcanadas
com microcateteres e microguias especcos. importante ter em mente
que nem todos os agentes embolizantes podem ser utilizados atravs dos
microcateteres.
H um grande nmero de agentes embolizantes com diferentes
caractersticas e empregabilidade, sendo fundamental o conhecimento
do objetivo desejado. Uma ocluso proximal diante de um tumor ou fstula
arteriovenosa no levar a isquemia tumoral ou a ocluso da fstula,
que sero nutridos por colaterais, alm de bloquear o acesso para uma
embolizao efetiva. Por outro lado, quando a necessidade de uma ocluso
rpida com preservao da circulao colateral, como nos traumas plvicos,
a embolizao proximal uma alternativa. O nvel da embolizao, proximal
ou distal, denido de acordo com o tamanho do agente utilizado. Quanto
maior, mais proximal ser a ocluso da artria e maior a possibilidade
de circulao colateral. Os agentes menores e, mais ainda, os lquidos,
penetram mais distalmente e levam a uma isquemia mais severa.
A escolha dos materiais para o tratamento denida pelo tipo de tratamento
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Embolizao da Artria Uterina
43
indicado. No caso da EMUT (embolizao do mioma uterino sintomtico) o
procedimento consiste em avaliao angiogrca seguido da embolizao
per se. Utilizam-se cateteres no seletivos, como o pigtail para o estudo
panormico da aorta e ilacas, cateteres seletivos, como o cateter Cobra
com curva II 5 Fr ou cateteres com curva pr-formada, ponta hidroflica,
adaptados para o cateterismo seletivo da artria ilaca interna e uterina
e ainda, microcateteres para preveno de espasmos vasculares. No
tratamento do mioma uterino, a escolha do agente embolizante importante,
pois a opo por agentes temporrios resultar em recidiva da doena.
Os agentes denitivos conhecidos e com menor repercusso inamatria
parecem ser as microesferas, podendo estas ser de acrlico ou com ncleo
de hidrogel.
As mais utilizadas so de 500 a 700 e de 700 a 9000 micra, sendo possvel,
algumas vezes, associar agentes de menor e maior calibre no mesmo
procedimento.
OBJETIVOS
Apresentar o papel da embolizao da artria uterina no tratamento do
leiomioma uterino sintomtico e adenomiose. Apresentar tambm as
evidncias existentes sobre o desejo reprodutivo futuro em pacientes
submetidas embolizao bem como o impacto deste procedimento sobre
a fertilidade.
MATERIAL E MTODO
A obteno da evidncia a ser utilizada seguiu os passos de: elaborao da
questo clnica, estruturao da pergunta, busca da evidncia, avaliao
crtica e seleo da evidncia.
Dvidas Clnicas
Pacientes sintomticas para leiomioma uterino se
beneciam da embolizao como mtodo teraputico?
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44
Existe evidncia cientfca dos resultados entre os
procedimentos de miomectomia versus embolizao
de mioma?
Quais as evidncias cientfcas para pacientes que
desejam a preservao do rgo e com
desejo reprodutivo futuro optarem pela embolizao para
tratamento do mioma uterino?
Existem evidncias cientfcas da embolizao no
tratamento da adenomiose em pacientes sintomticas?
Quais so as evidncias do impacto da embolizao
sobre a funo ovariana?
Pergunta Estruturada
A dvida clnica estruturada atravs dos componentes
do P.I.C.O.
(P (Paciente); I (Interveno); C (Comparao);
O (Outcome)).
Bases de Informao Cientfica Consultadas
Primria: PubMed-Medline, EMBASE.
Secundria: Biblioteca Cochrane.
Estratgia de Busca da Evidncia
PubMed-Medline
(Leiomyoma OR Fibroid Tumor OR Fibromyomas
OR Tumors, Fibroid OR Uterine Fibroma OR Uterine
Fibroids OR Fibroids, Uterine OR Uterine Neoplasms OR
endometriosis OR Endometrioses OR Endometrioma
OR Endometriomas OR Adenomyosis) AND (Embolization,
Therapeutic OR Embolotherapy OR Embolotherapies OR
Uterine Artery Embolization).
EMBASE
Leiomyoma /exp AND Embolization /mj.
Cochrane
Leiomyoma AND Embolization, Therapeutic.
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Trabalhos Recuperados (01/11/2011)
Tabela N
o
de trabalhos recuperados com as estratgias de busca utilizadas para cada base de informao cientca.
Critrios de Incluso dos Trabalhos Recuperados
Avaliaram-se os ttulos e resumos obtidos com a estratgia de busca nas
diversas bases de informao, separando-se os trabalhos com potencial
relevncia.
Segundo o desenho de estudo
De acordo com a dvida clnica, foram includos os
trabalhos atrelados ao menor grau de incerteza
disponveis, ou seja, ensaios clnicos randomizados e/
ou estudos observacionais longitudinais (estudo coorte)
e/ou sries de casos. Relatos de caso, revises
narrativas e trabalhos com apresentao de resultados
preliminares foram excludos da avaliao. As revises
sistemticas (n=2) e metanlise (n=1) foram utilizadas
com o princpio bsico de recuperao de referncias
que porventura haviam sido perdidas em primeiro
momento a partir da estratgia de busca inicial.
Foi construda uma lista de referncias dos estudos
julgados relevantes, includos na avaliao. Construiu-se
tambm lista dos estudos excludos (anexo 1).
Segundo os componentes do P.I.C.O
Paciente
Includas: Mulheres (independente da etnia) portadoras
de leiomiomas uterinos intramurais sintomticos
(sintomas expressos atravs de queixa de menorragia/
metrorragia, dismenorreia, dor plvica, sensao
de presso supra-pbica e/ou compresso de rgos
adjacentes) e/ou adenomiose.
Base de Informao Nmero de Trabalhos
Primria
PubMed-Medline 1.102
EMBASE 120
Secundria
Biblioteca Cochrane 9
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Excludas: aquelas portadoras de leiomioma
uterinos de outra localizao que no intramural
(leiomioma submucoso e/ou subseroso); pacientes
portadoras de molstia inamatria plvica (MIPA);
sangramento uterino anormal de natureza desconhecida
(SUA) e malignidade plvica bem como suspeita de
sarcoma uterino. De acordo com a dvida clnica, outros
critrios foram abordados como excluso de mulheres
submetidas a tratamento prvio para leiomiomas
[tratamento cirrgico (abordagem tanto por laparoscopia
quanto abdominal) miomectomia, histerectomia];
quanto tratamento medicamentoso anlogos do GnRH
e danazol. Desejo reprodutivo futuro no se apresentou
como critrio de excluso em grande parte dos estudos.
Interveno
Embolizao do mioma uterino sintomtico (EMUT);
Embolizao de focos de adenomiose.
Comparao
Miomectomia;
Histerectomia;
Ocluso mecnica da artria uterina.
Outcome (desfecho)
Qualidade de vida;
Sintomas [normalizao do ciclo menstrual; melhora
da dor plvica; desaparecimento de desconforto
proporcionado pela compresso de rgos adjacentes
(frequncia urinria, constipao) ou inchao];
Perodo de internao;
Retorno as atividades habituais;
Eventos adversos (complicaes durante e aps o
procedimento);
Necessidade de re-interveno;
Gestao, desfechos gestacionais;
Funo ovariana (dosagem dos nveis sricos de
FSH e estradiol).
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Embolizao da Artria Uterina
47
Segundo o idioma
S foram includos trabalhos disponveis na lngua
portuguesa, inglesa, francesa ou espanhola.
Segundo a publicao
Somente os trabalhos cujos textos completos estavam
disponveis foram considerados para avaliao crtica.
Trabalhos selecionados
Todos os trabalhos recuperados nas bases de informao
primria e secundria foram avaliados;
Nas bases primrias, aps a primeira avaliao crtica,
foram selecionados: PubMed-Medline (76), EMBASE (06),
Cochrane (01). Desconsiderando-se os trabalhos em
duplicata, chega-se ao nmero de 78 artigos analisados.
Destes, 40 foram includos na avaliao.
Dvidas Clnicas
Pacientes sintomticas para leiomioma uterino se
beneciam da embolizao como mtodo teraputico?
P (Paciente): Mulheres portadoras de leiomioma uterino
sintomtico (menorragia, dismenorreia, sensao de
presso supra-pbica).
I (Interveno): embolizao.
C (Comparao): tratamento cirrgico (histerectomia,
miomectomia, ocluso mecnica das artrias uterinas).
O (Outcome): sintomas; qualidade de vida;
complicaes; tempo de internao; necessidade
de re-interveno.
Total de trabalhos recuperados: 33
Selecionados para anlise: 17
Trabalhos excludos: 16
8. van der Kooij SM (2011) Reviso sistemtica.
10. Voogt MJ (2011) Survey incluindo prossionais da rea da sade.
13. Scheurig C (2008) Srie de casos.
23. Walker WJ (2006) Srie de casos.
24. Hoeldtke NJ (2006) Autor reply.
27. Prollius A (2004) Srie de casos.
Embolizao da Artria Uterina
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
48
28. Nicholson T (2004) Srie de casos.
29. Sena-Martins M (2003) Srie de casos.
32. Bai SW (2002) Srie de casos.
33. Watson GM (2002) Srie de casos.
34. Nevadunsky NS (2001) Srie de casos.
35. Brunereau L (2000) Srie de casos.
36. Siskin GP (2000) Srie de casos.
37. Gupta JK (2006) Reviso sistemtica.
38. Ravina JH (2003) Srie de casos.
39. Smeets AJ (2006) Srie de casos.
Existe evidncia cientfca dos resultados entre os
procedimentos de miomectomia versus embolizao
de mioma?
P (Paciente): Mulheres portadoras de leiomioma uterino
sintomtico (menorragia, dismenorreia, sensao de
presso supra-pbica).
I (Interveno): embolizao.
C (Comparao): miomectomia.
O (Outcome): sintomas; qualidade de vida; tempo de
internao; retorno as atividades habituais; eventos
adversos; necessidade de re-interveno.
Total de trabalhos recuperados: 8
Selecionados para anlise: 6
Trabalhos excludos: 2
44. Li GT (2006) Metanlise.
47. Floyd SE (2005) Relato de caso.
Quais as evidncias cientfcas para pacientes que
desejam a preservao do rgo e com desejo
reprodutivo futuro optarem pela embolizao para
tratamento do mioma uterino?
P (Paciente): Mulheres portadoras de leiomioma uterino
sintomtico (menorragia, dismenorreia, sensao de
presso supra-pbica).
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
Embolizao da Artria Uterina
49
I (Interveno): embolizao.
C (Comparao):
O (Outcome): gravidez; desfechos gestacionais.
Total de trabalhos recuperados: 19
Selecionados para anlise: 8
Trabalhos excludos: 11
Existem evidncias cientfcas da embolizao no
tratamento da adenomiose em pacientes sintomticas?
P (Paciente): Mulheres portadoras de adenomiose
sintomtica.
I (Interveno): embolizao.
C (Comparao):
O (Outcome): sintomas; qualidade de vida.
Total de trabalhos recuperados: 10
Selecionados para anlise: 9
Trabalho excludo: 1
Quais so as evidncias do impacto da embolizao
sobre a funo ovariana?
P (Paciente): Mulheres portadoras de leiomioma uterino
sintomtico (menorragia, dismenorreia, sensao de
62. Kim JY (2011) Relato de caso.
23. Walker WJ (2006) Srie de casos.
48. Pisco JM (2011) Srie de casos.
49. Firouznia K (2009) Srie de casos.
50. Kim HS (2008)
Avaliao da presena de anastomoses entre a
artria uterina e ovariana como fator prognstico.
51. Pinto Pabn I (2008) Srie de casos.
54. Mara M (2006) Resultados preliminares.
55. Kim MD (2005) Srie de casos.
56. Carpenter TT (2005) Srie de casos.
38. Ravina JH (2003) Srie de casos.
59. DAngelo A (2003) Relato de caso.
61. Ravina JH (2000) Srie de casos.
Embolizao da Artria Uterina
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
50
presso supra-pbica).
I (Interveno): embolizao.
C (Comparao):
O (Outcome): funo ovariana.
Total de trabalhos recuperados: 13
Selecionados para anlise: 3
Trabalhos excludos: 10
Exposio dos Resultados da Evidncia Selecionada
Os artigos considerados pertinentes e includos para resposta s situaes
clnicas, sero expostos de maneira individual nas tabelas 1, 2, 3, 4 e 5,
atravs dos seguintes itens: autor e ano de publicao; tipo de estudo;
interveno realizada; critrios de excluso; desfechos analisados e
resultados, sendo estes ltimos expressos quando possvel, em dados
absolutos.
As referncias relacionadas aos trabalhos includos e excludos estaro
dispostas no item referncias.
No sero includas as questes relacionadas a custo.
Benefcio ou Dano Dados Absolutos
Desfecho NEI NEC RAI% RAC% RRA/ARA IC NNT/NNH
NEI: nmero de eventos na interveno; NEC: nmero de eventos no controle;
RAI: risco absoluto na interveno; RAC: risco absoluto no controle; ARA:
aumento do risco absoluto;
IC: intervalo da conana de 95%; NNH: nmero necessrio para tratar para
75. Hovsepian DM (2006) Srie de casos.
76. Hascalik S (2004) Relato de caso.
77. Tropeano G (2004) Srie de casos.
78. Healey S (2004) Caso-controle.
79. Tropeano G (2003) Relato de caso.
80. Ahmad A (2002) Srie de casos.
81. Spies JB (2001) Srie de casos.
82. Amato P (2001) Relato de caso.
83. Stringer NH (2000) Relato de caso.
84. Chrisman HB (2000) Srie de casos.
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
Embolizao da Artria Uterina
51
produzir um dano; NNT: nmero necessrio para tratar.
RESULTADOS
1. Pacientes sintomticas para leiomioma uterino se
beneficiam da embolizao como mtodo teraputico?
Os resultados esto expressos na Tabela 1. So
identicados autor e ano de publicao; tipo de estudo;
interveno; critrios de excluso; desfechos analisados
e resultados.
Tabela 1
Autor
Tipo de
estudo
Interveno
Critrios de
excluso
Desfechos
analisados
Resultados
7. Scheurig-
Muenkler C
(2011)
Coorte
prospectiva
(2002 a 2004)
82 mulheres (mdia
etria de 42,5
anos) portadoras
de leiomioma
sintomtico
(menorragia,
dismenorreia,
sensao de
peso em regio
supra-pbica)
foram submetidas
a embolizao
como alternativa
miomectomia ou
histerectomia.
Pacientes foram
submetidas
avaliao
por meio do
questionrio
UFS-QOL
#
antes
da embolizao
e aps.
-Das 82 pacientes
includas, 78 foram
analisadas em longo
prazo. Destas 11
submeteram-se a
nova interveno
cirrgica ou nova
embolizao
(perodo mdio de 13
meses) por falha no
tratamento. A falha
global de tratamento
aps perodo de seis
anos da embolizao
foi de 17%.
-A severidade nos
escores de sintoma
disponvel para 65
pacientes apresentou
reduo signicativa,
tanto no curto (oito
meses) quanto no
longo prazo (6,3
anos).
Embolizao da Artria Uterina
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
52
9. Moss JG
(2011)
ECR
multicntrico
(REST Trial
2000 a 2004)
Mulheres (idade
18 anos) portadoras
de leiomioma
sintomtico
(menorragia ou
sensao de peso
supra-pbica) foram
randomizadas
para embolizao
(n=106) ou
tratamento cirrgico
(n=51).
Alergia severa a
contraste iodado;
mioma subseroso
pediculado;
molstia
inamatria plvica
ou contra indicao
a cirurgia.
Realizadas duas
anlises, com
um e cinco
anos aps
tratamento.
No 1 e 5
anos avaliada
qualidade de
vida com SF-
36. Desfecho
secundrio
incluiu
questionrio
EuroQol-5D
##
(escore de
satisfao).
Eventos
adversos e
necessidade de
reabordagem
por falha no
tratamento
tambm foram
analisadas.
-No houve diferena
entre os dois grupos
em relao aos
questionrios de
qualidade de vida
(SF-36 disponvel
para 138 pacientes
aps perodo
de cinco anos)
(p=0,96 e p=0,29,
respectivamente);
-O nmero de
eventos adversos
foi semelhante em
ambos os grupos
(19% versus 25%
para embolizao e
tratamento cirrgico,
respectivamente
(p=0,40);
-Aps perodo de
cinco anos 32% das
pacientes submetidas
a embolizao (n=28)
necessitaram de
re-interveno, seja
atravs de nova
embolizao ou
tratamento cirrgico,
em detrimento a
4% para aquelas
submetidas ao
tratamento cirrgico
(n=3), sem contudo
demonstrar diferena
signicativa
(RRA=0,092 com
IC95%: -0,195 a
0,011).
Autor
Tipo de
estudo
Interveno
Critrios de
excluso
Desfechos
analisados
Resultados
Continuao Tabela 1
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
Embolizao da Artria Uterina
53
11. van der
Kooij SM
(2010)
ECR
multicntrico
(EMMY Trial;
2002 a 2004).
177 mulheres
(mdia etria
de 44,6 anos)
portadoras
de leiomioma
sintomtico
(menorragia ou
sensao de peso
supra-pbica) e
sem desejo de
gestao, foram
randomizadas para
embolizao (n=88)
ou tratamento
cirrgico
(histerectomia
n=89).
Desejo de gestao
futura; insucincia
renal; molstia
inamatria
plvica; distrbios
de coagulao;
malignidade uterina
suspeita; leiomioma
submucoso (50%
do dimetro na
cavidade uterina)
ou leiomioma
subseroso.
Desfechos
clnicos e
qualidade de
vida, cinco
anos aps a
embolizao e
histerectomia.
Foram
analisadas
reabordagem
nos casos no
respondedores
terapia inicial;
alteraes das
caractersticas
menstruais;
qualidade de
vida avaliada
por intermdio
do SF-36
###
;
sintomas
urinrios (UDI
$
)
e sintomas
fecais (DDI
$$
).
-Aps perodo de
cinco anos, 28,4%
das pacientes
submetidas
embolizao
(n=23 em 81)
necessitaram de
tratamento cirrgico
(histerectomia) em
detrimento a oito
mulheres no grupo
da histerectomia
que necessitaram de
re-interveno por
manuteno da dor
plvica (correo de
fstula; adesilise;
correo de hrnia;
salpingooforectomia)
(RRA=-0,171 com
IC95%: -0,280 a
-0,062);
-No houve diferena
estatstica com
relao qualidade
de vida e sintomas
urinrios entre os
grupos durante
o perodo de
seguimento de cinco
anos.
12.
Ruuskanen
A (2010)
ECR (2002 a
2007).
57 mulheres
(entre 39 a 57
anos) portadoras
de leiomioma
uterino sintomtico
(dismenorreia,
menorragia,
presso supra-
pbica) foram
randomizadas para
embolizao (n=27)
e histerectomia
(n=30).
Suspeita de
malignidade
plvica; patologias
anexiais; molstia
inamatria
plvica; desejo de
gestao futura
e leiomiomas
passveis de
tratamento por
histeroscopia.
Pacientes foram
seguidas com
realizao de
exame fsico e
ultrassonograa
bem como
atravs da
avaliao
dos sintomas
clnicos
$$$

-Aps perodo de
seguimento de dois
anos, a melhora
global dos sintomas
ocorreu em 82% das
mulheres submetidas
a embolizao (n=22)
e em 93% daquelas
submetidas a
histerectomia (n=28)
(p=0,173).
14. Hirst A
(2008)
Reviso
sistemtica
incluindo
estudos
coortes.
Compara-se
embolizao e
histerectomia no
tratamento do
leiomioma uterino
sintomtico.
Complicaes;
resoluo de
sintomas;
satisfao, e
economia.
-Nmero menor
de complicaes
na embolizao
(RRA=8,5%).
Melhora relatada dos
sintomas superior
na histerectomia
(RRA=8%).
-Embolizao tem
menor custo. Sem
diferena em QALYs.
Autor
Tipo de
estudo
Interveno
Critrios de
excluso
Desfechos
analisados
Resultados
Continuao Tabela 1
Embolizao da Artria Uterina
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
54
15. Lohle PN
(2008)
Estudo coorte
(1998 a
2002).
100 mulheres
(idade entre 25 a 53
anos) portadoras de
leiomioma uterino
sintomtico em
seguimento de 3,5
anos com indicao
de histerectomia,
entretanto com
desejo de gestao
(n=16) submetidas
a embolizao.
Desfechos
clnicos como
alteraes nos
sintomas e
necessidade
de tratamentos
adicionais.
-Com perodo mdio
de seguimento de
54 meses, o alvio
dos sintomas foi
observado em 72%
das pacientes (n=67
em 93 pacientes).
26 mulheres (28%)
apresentaram falha
no tratamento.
-Quatro mulheres
em 10 conseguiram
engravidar.
16.
Hehenkamp
WJ (2008)
ECR
multicntrico
(EMMY Trial;
2002 a 2004).
177 mulheres
(mdia etria
de 44,6 anos)
portadoras
de leiomioma
sintomtico
(menorragia ou
sensao de peso
supra-pbica) e
sem desejo de
gestao, foram
randomizadas para
embolizao (n=88)
ou tratamento
cirrgico
(histerectomia
n=89).
Desejo de gestao
futura; insucincia
renal; molstia
inamatria
plvica; distrbios
de coagulao;
malignidade uterina
suspeita; leiomioma
submucoso (50%
do dimetro na
cavidade uterina)
ou leiomioma
subseroso.
Desfechos
clnicos e
qualidade
de vida, 24
meses aps a
embolizao e
histerectomia
(qualidade de
vida avaliada
por intermdio
do SF-36
###
;
Euro-Qol 5D
####
;
sintomas
urinrios (UDI
$
)
e sintomas
fecais (DDI
$$
).
- Aps 24 meses de
seguimento no se
observou diferena
estatstica entre os
grupos, para o PCS e
o MCS.
17. Goodwin
SC (2008)
Coorte
prospectiva
multicntrica
2.112 mulheres
portadoras de
leiomioma uterino
sintomtico
submetidas a
embolizao.
Sintomas e
qualidade
de vida aps
36 meses de
seguimento.
-1.276 pacientes
completaram o
estudo. Observou-se
melhora nos sintomas
e na qualidade de
vida aps perodo de
seguimento de 36
meses.
18. Dutton S
(2007)
Coorte
retrospectiva
pragmtica
multicntrica
(avaliao de
duas coortes:
pacientes
submetidas
histerectomia
e outra
submetida
embolizao).
459 mulheres
(mdia etria de
46,5 anos) foram
submetidas ao
tratamento cirrgico
(histerectomia)
com seguimento
de 8,6 anos e 649
mulheres (mdia
etria de 43,8 anos)
embolizao
(seguimento de 4,6
anos).
Complicaes;
melhora dos
sintomas e
satisfao.
-Nmero menor de
complicaes nas
pacientes submetidas
embolizao
(RRA=7%). 341
complicaes
foram identicadas
em 234 mulheres
(histerectomia n=120
e embolizao
n=114)
-Melhora dos
sintomas foi superior
na embolizao
(RRA=10%). Presena
de 6% de gestaes.
Autor
Tipo de
estudo
Interveno
Critrios de
excluso
Desfechos
analisados
Resultados
Continuao Tabela 1
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
Embolizao da Artria Uterina
55
19. Volkers
NA (2007)
ECR
multicntrico
(EMMY Trial;
2002 a 2004).
177 mulheres
(mdia etria
de 44,6 anos)
portadoras
de leiomioma
sintomtico
(menorragia ou
sensao de peso
supra-pbica) e
sem desejo de
gestao, foram
randomizadas para
embolizao (n=88)
ou tratamento
cirrgico
(histerectomia
n=89).
Desejo de gestao
futura; insucincia
renal; doena
inamatria
plvica; distrbios
de coagulao;
malignidade uterina
suspeita; leiomioma
submucoso (50%
do dimetro na
cavidade uterina)
ou leiomioma
subseroso.
Complicaes;
melhora de
sintomas,
recorrncia
e nova
interveno
(histerectomia).
- Sem diferena
quanto melhora dos
sintomas. Reduo de
75% na necessidade
de histerectomia.
Recorrncia superior
na embolizao
(ARA=38,3%).
20. Spies JB
(2007)
Coorte
prospectiva
102 mulheres
tratadas por meio
da embolizao
61 pacientes (64%)
completaram o
seguimento de
36 meses sem
intervenes
complementares.
Autor
Tipo de
estudo
Interveno
Critrios de
excluso
Desfechos
analisados
Resultados
Continuao Tabela 1
Embolizao da Artria Uterina
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
56
21. Edwards
RD (2007)
ECR
multicntrico
(REST Trial
2000 a 2004).
Mulheres (idade
18 anos) portadoras
de leiomioma
sintomtico
(menorragia ou
sensao de peso
supra-pbica) foram
randomizadas
para embolizao
(n=106) ou
tratamento
cirrgico (n=51/48
histerectomias e
oito miomectomias).
Alergia severa a
contraste iodado;
mioma subseroso
pediculado;
molstia
inamatria plvica
ou contra indicao
a cirurgia.
Avaliada
qualidade
de vida aps
12 meses de
seguimento por
meio do SF-36.
-No houve diferena
entre os dois grupos
em relao ao
questionrio SF-36,
disponvel para 89%
das pacientes aps
perodo de 12 meses
de seguimento;
-O tempo mdio de
hospitalizao aps
embolizao foi
signicativamente
menor em detrimento
abordagem
cirrgica (um
versus cinco dias,
respectivamente)
(p<0,001);
-Durante o primeiro
ano de seguimento
houve 12% de
eventos adversos
maiores no grupo
submetido
embolizao (n=13)
em detrimento a
20% (n=10) no grupo
cirrgico (p=0,22);
-Dez pacientes no
grupo da embolizao
(9%) necessitaram
de re-interveno
nos primeiros 12
meses de seguimento
(subsequentemente,
11 re-intervenes
foram necessrias
neste grupo). No
grupo cirrgico,
uma miomectomia
necessitou de
converso para
histerectomia;
-oito gestaes
ocorreram em cinco
mulheres (sete em
pacientes submetidas
embolizao e
uma em paciente
submetida
miomectomia.
Autor
Tipo de
estudo
Interveno
Critrios de
excluso
Desfechos
analisados
Resultados
Continuao Tabela 1
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
Embolizao da Artria Uterina
57
22. Scheurig
C (2006)
Coorte
prospectiva
(2002 a
2004).
82 mulheres (com
idade entre 33 a 63
anos) submetidas
embolizao
aps perodo de 12
meses com queixas
relacionadas aos
miomas.
Leiomioma
subseroso
pediculado;
leiomioma
intraligamentar;
> 10 cm.
Avaliao da
severidade
dos sintomas
e qualidade de
vida por meio
do (UFS-QoL
#
).
-O escore de
severidade dos
sintomas foi reduzido,
no perodo de
seguimento de cinco
meses, de 43,75
a 21,88 em mdia
(P<0,001). Para
seguimento de 14
meses, observou-se
reduo, em mdia,
de 43,75 a 9,38
(P<0,001).
25.
Hehenkamp
WJ (2005)
ECR
multicntrico
(EMMY Trial;
2002 a 2004).
177 mulheres
(mdia etria
de 44,6 anos)
portadoras
de leiomioma
sintomtico
(menorragia ou
sensao de peso
supra-pbica) e
sem desejo de
gestao, foram
randomizadas para
embolizao (n=88)
ou tratamento
cirrgico
(histerectomia
n=89).
Desejo de gestao
futura; insucincia
renal; molstia
inamatria
plvica; distrbios
de coagulao;
malignidade uterina
suspeita; leiomioma
submucoso (50%
do dimetro na
cavidade uterina)
ou leiomioma
subseroso.
Complicaes;
tempo de
hospitalizao.
-Complicaes
maiores ocorreram
em 4,9% das
mulheres submetidas
embolizao em
detrimento a 2,7%
daquelas submetidas
histerectomia
(p=0,68).
-Tempo de
hospitalizao foi
signicativamente
menor aps
embolizao (tempo
mdio de 2,5 dias
versus 5,1 dias,
respectivamente
(p=0,001);
-Pacientes
submetidas
embolizao
apresentaram mais
frequentemente
readmisses
hospitalares (11%
versus 0%, p=0,003).
26. Spies JB
(2004)
Estudo
prospectivo
multicntrico
fase II.
102 mulheres
tratadas por meio
da embolizao e
50 submetidas ao
tratamento cirrgico
(histerectomia).
Pacientes
submetidas
embolizao
no deveriam
apresentar
leiomioma
submucoso com
50% na
cavidade uterina
ou leiomioma
subseroso.
Complicaes;
sintomas (SF-
12) e qualidade
de vida.
-No houve diferena
entre os grupos
aps perodo de
seguimento de 12
meses no que diz
respeito melhora
dos sintomas e
qualidade de vida;
-As complicaes
foram mais
frequentes nas
pacientes submetidas
histerectomia
(50% versus 27,5%,
respectivamente).
Autor
Tipo de
estudo
Interveno
Critrios de
excluso
Desfechos
analisados
Resultados
Continuao Tabela 1
Embolizao da Artria Uterina
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
58
30. Pron G
(2003)
Coorte
multicntrica.
538 mulheres
(idade entre 19 a
56 anos) portadoras
de leiomioma
sintomtico
(menorragia, dor
plvica, sintoma
de peso supra-
pbica) submetidas
embolizao.
30% desejavam
preservar a
fertilidade.
Molstia
inamatria
plvica;
insucincia
renal; massa
plvica de origem
desconhecida.
Sintomas e
volume uterino.
-Melhoras
signicativas foram
observadas para
as queixas de
menorragia (83%),
dismenorreia (77%)
e queixas urinrias
(86%);
-Reduo mdia
de 35% no volume
uterino.
31. Walker
WJ (2002)
Coorte
prospectiva
(1996 a 2001)
400 mulheres
submetidas a
embolizao
por leiomioma
sintomtico
(menorragia,
dismenorreia,
desconforto
abdominal).
-Aps seguimento
mdio de 16,7 meses,
a dismenorreia
demonstrou melhora
em 79% das
pacientes;
-23 pacientes (6%)
apresentaram falha
clnica ou recorrncia.
# UFS-QoL: Inclui oito questes pertinentes ao tipo e severidade dos sintomas, resumidos no escore de severidade dos mesmos e
29 questes sobre como a doena interfere diretamente com o escore total HRQoL do paciente.
## Escore de 11 pontos, variando de -5 (marcadamente pior) a +5 (melhora importante), escore de satisfao, complicao, eventos
adversos e necessidade de re-interveno por falha no tratamento.
### SF-36: Questionrio que avalia a qualidade de vida. Compreende 36 questes divididas entre: funo mental, fsica e emocional;
funo social; dor; sade mental; vitalidade e percepo da sade.
#### EuroQol 5D: Utilizado para descrever status de sade em cinco dimenses (mobilidade; cuidado prprio; atividades usuais; dor
e/ou desconforto; ansiedade ou depresso.
$ Urogenital Distress Inventory (UDI): Escores variando de 0 100 (elevado escore indica pior funo).
$$ Defecation Distress Inventory (DDI): Escore variando de 0 100 (elevado escore, menos favorvel).
$$$ Alvio geral dos sintomas, alteraes no uxo menstrual e alterao nos sintomas de presso, comparados previamente ao
tratamento foram pontuados utilizando-se da seguinte escala: ausncia de sintomas, melhora dos sintomas, no modicado ou
piora dos sintomas.
Sntese da Evidncia
No existem evidncias sobre a indicao da embolizao no tratamento
de mulheres assintomticas, portadoras de leiomioma.
Pacientes submetidas embolizao das artrias uterinas para o
tratamento do leiomioma uterino sintomtico demonstram, em
comparao a abordagem cirrgica (histerectomia ou miomectomia),
com perodos de seguimento variveis (entre oito meses a cinco anos),
melhora signicativa nos sintomas e nos escores avaliadores de qualidade
de vida, obtidos atravs de questionrios validados, utilizados na anlise
Autor
Tipo de
estudo
Interveno
Critrios de
excluso
Desfechos
analisados
Resultados
Continuao Tabela 1
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
Embolizao da Artria Uterina
59
destes domnios 9,11,12,16,19,21 (A) 7,15,17,18,22,26,30,31 (B).
Todavia controvrsia existe, sendo apresentados resultados superiores da
histerectomia em relao embolizao dos leiomiomas sintomticos 14
(A), entretanto sem demonstrar diferena em QALYs 14 (A) 18 (B).
Analisando-se as taxas de complicaes, estudos demonstram resultados
controversos, com alguns apresentando frequncia menor para aquelas
submetidas embolizao em detrimento a histerectomia (RRA=7% a
8,5%) 14 (A) 18,26 (B), e outros, demonstrando taxa de eventos adversos
(expressas por complicaes anestsicas, infeco da ferida operatria,
hematoma e reteno urinria) similares entre ambos os procedimentos 9,21
(A). Com relao ao tempo de internao hospitalar, evidncias demonstram
menor perodo para pacientes submetidas embolizao 21,25 (A).
Ao se analisar a necessidade de re-intervenes por falha teraputica
(manuteno ou recorrncia dos sintomas), observam-se resultados
controversos, com estudo apresentando ausncia de diferena signicativa
entre as abordagens (embolizao versus tratamento cirrgico) (RRA=9,2%
com IC95%: -19,5% a 1,1%) 9 (A), e outros demonstrando a existncia de
diferena signicativa, com benefcio (menor frequncia de re-intervenes)
para aquelas submetidas ao tratamento cirrgico (histerectomia) (RRA=
-17,1% com IC95%: -28% a -6,2%) 11,21 (A).
2. Existe evidncia cientfica dos resultados entre os
procedimentos de miomectomia versus embolizao
de mioma?
Os resultados esto expressos na Tabela 2. So identicados
autor e ano de publicao; tipo de estudo; interveno; critrios
de excluso; desfechos analisados e resultados.
Embolizao da Artria Uterina
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
60
40.Manyonda
IT (2011)
ECR Mulheres (31 a
50 anos, mdia
etria de 44 anos)
com miomatose
uterina sintomtica,
(desejosas de
manter o tero)
conrmada por USG
( 4,0cm) foram
randomizadas para
miomectomia (n=81)
ou embolizao
(n=82).
Perdas: 16 pacientes
(oito em cada grupo).
Extenso do
mioma acima da
cicatriz umbilical;
gravidez;
pacientes
desejosas de
gestao futura
(curto prazo).
Questionrio
avaliando
sintomatologia
e qualidade
de vida
(questionrio
UFS-QoL*
realizado antes
da interveno e
12 meses aps);
complicaes.
-Houve melhora
signicativa em
ambos os grupos.
Severidade dos
sintomas antes do
tratamento e aps
para miomectomia
e embolizao de
55,93 ( 21,2)
e 18,3 ( 16,9)
versus 59,8 (
22,1) e 29,5 (
21,4). HRQoL**
para miomectomia
e embolizao
antes e aps o
procedimento
de 46,4 ( 22,5)
e 86,3 ( 20,1)
versus 40,23 (
23,12) e 72,9 (
24,9);
-Tempo de
internao
hospitalar do
grupo submetido
embolizao
foi inferior (dois
versus seis dias)
(p<0,0001);
-Complicaes
maiores*** (8%
versus 2,9% para
miomectomia
(n=6) e
embolizao (n=2),
respectivamente);
-14,8% das
pacientes
submetidas a
embolizao (n=9)
necessitaram de
re-interveno
(histerectomia,
miomectomia ou
re-embolizao)
ante 4% no grupo
da miomectomia
(n=3) (RRA=0,092
com IC95%:
-0,195 a 0,011).
Autor Tipo de estudo Interveno
Critrios de
excluso
Desfechos
analisados
Resultados
Tabela 2
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
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Embolizao da Artria Uterina
61
41. Narayan A
(2010)
Coorte histrica
(entre as
pacientes
submetidas a
embolizao e
a miomectomia
foram
observadas
diferenas
signicativas
quanto a
idade e
medicamentos
em uso).
Estudo retrospectivo
incluindo pacientes
submetidas a
embolizao (n=87)
ou miomectomia
abdominal (n=92)
em um nico centro
tercirio entre 2000 e
2002. Foram enviados
em 2007 questes
por correio eletrnico.
Necessidade
de nova
interveno
aps
procedimento
inicial; tentativa
de gravidez;
satisfao; alvio
dos sintomas
e dias de
internao.
-Aps o
procedimento,
pacientes que
foram submetidas
a embolizao
referiam menores
sintomas em
comparao
quelas
submetidas a
miomectomia
(15,0 IC95%: 9,2
a 20,7) versus
(22,6 IC95%: 14,4
a 30,7);
-Ambos os
procedimentos
apresentaram
elevado grau de
satisfao;
-Pacientes
submetidas a
embolizao
referiram melhora
no sangramento
e melhora na
taxa de gestao
(3,82; IC95%: 0,59
a 7,05) e (5,47;
IC95%: 0,64 a
10,31);
-Pacientes
submetidas a
miomectomia
apresentaram
maior tempo de
internao.
Autor Tipo de estudo Interveno
Critrios de
excluso
Desfechos
analisados
Resultados
Continuao Tabela 2
Embolizao da Artria Uterina
62
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Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
42.Siskin GP
(2006)
Coorte
prospectiva
multicntrico.
77 pacientes
submetidas a
embolizao e
69 submetidas a
miomectomia. Seis
meses de seguimento
para ambos os grupos
e 24 meses para
aquelas submetidas a
embolizao.
Pacientes
portadoras
de tumor
submucosos
ressecveis
atravs de
histeroscopia;
molstia
inamatria
plvica;
sangramento
uterino anormal
de natureza
desconhecida;
malignidade
plvica. Pacientes
submetidas a
embolizao
no deveriam
expressar desejo
de gravidez
futura.
Desfecho
primrio: escore
do questionrio
sobre qualidade
de vida (QoL)
*
;
Desfecho
secundrio:
eventos
adversos, tempo
de retorno
s atividades
habituais,
escore de
menorragia.
-Pacientes
submetidas a
embolizao
relataram, aps
seis meses do
procedimento,
melhora de 5
pontos no escore
de sintomas do
QoL (88,3%;
IC95%: 78,97%
a 94,51%).
No perodo de
seguimento de
12 meses, 80,3%
permaneceram
sem sintomas.
4,3% submeteram-
se a novo
procedimento.
-Pacientes
submetidos a
miomectomia
relataram, aps
seis meses do
procedimento,
melhora de 5
pontos no escore
de sintomas do
QoL (75,4%;
IC95%: 63,51% a
84,95%).
-Ambos os
procedimentos
resultaram
em melhora
signicativa
nos escores
de menorragia
no perodo de
seguimento de seis
meses.
-Pacientes
submetidas a
embolizao (26%)
apresentaram pelo
menos um evento
adverso no perodo
de seis meses
do procedimento
em detrimento a
42% para aquelas
submetidas a
miomectomia
(p<0,05).
Autor Tipo de estudo Interveno
Critrios de
excluso
Desfechos
analisados
Resultados
Continuao Tabela 2
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Embolizao da Artria Uterina
63
43.Goodwin
SC (2006)
Coorte
prospectiva
multicntrico.
149 pacientes
com idade 30
anos submetidas
a embolizao e
60 submetidas a
miomectomia. Seis
meses de seguimento
para ambos os grupos
e 12 meses para
aquelas submetidas
a embolizao.
Pacientes submetidas
a embolizao
apresentavam mdia
etria superior
quelas submetidas
a miomectomia (43,9
versus 38,2); maior
nmero de gestaes
prvias (75,2%
versus 48,3%)
Pacientes
portadoras de
leiomiomas
submucosos
ressecveis
atravs de
histeroscopia;
molstia
inamatria
plvica;
sangramento
uterino anormal
de natureza
desconhecida;
malignidade
plvica. Pacientes
submetidas a
embolizao
no deveriam
expressar desejo
de gravidez
futura.
Desfecho
primrio:
melhora no
escore do
questionrio
UFQoLs* 5
pontos; eventos
adversos; tempo
de retorno
s atividades
habituais.
-Ambos os grupos
experimentaram
melhora
signicativa nos
escores obtidos
por intermdio do
UFQoLs;
-Tempo de
hospitalizao foi
de um dia para
a embolizao
versus 2,5 dias
para aquelas
submetidas a
miomectomia;
-Retorno s
atividades
habituais de 15
e 44 dias para
embolizao e
miomectomia
respectivamente;
-Eventos adversos
ocorreram em
40% das pacientes
submetidas a
miomectomia
versus 22%
daquelas
submetidas a
embolizao.
Autor Tipo de estudo Interveno
Critrios de
excluso
Desfechos
analisados
Resultados
Continuao Tabela 2
Embolizao da Artria Uterina
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Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
64
45.Razavi MK
(2003)
Coorte
retrospectiva.
44 pacientes
submetidas a
miomectomia e
67 submetidas
a embolizao
no perodo
de 30 meses
(1998 a 2000).
Mdia etria das
pacientes submetidas
a embolizao
de 44 anos e a
miomectomia de 37
anos. Seguimento
mdio de 14 meses
aps procedimento.
Questionrio
administrado
atravs de
contato
telefnico
analisando
alteraes
nos sintomas
(eram avaliadas
e pontuadas
queixa de
sangramento,
dor e efeito de
massa atravs
de escala de
seis pontos).
Controle era
tido como bem
sucedido se o
escore obtido
fosse de 5 ou
6
****
.
-Sucesso para
menorragia foi
observado em
64% das pacientes
submetidas a
miomectomia e
92% daquelas
submetidas a
embolizao
(p<0,05). Alvio
da dor observado
para 54% e 74%
(no signicativo)
e tratamento do
efeito de massa
bem sucedido
em 91% e 76%
respectivamente
(p<0,05).
-25% de
complicaes
observadas na
miomectomia
versus 11% na
embolizao
(p<0,05).
46. Broder MS
(2002)
Estudo coorte 59 pacientes
submetidas a
embolizao (mdia
etria de 44 anos)
e 38 submetidas
a miomectomia
abdominal (mdia
etria de 38 anos)
para tratamento
de leiomiomas
sintomticos.
Seguimento de 37 a
59 meses.
-Melhora dos
sintomas em
torno de 92%
para as pacientes
submetidas a
embolizao
(33/36) e 90%
para pacientes
submetidas a
miomectomia
(26/29).
-29% das
pacientes
submetidas a
embolizao
necessitaram de
re-interveno
(tratamento
cirrgico ou re-
embolizao) ante
3% para aquelas
submetidas a
miomectomia.
* UFS-QoL: Inclui oito questes pertinentes ao tipo e severidade dos sintomas, resumidos no escore de severidade dos mesmos e 29
questes sobre como a doena interfere diretamente com o escore total HRQoL do paciente.
** HRQoL agrupado em seis sub-escalas: preocupao, atividade, disposio, controle, conscincia, e funo sexual.
*** Embolia pulmonar, sepsis necessitando de antibioticoterapia endovenosa, leo, expulso do mioma, pneumonia, hemorragia e
laparotomia, sepsis por E. coli, obstruo intestinal, adesilise.
Autor Tipo de estudo Interveno
Critrios de
excluso
Desfechos
analisados
Resultados
Continuao Tabela 2
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
Embolizao da Artria Uterina
65
**** Alterao nos sintomas da paciente nas trs caractersticas citadas (sangramento, dor e efeito de massa).
## Escore de 11 pontos, variando de -5 (marcadamente pior) a +5 (melhora importante), escore de satisfao, complicao, eventos
adversos e necessidade de re-interveno por falha no tratamento.
Sntese da Evidncia
Pacientes submetidas tanto a miomectomia quanto a embolizao das
artrias uterinas para o tratamento do leiomioma uterino sintomtico
apresentam, no perodo de seguimento de 6 a 24 meses, melhora
signicativa nos sintomas e nos escores avaliadores de qualidade de vida,
obtidos atravs de questionrios validados, utilizados na anlise destes
domnios
40
(A)
41,42,43,44,45,46
(B). Pacientes submetidas embolizao
necessitam de menor perodo de internao hospitalar
40
(A)
41,43

(B). Apresentam ainda retorno precoce as atividades habituais
5
(B),
e menor frequncia de eventos adversos
40
(A)
42,43,45
(B). Apesar das
pacientes submetidas embolizao necessitarem de maior nmero de
re-intervenes (histerectomia; miomectomia ou re-embolizao),
por persistncia ou recorrncia dos sintomas
46
(B), no demonstrada
diferena signicativa em relao s re-intervenes do grupo submetido
miomectomia (RRA=0,092 com IC95%: -0,195 a 0,011)
40
(A).
3. Quais as evidncias cientficas para pacientes
que desejam a preservao do rgo e com desejo
reprodutivo futuro optarem pela embolizao para
tratamento do mioma uterino?
Os resultados esto expressos na tabela 3. So identicados
autor e ano de publicao; tipo de estudo; interveno; critrios
de excluso; desfechos analisados e resultados.
Embolizao da Artria Uterina
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
66
Tabela 3
Autor
Tipo de
estudo
Interveno
Critrios de
excluso
Desfechos
analisados
Resultados
52. Holub
Z (2008)
Coorte
prospectiva
multicntrica
(2000 a
2006).
337 pacientes
(idade
45 anos)
submetidas
ocluso
laparoscpica
da artria
uterina (n=225)
e embolizao
(n=112).
Mioma
submucoso;
tamanho do maior
mioma ( > 12
cm); tratamento
cirrgico prvio;
uso de agonista
GnRH; suspeita de
sarcoma uterino
ultrassonograa
ou RM.
Gestao. -Das 112 pacientes
submetidas embolizao,
39 apresentaram tratamento
bem sucedido
+
, em
detrimento a 81 pacientes
tratadas por meio da ocluso
laparoscpica da artria
uterina.
-Do total de pacientes que
engravidaram (n=58), 65%
(n=38) ocorreram aps a
ocluso laparoscpica e 35%
(n=20) aps embolizao
(17,2% de gestaes aps
embolizao). Entretanto sem
diferena estatstica entre
ambas as abordagens (Risk
Ratio=0,9458 com IC95%:
0,578 a 1,546).
-Taxa de abortamento foi
maior no grupo de pacientes
submetidas embolizao
(14/25) versus (4/36) frente
a ocluso laparoscpica da
artria uterina (56% versus
10,5%) (p<0,001).
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
Embolizao da Artria Uterina
67
53. Mara
M (2008)
ECR (2001 a
2005).
121 mulheres
(mdia etria
de 32 anos)
portadoras de
miomatose
uterina (miomas
intramurais com
> 4,0 cm,
sendo 90,9%
mulheres
sintomticas)
e com desejo
reprodutivo
foram
randomizadas
para
embolizao
(n=58) ou
miomectomia
(n=63). Tempo
mdio de
seguimento
de 24 meses
para ambos
os grupos
(seguimento
em dois anos
de 50% das
pacientes aps
embolizao
e 43% aps
miomectomia).
Localizao
outra que no
intramural; mioma
com > 12
cm; tratamento
cirrgico ou
medicamentoso
prvio tais como
miomectomia,
embolizao, uso
de anlogo do
GnRH, danazol;
suspeita de
sarcoma ou
adenomiose
difusa.
Questionrio+++,
avaliando
sintomas
(antes e aps
embolizao);
Gestao e
desfechos
gestacionais.
-No houve diferena
signicativa entre os grupos
com relao melhora dos
sintomas (88,5% para a
embolizao versus 87,9%
para a miomectomia) ou
nmero de complicaes
tardias (13,8% versus 8,1%).
Com relao s taxas de
reinterveno, estas foram
maiores para a embolizao
(n=19) em detrimento
miomectomia (n=2) (32,8%
versus 3,2% com p<0,0001).
-Das mulheres submetidas
miomectomia, 40
expressavam desejo
de gravidez e daquelas
submetidas embolizao,
26. Observou-se maior
nmero de gestaes (n=33)
aps a miomectomia em
detrimento a embolizao
(n=17), entretanto sem
demonstrar diferena
signicativa (RRA=0,171 com
IC95%: -0,046 a 0,388).
-Com relao ao nmero
de abortamentos, observa-
se maior frequncia nas
pacientes submetidas a
embolizao (n=9) em
comparao quelas
submetidas a miomectomia
(n=6) com RRA=-0,347
(IC95%: -0,618 a -0,076).
Autor
Tipo de
estudo
Interveno
Critrios de
excluso
Desfechos
analisados
Resultados
Continuao Tabela 3
Embolizao da Artria Uterina
68
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
15. Lohle
PN (2008)
Estudo coorte
(1998 a
2002).
100 mulheres
(idade entre
25 a 53 anos)
portadoras
de leiomioma
uterino
sintomtico em
seguimento de
3,5 anos com
indicao de
histerectomia,
entretanto
com desejo de
gestao (n=16)
submetidas a
embolizao.
Desfechos clnicos
como alteraes
nos sintomas,
necessidade
de tratamentos
adicionais e
gravidez.
-Com perodo mdio de
seguimento de 54 meses,
o alvio dos sintomas foi
observado em 72% das
pacientes (n=67 em 93
pacientes). 26 mulheres
(28%) apresentaram falha no
tratamento.
-Quatro mulheres em 10
conseguiram engravidar.
18.
Dutton S
(2007)
Coorte
retrospectiva
pragmtica
multicntrica
(avaliao de
duas coortes:
pacientes
submetidas
histerectomia
e outra
submetida
embolizao).
459 mulheres
(mdia etria
de 46,5
anos) foram
submetidas
ao tratamento
cirrgico
(histerectomia)
com
seguimento
de 8,6 anos e
649 mulheres
(mdia etria
de 43,8 anos)
embolizao
(seguimento de
4,6 anos).
Complicaes;
melhora dos
sintomas;
satisfao e
nmero de
gestaes.
-Nmero menor de
complicaes nas pacientes
submetidas embolizao
(RRA=7%). 341 complicaes
foram identicadas em 234
mulheres (histerectomia
n=120 e embolizao
n=114).
-Melhora de sintomas foi
superior na embolizao
(RRA=10%).
-6% das pacientes
submetidas embolizao
engravidaram.
Autor
Tipo de
estudo
Interveno
Critrios de
excluso
Desfechos
analisados
Resultados
Continuao Tabela 3
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
Embolizao da Artria Uterina
69
21.
Edwards
RD (2007)
ECR
multicntrico
(REST Trial
2000 a 2004).
Mulheres (idade
18 anos)
portadoras
de leiomioma
sintomtico
(menorragia
ou sensao
de peso supra-
pbica) foram
randomizadas
para
embolizao
(n=106) ou
tratamento
cirrgico
(n=51/48
histerectomias
e oito
miomectomias).
Alergia severa a
contraste iodado;
mioma subseroso
pediculado;
molstia
inamatria
plvica ou contra
indicao a
cirurgia.
Avaliada
qualidade de vida
aps 12 meses de
seguimento por
meio do SF-36.
-No houve diferena entre
os dois grupos em relao
ao questionrio SF-36,
disponvel para 89% das
pacientes aps perodo de 12
meses de seguimento;
-O tempo mdio de
hospitalizao aps
embolizao foi
signicativamente menor
em detrimento abordagem
cirrgica (um versus cinco
dias, respectivamente)
(p<0,001);
-Durante o primeiro ano de
seguimento houve 12% de
eventos adversos maiores
no grupo submetido
embolizao (n=13) em
detrimento a 20% (n=10) no
grupo cirrgico (p=0,22);
-Dez pacientes no grupo
da embolizao (9%)
necessitaram de re-
interveno nos primeiros
12 meses de seguimento
(subsequentemente, 11
re-intervenes foram
necessrias neste grupo).
No grupo cirrgico, uma
miomectomia necessitou
de converso para
histerectomia;
-oito gestaes ocorreram
em cinco mulheres (sete
em pacientes submetidas
embolizao e uma em
paciente submetida
miomectomia.
Autor
Tipo de
estudo
Interveno
Critrios de
excluso
Desfechos
analisados
Resultados
Continuao Tabela 3
Embolizao da Artria Uterina
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
70
57. Pron
G (2005)
Coorte
observacional
multicntrica.
555 mulheres
(idade entre
18 a 59 anos)
portadoras
de leiomioma
uterino
submetidas
embolizao.
Nmero de
gestaes.
-4% das pacientes
conceberam.
58.
Goldberg
J (2004)
Estudo
comparativo.
Embolizao da
artria uterina
e miomectomia
laparoscpica.
Avaliao
de aborto
espontneo,
hemorragia
ps-parto, parto
prematuro,
cesrea e
apresentaes
anmalas
(desfechos
gestacionais).
-Maior risco de parto
prematuro (ARA=13%) e
distcia (ARA=8%). No
houve diferena entre os
ndices de abortamento
espontneo, hemorragia ps-
parto e nmero de cesreas.
60.
McLucas
B (2001)
Coorte (1996
a 1999).
400 mulheres
(mdia etria de
41 anos) foram
submetidas
embolizao.
No houve
imposio de
restrio ao
tamanho do
mioma como
critrio de
incluso.
Nmero de
gestaes.
-139 pacientes manifestaram
desejo reprodutivo aps
embolizao (52 mulheres
com idade < 40 anos). 17
gestaes foram reportadas
em 14 mulheres (10% das
mulheres engravidaram).
+ Tratamento bem sucedido, denido como reduo de 10% no tamanho do leiomioma dominante e/ou ausncia dos sintomas.
++ Informaes obtidas: tentativa prvia ou atual de gravidez, sem desejo de gravidez, uso de contraceptivos, infertilidade antes
ou aps embolizao.
+++ Questionrio sobre sintomas relacionados ao leiomioma. Ocorrncia (sim ou no) e intensidade (em uma escala de 1 a 10),
para as seguintes queixas: menometrorragia ou hipermenorreia; dismenorreia; dispareunia; dor plvica; disria e/ou polaciria;
sensao de peso supra-pbica.
Autor
Tipo de
estudo
Interveno
Critrios de
excluso
Desfechos
analisados
Resultados
Continuao Tabela 3
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
Embolizao da Artria Uterina
71
Sntese da Evidncia:
Dos trabalhos selecionados para resposta dvida clnica, pode-se observar,
que diante de pacientes que manifestam desejo de engravidar, a realizao
da embolizao, indicada para o tratamento dos leiomiomas uterinos
sintomticos, no impossibilitou a gestao 53,21 (A) 52,15,18,57,60 (B).
Pacientes submetidas miomectomia ou a embolizao, no demonstram
diferena signicativa, com relao ao nmero de gestaes obtidas
(RRA=17,1% (IC95%: -4,6% a 38,8%)) 53 (A). O mesmo pode ser observado
para aquelas submetidas embolizao ou ligadura laparoscpica da
artria uterina (Risk Ratio=0,9458 (IC95%: 0,578 a 1,546)) 52 (B).
Quando comparada com a miomectomia laparoscpica, a embolizao
oferece maior risco de parto prematuro (ARA=13%) e distcia (ARA=8%), no
havendo diferena entre os ndices de abortamento espontneo, hemorragia
ps-parto e nmero de cesreas 58 (B). Todavia, resultados conitantes
existem, podendo ser observada maior frequncia de abortamento nas
pacientes submetidas embolizao (RRA=-34,7% (IC95%: -61,8% a
-7,6%)) 53 (A). Maior nmero de abortamentos pode ser observada tambm
nas pacientes submetidas embolizao em comparao quelas tratadas
por meio da ocluso laparoscpica da artria uterina (56% versus 10,5%)
(p<0,001) 52 (B).
4. Existem evidncias cientficas da embolizao no
tratamento da adenomiose em pacientes
sintomticas?
Os resultados esto expressos na tabela 4. So identicados
autor e ano de publicao; tipo de estudo; interveno; critrios
de excluso; desfechos analisados e resultados.
Embolizao da Artria Uterina
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
72
Autor Tipo de estudo Interveno
Critrios de
excluso
Desfechos
analisados
Resultados
63.
Froeling
V (2011)
Srie de casos
(mulheres
tratadas por
embolizao
entre 2001 a
2009).
40 mulheres com
mdia etria de 46
anos, portadoras
de adenomiose
sintomtica
(menorragia,
dismenorreia),
diagnosticadas
por RM com ou
sem leiomiomas
associados, foram
submetidas
embolizao.
Molstia
inamatria
plvica;
sangramento
uterino
anormal de
natureza
desconhecida;
malignidade
plvica.
Pacientes
submetidas
embolizao
no deveriam
expressar
desejo de
gravidez
futura.
Avaliao por
intermdio de
questionrio
para severidade
dos sintomas
(HRQoL)
#
aps
perodo de
40 meses da
interveno (no
h comparao
com questionrio
prvio).
-Das 36 pacientes com
queixa de menorragia,
77% referem melhora
na queixa aps
embolizao. Das
pacientes com queixa
de dismenorreia (n=34),
73,5% referem melhora
aps a embolizao.
64.
Smeets
AJ
(2011)
Srie de casos
(mulheres
tratadas por
embolizao
entre 1999 a
2006).
40 mulheres (mdia
etria de 43,7
anos) sintomticas
(menorragia, dor
plvica e presso
supra-pbica) com
desejo de manter o
tero submetidas
embolizao
(18 portadoras de
adenomiose isolada
e 22 apresentando
adenomiose associada
a leiomioma uterino).
Avaliao por
intermdio de
questionrio
para severidade
dos sintomas e
qualidade de vida
(UFS-QoL) aps
perodo de 58
meses (mdia) da
interveno.
-Durante o seguimento,
18% das mulheres
(sete pacientes)
foram submetidas
histerectomia.
Das 33 mulheres,
29 permaneceram
assintomticas (escore
< 20) e escore para
qualidade de vida
> 80. No houve
complicaes durante
o procedimento sendo
que duas desenvolveram
amenorreia aps
(87% permaneceram
assintomticas).
65.
Bratby
MJ
(2009)
Srie de casos
(mulheres
tratadas por
embolizao
entre 1998 a
2004).
27 mulheres (mdia
etria de 46,4
anos) sintomticas
para adenomiose
diagnosticada por
RM e desejo de
manuteno do tero
(12 portadoras de
adenomiose isolada
e 14 apresentando
adenomiose associada
a leiomioma uterino).
Questionrio
avaliando
severidade
dos sintomas
(four-point scale:
nenhum, leve,
moderado ou
severo) para
menorragia, dor
plvica e presso
supra-pbica.
-Resposta clnica
inicial favorvel com
melhora da menorragia
em 13 pacientes (de
16) no perodo de 12
meses. Seguimento
foi disponvel para um
total de 14 pacientes
no perodo de dois
e trs anos aps o
procedimento, sendo que
45,5% (5/11) reportaram
piora da menorragia em
24 meses (54,5% com
resposta favorvel).
Tabela 4
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
Embolizao da Artria Uterina
73
66. Kim
MD
(2007)
Srie de casos
(mulheres
tratadas por
embolizao
entre 1998 a
2000).
54 Mulheres (mdia
etria de 40,2
anos) submetidas
embolizao por
adenomiose com
seguimento de 36
meses.
Questionrio
##

avaliando
sintomas
(menorragia e dor
plvica).
-Das 54 mulheres
submetidas
embolizao e seguidas
pelo perodo de trs anos
31 (57,4%) obtiveram
sucesso. Observou-se
melhora signicativa nos
sintomas de menorragia
e dismenorreia com
reduo nos escores
de 5,3 e 5,1
respectivamente. Quatro
apresentaram falha
imediata do tratamento
e 19 apresentaram
recorrncia.
67.
Lohle PN
(2007)
Srie de casos
(mulheres
tratadas por
embolizao)
38 mulheres
sintomticas para
adenomiose (15
portadoras de
adenomiose isolada
e 23 apresentando
adenomiose associada
a leiomioma uterino).
Avaliao
dos sintomas
(menorragia,
dor e sintomas
de peso supra-
pbico) e imagem
atravs da RM
(seguimento
mdio de 16
meses).
-84% das mulheres
satisfeitas com o
procedimento.
68.
Pelage
JP
(2005)
Srie de casos
(mulheres
tratadas por
embolizao
entre 1997 a
2002).
18 Mulheres (mdia
etria de 44,3
anos) submetidas
embolizao
por adenomiose
sintomtica com
seguimento de 24
meses (9 mulheres).
Questionrio
###

ministrado por
telefone avaliando
alteraes dos
sintomas aps
procedimento.
-Aps seis meses, 94%
das mulheres (15/16)
relatam melhora da
menorragia. Aps 12
meses, 73% (11/15)
mantiveram melhora na
queixa de menorragia.
44% das 18 mulheres
necessitaram de
tratamento adicional
durante o seguimento ou
apresentaram falha ou
recorrncia.
69. Kim
MD
(2004)
Srie de casos
(mulheres
tratadas por
embolizao
entre 1998 a
2002).
43 Mulheres (mdia
etria de 40,3
anos) submetidas
embolizao
por adenomiose
sintomtica
((dismenorreia (n=40),
menorragia (n=40),
presso supra-pbica
(n=32))
Anlise da
adenomiose por
RM e avaliao
dos sintomas
####

(perodo mdio de
3,5 meses aps
procedimento).
-Maioria das pacientes
reportou, aps
perodo de 3,5 meses
do procedimento,
melhora signicativa
da dismenorreia e
menorragia (95,2% e
95%, respectivamente);
-Com seguimento de 3,5
meses, a RM contratada
demonstrou necrose total
do foco de adenomiose
em 19 pacientes
(44,2%) e parcial em 12
pacientes (27,9%).
Autor Tipo de estudo Interveno
Critrios de
excluso
Desfechos
analisados
Resultados
Continuao Tabela 4
Embolizao da Artria Uterina
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
74
70.
Toh CH
(2003)
Srie de casos
(retrospectivo).
43 Mulheres (idade
entre 22 a 54
anos) submetidas
embolizao
por adenomiose
sintomtica (n=12).
Melhora dos
sintomas
(seguimento de
10,9 meses).
-25% das pacientes
(com adenomiose
isolada) referem melhora
dos sintomas.
71.
Siskin
GP
(2001)
Srie de
casos.
15 Mulheres (mdia
etria de 46,5
anos) submetidas
embolizao
por adenomiose
sintomtica
((dismenorreia (n=11),
menorragia (n=15),
presso supra-pbica
(n=7)).
Pacientes foram
submetidas a
questionrio
(prprio da
instituio) para
avaliao de
sintomas
#####
(perodo de seis
meses aps
procedimento).
-No seguimento de
seis meses, 92,3% das
pacientes referiram
melhora signicativa nos
sintomas apresentados
previamente
embolizao com
melhora da qualidade
de vida.
# Inclui oito questes pertinentes ao tipo e severidade dos sintomas, resumidos no escore de severidade dos mesmos e 29 questes
sobre como a doena interfere diretamente com o escore total HRQoL do paciente.
## Perguntou-se paciente, Qual o escore atual de sintomas se o escore anterior embolizao fosse 10?
### A melhora da menorragia foi analisada por meio da seguinte escala: complete resoluo dos sintomas ( 3), melhora importante
( 2), melhora leve ( 1), sintomas inalterados (0), leve piora dos sintomas (1), ou piora dos sintomas (2).
#### A resposta clnica foi analisada por meio de questionrio incluindo alteraes nos sintomas (menorragia, dismenorreia,
sintomas relacionados a compresso, bem como satisfao a respeito do procedimento.
##### Questionrio avaliando grau de melhora clnica do paciente submetida embolizao na instituio.
Sntese da Evidncia
Pacientes sintomticas para adenomiose associada ou no a leiomioma
uterino e submetidas embolizao apresentam, no perodo de
seguimento varivel de observao (3,5 a 58 meses) melhora
nos sintomas, podendo estes variar de 54% a 94%
63,65,66,67,68,69,70
(C).
Demonstram tambm melhora nos escores de qualidade de vida,
avaliados atravs de questionrios prprios para a anlise destes
domnios
63,64,71
(C).
5. Quais so as evidncias do impacto da embolizao
sobre a funo ovariana?
Os resultados esto expressos na tabela 5. So identicados
autor e ano de publicao; tipo de estudo; interveno; critrios
de excluso; desfechos analisados e resultados.
Autor Tipo de estudo Interveno
Critrios de
excluso
Desfechos
analisados
Resultados
Continuao Tabela 4
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
Embolizao da Artria Uterina
75
Autor Tipo de estudo Interveno
Critrios de
excluso
Desfechos
analisados
Resultados
72. Rashid
S (2010)
ECR multicntrico
(como proposta
deste estudo e
para analisar
comparativamente
os nveis de
gonadotrona,
incluiu-se, na
avaliao, apenas
pacientes nas
quais foram
mantidos os
ovrios anlise
de subgrupo).
Informaes
retiradas de ECR
multicntrico
(REST Trial). De
um total de 157
pacientes com
idades entre 28 a
53 anos, 106 foram
randomizadas para
a embolizao e
51 randomizadas
para cirurgia (oito
miomectomias e
43 histerectomias)
por apresentarem
leiomiomas
uterinos
sintomticos.
Pacientes na
menopausa; nveis
de FSH 40 na
fase folicular
precoce; pacientes
em uso de
hormnio.
Desfecho
primrio
analisado:
qualidade de vida
em 12 meses
avaliada atravs
do questionrio
SF-36;
Funo ovariana
aps tratamento
cirrgico (nveis
de FSH e ciclo
menstrual).
-A anlise foi
realizada em
96 pacientes
(73 haviam sido
submetidas
embolizao e
23 ao tratamento
cirrgico). Aps
perodo de 12
meses, no h
evidncias de que
a embolizao
induza a reduo
na funo
ovariana (para
todas as idades,
observa-se
falncia ovariana
em 11%
versus 18%
respectivamente
para a
embolizao
e tratamento
cirrgico
(seguimento de 12
meses)).
-No se observou
alterao
signicativa
na durao do
ciclo menstrual
para ambas as
abordagens no
perodo de seis e
12 meses.
73.
Tropeano G
(2010)
Coorte prospectiva
(2000 a 2003).
36 mulheres
$

portadoras de
leiomioma uterino
sintomtico
(sintomas
sucientemente
severos que
garantissem a
realizao de
miomectomia e/
ou histerectomia,
entretanto que
optaram por
abordagem no
cirrgica) foram
submetidas a
embolizao.
Mulheres com
desejo reprodutivo.
Dosagem
hormonal
(avaliao do
FSH e estradiol
no 3
0
dia do
ciclo menstrual)
e avaliao
ultrassonogrca
transvaginal
(contagem
de folculos
antrais e volume
ovariano).
-Em comparao
ao grupo
controle, no
houve diferena
signicativa com
relao aos nveis
sricos de FSH
e estradiol, bem
como no foi
notado alterao
na durao do
ciclo menstrual,
no perodo de
seguimento de 60
meses.
Tabela 5
Embolizao da Artria Uterina
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
76
74.
Hehenkamp
WJ (2007)
ECR multicntrico
(EMMY Trial; 2002
a 2004).
177 mulheres
(mdia etria
de 44,6 anos)
portadoras
de leiomioma
sintomtico
com queixa
predominante
de menorragia.
Foram submetidas
embolizao
(n=88) ou
histerectomia
(n=89).
Desejo de gestao
futura; insucincia
renal; molstia
inamatria
plvica; distrbios
de coagulao;
malignidade
uterina suspeita;
leiomioma
submucoso (50%
do dimetro na
cavidade uterina)
ou leiomioma
subseroso.
Ocorrncia de
reduo da
reserva ovariana
(analisada
por meio da
dosagem de FSH
e AMH);
Questionrio
para avaliao
de sintomas
menopausais
$$
.
-Aps perodo
de seguimento
de 24 meses,
nveis sricos de
FSH se elevaram
signicativamente
em ambos os
grupos em
comparao aos
nveis sricos
basais, no
sendo observada
diferena
signicativa entre
ambos. Com
relao aos nveis
de AMH, estes
permaneceram
reduzidos em
ambos os grupos
aps tratamento.
-Tanto a
histerectomia
quanto a
embolizao
alteram a reserva
ovariana.
$. Idade < 40 anos, ciclos menstruais regulares (2135 dias) reserva ovariana normal indicada por nveis basais de FSH < 10 IU/L
e E2 < 75 pg/mL, ausncia de histria de anormalidades ou cirurgias ovarianas, ausncia de histria de infertilidade, disfuno
ovulatria ou outra disfuno hormonal, ausncia de tratamento hormonal nos trs meses precedentes, sem histria de tabagismo.
$$. Escore de Kupperman.
Sntese da Evidncia
Com relao ao impacto exercido pela embolizao (isolada) ou em
comparao a abordagem cirrgica (histerectomia ou miomectomia) sobre
a funo ovariana, pode-se observar, no perodo de seguimento de seis
a 12 meses, que a embolizao no determina reduo na funo
ovariana, sendo esta avaliada (nos diversos trabalhos) por meio da
dosagem dos nveis sricos de FSH (com valor de cut-off> 40 IU/l,)
e estradiol, no 3
0
dia do ciclo menstrual (comparao entre os nveis
anteriores a embolizao e aps) e avaliao ultrassonogrca
transvaginal por meio da contagem de folculos antrais e do volume
ovariano. Para o mesmo perodo, no foi observada alterao signicativa
na durao do ciclo menstrual em ambas as abordagens
72
(A)
73
(B).

Todavia, estudo demonstra que tanto a histerectomia quanto a
embolizao imprimem impacto negativo sobre a funo ovariana
74
(A).
Autor Tipo de estudo Interveno
Critrios de
excluso
Desfechos
analisados
Resultados
Continuao Tabela 5
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
Embolizao da Artria Uterina
77
Ampliando-se o perodo de observao para mais 12 meses, evidncia
demonstra que os nveis sricos de FSH se elevam signicativamente em
ambos os grupos (embolizao e tratamento cirrgico) em comparao
aos nveis sricos basais, no sendo observada, entretanto, diferena
signicativa entre ambos
74
(A).
DISCUSSO
O leiomioma uterino, tambm conhecido como mioma uma neoplasia
benigna do tecido muscular, composto por clulas musculares lisas e
tecido conjuntivo. Constitui o tipo mais comum de neoplasia benigna do
sistema reprodutor feminino, sendo que sua incidncia real, entretanto de
difcil avaliao uma vez que muitas pacientes so assintomticas. Quando
presente, o quadro clnico varivel, dependendo fundamentalmente da
localizao (submucoso, intramural e subseroso), e do tamanho e nmero
dos miomas. De maneira geral, os sintomas perfazem a menorragia e
metrorragia (presentes em 80% dos casos sintomticos), dor plvica,
dismenorreia e sintomas associados compresso de rgos adjacentes
ao tero, como frequncia e urgncia urinrias.
Assim como os sintomas, as opes de tratamento disponveis, desde uma
abordagem clnica (visando o controle dos sintomas), at a indicao de
tratamentos invasivos, que podem ser cirrgicos ou no; conservadores ou
no, objetivando a reduo do volume, exrese tumoral ou mesmo a retirada
do rgo acometido, so dependentes, sobretudo do tamanho, nmero,
localizao, desejo reprodutivo futuro e falha teraputica, mormente do
tratamento clnico institudo previamente.
A histerectomia representa o tratamento cirrgico no conservador denitivo
para o leiomioma uterino, apresentando eccia bem estabelecida e
eliminando a possibilidade de recorrncias. Alternativamente histerectomia
e outros tratamentos invasivos conservadores (ablao endometrial e
miomectomia), h a embolizao, tcnica de radiologia intervencionista
minimamente invasiva cujo princpio a cessao da perfuso sangunea
que nutre o tecido neoplsico benigno, objeto de nossa anlise.
Utilizando-se de elevada sensibilidade das estratgias de buscas descritas
no material e mtodo, e na dependncia da peculiaridade de cada dvida
Embolizao da Artria Uterina
78
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
clnica a ser respondida, as quais abrangeram grande parte dos principais
aspectos relacionados embolizao no tratamento dos leiomiomas
sintomticos e adenomiose, foi possvel a recuperao de trabalhos com
distintos nveis de evidncia, variando desde ensaios clnicos randomizados
e estudos coorte, at estudos caso-controle estendendo-se s sries de
casos. Procurou-se para orientar a resposta de cada dvida clnica, a
utilizao das evidncias com o menor grau de incerteza. Nos diversos
trabalhos, analisou-se o papel da embolizao indicada em pacientes
sintomticas para leiomiomas uterinos de localizao intramural e/
ou adenomiose, em comparao abordagem cirrgica (histerectomia,
miomectomia e ocluso mecnica das artrias uterinas) avaliando-se
as questes relacionadas melhora dos sintomas, qualidade de vida,
complicaes (incluindo-se aqui as taxas de re-intervenes por falha
teraputica) e funo ovariana. Foi possvel, tambm a anlise das taxas
de gestao obtidas aps a embolizao, aspecto abordado principalmente
pelos estudos tipo coorte, e estudos randomizados, sendo nestes ltimos
analisados secundariamente, uma vez que este desfecho (gravidez) est
diretamente relacionado a um aspecto envolvido nos critrios de excluso
das pacientes neste tipo estudo que seria o no desejo de gravidez. Fazendo
referncia aos estudos randomizados includos, em virtude da natureza do
procedimento cirrgico, o duplo cegamento invivel, constando, portanto
em uma potencial fraqueza da evidncia.
A indicao da embolizao das artrias uterinas no tratamento do
leiomioma uterino sintomtico (EMUT) determina, no perodo de seguimento
observado, melhora signicativa nos sintomas e escores avaliadores de
qualidade de vida semelhana da abordagem cirrgica realizada atravs
da histerectomia ou da miomectomia
12,40
(A). Contrariando as evidncias
anteriormente citadas, foi demonstrada superioridade da histerectomia em
relao embolizao, principalmente quanto resoluo da alterao
menstrual (menorragia e metrorragia) 14 (A). Vantagem oferecida a partir
da adoo da embolizao nos casos sintomticos seria o menor tempo
de internao hospitalar, em comparao s abordagens cirrgicas
21,25,40
(A). Analisando-se as taxas de complicaes, estudos apresentam
resultados controversos, com alguns evidenciando frequncia menor
para aquelas submetidas embolizao em detrimento a histerectomia
ou miomectomia
14,40
(A), e outros, demonstram taxa de eventos adversos
similares entre ambos os procedimentos
9,21
(A). Com relao necessidade
de re-intervenes, novamente surgem resultados distintos com estudos
Embolizao da Artria Uterina
79
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
apresentando ausncia de diferena signicativa entre as abordagens
(embolizao versus tratamento cirrgico histerectomia, miomectomia)
9,40
(A), e outros demonstrando a existncia de diferena signicativa, com
benefcio para aquelas submetidas ao tratamento cirrgico (histerectomia)
11,21
(A).
Os estudos demonstram que a indicao da embolizao em pacientes
portadoras de leiomioma uterino sintomtico e desejo de preservao
do tero visando futura gestao, no determina impossibilidade de
gravidez porvindoura
53
(B), entretanto, quando comparado miomectomia
laparoscpica, a embolizao oferece maior risco de parto prematuro
e distcia, no havendo diferena entre os ndices de abortamento
espontneo, hemorragia ps-parto e nmero de cesreas
58
(B). Todavia,
resultados conitantes existem, podendo ser observada maior frequncia
de abortamento nas pacientes submetidas embolizao
53
(B).
Analisando-se o papel teraputico da embolizao nas pacientes
diagnosticadas para adenomiose, observa-se, a despeito do grande nmero
de srie de casos, melhora nos sintomas, entretanto sendo necessrios
mais estudos de carter comparativo para conrmar a efetividade da
embolizao nesta situao clnica
63,65,66,67,68,69,70,71
(C).
Por m, analisando-se a funo ovariana, num perodo de 12 meses,
observa-se que a embolizao no representa fator determinante para
falncia ovariana, sendo que no acompanhamento por perodo de tempo
mais prolongado (superior a 24 meses) observa-se, para pacientes
submetidas embolizao, elevao signicativa nos nveis sricos de FSH,
sem demonstrar diferena signicativa com o tratamento cirrgico
72,74
(A).
SNTESE GLOBAL DA EVIDNCIA
Populao com indicao: Mulheres portadoras de
leiomiomas uterinos intramurais sintomticos ou miomas
mltiplos sintomticos na presena
do intramural (sintomas expressos atravs de queixa de
menorragia/metrorragia, dismenorreia, dor plvica,
sensao de presso supra-pbica e/ou compresso de
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rgos adjacentes).
Populao sem indicao: Mioma subseroso pediculado,
leiomioma submucoso (50% do dimetro na cavidade
uterina), leiomioma intraligamentar, > 10 a 12 cm,
extenso do mioma acima da cicatriz umbilical. Mulheres
assintomticas. Adenomiose isolada.
Benefcios da embolizao da artria uterina: aumento
na melhora dos sintomas, escores de qualidade de vida
e retorno precoce s atividades habituais, em
comparao histerectomia ou miomectomia,
em seguimento variando de 8 meses a 5 anos.
Reduo no tempo de internao, na necessidade
de histerectomia e no nmero de complicaes quando
comparado histerectomia.
Dano da embolizao da artria uterina: aumento
nas re-intervenes (histerectomia; miomectomia ou
re-embolizao), por manuteno ou recorrncia dos
sintomas, quando comparado histerectomia.
Aumento de risco de parto prematuro e distcia quando
comparado miomectomia laparoscpica.
Ausncia de diferena (benefcio ou dano) da
embolizao da artria uterina: No h diferena nas
re-intervenes quando comparado miomectomia.
Pacientes submetidas miomectomia ou a embolizao,
no demonstram diferena signicativa, com relao
ao nmero de gestaes obtidas. No h diferena nos
ndices de abortamento espontneo, hemorragia ps-
parto ou cesreas quando comparado miomectomia
laparoscpica. controverso se h reduo na funo
ovariana, em 6 a 12 meses de seguimento, com a
embolizao, a histerectomia ou a miomectomia, no
havendo diferena entre os procedimentos. No
h diferena de impacto na durao do ciclo menstrual
quando comparado miomectomia.
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76. Hascalik S, Celik O, Sarac K, Hascalik M. Transient ovarian failure: a rare
complication of uterine broid embolization. Acta Obstet Gynecol Scand.
2004 Jul;83(7):682-5. No abstract available. PMID: 15225195
77. Tropeano G, Di Stasi C, Litwicka K, Romano D, Draisci G, Mancuso S.
Uterine artery embolization for broids does not have adverse effects on
ovarian reserve in regularly cycling women younger than 40 years. Fertil
Steril. 2004 Apr;81(4):1055-61.PMID: 15066463
78. Healey S, Buzaglo K, Seti L, Valenti D, Tulandi T. Ovarian function after
uterine artery embolization and hysterectomy. J Am Assoc Gynecol Laparosc.
2004 Aug;11(3):348-52.PMID: 15559347
79. Tropeano G, Litwicka K, Di Stasi C, Romano D, Mancuso S. Permanent
amenorrhea associated with endometrial atrophy after uterine artery
embolization for symptomatic uterine broids. Fertil Steril. 2003
Jan;79(1):132-5.PMID: 12524076
80. Ahmad A, Qadan L, Hassan N, Najarian K. Uterine artery embolization
treatment of uterine broids: effect on ovarian function in younger women.
J Vasc Interv Radiol. 2002 Oct;13(10):1017-20.PMID: 12397123
81. Spies JB, Roth AR, Gonsalves SM, Murphy-Skrzyniarz KM. Ovarian
function after uterine artery embolization for leiomyomata: assessment with
use of serum follicle stimulating hormone assay. J Vasc Interv Radiol. 2001
Apr;12(4):437-42.PMID: 11287529
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
Embolizao da Artria Uterina
89
82. Amato P, Roberts AC. Transient ovarian failure: a complication of uterine
artery embolization. Fertil Steril. 2001 Feb;75(2):438-9.PMID: 11172854
83. Stringer NH, Grant T, Park J, Oldham L. Ovarian failure after uterine
artery embolization for treatment of myomas. J Am Assoc Gynecol Laparosc.
2000 Aug;7(3):395-400.PMID: 10924636
84. Chrisman HB, Saker MB, Ryu RK, Nemcek AA Jr, Gerbie MV, Milad MP,
Smith SJ, Sewall LE, Omary RA, Vogelzang RL. The impact of uterine broid
embolization on resumption of menses and ovarian function. J Vasc Interv
Radiol. 2000 Jun;11(6):699-703.PMID: 10877413
Embolizao da Artria Uterina
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
90
ANEXO 1

Lista de referncia dos estudos excludos da avaliao:
Autor Tipo de estudo Interveno
Critrios de
excluso
Desfechos
analisados
Resultados
8. van der
Kooij SM
(2011)
Reviso
sistemtica.
10. Voogt
MJ (2011)
Survey
incluindo
prossionais
da rea
13.
Scheurig C
(2008)
Srie de
casos.
Seis mulheres
(mdia etria de 37
anos) submetidas
embolizao
por apresentarem
leiomiomatose
uterina difusa
Avaliao dos
sintomas por meio
de questionrio
(UFS-QOL).
-Aps quatro meses
de seguimento, uma
paciente apresentou
falha no tratamento.
No perodo de
seguimento mdio de
16 meses, as cinco
pacientes restantes
demonstraram alvio
permanente nos
sintomas.
23. Walker
WJ (2006)
Srie de casos 258 mulheres
submetidas
embolizao
com perodo de
seguimento de cinco
a sete anos.
Questionrio no
validado avaliando
sintomas
relacionados ao
mioma; fertilidade;
funo sexual;
qualidade de vida;
reinterveno e
satisfao.
-67% responderam
ao questionrio.
Mais de 80% das
queixas relacionadas
aos miomas
apresentaram
melhora, sendo que
igual porcentagem
de mulheres
demonstraram-se
satisfeitas com
o procedimento.
16% das mulheres
necessitaram de
tratamento adicional.
24. Hoeldtke
NJ (2006)
Autor reply
27. Prollius
A (2004)
Srie de casos 64 mulheres
(com queixa
de menorragia,
dismenorreia e
sintomas de peso
supra-pbica)
foram submetidas
embolizao.
Leiomioma
assintomtico;
leiomioma
associado
infertilidade.
Sintomas aps
perodo de
seguimento de 3 a
12 meses.
-Melhora na queixa
de menorragia (90%);
dismenorreia
$$$$
e
efeito de compresso.
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
Embolizao da Artria Uterina
91
28.
Nicholson T
(2004)
Srie de casos
(1998 a 2002)
109 pacientes
submetidas a
embolizao
por leiomioma
sintomtico
29. Sena-
Martins M
(2003)
Srie de casos
(2000 a 2001)
32 mulheres
(mdia etria de 40
anos) portadoras
de leiomioma
sintomtico com
desejo de manter
o tero
Volume uterino
e sintomas
(referentes
a variveis
relacionadas a
menstruao como
regularidade,
volume e durao).
-12 semanas aps
a embolizao,
o volume uterino
mdio era de 256
cc em detrimento
a 455 cc antes do
procedimento;
-As mulheres
relataram melhora
na regularidade
menstrual (71%),
reduo do
volume e durao
da menstruao
(90% e 81%,
respectivamente.
32. Bai SW
(2002)
Srie de casos 37 pacientes (idade
entre 25 a 65
anos) submetidas
embolizao em
virtude de leiomioma
uterino associado a
adenomiose.
33. Watson
GM (2002)
Srie de
casos.
114 mulheres
submetidas a
embolizao.
34.
Nevadunsky
NS (2001)
Srie de
casos.
35.
Brunereau L
(2000)
Srie de
casos.
58 mulheres (idade
entre 33 a 55 anos)
sintomticas para
leiomiomas uterinos
foram submetidas
embolizao.
Sintomas.
36. Siskin
GP (2000)
Srie de
casos.
49 mulheres (mdia
etria de 44,5
anos) submetidas
a embolizao por
leiomioma uterino
sintomtico.
Autor Tipo de estudo Interveno
Critrios de
excluso
Desfechos
analisados
Resultados
Embolizao da Artria Uterina
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
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92
37. Gupta
JK (2006)
Reviso
sistemtica
-A embolizao
oferece vantagem
sobre a histerectomia
com respeito
ao tempo de
hospitalizao e
retorno s atividades
rotineiras.
38. Ravina
JH (2003)
Srie de
casos.
454 mulheres
(idade entre 21 a 68
anos) submetidas
embolizao por
leiomioma uterino
sintomtico.
-Aps seis meses
da embolizao,
391 pacientes
apresentavam-se
sem sintomas;
27 mulheres
engravidaram.
39. Smeets
AJ (2006)
Srie de casos
(1998 a 2002).
135 pacientes
submetidas a
embolizao.
Questionrio
avaliando
alteraes na
queixa de dor,
sangramento e
desconforto supra-
pbico.
-78% das pacientes
apresentavam-se
satisfeitas com
a embolizao,
aps perodo de
seguimento de 14
meses.
44. Li GT
(2006)
metanlise
47.Floyd SE
(2005)
Relato de caso Mulher 29 anos de
idade, nuligesta
com queixa de dor
plvica, menorragia
e tero aumentado
(cicatriz umbilical)
-Submetida a
miomectomia aps
falha na embolizao.
48. Pisco
JM (2011)
Srie de
casos (nico
centro, dados
recuperados
de 2004 a
2009).
74 pacientes com
desejo reprodutivo
(89,7% com idade
< 40 anos) foram
submetidas
embolizao.
Seguimento
realizado por meio
de questionrio
(utilizado
antes e aps
a embolizao
para avaliao da
severidade dos
sintomas - no
especicado pelos
autores), RM e
observao clnica
aos seis meses
e anualmente
at gestao.
Recorrncias
e tratamentos
complementares
tambm foram
avaliados.
-59,5% das pacientes
(44/74) com
desejo reprodutivo
engravidaram
espontaneamente
(tempo mdio de
10,8 meses) aps
a embolizao
(das pacientes que
engravidaram, a
mdia etria foi de
36 anos com volume
uterino mdio de 347
cm
3
).
Autor Tipo de estudo Interveno
Critrios de
excluso
Desfechos
analisados
Resultados
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
Embolizao da Artria Uterina
93
49.
Firouznia K
(2009)
Srie de casos
(2001 a 2004).
102 pacientes
(mdia etria 35,7
anos) com leiomioma
uterino sintomtico
(mdia de volume
uterino de 552
649 cm
3
(variao
de 94 a 4,656 cm
3
)),
foram submetidas
embolizao.
Seguimento
realizado por meio
de questionrios,
entrevistas
telefnicas e
ultrassonograa
(1, 3, 6, 12 e 24
meses aps a
embolizao). No
seguimento, as
pacientes eram
arguidas sobre o
desejo de gravidez
e se tinham
engravidado.
-Das 102 mulheres,
22,5% (23/102)
tinham inteno de
engravidar sendo
que destas, 14
engravidaram (60%
de gestaes).
50. Kim HS
(2008)
Coorte
87 pacientes com
idade < 39 anos
submetidas
embolizao por
leiomiomatose
uterina sintomtica
Avaliao da
signicncia
clnica da patncia
de anastomose
entre artrias
uterinas e
ovarianas.
51. Pinto
Pabn I
(2008)
Srie de casos
(2002 a 2006).
100 pacientes
(mdia etria
39,7 anos) com
leiomioma uterino
sintomtico. Desejo
de preservao da
fertilidade no foi
critrio de excluso.
Gestao. -Das 100 pacientes,
57 apresentavam
desejo de
manuteno da
fertilidade. Destas,
39 apresentavam
idade < 40 anos.
10 mulheres
engravidaram (17%
de gestaes).
23. Walker
WJ (2006)
Srie de casos
(1996 a 2005)
1200 pacientes
submetidas
embolizao.
Aps embolizao,
s pacientes era
encaminhado
questionrio
++
,
sendo que um
dos pontos
interrogados era
sobre tentativas
pregressas
ou atuais de
gestao.
-Das 1200 pacientes,
108 manifestaram
desejo reprodutivo
sendo que destas 33
engravidaram (30,5%
de gestao).
Autor Tipo de estudo Interveno
Critrios de
excluso
Desfechos
analisados
Resultados
Embolizao da Artria Uterina
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
94
54. Mara M
(2006)
ECR com
seguimento
mdio de 17
meses.
63 mulheres (mdia
etria de 32,6
anos) com desejo
de preservao
da fertilidade,
portadoras de
mioma intramural
(86% sintomticas
e 41% com queixa
de infertilidade) com
dimetro 4,0 cm,
foram submetidas
a embolizao ou
miomectomia.
Miomas de outra
localizao que
no a intramural;
> 12 cm;
tratamento
prvio para
leiomiomas
(cirrgico ou
medicamentoso-
anlogos do
GnRH, danazol);
suspeita de
sarcoma uterino.
Resultados clnicos
e cirrgicos
(complicaes
precoces,
sintomatologia
e complicaes
tardias
-Ambos os mtodos
foram efetivos no
tratamento dos
sintomas
+++
(21
pacientes de 24
relataram melhora
signicativa nos
sintomas seis meses
aps embolizao
versus 28 pacientes
de 30 aps
miomectomia).
-Com relao as
complicaes
precoces e tardias,
observou-se que
no houve diferena
estatstica entre as
abordagens.
-Desfecho
reprodutivo no
pode ser avaliado
em virtude do
pequeno nmero
de pacientes que
estavam tentando
engravidar, sendo
que 18 gestaes
foram observadas no
estudo todo.
55. Kim MD
(2005)
Srie de casos
(1998 a 2001).
De 288 pacientes
submetidas
embolizao por
miomatose uterina
ou adenomiose, 94
foram includas na
anlise (idade entre
20 a 40 anos).
-Das 94 pacientes
includas na
avaliao, 74 casais
optaram por cirurgias
contraceptivas
(laqueadura tubria,
vasectomia), seis
no eram casadas
e oito desistiram do
seguimento. Apenas
seis manifestaram
desejo reprodutivo.
Destas seis, quatro
engravidaram (66%
de gestaes).
56.
Carpenter
TT (2005)
Srie de
casos (anlise
retrospectiva).
Para 671 mulheres
submetidas a
embolizao, foi
encaminhado
questionrio
++
. 70%
responderam.
Desfechos
gestacionais.
-Identicado 27
gestaes, sendo que
sete apresentaram
abortamento (5,5%
de gestaes).
Autor Tipo de estudo Interveno
Critrios de
excluso
Desfechos
analisados
Resultados
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
Embolizao da Artria Uterina
95
38. Ravina
JH (2003)
Srie de
casos.
454 mulheres
(idade entre 21 a 68
anos) submetidas
embolizao por
leiomioma uterino
sintomtico.
-Aps seis meses
da embolizao,
391 pacientes
apresentavam-se
sem sintomas;
-27 mulheres
engravidaram.
59.
DAngelo A
(2003)
Relato de caso
61. Ravina
JH (2000)
Srie de casos
(1988 a 1997).
Nove mulheres
(idades entre 22
a 41 anos) foram
submetidas a
embolizao por
miomatose uterina
sintomtica.
Nmero de
gestaes.
-Foram observadas
12 gestaes em
nove mulheres
(100% das mulheres
engravidaram).
62. Kim JY
(2011)
Relato de
caso.
Embolizao em
mulher de 38
anos, nulipara com
dismenorreia e
menorragia severas
por perodo de
seis meses. RM
demonstrou tero
didelfo.
-No seguimento de
trs meses, exame
de RM demonstrou
necrose completa do
foco de endometriose
com reduo de 44%
do volume do tero. O
escore de severidade
da menorragia antes
igual a 10 passou a
5 e da dismenorreia,
previamente igual a
10 passou a zero.
75.
Hovsepian
DM (2006)
Estudo
comparativo
(srie de
casos).
55 submetidas a
embolizao (n=33);
miomectomia (n=7)
e histerectomia
(n=15).
Avaliao do FSH
e estradiol no
3
0
dia do ciclo
menstrual antes e
aps embolizao
(seguimento
regular por seis
meses). Durante o
acompanhamento
eram avaliados
os sintomas
menopausais.
-No houve diferena
estatstica entre as
abordagem no que
tange s dosagens
de FSH e estradiol
no 1
0
, 3
0
e 6
0
ms de
acompanhamento.
76. Hascalik
S (2004)
Relato de caso
Autor Tipo de estudo Interveno
Critrios de
excluso
Desfechos
analisados
Resultados
Embolizao da Artria Uterina
96
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
77.
Tropeano G
(2004)
Srie de casos
(2000 a 2001).
20 mulheres
$$$

portadoras de
leiomiomas
sintomticos
(menorragia, dor
plvica, presso
supra-pbica)
sucientemente
severos que
garantissem a
realizao de
miomectomia e/
ou histerectomia,
entretanto que
optaram por
abordagem
no cirrgica
(embolizao).
Mulheres
com desejo
reprodutivo;
molstia
inamatria
plvica, massa
plvica de
etiologia
desconhecida.
Dosagem
hormonal
(avaliao do
FSH e estradiol
no 3
0
dia do ciclo
menstrual logo
aps embolizao)
e avaliao
ultrassonogrca
transvaginal
(contagem de
folculos antrais e
volume ovariano).
-No houve diferena
signicativa nos
nveis sricos de FSH
e estradiol; volume
ovariano e contagem
de folculos antrais
em comparao
aos nveis sricos
e medidas basais,
no perodo de 3, 6
e 12 meses aps
embolizao.
78. Healey
S (2004)
Estudo caso
controle
84 mulheres
portadoras de
leiomioma uterino
sintomtico,
submetidas
embolizao (n=68)
ou histerectomia
(n=16).
Dosagem do FSH,
LH e estradiol no
3
0
dia do ciclo
menstrual antes e
aps embolizao
(seguimento
por seis meses)
e avaliao
ultrassonogrca
transvaginal
(volume uterino e
dos miomas).
-No houve diferena
signicativa nos
nveis sricos de
FSH previamente a
embolizao ou a
histerectomia, em
comparao aos
nveis avaliados
seis meses aps
procedimento.
79.
Tropeano G
(2003)
Relato de caso
80. Ahmad
A (2002)
Srie de casos 32 mulheres, mdia
etria de 34 anos
(idade entre 26 a 45
anos), submetidas
embolizao por
leiomioma uterino
sintomtico.
Dosagem do FSH,
no 2
0
dia do ciclo
menstrual antes e
aps embolizao
(seguimento por
seis meses).
-Duas mulheres
que apresentavam
ciclos menstruais
irregulares e queda
na reserva ovariana
desenvolveram,
trs meses aps
a embolizao,
amenorreia.
81. Spies JB
(2001)
Srie de casos 63 mulheres
submetidas
embolizao por
leiomioma uterino
sintomtico.
Dosagem do FSH,
no 3
0
dia do ciclo
menstrual antes e
aps embolizao
(seguimento por
seis meses).
-No grupo como
um todo, no houve
diferena signicativa
na dosagem dos
nveis basais de FSH.
82. Amato P
(2001)
Relato de caso
Autor Tipo de estudo Interveno
Critrios de
excluso
Desfechos
analisados
Resultados
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
Embolizao da Artria Uterina
97
83. Stringer
NH (2000)
Relato de caso
84.
Chrisman
HB (2000)
Srie de casos 66 mulheres (idade
entre 30 a 55 anos)
com menstruaes
regulares foram
submetidas a
embolizao e
seguidas por 21
semanas (12 a 77
semanas).
Dosagem do FSH,
no 3
0
dia do ciclo
menstrual antes e
aps embolizao.
-15% das
pacientes (n=10)
no reassumiram
padro menstrual
apresentado
previamente
embolizao.
-14% (n=9)
apresentaram
caractersticas
clnicas e
laboratoriais
sugestivas de
falncia ovariana,
sendo que estas
apresentavam idade
superior aos 45 anos.
++ Informao inclui: tentativa prvia ou atual de gravidez, sem desejo de gravidez, uso de contraceptivos, problemas de fertilidade
antes ou aps embolizao.
+++ Questionrio direcionado aos sintomas dos leiomiomas. Ocorrncia (sim ou no) e intensidade (escala de 1 a 10, onde 1
signica ausncia de sintomas e 10 mxima severidade dos sintomas) das seguintes queixas: menometrorragia e hipermenorragia;
dismenorreia; dispareunia; dor plvica; disria e/ou polaciria; sensao de peso.
$$$. Critrio de seleo: idade cronolgica de 40 anos, ciclos menstruais espontneos regulares (2135 dias) reserva ovariana
normal denida por nvel basal de FSH e estradiol e aparncia ultrassonogrca dos ovrios, ausncia de histria de cirurgia
ovariana, ausncia de histria de infertilidade, disfuno ovariana e outro distrbio endcrino, ausncia de tratamento hormonal nos
trs meses precedentes ao estudo.
$$$$ Escala de dor (0=ausncia de dor, 10=dor severa).
Autor Tipo de estudo Interveno
Critrios de
excluso
Desfechos
analisados
Resultados
98
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
Escore de Clcio Coronariano como Ferramenta Diagnstica na Doena Arterial Coronariana Obstrutiva
99
ESCORE DE CLCIO CORONARIANO COMO
FERRAMENTA DIAGNSTICA NA DOENA
ARTERIAL CORONARIANA OBSTRUTIVA


Escore de Clcio Coronariano como Ferramenta Diagnstica na Doena Arterial Coronariana Obstrutiva
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
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100
INTRODUO
A aterosclerose coronariana uma das principais causas de mortalidade em
nosso meio
1
. Dados epidemiolgicos mostram que aproximadamente 25%
dos indivduos com morte sbita de causas cardacas no apresentavam
sintomas anteriores e mesmo as ferramentas para avaliao do risco
de eventos coronarianos, como os escores de Framingham, apresentam
limitaes na identicao de indivduos de alto risco
2,3
. Aproximadamente
50% das mortes de origem coronariana ocorrem em pacientes considerados
como de risco baixo e intermedirio, segundo parmetros clnicos e
laboratoriais
2
. Assim, justicaria a avaliao da aterosclerose subclnica
por mtodos de imagem, visto que existe evidncia que a carga da placa
aterosclertica correlaciona-se com o risco de eventos coronarianos
4,5
.
A avaliao do escore de clcio coronariano (ECC) consiste na utilizao de
um teste no-invasivo, capaz de demonstrar calcicaes coronarianas. A
presena de placas calcicadas se correlaciona com o avanar da idade,
progredindo rapidamente aps os 50 anos de vida, com escores pouco
menores nas mulheres abaixo de 70 anos
6,7
. Apesar de o ECC representar
uma estimativa da quantidade total de placas presentes, ele no corresponde
diretamente ao grau de reduo luminal
8,9
. Consequentemente, no est
ainda claro se os pacientes com doena arterial coronariana (DAC), que
no tm clcio na tomograa computadorizada com mltiplas leiras de
detectores (MDCT) devem ser submetidos angiotomograa coronria,
para excluir estenose signicativa ( 50%) da artria coronria.
Tecnologia e mtodo de avaliao
O ECC era inicialmente obtido por meio de um tomgrafo de alta velocidade,
conhecido como tomgrafo por feixe de eltrons (electron-beam CT). Eram
obtidas imagens de 3mm de espessura em menos de 100 milisegundos,
geralmente durante a distole. Com esta tecnologia Agatston e cols.
desenvolveram o ECC, com a premissa de que este clculo ou parmetro
pudesse ser um fator preditor de eventos coronarianos posteriores
10,11
.
Atualmente, a tomograa computadorizada com mltiplas leiras de
detectores (Multi-Detector Computed Tomography), utilizando cortes de
espessura semelhantes (usualmente 2,5 mm) e que tambm podem ser
adquiridos durante a distole, vem sendo empregada para avaliao do
ECC. Atravs da tomograa avaliada a rea e a densidade de todos os
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
Escore de Clcio Coronariano como Ferramenta Diagnstica na Doena Arterial Coronariana Obstrutiva
101
focos de clcio (Unidades Hounseld). O escore de clcio pode ser calculado
pelo mtodo de Agatston
10
, multiplicando-se a rea de calcicao em
milmetros quadrados por um fator 1, 2, 3 ou 4, dependendo dos coecientes
de atenuao determinados pelo clcio. O fator 1 utilizado quando esses
coecientes esto entre 130 e 199 unidades Hounseld, o fator 2, quando
entre 200 e 299 unidades Hounseld; o fator 3 quando 300 e 399 e o fator 4
para coecientes superiores a 400 unidades Hounseld. O escore de clcio
coronariano a somatria de todos os escores obtidos de todas as artrias
coronrias, em todos os cortes da tomograa e calculado por meio de um
programa de computador. Para sua realizao fundamental que o ritmo
cardaco seja regular (FC prxima a 65 bpm), sendo por vezes necessrio
o emprego de beta-bloqueadores. O exame feito sem uso de contraste.
Na anlise das imagens de ECC podemos tambm utilizar a medida do
volume de clcio (Escore de Clcio Volumtrico), porm o Escore de Agatston
tem sido o mais utilizado na literatura.
O ECC pode ser dividido em classes (Escore de Agatston) de acordo com as
unidades Agatston, classicando os indivduos em grupos de mnima (<10),
moderada (11 a 99), aumentada (100 a 400) ou intensa (> 400) quantidade
de clcio nas artrias coronrias.
OBJETIVO
Avaliar o valor diagnstico do escore de clcio coronariano (ECC) zero
em afastar doena arterial coronariana obstrutiva, identicando a melhor
evidncia disponvel no momento.
MATERIAL E MTODO
Dvidas Clnicas
Pacientes com suspeita de doena arterial coronariana
obstrutiva e ECC zero no necessitam de outros exames
para excluir estenose signicativa ( 50%) da artria
coronria?

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102
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Pergunta Estruturada
dvida clnica estruturada atravs dos componentes do
P.I.C.O.
(P (Paciente); I (Interveno); C (Comparao);
O (Outcome)).
Bases de Informao Cientfica Consultadas
Primria: PubMed-Medline, EMBASE, Scielo-Lilacs
Secundria: Biblioteca Cochrane
Estratgias de Busca da Evidncia
PubMed-Medline
Estratgia 1 (Coronary Disease OR Coronary
Stenosis) AND (Calcinosis OR Calcium) AND
(sensitiv*[Title/Abstract] OR sensitivity and
specicity[MeSH Terms] OR diagnos*[Title/ Abstract] OR
diagnosis[MeSH:noexp] OR diagnostic *
[MeSH:noexp] OR diagnosis,
differential[MeSH:noexp] OR
diagnosis[Subheading:noexp]) [3091]
Estratgia 2 ((Coronary Disease OR Cardiovascular
Diseases) AND Calcinosis) AND (Tomography, X-Ray
Computed OR Multidetector Computed Tomography) AND
(specicity[Title/Abstract]) [189]
Estratgia 3 (Coronary Disease OR Coronary Stenosis)
AND (Tomography, X-Ray Computed) AND (Coronary) AND
(specicity[Title/Abstract]) [779]
Estratgia 4 (coronary stenosis OR coronary
artery disease) AND (calcinosis OR calcium) AND
(specicity[Title/Abstract]) [344]
EMBASE
coronary AND disease/exp AND tomography/exp AND
calcium/exp AND [embase]/lim [1881]
COCHRANE
coronary disease AND tomography AND calcium [35]
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103
Trabalhos Recuperados
Tabela 1 N
o
de trabalhos recuperados com as estratgias de busca utilizadas para cada base de informao cientca
Critrios de Incluso dos Trabalhos Recuperados
Segundo o desenho de estudo
Foram includos estudos de acurcia diagnstica aps
avaliao da qualidade metodolgica pela ferramenta
QUADAS
12
.
Segundo os componentes do P.I.C.O.
PICO
Paciente
Pacientes homens e mulheres adultos sintomticos
Interveno
Medida do escore de clcio pela Tomografa
Computadorizada Multislice
Comparao
Angiografa coronariana invasiva (padro ouro)
Outcome (Desfecho)
Diagnstico de estenose coronariana 50%
Segundo o idioma
S foram includos trabalhos disponveis na lngua
portuguesa, inglesa ou espanhola.
Segundo a publicao
Somente os trabalhos cujos textos completos estavam
disponveis foram considerados para avaliao crtica.
Base de Informao Nmero de Trabalhos
Primria
PubMed-Medline 211
EMBASE 1881
Secundria
Biblioteca Cochrane 35
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104
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Trabalhos Selecionados na Primeira Avaliao
Todos os trabalhos recuperados nas bases de informao
primria e secundria foram avaliados;
Nas bases primrias, aps a primeira avaliao crtica,
foram selecionados: PubMed-Medline ( 4 ), EMBASE
( 0 ) e Cochrane ( 0 ). A Tabela 2 expe o nmero de
trabalhos avaliados;
Na base secundria no foram selecionados trabalhos;
Na busca manual no foram selecionados trabalhos.
Tabela 2 N
o
de trabalhos selecionados para avaliao crtica segundo o enfoque da pesquisa
Evidncia Selecionada na Avaliao Crtica
Os trabalhos considerados para sua leitura em texto
completo foram avaliados criticamente segundo os
critrios de incluso e excluso, por desenho de estudo,
PICO, lngua e disponibilidade do texto completo.
De (4) trabalhos considerados para avaliao crtica,
nenhum foi excludo por indisponibilidade de texto
completo.
Foram includos na avaliao trabalhos do perodo entre
1977 e 2012.
A anlise crtica dos estudos de acurcia diagnstica
ser feita usando a ferramenta de avaliao da qualidade
metodolgica QUADAS
12
. Foram avaliados estudos
randomizados ou no, onde todos os participantes so
designados para o teste (interveno) e comparado
com o padro-ouro. Aqueles que apresentavam os
nmeros absolutos de verdadeiros positivos, falsos
negativos, falsos positivos e verdadeiros negativos ou
mostravam informao suciente para permitir o
seu clculo eram avaliados criticamente.
A evidncia ser analisada segundo a classifcao de
Oxford
13
, que estabelece a fora da evidncia.
Enfoque da Pesquisa Nmero de Trabalhos
Diagnstico 4
Total 4
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105
Exposio dos Resultados da Evidncia Selecionada
Os resultados referentes situao clnica considerada
sero expostos individualmente, atravs dos seguintes
itens: questo clnica, nmero de trabalhos selecionados
(segundo os critrios de incluso), motivos principais de
excluso, e sntese da evidncia disponvel;
As referncias relacionadas aos trabalhos includos e
excludos estaro dispostas no item referncias
bibliogrcas;
Para resultados com evidncia disponvel sero defnidos
de maneira especca: a populao, a interveno, o
controle (padro ouro) e desfecho (diagnstico);
No sero includos nos resultados, questes relacionadas
a custo;
Utilizando o ECC de forma binria, igual a zero ou maior
que zero para predizer estenose coronariana, os
resultados sero apresentados em sensibilidade,
especicidade, razo de verossimilhana (RV) positiva, RV
negativa, prevalncia (probabilidade pr teste) e
probabilidade ps teste. Sero includos os intervalos de
conana (IC) 95%.
RESULTADOS
Questo clnica
Pacientes com suspeita de doena arterial coronariana obstrutiva
e ECC zero no necessitam de outros exames para excluir
estenose significativa (50%) da artria coronria?
Evidncia Selecionada
Fora da Evidncia: 2B
1: Maffei E, Martini C, Tedeschi C, Spagnolo P, Zuccarelli A, Arcadi T, Guaricci
A, Seitun S, Weustink A, Mollet N, Cademartiri F. Diagnostic accuracy of
64-slice computed tomography coronary angiography in a large population
of patients without revascularisation: registry data on the impact of calcium
score. Radiol Med. 2011 Oct; 116(7):1000-13. Epub 2011 Mar 19. English,
Italian.
14

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106
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Foram includos pacientes com suspeita de doena
arterial coronariana obstrutiva com ritmo
sinusal. Todos os pacientes foram submetidos
angiotomograa coronria (MSCT- 64 Detectors).
Desfecho considerado: estenose signifcativa
( 50% do lmen).
Padro ouro: angiocoronariografa invasiva.
Anlise de banco de dados
Probabilidade pr teste: 51% (1.0)
Teste Positivo:
RV +: 1.66
IC 95%: [1.55, 1.78]
Probabilidade ps teste: 63% (1.7)
IC 95%: [62%, 65%]
Teste Negativo:
RV - : 0.21
IC 95%: [0.17, 0.26]
Probabilidade ps teste 18% (0.2)
IC 95%: [15%, 21%]
O exame negativo (ECC = 0) confere erro diagnstico
(estenose 50%) de 18% (a partir de prevalnciade 51%).
Pacientes(N): 1500 Prevalncia: 51% Sensibilidade: 90% Especicidade: 46%
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107
Anlise por classe > 0 ECC > 0 (positivo) x EEC = 0 (negativo)
ECC 1-10
Probabilidade pr teste: 50% (1.0)
Teste Positivo :
RV+: 1.89
IC 95% : [1.11, 3.21]
Probabilidade ps teste: 65% (1.9)
IC 95%: [53%, 76%]
Teste Negativo:
RV - : 0.92
IC 95%: [0.86,0.99]
Probabilidade ps teste: 48% (0.9)
IC 95% : [46%, 50%]
Probabilidade pr teste: 50%(1.0)
Teste Positivo:
RV +: 3.13
IC 95%: [2.41,4.07]
Probabilidade ps teste: 76% (3.1)
IC 95%: [71%, 80%]
Teste Negativo:
RV - : 0.52
IC 95%: [0.45, 0.60]
Probabilidade ps teste 34% (0.5)
IC 95%: [31%, 37%]
ECC 11-100
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Probabilidade pr teste: 50% (1.0)
Teste Positivo:
RV +: 2.00
IC 95%: [1.76, 2.27]
Probabilidade ps teste 67% (2.0)
IC 95%: [64%, 69%]
Teste Negativo:
RV - : 0.36
IC 95% : [0.30,0.44]
Posterior probability (odds): 26% (0.4)
95% condence interval: [23%, 31%]
ECC 101-400
Probabilidade pr teste: 50% (1.0)
Teste Positivo:
RV +: 21
IC 95%: [12, 38]
Probabilidade ps teste: 95% (21.0)
IC 95%: [92%, 97%]
Teste Negativo:
RV - : 0.28
IC 95%: [0.23, 0.34]
Probabilidade ps teste: 22% (0.3)
IC 95%: [19%, 25%]
ECC 401-1000
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109
A probabilidade de estenose signicativa ( 50%),
com ECC 400 alta (79% - 95%).
Evidncia Selecionada
Fora da Evidncia: 2B
2: Gottlieb I, Miller JM, Arbab-Zadeh A, Dewey M, Clouse ME, Sara L, Niinuma
H, Bush DE, Paul N, Vavere AL, Texter J, Brinker J, Lima JA, Rochitte CE. The
absence of coronary calcication does not exclude obstructive coronary
artery disease or the need for revascularization in patients referred for
conventional coronary angiography. J Am Coll Cardiol. 2010 Feb 16;
55(7):627-34.
15

Foram includos pacientes com suspeita alta de
doena arterial coronariana obstrutiva e que foram
encaminhados para angiografa invasiva. Trata-se de
um subestudo do CORE64 (Coronary Evaluation
Using Multi-Detector Spiral Computed Tomography
Angiography Using 64 Detectors).
Desfecho considerado: estenose signifcativa ( 50%).
Padro ouro: angiocoronariografa invasiva.
Probabilidade pr teste: 50% (1.0)
Teste Positivo:
RV +: 3.70
IC 95%: [2.84, 4.83]
Probabilidade ps teste: 79% (3.7)
IC 95%: [74%, 83%]
Teste Negativo:
RV - : 0.45
IC 95%: [0.39, 0.53]
Probabilidade ps teste 31% (0.5)
IC 95%: [28%, 35%]
ECC >1000
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110
Estudo prospectivo
A leitura do padro ouro foi independente da
leitura do ECC.

O exame negativo (ECC = 0) confere erro diagnstico
(estenose 50%) de 19%
(a partir de prevalncia de 56%).
Pacientes (N): 291 Prevalncia 56% Sensibilidade: 91% Especicidade: 45%
Probabilidade pr teste: 56% (1.3)
TESTE POSITIVO:
RV +: 1.67
IC 95%: [1.42, 1.97]
Probabilidade ps teste: 68% (2.1)
IC 95%: [64%, 71%]
TESTE NEGATIVO:
RV - : 0.19
IC 95%: [0.11, 0.32]
Probabilidade ps teste 19% (0.2)
IC 95%: [12%, 29%]
ECC > 0 (teste positivo) / ECC = 0 (teste negativo)
Evidncia Selecionada
Fora da Evidncia: 2B
3: Konieczyska M, Tracz W, Pasowicz M, Przewocki T. Use of coronary
calcium score in the assessment of atherosclerotic lesions in coronary
arteries. Kardiol Pol. 2006 Oct; 64(10):1073-9; discussion 1080-1.
16

Foram includos pacientes sintomticos admitidos
em hospital para angiocoronariografa invasiva. O
equipamento utilizado foi a tomografa helicoidal
multislice com 16 leiras de detectores.
Este estudo permite clculo para ECC = 0 e ECC > 0,
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Escore de Clcio Coronariano como Ferramenta Diagnstica na Doena Arterial Coronariana Obstrutiva
111
porm no esto disponveis dados das diferentes
classes do Escore de Agatston.
Desfecho avaliado: estenose signifcativa ( 50%).
Padro ouro: angiocoronariografa invasiva.
Estudo prospectivo
A leitura do padro ouro no foi independente
da leitura do ECC.
O exame negativo (ECC = 0) confere erro diagnstico
(estenose 50%) de 6% (a partir de prevalncia de 52%).
Evidncia Selecionada
Fora da Evidncia: 2B
4: Haberl R, Tittus J, Bhme E, Czernik A, Richartz BM, Buck J, Steinbigler
P. Multislice spiral computed tomographic angiography of coronary arteries
in patients with suspected coronary artery disease: an effective lter before
catheter angiography? Am Heart J. 2005 Jun; 149(6):1112-9.
17
ECC > 0 (teste positivo) / ECC = 0 (teste negativo)
Pacientes (N): 340 Prevalncia: 52% Sensibilidade: 97% Especicidade: 53%
Probabilidade pr teste: 52%(1.1)
TESTE POSITIVO:
RV +: 2.06
IC 95%: [1.74, 2.43]
Probabilidade ps teste: 69% (2.3)
IC 95%: [66%, 73%]
TESTE NEGATIVO:
RV - : 0.06
IC 95%: [0.03, 0.14]
Probabilidade ps teste 6% (0.1)
IC 95%: [3%, 13%]
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112
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
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Foram includos pacientes com suspeita de doena
arterial coronariana obstrutiva e indicao clnica
para angiografa invasiva (dor precordial e sinais
de isquemia no teste de stress convencional).
Critrios de excluso: doena coronria conhecida
(prvio IAM), sndrome coronariana aguda, pacientes
j submetidos interveno coronariana ou
ECC > 1000. Equipamento utilizado: 4-slice CT scanner.
Desfecho avaliado: estenose signifcativa
(> 50% do lmen).
Padro ouro: angiocoronariografa invasiva.
Estudo prospectivo.
A leitura do padro ouro foi independente da
leitura do ECC.
Pacientes (N): 133 Prevalncia: 50% Sensibilidade: 85% Especicidade: 22%
ECC > 0 (teste positivo) / ECC = 0 (teste negativo)
Probabilidade pr teste: 50% (1.0)
Teste Positivo:
RV +: 1.08
IC 95%: [0.92, 1.27]
Probabilidade ps teste: 52% (1.1)
IC 95%: [48%, 56%]
Teste Negativo:
RV - : 0.71
IC 95%: [0.34, 1.47]
Probabilidade ps teste 42% (0.7)
IC 95%: [25%, 60%]
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
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Escore de Clcio Coronariano como Ferramenta Diagnstica na Doena Arterial Coronariana Obstrutiva
113
O exame negativo (ECC = 0) confere erro diagnstico
(estenose > 50%) de 42%
(a partir de prevalncia de 50%).
DISCUSSO
Esta diretriz avaliou o valor diagnstico do Escore de Clcio Zero. A reviso da
literatura mostra uma discrepncia signicativa nos valores timos do ponto
de corte (cut-off) do Escore de Clcio Coronariano total, para diagnosticar a
presena de estenose coronariana signicativa ( 50%). Assim, a opo por
analisar o ECC > 0 (teste positivo) e ECC = 0 (teste negativo).
A angiocoronariograa invasiva foi considerada o padro ouro por fornecer
informaes anatmicas e denir a localizao e a gravidade das leses
coronarianas, apesar da signicativa variao na interpretao inter e intra-
avaliador. Todos os pacientes dos estudos avaliados foram submetidos ao
padro ouro.
Foram includos um estudo retrospectivo
14
(anlise de banco de dados) e
trs prospectivos
15,16,17
. Na situao retrospectiva, o estudo ca vulnervel
ao vis de vericao.
Todos os estudos empregavam a tomograa computadorizada com mltiplas
leiras de detectores para avaliao do ECC, sendo excludos aqueles em
que o ECC era obtido por aparelhos ultra-rpidos, pois a equivalncia entre
os dois mtodos deve ser aceita para ECC acima de 100.
19
Salienta-se tambm que a tomograa computadorizada multislice com
menos de 64 leiras de detectores permanece suspeita quanto sua
preciso para quanticar o escore de clcio devido a questes de tempo de
movimento e de digitalizao
20
.
SNTESE GLOBAL DA EVIDNCIA
A tomograa computadorizada de mltipols detectores (multislice)
um tipo de tomograa helicoidal. Com o desenvolvimento da tomograa
computadorizada, leiras de detectores foram acrescentadas aos aparelhos,
Escore de Clcio Coronariano como Ferramenta Diagnstica na Doena Arterial Coronariana Obstrutiva
114
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
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o que permitiu um aumento do nmero de cortes a cada rotao, melhorando
a resoluo espacial e temporal. Isto foi importante para a imagem cardaca
que mais suscetvel a artefatos de imagem.
A idia de um exame no invasivo para o diagnstico da doena arterial
coronariana promissora, porm sabe-se que nem todas as placas
aterosclerticas so calcicadas. As placas no calcicadas podem ocorrer
isoladamente na ausncia de qualquer outro segmento calcicado na rvore
vascular
20
.
Sntese da Evidncia Disponvel
Escore de Clcio Zero na Estenose Coronariana Significativa
( 50%)
Em pacientes com suspeita de doena arterial coronariana obstrutiva (dor
precordial e sinais de isquemia no teste de stress convencional); sem
IAM prvio, sndrome coronariana aguda ou j submetidos interveno
coronariana.
O exame negativo (ECC* = 0) confere erro diagnstico (estenose 50%) de
6% a 42% a partir de uma prevalncia de 50% a 56%.
Portanto a ausncia de calcicao no exclui a estenose signicativa (
50%) nestes pacientes.
A probabilidade de estenose signicativa, com ECC 400 alta (79% -
95%)
*Escore de Agatston
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Technol Assess 10 (39), 2006.
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Fixao Pedicular Dinmica na Doena Degenerativa da Coluna Lombar
FIXAO PEDICULAR DINMICA NA
DOENA DEGENERATIVA
DA COLUNA LOMBAR
Fixao Pedicular Dinmica na Doena Degenerativa da Coluna Lombar
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INTRODUO
O uso da artrodese no tratamento da doena degenerativa discal lombar
tem como objetivo estabilizar a articulao, e produzir melhora da dor,
retorno ao trabalho e satisfao do paciente
1
. A xao rgida vertebral tem
aumentado as porcentagens de artrodese.

Alm do foco teraputico para a doena degenerativa discal lombar atravs
da fuso vertebral, muitos estudos tm reportado uma progresso acelerada
da degenerao adjacente ao nvel da fuso, resultando em evoluo clnica
imprpria e necessidade de re-operao. Pressupe-se que pacientes com
um desequilbrio sagital tm risco aumentado dessa degenerao
2
.
Como opo teraputica para esse provvel processo degenerativo
adjacente o cirurgio tem a opo de xao rgida envolvendo as vrtebras
adjacentes, o que logicamente apenas poderia causar novas degeneraes
em nveis diferentes .
Para lidar com essa situao clnica foram desenvolvidos sistemas de
estabilizao dinmica, baseados em hastes e parafusos, que apesar
da xao vertebral teriam o potencial para preservar os movimentos e
diminuir a degenerao adjacente fuso (DAF)
3
.
Entretanto, apesar do desenvolvimento e consequente uso desses xadores
h vrios anos
4
, ainda no est claro qual seu real benefcio no tratamento
da doena degenerativa da coluna lombar.
OBJETIVO
O objetivo desta avaliao denir os benefcios do uso da xao pedicular
dinmica em comparao xao rgida no tratamento dos pacientes com
doena degenerativa da coluna lombar.
Fixao Pedicular Dinmica na Doena Degenerativa da Coluna Lombar
119
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MATERIAL E MTODO
A obteno da evidncia a ser utilizada para sustentar
o uso clnico da Fixao pedicular dinmica seguiu os
passos de elaborao da questo clnica, estruturao da
pergunta, busca da evidncia, avaliao crtica e seleo
da evidncia.
Dvida Clnica
Os pacientes* submetidos Fixao Pedicular Dinmica
tm melhor evoluo clnica do que aqueles submetidos
xao rgida?
*Indicaes propostas em avaliao
Doena Degenerativa da coluna lombar
Pergunta Estruturada
A dvida clnica estruturada atravs dos
componentes do P.I.C.O.
(P (Paciente); I (Interveno); C (Comparao);
O (Outcome)).
P aciente*
I Fixao Pedicular Dinmica
C Fixao Rgida
O Evoluo Clnica
Bases de Informao Cientfica Consultadas
Primrias: PubMed-Medline, EMBASE
e Cochrane CENTRAL

Estratgias de Busca da Evidncia
Pubmed/Medline e EMBASE
P: (Intervertebral disk displacement OR low back pain OR
lumbar vertebrae OR lumbar OR spinal diseases
OR intervertebral disk degeneration) AND
I: (Spinal Fusion/instrumentation OR internal fxators OR
cosmic-system OR Dynamic xation OR Dynamic
stabilization OR dynamic neutralization OR bone screws)
Fixao Pedicular Dinmica na Doena Degenerativa da Coluna Lombar
120
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AND
(randomized controlled trial[Publication Type] OR
(randomized[Title/Abstract] AND controlled[Title/Abstract]
AND trial[Title/Abstract]))
Cochrane CENTRAL
Dynamic fxation AND lumbar
Trabalhos Recuperados
Tabela 1 N
o
de trabalhos recuperados com as estratgias de busca utilizadas para cada base de informao cientca
Critrios de Incluso dos Trabalhos Recuperados
Segundo o desenho de estudo
S foram includos os trabalhos com desenho de Ensaio
Clnico Controlado Randomizado;
Foram defnidos como Ensaios Clnicos Controlados
Randomizados aqueles cujo escore JADAD
5
foi maior ou
igual a trs (3);
No foi utilizado o erro tipo II na seleo dos estudos,
para no produzir uma limitao ainda maior na seleo.
Segundo os componentes do P.I.C.O.
Paciente
Pacientes adultos com sinais e sintomas de doena
degenerativa discal da coluna lombar, no submetidos
previamente cirurgia. Pacientes com infeco, trauma,
tratamento cirrgico da osteoporose e comorbidades que
interferem com a deambulao foram excludos.
Interveno
Fixao pedicular dinmica com hastes e parafusos sem
artroplastia.
Comparao
Fixao pedicular rgida com artrodese.
Base de Informao Nmero de Trabalhos
Primria
PubMed-Medline 152
EMBASE 4
Cochrane 8
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121
Outcome (Desfecho)
Desfechos clnicos.
Segundo o idioma
S foram includos estudos em Portugus, Espanhol
ou Ingls
Segundo a publicao
Somente os trabalhos cujos textos completos estavam
disponveis e publicados em revistas indexadas foram
considerados para avaliao crtica.
Trabalhos Selecionados na Primeira Avaliao
Todos os 164 trabalhos recuperados nas bases de
informao primria foram avaliados;
Aps a primeira avaliao crtica, foram selecionados:
PubMed-Medline e EMBASE: 7 trabalhos
4,6-11
, e
Cochrane CENTRAL: nenhum trabalho;
Na busca manual no foram selecionados trabalhos;
Os motivos de incluso e excluso dos trabalhos aps a
avaliao crtica estaro dispostos nos resultados.
Evidncia Selecionada na Avaliao Crtica
Os trabalhos considerados para sua leitura em texto
completo foram avaliados criticamente segundo os
critrios de incluso e excluso, por desenho de estudo,
PICO, lngua e disponibilidade do texto completo.
De 7 trabalhos considerados para avaliao crtica,
nenhum foi excludo por indisponibilidade de
texto completo.
Os demais motivos de excluso esto explicitados nos
resultados.
Foram submetidos a busca trabalhos do perodo entre
1964 e 2011.
Quando, aps a aplicao dos critrios de incluso e
excluso, a evidncia selecionada na busca, era denida
como Ensaio Clnico Controlado Randomizado (ECR), esta
foi submetida a um Check-list apropriado de avaliao
crtica (Tabela 2).
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122
A avaliao crtica do ECR permite classifc-lo segundo
o escore JADAD, considerando os Ensaios JADAD < trs
(3) como inconsistentes, e aqueles com escore trs (3),
consistentes.
Roteiro de Avaliao Crtica de Ensaios Clnicos Controlados
Randomizados (Check-list)
Anlise Crtica da Evidncia Selecionada
Tabela 2 - Instrumento utilizado para avaliar criticamente os Ensaios Clnicos Randomizados.
Dados do estudo
Referncia, Desenho de estudo,
JADAD, fora da evidncia
Clculo da amostra
Diferenas estimadas, poder, nvel de
signicncia, total de pacientes
Seleo dos pacientes
Critrios de incluso e excluso
Pacientes
Recrutados, randomizados, diferenas
prognsticas
Randomizao
Descrio e alocao vendada
Seguimento dos pacientes
Tempo, perdas, migrao
Protocolo de tratamento
Interveno, controle e cegamento
Anlise
Inteno de tratamento, analisados
interveno e controle
Desfechos considerados
Principal, secundrio, instrumento de
medida do desfecho de interesse
Resultado
Benefcio ou dano em dados absolutos
Benefcio ou dano em mdia
Benefcio ou Dano - Dados Absolutos
Desfechos NEI NEC RAI % RAC % RRA/ARA % IC NNT/NNH
NEI: nmero de eventos na interveno; NEC: nmero de eventos no controle
RAI: risco absoluto na interveno; RAC: risco absoluto no controle; ARA: aumento do risco absoluto; IC: intervalo de
conana de 95%; NNH: nmero necessrio para tratar para produzir um dano; NNT: nmero necessrio para tratar
Benefcio ou Dano - Em Mdia
Desfecho Hbo Sham Diferena P
Sntese da Evidncia
Em pacientes
A interveno
Em comparao ao
Reduz ou aumenta o risco
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123
Fixao Pedicular Dinmica na Doena Degenerativa da Coluna Lombar
Exposio dos Resultados da Evidncia Selecionada
Os resultados referentes situao clnica considerada
(doena degenerativa da coluna lombar ) sero expostos
individualmente, atravs dos seguintes itens: questo
clnica, nmero de trabalhos selecionados (segundo os
critrios de incluso), motivos principais de excluso, e
sntese da evidncia disponvel;
As referncias relacionadas aos trabalhos includos e
excludos estaro dispostas no item referncias;
Sempre que possvel, os resultados deniro de maneira
especca: a populao, a interveno, os desfechos, a
presena ou ausncia de benefcio e/ou dano, e
as controvrsias;
No sero incluidas nos resultados asquestes
relacionadas a custo;
Os desfechos considerados sero limitados efccia e
segurana das intervenes.
RESULTADOS
Questo Clnica
Os pacientes com Doena Degenerativa da coluna
Lombar submetidos Fixao pedicular Dinmica tem
melhor evoluo clnica do que aqueles submetidos
xao rgida e artrodese?
Resultados da Evidncia Selecionada em Fixao Pedicular
Dinmica
Dos estudos inicialmente selecionados (07 trabalhos), apenas 01 pode ser
includo para sustentar a Sntese da Evidncia referente ao uso da Fixao
Pedicular Dinmica (Tabela 3).
Fixao Pedicular Dinmica na Doena Degenerativa da Coluna Lombar
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Evidncia selecionada em Fixao Pedicular Dinmica
Tipo de publicao Total Includos Excludos Motivo excluso
Ensaio Clnico
Randomizado
07 01
6
02
4,11
JADAD < 3
02
7, 10
No ECR
02
8, 9
No relacionado
ao PICO
Tabela 3 Processo seletivo da Evidncia em Fixao Dinmica a ser utilizada na Sntese
Resultados da Evidncia selecionada em Fixao Pedicular
Dinmica
Sessenta pacientes
6
com dor lombosacra e/ou no radicular persistente,
no responsiva ao tratamento conservador, h pelo menos 6 meses, e
presena de osteocondrose grau > 2 de Modic, resultando em degenerao
discal L4/5 ou L5/S1, foram submetidos a artrodese antero-posterior.
Um dos dois grupos (n:30) foi submetido a xao pedicular dinmica no
nvel adjacente superior fuso. Em seguimento mdio de 6 anos foram
avaliados segundo os seguintes desfechos: eventos adversos radiolgicos,
desempenho funcional avaliado pelo questionrio ODI
12
e intensidade da
dor medida pelo VAS. Nenhuma diferena foi identicada nos diferentes
desfechos entre os dois grupos .
Sntese da Evidncia de Fixao Pedicular Dinmica
Em pacientes com doena degenerativa da coluna lombar com sintomas
lombosacros e/ou no radiculares h mais de 6 meses, no responsivos ao
tratamento conservador, no h benefcio clnico ou radiolgico na artrodese
com xao dinmica.
DISCUSSO
A Doena Degenerativa da Coluna Lombar produz elevado impacto
social e econmico para os pacientes afetados e ao sistema de sude,
sendo possivelmente inuenciada por aspectos genticos e de evoluo
progressiva
13
.
Os xadores pediculares semi-rgidos e dinmicos foram desenvolvidos
para proteger a coluna de uma possvel degenerao adjacente e para
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125
Fixao Pedicular Dinmica na Doena Degenerativa da Coluna Lombar
minimizar os efeitos mecnicos determinados pela artrodese
4
.
Devido a importncia clnica, econmica e social desses sistemas dinmicos,
bem como pela necessidade de serem comparados com o procedimento em
uso regular, e pela factibilidade do delineamento da pesquisa nessa situao
clnica (eletiva e prevalente), apenas Ensaios Clnicos Randomizados foram
considerados para sustentar suas possveis vantagens clnicas.
H poucos trabalhos recuperados entitulados como Ensaios Clnicos
Randomizados estudando a xao pedicular dinmica em comparao
rgida no tratamento de pacientes com Doena Degenerativa da coluna
Lombar. Devido natureza do procedimento cirrgico, o duplo cegamento
invivel. Nessa situao de potencial fraqueza da evidncia, a utilizao
de escore discriminatrio que identique minimamente sinais de rigor
metodolgico redutores de vieses necessrio. O estudo includo, bem como
os excludos foram submetidos a mensurao atravs do escore JADAD,
que identicou apenas um entre os demais Ensaios com caractersticas
fundamentais e possveis a ECR investigando essa interveno:
randomizao apropriada e perda de seguimento < 20%. Alinhado a isso,
vericamos outras caractersticas, como os critrios de incluso, composto
por grupo heterogneo de doenas degenerativas, o que diculta a anlise
do subgrupo de situaes clnicas que podem ter real benefcio. Permanece
ainda, pela impossibilidade de duplo cegamento, o vies de desfechos
clnicos avaliados atravs de instrumentos de medida paciente dependente
(ODI e VAS), apesar de tempo de seguimento apropriado.
Sntese da Evidncia de Fixao Pedicular Dinmica
Em pacientes com doena degenerativa da coluna lombar com sintomas
lombosacros e/ou no radiculares h mais de 6 meses, no responsivos ao
tratamento conservador, no h benefcio clnico ou radiolgico na artrodese
com xao dinmica.
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
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disc disease over the past 20 years: inuence of technique on fusion
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Fixao Pedicular Dinmica na Doena Degenerativa da Coluna Lombar
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Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
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Fixao Pedicular Dinmica na Doena Degenerativa da Coluna Lombar
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Mastectomia Proltica
MASTECTOMIA PROFILTICA

Mastectomia Proltica
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130
INTRODUO
O cncer de mama a neoplasia que mais acomete as mulheres em todo o
mundo. Segundo dados do Instituto Nacional do Cncer (INCA), para 2012,
so esperados no Brasil, 52.680 novos casos, com um risco estimado de 52
casos para cada 100 mil mulheres
1
.
Aproximadamente 70 a 80% dos casos de cncer de mama so de origem
espordica. Por outro lado, causas hereditrias so atribudas a 5-10%
daqueles identicados na populao geral sendo 25 a 40% incidentes em
mulheres com idade inferior aos 35 anos.
Dos cnceres de mama hereditrios, a depender da populao avaliada, 54 a
80% ocorrem em indivduos portadores de mutaes nos genes supressores
tumorais BRCA1 e/ou BRCA2 (genes responsveis pela regulao e reparo
do DNA), sendo, nestes pacientes, maior a propenso bilateralidade 2-7.
Da mesma forma, os genes BRCA parecem ser responsveis por parte
considervel das formas hereditrias de cncer de ovrio (35 a 60% para
mutaes no gene BRCA1 e 10 a 28% para BRCA2), neoplasia menos
frequente e muitas vezes assintomtica
8
.
Baseado nestes dados, a salpingooforectomia bilateral e a mastectomia
bilateral, ambas consideradas cirurgias redutoras de risco quando indicadas
a pacientes predispostas ao desenvolvimento de cncer, como presena de
mutao nos genes BRCA1 e/ou BRCA2, emergem como opes cirrgicas
com a nalidade prncipe de diminuir o risco de cncer de ovrio e mama,
respectivamente
9
.
OBJETIVO
Identicar por meio da melhor evidncia disponvel o benefcio (reduo na
incidncia de cncer de mama) que a indicao da mastectomia bilateral
redutora de risco traria para pacientes no portadoras desta neoplasia, mas
com elevado risco, assinalado pelo reconhecimento da mutao nos genes
BRCA1 e/ou BRCA2.
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131
Mastectomia Proltica
MATERIAL E MTODO
A obteno da evidncia a ser utilizada para indicao da mastectomia
redutora de risco objetivando reduo na incidncia de cncer de mama
em pacientes de alto risco (portadoras de mutao nos genes supressores
tumorais BRCA1 e/ou BRCA2) seguiu os passos de: elaborao da questo
clnica, estruturao da pergunta, busca da evidncia, avaliao crtica e
seleo da evidncia.
Dvida clnica
A indicao da mastectomia redutora de risco para
pacientes reconhecidamente identicadas como
carreadoras da mutao nos oncogenes BRCA1 e/ou
BRCA2 e no portadoras de cncer de mama possibilita
reduo na ocorrncia desta neoplasia?
Pergunta estruturada
A dvida clnica estruturada atravs dos componentes
do P.I.C.O.
(P (Paciente); I (Interveno); C (Comparao);
O (Outcome)).
Bases de informao cientfica consultadas
Primria: PubMed-Medline, EMBASE.
Secundria: Biblioteca Cochrane.
Estratgia de busca da evidncia
PubMed-Medline
(Prognosis/Broad[flter]) AND ((Breast Neoplasms OR
Carcinoma, Human Mammary OR Neoplasm, Human
Mammary OR Breast Tumors OR Breast Cancer) AND
(preventive therapy OR prophylaxis OR preventive
measures OR prevention OR control) AND (Mastectomies
OR Mammectomy OR Mammectomies OR Mastectomy))
EMBASE
mastectomy/de AND prophylaxis/de.
Biblioteca Cochrane
(Breast Cancer Prevention OR Prophylactic Mastectomy)
AND BRCA.
Mastectomia Proltica
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132
Tabela 1 N
o
de trabalhos recuperados com as estratgias de busca utilizadas para cada base de informao cientca.
Critrios de Incluso dos Trabalhos Recuperados
Avaliaram-se os ttulos e resumos obtidos com a estratgia de busca nas
bases de informao, separando-se os trabalhos com potencial relevncia.
Segundo o desenho de estudo
Primando-se pela busca de trabalhos vinculados ao
menor grau de incerteza, procurou-se por ensaios
clnicos randomizados. Todavia, em virtude da ausncia
destas publicaes, ampliou-se a busca por estudos
observacionais incluindo-se estudos coorte e caso
controle. Revises sistemticas e metaanlises
foram utilizadas com o princpio bsico de recuperao
de referncias que porventura haviam sido perdidas em
primeiro momento a partir da estratgia de busca inicial.
Segundo os componentes do P.I.C.O
Paciente
Mulheres sem diagnstico para cncer de mama, mas
com elevado risco para esta neoplasia (reconhecidamente
portadora de mutao dos genes supressores tumorais
BRCA1 e/ou BRCA2).
Interveno
Mastectomia redutora de risco (mastectomia subcutnea;
mastectomia simples; mastectomia total; mastectomia
radical ou mastectomia radical modicada).
Comparao
Programa de rastreamento ginecolgico convencional
(mamograa, exame clnico e auto-exame).
Base de Informao Nmero de Trabalhos
Primria
PubMed-Medline 1685
EMBASE 241
Secundria
Biblioteca Cochrane 55
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Mastectomia Proltica
Outcome (desfecho)
Incidncia de cncer de mama.
Segundo o idioma
Foram includos trabalhos disponveis na lngua
portuguesa, francesa, inglesa ou espanhola.
Segundo a publicao
Somente os trabalhos cujos textos completos estavam
disponveis foram considerados para avaliao crtica.
Evidncia Selecionada na Avaliao Crtica e Exposio dos
Resultados
Os trabalhos considerados para leitura em texto completo
foram avaliados criticamente segundo os critrios de
incluso e excluso, por desenho de estudo, P.I.C.O.,
lngua e disponibilidade do texto completo.
As referncias relacionadas aos trabalhos includos e
excludos estaro dispostas na Tabela 3 e no item
referncias bibliogrcas.
Sempre que possvel, os resultados defniro de maneira
especca: a populao, a interveno e os desfechos.
No sero includos nos resultados, questes relacionadas
a custo.
Planilha para descrio dos estudos e exposio dos
resultados
Evidncia Includa
Desenho do Estudo
Populao Selecionada
Tempo Seguimento
Desfecho Considerado e Expresso dos Resultados: Porcentagem, Risco,
Odds, Hazard Ratio
Tabela 2 - Planilha utilizada para descrio dos estudos includos e exposio dos resultados.
Mastectomia Proltica
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134
RESULTADOS
Questo clnica
A indicao da mastectomia bilateral redutora de risco
para pacientes reconhecidamente identicadas como
carreadoras da mutao nos oncogenes BRCA1 e/ou
BRCA2 e no portadoras de cncer de mama possibilita
reduo na ocorrncia desta neoplasia?
Tipo de
publicao
Total Includos Excludos
Estudos coorte 12 10-12 13-21
Tabela 3 Processo seletivo da evidncia sobre a mastectomia redutora de risco em pacientes com mutao nos
oncogenes BRCA1 e/ou BRCA2 a ser utilizada na sintese.
Os principais motivos de excluso dos trabalhos foram: estudos que incluam
pacientes no identicadas como portadoras de mutao BRCA1 e/ou BRCA2;
mulheres com diagnstico prvio de cncer de mama e estudos que no
arrolavam grupo de comparao isto , pacientes no submetidas cirurgia,
mas mantidas sob vigilncia (exame clnico, auto-exame, mamograa,
ressonncia magntica).
Resultados da evidncia selecionada.
Dos estudos inicialmente selecionados (12 trabalhos), trs foram includos
para sustentar a sntese da evidncia referente indicao da mastectomia
em pacientes portadoras de mutaes nos oncogenes BRCA1 e/ou BRCA2.
Os trabalhos includos e excludos esto relacionados na Tabela 3.
1. Domchek SM, et al. JAMA. 2010;304(9):967-975 10.
Desenho: estudo coorte multicntrico prospectivo.
Populao: mulheres com mutao reconhecida nos oncogenes BRCA1
ou BRCA2 foram identicadas em 22 centros. Foi oferecido para estas
pacientes a cirurgia redutora de risco (salpingooforectomia
e/ou mastectomia bilateral). Aquelas que declinaram foram mantidas sob
acompanhamento peridico com realizao de mamograa anual,
ressonncia magntica, ultrassonograa transvaginal realizada a cada
6-12 meses e dosagem de CA-125.
Tempo de seguimento: as pacientes submetidas ao tratamento cirrgico
foram acompanhadas pelo perodo mdio de 3,65 anos (0,52 a 27,4
anos). Aquelas no submetidas a cirurgia redutora de risco foram
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135
Mastectomia Proltica
mantidas sob acompanhamento pelo perodo mdio de 4,29 anos
(0,5 a 27,9 anos).
Resultado: apenas pacientes submetidas a mastectomia bilateral
redutora de risco na ausncia da salpingooforectomia (prvia
ou concomitante) foram includas na anlise (n=660). Observa-se que
a mastectomia bilateral redutora de risco esteve associada a reduo
na incidncia de cncer de mama (0 casos de cncer em 75 pacientes
em detrimento a 34 casos em 585 no submetidas a cirurgia) com
RRA=0,058 (IC95%: 0,039 a 0,077) e NNT=17.
2. Rebbeck DR, et al. J Clin Oncol. 2004;22:1055-1062
11
.
Desenho: estudo coorte multicntrico prospectivo.
Populao: mulheres com mutao reconhecida nos oncogenes BRCA1
e/ou BRCA2 foram identicadas em 11 centros (n=483). Foi realizada
mastectomia bilateral redutora de risco em 105. Utilizou-se de 378
pacientes como controle.
Tempo de seguimento: acompanhamento de 5,5 anos.
Resultado: o cncer de mama foi diagnosticado em duas
pacientes daquelas submetidas a mastectomia (1,9%) em detrimento ao
diagnstico de 184 casos observados no controle (48,7%).
A indicao da mastectomia bilateral redutora de risco esteve associada
a reduo no risco de cncer de mama (RRA=0,46 com IC95%: 0,41 a
0,52 e NNT=2).
3. Meijers-Heijboer H, et al. N Engl J Med. 2001;
345(3):159-64
12
.
Desenho: estudo coorte prospectivo.
Populao: mulheres com mutao reconhecida nos oncogenes
BRCA1 e/ou BRCA2 (n=139). Destas, 76 escolheram submeter-
se a mastectomia bilateral redutora de risco, enquanto 63
permaneceram sob acompanhamento (auto-exame das mamas
realizado mensalmente; exame clnico das mamas a cada seis
meses e mamograa anual). Deve-se notar, que em nmero
signicativo de mulheres (n=44), submetidas a mastectomia
redutora de risco, foram realizadas a ooforectomia por doena
ginecolgica benigna, cncer ginecolgico ou prolaxia, em
detrimento daquelas mantidas sob vigilncia (n=24).
Tempo de seguimento: acompanhamento de trs anos.
Resultado: o cncer de mama no foi diagnosticado em pacientes
submetidas a mastectomia bilateral redutora de risco. Todavia, oito
mulheres mantidas sob vigilncia apresentaram cncer (0 em 76
versus 8 em 63 respectivamente, com p=0,003). A mastectomia
bilateral redutora de risco est associada a reduo no risco de
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136
cncer de mama (RRA=0,12 com IC95%: 0,045 a 0,209 e NNT=8).
Sntese da Evidncia
Pacientes reconhecidamente identicadas como carreadoras da mutao
nos oncogenes BRCA1 e/ou BRCA2 e sem diagnstico prvio de cncer
de mama, quando submetidas a mastectomia redutora de risco bilateral,
apresentam, no perodo de acompanhamento mdio de cinco anos, reduo
na incidncia desta neoplasia.
DISCUSSO
Mulheres com mutao identicada nos oncogenes BRCA1 e/ou BRCA2
apresentam, aos 70 anos, risco acumulado para cncer de mama de 43 a
87%, sendo que este risco torna-se mais evidente a partir da idade de 25-
30 anos
22
. Os riscos para cncer de ovrio tambm so elevados: at 40%
para mulheres com mutao no BRCA1 e 20% para portadoras de mutao
em BRCA2. Para estas mulheres esto disponveis estratgias objetivando a
reduo do risco ou diagnstico precoce, tais como, seguimento com exame
clnico e radiolgico; quimiopreveno; salpingooforectomia e mastectomia
bilateral ambas redutoras de risco.
Nos ltimos anos, estudos avaliando o impacto exercido pela cirurgia redutora
de risco (mastectomia bilateral) sobre pacientes de elevado risco para
cncer de mama (principalmente naquelas reconhecidamente portadoras
de mutao nos oncogenes BRCA1 e/ou BRCA2), tm demonstrado reduo
signicativa (85 a 90%) na incidncia do cncer. Todavia, no existem dados
que conrmem benefcio na sobrevida global nestas pacientes, quando
comparadas a indivduos que no foram submetidos ao procedimento
cirrgico. Ainda que estudos mostrem reduo na ocorrncia de cncer de
mama, no existe evidncia prospectiva que conrme uma vantagem na
sobrevida, sendo poucas as informaes sobre a efetividade do procedimento
em longo prazo.
No entanto, de grande importncia mencionar que estes estudos diferem
em qualidade, com alguns demonstrando falhas metodolgicas signicativas,
principalmente devido ao vis de seleo, tempo de seguimento e desenho
do estudo que muitas vezes se faz de maneira retrospectiva. Cabe ainda
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137
Mastectomia Proltica
salientar, principalmente em virtude das questes ticas envolvidas, a
inexistncia de ensaios clnicos randomizados controlados desenhados com
o intuito de examinar os possveis impactos exercidos pela mastectomia
redutora de risco sobre a sobrevivncia.
Para a presente anlise, na ausncia de dados originados a partir de ensaios
clnicos randomizados, foram includos apenas estudos coorte prospectivos
analisando mulheres reconhecidamente carreadoras de mutao nos
oncogenes BRCA1 e/ou BRCA2 e no portadoras de cncer de mama,
submetidas e no submetidas a mastectomia bilateral redutora de risco,
sendo possvel a observao de reduo na incidncia de cncer de mama
aps procedimento cirrgico
10-12
. Todavia mesmo sob a tentativa de abranger
estudos associados ao menor grau de incerteza, estes resultados devem ser
analisados sob tica cautelosa, a comear pelo tempo de acompanhamento
das pacientes, pequeno em todos os estudos includos, com perodo
mdio de seguimento de 5,5 anos. Devemos ainda levar em considerao
o processo utilizado na seleo das pacientes que, ao incio dos estudos,
apresentavam diferentes riscos individuais que contribuam de maneira
signicativa para o desfecho nal analisado, alm do que determinavam
grupos no comparveis isto , com elevado grau de heterogeneidade.
Dentre as variveis com elevado grau de heterogeneidade, podemos citar a
idade, menarca, uso de terapia hormonal e a realizao de cirurgia redutora
de risco, como a salpingooforectomia bilateral concomitante a mastectomia
bilateral redutora de risco. Alm do mais, diferentes critrios na denio no
ponto de incio de seguimento foram utilizados.
A prevalncia de mutao BRCA1 e/ou BRCA2 no Brasil no conhecida,
sendo a literatura disponvel sobre este assunto escassa, entretanto,
considerando o nmero estimado de novos casos de cncer de mama em
torno de 52.680 para o ano de 2012 e a susceptibilidade herdada para esta
neoplasia ocorrendo em menos de 10% destes pacientes e que destes, 75%
causados por mutaes nos genes BRCA1 ou BRCA2, chegamos a uma
prevalncia aproximada de 4.000 casos/ano de cncer de mama BRCA1 e/
ou BRCA2 positivos. Desta forma, considerando-se a melhor das hipteses
(NNT=2), por ano, para se evitar 2.000 casos de cncer seriam necessrias
a realizao de 4.000 mastectomias bilaterais redutora de risco; por outro
lado considerando-se o pior cenrio (NNT=17), por ano, para se evitar 200
casos de cncer, seriam necessrias 4.000 mastectomias redutora de risco.
Embora a mastectomia redutora de risco tenha demonstrado reduo na
Mastectomia Proltica
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138
incidncia de cncer de mama nos estudos considerados, importante
destacar a possibilidade da ocorrncia do cncer de mama mesmo aps a
cirurgia, sendo relatado na literatura diagnstico do cncer com intervalos
que variam de 3 a 42 anos aps a cirurgia. Cirurgies reconhecem que o
tecido mamrio est distribudo na poro ntero-lateral da parede torcica
e axila, e que a mastectomia no o remove completamente, com descrio
de casos de cncer da mama no epitlio glandular residual depois da
mastectomia redutora de risco. Outro ponto de interesse faz referncia a
frequncia no desprezvel de complicaes originrias da mastectomia
bilateral redutora de risco mais comuns principalmente aps a reconstruo
simultnea
23,24
. As complicaes mais frequentes perfazem dor, infeco e
formao de seroma, sendo que cerca de 49% das pacientes necessitam de
uma segunda cirurgia por problemas relacionados ao implante, remoo do
implante, preocupaes estticas e complicaes ps-operatrias imediatas
25
.
Questes relacionadas qualidade de vida, principalmente naqueles que
nos remetem aos assuntos psicolgicos, tambm devem ser considerados
durante o processo de tomada de deciso. No h estudos que comparam,
nesta esfera, as pacientes que escolhem a mastectomia bilateral redutora de
risco ou programas de vigilncia ao cncer, entretanto, apenas uma pequena
parcela das mulheres relata insatisfao com a deciso, sendo os resultados
psicolgicos e sociais, subsequentes cirurgia mostrando-se favorveis
26
. Ansiedade, preocupaes com a imagem corporal, e sexualidade esto
associadas com a satisfao cirurgia.
SNTESE GLOBAL DA EVIDNCIA
Evidncias sugerem que a mastectomia bilateral redutora de risco indicada
a pacientes reconhecidamente identicadas como carreadoras da mutao
nos oncogenes BRCA1 e/ou BRCA2 e sem diagnstico prvio de cncer
de mama, possibilita reduo signicativa no risco de cncer de mama.
Como qualquer outro procedimento cirrgico, complicaes podem ocorrer,
principalmente aps reconstruo simultnea, sendo que no se pode
armar que tal procedimento proteja contra o cncer de mama;
A mastectomia bilateral redutora de risco, sendo procedimento cirrgico
irreversvel pode determinar danos psicolgicos em virtude da alterao de
imagem corporal experimentada pela paciente.
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139
Mastectomia Proltica
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Monitorizao Intraoperatria dos Nervos Larngeos
MONITORIZAO INTRAOPERATRIA
DOS NERVOS LARNGEOS
Monitorizao Intraoperatria dos Nervos Larngeos
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144
INTRODUO
Uma das complicaes mais temidas na cirurgia da glndula tireide a
leso dos nervos larngeos recorrentes (NLR) que leva a paresia ou paralisia
da prega vocal. Aps cirurgia de tireide a incidncia mdia de paralisia
temporria de 9,8% e a de paralisia permanente de 2,3%.
1
Os ndices
de leso do NLR so subestimados pois apenas pacientes com sintomas
importantes so investigados. Os mecanismos de injria do NLR incluem:
transeco, trao, isquemia, ligadura, cauterizao
2,3
.
A probabilidade de leso est aumentada nas cirurgias por neoplasia,
reoperaes, bcios volumosos ou mergulhantes, tireoidite e variao
anatmica do NLR
4,5
e torna-se preocupante em disseces bilaterais. As
leses do ramo externo do nervo larngeo superior (RENLS) so menos
frequentes, pois seu trajeto mais curto que o NLR e ca mais distante da
glndula tireoide, o que o torna menos exposto durante as tireoidectomias.
Sua leso acarreta paralisia do msculo cricotireoideo (envolvido com a
emisso de sons agudos principalmente em mulheres), mas no imobilidade
das pregas vocais (ppvv), causando ligeira deteriorao na qualidade vocal
6
.
O padro ouro para evitar a leso a identicao dos nervos durante a
cirurgia
7,8
.
Apesar do avano das tcnicas cirrgicas das ltimas dcadas o risco de
leso do NLR diminuiu, mas no desapareceu
9,10
.
Procedimento e Tecnologia
Vrias tcnicas tm sido descritas na literatura para localizao do NLR e
do nervo larngeo superior (NLS). A maioria destes mtodos depende da
monitorizao contnua mecnica ou da atividade eltrica da musculatura
da laringe por meio de eletromiograa (EMG).
Basmajian e Stecko
11
, em 1962, foram os primeiros a descrever a
possibilidade de utilizao de eletrodos transcutneos locados nas ppvv para
monitorizao.
O monitoramento eletrosiolgico do nervo no intraoperatrio inclui o uso
de tubos endotraqueais especialmente projetados, eletrodos descartveis
colocados na cnula endotraqueal padro para detectar a atividade da
musculatura intrnseca da laringe (eletrodos de superfcie da laringe) ou
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145
Monitorizao Intraoperatria dos Nervos Larngeos
eletrodos de agulha inseridos na membrana cricotireoidea at o msculo
vocal durante a cirurgia.
Emprega-se a anestesia geral sem bloqueadores neuromusculares ou com
o uso de um bloqueador neuromuscular de curta durao para a entubao
orotraqueal. Durante o procedimento evitado o uso de bloqueadores
neuromusculares, pois podem interferir no monitoramento do nervo.
Os sistemas com eletrodos no tubo endotraqueal so os mais utilizados.
A cnula endotraqueal com eletrodos incorporados na sua parede tem esses
eletrodos expostos por 30 mm ao nvel de contato com a glote, que permite
monitoramento de superfcie do traado eletromiogrco contnuo e evocado
dos msculos tireoaritenoideos direito e esquerdo durante a cirurgia. Os
eletrodos de registro controle e terra podem ser posicionados nos ombros
do paciente.
Fonte: Randolf GW
12
(2011)
Os eletrodos so conectados ao dispositivo de neuromonitorizao, que
registra grcos na tela do monitor e pode ou no emitir um som para
alertar quando um instrumento cirrgico chega perto de um dos NLRs. Uma
sonda estimuladora pode ser usada para conrmar a localizao do nervo.
A estimulao eltrica pode ser realizada diretamente no nervo larngeo ou
no nervo vago.

Monitorizao Intraoperatria dos Nervos Larngeos
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146
Basic monitoring equipment setup.
ET = endotracheal tube; REC = recording electrodes;
GND = ground electrodes; EMG = electromyography.
Fonte: Randolf GW
12
(2011)
A laringoscopia ps-operatria usada para avaliar a mobilidade da prega
vocal. A funo do nervo pode ser avaliada com estudo eletromiogrco dos
msculos intrnsecos da laringe (eletromiograa largea).
OBJETIVO
Identicar a melhor evidncia disponvel na atualidade, relacionada ao
uso da Monitorizao Intraoperatria dos Nervos Larngeos em pacientes
que devero ser submetidos tireoidectomia, avaliando seu impacto em
desfechos clnicos.
MATERIAL E MTODO
Dvida Clnica
Pacientes com indicao de tireoidectomia podem se
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147
Monitorizao Intraoperatria dos Nervos Larngeos
beneciar da monitorizao intraoperatria dos nervos
larngeos?

Pergunta Estruturada
A dvida clnica estruturada por meio dos componentes
do P.I.C.O.
(P (Paciente); I (Interveno); C (Comparao);
O (Outcome)).
Bases de Informao Cientfica Consultadas
Primria: PubMed-Medline, EMBASE, Scielo-Lilacs
Secundria: Biblioteca Cochrane
Estratgias de Busca da Evidncia
PubMed-Medline
Busca 1: ((thyroid AND surgery) OR thyroidectomy) AND
nerve AND monitor*
Busca 2: ((thyroid AND surgery) OR thyroidectomy) AND
Monitoring, Intraoperative AND Vocal Cord Paralysis
EMBASE
thyroid/exp AND surgery/exp OR thyroidectomy/exp
AND nerve/exp AND monitor* AND [embase]/lim
COCHRANE
thyroid AND surgery) OR thyroidectomy) AND Monitoring,
Intraoperative
Trabalhos Recuperados
Tabela 1 N
o
de trabalhos recuperados com as estratgias de busca utilizadas para cada base de informao cientca
Base de Informao Nmero de Trabalhos
Primria
PubMed-Medline 285
EMBASE 41
Secundria
Biblioteca Cochrane 87
Monitorizao Intraoperatria dos Nervos Larngeos
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Critrios de Incluso dos Trabalhos Recuperados
Segundo o desenho de estudo
S foram includos os trabalhos com desenho de Ensaio
Clnico Controlado Randomizado;
Foram defnidos como Ensaios Clnicos Controlados
Randomizados aqueles cujo escore JADAD
13
foi maior ou
igual a trs (3);
No foi utilizado o erro tipo II na seleo dos estudos, para
no produzir uma limitao ainda maior.
Segundo os componentes do P.I.C.O.
Paciente
Pacientes com indicao de tireoidectomia por patologia
benigna ou maligna
Interveno
Tireoidectomia com Monitorizao Intraoperatria dos
Nervos larngeos (MION), por meio da atividade eltrica da
musculatura da laringe por meio de eletromiograa (EMG)
Comparao
Tireoidectomia pela tcnica cirrgica convencional, com a
preservao do nervo realizada pela identicao
anatmica.
Outcome (Desfecho)
Desfechos clnicos
Segundo o idioma
S foram includos trabalhos disponveis na lngua
portuguesa, inglesa ou espanhola.
Segundo a publicao
Somente os trabalhos cujos textos completos estavam
disponveis foram considerados para avaliao crtica.
Trabalhos Selecionados na Primeira Avaliao
Todos os trabalhos recuperados nas bases de informao
primria e secundria foram avaliados;
Nas bases primrias, aps a primeira avaliao crtica,
foram selecionados: PubMed-Medline (24), EMBASE (zero)
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Monitorizao Intraoperatria dos Nervos Larngeos
e Cochrane (zero);
Na busca manual no foram selecionados trabalhos.
Evidncia Selecionada na Avaliao Crtica
Os trabalhos considerados para sua leitura em texto
completo foram avaliados criticamente segundo os
critrios de incluso e excluso, por Desenho de estudo,
PICO, lngua e disponibilidade do texto completo;
De 3 trabalhos considerados para avaliao crtica,
nenhum foi excludo por indisponibilidade de
texto completo;
Foram includos na avaliao trabalhos do perodo entre
1983 e 2012;
Quando, aps a aplicao dos critrios de incluso e
excluso, a evidncia selecionada na busca, era denida
como Ensaio Clnico Controlado Randomizado (ECR), e
submetida a um Check-list apropriado de avaliao crtica
(Tabela 3);
A avaliao crtica do ECR permite classifc-lo segundo
o escore JADAD, considerando os Ensaios JADAD < trs
(3) como inconsistentes, e aqueles com escore trs (3),
consistentes.
Roteiro de Avaliao Crtica de Ensaios Clnicos Controlados
Randomizados (Check-list)
Anlise Crtica da Evidncia Selecionada
Dados do estudo
Referncia, Desenho de estudo,
JADAD, fora da evidncia
Clculo da amostra
Diferenas estimadas, poder, nvel
de signicncia, total de pacientes
Seleo dos pacientes
Critrios de incluso e excluso
Pacientes
Recrutados, randomizados,
diferenas prognsticas
Monitorizao Intraoperatria dos Nervos Larngeos
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150
Randomizao
Descrio e alocao vendada
Seguimento dos pacientes
Tempo, perdas, migrao
Protocolo de tratamento
Interveno, controle e cegamento
Anlise
Inteno de tratamento, analisados
interveno e controle
Desfechos considerados
Principal, secundrio, instrumento
de medida do desfecho de
interesse
Resultado
Benefcio ou dano em dados
absolutos
Benefcio ou dano em mdia
Exposio dos Resultados da Evidncia Selecionada
Os resultados referentes situao clnica considerada
sero expostos individualmente, por meio dos seguintes
itens: questo clnica, nmero de trabalhos selecionados
(segundo os critrios de incluso), motivos principais de
excluso, e sntese da evidncia disponvel;
As referncias relacionadas aos trabalhos includos e
excludos estaro dispostas no item referncias
bibliogrcas;
Para resultados com evidncia disponvel sero defnidos
de maneira especca, sempre que possvel: a populao,
a interveno, os desfechos, a presena ou ausncia de
benefcio e/ou dano, e as controvrsias;
Na ausncia de Ensaios Clnicos Randomizados
consistentes selecionados, a sntese ser limitada
impossibilidade de sustentar a indicao;
No sero includos nos resultados, questes relacionadas
a custo;
Os desfechos considerados sero limitados efccia e
segurana das intervenes;
Os resultados sero expostos preferencialmente em
dados absolutos, risco absoluto, reduo do risco absoluto
e nmero necessrio para tratar (NNT).
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Monitorizao Intraoperatria dos Nervos Larngeos
151
RESULTADOS
Questo clnica
Qual a eficcia da Monitorizao Intraoperatria dos Nervos larngeos
(MION), por meio da atividade eltrica da musculatura da laringe por
meio de eletromiografia (EMG), em tireoidectomias quando comparada
a tcnica cirrgica convencional, com a preservao do nervo realizada
pela identificao anatmica.
Evidncia Selecionada
Sar S, Erbil Y, Smer A, Agcaoglu O, Bayraktar A, Issever H, Ozarmagan S.
Evaluation of recurrent laryngeal nerve monitoring in thyroid surgery. Int J
Surg 2010;8:474-8.
Foram includos pacientes submetidos lobectomia
ou tireoidectomia total com as seguintes indicaes
cirrgicas: bcio multilobular, bcio multilobular txico,
doena de Graves, adenoma txico, adenoma solitrio,
carcinoma papilfero. Foram excludos reoperao e bcio
retroesternal, considerados de alto risco. Anestesia geral.
Interveno: Tireoidectomia pela tcnica cirrgica
convencional, associada utilizao de eletromiograa
intraoperatria no invasiva, por meio da utilizao cnula
endotraqueal com eletrodos incorporados na sua parede
(identicao do nervo larngeo recorrente [NLR] com
MION) e estimulao por meio do nervo vago.
Comparao: Tireoidectomia pela tcnica convencional,
sendo a preservao do nervo realizada pela identicao
anatmica (sem MION).
Desfechos considerados: Paralisia transitra (< 12
meses) e paralisia permanente ( 12 meses) das pregas
vocais (ppvv). Foi considerada paralisia a disfuno das
ppvv e a disfonia clnica. Houve avaliao por meio da
laringoscopia indireta.
Resultados: No houve diferena no nmero de paralisia
transitria (< 12 meses) ou persistente ( 12 meses) das
pregas vocais. NNT = NS
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152
Evidncias Selecionadas
Barczynski M, Konturek A, Cichon S. Randomized clinical trial of visualization
versus neuromonitoring of recurrent laryngeal nerves during thyroidectomy.
Br J Surg. 2009;96:240-6.
Foram includos pacientes com indicao de
tireoidectomia, incluindo aqueles com bcio retroesternal
gigante (>300 g); sem cirurgia prvia de tireoide ou
paratireoide; no portador de bcio mediastinal; com
indicao cirrgica por bcio nodular atxico, carcinoma
de tireoide, doena de Graves, bcio nodular txico ou
tireoidites.
Interveno: Tireoidectomia pela tcnica cirrgica
convencional, associada utilizao de eletromiograa
intraoperatria com eletrodo bipolar implantado
no msculo vocal ipsilateral por meio do ligamento
cricotireoideo (identicao do NLR com MION).
O eletrodo neutro foi colocado no msculo
esternocleidomastoideo e a estimulao foi feita por meio
do nervo vago ou do NLR. Anestesia geral.
Controle: Tireoidectomia pela tcnica convencional,
sendo a preservao do nervo realizada pela identicao
anatmica (sem MION).
Desfechos considerados: Paralisia transitria (<12
meses) e permanente (12 meses) das pregas vocais. A
paralisia foi avaliada com laringoscopia indireta.
Resultados: Reduz a paralisia transitria das ppvv (<
12 meses) em pacientes de alto risco (cirurgia para
cncer com limpeza ganglionar, tireotoxicose, bcio
gigante ou retroesternal, tireoidites).
NNT = 34; IC-95% = 19 a 157.
No h diferena no nmero de paralisia transitria nos
pacientes de baixo risco (bcio atxico sem extenso
retroesternal). [NNT = NS].
No reduz a paralisia permanente (por mais de 12 meses)
em pacientes de alto ou baixo risco (NNT = NS).
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153
Monitorizao Intraoperatria dos Nervos Larngeos
DISCUSSO
Foram recuperados trs ECRs que avaliam a monitorizao intraoperatria
do nervo larngeo recorrente, por meio da eletromiograa (EMG) da laringe
em pacientes submetidos tireoidectomia.
Um ECR cujo escore de JADAD
13
foi menor que trs foi excudo
14
.
O primeiro estudo avaliado
15
no incluiu pacientes com reoperao e bcio
retroesternal, considerados de alto risco, e utilizou eletrodos incorporados
na cnula endotraqueal. No houve paralisia permanente das pegas vocais
(ppvv) em nenhum dos grupos e a diferena no nmero de paralisia transitria
(<12 meses) foi de 0.1% (NNT = NS). O pequeno valor amostral deste estudo
acarretou um erro tipo II considervel.
O segundo estudo avaliado
16
inclui pacientes de baixo e alto risco de leso
intraoperatria do nervo larngeo recorrente. Foi utilizado eletrodo bipolar
implantado no msculo vocal ipsilateral por meio do ligamento cricotireoideo.
Houve anlise dos subgrupos de alto e baixo risco. A anlise global (alto
mais baixo risco) mostra uma reduo no nmero de paralisia transitria das
ppvv (NNT = 53; IC-95% = 30 a 225), mas no reduz paralisia permanente
(NNT = NS). Na anlise de subgrupos encontramos uma reduo de paralisia
transitria das ppvv em pacientes de alto risco (NNT = 34; IC-95% = 19 a
157), porm no houve diferena no nmero de paralisia transitria neste
subgrupo (NNT = NS). No subgrupo de baixo risco no houve diferena no
nmero de paralisia transitria nem permanente (NNT = NS). A anlise de
subgrupo neste estudo aumenta a possibilidade de associaes devidas ao
acaso.
SNTESE GLOBAL DA EVIDNCIA
Existem riscos potenciais de leso dos nervos larngeos em tireoidectomias
e o uso do monitoramento intraoperatrio do NLR no consenso.
Esta Diretriz avaliou o seu uso no controle de injria do nervo larngeo
recorrente avaliando ECRs.
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154
1.Monitorizao intraoperatria do NLR em pacientes de Alto Risco
Sntese da Evidncia Disponvel
Uso da MION em pacientes de alto risco
Em pacientes que devero ser submetidos cirurgia para
cncer com limpeza ganglionar, tireotoxicose, bcio gigante ou
retroesternal e tireoidites (Alto Risco) existe evidncia limitada
que suporta o uso da Monitorizao intraoperatria do NLR quando
avaliamos o desfecho paralisia transitria das pregas vocais
(< 12 meses). NNT = 34; IC-95% = 19 a 157.
No existe evidncia que suporta o seu uso quando
consideramos o desfecho paralisia permanente das pregas
vocais ( 12 meses) em pacientes de alto risco. [NNT = NS].
2.Monitorizao intraoperatria do NLR em pacientes de Baixo
Risco
Sntese da Evidncia Disponvel
Uso da MION em pacientes de baixo risco
No existe evidncia que suporta o uso da Monitorizao
intraoperatria do NLR em pacientes considerados de baixo risco
(bcio atxico sem extenso retroesternal). [NNT = NS]
REFERNCIAS
1. Jeannon JP, Orabi AA, Bruch GA, Abdalsalam HA, Simo R. Diagnosis of
recurrent laryngeal nerve palsy after thyroidectomy: a systematic review.
Int J Clin Pract 2009;63:624-9.
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3. Witt RL. Recurrent laryngeal nerve electrophysiologic monitoring in
thyroid surgery: the standard of care? J Voice 2005;19:497-500.
4. Hisham AN, Lukman MR. Recurrent laryngeal nerve in thyroid surgery: a
critical appraisal. ANZ J Surg 2002;72:887-9.
5. Kasemsuwaran L, Nubthuenetr SJ. Recurrent laryngeal nerve paresis: a
complication of thyroidectomy. Otorhinolaryngology 1997;26:365-7.
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155
Monitorizao Intraoperatria dos Nervos Larngeos
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7. Jatzko GR, Lisborg PH, Mueller MG, Wette VM. Recurrent nerve palsy
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review. Surgery 1994;115:139-44.
8. Hermann M, Alk G, Roka R, Glaser K, Freissmuth M. Laryngeal recurrent
nerve injury in surgery for benign thyroid disease: effect of the nerve
dissection and impact of individual surgeon in more than 27,000 nerves
at risk. Ann Surg 2002;235:261-8.
9. Rosenthal LHS, Benninger MS, Deeb RH. Vocal fold immobility:
a longitudinal analysis of etiology over 20 years. Laryngoscope
2007;117:1864-70.
10. Dralle H, Sekulla C, Haerting J, Timmermann W, Neumann HJ, Kruse E,
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laryngeal nerve monitoring in thyroid surgery. Surgery 2004;136:1310-
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11. Basmajian JV, Stecko G. A new bipolar electrode for electromyography. J
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12. Randolph GW, Dralle H; International Intraoperative Monitoring Study
Group, Abdullah H, Barczynski M, Bellantone R, et al . Electrophysiologic
recurrent laryngeal nerve monitoring during thyroid and parathyroid
surgery: international standards guideline statement. Laryngoscope
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13. Jadad AR, Moore RA, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds DJ, Gavaghan
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blinding necessary? Control Clin Trials 1996;17:1-12.
14. Lifante JC, McGill J, Murry T, Aviv JE, Inabnet WB 3rd. A prospective,
randomized trial of nerve monitoring of the external branch of the
superior laryngeal nerve during thyroidectomy under local/regional
anesthesia and IV sedation. Surgery 2009;146:1167-73.
15. Sar S, Erbil Y, Smer A, Agcaoglu O, Bayraktar A, Issever H, et al.
Evaluation of recurrent laryngeal nerve monitoring in thyroid surgery. Int
J Surg 2010;8:474-8.
16. Barczynski M, Konturek A, Cichon S. Randomized clinical trial of
visualization versus neuromonitoring of recurrent laryngeal nerves
during thyroidectomy. Br J Surg 2009; 96:240-6.
156
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157
Neuroestimulao Medular na Dor Crnica
NEUROESTIMULAO MEDULAR
NA DOR CRNICA


Neuroestimulao Medular na Dor Crnica
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158
INTRODUO
Com base em achados eletrosiolgicos e em dados clnicos, Melzack e Wall1
em 1965, rmaram o princpio da interao sensorial, com a apresentao da
teoria da comporta. Esta teoria prope que a estimulao das estruturas do
Sistema Nervoso Perifrico (SNP) origina padres de impulsos que alcanam
o Sistema Nervoso Central (SNC), onde a informao sofre a atuao de
sistemas moduladores, antes que a percepo dolorosa seja evocada.
A substncia gelatinosa do Corno Posterior da Medula Espinal (CPME)
atua como elemento modulador dos impulsos aferentes, e os tratos dos
funculos posteriores ativam estruturas enceflicas que, por meio de bras
descendentes, projetam na medula espinal e interferem com a atividade
do sistema segmentar. A dor ou outras sensaes evocadas resultam do
balano entre as atividades dos aferentes primrios e a inibitria das vias
segmentares e suprassegmentares. As clulas da substncia gelatinosa
atuariam, portanto, como uma comporta, determinando a qualidade do
estmulo que alcanar as clulas que originam os tratos de projeo
suprassegmentares. Esta teoria preconiza a existncia de mecanismos de
inibio regional, que permitem melhorar a discriminao dos estmulos e
fornecer a base siolgica para correlacionar os aspectos psicolgicos, a
ateno e as inuncias ambientais sobre o processamento da dor.
As primeiras implantaes de eletrodos medulares, com nalidade
analgsica, foram realizadas, em 1967, por Shealy e col., atravs de
laminectomia. Inicialmente, os eletrodos uni ou bipolares eram implantados
no espao subaracnideo. A seguir, no compartimento subdural e
atualmente prefere-se coloc-los em situao epidural. Os eletrodos atuais
so quadripolares e a tcnica mais empregada a do implante percutneo,
por ser mais simples e segura.
Os eletrodos so conectados a uma bateria (tipo gerador de um pace-
maker), para obter um efeito analgsico mediante a estimulao elctrica
dos cordes posteriores da medula em nveis estabelecidos e adequados,
de acordo com os metmeros envolvidos e da parestesia referida pelo
doente.
Os mecanismos neurosiolgicos para o alvio da dor implicam alm
da actividade neurosiolgica, elementos neuroqumicos que explicam
a durao prolongada dos efeitos antilgicos (ex. modulao de
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159
Neuroestimulao Medular na Dor Crnica
neurotransmissores, actuao no sistema GABA, CGRP,...)
2
A neuroestimulao medular destina-se a reduzir a desagradavel experincia
sensorial da dor, bem como seus efeitos funcionais e comportamentais.
OBJETIVO
Identicar a melhor evidncia disponvel na atualidade, relacionada ao uso
da Neuroestimulao Medular em pacientes com dor crnica, avaliando seu
impacto em desfechos clnicos.
MATERIAL E MTODO
Dvida Clnica
Pacientes com dor crnica, que no responderam
ao tratamento convencional farmacolgico ou
no farmacolgico (sioterapia, acupuntura,
neuroestimulao eltrica transcutnea, psicoterapia)
podem se beneciar da Neuroestimulao Medular?

Pergunta Estruturada
dvida clnica estruturada atravs dos componentes do
P.I.C.O.
(P (Paciente); I (Interveno); C (Comparao);
O (Outcome)).
Bases de Informao Cientfica Consultadas
Primria: PubMed-Medline, EMBASE, Scielo-Lilacs
Secundria: Biblioteca Cochrane
Estratgias de Busca da Evidncia
PubMed-Medline
((((Electric Stimulation Therapy) AND Spinal Cord)
AND Pain))
Neuroestimulao Medular na Dor Crnica
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160
PubMed Clinical Queries
(Therapy/Narrow[flter]) AND ((((Electric Stimulation
Therapy) AND Spinal Cord) AND Pain))
EMBASE
COCHRANE
spinal cord and electric stimulation
Trabalhos Recuperados
Tabela 1 N
o
de trabalhos recuperados com as estratgias de busca utilizadas para cada base de informao cientca
Critrios de Incluso dos Trabalhos Recuperados
Segundo o desenho de estudo
S foram includos os trabalhos com desenho de Ensaio
Clnico Controlado Randomizado;
Foram defnidos como Ensaios Clnicos Controlados
Randomizados aqueles cujo escore JADAD
3
foi maior ou
igual a trs (3);
No foi utilizado o erro tipo II a seleo dos estudos, para
no produzir uma limitao ainda maior na seleo.
Segundo os componentes do P.I.C.O.
Paciente
Pacientes com dor crnica que no respondeu ao
tratamento convencional
Interveno
Neuroestimulao medular
Comparao
Terapia convencional
Reoperao
Neuroestimulao Medular inativa ou ausente
Base de Informao Nmero de Trabalhos
Primria
PubMed-Medline 1347/67(com ltro Cl.Queries)
EMBASE 249
Secundria
Biblioteca Cochrane 2 (Rev. Sistem.)
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161
Neuroestimulao Medular na Dor Crnica
Outcome (Desfecho)
Desfechos clnicos.
Segundo o idioma
S foram includos trabalhos disponveis na lngua
portuguesa, inglesa ou espanhola.
Segundo a publicao
Somente os trabalhos cujos textos completos estavam
disponveis foram considerados para avaliao crtica.
Trabalhos Selecionados na Primeira Avaliao
Todos os trabalhos recuperados nas bases de informao
primria e secundria foram avaliados;
Nas bases primrias, aps a primeira avaliao crtica,
foram selecionados: PubMed-Medline (13), EMBASE
(zero) e Cochrane (zero). A Tabela 2 expe o nmero de
trabalhos avaliados por situao clnica;
Na base secundria no foram selecionados trabalhos;
Na busca manual no foram selecionados trabalhos;
Tabela 2 N
o
de trabalhos selecionados para avaliao crtica segundo a indicao clnica
Evidncia Selecionada na Avaliao Crtica
Os trabalhos considerados para sua leitura em texto
completo foram avaliados criticamente segundo os
critrios de incluso e excluso, por Desenho de estudo,
PICO, lngua e disponibilidade do texto completo.
De 13 trabalhos considerados para avaliao crtica,
nenhum foi excludo por indisponibilidade de texto
Indicao Clnica
Nmero
de Trabalhos
Sndrome ps-laminectomia 3
Sndrome dolorosa complexa regional tipo I 3
Isquemia crnica crtica de membro 3
Angina refratria 4
Total 13
Neuroestimulao Medular na Dor Crnica
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162
completo.
Foram includos na avaliao trabalhos do perodo entre
1993 e 2011.
Quando, aps a aplicao dos critrios de incluso e
excluso, a evidncia selecionada na busca, era denida
como Ensaio Clnico Controlado Randomizado (ECR), e
submetida a um Check-list apropriado de avaliao
crtica (Tabela 3).
A avaliao crtica do ECR permite classifc-lo segundo
o escore JADAD, considerando os Ensaios JADAD < trs
(3) como inconsistentes, e aqueles com escore trs (3),
consistentes.
Roteiro de Avaliao Crtica de Ensaios Clnicos Controlados
Randomizados (Check-list)
Anlise crtica da Evidncia selecionada
Dados do estudo
Referncia, Desenho de estudo,
JADAD, fora da evidncia
Clculo da amostra
Diferenas estimadas, poder, nvel
de signicncia, total de pacientes
Seleo dos pacientes
Critrios de incluso e excluso
Pacientes
Recrutados, randomizados,
diferenas prognsticas
Randomizao
Descrio e alocao vendada
Seguimento dos pacientes
Tempo, perdas, migrao
Protocolo de tratamento
Interveno, controle e cegamento
Anlise
Inteno de tratamento, analisados
interveno e controle
Desfechos considerados
Principal, secundrio, instrumento
de medida do desfecho de
interesse
Resultado
Benefcio ou dano em dados
absolutos
Benefcio ou dano em mdia
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Neuroestimulao Medular na Dor Crnica
Exposio dos Resultados da Evidncia Selecionada
Os resultados referentes s diferentes situaes clnicas
consideradas sero expostos individualmente, atravs
dos seguintes itens: questo clnica, nmero de trabalhos
selecionados (segundo os critrios de incluso), motivos
principais de excluso, e sntese da evidncia disponvel;
As referncias relacionadas aos trabalhos includos e
excludos estaro dispostas no item referncias
bibliogrcas;
Para resultados com evidncia disponvel sero defnidos
de maneira especca, sempre que possvel: a populao,
a interveno, os desfechos, a presena ou ausncia de
benefcio e/ou dano, e as controvrsias;
Na ausncia de Ensaios Clnicos Randomizados
consistentes selecionados, a sntese ser limitada
impossibilidade de sustentar a indicao;
No ser includo nos resultados, questes relacionadas
a custo;
Os desfechos considerados sero limitados efccia e
segurana das intervenes;
Os resultados sero expostos preferencialmente em
dados absolutos, risco absoluto, reduo do risco
absoluto e nmero necessrio para tratar (NNT).
RESULTADOS
1. Neuroestimulao medular na dor neuroptica
Questo clnica
Qual a eficcia da Estimulao da Medula Espinhal (EME) percutnea
quando comparada ao tratamento convencional (medicamentoso ou no
[fisioterapia,psicoterapia, acupuntura,..]), no tratamento da sndrome
ps- laminectomia?
Evidncias Selecionadas
Kumar K, Taylor RS, Jacques L, Eldabe S, Meglio M, Molet J, Thomson S,
OCallaghan J, Eisenberg E, Milbouw G, Buchser E, Fortini G, Richardson J,
Neuroestimulao Medular na Dor Crnica
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164
North
RB. Spinal cord stimulation versus conventional medical management for
neuropathic pain: a multicentre randomised controlled trial in patients with
failed back surgery syndrome. Pain. 2007 Nov;132(1-2):179-88. Epub 2007
Sep 12.
4
Alvio de pelo menos 50% da dor na perna (Escala
Visual Analgica), em 6 meses
Pacientes submetidos Estimulao da Medula Espinhal
(EME) apresentaram alvio em pelo menos 50% da dor
nas pernas (NNT=3), quando comparado ao
tratamento convencional.
Uso de opiide em 6 meses
Pacientes submetidos EME no apresentaram diferena,
com signicncia estatstica, em relao ao uso de
opiides quando comparados com o tratamento
convencional (NNT= NS).
Capacidade funcional (Oswestry disability ndex) em
6 meses
Pacientes submetidos EME apresentaram melhora (em
mdia) na capacidade funcional avaliada pela Oswestry
disability ndex, em comparao terapia convencional
(p<0.001)
Qualidade de vida relacionada sade (SF-36) em 6
meses
Pacientes submetidos EME apresentaram benefcio
(em mdia), com signicncia estatstica (p<0.05)
na qualidade de vida mensurada pelo Short Form-36
(SF-36), em todos os domnios, exceto no desempenho
fsico, comparando com a terapia convencional.
NOTA:Aps 6 meses houve uma migrao de 73% dos
pacientes do grupo controle (terapia convencional)
para a interveno (EME) e 10% da interveno para o
controle. Devido ao risco de vis na anlise de mais
longo prazo optou-se por avaliar at 6 meses,
excluindo-se outra publicao do mesmo estudo com
anlise de 24 meses (Kumar et al., 2008
5
).

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165
Neuroestimulao Medular na Dor Crnica
Questo Clnica
Qual a eficcia da EME percutnea mais tratamento convencional
quando comparada com reoperao mais tratamento convencional no
tratamento da sndrome ps-laminectomia?
Evidncia Selecionada
North RB, Kidd DH, Farrokhi F, Piantadosi SA. Spinal cord stimulation versus
repeated lumbosacral spine surgery for chronic pain: a randomized,
controlled trial. Neurosurgery. 2005;56(1):98-106; discussion 106-7.
6

Alvio da dor (McGill Pain Questionnaire checklist) em 3 anos
Pacientes submetidos EME apresentaram um alvio de 50% da
dor quando comparados aos de reoperao.
(NNT= 3, IC-95% = 2 a 14).
Reduo no uso de opiide em 3 anos
Pacientes submetidos EME apresentaram uma reduo no uso
de opiide quando comparados aos de reoperao
(NNT = 3, IC-95% = 2 a 15).
Dor nas atividades dirias e funo neurolgica em 3 anos
No houve diferenas entre EME e reoperao para a dor
relacionada com as atividades dirias e ou funo neurolgica.
Nota: Estes resultados devem ser avaliados com cautela, pois
houve uma migrao de 54% do grupo reoperao para EME e de
21% da EME para reoperao aos 6 meses. No est disponvel
dados para anlise aos 6 meses. A anlise foi por tratamento
realizado.
Questo Clnica
Qual a eficcia da EME percutnea no tratamento da Sndrome Dolorosa
Complexa Regional tipo I (SDCR- I)?
Evidncias Selecionadas
Kemler MA, Barendse GA, van Kleef M, de Vet HC, Rijks CP, Furne CA, van
den Wildenberg FA. Spinal cord stimulation in patients with chronic reex
sympathetic dystrophy. N Engl J Med. 2000 Aug 31;343(9):618-24.
7

Kemler MA, De Vet HC, Barendse GA, Van Den Wildenberg FA, Van Kleef
M. The effect of spinal cord stimulation in patients with chronic reex
sympathetic dystrophy: two years follow-up of the randomized controlled
trial. Ann Neurol. 2004 Jan;55(1):13-8.
8

Kemler MA, de Vet HC, Barendse GA, van den Wildenberg FA, van Kleef M.


Neuroestimulao Medular na Dor Crnica
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
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166
Effect of spinal cord stimulation for chronic complex regional pain syndrome
Type I: ve-year nal follow-up of patients in a randomized controlled trial. J
Neurosurg. 2008 Feb;108(2):292-8.
9

Este estudo avalia a efccia da EME combinada com
sioterapia comparando com sioterapia apenas no
tratamento da SDCR- I aos 6, 24 e 60 meses.
Desfechos considerados: reduo na intensidade da
dor (VAS- 0 a 10cm), escore funcional (funo, fora,
amplitude dos movimentos), mudana na qualidade de
vida em relao sade (HRQoL). Anlise por Inteno de
Tratamento.
Reduo da dor
A EME mais sioterapia reduziu mais a dor que a
sioterapia isolada, em mdia, aos 6 meses (-2.4cm /
0.2cm, p < 0.001) e aos 2 anos (-2.1 / 0 cm, p = 0.001)
mas no reduziu aos 5 anos (-1.7cm / -1.0cm, p = 0.25).
Avaliao funcional
No houve diferena entre EME mais sioterapia e
sioterapia apenas com relao funo, fora e
amplitude dos movimentos das mos e ps (p > 0.05),
nas avaliaes de 6, 24 e 60 meses.
Qualidade de vida relacionada sade
No houve diferena na avaliao da mudana na
qualidade de vida em relao sade (HRQoL) aos 6
meses (variao percentual na HRQoL: 6% na
interveno [EME] e 3% no controle [sioterapia], p =
0.58), como tambm aos 2 anos (7% na EME e 12% na
sioterapia, p = 0.41).
Nota: Dos 36 pacientes selecionados para EME, 24
(67%) receberam o implante do dispositivo e os outros
12 (33%), que no responderam estimulao
(parestesia cobrindo toda a rea da dor, reduo de 50%
na VAS durante um perodo de 4 dias) foram analisados
por ITT.
O clculo amostral; considerando um poder de 90%
para detectar uma diferena de 2.3cm na VAS entre os
tratamentos, com um nvel de signicncia de 5%;
indicava que seriam necessrios 34 pacientes no grupo
para EME, conforme descrito no estudo.

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167
Neuroestimulao Medular na Dor Crnica
2. Neuroestimulao medular na dor por isquemia
Questo clnica
Qual a eficcia da EME percutnea no tratamento da angina pctoris
refratria?
Evidncias Selecionadas Eme Versus Revascularizao Miocrdica
Mannheimer C, Eliasson T, Augustinsson LE, Blomstrand C, Emanuelsson H,
Larsson S, Norrsell H, Hjalmarsson A. Electrical stimulation versus coronary
artery bypass surgery in severe angina pectoris: the ESBY study. Circulation.
1998 Mar 31;97(12):1157-63.
10

Ekre O, Eliasson T, Norrsell H, Whrborg P, Mannheimer C; Electrical
Stimulation versus Coronary Artery Bypass Surgery in Severe Angina
Pectoris.
Long-term effects of spinal cord stimulation and coronary artery bypass
grafting on quality of life and survival in the ESBY study. Eur Heart J. 2002
Dec;23(24):1938-45.
11

Neste estudo foram includos pacientes com angina refratria, risco cirrgico
aumentado, sem bom prognstico para cirurgia de revascularizao
miocrdica e com contra-indicao para angioplastia percutnea (alterao
anatmica e outras)
EME versus Cirurgia de Revascularizao Miocrdica
(CRM) Avaliao de 6 meses
Ataques anginosos
No houve diferena na reduo, em mdia, do nmero
de ataques anginosos por semana entre EME e CRM,
(p = NS).
Uso de droga antianginosa (nitrato)
No houve diferena no consumo de nitrato de ao
curta (dose/semana), em mdia, entre EME e CRM,
(p = NS).
A cirurgia de revascularizao miocrdica reduziu,em
mdia, o consumo de nitrato de ao prolongada.
(p <0.0001)
Capacidade de exerccio
A cirurgia de revascularizao miocrdica aumenta a
capacidade para exerccio (p = 0.02).
Qualidade de vida relacionada sade - (Nottingham
Health Profle (NHP) e Quality of Life Questionnaire
Neuroestimulao Medular na Dor Crnica
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168
Angina Pectoris (QLQ-AP)
No houve diferena na qualidade de vida entre EME e
CRM. (Error bars: 1 SEM)
EME versus Cirurgia de Revascularizao Miocrdica
(CRM) Avaliao de 5 anos.
Qualidade de vida relacionada sade - (Nottingham
Health Profle (NHP) e Quality of Life Questionnaire
Angina Pectoris (QLQ-AP).
No houve diferena na qualidade de vida entre EME e
CRM. (Error bars: 1 SEM)
Sobrevida
No houve diferena na sobrevida (Kaplan-Meier) entre
EME e CRM
Evidncia Selecionada Eme (Ativa) Versus Eme (Inativa)
Hautvast RW, DeJongste MJ, Staal MJ, van Gilst WH, Lie KI. Spinal cord
stimulation in chronic intractable angina pectoris: a randomized, controlled
efcacy study. Am Heart J. 1998 Dec;136(6):1114-20.
12
Foram includos pacientes com angina refratria, sem
condies de angioplastia percutnea ou cirurgia de
revascularizao miocrdica, analisados em 6 semanas.
Reduo da dor
No reduz a dor, em mdia, avaliada pela VAS (0-10cm)
[1,1cm X 0,2cm. p=0.29
Frequncia de ataques anginosos (por dia)
Reduz, em mdia, a freqncia de ataques anginosos
(2.3 X 3.2, p = 0.01)
Consumo de nitrato (%)
Reduz o consumo de nitrato (- 48% X 27%, p = 0.03)
Capacidade para exerccio (durao em segundos)
Melhora, em mdia, a capacidade para exerccio
(533 X 427, p = 0.03)
Qualidade de vida - (Linear Analogue Self
Assessment [LASA] scale)
No houve diferena, em mdia, na qualidade de vida.
(p =0.10)
Nota: Amostra pequena (13 na EME e 12 no controle
[EME inativo]). Erro Tipo II considervel

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169
Neuroestimulao Medular na Dor Crnica
Evidncia Selecionada Eme Versus Sem Eme
de Jongste MJ, Hautvast RW, Hillege HL, Lie KI. Efcacy of spinal cord
stimulation as adjuvant therapy for intractable angina pectoris: a prospective,
randomized clinical study. Working Group on Neurocardiology. J Am Coll
Cardiol.1994 Jun;23(7):1592-7.
13

Foram includos pacientes com angina refratria para os
quais a cirurgia de revascularizao miocrdica
foi considerada inadequada ou sem bom prognstico,
avaliados em 8 semanas.
Frequncia De Ataques Anginosos (Por Semana)
Reduz, em mdia, a freqncia de ataques anginosos
(9.0 x 13.6 , p<0.05) em at 8 semanas.
Consumo de nitrato (mdia semanal)
Reduz, em mdia, o consumo de nitrato (1.6 x 8.5,
p,0.05) em at 8 semanas.
Capacidade para exerccio (durao em segundos)
Melhora, em mdia, a capacidade para exerccio (Teste
Ergomtrico) [durao de exerccio em segundos : 827 x
694, p,0.002] at 8 semanas.
Qualidade de vida - (HRQoL score da atividade
diria incluindo a social)
Melhora a qualidade de vida, p<0.05 at semanas.
Nota: O pequeno valor amostral deste estudo
(EME=8 e sem EME=9) acarreta um Erro Tipo II
considervel.
O tempo de seguimento muito pequeno (8 semanas).
Evidncia Selecionada Eme Versus Revascularizao Miocrdica
Percutanea A Laser
McNab D, Khan SN, Sharples LD, Ryan JY, Freeman C, Caine N, Tait S, Hardy
I,Schoeld PM. An open label, single-centre, randomized trial of spinal cord
stimulation vs. percutaneous myocardial laser revascularization in patients
with refractory angina pectoris: the SPiRiT trial. Eur Heart J. 2006
May;27(9):1048-53. Epub 2006 Mar 22.
14
Pacientes com angina refratria e isquemia miocrdica
reversvel, porm inadequada para revascularizao
convencional, analisados em 3 e 12 meses.
Capacidade para exerccio (durao em minutos)
No melhora, em mdia, a capacidade para exerccio em
3 e 12 meses (p > 0.05 para as duas medidas)


Neuroestimulao Medular na Dor Crnica
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170
Qualidade de vida em relao sade - (HRQoL)
No houve diferena, em mdia, na qualidade de vida.
(p>0.05)

Questo clnica
Qual a eficcia da EME percutnea no tratamento da Isquemia
Crtica de Membro (ICM)?
Evidncia Selecionada Eme + Analgsico Oral Versus Analgsico Oral
Jivegrd LE, Augustinsson LE, Holm J, Risberg B, Ortenwall P. Effects of
spinal cord stimulation (SCS) in patients with inoperable severe lower limb
ischaemia: a prospective randomised controlled study. Eur J Vasc Endovasc
Surg.1995 May;9(4):421-5.
15

Pacientes diabticos, com isquemia crnica grave
aterosclertica de membros inferiores, com durao
superior a 2 semanas; com dor de repouso e/ou
ulcerao, nos quais houve impossibilidade ou falha da
revascularizao por uxo ruim.
Anlise aos 18 meses.
Dor (VAS)
No foi possvel avaliar a dor aos 18 meses devido
perda de 80% no grupo controle, para este desfecho.
Amputao
A EME no reduziu o nmero de amputaes
at 18 meses (NNT = NS).
Salvamento de membros (revascularizao da
extremidade isqumica)
No melhorou o salvamento de membro (NNT = NS)
at 18 meses
Evidncia Selecionada Eme + Prostaglandina E1 Versus
Prostaglandina E1
Claeys LG, Horsch S. Transcutaneous oxygen pressure as predictive
parameter for ulcer healing in endstage vascular patients treated with
spinal cord stimulation. Int Angiol. 1996 Dec;15(4):344-9.
16

Pacientes com doena arterial aterosclertica perifrica oclusiva em estgio
avanado (IV de Fontaine [lcera ou gangrena]); nem todos diabticos; com

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171
Neuroestimulao Medular na Dor Crnica
impossibilidade de revascularizao e dor de repouso severa apesar de
medicao analgsica. Anlise em 12 meses.
Amputao (menores e maiores)
A EME com o uso associado de Prostaglandina
E1(endovenosa) comparado com prostaglandina
E1 apenas, no reduziu o nmero de amputaes
(menores e maiores) at 12 meses. NNT = NS
Evidncia Selecionada Eme + Cuidados Mdicos Versus Cuidados
Mdicos
Klomp HM, Spincemaille GH, Steyerberg EW, Habbema JD, van Urk H.
Spinal-cord stimulation in critical limb ischaemia: a randomised trial. ESES
Study Group.
Lancet. 1999 Mar 27;353(9158):1040-4.
17
Spincemaille GH, Klomp HM, Steyerberg EW, Habbema JD. Pain and quality
of life in patients with critical limb ischaemia: results of a randomized
controlled multicentre study on the effect of spinal cord stimulation. ESES
study group. Eur
J Pain. 2000;4(2):173-84.
18

Cuidados mdicos incluem: analgsicos, drogas
antitrombticas, drogas vasoativas, tratamento local da
lcera e antibiticos, se necessrio.
Pacientes com isquemia crnica grave aterosclertica de
membros inferiores, com dor de repouso e/ou ulcerao,
nos quais houve impossibilidade de revascularizao.
Anlise de 2 anos.
Dor (VAS, McGill Pain Questionnaire, pain-rating index)
No houve diferena na avaliao da dor (p>0.05)
Mortalidade
No reduz a mortalidade at 2 anos. (NNT=NS)
Amputao (maior)
No reduz o nmero de amputaes at 2 anos. (NNT=NS)
Salvamento de membro
No houve diferena no salvamento de membro at 2
anos. Kaplan-Maier; (HR = 1.09, IC95%: 0.59 2.03).
Qualidade de vida (Nottingham Health Profle [NHP]
and EuroQol)
No houve diferena na qualidade de vida (p>0.05)

Neuroestimulao Medular na Dor Crnica
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172
DISCUSSO
A neuroestimulao medular tem sido usada h aproximadamente 30 anos.
Com base em indicaes para Neuro estimulao Medular bem estabelecidas,
que apontam melhor resultado teraputico, esta Diretriz avaliou o seu uso
no tratamento da dor neuroptica (Sndrome ps-laminectomia [SPL],
Sndrome Dolorosa Complexa Regional Tipo I [SCR-I]) e da dor por isquemia
(Isquemia Crtica de Membro [ICM], Angina Refratria [AR]
20
.
Foi realizada leitura crtica de cada um dos estudos para busca de vieses
que pudessem comprometer a validade interna dos estudos. Na ausncia
de vieses graves que invalidassem os estudos, esses foram includos na
reviso e seus eventuais vieses e limitaes descritos individualmente
(Nota em nal de cada avaliao).
Vieses importantes encontrados durante anlise crtica dos estudos includos
nesta Diretriz da neuroestimulao medular correspondem a:
Pequeno valor amostral na maioria dos trabalhos perfazendo erro tipo II
considervel;
Risco de vis na anlise a longo prazo devido migrao que variou de 54%
a 73% aos 6 meses.
Foram includos somente estudos que avaliaram pelo menos um desfecho
clnico ou clinicamente relevante (por exemplo: dor, capacidade funcional,
qualidade de vida, amputao, salvamento de membro). Quando existia
mais de uma publicao do mesmo estudo foi avaliado apenas aquele cujo
desfecho clnico era considerado relevante.
No houve anlise de subgrupo, a qual aumenta a possibilidade de
associaes ao acaso.
Como acontece com qualquer tcnica de neuromodulao, resultados
teraputicos da Neuroestimulao Medular podem variar ao longo do
tempo conforme a tecnologia modicada.
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173
Neuroestimulao Medular na Dor Crnica
SNTESE GLOBAL DA EVIDNCIA
A dor crnica pode afetar pessoas de todas as idades, embora, em geral,
sua prevalncia aumenta com a idade. As estimativas da prevalncia desta
condio depende da denio especca de dor crnica.
A estimulao da medula espinal deve ser uma opo de tratamento apenas
aps uma avaliao por uma equipe multidisciplinar com experincia em
avaliao da dor crnica.
1.Neuroestimulao medular no tratamento da dor de origem
neuroptica
Foram de includos pacientes que no apresentaram melhora da dor em pelo
menos 50% na VAS e que no responderam ao tratamento convencional
(medicamentoso ou no [sioterapia,psicoterapia, acupuntura,..]) por um
perodo mnimo de 6 meses.
1.1Sndrome ps-laminectomia
H evidncia de benefcio estimado do uso de EME em comparao com a
reoperao, atravs da reduo da dor (pelo menos 50% na VAS), [NNT=3];
melhora na capacidade funcional e na qualidade de vida relacionada
sade (p<0.05) em at 6 meses. (Fora 2B)
1.2. Sndrome Dolorosa Complexa Regional tipo I
Em pacientes com Sndrome Dolorosa Complexa Regional tipo I o uso da
EME mais sioterapia comparada com apenas tratamento sioterpico,
reduz a dor pelo score VAS (escala analgica visual), [p<0.001], porm no
melhora a avaliao funcional (funo, fora e amplitude dos movimentos)
e a qualidade de vida relacionada sade (p>0.05), at 2 anos.
Sntese da Evidncia Disponvel
Uso da Neuroestimulao Medular na Dor Neuroptica
Em pacientes que no apresentam melhora da dor em pelo menos
50% no score VAS (escala analgica visual) e que no respondem ao
tratamento convencional (medicamentoso ou no [sioterapia, psicoterapia,
acupuntura,..]), por um perodo mnimo de 6 meses, existe evidncia que
suporta o uso da Neuroestimulao Medular na Sndrome ps-laminectomia
e na Sndrome Dolorosa Complexa Regional tipo I.
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174
2.Neuroestimulao medular no tratamento da dor
por isquemia
2.1. Angina Refratria
Em pacientes com angina refratria em que a cirurgia de revascularizao
miocrdica foi considerada inadequada a EME comparada com a EME
inativa ou sem EME, em at 8 semanas, houve reduo no numero de
ataques anginosos e melhora na capacidade de exerccios. A avaliao da
qualidade de vida inconclusiva pois um estudo mostra melhora e outro
no. Devido ao pequeno valor amostral o erro tipo II dos dois estudos
considervel.
Em pacientes com angina refratria e isquemia miocrdica reversvel, porm
inadequada para revascularizao convencional, a EME comparada com a
revascularizao miocrdica a laser, em at 12 meses, a capacidade
para exerccio e a qualidade de vida.
Em pacientes com angina refratria; com risco cirrgico aumentado; sem
bom prognstico para cirurgia de revascularizao miocrdica e com contra-
indicao para angioplastia percutnea (alterao anatmica e outras),
a EME comparada com a cirurgia de revascularizao miocrdica,
em at 6 meses, no reduziu ataques anginosos e o uso de nitratos; no
melhorou a capacidade de exerccio e a qualidade de vida (p=NS para todos
os desfechos resultados em mdia).
Na anlise de 5 anos no houve melhora na qualidade de vida (p=NS) e
sobrevida (Kaplan-Meier).
2.2. Isquemia Crnica Crtica de Membro
Em pacientes diabticos, com isquemia crnica grave aterosclertica
de membros inferiores, com durao superior a 2 semanas; com dor de
repouso e/ou ulcerao, nos quais houve impossibilidade ou falha da
revascularizao por uxo ruim, a EME mais analgsico oral comparado
com apenas analgsico oral no reduziu u nmero de amputaes e no
melhorou o salvamento de membro (NNT=NS) em at 18 meses.
Em pacientes com doena arterial aterosclertica perifrica oclusiva
em estgio avanado (IV de Fontaine [lcera ou gangrena]); nem todos
diabticos; com impossibilidade de revascularizao e dor de repouso
severa apesar de medicao analgsica, a EME mais prostaglandina
E1 comparada com apenas prostaglandina endovenosa no reduziu o
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175
Neuroestimulao Medular na Dor Crnica
nmero de amputaes (menores e maiores) at 12 meses.
Em pacientes com isquemia crnica grave aterosclertica de membros
inferiores, com dor de repouso e/ou ulcerao, nos quais houve
impossibilidade de revascularizao, a EME mais cuidados mdicos
comparada apenas com cuidados mdicos (analgsicos, drogas
antitrombticas, drogas vasoativas, tratamento local da lcera e antibiticos,
se necessrio), no reduziu a dor (p>0.05); no reduziu a mortalidade e o
nmero de amputaes (NNT=NS); no melhorou o salvamento de membro
(HR = 1.09, IC95%: 0.59 2.03) e no melhorou a qualidade de vida
(p>0.05) at 24 meses.
Sntese da Evidncia Disponvel
Uso da Neuroestimulao Medular na Dor Isqumica
No existe evidncia que suporta o uso da Neuroestimulao Medular
em pacientes com dor crnica de origem isqumica (angina refratria e
isquemia crnica grave de membros inferiores com impossibilidade de
revascularizao).
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for chronic pain. Cochrane Database Syst Rev (2004) 3. CD003783.
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179
Oxigenioterapia Hiperbrica
OXIGENIOTERAPIA HIPERBRICA

Oxigenioterapia Hiperbrica
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180
INTRODUO
Indicaes Propostas
O uso de oxignio puro sob presso (OHB oxigenoterapia hiperbrica) tem
sido indicado como tratamento adjuvante em pacientes que apresentam
infeces, inamaes e isquemias. Entre as principais indicaes propostas
esto: embolia gasosa, intoxicao pelo monxido de carbono, gangrena
gasosa, Infeces pelo Clostridium, doena descompressiva, leso por
esmagamento, lcera cutnea, leses de parede, leses musculares, leses
sseas, anemia, hemorragia, abcesso cerebral, infeces bacterianas,
osteomielite, leses actnicas, transplante de pele, cirurgia de reconstruo
e queimaduras.
Mecanismo de Ao Estimado
Durante as sesses de OHB, o oxignio dissolvido no plasma pode atingir
at 5 a 6 vol %, permitindo que todas as funes oxigenio-dependentes
se expressem. Tais funes so: fagocitose, proliferao de broblastos,
neovascularizao, etc. Assim, muito simplicadamente, a OHB pode ser
entendida como um artifcio para que os tecidos momentaneamente em
hipxia possam ser oxigenados. Considera-se que muitos outros efeitos
como reduo de edemas, bloqueio de mediadores pr-inamatrios,
reduo de radicais livres gerados pela isquemia/reperfuso, contribuem
signicativamente para o resultado nal obtido com o tratamento.
Efeitos Adversos
Os efeitos adversos da Oxigenioterapia Hiperbrica esto relacionados
variao da presso e/ou toxicidade do oxignio. A toxicidade do oxignio
est relacionada dose oferecida e ao tempo de exposio ao tratamento
hiperbrico. Os principais eventos adversos so: tosse seca, dor retrosternal,
escarro hemoptoico, pneumotrax, edema pulmonar, parestesias,
excitabilidade, convulso, barotrauma auditivo e alteraes visuais.
Trajetria Histrica
Nas fases iniciais da OHB, eram empregadas cmaras hiperbricas
destinadas ao treinamento de mergulhadores, com adaptaes para
uso mdico. Nos anos 80 foram desenvolvidas cmaras exclusivas para
uso mdico, as chamadas monoplace ou monopaciente. So menores,
relativamente portteis, e de operao muito menos complexa. Nelas pode-
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181
Oxigenioterapia Hiperbrica
se individualizar o tratamento quanto presso, tempo, ritmo de incremento
e outras variveis. Tem adaptao para uso de assistncia ventilatria com
respirador hiperbrico e permitem o emprego de medicaes intravenosas
como sedativos e drogas vasoativas durante as sesses.
O desenvolvimento das cmaras monopacientes foi o motivo do grande
impulso da teraputica com OHB no mundo todo a partir daquela poca. Em
1992 foi instalada uma cmara monopaciente Sechrist 2500 no Hospital das
Clnicas da USP. O servio cou ligado UTI do trauma do pronto socorro,
e operado pelos mdicos intensivistas. Essa cmara foi a primeira cmara
monoplace da Amrica Latina a ser instalada e funcionou durante dez
anos ininterruptos.
Indicaes Clnicas em Avaliao nesta Diretriz
Queimaduras
Avanos no tratamento das queimaduras, sobretudo no monitoramento de
pacientes crticos, na ressucitao e antibiticos, melhoraram a sobrevida
desses pacientes. Entretanto, persistem os desaos para a reduo da
gravidade, aumento da preservao tecidual e da velocidade na recuperao.
A queimadura uma injria complexa e dinmica caracterizada por uma
zona central de necrose de coagulao, cercada por uma zona de estase
e de hiperemia. H formao de microtrombos e agregao plaquetria,
hemoconcentrao, agregao de hemcias e adeso de leuccitos
parede dos vasos, com subsequente liberao de substncias vasoativas,
o que resulta em edema, perda de lquido intravascular, hipovolemia,
hipotenso e reduo da perfuso tecidual, perpetuando e agravando a
necrose. A proposta da utilizao da oxigenioterapia hiperbrica nesses
pacientes de ao microscpica, preservando a microcirculao nos
tecidos parcialmente lesados, reduzindo a extenso da injria e o edema,
acelerando o processo de cicatrizao, reduzindo o tempo de hospitalizao
e os custos
6 1
.
Injria ps Radioterapia
A Radioterapia um tratamento no operatrio, podendo ser adjuvante s
cirurgias, e comumente utilizado em diferentes neoplasias. Nas ltimas
dcadas seu desenvolvimento aumentou sua eccia e segurana.
Entretanto, efeitos adversos continuam complicando seu uso, sendo que
estes podem ser agudos ou tardios. A toxicidade actnica pode ser auto
Oxigenioterapia Hiperbrica
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182
limitada respondendo apenas interrupo da radioterapia, mas tambm
pode produzir eventos srios que se mantm e progridem ao longo do tempo,
mesmo na ausncia da radioterapia, acometendo at 15 % dos pacientes.
Essas injrias costumam ser dose e frao dependentes, podendo estar
ainda relacionadas s condies do paciente, e costumam ser refratrias
a um grande nmero de opes teraputicas (como debridamento e
antibioticoterapia), sendo causa de necrose tecidual, osteoradionecrose,
fraturas, dor intratvel, brose com limitao funcional, infeco
secundria, reduo na qualidade de vida e aumento na mortalidade. O
uso da Oxigenioterapia Hiperbrica tem sido proposto para a preveno
dessas leses (concomitante ou aps a radioterapia) ou no tratamento
das necroses (sobretudo tardias) associadas. Apesar da Oxigenioterapia
Hiperbrica aumentar a tenso de oxignio tecidual, o que potencialmente
trataria a necrose, existe a preocupao de que o oxignio reative clulas
neoplsicas dormentes, levando a recorrncia da neoplasia
32-54
.
lcera de Membros Inferiores (MMII) em pacientes diabticos
A Diabetes melitus uma doena que cursa com neuropatia e doena
vascular perifrica, as quais so a causa primria das lceras de p. A
lcera de p por sua vez uma das principais causas de hospitalizao
desses pacientes. Usualmente infectam, podendo evoluir para gangrena
(classicao de Wagner)
25
. O impacto dessa complicao no Sistema
de Sade e nos pacientes individuais imenso, e apesar do tratamento
convencional dispensado, ainda persiste uma alta incidncia de amputaes.
Atualmente o tratamento convencional consiste em debridamento, curativos
e antibiticos sistmicos, o que na maioria dos casos leva cicatrizao da
lcera em perodos variveis de tempo. Outra opo de tratamento proposta
para os casos resistentes ao tratamento convencional das lceras de
membro inferior em pacientes diabticos a Oxigenioterapia Hiperbrica
76.

OBJETIVO
Identicar a melhor evidncia disponvel na atualidade, relacionada ao uso
da Oxigenioterapia Hiperbrica, a m de auxiliar na tomada de deciso
quanto indicao em pacientes com quadro clnico das Queimaduras, da
Injria ps Radioterapia e das lceras de MMII no Diabetes.
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183
Oxigenioterapia Hiperbrica
MATERIAL E MTODO
A obteno da evidncia a ser utilizada para sustentar o uso clnico da
Oxigenioterapia Hiperbrica seguiu os passos de: elaborao da questo
clnica, estruturao da pergunta, busca da evidncia, avaliao crtica e
seleo da evidncia.
Dvida Clnica
Os pacientes* submetidos oxigenioterapia hiperbrica tm melhor evoluo
clnica do que aqueles submetidos somente ao tratamento convencional?

*Indicaes propostas em avaliao
Injria ps radioterapia, Queimados e lcera de Membros
Inferiores no Diabetes
Pergunta Estruturada
A dvida clnica estruturada atravs dos componentes
do P.I.C.O.
(P (Paciente); I (Interveno); C (Comparao);
O (Outcome)).
P aciente*
I Oxigenioterapia Hiperbrica associada ao tratamento convencional
C Tratamento convencional
O Evoluo Clnica
Bases de Informao Cientfica Consultadas
Primria: PubMed-Medline, EMBASE, Scielo-Lilacs
Secundria: Biblioteca Cochrane
Estratgias de Busca da Evidncia
PubMed-Medline
Hyperbaric Oxygenation AND (foot diseases OR foot
ulcers OR diabetes OR diabetes mellitus OR burn*
radiotherapy OR radiation injuries OR radiation sickness)
AND ((clinical[Title/Abstract] AND trial[Title/ Abstract])
OR clinical trials[MeSH Terms] OR clinical trial[Publication
Type] OR random*[Title/ Abstract] OR random
Oxigenioterapia Hiperbrica
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184
allocation[MeSH Terms] OR therapeutic use[MeSH
Subheading])
EMBASE
hyperbaric AND oxygenation/exp AND [randomized
controlled trial]/lim AND [humans]/lim AND [embase]/lim
Scielo
Hyperbaric Oxygenation
Biblioteca Cochrane
Hyperbaric Oxygenation
Busca Manual
http://archive.rubicon-foundation.org/ . Acesso aos
arquivos: Journal of Hyperbaric Medicine, Diving and
Hyperbaric Medicine Journal, Undersea and Hyperbaric
Medicine Journal
Trabalhos Recuperados
Tabela 1 No de trabalhos recuperados com as estratgias de busca utilizadas para cada base de informao cientca
Critrios de Incluso dos Trabalhos Recuperados
Segundo o desenho de estudo
S foram includos os trabalhos com desenho de Ensaio
Clnico Controlado Randomizado;
Foram defnidos como Ensaios Clnicos Controlados
Randomizados aqueles cujo escore JADAD
17
foi maior ou
Base de Informao Nmero de Trabalhos
Primria
PubMed-Medline 780
EMBASE 7
Scielo 164
Secundria
Biblioteca Cochrane 27
Busca Manual
Journal of Hyperbaric Medicine, Diving and
Hyperbaric Medicine Journal, Undersea and
Hyperbaric Medicine Journal
4646
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185
Oxigenioterapia Hiperbrica
igual a trs (3);
No foi utilizado o erro tipo II a seleo dos estudos, para
no produzir uma limitao ainda maior na seleo.
Segundo os componentes do P.I.C.O.
Paciente
S foi considerada a evidncia na qual o paciente, nas
diversas situaes clnicas testadas, submetido ao
tratamento pressurizado de oxigenioterapia.
Interveno
Cmaras mono place ou multiple place;
Pressurizao acima de 1,5 ATA;
Oxignio a 100%;
Associao a formas de tratamento contemporneas.
Comparao
Cmaras mono place ou multiple place;
Pressurizao semelhante Interveno ou
inferior a 1,5 ATA
Oxignio semelhante Interveno ou menor
do que 10% ou AR ambiente;
Formas de tratamento contemporneas.
Outcome (Desfecho)
Desfechos clnicos.
Segundo o idioma
S foram includos trabalhos disponveis na lngua
portuguesa, inglesa ou espanhola.
Segundo a publicao
Somente os trabalhos cujos textos completos estavam
disponveis foram considerados para avaliao crtica.
Trabalhos Selecionados na Primeira Avaliao
Todos os trabalhos recuperados nas bases de informao
primria e secundria foram avaliados;
Nas bases primrias, aps a primeira avaliao crtica,
foram selecionados: PubMed-Medline (71), EMBASE (02)
e Scielo (nenhum). A Tabela 2 expe o nmero de
trabalhos avaliados por situao clnica;
Oxigenioterapia Hiperbrica
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186
Na base secundria foram selecionados 3 trabalhos;
Na busca manual no foram selecionados trabalhos;
Os motivos de incluso e excluso dos trabalhos esto
dispostos no relatrio individual de cada indicao clnica
avaliada;
Estudos fsiolgicos j foram excludos na primeira
avaliao (23).
Tabela 2 N
o
de trabalhos selecionados para avaliao crtica segundo a indicao clnica
Evidncia Selecionada na Avaliao Crtica
Os trabalhos considerados para sua leitura em texto
completo foram avaliados criticamente segundo os
critrios de incluso e excluso, por Desenho de estudo,
PICO, lngua e disponibilidade do texto completo.
De 75 trabalhos considerados para avaliao
crtica, nenhum foi excludo por indisponibilidade de texto
completo.
Os demais motivos de excluso esto explicitados em
cada relatrio da evidncia disponvel de acordo com a
situao clnica avaliada.
Foram includos na avaliao trabalhos do perodo entre
1966 e 2011.
Quando, aps a aplicao dos critrios de incluso e
excluso, a evidncia selecionada na busca, era denida
como Ensaio Clnico Controlado Randomizado (ECR), esta
era submetida a um Check-list apropriado de avaliao
crtica (Tabela 3).
A avaliao crtica do ECR permite classifc-lo segundo
o escore JADAD, considerando os Ensaios JADAD < trs
(3) como inconsistentes, e aqueles com escore trs (3),
Indicao Clnica
Nmero
de Trabalhos
Injria ps radioterapia 49
Queimados 06
lcera de Membros Inferiores no Diabetes 21
Total 76
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Oxigenioterapia Hiperbrica
consistentes.
Roteiro de Avaliao Crtica de Ensaios Clnicos Controlados
Randomizados (Check-list)
Anlise crtica da Evidncia selecionada
Tabela 3 - Instrumento utilizado para avaliar criticamente os Ensaios Clnicos Randomizados.
Dados do estudo
Referncia, Desenho de estudo,
JADAD, fora da evidncia
Clculo da amostra
Diferenas estimadas, poder, nvel de
signicncia, total de pacientes
Seleo dos pacientes
Critrios de incluso e excluso
Pacientes
Recrutados, randomizados, diferenas
prognsticas
Randomizao
Descrio e alocao vendada
Seguimento dos pacientes
Tempo, perdas, migrao
Protocolo de tratamento
Interveno, controle e cegamento
Anlise
Inteno de tratamento, analisados
interveno e controle
Desfechos considerados
Principal, secundrio, instrumento de
medida do desfecho de interesse
Resultado
Benefcio ou dano em dados absolutos
Benefcio ou dano em mdia
Benefcio ou Dano - Dados Absolutos
Desfechos NEI NEC RAI % RAC % RRA/ARA % IC NNT/NNH
NEI: nmero de eventos na interveno; NEC: nmero de eventos no controle
RAI: risco absoluto na interveno; RAC: risco absoluto no controle; ARA: aumento do risco absoluto; IC: intervalo de
conana de 95%; NNH: nmero necessrio para tratar para produzir um dano; NNT: nmero necessrio para tratar
Benefcio ou Dano - Em Mdia
Desfecho Hbo Sham Diferena P
Sntese da Evidncia
Em pacientes
A interveno
Em comparao ao
Reduz ou aumenta o risco
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Exposio dos Resultados da Evidncia Selecionada
Os resultados referentes s diferentes situaes clnicas
consideradas (Injria ps radioterapia, Queimados e
lcera de Membros Inferiores no Diabetes) sero
expostos individualmente, atravs dos seguintes itens:
questo clnica, nmero de trabalhos selecionados
(segundo os critrios de incluso), motivos principais de
excluso, e sntese da evidncia disponvel;
As referncias relacionadas aos trabalhos includos e
excludos estaro dispostas no item referncias
bibliogrcas;
Para resultados com evidncia disponvel sero
denidos de maneira especca, sempre que possvel: a
populao, a interveno, os desfechos, a presena
ou ausncia de benefcio e/ou dano, e as controvrsias;
Na ausncia de Ensaios Clnicos Randomizados
consistentes selecionados, a sntese ser limitada
impossibilidade de sustentar a indicao;
No ser includo nos resultados, questes relacionadas
a custo;
Os desfechos considerados sero limitados efccia e
segurana das intervenes.
RESULTADOS
As evidncias recuperadas relacionadas ao tema (P.I.C.O.) esto dispostas
na Tabela 4. Foram submetidas ento ao check list de avaliao crtica a
m de evidenciarem ou no a utilidade da Oxigenioterapia Hiperbrica nas
situaes clnicas alvo desta DUT, sendo seus resultados expostos, quando
consistentes, objetivamente a seguir. Os motivos de excluso das evidncias
no consideradas tambm sero explicitados. E, em cada tema a Sntese
da Evidncia ser a forma de expresso da aplicao clnica da tecnologia
Oxigenioterapia Hiperbrica.
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Oxigenioterapia Hiperbrica
Tabela 4 - Indicaes clnicas com Evidncia Cientca selecionada na 1 avaliao crtica
Em Queimaduras
Questo clnica
Qual a segurana e efccia do uso da Cmara
Hiperbrica em pacientes com queimadura, quando
comparado ao tratamento convencional?
Resultados da Evidncia selecionada em Queimaduras
Nenhum dos estudos inicialmente selecionados pode ser includo como
evidncia para responder questo, devido s limitaes metodolgicas
(Tabela 5).
Evidncia selecionada em Queimaduras
Tipo de publicao Total Includos Excludos Motivo excluso
Ensaio Clnico
Randomizado
05 0
03
10-12
JADAD < 3
01
8
Idioma
01
9
Modelo experimental
Reviso Sistemtica 01 0 01
13
Critrios de seleo
distintos
Tabela 5 Processo seletivo da Evidncia em Queimaduras a ser utilizada na Sntese
Sntese da evidncia de tratamento das Queimaduras
Por ausncia de evidncia consistente disponvel, no h como estimar se
em pacientes com queimadura, a interveno de oxigenioterapia hiperbrica
em comparao ao tratamento convencional, produz benefcio (eccia) ou
dano (segurana).
Sntese dos resultados da Avaliao Crtica e Seleo da
Evidncia
Indicao Clnica
Nmero
de Trabalhos
Injria ps radioterapia 49
Queimados 06
lcera de Membros Inferiores no Diabetes 21
Total 76
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Na lcera de Membros Inferiores em pacientes diabticos
Questo clnica
Qual o benefcio e risco da associao da Cmara
Hiperbrica no tratamento de pacientes com lcera de
MMII, quando comparado ao tratamento convencional?
Foram avaliados 21 publicaes a princpio consideradas
ECR ou Revises Sistemticas, e selecionadas para
sustentar a Sntese da Evidncia 03 publicaes. Os
motivos de excluso esto dispostos na Tabela 6.
Evidncia selecionada em lcera de MMII no Diabetes
Tipo de publicao Total Includos Excludos Motivo excluso
Ensaio Clnico
Randomizado
17 03
14-16
09
19,21, 22,24,25,27,
29, 30, 32
JADAD < 3
02
17, 34
Protocolo
01
23
Idioma
02
26, 28
Componentes
distintos do
P.I.C.O.
Reviso 04
03
20, 31, 33
Critrios de
seleo distintos
da DUT
01
18
Reviso Narrativa
Tabela 6 Processo seletivo da Evidncia em lcera de MMII no Diabetes a ser utilizada na Sntese.
Resultados da Evidncia selecionada em lcera de MMII no
Diabetes
Em pacientes diabticos com lceras isqumicas de MMII, maiores do que
1cm e menores do que 10cm, h mais de 6 semanas, a aplicao de 30
sesses de cmara hiperbrica (100% oxignio, 2,4 ata, 90min, 1x/dia) leva
a aumento na taxa de cicatrizao, em 62,5 % (Nmero Necessrio para
Tratar - NNT = 2)
14
.
Tambm, em pacientes diabticos com ao menos uma lcera profunda
abaixo do tornozelo, graus 2 a 4 de Wagner
5
, sem infeco aguda, h mais
de 3 meses, e tratados sem resposta por perodo superior a 2 meses, o uso
de cmara hiperbrica, 5 dias por semana, por 8 semanas (2,5 atmosferas
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(ATA) por 85min), aumenta a taxa de cicatrizao em 23% (NNT=4) em
seguimento de 1 ano
15
.
Alm disso, h diferena na resposta pr e ps tratamento em escore de
sade mental (medido pelo questionrio de qualidade de vida SF 36) nos
pacientes submetidos ao tratamento com a cmara hiperbrica em 1 ano
de seguimento. A cicatrizao da lcera foi relatada com a melhora nos
domnios de aspecto funcional (fsico, de vitalidade e social), sendo que
nos pacientes que experimentaram a cicatrizao, a qualidade de vida
relacionada sade fsica e emocional superior
16
.
Sntese da evidncia de Oxigenioterapia Hiperbrica em
lcera de MMII
Em pacientes diabticos com lceras de MMII (graus 2 a 4 de Wagner) o
uso de Oxigenioterapia Hiperbrica (30 a 40 sesses, 100% oxignio, 2,4
a 2,5 ATA, 85 a 90min, 1x/dia) aumenta cicatrizao variando o benefcio
entre 23% (NNT = 4) e 62,5% (NNT = 2), e melhora a qualidade de vida
relacionada sade fsica e emocional.
Na Injria ps Radioterapia
Foram avaliados 49 publicaes a princpio consideradas ECR ou Revises
Sistemticas, e selecionadas para sustentar a Sntese da Evidncia 02
publicaes. Os motivos de excluso esto dispostos na Tabela 7.
Evidncia selecionada na Injria ps Radioterapia
Tipo de publicao Total Includos Excludos Motivo excluso
Ensaio Clnico
Randomizado
2
43, 47
16
36,40,41,50,53,
54,62,64,65,66,68,69,
73, 74, 80, 83
JADAD < 3
11
44,49,51,52,61,
70,76,77,78,81,82
Protocolo, Fase I
ou Fase II
9
39,45,46,55,63,67,
71,72,75
Desenho distinto
de ECR
1
60
Idioma
Oxigenioterapia Hiperbrica
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Reviso 0
3
35, 37, 38
Critrios de
seleo distintos
da DUT
7
42,49,56,57,58,59,79
Reviso Narrativa
Tabela 7 Processo seletivo da Evidncia na Injria ps Radioterapia a ser utilizada na
Sntese.
Resultados da Evidncia selecionada na Injria ps
Radioterapia
Pacientes com cncer de cabea e pescoo submetidos a radioterapia e
com indicao de implante dentrio, a aplicao de 20 sees de 100%
oxignio, 2,5 ATA por 80min antes do implante e 10 sees aps o implante,
associado a antibitico prolaxia com cefradine 1,0g, 3x/dia, 2 semanas,
em comparao com antibitico prolaxia com cefradine 1,0g, 3x/dia, 2
semanas, produz aumento no risco de dor e desconforto psicolgico84.
Pacientes submetidos radioterapia com osteoradionecrose mandibular,
sem melhora ao tratamento convencional, o uso de 30 sees de 100%
oxignio, 2,4 ATA por 90min, 1x/dia (grupo a) e + 10 sees aps a cirurgia
(grupo b), no aumenta a recuperao, e aumenta o risco de complicaes
em 19,9% (Nmero Necessrio para produzir Dano - NNH 5)85.
Sntese da evidncia de Injria ps Radioterapia
Em pacientes com Neoplasia de cabea e pescoo e indicao de implante
dentrio ou com osteoradionecrose mandibular o uso de Oxigenioterapia
Hiperbrica concomitante ou ps injria (20 a 30 sees de 100% oxignio,
2,4 a 2,5 ATA por 80 a 90min, 1x/dia, aumenta o desconforto psicolgico e
a dor, bem como o nmero de complicaes (NNH = 5).
DISCUSSO
Na dcada de 70 o uso clnico da Oxigenioterapia Hiperbrica j apresentava
sinais de resultado positivo em inmeras sries de casos, como em pacientes
diabticos, demonstrando reduo nas amputaes, em comparao com a
teraputica tradicional. Por causa do aparente efeito na cicatrizao seu uso
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193
Oxigenioterapia Hiperbrica
foi ento preconizado e generalizado, em detrimento de uma sistemtica e
apropriada comparao com as formas de tratamento convencional
6
.
No entanto, se considerarmos que desde a dcada de 80 j existem Ensaios
Clnicos Randomizados consistentes avaliando o uso da Oxigenioterapia
Hiperbrica em diversas situaes clnicas; que tecnologias como a
Cmara Hiperbrica podem ser estudadas em associao ao tratamento
convencional; e, que o modelo de cegamento atravs do uso do grupo
Sham ou Placebo facilmente aplicvel, no h motivo para que as suas
indicaes no sejam sustentadas por Ensaios Clnicos Randomizados
(ECR) consistentes.
O conceito de consistncia dos ECR evidentemente inuencia a seleo
da evidncia a ser considerada, podendo ser baseado em extremos como
o erro tipo II (no considerado nesta DUT), ou em escores smplices como
o JADAD
7
, composto pelos elementos fundamentais que obrigatoriamente
devem estar presente nos Ensaios auto denominados de Randomizados.
O escore pode ser considerado como uma forma arbitrria ou at simples
demais de seleo da evidncia a ser considerada, mas na verdade trata-se
de um mnimo de parmetro para reduzir alguns vieses, que constantemente
assolam o valor dos estudos clnicos, induzindo ao uso indiscriminado de
procedimentos, que na verdade no se sabe se produzem benefcio, dano
ou so incuos.
O nmero de ECR estudando o uso da Oxigenioterapia Hiperbrica com
JADAD > 3 muito pequeno, e considerando as indicaes aqui estudadas,
at ausente, como no caso das Queimaduras. As Revises Sistemticas
chegam a descrev-los como includos, mas desconsideram seus
resultados, e portanto perdem sua utilidade como informao cientca
parametrizada. Quando excluimos grande quantidade de estudos de menor
fora, produzimos um efeito restritivo grande, cujos resultados (estudos
selecionados) podem produzir limitaes para sua aplicabilidade na prtica
diria, mas ao mesmo tempo traduzem a fraqueza da evidncia disponvel
ao longo de dcadas.
Mas existem ainda outras barreiras que limitam a sustentabilidade das
indicaes pela evidncia, como aquelas relacionadas populao,
interveno e principalmente relativas ao desfecho. Por exemplo, os
pacientes com lcera de MMII que se beneciam do uso da Oxigenioterapia
Oxigenioterapia Hiperbrica
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194
so excessivamente especcos, quando na verdade sabemos que a
condio clnica p diabtico envolve uma variedade de manifestaes
que no esto restritas a uma lcera de membro inferior. Em relao
tambm ao detalhamento da aplicao de Oxignio, h pouca informao
sobre o tratamento convencional associado ou precedido. Mas, muito mais
importante a escolha dos desfechos a serem estudados, que geralmente
se constituem em intermedirios ou secundrios, com mnima abordagem
dos desfechos primrios ou clnicos, que importam.
Nesta Diretriz de Tecnologia esto presentes muitas dessas barreiras em
cada tema analisado, assim: nas Queimaduras e Injrias ps-radioterapia
no h evidncia consistente disponvel, denindo segurana e eccia da
OH com relao s formas de tratamento convencional. Mas, nos casos
de lcera de membro inferior no Diabetes, apesar da seleo de trs ECR,
desfechos fundamentais como amputao sequer so considerados. Outro
aspecto importante a ausncia de relato de eventos adversos, que no
fazem parte dos desfechos considerados pelos estudos.
A sntese da evidncia, partindo da existncia de ECR com poder, no pode
ser ampliada, considerando todas as sub-populaes, as opes de dose
e fracionamento teraputico, todos os desfechos importantes, com tempo
de seguimento longo, uma vez que os estudos disponveis tem visvel
diculdade na seleo homognea, e ao mesmo tempo real, da populao
a ser estudada.
Este estudo criterioso permite que seja gerada uma Sntese Global da
Evidncia referente s indicaes de Oxigenioterapia Hiperbrica no
tratamento das Queimaduras, das Injrias ps Radioterapia e nas lceras
de MMII, mas de maneira alguma permite que tenhamos uma idia, sequer
aproximada, do real papel dessa tecnologia na prtica diria, devido
insistente e visvel abordagem cientca supercial no estudo de sua
aplicao nas indicaes estudadas nesta DUT.
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Oxigenioterapia Hiperbrica
SNTESE DA EVIDNCIA GLOBAL DE OXIGENIOTERAPIA
HIPERBRICA
Queimaduras, lcera de MMII no Diabetes e Injria
ps Radioterapia
Como benefcio, aumenta a cicatrizao nas lceras de MMII. Como dano,
aumenta a dor e o stress psicolgico dos pacientes com determinadas
neoplasias. E no permite estimar o efeito no tratamento dos pacientes com
queimadura.
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203
Papel Diagnstico e ou Prognstico do Oncogene HER-2
PAPEL DIAGNSTICO E OU PROGNSTICO
DO ONCOGENE HER-2
Papel Diagnstico e ou Prognstico do Oncogene HER-2
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204
INTRODUO
Os oncogenes so sequncias de DNA que expressam protenas
controladoras da proliferao, diferenciao e morte celular. Eles so
verses somaticamente mutadas de genes normais ou proto-oncogenes,
e codicam protenas que governam passos cruciais no crescimento,
diferenciao e morte celular programada. As caractersticas neoplsicas
e metastticas adquiridas pela clula tumoral associam-se ocorrncia
de alteraes genticas e epigenticas que afetam genes envolvidos nos
processos de proliferao celular, apoptose, reparo de DNA, angiognese e
adeso celular.
Os proto-oncogenes podem ser transformados em oncogenes por
diferentes mecanismos que incluem mutaes de ponto, leses em
pores cromossmicas, amplicaes gnicas e rearranjos, sendo
que tais alteraes levam a uma perda ou ganho de funo da protena
codicada pela sequncia alterada e consequente transformao maligna.
Desta maneira, os genes afetados, assim como as alteraes genticas e
epigenticas relacionadas, podem ser utilizados na prtica clnica como
marcadores moleculares da doena
1
.
O proto-oncogene HER-2, tambm denominado HER-2/neu ou c-erbB-2
(Human epidermal growth factor receptor 2 homlogo humano do oncogene
neu, obtido a partir de clulas de neuroblastoma de rato), est localizado
no lcus 21 do brao curto do cromossomo 17 (17q21) e codica uma
glicoprotena transmembrana (receptor) de 185-KDa (protena HER-2), que
compartilha signicante homologia com o receptor do fator de crescimento
epidrmico (EGFR)
2,3
. Assim como EGFR, o HER-2 pertence a uma famlia
de receptores de membrana com atividade tirosino-quinase intracelular em
sua poro carboxi-terminal (enzima que cataliza a fosforilao de resduos
de tirosina em protenas), sendo o segundo membro (por apresentar elevado
grau de similaridade) de quatro receptores de fator de crescimento: HER-1
(EGFR ou c-erbB-1); HER-2 (HER-2/neu ou c-erbB-2); HER-3 (c-erbB-3) e
HER-4 (c-erbB-4)
4
.
Estes receptores, expressos normalmente em epitlios de vrios rgos,
encontram-se localizados na membrana celular e so constitudos por
um domnio extracelular de ligao a fatores de crescimento, um domnio
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205
Papel Diagnstico e ou Prognstico do Oncogene HER-2
transmembranar lipoflico e um domnio intracelular, com atividade tirosino-
quinase (com exceo do HER-3). Aps a ligao do fator de crescimento
poro externa do receptor, ocorre a dimerizao do mesmo, ou seja,
acoplamento com outro receptor, igual ou diferente da mesma famlia, com
posterior ativao da poro intracelular, com atividade tirosino-quinase,
que confere o seu papel na regulao do crescimento e desenvolvimento
celulares, atravs de vias de sinalizao, que podem resultar em apoptose,
proliferao ou diferenciao celular.
A amplicao do gene leva a expresso aumentada na membrana celular
da protena HER-2, proporcionando clula neoplsica um maior grau
de malignidade, com maior taxa de proliferao celular. Amplamente
estudado no carcinoma de mama, o oncogene HER-2 tambm se encontra
superexpresso em outros tumores como adenocarcinoma do trato
gastrointestinal, carcinoma de ovrio, glioblastoma multiforme e carcinoma
de pulmo, tendo, portanto, impacto na denio do prognstico bem como
elaborao do esquema teraputico.
H uma variedade de mtodos disponveis para a avaliao da expresso do
HER-2/neu, podendo ser divididos em mtodos que pesquisam a amplicao
do gene e mtodos que investigam a hiperexpresso da protena. Dentre os
primeiro, temos a hibridizao uorescente in situ (FISH), a hibridizao
cromognica in situ (CISH), hibridizao in situ pela prata (SISH) e a reao
em cadeia da polimerase (PCR). J, dentre os mtodos que investigam a
hiperexpresso da protena HER-2/neu temos o Western blotting, enzima
imunoensaio (ELISA) e a imunoistoqumica (IHC). Existem ainda mtodos
que investigam a hiperexpresso do HER-2 RNA como o Northern blotting e
a reao em cadeia da polimerase reversa (RT-PCR).
OBJETIVO
O objetivo desta avaliao fornecer evidncia do papel prognstico do
oncogene HER-2, sobretudo nas neoplasias de mama, colon reto e cncer
gstrico.
Papel Diagnstico e ou Prognstico do Oncogene HER-2
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206
MATERIAL E MTODO
A obteno da evidncia a ser utilizada para sustentar o uso clnico do
oncogene HER-2 seguiu os passos de: elaborao da questo clnica,
estruturao da pergunta, busca da evidncia, avaliao crtica e seleo
da evidncia.
Dvida Clnica
Os pacientes* submetidos ao estudo do oncogene HER-2
tm melhor prognstico?
*Indicaes propostas em avaliao
Cncer de mama, cncer colon retal, cncer gstrico
Pergunta Estruturada
A dvida clnica estruturada atravs dos componentes
do P.I.C.O.
(P (Paciente); I (Interveno); C (Comparao);
O (Outcome)).
P Paciente*
I Identicao do oncogene HER-2
C Identicao do oncogene HER-2
O Prognstico
Bases de Informao Cientfica Consultadas
Primrias: PubMed-Medline e EMBASE
Estratgias de Busca da Evidncia
Pubmed/Medline
P: (Breast neoplasm OR Colorectal Neoplasms OR
Colorectal Cancer OR Colorectal Tumor OR Colorectal
Cancers OR Stomach Neoplasms OR Gastric Neoplasm
OR Gastric Cancers OR Gastric Cancer OR Cancer of
Stomach)
AND
I: (Genes, erbB-2 OR HER-2 Gene OR Receptor, erbB-
2 OR c-erbB-2 Proto-Oncogenes OR c-erbB-2 Protein OR
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207
Papel Diagnstico e ou Prognstico do Oncogene HER-2
erbB-2 Receptor Protein-Tyrosine Kinase OR HER-2
Proto-Oncogene Protein OR Proto-Oncogene Protein,
erbB-2 OR Oncogene Protein HER-2 OR VEGFR-2 OR
Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2)
AND
O: Prognosis/Narrow[lter]
EMBASE
P: (breast cancer/mj OR colorectal cancer/de
OR stomach cancer/de)
AND
I: epidermal growth factor receptor 2/de OR epidermal
growth factor receptor 2/mj
Trabalhos recuperados (11/01/2012)
Tabela 1 N
o
de trabalhos recuperados com as estratgias de busca utilizadas para cada base de informao cientca.
Critrios de Incluso dos Trabalhos Recuperados
Avaliaram-se os ttulos e resumos obtidos com a estratgia de busca nas
bases de informao, separando-se os trabalhos com potencial relevncia.
Segundo o desenho de estudo
Relatos de caso, revises narrativas, trabalhos com apresentao de
resultados preliminares e estudos considerando o diagnstico foram
excludos da avaliao. Revises sistemticas e metaanlises foram
utilizadas com o princpio bsico de recuperao de referncias que
porventura haviam sido perdidas em primeiro momento a partir da estratgia
de busca inicial.
Foram includos os trabalhos com desenho de coorte ou ensaios clnicos
randomizados com anlise de fatores prognsticos (sobrevida livre de
doena e /ou sobrevida global bem como recorrncias). Dentre os ensaios
clnicos randomizados, s foram considerados os estudos que analisavam o
Base de Informao Nmero de Trabalhos
Primria
PubMed-Medline 2979
EMBASE 2744
Papel Diagnstico e ou Prognstico do Oncogene HER-2
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208
prognstico dos pacientes tratados e que expressavam ou no o oncogene
HER-2. No foram considerados estudos randomizados que incluam apenas
pacientes que expressavam o HER-2 ou trabalhos cujo centro de avaliao
era o esquema teraputico em vigncia;
Foram denidos como estudo coorte aqueles com seguimento dos pacientes,
mesmo histrico, e anlise de desfechos prognsticos.
Segundo os componentes do P.I.C.O.
Paciente
Pacientes adultos com cncer de mama (independente
do estdio clnico ou comprometimento linfonodal),
cncer de colon reto e cncer gstrico, tratados
cirurgicamente ou em tratamento com quimioterapia e/
ou radioterapia e/ou agentes biolgicos.
Interveno
Identifcao do oncogene HER-2.
Comparao
Outcome (Desfecho)
Prognstico.
Segundo o idioma
S foram includos estudos disponveis na lngua
portuguesa, inglesa ou espanhola.
Segundo a publicao
Somente os trabalhos cujos textos completos estavam
disponveis foram considerados para avaliao crtica.
Trabalhos Selecionados na Primeira Avaliao
Aps submeter a estratgia de busca s bases de informao
primria (PubMed-Medline e EMBASE), a avaliao dos ttulos e
resumos possibilitou a seleo de 94 estudos.
Na busca manual no foram selecionados trabalhos.
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209
Papel Diagnstico e ou Prognstico do Oncogene HER-2
Evidncia Selecionada na Avaliao Crtica e Exposio dos
Resultados
Os trabalhos considerados para sua leitura em texto completo foram
avaliados criticamente segundo os critrios de incluso e excluso, por
desenho de estudo, P.I.C.O., lngua e disponibilidade do texto completo.
Os resultados referentes situao clnica considerada (cncer colon retal,
cncer de mama e cncer gstrico) sero expostos individualmente, atravs
dos seguintes itens: questo clnica, nmero de trabalhos selecionados
(segundo os critrios de incluso), descrio dos estudos e resultados e
sntese da evidncia disponvel;
As referncias relacionadas aos trabalhos includos e excludos estaro
dispostas na Tabela 3 e no item referncias bibliogrcas;
Sempre que possvel, os resultados deniro de maneira especca: a
populao, a interveno e os desfechos;
No ser includo nos resultados, questes relacionadas a custo.
Planilha para descrio dos estudos e exposio dos
resultados
Evidncia Includa
Desenho do Estudo
Populao Selecionada
Marcador Biolgico e Material de Obteno
Tempo Seguimento
Desfechos Considerados: Sobrevida, Sobrevida Livre de Doena,
Recorrncia,
Expresso Dos Resultados: Porcentagem, Risco, Odds, Hazard Ratio
Tabela 2 - Planilha utilizada para descrio dos estudos includos e exposio dos resultados.
RESULTADOS
Questo clnica
Os pacientes portadores de cncer de mama, cncer
colon retal ou cncer gstrico submetidos ao estudo do
oncogene HER-2, podem se beneciar em relao ao
prognstico?
Papel Diagnstico e ou Prognstico do Oncogene HER-2
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210
Evidncia selecionada em HER-2 no cncer de mama, colon
retal e cncer gstrico.
Tipo de publicao Total Includos Excludos
Estudos coorte e/
ou ensaios clnicos
randomizados
94
Cncer de mama
5-27
28-76
Cncer colon reto
77-81
82-85
Cncer gstrico
86-91
92-98
Tabela 3 Processo seletivo da evidncia em HER-2 no cncer a ser utilizada na sntese.
Os principais motivos de excluso dos trabalhos foram: estudos
que incluam anlise nica e exclusiva de pacientes HER-2 positivo;
considerao de outros desfechos que no sobrevida livre de doena ou
sobrevida global; avaliao quantitativa do HER-2 no correlacionando aos
fatores prognsticos considerados (sobrevida livre de doena e sobrevida
global); anlise de desfechos considerados intermedirios correlacionando
expresso/amplicao do oncogene HER-2 ao grau tumoral, metstase
linfonodal, metstase cerebral, positividade para receptores de estrognio
e/ou progesterona e grau histopatolgico do tumor.
Resultados da evidncia selecionada em HER-2 no cncer de
mama.
Dos estudos inicialmente selecionados (72 trabalhos), 23 foram includos
para sustentar a sntese da evidncia referente ao uso do oncogene HER-2
como fator prognstico no cncer de mama
5-27
. Os trabalhos includos e
excludos esto relacionados na Tabela 3.
1. Moon YW, et al. J Cancer Res Clin Oncol (2011) 137:11231130
5
.
Desenho: coorte retrospectivo (1994 a 2004).
Populao: pacientes portadoras de carcinoma ductal ou lobular, receptor
de estrognio positivo (RE+), submetidas a mastectomia parcial (n=223);
mastectomia total (n=11) e mastectomia radical modicada (n=585). Total
de pacientes 819. (informaes disponveis sobre status do HER-2)
Marcador: mutao no oncogene HER-2 em material histopatolgico
identicado atravs da imunoistoqumica (IHC 3+). (20% HER-2 positivo).
Desfecho: avaliar a signicncia clnica do status HER-2 positivo para
cncer de mama (RE+) tratados cirurgicamente e submetidos ao tamoxifeno
adjuvante.
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211
Papel Diagnstico e ou Prognstico do Oncogene HER-2
Tempo Seguimento Mdio = 77,2 meses
Resultado
A superexpresso do oncogene HER-2 em pacientes que no expressam
receptor de progesterona negativo (RP-) apresentou-se como fator de pobre
prognstico ao se analisar a sobrevida livre de recorrncia nos cinco anos
aps a cirurgia (HR=2,32 comparado com RP+/HER-2 negativo (p=0,005).
2. Amar S, et al. The Oncologist 2010;15:10431049
6
.
Desenho: coorte retrospectivo (2001 a 2005).
Populao: cncer de mama (carcinoma ductal invasivo como subtipo
prevalente) 1,0 cm, linfonodo negativo (n=421).
Marcador: HER-2 positivo identicado atravs da imunoistoqumica (IHC
3+). (6,7% HER-2 positivo).
Desfecho: avaliar signicncia clnica (recorrncia) do status HER-2 positivo
para cncer de mama (1,0 cm).
Tempo Seguimento Mdio = 33,8 meses
Resultado
Durante o seguimento, houve recorrncia do tumor em nove pacientes: quatro
recorrncias nos pacientes HER-2 negativo (4/357); duas recorrncias no
HER-2 positivo (2/28) e trs recorrncias nos tumores triplo negativos (RE,
RP e HER-2 negativos) (3/28) (1,1% (IC95%: 0,3% a 2,8%); 7,1% (IC95%:
0,9% a 23,5%) e 10,7% (IC95%: 2,3% a 28,2%) respectivamente).
3. Purdie CA, et al. British Journal of Cancer (2010) 103, 475 481
7
.
Desenho: coorte retrospectivo (2000 a 2003)
Populao: cncer de mama invasivo tratados cirurgicamente (n=776).
Pacientes com RE + foram submetidos a endocrinoterapia com tamoxifeno.
Marcador: HER-2 positivo identicado atravs da imunoistoqumica (IHC
2+ ou 3+) e FISH em material histopatolgico. (13,3% HER-2 positivo)
Desfecho: avaliar signicncia clnica (sobrevida global) do status HER-2
positivo para cncer de mama (nos 776 pacientes submetidos a cirurgia).
Tempo Seguimento Mdio = 6,02 anos
Resultado
O status HER-2 positivo esteve associado piora na sobrevida global (cinco
anos): 78,8% versus 88,2% para HER-2 positivo e negativo respectivamente
com p=0,0046.
Papel Diagnstico e ou Prognstico do Oncogene HER-2
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212
4. Wang SL, et al. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 80, No. 4,
pp. 10951101, 2011
8
.
Desenho: coorte retrospectivo (2000 a 2004).
Populao: mulheres portadoras de cncer de mama invasivo com linfonodo
positivo, submetidas mastectomia e com informaes disponveis sobre status
do RE, RP e HER-2 (n=835; 91,5% submetidas quimioterapia; 20,9% T12N1 e
80,5% T34 ou N23).
Marcador: HER-2 positivo identicado atravs da imunoistoqumica (IHC 3+).
(30,7% HER-2 positivo).
Desfecho: avaliar signicncia clnica do status HER-2, RE e RP na sobrevida
livre de recorrncia locorregional (LRFS); sobrevida livre de metstase a distncia
(DMFS); sobrevida livre de doena (DFS) e sobrevida global (OS).
Tempo Seguimento Mdio = 47 meses
Resultado
Observa-se que pacientes portadores de tumor triplo negativo (RE, RP e HER-2
negativos) ou status HER-2 positivo (TN; RE-/HER-2+ ou RE+/HER-2+) apresentam
piora na sobrevida livre de recorrncia locorregional em comparao aos tumores
HER-2 negativos/RE+ (86,5% versus 93,6%, p=0,002). Pacientes portadores de
tumor triplo negativo (TN) ou RE-/HER-2+ apresentam tambm piora na DMFS
(69,1% versus 78,5%, p=0,000); DFS (66,6% versus 75,6%, p=0,000) e OS (71,4%
versus 84,2%, p=0,000) em detrimento aos tumores RE+/HER-2+ ou RE+/HER-2
negativo.
5. Albert JM, et al. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 77, No. 5,
pp. 12961302, 2010
9
.
Desenho: coorte retrospectivo (1997 a 2002)
Populao: mulheres portadoras de cncer de mama (1,0 cm) T1a,bN0
submetidas a tratamento denitivo (mastectomia ou cirurgia conservadora
da mama) com informaes disponveis sobre status do RE, RP e HER-2
(n=756).
Marcador: HER-2 positivo identicado atravs da imunoistoqumica (IHC
3+). (10% HER-2 positivo).
Desfecho: avaliar signicncia clnica do status HER-2, RE e RP na
recorrncia locorregional (mama, parede torcica ou linfonodos ipsilaterais).
Tempo Seguimento Mdio = 6 anos
Resultado
A recorrncia locorregional em oito anos, estimada por meio da curva de
Kaplan-Meier, demonstrou-se maior em pacientes portadores de tumor RE
negativo (10,6% versus 4,2%, p=0,016); RP negativo (9,0% versus 4,2%,
p=0,009) ou HER-2 positivo (17,5% versus 3,9%, p=0,009).
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Papel Diagnstico e ou Prognstico do Oncogene HER-2
6. Choi YH, et al. Annals of Oncology 20: 13371343, 2009
10
.
Desenho: coorte retrospectivo (1993 a 1998)
Populao: mulheres portadoras de cncer de mama invasivo (331 casos
de carcinoma ductal invasivo) com linfonodo negativo submetidas a
tratamento cirrgico (n=359).
Marcador: HER-2 positivo identicado atravs da imunoistoqumica (IHC
3+). (23,1% HER-2 positivo).
Desfecho: avaliar signicncia clnica do status HER-2 na sobrevida livre
de doena (DFS) e sobrevida global (OS).
Tempo Seguimento Mdio = 95 meses
Resultado
A sobrevida livre de doena em 10 anos, estimada por meio da curva de
Kaplan-Meier, para pacientes HER-2 negativo foi de 81,2% em detrimento a
61,8% para pacientes HER-2 positivo
(p=0,000); a sobrevida global estimada em 10 anos foi de 85,7% e 63,9%,
respectivamente (p=0,000).
7. Gianni L, et al. Lancet 2010; 375: 37784
11
.
Desenho: Ensaio clnico randomizado multicntrico open-label mais coorte
observacional paralela (2002 a 2005).
Populao: pacientes portadoras de cncer de mama localmente avanado
(T3N1 ou T4, ou qualquer T mais N2 ou N3, ou qualquer T mais envolvimento
de linfonodos supraclaviculares ipsilateral), HER-2 positivo submetidas a
terapia com trastuzumab neoadjuvante associada a quimioterapia, seguida
por trastuzumab adjuvante ou submetidas a quimioterapia neoadjuvante
apenas. Coorte observacional paralela foi includa, com mulheres HER-2
negativas recebendo o mesmo esquema quimioterpico daquelas pacientes
HER-2 positivas, mas sem o trastuzumab (n=334).
Marcador: HER-2 positivo identicado atravs da imunoistoqumica (IHC
3+).
Desfecho: avaliar signicncia clnica do status HER-2 na sobrevida livre
de doena (DFS) e sobrevida global (OS).
Tempo Seguimento Mdio = 3,2 anos
Resultado
Aps perodo de seguimento de 3,2 anos, 87 eventos primrios (recorrncia
ou progresso locorregional, a distncia ou contralateral), foram reportados
em pacientes HER-2 positivos, sendo 35 nos pacientes HER-2 negativos.
Sobrevida livre de eventos em trs anos para pacientes tratadas e no
tratadas com trastuzumab foi 71% (IC95%: 61 a 78) e 56% (IC95%: 46 a 65)
Papel Diagnstico e ou Prognstico do Oncogene HER-2
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respectivamente. Sobrevida livre de eventos em 3,2 anos para pacientes
HER-2 negativo foi de 67% (IC95%: 56 a 75) e sobrevida global 86% (IC95%:
77 a 92).
8. Dawood S, et al. J Clin Oncol 28:92-98. 2009
12
.
Desenho: coorte retrospectivo (1993 a 1998)
Populao: mulheres portadoras de cncer de mama metasttico com
status HER-2 conhecido (n=2091).
Marcador: HER-2 positivo identicado atravs da imunoistoqumica (IHC
3+).
Desfecho: avaliar signicncia clnica do status HER-2 na sobrevida global
(OS)
Tempo Seguimento Mdio = 16,9 meses
Resultado
A estimativa de sobrevida global em um ano para pacientes com doena
HER-2 negativo; HER-2 positivo e tratadas com trastuzumab; e HER-2
positivo no tratadas com trastuzumab foi, respectivamente, 75,1% (IC95%:
72,9 a 77,2); 86,6% (IC95%: 80,8 a 90,8) e 70,2% (IC95%: 60,3 a 78,1),
sendo a diferena signicativa entre os trs grupos (p=0,028).
9. Curigliano G, et al. J Clin Oncol. 2009;27(34):5693-9
13
.
Desenho: coorte retrospectivo (1999 a 2006)
Populao: mulheres portadoras de cncer de mama pT1a-b, pN0, M0,
submetidas a tratamento cirrgico (n=2130). Paralelamente, coorte foi
selecionada utilizando como variveis status dos receptores (RE e RP),
idade e tempo de cirurgia.
Marcador: HER-2 positivo identicado atravs da imunoistoqumica (IHC
3+), RE e RP. (7% HER-2 positivo)
Desfecho: avaliar signicncia clnica do status HER-2 na sobrevida livre
de doena (DFS) e sobrevida global (OS)
Tempo Seguimento Mdio = 4,6 anos
Resultado:
Nas pacientes com RE e RP positivos, a taxa de sobrevida livre de doena
(DFS) em cinco anos para aquelas HER-2 negativas foi de 99% (IC95%: 96 a
100) e 92% (IC95%: 86 a 99) para pacientes HER-2 positivas. Para pacientes
com RE e RP negativos, a DFS em cinco anos foi de 92% (IC95%: 84 a 100)
e 91% (IC95%: 84 a 99) para HER-2 negativo e positivo, respectivamente.
Utilizando-se da anlise de dano proporcional de COX para pacientes RE
e RP positivos, observou-se pior prognstico para pacientes com HER-2
positivo (HR=5,2 com IC95%: 1 a 25,9).
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Papel Diagnstico e ou Prognstico do Oncogene HER-2
10. Tovey SM, et al. British Journal of Cancer (2009) 100, 680 683
14
.
Desenho: coorte retrospectivo (1980 a 2002)
Populao: mulheres portadoras de cncer de mama com linfonodo
negativo e status HER-2 conhecido (n=1352).
Marcador: HER-2 positivo identicado atravs da imunoistoqumica (IHC
3+). (61% HER-2 positivo).
Desfecho: avaliar signicncia clnica do status HER-2 na sobrevida global
(OS).
Tempo Seguimento Mdio = 6,5 anos
Resultado:
Pacientes HER-2 positivo apresentaram, ao se analisar taxas de sobrevida
em cinco anos, maior chance de recorrncia sob terapia com tamoxifeno
comparado a pacientes HER-2 negativo (68% versus 96%, respectivamente
com p<0,001).
11. Choi YH, et al. Annals of Oncology 20: 13371343, 2009
15
.
Desenho: coorte retrospectivo (1993 a 1998)
Populao: pacientes portadoras de cncer de mama invasivo (carcinoma
ductal invasivo na sua maioria) com linfonodo negativo submetidas
a tratamento cirrgico (mastectomia radical modicada ou cirurgia
conservadora da mama) (n=359). Aps a cirurgia, 49% receberam algum
esquema quimioterpico adjuvante.
Marcador: HER-2 positivo identicado atravs da imunoistoqumica (IHC
3+).
Desfecho: Avaliar parmetros clinicopatolgicos superexpresso do HER-
2 e avaliar signicncia clnica do status HER-2 na sobrevida global (OS) e
na sobrevida livre de doena (DFS)
Tempo Seguimento Mdio = 95 meses
Resultado:
A relao entre expresso do HER-2 e status de receptor hormonal (RE
e RP) foi signicativa, sendo que os tumores de mama HER-2 positivos
demonstraram maior negatividade para os receptores de estrognio e
progesterona em comparao aos tumores HER-2 negativos (p=0,001). O
grau histolgico demonstrou ser maior para os tumores HER-2 positivos
em detrimento aos HER-2 negativos (p=0,018). A estimativa em 10 anos
realizada por meio da curva de Kaplan-Meier para pacientes HER-2 positivo
e negativos para os receptores hormonais (RE e RP) demonstrou piora
signicativa nos valores de sobrevida livre de doena (DFS) e sobrevida
global (OS) em detrimento aos pacientes HER-2 negativo (81,2% versus
61,8%, p=0,000 e 85,7% versus 63,9%, p=0,000, respectivamente).
Papel Diagnstico e ou Prognstico do Oncogene HER-2
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216
12. Chia S, et al. J Clin Oncol 26:5697-5704, 2008
16
.
Desenho: coorte retrospectivo (1986 a 1992)
Populao: pacientes portadoras de cncer de mama invasivo com
linfonodo negativo (n=2026). 70% das pacientes no receberam qualquer
tratamento adjuvante.
Marcador: HER-2 positivo identicado atravs da imunoistoqumica (IHC
3+) ou que apresentaram amplicao atravs do FISH. (10,2% HER-2
positivo)
Desfecho: Avaliar signicncia clnica do status HER-2 na sobrevida livre
de recorrncia (RFS) e sobrevida livre de recorrncia a distncia (DRFS).
Tempo Seguimento Mdio = 12,4 anos
Resultado:
A taxa de sobrevida livre de recorrncia em 10 anos para tumores HER-
2 positivo e negativo foi, respectivamente, 65,9% e 75,5% (p=0,01). Da
mesma forma, a sobrevida livre de recorrncia a distncia foi 71,2% e
81,8%, respectivamente (p=0,004).
13. Beeghly-Fadiel A, et al. Oncology Reports 19: 1347-1354, 2008
17
.
Desenho: coorte retrospectivo
Populao: pacientes portadoras de cncer de mama (n=1459), sendo que
destas apenas para 313 pacientes o status HER-2 era conhecido.
Marcador: HER-2 positivo identicado atravs da amplicao por FISH ou
CISH (hibridizao cromognica in situ). (26,8% HER-2 positivo pelo CISH e
41,7% pelo FISH)
Desfecho: Avaliar signicncia clnica do status HER-2 na sobrevida em
cinco anos.
Tempo Seguimento Mdio = 6,6 anos
Resultado:
A amplicao do HER-2 esteve associado a elevado risco de morte, sendo
a sobrevida em cinco anos, estimada por meio da curva de Kaplan-Meier,
de 86,6% versus 78% para HER-2 positivo e negativo, respectivamente
(HR=1,6 com IC95%: 1,0 a 2,6). Observa-se persistncia deste elevado
risco de morte mesmo aps ajuste para idade, estdio da doena, status
menopausal, quimioterapia, radioterapia e uso de tamoxifeno.
14. Dawood S, et al. Cancer. 2008;112(9):1905-11
18
.
Desenho: coorte retrospectivo
Populao: pacientes portadoras de cncer de mama inamatrio no
metasttico, estdio clnico III (T4d, qualquer N, M0), cujo status HER-2 era
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217
Papel Diagnstico e ou Prognstico do Oncogene HER-2
conhecido, tratadas com regime quimioterpico baseado em antraciclina,
submetidas a cirurgia e radioterapia adjuvante (n=179). Pacientes
submetidas ao tratamento com trastuzumab foram excludas da avaliao
Marcador: HER-2 positivo identicado atravs da imunoistoqumica (IHC
3+) ou que apresentaram amplicao atravs do FISH. (38% HER-2
positivo)
Desfecho: Avaliar signicncia clnica do status HER-2 na sobrevida livre
de recorrncia (RFS) e sobrevida global (OS).
Tempo Seguimento Mdio = 35 meses
Resultado:
No foi observada diferena signicativa tanto para sobrevida livre de
recorrncia quanto para sobrevida global, de acordo com o status HER-
2 (RFS em cinco anos para HER-2 positivo e negativo de 36,5% versus
38,8 (p=0,75) e sobrevida global de 57,8% versus 49,8% (p=0,24),
respectivamente).
15. Kyndi M, et al. J Clin Oncol 26:1419-1426, 2008
19
.
Desenho: ensaio clnico randomizado
Populao: pacientes portadoras de cncer de mama de alto risco
(linfonodo positivo e/ou tamanho do tumor >5,0cm e/ou invaso para pele
ou fscia peitoral), submetidas a mastectomia total e disseco axilar
parcial (n=1078).
Marcador: HER-2 positivo identicado atravs da imunoistoqumica (IHC
3+) ou que apresentaram amplicao atravs do FISH. (22% HER-2
positivo).
Desfecho: avaliar signicncia clnica do status HER-2, RE e RP na sobrevida
global (OS)
Tempo Seguimento Mdio = 17 anos
Resultado:
Tumores triplo negativos (RE, RP e HER-2 negativos) ou tumores RE e RP
negativos, HER-2 positivos estiveram signicativamente associados a
impacto negativo na sobrevida global (p=0,02 e p<0,001, respectivamente).
16. Wulng P, et al. Clin Cancer Res. 2006;12(6):1715-20
20
.
Desenho: coorte retrospectivo
Populao: pacientes portadoras de cncer de mama primrio diagnosticado
entre 1995 e 1996, submetidas a mastectomia radical modicada ou
cirurgia conservadora da mama (n=42).
Marcador: HER-2 positivo identicado atravs da imunoistoqumica (IHC
Papel Diagnstico e ou Prognstico do Oncogene HER-2
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
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218
3+) ou que apresentaram amplicao atravs do FISH. (11,1% HER-2
positivo)
Desfecho: avaliar signicncia clnica do status HER-2, RE e RP na sobrevida
livre de doena (DFS) e sobrevida global (OS).
Tempo Seguimento Mdio = 95 meses
Resultado:
Tumores HER-2 positivo estiveram associados a reduo signicativa na
sobrevida livre de doena (p<0,005) e sobrevida global (p<0,05).
17. Bianchi S, et al. J Cell Physiol. 2006;206(3):702-8
21
.
Desenho: coorte retrospectivo
Populao: pacientes portadoras de cncer de mama invasivo sem evidncia
de metstase a distncia, (pT2 (47,6%), pN negativo (59,3%)),submetidas a
tratamento cirrgico unilateral (n=145)
Marcador: receptor ErbB identicado atravs da imunoistoqumica. (44,8%
ErbB-2 positivo)
Desfecho: avaliar signicncia clnica do status ErbB na anlise de
sobrevida global (OS).
Tempo Seguimento Mdio = 15 anos
Resultado:
A anlise de sobrevida demonstrou que apenas a expresso do ErbB-2
esteve associada a reduo na sobrevida global (p=0,05).
18. Tsutsui S, et al. J Surg Oncol 2002;79(4):216-23
22
.
Desenho: coorte retrospectivo
Populao: pacientes portadoras de cncer de mama invasivo sem evidncia
de metstase a distncia, submetidas a mastectomia ou tratamento
conservador da mama (n=698). Foram mantidas sob terapia hormonal
adjuvante (tamoxifeno, goserelina ou acetato de medroxiprogesterona) e/
ou quimioterapia.
Marcador: c-erbB-2 identicado atravs da imunoistoqumica. (17,2%
ErbB-2 positivo)
Desfecho: avaliar signicncia clnica do status c-erbB-2 na anlise de
sobrevida livre de doena (DFS) e sobrevida global (OS).
Tempo Seguimento Mdio = 54 meses
Resultado:
Pacientes com expresso positiva para o c-erbB-2 apresentaram piora
signicativa tanto na DFS (p<0,0001) quanto para a OS (p<0,0001), em
detrimento s pacientes c-erbB-2 negativas.
Papel Diagnstico e ou Prognstico do Oncogene HER-2
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219
19. Jukkola A, et al. Eur J Cancer. 2001;37(3):347-54
23
.
Desenho: coorte retrospectivo
Populao: pacientes portadoras de cncer de mama submetidas a
tratamento cirrgico (mastectomia ou tratamento cirrgico conservador
da mama com disseco de linfonodos axilares). Pacientes com linfonodos
comprometidos foram submetidas a radioterapia adjuvante bem como
aquelas submetidas ao tratamento cirrgico conservador da mama (n=650).
Marcador: c-erbB-2 identicado atravs do PCR (amplicao gnica),
imunoistoqumica ou anlise por Southern blot. (19% HER-2 positivo).
Desfecho: avaliar signicncia clnica do status c-erbB-2 na anlise de
sobrevida livre de doena (DFS) e sobrevida global (OS).
Tempo Seguimento Mdio = 36 meses
Resultado:
Pacientes com expresso positiva para o c-erbB-2 apresentaram reduo
signicativa tanto na DFS (p=0,003) quanto para a OS (p=0,02), em
detrimento s pacientes c-erbB-2 negativas. O tempo mdio de sobrevida
para pacientes positivas para o c-erbB-2 foi de 112 meses versus 226
meses para aquelas com c-erbB-2 negativo.
20. Carr JA, et al. Arch Surg. 2000;135(12):1469-74
24
.
Desenho: coorte retrospectivo
Populao: pacientes portadoras de cncer de mama com status HER-2
conhecido (n=93). 85% foram submetidas a quimioterapia adjuvante.
Marcador: HER-2 identicado atravs da imunoistoqumica ou atravs do
FISH.
Desfecho: avaliar signicncia clnica do status HER-2 na anlise de
intervalo livre de doena.
Tempo Seguimento Mdio = 56 meses
Resultado:
Pacientes com expresso positiva para o HER-2 apresentaram reduo
signicativa no intervalo livre de doena comparado quelas HER-2 negativo
(22 meses versus 40 meses com p=0,003).
21. Agrup M, et al. Breast Cancer Res Treat. 2000;63(1):23-9
25
.
Desenho: coorte retrospectivo
Populao: pacientes jovens (mdia etria de 33 anos) portadoras de
cncer de mama com status c-erbB-2 conhecido (n=142).
Marcador: c-erbB-2 identicado atravs da imunoistoqumica. (27%
c-erbB-2 positivo).
Papel Diagnstico e ou Prognstico do Oncogene HER-2
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220
Desfecho: avaliar signicncia clnica do status c-erbB-2 na anlise de
sobrevida global (OS)
Tempo Seguimento Mdio = 70 meses
Resultado:
Na anlise de sobrevida global, diferena signicativa foi observada para
pacientes com expresso positiva para o c-erbB-2, indicando prognstico
adverso em comparao quelas c-erbB-2 negativo (19 mortes em 30
pacientes e 28 mortes em 80 pacientes para c-erbB-2 positivo e negativo,
respectivamente (p=0,002)).
22. Sjogren S, et al. J Clin Oncol. 1998;16(2):462-9
26
.
Desenho: coorte retrospectivo
Populao: pacientes portadoras de cncer de mama primrio submetidas
a tratamento cirrgico com status c-erbB-2 conhecido (n=315). 30%
apresentavam metstase para linfonodos axilares.
Marcador: c-erbB-2 identicado atravs da imunoistoqumica. (19%
c-erbB-2 positivo)
Desfecho: avaliar signicncia clnica do status c-erbB-2 na anlise de
sobrevida global (OS).
Tempo Seguimento = 10 anos
Resultado:
Na anlise de sobrevida global em cinco anos, diferena signicativa
foi observada para pacientes com expresso positiva para o c-erbB-2
em detrimento quelas com c-erbB-2 negativo (58% versus 77%
respectivamente com p=0,004).
23. Sanpaolo P, et al. Med Oncol. 2011
27
.
Desenho: coorte retrospectivo
Populao: pacientes portadoras de cncer de mama ( 1,0cm)
submetidas a tratamento cirrgico (lumpectomia) e linfonodo sentinela
negativo com status HER-2 conhecido (n=195).
Marcador: HER-2 identicado atravs da imunoistoqumica. (16,4% HER-2
positivo).
Desfecho: avaliar signicncia clnica do status HER-2 na anlise de
sobrevida global (OS).
Tempo Seguimento Mdio = 63,5 meses
Resultado:
Na anlise de sobrevida global, observou-se que esta foi melhor para
pacientes HER-2 negativo em detrimento aos pacientes HER-2 positivo
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221
Papel Diagnstico e ou Prognstico do Oncogene HER-2
(111,8 meses (IC95%: 109,9 a 113,8) versus 65,3 meses (IC95%: 58,6 a
72,1), respectivamente com p=0,00001).
Sntese da Evidncia do Her-2 No Cncer de Mama
Pacientes portadoras de cncer de mama invasivo
linfonodo negativo ou cncer de mama localmente
avanado, submetidas a tratamento cirrgico e/ou
quimioterapia neoadjuvante e/ou adjuvante e/ou
radioterapia adjuvante, a amplicao/
superexpresso do oncogene HER-2/c-erbB-2 est
relacionado a pior prognstico (considerando-se
a reduo na sobrevida livre de doena e sobrevida
global). Pode-se observar ainda, que a utilizao de
anticorpo monoclonal de maneira neoadjuvante
ou adjuvante por mulheres que apresentam
tumores HER-2 positivo possibilitou melhora no
prognstico
11,12
.
A frequncia da expresso do oncogene HER-2
no carcinoma primrio de mama, a depender da tcnica
utilizada (IHC, FISH ou CIHC) e populao estudada,
varia de 6,7% a 61%.
Resultados da evidncia selecionada em HER-2 no cncer
colon retal.
Dos estudos inicialmente selecionados (9 trabalhos), 5 foram includos
para sustentar a sntese da evidncia referente ao uso do oncogene HER-2
como fator prognstico no cncer colon retal
77-81
. Os trabalhos includos e
excludos esto relacionados na Tabela 3.
24. Li Q, et al. BMC Cancer. 2011;11:277
77
.
Desenho: coorte retrospectivo
Populao: pacientes (mdia etria de 57,8 anos) tratados cirurgicamente
para cncer colon retal (n=317).
Marcador: HER-2 identicado atravs da imunoistoqumica em material
histopatolgico. (15,5% HER-2 positivo)
Desfecho: avaliar signicncia clnica do status HER-2 na anlise de
sobrevida global (OS).
Tempo Seguimento Mdio = 68,8 meses
Papel Diagnstico e ou Prognstico do Oncogene HER-2
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222
Resultado:
A sobrevida em cinco anos para pacientes HER-2 positivo no apresentou
diferena signicativa na comparao de indivduos HER-2 negativo (63,3%
versus 66%, respectivamente com p=0,804).
25. Kavanagh DO, et al. BMC Cancer 2009; 9:1
78
.
Desenho: coorte retrospectivo
Populao: pacientes (mdia etria de 67 anos) submetidos a resseco
colon retal (n=132). Nenhum paciente fora submetido a quimioterapia ou
radioterapia neoadjuvante.
Marcador: HER-2 identicado atravs da imunoistoqumica em material
histopatolgico e FISH. (10% HER-2 positivo)
Desfecho: avaliar signicncia clnica do status HER-2 na anlise de
sobrevida em cinco anos.
Tempo Seguimento Mdio = 48,5 meses
Resultado:
No houve correlao entre expresso HER-2 e piora na sobrevida em cinco
anos (p=0,8).
26. Park DI, et al. Int J Colorectal Dis. 2007 May;22(5):491-7
79
.
Desenho: coorte retrospectivo
Populao: pacientes (mdia etria de 62,4 anos) tratados cirurgicamente
para cncer colon retal (n=137). 12,4% encontravam-se no estdio I; 34,3%
no estdio II; 43,8% estdio III e 9,5% estdio IV.
Marcador: HER-2 identicado atravs da imunoistoqumica em material
histopatolgico ou atravs do FISH. (47,4% HER-2 positivo).
Desfecho: avaliar signicncia clnica do status HER-2 na anlise de
sobrevida
Tempo Seguimento Mdio = 48,5 meses
Resultado:
A sobrevida em trs e cinco anos para pacientes HER-2 positivo foi menor
na comparao com indivduos HER-2 negativo, sendo esta diferena
signicativa (70,8% versus 83,7% e 55,1% versus 78,3%, respectivamente
com p<0,05).
27. Schuell B, et al. BMC Cancer 2006, 6:123
80
.
Desenho: coorte retrospectivo
Populao: pacientes (mdia etria de 52,5 anos) tratados cirurgicamente
para cncer colon retal (n=77).
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Papel Diagnstico e ou Prognstico do Oncogene HER-2
223
Marcador: HER-2 identicado atravs da imunoistoqumica em material
histopatolgico. (3% HER-2 positivo)
Desfecho: avaliar signicncia clnica do status HER-2 na anlise de
sobrevida
Tempo Seguimento Mdio = 68,8 meses
Resultado:
No houve correlao entre expresso HER-2 e piora na sobrevida. Diferena
foi observada entre pacientes HER-2 positivo em detrimento aos HER-2
negativos, entretanto no signicativa (p=0,08).
28. Ochs AM, et al. Clin Colorectal Cancer. 2004;4(4):262-7
81
.
Desenho: coorte retrospectivo
Populao: pacientes portadores de cncer colon retal estdio II (98%
adenocarcinoma) nos quais status HER-2 e expresso do VEGF conhecido
(n=109).
Marcador: HER-2 e VEGF identicados atravs da imunoistoqumica em
material histopatolgico. (11% HER-2 positivo)
Desfecho: avaliar signicncia clnica do status HER-2 e VEGF na anlise
de sobrevida global (OS)
Tempo Seguimento Mdio = 5 anos
Resultado:
A sobrevida global para pacientes HER-2 positivo no demonstrou diferena
signicativa na comparao aos indivduos HER-2 negativo (p=0,42),
todavia, dos 11% de pacientes que apresentavam expresso HER-2 positivo
imunoistoqumica (n=12), seis casos demonstravam 1+ (fracamente
positivo) e seis 2+ (moderadamente positivo). No foi demonstrada
diferena signicativa na sobrevida global em pacientes com expresso ou
no do VEGF.
Sntese da Evidncia do HER-2 no Cncer Colon Retal
Os resultados na literatura so controversos a respeito da
associao entre amplicao/expresso do oncogene
HER-2 e piora do prognstico no que diz
respeito sobrevida global;
A frequncia da expresso do oncogene HER-2 no cncer
colon retal, a depender da tcnica utilizada e populao
estudada, varia de 3% a 47%.
Papel Diagnstico e ou Prognstico do Oncogene HER-2
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224
Resultados da evidncia selecionada em HER-2 no cncer
gstrico.
Dos estudos inicialmente selecionados (13 trabalhos),
6 foram includos para sustentar a sntese da evidncia
referente ao uso do oncogene HER-2 como fator
prognstico no cncer gstrico
87-92
. Os trabalhos
includos e excludos esto relacionados na Tabela 3.
29. Begnami MD, et al. J Clin Oncol 29:3030-3036. 2011
86
.
Desenho: coorte retrospectivo
Populao: pacientes portadores de cncer gstrico (mdia etria de 63
anos) submetidos a tratamento cirrgico (gastrectomia total ou subtotal
associada a linfadenectomia). Terapia adjuvante no foi administrada
(n=221).
Marcador: HER-2 identicados atravs da imunoistoqumica em material
histopatolgico e FISH. (12% HER-2 positivo IHC +2, +3)
Desfecho: avaliar signicncia clnica do status HER-2 e EGFR na anlise
de sobrevida global (OS)
Tempo Seguimento Mdio = 5 anos
Resultado:
Pacientes com expresso positiva para o HER-2 apresentaram sobrevida
global signicativamente reduzida em comparao aos pacientes HER-2
negativo (p=0,023). Com relao ao EGFR no foi observada associao
com impacto na sobrevida global.
30. Czyzewska J, et al. Folia Histochem Cytobiol. 2009;47(4):653-61
87
.
Desenho: coorte retrospectivo
Populao: pacientes (mdia etria de 60,4 anos) portadores de cncer
gstrico avanado (n=55).
Marcador: HER-2 identicados atravs da imunoistoqumica em material
histopatolgico e FISH.
Desfecho: avaliar signicncia clnica do status HER-2 na anlise de
sobrevida global (OS)
Tempo Seguimento Mdio = 84 meses
Resultado:
A sobrevida dos pacientes com elevada expresso do HER-2 foi menor
em comparao aos indivduos com baixa expresso (35 meses versus 84
meses, respectivamente).
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225
Papel Diagnstico e ou Prognstico do Oncogene HER-2
31. Park DI, et al. Dig Dis Sci. 2006;51(8):1371-9
88
.
Desenho: coorte retrospectivo
Populao: pacientes (mdia etria de 57,8 anos) portadores de cncer
gstrico submetidos a cirurgia curativa (n=182). Pacientes no foram
submetidos a quimioterapia ou radioterapia neoadjuvantes.
Marcador: HER-2 identicados atravs da imunoistoqumica em material
histopatolgico, FISH e CISH. (15,9% HER-2 positivo pela imunoistoqumica)
Desfecho: avaliar signicncia clnica do status HER-2 na anlise de
sobrevida global (OS).
Tempo Seguimento Mdio = no foi especicado
Resultado:
Pacientes com tumores HER-2 positivo exibiram pobres taxas de sobrevida
(922 versus 3243 dias) bem como taxas de sobrevida em trs e cinco anos
reduzidas (51,7% versus 65,8%; 34,5% versus 55,9%; p<0,05).
32. Kim JP, et al. J Korean Med Sci. 1994;9(3):248-53
89
.
Desenho: coorte retrospectivo
Populao: pacientes (mdia etria de 54 anos) portadores de cncer
gstrico submetidos a gastrectomia e disseco linfonodal (n=152).
Marcador: HER-2 identicados atravs da imunoistoqumica em material
histopatolgico e FISH. (9,2% HER-2 positivo).
Desfecho: avaliar signicncia clnica do status HER-2 na anlise de
sobrevida global (OS).
Tempo Seguimento Mdio = 32 meses
Resultado:
A sobrevida em cinco anos dos pacientes com HER-2 positivo foi de 21%
em comparao a 28% para os HER-2 negativo (p=0,81).
33. Liu W, et al. J Clin Gastroenterol. 2011
90
.
Desenho: coorte retrospectivo
Populao: pacientes (mdia etria de 58,2 anos) portadores de cncer
gstrico submetidos a tratamento cirrgico curativo (n=775).
Marcador: HER-2 identicados atravs da imunoistoqumica em material
histopatolgico e FISH. (11% HER-2 positivo)
Desfecho: avaliar signicncia clnica do status HER-2 na anlise de
sobrevida
Tempo Seguimento Mdio = 46,5 meses
Resultado:
A sobrevida mdia dos pacientes HER-2 positivo foi de 35 meses em comparao
a 48 meses para os indivduos HER-2 negativo. Pacientes com tumor gstrico HER-
Papel Diagnstico e ou Prognstico do Oncogene HER-2
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226
2 positivo apresentaram tempo de sobrevida em trs e cinco anos reduzido em
comparao aos pacientes HER-2 negativo (53% versus 65%; 25% versus 38%
com p=0,007).
34. Ananiev J, et al. Wien Klin Wochenschr. 2011;123(13-14):450-4
91
.
Desenho: coorte retrospectivo
Populao: pacientes (mdia etria de 64,6 anos) portadores de cncer
gstrico submetidos a tratamento cirrgico curativo (n=55).
Marcador: HER-2 identicados atravs da imunoistoqumica em material
histopatolgico e FISH. (14% HER-2 positivo)
Desfecho: avaliar signicncia clnica do status HER-2 na anlise de
sobrevida
Tempo Seguimento Mdio = 54,2 meses
Resultado:
A mdia de sobrevida global para pacientes HER-2 positivo foi de 4,87
meses, em detrimento a 8,94 meses para os pacientes HER-2 negativo
(p=0,001).
Sntese da Evidncia do HER-2 no Cncer Gstrico
Do corpo de evidncias selecionadas, com exceo de
um estudo com perodo de seguimento mdio de 32
meses (menor tempo de seguimento observado)
90
, nota-
se que a amplicao/superexpresso do oncogene HER-
2/c-erbB-2 est relacionado a piora no prognstico (no
que diz respeito a reduo na sobrevida livre de doena e
sobrevida global);
A frequncia da expresso do oncogene HER-2 no cncer
gstrico, a depender da tcnica utilizada (IHC, FISH ou
CIHC) e populao estudada, varia de 9% a 15,9%.
DISCUSSO
Fatores prognsticos so parmetros possveis de serem mensurados no
momento do diagnstico ou do tratamento primrio e que se correlacionam
com o intervalo livre de doena ou sobrevida global. Este conhecimento
de fundamental importncia na medida em que possibilita, de certa
forma o reconhecimento da histria natural da doena e quando possvel,
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227
Papel Diagnstico e ou Prognstico do Oncogene HER-2
a determinao dos programas teraputicos especcos, permitindo
a aplicao das diferentes modalidades de tratamento utilizadas na
abordagem do cncer com a intensidade e a efetividade adequadas.
O oncogene HER-2 tem sido intensamente estudado em carcinoma de
mama. No entanto, este oncogene tambm encontra-se superexpresso em
outros tumores como adenocarcinomas do trato gastrointestinal, carcinoma
de ovrio, glioblastoma multiforme e carcinoma de pulmo.
Com relao ao cncer de mama, aos fatores prognsticos tradicionais
(como a idade, o tamanho e grau do tumor, o comprometimento dos
linfonodos, a invaso angiolinftica e os receptores hormonais), acrescentou-
se a superexpresso do HER-2 como indicador de mau prognstico
100
.
Superexpresso com uma frequncia que pode variar desde 6,7% at 61%
(a depender da tcnica utilizada para sua aferio e populao estudada),
inmeros estudos assinalam que a expresso aumentada do c-erbB-2/HER-
2 se congura como um indicador de mau prognstico com os pacientes
apresentando reduo signicativa na sobrevida livre de doena e sobrevida
global.
Quanto ao cncer colon retal, o corpo de evidncias disponveis so
controversas em armar a existncia de correlao entre superexpresso do
oncogene HER-2 com mau prognstico, ao se analisar mais especicamente
as taxas de sobrevida.
No caso do cncer gstrico, e de maneira semelhante quela observada
para o cncer de mama, estudos com perodo de seguimento superior
a 46 meses, correlaciona o aumento da expresso e superexpresso do
oncogene HER-2/c-erbB-2 a pior prognstico.
SNTESE GLOBAL DA EVIDNCIA DO USO DO HER-2 NO
CNCER
H associao entre a presena de mutao no oncogene
HER-2 e aumento na mortalidade por cncer de mama e
cncer gstrico (especicado pela reduo da sobrevida
global), no sendo possvel a mesma armao para
pacientes portadores do cncer de colon reto.
Papel Diagnstico e ou Prognstico do Oncogene HER-2
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241
PAPEL DIAGNSTICO E OU
PROGNSTICO DO ONCOGENE KRAS
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242
INTRODUO
A carcinogenese colon retal caracterizada por inmeras mudanas
gentica, incluindo as mutaes de oncogenes. O oncogene Kras est
envolvido na transio de adenomas intermedirios a carcinomas colon
retais. A mutao Kras ocorre na transformao de um pequeno adenoma
e um adenoma intermedirio. As mutaes no gene ras est presente em
aproximadamente 30% dos cancers humanos. A mutao Kras ocorre
frequentemente nos cnceres de pulmo no pequenas clulas, colon retais
e pancreticos
1
.
O cancer colon retal geralmente diagnosticado em estadios avanados,
tendo prognstico pobre, de 2 anos de sobrevida, independente do
tratamento institudo. Esforos recentes tem sido implementados associando
quimioterapia a agentes biolgicos com alvo no cncer colon retal. O
receptor do fator de crescimento epidrmico (EGFR) tem sido considerado
um desses alvos, pois o gene EGFR frequentemente amplicado no cncer
colon retal e est super expresso no RNA e nas protenas da maior parte
dos tumores. Os anticorpos monoclonais anti-EGFR tem sido combinados
quimioterapia no tratamento do cncer colon retal na tentativa de aumentar
a sobrevida
2
.
Por causa da ausncia de benefcio a alguns pacientes tratados com anti-
EGFR, seus efeitos adversos e custo, tem se procurado quais os fatores
associados envolvidos na ausncia de resposta, como processos de
mutao gentica nesses pacientes. Entre eles, um dos oncogenes efetores
dos sinais aos receptores EGFR, o oncogene Kras, tem sido estudado. A
hiptese que a presena de mutaes Kras reduza a resposta tumoral aos
anti-EGFR,e que seu estudo permita prever quem ser ou no beneciado
do tratamento com esses anticorpos monoclonais
2
.
O cncer de pulmo no pequenas clulas, a exemplo do cncer colon retal,
tem sido diagnosticado em fases avanadas e, independente de todo arsenal
quimioterpico, tambm tem evoludo com prognstico pobre, o que leva s
mesmas dvidas: quais os fatores envolvidos no desenvolvimento? Quais
as alternativas teraputicas? E quais os pacientes tem melhor prognstico?
Da mesma forma, os receptores EGFR ou ErbB-1 (tirosino kinase) so super
expressos no cncer de pulmo no pequenas clulas (NSLC) e tem papel
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243
na carcinogenese nesses pacientes. Os agentes anti-tirosino kinase tem
sido utilizados no tratamento, associados ou no quimioterapia, a m de
aumentar a sobrevida dos pacientes com NSLC. Alguns fatores tem sido
identicados como preditores de resposta a esses agentes: raa, gnero,
tipo histolgico e tabagismo. As mutaes no domnio dos receptores EGFR
tem sido propostas como critrio de discriminao dos pacientes que
se beneciam dos anticorpos monoclonais, e as mutaes no oncogene
Kras como preditoras de resistncia teraputica
3
. As mutaes Kras esto
presentes tambm em cerca de 30% dos cancers de pulmo no pequenas
clulas, pricipalmente no codon 12, e em alguns tumores foi identicada
no DNA livre sanguneo antes do diagnstico clnico. Nos casos de NSLC as
mutaes tem sido associadas a tumores maiores, metstase linfonodais e
reduo na sobrevida
4
.
Recentemente, ainda, tem sido investigado a presena de mutaes Kras
em material obtido por puno de massas pancreticas, como forma de
diferenciao entre tumores benignos e tumores malignos de pancreas. A
diculdade, apesar dos mtodos de imagem disponveis, continua sendo,
a exemplo do cncer colon retal e de pulmo, fazer diagnstico precoce,
identicar fatores prognsticos e instituir tratamentos efetivos, pois a
sobrevida de 5 anos estimada desses pacientes no passa de 4%
5
.
Massas identicadas em mtodos de imagem, podem levar a procedimentos
desnecessrios quando benignas, ou a retardo do tratamento cirrgico
quando malignas. As mutaes Kras tambm esto presentes nos pacientes
com cncer de pancreas (60% dos casos), e sua associao ao diagnstico
citolgico tem elevado o ndice de certeza absoluta diagnstica diferencial
entre cncer e leses benignas, atravs de material obtido por puno
guiada por USG endoscpico
5
.
OBJETIVO
O objetivo desta avaliao fornecer evidncia do papel diagnstico e
ou prognstico do oncogene Kras, sobretudo nos cnceres de colon reto,
pulmonar no pequenas clulas e de pncreas.
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244
MATERIAL E MTODO
A obteno da Evidncia a ser utilizada para sustentar o
uso clnico do oncogene Kras seguiu os passos
de: elaborao da questo clnica, estruturao
da pergunta, busca da evidncia, avaliao crtica e
seleo da evidncia.
Dvida Clnica
Os pacientes* submetidos ao estudo do oncogene Kras e
de sua mutao permite o diagnstico e/ou
melhor prognstico?

*Indicaes propostas em avaliao
Cncer colon retal, Cncer de pulmo no pequenas
clulas e Cncer de pancreas.
Pergunta Estruturada
A dvida clnica estruturada atravs dos componentes
do P.I.C.O.
(P (Paciente); I (Interveno); C (Comparao);
O (Outcome)).
P Paciente*
I Identicao do oncogene Kras ou da mutao no oncogene Kras
C Identicao do oncogene Kras ou da mutao no oncogene Kras
O Diagnstico e/ou Prognstico
Bases de Informao Cientfica Consultadas
Primrias: PubMed-Medline e EMBASE

Estratgias de Busca da Evidncia
Pubmed/Medline e Embase
P: Sem Restrio
And
I: Endothelial Growth Factor Receptor 2 Or Epidermal Growth
Receptor 2 Or Endothelial Growth Factor Receptor 2 Or Erbb2
Or Egf2 Or Vegfr2 Or Kras)
And
(Specifcity[Title/Abstract]) Or (Prognos*[Title/Abstract]
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245
Or (First[Title/Abstract] And Episode[Title/Abstract]) Or
Cohort[Title/Abstract])
Trabalhos Recuperados
Tabela 1 N
o
de trabalhos recuperados com as estratgias de busca utilizadas para cada base de informao cientca.
Critrios De Incluso Dos Trabalhos Recuperados
Segundo o desenho de estudo
S foram includos os trabalhos com desenho de
Coorte ou Transversal;
Foram defnidos como estudo coorte aqueles
com seguimento dos pacientes, mesmo
histrico, e anlise de desfechos prognsticos
aps a exposio (Kras);
Foram defnidos como estudos transversais
aqueles com denio da exposio (Kras)
no momento do desfecho (cncer), e com
anlise de sensibilidade e especicidade;
No foram considerados trabalhos cujo centro
da avaliao era a teraputica;
No foi utilizado o erro tipo II a seleo dos
estudos, para no produzir uma limitao ainda
maior na seleo.
Segundo os componentes do P.I.C.O.
Paciente
Pacientes adultos com cancer de colon reto, pulmo
no pequenas clulas ou pncreas, tratados ou em
tratamento com quimioterapia e/ou radioterapia e/
ou agentes biolgicos.
Interveno
-Identicao do oncogene Kras e sua mutao em
material histopatolgico ou sanguneo.
Base de Informao Nmero de Trabalhos
Primria
PubMed-Medline 7409
EMBASE 2433
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246
Comparao
Identicao do oncogene Kras e sua mutao em
material histopatolgico ou sanguneo.
Outcome (Desfecho)
-Diagnstico e/ou Prognstico.
Segundo o idioma
S foram includos estudos em Portugus, Espanhol ou
Ingls.
Segundo a publicao
Somente os trabalhos cujos textos completos estavam
disponveis foram considerados para avaliao crtica.
Trabalhos Selecionados na Primeira Avaliao
Aps obteno dos 9842 trabalhos nas bases de
informao primria (Tabela 1), foram selecionados:
-PubMed-Medline e EMBASE: 43 trabalhos;
Na busca manual no foram selecionados trabalhos;
Os motivos de incluso e excluso dos trabalhos aps a
avaliao crtica estaro dispostos nos resultados.
Evidncia Selecionada na Avaliao Crtica e Exposio dos
Resultados
Os trabalhos considerados para sua leitura em texto
completo foram avaliados criticamente segundo os
critrios de incluso e excluso, por Desenho de estudo,
PICO, lngua e disponibilidade do texto completo.
De 43 trabalhos considerados para avaliao crtica,
nenhum foi excludo por indisponibilidade de texto
completo;
Os demais motivos de excluso esto explicitados
nos resultados;
Foram includos na avaliao trabalhos do perodo
entre 1966 e 2011;
Quando, aps a aplicao dos critrios de incluso e
excluso, a evidncia selecionada na busca, era denida
como Coorte ou Transversal, esta foi inserida em
planilha de descrio dos estudos e exposio
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247
dos resultados (Tabela 2);
Os resultados referentes situao clnica considerada
(Cncer colon retal, Cncer de pulmo e Cncer de
Pncreas) sero expostos individualmente,atravs
dos seguintes itens: questo clnica, nmero de
trabalhos selecionados (segundo os critrios de incluso),
motivos principais de excluso, descrio dos estudos e
resultados e sntese da evidncia disponvel;
As referncias relacionadas aos trabalhos includos e
excludos estaro dispostas no item referncias
bibliogrcas;
Sempre que possvel, os resultados defniro de maneira
especca: a populao, a interveno, os desfechos, a
presena ou ausncia de benefcio e/ou dano, e
as controvrsias;
No ser includo nos resultados, questes relacionadas
a custo;
Os desfechos considerados sero limitados efccia e
segurana, ou acurcia diagnsticas da exposio.
Planilha para descrio dos estudos e exposio
dos resultados
Para Estudos Coorte
Evidncia includa
Desenho do estudo
Populao selecionada
Marcador biolgico e material de obteno
Tempo seguimento
Desfechos considerados: frequncia, sobrevida, sobrevida livre de doena,
recorrncia, ndice de resposta
Expresso dos resultados: porcentagem, risco, odds, hazard ratio
Para Estudos Transversais
Evidncia includa
Desenho do estudo
Populao selecionada
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Marcador biolgico e material de obteno
Desfecho considerado: diagnstico
Expresso dos resultados: sensibilidade, especicidade, razo de
verossimilhana, probabilidade pr-teste e ps-teste
Sntese da Evidncia
Em pacientes
A interveno ou exposio
Em comparao ao
Reduz ou aumenta o risco ou faz diagnstico
Tabela 2 - Planilha utilizada para descrio dos estudos includos e exposio dos resultados.
RESULTADOS
Questo clnica
Os pacientes de Cncer Colon Retal ou Cncer de Pulmo
no pequenas clulas submetidos ao estudo de oncogene
Kras, e de sua mutao, podem se beneciar em relao
ao prognstico, e os pacientes com Cncer de Pncreas
em relao ao diagnstico?
Resultados da Evidncia selecionada em Kras no Cncer
Dos estudos inicialmente selecionados (43 trabalhos), 26 foram includos
para sustentar a Sntese da Evidncia referente ao uso do oncogene
Kras no diagnstico ou como fator prognstico no Cncer. Os trabalhos
includos e excludos esto relacionados na Tabela 3.
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Evidncia selecionada em Kras no Cncer
Tipo de publicao Total Includos Excludos
Motivo
excluso
Estudos coorte e/ou
transversais
43 26
1-26
28, 30, 31, 40-43
Desfecho
imprprio
32, 35, 37-39
Reviso sem
acrscimo
29, 33, 34, 36
Populao
distinta
Tabela 3 Processo seletivo da Evidncia em Kras no cancer a ser utilizada na Sntese
Resultados da Evidncia selecionada em Kras no Cncer
Cncer Colon Retal
1. Abubaker J, et al. J Pathol 2009;219:435-45
1
.
Desenho: coorte retrospectivo;
Populao: adenocarcinoma de colon (n=285) estadios I a IV;
Marcador: mutao no oncogene kras em material histopatolgico;
Desfecho: frequncia e sobrevida em 5 anos;
Tempo seguimento mdio = 5 anos.
Resultado
Frequncia: 28,1% (maioria no codon 12);
Mortalidade: kras mutante (52/80 = 78,5%) e kras selvagem
(161/205 = 65,0%) - ara = 13,5% (ic95% 1,67 - 25,4).
2. Dahabreh IJ,et al. Ann Intern Med 2011;154:37-49
2
.
Desenho: reviso sistemtica;
Populao: pacientes com cncer coloretal metasttico submetidos a
tratamento com anti receptor de fator de crescimento epidrmico
(anti-egfr);
Marcador: mutao no oncogene kras e kras selvagem;
Mtodo: base medline - ensaios clnicos randomizados com anti-egfr e
anlise de kras como fator prognstico;
Desfecho: sobrevida e sobrevida livre de doena em tratamento orientado
por kras selvagem; sobrevida livre de doena e sobrevida em pacientes
com kras selvagem.
Resultado
Tratamento dirigido: ausncia de benefcio (sobrevida livre de doena ou
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250
sobrevida global) no tratamento com anti-egfr baseado nos pacientes kras
positivo;
Fator prognstico: a comparao entre kras positivo e tipo selvagem
favorece o tipo selvagem na sobrevida: hr = 2,22 (ic95% 1,74 - 2,84);
A comparao entre kras selvagem e no selvagem em pacientes submetidos
a anti-egfr favorece o kras selvagem na sobrevida: hr= 1,79 (ic95% 1,48 -
2,17) e na sobrevida livre de doena: hr = 2,11(ic95% 1,75 - 2,55).
3. Bengala C, et al. Br J Cancer 2010;103:1019-24 6.
Desenho: coorte retrospectivo;
Populao: cncer retal (n=144) estadios II a IV submetidos a
quimioradioterapia prvia (5-fu+oxaliplatin);
Marcador: mutao no oncogene kras e tipo selvagem em material
histopatolgico;
Tempo de seguimento mdio = 4 anos;
Desfecho: frequncia, sobrevida e sobrevida livre de doena.
Resultado
Frequncia: mutao = 19,2% e selvagem = 79,5%
Sobrevida livre de doena: mutao kras (17/28 = 61,3%) e kras selvagem
(75/116 = 64,7%) - ns;
Sobrevida: mutao kras (20/28 = 72,3%) e kras selvagem (84/116 =
72,3%) - ns.
4. Davies JM, et al. Radiat Oncol 2011;6:114
7
.
Desenho: coorte retrospectivo;
Populao: cancer retal (n=70) estadios IV submetidos a quimioradioterapia;
Marcador: mutao no oncogene kras em material histopatolgico;
Tempo de seguimento mdio = 4 anos;
Desfecho: frequncia, sobrevida.
Resultado
Frequncia: Mutao = 36,0%;
Sobrevida: Mutao Kras (4,9 Meses) e Kras Selvagem (4,1 Meses) - Ns.
5. Deschoolmeester V, et al. Br J Cancer 2010;103:1627-36
8
.
Desenho: coorte retrospectivo;
Populao: carcinoma de colon e reto (n=153) estadios I a IV;
Marcador: mutao no oncogene kras em material histopatolgico;
Desfecho: frequncia, sobrevida e sobrevida livre de doena.
Resultado
Frequncia: 34,1%;
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251
Sobrevida livre de doena: kras mutante versus kras:hr = 2,03 (favorecendo
kras selvagem) - p = 0,04;
Sobrevida: kras mutante: hr = 1,70(favorecendo kras selvagem) - p = 0,05.
6. Hutchins G, et al. J Clin Oncol 2011;29:1261-70
9
.
Desenho: coorte retrospectivo;
Populao: adenocarcinoma de colon (n=1583) estadios II submetidos a
quimioterapia (uoracil e cido flico);
Marcador: mutao no oncogene kras em material histopatolgico;
Desfecho: frequncia e recorrncia;
Tempo seguimento mdio = 5 anos.
Resultado
Frequncia: 34,0%;
Recorrncia: kras mutante (150/542 = 28,0%) e kras selvagem
(219/1041 = 21,0%) - ara = 7,0% (ic95% 2,2 - 11,2).
7. Ogino S, et al. Clin Cancer Res 2009;15:7322-9
10
.
Desenho: ensaio clnico randomizado;
Populao: carcinoma de colon estgio III (n=508);
Marcador: mutao no oncogene kras em material histopatolgico;
Desfecho: sobrevida e frequncia;
Tempo seguimento mdio = 6,2 anos.
Resultado
Frequncia: 178/508 (35,0%);
Sobrevida: kras mutante = 75% versus kras selvagem = 73% - ns
Sobrevida livre de doena: kras mutante =62%;
vs kras selvagem =63% - ns.
8. Roth AD, et al. J Clin Oncol 2010;28:466-74
11
.
Desenho: coorte histrico;
Populao: cancer colon retal estadio II - III (n=1404) ;
Marcador: mutao no oncogene kras em material histopatolgico;
Desfecho: sobrevida e frequncia;
Tempo seguimento mdio = 68 meses.
Resultado
Frequncia: 37,0%;
Sobrevida: kras mutante = 204/481(42,4%) vs kras; selvagem = 347/818
(42,4%) - ns;
Sobrevida livre de doena: kras mutante = 217/481 (45,1%) versus kras
selvagem = 371/818 (45,4%) - ns.
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252
9. Tie J, et al. Clin Cancer Res 2011;17:1122-30
12
.
Desenho: coorte histrico
Populao: mestastases de adenocarcinoma de colon reto (n=100)
Marcador: mutao no oncogene kras em material histopatolgico
Desfecho: sobrevida e frequncia
Resultado
Frequncia: 48,4%
Mortalidade: kras mutante = hr = 2.1; 95% Ci,1.2 To 3.5, P = 0.007
Sntese da Evidncia do Kras em Cncer Coloretal
H associao entre a presena de mutao no oncogene
Kras e aumento na mortalidade do Cncer de Clon
estadio I a IV Aumento do risco absoluto de morte
variando de 7% a 13,5% (NNH: 7 a 14);
A frequncia de oncogene mutante no Cncer Coloretal
varia de 19,2% a 37,0%
Cncer de Pulmo
1. Bonanno L, et al. Anticancer Res 2010;30:5121-8
3
.
Desenho: coorte retrospectivo
Populao: nslc de pulmo (n=67) estadios III-B a IV submetidos a quimio
e inibidor da tirosino kinase
Marcador: mutao no oncogene kras em material histopatolgico
Cegamento: do avaliador
Desfecho: frequncia, sobrevida e sobrevida livre de doena
Resultado
Frequncia: mutao (12/62) = 19,4%
Sobrevida livre de doena: mutao kras = 11 semanas vs sem mutao =
28 semanas (p=0,001)
Sobrevida: mutao kras = 44 semanas vs sem mutao = 125 semanas
(p=0,03)
2. Camps C, et al. Lung Cancer 2011;72:365-9 4.
Desenho: coorte retrospectivo
Populao: nslc de pulmo (n=308) estadios III-B a IV submetidos a quimio
(cisplatin (75mg/m2) e docetaxel (75mg/m2))
Marcador: mutao no oncogene kras em plasma obtido em colheita
sangunea
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253
Desfecho: frequncia, sobrevida e sobrevida livre de doena
Tempo de seguimento mdio = 9 meses
Resultado
Frequncia: mutao (27/308) = 8,8%
Sobrevida livre de doena: mutao kras = 5,57 meses vs sem mutao
= 5,43 meses (p=ns)
Sobrevida: mutao kras = 9,07 meses vs sem mutao = 10,03 meses
(p=ns)
3. Galleges ruiz mi, et al. Br j cancer 2009;100:145-52
13
.
Desenho: coorte retrospectivo
Populao: nslc pulmo (n=178) estadios I a III
Marcador: mutao no oncogene kras em material histopatolgico
Desfecho: frequncia e sobrevida
Resultado
Frequncia: 18,0%
Sobrevida: kras mutante: hr = 0,39 (favorecendo kras selvagem) - p =
0,016
4. Gautschi o, et al. Cancer lett 2007;254:265-73
14
.
Desenho: coorte retrospectivo
Populao: nslc de pulmo (n=180) estadios I a IV submetidos a quimio
Marcador: mutao no oncogene kras em material de coleta sangunea
(plasma)
Desfecho: frequncia, sobrevida e sobrevida livre de doena
Tempo de seguimento mdio = 30 meses
Resultado
Frequncia: mutao = 9,0%
Mortalidade: mutao kras = 15/16 (93,8%) vs sem mutao = 119/159
(74,8%) - ara = 19% (ic95% = 5,4 -32,6)
5. Kim hr, et al. Cancer 2011
15
Desenho: coorte retrospectivo
Populao: nslc de pulmo, no fumantes (n=229) estadios I a IV
Marcador: mutao no oncogene kras em material histopatolgico
Desfecho: sobrevida
Tempo seguimento mdio = no referido
Resultado
Frequncia: 3,5%
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254
Sobrevida mdia: kras mutante: hr = 4.23 (95% Ci, 1.65-10.8; P = 0.003)
6. Kim yt, et al. Lung cancer 2008;59:111-8 16.
Desenho: coorte retrospectivo
Populao: adenocarcinoma de pulmo (n=71) estadios I a IV
Marcador: mutao no oncogene kras em material histopatolgico
Desfecho: sobrevida e recorrncia
Resultado
Frequncia: 7,0%
Mortalidade: kras mutante: or = 3.339 (1.02710.862); P = 0.045
Recorrncia: kras mutante: or = 2.799 (1.0607.391); P = 0.038
7. Lim eh, et al. J thorac oncol 2009;4:12-21
17
.
Desenho: coorte retrospectivo
Populao: nslc de pulmo (n=88)
Marcador: mutao no oncogene kras em material histopatolgico
Desfecho: sobrevida
Resultado:
Frequncia: 5/88 (6,0%)
Mortalidade: kras mutante: hr = 5.05; P= 0.009
8. Liu hp, et al. J thorac oncol 2010;5:1175-84
18
.
Desenho: coorte retrospectivo
Populao: nslc de pulmo (n=164) - estadio I A IIIA
Marcador: mutao no oncogene kras em material histopatolgico
Desfecho: sobrevida
Resultado
Frequncia: 7/164 (4,3%)
Sobrevida mdia: kras mutante = 21 meses vs kras selvagem = 44,4
meses = ns
9. Marks JL, et al. J Thorac Oncol 2008;3:111-6
19
.
Desenho: coorte retrospectivo
Populao: adenocarcinoma de pulmo (n=296) - estadio I a III
Marcador: mutao no oncogene kras em material histopatolgico
Desfecho: sobrevida
Tempo seguimento mdio = 3 anos
Resultado
Frequncia: 50/296 (17,0%)
Papel Diagnstico e ou Prognstico do Oncogene KRAS
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255
Sobrevida: kras mutante = 33/50 (66%) vs egfr mutante = 36/40 (90%) -
ara = 24% (ic95% 7,9 a 40,1)
10. Obyrne kj, et al. Lancet oncol 2011;12:795-805
20
.
Desenho: ensaio clnico randomizado
Populao: nslc pulmo (n=395) - em tratamento com quimioterapia e
cetuximab
Marcador: mutao no oncogene kras em material histopatolgico
Desfecho: sobrevida e frequncia
Tempo seguimento mdio = 24 meses
Resultado
Frequncia: 75/395 (19,0%)
Sobrevida: kras mutante = 8,9 meses vs kras selvagem = 11,4 meses - ns
Sobrevida livre de doena: kras mutante = 5,5 meses versus kras
selvagem = 4,4 meses - ns
Resposta: kras mutante = 14/38 (36,8%) vs kras selvagem = 60/161
(37,3%) - ns
11.Siegfried jm, et al.Cancer epidemiol biomarkers prev 1997;6:841-7
21
Desenho: coorte histrico
Populao: adenocarcinoma de pulmo (n=181)
Marcador: mutao no oncogene kras em material histopatolgico
Desfecho: sobrevida e frequncia
Resultado
Frequncia: 31,5%
Sobrevida: kras mutante = 29 meses versus kras selvagem
= 27 meses - ns
Sntese da Evidncia do Kras em Cncer de Pulmo (NSLC)
H associao entre a presena de mutao no oncogene
Kras e aumento na mortalidade do Cncer de Pulmo
estadio I a IV; Aumento no risco absoluto de morte entre
19% e 24% (NNH: 4 a 5);
No h benefcio (aumento na sobrevida) do tratamento
com anti-EGFR baseado nos pacientes Kras positivo;
A frequncia de oncogene mutante no Cncer Coloretal
varia de 3,0% a 31,5%
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256
Cncer de Pncreas
1. Bournet B, et al. Endoscopy 2009;41:552-7
5
.
Desenho: transversal fase III
Populao: massa pancretica suspeita de adenocarcinoma de pncreas
ou pancreatite crnica (n=178)
Marcador: mutao no oncogene kras em material histopatolgico obtido
por puno pr-op com agulha na
Srie consecutiva de casos:Comparao cega e independente com padro
ouro histopatolgico
Resultado
Sensibilidade = 67% especicidade = 100%
Probabilidade ps-teste se resultado positivo = 100%
2. Maluf-Filho F, et al. J Clin Gastroenterol 2007;41:906-10
22
.
Desenho: transversal fase II
Populao: massa pancretica suspeita de ca de pancreas ou pancreatite
cronica (n=74)
Marcador: mutao no oncogene kras em material histopatolgico obtido
por puno
Desfecho: diagnstico de neoplasia de pancreas
Resultado
Sensibilidade: 67% especicidade: 91%
Probabilidade ps-teste se resultado positivo = 100%
3. Pellis M, et al. Aliment Pharmacol Ther 2003;17: 1299-307
23
.
Desenho: transversal
Populao: massa pancretica suspeita de cncer de pancreas (n=57)
Marcador: mutao no oncogene kras em material histopatolgico,
Desfecho: diagnstico
Resultado
Sensibilidade kras mutante: 73% especicidade kras mutante: 100%
Sensibilidade citologia: 97% especicidade citologia: 100%
Probabilidade ps-teste se resultado positivo = 100%
Probabilidade ps-teste se resultado negativo da citologia = 3%
4. Wang X, et al. Am J Gastroenterol 2011
24
.
Desenho: transversal
Populao: massa pancretica suspeita de cncer de pancreas (n=54)
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257
Marcador: mutao no oncogene kras em material histopatolgico
Desfecho: diagnstico
Resultado
Sensibilidade kras mutante: 76,2% especicidade kras mutante: 100%
Probabilidade ps-teste se resultado positivo = 100%
Sntese da Evidncia do Kras em Cncer de Pncreas
A identifcao de mutao no oncogene Kras em
material obtido em puno guiada por USG endoscpica
faz diagnstico de Cncer de Pncreas com 100% de
certeza, independente da prevalncia;
A citologia pode afastar o diagnstico de Cncer de
Pncreas quando seu resultado for negativo.
Metstases
1. Nash GM, et al. Ann Surg Oncol 2010;17:572-8
25
.
Desenho: coorte retrospectivo
Populao: metstases heptica de adenocarcinoma colon retal (n=188)
- estadio IV
Marcador: mutao no oncogene kras em material histopatolgico
Desfecho: sobrevida e frequncia
Tempo seguimento mdio = 3,5 anos
Resultado
Frequncia: 54/188 (27,0%)
Sobrevida: kras mutante = 40/50 (80%) versus kras selvagem = 68/138
(49,3%) - ara = 30,7% (ic95% 16,8 - 44,6)
Sobrevida aps resseco heptica: kras mutante = 23/30 (76,7%)
versus kras selvagem = 44/96 (45,8%) - ara = 30,9% (ic95% 12,8 - 49,0)
2. Munfus-McCray D, et al. Hum Pathol 2011;42:1447-53
26
.
Desenho: coorte retrospectivo
Populao: metstases de adenocarcinoma de pulmo (n=60) - estadio I-IV
Marcador: mutao no oncogene kras em material histopatolgico
Desfecho: sobrevida livre de progresso e frequncia
Resultado
Frequncia: 17/60 (32,3%)
Sobrevida: kras mutante = 13,3 meses vs egfr mutante = 18,8 meses vs
sem mutao = 12,1 meses = ns
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Sntese da Evidncia do Kras em Metstases de
Adenocarcinoma de Clon ou Pulmo
H associao entre a presena de mutao no oncogene
Kras e aumento na mortalidade dos pacientes com
Metstases Heptica de Cncer de Clon; Aumento no
risco absoluto de morte de 30,9% (NNH: 3);
No h aumento na mortalidade em pacientes com
Metstases de Adenocarcinoma de Pulmo e presena da
mutao Kras.
DISCUSSO
A associao entre um determinado fator como determinante de melhor
ou pior prognstico deveria idealmente ser avaliada atravs de estudos
longitudinais e prospectivos, com populaes homogneas, comparando a
presena com a ausncia do fator em estudo, e medindo os desfechos de
interesse ao longo do tempo. Isto permitiria um controle apropriado dos
fatores de confuso, minimizando os vieses. No entanto, em pacientes com
Cncer, sobretudo avanado, nem sempre isso possvel, devido ao alto
ndice de complicaes e reduzida sobrevida desses pacientes.
A presena de mutao do oncogene Kras foi estudada basicamente
atravs de estudos coorte histricos, os quais tem como principal vies, a
impossibilidade de controle das diversas variveis que podem no passado
ter de alguma forma interferido no prognstico desses pacientes. Os
estadios dos tumores, por exemplo, no foram estudados sempre como
sub-grupos, o que pode produzir distorses nos resultados. O tamanho
das amostras utilizadas na maioria dos estudos coorte tambm foi uma
limitao importante, que determinou, em parte, a necessidade de se
agregar populaes distintas na anlise.
O conhecimento das mutaes Kras permite identicar pacientes que tem
prognstico pior que os demais (Kras selvagem), e apenas esse conhecimento
j deveria ser considerado benefcio aos pacientes. O propsito de se
identicar fatores de pior prognstico deve ser sempre seguido de propostas
teraputicas derivadas desse conhecimento que possam evitar ou reduzir
o risco desses desfechos. No caso do Kras os tratamentos com anti-EGFR
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259
baseado na presena das mutaes no pode demonstrar a utilidade desse
fator. Entretanto, deve-se considerar que, com relao mortalidade em
pacientes oncolgicos, de fundamental importncia se conhecer todos
os aspectos que podem estimar a evoluo dos mesmos, independente se
diretamente isto levar a medidas concretas teraputicas.
O uso da mutao Kras tambm teve sua utilizao e papel
denidos no diagnstico do Cncer de Pncreas, diferenciando de massas
benignas atravs de mtodos pouco invasivos, abrindo perspectivas para
diagnsticos precoces que permitam tratamentos em fases com melhor
prognstico da doena.

SNTESE GLOBAL DA EVIDNCIA DO USO DO KRAS
NO CNCER
H associao entre a presena de mutao no oncogene
Kras e aumento na mortalidade do Cncer de Clon e
Pulmo no Pequenas Clulas
H associao entre a presena de mutao no oncogene
Kras e aumento na mortalidade dos pacientes com
Metstases Heptica de Cncer de Clon;
A identifcao de mutao no oncogene Kras em
material obtido em puno guiada por USG
endoscpica faz diagnstico de Cncer de Pncreas com
100% de certeza, independente da prevalncia.
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265
Papel Prognstico do Receptor do Fator de Crescimento Epitelial - EGFR em Neoplasias
PAPEL PROGNSTICO DO RECEPTOR
DO FATOR DE CRESCIMENTO
EPITELIAL - EGFR EM NEOPLASIAS


Papel Prognstico do Receptor do Fator de Crescimento Epitelial - EGFR em Neoplasias
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266
INTRODUO
O EGFR (receptor do fator de crescimento epitelial) uma glicoprotena
de membrana com 170-KDa, composta de um domnio extracelular,
um segmento lipoflico transmembrana e um domnio intracelular com
atividade tirosino-quinase. codicada pelo oncogene EGFR, localizado no
cromossomo 7.
Assim como o HER-2, o EGFR pertence a uma famlia de fatores de
crescimento HER (Human Epidermal Growth Factor Receptor) que inclui
o HER-1 (EGFR ou c-erbB-1) propriamente dito; HER-2 (HER-2/neu ou
c-erbB-2); HER-3 (c-erbB-3) e HER-4 (c-erbB-4), importantes mediadores
do crescimento celular, diferenciao e sobrevivncia.
O EGFR expresso em tecidos normais e neoplsicos em todas as camadas
germinativas, particularmente nas de origem epitelial. A ativao do
EGFR ocorre quando um ligante, como o EGF (epidermal growth factor); o
TGF(transforming growth factor) ou a anrregulina, se liga ao seu domnio
extracelular, levando o receptor a se dimerizar com outro monmero de EGFR
ou com outro membro da famlia c-erbB. Aps a dimerizao do receptor
ocorrem ativao da atividade intrnseca tirosino-quinase e autofosforilao
da tirosina. Estes eventos levam ao recrutamento e fosforilao de vrios
substratos intracelulares, levando sinalizao mitognica e outras
atividades celulares.
Nas clulas malignas, vrios mecanismos incluindo a hiperexpresso do
receptor, o aumento da concentrao dos ligantes e diminuio do turnover
do receptor e a presena de mutaes podem contribuir para a sinalizao
do EGFR.
H uma variedade de mtodos disponveis para a avaliao da expresso
do EGFR, podendo ser divididos em mtodos que pesquisam a amplicao
do gene e mtodos que investigam a hiperexpresso da protena. Dentre os
primeiros, temos a hibridizao uorescente in situ (FISH), a hibridizao
cromognica in situ (CISH), hibridizao in situ pela prata (SISH) e a reao
em cadeia da polimerase (PCR). J, dentre os mtodos que investigam a
hiperexpresso da protena temos o Western blotting, enzima imunoensaio
(ELISA) e a imunoistoqumica (IHC).
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267
Papel Prognstico do Receptor do Fator de Crescimento Epitelial - EGFR em Neoplasias
OBJETIVO
O objetivo desta avaliao fornecer evidncia do papel prognstico da
expresso do EGFR, sobretudo nas neoplasias de mama, colon reto e cncer
gstrico.
MATERIAL E MTODO
A obteno da evidncia a ser utilizada para sustentar o uso clnico do
EGFR seguiu os passos de: elaborao da questo clnica, estruturao da
pergunta, busca da evidncia, avaliao crtica e seleo da evidncia.
Dvida Clnica
Os pacientes* submetidos ao estudo do EGFR tm melhor
prognstico?
*Indicaes propostas em avaliao
Cncer de mama, cncer colon retal, cncer gstrico
Pergunta Estruturada
A dvida clnica estruturada atravs dos componentes
do P.I.C.O.
P (Paciente); I (Interveno); C (Comparao);
O (Outcome)).
P Paciente*
I Identicao do EGFR
C
O Prognstico
Bases de Informao Cientfica Consultadas
Primrias: PubMed-Medline e EMBASE
Estratgias de Busca da Evidncia
Pubmed/Medline
P: (Breast neoplasm OR Colorectal Neoplasms OR
Colorectal Cancer OR Colorectal Tumor OR Colorectal
Cancers OR Stomach Neoplasms OR Gastric Neoplasm
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268
OR Gastric Cancers OR Gastric Cancer OR Cancer of
Stomach)
AND
I: Receptor, Epidermal Growth Factor
AND
O: Prognosis/Narrow[flter]
EMBASE
P: (breast cancer/mj OR colorectal cancer/de OR
stomach cancer/de)
AND
I: epidermal growth factor receptor/de OR epidermal
growth factor receptor/mj
Trabalhos recuperados (11/01/2012)
Tabela 1 N
o
de trabalhos recuperados com as estratgias de busca utilizadas para cada base de informao cientca.
Critrios de Incluso dos Trabalhos Recuperados
Avaliaram-se os ttulos e resumos obtidos com a estratgia de busca nas
bases de informao, separando-se os trabalhos com potencial relevncia.
Segundo o desenho de estudo
Relatos de caso, revises narrativas, trabalhos com apresentao de
resultados preliminares e estudos considerando o diagnstico foram
excludos da avaliao. Foram includos os trabalhos com desenho de
coorte ou ensaios clnicos randomizados, sendo que dentre estes ltimos s
foram considerados os estudos que analisavam o prognstico dos pacientes
tratados e que expressavam ou no o EGFR. No foram considerados estudos
randomizados que incluam apenas pacientes que expressavam o EGFR ou
trabalhos cujo centro de avaliao era o esquema teraputico em vigncia;
Foram denidos como estudo coorte aqueles com seguimento dos pacientes,
mesmo histrico, e anlise de desfechos prognsticos.
Base de Informao Nmero de Trabalhos
Primria
PubMed-Medline 2452
EMBASE 1133
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Papel Prognstico do Receptor do Fator de Crescimento Epitelial - EGFR em Neoplasias
Segundo os componentes do P.I.C.O.
Paciente
Pacientes adultos com cncer de mama (independente
estdio clnico ou comprometimento linfonodal),
cncer de colon reto e cncer, tratados cirurgicamente
ou em tratamento com quimioterapia e/ou radioterapia e/
ou agentes biolgicos.
Interveno
Identifcao do EGFR.
Comparao
Outcome (Desfecho)
Prognstico.
Segundo o idioma
S foram includos estudos disponveis na lngua
portuguesa, inglesa ou espanhola.
Segundo a publicao
Somente os trabalhos cujos textos completos estavam
disponveis foram considerados para avaliao crtica.
Trabalhos Selecionados na Primeira Avaliao
Aps submeter a estratgia de busca s bases de
informao primria (PubMed-Medline e EMBASE), a
avaliao dos ttulos e resumos possibilitou a seleo de
37 estudos.
Na busca manual no foram selecionados trabalhos.
Evidncia Selecionada na Avaliao Crtica e Exposio dos
Resultados
Os trabalhos considerados para sua leitura em texto
completo foram avaliados criticamente segundo os
critrios de incluso e excluso, por desenho de estudo,
P.I.C.O., lngua e disponibilidade do texto completo.
Os resultados referentes situao clnica considerada
(cncer colon retal, cncer de mama e cncer gstrico)
sero expostos individualmente, atravs dos seguintes
itens: questo clnica, nmero de trabalhos selecionados
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270
(segundo os critrios de incluso), descrio dos estudos
e resultados, e sntese da evidncia disponvel;
As referncias relacionadas aos trabalhos includos e
excludos estaro dispostas na Tabela 3 e no item
referncias bibliogrcas;
Sempre que possvel, os resultados defniro de maneira
especca: a populao, a interveno e os desfechos;
No ser includo nos resultados, questes relacionadas a
custo.
Planilha para descrio dos estudos e exposio dos
resultados
Evidncia Includa
Desenho Do Estudo
Populao Selecionada
Marcador Biolgico E Material De Obteno
Tempo Seguimento
Desfechos Considerados: Sobrevida, Sobrevida Livre De Doena, Recorrncia,
Expresso Dos Resultados: Porcentagem, Risco, Odds, Hazard Ratio
Tabela 2 - Planilha utilizada para descrio dos estudos includos e exposio dos resultados.
RESULTADOS
Questo Clnica
Os pacientes portadores de cncer de mama, cncer colon retal
ou cncer gstrico submetidos ao estudo do EGFR, podem se
beneciar em relao ao prognstico?
Evidncia selecionada em EGFR no cncer de mama, colon
retal e cncer gstrico.
Tipo de publicao Total Includos Excludos
Estudos coorte e/
ou ensaios clnicos
randomizados
37
Cncer de mama
1-5
6-16
Cncer colon reto
17-19
20-29
Cncer gstrico
30-34
35-37
Tabela 3 Processo seletivo da evidncia em EGFR no cncer a ser utilizada na sntese.
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271
Papel Prognstico do Receptor do Fator de Crescimento Epitelial - EGFR em Neoplasias
Os principais motivos de excluso dos trabalhos foram: estudos que
consideravam outros desfechos que no sobrevida livre de doena ou
sobrevida global; anlise de desfechos considerados intermedirios
correlacionando expresso/amplicao do EGFR a fatores clnico
patolgicos.
Resultados da evidncia selecionada em EGFR no cncer de
mama.
Dos estudos inicialmente selecionados (16 trabalhos), 5 foram includos
para sustentar a sntese da evidncia referente ao uso do EGFR como fator
prognstico no cncer de mama
1-5
. Os trabalhos includos e excludos esto
relacionados na Tabela 3.
1. Liu Y, et al. J Exp Clin Cancer Res. 2010;29:16
1
.
Desenho: coorte retrospectivo
Populao: pacientes portadoras de cncer de mama invasivo, no
submetidas a quimioterapia ou radioterapia neoadjuvantes, mas submetidas
a quimioterapia adjuvante (n=200).
Marcador: EGFR identicado atravs da imunoistoqumica.
Desfecho: avaliar signicncia da expresso do EGFR na anlise de
sobrevida global (OS).
Tempo Seguimento Mdio: 88 meses
Resultado:
Na anlise de sobrevida global, observou-se que pacientes que apresentavam
elevada expresso do EGFR demonstravam pobre prognstico em detrimento
aos pacientes com baixa expresso do EGFR (p=0,007).
2. Magkou C, et al. Breast Cancer Res. 2008;10(3):R49
2
.
Desenho: coorte retrospectivo
Populao: pacientes (mdia etria de 57 anos) portadoras de cncer de
mama invasivo, tratadas cirurgicamente e no submetidas a quimioterapia
ou radioterapia neoadjuvantes (n=154).
Marcador: EGFR identicado atravs da imunoistoqumica (11,3% EGFR
positivo).
Desfecho: avaliar signicncia da expresso do EGFR na anlise de
sobrevida
Tempo Seguimento Mdio: 94,8 meses
Resultado:
A expresso positiva do EGFR esteve associado a taxa de sobrevida
desfavorvel (p=0,046).
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272
3. Nogi H, et al. Oncol Rep. 2009;21(2):413-7
3
.
Desenho: coorte retrospectivo
Populao: pacientes (mdia etria de 48 anos) portadoras de cncer de
mama (estdio II e III) submetidas a quimioterapia neoadjuvante (n=117).
Marcador: EGFR identicado atravs da imunoistoqumica
Desfecho: avaliar signicncia da expresso do EGFR na anlise de
sobrevida
Tempo Seguimento Mdio: 63,4 meses
Resultado:
A expresso positiva do EGFR esteve associado a taxa de sobrevida
desfavorvel (p=0,17) entre pacientes portadores de cncer de mama TN
(triplo negativo). O tempo mdio de vida apos a recorrncia do tumor (nos
casos de cncer TN) em pacientes com expresso positiva para o EGFR foi
de 10,8 meses, em detrimento a 28,7 meses para pacientes sem expresso
para o EGFR.
4. Buchholz TA, et al. Cancer. 2005;104(4):676-81
4
.
Desenho: coorte retrospectivo
Populao: pacientes portadoras de cncer de mama submetidas a
quimioterapia neoadjuvante (n=372).
Marcador: EGFR identicado atravs da imunoistoqumica (17% EGFR
positivo).
Desfecho: avaliar signicncia da expresso do EGFR na anlise de
sobrevida livre de doena (DFS) e sobrevida global (OS).
Tempo Seguimento Mdio: 60,4 meses
Resultado:
A sobrevida livre de doena em cinco anos para pacientes com expresso
positiva para o EGFR foi pior em detrimento aos indivduos com expresso
negativa (46% versus 76% respectivamente com p=0,026). Da mesma
maneira, indivduos com expresso positiva para o EGFR apresentaram
piora na sobrevida global (46% versus 76% com p=0,037).
5. Nicholson S, et al. Br J Cancer. 1991;63(1):146-50
5
.
Desenho: coorte retrospectivo
Populao: pacientes portadoras de cncer de mama sem evidncia
bioqumica ou radiolgica de metstases a distncia, tratadas cirurgicamente
(mastectomia simples) (n=181), ou ampla exciso local com posterior
radioterapia (n=50). No foram submetidas a quimioterapia adjuvante.
Marcador: EGFR identicado atravs da imunoistoqumica
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273
Papel Prognstico do Receptor do Fator de Crescimento Epitelial - EGFR em Neoplasias
Desfecho: avaliar signicncia da expresso do EGFR na anlise de
sobrevida
Tempo Seguimento Mdio: 45 meses
Resultado:
41 pacientes de 82 com expresso positiva para o EGFR morreram em
detrimento a 39/149 com expresso negativa para o EGFR, com aumento do
risco de 23,8% (NNH: 4).
Sntese da Evidncia do EGFR no Cncer de Mama
Para pacientes portadoras de cncer de mama
invasivo linfonodo negativo ou cncer de mama
localmente avanado, submetidas a tratamento
cirrgico e/ou quimioterapia neoadjuvante e/ou adjuvante
e/ou radioterapia adjuvante, a amplicao do EGFR
est relacionado a pior prognstico (no que concerne a
reduo na sobrevida livre de doena e sobrevida global).
Resultados da evidncia selecionada em EGFR no cncer
clon retal.
Dos estudos inicialmente selecionados (13 trabalhos), 3 foram includos
para sustentar a sntese da evidncia referente ao uso do EGFR como fator
prognstico no cncer colon retal
17-19
. Os trabalhos includos e excludos
esto relacionados na Tabela 3.
6. Galizia G, et al. Ann Surg Oncol. 2006;13(6)823-35
17
.
Desenho: coorte retrospectivo
Populao: pacientes (mdia etria de 64 anos) com diagnstico de cncer
de colon. 126 pacientes submetidos a tratamento cirrgico potencialmente
curativo. Em 28 indivduos, a cirurgia no foi considerada curativa (n=154).
Pacientes com classicao C e D de DUKE foram submetidos a quimioterapia
adjuvante.
Marcador: EGFR identicado atravs da imunoistoqumica em material
histopatolgico. (identicado em 35,6% dos pacientes)
Desfecho: avaliar signicncia clnica do status EGFR na anlise de
sobrevida especca da doena e sobrevida livre de doena (apenas nos
126 pacientes submetidos a tratamento cirrgico potencialmente curativo).
Tempo Seguimento Mdio = 48 meses
Resultado:
Pacientes com expresso positiva para o EGFR apresentaram piora na
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274
sobrevida em comparao aos pacientes EGFR negativo (37% versus 93%,
respectivamente). Com relao a sobrevida livre de doena em cinco anos,
observou-se que pacientes EGFR positivo apresentaram piora signicativa
em detrimento aos indivduos EGFR negativo (41,8% versus 82,5%
respectivamente).
7. Kim JY, et al. APMIS. 2011 Jul;119(7):449-59
18
.
Desenho: coorte retrospectivo
Populao: pacientes (mdia etria de 61 anos) com diagnstico de
cncer de colon (n=292). pT3 (243 pacientes). Nenhum paciente havia sido
submetido a quimioterapia ou radioterapia neoadjuvante.
Marcador: EGFR identicado atravs da imunoistoqumica em material
histopatolgico. (identicado em 5,1% dos pacientes 15/292).
Desfecho: avaliar signicncia clnica do status EGFR na anlise de
sobrevida global (OS).
Tempo Seguimento Mdio = 48 meses
Resultado:
A expresso do EGFR no se correlacionou sobrevida (p>0,05).
8. Spano JP, et al. Ann Oncol. 2005 Jan;16(1):102-8
19
.
Desenho: coorte retrospectivo
Populao: pacientes tratados para cncer colon retal (n=132).
Marcador: EGFR identicado atravs da imunoistoqumica em material
histopatolgico.
Desfecho: avaliar signicncia clnica do status EGFR na anlise de
sobrevida global (OS).
Tempo Seguimento Mdio = 40 meses
Resultado:
Com relao a sobrevida no houve diferena estatstica ao se analisar a
expresso do EGFR (p=0,78).
Sntese da Evidncia do EGFR no Cncer Clon Retal
Os resultados na literatura so controversos a respeito da
associao entre amplicao/expresso do EGFR e piora
do prognstico no que diz respeito sobrevida global nos
pacientes com cncer colon retal.
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Papel Prognstico do Receptor do Fator de Crescimento Epitelial - EGFR em Neoplasias
Resultados da evidncia selecionada em EGFR no cncer
gstrico.
Dos estudos inicialmente selecionados (8 trabalhos), 5 foram includos
para sustentar a sntese da evidncia referente ao uso do EGFR como fator
prognstico no cncer gstrico
30-34
. Os trabalhos includos e excludos esto
relacionados na Tabela 3.
9. Begnami MD, et al. J Clin Oncol 29:3030-3036. 2011
30
.
Desenho: coorte retrospectivo
Populao: pacientes portadores de cncer gstrico (mdia etria de 63
anos) submetidos a tratamento cirrgico (gastrectomia total ou subtotal
associada a linfadenectomia). Terapia adjuvante no foi administrada
(n=221).
Marcador: HER-2 identicados atravs da imunoistoqumica em material
histopatolgico e FISH. (12% HER-2 positivo IHC +2, +3)
Desfecho: avaliar signicncia clnica do status HER-2 e EGFR na anlise
de sobrevida global (OS)
Tempo Seguimento Mdio = 5 anos
Resultado:
Pacientes com expresso positiva para o HER-2 apresentaram sobrevida
global signicativamente reduzida em comparao aos pacientes HER-2
negativo (p=0,023). Com relao ao EGFR no foi observada associao
com impacto na sobrevida global.
10. Czyzewska J, et al. Folia Histochem Cytobiol. 2009;47(4):653-61
31
.
Desenho: coorte retrospectivo
Populao: pacientes (mdia etria de 60,4 anos) portadores de cncer
gstrico avanado (n=55).
Marcador: HER-2 e EGFR identicados atravs da imunoistoqumica em
material histopatolgico e FISH.
Desfecho: avaliar signicncia clnica do status HER-2 e EGFR na anlise
de sobrevida global (OS)
Tempo Seguimento Mdio = 84 meses
Resultado:
A sobrevida dos pacientes com elevada expresso do HER-2 foi menor
em comparao aos indivduos com baixa expresso (35 meses versus 84
meses respectivamente). Associao signicativa entre expresso do EGFR
e sobrevida tambm foi encontrada (p=0,003).
Papel Prognstico do Receptor do Fator de Crescimento Epitelial - EGFR em Neoplasias
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276
11. Kim MA, et al. Histopathology 2008, 52, 738746
32
.
Desenho: coorte retrospectivo
Populao: pacientes (mdia etria de 55,4 anos) submetidos a gastrectomia
por cncer gstrico. 93,7% com resseco curativa. (n=511).
Marcador: EGFR identicados atravs da imunoistoqumica em material
histopatolgico e FISH (27,4% dos pacientes apresentaram expresso
positiva para o EGFR imunoistoqumica).
Desfecho: avaliar signicncia clnica do status EGFR na anlise de
sobrevida global (curvas de sobrevida pelo mtodo de Kaplan-Meier foram
utilizadas).
Tempo Seguimento Mdio = 68 meses
Resultado:
Pacientes com expresso positiva para o EGFR apresentaram sobrevida
global signicativamente reduzida em comparao aos pacientes EGFR
negativo (p=0,0001).
12. Galizia G, et al. World J Surg. 2007;31(7):1458-68
33
.
Desenho: coorte retrospectivo
Populao: 66 pacientes com diagnstico histopatolgico de adenocarcinoma
gstrico foram submetidos a cirurgia potencialmente curativa (resseco
RO) e 16 pacientes submetidos a cirurgia no curativa (tumor primrio no
foi completamente removido ou pela presena de metstases peritoneais
ou hepticas). Pacientes com cncer gstrico avanado (T3-T4) foram
submetidos a quimioterapia adjuvante. (n=82).
Marcador: EGFR identicados atravs da imunoistoqumica em material
histopatolgico (44% apresentaram expresso para o EGFR).
Desfecho: avaliar signicncia clnica do status EGFR na anlise de
sobrevida livre de doena (DFS) nos 66 pacientes submetidos a cirurgia
curativa.
Tempo Seguimento Mdio = 39 meses
Resultado:
Pacientes com expresso positiva para o EGFR apresentaram piora na
sobrevida livre de doena em cinco anos em comparao aos pacientes
EGFR negativo (37,1% versus 66,2%, respectivamente, com p=0,013).
13. Gamboa-Dominguez A, et al. Mod Pathol. 2004;17(5):579-87
34
.
Desenho: coorte retrospectivo
Populao: pacientes com diagnstico histopatolgico de adenocarcinoma
gstrico foram submetidos a gastrectomia total (n=89).
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277
Papel Prognstico do Receptor do Fator de Crescimento Epitelial - EGFR em Neoplasias
Marcador: EGFR identicados atravs da imunoistoqumica em material
histopatolgico
Desfecho: avaliar signicncia clnica do status EGFR na anlise de
sobrevida
Tempo Seguimento Mdio = 28,8 meses
Resultado:
Pacientes com expresso positiva para o EGFR apresentaram piora na
sobrevida em comparao aos pacientes EGFR negativo (p=0,0015).
Sntese da Evidncia do EGFR no Cncer Gstrico
A amplifcao/superexpresso do EGFR est
relacionados a pior prognstico (no que diz respeito a
reduo na sobrevida livre de doena e sobrevida global).
DISCUSSO
O EGFR parece estar superexpresso em uma variedade de tumores slidos,
incluindo de pulmo no pequenas clulas, epidermides de cabea e
pescoo, ovrio, prstata, pncreas, mama e colon retais. A sinalizao do
EGFR age sobre vrios aspectos da biologia tumoral, sendo que sua ativao
tem demonstrado aumentar processos responsveis pelo crescimento e
progresso do tumor, incluindo promoo da proliferao, angiognese,
invaso, metastatizao e inibio da apoptose.
No que diz respeito ao cncer de mama, a identicao da amplicao do
EGFR encontra-se relacionado a piora no prognstico, referente a reduo
na sobrevida livre de doena e sobrevida global.
Quanto ao cncer colon retal, o corpo de evidncias disponveis so
controversas em armar a existncia de correlao entre amplicao do
EGFR com mau prognstico, ao se analisar mais especicamente as taxas
de sobrevida.
No caso do cncer gstrico, e de maneira semelhante quela observada
para o cncer de mama, a maioria dos estudos correlaciona o aumento da
expresso do EGFR a pior prognstico.
Papel Prognstico do Receptor do Fator de Crescimento Epitelial - EGFR em Neoplasias
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278
SNTESE GLOBAL DA EVIDNCIA DO USO DO EGFR NO
CNCER
H associao entre a amplifcao do EGFR e aumento
na mortalidade por cncer de mama e cncer gstrico
(especicado pela reduo da sobrevida global), no
sendo possvel a mesma armao para pacientes
portadores do cncer de colon reto.
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283
Sling e Esfncter Urinrio Articial na Incontinncia Urinria Ps Prostatectomia
SLING E ESFNCTER URINRIO ARTIFICIAL
NA INCONTINNCIA URINRIA
PS PROSTATECTOMIA
Sling e Esfncter Urinrio Articial na Incontinncia Urinria Ps Prostatectomia
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284
TRATAMENTO CIRRGICO DA INCONTINNCIA
URINRIA PS-PROSTATECTOMIA
COM ESFNCTER ARTIFICIAL OU SLING URETRAL
INTRODUO (DESCRIO DO PROCEDIMENTO)
Incontinncia ps-prostatectomia
1,2
O cncer de prstata a segunda principal causa de morte por cncer em
homens. O nmero de novos diagnsticos tem aumentado dramaticamente
nos ltimos 15 anos, provavelmente devido ao rastreio de massa utilizando
PSA. Portanto, a demanda por um tratamento curativo com foco na
maximizao da sobrevida em longo prazo se faz necessrio.
No entanto, todas as terapias potenciais no so isentas de complicaes.
As complicaes, bem como os benefcios de diferentes modalidades de
tratamento podem inuenciar a tomada de decises sobre a terapia e,
portanto, deve ser discutido com o paciente.
Incontinncia urinria um efeito colateral comum que tem impacto
substancial na qualidade de vida. Diversos mtodos de avaliao da qualidade
de vida tm sido utilizados na avaliao de incontinncia aps o tratamento
do cncer de prstata. Incontinncia urinria ps-prostatectomia ocorre em
5-25% dos casos. Alm disso, a taxa de perda de urina tende a diminuir
com o tempo durante o primeiro ano ps-tratamento. A taxa de vazamento
tambm diminui como resultado do tratamento clnico e sioterpico.
Dados sobre prevalncia e incidncia de incontinncia aps prostatectomia
radical variam amplamente na literatura devido a diferenas nas denies de
incontinncia urinria, mtodos de coleta de dados, tempo de seguimento, e
as tcnicas utilizadas na cirurgia. Aps prostatectomia radical, a prevalncia
de incontinncia no primeiro ms aps a cirurgia alta, variando de 4% para
87%. No entanto, a IU tende a diminuir ao longo do tempo, e a recuperao
observada na maioria dos casos em 1-6 meses seguintes.
Os fatores de risco de incontinncia aps prostatectomia radical so: idade
do paciente no momento da cirurgia, estgio da doena, tcnica cirrgica,
experincia do cirurgio, o diagnstico de hiperatividade do detrusor no pr-
operatrio e radioterapia prvias.
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285
Sling e Esfncter Urinrio Articial na Incontinncia Urinria Ps Prostatectomia
A apresentao clnica mais comum a incontinncia aos esforos, isto ,
associada com tosse ou a outros esforos fsicos que aumentam a presso
abdominal. Incontinncia de estresse resulta da incompetncia do esfncter
externo associado reduo do comprimento uretral funcional e supresso
do colo da bexiga e presso intra-uretral. Incontinncia de urgncia se
apresenta como perda de urina aps uma necessidade urgente de urinar,
muitas vezes causada por hiperatividade detrusora com contraes
desinibidas do msculo detrusor. Incontinncia mista denida como a
combinao da incontinncia de estresse e de urgncia. A decincia do
esfncter externo ou anormalidades do detrusor podem ser determinadas
pelo estudo urodinmico. Este exame no necessrio no ps-operatrio,
mas quando a incontinncia persistir, ele permite um tratamento abrangente.
Avaliao da incontinncia urinria
1,2
Ao tratar um paciente que sofre de incontinncia, uma histria clnica
completa o primeiro grande passo no processo de avaliao. A anamnese
fornece informaes sobre perda urinaria no pr-operatrio, histria
mdica e cirrgica, medicamentos atuais, e uma descrio detalhada dos
sintomas urinrios e associados. O paciente questionado sobre o incio da
incontinncia e do nmero de episdios durante o dia e noite, bem como
incontinncias de esforo, de urgncia ou mista, o volume da perda, o tipo
e o nmero de fraldas/absorventes, tratamentos prvios e suas eccias, e
sintomas associados, tais como polria, disria e sensao de esvaziamento
incompleto. Recomenda-se que se estabelea um dirio miccional, um
questionrio de qualidade de vida e, se possvel, um teste do absorvente
de 24 horas (pad test). O exame fsico se concentra em funo neurolgica,
abdominal, genital e retal. Devem ser avaliados: sensibilidade perineal, tnus
do esfncter anal e reexo bulbo-cavernoso. Exames laboratoriais incluem
um exame de urina e urocultura para triagem de infeco do trato urinrio
e um teste do antgeno prosttico especco em intervalos apropriados em
pacientes com diagnstico de neoplasia prosttica. Um volume residual
ps-mico pode ser estimado pela cateterizao ou, mais frequentemente,
por ultra-sonograa. Se esvaziamento incompleto revelado, a cistoscopia
est indicada para excluir uma estenose do colo vesical.
Quando o paciente no obtm sucesso com terapia clnica, ou na presena
de doenas neurognicas associadas, um estudo urodinmico necessrio.
O estudo urodinmico demonstra decincia esncteriana como a causa da
incontinncia urinria em cerca de dois teros dos pacientes. Hiperatividade
Sling e Esfncter Urinrio Articial na Incontinncia Urinria Ps Prostatectomia
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286
vesical isolada ocorre em apenas 6%, mas a hiperatividade est associada
decincia do esfncter em um tero dos pacientes (Tabela 1).
Tabela 1: Avaliao do paciente antes do tratamento cirrgico
Anamnese
Exame fsico
Exame qualitativo de urina
Urocultura
Avaliao no-invasiva do resduo urinrio ps-miccional
(ecograa)
Dirio miccional (2-7 dias)
Poliria sem diurticos: solicitar creatinina, uria e
glicemia de jejum
Pad Test (teste do absorvente)
Uretrocistografa
Estudo Urodinmico completo
Tratamento
1-4
A terapia conservadora com medicamentos
3
, sioterapia
5
, intervenes
comportamentais
6
, ou estimulao eltrica
6
, a forma de tratamento
de primeira linha e muitas vezes estas so usadas de forma conjunta.
Tratamentos cirrgicos so normalmente reservados para pacientes que
tm incontinncia urinria persistente que no respondem ao tratamento
conservador. Terapias para a decincia do esfncter tm como objetivo
aumentar a resistncia da bexiga. As principais alternativas so a injeo
endouretral de agentes de volume (bulking agents), implantao do
esfncter articial urinrio e sling bulbouretral (compressivos e no-
compressivos).
Tratamento cirrgico
1-3
A injeo endouretral de agentes de volume uma modalidade de
tratamento cirrgico. Agentes de volume so injetados em um procedimento
ambulatorial endoscpico. O material injetado na submucosa ao nvel do
esfncter externo e induz estreitamento luminal e coaptao da parede
uretral no local das injees. Vrios diferentes agentes foram usados como
bulking uretral em pacientes masculinos, incluindo colgeno bovino e
macropartculas de silicone.
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287
Sling e Esfncter Urinrio Articial na Incontinncia Urinria Ps Prostatectomia
O esfncter urinrio articial (AUS) foi introduzido em 1973 para a interface
incontinncia urinaria e tem sido usado por mais de 15 anos na sua forma
atual. Um manguito periuretral (cuff), inserido ao redor da uretra bulbar,
mantm uma presso constante pr-determinada durante o perodo de
continncia. Quando o paciente deseja urinar, ele pressiona uma bomba
colocada na regio escrotal para deslocar o uido para fora do manguito em
direo a um reservatrio de balo. O manguito permanece aberto por 2-3
minutos para permitir a mico, e, em seguida, o uido entra novamente,
fechando o manguito. Os componentes e tubos de ligao so inseridos
atravs de incises perineal e inguinal (Figura 1). Aps a radioterapia para
a prstata, a colocao do manguito ao redor da uretra bulbar ainda
possvel, porque esta rea no irradiada. Existem sistemas disponveis
introduzidos em 2001, que consistem em tratamento reajustvel com dois
bales colocados bilateralmente no colo vesical, onde a continncia obtida
atravs da compresso uretral (Figura 2).
Figura 1
Sling e Esfncter Urinrio Articial na Incontinncia Urinria Ps Prostatectomia
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288
Figura 2
Esquema ilustrativo do esncter urinrio articial e do sistema de bales (adaptado
de Bauer RM, et al
3
)
O sling masculino bulbouretral foi originalmente proposto por Clemens e
colaboradores. Atravs de uma inciso perineal, trs tubos sintticos so passados
para uma inciso suprapbica e amarrados em toda a fscia do msculo reto. A tenso
do sling controlada pela medio da presso uretral e presso de perda. Existema
trs sistemas principais de sling: ancorado no osso (Figura 3), transobturador
retrouretral (Figura 4) e retropbico. Quanto ao mecanismo de funcionamento,
podemos classicar os slings em compressivos e no-compressivos.
Figura 3
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289
Sling e Esfncter Urinrio Articial na Incontinncia Urinria Ps Prostatectomia
Figura 4
Esquema ilustrativo do sling ancorado no osso e transobturador retrouretral
(adaptado de Bauer RM, et al3)
OBJETIVO
O objetivo desta avaliao elucidar se o manejo cirrgico dos pacientes com
incontinncia urinria ps-prostatectomia, com esncter articial ou sling superior
(mais ecaz) do que o tratamento clnico.
METODOLOGIA
Foi realizada a busca da evidncia, para suportar a avaliao, em bases
primrias de informao cientca (Pubmed, Embase e Lilacs). Seguindo
os critrios de incluso e excluso os trabalhos recuperados foram
selecionados. Da informao selecionada criticamente foram extrados os
resultados principais, dando suporte s concluses dessa avaliao de
tecnologia.
Estratgias de busca da evidncia em bases primrias
PubMed-Medline
(prostatectomy) AND (urinary incontinence) AND
Sling e Esfncter Urinrio Articial na Incontinncia Urinria Ps Prostatectomia
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(prostheses and implants OR articial urinary sphincter
OR articial organs) AND ((clinical[Title/Abstract] AND
trial[Title/Abstract]) OR clinical trials[MeSH Terms] OR
clinical trial[Publication Type] OR random*[Title/Abstract]
OR random allocation[MeSH Terms] OR therapeutic
use[MeSH Subheading])
(prostatectomy) AND (urinary incontinence) AND
(suburethral slings OR sling*) AND ((clinical[Title/Abstract]
AND trial[Title/Abstract]) OR clinical trials[MeSH Terms]
OR clinical trial[Publication Type] OR random*[Title/
Abstract] OR random allocation[MeSH Terms] OR
therapeutic use[MeSH Subheading])
EMBASE
prostatectomy/exp AND urinary AND incontinence/exp
AND ((((((((prostheses AND implants) OR articial) AND
urinary AND sphincter/exp) OR articial) AND
organs) OR suburethral) AND slings) OR sling*) AND
[controlled clinical trial]/lim AND [embase]/lim
LILACS- Scielo
(prostatectomy) AND (urinary incontinence) AND
(prostheses and implants OR articial urinary sphincter
OR articial organs) AND clinical trial
Trabalhos recuperados
Critrios de incluso aplicados nos trabalhos recuperados
Segundo os componentes do P.I.C.O.
Pacientes: Incontinncia urinria ps-prostatectomia;
Interveno: Pacientes submetidos a tratamento cirrgico
Base de
Informao
Tecnologia Nmero de
Trabalhos
Primria
PubMed-Medline
Esfncter Urinrio Articial 290
Sling 126
EMBASE
Esfncter Urinrio Articial e Sling
8
Lilacs-Scielo 0
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291
Sling e Esfncter Urinrio Articial na Incontinncia Urinria Ps Prostatectomia
para correo da incontinncia urinria, com esfncter
urinrio articial ou com sling uretral;
Comparao: Tratamento clnico;
Desfecho primrio: Cura (efccia);
Desfecho secundrio: Complicaes (infeco e eroso
da prtese).
Segundo o desenho de estudo
Ensaios clnicos comparando tratamento com Sling
ou Esncter articial e tratamento clnico (desenho de
estudo primrio);
Sries de casos ou coorte com amostra superior a 20
pacientes (desenho de estudo secundrio).
Segundo o idioma
Foram includos apenas trabalhos disponveis na lngua
portuguesa, inglesa ou espanhola.
Segundo a publicao
Somente os trabalhos cujos textos completos estavam
disponveis foram considerados para avaliao crtica.
RESULTADOS
No h Ensaios Clnicos comparando tratamento cirrgico e clnico em
pacientes com Incontinncia urinria aps prostatectomia. Do total de
trabalhos recuperados (424) foram selecionados 27 trabalhos segundo os
critrios de incluso (desenho de estudo secundrio)
7-33
.
1. Sling na Incontinncia Urinria ps prostatectomia
Os resultados referentes ao Sling esto sumarizados na Tabela 1:
Sling e Esfncter Urinrio Articial na Incontinncia Urinria Ps Prostatectomia
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292
Tabela 1. Resultados dos estudos primrios
Autor N
Tempo de
seguimento
Cura
Melhora
dos
sintomas
Ineccia
Complicaes
maiores
Comentrio
Migliari R, 2006
7
49 32 meses 30% 63% 7% 6% infeco
Fehri-Fassi H, 2007
8
50 6 meses 50% 26% 24% 6% infeco
Sousa-Escadon, 2007
9
51 32 meses 65% 20% 15%
4% infeco
2% eroso
Gilberti C, 2008
10
42 36 meses 62% 8% 30% 5% infeco
Sling sinttico
apresentou melhores
resultados
Collado A, 2009
11
27 18 meses 74% 19% 7% No houve
Pacientes com
sintomas leve/
moderado,
sem distrbio
urodinmico e
sem historia de
radioterapia so os
candidatos ideais.
Romano SV, 2009
12
47 45 meses 66% 13% 21%
6% infeco
13% eroso
Bauer RM, 2009
13
124 12 meses 51% 26% 23% 1% infeco
Cornu J, 2009
14
102 12 meses 63% 18% 20% No houve
Gilberti C, 2009
15
40 36 meses 54% 34% 11% 15% infeco
Casos mais
complicados
estavam
relacionados
com pacientes
que realizaram
radioterapia prvia
Carmel M, 2010
16
45 36 meses 36% 40% 24% 2% infeco
A eccia e
segurana
no estavam
relacionados com
radioterapia prvia
Rehder P, 2010
17
118 12 meses 74% 17% 9% No houve
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293
Sling e Esfncter Urinrio Articial na Incontinncia Urinria Ps Prostatectomia
Soljanik I, 2010
18
35 16 meses 35% 55% 10% No houve
Pacientes
submetidos
a tratamento
secundrio aps
falha teraputica
com sling. Os
pacientes que no
obtiveram sucesso
foram tratados com
AUS.
Cornel EB, 2010
19
35 12 meses 9% 46% 45% 3% infeco
O procedimento
no est indicado e
necessita de estudos
maiores para melhor
avaliao da tcnica.
Soljanik I, 2011
20
55 20 meses 47% 26% 27% No houve
A avaliao
urodinmica
pr-operatria
no tem valor
preditivo e deve ser
reservada apenas
para pacientes
selecionados com
sintomas de bexiga
hiperativa ou excluir
bexiga neurognica
Bauer RM, 2011
21
25 18 meses 25% 25% 50% No houve
A taxa de sucesso
inferior em pacientes
submetidos
radioterapia,
porem, esta no
aumenta o risco de
complicaes
Tabela 1 Evidncia selecionada e resultados referente ao uso do Sling
Sntese da evidncia do tratamento cirrgico com Sling
Em pacientes com Incontinncia Urinria ps prostatectomia, o tratamento
cirrgico atravs do Sling, apesar de opo teraputica (Evidncia Grau C),
no foi avaliado de forma consistente em relao ao tratamento conservador
(clnico). importante lembrar que os diferentes slings disponveis tm
mecanismos de funcionamento, resultados e complicaes distintas.
1. Esfncter urinrio artificial na Incontinncia Urinria ps
prostatectomia

Os resultados referente ao Esfncter urinrio esto sumarizados abaixo:
Autor N
Tempo de
seguimento
Cura
Melhora
dos
sintomas
Ineccia
Complicaes
maiores
Comentrio
Sling e Esfncter Urinrio Articial na Incontinncia Urinria Ps Prostatectomia
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294
Thiel DD, 2007
22
Este estudo incluiu 86 pacientes que foram submetidos implantao de
esfncter urinrio articial e tiveram seus dados clnicos e urodinmicos
revisados. Conclui-se que no h fatores preditores de insucesso do esfncter
urinrio articial no paciente com incontinncia urinaria ps-prostatectomia.
Tuygun C, 2009
23
Este estudo avaliou 16 pacientes com incontinncia urinaria ps-
prostatectomia submetidos a tratamento com esfncter urinrio articial e
que no obtiveram sucesso devido eroso da prtese. Foram divididos em
dois grupos: 8 pacientes foram submetidos novamente a implantao de
esfncter articial enquanto os outros 8, a sling bulbouretral. A implantao
de esfncter articial urinrio apresentou melhores resultados (75% de cura)
do que o sling bulbouretral (25% de cura) como terapia secundaria aps
falha de tratamento com esfncter articial.
Murphy S, 2003
24
A implantao de um esfncter articial (AMS 800) continua a ser um meio
de recuperar a continncia urinria. Pacientes que so incontinentes como
resultado de um dcit neurolgico subjacente devem ser alertados pois
apresentam risco maior de falha do dispositivo, de reoperao e seus
ndices gerais de continncia em longo prazo podem ser pobres.
OConnor RC, 2008
25
Este trabalho estudou 47 pacientes com implantao de esfncter articial,
sendo 25 com cuff nico e 22 com cuff duplo. No houve diferena
signicativa na taxa de cura e na qualidade de vida em pacientes com
prteses com manguito nico ou duplo. Alm disso, pacientes com cuff
duplo esto sob maior risco de complicaes, necessitando de cirurgia
adicional (55%).
Kuznetsov DD, 2000
26
Este estudo comparou o esfncter articial injeo de colgeno em pacientes
com incontinncia urinaria. Em um seguimento mdio de 19 meses, 8 (20%)
dos 41 pacientes tratados com injees de colgeno estavam socialmente
continentes, exigindo um absorvente dirio. Em comparao, 27 (75%)
dos 36 pacientes tratados com esfncter articial estavam socialmente
continentes. Alm disso, a qualidade de vida dos homens tratados com
esfncter articial foi melhor em comparao com a dos homens tratados
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295
Sling e Esfncter Urinrio Articial na Incontinncia Urinria Ps Prostatectomia
com injeo de colgeno.
Lai HH, 2011
27
A presena de bexiga hiperativa no pr-operatrio no afeta negativamente
os resultados de continncia total do esfncter urinrio articial. Pacientes
com incontinncia urinria de esforo com sintomas de bexiga hiperativa
devem ser tratados da mesma forma, a menos que os sintomas da bexiga
hiperativa sejam intratveis. Aconselhamento pr-operatrio completo
imperativo para alinhar as expectativas do paciente.
Gnessin E, 2004
28
Este estudo analisou 34 pacientes com incontinncia urinaria em um
seguimento mdio de 49 meses. As taxas de cura, melhora dos sintomas
e ineccia foram, respectivamente, 35%, 53% e 12%. Houve uma taxa
elevada de infeco da prtese (12%).

Hubner WA, 2005
29
Este trabalho estudou 117 pacientes submetidos a implantao de esfncter
articial (ProACT) com seguimento mdio de 13 meses. A taxa de cura foi
de 67% enquanto a de melhora dos sintomas e de ineccia foram 25% e
8%, respectivamente. As complicaes referente a tcnica cirrgica foram
de fcil controle.
Gregori A, 2010
30
Este estudo avaliou 79 pacientes com incontinncia urinaria submetidos a
implantao de um esfncter articial (ProACT). O seguimento mdio dos
pacientes foi de 24 meses. A taxa de cura, de melhora dos sintomas e de
ineccia foram, respectivamente, 66%, 26% e 8%. Houveram dois casos
de eroso e trs casos de migrao de prtese. Os autores concluem que a
radioterapia prvia e a incontinncia grave so possveis contra-indicaes
da tcnica.
Gundian JC, 1993
31
Este estudo refere-se a experincia da Mayo Clinic com a implantao de
esfncter articial em 64 pacientes. Nessa casustica, 90% dos pacientes
obtiveram melhora dos sintomas de incontinncia. Reviso cirrgica ocorreu
em 22%. A taxa de eroso foi de aproximadamente 5%.
Sling e Esfncter Urinrio Articial na Incontinncia Urinria Ps Prostatectomia
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296
OConnor RC, 2007
32
Este estudo analisou a eccia do esfncter urinrio articial em 33 pacientes
com mais de 75 anos. A taxa de sucesso (cura ou melhora dos sintomas) foi
de 72%. O autor conclui que apesar de a idade ser um fator de risco para
insucesso, a indicao da tcnica no deve se basear apenas por este fator.
Trigo-Rocha F, 2006
33
Este estudo analisou 25 pacientes com incontinncia urinaria e submetidos a
implantao de esfncter articial. O seguimento mdio dos pacientes foi de
22 meses. A taxa de sucesso foi de 65%. 17% dos pacientes necessitaram
de reviso cirrgica.
Sntese da evidncia do tratamento cirrgico com Esfincter
Urinrio Artificial
Em pacientes com Incontinncia Urinria ps prostatectomia, o tratamento
cirrgico atravs do Esncter Urinrio Articial, apesar de opo teraputica
(Evidncia Grau C), no foi avaliado de forma consistente em relao ao
tratamento conservador (clnico).
DISCUSSO
As modalidades teraputicas conservadoras (clnicas) da Incontinncia
Urinria ps Prostatectomia (exerccios com a musculatura plvica, com
ou sem feedback, estimulao eltrica, dispositivos de compresso,
mudanas de estilo de vida, ou a combinao de mtodos) tem sido
adequadamente (de maneira consistente) testadas, atravs de inmeros
Ensaios Clnicos
34
.
Entretanto, as modalidades de tratamento cirrgico foram estudadas, at o
momento, apenas atravs de um Ensaio Clnico comparando dois tipos de
tratamento cirrgico (Esfncter urinrio articial versus Injeo Macroplstica
Endouretral)35, inmeras Sries de casos, e nenhum estudo comparativo
com o tratamento conservador (clnico).
Alm disso, as sries de casos esto limitadas a informao descritiva,
sem anlise, como tambm a pequenas amostras, com pouco tempo de
seguimento.
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297
Sling e Esfncter Urinrio Articial na Incontinncia Urinria Ps Prostatectomia
Apesar de dois sistemas principais de tratamento cirrgico com Sling,
existem diferentes mecanismos de funcionamento, alm do esncter
urinrio articial, o que, associado fraqueza da evidncia disponvel, e
inexistncia de estudos comparativos entre os mtodos de tratamento
cirrgico, dene uma tecnologia de inconsistente avaliao dos reias
benefcios e danos de seu uso na prtica clnica.
SNTESE DA EVIDNCIA
O tratamento cirrgico da Incontinncia urinria ps Prostatectomia,
seja com Sling ou com Esncter urinrio articial, no deve substituir o
tratamento conservador, devendo ser reservado, como opo teraputica,
aos casos no responsivos s formas apropriadas de tratamento clnico.
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301
Tomograa de Coerncia ptica no Diagnstico do Glaucoma
TOMOGRAFIA DE COERNCIA PTICA
NO DIAGNSTICO DO GLAUCOMA
Tomograa de Coerncia ptica no Diagnstico do Glaucoma
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302
INTRODUO
A doena Glaucoma
Uma recente estimativa do nmero de pessoas afetadas pelo glaucoma
no mundo sugere que em 2020 haver aproximadamente 80 milhes de
pessoas com a doena
1
. Um estudo populacional realizado no sul do Brasil
encontrou uma prevalncia geral de glaucoma de 3,4%, com faixa etria
acima de 40 anos. O glaucoma de ngulo aberto o mais comum, com
prevalncia estimada de 2,4%, a qual se eleva para 4% em pacientes com
mais de 60 anos
2,3
.
O glaucoma uma neuropatia tica progressiva associada a mudanas
estruturais do disco ptico e correspondente perda de campo visual.
uma das principais causas de cegueira no Brasil, sendo considerado um
problema de sade pblica. O diagnstico tardio potencial fator de risco
para a cegueira
3,4
.
A investigao desses pacientes geralmente inclui a histria, o exame
oftalmolgico, incluindo de acuidade visual, a biomicroscopia dos
segmentos anterior e posterior, fundoscopia, tonometria e gonioscopia. A
avaliao funcional atravs da perimetria realizada quando h suspeita
de glaucoma. denido pela presena de anomalias tpicas da camada de
bras nervosas da retina, do nervo ptico e do campo visual
4
.
Glaucoma Hipertensos Oculares, Suspeitos e Portadores
A Tomograa de Coerncia ptica (OCT) representa um dos mais importantes
avanos no diagnstico e tratamento dos Glaucomas nos ltimos anos. Est
indicada em Hipertensos Oculares, Suspeitos e Portadores de Glaucoma.
5,6
So considerados Hipertensos Oculares pacientes com Presso Intraocular
(PIO) acima de 21 mmHg e crnea sem patologias e espessura normal
(555m avaliada pela paquimetria ultra-snica) ou que apresentam
aumento da sua PIO em relao sua PIO basal sem danos da Cabea do
Nervo ptico e do Campo Visual.
7,8
Vrios estudos clnicos demonstram o desenvolvimento de glaucoma em
portadores de Hipertenso Intraocular.
8,9,10
So considerados Suspeitos de Glaucoma pacientes com um ou mais dos
sinais abaixo:
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303
Tomograa de Coerncia ptica no Diagnstico do Glaucoma
PIO acima de 21 mmHg ou com futuao da PIO ao
longo do dia em pacientes com crneas sem patologias e
de espessura normal (555m avaliada pela paquimetria
ultra-snica). Portadores de crneas menos espessas
podem apresentar valores de PIO mais baixos e serem
considerados suspeitos.
5,8
obs.: No h um valor de referncia que possa ser
adotado para armar que determinada presso
est normal ou acima do normal. Tal fato se
deve pela PIO por diversos fatores, desde a prpria
avalio decorrente do ritmo circadiano at a inuncia
sofrida pela espessura e histerese da crnea.
6,8
Aparncia da Camada de Fibras Nervosas da Retina ou
da Cabea no Nervo ptico sugestivas de Glaucoma.
5,8
Afnamento difuso ou focal da rima neural.
5,8
Anormalidades localizadas ou difusas da camada de
bras nervosas da retina, especialmente nos polos
superior e inferior.
5,8
Hemorragia na cabea do Nervo ptico.
5,8
Assimetria na aparncia da Cabea do Nervo ptico
(Escavao/Rima Neural) entre os dois olhos acima de
0,2, sugerindo perda da rima neural.
5,8
Campos visuais suspeitos na Campimetria Branco/
Branco, Azul/Amarelo ou na Perimetria de Dupla
Frequncia.
5,8,11
Tambm so considerados fatores que aumentam o risco para suspeitos de
glaucoma os portadores de:
Idade avanada.
6,9
Antecedente familiar positivo para glaucoma.
6,9
Pacientes da raa negra.
6,9
Portadores de alta miopia.
6,9
Usurios crnicos de corticoides.
6,9
So considerados Portadores de Glaucoma pacientes portadores de
neuropatia ptica associada a mudanas estruturais da cabea do nervo
ptico e correspondente perda de campo visual, tanto pela Campimetria
Branco/Branco, como pela Campimetira Azul/Amarelo ou pela Perimetria de
Dupla Frequncia.
5,8
Tomograa de Coerncia ptica no Diagnstico do Glaucoma
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304
Em portadores de Glaucoma o OCT est indicado tanto para o seu diagnstico,
como tambm para o acompanhamento do tratamento.
6,7
A Tomografia de Coerncia ptica
A imagem do olho adquiriu muita importncia nos ltimos anos no
diagnstico das doenas oculares, entre elas o glaucoma. A Tomograa de
Coerncia ptica emergiu como uma dessas tecnologias devido variedade
de informaes que pode fornecer. O primeiro prottipo foi desenvolvido
h 20 anos (1989) no MIT, sendo no incio lanado comercalmente com os
modelos OCT 1000 (1996) e OCT 2000 (2000), seguido do Stratus OCT ou
TD-OCT (2002), e no ano de 2006, o primeiro modelo de alta velocidade:
Fourier domain OCT, SD-OCT, ou hsHR-OCT
12
.
Pode-se comparar o mtodo da OCT ao USG, que ao invs de utilizar o
retorno do som, utiliza-se do retorno da luz, sendo que ambos criam as
imagens baseando-se na intensidade e velocidade do retorno do som,
ou no caso da OCT, da luz. No princpio bsico do mtodo original da TD-
OCT (Time domain) detectado o tempo e a intensidade de retorno da luz
entre o tecido e o aparelho, com movimentos para frente e para trs, o que
limita a velocidade de gerao das imagens (scan). J na SD-OCT (Spectral
domain) o espelho do aparelho permanece xo, pois o tempo de reexo
substituido por uma deteco simultnea de mudanas na frequncia
da luz. Em outras palavras, ao invs de um espelho que se movimenta,
a SD-OCT tem a capacidade, pelo espelho xo, de dividir em graus e
detectar simultaneamente todos os componentes de frequncia relativos
ao padro de interferncia. Isso permite SD-OCT denir e quanticar em
profundidade a retina, com uma resoluo (3 e 6 m) duas a trs vezes mais
rpida do que a TD-OCT (10 m) (Figura 1)
12,13
.
Figura 1: Ilustrao do mecanismo de funcionamento da TD-OCT e SD-OCT. Adaptado de: Spectral Domain Optical
Coherence Tomography for glaucoma (an aos thesis). Schuman JS. Trans Am Ophthalmol Soc 2008;106:426-58.
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305
Tomograa de Coerncia ptica no Diagnstico do Glaucoma
O Diagnstico do Glaucoma
Atualmente, a diferenciao entre pacientes com glaucoma e pacientes
normais geralmente baseada nos resultados da anlise da presso
intraocular, da avaliao estrutural e funcional. Existem vrios mtodos
para avaliao funcional, mas o mais utilizado a perimetria padro
automtica (SAP), onde a sensibilidade de 68% e a especicidade de
97% no diagnstico do glaucoma. baseado na identicao de defeitos
no campo visual
14
.
Outras alteraes presentes no glaucoma, como aquelas relacionadas
ao nervo ptico e camadas de bras nervosas tem sido identicadas
qualitativamente atravs da fundoscopia, da biomicroscopia do segmento
posterior, e da estereo-fotograa (lme ou digital), sendo esta ltima com
sensibilidade de 68% e especicidade de 90% no diagnstico de alteraes
associadas ao glaucoma
15
.
A Tomograa de Coerncia ptica tem como princpio diagnstico avaliar
de maneira quantitativa, objetiva e em alta resoluo as alteraes que
ocorrem nas camadas de bras nervosas da retina, principalmente porque
as manifestaes clnicas de perda visual (identicadas pela perimetria)
so precedidas de leses no nervo ptico
12,13
. Entre as principais alteraes
avaliadas esto: estreitamento local ou difuso das margens do nervo ptico,
anormalidades das camadas de bras do nervo retiniano (RNFL)
16
, presena
de hemorragia do nervo ptico e alamento da mcula
17,18
.
A associao entre avaliaes estruturais e funcionais tem sido proposta
19
.
Progresso da Leso Glaucomatosa
Para avaliar a progresso da leso glaucomatosa deve-se atentar para a
identicao de mudanas no aspecto do disco ptico e camada de bras
nervosas e para a presena de sinais caractersticos da doena que no
haviam sido previamente observados. Exames de imagem computadorizados
como o OCT, HRT e GDx servem como uma opo complementar, no
havendo evidncia de superioridade de um dos mtodos.
A avaliao propedutica da cabea do nervo ptico uma das principais
ferramentas para o diagnstico do glaucoma. Atroa de zona beta est mais
associada ao glaucoma. Hemorragias na cabea do nervo ptico so mais
prevalentes em glaucomas de presso normal sendo um importante fator
Tomograa de Coerncia ptica no Diagnstico do Glaucoma
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306
de risco para progresso. A documentao fotogrca seriada deve tambm
ser utilizada para seguimento dos casos suspeitos ou com glaucoma.
A identicao da progresso dos defeitos perimtricos pode ser feita pela
observao de um dos seguintes eventos: surgimento de um defeito em
uma rea anteriormente normal; aumento em extenso de rea j alterada;
aprofundamento de um defeito j estabelecido
20
.
Para avaliar progresso fundamental escolher dois ou mais exames
estveis e conveis que sero considerados para compor um exame
(basal). Neste exame basal, deve-se evitar a incluso do primeiro exame
devido inconsistncia de seus resultados
21
.
A periodicidade para a realizao dos exames perimtricos deve ser
modulada, baseando- se primordialmente na expectativa da progresso da
doena. Esta expectativa depende, por sua vez: da idade do paciente; do
estadiamento do glaucoma; dos valores da PIO; da delidade ao tratamento;
de outros fatores de risco.
Existem circunstncias em que a frequncia dos exames deve ser
aumentada, devido ao maior risco de perda funcional, como por exemplo:
suspeita de alterao de disco ptico; presso intraocular no-controlada;
glaucoma avanado; olho funcional nico; deteriorao rpida de campo
visual j documentada em momentos anteriores; outros fatores de risco.
O conhecimento da progresso de campo visual no glaucoma advm
quase exclusivamente de estudos que envolvem a perimetria acromtica
convencional (OHTS, AGIS, NTGS, CIGTS, EMGT)
22,23,24
. A progresso de
campo visual deve ser avaliada com base em estratgias limiares, como
as estratgias Full Threshold e SITA Standard (nunca com estratgias
supralimiares ou testes que utilizam estmulos diferentes, como a perimetria
azul-amarelo ou FDT)
25
.
imprescindvel que se conrmem as alteraes evidenciadas atravs de
exames subsequentes, para que se possa armar que houve realmente uma
mudana de sensibilidade no ponto testado e no efeito utuao de longo
prazo
26
. No h consenso em relao ao programa ideal para se avaliar
progresso. Recomenda- se considerar a evoluo do mean deviation ou
mean deffect (MD)
27,28
, do Visual Field Index(VFI)
29
e dos programas que
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307
Tomograa de Coerncia ptica no Diagnstico do Glaucoma
quanticam mudanas de sensibilidade ponto a ponto em relao ao exame
basal, como o Glaucoma Change Probability (GCP) e o Glaucoma Progressor
Analysis (GPA). O GCP e o GPA tm a vantagem de fornecer a localizao das
reas que apresentaram mudana
21
.
Os sistemas baseados na vericao de mudanas de escores so
extremamente trabalhosos e demorados para serem utilizados na
prtica diria, mas tm sido adotados em importantes estudos clnicos
multicntricos, como o AGIS10 e o CIGTS
25
.
Vrios critrios j foram propostos para serem aplicados na clnica ou em
estudos que visam avaliar a progresso de defeitos. Estudos que comparam
diferentes critrios adotados em diversos estudos demonstram uma grande
diferena de capacidade diagnstica quando aplicados num mesmo grupo
de pacientes
30,31
. Esses trabalhos sugerem que no h, at o momento,
um critrio ideal para avaliar progresso de defeito de campo visual em
indivduos glaucomatosos. Do ponto de vista prtico, fundamental que
as alteraes encontradas sejam reproduzidas em exames subsequentes e
que sejam correlacionadas com os dados clnicos do paciente, incluindo PIO
e alteraes estruturais de disco ptico ou de camada de bras nervosas
da retina.
OBJETIVO

O objetivo desta Diretriz avaliar o papel da Tomograa de Coerncia ptica
no diagnstico do Glaucoma.
MATERIAL E MTODO
A obteno da Evidncia a ser utilizada para sustentar o uso clnico da
Tomograa de Coerncia ptica (OCT) seguiu os passos de: elaborao da
questo clnica, estruturao da pergunta, busca da evidncia, avaliao
crtica e seleo da evidncia.
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Dvida Clnica
A Tomografa de Coerncia ptica contribui com o
manejo dos pacientes com Glaucoma?
*Indicaes propostas em avaliao
Glaucoma
Pergunta Estruturada
A dvida clnica estruturada atravs dos componentes
do P.I.C.O.
(P (Paciente); I (Interveno); C (Comparao);
O (Outcome)).
P aciente*
I Tomograa de Coerncia ptica
C Mtodos convencionais
O Diagnstico
Bases de Informao Cientfica Consultadas
Primrias: PubMed-Medline e EMBASE

Estratgias de Busca da Evidncia
Pubmed/Medline e EMBASE
P: Glaucoma
AND
I: (Tomography, Optical Coherence OR OCT Tomography)
AND
(specifcity[Title/Abstract])
Trabalhos Recuperados
Tabela 1 N
o
de trabalhos recuperados com a estratgia de busca utilizada para as bases de informao cientca
Base De Informao Nmero de Trabalhos
Primria
PubMed-Medline, EMBASE 108
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Tomograa de Coerncia ptica no Diagnstico do Glaucoma
Critrios de Incluso dos Trabalhos Recuperados
Segundo o desenho de estudo
S foram includos os trabalhos com desenho de estudo
transversal, fase II ou fase III;
Foram defnidos como estudos transversais fase II
aqueles que compararam o uso de OCT em pacientes
sabidamente com Glaucoma e em pacientes sadios;
Foram defnidos como estudos transversais fase III
aqueles que compararam o uso de OCT em pacientes
com suspeita diagnstica de Glaucoma e compararam
com teste padro ouro (perimetria ou fotograa);
S foram includos estudos com clculo especifcidade;
No foi utilizado o erro tipo II a seleo dos estudos, para
no produzir uma limitao ainda maior na seleo.
Segundo os componentes do P.I.C.O.
Paciente
Pacientes com diagnstico ou suspeita diagnstica de
Glaucoma.
Interveno
Tomografa de Coerncia ptica (Time domain ou
Spectral domain)
Comparao
Perimetria ou Stereo-fotografa ou Populao sadia
Outcome (Desfecho)
Diagnstico
Segundo o idioma
S foram includos estudos em Portugus, Espanhol
ou Ingls
Segundo a publicao
Somente os trabalhos cujos textos completos estavam
disponveis foram considerados para avaliao crtica.
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310
Trabalhos Selecionados na Primeira Avaliao
Todos os 108 trabalhos recuperados nas bases de
informao primria foram avaliados;
Aps a primeira avaliao crtica, foram selecionados:
- PubMed-Medline e EMBASE: 72 trabalhos
5,6,11,12,13,32-98

Na busca manual no foram selecionados trabalhos;
Os motivos de incluso e excluso dos trabalhos aps a
avaliao crtica estaro dispostos nos resultados.
Evidncia Selecionada na Avaliao Crtica
Os trabalhos considerados para sua leitura em texto
completo foram avaliados criticamente segundo os
critrios de incluso e excluso, por Desenho de estudo,
PICO, lngua e disponibilidade do texto completo.
De 108 trabalhos considerados para avaliao crtica,
nenhum foi excludo por indisponibilidade de texto
completo.
Os demais motivos de excluso esto explicitados nos
resultados.
Foram includos na avaliao trabalhos do perodo entre
1966 e 2011.
Quando, aps a aplicao dos critrios de incluso e
excluso, a evidncia selecionada na busca, era denida
como Estudo Transversal, esta foi submetida a um
Check-list apropriado de avaliao crtica (Tabela 2).
Roteiro de Avaliao Crtica de Estudos Diagnsticos
(Check-list)
Populao Includa:
Padro Comparado
Comparao Cega e Independente
Srie Consecutiva de Casos
Populao Suspeita
Clculo da Amostra
Analisados
Perdas, Migraes
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Tomograa de Coerncia ptica no Diagnstico do Glaucoma
Resultados
Doena Sadio Sensib/Especif P. Pr T. LR+/LR P. Ps T.
OCT + V+ F+ Sensib

LR + Positiva
OCT - F- V- Especif LR - Negativa
EEG C: Eletroencefalograma convencional (nmero de pacientes com teste positivo e negativo); EEG Q: :
Eletroencefalograma quantitativo (nmero de pacientes com teste positivo e negativo); Sensib: sensibilidade do EEG
Q; Especif: Especicidade do EEG Q; P.Pr T.: Probabilidade Pr Teste; LR+: Likelihood Ratio +; LR-: Likelihood Ratio - ;
P. Ps T.: Probabilidade Ps Teste
Sntese da Evidncia
Em Pacientes
A Interveno
Em Comparao
Desfecho
Tabela 2 - Instrumento utilizado para avaliar criticamente os Estudos Diagnsticos
Exposio dos Resultados da Evidncia Selecionada
Os resultados referentes situao clnica considerada
(Glaucoma) sero expostos individualmente, atravs dos
seguintes itens: questo clnica, nmero de trabalhos
selecionados (segundo os critrios de incluso), motivos
principais de excluso;
Os resultados estaro expostos para cada desfecho
analisado pela OCT: Fibras nervosas da retina (RNFL),
Nervo ptico (ONH), Espessura macular e Complexo
Celular Ganglionar (GCC), e pelo tipo de OCT: T-OCT e SD-
OCT;
As referncias relacionadas aos trabalhos includos
estaro dispostas no item referncias bibliogrcas;
As referncias relacionadas aos trabalhos excludos
estaro explcitas pelo PMID dos trabalhos;
No ser possvel que os resultados sejam expostos de
maneira especca com relao ao grau de glaucoma,
ou localizao ou quadrante do disco ptico;
As medidas utilizadas sero: prevalncia do
glaucoma (populacional e individual); sensibilidade e
especicidade; razes de verossimilhana positiva e
negativa; e probabilidade ps-teste (Anexo 1);
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312
Os resultados sero ilustrados atravs de forest plots
e curvas ROC produzidas pela Meta-anlise com o
Software Review Manager 5.1.2.;
No sero expressos os valores da rea abaixo da curva
por no haver aplicabilidade clnica dessa medida;
No ser includo nos resultados, questes relacionadas
a custo;
A Sntese da Evidncia ser exposta para cada desfecho
e OCT, mas tambm ser proposto uma associao
possvel de desfechos positivos para aumentar a certeza
diagnstica na discusso.
RESULTADOS
Questo clnica
A Tomografa de Coerncia ptica contribui com o
manejo dos pacientes com Glaucoma?
Resultados da Evidncia selecionada em OCT no Glaucoma
Dos estudos inicialmente selecionados (108 trabalhos), 72 foram includos
para sustentar a Sntese da Evidncia referente ao uso da Tomograa de
Coerncia ptica (Anexo 1). Os trabalhos excludos esto relacionados pelo
PMIDs (Tabela 3).
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Tomograa de Coerncia ptica no Diagnstico do Glaucoma
Evidncia selecionada em OCT no Glaucoma
Tipo de
Publicao
Total Includos Excludos Pmids
Motivo
Excluso
Estudos
Transversais
Fase II e III
108 72
5,6,11,12,13,32-98
21522023; 21093920;
16809380
Avaliao
De Fator
Prognstico
20445112 Sem Controle
20811060;19855287;
17873716;16949444;
16865011;16840878;
16249492;15291934
Metodologia
De Oct
21336254; 20401564;
18988162
Pacientes
Sadios
19524027; 15460882 Srie De Casos
19827259; 19184305;
18849629; 16303099;
15710813
Outro Mtodo
Diagnstico
21051691; 18713546;
17070597; 16476885
Outros
Desfechos
18301286; 17450265;
11224715
Reviso
Tabela 3 Processo seletivo da Evidncia em OCT no Glaucoma a ser utilizada na Sntese
Os resultados sero expostos segundo os componentes: tipo de OCT, medida
diagnstica, probabilidade pr-teste, sensibilidade, especicidade, razo de
verossimilhana positiva e negativa, probabilidade ps-teste, e sntese da
evidncia. A meta-anlise e as curvas ROC esto dispostos no Anexo 2.
Resultados da Evidncia selecionada em OCT no Glaucoma
Estudos de SD-OCT Ou Spectral Domain Ou Fourier-Domain
Medida das Fibras Nervosas da Retina (RNFL)
A sensibilidade variou de 58% a 95%, e a especicidade de 53% a 98%.
A razo de verossimilhana positiva variou de 2 a 48, e a negativa de 0,05
a 0,42. Considerando as melhores razes de verossimilhana (positiva:
48 e negativa 0,05), a probabilidade pr-teste populacional de 4%, e a
probabilidade em pacientes suspeitos de 50%, teremos: probabilidade ps-
teste positiva (certeza diagnstica se resultado positivo) populacional de
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314
66% e de paciente suspeito de 98%, e a probabilidade ps-teste negativa
(certeza diagnstica se resultado negativo) populacional de 100%, e
individual de 95%.
Medida do Complexo Celular Ganglionar (GCC)
A sensibilidade variou de 48% a 90%, e a especicidade de 58% a 90%.
A razo de verossimilhana positiva variou de 2 a 48, e a negativa de 0,17
a 0,52. Considerando as melhores razes de verossimilhana (positiva:
48 e negativa 0,17), a probabilidade pr-teste populacional de 4%, e a
probabilidade em pacientes suspeitos de 50%, teremos: probabilidade ps-
teste positiva (certeza diagnstica se resultado positivo) populacional de
27% e de paciente suspeito de 90%, e a probabilidade ps-teste negativa
(certeza diagnstica se resultado negativo) populacional de 100% e de
individual de 90%.
Medida da Espessura Macular
A sensibilidade variou de 74% a 90%, e a especicidade de 63% a 90%.
A razo de verossimilhana positiva variou de 2 a 9, e a negativa de 0,11
a 0,28. Considerando as melhores razes de verossimilhana (positiva:
9 e negativa 0,11), a probabilidade pr-teste populacional de 4%, e a
probabilidade em pacientes suspeitos de 50%, teremos: probabilidade ps-
teste positiva (certeza diagnstica se resultado positivo) populacional de
27% e de paciente suspeito de 90%, e a probabilidade ps-teste negativa
(certeza diagnstica se resultado negativo) populacional de 100% e de
paciente suspeito de 90%.
Medida do Nervo ptico
A sensibilidade variou de 72% a 74%, e a especicidade de 76% a 86%.
A razo de verossimilhana positiva variou de 3 a 5, e a negativa de 0,30
a 0,36. Considerando as melhores razes de verossimilhana (positiva:
5 e negativa 0,30), a probabilidade pr-teste populacional de 4%, e a
probabilidade em pacientes suspeitos de 50%, teremos: probabilidade ps-
teste positiva (certeza diagnstica se resultado positivo) populacional de
18% e de paciente suspeito de 84%, e a probabilidade ps-teste negativa
(certeza diagnstica se resultado negativo) populacional de 99% e de
paciente suspeito de 77%.
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Tomograa de Coerncia ptica no Diagnstico do Glaucoma
Sntese da Evidncia 1
Em pacientes com risco populacional de glaucoma (4%)
A interveno tomograa de coerncia ptica (sd-oct)
Em comparao perimetria e/ou stereo-fotograa
No contribui isoladamente com o diagnstico de glaucoma pois eleva a
probabilidade ps-teste para no mximo 66% (medida rn)
Sntese da Evidncia 2
Em pacientes com risco individual (suspeito) de glaucoma (50%)
A interveno tomograa de coerncia ptica (sd-oct)
Em comparao perimetria e/ou stereo-fotograa
Contribui isoladamente com o diagnstico de glaucoma pois eleva a probabilidade
ps-teste para 98% (medida rn) e tambm nas outras medidas: 90% (gcc), 90%
(macular) e 84% (nervo ptico)
Estudos de T-OCT ou Time Domain ou Stratus Domain
Medida das Fibras Nervosas da Retina (RNFL)
A sensibilidade variou de 40% a 95%, e a especicidade de 41% a 98%.
A razo de verossimilhana positiva variou de 1 a 47, e a negativa de 0,05
a 0,61. Considerando as melhores razes de verossimilhana (positiva:
47 e negativa 0,05), a probabilidade pr-teste populacional de 4%, e a
probabilidade em pacientes suspeitos de 50%, teremos: probabilidade ps-
teste positiva (certeza diagnstica se resultado positivo) populacional de
66% e de paciente suspeito de 98%, e a probabilidade ps-teste negativa
(certeza diagnstica se resultado negativo) populacional de 100%, e
individual de 95%.
Medida da Espessura Macular
A sensibilidade variou de 56% a 66%, e a especicidade de 79% a 84%.
A razo de verossimilhana positiva variou de 2 a 4, e a negativa de 0,2
a 0,4. Considerando as melhores razes de verossimilhana (positiva:
4 e negativa 0,2), a probabilidade pr-teste populacional de 4%, e a
probabilidade em pacientes suspeitos de 50%, teremos: probabilidade ps-
teste positiva (certeza diagnstica se resultado positivo) populacional de
9% e de paciente suspeito de 71%, e a probabilidade ps-teste negativa
(certeza diagnstica se resultado negativo) populacional de 99% e de
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paciente suspeito de 81%.
Medida do Nervo ptico
A sensibilidade variou de 67% a 82%, e a especicidade de 80% a 90%.
A razo de verossimilhana positiva variou de 4 a 7, e a negativa de 0,21
a 0,36. Considerando as melhores razes de verossimilhana (positiva:
7 e negativa 0,21), a probabilidade pr-teste populacional de 4%, e a
probabilidade em pacientes suspeitos de 50%, teremos: probabilidade ps-
teste positiva (certeza diagnstica se resultado positivo) populacional de
25% e de paciente suspeito de 89%, e a probabilidade ps-teste negativa
(certeza diagnstica se resultado negativo) populacional de 99% e de
paciente suspeito de 83%.
Sntese da Evidncia 3
Em pacientes com risco populacional de glaucoma (4%)
A interveno tomograa de coerncia ptica (t-oct)
Em comparao perimetria e/ou stereo-fotograa
No contribui isoladamente com o diagnstico de glaucoma pois eleva a
probabilidade ps-teste para no mximo 66% (medida rn)
Sntese da Evidncia 4
Em pacientes com risco individual (suspeito) de glaucoma (50%)
A interveno tomograa de coerncia ptica (sd-oct)
Em comparao perimetria e/ou stereo-fotograa
Contribui isoladamente com o diagnstico de glaucoma pois eleva a
probabilidade ps-teste para 98% (medida rn) e tambm nas outras
medidas: 81% (macular) e 83% (nervo ptico)
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317
Tomograa de Coerncia ptica no Diagnstico do Glaucoma
DISCUSSO
Os estudos transversais fase II comparam o uso do teste (OCT) em
pacientes sabidamente doentes com o uso em pacientes sabidamente
sadios. As limitaes metodolgicas desse tipo de estudo derivam do fato
da diculdade de aplicar o teste em populaes consecutivas, tambm
da impossibilidade de se realizar o estudo comparando com padro ouro
apropriado, de maneira cega e independente.
A anlise do desempenho da Tomograa de Coerncia ptica no Glaucoma
tambm tem algumas limitaes relacionadas populao estudada,
variao das medidas obtidas e variao dos resultados, que provavelmente
sofrem a inuncia dessas duas primeiras limitaes citadas.
Com relao populao estudada, deve ser considerado, pois inuencia no
desempenho diagnstico da OCT, que o grau do glaucoma dos pacientes nos
estudos, na maior parte das vezes no estava individualizado, e portanto,
tambm no foi individualizado em nossa anlise; alm disso, a maior parte
dos estudos trabalhou com prevalncia de 50% de glaucoma, medida que
estebeleceu grupo de pacientes com doena em comparao com grupo
sem doena, o que favorece o desempenho das tecnologias diagnsticas.
As medidas ou variveis que so os parmetros diagnsticos, apesar de
mltiplas (RNFL, GCC, Macula, Nervo ptico, etc.), no se constituem na
principal limitao da interveno, mas a questo est relacionada variao
no local (quadrante) onde a medida executada, que fortemente inuencia
a sensibilidade do teste, e que neste estudo no pode ser individualizada.
Em decorrncia da diversidade de pacientes e tambm de medidas tomadas
h uma amplitude tambm dos resultados expressos em sensibilidade e
especicidade, o que gera um alto nvel de incerteza quanto acurcia
diagnstica da OCT. Particularmente neste estudo considerou-se o melhor
desempenho da OCT, ao utilizarmos a melhor medida obtida em cada
domnio analisado.
Outro elemento que pode ter inuenciado na variao de resposta
diagnstica a ausncia de um apropriado padro ouro, principalmente
quando o paciente de glaucoma denido pelo campo visual e/ou pela
fotograa, ambas formas subjetivas de rmar diagnstico.
Tomograa de Coerncia ptica no Diagnstico do Glaucoma
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318
Este estudo conrma que o desempenho dos dois tipos de OCT (SD ou
TD) o mesmo no manejo do Glaucoma
12,13
, sobretudo com relao aos
resultados positivos e na medida relacionada s bras nervosas da retina.
Isto provavelmente se deve ao fato de que a presena de sintomatologia dos
pacientes selecionados, que deve ser precedida de alteraes estruturais
do disco ptico, favoreceu o diagnstico por ambas modalidades de OCT.
A meta-anlise permitiu expressar os resultados atravs da forest plot e
tambm da curva ROC, e procuramos no utilizar medidas oriundas dessas
duas formas grcas, uma vez que no poderiam ser utilizadas clinicamente
(rea sobre a curva). Apesar disso, utilizou-se a razo de verossimilhana
positiva e negativa calculada a partir da sensibilidade e especicidade de
cada domnio. A razo de verossimilhana positiva aumenta a probabilidade
de quando o teste positivo conrmar o diagnstico e a negativa, quando
o teste negativo, de afastar o diagnstico. Utilizou-se ento, dois tipos de
prevalncia ou probabilidade pr-teste para aplicar a OCT, a populacional
de 4%
2,3
, pensando na aplicabilidade de rastreamento, e a individual, ou do
paciente suspeito, de 50%, pensando em diagnstico.
Vericou-se que a aplicao da OCT em populao de baixa prevalncia
(rastreamento) utilizando os domnios individualmente no confere, mesmo
utilizando-se do melhor desempenho, certeza diagnstica. A associao dos
domnios positivos entretanto elevariam a certeza para 100%. Entretanto, o
uso da OCT (SD ou T), principalmente com a varivel da camada das bras
nervosas da retina (RNFL) isolada, em pacientes suspeitos, eleva a certeza
diagnstica para prximo a 100%.
Alguns poucos estudos avaliaram a importncia da OCT no acompanhamento
aos pacientes com Glaucoma, mas ainda de uma maneira muito incerta
5,33,68
.
Este amplo estudo garante informao para a Diretriz de acordo com a
seguinte Sntese da Evidncia:
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
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319
Tomograa de Coerncia ptica no Diagnstico do Glaucoma
SNTESE GLOBAL DA EVIDNCIA
Em pacientes com risco individual (suspeito) de glaucoma
A interveno tomograa de coerncia ptica (sd-oct ou t-oct)
Em comparao perimetria e/ou stereo-fotograa
Contribui isoladamente com o diagnstico de glaucoma pois eleva a probabilidade
ps-teste para 98% (medida rn).
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328
ANEXO 1
Estudos de OCT Spectral Domain ou Fourier-Domain no
Diagnstico do Glaucoma pela Medida das Fibras Nervosas da
Retina (RNFL)
N
Referncia
(PMID)
Populao (N) Teste Comparao Medida Sens Espec RV+ RV-
1
Kim NR 2011
(20805125)
Glaucoma (77) Normal (73)
F D -
OCT
Perimetria RNFL 76 75 3 0,32
2
Oddone F 2011
(21474186)
Glaucoma (70) Normal (50)
S D -
OCT
Perimetria RNFL 86 90 8 0,15
3
Leite MT 2011
(21377735)
Glaucoma (126) Normal (107)
S D -
OCT
Perimetria RNFL 80 80 4 0,25
4
Wu XS 2011
(21654514)
Glaucoma (39) Normal (48)
S D -
OCT
Perimetria RNFL 92 96 23 0,08
5
Nukada M 2011
(21514958)
Glaucoma (44) Normal (35)
S D -
OCT
Perimetria RNFL 80 94 13 0,21
6
Nakatani Y 2011
(20520570)
Glaucoma (32) Normal (32)
S D -
OCT
Perimetria RNFL 90 53 2 0,18
7
Huang JY 2011
(20577117)
Glaucoma (146) Normal (74)
F D -
OCT
Perimetria RNFL 81 87 6 0,21
8
Rolle T 2011
(21792286)
Glaucoma (116) Normal (52)
F D -
OCT
Perimetria RNFL 59 82 3 0,5
9
Horn FK 2011
(21102494)
Glaucoma (237) Normal (97) SD OCT Perimetria RNFL 94 96 23 0,06
10
Garas A 2011
(20930859)
Glaucoma (189) Normal (93)
F D -
OCT
Perimetria RNFL 58 100 0,42
11
Leung CK 2010
(20678802)
Glaucoma (116) Normal (113) SD OCT Perimetria RNFL 91 97 30 0,09
12
Kim NR 2010
(20837794)
Glaucoma (66) Normal (66) SD OCT Perimetria RNFL 95 92 11 0,05
13
Leung CK 2010
(20663563)
Glaucoma (121) Normal (102) SD OCT Perimetria RNFL 86 90 8 0,15
14
Fang Y 2010
(20819540)
Glaucoma (34) Normal (42) FD OCT Perimetria RNFL 79 85 5 0,24
15
Jeoung JW 2010
(19797208)
Glaucoma (55) Normal (55) SD OCT Perimetria RNFL 87 61 2 0,21
16
Leung CK 2010
(19969364)
Glaucoma (79) Normal (76) SD OCT Perimetria RNFL 90 94 15 0,10
17
Moreno-Montas
J 2010
Glaucoma (86) Normal (130) SD OCT Perimetria RNFL 80 79 4 0,25
18
Chang RT 2009
(19800694)
Glaucoma (54) Normal (50) SD OCT Perimetria RNFL 83 88 7 0,19
19
Sung KR 2009
(19427696)
Glaucoma (103) Normal (60) SD OCT Perimetria RNFL 63 100 0,37
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
329
Tomograa de Coerncia ptica no Diagnstico do Glaucoma
Estudos de OCT Spectral Domain ou Fourier-Domain no
Diagnstico do Glaucoma pela Medida Complexo Celular
Ganglionar (GCC)
N
Referncia
(PMID)
Populao/N Teste Comparao Medida Sens Espec RV+ RV-
1
Kim NR 2011
(20805125)
Glaucoma (77) Normal (73) FD-OCT Fotograa GCC 90 58 2 0,17
2
Rolle T 2011
(21792286)
Glaucoma (116) Normal (52) FD-OCT Fotograa GCC 55 93 8 0,48
3
Garas A 2011
(20930859)
Glaucoma (189) Normal (93) FD-OCT Fotograa GCC 48 99 48 0,52

Estudos de OCT Spectral Domain ou Fourier-Domain no
Diagnstico do Glaucoma pela Medida da Espessura Macular
N
Referncia
(PMID)
Populao/N Teste Comparao Medida Sens Espec RV+ RV-
1
Nakatani
Y 2011
(20520570)
Glaucoma (32)
Normal
(32)
SD-OCT Fotograa
Espessura
macular
90 63 2 0,15
2
Huang JY 2011
(20577117)
Glaucoma (146)
Normal
(74)
FD-OCT Fotograa
Espessura
macular
74 90 7 0,28
Estudos de OCT Spectral Domain ou Fourier-Domain no
Diagnstico do Glaucoma pela Medida do Nervo ptico (ONH)
N
Referncia
(PMID)
Populao/N Teste Comparao Medida Sens Espec RV+ RV-
1
Huang
JY 2011
(20577117)
Glaucoma (146)
Normal
(74)
FD-OCT Fotograa ONH 74 86 5 0,30
2
Garas A 2011
(20930859)
Glaucoma (189)
Normal
(93)
FD-OCT Fotograa ONH 72 76 3 0,36
Estudos da utilizao da T-OCT Ou Stratus Domain (Time
Domain) no Diagnstico de Glaucoma pela Medida das Fibras
Nervosas da Retina (RNFL)
N
Referncia
(PMID)
Populao/N Teste Comparao Medida Sens Espec RV+ RV-
1
Cho JW 2011
(20436370)
Glaucoma (49)
Normal
(43)
Stratus
OCT
Perimetria RNFL 53 100 0,47
Tomograa de Coerncia ptica no Diagnstico do Glaucoma
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
330
2
Bengtsson
B 2010
(20946342)
Glaucoma
(394)
Normal
(307)
Stratus
OCT
Perimetria RNFL 100 68 3 0
3
Yoo YC 2010
(19730122)
Glaucoma (53)
Normal
(39)
Stratus
OCT
Perimetria RNFL 78 94 13 0,23
4
Schrems
WA 2011
(19373100)
Glaucoma
(329)
Normal
(57)
Stratus
OCT
Perimetria RNFL 77 83 4 0,27
6
Moreno-
Montas J
2010
Glaucoma (86)
Normal
(130)
Stratus
OCT
Perimetria RNFL 68 86 4 0,37
7
Zareii R 2009
(19229266)
Glaucoma (24)
Normal
(24)
Stratus
OCT
Perimetria RNFL 90 41 1 0,24
8
Moreno-
Montas
J 2009
(19745667)
Glaucoma
(171)
Normal
(69)
Stratus
OCT
Perimetria RNFL 72 81 3 0,34
9
Sung KR 2009
(19427696)
Glaucoma
(103)
Normal
(60)
Stratus
OCT
Perimetria RNFL 40 96 10 0,62
10
Chang RT 2009
(19800694)
Glaucoma (54)
Normal
(50)
Stratus
OCT
Perimetria RNFL 80 94 14 0,21
11 Zhong Y 2009 Glaucoma (38)
Normal
(40)
Stratus
OCT
Perimetria RNFL 70 73 2 0,41
12
Vessani
RM 2009
(19295383)
Glaucoma (61)
Normal
(57)
Stratus
OCT
Perimetria RNFL 85 81 4 0,18
12 Polo V 2009 Glaucoma (98)
Normal
(66)
OCT
Stratus
Perimetria RNFL 77 91 8 0,25
13
Lu AT 2008
(18514318)
Glaucoma (89)
Normal
(89)
OCT
Stratus
Perimetria RNFL 40 100 0,6
14
Ferreras A 2008
(18413514)
Glaucoma (73)
Normal
(62)
Stratus
OCT
Perimetria RNFL 74 95 18 0,27
15
Nouri-Mahdavi
K 2008
(18414102)
Glaucoma (60)
Normal
(33)
OCT
Stratus
Perimetria RNFL 51 80 2 0,61
16
Parikh RS 2007
(17561260)
Glaucoma (72)
Normal
(96)
OCT
Stratus
Perimetria RNFL 75 89 7 0,28
17
Hood DC 2007
(17301118)
Glaucoma (40)
Normal
(25)
Stratus
OCT
Perimetria RNFL 95 98 47 0,05
18
Leung CK 2007
(17525195)
Glaucoma
(156)
Normal
(101)
OCT
Stratus
Fotograa e
Perimetria
RNFL 82 90 8 0,2
19
Hougaard
JL 2007
(17343690)
Glaucoma (62)
Normal
(90)
OCT
Stratus
Fotograa e
Perimetria
RNFL 87 93 12 0,13
20
Pueyo V 2007
(17473725)
Glaucoma (73)
Normal
(66)
OCT
Stratus
Fotograa e
Perimetria
RNFL 66 96 16 0,35
21
Brusini P 2006
(16965496)
Glaucoma (95)
Normal
(62)
OCT
Stratus
Perimetria RNFL 65 90 6 0,38
22
Delen-Ortega
JE 2006
(16877405)
Glaucoma (79)
Normal
(149)
OCT
Stratus
Perimetria RNFL 70 80 3 0,37
N
Referncia
(PMID)
Populao/N Teste Comparao Medida Sens Espec RV+ RV-
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
331
Tomograa de Coerncia ptica no Diagnstico do Glaucoma
23
Manassakorn
A 2006
(16386983)
Glaucoma (65)
Normal
(42)
OCT
Stratus
Perimetria RNFL 76 90 7 0,26
24
Caprioli J 2006
(17471341)
Glaucoma (46)
Normal
(46)
OCT
Stratus
Perimetria RNFL 61 95 12 0,41
25
Budenz
DL 2005
(15629813)
Glaucoma (63)
Normal
(109)
OCT
Stratus
Perimetria RNFL 84 98 41 0,16
Estudos da utilizao da T-OCT ou Stratus OCT (Time Domain)
no Diagnstico de Glaucoma pela Medida da Espessura
Macular
N
Referncia
(PMID)
Populao/N Teste Comparao Medida Sens Espec RV+ RV-
1
Parikh RS 2010
(19493860)
Glaucoma (56)
Normal
(75)
Stratus
OCT
Fotograa
Espessura
macular
56 79 2 0,2
2
Vessani
RM 2009
(19295383)
Glaucoma (61)
Normal
(57)
Stratus
OCT
Fotograa
Espessura
macular
66 84 4 0,4
Estudos da utilizao Da T-OCT OU Stratus OCT (Time Domain)
no Diagnstico de Glaucoma pela Medida do Nervo ptico
(ONH)
N
Referncia
(PMID)
Populao/N Teste Comparao Medida Sens Espec RV+ RV-
1
Vessani RM 2009
(19295383)
Glaucoma (61)
Normal
(57)
Stratus
OCT
Fotograa ONH 82 84 5 0,21
2
Brusini P 2006
(16965496)
Glaucoma (95)
Normal
(62)
OCT
Stratus
Fotograa ONH 67 90 6 0,36
3
Delen-Ortega
JE 2006
(16877405)
Glaucoma (79)
Normal
(149)
OCT
Stratus
Fotograa ONH 73 80 4 0,33
4
Manassakorn
A 2006
(16386983)
Glaucoma (65)
Normal
(42)
OCT
Stratus
Fotograa ONH 75 90 7 0,27
N
Referncia
(PMID)
Populao/N Teste Comparao Medida Sens Espec RV+ RV-
Tomograa de Coerncia ptica no Diagnstico do Glaucoma
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
332
Estudos da utilizao da T-OCT ou Stratus OCT (Time Domain)
na Progresso do Glaucoma
N
Referncia
(PMID)
Populao/N Teste Comparao Medida Sens Espec RV+ RV-
1
Jeoung JW 2011
(21705684)
Glaucoma (102)
Normal
(102)
OCT
Stratus
Fotograa e
Perimetria
RNFL
73 94,5 14 0,28
2
Medeiros
FA 2009
(19815731)
Progresso (31)
S/
Progresso
(222)
77 80 4 0,28
3
Lee EJ 2009
(18824734)
Progresso (27)
S/
Progresso
(115)
14 98 7 0,87
Estudo Isolado de Rastreamento
N
Referncia
(PMID)
Populao/N Teste Comparao Medida Sens Espec RV+ RV-
1
Li G 2010
(20031231)
Suspeita de
Glaucoma
(333)
Stratus
OCT
Perimetria RNFL 67 96 16 0,34
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
333
Tomograa de Coerncia ptica no Diagnstico do Glaucoma
ANEXO 2
Tomograa de Coerncia ptica no Diagnstico do Glaucoma
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
334
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
335
Tomograa de Coerncia ptica no Diagnstico do Glaucoma
Tomograa de Coerncia ptica no Diagnstico do Glaucoma
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
336
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
337
Tomograa de Coerncia ptica no Diagnstico do Glaucoma
Tomograa de Coerncia ptica no Diagnstico do Glaucoma
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
338
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
339
Tomograa de Coerncia ptica no Diagnstico do Glaucoma
Tomograa de Coerncia ptica no Diagnstico do Glaucoma
Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar - 2012
Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar
340
Organizao: