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Universidade Estadual de Campinas

Faculdade de Odontologia de Piracicaba


Departamento de Diagnóstico Oral
- Disciplina de Microbiologia e Imunologia -

Roteiro da aula 9 de Imunologia:


Hipersensibilidade (Tipo I e Tipo II)
Profa Dra. Renata de O. Mattos-Graner

1. Reações de hipersensibilidade – resposta imune adaptativa, exagerada, resultando em reação


inflamatória e/ou dano tecidual.

• Os antígenos que desencadeiam reações de hipersensibilidade são também chamados de


alérgenos. Podem ocorrer reações locais (menos graves) a reações sistêmicas (mais graves).
• As manifestações clínicas não ocorrem no primeiro contato com o Ag, mas após a prévia
sensibilização do indivíduo.
• Exemplos de reações: asma, rinite alérgica, dermatite de contato, urticária
• Exemplos de alérgenos: ácaros, pêlo de animal, pólen de plantas, mariscos, etc.
• Os tipos de reações de hipersensibilidade foram classificados, conforme os mecanismos efetores:

Tipo I – mediada pelas IgE, ativando mastócitos (anafilática)


Tipo II – mediada pela IgG, fagócitos e complemento (citotóxica)
Tipo III – mediada por IgG, complexos imunes e fagócitos (mediada por complexos imunes)
Tipo IV – mediada por linfócitos T (Ta1, Ta2 ou Tc) (celular ou tardia)

2. Hipersensibilidade Tipo I - é caracterizada por uma reação alérgica que se estabelece


imediatamente após o contato com o antígeno (5 a 15 min.) por indivíduo sensibilizado. Mediada
por IgE.

• Sensibilização – produção prévia de IgE a um determinado antígeno que o indivíduo entrou em


contato em algum momento.
• Célula-chave (efetora) – mastócitos: possuem receptores de alta afinidade à porção Fc de IgE.
Estão sensibilizados qdo recobertos por IgE, produzida em contatos prévios pelos alérgenos.
Efetivam o processo liberando substâncias mediadoras da inflamação farmacológicas (ex.
histamina) que atuarão nas células do organismo.
• Receptores de alta afinidade por IgE - FcεRI; FcεRII e Fcε
• Ativação das células efetoras (inicialmente os mastócitos) – ocorre quando 2 moléculas de IgE
associadas aos receptores da superfície celular, ligam-se concomitantemente a 2 epítodos do
antígeno, promovendo assim a liberação de mediadores da inflamação pré-formados (ex. histamina)
- exocitose (vide slide 12).
• Outras células efetoras – eosinófilos, basófilos e neutrófilos – células que também possuem
receptores de alta afinidade por IgE, além dos mastócitos.

3. Sensibilização e a hipersensibilidade tipo I :


• Depende de condições que favoreçam a produção do isotipo IgE, como as características dos Ag e
presença de IL-4 (citocina envolvida na troca de isotipo p/ IgE).
• Quando os alérgenos penetram no organismo pelas mucosas e são capturados pelas células
apresentadoras de antígenos locais (CAA), as mesmas processam e apresentam os antígenos para as
células Ta. As células Ta2 secretarão citocinas que induzirão a proliferação de células B e
favorecem a produção de respostas por IgE específica.
• A IgE liga-se aos mastócitos por meio dos receptores de alta afinidade à porção Fc de IgE, FcεRI
(e a outras células efetoras), sensibilizando-os.

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(1) A célula efetora (mastócito, basófilo ou eosinófilo),


com o (s) receptor (es) de IgE na sua superfície (FcεRI).
Vesículas c/ histamina no seu interior.
(2) Produção e ligação de IgE (alérgeno-específicas)
aos receptores da superfície do mastócito (sensibilização).
(3) Ligação cruzada do antígeno (dois epítodos) a 2 IgE
de superfície, em uma exposição subsequente (ativação).
(4) Liberação de mediadores da inflamação pré formados
por exocitose (ex. histamina).

• A produção de IL-4 por linfócitos Ta2 estimula a produção do isotipo IgE por células B.

4. As reações de hipersensibilidade do tipo I são caraterizadas por uma fase imediata e outra tardia.
• fase inicial: caracterizada por vasodilatação, aumento da permeabilidade capilar, espasmo das
células musculares lisas e secreção glandular, iniciada 5-30 min após a exposição do indivíduo
sensibilizado ao alérgeno específico. Duração: cerca de 1h.
• fase tardia: caracterizada por infiltração de eosinófilos, basófilos, neutrófilos, monócitos, células
Ta1, podendo haver destruição tecidual e dano tecidual. Esta fase pode durar vários dias (vide
resposta tipo IV - tardia; roteiro 10).

5. Mastócitos
• São as células responsáveis pelo início da reação alérgica quando ocorre o estímulo através da
associação Ag + Ac antígeno-específico (IgE).

• Há dois tipos populacionais destes mastócitos:


a) Mastócitos de mucosas: intestino, pulmão e nasal
b) Mastócitos de tecido conjuntivo: próximos às paredes dos vasos sanguíneos
* Os mastócitos não estão presentes na retina e no sistema nervoso central.

• Presença de grânulos contendo mediadores das reações inflamatórias pré-formados. Outros são
sintetizados logo após a ativação dos mastócitos (mediadores recém-sintetizados).
• Mediadores pré-formados: histamina (mais importante – liga-se a receptores presentes em
diferentes tipos celulares, como H1, H2 e H3), heparina, proteases, TNF α.
• Mediadores recém-sintetizados: citocinas, leucotrienos e prostaglandinas

6. Ação dos mediadores químicos

• Histamina: principal mediador pré-formado; liga-se a receptores presentes em diferentes tipos


celulares; receptores: H1, H2, H3.
Atua sobre: células do músculo liso – contração;
células endoteliais – aumento da permeabilidade vascular e vasodilatação;
células epiteliais da mucosa – aumento da produção de muco.
• Fator de necrose tumoral alfa (TNFα): ativa células endoteliais a expressarem moléculas para
adesão de leucócitos (migração de leucócitos).
• Citocinas: IL4, IL13 – estimula e amplifica a resposta de Ta 2;
IL3, IL5, GM-CSF – proliferação e ativação de eosinófilos;
IL8 – Recrutamento de leucócitos (quimiotaxia);
⇑ TNFα - migração de leucócitos para o local sensibilizado.

• Proteases: remodelação da matriz extracelular.

• Fator ativador de plaquetas: constrição da musculatura lisa dos brônquios, agregação e


degranulação de plaquetas.
• prostaglandinas (PGD2): ⇑ permeabilidade vascular; vasodilatação; quimiotaxia de neutrófilos.
• leucotrienos: efeito similar a histamina, 100x mais potentes que a histamina.

• Os efeitos clínicos das reações de hipersensibilidade tipo I, variam de acordo com o local de
ativação dos mastócitos (observe o desenho).

7. Outras células efetoras responsáveis pelos mecanismos de hipersensibilidade do tipo I


• eosinófilos e basófilos – são granulócitos que armazenam mediadores da inflamação. Agem em
conjunto com os mastócitos após a degranulação do mesmo.

8. Reações alégicas mediadas por IgE na hipersensibilidade tipo I ⇒ Podem desencadear reações
inflamatórias locais ou sistêmicas (anafilaxia sistêmica).
9. Anafilaxia Sistêmica – a exposição a alguns alérgenos por via oral ou subcutânea que se
disseminam pela corrente sanguínea ativando os mastócitos próximos aos vasos sanguíneos. Afeta
múltiplos órgãos/tecidos, simultaneamente (ativação generalizada dos mastócitos). Usualmente
mediadas pela IgE. Outras imunoglobulinas podem de ativar o complemento (IgM, IgG) gerando
anafilotoxinas (C3a e C5a), as quais induzem também a degranulação de mastócitos e basófilos. A
severidade depende do nível de sensibilização.
• Sinais e sintomas:
Coração e sistema vascular: ↑ permeabilidade capilar: edema tecidual (lingua), ↓ pressão arterial (choque
anafilático), ↓ oxigenação reduzida, batimentos cardíacos irregulares, perda da consciência.
Trato respiratório: contração de músculo liso e constrição da garganta, dificuldade para respirar e
deglutir.
Trato gastrintestinal: contração de músculo liso: cólicas estomacais, vômito, diarréia.
10. Reação de hipersensibilidade tipo I localizada - pode ocorrer no local de exposição ao alérgeno.

Exemplos: trato gastrintestinal (diarréia, vômitos), pele (pápulas eritematosas), vias aéreas (rinite
alérgica).

11. Reação de hipersensibilidade tipo II (citotóxica): são mediadas por anticorpos das classes IgG
ou IgM, que reconhecem moléculas na superfície de células ou tecidos específicos do próprio
organismo (ex. nas doenças auto-imunes).
• Células efetoras – células exterminadoras naturais, plaquetas, neutrófilos, eosinófilos, células da
série fagocítica mononuclear.

12. Mecanismo de citotoxicidade tipo II:

CAM

• envolvem os mecanismos de destruição das células-alvo: refletem os métodos semelhantes de


destruição dos patógenos infecciosos.
• Ativação do complemento (ligação covalente de C3b e formação do CAM).
• Opsonização do complemento e porção Fc de IgG e IgM.
• Liberação de mediadores da inflamação com prostaglandinas e leucotrienos à partir da ação da
fosfolipase A2 sobre as membranas.
• Quando há impossibilidade de realização da fagocitose, há ainda liberação de enzimas líticas
pelos PMN, promovendo a destruição tecidual externa.

13. Exemplos de hipersensibilidade do tipo II:


• Anemia Hemolítica (destruição de hemácias que apresentam Ags modificados na superfície)
• Trombocitopenia (mecanismo semelhante à anemia hemolítica onde as plaquetas são destruídas)
Ex. penicilina e outras drogas podem reagir c/ a superfície das células humanas, com as hemácias e
plaquetas sendo reconhecidas com Ags estranhos.

• Doença Hemolítica do recém-nascido (DHRN)


• Reações de transfusão de sangue
• Doenças auto-imunes

• Anemia Hemolítica (mecanismo)

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(1) As hemácias modificadas pela droga (ex. penicilina)


(4) Os plasmócitos secretam IgG específica para a penicilina
e recobertas pelo complemento como efeito colateral
modificada, que se liga às hemácias. A IgG específica para
da infecção bacteriana são fagocitadas pelos
a penicilina liga-se a proteínas modificadas por ela, na
macrófagos, usando seus receptores de complemento.
hemácia, ativando o complemento pela via clássica.
(2) Macrófagos apresentam peptídeos do conjugado
(5) Há ativação dos componentes do complemento C1-C9 e a
penicilina-proteína e ativam as células T CD4
formação do complexo de ataque da membrana,
específicas, para tornarem-se Ta2.
causando lise das hemácias.
(3) As células B são ativadas pelo antígeno e
(6) Ativação dos componentes do complemento tb leva à
pela ajuda das células Ta2 ativadas e
ligação covalente de C3b facilitando a fagocitose.
diferenciam-se em plasmócitos.
• Sistema sanguíneo - Glicoproteínas de superfície nas hemácias
Sistema ABO: Ag A, B ou H (O)
- Os indivíduos apresentam anticorpos contra antígenos A, B, mesmo sem exposição prévia às
hemácias estranhas, visto que estes coincidem com Ag de diversos microrganismos.
- Transfusões de sangue não compatível, vai desencadear aglutinação mediada por Ac com
ativação do complemento e lise dos eritrócitos.
- A gravidade destas reações dependerá da classe e quantidades de Ac envolvidos.

Sistema Rhesus (Rh): Rh C/c; Rh D/d, Rh E/e


- Anticorpos contra antígenos Rh são estimulados por contatos prévios
- Rh D + = 85% dos indivíduos
- Rh D - = 15% dos indivíduos
- Os antígenos RhD estão envolvidos na
Doença hemolítica do recém-nascido. • Doença Hemolítica do Recém-nascido

Bibliografia:
Parham, P. O sistema Imune. As hemácias de um feto Rh + atingem a circulação materna RhD-
1a edição. Editora Artmed, 2001. geralmente durante o parto, estimulando a produção de anticorpos da
cap. 10 (p.269-297). classe IgG anti RhD, no período pós-parto. Numa gravidez posterior, os
anticorpos IgG específicos para RhD atravessam a placenta, atingindo o
Roitt, I.; Brostoff, J.; Male, D. Imunologia próximo filho. Se o feto for RhD+, as hemácia serão lisadas após o
5a Edição. Editora Manole Ltda. reconhecimento por Ac da mãe, pela ativação dos mecanismos de
destruição celular.
Cap. 23 (p. 301-317) ; Cap. 24 (p. 319-328).