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Psiquiatra del nio

y del adolescente
Mtodo, fundamentos y sndromes
MARA JESS MARDOMINGO SANZ
Jefe de la Seccin de Psiquiatra Infantil
del Hospital General Universitario Gregorio Maraan. Madrid
Profesora Asociada de Pediatra de la Facultad de Medicina
Universidad Complutense. Madrid
Psiquiatra del nio
y del adolescente
Mtodo, fundamentos y sndromes

La doctora Susana Gil Flores, mdico adjunto de Psiquiatra Infantil del
Hospital Reina Sofa de Crdoba, es coautora del captulo Trastornos de
la conducta alimentaria.
La doctora Mara Luisa Catalina Zamora, mdico residente de Psiquiatra
Infantil del Hospital General Universitario Gregorio Maran de Madrid,
es coautora del captulo Suicidio e intentos de suicidio
Mara Jess Mardomingo Sanz, 1994
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Impresin: Lavel, S.A. Humanes (Madrid)
A mis padres in memoriam
Para Luis
ndice de captulos
I. Historia y concepto............................................................................................... 1
1. Historia de la Psiquiatra del nio y del adolescente ................................ 3
2. Concepto y mbito de la Psiquiatra del nio y del adolescente............... 19
3. Investigacin y docencia en Psiquiatra del nio y del adolescente .......... 37
II. Fundamentos neurobiolgicos.............................................................................. 53
4. Gentica del desarrollo de la conducta........................................................ 55
5. Desarrollo del sistema nervioso y trastornos del desarrollo........................ 77
6. Mecanismos de neurotransmisin y desarrollo de la conducta ................. 105
7. Psiconeuroendocrinologa ............................................................................. 141
8. Psiconeuroinmunologa ................................................................................. 169
9. Desarrollo de la conducta y experiencia temprana....................................... 201
III. Sndromes............................................................................................................... 235
10. Trastornos del estado de nimo .................................................................. 237
11. Trastornos de ansiedad ................................................................................ 281
12. Trastorno obsesivo-compulsivo .................................................................... 315
13. Esquizofrenia.................................................................................................. 349
14. Trastornos generalizados del desarrollo: El autismo infantil precoz .......... 383
15. Trastorno hipercintico................................................................................. 415
16. Trastorno de la conducta ............................................................................. 451
17. Fobia escolar.................................................................................................. 477
18. Suicidio e intentos de suicidio..................................................................... 499
19. Trastornos de la conducta alimentaria: anorexia nerviosa y bulimia......... 521
20. Trastornos de tics: El sndrome de Gilles de la Tourette............................ 545
21. Trastorno de estrs postraumtico ............................................................... 571
22. Trastornos de la identidad sexual ............................................................... 595
23. Divorcio y separacin de los padres............................................................ 623
IX
ndice general
Prlogo ....................................................................................................................................... XXV
Prefacio ...................................................................................................................................... XXIX
Agradecimientos....................................................................................................................... XXXV
I. HISTORIA Y CONCEPTO
Historia de la Psiquiatra del nio y del adolescente...................................................... 3
Introduccin .......................................................................................................................... 3
Orgenes y desarrollo de la asistencia psiquitrica general en Espaa...................... 3
El concepto de infancia: Relaciones entre Psiquiatra Infantil y Pediatra ................ 5
Antecedentes histricos de la Psiquiatra del nio y del adolescente........................ 7
De la Grecia clsica al Renacimiento........................................................................... 7
La Ilustracin y las bases cientficas de la Psiquiatra del nio y del adolescente. 8
El siglo XIX: La etapa de afianzamiento ..................................................................... 8
La Psiquiatra del Positivismo: Ampliacin del marco conceptual ......................... 9
La transicin hacia el siglo XX.......................................................................................... 9
La aparicin de textos especficos................................................................................. 10
Los nuevos mtodos pedaggicos ................................................................................ 10
El comienzo de los tests psicomtricos ........................................................................ 12
La primera mitad del siglo XX: La Psiquiatra infantil como especialidad ............. 12
Las clnicas de conducta y de consejo a la infancia .................................................. 12
El tema de la esquizofrenia infantil............................................................................. 12
Las neurosis y la aportacin del psicoanlisis ............................................................ 13
La Psiquiatra del nio y del adolescente, una especialidad reconocida.............. 14
Conclusin y orientaciones futuras .................................................................................. 14
Bibliografa............................................................................................................................. 15
Concepto y mbito de la Psiquiatra del nio y del adolescente................................... 19
Introduccin .......................................................................................................................... 19
Psiquiatra del nio y del adolescente y mtodo cientfico .......................................... 20
El problema cuerpo-mente ................................................................................................. 21
Los paradigmas y el desarrollo de la ciencia .................................................................. 21
Las escuelas de la Psiquiatra y Psicologa Acadmica .................................................. 22
XI
XII NDICE GENERAL
La relacin mdico-paciente en el contexto de la Psiquiatra del nio y del
adolescente............................................................................................................... 25
La philantrpa y la philotekhna griegas ............................................................. 26
El Renacimiento y la nueva actitud frente al cuerpo............................................. 27
La interpretacin cientfico-natural......................................................................... 27
La relacin mdico-paciente en el conjunto de las relaciones humanas ............. 28
La comunicacin mdico-paciente ........................................................................ 29
Las ltimas tendencias: la segunda mitad del siglo XX .......................................... 30
Perspectivas para el futuro......................................................................................... 31
reas especialmente problemticas ....................................................................... 32
Medidas preventivas y teraputicas...................................................................... 33
La Psiquiatra del nio y del adolescente en el marco de las especialidades
mdicas................................................................................................................. 33
Conclusiones y reas futuras de investigacin ............................................................ 34
Bibliografa ................................................................................................................... 34
Investigacin y docencia en Psiquiatra del nio y del adolescente......................... 37
Introduccin ................................................................................................................. 37
Mtodo de investigacin ............................................................................................. 38
Simbolismo, intuicin y mtodo cientfico ............................................................. 38
Fases del proceso de investigacin ........................................................................ 39
Desarrollo de un trabajo de investigacin ............................................................... 39
Investigacin en Psiquiatra del nio y del adolescente............................................ 40
Dificultades de la investigacin en Psiquiatra infantil ........................................ 40
reas crticas y modelos de investigacin ............................................................. 41
Nosologia y clasificacin de los trastornos psiquitricos ...................................... 41
Estudios epidemiolgicos y estudios longitudinales .............................................. 42
Investigacin encaminada al tratamiento................................................................ 43
La investigacin neurobiolgica ............................................................................. 43
Investigacin y prctica clnica.............................................................................. 43
Investigacin y residencia en Psiquiatra del nio y del adolescente.................. 45
Mtodo de docencia .................................................................................................... 46
El alumno................................................................................................................. 46
El profesor: la relacin profesor-alumno................................................................. 46
El proceso de aprendizaje....................................................................................... 47
La enseanza de la Psiquiatra del nio y del adolescente ................................... 47
Mtodos y variantes didcticos .............................................................................. 47
Tcnicas de docencia ............................................................................................... 48
Fuentes......................................................................................................................... 49
Conclusiones y orientaciones futuras......................................................................... 50
Bibliografa.................................................................................................................... 50
II. FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS
Gentica del desarrollo de la conducta....................................................................... 55
Introduccin................................................................................................................. 55
Gentica humana ......................................................................................................... 55
NDICE GENERAL XIII
Gentica clnica........................................................................................................ 56
Gentica molecular .................................................................................................. 57
Estructura de los cidos nucleicos..................................................................... 57
Replicacin del ADN........................................................................................... 61
Transcripcin del ADN........................................................................................ 64
El complejo transcripcional ................................................................................. 64
Traduccin de la informacin.............................................................................. 65
Tipos de genes ...................................................................................................... 66
ARN y memoria .................................................................................................... 67
Diferenciacin espacial y determinacin de los linajes celulares ..................... 69
Incidencias de las enfermedades genticas en la infancia ........................................ 70
Genes y desarrollo del sistema nervioso .................................................................... 71
Interaccin genes-ambiente..................................................................................... 71
Etiologa gentica de los trastornos psiquitricos...................................................... 72
Conclusiones y reas futuras de investigacin ............................................................ 74
Bibliografa ................................................................................................................... 75
Desarrollo del sistema nervioso y trastornos del desarrollo...................................... 77
Introduccin................................................................................................................. 77
Teora neuronal de Cajal ............................................................................................. 79
Desarrollo del tubo neural.......................................................................................... 81
Desarrollo de la corteza cerebral ............................................................................... 84
Proliferacin neuronal ............................................................................................. 86
Migracin neuronal: De las unidades proliferativas a las columnas ontognicas. 86
Determinacin de los fenotipos neuronales........................................................... 87
reas citoarquitectnicas de la corteza................................................................... 89
Especificacin anatomofuncional............................................................................ 90
Modelo gentico .................................................................................................. 90
Modelo ambiental ................................................................................................ 91
Desarrollo de las estructuras subcorticales ................................................................ 92
Desarrollo de la corteza cerebelosa ........................................................................ 92
Desarrollo de las conexiones neuronales.................................................................... 92
Formacin de los axones y especificacin de las sinapsis ........................................ 94
Las molculas de adhesin .................................................................................... 94
Factores trficos y de crecimiento .......................................................................... 95
Establecimiento de las sinapsis ................................................................................. 95
La muerte neuronal .................................................................................................... 96
Trastornos en el Desarrollo del Sistema Nervioso ..................................................... 96
Trastornos en la formacin del tubo neural........................................................... 99
Trastorno en el desarrollo de las vesculas enceflicas.......................................... 99
Trastornos en la migracin neuronal..................................................................... 99
Trastornos en la formacin de las rutas axonales ................................................... 100
Trastornos en la formacin de las sinapsis ............................................................ 100
Otros trastornos ....................................................................................................... 100
Clasificacin de los trastornos del desarrollo de la corteza................................... 100
Conclusiones y reas futuras de investigacin............................................................ 101
Bibliografa................................................................................................................... 102
XIV NDICE GENERAL
Mecanismos de neurotransmisin y desarrollo de la conducta................................. 105
Introduccin................................................................................................................. 105
La comunicacin interneuronal ................................................................................. 106
Mecanismo de accin de los neurotransmisores ........................................................ 107
Etapas de la neurotransmisin ............................................................................... 108
Mecanismo de control de la funcin neuronal ..................................................... 110
Anatoma qumica del Sistema Nervioso Central....................................................... 111
Mtodos de estudio................................................................................................. 111
Anatoma de los sistemas monoamnicos .............................................................. 111
Sistema colinrgico............................................................................................. 112
Proyecciones desde los ncleos telenceflicos magnocelulares a la corteza
cerebral ........................................................................................................... 112
Va septo-hipocmpica..................................................................................... 112
Neuronas intrnsecas del ncleo estriado........................................................ 112
Sistema dopaminrgico........................................................................................ 112
Sistema noradrenrgico........................................................................................ 114
Sistema serotonrgico.......................................................................................... 116
Biosntesis y metabolismo de las monoaminas.......................................................... 117
Sntesis y metabolismo de la serotonina................................................................. 117
Sntesis y metabolismo de las catecolaminas.......................................................... 117
Investigacin clnica de los mecanismos de neurotransmisin ............................... 121
Estudios en sangre .................................................................................................. 121
Estudios en orina .................................................................................................... 122
Estudios en lquido cefalorraqudeo (LCR).............................................................. 122
Estudios en cerebro postmortem............................................................................ 123
Modelos animales .................................................................................................... 123
Estudios farmacolgicos.......................................................................................... 124
Hiptesis farmacolgicas sobre la esquizofrenia.................................................. 124
Mecanismos de accin de los neurolpticos .................................................. 124
La hiptesis dopaminrgica de la esquizofrenia ................................................. 128
Hiptesis farmacolgicas sobre la depresin...................................................... 129
Hiptesis catecolaminrgica............................................................................ 130
La hiptesis serotonrgica ............................................................................... 130
La hiptesis colinrgica ................................................................................... 131
Desarrollo ontognico de los neurotransmisores ........................................................ 131
Modelos animales .................................................................................................... 132
Sistema noradrenrgico ........................................................................................ 132
Sistema serotonrgico.......................................................................................... 132
Sistema dopaminrgico ........................................................................................ 133
Estudios en lquido cefalorraqudeo....................................................................... 133
Desarrollo de los neurotransmisores y psicopatologa................................................ 134
Sistema noradrenrgico............................................................................................ 134
Sistema serotonrgico ............................................................................................. 134
Sistema dopaminrgico............................................................................................ 135
Sistema colinrgico................................................................................................... 135
Conclusiones y reas futuras de investigacin............................................................ 135
Bibliografa.................................................................................................................... 136
NDICE GENERAL XV
Psiconeuroendocrinologa.............................................................................................. 141
Introduccin................................................................................................................. 141
Definicin y clasificacin de las hormonas............................................................... 143
Mecanismos de accin........................................................................................... 144
Mecanismos de respuesta al estrs ........................................................................... 145
El sndrome general de adaptacin........................................................................ 146
El eje hipotlamo-hipfiso-suprarrenal....................................................................... 148
Secrecin de ACTH y respuesta al estrs............................................................... 148
Regulacin de la secrecin de ACTH..................................................................... 148
Otros mecanismos reguladores............................................................................... 150
Las catecolaminas ................................................................................................ 150
El sistema inmune............................................................................................... 150
Mecanismo de accin de los secretagogos de ACTH.............................................. 150
Inhibicin de la liberacin de ACTH ..................................................................... 151
Desensibilizacin de las clulas corticotropas ....................................................... 152
Tipos de estrs y ACTH ......................................................................................... 152
Propiomelanocortina y homeostasis de la conducta ................................................. 153
Activacin del gen de la POMC y estrs ................................................................ 153
Derivados de la POMC........................................................................................... 153
La POMC cerebral.................................................................................................... 154
Glucocorticoides y sistema nervioso central ........................................................... 155
Hormona somatotropa y respuesta al estrs............................................................... 156
Regulacin de los receptores de GHRH.................................................................. 157
Glucocorticoides y hormona del crecimiento.......................................................... 157
Somatostatina y ritmo de secrecin de GH............................................................. 158
Somatostatina y depresin...................................................................................... 159
Deprivacin materna y respuesta al estrs ............................................................... 159
Neuroendocrinologa de los trastornos psiquitricos ................................................. 160
Depresin endgena y control neuroendocrino ...................................................... 160
Eje hipotlamo-hipfiso-suprarrenal y depresin ............................................... 160
Trastornos depresivos y secrecin de GH........................................................... 161
Depresin y funcin tiroidea............................................................................... 162
Anorexia nerviosa y funcin hipotalmica ............................................................. 162
Gonadotrofinas...................................................................................................... 162
Hormona corticotropa ......................................................................................... 162
Hormona del crecimiento.................................................................................... 163
Autismo infantil...................................................................................................... 163
Sndrome de deprivacin psicosocial..................................................................... 163
Conclusiones y reas futuras de investigacin............................................................ 164
Bibliografa................................................................................................................... 165
Psiconeuroinmunologa.................................................................................................. 169
Introduccin................................................................................................................. 169
Fisiologa del Sistema Inmune .................................................................................. 170
Las clulas B........................................................................................................... 170
Las clulas T........................................................................................................... 171
Las clulas destructoras naturales (natural killer) y las clulas K......................... 175
XVI NDICE GENERAL
La unidad funcional inmunoneuroendocrina............................................................. 175
Mtodos de estudio de la funcin inmune ................................................................ 178
Mecanismos neuromodulares del Sistema Inmune..................................................... 179
Sistema Nervioso Central ........................................................................................ 179
Eje hipotlamo-hipfiso-suprarrenal........................................................................ 180
Pptidos opiceos .................................................................................................... 181
Sistema Nervioso Autnomo................................................................................... 181
Estrs e inmunidad: Estudios en modelos animales ................................................. 182
Agentes estresantes y susceptibilidad a las enfermedades .................................... 183
Agentes estresantes e inmunidad celular y humoral........................................... 183
Estado psicofisiolgico del animal y respuesta inmune .................................... 183
Experiencia temprana y funcin inmune ........................................................... 184
Funcin inmune y trastornos psiquitricos............................................................... 185
Acontecimientos vitales estresantes y Sistema Inmune......................................... 186
Situaciones de duelo conyugal ............................................................................... 187
Situaciones de estrs agudo .................................................................................... 187
Situaciones de estrs crnico................................................................................. 188
Apoyo familiar y social y estrs.............................................................................. 188
Sistema Inmune y depresin................................................................................... 189
Depresin, trastornos inmunes y cncer................................................................. 190
Sistema Inmune y esquizofrenia............................................................................ 190
Acontecimientos vitales y procesos patolgicos ........................................................ 190
Acontecimientos vitales y procesos peditricos..................................................... 191
Acontecimientos vitales y trastornos psiquitricos................................................. 191
Funcin inmune y sndrome de Down ................................................................. 192
Conclusiones y reas futuras de investigacin ........................................................... 193
Bibliografa ................................................................................................................... 193
Desarrollo de la conducta y experiencia temprana.................................................... 201
Introduccin................................................................................................................. 201
Modelos animales........................................................................................................ 203
Experiencia temprana y desarrollo cerebral............................................................ 203
Estimulacin ambiental y desarrollo cortical en ratas lactantes......................... 204
Estudios despus del destete ............................................................................... 206
Desarrollo cerebral y otros factores ambientales ................................................ 206
Desnutricin y desarrollo cerebral....................................................................... 207
Efectos a largo plazo........................................................................................ 207
Conducta social: El troquelado o imprinting ......................................................... 208
Troquelado y conducta sexual............................................................................ 210
Susceptibilidad a las enfermedades ...................................................................... 210
Patologa gastroduodenal y factores de estrs..................................................... 211
Deprivacin materna y funcin neuroendocrina en ratas .................................. 212
Conducta social y experiencia temprana en monos................................................ 213
Diferencias en relacin con el sexo..................................................................... 216
Deprivacin y conducta materna adulta ............................................................. 216
Deprivacin materna y funcin inmune en monos ............................................... 217
Deprivacin materna y funcin neuroendocrina en monos................................... 218
Experiencia temprana y desarrollo de la conducta en el nio ................................. 218
NDICE GENERAL XVII
Desarrollo normal de la conducta.......................................................................... 218
Factores y leyes de la maduracin ..................................................................... 220
Periodo vulnerable y periodos crticos del desarrollo ........................................... 221
Desnutricin y desarrollo de la conducta .............................................................. 222
Experiencia temprana y trastornos psiquitricos ........................................................ 223
El sndrome de deprivacin psicosocial ................................................................ 223
Funcin neuroendocrina...................................................................................... 224
Retraso de la conducta y trastornos de conducta................................................ 224
Maltrato y medio familiar desfavorecido.................................................................... 226
Experiencia temprana y trastornos psiquitricos en la vida adulta........................... 227
Conclusiones y reas futuras de investigacin............................................................ 228
Bibliografa................................................................................................................... 228
III. SNDROMES
Trastornos del estado de nimo........................................................................................... 237
Introduccin................................................................................................................. 237
Definicin..................................................................................................................... 238
Historia......................................................................................................................... 238
Clasificacin................................................................................................................. 239
Trastornos bipolares .................................................................................................... 242
Definicin ................................................................................................................. 242
Epidemiologa........................................................................................................... 242
Etiologa y patogenia .............................................................................................. 243
Clnica....................................................................................................................... 247
Curso y pronstico .................................................................................................. 250
Diagnstico y evaluacin ....................................................................................... 251
Tratamiento .............................................................................................................. 253
Trastornos depresivos ................................................................................................ 255
Definicin................................................................................................................. 255
Epidemiologa........................................................................................................... 257
Etiologa y patogenia .............................................................................................. 257
Estudios neurobiolgicos.................................................................................... 257
Estudios genticos ........................................................................................... 257
Estudios neuroqumicos y neuroendocrinos .................................................... 261
Estudios de la funcin neuroinmune.............................................................. 262
Marcadores biolgicos...................................................................................... 263
Modelo de interaccin padres-hijo ........................................................................ 264
Teoras psicolgicas ................................................................................................ 265
Clnica .......................................................................................................................... 265
Patologa asociada.................................................................................................... 266
Curso y pronstico ..................................................................................................... 267
Diagnstico y evaluacin ........................................................................................... 268
Tratamiento.................................................................................................................. 270
Tratamiento farmacolgico...................................................................................... 271
Psicoterapia .............................................................................................................. 272
Conclusiones y lneas de investigacin para el futuro ............................................. 273
Bibliografa................................................................................................................... 273
XVIII NDICE GENERAL
Trastornos de ansiedad ................................................................................................. 281
Introduccin................................................................................................................. 281
Definicin..................................................................................................................... 281
Historia......................................................................................................................... 282
Clasificacin................................................................................................................. 284
Epidemiologa .............................................................................................................. 285
Etiologa y patogenia .................................................................................................. 288
Modelo conductual .................................................................................................. 288
Modelo psicoanaltico............................................................................................. 289
Modelo cognitivo.................................................................................................... 289
Estudios genticos.................................................................................................... 290
Estudios en gemelos............................................................................................. 290
Estudios familiares............................................................................................... 290
Relaciones entre ansiedad y depresin ........................................................... 291
Modelos animales ................................................................................................ 292
Caractersticas temperamentales y ansiedad....................................................... 292
Estudios neurobiolgicos........................................................................................ 293
Mecanismos reguladores de la ansiedad: El sistema nervioso autnomo ........ 293
Sistema noradrenrgico........................................................................................ 294
Sistema serotonrgico.......................................................................................... 295
Receptores benzodiacepnicos ............................................................................. 295
Marcadores biolgicos.......................................................................................... 296
Estudios con tcnicas de imagen .................................................................... 296
Induccin de crisis de angustia con lactato sdico......................................... 296
Estudios longitudinales ........................................................................................... 297
Clnica........................................................................................................................... 297
Trastorno de ansiedad a la separacin.................................................................... 297
Trastorno de ansiedad excesiva ............................................................................. 298
Trastorno por evitacin ........................................................................................... 299
Fobia simple............................................................................................................. 299
Patologa asociada .................................................................................................... 300
Curso y pronstico...................................................................................................... 300
Diagnstico ................................................................................................................... 301
Diagnstico diferencial ........................................................................................... 303
Evaluacin.................................................................................................................... 304
Tratamiento .................................................................................................................. 306
Ansiedad a la separacin........................................................................................ 306
Ansiedad excesiva .................................................................................................. 307
Trastorno por evitacin ........................................................................................... 307
Fobias simples.......................................................................................................... 307
Conclusiones y lneas futuras de investigacin .......................................................... 308
Bibliografa ................................................................................................................... 309
Trastorno obsesivo-compulsivo ..................................................................................... 315
Introduccin ................................................................................................................. 315
Historia ......................................................................................................................... 315
Definicin..................................................................................................................... 317
NDICE GENERAL XIX
Epidemiologa.............................................................................................................. 317
Etiologa y Patogenia.................................................................................................. 319
Modelo psicoanaltico............................................................................................. 319
Modelo conductual.................................................................................................. 319
Modelo ciberntico.................................................................................................. 320
Modelo biolgico ..................................................................................................... 323
Estudios genticos ....................................................................................................... 323
Estudios neuroendrocrinos y neurofisiolgicos......................................................... 324
Mecanismos de neurotransmisin ............................................................................. 324
Estudios con tcnicas de imagen............................................................................... 325
Fisiopatologa: La afectacin de los ganglios basales ................................................ 327
Clnica.......................................................................................................................... 329
Patologa asociada ................................................................................................... 332
Curso y pronstico ..................................................................................................... 333
Diagnstico................................................................................................................... 333
Diagnstico diferencial ........................................................................................... 335
Evaluacin ................................................................................................................... 337
Tests psicomtricos y escalas de evaluacin.......................................................... 338
Tests de laboratorio ................................................................................................ 338
Tratamiento.................................................................................................................. 339
Terapia de conducta ................................................................................................ 339
Tratamiento familiar ................................................................................................ 340
Tratamiento farmacolgico...................................................................................... 340
Conclusiones y reas futuras de investigacin............................................................ 342
Bibliografa................................................................................................................... 342
Esquizofrenia............................................................................................................................. 349
Introduccin e historia .............................................................................................. 349
Definicin .................................................................................................................... 350
Epidemiologa.............................................................................................................. 351
Etiologa y patogenia.................................................................................................. 352
Estudios genticos.................................................................................................... 354
Estudios en familiares ......................................................................................... 354
Estudios en gemelos............................................................................................. 355
Estudios de adopcin ......................................................................................... 355
Estudios en nios de alto riesgo........................................................................ 356
Mecanismos de neurotransmisin.......................................................................... 357
Estudios inmunolgicos ......................................................................................... 358
Estudios de la funcin y estructura cerebral.......................................................... 358
Estudios con tcnicas de imagen........................................................................ 359
Estudios psicofisiolgicos y neurofisiolgicos.................................................... 359
Hacia un modelo integral de la esquizofrenia........................................................ 360
Clnica.......................................................................................................................... 360
Sntomas psicticos ................................................................................................ 360
Cuadro prodrmico y edad de comienzo ................................................................ 363
Caractersticas propias en el adolescente .............................................................. 364
Patologa asociada.................................................................................................... 365
Curso y pronstico ..................................................................................................... 365
XX NDICE GENERAL
Diagnstico .................................................................................................................. 366
Diagnstico diferencial........................................................................................... 367
Evaluacin ................................................................................................................... 371
Tratamiento.................................................................................................................. 372
Tratamiento farmacolgico ..................................................................................... 372
Conclusiones y reas futuras de investigacin ........................................................... 376
Bibliografa .................................................................................................................. 376
Trastornos generalizados del desarrollo: El autismo infantil precoz........................ 383
Introduccin ................................................................................................................ 383
Definicin .................................................................................................................... 384
Historia ........................................................................................................................ 385
Clasificacin ................................................................................................................ 386
Epidemiologa.............................................................................................................. 387
Etiologa y patogenia.................................................................................................. 388
Estudios genticos.................................................................................................... 390
Mecanismos de neurotransmisin ......................................................................... 391
Estudios con tcnicas de imagen ........................................................................... 392
Interaccin familiar ................................................................................................ 393
Clnica.......................................................................................................................... 393
Autismo infantil ..................................................................................................... 393
Sintomatologa y edad......................................................................................... 393
Edad de comienzo .............................................................................................. 395
Trastornos del lenguaje ....................................................................................... 395
Desarrollo cognitivo............................................................................................. 396
Patologa asociada ................................................................................................ 396
Sndrome de Asperger............................................................................................. 397
Trastorno desintegrativo ......................................................................................... 398
Sndrome de Rett ................................................................................................... 398
Curso y pronstico ..................................................................................................... 399
Diagnstico................................................................................................................... 400
Los criterios diagnsticos de Rutter para el autismo............................................. 400
Criterios diagnsticos DSM-III-R............................................................................ 400
Criterios diagnsticos CIE-10 .................................................................................. 402
Sndrome de Asperger ............................................................................................ 403
Trastorno desintegrativo......................................................................................... 403
Sndrome de Rett.................................................................................................... 404
Diagnstico diferencial........................................................................................... 404
Evaluacin ................................................................................................................... 406
Tests y escalas de evaluacin ................................................................................ 406
Tratamiento.................................................................................................................. 407
Conclusiones y reas futuras de investigacin............................................................ 408
Bibliografa................................................................................................................... 409
Trastorno hipercintico................................................................................................. 415
Introduccin ................................................................................................................ 415
Definicin .................................................................................................................... 416
NDICE GENERAL XXI
Historia......................................................................................................................... 416
Clasificacin................................................................................................................. 418
Epidemiologa.............................................................................................................. 419
Etiologa y patogenia.................................................................................................. 421
Factores biolgicos .................................................................................................. 421
Factores genticos ................................................................................................ 421
Factores prenatales y perinatales ........................................................................ 422
Sustancias txicas e hiperactividad.................................................................... 423
Mecanismos de neurotransmisin ...................................................................... 425
Estudios farmacolgicos...................................................................................... 425
Modelos animales ................................................................................................ 426
Mecanismos de alerta y activacin cerebral ........................................................ 426
Hiptesis neuroanatmica .................................................................................. 428
Factores psicosociales............................................................................................. 429
Clnica.......................................................................................................................... 429
Los sntomas cardinales ......................................................................................... 429
Sintomatologa y edad............................................................................................. 431
Sintomatologa asociada ......................................................................................... 432
Hiperactividad y trastorno de la conducta.......................................................... 433
Subgrupos clnicos.................................................................................................. 434
Curso y pronstico...................................................................................................... 434
Diagnstico................................................................................................................... 435
Diagnstico diferencial ........................................................................................... 436
Evaluacin.................................................................................................................... 438
Exploracin del nio .............................................................................................. 438
Entrevista con los padres ....................................................................................... 439
La informacin del colegio.................................................................................... 440
Tratamiento.................................................................................................................. 440
Farmacolgico .......................................................................................................... 440
Efectos secundarios............................................................................................. 442
Factores predictores de la respuesta teraputica................................................. 443
Efectos a largo plazo........................................................................................... 443
Indicaciones del tratamiento farmacolgico....................................................... 443
Otras modalidades teraputicas ............................................................................. 444
Conclusiones y reas futuras de investigacin............................................................ 444
Bibliografa................................................................................................................... 445
Trastorno de la conducta.............................................................................................. 451
Introduccin ................................................................................................................ 451
Definicin .................................................................................................................... 451
Historia ........................................................................................................................ 452
Clasificacin................................................................................................................ 453
Epidemiologa.............................................................................................................. 454
Etiologa y patogenia.................................................................................................. 456
Factores individuales .............................................................................................. 457
Factores genticos ................................................................................................ 457
Estudios fisiolgicos............................................................................................. 458
XXII NDICE GENERAL
Estudios neuroqumicos...................................................................................... 458
Estudios neuroendocrinos................................................................................... 459
Estudios neuroanatmicos .................................................................................. 460
Otros factores de vulnerabilidad........................................................................ 460
Factores familiares: Violencia y maltrato en el medio familiar ........................... 461
Factores sociales...................................................................................................... 462
Clnica.......................................................................................................................... 462
Patologa asociada.................................................................................................... 463
Curso y pronstico ..................................................................................................... 465
Diagnstico................................................................................................................... 466
Diagnstico diferencial ........................................................................................... 467
Evaluacin ................................................................................................................... 469
Tratamiento.................................................................................................................. 470
Tratamiento farmacolgico...................................................................................... 470
Psicoterapia y otras formas de tratamiento ............................................................. 470
Conclusiones y reas futuras de investigacin .......................................................... 471
Bibliografa................................................................................................................... 472
Fobia escolar ................................................................................................................... 477
Introduccin ................................................................................................................. 477
Definicin..................................................................................................................... 477
Historia ......................................................................................................................... 478
Clasificacin ................................................................................................................. 480
Epidemiologa............................................................................................................... 480
Etiologa y patogenia................................................................................................... 481
Modelos tericos ...................................................................................................... 481
Modelo psicoanaltico .......................................................................................... 481
Modelo conductual ............................................................................................... 482
Modelo de la imagen personal ............................................................................ 482
Experiencias traumticas precipitantes ............................................................... 482
Modelo de la interaccin familiar ....................................................................... 483
Fobia escolar y ansiedad por separacin................................................................. 484
Estudios en familiares.............................................................................................. 485
Clnica........................................................................................................................... 486
Patologa asociada..................................................................................................... 486
Curso y pronstico ...................................................................................................... 488
Diagnstico.................................................................................................................... 489
Diagnstico diferencial............................................................................................ 489
Diagnstico diferencial con los novillos.............................................................. 489
Diagnstico diferencial con otros trastornos de ansiedad.................................. 490
Diagnstico diferencial con otros trastornos psiquitricos ................................. 491
Evaluacin .................................................................................................................... 491
Tratamiento................................................................................................................... 493
Eleccin del tipo de tratamiento ............................................................................ 494
Tratamiento farmacolgico....................................................................................... 494
Conclusiones y reas futuras de investigacin ............................................................ 495
Bibliografa.................................................................................................................... 496
NDICE GENERAL XXIM
Suicidio e intentos de suicidio ..................................................................................... 499
Introduccin................................................................................................................. 499
Definicin..................................................................................................................... 499
Historia......................................................................................................................... 500
Modelo psicoanaltico ............................................................................................. 500
Modelo sociolgico .................................................................................................. 501
Modelo psiquitrico ................................................................................................ 501
Epidemiologa .............................................................................................................. 501
Etiologa y patogenia .................................................................................................. 502
Factores neurobiolgicos ......................................................................................... 502
Estudios en LCR.................................................................................................. 503
Estudios en cerebro postmortem........................................................................ 503
Estudios a nivel perifrico plaquetario .............................................................. 504
Factores genticos.................................................................................................... 504
Factores psicolgicos............................................................................................... 504
Factores familiares .................................................................................................. 505
Factores sociales...................................................................................................... 506
Actitud frente al suicidio..................................................................................... 506
Caractersticas sociales........................................................................................ 506
Presiones acadmicas ........................................................................................... 506
Acceso a armas y medicamentos ........................................................................ 507
Exposicin a casos de suicidio............................................................................ 507
Factores precipitantes ............................................................................................. 507
Factores estresantes a lo largo de la vida .............................................................. 507
Clnica .......................................................................................................................... 508
Patologa asociada ....................................................................................................... 509
Diagnstico y evaluacin........................................................................................... 510
Diagnstico diferencial............................................................................................... 512
Curso ............................................................................................................................ 512
Tratamiento.................................................................................................................. 513
Prevencin ................................................................................................................... 514
Conclusiones y reas futuras de investigacin............................................................ 514
Bibliografa................................................................................................................... 515
Trastornos de la conducta alimentaria: Anorexia nerviosa y bulimia..................... 521
Introduccin................................................................................................................. 521
Clasificacin................................................................................................................. 521
Anorexia nerviosa ....................................................................................................... 521
Definicin ................................................................................................................. 521
Datos histricos........................................................................................................ 522
Epidemiologa........................................................................................................... 523
Etiologa y patogenia............................................................................................... 523
Fisiopatologa ........................................................................................................... 524
Clnica....................................................................................................................... 526
Patologa asociada.................................................................................................... 527
Curso y pronstico...................................................................................................... 528
Diagnstico................................................................................................................... 529
XXIV NDICE GENERAL
Diagnstico diferencial ........................................................................................... 529
Evaluacin.................................................................................................................... 530
Escalas de evaluacin ............................................................................................. 530
Tests de laboratorio................................................................................................. 530
Tratamiento............................................................................................................... 530
Terapia cognitivo-conductual.............................................................................. 531
Terapia familiar .................................................................................................... 531
Terapia de apoyo................................................................................................. 532
Tratamiento farmacolgico ...................................................................................... 532
Bulimia nerviosa ......................................................................................................... 532
Definicin.................................................................................................................. 532
Historia...................................................................................................................... 533
Epidemiologa........................................................................................................... 533
Etiologa y patogenia ............................................................................................... 534
Modelo psicodinmico........................................................................................ 534
Modelo cognitivo-conductual.............................................................................. 534
Modelo multifactorial.......................................................................................... 534
Factores biolgicos ............................................................................................. 535
Clnica....................................................................................................................... 535
Patologa asociada................................................................................................. 536
Curso y pronstico................................................................................................... 537
Diagnstico................................................................................................................ 537
Diagnstico diferencial ........................................................................................ 537
Evaluacin................................................................................................................. 538
Escalas de evaluacin.......................................................................................... 538
Tests de laboratorio ............................................................................................. 538
Tratamiento............................................................................................................... 538
Terapia cognitivo-conductual .............................................................................. 539
Terapia psicodinmica ........................................................................................ 539
Tratamiento farmacolgico................................................................................... 539
Conclusiones y reas futuras de investigacin ............................................................ 539
Bibliografa.................................................................................................................... 539
Trastornos de tics: El sndrome de Gilles de la Tourette .......................................... 545
Introduccin ................................................................................................................. 545
Definicin .................................................................................................................... 545
Historia.......................................................................................................................... 546
Clasificacin ................................................................................................................. 547
Epidemiologa............................................................................................................... 547
Etiologa y patogenia................................................................................................... 550
Factores genticos.................................................................................................... 550
Mecanismos de neurotransmisin.......................................................................... 551
Estudios neuroanatmicos...................................................................................... 552
Factores neuroendocrinos prenatales y factores perinatales................................. 553
Factores de estrs ambiental .................................................................................. 553
Clnica.......................................................................................................................... 554
Tics transitorios ....................................................................................................... 554
Tics crnicos motores o fonatorios......................................................................... 554
NDICE GENERAL XXV
Sndrome de Gilles de la Tourette........................................................................... 554
Patologa asociada.................................................................................................... 557
Curso y pronstico...................................................................................................... 558
Diagnstico................................................................................................................... 559
Diagnstico diferencial .......................................................................................... 560
Evaluacin................................................................................................................... 561
Test de laboratorio .................................................................................................. 562
Escalas de evaluacin ............................................................................................. 563
Tratamiento.................................................................................................................. 563
Tratamiento farmacolgico ...................................................................................... 564
Conclusiones y reas futuras de investigacin............................................................ 566
Bibliografa................................................................................................................... 566
Trastorno de estrs postraumtico ........................................................................... 571
Introduccin................................................................................................................. 571
Definicin..................................................................................................................... 571
Historia......................................................................................................................... 572
Clasificacin................................................................................................................. 573
Epidemiologa .............................................................................................................. 574
Etiologa y patogenia .................................................................................................. 576
Modelo psicoanaltico ............................................................................................. 577
Modelo conductual .................................................................................................. 578
Estudios biolgicos ................................................................................................. 578
Factores familiares y socioculturales .................................................................... 579
Clnica ......................................................................................................................... 580
Reexperimentacin del acontecimiento traumtico ............................................... 580
Segundo grupo de sntomas ................................................................................... 581
Tercer grupo de sntomas....................................................................................... 581
Sintomatologa y edad............................................................................................. 582
Sintomatologa asociada.......................................................................................... 582
Curso y pronstico...................................................................................................... 583
Diagnstico................................................................................................................... 584
Diagnstico diferencial ........................................................................................... 585
Evaluacin.................................................................................................................... 587
Test de laboratorio .................................................................................................. 589
Tratamiento.................................................................................................................. 589
Tratamiento farmacolgico...................................................................................... 590
Conclusiones y reas futuras de investigacin............................................................ 591
Bibliografa................................................................................................................... 591
Trastornos de la identidad sexual................................................................................ 595
Introduccin................................................................................................................. 595
Definicin..................................................................................................................... 596
Historia......................................................................................................................... 596
Clasificacin................................................................................................................. 598
Epidemiologa .............................................................................................................. 598
XXVI NDICE GENERAL
Etiologa y patogenia .................................................................................................. 600
Factores genticos .................................................................................................... 600
Estudios neuroendocrinos....................................................................................... 601
Modelos animales................................................................................................. 601
Estudios clnicos................................................................................................... 602
Mecanismos de neurotransmisin....................................................................... 603
El troquelado o imprinting ...................................................................................... 604
Interaccin factores hormonales-factores ambientales ............................................ 604
La interaccin padres-hijo ...................................................................................... 605
El aprendizaje social ............................................................................................... 605
Clnica .......................................................................................................................... 606
Trastorno de la identidad sexual en la infancia..................................................... 606
Trastornos de la identidad sexual en la adolescencia............................................ 607
Transexualismo ..................................................................................................... 608
Transvestismo........................................................................................................ 608
Trastorno de la identidad sexual en la adolescencia........................................... 609
Patologa asociada .................................................................................................... 609
Curso y pronstico...................................................................................................... 610
Diagnstico y diagnstico diferencial ......................................................................... 611
Trastorno de la identidad sexual en la infancia..................................................... 611
Trastornos de la identidad sexual en la adolescencia............................................ 613
Trastorno de la identidad sexual propiamente dicho......................................... 613
Transexualismo ..................................................................................................... 614
Transvestismo .... ................................................................................................. 614
Evaluacin .................................................................................................................... 614
Tests y escalas de evaluacin ................................................................................. 615
Tratamiento................................................................................................................... 616
Indicaciones teraputicas en la adolescencia.......................................................... 617
Conclusiones y reas futuras de investigacin............................................................ 618
Bibliografa ................................................................................................................... 618
Divorcio y separacin de los padres............................................................................. 623
Introduccin ................................................................................................................. 623
Interaccin familiar y desarrollo normal del nio..................................................... 624
Efectos del divorcio sobre los hijos ............................................................................ 626
Modelos explicativos del divorcio .......................................................................... 626
Ausencia del padre del medio familiar.................................................................. 626
Psicopatologa ........................................................................................................... 627
Mecanismos etiopatognicos................................................................................... 627
Diferencias segn el sexo........................................................................................ 628
Efectos del divorcio a largo plazo.............................................................................. 629
Repercusiones en los hijos ...................................................................................... 629
Repercusiones en la vida adulta............................................................................ 630
Evolucin de la relacin padres-hijos ..................................................................... 630
La transmisin generacional del divorcio............................................................... 631
Pronstico ..................................................................................................................... 631
Repercusiones del divorcio en los padres................................................................... 632
La custodia legal de los hijos..................................................................................... 634
NDICE GENERAL XXVII
Tratamiento ................................................................................................................. 635
Conclusiones y reas futuras de investigacin ........................................................... 635
Bibliografa .................................................................................................................. 636
ndice analtico .............................................................................................................. 639
Prlogo
Siempre es motivo de agradecimiento la
publicacin de un bien escaso como un tra-
tado castellano de Paidopsiquiatra. Ms an
si expresa la experiencia personal de la doc-
tora M.
a
Jess Mardomingo Sanz, su claridad
pedaggica, su esfuerzo en recoger amplias
fuentes histricas, incluidas las espaolas,
clnicas y bibliogrficas, y la fluidez en el
manejo de los conocimientos peditricos y
psiquitricos. Esta Psiquiatra del nio y del
adolescente: mtodo, fundamentos y sndro-
mes, difiere de los escasos y bien considera-
dos tratados espaoles por resaltar la impor-
tancia del modelo mdico, emprico y en
cierto modo eclctico de aproximacin
analtica a los caminos reales del conoci-
miento paidopsiquitrico, a sus fundamentos
neuro y psicobiolgicos, a sus sndromes y a
sus trastornos, acadmico, clnico, terico,
experimental, etc.
La infancia, la niez y la adolescencia son
periodos de evolucin continua y compleja,
de transformaciones profundas, diferencia-
das y nicas en la biografa de cada ser
humano, durante las que se acua su valor,
precio y aprecio de s mismo y frente a los
dems y lo dems de manera selectiva y
especfica en una sociedad cada vez ms
exigente. Conocer y evaluar las respuestas
sanas, las reacciones adaptativas, las desvia-
ciones del comportamiento de estas primeras
etapas de la vida y diferenciarlas de los
sndromes y enfermedades paidopsiquitri-
cas justificara por s mismo el inters del
riguroso trabajo de la doctora Mardomingo
para mdicos y estudiosos. Como ocurre cada
vez con menos libros, la lectora de ste es el
mejor estmulo, recomendacin y prlogo.
Es notorio en la medicina de la sociedad
occidental contempornea la necesidad de
remontarse a los orgenes y desarrollo de los
fenmenos, acontecimientos y procesos mor-
bosos, abordar la comprensin y explicacin
de sus principios y leyes, entender sus dife-
rencias, variaciones y anomalas, y la ya
milenaria preocupacin por el hombre en
sus estados de salud y enfermedad durante
las diferentes etapas de la vida. Ello ha lle-
vado a una diferenciacin, a veces divergen-
te, de especialidades, que presenta en nues-
tro pas dos peculiaridades en las ltimas
dcadas: la toma de conciencia para crear
una psicopatologa gentica y evolutiva y la
consolidacin de un cuerpo de doctrina y de
unos especialistas en una de las formas ms
complejas de la Psiquiatra, la infanto-juve-
nil
No hay campo terico ni experimental que
parezca ajeno a los problemas de la Psiquia-
tra, cuyos fundamentos y tendencias no
dejan de basarse en las de las dems ramas
de la Medicina, de la Antropologa, y aunque
con una cierta frecuencia se simplifica y
elude, de las Filosofas, Ideologas y Psico-
logas al uso. A modo de ejemplos, no pasan
de ser soluciones filosficas ms o menos
pragmticas, operativas y arbitrarias
los lmites cronolgicos o los puntos de corte
propuestos con frecuencia; la seleccin de
trminos ambiguos y de variopintos conte-
nidos semnticos por ejemplo, trastorno,
episodio o proceso y de criterios de refe-
rencia; la polmica entre tipos categoriales
discretos y espectros dimensionales conti-
nuos; la misma seleccin de los Trastornos
de inicio en la infancia, la niez o la adoles-
XXIX
XXX
PRLOGO

cencia desde la aparicin del DSM-III y el
esencialismo entre algunos sndromes psi-
quitricos en las diferentes edades de la vida
que se declara en el tercer prrafo, y, como
ejemplo, donde se establece que: Dado que
la sintomatologa esencial de los trastornos
afectivos y de la esquizofrenia es la misma
para los nios que para los adultos, no hay
categoras correspondientes a estos trastornos
en este apartado de la clasificacin (DSM-
III, pg. 41 de la edicin espaola, son toda
una declaracin de principios y aproxima-
ciones discutibles, con sus ventajas e incon-
venientes, cuya discusin podra retrotraerse
a la clsica y correcta distincin de relacio-
nes de igualdad e identidad, entre otros su-
gestivos problemas lgicos. En ltimo extre-
mo, una de las dimensiones ms importantes
para comprender la evolucin y desarrollo
de una especialidad mdica consiste en el
estudio histrico de sus ordenamientos, sis-
temticas y clasificaciones, y los recientes
avances conseguidos en las de la APA, y,
sobre todo, en las de la OMS, constituyen
una prueba de la importancia creciente de la
Paidopsiquiatra en Medicina.
Por otra parte, definir cualquier arte clni-
co y ciencia mdica supone tomar partido y
decidirse en favor de unos marcos de refe-
rencia, de unos caminos y de unos conteni-
dos que cada poca histrica propone al
mdico y al enfermo. Los orgenes de las
especialidades mdico-quirrgicas pueden
remontarse hasta donde se quiera en las
races comunes de la Medicina occidental,
habitualmente grecorromanas, pero en el
caso de la Psiquiatra clnico-cientfica, como
en el de tantas otras especialidades actuales,
se va configurando desde la Ilustracin, du-
rante la Modernidad, tomando como refe-
rencia principal la Patologa mdica, hasta
llegar a la segunda mitad de nuestro siglo,
en la que adquiere plena autonoma como
una de las cinco ciencias y artes clnicos
fundamentales, junto con la Medicina Inter-
na, Ciruga, Obstetricia y Ginecologa y Pe-
diatra. En este contexto merece la pena re-
cordar que la Psiquiatra fue y es adelantada
en la comprensin, interpretacin y explica-
cin global y unitaria de la salud y enferme-
dad humanas, en las bsqueda de un avance
equilibrado y dinmico entre sus dimensio-
nes biolgicas, psicolgicas y sociocultura-
les. Adems, y quizs por ese mismo nivel
de aspiracin de sabidura y conocimientos,
la creciente Psiquiatra actual se encuentra
en un movimiento inestable entre tendencias
hacia la polarizacin junto a otras hacia la
integracin; segregacin o superespeciali-
zacin frente a eclecticismo unitario. Las
numerosas sociedades cientficas y profesio-
nales con diferentes denominaciones enun-
ciativas, las imparables reas de capacita-
cin o de acreditacin especfica Psiquia-
tra de la infancia y adolescencia, Psicote-
rapias, Psiquiatra del alcoholismo y otras
drogodependencias, Psiquiatra de la vejez
(Psico- y Gerontopsiquiatra), etc., la re-
comendable adjetivacin del influjo de la
Psiquiatra en otras especialidades mdico-
quirrgicas, como se realiza desde hace d-
cadas en otros pases por ejemplo, Ciruga
psiquitrica en vez de Psicociruga, Pe-
diatra psiquitrica diferenciada de la espe-
cialidad paidopsiquitrica, Medicina y Pato-
loga psicosomticas como actitudes mdicas
no confundibles con las especficas Psiquia-
tra de enlace e interconsulta, etc., consti-
tuyen algunos ejemplos de esta Psiquiatra
global en desarrollo y de este final de siglo.
Baste, en tercer lugar, recordar el espritu de
las definiciones y conceptos de la Psiquiatra
establecidos por la correspondiente Comi-
sin Nacional de la Especialidad, para en-
tender estos anhelos de integracin biopsi-
cosocial, segn la cual, La Psiquiatra es
una especialidad bsica de la Medicina por
su carter troncal y su interrelacin e impli-
cacin con el resto de especialidades, en la
que los fenmenos psquicos y de comporta-
miento intervienen en la etiologa y/o sinto-
matologa, o bien destacan como factores a
valorar en la profilaxis, evolucin, tratamien-
to y rehabilitacin de los enfermos. La Psi-
quiatra se corresponde con el mbito del
saber mdico que se ocupa del estudio, co-
nocimiento, explicacin, profilaxis, diagns-
tico, tratamiento y rehabilitacin de los tras-
tornos mentales sobre la base de la observa-
cin clnica y la investigacin cientfica...
PRLOGO XXXI

La Psiquiatra, en tanto que rama de la Me-
dicina, tiene por objeto el estudio y trata-
miento de los trastornos psquicos y de rela-
cin de los seres humanos, y como objetivo
conseguir la mejor adecuacin del sujeto con
su medio, de forma que se asegure su auto-
noma y adaptacin a las distintas condicio-
nes que conforman la existencia humana.
En tanto que disciplina terica, tiene por
objeto el estudio de la enfermedad mental, y
en cuanto ciencia aplicada al sujeto enfermo
mental. En sentido prctico, la Psiquiatra es
la especialidad mdica dedicada al estudio
y tratamiento de los trastornos mentales, en
especial de los hoy incluidos, por acuerdo
de la comunidad cientfica en el captulo V
(F) Trastornos mentales y del comporta-
miento de la dcima edicin de la Clasi-
ficacin Internacional de Enfermedades aus-
piciada por la Organizacin Mundial de la
Salud... Lejos de reduccionismos biologicis-
tas, instrumentales, filosficos, sociales o
simplemente formalistas, en ltimo extremo
y en esquema, el espritu que impregna el
programa docente de la especialidad de Psi-
quiatra, como el de toda la Medicina, intenta
ser abierto, interfacultativo e interdiscipli-
nario, abarcando las relaciones de la Psi-
quiatra con otras ciencias mdicas, el am-
plio mbito del quehacer prctico cotidiano
en la salud mental comunitaria, el perfil
profesional y especializado y su campo de
accin (Psiquiatra clnica, Medicina psico-
lgica, Medicina psicosomtica, Psiquiatra
de interconsulta y enlace, Poltica y admi-
nistracin sanitaria, Psiquiatra y ley, etc.).
Es mayoritaria en nuestro ambiente la opi-
nin acerca de la conveniencia de crear la
especialidad de Psiquiatra de la infancia y
de la adolescencia, en mi preferencia Psi-
quiatra Infanto-Juvenil. De aqu la oportu-
nidad de este texto para mejorar los niveles
de formacin terica de los psiquiatras en
general y de los futuros especialistas en par-
ticular, satisfaciendo adems con amplitud
las esperanzas y necesidades de los dems
profesionales, estudiantes y estudiosos. Otro
de los valores de este libro consiste en per-
mitir abrirse a otras perspectivas, incluir
innumerables datos y conocimientos a la
estructura de la teora racional del psiquiatra
clnico y completar las condiciones de estu-
dio y planteamiento correctos de los tres
grandes juicios clnicos (diagnsticos, pro-
nsticos y teraputicos) de cada caso en
particular, a partir de una extensa y profunda
puesta al da sobre algunos de los trastornos
mentales infanto-juveniles ms frecuentes.
En conjunto, esta obre mdica se encuentra
alejada de dos posturas extremas representa-
das por el sociologismo y el psicologismo,
sin eludir sus aportaciones ms relevantes
cuando vienen al caso y en relacin con
cada sndrome paidopsiquitrico.
En el prefacio y a lo largo de toda la obra
de la doctora Mardomingo se describen y
explican claramente sus intenciones y obje-
tivos acerca de la Psiquiatra del nio y del
adolescente, centrndola en tres grandes
ejes. En primer lugar la historia, concepto,
mbito y mtodos investigadores y docentes.
Merece la pena resaltar su estructura acad-
mica y las intenciones de la autora que la
justifica plenamente, por ejemplo, al final
del tercer captulo cuando propone: La do-
cencia e investigacin son dos objetivos prio-
ritarios de la Psiquiatra infantil, imprescin-
dibles para su desarrollo cientfico y el
reconocimiento definitivo como especiali-
dad. Por supuesto, siempre ser posible
aadir otros mtodos, tcnicas e instrumen-
tos a cualquier especialidad mdico-clnica.
Una propedutica paidopsiquitrica o una
psicopatologa general infanto-juvenil justi-
ficaran en su caso otra obra. Ningn orde-
namiento, sistemtica o clasificacin de los
trastornos mentales y del comportamiento
de la infancia, niez, adolescencia, juventud,
etc., es natural o perfecto, sino que se realiza
en funcin de criterios tales como causas y
mecanismos, sntomas y signos, curso o evo-
lucin, etc. Trminos aparentemente senci-
llos y de uso mdico comn, como el de
diagnstico, tienen numerosos significados
y matices diferenciales de los que no siempre
se es consciente. En segundo lugar, se reco-
gen seis grandes fundamentos neuro y psi-
cobiolgicos de la Psiquiatra del nio y del
adolescente. Ambas partes expresan una
eleccin ordenada para abordar en profun-
XXXII PRLOGO

didad el conocimiento sistemtico de todo
un conjunto de sndromes, trastornos pai-
dopsiquitricos y problemas del comporta-
miento, en cada uno de los cuales se sigue el
modelo mdico y clnico, aadiendo a las
conclusiones de cada uno de ellos algunas
lneas de investigacin para el futuro inme-
diato. Entre otras ventajas, este planteamien-
to permite acercar razonablemente los cono-
cimientos cientfico-naturales sobre una
enfermedad o sndrome paidopsiquitrico, y
su reconocimiento y diferenciacin clnica e
instrumental, prctica, fiable, emprico-des-
criptiva, vlida y abierta a partir del estado
actual de nuestros cambiantes conocimien-
tos. En cada trastorno se avanza de lo indivi-
dual a lo general en un completo marco
terico-prctico, comenzando por una toma
de posicin del estado actual de cada tema
en la introduccin. La definicin, eminente-
mente clnica, se complementa con su desa-
rrollo histrico de inters mdico, peditrico,
psiquitrico y, como es natural, paidopsi-
quitrico. Las clasificaciones, en su caso,
siguen las grandes sistemticas ms emplea-
das internacionalmente (CI 10.
a
de la OMS
y DSM-III-R de la APA). Los apartados sobre
epidemiologa son siempre sugerentes de
nuevos estudios y viejas necesidades en el
cuidado del nio; merece la pena recordar
que la epidemiologa se refiere tanto a enfer-
medades psiquitricas agudas como crnicas,
con sus implicaciones de todo tipo, y no
slo econmicas, y sus desafos constantes
para la constitucin de planes, evaluacin,
control y utilizacin de las redes asistencia-
les en sus diferentes niveles, y, por supuesto,
en una mejor comprensin de los factores de
riesgo y de vulnerabilidad, de proteccin y
de competencia. La etiologa, patogenia y
fisiopatologa ponen al da las cuestiones
tericas y modelos ms relevantes; los fun-
damentos neurobiolgicos desarrollados en
la segunda parte se aplican con sagacidad
prctica y crtica. La clnica, curso, prons-
tico, evaluacin y diagnstico se acompaan
habitualmente tanto de descripciones nti-
das, concisas y matizadas como de abun-
dantes y tiles esquemas compresivos. El
tratamiento, o ms bien los tratamientos,
suponen un notable esfuerzo recopilador y
selecto, por su inters, no slo para el es-
pecialista, sino para todo mdico que haya
de abordar estos trastornos.
Todo ello conlleva una doble justificacin.
Un prlogo no tiene ms objetivo que esti-
mular la atencin y curiosidad del lector
acerca de los propsitos, acertadamente
cumplidos por la autora, y advertir que toda
obra humana es limitada; pero otro de sus
mritos estriba en estar bien delimitada, or-
denada y con claros contenidos cientficos
en todas y cada una de sus partes y captulos.
No se trata de esbozar siquiera un comentario
a todos ellos; s de estimular una atenta
lectura creadora sobre los conocimientos b-
sicos y especializados, as como sobre las
habilidades y destrezas que se pueden llegar
a conseguir en su aplicacin prctica; en
tercer lugar, profundizar en la abundante
bibliografa recogida, incrementando el acer-
vo profesional, personal y colectivo.
Estudiar el tratado de la doctora Mara
Jess Mardomingo es un ejercicio activo de
autoeducacin que permite estructurar de
forma sistemtica y ordenada esa incansable
bsqueda de todo mdico hacia una teora
de la enfermedad, en nuestro caso paidopsi-
quitrica, que permita solucionar o ayudar a
cada paciente infanto-juvenil, trabajar en
equipo en unidades y servicios psiquitricos
y paidopsiquitricos en el Hospital General,
relacionarse con otros profesionales sanita-
rios, ofrecer servicios de enlace e intercon-
sulta y asesorar a otros especialistas. El estar
escrito por una sola autora incrementa an
ms, si cabe, no slo el mrito de su esfuerzo,
sino la delimitacin, coherencia y armona
de esta obra, lo que siempre es de agradecer.
Prof. VALENTN JOS M. CONDE LPEZ
Catedrtico de Psiquiatra
y Jefe de Departamento de la Facultad
de Medicina y del Hospital Universitario
de Valladolid.
Ex Presidente de la Sociedad Espaola
de Psiquiatra, de la Sociedad Espaola
de Psiquiatra Biolgica y de la Comisin
Nacional de la Especialidad de Psiquiatra.
Prefacio
La Psiquiatra del nio y del adolescente
ha experimentado en las ltimas dcadas un
desarrollo extraordinario convirtindose en
una de las especialidades mdicas ms ex-
tensas, complejas y apasionantes.
La reivindicacin de su carcter cientfico
y mdico ha sido una de las caractersticas
ms sobresalientes de una disciplina consi-
derada durante mucho tiempo como me-
nor, tanto por la sociedad como por los
propios profesionales.
Este libro pretende ofrecer al lector una
exposicin actualizada, coherente y sistem-
tica del concepto y mbito de la Psiquiatra
del nio y del adolescente y de los trastornos
psiquitricos ms significativos.
El libro consta de tres partes bien diferen-
ciadas y que al mismo tiempo forman una
unidad, tanto desde el punto de vista con-
ceptual como de los conocimientos concretos
que se exponen.
La primera parte aborda la historia, con-
cepto y mtodo de investigacin y docencia,
e intenta dar al lector una visin general de
las vicisitudes por las que ha pasado la his-
toria y el concepto de la disciplina, as como
de los interrogantes y dificultades metodo-
lgicas que an se plantean.
En la segunda parte se exponen los funda-
mentos neurobiolgicos de la Psiquiatra del
nio y del adolescente. Cada captulo co-
mienza con la exposicin de la fisiologa y
la bioqumica para ir avanzando de forma
progresiva hasta llegar a las alteraciones de
la conducta. Es decir, se va de lo microsc-
pico a lo macroscpico, del nivel molecular
al nivel molar y se destaca la estrecha rela-
cin entre las ciencias bsicas y la prctica
clnica.
La tercera parte se dedica a la exposicin
eminentemente clnica de algunos de los
trastornos psiquitricos ms significativos.
En cada captulo se repite el esquema global
del libro, partiendo de la definicin, historia
y clasificacin del trastorno concreto segn
la CIE-10 y el DSM-III-R, para prestar des-
pus una atencin especial a la epidemiolo-
ga, la etiopatogenia, la descripcin del cua-
dro clnico, el diagnstico diferencial, los
mtodos de evaluacin y diagnstico, el cur-
so, el pronstico, el tratamiento especfico y
las lneas futuras de investigacin.
Las numerosas tablas y figuras, un ndice
general y temtico y una amplia bibliografa
tienen como finalidad acentuar el carcter
didctico del libro, as como favorecer el
acceso a la informacin, concreta o ms am-
plia, del lector interesado.
PRIMERA PARTE: HISTORIA
Y CONCEPTO
El captulo 1. se dedica a la Historia de la
Psiquiatra del nio y del adolescente. Los
conocimientos nunca surgen en el vaco, y
estudiar las vicisitudes histricas por las que
ha pasado el desarrollo de una materia, saber
XXXIII
XXXIV PREFACIO

de dnde viene, permitir una comprensin
ms profunda del estado actual de esa disci-
plina y de las lneas probables de orientacin
en el futuro. El pasado de la Psiquiatra del
nio y del adolescente se nutre de la Pedia-
tra y de la Psiquiatra General, de la Neuro-
loga, la Psicologa y la Pedagoga y, desde
luego, de los sistemas filosficos y de las
ideas imperantes en cada momento acerca
de la infancia.
El 2. captulo aborda el Concepto y mbito
de la Psiquiatra del nio y del adolescente,
un tema abierto, pleno de interrogantes y
que ser motivo de reflexin y de discusin
por mucho tiempo. Los problemas que plan-
tea la formulacin del concepto de Psiquia-
tra son inherentes a todas las neurociencias
y ciencias de la conducta en general que parti-
cipan de las ciencias sociales y de la biologa.
La necesidad y la dificultad de adoptar el
mtodo cientfico, de estudiar entes reales y
no ficciones y de basar el acervo de conoci-
mientos en datos contrastados son puntos
fundamentales. La Psiquiatra del nio y del
adolescente est necesitada de ms clnicos
e investigadores y de menos creyentes.
El 3.
er
captulo se dedica a la Investigacin
y docencia. Es obvio que una disciplina que
no se transmite y que no avanza en el fondo
acumulado de conocimientos, renunciando
a unos y profundizando en otros, est llama-
da a desaparecer. La investigacin y la do-
cencia son esenciales, y el apoyo de las
instituciones y organismos sociales, pblicos
y privados, imprescindible.
SEGUNDA PARTE: FUNDAMENTOS
NEUROBIOLGICOS
El 4. captulo se refiere a la Gentica del
desarrollo de la conducta. El impacto de la
investigacin gentica en el saber mdico de
finales del siglo XX es comparable a la revo-
lucin que supuso la Anatoma del siglo XVI
en el estudio del cuerpo humano. Se sospe-
cha que muchos trastornos psiquitricos tie-
nen un fuerte componente hereditario, y han
comenzado a identificarse los genes alterados
en algunos casos. Los avances en la gentica
y en la biologa molecular representan un
autntico cambio de paradigma en el saber
mdico actual y permitirn el descubrimien-
to de nuevos mecanismos etiopatognicos,
de marcadores diagnsticos fiables y la apli-
cacin de nuevas tcnicas preventivas y te-
raputicas. El captulo comienza con algunos
conceptos bsicos de gentica molecular y
gentica clnica, sigue con el apasionante
tema de la interrelacin entre factores gen-
ticos y factores ambientales, y termina con
el apartado de la etiologa gentica de los
trastornos psiquitricos.
El captulo 5. se dedica al Desarrollo del
sistema nervioso y trastornos del desarrollo
de la conducta, un tema fundamental en
Psiquiatra del nio y del adolescente, ya
que es probable que un buen nmero de
trastornos psiquitricos, como algunos tras-
tornos generalizados del desarrollo, algunos
tipos de esquizofrenia, de retraso mental o
de sndromes malformativos, tengan su ori-
gen en anomalas en el desarrollo de las
vesculas enceflicas, en la migracin de las
neuronas o en el establecimiento de las si-
napsis. Al principio del captulo se expone
el desarrollo embrionario normal y a conti-
nuacin los trastornos del mismo, reseando
el cuadro o cuadros clnicos correspondien-
tes a cada una de las alteraciones cuando se
conocen.
El captulo 6. estudia los Mecanismos de
neurotransmisin y desarrollo de la conduc-
ta. Los fenmenos de neurotransmisin ocu-
pan un lugar relevante en el estudio de la
etiopatogenia de los trastornos psiquitricos
y en el hallazgo de nuevos frmacos y alter-
nativas teraputicas. Es posible que el desa-
rrollo ontognico de estos sistemas a lo largo
de la infancia se relacione con el comienzo
de determinados trastornos en determinadas
edades y con el tipo de evolucin. A lo largo
del captulo se abordan los mecanismos de
accin de los neurotransmisores y sus vas
de distribucin en el sistema nervioso para
terminar con el posible papel que desempe-
an en el autismo infantil, la esquizofrenia,
la depresin, el trastorno hipercintico o los
tics.
El captulo 7 se centra en la Psiconeu-
PREFACIO XXXV

roendocrinologa. El sistema endocrino tiene
un importante papel en la regulacin de la
homeostasis, y junto con el sistema nervioso
y con el sistema inmune mantiene la integri-
dad funcional del organismo. Las hormonas
son capaces de actuar como neurotransmi-
sores y como neuromoduladores y tienen un
papel destacado en la activacin y desacti-
vacin de los genes a lo largo del proceso de
desarrollo. La ntima relacin entre sistema
nervioso y sistema endocrino se manifiesta
en los mecanismos de respuesta al estrs por
parte del individuo y, por tanto, en las en-
fermedades psicosomticas y en un grupo
muy importante de trastornos del nio y del
adolescente, como la deprivacin ambiental
y materna y otras formas de maltrato, el
autismo, la depresin, la anorexia y la buli-
mia. El captulo comienza con los mecanis-
mos de accin de las hormonas y los meca-
nismos de respuesta al estrs y termina con
los trastornos psiquitricos correspondientes.
El captulo 8. trata de la Psiconeuroinmu-
nologa. El estudio de los mecanismos de la
respuesta inmunitaria en el nio y en el
adolescente ha cobrado un enorme inters
en los ltimos aos. La edad del individuo y
las experiencias ambientales durante los pri-
meros aos de vida modifican las respuestas
del sistema inmune frente al estrs, as como
los efectos a medio y a largo plazo. El cap-
tulo comienza con una breve exposicin de
la fisiologa del Sistema Inmune, contina
con los estudios en modelos animales y ter-
mina con las investigaciones en la clnica,
especialmente en la depresin, situaciones
de duelo conyugal, esquizofrenia y asma en
el nio.
El captulo 9. lleva por ttulo Desarrollo
de la conducta y experiencia temprana. La
primera parte se dedica a los estudios etol-
gicos y en modelos animales y la segunda a
los cuadros clnicos. Las experiencias del
animal y del ser humano durante los prime-
ros aos de vida repercuten en las respuestas
del sistema neuroendocrino e inmune y por
tanto en la susceptibilidad para padecer en-
fermedades, pero adems son fundamentales
para el desarrollo normal de la conducta del
nio y probablemente para la conducta nor-
mal del adulto. La deprivacin ambiental y
el aislamiento se traduce en los monitos en
trastornos de la conducta social y ms tarde
en anomalas en la conducta sexual, en la
eleccin de pareja y en el cuidado de la
prole. La prdida del padre o de la madre
durante la infancia est presente en muchos
adultos que sufren depresin, agorafobia o
sucidio.
TERCERA PARTE: SNDROMES
El captulo 10 se dedica a los Trastornos
del estado de nimo. Tras la definicin y el
desarrollo histrico de estos trastornos, se
compara la clasificacin por la CIE-10 y por
el DSM-III-R y se pasa al estudio de los
trastornos bipolares y, despus, de los de-
presivos. Los estudios epidemiolgicos indi-
can una tendencia secular al aumento de la
depresin en el nio, el captulo subraya la
importancia del diagnstico precoz, las difi-
cultades del diagnstico diferencial, la com-
plejidad de los mecanismos etiopatognicos
y la necesidad de estudios controlados de la
eficacia de los distintos tratamientos. Se
acompaa de tablas que faciliten el diagns-
tico y de la dosis de frmacos recomendadas.
En el captulo 11 se abordan los Trastor-
nos de ansiedad, de estudio reciente en el
adolescente y en el nio, a pesar de tener
unas tasas de prevalencia elevadas. La difi-
cultad para distinguir entre ansiedad normal
y ansiedad patolgica se complica en el nio
con las variaciones en funcin de la edad.
Descubrir los mecanismos por los que una
respuesta que tiene un carcter adaptativo
se convierte en un autntico trastorno es un
reto de la psiquiatra de nuestro tiempo. Las
relaciones entre ansiedad en el nio y tras-
tornos de ansiedad en el adulto, as como
entre ansiedad y depresin, son motivo de
atencin preferente. El captulo termina con
las escalas de evaluacin de uso ms comn
y con las intervenciones teraputicas reco-
mendadas en cada tipo de trastorno.
El captulo 12 se refiere al Trastorno
obsesivo-compulsivo, una entidad perfecta-
mente definida en el nio y en el adolescente
XXXVI
PREFACIO

y que se perfila con unas caractersticas cl-
nicas y de respuesta al tratamiento en todo
similares a las del adulto. Se dedica amplia
atencin a la clnica, diagnstico diferencial
y mtodos de evaluacin, as como a los
mecanismos etiopatognicos y de modo es-
pecial a las hiptesis explicativas del modelo
ciberntico y del modelo de los ganglios
basales. Termina con el tratamiento farma-
colgico, terapia de conducta y tratamiento
a la familia.
El captulo 13 aborda el estudio de la
Esquizofrenia, un tema que contina plan-
teando importantes controversias. Para algu-
nos autores la esquizofrenia del nio forma
parte de los trastornos generalizados del de-
sarrollo y constituye una entidad diferente
de la esquizofrenia del adulto. Para otros la
esquizofrenia del nio y la esquizofrenia del
adulto son el mismo trastorno con sntomas
clnicos similares, y por tanto los criterios
diagnsticos son idnticos. Se exponen los
estudios genticos, neuroqumicos, inmuno-
lgicos y con tcnicas de imagen que inten-
tan ahondar en la etiopatogenia. La clnica
merece una atencin destacada con descrip-
cin de los sntomas propios del nio, fre-
cuencia, tipos de delirios y alucinaciones,
relacin con la edad y caractersticas en la
adolescencia. Se incluyen, entre otras, tablas
para el diagnstico diferencial y correcta
dosificacin y caractersticas de los frmacos
recomendados.
El captulo 14 se dedica a los Trastornos
generalizados del desarrollo. El inters por
el estudio del autismo infantil, desde que lo
describi Leo Kanner, ha contribuido a esti-
mular el inters por toda la psiquiatra del
nio y a plantear nuevos modelos explicati-
vos, mtodos de diagnstico y evaluacin e
intervenciones teraputicas. Los trastornos
generalizados del desarrollo siguen pendien-
tes de una delimitacin ms ajustada del
cuadro clnico y de los cambios en funcin
de la edad y del esclarecimiento de sus rela-
ciones con la esquizofrenia del adulto. La
clnica, criterios diagnsticos, diagnstico
diferencial, mtodos de evaluacin y trata-
miento reciben atencin preferente.
El captulo 15 se centra en la exposicin
del Trastorno hipercintico, uno de los temas
que ha merecido una bibliografa ms amplia
en los ltimos aos y que ha sufrido mayores
cambios en la terminologa. Los mecanismos
de neurotransmisin serotonrgica y dopa-
minrgica, as como los de excitacin e inhi-
bicin de la formacin reticular, constituyen
una de las vas de investigacin etiopatog-
nica ms interesantes, junto a la posible
participacin de otras estructuras cerebrales
y de factores genticos y perinatales. Dada la
alta prevalencia del trastorno y sus repercu-
siones en el rendimiento escolar y en la
interaccin familiar, se destaca la necesidad
del diagnstico precoz y de una intervencin
teraputica adecuada.
El captulo 16 se ocupa del Trastorno de
la conducta, un tema estrechamente relacio-
nado con el captulo anterior. El trastorno
de la conducta implica la transgresin de
unas normas, de un cdigo de comporta-
miento socialmente aceptado y suscita inte-
rrogantes no slo mdicos sino tambin ti-
cos y legales. La ubicuidad clnica de esta
entidad sugiere la existencia de mecanismos
etiopatognicos distintos y de diferentes ti-
pos de vulnerabilidad neurobiolgica. Se
destacan las dificultades diagnsticas, la pa-
tologa asociada y los retos que plantea el
tratamiento.
El captulo 17 se refiere a la Fobia esco-
lar, una entidad frecuente en la prctica
clnica y que tiene importantes consecuen-
cias en la vida del nio. Se plantean entre
otros aspectos las relaciones con la ansiedad
de separacin, el diagnstico diferencial con
los novillos y la posible relacin con otros
trastornos psiquitricos del adulto. Se expo-
nen las intervenciones teraputicas ms ha-
bituales y las pautas que deben seguirse para
la eleccin de tratamiento.
El captulo 18 se dedica al Suicidio e
intentos de suicidio, un problema que se ha
incrementado de forma ostensible en los l-
timos aos. El captulo parte de la definicin
de conducta suicida, analiza sus relaciones
con otros trastornos psiquitricos en el nio
y en la vida adulta, subraya la urgencia por
detectar los factores de riesgo y la necesidad
de instaurar medidas preventivas y terapu-
PREFACIO
XXXVII

ticas, sin minusvalorar nunca lo que puede
parecer un mero intento de manipular el
medio ambiente.
El captulo 19 se dedica a los Trastornos
de la conducta alimentaria: Anorexia ner-
viosa y bulimia. La anorexia nerviosa y la
bulimia son un motivo muy importante de
consulta en Psiquiatra del nio y del ado-
lescente. Ambas entidades tienen repercu-
siones decisivas en la salud y adaptacin
personal del sujeto, y concretamente la
anorexia puede ser motivo de muerte. La
investigacin actual se centra en la delimita-
cin de subtipos clnicos, la co-morbilidad,
la etiopatogenia, el tratamiento y la deteccin
de factores de riesgo. Con una orientacin
eminentemente prctica se exponen los cri-
terios diagnsticos, las alteraciones neuroen-
docrinas, las complicaciones mdicas, el cur-
so clnico, las escalas de evaluacin y las
pautas para el tratamiento, incluyendo los
criterios de hospitalizacin.
El captulo 20 se refiere a los Trastornos
de tics. El sndrome de Gilles de la Tourette
se ha convertido en un modelo de referencia
para la comprensin de la etiopatogenia de
los trastornos psiquitricos, ya que es un
claro exponente de la interrelacin de los
factores biolgicos y de las experiencias bio-
grficas en la gnesis de las enfermedades.
Se dedica especial atencin a la sintomato-
loga clnica de los distintos tipos de tics, su
manifestacin en funcin de la edad, el cur-
so, el diagnstico diferencial con otros tras-
tornos psiquitricos y enfermedades mdi-
cas, y la relacin con el TOC y con el
trastorno hipercintico. Se describen los tests
de laboratorio, las intervenciones teraputi-
cas y las dosis de frmacos.
El captulo 21 trata del Trastorno de es-
trs postraumtico, una entidad poco fre-
cuente en la prctica clnica, pero que tiene
serias repercusiones en el sujeto que lo pa-
dece y permite estudiar las respuestas del
organismo ante situaciones de terror excep-
cional. Es un trastorno de ansiedad que ad-
quiere un inters destacado en un mundo
cada vez ms complejo, en el que los nios
se ven expuestos a situaciones de violencia
altamente traumticas, capaces de generar
intensa ansiedad y sufrimiento.
El captulo 22 se dedica a los Trastornos
de la identidad sexual, un tema complejo,
que desborda el mbito de la psiquiatra, y
en el que se implican numerosos factores.
Se plantea la necesidad de su estudio tanto
en las nias como en los nios, las hiptesis
etiolgicas ms representativas, la relacin
con los trastornos de la identidad sexual del
adulto, las caractersticas en la adolescencia
y las diferentes disyuntivas en relacin con
el tratamiento.
El captulo 23 y ltimo se centra en el
Divorcio y separacin de los padres, una
experiencia biogrfica cada vez ms frecuen-
te para los nios con importantes repercu-
siones en la estabilidad emocional de todos
los miembros de la familia. Los efectos del
divorcio en los padres y en los hijos, las
consecuencias a largo plazo y sus caracters-
ticas en los hombres y en las mujeres, la
necesidad de tomar medidas preventivas y
los tipos de custodia legal se destacan entre
otros aspectos fundamentales.
Agradecimientos
Escribir un libro es siempre una aventura.
Una aventura que, en este caso, comenz
hace muchos aos y en la que se han dado
cita amigos, maestros, compaeros, alumnos
y pacientes. Nombrar a todos sera una tarea
interminable, pero a todos deseo manifestar
mi agradecimiento. Gracias a los compaeros
y amigos por su apoyo y entusiasmo, a los
maestros por su estmulo imprescindible
para superar las dificultades, a los estudian-
tes por el contacto y el dilogo generador de
inquietudes y de deseo mutuo de transmi-
sin del saber, y gracias a los pacientes por
ser fuente inagotable de conocimiento y ex-
periencias humanas.
Algunas personas e instituciones han con-
tribuido de forma directa a la publicacin
del libro.
Gracias en primer lugar a Tuco Cervino
Fernndez, gerente del Hospital General Gre-
gorio Maran de Madrid, que con enorme
sensibilidad y generosidad se entusiasm
con la idea y prest todo su apoyo personal.
Para l mi ms sincero reconocimiento y
gratitud. Gracias tambin al Hospital General
Universitario Gregorio Maran y a la Co-
munidad de Madrid que patrocinaron el pro-
yecto y, de modo especial, al Consejero de
Salud Pedro Sabando Surez.
Algunos compaeros han tenido la amabi-
lidad y la paciencia de leer determinados
captulos, de criticarlos y de hacer sugeren-
cias. Alicia Quintana, Jefe de Seccin de
Gentica Mdica del Hospital Ramn y Cajal
de Madrid, ha ledo el captulo de Gentica
y desarrollo de la conducta; Mara Rubio,
jefe de la Seccin de Alergia del Hospital
General Gregorio Maran de Madrid, el
captulo de Psiconeuroinmunologa; Basilio
Moreno, Jefe clnico de Endocrinologa del
mismo hospital, el captulo de Psiconeuroen-
docrinologa; Mara Victoria Martn Prieto,
psiquiatra infantil del Centro de Salud Men-
tal de Carabanchel de Madrid, el captulo de
Trastorno de la conducta. Los cuatro, adems
de ntimos amigos, son compaeros de ca-
rrera.
El profesor Alfonso Velasco Martn, cate-
drtico de Farmacologa de la Universidad
de Valladolid, que fue mi director de tesis
en la Universidad Complutense, ha ledo el
captulo de Mecanismos de neurotransmi-
sin y desarrollo de la conducta, y el profesor
Jos Antonio Clavero Nez, vicedecano de
la Facultad de Medicina de la Universidad
Complutense, el de Trastornos de la identi-
dad sexual. A todos ellos gracias por el pla-
cer intelectual y personal de las charlas y
discusiones mdicas y no mdicas.
Carmen Fernndez Ochoa, profesora titular
de Historia de la Universidad Autnoma de
Madrid, y Sonsoles Fernndez, asesora lin-
gstica del Ministerio de Educacin, han
ledo los captulos de Historia, Concepto e
Investigacin y Docencia. Las dos, junto con
Guida de Souza Neves e Isabel Mellado, han
sido interlocutoras fieles de una larga con-
versacin que comenz hace muchos aos y
que an durar mucho tiempo.
Muchas personas han estado especialmen-
XXXIX
XL AGRADECIMIENTOS

te ligadas a la escritura diaria del libro. Mara
del Carmen Daz se ha ocupado con extraordi-
naria meticulosidad, dedicacin y cario de
la transcripcin del manuscrito; Elena Parra,
Nieves Arias y Amalia Espinosa han presta-
do todo su estusiasmo y apoyo personal. Para
todas ellas mi gratitud emocionada.
Gracias tambin a ngeles, Mary Luz,
Mary Carmen y Pilar, de la Biblioteca Grego-
rio Maran por su ayuda con la bibliografa,
a Joaqun Vioque, de la Editorial Daz de
Santos, por su confianza, y a Juan Vioque y
Juan Antonio Snchez por su inestimable
colaboracin.
Un agradecimiento muy especial para mis
hermanos, punto de referencia permanente
del afecto que nos legaron nuestros padres.
Por ltimo deseo expresar las gracias a
todos los compaeros del Hospital Infantil
que a lo largo de los aos fueron ejemplo de
la mejor de las medicinas, la que se ejerce
desde la compasin, la competencia cientfi-
ca y la entrega diaria.
MARA JESS MARDOMINGO SANZ
I
HISTORIA Y CONCEPTO

1

Historia de la Psiquiatra del nio
y del adolescente
INTRODUCCIN
La historia de la Psiquiatra del nio y del
adolescente es relativamente corta. Su desa-
rrollo como tal disciplina comienza en el
siglo XVIII, y slo lograr pleno reconoci-
miento bien entrado el siglo XX. Sin embargo
sus orgenes se remontan en el tiempo, nti-
mamente unidos al concepto de infancia y
al lugar que el nio ha ocupado en la socie-
dad y en el mundo de las ideas.
El pasado de la Psiquiatra Infantil se nutre
de la Pediatra y de la Psiquiatra General,
de la Pedagoga y de los sistemas filosficos,
de la Psicologa y de la medicina legal.
La Psiquiatra Infantil, lo mismo que la
Pediatra y la Geriatra, son un buen expo-
nente, a lo largo de la historia, de la actitud
de la sociedad hacia sus miembros ms d-
biles, un verdadero reflejo del concepto de
infancia que una cultura determinada pro-
pugna y, probablemente, del modelo de hom-
bre que esa misma cultura sustenta.
A lo largo de este captulo se expone en
primer lugar el origen y desarrollo de la
asistencia psiquitrica general en Espaa,
como marco general de la asistencia psiqui-
trica a la infancia y a continuacin el con-
cepto de infancia y su manifestacin en la
evolucin de la Pediatra y de la Psiquiatra
Infantil. Se pasa despus a la historia de la
Psiquiatra Infantil propiamente dicha, con
una breve mencin a la Grecia clsica, a la
Edad Media y al Renacimiento, seguida de
los periodos correspondientes a la Ilustra-
cin, el Romanticismo de la primera mitad
del siglo XIX y el Positivismo posterior, para
llegar a los ltimos aos del siglo XIX y
principios del XX, caracterizados por tres
acontecimientos fundamentales: la aparicin
de textos especficos de Psiquiatra Infantil,
la renovacin de los sistemas pedaggicos y
el comienzo de las escalas de medida de la
inteligencia. Se describen como fenmenos
caractersticos del siglo XX las clnicas de
conducta y de consejo a la infancia de origen
estadounidense, el concepto de demencia
precoz y de esquizofrenia infantil y su im-
pacto en el desarrollo de la disciplina, la
aportacin del Psicoanlisis al estudio de
las neurosis infantiles y a su tratamiento, y
el reconocimiento final de la Psiquiatra In-
fantil como especialidad.
ORGENES Y DESARROLLO
DE LA ASISTENCIA PSIQUITRICA
GENERAL EN ESPAA
Los orgenes de la asistencia psiquitrica
en Espaa se remontan al comienzo del siglo
XV. En el ao 1409, el rey Martn el Humano
aprob la construccin en Valencia del pri-
mer hospital psiquitrico conocido en Euro-
pa. A ste le seguiran otros establecimientos
en Zaragoza (1425), Sevilla (1436), Toledo
(1480), Valladolid (1489) y Granada, en el
siglo XVI, que en sentido lato se correspon-
3
4 HISTORIA Y CONCEPTO
den con el concepto actual de instituciones
psiquitricas (Postel y Qutel, 1987; Mardo-
mingo, 1985a, 1985b).
Espaa fue, por tanto, pionera en la aten-
cin al paciente psiquitrico a finales de la
Edad Media, pero esta situacin privilegiada,
fruto probablemente del contacto e intercam-
bio de las tres culturas espaolas de la Edad
Media rabe, juda y cristiano-visigtica,
pronto comenz a cambiar. En el Renaci-
miento las dificultades econmicas termina-
ron con la autonoma de estas instituciones,
conviertindose la mayora en secciones de
los hospitales generales, perdiendo su carc-
ter propio y especfico. En consecuencia, los
enfermos pasaron a ser tratados desde la
misma perspectiva que los pacientes genera-
les, lo cual en algunos casos implicaba la
equiparacin del alienado con el delin-
cuente como de hecho suceda en otros
pases europeos.
En el siglo XVIII se recuperan algunos
valores olvidados. En las instituciones espa-
olas es el mdico quien prescribe la con-
ducta que se debe seguir con el enfermo; en
algunos centros se exige un certificado m-
dico previo al ingreso del paciente y existen
formas de tratamiento que se corresponden
con lo que en nuestros das se ha llamado
terapia ocupacional. Este concepto mdico,
y no religioso o punitivo, del paciente co-
mienza en el barroco e implica el reconoci-
miento del carcter patolgico y susceptible
de tratamiento de las enfermedades menta-
les. Las Ordenanzas de 1656 del hospital de
Zaragoza consideran a los dementes enfer-
mos como los dems (Postel y Qutel, 1987;
Fernndez, 1985).
El hospital de Nuestra Seora de Gracia,
de Zaragoza, servir como fuente de infor-
macin y conocimiento a Pinel, promotor de
la revolucin asistencial a los dementes en
Francia y en el resto de Europa. En el ao
1790 se funda otro centro con dedicacin
exclusiva a la atencin de los alienados: el
de Nuncio Viejo, en Toledo, el mejor de
Europa en opinin de algunos autores, aun-
que tena el inconveniente de no disponer
de una huerta o terreno cultivable que per-
mitiera la terapia ocupacional de los pacien-
tes. En cualquier caso, a finales del siglo
XVIII el Estado se apropi de las tierras que
pertenecan a los hospitales y a los centros
de beneficencia. Esta situacin decadente
termin de deteriorarse con la guerra de la
independencia (1803-1813) que no slo con-
tribuy a destruir la asistencia psiquitrica
en Espaa, sino que destruy materialmente
muchos de sus hospitales, entre otros, el
magnfico de Zaragoza (Fernndez, 1985).
El siglo XIX fue una autntica catstrofe
para la asistencia psiquitrica. Durante el
reinado de Fernando VII tuvo lugar el de-
rrumbamiento de las finanzas espaolas que
se traduce, entre otras cosas, en la supresin
de la asistencia psiquitrica y en la emigra-
cin de muchos intelectuales (Espinosa,
1966). Mientras en el resto de Europa tena
lugar una renovacin conceptual y metodo-
lgica, en Espaa se pierde el concepto m-
dico de la enfermedad psiquitrica. El certi-
ficado de ingreso en un asilo, expedido hasta
entonces por el mdico, se sustituy por una
orden de la autoridad local, generalmente el
alcalde (Postel y Qutel, 1987; Espinosa,
1966; Peset, 1950).
A lo largo del siglo se promulgan diferen-
tes leyes y rdenes que apenas tienen reper-
cusin en la prctica. Francia se convierte
en la principal proveedora de libros cient-
ficos en un pas que vive slo de traduccio-
nes, y algunos mdicos espaoles inician
un movimiento de creacin de centros pri-
vados que intentan llevar a la prctica lo
que las instituciones pblicas no han sido
capaces de hacer: tratar al demente como a
un ser humano enfermo al que hay que ayu-
dar a sanar (Gracia Guillen, 1971; Peset,
1950).
Las primeras instituciones privadas apare-
cen en las regiones ms favorecidas social y
econmicamente: Catalua en primer lugar
y Vizcaya despus. Francisco Campder fun-
da el asilo de la Torre Luntica en Lloret de
Mar en 1844 y Antonio Pujadas el de San
Baudelio de Llobregat en 1854. En 1857 co-
mienza a funcionar el hospital de Nueva
Beln, dirigido por Juan Gin y Partags,
donde se impartieron por primer vez clases
de psiquiatra a los estudiantes de medicina.
HISTORIA DE LA PSIQUIATRA DEL NIO Y DEL ADOLESCENTE 5
En 1863 se crea el Instituto Frenoptico diri-
gido exclusivamente por mdicos.
En Madrid, el doctor Esquerdo funda el
primer hospital privado en 1877 y ese mis-
mo ao comienza a funcionar el asilo de
la Orden de San Juan de Dios en Ciempo-
zuelos.
La primera asociacin de psiquiatras tiene
su origen en Barcelona en 1911. Mientras la
enseanza de la Psiquiatra en nuestro pas
se limita a clases dispersas, en Heidelberg se
crea la primera clnica universitaria de Psi-
quiatra en Europa.
En resumen puede decirse que la asisten-
cia al enfermo mental en Espaa fue clara-
mente ejemplar a finales de la Edad Media y
en el Siglo de las Luces, entrando en una
vertiginosa decadencia en el siglo XIX. Con
tan parca herencia, la psiquiatra espaola
tendr que afrontar los retos del siglo XX.
La Psiquiatra espaola estuvo claramente
influida por la francesa, de orientacin cl-
nica, a lo largo de los primeros aos de este
siglo, hasta el estallido de la primera guerra
mundial. Ms tarde se apreciar una marcada
influencia de la Psiquiatra alemana, siendo
Luis Simarro el primer psiquiatra que da a
sus investigaciones la orientacin histolgi-
ca, clnica y experimental propia del modelo
alemn. En este modelo se enmarca la obra
de Santiago Ramn y Cajal que junto con
Simarro constituyen las cabezas visibles de
la primera escuela psiquitrica madrilea.
El inspirador de la segunda ser Nicols
Achcarro, discpulo de Alzheimer en la
clnica de Kraepelin, que tuvo como ilustres
discpulos a los psiquiatras y neurohistlo-
gos Lafora, Sacristn, Prados y Alberca.
Mientras tanto en Barcelona ha comenzado
tambin una segunda escuela en torno a
Mira Lpez (Valenciano Gaya, 1977; Gracia
Guillen, 1971).
La nueva psiquiatra tuvo como rgano de
expresin la revista Archivos de Neurobiolo-
ga, creada en 1919 por Ortega y Gasset,
Lafora y Sacristn y que se sigue editando
en nuestros das. Los Archivos introdujeron
en Espaa la psiquiatra alemana, el psicoa-
nlisis, la fenomenologa de Jaspers, el cons-
titucionalismo de Kretschmer y lograron in-
corporar la psiquiatra espaola a la ciencia
europea.
La primera ctedra universitaria se cre
en Madrid en 1933 y en Barcelona en 1934.
La guerra civil arruin el esfuerzo de los
promotores de los Archivos y muchos de
ellos partieron al exilio.
A partir de los aos 40 disminuye la
atencin prestada a la neurohistologa y de-
crece la influencia del psicoanlisis. La fe-
nomenologa de Husserl, el existencialismo
de Heidegger, Jaspers y Sartre y la antropo-
loga filosfica de Max Scheler son los tres
puntos de referencia ms apreciados, siendo
Lpez Ibor su mximo representante. Los
aos cincuenta se van a caracterizar por la
incorporacin de la psicofarmacologa, cuyo
desarrollo se incrementar de forma progre-
siva con los aos. Posteriormente, la psi-
quiatra social, la antipsiquiatra, la psiquia-
tra comunitaria y la psiquiatra biolgica
formarn parte de la evolucin de la disci-
plina, de tal forma, que dada la enorme
transmisin de la informacin, propia de
finales de siglo, la psiquiatra espaola pue-
de considerarse a la altura del resto de Euro-
pa, recuperando el prestigio y la dignidad
que marcaron sus orgenes.
EL CONCEPTO DE INFANCIA:
RELACIONES ENTRE PSIQUIATRA
INFANTIL Y PEDIATRA
La historia de la Psiquiatra Infantil, de
modo similar a la historia de la Pediatra,
est ntimamente unida a la actitud general
que la sociedad ha tenido frente a la infancia
y al modo de entenderla. Una historia estre-
chamente entrelazada con la evolucin de la
sociedad y de la cultura, con la posicin del
nio en el matriarcado y en el patriarcado,
con los grandes sistemas pedaggicos y con
el lugar que ha ocupado dentro de las teoras
mdicas dominantes en cada momento his-
trico.
El nio enfermo y el nio con trastornos
psiquitricos representa, en ltimo trmino,
un espejo de la concepcin que la sociedad
tiene de la infancia en general y es un claro
6 HISTORIA Y CONCEPTO
exponente de las ideas, valores y tendencias
que esa misma sociedad sustenta (Mardo-
mingo, 1985a, 1885b).
Durante siglos el nio ha formado parte
de los grupos marginados de la sociedad y
su cuidado quedaba en manos de las muje-
res. Es verdad que los escritos mdicos de
diversas culturas recogan las principales
enfermedades padecidas por los nios, pero
no ser hasta el siglo XVIII cuando aparezca
el sentimiento de la infancia, es decir, la
conviccin de que esta etapa de la vida del
hombre debe ser considerada como algo es-
pecficamente distinto (Ballester, 1985).
La Ilustracin supuso el inters por el nio
como objeto de compasin, como tema cien-
tfico y como meta de la razn de Estado. La
mortalidad infantil elevadsima, superior al
200
0
/
00
, plantea un serio problema demogr-
fico a los estados ya que la riqueza es pro-
porcional al nmero de ciudadanos (Seidler,
1974). Es necesario, por tanto, luchar contra
la despoblacin mediante una poltica finan-
ciera y a travs de la progresiva medicaliza-
cin de la infancia. En Espaa este proceso
coincide con el reformismo centralista de la
dinasta de los borbones (Ballester, 1985).
La preocupacin por los expsitos y su
acogida en asilos y orfelinatos ser una de
las manifestaciones ms importantes de este
nuevo estado de ideas en relacin con el
nio (Mardomingo, 1985c). Un antecedente
de estas instituciones fue la creada en Va-
lencia en el siglo XIV, llamada Pare deis
orfens y que tena como finalidad evitar que
los nios mendigaran (Gracia, 1985). Las
ideas de Locke, Rousseau y Pestalozzi se
extienden por toda Europa mientras en Es-
paa destacan los pedagogos Feijoo, Sar-
miento y Jovellanos. Una cierta idea romn-
tica del nio va ganando prestigio entre las
clases ms acomodadas. El nio es la tabula
rasa a partir de la cual se formar el hombre
futuro . Locke (1632-1704), en su obra Some
thoughts concerning education, sostiene que
el hombre es lo que la educacin hace de l
y el nio se convierte en el portador de la
esperanza social de crear una humanidad
nueva y mejor (Seidler, 1974).
Jean Jacques Rousseau (1712-1778) conci-
bi la infancia como una realidad psicolgica
bien definida, con su valor propio y con su
derecho al desarrollo. La infancia encarna la
belleza natural y debe ser protegida y res-
guardada de la corrupcin propia de la civi-
lizacin. El cuidado del nio abarca la edu-
cacin medicinal y la educacin moral.
En el siglo XIX surge la Pediatra como
especialidad, pero las enfermedades del nio
siguen siendo consideradas como enferme-
dades del adulto a las que se suma la pecu-
liaridad del organismo infantil. La Pediatra
permanece unida a la Medicina General has-
ta mediados de siglo, sufriendo la limitacin
intelectual de esta situacin.
La literatura mdica consagrada a la in-
fancia en Espaa es escasa en la primera
mitad del siglo XIX. Aparecen despus im-
portantes obras de divulgacin de las normas
de higiene, todas ellas escritas por mdicos.
La influencia de los mdicos sobre los pode-
res pblicos conseguir la promulgacin en
1904 de la Ley de Proteccin de la Infancia.
La Pediatra de principios de siglo tiene
un carcter regeneracionista que en algunos
casos llega incluso a plantear el estudio in-
tegral del nio, que abarca los aspectos bio-
lgicos, histolgicos, higinicos, psicolgi-
cos, jurdicos y sociolgicos. Sin embargo,
esta concepcin integral se qued en la ma-
yora de los casos en un deseo digno de
elogio. La medicalizacin progresiva de la
Pediatra, que se da a partir de entonces, y
cristaliza despus de la guerra civil (Balles-
ter, 1985) no incluye el estudio de los tras-
tornos psiquitricos infantiles (Gutirrez,
1980) que se supone que pertenecen al cam-
po de la Psiquiatra. Esta separacin y dis-
tanciamiento mutuo entre Psiquiatra y Pe-
diatra es el claro exponente de una men-
talidad dominada por la dicotoma alma-
cuerpo, tan perniciosa para el progreso de la
medicina del nio.
La mutua ignorancia entre Pediatra y Psi-
quiatra Infantil comienza a desaparecer a
partir de los aos setenta cuando se crean
las primeras unidades y secciones de Psi-
quiatra Infantil en los nuevos hospitales
generales, formando parte del hospital in-
fantil.
HISTORIA DE LA PSIQUIATRA DEL NIO Y DEL ADOLESCENTE 7
La asistencia psiquitrica a la infancia en
nuestro pas tiene una fecha importante en
1961 con la creacin de los centros de diag-
nstico y orientacin teraputica en todas
las capitales de provincia pertenecientes al
Patronato Nacional de Asistencia Psiquitri-
ca (Sanmartn, 1961). Este patronato desapa-
recer aos ms tarde dndose una progresi-
va incorporacin de la Psiquiatra Infantil a
los hospitales peditricos, hospitales gene-
rales y centros de atencin primaria. Fueron
creados tambin dos hospitales especficos
de Psiquiatra Infantil: el de Fray Bernardino
lvarez, en Madrid, dirigido por el Dr. Men-
digucha y el de La Atalaya en Ciudad Real.
ANTECEDENTES HISTRICOS
DE LA PSIQUIATRA DEL NIO
Y DEL ADOLESCENTE
Desde el punto de vista acadmico, los
orgenes de la Psiquiatra del nio y del
adolescente enlazan con la pedagoga, la
criminologa, la sociologa, la psiquiatra y
la neurologa, recibiendo su impulso por la
constatacin de dos entidades mdicas bien
establecidas y que suponen un problema
social: el retraso mental y las psicosis infan-
tiles. A ambos se aadirn, ya en el siglo
XX, los trastornos de la conducta, especial-
mente el problema de la delincuencia en los
adolescentes.
La reflexin acerca de las causas de la
deficiencia mental, que se hace en el siglo
XVIII, propiciar el surgimiento posterior de
la era cientfica de la psiquiatra del nio.
Antes de este siglo poco puede researse
acerca de la historia de la Psiquiatra Infantil,
salvo la referencia al trabajo del francs Itard
(1775-1838), con Vctor, el salvaje de Avey-
ron, la enseanza a los sordomudos del es-
paol Ponce de Len (1513-1584), inventor
del primer mtodo de instruccin de estos
pacientes, y los trabajos tambin con sordo-
mudos del portugus Pereyra (Vaca, 1901).
Feijoo en sus Cartas eruditas y curiosas
(1753) cita una escritura otorgada por Ponce
de Len en San Salvador de Oa en la que
dice textualmente: tuve discpulos que fue-
ron sordos y mudos... a quienes mostr ha-
blar, leer y escribir y cantar y rezar.
De la Grecia clsica al Renacimiento
En la Grecia clsica, Hipcrates (siglo V a
C) describe la epilepsia como el mal sagra-
do y refiere la observacin de algunos casos
en la infancia (Lan Entralgo, 1974). Galeno
(siglo II d C) por su parte describi el aura
epilptica en un adolescente.
A lo largo de la Edad Media, la etiologa
de las deficiencias mentales queda formula-
da en las obras de San Agustn, San Isidoro y
Santo Toms de Aquino, que atribuyen un
origen natural al retraso mental. Ser con el
advenimiento de las herejas dualistas cuan-
do a los alienados y a los idiotas se les
considere encarnaciones del Maligno (Postel
y Qutel, 1987).
En el Renacimiento, Montaigne entiende
los hechos humanos como obras naturales,
mientras Lutero establece la idea de falta
moral y atribuye el defecto del idiota a la
obra del Maligno. La discusin entre ambos
pensadores marcar el origen de muchas
disputas de carcter doctrinal que se produ-
jeron despus. En esa misma poca, Paracel-
so confiesa en su De Generatione Stultorum
(1567) su ignorancia acerca del origen del
estado mental de los idiotas, mientras Jean
Fernel incluye la idiocia en el concepto de
demencia.
En el siglo XVI algunos libros sobre enfer-
medades infantiles contienen temas que hoy
se enmarcaran en la Psiquiatra Infantil.
Cabe destacar el Libro de las enfermedades
de los nios, de Luis de Lobera de vila
(1551), el Mtodo u orden de curar las enfer-
medades de los nios, de Jernimo Soriano,
impreso en Zaragoza en el ao 1600, y un
texto de Francisco Nez de Coria, de 1580.
Existen tambin referencias a la epilepsia en
el Lber affectionibus puerorum, de Francisco
Prez de Cscales, de 1611 (Domenech,
1991). Destaca tambin la obra de Flix Plat-
ter (1536-1614) sobre el cretinismo, que in-
cluye adems una clasificacin de las enfer-
medades mentales. Platter fue el primero en
8 HISTORIA Y CONCEPTO
atribuir un origen hereditario a algunos casos
de deficiencia mental recomendando un pro-
grama de ejercicios intelectuales para la re-
cuperacin de las formas leves. Es decir,
Platter preconiz un tratamiento paliativo,
de tipo pedaggico, a pesar de reconocer el
carcter incurable de la deficiencia.
Tambin en aquella poca Thomas Willis,
en el captulo de las etiologas de su tratado
De anima brutorum, publicado en 1672, afir-
ma explcitamente que no hay que olvidar la
accin patgena de los padres demasiado
dados a la lectura, al estudio y a la medita-
cin (Postel y Qutel, 1987). En este sentido
Willis fue un autntico precursor, pues ya
en pleno siglo XX el gran psiquiatra infantil
Leo Kanner atribuy los primeros casos de
autismo infantil a los padres excesivamente
rgidos, fros e intelectualizados; opinin
que corrigi despus.
Willis propugna el trabajo conjunto de un
mdico y de un pedagogo para el tratamiento
de estos nios. A travs de Platter y de Willis
toma cuerpo una corriente mdico-pedag-
gica que estar presente en los siglos poste-
riores.
En resumen: las referencias a la Psiquiatra
del nio y del adolescente, y concretamente
al retraso mental, se dan en la Edad Media
en textos teolgicos que consideran que la
idiocia tiene un origen natural, mientras que
en el Renacimiento aparecen en los tratados
generales de enfermedades de la infancia.
La Ilustracin y las bases cientficas
de la Psiquiatra del nio y del adolescente
El Siglo de las Luces sentar las bases de
la era cientfica de la Psiquiatra del nio y
del adolescente. El gran tema de estudio y
reflexin sigue siendo la deficiencia mental,
pero desde una perspectiva racionalista e
ilustrada. La obra paradigmtica de la poca
es el Traite medico-philosophique sur l'alie-
nation mentale de Pinel, publicado en 1800.
Para algunos autores representa el acta de
nacimiento de la psiquiatra moderna. Cu-
riosamente ese mismo ao lleg a Pars, Vc-
tor, el salvaje de Aveyron. Su tratamiento
por el mdico Itard (1775-1838) est ntima-
mente unido al comienzo de la Psiquiatra
Infantil moderna.
El tratamiento del salvaje de Aveyron se
basa en el Tratado mdico filosfico de Pinel.
Pinel (1745-1826) fue la figura mdica indis-
cutible del Pars de despus de la revolu-
cin. Tuvo la aspiracin de convertir la me-
dicina en una ciencia natural y exacta y
entendi la enfermedad como reaccin vi-
tal, superando el modelo de la mera subor-
dinacin de los sntomas clnicos a la lesin
anatomo-patolgica (Lpez Pinero, 1974).
Itard y Esquirol fueron discpulos de Pinel
en la Salptrire.
El ao que muere Vctor (1828), Itard des-
cubre el Mutisme produit par la lesin des
fonctions intellectuelles, y deja constancia
de su esforzado trabajo con el nio en el
libro De l'education d'un homme sauvage.
El siglo XIX: La etapa
de afianzamiento
El siglo XIX se caracteriza por el comienzo
de las primeras instituciones y asilos para
nios retrasados, formando parte al principio
de los asilos para adultos. En Pars ya exista
el Instituto Nacional de Sordomudos, donde
trabaj Itard con Vctor, y se crean secciones
para nios idiotas en la Salptrire y en
Bictre, donde trabajaron Louis Delasiauve e
Hypolite Valle.
Edouard Seguin (1812-1888) ser el prin-
cipal seguidor y discpulo de Itard, con quien
haba colaborado en el Instituto de Sordo-
mudos. Seguin era maestro y mdico, e im-
pulsado por su ideal de una sociedad ms
justa, se entreg al trabajo en la educacin
especial fundando una escuela en Pars. En
1846 public una memoria sobre La idiocia
y su tratamiento, y en 1852 el Tratamiento
por el mtodo psicolgico (Postel y Qutel,
1987).
Seguin fue siempre fiel a las enseanzas
de Itard y trabaj toda su vida por ampliar la
educacin a las clases ms necesitadas, en
este caso a los nios con dificultades inte-
lectuales. Sus convicciones personales le
HISTORIA DE LA PSIQUIATRA DEL NIO Y DEL ADOLESCENTE 9
llevaron a emigrar a Estados Unidos, invitado
por Samuel Howe, fundando la Escuela Ex-
perimental de Albany y el Asilo de Idiotas
de Siracusa (Gutirrez, 1980) entre otros cen-
tros, convirtindose en un gran impulsor de
la Psiquiatra Infantil en ese pas (Chess y
Hassibi, 1986).
La inquietud social de Seguin, propia del
espritu de la revolucin francesa y de los
enciclopedistas, contina en Francia en la
obra de Desire Bourneville (1840-1909) que
publica en 1891 sus recuerdos y memorias
sobre la idiocia. Esta orientacin social in-
tenta compensar en parte la pobreza de re-
cursos teraputicos.
El siglo XIX no slo est marcado por la
inquietud social de mdicos y maestros, sino
que se caracteriza tambin por los avances
en el campo de la clnica, especialmente de
la epilepsia y de la deficiencia mental, sur-
giendo trabajos sobre otras entidades, como
la melancola y la mana, aunque desde una
perspectiva parcial. De nuevo se relacionan
los trastornos de los nios con los estilos
educativos de los padres, y Benjamn Rush
y Ameriah Brigham hacen referencia a los
celos y a la severidad de los padres.
En esta poca comienzan a aparecer cap-
tulos dedicados a la infancia en los libros de
psiquiatra general y siguen en los de Pedia-
tra. Wilhelm Griesinger dedica un espacio a
los problemas de la infancia en su tratado
Patologa y tratamiento de las enfermedades
mentales (1845) y Henry Maudsley (1835-
1918) ser el primer autor de lengua inglesa
que aborde problemas de la infancia en su
libro Physiology and pathology of the mind,
escrito en 1867, donde, como fruto de su
observacin personal, describe conductas
aberrantes en el nio. Maudsley trata los
terrores nocturnos con gran propiedad y es-
tablece distinciones entre las alucinaciones
del adulto y las del nio (Chess y Hassibi,
1986; Turner, 1988).
Un pediatra, Charles West, incluye en su
texto un captulo dedicado a los trastornos
mentales en la infancia, que denomina Lee-
ture on disorders of the mind in childhood.
El autor aborda la deficiencia mental, la
anorexia, los trastornos del lenguaje y otros
que podran enmarcarse actualmente en la
patologa psicosomtica (Domenech, 1991).
La Psiquiatra del Positivismo:
ampliacin del marco conceptual
La segunda mitad del siglo XIX es una
etapa de gran fertilidad en el desarrollo de
la Psiquiatra. Si bien es verdad que las ideas
romnticas seguirn ejerciendo su influencia
despus de 1848, la necesidad de un conoci-
miento racional y cientfico de las cosas y la
inclinacin hacia el mtodo de observacin
como modo de conocimiento de la realidad
sern las caractersticas propias de este pe-
rodo (Jover, 1974).
El impacto del positivismo contribuir a
la unificacin de los planteamientos bsicos
de las distintas escuelas psiquitricas, que
se empearn en una tarea comn: transfor-
mar definitivamente el saber psiquitrico en
un saber positivo.
El esfuerzo nosogrfico y nosotxico de
Kraepelin (1885-1926) representar la cul-
minacin y sntesis de toda la Psiquiatra
del siglo XIX, convirtindose en punto de
partida y referencia constante de las orienta-
ciones que se han desarrollado a lo largo de
este siglo (Berrios y Hauser, 1988).
LA TRANSICIN HACIA EL SIGLO XX
La Psiquiatra del nio y del adolescente
de finales del siglo XIX y de principios del
siglo XX se caracteriza por la ampliacin del
marco conceptual y la progresin diversifi-
cadora de los temas de estudio. Tres aconte-
cimientos son dignos de mencin:
1) La aparicin de textos especficos de
Psiquiatra Infantil, saltando fuera del marco
de los tratados de Psiquiatra general y de
Pediatra.
2) El desarrollo de nuevos mtodos peda-
ggicos para la enseanza y adiestramiento
de los nios con retraso mental.
3) La elaboracin de pruebas de medida
de las aptitudes mentales.
10 HISTORIA Y CONCEPTO

Estos tres hechos histricos marcarn el
desarrollo de la disciplina a lo largo de mu-
chos aos.
La aparicin de textos especficos
Los primeros tratados de Psiquiatra In-
fantil se deben a tres mdicos ilustres: Her-
mann Emminhaus, Pierre Filibiliou y Pierre
Moreau de Tours. Emminhaus public en
Tubinga, en 1887, su obra Die Psychischen
Strungen des Kindesalters sobre los trastor-
nos psquicos de los nios. El autor aborda
los trastornos infantiles como enfermedades
distintas de las del adulto y clasifica las
psicosis en dos grandes grupos: de causa
fsica y de causa psicolgica; describe la
melancola, la demencia aguda y las para-
noias, y cita el suicidio. Emminhaus no slo
trata las causas orgnicas de la enfermedad,
sino que tambin seala las causas ambien-
tales, y de modo muy especial en relacin
con la delincuencia juvenil (Nissen, 1986;
Daute y Lobert, 1987).
La comunidad cientfica y la sociedad en
general no estaban preparadas para acoger
las ideas de Emminhaus y su obra apenas
tuvo repercusin, cayendo pronto en el olvido.
Filibiliou escribi el libro Contribution a
l'tude de la folie chez les enfants en el ao
1887 y fue colaborador de Desire Bournevi-
lle. Moreau de Tours public el tercero de
los textos de Psiquiatra Infantil en 1888: La
folie chez les enfants.
En el ao 1894 se publica el primer texto
que se refiere de forma especfica a los tras-
tornos de nios y adolescentes. Es la tesis
de Alexandre Gauber tude sur les formes
de la folie chez l'enfant et chez l'adolescent,
que fue leda en Toulouse. En 1898 Ireland
publica en Filadelfia The mental affection
of children (Domenech, 1991).
Por esta misma poca, el campo concep-
tual de la Psiquiatra del nio y del adoles-
cente, tan constreido al tema de la idiocia,
se va a ampliar con otras perspectivas. Es
evidente la influencia de Charcot, con sus
trabajos sobre la histeria en la Salptrire,
que tambin incluyen casos de nios, como
los descritos por H. Pars (1880) y P. Peugnier
(1885). De esa misma poca son los estudios
sobre la neurosis urinaria de Guinon (1889),
neurosis traumtica de Isnarol (1884), aluci-
naciones y terrores nocturnos de Debacker
(1881) y Beyrand (1900) (Domenech, 1991).
Los comienzos del siglo XX se caracterizan
por la descripcin de trastornos psiquitricos
propios de la infancia, siempre bajo la pol-
mica, que en gran parte contina en nuestros
das, de si se trata de formas clnicas de las
enfermedades del adulto o bien de trastornos
infantiles con entidad propia. Surgen as: la
demencia precocsima de Sancte de Sanctis
(1909) pionero en el importante tema de las
demencias infantiles antes haba publicado
otro trabajo Bartschinger en 1901; la de-
mencia infantil de Heller (1909) y el sndro-
me hipercintico de Kramer y Pollnow. Ms
tarde aparecern: la psicosis simbitica de
Mahler (1969), el mutismo electivo de Tra-
mer; la enfermedad de Gilles de la Tourette
y la depresin anacltica de Spitz que seala
concretamente la importancia de la relacin
madre-hijo en las primeras etapas de la vida.
En el ao 1907 aparece el primer texto de
autor espaol. Se trata del Compendio de
psiquiatra infantil, de Augusto Vidal Perera,
publicado en Barcelona. El autor reivindica
como objeto de la Psiquiatra Infantil todas
las alteraciones anmicas y no slo las
mentales, pues en su opinin el primitivo
'mente' se aplica en sentido recto a la inteli-
gencia . Por tanto Vidal Perera considera que
la Psiquiatra Infantil abarca mucho ms que
la mera deficiencia mental. En 1917 Gonzalo
Rodrguez Lafora publica en Madrid Los ni-
os mentalmente anormales (1933), que
consta de cuatro partes dedicadas respecti-
vamente al nio normal, las causas del retra-
so mental, el diagnstico y clasificacin, y el
tratamiento pedaggico.
La preocupacin institucional por el pro-
blema de la delincuencia infantil se mani-
festar en la creacin del Tribunal Tutelar
de Menores en 1920 (Mendigucha, 1985).
Los nuevos mtodos pedaggicos
Las nuevas ideas pedaggicas fueron de-
sarrolladas por mdicos y maestros que bus-
HISTORIA DE LA PSIQUIATRA DEL NIO Y DEL ADOLESCENTE
11

caban la proteccin y tutela del nio y que
fundaban instituciones para ponerlas en
prctica (Mardomingo, 1981). Un claro ejem-
plo de esta tendencia fue el mdico suizo
Guggenbhl que funda en 1841 un taller para
deficientes, donde se enseaba a los nios
de acuerdo con sus capacidades. En Pars
existen las secciones para la infancia en la
Salptrire y en Bictre, y comienzan a apa-
recer nuevos centros en muchos pases euro-
peos. Truper dirige uno en Jena (Alemania),
Heller en Viena, Seargent en Berln, Bath en
Inglaterra y ms tarde Decroly en Bruselas
(Gutirrez, 1980).
Esta nueva pedagoga que tiene como pri-
mer objetivo la educacin de los nios con
retraso mental, es decir la educacin espe-
cial, est claramente influenciada por ilustres
precursores, como Pestalozzi (1746-1827) y
Rousseau. Pestalozzi destaca la necesidad de
adaptar la enseanza a las caractersticas del
nio, especialmente a su capacidad intelec-
tual. Reivindica el aprendizaje a travs de la
experiencia y el contacto con los objetos y
seala la importancia de la observacin y
del razonamiento.
Froebel (1782-1852) fue discpulo de Pes-
talozzi y trabaj con l en la Normal de
Yverdon. Froebel se interesa ante todo por
el nio pequeo y es el fundador de los
primeros kindergarten, inaugurando el pri-
mero en 1937.
Otra figura seera en el campo de la edu-
cacin especial fue Mara Montessori (1870-
1952), maestra y mdico, la primera mujer
que se gradu en la Universidad de Roma en
el ao 1894. Fund en esta ciudad la Escuela
Ortofrnica. Sus trabajos comenzaron con
nios deficientes para extenderse despus a
nios normales. El mtodo Montessori se
basa en el ejercicio de los sentidos poniendo
al nio en contacto con objetos que facilitan
el desarrollo de la percepcin y la coordina-
cin de la motricidad.
El belga Decroly (1871-1932) cre un m-
todo de lectura global y dio una gran impor-
tancia al material educativo. Elabor el con-
cepto de Centros de inters, que consiste
en realizar la enseanza concentrando los
conocimientos en torno a temas atractivos
para el alumno. Comenz, lo mismo que
Mara Montessori, trabajando con nios de-
ficientes, para despus ampliar su mtodo al
nio normal. Adopt el lema: La escuela
para la vida y por la vida.
La influencia de estos dos grandes peda-
gogos se ha extendido hasta nuestros das y
sus mtodos se siguen empleando tanto en
escuelas y colegios para nios normales,
como en centros de educacin especial.
En Estados Unidos los trabajos de Orton
(1925) abren nuevas perspectivas en la com-
prensin de los modos de aprender del
nio con retraso mental, surgiendo una nue-
va corriente de pensamiento que entiende la
educacin del nio estrechamente vinculada
a la colectividad en que vive. A partir de
entonces dos enfoques distintos van a defi-
nirse de modo progresivo en relacin con la
educacin especial dependiendo del concep-
to de retraso mental (Mardomingo, 1981b).
Uno es el enfoque cuantitativo (Holling-
worth, 1920; Meyers, 1962), segn el cual el
nio retrasado slo se diferencia del nio
normal en la cantidad de habilidades, pero
no en el tipo de habilidad. Por lo tanto el
mecanismo de adquisicin de aprendizaje
sera el mismo, con la diferencia de que se
producira ms lentamente. El segundo en-
foque considera que la organizacin men-
tal del nio con una lesin del sistema
nervioso central es cualitativamente distinta
de la del nio sin retraso, y los mtodos edu-
cativos tradicionales estaran llamados al
fracaso, siendo necesario el desarrollo de
mtodos especficos adaptados a las caracte-
rsticas de conducta y dficit concretos de
cada nio (Lehtinen y Strauss, 1944).
A partir de los aos 60 la investigacin
sobre nuevos mtodos de educacin espe-
cial tiene como centro de inters el estu-
dio del proceso de aprendizaje, la eva-
luacin orientada a los objetivos, la utiliza-
cin de los mtodos de autoinstruccin y el
estudio crtico de los diversos tipos de orga-
nizacin (Mardomingo, 1981b).
La incorporacin de los nios con retraso
mental a las escuelas pblicas en aulas de
integracin y la aplicacin del principio de
normalizacin representan dos grandes avan-
12 HISTORIA Y CONCEPTO

ces en la progresiva incorporacin del nio
retrasado a la comunidad y en la reivindica-
cin de unos derechos fundamentales pro-
pios de cualquier ser humano (UNESCO,
1977; Nirje, 1969-1970).
El comienzo de los tests
psicomtricos
El origen de los tests psicomtricos tiene
lugar a comienzos del siglo XX, cuando el
psiclogo Alfred Binet (1857-1911) y el m-
dico y psiclogo Thodore Simon (1873-
1916) elaboran su escala para la medida de
la inteligencia (1905, 1908, 1911). En su
ltima versin de 1911 qued establecido el
concepto de Edad Mental.
La escala de Binet-Simon fue adaptada por
Goddard en Estados Unidos, y ms tarde
Terman public la llamada Revisin Stan-
ford, introduciendo el concepto de cociente
intelectual. La versin posterior de Terman
y Merril aade una adecuacin de las prue-
bas a las circunstancias socioculturales, lo
que en el caso de las pruebas de vocabulario
tiene gran inters.
En Espaa la adaptacin de la escala de
Terman-Merril fue realizada por J. Germain
y M. Rodrigo en el Instituto Nacional de
Psicologa Aplicada y Psicotcnia en Madrid.
Al test de Terman siguieron otros muchos
tests psicomtricos, siendo el Goodenough,
el Raven y el Wechsler, entre otros, algunos
de los ms aplicados (Mardomingo, 1981a).
LA PRIMERA MITAD DEL SIGLO XX:
LA PSIQUIATRA DEL NIO
Y DEL ADOLESCENTE COMO
ESPECIALIDAD
Las clnicas de conducta y de consejo
a la infancia
La primera clnica de estudio y asesora-
miento de la infancia fue fundada por Wi-
lliam Healy en Chicago en 1909 (Healy y
Bronnor, 1948). Tuvo su origen en una nece-
sidad social: los problemas que planteaban
los jvenes delincuentes, y en un inters
cientfico: el estudio de los antecedentes
personales de esos muchachos. A la clnica
de Chicago siguieron otras muchas a lo largo
de Estados Unidos y tuvieron un papel clave
en el impulso de la Psiquiatra Infantil. Ms
adelante se abriran consultas externas en
los hospitales generales y despus, servicios
para el ingreso hospitalario.
El inters por la delincuencia juvenil se
manifest en Europa en la obra de August
Eichhoru, quien public en Austria en 1925
un libro sobre la delincuencia en adolescen-
tes, con una introduccin de Sigmund Freud.
En 1930 se celebr la White House Confe-
rence sobre el bienestar infantil y el primer
Congreso Internacional sobre Higiene Mental
en Washington, se public el primer nmero
del American Journal of Orthopsychiatry y,
un hecho decisivo, en el John Hopkins Hos-
pital de Baltimore se inaugur un departa-
mento de Psiquiatra Infantil bajo la direc-
cin de Leo Kanner. En el ao 1952 se fund
la Academia Americana de Psiquiatra In-
fantil y unos aos despus comienza a pu-
blicarse su revista que actualmente se deno-
mina Journal of American Academy of Child
and Adolescent Psychiatry.
El tema de la esquizofrenia infantil
Kraepelin, en su tratado de Psiquiatra
publicado en varias ediciones desde 1890
hasta 1907, recoge un grupo de pacientes
con un cuadro clnico consistente en extra-
vagancia, ambivalencia, impenetrabilidad y
autismo. Dada la aparicin precoz de la sin-
tomatologa acu el trmino dementia prae-
cox para referirse a esta entidad.
Ms tarde, Sancte de Sanctis (1909) aportar
el concepto de demencia precocsima y He-
11er (1909) describir la demencia infantil
que lleva su nombre. La demencia infantil
de Heller se inicia en el tercer ao de vida y
el cuadro clnico consiste fundamentalmente
en manierismos, estereotipos gestuales y del
lenguaje y deterioro progresivo.
Los trabajos de Kraepelin, Sancte de Sanctis
y Heller representan el comienzo del im-
HISTORIA DE LA PSIQUIATRA DEL NIO Y DEL ADOLESCENTE
13

portante tema de las demencias infantiles,
cuyo desarrollo dar origen al concepto de
esquizofrenia y de psicosis que se ha pro-
longado hasta la actualidad.
En el ao 1911, Bleuler revisa las demen-
cias precoces de Kraepelin y seala que el
rasgo caracterstico no es tanto el hundimien-
to global e irreversible de las funciones inte-
lectuales, sino la disgregacin de la persona-
lidad, creando el trmino de esquizofrenia
(Lutz, 1937).
De acuerdo con este modelo la demencia
infantil y la demencia precocsima reciben
el nombre de esquizofrenia infantil. La nueva
terminologa queda plenamente incorporada
a partir del Primer Congreso Internacional
de Psiquiatra Infantil celebrado en Pars en
1937. En Estados Unidos, Despert (1968) har
despus la primera descripcin sistematiza-
da de la enfermedad.
Despert trabaj con Leo Kanner quien aisl
un grupo de nios de entre los diagnostica-
dos de esquizofrenia y estableci el concepto
de autismo infantil precoz. La primera des-
cripcin de Kanner (1943) subraya la intensa
soledad y aislamiento de los nios respecto
del medio ambiente. Margaret Malher, alum-
na de Kanner, Bender, Bradley y Rapoport
sern los grandes tericos del proceso esqui-
zofrnico en el nio, evolucionando poco a
poco hacia la utilizacin del trmino psico-
sis, que al menos aparentemente no tena la
acepcin peyorativa e irremisible, heredada
de la esquizofrenia del adulto.
En Francia, Lebovici se esfuerza en com-
prender la esquizofrenia infantil a partir de
la teora psicoanaltica y el acta de naci-
miento de las psicosis infantiles tiene lugar
con el artculo de Diatkine, Stein y Kalman-
son, aparecido en la Encyclopdie Mdico-
Chirurgicale, en 1959.
La historia tiene a veces un carcter de
retorno, aunque el retorno jams se realice
al mismo punto y de la misma forma. En el
amplio tema de las psicosis infantiles y del
autismo, la investigacin de la etiologa y la
introduccin de las nuevas tcnicas de diag-
nstico ha supuesto el reencuentro con el
retraso mental. Muchos casos diagnosticados
de autismo y de esquizofrenia infantil tienen
como sntoma sobresaliente el retraso inte-
lectual y coinciden con los mismos meca-
nismos etiopatognicos de otros cuadros de
retraso mental (Mardomingo, 1990). Signi-
fica esto que se ha vuelto al campo inabarca-
ble de la idiocia? En absoluto, el progreso
del conocimiento cientfico en este siglo ha
marcado una distancia casi infinita respecto
a los conocimientos psiquitricos del siglo XIX
que permite la delimitacin de trastornos
distintos y la construccin objetiva de posi-
bles causas y mecanismos.
Las neurosis y la aportacin
del psicoanlisis
La irrupcin del psicoanlisis supuso un
nuevo cauce al estudio de las neurosis, en
particular y de la patologa psiquitrica en
general. Freud (1856-1939) publica La histo-
ria de una neurosis infantil (El hombre de
los lobos) y Anlisis de la fobia en un nio
de 5 aos (El pequeo Hans), estableciendo
la distincin entre fobias y obsesiones. A
principios de siglo Adler rompe con el maes-
tro y publica la Inferioridad de los rganos
(1907) interesndose vivamente por las neu-
rosis infantiles. Para Adler, que funda en
Viena la primera clnica psicoanaltica, la
pregunta clave de Freud, el porqu de la
neurosis, es sustituida por el para qu.
Freud tuvo el mrito de introducir la dis-
cusin en una Psiquiatra Infantil esencial-
mente descriptiva y un tanto aburrida, con
su libro Tres ensayos sobre la teora de la
sexualidad. El comienzo de la terapia psi-
coanaltica en la infancia supuso un soplo
de optimismo en un panorama harto desola-
dor y derrotista por lo que al tratamiento se
refera. En esta misma lnea, Hug-Helmut
introdujo las tcnicas del juego a partir de
1919, y Anna Freud (1895-1982) y Melanie
Klein (1882-1960) sern las dos grandes im-
pulsoras del psicoanlisis del nio, aunque
con enfoques diferentes.
Anna Freud prima la importancia del ego
frente al ello, considerando el juego como
un excelente medio para el aprendizaje de la
realidad, y no exclusivamente como un re-
14
HISTORIA Y CONCEPTO

velador de conflictos inconscientes. Intro-
duce a los padres como colaboradores del
tratamiento del nio y sostiene que el psi-
coanlisis debe tener un carcter eminente-
mente educativo. Public El yo y los meca-
nismos de defensa en 1936, y Normalidad y
patologa de la infancia en 1968.
Melanie Klein utiliz las tcnicas del juego
desde una perspectiva ortodoxa, consideran-
do el juego del nio como un medio de
expresin de fantasas, ansiedades y meca-
nismos de defensa precoces. Public, entre
otras obras, The psychoanalysis of children
en 1932 y Narrative of a child analysis en
1961.
A partir de estos precursores surgirn nue-
vos enfoques y escuelas. David Levy intro-
dujo el juego dirigido frente al juego libre,
ayudndose de muecas. Lauretta Bender
emplear marionetas. Otros psicoanalistas
como August Aichhorn (1878-1949) y Frede-
rik Allen se entregarn al trabajo con nios
delincuentes y con trastornos del comporta-
miento, adaptando sus mtodos de trata-
miento a las caractersticas del paciente y
otorgando gran importancia a la educacin.
Con estos y otros importantes psicoanalistas,
el psicoanlisis romper poco a poco la rigi-
dez excesiva de los lmites marcados por la
ortodoxia tradicional y sabr adaptarse a las
nuevas realidades.
La Psiquiatra del nio y del adolescente,
una especialidad reconocida
El periodo que va de 1919 a 1939 tuvo
gran importancia para el afianzamiento de la
Psiquiatra del nio y del adolescente como
especialidad reconocida, aunque no por des-
gracia en nuestro pas. En esta poca surgen
los primeros especialistas que se dedican
exclusivamente a la infancia y en 1925 se
crea en Pars la primera ctedra de Psiquia-
tra Infantil, que desempe Heuyer, cele-
brndose el primer congreso en 1937. Des-
pus de la segunda guerra mundial, la
Psiquiatra Infantil logr el reconocimiento
como disciplina independiente y de carcter
cientfico prcticamente en todo el mundo,
y de modo progresivo fueron surgiendo aso-
ciaciones nacionales y supranacionales, as
como la publicacin de tratados (Stutte,
1968).
En nuestro pas, a los nombres de Lafora,
Pereira, Juarros y Crdoba, se aadirn des-
pus los de Moragas, Vzquez Velasco, Folch
Camarasa, Mara Soriano, Lamote de Grig-
non, Segarra, Serrate, Mendigucha y otros
muchos. En 1952 se cre la Sociedad Espa-
ola de Neuropsiquiatra Infanto-Juvenil que
celebra desde entonces y de forma ininte-
rrumpida reuniones anuales y congresos, y
tiene como rgano de expresin la Revista
de Psiquiatra Infanto-Juvenil (Serrate, 1977).
En el ao 1973, Julin de Ajuriaguerra pu-
blica su Manual de psiquiatra infantil que
ser punto de referencia de los profesionales
de la especialidad durante muchos aos.
CONCLUSIONES Y ORIENTACIONES
FUTURAS
La historia de la Psiquiatra del nio y del
adolescente ha estado ntimamente unida a
la actitud general de la sociedad frente a la
infancia y al modo de entenderla. Durante
siglos el nio ha formado parte de los grupos
marginados de la sociedad. No fue hasta el
siglo XVIII cuando la infancia fue considera-
da como una etapa de la vida especfica-
mente distinta. La medicalizacin de la aten-
cin al nio y la acogida en asilos y
orfelinatos de los nios expsitos ser una
de las manifestaciones ms importantes de
este nuevo estado de ideas.
Mientras se extienden por Europa las teo-
ras de Locke, Rousseau y Pestalozzi, en
Espaa destacan los pedagogos Feijoo, Sar-
miento y Jovellanos.
La reflexin sobre las causas de la defi-
ciencia mental que se dio en el siglo XVIII
propiciar el surgimiento posterior de la era
cientfica de la Psiquiatra Infantil. Es en
este siglo cuando tiene lugar el primer trata-
miento mdico-pedaggico de un retrasado:
el salvaje de Aveyron.
Los temas de Psiquiatra Infantil formaron
parte de los tratados de Pediatra y de Psi-
HISTORIA DE LA PSIQUIATRA DEL NIO Y DEL ADOLESCENTE
15

quiatra hasta finales del siglo XIX, que es
cuando comienzan a publicarse textos espe-
cficos de Psiquiatra del nio y del adoles-
cente . Los ltimos aos del siglo XIX su-
pondrn la ampliacin del marco conceptual
con la incorporacin del concepto de neuro-
sis y la influencia de los trabajos de Charcot.
El comienzo del siglo XX estar marcado
por la descripcin de la demencia precocsi-
ma de Sancte de Sanctis, la demencia de
Heller y el sndrome hipercintico de Kramer
y Pollnow, y el impacto de la teora psicoa-
naltica de Freud. En Espaa se publican los
primeros tratados de Psiquiatra Infantil. En
el ao 1904 se promulga la primera Ley de
Proteccin a la Infancia y en 1920 se crea el
Tribunal Tutelar de Menores. Ms tarde se
adoptarn las escalas de Binet y Simon y
tendrn gran influencia los mtodos pedag-
gicos de Mara Montessori y Decroly. Al
mismo tiempo se desarrollar toda una co-
rriente de apoyo a la Higiene Mental.
Durante toda la primera mitad del siglo
XX en Espaa la Psiquiatra del nio y del
adolescente es considerada social e institu-
cionalmente como una especialidad menor,
ejercida la mayora de las veces por psiquia-
tras de adultos a quienes caba el mrito de
ser sensibles a los problemas de los nios.
Esperemos que los ltimos aos del siglo
XX se caractericen por el compromiso de los
poderes pblicos y de las instituciones so-
ciales con la infancia, y por el esfuerzo y la
solidaridad de todos los profesionales inte-
resados en el progreso de la ciencia y en el
logro de un mundo ms justo para los nios.
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2

Concepto y mbito de la Psiquiatra
del nio y del adolescente
INTRODUCCIN
La Psiquiatra del nio y del adolescente
ha sido considerada durante mucho tiempo
como una especialidad menor, dependiente
de la Psiquiatra del adulto e ignorada por la
Pediatra (ver captulo de Historia). Sin em-
bargo, en los ltimos aos, ha experimentado
un desarrollo de tal magnitud, que constituye
una de las reas cientficas con un futuro
ms prometedor y al mismo tiempo ms
impredecible.
Una de las primeras dificultades que plan-
tea el conocimiento y definicin de esta
joven disciplina es su gran extensin, a lo
cual hay que aadir los inconvenientes pro-
pios de una ciencia que aborda nada menos
que el estudio de la conducta humana y de
sus trastornos.
La Psiquiatra del nio y del adolescente,
que ha recibido una atencin ms bien fol-
klrica por parte de la sociedad, oscilando
entre la ancdota curiosa y el pequeo melo-
drama, aparece a finales del siglo XX como
una disciplina casi inabarcable, empeada
en la definicin de sus objetivos, lmites,
mtodos y relaciones con otras ciencias afi-
nes.
Los problemas que plantea la formulacin
del concepto de Psiquiatra del nio y del
adolescente son inherentes a todas las neu-
rociencias y ciencias de la conducta en ge-
neral. No hay que olvidar que desde el punto
de vista acadmico la psiquiatra se nutre de
tendencias opuestas, representadas por di-
cotomas tales como: racionalismo frente a
empirismo, y monismo frente a dualismo,
que a su vez se manifiestan en diversas es-
cuelas, bien sea el estructuralismo, conduc-
tismo, psicoanlisis, teora de la Gestalt, neu-
robiologa u otras.
La incertidumbre en torno a las relaciones
cuerpo-mente, problema eternamente plan-
teado y nunca resuelto, dificulta la defini-
cin de la Psiquiatra del nio y del adolescen-
te, as cmo la delimitacin de sus objetivos,
mtodos, hiptesis y campo de accin (Wig-
ner, 1962).
La Psiquiatra es a la vez fisiolgica y
sociolgica, y se desarrolla por tanto entre la
biologa por un lado y las ciencias sociales
por otro. Tiene frente a s un difcil dilema:
si acepta slo los datos de la experiencia
subjetiva nunca alcanzar la categora de
ciencia, pero si elimina estos datos por com-
pleto se situar a s misma en el mbito de la
protociencia (Bunge, 1985).
La Psiquiatra del nio y del adolescente
no puede construir un fondo de conocimien-
tos especfico consistente en afirmaciones
genricas o en intuiciones subjetivas y al
mismo tiempo no le basta obtener resultados
altamente significativos, con diseos experi-
mentales muy rigurosos, si versan sobre
cuestiones completamente insignificantes. La
complejidad y el rigor deben ir de la mano,
19
20 HISTORIA Y CONCEPTO

pues como seala Edgar Morin la compleji-
dad est en la base del razonamiento cient-
fico (Morin, 1974).
A lo largo de este captulo se abordan las
caractersticas de la actividad cientfica y
los supuestos que la Psiquiatra del nio y
del adolescente debe cumplir si quiere si-
tuarse plenamente en el marco de la ciencia.
Se esboza, y por supuesto no se resuelve, el
problema cuerpo-mente para tratar a conti-
nuacin la importancia de los paradigmas
en el desarrollo de la ciencia. Se describen
despus las escuelas de la psiquiatra acad-
mica seguidas del importante tema de la
relacin mdico-paciente, enmarcando a la
Psiquiatra del nio y del adolescente en
la tradicin que representa en nuestro pas la
obra de Lan Entralgo. Se abordan luego las
ltimas tendencias en Psiquiatra del nio y
del adolescente en la segunda mitad del siglo
XX para terminar con algunas perspectivas
para el futuro con especial atencin a sealar
las reas que se perfilan como problemticas,
la necesidad de medidas preventivas y tera-
puticas y el lugar que ocupa la Psiquiatra
del nio y del adolescente en el contexto de
las otras especialidades mdicas.
Este captulo no pretende establecer y por
tanto cerrar el concepto de Psiquiatra del
nio y del adolescente. Pretende plantearlo
y por supuesto dar unas opiniones. El con-
cepto definitivo de una disciplina lo da la
historia, y en Psiquiatra Infantil, la historia
est an por hacer.
PSIQUIATRA DEL NIO
Y DEL ADOLESCENTE Y MTODO
CIENTFICO
La actividad cientfica, para ser tal, ha de
cumplir unas determinadas condiciones
(Bunge, 1981):
1. Se lleva a cabo por una comunidad de
investigadores y no de creyentes.
2. La sociedad apoya o tolera esta activi-
dad y concede la libertad necesaria para su
desarrollo.
3. El universo del discurso del quehacer
cientfico est compuesto por entes reales,
nunca ficciones, excepto por error.
4. La concepcin general o filosofa est
formada por:
a) Una ontologa de cosas materiales que
cambian conforme a leyes, no de entes
autnomos o no concretos.
b) Una gnoseologa realista no idealista
(crtica no ingenua) que incluye la
nocin de verdad como adecuacin de
las ideas a los hechos.
c) Un cdigo que propugna la libre bs-
queda de la verdad, la sistematicidad
y la profundidad, en vez de la bs-
queda de la utilidad o la unanimidad.
5. El fondo formal es una coleccin de
teoras y mtodos formales actualizados.
6. El fondo especfico es una coleccin
de datos, hiptesis, teoras y mtodos bien
confirmados tomados de otros campos de
investigacin (por ej., la qumica, la fsica).
7. La problemtica se compone exclusi-
vamente de problemas cognoscitivos referen-
tes a la naturaleza (en particular las leyes)
de los miembros del universo concreto del
quehacer cientfico y de otros componentes.
8. El fondo de conocimiento acumulado
es una coleccin de datos, hiptesis, teoras
y mtodos, compatibles con las teoras y
mtodos del fondo especfico, razonablemen-
te verdaderos y eficaces.
9. Los objetivos se refieren al descubri-
miento de leyes, sistematizacin en teoras
de las hiptesis y perfeccionamiento de los
mtodos.
10. La metodologa se compone exclusi-
vamente de mtodos escrutables (comproba-
bles, analizables, criticables) y justificables
(explicables).
11. Admite la existencia de campos de
investigacin contiguos y por tanto comple-
mentarios.
Por lo tanto, la Psiquiatra del nio y del
adolescente, como cualquier otra disciplina
que desee situarse en el campo de la ciencia,
tiene que cumplir unos presupuestos (Bunge,
1981):
CONCEPTO Y MBITO DE LA PSIQUIATRA DEL NIO Y DEL ADOLESCENTE 21

1. Debe escapar al dualismo psicofsico,
capaz de postular entes inmateriales sin base
corporal pero capaces de actuar sobre el
cuerpo.
2. No puede admitir argumentos de auto-
ridad, que implican una gnoseologa dogm-
tica e ingenua, incompatible con el realismo
crtico inherente a la ciencia.
3. Necesita modelos matemticos y tiene
que hacer uso de la estadstica.
4. Su desarrollo est ligado al de otras
neurociencias, as como a la psicologa ex-
perimental.
5. Sus hiptesis deben ser puestas a
prueba y en consecuencia aceptadas o re-
chazadas. No pueden tener el carcter de
irrefutables.
6. Precisa de un fondo de conocimientos
acumulado. Tal como deca Empdocles, el
conocimiento exige siempre un a priori.
7. Debe cumplir el objetivo de buscar
leyes que expliquen los fenmenos que es-
tudia.
8. Por lo que respecta al mtodo, ha de
utilizar el mtodo cientfico que supone la
experimentacin rigurosa y la construccin
de modelos matemticos. Tiene que emplear
grupos control y hacer el correspondiente
anlisis estadstico.
EL PROBLEMA CUERPO-MENTE
La comunidad cientfica an no ha resuel-
to el problema de las relaciones cuerpo-men-
te, como se indicaba ms arriba, y an no ha
resuelto el problema de la conciencia
(Sperry, 1969, 1970; Worden, 1975; Eccles,
1966). En cualquier caso los procesos men-
tales slo podrn ser estudiados en la me-
dida en que se trate de problemas neurona-
les.
La hiptesis psicobiolgica de la mente
sostiene que todo hecho experimentado
como mental es idntico a alguna actividad
cerebral, lo cual no implica que toda activi-
dad cerebral sea mental. Es la toma de con-
ciencia lo que confiere el carcter de mental.
La asuncin de que todas las anomalas
mentales son anomalas neuronales supone
el abandono del dualismo alma-cuerpo, tan
esterilizante para la Psiquiatra y que le ha
mantenido alejada de las neurociencias y por
tanto de la investigacin cientfica en este
campo.
Hay dos posibilidades respecto a la inves-
tigacin de la mente: o bien se supone que
se puede investigar cientficamente, o bien
se niega esta posibilidad y se afirma con
Eccles (1978) que la mente es misteriosa o
incluso sobrenatural. Para los autores que
defienden un concepto material, ya que no
mecanicista, la mente es una propiedad
emergente que slo poseen los animales do-
tados de sistemas neuronales plsticos de
gran complejidad (Bunge, 1981). Hace cin-
cuenta aos Bullock (1958) afirmaba: falta
por descubrir nuevos niveles emergentes de
relaciones fisiolgicas entre neuronas en
masa, que explicarn las lagunas en nuestra
comprensin de los fenmenos de la con-
ducta y que la mente no es sino un nombre
que damos a esas relaciones o sus conse-
cuencias.
Las nuevas tcnicas de diagnstico por la
imagen permiten observar directamente los
cambios en el flujo sanguneo del cerebro y
en el consumo de oxgeno de las neuronas
coincidiendo con situaciones de recuerdo,
motivacin o aprendizaje, coincidiendo por
tanto con estados mentales. Es lo que hace
la tomografa de emisin de positrones y la
resonancia magntica rpida. Es decir son
los avances cientficos los que permitirn el
progresivo conocimiento del funcionamiento
cerebral y por tanto la mejor comprensin
de la conducta humana. En cuanto al dilema
cuerpo-mente, seguir siendo durante mucho
tiempo un tema apasionante de discusin, y
probablemente no es objetivo urgente de la
Psiquiatra del nio y del adolescente el
intentar resolverlo.
LOS PARADIGMAS Y EL DESARROLLO
DE LA CIENCIA
En su obra The structure of scientific revo-
lutions, Thomas Kuhn (1970) sostiene que
los principios cientficos son comprensibles
22 HISTORIA Y CONCEPTO

en el contexto de un paradigma, es decir, de
un mundo de ideas que es transmitido cul-
turalmente y sostenido por una serie de ins-
tituciones. Kuhn comenz su carrera como
fsico y luego se dedic a la historia de la
ciencia. Su teora de la ciencia pretende ser
coherente con la historia de los descubri-
mientos cientficos.
Para Kuhn el desarrollo de la ciencia pasa
por etapas de crisis que desembocan en un
cambio revolucionario de paradigma y por
etapas de normalizacin. El progreso de una
ciencia podra expresarse en el siguiente
esquema abierto (Chalmers, 1982):
PRECIENCIA CIENCIA NORMAL
CRISIS REVOLUCIN
NUEVA CIENCIA NORMAL NUEVA
CRISIS
La revolucin cientfica sucede cuando la
introduccin de nuevos conceptos provoca
una crisis que requiere la creacin de un
nuevo paradigma.
El desarrollo de la Psiquiatra y de la Psi-
cologa ha estado marcado por cinco grandes
acontecimientos histricos:
1. La fsica de Newton
2. La reflexologa cartesiana
3. El evolucionismo de Darwin
4. El psicoanlisis de Freud
5. La perspectiva social
Podra decirse que la Psiquiatra como
ciencia se ha ido gestando como resultado
de la confluencia y divergencia de estas cin-
co tendencias bsicas directamente asociadas
a unas determinadas circunstancias histri-
cas y a unos individuos concretos: Galileo,
Newton, Descartes, Darwin, Pavlov, Freud,
Marx. Todos ellos ejercieron un impacto en
la evolucin histrica del pensamiento hu-
mano y por tanto en el surgimiento y poste-
rior desarrollo de la Psiquiatra general, la
Psicologa, y la Psiquiatra del nio y del
adolescente.
El desarrollo de la Psiquiatra del nio y
del adolescente ha estado condicionado por
determinantes de tipo cultural (ver captulo
de Historia) y se produce de acuerdo con los
avances cientficos de cada momento. Tal
como seala Boring (1954) se trata de una
ciencia inmersa en el Zeitgeist o espritu de
la poca en mayor proporcin que otras cien-
cias. Es decir, el estado de opinin sobre un
tema determinado es tan importante que los
descubrimientos adelantados a la poca
pueden pasar inadvertidos en un primer mo-
mento y slo tener plena vigencia cuando
los tiempos, o la sociedad, estn preparados
para recibirlos (Boring, 1963).
La Psiquiatra del nio y del adolescente
est necesitada de un cambio en las ideas y
en la imagen que la sociedad y los poderes
pblicos se han formado de ella; slo de esta
manera se estimular su desarrollo cientfico
y slo de esta forma lograr un fondo de
conocimientos que la hagan verdaderamente
eficaz en su objetivo especfico: tratar los
trastornos psiquitricos de los nios y ado-
lescentes, contribuyendo a la finalidad lti-
ma de la medicina: reducir el sufrimiento
humano.
LAS ESCUELAS DE LA PSIQUIATRA
Y PSICOLOGA ACADMICA
La Psiquiatra del nio y del adolescente
ha recibido aportaciones desde campos muy
diversos que han contribuido a enriquecer y
configurar su identidad. A continuacin se
resean brevemente las teoras y escuelas
ms significativas, desde el estructuralismo
a la psicolingstica y a la teora general de
los sistemas.
El estructuralismo estudia la experiencia
consciente a travs de la introspeccin ex-
perimental. Se propone la observacin y el
anlisis de estados psicolgicos elementales,
tales como, las sensaciones y los sentimien-
tos. Sus representantes son Wundt y Titche-
ner.
El funcionalismo, lo mismo que el estruc-
turalismo, resalta el estudio de los procesos
conscientes, pero en relacin con la adapta-
cin al medio ambiente. Tiene importantes
repercusiones en la educacin y en la prcti-
ca clnica. Titchener, Dewey y Angell son
sus representantes.
CONCEPTO Y MBITO DE LA PSIQUIATRA DEL NIO Y DEL ADOLESCENTE 23

El asociacionismo se desarrolla fundamen-
talmente en el siglo XVII. Fueron sus repre-
sentantes filsofos como Hobbes, Berkeley,
Locke, Hartman y Mills entre otros, y en los
siglos XIX y XX psiclogos como Ebbinghaus,
Pavlov, Thorndike y Skinner. Estudian fun-
damentalmente los procesos de aprendizaje
y la memoria. Thorndike aporta su ley del
efecto y Pavlov sus investigaciones sobre el
refuerzo. Skinner, por su parte, estudia el
aprendizaje en animales y en seres humanos
utilizando su famosa caja de Skinner, am-
pliando la investigacin de las tcnicas de
condicionamiento operante.
El evolucionismo fue ya cultivado por los
griegos. Vuelve a aflorar en el siglo XVIII,
sobre todo con Erasmo y Darwin. Charles
Darwin logra establecer un esquema cohe-
rente de la evolucin de las formas de vida,
poniendo al mismo tiempo las bases para
una concepcin del crecimiento individual.
A finales del siglo XIX, la psicologa se ha
convertido en una ciencia individualiza-
dora y la psiquiatra ha comenzado ya a
desarrollar una psicologa de la persona-
lidad.
El conductismo propugna el estudio ob-
jetivo de la conducta humana y animal.
Conceptos como sensacin o emocin son
sustituidos por otros como estmulo, respues-
ta, receptor, efector, etc. El estudio de la
conciencia en cuanto tal es rechazado. Wat-
son, Meyer, Tolman, Hull y Skinner son
algunos de sus representantes ms significa-
tivos.
Las tcnicas de modificacin de conducta,
consistentes esencialmente en una combina-
cin de la reflexologa de Pavlov y del ins-
trumentalismo de Hull, han alcanzado un
gran desarrollo. Su aplicacin en la prctica
clnica se da especialmente en los campos
del retraso mental, retrasos en el aprendizaje,
neurosis fbicas y otros (Mardomingo,
1981b).
La psicologa de la Gestalt estudia la inter-
relacin entre la percepcin del todo y sus
partes. La experiencia total o la conducta
global es considerada superior a la mera
suma de sus partes. La percepcin y la me-
moria se estudian a travs de la introspec-
cin y de la observacin. Sus representantes
son Wertheimer, Koffka y Kler.
El psicoanlisis creado por Sigmund Freud
represent un hito en la historia de la Psi-
quiatra. Freud public en el ao 1900 su
obra La interpretacin de los sueos, incor-
porando una metodologa estricta para el
estudio de los contenidos onricos. Frente a
la psicologa objetiva de su tiempo, propugn
la introspeccin como modo de conocimien-
to del ser humano y estableci las bases para
una nueva concepcin de la Psiquiatra, se-
gn la cual, la ntida separacin entre lo
normal y lo patolgico, sostenida hasta en-
tonces, es rechazada. Para Freud, entre nor-
malidad y patologa, se da un continuum
ininterrumpido. Esta concepcin de Freud,
que no ha sido demostrada, facilit en aque-
lla circunstancia histrica concreta una acti-
tud de comprensin ante el sujeto afectado
de problemas emocionales. Freud aport el
concepto de inconsciente que desarrollar
en sus obras a lo largo de toda su vida (Mar-
domingo, 1985c).
Ilustres discpulos y muchas veces disi-
dentes de las teoras de Freud fueron: Adler,
Jung, Rank, M. Klein, Spitz y otros muchos.
Nuevos conceptos tericos en el campo
del psicoanlisis han llevado a algunos auto-
res, como Thomas French, a considerar la
terapia psicoanaltica como un proceso pro-
gresivo de adaptacin de la personalidad,
que a travs de una serie de motivaciones
alcanza niveles ms complejos de integra-
cin. Asimismo en los aos 40 y 50, el nfa-
sis de la teora psicoanaltica se va a despla-
zar del inconsciente al ego. Una buena
muestra de esta nueva orientacin es el libro
de Heinz Hartman (1884-1972): Ego psycho-
logy and the problem of adaptation.
No menos originales van a ser las teoras
de Sullivan (1882-1949). Sullivan plantea:
la ansiedad en relacin con el sentimiento
de rechazo por parte de los otros; el desarro-
llo de la personalidad como resultado de las
experiencias interpersonales; los fenmenos
psicopatolgicos como procesos sustitutivos
(neurosis) o desintegrativos (psicosis) de los
efectos estresantes de la ansiedad. Su contri-
bucin fundamental, no obstante, fue un
24
HISTORIA Y CONCEPTO

mtodo para el tratamiento de las psicosis.
Sullivan postula una relacin teraputica
mdico-paciente, de mutuo aprendizaje.
Son tambin muy interesantes las teoras
de Erik H. Erikson, que publica en 1950 su
libro Chilhood and society. Erikson expone
una teora psicosocial del desarrollo basada
en la interrelacin de los factores biolgicos
y sociales.
El desarrollo de la teora psicoanaltica ha
sido tan extenso que en la actualidad existen
ms de 4.000 escuelas diferentes. Algunos
autores, como Cari Rogers ms conocido
por su Terapia centrada en la persona
(1951), han intentado introducir un mto-
do ms objetivo en el proceso teraputico
frente al carcter emprico e intuitivo del
psicoanlisis tradicional. Otros autores pre-
tenden correlacionar las teoras del aprendi-
zaje con la teora psicoanaltica.
La Psiquiatra Biolgica tiene una brillante
tradicin en Europa que parte de las figuras
de Kretschmer y Sheldom. El descubrimiento
de los neurolpticos en 1953 va a centrar el
inters en el tratamiento de las psicosis, un
tanto relegadas hasta entonces por el estudio
de las neurosis. Asimismo las teoras con-
ductistas de Watson y los conceptos de Can-
non acerca de la homeostasis van a ser com-
plementadas por nuevos conceptos, entre los
cuales cabe destacar:
La teora de la emocin de Papez.
Las investigaciones sobre el cerebro de
McLean.
Los estudios sobre el sistema reticular
de Moruzzi y Magoun.
Los trabajos de Hebb sobre la depriva-
cin sensorial.
Las nuevas investigaciones sobre la es-
timulacin cerebral de Penfield y del espaol
Rodrguez Delgado.
Los estudios de Fulton sobre la ablacin
de los lbulos frontales.
Los trabajos de Selye sobre el estrs y
el sndrome general de adaptacin.
Las investigaciones sobre el cerebro se han
convertido en un autntico paradigma en
la dcada de los 90, adquiriendo un ca-
rcter prioritario en las inversiones destina-
das a investigacin de algunos pases occi-
dentales.
La Psicofarmacologa constituye una de
las reas de investigacin ms activa en los
ltimos aos. El descubrimiento de la clor-
promacina y su aplicacin al tratamiento de
las psicosis supuso un hito sin precedentes
en esta disciplina. La hospitalizacin de los
pacientes se redujo considerablemente y fue
posible la aplicacin de psicoterapias antes
ineficaces. Ya antes, en 1937, Bradley, haba
introducido las anfetaminas en el tratamiento
de los nios hipercinticos. En 1950 se sin-
tetiz el meprobamato que se introdujo en la
prctica clnica en 1954. El clordiazepxido,
las sales de litio y ms adelante los antide-
presivos, los neurolpticos de accin pro-
longada, y las benzodiacepinas, complemen-
tarn sucesivamente la panormica de las
posibilidades teraputicas mediante frma-
cos. Es este un campo en continuo progreso
y es de esperar avances espectaculares en
los prximos aos.
La Psicologa Comunitaria supuso una
nueva orientacin en el tratamiento de los
pacientes psiquitricos. El optimismo que
los psicofrmacos infundieron a la prctica
psiquitrica se acompa del desarrollo de
un nuevo enfoque con mltiples antece-
dentes que es la Psiquiatra Social, trmino
acuado por Thomas Bennie en 1956, y que
ms tarde ser complementado con los con-
ceptos de la Psiquiatra Comunitaria, espe-
cialmente desarrollados en Inglaterra. La po-
ltica de puertas abiertas en el hospital
psiquitrico; el nuevo concepto de comuni-
dad teraputica basado en una mejor relacin
pacientes-personal, y la progresiva partici-
pacin de los pacientes en los programas
teraputicos son conceptos fundamentales de
esta orientacin. Se inicia tambin la aten-
cin a travs del Hospital de Da, Hospital
de Noche, seguimiento de los pacientes en
la comunidad e incorporacin de asistentes
voluntarios.
La Epistemologa Gentica de Jean Piaget
se caracteriza por su extraordinaria riqueza
conceptual y por su variedad. Parte de tres
premisas fundamentales:
CONCEPTO Y MBITO DE LA PSIQUIATRA DEL NIO Y DEL ADOLESCENTE 25

a) La inteligencia humana es una exten-
sin de la adaptacin biolgica.
b) La adaptacin a cualquier nivel des-
de los protozoos hasta los humanos tiene
una subestructura lgica.
c) La inteligencia humana se desarrolla a
travs de una serie de estadios que guardan
estrecha relacin con la edad. En cada nuevo
estadio, la adaptacin de la inteligencia es
ms general y presenta un nivel de organiza-
ci n l gi ca superi or, al que t en a en l os
estadios previos.
La Etologa se define como la ciencia que
estudia el comportamiento de los animales
en su medio natural. El mtodo de los pri-
meros etlogos se limitaba a la observacin;
no obstante, despus experimentaron intro-
duciendo modificaciones en dicho medio
natural, as como haciendo estudios en el
laboratorio.
Uno de los conceptos ms interesantes
dentro de la Etologa es el de imprinting o
troquelado elaborado por Konrad Lorenz (ver
captulo de Experiencia temprana y desarro-
llo de la conducta).
El inters de la etologa por la psicopato-
loga humana es muy escaso; no obstante
hay que destacar las indicaciones teraputi-
cas que sugiere Tinbergen (1972) en el trata-
miento de los nios autistas. De acuerdo con
su experiencia como etlogo, Tinbergen opi-
na que con los nios autistas se deben seguir
unas pautas bsicas de contacto que facilita-
rn la relacin interpersonal y la subsecuente
curacin. Por desgracia, sus teoras no se
han cumplido.
La Neurologa Evolutiva introducida y de-
sarrollada en nuestro pas por el cataln
Cristbal Lamote de Grignon (1980), hace
aportaciones muy importantes al estudio del
Desarrollo Normal de la Conducta del nio
y su patologa.
La Neurologa Evolutiva define la conduc-
ta del nio como el resultado de la interac-
cin de un sistema complejo, estructural,
neuro-mio-endocrino y un medio ambiente
mimetizante y condicionante. La conducta
es expresin de la funcin del sistema ner-
vioso, funcin que, regulada por la madura-
cin, alcanzar grados de adecuacin cada
vez mayores.
La Psicologa Humanista sostiene que el
simbolismo y la intuicin son formas de
conocimiento vlido. No obstante, las nocio-
nes simblicas e intuitivas, tpicas del pen-
samiento humanista, deben ser contrarresta-
das a la larga por esfuerzos encaminados al
logro de pruebas empricas adecuadas.
La Psicolingstica tiene como objeto el
estudio de la psicologa del lenguaje. Es
decir, pretende caracterizar los factores psi-
colgicos, perceptivos y cognitivos implica-
dos en el desarrollo y en el uso del lenguaje.
En principio se centr en el estudio del
lenguaje normal, pero en los ltimos aos se
ha extendido al campo de la psiquiatra. Se
han estudiado, por ejemplo, los modos de
comunicacin y lenguaje en las familias de
pacientes esquizofrnicos, partiendo de las
hiptesis de que determinados modos de
comunicacin patolgicos estuvieran en la
base de la etiologa de la esquizofrenia.
La Teora general de los sistemas afirma
que el universo est compuesto por un con-
junto de sistemas concretos, organizados je-
rrquicamente, definidos como acumulacio-
nes de materia y energa, organizados en
subsistemas interrelacionados e interactuan-
tes que existen en un continuo espacio-tem-
poral. Su marco de referencia conceptual
pretende integrar los contenidos de las cien-
cias biolgicas y sociales con los de las cien-
cias fsicas.
La teora general de los sistemas ha sido
aplicada en psiquiatra especialmente en las
nuevas tcnicas de terapia familiar.
LA RELACIN MDICO-PACIENTE
EN EL CONTEXTO DE LA PSIQUIATRA
DEL NIO Y DEL ADOLESCENTE
La relacin mdico-paciente, tal como ha
sido concebida en la sociedad occidental, ha
configurado y est presente en la Psiquiatra
del nio y del adolescente de nuestro tiem-
po. Merece la pena recordar algunas de sus
caractersticas y tal vez recuperar y actualizar
sus aspectos ms relevantes y significativos
26 HISTORIA Y CONCEPTO

en la adecuada atencin al paciente, mxime
cuando se trata del adolescente y del nio.
El estudio histrico de la relacin mdico-
paciente cuenta con un ilustre historiador
en la medicina espaola, el profesor y aca-
dmico Lan Entralgo que public en 1964
su obra La relacin mdico-enfermo. A con-
tinuacin se expondrn algunas de sus ideas.
La relacin mdico-enfermo constituye la
base del quehacer mdico, de tal forma que
el contacto inmediato con el paciente es
imprescindible para una prctica humana
del arte de curar. La vinculacin que se
establece entre el mdico y el paciente surge
de una circunstancia bien definida: un hom-
bre intenta prestar ayuda a la necesidad de
otro. Para Lan (1964) el binomio menester-
amor constituye el fundamento genrico de
esta vinculacin y el hecho de que la necesi-
dad de ayuda se llame enfermedad y el
acto de ayuda asistencia mdica le con-
fieren su carcter especfico. No hay que
olvidar que la palabra asistencia viene de
ad-sistere, que significa detenerse junto a
otro.
Dos utopas han pretendido quitar a la
relacin con el enfermo su carcter inmedia-
to: la mentalidad mgica y la mentalidad
tcnica. La mentalidad mgica supone que
el contacto directo con el paciente no es
necesario para curarlo. La mentalidad tcnica
propia de nuestro tiempo suea con la posi-
bilidad de un diagnstico y tratamiento ba-
sados en mtodos puramente objetivos. Sin
embargo, ha sido la medicina del mundo
moderno la que ha reivindicado el contacto
personal con el enfermo, la personalizacin
de la enfermedad, como imprescindible para
un quehacer mdico correcto.
La philanthrpia y la philotekhna griegas
La medicina se configura como tcnica
en la Grecia clsica, en los siglos VI y V a de
C. La medicina hipocrtica aporta cuatro
nociones fundamentales:
1. El concepto de physis: las propiedades
de las cosas dependen de un principio de
operaciones que est en las mismas, en su
physis o naturaleza.
2. La naturaleza es en alguna medida
razonable y por tanto susceptible de ser co-
nocida.
3. El concepto de Tekhn: puesto que la
physis es cognoscible, es tambin susceptible
de ayuda y cambio. La ayuda tcnica (el are
de los latinos) supone un conocimiento pre-
vio y cientfico de aquella realidad sobre la
que va a actuar.
4. La naturaleza es razonable en cuanto
sus movimientos se producen sometidos a
una cierta necesidad. Pero en la medida en
la que hay acontecimientos que siendo,
podran no haber sido (por ejemplo, que
una persona ingiera un veneno y se intoxi-
que), la naturaleza no se mueve slo por la
razn y la necesidad, sino tambin por el
azar y la fortuna.
Frente a la medicina emprica, la medicina
tcnica supone curar sabiendo qu se hace y
por qu se hace.
La medicina hipocrtica adquiere por tanto
el carcter de tcnica y al mismo tiempo da
el nombre de phyla, amistad a la relacin
mdico-enfermo. Para Platn (Lisis, 211e) el
enfermo es amigo del mdico a causa de su
enfermedad, y los preceptos hipocrticos
afirman que donde hay amor al hombre en
cuanto hombre hay tambin amor al arte.
En la Ilada se encuentran numerosos pasajes
referidos a la amistad. Diomedes, explorando
un territorio enemigo, se expresa as: Cuan-
do van dos juntos, uno se anticipa en saber
lo que conviene; cuando se est solo, aunque
se piense, la inteligencia es ms tarda y la
resolucin ms difcil. La amistad se en-
tiende como ayuda, compaa, aprecio, mu-
tuo cuidado (citado por Lan, 1964).
Los griegos entienden la amistad, en la
relacin mdico-enfermo, como la recta arti-
culacin de la philanthrpia o amor al hom-
bre y la philotekhna o amor al arte, en este
caso el arte de curar. El mdico es amigo del
enfermo, siendo amigo de la medicina y a la
vez amigo del hombre. La medicina se en-
tiende como un hbito potico de imitar a la
naturaleza en su tendencia hacia la curacin,
CONCEPTO Y MBITO DE LA PSIQUIATRA DEL NIO Y DEL ADOLESCENTE 27

apoyado en un adecuado conocimiento fi-
siolgico de la salud y de la enfermedad.
Dice Lan (1964, pg. 53) que en el tecnfi-
lo hay phyla, lgos y rs. Phyla porque
es amigo del enfermo y de su arte. Logos
porque la medicina es el logos de la salud.
Eros porque su quehacer supone un vigoro-
so impulso hacia la perfeccin de la natura-
leza. De ah que Platn (Banquete, 186c)
entendiera la medicina como la ciencia de
las cosas pertinentes al amor al cuerpo.
La amistad del mdico hipocrtico con el
paciente, resultado de su philanthrpa y de
su philotekhna, es un amor a la perfeccin
de la naturaleza humana en cuanto indivi-
dualizada en el cuerpo viviente del paciente:
amor por lo que en la naturaleza es bello o
conduce a la belleza, amor por la dimensin
incomprensible y a veces irremediable de la
enfermedad.
La amistad del enfermo con el mdico
consiste en confiar en la medicina y en su
capacidad para curarle, y sobre todo en con-
fiar en el mdico concreto que va a tratarle,
confiar en su capacidad tcnica y en su
calidad como persona. No obstante, la con-
fianza helnica en la medicina estar limita-
da por la abismal forzosidad de la naturaleza.
La confianza en el mdico, piensan los grie-
gos, contribuir de modo eficaz a la curacin:
es preciso que el enfermo ayude al mdico a
combatir la enfermedad.
El Renacimiento y la nueva
actitud frente al cuerpo
A partir del Renacimiento tiene lugar la
aparicin de una nueva actitud frente al
cuerpo: comienza a percibirse como algo
susceptible de estima, en clara ruptura con
la tradicin de la Edad Media. Se produce
una nueva instalacin del hombre en el mun-
do, y la libertad y la intimidad aparecen
como importantes cualidades o atributos del
ser humano.
La relacin del mdico con el enfermo no
ser ajena a estas transformaciones paulati-
nas. La amistad mdica se depura y esencia-
liza. Por otra parte, la existencia de una
sociedad poltica y religiosamente pluralista
impone como norma de convivencia el res-
peto a la conciencia del prjimo. A su vez,
la creciente conciencia del mdico moderno
respecto a las posibilidades y progreso de la
medicina se traduce en un contacto y aten-
cin ms asidua al enfermo. Es la poca en
que se impone la medicina cientfico-natural
que, no obstante, no prescinde sistemtica-
mente de la realidad personal del enfermo
en el quehacer teraputico.
En el mdico moderno, el amor al arte
no es slo amor a las reglas que este arte
ensea; es, de forma cada vez ms explcita,
amor a la hazaa nueva diagnstica o tera-
putica, que entraa cada caso concreto. La
actividad mdica se basa en la certeza de
una radical superioridad de la mente huma-
na sobre las necesidades del orden csmi-
co. El amor al hombre tambin se vive de
forma nueva por el mdico moderno. El diag-
nstico se caracteriza por una mayor indivi-
dualizacin de la observacin clnica. Es
decir, si bien es verdad que dentro de un
orden estrictamente cientfico-natural, la me-
dicina an no ha alcanzado el criterio perso-
nalista que caracterizar al siglo XX, s gana
en individualidad. Existe adems una resuel-
ta decisin de penetracin emprica y racio-
nal en la realidad del caso. El mdico sentir
la necesidad de comprobar emprica y racio-
nalmente la veracidad del diagnstico, diag-
nstico al que se empieza ya a conceder
aunque sea de forma rudimentaria una di-
mensin social. As, Gaspar Casal, hablando
de la proporcin que debe existir entre el
trabajo y la alimentacin dice: es evidente
que por defecto de esta proporcin andan
llenos de males los ricos y los pobres: aqu-
llos porque no trabajan segn comen; y stos,
porque no beben ni comen segn trabajan.
El tratamiento, lo mismo que el diagnsti-
co, se concibe como una empresa abierta e
ilimitada. El lmite de sus posibilidades no
es un nunca, sino un todava no.
La interpretacin cientfico-natural
La progresiva secularizacin de la medici-
na, sobre todo a partir del siglo XVIII, sita
28
HISTORIA Y CONCEPTO

la filantropa como fundamento ltimo del
arte de curar. La filantropa implica, por una
parte, un reconocimiento cientfico que po-
sibilita el diagnstico y, por otra, una opera-
cin tcnica de ayuda, el tratamiento.
La relacin mdico-enfermo, tal como se
entiende en la sociedad burguesa seculariza-
da y sobre todo en la interpretacin cientfi-
co-natural, experimentar una profunda cri-
sis. Dos circunstancias sern decisivas:
a) La rebelin del sujeto sobre todo la
rebelin del neurtico que se niega a ser
considerado como objeto natural y exige
la introduccin en el tratamiento de aspectos
psicolgicos y sociales.
b) La revolucin poltico-social del mun-
do moderno que no tolera por ms tiempo la
distincin entre una medicina para ricos y
una medicina para pobres.
La protesta del enfermo contra la objetiva-
cin se manifiesta de un modo especial en
el fenmeno neurtico. El neurtico reivin-
dica el trato personalizado por parte del
mdico.
Las neurosis aumentan rpidamente a fi-
nales del siglo XIX y sobre todo a lo largo
del siglo XX, y es necesario preguntarse por
los condicionantes histricos y sociales de
este fenmeno. Se trata sin duda de un pe-
riodo de la historia en que el individuo se
ve sometido a un intenso estrs social y en
el que se espera un rendimiento mucho ma-
yor de su capacidad psquica y somtica.
Pero, adems, la crisis de la cultura burguesa
hace que el hombre ya no disponga de un
slido sistema de creencias histricas que le
permita superar este estrs. Existe adems
una razn de orden estrictamente mdico: la
medicina tradicional se muestra inoperante
para afrontar el tratamiento de este nuevo
acontecer patolgico, el fenmeno neurtico.
Dice textualmente Lan: El fenmeno neu-
rtico es el signo clnico de la rebelin del
sujeto que ha precedido a la introduccin de
ste en la medicina. Puede decirse que
desde Freud el enfermo empieza a ser consi-
derado como persona.
La relacin mdico-paciente
en el conjunto de las relaciones
humanas
Existen dos modos bsicos de relacin
interhumana: la relacin objetivante y la
relacin interpersonal (Lan, 1964). La rela-
cin objetivante se establece entre dos per-
sonas por algo que a ambas interesa y es
exterior a ellas mismas (por ejemplo un ne-
gocio). La relacin interpersonal radica en la
personal intimidad de aquellas que la esta-
blecen. La relacin exclusivamente objeti-
vante implica el desprecio al ser personal
del otro y por tanto su degradacin.
La relacin interpersonal nica forma
de relacin autnticamente humana (Zubiri,
1985) respeta la intimidad, la libertad y la
inteligencia del otro. Supone la posibilidad
de coejecutar actos libres, inteligentes y pro-
pios, a travs de los cuales el otro realiza su
condicin de persona.
Cuando la relacin del mdico con el en-
fermo es exclusivamente objetivante, el en-
fermo se convierte en puro objeto de explo-
racin cognoscitiva y de manipulacin
teraputica. En este caso la medicina desco-
nocera la ndole personal de la realidad
sobre la que acta. Sin embargo la medicina
de nuestro tiempo se ha negado a una con-
cepcin de la relacin mdico-enfermo como
exclusiva operacin de objetivacin. Puesto
que el paciente es un ser humano, y en el
caso de la Psiquiatra Infantil se trata adems
del nio y del adolescente, la relacin que el
mdico establece con l debe ser interperso-
nal, aunque no slo y exclusivamente inter-
personal.
Entre la relacin objetivante y la relacin
interpersonal existen modos intermedios de
vinculacin interhumana. No cabe duda de
que la finalidad de todo acto mdico es
conseguir la salud del paciente; para lograrlo
el mdico necesitar, por una parte, aproxi-
marse a la realidad personal del paciente y
compartir sus sentimientos y, por otra, nece-
sitar de modo ineludible realizar operacio-
nes objetivadoras de la realidad del enfermo.
De ah que Lan denomine la relacin del
mdico con el enfermo, relacin cuasi-di-
CONCEPTO Y MBITO DE LA PSIQUIATRA DEL NIO Y DEL ADOLESCENTE
29

dica, ya que debe incluir la vinculacin
interpersonal y la actividad objetivadora, es
decir, la relacin coejecutiva y la relacin
objetivante.
El vnculo que se establece entre el mdico
y el paciente a travs de esta doble opera-
cin no cabe duda que es la amistad mdica.
El mdico debe poner por su parte un ade-
cuado conocimiento tcnico y el deseo de
buscar el bien del paciente, en ltimo trmi-
no la salud. El enfermo debe confiar en la
medicina y confiar en el mdico concreto a
quien acude.
La comunicacin mdico-paciente
El ejercicio de la Psiquiatra supone el
encuentro entre dos seres humanos para algo
que afecta radicalmente a uno de ellos, la
propia salud. La capacidad tcnica del m-
dico y su deseo de curar precisan de la
confianza del paciente, confianza en la posi-
bilidad de curar por medio del mdico a
quien ha acudido. La confianza mutua m-
dico-paciente se basa sin duda alguna en la
comunicacin. Esta comunicacin se realiza
de modos muy diversos, y de forma muy
especial a travs de la mirada, la palabra, el
silencio y las maniobras instrumentales (Lan
Entralgo, 1964).
El primer contacto con el enfermo se reali-
za habitualmente a travs de la mirada. La
mirada es ante todo un acto expresivo. Tal
vez ningn otro gesto del cuerpo manifiesta
de forma ms radical lo que el hombre es, y
lo que est siendo y sintiendo en un deter-
minado momento. Este primer encuentro
puede determinar el tipo de relacin que se
establecer entre ambos.
La mirada del mdico debe tener ante el
paciente una triple intencionalidad. En pri-
mer lugar debe ser una mirada envolvente
en trminos de Lan, es decir, una mirada
que proporciona un clima de refugio y aco-
gida a la existencia doliente y menesterosa
del ser humano que est junto a l. En se-
gundo lugar debe ser una mirada inquisitiva,
indagadora, que no se detiene en la superfi-
cie del paciente, sino que trata de llegar al
fondo de su realidad personal. Por ltimo, la
mirada del mdico debe tener un carcter
objetivante, imprescindible para un correcto
diagnstico. No obstante conviene aclarar
que la actividad objetivadora debe estar
siempre psicolgica y ticamente ordenada
dentro de la actitud fundamental de ayuda y
acogida. El arte de la mirada es imprescindi-
ble en el ejercicio de una medicina que no
quiera renunciar a su ms profunda dimen-
sin humana.
La mirada suele seguirse de la palabra. La
comunicacin, que es al principio visual, se
hace tambin verbal y auditiva. El centro
vector de la expresin, dice Lan, pasa del
ojo a la palabra. Karl Bhler ha distinguido
en la expresin verbal tres funciones, una
apelativa o de llamada, otra expresiva o no-
tificadora y otra nominativa o representativa.
Lan completa este esquema de Bhler en
dos sentidos: aade a la palabra una funcin
seductora y una funcin liberadora. Cuando
un hombre habla a otro, por el hecho de
hablarle, le subyuga y seduce. No es slo la
fuerza lgica de lo que se dice lo que con-
vence; es tambin quin lo dice y cmo lo
dice.
El lenguaje tiene adems otra funcin, y
es el efecto que produce en la misma persona
que habla: se trata de una funcin liberadora
o catrtica. La persona que habla se siente
liberada y con una mejor comprensin de lo
que sucede en su interior: es la funcin
esclarecedora del lenguaje. Pero, adems, la
palabra tiene una funcin autoafirmadora:
quien habla a otro, se afirma a s mismo,
vive subjetivamente la realidad y el valor de
s mismo. Esto es lo que sucede en el enfer-
mo a travs del dilogo con el mdico.
La creciente tecnificacin de la medicina
del siglo XX, que tantos avances ha supuesto
para el diagnstico y para la teraputica, no
debe poner en peligro el carcter eminente-
mente humano de la relacin mdico-pacien-
te. El mdico, si de veras lo es, debe estable-
cer con el paciente, y mucho ms con el
nio, una relacin personal. Dice Paracelso
que el ms hondo fundamento de la medici-
na es el amor, pues el amor es el que nos
30
HISTORIA Y CONCEPTO

hace aprender el arte, y fuera de l, no nacer
ningn mdico.
LAS LTIMAS TENDENCIAS:
LA SEGUNDA MITAD DEL SIGLO XX
La Psiquiatra del nio y del adolescente
ha experimentado una intensa transforma-
cin en los ltimos cuarenta aos. A partir
de los aos 50 una nueva revolucin se in-
corpor al campo de la psiquiatra y de las
ciencias de la conducta en general: la revo-
lucin de los psicofrmacos. Laborit, Delay
y Deniker descubren la clorpromacina en el
ao 1953, y esto significa que un alto por-
centaje de psicosis, hasta entonces intrata-
bles, van a ser susceptibles de tratamiento,
permitiendo adems la incorporacin de los
pacientes a terapias psicodinmicas y de
apoyo. Sin embargo, la psicofarmacologa del
nio y del adolescente todava tendr que
esperar hasta suscitar el inters de los profe-
sionales y de las casas comerciales.
Los aos 60, caracterizados en la sociedad
occidental por los movimientos contracultu-
rales la revolucin de los hippies en Cali-
fornia, el mayo del 68 en Pars, aportaron
a la Psiquiatra Infantil el inters por el estu-
dio de los factores ambientales familiares
y socioculturales como determinantes de
la conducta del nio (Mardomingo, 1984c).
Se destaca la importancia de estos factores
en la psicopatologa concreta y se resalta la
prevencin como mtodo ms eficaz de tra-
tamiento. Prevenir es curar.
En los aos 70, esta orientacin contina,
pero se inicia y profundiza cada vez ms la
investigacin de los aspectos biolgicos de
la conducta. La bioqumica, la neurofisiolo-
ga, la biologa molecular y la gentica se
convierten en ciencias imprescindibles para
la ms correcta comprensin del comporta-
miento humano, muy especialmente de tras-
tornos como el autismo infantil, la esquizo-
frenia y el retraso mental (Mardomingo,
1981a, 1979).
En estos aos irrumpe el inters por otro
grupo concreto de problemas del nio: los
problemas especficos del aprendizaje (dis-
lexias, disgrafias, discalculias), la hiperacti-
vidad y los dficit de la atencin, los trastor-
nos depresivos, la ansiedad por separacin,
el mutismo electivo, la anorexia nerviosa y
los trastornos obsesivos entre otros.
Se hace evidente la necesidad de estable-
cer criterios diagnsticos bien definidos e
intervenciones teraputicas contrastadas
cuya eficacia est comprobada. El intento de
sistematizar y clasificar los trastornos psi-
quitricos infantiles, que comienza en esta
poca, continuar en los aos 80 obser-
vndose un enorme impacto de los nue-
vos avances de la neurobiologa en el im-
portante tema del desarrollo del nio y de
sus trastornos. Es tambin a comienzos de
los aos 80 cuando se plantea en nuestro
pas un tema, ya ineludible: la desinstitucio-
nalizacin de los nios abandonados, al mis-
mo tiempo que se emprenden reformas lega-
les encaminadas a proteger los derechos del
nio frente a los abusos inherentes al con-
cepto tradicional de paternidad biolgica
(Mardomingo y Matos, 1981).
El amplio tema del desarrollo normal de
la conducta del nio es objeto de importantes
investigaciones. Los factores genticos o es-
tructurales del desarrollo, los factores am-
bientales, las leyes de la plasticidad y espe-
cializacin celular, los periodos crticos del
desarrollo, conceptos todos ntimamente re-
lacionados con el concepto de estimulacin
precoz, son objeto de amplios estudios. Se
plantean nuevos interrogantes acerca de los
programas de estimulacin precoz: se sabe,
por ejemplo, que son ms eficaces para unas
determinadas reas del desarrollo que otras,
pero no hay criterios unnimes en cuanto a
su duracin. Estos conceptos tienen eviden-
tes repercusiones educativas, filosficas y
econmicas (Mardomingo, 1981c).
La investigacin del nio hiperactivo y de
los dficit de la atencin ha permitido el
desarrollo de tcnicas para el estudio de los
mecanismos de biofeedback o retroalimenta-
cin, y a la inversa. Incrementando la per-
cepcin de estados internos a travs del uso
de instrumentos de feedback fisiolgicos, se
pretende llegar a una mejor comprensin de
la consciencia en relacin con los proble-
CONCEPTO Y MBITO DE LA PSIQUIATRA DEL NIO Y DEL ADOLESCENTE 31

mas de atencin y aprendizaje. Por otra par-
te, el uso de frmacos estimulantes en el
tratamiento de la hiperactividad se comple-
menta con la investigacin de los mecanis-
mos de accin de estos frmacos, mecanis-
mos escasamente conocidos hasta el momen-
to, as como de las posibles repercusiones
futuras en la conducta del adolescente y del
adulto.
Los aos 80 se caracterizan tambin por
importantes cambios en el concepto de
adolescencia. La adolescencia ha cobrado
entidad propia como una etapa del desarro-
llo, no slo a nivel terico sino a nivel cultu-
ral y social. El concepto de la adolescencia
como una edad de crisis es sometido a
revisin, mientras se insiste en la alta corre-
lacin existente entre la incidencia de tras-
tornos de conducta en la infancia, en la
adolescencia y en la edad adulta (Mardo-
mingo, 1984a, 1984b; Mardomingo y Parra,
1984).
La Psiquiatra del nio y del adolescente,
tal vez la ciencia ms sensible al espritu
de su tiempo, presta especial atencin en
estos aos al estudio y asistencia de los nios
de alto riesgo (Mardomingo, 1985c): los
nios institucionalizados (Mardomingo,
1981, 1982), los nios maltratados (Mardo-
mingo, 1985a, 1985b) y los nios de clase
social desfavorecida (Mardomingo, 1984c).
Todos ellos hacen referencia a un apartado
fundamental de la Psiquiatra del nio y del
adolescente: las experiencias tempranas de
la vida y su repercusin en la conducta
futura del individuo.
La interaccin madre-nio durante los pri-
meros aos de vida, tema de estudio tan
querido para la teora psicoanaltica, se in-
vestiga actualmente desde nuevas perspecti-
vas y presupuestos tericos, y sobre todo
con nuevos mtodos de rigor y control. Las
aportaciones de la Etologa en este campo,
especialmente los estudios con monos, el
concepto de imprinting o troquelado desa-
rrollado por Lorenz y los estudios de Tim-
bergen (1972), plantean interrogantes impor-
tantsimos que an estn por contestar.
El comienzo de los aos 90 est mar-
cado por una autntica revolucin en el cam-
po de la etiologa y del diagnstico. La bio-
loga molecular, la gentica, las tcnicas de
diagnstico por la imagen y el mayor desa-
rrollo de la psicofarmacologa abren pers-
pectivas insospechadas. Un nuevo concepto
de Psiquiatra del nio y del adolescente se
abre paso, ntimamente conectada con las
neurociencias, la inmunologa y la endocri-
nologa, en bsqueda de una explicacin
integrada y no parcial de los trastornos emo-
cionales y de la conducta, as como de los
trastornos del desarrollo, que estn llamados
a convertirse en un apartado prioritario de
la especialidad.
PERSPECTIVAS PARA EL FUTURO
Los conocimientos adquiridos a lo largo
de la segunda mitad del siglo XX permiten
una mejor comprensin de los mecanismos
etiopatognicos de los trastornos psiquitri-
cos en la infancia y adolescencia, y de las
medidas teraputicas ms eficaces (Detre,
1987). La tradicional controversia entre na-
tura y nurtura, entre factores genticos y
factores ambientales, ha dado lugar a un
nuevo enfoque segn el cual los factores
genticos o estructurales y los factores am-
bientales interactan a lo largo de la vida
del sujeto y contribuyen a explicar, de un
modo ms racional y adecuado a la realidad,
las caractersticas de conducta tanto normal
como patolgica.
El nio no es un pequeo homnculo en
el cual ya estn fijadas todas las caractersti-
cas fsicas y de conducta del futuro adulto,
tal como sostena el enfoque mecanicista de
principios de siglo, pero el nio tampoco es
una tabula rasa donde todo est por escribir.
Al contrario, sus caractersticas biolgicas
influyen y modifican las respuestas del me-
dio ambiente, tanto familiar como social, y a
su vez el tipo de respuestas ambientales
repercute en la conducta del nio (Mardo-
mingo, 1990). Es decir, el ser humano es, a
la vez y mutuamente, biolgico y social.
Como seala Edgar Morin (1974), la clave de
la cultura est en nuestra naturaleza y la
clave de nuestra naturaleza est en la cultura.
32 HISTORIA Y CONCEPTO

La Psiquiatra del nio y del adolescente ha
conseguido importantes logros en los ltimos
veinte aos que pueden resumirse en los
siguientes (Wiener, 1988):
1. Independencia de la Psiquiatra del
adulto, definindose como una especialidad
peditrica ms y no de las menos importan-
tes.
2. Desarrollo de modelos conceptuales y
metodolgicos propios.
3. Desarrollo de teoras biolgicas para
el estudio de trastornos como el autismo, la
esquizofrenia infantil, el sndrome de Gilles
de la Tourette y los trastornos obsesivo-com-
pulsivos, entre otros.
4. Reconocimiento de la depresin como
un trastorno existente en la infancia y sus-
ceptible de ser diagnosticado y tratado.
5. Establecimiento de criterios diagnsti-
cos contrastados para un nmero cada vez
mayor de trastornos infantiles.
6. Elaboracin de instrumentos diagns-
ticos fiables, que permiten llevar a cabo tra-
bajos de investigacin en el campo de la
epidemiologa y de la clnica.
7. Formacin de especialistas en el me-
dio hospitalario en contacto con otras espe-
cialidades peditricas.
Los nuevos retos de finales de siglo re-
quieren del psiquiatra infantil una alta capa-
cidad de juicio crtico y de aplicacin apro-
piada de los conocimientos. Tal vez en
ninguna otra especialidad coinciden, en su
ejercicio de un modo tan paradigmtico, el
arte y la ciencia.
reas especialmente problemticas
La evolucin de los trastornos psiquitri-
cos en los prximos aos va a depender,
entre otras, y de modo simplificado, de dos
circunstancias:
a) El progreso de la medicina, tanto en
su vertiente bsica como aplicada, y muy
especialmente del progreso de la teraputica.
b) La evolucin de la propia sociedad.
No cabe duda de que el tipo de organiza-
cin de la sociedad repercute en la aparicin
y curso de las enfermedades, y por supuesto
de los trastornos psiquitricos. Los factores
sociales actan unas veces como factor cau-
sal o desencadenante; otras, como factor re-
forzante o mantenedor del trastorno. La Pe-
diatra ha reconocido siempre la ntima aso-
ciacin entre enfermedad e indigencia
(Mardomingo, 1988; Mardomingo y Parra,
1984). En nuestra sociedad ha habido una
evidente mejora desde el punto de vista
econmico aunque todava quedan impor-
tantes reas de marginacin y de pobreza.
Esta mejora repercute sin duda ninguna de
un modo beneficioso sobre la salud de los
individuos. No obstante da la sensacin de
que el progreso tecnolgico est pasando una
importante factura a la calidad emocional de
la vida humana. La sociedad actual ha mi-
nado la capacidad de interiorizacin del su-
jeto, de tener relaciones personales gratifi-
cantes, de experimentar intimidad, de
disfrutar de la comunicacin intelectual y
afectiva. El hombre actual tiene dificultad
para encontrar su propia identidad alienado
ante la necesidad de obtener a toda costa
xitos externos, y esto se traduce en la vida
concreta que se ofrece a los nios y adoles-
centes.
Las reas especialmente problemticas en
este final y comienzo de siglo se pueden
resumir en las siguientes (Mardomingo,
1990):
1. La desinstitucionalizacin de los nios
con trastornos psiquitricos, retraso mental
profundo o problemas familiares y sociales
(maltrato, prostitucin de la madre, delin-
cuencia del padre).
2. El aumento de la adiccin a drogas en
los adolescentes, especialmente el alcoholis-
mo.
3. El aumento de las enfermedades pe-
ditricas de tipo crnico.
4. El aumento del estrs ambiental que
facilita la aparicin de cuadros de ansiedad.
5. El aumento del nmero de nios hijos
de madres adolescentes.
6. El aumento de los abortos en la ado-
CONCEPTO Y MBITO DE LA PSIQUIATRA DEL NIO Y DEL ADOLESCENTE 33

lescencia. Segn datos del Ministerio de
Asuntos Sociales, el 13% de todos los abor-
tos en nuestro pas se dan en la adolescencia.
7. El aumento del suicidio y de los in-
tentos de suicidio en nios cada vez ms
pequeos.
8. El aumento de la conflictividad en el
medio familiar, se traduzca o no en divorcio
o separacin de los padres.
9. El desempleo juvenil y la falta de ex-
pectativas para el futuro.
tituye sin duda una de las mayores esperan-
zas de la Psiquiatra. Al mismo tiempo, dado
que los mecanismos etiopatognicos de los
trastornos psiquitricos son complejos su
correcto tratamiento exige intervenir en
aquellos factores personales y sociales que
estn implicados. Por eso las tcnicas de
psicoterapia individual y familiar, los hos-
pitales de da y los programas en la comuni-
dad ocuparn un lugar cada vez ms impor-
tante.

Medidas preventivas y teraputicas
La prevalencia anual de los trastornos psi-
quitricos en las sociedades avanzadas es de
un 10 a un 15% (Cacabelos, 1989). La mayo-
ra de los programas encaminados a la pre-
vencin primaria no han sido eficaces y de
hecho no se ha logrado una disminucin de
la incidencia de los trastornos psiquitricos
en los ltimos cincuenta aos. De ah que
muchos pases propugnen programas de pre-
vencin secundaria y terciaria. Sin embargo,
un gran reto para el futuro ser potenciar la
prevencin primaria mediante medidas bio-
tecnolgicas y psicosociales. De esta forma
disminuirn enfermedades como el sndrome
de alcoholismo fetal, el SIDA, la encefalopa-
ta rubelica o la sfilis congnita.
La prevencin secundaria de los trastornos
psiquitricos supone su correcto diagnstico
y tratamiento. El diagnstico en Psiquiatra
Infantil se va a caracterizar cada vez ms por
una mayor complejidad y por un mayor ri-
gor. Esto exigir del psiquiatra infantil unos
conocimientos ms amplios y una mayor
colaboracin con otras especialidades pedi-
tricas (Eisenberg, 1979). El proceso diagns-
tico basado en la clnica se complementar
con mtodos neurorradiolgicos, neuroqu-
micos, genticos (ADN recombinante), etc.
En cuanto al tratamiento es de prever que la
investigacin psicofarmacolgica que ha
logrado la mejora y en algunos casos la
curacin de enfermedades que hace cincuenta
aos ni se poda soar, como la esquizofrenia
y la depresin endgena progresar extra-
ordinariamente en los prximos aos. Cons-
La Psiquiatra del nio y del adolescente
en el marco de las especialidades mdicas
La colaboracin con otras disciplinas afi-
nes, muy especialmente la neurologa infan-
til, la pediatra, la psiquiatra general y la
psicologa, es imprescindible para el futuro
de la Psiquiatra del nio y del adolescente.
El prestigio social de la Psiquiatra Infantil
vendr dado por su capacidad para definirse
como una especialidad mdica, capaz de
establecer diagnsticos y de aplicar remedios
eficaces. Aqu radica su ms especfica diferen-
cia respecto a otras ciencias afines. Este presti-
gio social es necesario para que los poderes
pblicos y las instituciones privadas invier-
tan en mejorar los recursos asistenciales exis-
tentes y en crear otros nuevos, y es impres-
cindible para que se invierta en programas
de investigacin.
La definicin como una especialidad m-
dica ms facilitar la aproximacin y el
reconocimiento por parte de las dems espe-
cialidades mdicas, necesitadas de los cono-
cimientos y del asesoramiento de la Psiquia-
tra Infantil para ejercer una buena medicina
(Wiener y Hart, 1975). Esto a su vez repercu-
tir en la no discriminacin de los pacientes
psiquitricos en los hospitales generales y
en los centros de atencin primaria.
Las disputas ideolgicas y los anatemas
doctrinales entre psiquiatras deben dar paso
a una actitud de colaboracin y respeto que
tiene como objetivo prioritario atender las
necesidades del paciente. No se debe perder
de vista que detrs de lo que parece un gran
error se puede ocultar una gran verdad.
34
HISTORIA Y CONCEPTO

El inters por los temas ticos, la atencin
a los ms necesitados y la defensa de los
derechos del nio deben ser parte consus-
tancial de la Psiquiatra del nio y del ado-
lescente, fiel a unos orgenes mdico-peda-
ggicos que centraron su atencin en un
grupo socialmente marginado: la infancia.
CONCLUSIONES Y REAS FUTURAS
DE INVESTIGACIN
La Psiquiatra del nio y del adolescente
es sin duda una ciencia reciente; no obstante,
ha experimentado en los ltimos aos un
desarrollo de tal magnitud, que se puede
decir que es una de las reas cientficas con
un futuro ms impredecible (Wiener, 1988;
Blakemore, 1981; Benedek, 1991; Detre,
1987). La Psiquiatra Infantil, como cualquier
ciencia, no es una isla ms o menos extica,
sino que est inmersa en lo que Boring (1954)
llam el Zeitgeist o espritu de la poca, en
mayor grado que otras disciplinas. Sus avan-
ces tienen lugar en la medida en que los
tiempos estn preparados para asumirlos, en
la medida que la sociedad los suscita y al
mismo tiempo los acepta. A lo largo de los
prximos aos la Psiquiatra del nio y del
adolescente ser fiel reflejo de los nuevos
avances cientficos y experimentar una gran
influencia de los modelos matemticos, la
investigacin neurobiolgica, la ciberntica,
la informtica y las nuevas tecnologas diag-
nsticas y teraputicas. Al mismo tiempo se
ver influida por las corrientes filosficas y
de opinin de nuestro tiempo.
En los prximos aos, la Psiquiatra Infan-
til, an en bsqueda de su propia identidad,
terminar de incorporar a sus esquemas te-
ricos los modelos y mtodos de otras cien-
cias afines, perfilndose como una de las
especialidades peditricas con ms futuro.
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3

Investigacin y docencia
en Psiquiatra del nio y del adolescente
INTRODUCCIN
La investigacin y la docencia son dos
aspectos fundamentales de la Psiquiatra del
nio y del adolescente, imprescindibles para
su definitiva configuracin como especiali-
dad. El futuro de esta disciplina depende en
gran medida de la calidad y extensin de
sus conocimientos cientficos, y estos cono-
cimientos no pueden crecer sin la dedicacin
de un buen nmero de investigadores. Por
razones obvias la enseanza normalizada de
la Psiquiatra del nio y del adolescente
dentro de los estudios de licenciatura en
Medicina y ms tarde en los aos de post-
grado durante la Residencia son las dos con-
diciones bsicas para que surjan especialistas
dedicados a la clnica y a la investigacin
(Cantwell, 1979; Philips et. al., 1983;
Cacabe-
los, 1989; Staff, 1990; Shapiro et. al., 1991).
Tanto la docencia como la investigacin
requieren una estrecha colaboracin con
otras especialidades clnicas como la pedia-
tra, la psiquiatra general, la neurologa y la
psicologa (Philips et. al., 1983; Mardomingo,
1990) y con otras ciencias bsicas como la
biologa, la gentica, la psicologa experi-
mental, las ciencias sobre el desarrollo hu-
mano, la informtica y las matemticas. Esta
visin interdisciplinar es necesaria para un
avance efectivo del saber cientfico en gene-
ral y de la Psiquiatra Infantil en particular,
mxime cuando tiene como objeto de estudio
una realidad tan compleja como los trastor-
nos psiquitricos en la infancia y adolescen-
cia.
La enseanza de la Psiquiatra del nio y
del adolescente debe transmitir al alumno
inters, entusiasmo, curiosidad y un sano
escepticismo. La funcin del profesor no
consiste meramente en dar respuestas, sino
de forma especial en suscitar preguntas. Con
demasiada frecuencia, a lo largo de su histo-
ria, la Psiquiatra Infantil ha eludido la con-
frontacin con nuevos interrogantes (Ham-
burg, 1961), aceptando las soluciones de ayer
como respuestas apropiadas para hoy. Sin
embargo, la ciencia se caracteriza por con-
vertir en preguntas del presente lo que fue-
ron respuestas en el pasado, y la Psiquiatra
Infantil no puede soslayar esta realidad si
de verdad quiere cumplir la misin social
que se le ha encomendado: ser una discipli-
na cientfica al servicio de la infancia.
En este captulo se expone en primer lugar
el mtodo de investigacin en Psiquiatra
Infantil destacando la encrucijada de la dis-
ciplina entre las ciencias experimentales y
las humanidades. Se sealan las fases y el
desarrollo de un trabajo de investigacin y
las dificultades especficas de la investiga-
cin en Psiquiatra del nio y del adolescen-
te, as como las reas especialmente crticas,
de acuerdo con la tendencia de la investiga-
cin actual. Se hace referencia a la nosologia
y clasificacin de los trastornos psiquitri-
cos, los estudios epidemiolgicos y longitu-
dinales, la investigacin encaminada al tra-
37
38
HISTORIA Y CONCEPTO

tamiento, las relaciones entre investigacin
y prctica clnica. Termina esta primera parte
destacando la importancia de la formacin y
el contacto de los mdicos residentes con
proyectos concretos de investigacin.
La segunda parte est dedicada a la do-
cencia de la Psiquiatra del nio y del ado-
lescente. Se abordan en primer trmino los
elementos fundamentales de la enseanza:
el alumno, el profesor, la relacin profesor-
alumno y el proceso de aprendizaje, para
pasar a continuacin a la enseanza en con-
creto de la Psiquiatra Infantil, exponindose
los mtodos y variantes didcticas y las tc-
nicas de docencia.
La tercera y ltima parte est dedicada a
las fuentes formativas e informativas con
especial atencin a las fuentes escritas, ora-
les, automatizadas y audiovisuales.
MTODO DE INVESTIGACIN
La palabra mtodo del griego metho-
dos significa el camino que nos lleva hacia
las cosas; es decir, mtodo es el modo de
hacer o decir una cosa con orden o tambin
el procedimiento para hallar la verdad (m-
todo de investigacin) y de ensearla (mto-
do de docencia). La ciencia consiste en inte-
ligir lo real como realmente es, y el mtodo
empleado debe ser eficaz para lograr ese
objetivo. Conocer significa discernir para
Parmnides, definir para Platn y demostrar
para Aristteles. Para Kant se trata del juicio
objetivamente fundado. Conocer a finales
del siglo XX se acerca mucho a la definicin
dada por Ortega y Gasset: aquel estado men-
tal del hombre que coincide con lo que las
cosas son (Nez, 1988).
Las obras de Bacon, Galileo y Descartes
contribuyeron de modo importante al cono-
cimiento del mtodo en la Edad Moderna.
Bacon estableci en su Novum organum
(1620) tres momentos lgicos del mtodo
cientfico: observacin de los hechos, gene-
ralizacin a partir de la induccin y verifica-
cin experimental.
Galileo Galilei super el empirismo induc-
tivista de Bacon subrayando la necesidad de
la observacin rigurosa para el estableci-
miento de una hiptesis que puede o no
convertirse en ley. Descartes, en el Discurso
del mtodo (1637), argumenta la necesidad
de unas reglas comunes a toda investigacin.
Estas son: regla de la certeza, regla del anli-
sis y regla de la enumeracin. Otros autores
que han hecho aportaciones importantes al
conocimiento del mtodo han sido: Kant,
Dilthey, Bunge, Lakatos y Kuhn.
El mtodo cientfico ha sido definido como
la investigacin sistemtica, controlada, em-
prica y crtica de proposiciones hipotticas
acerca de preguntas relacionadas con los
fenmenos naturales.
El descubrimiento del ser humano como
objeto de estudio cientfico puede conside-
rarse como uno de los progresos ms espec-
taculares del siglo XIX. Confucio, Platn,
Aristteles y otros muchos filsofos haban
formulado verdades fundamentales sobre el
ser humano, pero fue necesario el estado
de ideas que hizo posible la revolucin
francesa, para que se produjera un cambio
progresivo de la orientacin cientfica relati-
va al hombre. El inters por el hombre en
abstracto fue sustituido, poco a poco, por el
inters por las conductas del hombre con-
creto.
Simbolismo, intuicin
y mtodo cientfico
Tal vez el lazo comn ms significativo
entre las Ciencias de la Conducta reside en
sus fundamentos filosficos y metodolgicos.
La Psiquiatra se encuentra a caballo entre
las ciencias experimentales y las humanida-
des; es decir, se sita en la encrucijada entre
ambas culturas, de ah la enorme compleji-
dad de la investigacin en este campo y las
distintas opiniones y posturas que pueden
hallarse en diferentes autores en relacin con
este tema (ver captulo de Concepto).
Royce (1979) distingue tres formas episte-
molgicas bsicas del conocimiento humano:
el empirismo, el racionalismo y el metaforis-
mo. Estos tres sistemas constituyen tres mo-
dos de entender y representar la realidad y
INVESTIGACIN Y DOCENCIA EN PSIQUIATRA DEL NIO Y DEL ADOLESCENTE 39

requieren a su vez tres sistemas de verifica-
cin epistemolgica.
Las disciplinas humanistas tienden a la
elaboracin de formulaciones globales (me-
tafrico-racionales) sobre el hombre-en-el
universo. Estas formulaciones toman la for-
ma de modelos metafricos o sistemas de
smbolos ms que de teoras cientficas, y su
veracidad se rige ms por los criterios epis-
temolgicos de los smbolos que de los sig-
nos. La diferencia entre signo y smbolo
radica en que el signo revela corresponden-
cia de uno-a-uno (A significa B, y no C, D y
E) en tanto el smbolo propone una relacin
de uno-a-muchos (A puede significar A, C,
D o E, u otra combinacin). Los mltiples
significados del smbolo dificultan la tarea
del anlisis emprico, pero abren dimensio-
nes de la realidad inaccesibles para el len-
guaje de los signos (Royce, 1979). Es decir,
el simbolismo y la intuicin son tambin
formas de conocimiento vlido.
Por su parte la ciencia experimental tiende
a maximizar el aspecto racional y emprico
del conocimiento y a minimizar la intui-
cin y la simbolizacin metafrica como cri-
terio final (Royce, 1979).
De ah se deriva un principio fundamental
para el logro de la validez objetiva propia
del conocimiento cientfico: el control.
Los mtodos de investigacin empleados
en Psiquiatra del nio y del adolescente
incluyen la estadstica y la psicometra, los
diseos experimentales, la aplicacin de los
ordenadores y el empleo de modelos mate-
mticos.
Fases del proceso de investigacin
La investigacin psiquitrica se desarrolla
en tres fases:
a) Experimentacin o evaluacin am-
biental y medicin.
b) Anlisis estadstico.
c) Interpretacin.
En la fase de experimentacin el investi-
gador hace sus observaciones. El experimen-
to o estudio implica operaciones de medi-
cin que dan por resultado diversos conjun-
tos de nmeros o clasificaciones no inequ-
vocamente numricos. Una vez reunidos los
datos es preciso organizados, sintetizarlos y
presentarlos de forma que puedan interpre-
tarse. Esta es la fase del anlisis estadstico.
La investigacin cientfica tiene por objeto
dar respuestas a preguntas y no meramente
la obtencin de unos resultados numricos.
De hecho, la investigacin psiquitrica se
propone resolver interrogantes de inters psi-
quitrico. La fase de interpretacin es por
tanto muy importante y supone descartar
otras interpretaciones alternativas, por medio
de la correcta aplicacin de controles expe-
rimentales y estadsticos.
Finalmente, el investigador estudia las po-
sibles implicaciones de sus conclusiones
para las preguntas iniciales.
Desarrollo de un trabajo
de investigacin
El desarrollo de un trabajo de investigacin
debe partir de una determinada actitud del
investigador, de un especial modo de pre-
guntar. Krebs deca que investigar es ver lo
que otros ven y pensar lo que otros no han
pensado. En primer lugar se precisa la ob-
servacin cuidadosa de un fenmeno, lo cual
implica una slida informacin y prepara-
cin intelectual. No se suele ver aquello para
lo que no se est preparado y sensibilizado.
En segundo lugar es preciso la formulacin
de una hiptesis, la cual ser sometida a
experimentacin. El experimento no es, en
ltimo trmino, ms que la confirmacin o
no por parte de la naturaleza de la idea
primitiva del investigador (Lan Entralgo,
1967), y debe ser repetible y mensurable.
El desarrollo de un trabajo de investigacin
implica los siguientes pasos (Asti Vera,
1968):
1. Ver el problema.
2. Comprender el problema.
3. Introduccin al problema.
4. Material y mtodos.
5. Resultados.
40 HISTORIA Y CONCEPTO

6. Discusin.
7. Resumen.
8. Publicacin.
La formulacin de nuevas hiptesis exige
por parte del investigador originalidad, ela-
boracin, independencia, imaginacin, cu-
riosidad y sentido de la complejidad (To-
rrence, 1962). Llevar adelante el proyecto de
investigacin implica tenacidad, esfuerzo,
sentido crtico, compromiso con la ciencia y
amor a la verdad.
INVESTIGACIN EN PSIQUIATRA
DEL NIO Y DEL ADOLESCENTE
La investigacin en Psiquiatra del nio y
del adolescente, como en cualquier otra cien-
cia, puede dividirse en varios tipos (hacien-
do la salvedad de que toda divisin es en s
misma artificiosa):
a) Investigacin fundamental que busca
nuevos hechos sin un fin prctico concreto.
b) Investigacin fundamental orientada,
que puede ser descriptiva o dirigirse a la
recogida de datos bsicos.
c) Investigacin aplicada, con unos fines
prcticos concretos.
d) Investigacin dirigida a la bsqueda y
desarrollo de nuevas tcnicas instrumenta-
les.
La investigacin sistemtica en Psiquiatra
Infantil es imprescindible para validar sus
teoras, confirmar sus hiptesis, demostrar
la eficacia de las intervenciones teraputicas
y lograr un fondo apropiado de conocimien-
tos.
En un primer momento la investigacin
en Psiquiatra Infantil tuvo un carcter emi-
nentemente clnico: se trataba de la observa-
cin rigurosa de las caractersticas de la con-
ducta del paciente, la sistematizacin y
agrupacin de los sntomas y la comproba-
cin de la validez de las propias impresiones
as como de los efectos del tratamiento. La
dificultad para establecer la etiologa y la
patogenia de muchos trastornos psiquitricos
ha contribuido a que el abordaje clnico sis-
tematizado fuera y siga siendo un elemento
de racionalidad importante. De hecho las
clasificaciones de los procesos patolgicos
en psiquiatra no se hacen en funcin de la
etiologa, por razones obvias de desconoci-
miento, sino en funcin de la sintomatologa,
la evolucin, el pronstico, la respuesta al
tratamiento, etc.
El conocimiento de la etiologa sigue sien-
do objetivo fundamental de la Psiquiatra,
como lo es de la medicina, y la investigacin
en este campo ha recibido un gran impulso
en los ltimos aos con los avances extraor-
dinarios de la biologa molecular, la gentica
y las tcnicas de diagnstico neurorradiol-
gico. En cualquier caso la investigacin etio-
patognica y las clasificaciones basadas en
la clnica son dos enfoques complementarios
y probablemente lo seguirn siendo durante
mucho tiempo. No hay que olvidar que mu-
chos procesos patolgicos responden a una
etiologa multifactorial, que un mismo agente
causal puede dar origen a ms de un cuadro
clnico y que la evolucin, el pronstico y el
tratamiento pueden depender fundamental-
mente de la propia naturaleza y caractersti-
cas de la enfermedad, y no tanto del agente
causal concreto. Por tanto puede observarse
cmo la idea de complejidad a la que se
haca referencia en el captulo de Concepto
de Psiquiatra del nio y del adolescente, se
hace presente una y otra vez (Jaspers, 1962;
Scadding, 1982).
Dificultades de la investigacin
en Psiquiatra Infantil
La ausencia de una investigacin normali-
zada en Psiquiatra Infantil (Anthony, 1975)
se debe a un conjunto de razones que pueden
resumirse en tres apartados:
1. Dificultades inherentes al objeto de
estudio, la conducta del nio y sus trastor-
nos.
2. Dificultades ligadas al desarrollo his-
trico de la Psiquiatra del nio y del ado-
lescente.
3. Dificultades dependientes de factores
sociales y culturales (Rogler, 1989).
INVESTIGACIN Y DOCENCIA EN PSIQUIATRA DEL NIO Y DEL ADOLESCENTE
41

El estudio cientfico de la conducta del
nio y sus trastornos plantea problemas me-
todolgicos que sobrepasan los propios del
estudio del adulto. As por ejemplo el nio,
al ser un organismo en permanente cambio
y evolucin, contribuye a que los estudios
longitudinales se enfrenten en cada nueva
etapa con un individuo distinto, en unas
circunstancias diferentes y con distintos cri-
terios de normalidad como punto de refe-
rencia, de tal modo que lo que es normal a
una edad, no lo es a otra (Cantwell, 1979).
En segundo lugar el control de las variables
ambientales en el estudio de la conducta
humana es un tema arduo y complejo: esta
complejidad es ms evidente en el caso del
nio, cuya dependencia y permeabilidad al
medio ambiente familiar y escolar es mucho
mayor. Por su parte los padres muestran con
frecuencia resistencias a que su hijo forme
parte de un proyecto de investigacin, por el
temor de que sea utilizado como conejillo
de Indias.
En tercer lugar y por lo que se refiere al
desarrollo histrico de la Psiquiatra Infantil,
la inclinacin a invocar argumentos de auto-
ridad (Freedman, 1975) y la falta de comuni-
cacin entre clnicos e investigadores bsicos
(Jones, 1965) ha favorecido la simplificacin
cuando no la tendencia al dogmatismo. El
investigador vive alejado de la realidad del
paciente, y el clnico, basado en su propia
experiencia, hace generalizaciones que no
han sido comprobadas. La conviccin, rela-
tivamente comn, de que el xito del trata-
miento del nio depende de variables emi-
nentemente subjetivas, como el aura
personal del mdico u otras cualidades, ha
contribuido a disminuir el inters por la
bsqueda de datos objetivos. Esta actitud
encubre la mayora de las veces la creencia
vulgar de que el nio no es tanto un objeto
importante de estudio cientfico, harto nece-
sitado del mismo y no menor que el adulto,
sino un simple objeto de atencin bien in-
tencionada.
La investigacin en Psiquiatra del nio y
del adolescente tiene por tanto que afrontar
numerosas dificultades, unas de tipo prcti-
co y otras que brotan de determinadas acti-
tudes frente a la infancia. Todas ellas son
susceptibles de ser superadas.
reas crticas y modelos
de investigacin
Existen determinadas reas especialmente
sensibles para el futuro desarrollo de la Psi-
quiatra Infantil y por tanto especialmente
necesitadas de programas de investigacin.
Los trabajos sobre incidencia y prevalencia
de los trastornos psiquitricos en la infancia
y adolescencia, la investigacin del desarro-
llo normal de la conducta del nio y de sus
trastornos, la evolucin de los trastornos
psiquitricos, la edad de comienzo y las
posibles relaciones con los trastornos del
adulto, la etiologa, el tratamiento y las me-
didas preventivas son aspectos cruciales que
plantean un autntico reto en la actualidad.
A lo largo de las ltimas dcadas se han
ido elaborando y desarrollando distintos mo-
delos de investigacin: cabe destacar los es-
tudios epidemiolgicos, los estudios longi-
tudinales, los trabajos multicntricos con la
colaboracin de varios grupos de investiga-
dores, los trabajos encaminados a obtener
una clasificacin sistematizada de los tras-
tornos psiquitricos, la elaboracin de nue-
vas escalas diagnsticas e instrumentos de
medida, el empleo de modelos animales y la
investigacin en farmacologa y en neuro-
biologa. Nos referiremos brevemente a algu-
nos de ellos.
Nosologia y clasificacin
de los trastornos psiquitricos
La dificultad para hacer una clasificacin
de los trastornos psiquitricos desde el punto
de vista etiolgico ha conducido a la adop-
cin de una metodologa de tipo descriptivo
que se basa en la identificacin de sntomas
concretos. No obstante, este enfoque resulta
fcil de aplicar cuando se trata de sntomas
bien definidos, como por ejemplo la auto-
agresin, o la fobia a los animales, pero tiene
42
HISTORIA Y CONCEPTO

inconvenientes cuando el sntoma no est
bien delimitado.
Las clasificaciones de los trastornos psi-
quitricos del nio y del adolescente deben
cumplir determinados requisitos, si quieren
ser rigurosas (Rutter et. al., 1975):
1. Se basan en hechos y no en conceptos,
y por tanto se definen en trminos operati-
vos.
2. Tienen como objetivo clasificar tras-
tornos mdicos y no clasificar personas.
3. Pueden aplicarse a toda la infancia y
adolescencia y hacen constar los trastornos
especficos de determinadas edades.
4. Son fiables y por tanto susceptibles de
ser aplicadas por distintos profesionales.
5. Permiten una correcta diferenciacin
de los trastornos, es decir, permiten distin-
guir unos trastornos de otros.
6. Son lo suficientemente amplias como
para incluir los trastornos fundamentales.
7. La diferenciacin de unos trastornos
de otros tiene validez, es decir, se basa en
criterios objetivos como la etiologa, el cua-
dro clnico, la evolucin, el pronstico y la
respuesta al tratamiento.
8. Tienen consistencia; por tanto se basan
en un conjunto de principios bien definidos
y con unas normas claramente establecidas.
9. La informacin que contienen es til
para establecer el diagnstico del paciente y
para tomar decisiones teraputicas en la
prctica diaria.
Es evidente que cumplir todos estos crite-
rios entraa una gran dificultad para las
clasificaciones psiquitricas; no obstante ste
es el punto de mira y el objetivo al que se
debe aspirar. Hay que aadir adems otro
inconveniente propio de la Psiquiatra: los
trastornos psiquitricos no siempre tienen
unos lmites precisos entre s.
La eleccin del correcto tratamiento para
el paciente implica no slo la valoracin del
diagnstico y de la etiologa, sino tambin
de los factores existenciales y ambientales
del sujeto concreto y de otras caractersticas
complementarias de la conducta. Un juicio
crtico apropiado tendr en cuenta, por ejem-
plo, el cociente intelectual del nio y de la
madre y el lugar de residencia.
Esta orientacin ha llevado a algunas cla-
sificaciones (por ejemplo, la DSM-III) a adop-
tar un enfoque multiaxial que permite incluir
datos en la evaluacin del paciente, que no
forman parte del cuadro clnico, pero que
son imprescindibles para emitir pronsticos
y establecer estrategias teraputicas apropia-
das.
Estudios epidemiolgicos
y estudios longitudinales
Los estudios epidemiolgicos permiten co-
nocer la incidencia y prevalencia de los tras-
tornos psiquitricos en una poblacin total
de nios y adolescentes, lo cual es impres-
cindible para la identificacin de factores
predisponentes para padecer un trastorno en
el medio familiar, escolar o social. Sirven
tambin para identificar aquellos trastornos
que se dan fundamentalmente en la infancia
y aquellos que se originan a partir de la
adolescencia (Buck et. al, 1988).
Los estudios longitudinales son difciles
de llevar a trmino, pero tienen un enorme
inters, especialmente en relacin con el
decisivo tema del desarrollo normal de la
conducta del nio y sus trastornos. Este tipo
de investigacin es fundamental para el es-
tudio de la etiologa de los trastornos del
desarrollo y su evolucin a lo largo de las
distintas edades del nio, las fases del desa-
rrollo normal de la conducta y los periodos
crticos del mismo y la repercusin de los
factores ambientales, tanto en el desarrollo
normal como en el patolgico (Rutter,
1982).
Los estudios longitudinales permiten tam-
bin estudiar la evolucin de los distintos
tipos de trastornos psiquitricos desde la
infancia hasta la edad adulta y por supuesto
a lo largo de sta (Kohlberg et. al., 1972).
Estos trabajos son fundamentales de cara a
establecer programas de prevencin y trata-
miento, permitiendo la deteccin de pacien-
tes de alto riesgo (Spiro, 1980).
INVESTIGACIN Y DOCENCIA EN PSIQUIATRA DEL NIO Y DEL ADOLESCENTE
43

Investigacin encaminada
al tratamiento
La investigacin sobre medidas teraputi-
cas en los trastornos psiquitricos ocupa un
lugar absolutamente crucial. Una vez esta-
blecido el diagnstico, la eficacia del trata-
miento es imprescindible si se pretende en
primer lugar ayudar al paciente y en segundo
lugar obtener un reconocimiento social del
que la Psiquiatra Infantil est muy necesita-
da.
El tratamiento de un trastorno psiquitrico
determinado no debe basarse en la orienta-
cin o gustos personales del psiquiatra, sino
en la demostracin avalada por estudios ri-
gurosos y controlados de que esa interven-
cin teraputica (o esas intervenciones tera-
puticas, que pueden ser distintas, pero
complementarias) es la ms indicada y eficaz
en ese trastorno concreto y en ese paciente.
En este sentido son necesarios estudios
comparativos que permitan detectar el trata-
miento ms til y adecuado. De igual forma
se necesitan estudios comparativos entre di-
ferentes programas de prevencin (Spiro,
1980).
La investigacin en psicofarmacologa in-
fantil tiene un largo recorrido por delante,
ya que los trastornos psiquitricos infantiles
han sido tradicionalmente discriminados en
los proyectos de investigacin de las casas
comerciales y de las instituciones pblicas.
Si el trastorno gentico es grave puede
expresarse desde el momento del nacimiento
como sucede en el retraso mental; si es mo-
derado o leve se expresar o no a lo largo de
la vida en funcin de factores ambientales
inductores o predisponentes (Cacabelos,
1989). Tal podra ser el caso de la esquizo-
frenia y de la depresin. Es decir, el trastorno
gentico permanece latente hasta que diver-
sos factores ambientales desfavorables (el
estrs, los virus, los problemas familiares,
escolares, laborales) suponen una sobrecarga
para el sistema nervioso que es incapaz de
procesar de modo correcto la informacin
recibida.
Desde la perspectiva de la neurobiologa
el trastorno gentico, puesto en marcha por
los factores ambientales, da lugar a una alte-
racin del metabolismo neuronal, que a su
vez genera disfunciones en los sistemas de
neurotransmisin, factores neurotrficos y
agentes reguladores del sistema neuroinmu-
ne, con la aparicin de alteraciones neuro-
qumicas, neuroendocrinas y neuroinmunes,
cuya identificacin servir de base al diag-
nstico de la enfermedad (Figura 3.1) (Caca-
belos, 1989).
La investigacin en psiquiatra biolgica
abarca los siguientes campos: marcadores
neurofisiolgicos, marcadores neurorradiol-
gicos, marcadores neuroqumicos, marcado-
res neuropatolgicos, marcadores genticos
y marcadores farmacolgicos (Tabla 3.1).

La investigacin neurobiolgica
La investigacin neurobiolgica representa
una de las reas ms prometedoras en la
identificacin de los factores etiolgicos de
los trastornos psiquitricos y en la implanta-
cin de medidas preventivas y teraputicas.
Desde la perspectiva neurobiolgica la en-
fermedad es concebida como una alteracin
bsicamente biognica, cuyos agentes induc-
tores casi siempre son de origen ambiental.
La naturaleza, los factores genticos, se ex-
presan en funcin del ambiente, que es capaz
de modificar la expresin fenotpica de un
genotipo concreto.
Investigacin y prctica clnica
La investigacin en Psiquiatra del nio y
del adolescente es imprescindible para una
prctica clnica correcta y eficaz. El mdico
ante el paciente tiene que plantearse las
preguntas propias de toda disciplina mdica:
Tiene un trastorno psiquitrico? Cul es la
naturaleza del trastorno? Cules son los
factores etiolgicos implicados? Cul es el
tratamiento o intervenciones teraputicas
que han demostrado ser ms eficaces para
ese trastorno concreto? Cul es la evolucin
previsible y el pronstico?
No es posible contestar estas preguntas sin
44
HISTORIA Y CONCEPTO

Figura 3.1. Modelo etiopatognico de los trastornos psiquitricos con base gentica. (Tomado de
Cacabelos R. Prevencin psiquitrica. Jano 1989; 884: 81-86.)
un cuerpo de investigacin permanente y
capaz de cuestionarse a s mismo. Y tampoco
es posible contestarlas si el mdico no se
implica en un esfuerzo continuado de actua-
lizacin de sus conocimientos. La separacin
tradicional entre ciencias bsicas y ciencias
aplicadas, entre investigador y clnico (Jones,
1965), est llamada a desaparecer en benefi-
cio de ambas vertientes, y sobre todo en
beneficio del paciente. Esto no excluye la
necesidad de la especializacin del profe-
sional, con mayor o menor dedicacin a un
campo u otro segn los casos, o incluso la
dedicacin exclusiva en caso del investiga-
dor, pero siempre en contacto con la clnica.
La investigacin actual en Psiquiatra In-
fantil est mostrando un inters especial por
la psicofarmacologa, las etapas precoces del
desarrollo, los tratamientos conductuales y
psicosociales, el retraso mental, los trastor
INVESTIGACIN Y DOCENCIA EN PSIQUIATRA DEL NIO Y DEL ADOLESCENTE 45
Tabla 3.1. Vas de investigacin en Psiquiatra Biolgica
Marcadores neurofisiolgicos: Pruebas neuroendocrinas
Electroencefalograma CRH, GRH, TRH, LHRH
Potenciales evocados Dexametasona
Cartografa cerebral computarizada Determinacin de metabolitos

en fluidos corporales
Marcadores neurorradiolgicos: Pruebas de estimulacin-inhibicin
Tomografa axial computarizada de sistemas
Resonancia magntica nuclear Agonistas
Tomografa de emisin positrnica Antagonistas
Tomografa de emisin fotnica

simple Marcadores neuropatolgicos
Resonancia magntica rpida Anlisis de muestras bipsicas:
Marcadores neuroqumicos:
Microscopa ptica
Microscopa electrnica
Determinacin de transmisores Inmunofluorescencia
en LCR: Electroforesis:
Monoaminas: Protenas
Catecolaminas: Lpidos
1. Adrenalina cidos nucleicos
2. Noradrenalina RA
3. Dopamina HPLC
Indolaminas: Hibridacin in situ
1. Serotonina

2. Melatonina Marcadores genticos
Histamina: Poblacionales
1. Acetilcolina Individuales
2. Aminocidos ADN recombinante
3. Neuropptidos

4. Enzimas de rutas biosintticas Marcadores farmacolgicos
(Modificado de Cacabelos R. Prevencin psiquitrica, Jano, 1989, 884: 81-86.)
nos del aprendizaje (Shapiro et. al, 1991), la
gentica, la psiconeuroinmunologa, la psi-
coneuroendocrinologa, los trastornos de an-
siedad y los trastornos del humor. Se esperan
importantes avances en los prximos aos.
Investigacin y residencia
en Psiquiatra del nio y del adolescente
El inters por la investigacin debe susci-
tarse en los estudiantes de Medicina y de
modo especial en los residentes de Psiquia-
tra Infantil. Los residentes deben entrar en
contacto con la investigacin en este campo
de forma complementaria a la adquisicin
de una buena formacin clnica (Turna et
al., 1987). La preparacin como clnicos les
permitir el diagnstico y tratamiento ade-
cuado de los pacientes, y la participacin en
proyectos de investigacin les aportar la
mentalidad cientfica imprescindible para
dar rigor a su trabajo e impulsar la Psiquia-
tra en el campo de la ciencia. Como clnico
46
HISTORIA Y CONCEPTO

el psiquiatra tiene que ser un pragmtico, y
como cientfico debe tener una actitud crtica
frente a los resultados y una capacidad de
evaluacin de los nuevos conocimientos. Lo-
grar por parte de los residentes la integracin
entre la experiencia clnica y el inters por
la investigacin representa en nuestros das
un objetivo altamente prometedor (Mrazek
et. al., 1991; Turna et. al., 1987; Shapiro et. al.,
1991; Martin y Moss, 1991).
MTODO DE DOCENCIA
La enseanza de la Psiquiatra del nio y
del adolescente debe realizarse durante los
estudios de licenciatura en Medicina en n-
tima relacin con la pediatra, la psiquiatra
general y la neurologa. En los estudios de
postgrado, es fundamental la rotacin por
Psiquiatra Infantil no slo de aquellos m-
dicos residentes que estn haciendo la espe-
cialidad propiamente dicha sino tambin de
los futuros pediatras, neurlogos y psiquia-
tras generales. En este apartado se expone el
mtodo de docencia de la Psiquiatra Infantil
referido a los estudios de pregrado.
El mtodo de docencia debe tener en cuen-
ta los siguientes elementos:
1. El alumno como sujeto de aprendizaje.
2. El profesor como agente de la ense-
anza.
3. El proceso de aprendizaje propiamente
dicho.
4. La materia objeto de enseanza y
aprendizaje.
El alumno
El estudiante de Psiquiatra del nio y del
adolescente tiene que afrontar tres dificulta-
des:
a) La estructura de la Universidad que
no responde a las necesidades y demandas
de la sociedad.
b) La urgencia de adquirir unos conoci-
mientos cientficos muy amplios y profundos
en un tiempo breve.
c) La disposicin de unos medios limita-
dos.
El mundo de las ciencias mdicas es ex-
traordinariamente complejo y en buena me-
dida inabarcable. El ejercicio actual de la
medicina se debate entre la superespeciali-
zacin, con el riesgo de saber todo de
nada, y la excesiva generalizacin que pue-
de llegar a traducirse en saber nada de
todo.
La progresiva tecnificacin de la medicina,
fascinante por los avances portentosos que
ha supuesto, tiene la contrapartida de mi-
nusvalorar la formacin clnica y la calidad
de la relacin mdico-paciente. Esta relacin
interpersonal es en s misma curativa y su
ausencia hara perder al ejercicio mdico su
dimensin ms consustancial: la dimensin
de ayuda al otro (Lan Entralgo, 1964).
El profesor: la relacin profesor-alumno
La enseanza de cualquier materia implica
vocacin pedaggica y vocacin investiga-
dora. La primera viene definida por el eros
pedaggico, por el amor a los educandos,
as como por un alto sentido de los valores
morales y ticos para la funcin que se de-
sempea. El verdadero docente se caracteriza
por el sentido autocrtico de lo que hace y
de lo que ensea, as como por la capacidad
para soportar la crtica de los dems. A esto
debe unirse el afn de estudio y superacin,
as como una determinada capacidad para la
relacin interpersonal con los alumnos, de
tal modo que dicha relacin sea en s misma
formadora y educativa, no slo para el alum-
no, obviamente, sino tambin para el profe-
sor.
La relacin profesor-alumno ha perdido el
carcter de pasividad por parte del estudian-
te que tena en tiempos anteriores. La calidad
de esta relacin va a venir determinada por
las caractersticas personales y modos de
conducta tanto del uno como del otro.
El profesor no puede limitarse a transmitir
conocimientos; debe ser maestro en la acep-
cin clsica del trmino y en el sentido en
INVESTIGACIN Y DOCENCIA EN PSIQUIATRA DEL NIO Y DEL ADOLESCENTE
47

que Maran dice: Los maestros no ensean
cosas, sino modos. La funcin del profesor
no consiste meramente en dar respuestas,
sino, de forma muy especial, en suscitar pre-
guntas.
El profesor debe amar la investigacin y
por tanto estar interesado en crear ciencia y
en transmitir este inters a los alumnos. El
profesor, por ltimo aunque no menor en
su importancia, debe ser hombre de bien,
honesto con sus propias convicciones y con
un alto sentido de los valores ticos.
El proceso de aprendizaje
De un modo somero pueden destacarse
tres fases en la historia de la investigacin
pedaggica. En una primera fase, la pedago-
ga se centr en el estudio de las normas
para la enseanza de una determinada mate-
ria. En una segunda fase se estudiaron las
caractersticas personales de los alumnos. El
alumno es descubierto como sujeto activo
del aprendizaje. En la tercera fase las orien-
taciones pedaggicas se centraron en el es-
tudio del proceso educativo propiamente
dicho (Mardomingo, 1981), as como en las
ventajas de una evaluacin orientada a los
objetivos, en la utilizacin de los mtodos
de autoinstruccin y en el estudio crtico de
los diversos mtodos de organizacin.
liar o dificultades en la adaptacin social,
que requieren una atencin y asesoramiento
psiquitrico. El estudiante de medicina y el
residente deben aprender a detectar este tipo
de problemas, diagnosticarlos, abordar su
tratamiento y discriminar aquellos casos que
deben ser sometidos al especialista, con el
cual establecer un rgimen de colaboracin,
imprescindible para el correcto tratamiento
del nio.
El campo de la Psiquiatra Infantil es tan
extraordinariamente amplio que exige por
parte del profesor unos criterios de seleccin
de los ncleos temticos a ensear. Esta
seleccin debe seguir un principio bsico
sealado por Ortega y Gasset: En vez de
ensear lo que segn un utpico deseo de-
bera ensearse, hay que ensear lo que se
puede ensear, es decir, lo que se puede
aprender.
La Psiquiatra del nio y del adolescente
es una ciencia eminentemente social (Mar-
domingo, 1990). Los modos de enfermar del
ser humano estn en estrecha relacin con
las caractersticas sociales y culturales de su
medio ambiente, y esto es mucho ms evi-
dente en el caso del nio. La enseanza de
la asignatura debe incluir un grupo de temas
bsicos, complementado con otros grupos de
temas que respondan a la realidad cultural
de cada pas.

La enseanza de la Psiquiatra del nio
y del adolescente
La docencia de la Psiquiatra Infantil cuen-
ta con muy escasa tradicin en nuestro pas.
De hecho son raras las ctedras y hospitales
donde se imparte esta enseanza de modo
habitual dentro de las asignaturas de Psi-
quiatra o de Pediatra.
La importancia de la enseanza de la Psi-
quiatra Infantil a los futuros mdicos se
comprende por el porcentaje altsimo de pa-
cientres entre el 60 y 70 % de todas las
consultas que acuden al mdico (conscien-
te o inconscientemente) por problemas emo-
cionales, problemas en la interaccin fami-
Mtodos y variantes didcticos
Los mtodos didcticos han sido motivo
de reflexin de numerosos filsofos y pensa-
dores. Ya Scrates haca una constante lla-
mada a la actividad del alumno, antes que a
su docilidad. Rousseau (1712-1778) y Pesta-
locci (1746-1827) propugnan asimismo la
libre iniciativa del estudiante. En los siglos
XIX y XX el americano John Dewey (1859-
1952) desarrolla su teora Learning by doing
aprender a travs de la accin, de extra-
ordinaria influencia en todos los mtodos
didcticos modernos. Dewey parte del con-
cepto del nio como ser social: sus conoci-
mientos tienen que estar, por tanto, en estre-
cha relacin con lo que es su vida en la
48
HISTORIA Y CONCEPTO

sociedad. Insiste en la necesidad de adecuar
las enseanzas a las demandas sociales. Lo
mismo puede decirse de todas las teoras de
aprendizaje desarrolladas por la Escuela
Conductista.
Mencin aparte merece la obra de Jean
Piaget (1896-1980), mximo propulsor de la
Psicologa Infantil en este siglo y padre de la
didctica cientfica. Piaget seala que el
aprendizaje y, por tanto, los mtodos de
enseanza tienen que adaptarse a las distin-
tas etapas del desarrollo humano. El proceso
de aprendizaje se rige por unas leyes cons-
tantes, y la misin del profesor es motivar al
alumno para llegar, a travs del pensamiento
reflexivo, a la abstraccin y, en ltimo tr-
mino, a penetrar la esencia de todas las
cosas.
El mtodo de enseanza de la Psiquiatra
y Psicologa Infantil tiende actualmente al
desarrollo de las capacidades intelectuales,
aptitudes y tcnicas de los alumnos, as
como a su correcta aplicacin a la resolucin
de problemas concretos. Este mtodo debe
resaltar: lo formativo frente a lo informativo;
lo crtico frente a lo dogmtico; lo reflexivo
frente a lo memorstico y lo activo frente a lo
pasivo.
Debe asimismo estimular la comunicacin
profesor-alumno, alumno-alumno y profesor-
profesor.
Las variantes didcticas pueden ser mlti-
ples, pero slo sealaremos las siguientes:
1. Mtodo experimental.
2. Mtodo de problemas o inquisitivo.
3. Mtodo heurstico o de bsqueda.
4. Mtodo de investigacin o descubri-
miento.
5. Mtodo de libro abierto o de interpre-
tacin.
6. Mtodo de redescubrimiento.
7. Mtodo de referencia o conocimiento.
Tcnicas de docencia
Pueden dividirse en: verbales, prcticas y
automatizadas (enseanza asistida por orde-
nador).
Las tcnicas verbales comprenden, entre
otras, las siguientes:
a) La leccin magistral: este tipo de ex-
posicin sigue ocupando un lugar importan-
te en la enseanza de la medicina. Debe
hacerse una exposicin clara, sencilla y com-
pleta que subraye los aspectos esenciales y
suscite interrogantes en el alumno.
Debe darse una bibliografa y favorecer la
discusin al final de la exposicin. La mayor
crtica a la leccin magistral radica en el
papel pasivo que desempea el alumno.
b) La discusin en grupos: tiene las si-
guientes ventajas: el alumno participa acti-
vamente en el aprendizaje, favorece la re-
lacin interpersonal alumnos-profesor y
alumnos entre s, motiva el estudio de la
asignatura y estimula la capacidad de razo-
namiento. El papel del profesor es de mode-
rador y orientador. Una modalidad de la
discusin en grupos es el seminario y otra la
discusin dirigida.
c) Medidas auxiliares: son muy impor-
tantes el uso del encerado, las diapositivas,
filminas, transparencias, magnetfonos, opa-
cos, las pelculas cientficas, vdeos, en rela-
cin con el tema que se explica, las noticias
en los medios de comunicacin social que
pueden servir como motivacin para el alum-
no, etc.
Las tcnicas prcticas son especialmente
importantes en una materia como la Psiquia-
tra Infantil. La enseanza prctica debe in-
cluir como mnimo los siguientes ncleos
temticos:
Tcnica de la entrevista en Psiquiatra
del nio y del adolescente.
Confeccin de la Historia Clnica.
Tcnicas de observacin y exploracin
del paciente.
Tcnicas diagnsticas: tests psicomtri-
cos, escalas de evaluacin.
Presentacin y discusin de casos cl-
nicos.
Tcnicas teraputicas.
Seguimiento de casos clnicos.
Contacto con los diferentes recursos que
aporta la comunidad para la atencin psi-
INVESTIGACIN Y DOCENCIA EN PSIQUIATRA DEL NIO Y DEL ADOLESCENTE 49

quitrica de la poblacin: Hospitales Psiqui-
tricos, Centros de Salud Mental, Hospitales
de Da, Servicios de Urgencia, Servicios de
Asistencia Social, Asistencia a Domicilio,
Programas de reincorporacin al medio fa-
miliar, escolar y social y otros.
Prcticas de laboratorio.
La enseanza asistida por ordenador. De
manera similar a la reflexologa pavloviana,
la psicologa americana ha elaborado un cier-
to nmero de teoras del aprendizaje basadas
en el esquema estmulo-respuesta (S-R). Se
constata la importancia de los refuerzos as
como de la existencia de unas leyes del
aprendizaje relativamente constantes.
La enseanza por medio de mquinas ha
sido desarrollada sobre todo por Skinner que
propugna unos resultados no inferiores a los
conseguidos por la enseanza tradicional.
Las ltimas investigaciones indican que la
enseanza ms eficaz es aquella que combina
la actividad del profesor y la del ordenador
e intenta estimular al alumno a aprender no
slo por refuerzos externos sino tambin y
de modo fundamental por motivaciones in-
ternas.
El uso de los ordenadores en la enseanza
est llamado a desempear un papel muy
importante en el futuro.
FUENTES
Las fuentes se definen como el conjunto
de fundamentos o principios de los que se
nutre una rama del saber para su desarrollo.
Las fuentes son el origen de los conocimien-
tos que constituyen la ciencia y se pueden
clasificar en formativas o de produccin e
informativas o de conocimientos.
Las fuentes formativas tienen como ltimo
fundamento la observacin de la naturaleza.
La observacin de la Naturaleza fue la fuente
primitiva y directa del conocimiento mdico.
Dice Paracelso que la naturaleza hace el
texto y el mdico los comentarios sobre di-
cho texto. Pero el avance portentoso de la
Medicina tendr no obstante lugar mediante
la aplicacin del mtodo experimental basa-
do en la observacin y el riguroso control.
Las fuentes informativas se pueden clasi-
ficar segn el modo de transmisin en: es-
critas, orales, automatizadas y audiovisuales.
Las fuentes escritas pueden dividirse cro-
nolgicamente en fuentes histricas y actua-
les. Las primeras nos informan de los cono-
cimientos existentes en otras pocas. Su
estudio es muy importante, ya que ningn
descubrimiento se produce como un hecho
aislado, sino que est en ntima relacin con
conocimientos anteriores. La Historia de la
Ciencia es una materia fundamental en nues-
tros das. La visin panormica de los orge-
nes de una disciplina del saber y de su
posterior desarrollo es imprescindible para
su correcta comprensin.
Las fuentes bibliogrficas son las ms im-
portantes como medio de informacin. Su
amplitud en los ltimos aos en la Psiquia-
tra del nio y del adolescente es extraordi-
naria, publicndose alrededor de 30.000 tra-
bajos anuales.
Las fuentes escritas consisten fundamen-
talmente en libros y revistas. Los libros pue-
den ser de texto, de consulta, enciclopedias,
monografas, etc. Las revistas son una fuente
imprescindible de informacin actualizada,
ms importantes an en una especialidad
como la Psiquiatra del nio y del adoles-
cente que est en rapidsimo cambio.
Son importantes no slo los temas de in-
formacin especializada sino tambin los de
informacin general y materias afines. Los
trabajos que ofrecen las revistas pueden ser
de los siguientes tipos:
a) De investigacin propia, por ejemplo:
Journal of the American Academy of Child
and Adolescent Psychiatry; Child Develop-
ment; Aprendizaje; La Psychiatrie de l'en-
fant; Psicopatologa; Journal of Pediatrics;
Journal of Child Psychiatry.
b) De divulgacin, por ejemplo: Science
et Vie; American Scientific; Recherche (estas
dos ltimas publicadas tambin en espaol).
c) De revisin, por ejemplo: Annual Pro-
gress in Child Psychiatry and Child Deve-
lopment; Annual Review of Psychology; Ad-
vances in Clinical Child Psychology.
d) De resmenes o ndices, por ejemplo:
50
HISTORIA Y CONCEPTO

Year Book of Psychiatry; Year Book of Pe-
diatrics; Index Medicus; Excepta Medica;
ndice mdico espaol; Psychological Abs-
tracts.
Las fuentes orales son muy variadas. Se
consideran fuentes orales: la asistencia a
Congresos, Simposios, Conferencias y Reu-
niones, y la colaboracin con otros centros
nacionales y extranjeros. Existe una publica-
cin, la Guide Science, que informa sobre
centros de investigacin, su carcter privado o
estatal, campos de trabajo, organizacin, etc.
Las fuentes automatizadas se han conver-
tido en imprescindibles en un mbito carac-
terizado por la complejidad y extensin de
los conocimientos cientficos. La gran canti-
dad de informacin que se ofrece actualmen-
te al investigador hace prcticamente impo-
sible el acceso a la misma. Esto supone la
necesidad de recurrir a los ordenadores como
medio de archivo y de clasificacin al objeto
de facilitar su manejo y utilizacin.
La documentacin mdica est informati-
zada en la mayora de las bibliotecas e insti-
tuciones pblicas.
Los medios audiovisuales constituyen un
punto de referencia ineludible en la trans-
misin de informacin en el mundo actual y
estn plenamente incorporados en los mto-
dos de docencia. Los vdeos, diapositivas y
transparencias son de gran utilidad. El cine
cientfico est alcanzando unos niveles de
calidad cada vez mayores, convirtindose
progresivamente en una importante fuente
de informacin. Tiene adems un especial
inters por el alto papel motivador que tiene
la imagen. En Psiquiatra existen pelculas
con valor formativo e informativo que pue-
den ser utilizadas en programas docentes
durante la licenciatura y cursos de postgra-
duados, as como en programas de educacin
sanitaria de la comunidad y programas de
formacin continuada.
CONCLUSIN Y ORIENTACIONES
FUTURAS
La docencia e investigacin son dos obje-
tivos prioritarios de la Psiquiatra del nio y
del adolescente, imprescindibles para su de-
sarrollo cientfico y su reconocimiento defi-
nitivo como especialidad. La enseanza
como asignatura en los estudios de licencia-
tura de medicina y la participacin en la
formacin de los mdicos residentes son dos
pilares bsicos. El estudiante de medicina
debe tener la oportunidad de descubrir una
materia que afronta un reto apasionante:
diagnosticar, prevenir y tratar los trastornos
psiquitricos en la infancia y adolescencia.
El mdico residente debe participar en la
prctica clnica y en los programas de inves-
tigacin de una disciplina perfectamente id-
nea para transmitir la complejidad de la
conducta humana, la dimensin humanista
de la medicina, la reflexin histrica, la sen-
sibilidad hacia la infancia y la importancia
del rigor y el mtodo en el progreso de la
ciencia.
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II
FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS
4

Gentica del desarrollo
de la conducta
INTRODUCCIN
La individualidad de la conducta humana
tiene su origen en mltiples factores biogr-
ficos que abarcan desde el momento de la
concepcin hasta el final del ciclo vital. Esta
extraordinaria variabilidad es expresin de
la interaccin entre la dotacin gentica del
individuo y las circunstancias ambientales
que ya estn presentes durante la vida in-
trauterina y que se prolongan en el medio
social y cultural.
El estudio de la conducta humana desde
el nivel molecular hasta sus manifestaciones
clnicas encierra, sin lugar a dudas, una gran
complejidad metodolgica, lo cual ha con-
tribuido a que bioqumicos, genetistas y cl-
nicos muchas veces actuaran por separado y
con absoluta independencia. Sin embargo
este gran abismo entre investigacin bsica
y ciencia aplicada ha comenzado a acortarse
en los ltimos aos y va a ser clave para el
desarrollo cientfico y riguroso de la Psiquia-
tra del nio y del adolescente.
Caractersticas de la personalidad del in-
dividuo, como el humor, el estilo cognitivo,
el temperamento y la capacidad de adapta-
cin a situaciones de estrs, dependen en
parte de factores genticos, y su expresin
est modulada por los estilos educativos de
la familia, por las experiencias biogrficas
individuales y por el medio sociocultural.
Desde el punto de vista de la psicopatolo-
ga, pocas dudas quedan acerca de la res-
ponsabilidad de los genes en enfermedades
como la esquizofrenia, la depresin endge-
na, la psicosis maniaco-depresiva, los tras-
tornos obsesivo-compulsivos y el autismo
infantil precoz. De hecho, tcnicas de liga-
miento, linkage, sugieren la existencia de un
gen anormal en el cromosoma 5 en la esqui-
zofrenia, en los cromosomas 11 y X en los
trastornos afectivos y en el cromosoma 16
en los trastornos de ansiedad (Crowe et. al.,
1987). Urge, por tanto, aceptar la compleji-
dad como base de la conducta humana y el
rigor y la paciencia como mtodos impres-
cindibles para el progreso del conocimiento.
Este captulo pretende abordar las bases
genticas del desarrollo de la conducta. Se
exponen en primer lugar algunos conceptos
bsicos de gentica clnica y de gentica
molecular con especial referencia a los me-
canismos de transmisin del cdigo gentico
en sus fases de replicacin del ADN, trans-
cripcin, traduccin de la informacin y sn-
tesis de protenas. Se aborda a continuacin
la diferenciacin espacial y determinacin
de los linajes celulares para seguir con el
siempre apasionante tema de la interrelacin
entre factores genticos y epigenticos y ter-
minar con la etiologa gentica de los tras-
tornos psiquitricos.
GENTICA HUMANA
La gentica humana abarca varios niveles
de investigacin:
55
56
FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS

a) Gentica de poblaciones, que pretende
conocer cuantitativamente la frecuencia y
distribucin de los genes de una poblacin
utilizando modelos matemticos. La gentica
de poblaciones estudia las caractersticas y
frecuencia de los genes en un grupo de indi-
viduos siguindoles longitudinalmente a tra-
vs de generaciones, o haciendo estudios
transversales entre poblaciones. Determina-
dos trastornos psiquitricos, cuyos lmites
no estn bien definidos, se pueden investigar
en contextos ms amplios, y determinadas
categoras descriptivas se pueden estudiar a
lo largo de ciertas lneas de diagnstico.
b) Gentica clnica, que estudia los tras-
tornos malformativos o hereditarios en los
individuos.
c) Citogentica, que estudia los cromoso-
mas y distribucin de los genes de un indi-
viduo empleando tcnicas cada vez ms so-
fisticadas: tcnica de bandas, autorradiogra-
fa, hbridos de clulas somticas.
d) Gentica molecular, que concibe el
gen como una estructura bioqumica y estu-
dia los eventos que van desde la transcrip-
cin de la informacin gentica hasta los
cambios moleculares y estructurales de la
clula. Su dominio abarca por tanto desde el
estudio del complejo transcripcional y del
cerebro del gen inteligente, hasta los errores
bioqumicos del metabolismo que se tradu-
cen en una enfermedad concreta. Los genes
regulan la sntesis de protenas y por tanto
la sntesis de enzimas, lo cual significa que
regulan y controlan las reacciones del meta-
bolismo de la clula (Rosenberg, 1975).
e) Mutagnesis, que estudia el cambio en
el material gentico, bien de un gen simple
o bien en el nmero o estructura de los
cromosomas.
No cabe duda de que la investigacin ge-
ntica de un sntoma o de una conducta
concreta es muy difcil; no obstante, actual-
mente se sabe que si bien una alteracin
gentica no implica necesariamente la apari-
cin de un sndrome clnico definido, s
puede determinar un estado de vulnerabili-
dad que se traducir en el cuadro clnico
correspondiente cuando los factores ambien-
tales concomitantes lo permitan. Es decir, el
estado de vulnerabilidad gentica adquirir
su expresin fenotpica cuando aparezca el
agente patgeno ambiental pertinente. Este
modelo de interaccin genes-ambiente se
considera, en la actualidad, como uno de los
ms apropiados para explicar los mecanis-
mos etiopatognicos de muchos trastornos
psiquitricos, desde la esquizofrenia al sn-
drome de Gilles de la Tourette. Otras veces
el gen alterado no tiene una relacin directa
con el fenotipo, sino que solamente se rela-
ciona mediante lo que se podra llamar un
fenmeno de enlace, de tal forma que, aun-
que no contribuya a la patologa, s puede
servir como marcador para el estudio genti-
co.
Otro aspecto de gran inters es el de las
mutaciones genticas. Existen casos en los
que la mutacin afecta a un nmero tan
elevado de individuos que difcilmente se
puede seguir considerando como tal. Las
mutaciones tienen efectos muy variados,
abarcando desde situaciones prcticamente
incompatibles con la vida, hasta nulos efec-
tos en el fenotipo, de tal modo que ni siquie-
ra se detectan. De hecho, un mismo fenotipo
(apariencia y conducta externa) puede deri-
var de dos o ms genotipos (dotacin genti-
ca), y asimismo, el genotipo puede verse
mediatizado en su expresin por los factores
ambientales dando lugar a una fenocopia
(Sutton, 1975; Cavalli - Sforza y Bodmer,
1971). En la fenocopia el sujeto tiene carac-
tersticas externas que no corresponden a su
genotipo, sino que son el resultado de in-
fluencias ambientales.
Gentica clnica
Las clulas humanas constan de 46 cro-
mosomas de los cuales 22 pares constituyen
los autosomas y un par los cromosomas se-
xuales (XX en las mujeres y XY en los varo-
nes). Un gen ocupa un lugar concreto en el
cromosoma que se denomina locus, y aque-
llos genes que se encuentran en los mismos
loci de un cromosoma se llaman alelos.
Cuando los genes de un locus especfico de
GENTICA DEL DESARROLLO DE LA CONDUCTA
57

ambos cromosomas de un par son iguales, el
individuo es homocigtico para ese locus; si
son diferentes, es heterocigtico. Asimismo
un rasgo puede ser dominante respecto de
otro, que a su vez es recesivo en relacin a
aqul. Un individuo puede ser homocigtico
para el alelo correspondiente a un determi-
nado rasgo dominante o recesivo, o, por el
contrario, puede ser heterocigtico para ese
locus.
Tres leyes fundamentales se derivan de
los trabajos de Mendel:
a) Los genes conservan su identidad a lo
largo de generaciones.
b) Los dos genes de un par siempre se
segregan, es decir, se separan durante la
formacin de un gameto, de manera que
solamente se dirige uno a cada clula germi-
nativa.
c) Genes ubicados en distintos loci (no
alelos) se segregan independientemente unos
de otros.
Estas leyes son la base de los mtodos
empleados en el estudio sobre gemelos, con-
sanguinidad y adopcin. No obstante, fen-
menos como la herencia polignica (mlti-
ples genes producen efectos acumulativos
en el fenotipo), la interaccin gentica y los
efectos ambientales, contribuyen a que la
investigacin gentica de los trastornos psi-
quitricos sea complicada y dependa en gran
medida en estos momentos de mtodos cuan-
titativos.
La alteracin de un nico gen recibe el
nombre de herencia mendeliana o unifacto-
rial que puede ser: autosmica dominante y
transmitirse de generacin en generacin
como en la corea de Huntington; autosmica
recesiva y afectar slo a los hermanos como
en la fibrosis qustica, o ligada al cromosoma
X de forma que si es recesiva slo afectar a
los varones y ser transmitida por las muje-
res que son las portadoras, como sucede en
la Hemofilia y en la Distrofia Muscular de
Duchenne. Actualmente se conocen cerca de
seis mil trastornos con alteracin de un ni-
co gen.
Existen adems enfermedades que tienen
una etiologa en parte gentica, con la parti-
cipacin de numerosos genes, y en parte
ambiental. Este tipo de herencia se denomina
polignica o multifactorial. Se cree, por ejem-
plo, que un tipo de herencia multifactorial
es la responsable de la mayor parte de las
malformaciones congnitas, de algunas en-
fermedades psiquitricas como la esquizo-
frenia y la psicosis maniacodepresiva y de
algunos trastornos crnicos como la hiper-
tensin y la lcera grastroduodenal (Emery
y Rimoin, 1990). Otro tipo de herencia es la
mitocondrial, que se caracteriza por estar
codificada en el genoma de las mitocondrias
y por transmitirse exclusivamente por las
hembras, aunque el defecto lo padecen tanto
los hijos como las hijas; es el caso del sn-
drome de Kearns-Sayre.
Gentica molecular
Estructura de los cidos nucleicos
Los genes estn formados por complejos
de nucletidos, especialmente cido Deso-
xirribonucleico (ADN), el cual est consti-
tuido por miles de desoxirribonucletidos.
Los nucletidos son molculas biolgicas
elementales implicadas en procesos esencia-
les: regulacin del metabolismo, transforma-
cin de la energa, funcionamiento de las
coenzimas, sntesis de materia. Desde el pun-
to de vista qumico un nucletido es un ster
fosfato de un nuclesido el cual consta de
un azcar (pentosa) y una base nitrogenada.
Por lo tanto un nucletido consta de tres
componentes fundamentales: base nitroge-
nenada, azcar y fosfato (Figura 4.1).
La pentosa de un ribonuclesido y de un
ribonucletido (como el cido Ribonucleico
o ARN) es la ribosa; mientras que la pentosa
de un desoxirribonuclesido y de un deso-
xirribonucletido (como el cido Desoxirri-
bonucleico o ADN) es la desoxirribosa.
Estos dos tipos de nucletidos utilizan
para su formacin cuatro bases de las cinco
de que disponen. Dos son bases pricas:
adenina y guanina, y tres son bases pirimi-
dnicas: citosina, uracilo y timina. El uracilo
es especfico para los ribonuclesidos, y la
58 FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS

Figura 4.1. Componentes de los nucletidos.
timina para los desoxirribonucletidos (Fi-
gura 4.2).
La unin entre los nucletidos constituti-
vos del ADN y del ARN se realiza mediante
enlaces ster entre el cido fosfrico de un
mononucletido y el hidroxilo del azcar
del mononucletido vecino (Figura 4.3).
La disposicin en el espacio y el orden
que adoptan estos tres componentes a lo
largo del proceso de formacin de un cido
nucleico (ADN y ARN) dependen de su es-
tructura tridimensional y de la secuencia de
sus componentes.
La estructura tridimensional viene dada
GENTICA DEL DESARROLLO DE LA CONDUCTA 59


Figura 4.2. Estructura de los nuclesidos y nucletidos.
por la orientacin en el espacio del fosfato y
del azcar. Asimismo la secuencia que si-
guen las bases determina la estructura mole-
cular del gen y, por tanto, la informacin
(Stryer, 1975).
Desde los trabajos de Watson y Crick
(Crick et. al., 1961), los estudios del ADN
mediante difraccin con rayos X han permi-
tido establecer un modelo arquitectnico se-
gn el cual dicha molcula est compuesta
por dos cadenas que se enrollan una sobre
otra en forma de una doble espiral. Ambas
cadenas tienen polaridad opuesta, es decir,
mientras una asciende, la otra desciende, y
entre ellas se establecen uniones entre las
bases pricas y pirimidnicas por medio de
enlaces hidrgeno.
La polaridad de una cadena de un cido
nucleico viene definida por la posicin de
los enlaces fosfodister que conectan el gru-
po 3'hidroxilo de un nucletido con el grupo
5'hidroxilo del siguiente (Figura 4.4).
La adenina se empareja siempre y slo
con la timina, mientras que la guanina lo
hace con la citosina, de tal forma que la
escalera tendr cuatro tipos de peldaos:
A-T, T-A, C-G y G-C. Los fosfatos y la deso-
xirribosa se sitan en el exterior de la hlice,
mientras las bases lo hacen en el interior.
Ambas cadenas adems son complementa-
rias, lo cual quiere decir que una determina
el orden estructural de la otra.
De modo grfico se suele comparar esta
estructura del ADN a una escalera de caracol

60 FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS

Figura 4.3. Uniones de nucletidos mediante enlaces 3'-5' fosfodister.
GENTICA DEL DESARROLLO DE LA CONDUCTA 61

Figura 4.4. Estructura complementaria de la doble cadena de ADN. (Adaptado de Barsch GS y
Epstein CJ. Gene structure and function in eukaryotic organisms. En: Emery AEH y Rimoin DL (eds).
Principles and practice of medical genetics (2.
a
ed). Nueva York, Churchill Livingstone, 1991.)
en la cual los peldaos seran las bases pri-
cas y pirimidinas y la barandilla estara re-
presentada por los esteres fosfricos (Figura
4.5).
Replicacin del ADN
La secuencia que siguen las bases en la
cadena del ADN no est sujeta a ningn tipo
de restriccin, de tal forma, que va a ser
precisamente esta secuencia la que permita
la transmisin del cdigo gentico. Sin em-
bargo, el emparejamiento de las bases entre
ambas cadenas es absolutamente especfico.
Tal como sealbamos antes, la timina tiene
que enlazarse siempre con la adenina y la
guanina con la citosina. Esta especificidad
de las bases en la doble hlice tiene una
importancia fundamental ya que permitir
la replicacin de la informacin gentica. Es
evidente que si cada base tiene otra base
complementaria en la otra cadena, esto sig-
nifica que ambas cadenas son a su vez com-
plementarias.
Cuando se rompen los enlaces de hidrge-
no entre las dos cadenas de la hlice y stas
se separan, cada una va a actuar como molde
para otra nueva cadena de polinucletidos.
Cada cadena se duplica con idntica secuen-
cia de las bases y la nueva molcula de ADN
constar de una cadena parental antigua y
de una cadena nueva (Figura 4.6a).
En este complicado proceso de replicacin
del ADN intervienen numerosas protenas,
siendo no obstante las enzimas principales
las polimerasas. Las polimerasas catalizan la
formacin de los enlaces fosfodisteres y

62 FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS

Figura 4.5. La doble hlice del ADN.
GENTICA DEL DESARROLLO DE LA CONDUCTA 63

Figura 4.6. Transmisin de la informacin gentica. (Adaptado de Barsch GS y Epstein CJ. Gene
structure and function in eukaryotic organisms. En: Emery AEH y Rimoin DL (eds): Principles and
practice of medical genetics (2.
a
ed). Nueva York, Churchill Livingstone, 1991.)
controlan las bases corrigiendo posibles erro- llamados codon, de manera que cada triplete
res a medida que las cadenas de polinucle- de nucletidos ser especfico para un ami-
tidos se van formando. nocido concreto cuando tenga lugar la tra-
La informacin gentica se guarda en el duccin de la informacin y, por tanto, la
ADN en forma de un cdigo de tripletes sntesis de protenas. As, por ejemplo, la
64 FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS

alanina es el aminocido correspondiente al
triplete GCU y la tirosina al triplete formado
por UAC.
La informacin contenida en el ADN pro-
porciona las instrucciones que rigen el cre-
cimiento y la divisin celular, que sigue una
secuencia y orden concretos que se traduce
en la gnesis de diferentes tipos de clulas.
Esta diversidad celular es necesaria para el
funcionamiento adecuado de los organismos
complejos.
Transcripcin del ADN
La transcripcin de la informacin genti-
ca tiene lugar al sintetizarse el ARN a partir
del molde de ADN, de tal forma que se
conserva la secuencia de las bases. Este pro-
ceso est regulado por la ARN polimerasa
(Figura 4.6b). As como el ADN es el molde
para la sntesis del ARN, el ARN es el molde
para la sntesis de protenas, lo cual implica
la traduccin de la informacin.
En los organismos eucariticos un gen
consta de exones que son las partes que
contienen la informacin que se traduce
(aunque no siempre) en la sntesis de prote-
nas, e intrones que son secuencias intercala-
res entre los exones que se transcriben, pero
que no se traducen. Los genes pueden defi-
nirse como las secuencias del ADN que se
transcriben al ARNm, y el genoma est for-
mado por el conjunto de genes y de secuen-
cias no codificantes de un individuo.
Por lo tanto, la expresin funcional de la
informacin gentica contenida en el ADN
se realiza mediante la sntesis de protenas.
La secuencia de estos fenmenos es la si-
guiente:

En la Figura 4.6 puede verse representado
esquemticamente el proceso de transmisin
de la informacin gentica a travs de estos
tres fenmenos.
El ADN se encuentra casi totalmente en el
ncleo de las clulas en los organismos su-
periores. All se combina con algunas pro-
tenas bsicas, preferentemente las histonas,
para formar nucleoprotenas. Otra parte se
encuentra en las mitocondrias y es respon-
sable de algunas enfermedades genticas hu-
manas tal como se indicaba previamente. El
ARN puede encontrarse en el ncleo, pero
lo hace preferentemente en el citoplasma,
bien en forma libre o unido a los ribosomas.
As como el ADN forma cadenas largas, las
del ARN pueden tener diferentes tamaos.
Existen tres tipos de ARN:
a) El ARN mensajero (ARNm) que acta
como molde para la sntesis de protenas y
transmite la informacin gentica desde el
ncleo al citoplasma.
b) El ARN de transferencia (ARNt) que
transporta en forma activa los aminocidos
del citoplasma a los ribosomas. Aqu el
ARNm, portador de la informacin gentica,
determina la secuencia concreta de los ami-
nocidos en las cadenas polipeptdicas que
se estn sintetizando (Figura 4.6c). El cdigo
de tripletes de nucletidos del ARN recibe
el nombre de anticodon y su funcin es
reconocer al codon del ARNm.
c) El ARN ribosomal (ARNr) cuyas fun-
ciones an no se conocen bien.
Se cree que existe una molcula de ARNm
por cada gen, o en relacin con un grupo de
genes, y al menos un ARNt por cada grupo
de veinte aminocidos
El complejo transcripcional
A medida que las clulas se van diferen-
ciando, unos genes se activan y otros se
desactivan, lo que posibilita que un simple
vulo fecundado se transforme en una plan-
ta, un animal o un ser humano.
Durante el desarrollo de un organismo, las
clulas migran siguiendo complejas estrate-
gias, cambian de forma y terminan asocin-
dose para constituir tejidos especializados.
Un ser humano tiene 250 tipos distintos de
clulas y cada una debe encontrarse y fun-
GENTICA DEL DESARROLLO DE LA CONDUCTA
65

cionar en el lugar que le corresponde. Todas,
sin embargo, portan los mismos genes en el
ADN.
El proceso de armonizacin de la actividad
de los genes de un organismo, necesario para
que las clulas se formen y funcionen en el
sitio correcto y en el momento preciso, ha
constituido un misterio que ahora comienza
a esclarecerse. Gracias a la Biologa Molecu-
lar se sabe que el control de la expresin de
la mayora de los genes de un organismo se
realiza casi siempre mediante la regulacin
de la transcripcin, un proceso cuyo fin es,
tal como se ha dicho, copiar en el ARN la
informacin gentica que contiene el ADN.
El ARN constituye las molculas utilizadas
para fabricar los millones de protenas que
determinan que una clula sea diferente de
otra.
Para que se inicie el proceso de transcrip-
cin, las protenas, que actan como seales
qumicas, tienen que unirse al ADN en un
sitio cercano al gen que debe transcribirse.
Actualmente se denominan genes inteligen-
tes aquellos que responden a las combina-
ciones de mensajes enviados de un gen a
otro en las redes de control. Es decir, los
genes inteligentes se comunican mucho entre
s. Uno de los grandes retos de la Biologa
Molecular radica en el estudio del cerebro
del gen inteligente, es decir, en el estudio
del complejo transcripcional, que no es ms
que un complicado agregado de protenas.
En el complejo transcripcional se combi-
nan seales y se toma la decisin de si se
activa o no un gen. Cuando la combinacin
de mensajes qumicos que se recibe es la
adecuada, se activa la enzima que realiza la
transcripcin y se produce ARN.
La diferenciacin celular requiere, por tan-
to, la activacin de determinados genes, me-
diante la formacin de agregados de prote-
nas que se unen a puntos especficos del
ADN. Pueden sealarse de forma esquemti-
ca los siguientes pasos:
a) Desprendimiento del ADN de las his-
tonas que lo mantienen enrollado mientras
no se utiliza formando los nucleosomas. Al-
gunos autores opinan que las histonas son
un componente esencial de los genes inteli-
gentes.
b) Unin de los factores de transcripcin
al ADN.
c) Formacin de un complejo transcrip-
cional.
d) Activacin, por parte del complejo
transcripcional, de las protenas asociadas
con la enzima encargada de transcribir el
gen en una cadena de ARN.
Es probable que los mismos procesos bsi-
cos funcionen en todos los organismos plu-
ricelulares, de tal forma que el gen inteligen-
te constituya una de las caractersticas
universales de las que depende el desarrollo
embrionario.
Los estudios realizados en la drosophila
ponen de manifiesto que los genes cumplen
variadas funciones en el proceso de desarro-
llo. Pueden contrarrestar los efectos de otros
genes, operar en concierto con otros, o bien
autorregularse, lo cual quiere decir que una
vez activados, ellos mismos se siguen autoac-
tivando hasta que ocurre alguna circunstan-
cia que los desactiva. Otras veces el gen es
capaz de cumplir misiones diferentes en
momentos distintos como es el caso del gen
even-skipped de la drosophila.
El complejo transcripcional determina
cundo se debe transcribir un gen, y la acti-
vacin o desactivacin del mismo se realiza
mediante la intervencin de seales intrace-
lulares y extracelulares. Estas seales con-
sisten en informacin sobre linajes celulares,
interacciones con otras clulas, informacin
sobre el momento del ciclo de divisin celu-
lar, etc.
Traduccin de la informacin
Una vez que la transcripcin ha terminado
tiene que producirse la traduccin de la
informacin contenida en la secuencia de
las bases del ARNm, a la secuencia de ami-
nocidos de una protena. La traduccin de
una parte del cdigo gentico en una se-
cuencia concreta de aminocidos tiene lugar
en los ribosomas (compuestos por ARNr) que
66 FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS
se localizan en el citoplasma o en el retculo
endoplsmico. El cdigo gentico viene de-
terminado por la secuencia de las bases que
se agrupan de tres en tres constituyendo una
unidad de codificacin que recibe el nombre
de codon, tal como se expona en un aparta-
do anterior. En los ribosomas, los codon de
una molcula de ARNm se aparean con los
anticodon complementarios del ARNt, si-
guiendo la secuencia copiada del molde de
ADN. Asimismo los aminocidos del cito-
plasma se ligan a las molculas de ARNm
siguiendo esa misma secuencia especfica.
Precisamente se denomina cdigo gentico a
la relacin entre la secuencia de las bases
del ARN y la secuencia de los aminocidos
de una protena. En este proceso de traduc-
cin, y por tanto de sntesis de protenas,
intervienen numerosas molculas, y se dis-
tinguen cuatro etapas: activacin de los ami-
nocidos, comienzo de la cadena polipept-
dica, elongacin de la cadena y terminacin
de la misma (Figura 4.6c).
En cualquier caso, el aspecto ms impor-
tante ha sido la demostracin de la especifi-
cidad molecular en la transmisin de la in-
formacin gentica del ADN a la sntesis de
las protenas de una clula determinada.
Alteraciones de este proceso pueden con-
sistir en mutaciones de los genes que se
traducen en modificaciones de la secuencia
de las bases del ADN. Por ejemplo, puede
producirse la sustitucin de una base por
otra, o la delecin de un par de bases o de
ms, o la insercin de un par de bases en
otro.
La caracterstica fundamental de un orga-
nismo vivo es la capacidad de reproducirse,
que se basa en la interaccin de las protenas
y de los cidos nucleicos. As como los ci-
dos nucleicos estn formados por monme-
ros que son los nucletidos, las protenas
estn formadas por monmeros que son los
aminocidos. Uno de los mayores avances
de la biologa molecular ha consistido en
demostrar que la informacin gentica est
inscrita en estos heteropolmeros biolgicos,
en forma de secuencias nicas y especficas
de sus unidades de monmeros.
Esta informacin se puede traducir de un
lenguaje macromolecular a otro, de forma
que la informacin guardada en la secuencia
de nucletidos de los cidos nucleicos se
traduce en la secuencia de los aminocidos
de las protenas. Hay que aadir adems que
as como la secuencia de los nucletidos
determina la estructura tridimensional de los
cidos nucleicos, la secuencia de los ami-
nocidos determina la estructura tridimen-
sional de las protenas. A su vez la estructura
tridimensional es la responsable de la acti-
vidad biolgica de la protena. Si se tiene en
cuenta que todas las enzimas son protenas,
se puede deducir la importancia de esta
actividad biolgica.
Tipos de genes
Un gen puede definirse como una parte
del ADN de la clula responsable de la pro-
gramacin de la sntesis de una protena. Se
ha dicho tradicionalmente: un gen una
protena una enzima. Sin embargo no
todos los genes tienen esta funcin estructu-
ral; existen tambin genes reguladores y ge-
nes operadores.
El gen estructural es capaz de programar
los ribosomas de la clula a travs del ARNm
para que sintetice una protena enzimtica o
estructural (Figura 4.7). Esta actividad de
programacin y, por tanto, de sntesis del
ARNm a lo largo del gen estructural (E), se
inicia mediante el gen operador (O), cuya
actividad est a su vez controlada por el gen
regulador (R). El gen regulador puede a su
vez programar la sntesis de una protena
globular ms grande (Rp), la cual est dise-
ada especficamente para inhibir la activi-
dad del gen operador. De esta manera el gen
regulador puede desconectar al gen estruc-
tural.
La protena (Rp) producida por orden del
gen regulador (R) est adems expuesta a las
influencias del medio citoplsmico, que pue-
den alterar su estructura tridimensional de
forma que ya no pueda ejercer su funcin.
En consecuencia, el gen estructural (E) queda
libre de toda inhibicin y por tanto queda
activado. Los ribosomas fabricarn la prote-
GENTICA DEL DESARROLLO DE LA CONDUCTA
67


Figura 4.7. Control de la expresin de un gen
estructural. R = gen regulador, O = gen operador,
E = gen estructural, Rp = protena represora, P
= protena cuya sntesis est programada por E.
(Tomado de Smith CU M. El cerebro, Madrid,
Alianza Universidad, 1972.)
na P. Otras veces lo que hace el gen regula-
dor es programar una protena represora in-
activa que a su vez puede verse afectada por
las influencias citoplsmicas pasando a la
forma activa. Esto se traducir en la inhibi-
cin del gen operador y en la desconexin
del gen estructural (Smith, 1971).
Los mecanismos genticos operan a travs
del citoplasma de la clula. Parece ser que el
control del citoplasma lo ejercen protenas
globulares a travs del cambio de su confi-
guracin tridimensional. Si se tiene en cuen-
ta que la configuracin tridimensional de-
pende de los iones que rodean a las protenas
y que la propagacin del impulso nervioso
se basa en el flujo de iones, puede deducirse
que la actividad neuronal enlaza con el sis-
tema gentico de la clula.
ARN y memoria
En las ltimas dcadas se ha elaborado
una teora molecular de la memoria, basada
en la sntesis de protenas, que es comple-
mentaria de aquella que concibe los fenme-
nos de la memoria como cambios a nivel de
las sinapsis.
La activacin sinptica, y por tanto la co-
municacin interneuronal, puede tener un
carcter fugaz y no dejar huella, o bien puede
representar el comienzo, en la neurona acti-
vada, de largos procesos de regulacin intra-
celular que implican fenmenos de almace-
namiento de la informacin que son la base
de los mecanismos de la memoria.
Existen tres tipos de memoria en cuanto a
su duracin: a) memoria de corta duracin,
b) memoria de duracin intermedia y c) me-
moria a largo plazo. Estos tres tipos de me-
moria se definen en funcin de tres caracte-
rsticas: cmo se forman, cmo desaparecen
y qu tipo de sensibilidad manifiestan ante
diversas influencias.
La memoria de corta duracin se forma en
milisegundos y dura segundos o minutos.
La memoria intermedia tarda en formarse
varios minutos y dura horas, y la memoria
de larga duracin precisa de varias horas
para formarse y puede durar das o aos.
Cada uno de estos tres tipos de memoria
se corresponde con determinados cambios
funcionales en las neuronas, localizados y
relacionados con las sinapsis (Mathies,
1980). De forma resumida puede decirse que
la memoria a corto plazo depende de modi-
ficaciones rapidsimas en las protenas de la
membrana, inducidas por el impulso ner-
vioso. La memoria intermedia implica cam-
bios ms duraderos en las protenas intrace-
lulares. Por ltimo, la memoria a largo plazo
requiere profundas variaciones en la regula-
cin de la sntesis de macromolculas en el
ncleo, que a su vez dan origen a modifica-
ciones de larga duracin. Estas macromol-
culas tienen un papel determinante en los
cambios estructurales necesarios para el al-
macenamiento duradero de la informacin.
Respecto a las variables que intervienen
en los procesos de la memoria, cabe sealar
las siguientes. El estado de atencin, alerta o
vigilia, y cualquier estmulo que facilite la
transmisin del impulso electroqumico a
nivel de la sinapsis influyen en la memoria
inicial o memoria a corto plazo. Por otro
lado, la memoria a largo plazo requiere la
68
FUNDAMENTOS NEUROBIOLOGICOS

intervencin de otras variables fundamenta-
les, especialmente la evaluacin apropiada
de la informacin, imprescindible para su
almacenamiento y consolidacin. La evalua-
cin y apreciacin de una informacin con-
creta o de un hecho determinado estn in-
fluidas por factores de orden emocional y
motivacional y tambin por el recuerdo de
experiencias previas que tengan relacin con
esa informacin. Si estas experiencias pre-
vias han tenido un carcter satisfactorio para
el sujeto, actuarn como refuerzo positivo y
contribuirn a que la memoria a largo plazo
se establezca. Si han sido frustrantes o insa-
tisfactorias actuarn como refuerzo negativo.
Todas estas variables influyen en el proceso
de integracin neuronal de la informacin
sinptica.
Los cambios a corto plazo en la conexin
sinptica estn producidos por impulsos afe-
rentes inducidos por estmulos condiciona-
dos sobre una neurona integradora. Los est-
mulos no condicionados inducen la activa-
cin del ARN y de la sntesis de protenas.
Por su parte las influencias humorales y
neuronales de carcter motivacional modu-
lan la sntesis de protenas, mientras que las
influencias dopaminrgicas de carcter emo-
cional controlan la sntesis de glicoprotenas.
Las glicoprotenas son transportadas e in-
corporadas a las estructuras sinpticas pre-
viamente preparadas para la seal condicio-
nada (Mathies, 1980). De esta forma fenme-
nos pasajeros de transmisin sinptica se
convierten en fenmenos permanentes.
Los procesos de la memoria suponen el
almacenamiento de la informacin y la recu-
peracin de esa informacin almacenada en
el momento oportuno. De hecho existe una
memoria reproductora de evocacin, recall,
y una memoria reconocedora recognition.
Ciertamente, la primera entraa una mayor
dificultad que la segunda y permite evocar
recuerdos, imgenes, acontecimientos y tam-
bin conceptos o patterns. Esto significa que
los sistemas de recuperacin de la informa-
cin son ms limitados que los de almacena-
miento.
La memoria a corto plazo parece consistir
en el mantenimiento en actividad de circui-
tos neuronales mediante la repeticin auto-
consciente de un determinado dato, por
ejemplo un nmero de telfono justo mien-
tras se marca. La memoria intermedia sera
la responsable del establecimiento de la hue-
lla mnsica, pero no de su almacenamiento,
en el que tiene un papel fundamental el
hipocampo.
La memoria a largo plazo est ntimamente
ligada a la sntesis de ARNm y a la sntesis
de protenas, y es posible deprimirla me-
diante frmacos como la puromicina y la
ciclohexamina, aunque el efecto de estas
drogas tiene un carcter temporal.
La corteza cerebral es el gran analizador y
el gran almacn de la informacin especfica
y puede ser activada o desactivada por cen-
tros ms profundos. Los efmeros flujos de
iones que duran slo unos milisegundos son
convertidos en rastros y huellas de recuerdos
para toda la vida. Asimismo este engrama se
convierte de nuevo en potenciales de accin
durante el proceso de recordar.
El hecho de memorizar se acompaa de
una actividad elctrica difusa y relativamen-
te duradera en amplias regiones del encfalo.
Es decir, supone que al menos una parte de
esta actividad refleje el proceso de fijacin
de la memoria en el cual tiene lugar una
reverberacin de los impulsos en los circui-
tos neuronales. Bastan unos minutos de esta
reverberacin para que pasen millones de
impulsos por los circuitos. Al mismo tiempo
centros subcorticales, como por ejemplo la
amgdala, influyen en la fijacin de los re-
cuerdos. Esto explica que las experiencias
emocionales son las que suelen dejar recuer-
dos ms imperecederos.
Si la base fsica de la memoria a corto
plazo consiste en la activacin de circuitos
neuronales especficos, habra que pregun-
tarse cmo se transforma esta memoria a
corto plazo en memoria a largo plazo. Nu-
merosas investigaciones llevadas a cabo du-
rante los ltimos treinta aos abogan por
una teora molecular de la memoria segn la
cual la memoria a largo plazo, y por tanto el
almacenamiento de la informacin, est n-
timamente unida a la sntesis de ARNm y a
la sntesis de protenas. A su vez la corteza
GENTICA DEL DESARROLLO DE LA CONDUCTA
69

cerebral y el hipocampo seran las estructu-
ras fundamentales.
En experimentos realizados con platelmin-
tos (Me Connell et. al., 1959) se demostr
que un reflejo condicionado en uno de estos
gusanos poda ser detectado en gusanos que
se haban desarrollado mediante la regene-
racin de fragmentos del gusano original.
Estas investigaciones apuntaban hacia un
mecanismo de la memoria basado en la sn-
tesis de protenas, ya que el proceso de rege-
neracin es esencialmente un proceso de
biosntesis proteica. Habra que deducir que
la memoria gentica y la memoria neurolgi-
ca se basan en los mismos mecanismos fun-
damentales.
Otro grupo de investigaciones que marca-
ron un hito en el estudio de la memoria
fueron las encaminadas a analizar el conte-
nido en cidos nucleicos de la clulas ner-
viosas y guales.
Hyden y Egyhazi (1962) estudiaron el con-
tenido de ARN de las clulas de Deiters en
ratas despus de un paso intenso de impul-
sos nerviosos y lo compararon con el conte-
nido de las mismas clulas de ratas de un
grupo control. Las clulas de Deiters son
grandes neuronas relacionadas con el sentido
del equilibrio del animal. Los autores no slo
lograron medir la cantidad total de ARN,
sino tambin la proporcin de las cuatro
bases nucleicas. El resultado fue que el con-
tenido en ARN de las neuronas de los ani-
males que haban sido sometidos a un apren-
dizaje intensivo era significativamente mayor
que en el grupo control. Observaron adems
que la secuencia de las bases del ARN de los
animales entrenados era diferente de la del
grupo control. El ARN de las clulas de
Deiters experimentales contena ms adenina
y menos uracilo.
El entrenamiento de las ratas del grupo
experimental consisti en ensearles a ca-
minar sobre una fina cuerda hasta alcanzar
la plataforma donde estaba el alimento.
Experimentos similares se han hecho con
platelmintos. Se observ un cambio evidente
en la composicin de las bases del ARN
cerebral como consecuencia del condiciona-
miento de estos gusanos, aprecindose que
la cantidad de adenina disminua mientras
que la de guanina aumentaba (Hyden, 1966).
Otros trabajos consistieron en extraer ARN
de platelmintos condicionados e inyectarlo
en platelmintos sin condicionar. Se vio en-
tonces que estos ltimos se comportaban
como si se les hubiera transmitido la res-
puesta condicionada aprendida por el primer
grupo (Jacobsen et al, 1966).
Otras investigaciones se han centrado en
el efecto de ciertas drogas que interfieren la
sntesis del ARN, en la memoria a corto y a
largo plazo. *La actinomicina D inhibe la
sntesis de ARNm a partir del molde del
ADN, mientras la puromicina bloquea el
paso de informacin del ARNm a las prote-
nas. Pues bien, ambas afectan a la memoria
a largo plazo cuando se administran en la
hora siguiente al perodo de entrenamiento
del animal. Puede, por tanto, deducirse que
la memoria a largo plazo depende de la sn-
tesis adecuada de ARNm y de la correcta
traduccin de la informacin a las protenas
(Agranoff et. al., 1966).
Diferenciacin espacial
y determinacin de los linajes
celulares
El ARN sintetizado por la madre durante
la ovognesis representa la base de la capa-
cidad de biosntesis del embrin de tal forma
que en algunas especies animales el material
gentico materno constituye la casi totalidad
de los genes activos durante la ontognesis
(Davidson, 1986).
El ARNm persiste hasta la fase de blstula
en la cual es sustituido por los factores de
transcripcin del cigoto. Muchos genes son
idnticos a los de la madre, pero otros son
totalmente nuevos. Este proceso de transi-
cin est regulado por protenas que se han
conservado a lo largo de la evolucin y que
actan como disparador o activador de la
divisin celular (O'Farrell et al, 1989). Otros
dos grupos de genes, activos en estas fases
del desarrollo, son los genes hometicos y
los genes segmentarios que han sido espe-
cialmente estudiados en la drosophila en la
70
FUNDAMENTOS NEUROBIOLOGICOS


Figura 4.8. Correspondencia entre la posicin
en el cromosoma y la expresin de los genes, a lo
largo del eje anteroposterior del embrin de rata
de 12 das, para la agrupacin gnica HOX-2.
(Adaptado de Graham A, Papalupulu N, Krumlauf
R. The murine and drosophila homeobox gene
complexes have common features of organization
and expresin. Cell 1989; 57: 367-378.)
que son responsables del nmero de seg-
mentos corporales y de su polaridad, y de la
identidad y secuencia de los mismos (Geh-
ring, 1987). Muchos de estos genes se han
conservado a lo largo de la evolucin y estn
presentes en el genoma humano, aunque no
se conoce bien su papel. Se cree que inter-
vienen en el desarrollo del sistema nervioso
y de los derivados del mesodermo (Graham
et. al., 1989).
Otra caracterstica muy curiosa de estos
genes es que se organizan y distribuyen en
agrupaciones multignicas relacionadas en-
tre s por duplicacin y por convergencia.
En algunos casos, la posicin concreta del
gen en el cromosoma se corresponde con el
dominio de expresin del mismo en el em-
brin en desarrollo (Figura 4.8).
INCIDENCIAS DE LAS ENFERMEDADES
GENTICAS EN LA INFANCIA
Una de las observaciones ms interesante
y al mismo tiempo dramtica de la medicina
del siglo XX ha sido comprobar hasta qu
punto la incidencia de determinadas enfer-
medades depende de los factores ambienta-
les, y concretamente de factores sociocultu-
rales y econmicos. A medida que el nivel
econmico de un pas mejora, se produce un
descenso de ese grupo de enfermedades,
especialmente de las enfermedades infeccio-
sas y por desnutricin en la infancia, co-
brando una mayor relevancia las de etiologa
gentica. En la actualidad 4-5 de cada cien
recin nacidos padecen malformaciones con-
gnitas, uno de cada cien tiene un trastorno
unifactorial y 1-3 de cada doscientos est
afecto de una cromosomopata. Se sabe ade-
ms que las alteraciones cromosmicas estn
presentes en el 60 % de los abortos espont-
neos y en el 6-7 % de las muertes de prema-
turos y de recin nacidos. Se deduce por
tanto que un porcentaje muy alto de las
alteraciones cromosmicas presentes en la
concepcin tiene un marcado carcter letal
(Emery y Rimoin, 1990).
La estrecha relacin entre enfermedad y
pobreza es patente si se comparan las causas
de muerte infantil en los pases desarrollados
con esas mismas causas en los pases en
desarrollo. En la Tabla 4.1 se puede apreciar
la evolucin de las causas de muerte en la
infancia en los hospitales del Reino Unido
desde el ao 1914 hasta el ao 1976. El
porcentaje de muertes de etiologa ambiental
ha descendido en ese perodo de tiempo de
un 83,5 % a un 50 %. En ese mismo ao,
1976, en Madrs, un 95 % de las muertes
infantiles se deban fundamentalmente a en-
fermedades infecciosas y desnutricin (Eme-
ry y Rimoin, 1990). Es de esperar que la
mejora de la calidad de vida har que estas
cifras evolucionen de modo similar a lo ob-
servado en pases con mayor nivel de desa-
rrollo.
Los factores genticos tienen tambin un
papel fundamental en la morbilidad, de ma-
nera que uno de cada veinte nios padece
una enfermedad de causa exclusivamente
gentica y uno de cada diez de etiologa
parcialmente gentica. Algunos autores ele-
van esta ltima cifra a uno de cada cuatro
(Emery y Rimoin, 1990).
Es evidente que el progreso de la medicina
y de la economa repercute de forma directa
en el descenso de las enfermedades de etio-
GENTICA DEL DESARROLLO DE LA CONDUCTA
71
Tabla 4.1. Porcentaje de muertes infantiles en hospitales del Reino Unido y de Madrs
de causa gentica y de causa no gentica.

Londres
1914
Londres
1954
Newcastle
1966
Edimburgo
1976
Madrs
1976
Causa no gentica 83,5 62,5 58,0 50,0 95,0
Causa gentica 16,5 37,5 42,0 50,0
5,0
unifactorial
2,0
12,0
8,5 8,9
cromosmica
2,5 2,9
multifactorial 14,5 25,5 31,0 38,2

(Adaptado de Emery AEH y Rimoin DL. Nature and incidence of genetic disease. En: Emery AEH y Rimoin DL
(eds.). Principles and practice of medical genetics. Nueva York, Churchill Livingstone, 1990.)
logia ambiental, y son los trastornos genti-
cos los que plantean nuevos retos y nuevas
perspectivas teraputicas.
GENES Y DESARROLLO
DEL SISTEMA NERVIOSO
No se conoce con exactitud el papel con-
creto de los genes en el desarrollo del sistema
nervioso; sin embargo se cree que estn im-
plicados en fenmenos tan importantes como
la migracin celular, el establecimiento de
sinapsis y circuitos polisinpticos y en la
muerte neuronal (ver Captulo 5, Desarrollo
del sistema nervioso y trastornos del desa-
rrollo).
La migracin de las neuronas, desde la
cresta neural hasta la corteza cerebral y hasta
el sistema nervioso perifrico, precisa de
molculas de adhesin y de molculas de
reconocimiento cuya expresin est a su vez
bajo control gentico. Alteraciones en la es-
tructura y funcin de estas molculas se
traducirn en trastornos de la migracin.
Existe asimismo un control gentico de
los factores trficos y de crecimiento impli-
cados en el establecimiento de las rutas axo-
nales y en el establecimiento de sinapsis
con las clulas diana correspondientes. Se
observa, por ejemplo, un aumento de los
factores de transcripcin del Factor de Cre-
cimiento Nervioso (NGF), as como de la
produccin del mismo, coincidiendo con
estos procesos (Davies et al, 1987). Pero se
cree que este papel facilitador de los genes
en el establecimiento de sinapsis y en el
crecimiento de los axones prosigue a lo largo
de la vida, lo cual significara que los genes
posibilitan el aprendizaje. Es decir, posibili-
tan aprender de la experiencia y permiten
introducir modificaciones en la propia con-
ducta.
Interaccin genes-ambiente
El papel de los genes en el desarrollo del
sistema nervioso est ntimamente relacio-
nado con el papel de los factores epigenti-
cos o ambientales, ponindose de nuevo de
manifiesto la falacia de la dicotoma entre
natura y nurtura. Esta interrelacin e inter-
dependencia se manifiesta ya a nivel mi-
croscpico y celular, de manera que la ex-
presin del cdigo gentico depende en gran
medida de la presencia de factores de trans-
cripcin en el microambiente del ncleo de
la clula. Los mecanismos de transcripcin
y traduccin de la informacin gentica con-
tenidos en el ADN, imprescindibles para la
sntesis de las protenas, se han desarrollado
con toda seguridad a lo largo de miles de
aos, a travs de la evolucin de la especie.
La actividad de los genes est regulada por
factores de su medio ambiente, de tal forma
que un gen operador codifica una enzima si
est presente el sustrato en el cual esa enzi-
ma ejerce su actividad. En ltimo trmino la
activacin del gen depende de la interaccin
72 FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS

del sustrato con una protena represora pro-
ducida por el gen regulador. Un papel simi-
lar a los factores ambientales lo cumplen las
hormonas, las cuales regulan la sntesis de
enzimas por el ADN en los cromosomas y en
la superficie celular.
La inmunogentica pone tambin de ma-
nifiesto otros modos de interaccin genes-
ambiente. Los linfocitos contienen un gran
nmero de genes, cada uno de los cuales
puede codificar un anticuerpo. Esto significa
que, ante la presencia del antgeno, el gen
correspondiente codifica el anticuerpo opor-
tuno; por tanto, la evolucin, lejos de limitar
el papel de los genes, ha desarrollado un
mecanismo perfecto de adaptacin del orga-
nismo al medio ambiente.
En el campo de la medicina psicosomtica
se han formulado algunos paradigmas que
combinan la interaccin de la herencia, los
factores constitucionales, la experiencia tem-
prana y los factores socioculturales. As, por
ejemplo, la secrecin de pepsingeno est
determinada genticamente de modo que
unos sujetos segregan ms que otros. Pues
bien, es problable que sea la coincidencia de
hipersecrecin con determinadas circunstan-
cias ambientales la que determine la apari-
cin de la lcera pptica (Mirsky, 1960).
Por ltimo, la interaccin genes-ambiente
se manifiesta de un modo privilegiado en la
evolucin de la especie. La adaptacin al
medio ambiente se ha traducido en cambios
en los genes y en cambios morfolgicos y
funcionales del organismo. Tal vez uno de
los ms significativos fue la adopcin de la
bipedestacin por el pitecantropus que per-
miti la utilizacin de las extremidades an-
teriores para la funcin de coger y manipu-
lar; permiti el desarrollo del crneo, el
aumento del tamao del cerebro y el desa-
rrollo del lenguaje. Estos cambios se traduje-
ron a su vez, a lo largo del tiempo, en modi-
ficaciones de las condiciones ambientales,
emergiendo una de las caractersticas ms
especficas de la especie humana: la cultura.
Resulta, por tanto, extraordinariamente di-
fcil delimitar los factores genticos de los
factores ambientales y viceversa, ya que am-
bos se influencian mutuamente. De hecho,

Figura 4.9. Interacciones genes-ambiente. (Adap-
tado de Purves D, Lichtman JW. Principles
of neural development. Sinauer, Sunderland, MA,
1985.)
los cambios en el medio exterior, en el ma-
croambiente, se traducen en cambios en el
medio interno, en el microambiente (Purves
y Lichtman, 1985) (Figura 4.9).
Al principio el ambiente de la clula est
constituido por el citoplasma, despus se
ampla al medio intercelular abarcando las
conexiones clula-clula, clula-medio ex-
tracelular, neurona-clula de gla, neurona-
neuronas distantes. Ms tarde el sistema ner-
vioso experimentar la influencia de los fac-
tores ambientales intrauterinos y perinatales,
para incorporar despus las experiencias
postnatales de los primeros aos de vida
(experiencia temprana) y todos los aconteci-
mientos biogrficos que se seguirn en el
curso vital del individuo.
ETIOLOGA GENTICA
DE LOS TRASTORNOS
PSIQUITRICOS
La gentica molecular ha supuesto en los
ltimos aos un avance extraordinario en el
estudio de la etiologa de algunas enferme-
dades infantiles (Martin, 1989). De hecho se
ha identificado el locus cromosmico de
algunos trastornos autosmico-recesivos,
autosmico-dominantes y ligados al cromo-
soma X (Tabla 4.2). Se ha puesto de mani-
fiesto la existencia de un gen anormal en el
cromosoma 5qll-5ql3 en la esquizofrenia,
GENTICA DEL DESARROLLO DE LA CONDUCTA
73
Tabla 4.2. Localizacin cromosmica y defecto gentico en los trastornos neuropsiquitricos
Clasificacin gentica y trastorno Localizacin cromosmica

Autosmico dominante
Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth
Autosmico tipo la
Autosmico tipo 1b
Autosmico dominante ligado al X
Autosmico recesivo ligado al X
Enfermedad de Huntington
Esquizofrenia
Atrofia espinocerebelosa
Trastorno maniaco-depresivo
Autosmico ligado al X
Trastornos de ansiedad
Enfermedad de von Reklinhausen (NFI)
Polineuropata amiloide familiar
Distrofia miotnica
Enfermedad de Alzheimer
Neurofibromatosis II
Autosmico recesivo
Enfermedad de Gaucher
Ataxia de Friedrich
Ataxia telangiectasia
Enfermedad de Wilson
Enfermedad de Tay Sachs (tipo 1)
Enfermedad de Sandoff (tipo 2)
Recesivo ligado al cromosoma X
Distrofia de Duchenne
Distrofia de Becker
Enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher
Adrenoleucodistrofia
Sndrome de Lesch-Nyhan
Distrofia de Emery-Dreifuss
Sndrome X frgil
Defecto cromosmico
Neurofibromatosis central
Retinoblastoma
Meningioma
Enfermedad de von Hippel-Lindau
Sndrome de Miller-Dieker
Defectos mitocondriales de transmisin materna
Miopata mitocondrial
Atrofia ptica hereditaria de Leber
Sndrome Kearns-Sayre
Epilepsia mioclnica
17pll
Iq21-lq23
Xql3
Xp22
4pl6
5qll-ql3?
6p21
Il pl 5
Xq28
16q22
17qll
18qll-qll
19ql3
21q21-q22
22ql2
Iq21, 10q21-q22
9ql3-q21
Ilq22-q23
13ql4-q21
15q23-q24
5ql3
Xp21
Xp21
Xq22
Xq28
Xq26-q27
Xq28
Xq27
Xp21
13ql4
22ql2
3p26-p25
17pl3
Delecin en el ADN mitocondrial
Sustitucin de aminocido (NADH deshi-
drogenasa)
Delecin en el ADN mitocondrial
Delecin en el ADN mitocondrial
(Adaptado de McKusick VA, Amberger JS. The morbid anatomy of the human genome: chromosomal location
of mutations causing disease. J Med Genet 1993; 30: 1-26.)
74
FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS

en los cromosomas 11p15 y Xq28 en los
trastornos afectivos, y en el cromosoma
16q22 en los trastornos de ansiedad (Crowe
et. al., 1987). En la distrofia muscular de
Duchenne se ha logrado clonar el gen causal
e identificar la protena anmala (Koenig et
al., 1988) y se tiene la esperanza de que
resultados similares se lograrn a la larga en
la psicosis maniacodepresiva, en algunas
formas familiares de esquizofrenia, en el
sndrome de Giles de la Tourette, en disle-
xias de carcter familiar, en el autismo in-
fantil y en algn grupo de trastornos obsesi-
vo-compulsivos.
La gentica molecular contribuir tambin
a una mejor comprensin de los efectos pre-
natales de las drogas, de la mayor suscepti-
bilidad y peor pronstico de algunos trastor-
nos psiquitricos en los nios que en las
nias y del impacto a nivel molecular de
factores ambientales adversos mantenidos
durante la infancia. El sndrome de depriva-
cin psicosocial y el maltrato infantil am-
pliarn su campo conceptual y perspectivas.
La expresin del material gentico vara
en funcin de que la herencia se transmita a
travs del padre o de la madre. Es lo que se
denomina sello genmico o impronta gen-
mica. Por ejemplo, en las formas de comien-
zo en la infancia de la corea de Huntington,
el gen se transmite por va paterna, mientras
que en la distrofia amiotnica, las formas
infantiles se transmiten por va materna.
Existen trastornos en los que se da una
alteracin en la conectividad neuronal de la
corteza que se traduce en dficit cognitivos
y anomalas de la interaccin social. Esto
sucede en los casos de autismo infantil aso-
ciado a embriopata rubelica, fenilcetonuria
y encefalitis.
La exposicin a alcohol y drogas durante
el perodo intrauterino, como sucede en el
sndrome de alcoholismo fetal, es probable
que se traduzca en alteraciones de los niveles
de dopamina o de otros neurotransmisores
limitando el crecimiento y supervivencia de
los axones. Los neurotransmisores, que tie-
nen un papel fundamental en el adecuado
funcionamiento del cerebro maduro, tambin
son necesarios para el desarrollo y sobrevi-
vencia de las neuronas individuales, as
como para que desempeen funciones de
sustitucin y de suplencia, es decir, tambin
son necesarios para la plasticidad neuronal
(Lipton y Kater, 1989).
Es preciso aadir que los factores endocri-
nos son fundamentales para la expresin de
los genes. Es probable que las conductas
paternas agresivas y de maltrato, que reper-
cuten en el desarrollo del organismo, acten
a travs de modificaciones en el microam-
biente celular, as como a travs de determi-
nadas hormonas implicadas en las situacio-
nes de estrs, como los glucocorticoides, que
a su vez pueden influenciar la expresin de
los genes.
CONCLUSIONES Y REAS FUTURAS
DE INVESTIGACIN
La complejidad del proceso de regulacin
gentica se manifiesta en un hecho extraor-
dinario: una clula del organismo contiene
todo el genoma de ese organismo. De este
modo, una clula de un determinado tejido
contiene toda la informacin necesaria para
la formacin de las clulas de otros tejidos
en cualquier lugar del organismo, aunque
tambin hay que aadir que el fenmeno de
diferenciacin celular limita la expresin de
los genes.
El proceso de regulacin gentica es fun-
damental para la normalidad de la conducta
del individuo y ocupa un lugar destacado
en la Psiquiatra del nio y del adolescente.
No hay que olvidar que durante el desarrollo
muchos genes son transcritos, mientras que
otros son reprimidos de forma definitiva.
Estos acontecimientos tienen lugar segn
una determinada secuencia temporal y estn
adems regulados por otras molculas del
tipo de los glucocorticoides y de las hormo-
nas tiroideas.
Se cree que en las clulas eucariotas slo
llega a expresarse un 1% del genoma (Wat-
son et al, 1987). En un determinado mo-
mento del desarrollo y en un tejido concreto
se activa y acta un grupo de genes. Algunos
de estos genes se manifiestan sobre todo en
aspectos constitucionales, mientras que otros
GENTICA DEL DESARROLLO DE LA CONDUCTA
75

son ante todo responsables de cambios am-
bientales.
Los factores genticos no son los nicos
responsables de la complejidad de la con-
ducta humana; sin embargo, parece un hecho
incontrovertible que constituye la base bio-
lgica de muchos de los factores de vulnera-
bilidad y de potencialidad de los seres hu-
manos. La herencia transmitida de gene-
racin en generacin determina las ms im-
portantes diferencias entre las distintas es-
pecies animales y contribuye a la gran varia-
bilidad individual dentro de una misma es-
pecie. La altura, el sexo y la inteligencia de
un sujeto dependen en gran medida de su
dotacin gentica. Los estudios de gemelos
monocigticos criados en ambientes distintos
dejan pocas dudas a este respecto (Juel-Niel-
sen, 1980). Al mismo tiempo, el hecho de
que no todos los genes entran en actividad en
un mismo momento, sino que lo van hacien-
do con un cierto orden a lo largo del ciclo
vital del individuo y, en clara relacin con
los factores ambientales, indica las grandes
diferencias individuales que pueden surgir.
El impacto de la investigacin gentica en
el saber mdico de finales del siglo XX,
intentando conocer y describir la anatoma
del genoma humano, se puede comparar con
la revolucin que supuso la Anatoma del
siglo XVI en la comprensin y el estudio del
cuerpo. Las obras de Alexandro Achillini,
Berengario da Carpi, Niccol Massa, Charles
Estienne, Giambattista Cannano y del mdico
y humanista segoviano Andrs Laguna con
su Anatmica methodus seu de sectione hu-
mani corporis (1535), culminaron en el tra-
tado de Andrs Vesalio De humani corporis
fabrica (1543), obra fundamental de la medi-
cina del Renacimiento y primera de la ana-
toma moderna.
Los avances de la gentica y de la biologa
molecular pueden representar un autntico
cambio de paradigma en el saber mdico de
comienzos del siglo XXI. El descubrimiento
de nuevos mecanismos etiopatognicos, el
hallazgo de marcadores diagnsticos fiables
y la introduccin de nuevas tcnicas pre-
ventivas y teraputicas sern los grandes
hitos de esta nueva era.
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5

Desarrollo del sistema nervioso
y trastornos del desarrollo
El progreso de la ciencia moderna permite hoy abordar la fisiologa del
cerebro... Hay que renunciar a la opinin de que el cerebro constituye una
excepcin en el organismo, que es el sustrato de la inteligencia y no su
rgano. Esta idea no es solamente una concepcin anticuada, sino tambin
una concepcin anticientfica, nociva al progreso de la fisiologa y de la
psicolgica. Cmo comprender, en efecto, que un aparato cualquiera del
dominio de la naturaleza, bruta o viva, pueda ser el asiento de un fenmeno,
sin ser su instrumento? Nosotros descubrimos por todas partes una relacin
necesaria entre los rganos y sus funciones. He aqu un principio general al
cual ningn rgano debe sustraerse.
La fisiologa debe pues deshacerse de las trabas filosficas que entorpe-
cen su marcha. Su misin es buscar la verdad con calma y confianza; su
objetivo, establecerla de manera imperecedera.
Claude Bernard, Discurso de recepcin de la Academia Francesa 27 de mayo de
1869.
INTRODUCCIN
El estudio del desarrollo del sistema ner-
vioso, y fundamentalmente el estudio del
desarrollo del cerebro, se ha convertido en
un tema ineludible en los ltimos aos en la
Psiquiatra del nio y del adolescente. La
razn es muy sencilla: se sospecha que un
buen nmero de trastornos psiquitricos de
la infancia tienen su origen en anomalas
del desarrollo embrionario y fetal. Se inclu-
yen en este grupo el autismo infantil precoz,
algunos tipos de esquizofrenias, el trastorno
hipercintico, el retraso mental y la mayora
de los sndromes malformativos que se estu-
dian en la prctica clnica.
El cerebro es el rgano clave en la adapta-
cin del individuo a su medio y es el resul-
tado de un proceso evolutivo impulsado por
la necesidad de predecir acontecimientos
tanto en el mundo exterior como en el inte-
rior del organismo. Las neuronas constituyen
el elemento bsico del sistema nervioso, su
unidad anatmica y funcional, y han sido la
respuesta adaptativa de la evolucin a los
requerimientos del medio ambiente. La cor-
teza cerebral representa la adquisicin evo-
lutiva ms especficamente humana y marca
la ms ntida diferencia con las dems espe-
cies animales. Su estudio y el del resto del
encfalo permitir un mejor conocimiento
de la conducta y de sus alteraciones; no en
vano deca Cajal que la obra ms trascen-
dental del hombre es la conquista de su
propio cerebro.
El hombre de finales del siglo XX, enfren-
tado a mltiples interrogantes acerca de su
propia naturaleza, sabe que el interrogante
radical pasa por el conocimiento y compren-
sin del funcionamiento de su cerebro. Un
caso peculiar, en el cual el objeto de estudio
se estudia a s mismo, el objeto pensado es
tambin agente pensante. Esto explica en
buena parte la dificultad y el carcter arduo
de la tarea.
El estudio del desarrollo del sistema ner-
77
78
FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS

vioso encierra una enorme complejidad,
pues supone la confluencia e interconexin
de mltiples mecanismos: genticos, bioqu-
micos, histolgicos, anatmicos, electrofisio-
lgicos y filogenticos. Constituye, sin duda,
una de las reas de investigacin ms apa-
sionantes de la medicina actual.
El conocimiento del cerebro desde el pun-
to de vista anatmico se inicia con los fil-
sofos naturalistas de la antigedad grecolati-
na, y en el siglo XVI comienza a ser
considerado como el depsito del alma, pri-
maca que previamente le haba correspon-
dido al corazn. A principios del siglo XIX,
Flourens extirpa el cerebro de animales, po-
niendo de manifiesto su papel en el psiquis-
mo. Se cree por entonces que las aptitudes
mentales se reparten en diversas zonas del
cerebro, cuyo desarrollo se traduce en los
bultos craneanos. Se pone as de moda entre
los iniciados de la poca afeitarse la cabeza
para conocer las propias capacidades. Sin
embargo, esta idea evidentemente errnea y
un tanto divertida, llev al concepto de las
localizaciones cerebrales, y en el ao 1864
Broca descubre lesiones en el cerebro de un
paciente afsico en la regin que se llamara
centro del lenguaje.
A partir de entonces multitud de fisilogos
y neurlogos se dedican a localizar en el
cerebro todas sus funciones. El cerebro apa-
rece como una especie de mapa en blanco
que es preciso rellenar. Los resultados son
enormemente alentadores cuando se trata de
localizar funciones motoras y sensoriales
pero no lo son tanto cuando se estudia la
inteligencia, la conciencia o el sentido est-
tico. Fue necesaria la aparicin de dos gran-
des fisilogos, Claudio Bernard en Francia y
Sechenov en Rusia, para que se abordara de
modo definitivo el estudio cientfico de la
actividad cerebral. Mientras Bernard, en su
discurso de recepcin en la Academia Fran-
cesa, reivindica para el fisilogo el estudio
de los fenmenos vitales, cualesquiera que
sean, incluidos los intelectuales, Sechenov
publica su libro Los reflejos del cerebro. Ms
tarde Pavlov realizar la comprobacin fun-
damental de que los fenmenos del mundo
exterior actan directamente sobre el orga-
nismo a travs del sistema nervioso central
y muy especialmente a travs de la corteza
cerebral.
El siglo XX ha supuesto un avance extraor-
dinario en el estudio del sistema nervioso
no en vano la dcada de los 90 ha sido
calificada como la dcada del cerebro. Los
avances tcnicos han sido impresionantes.
En los aos 30 se desarrolla la angiografa,
que permite ver imgenes de la red arterial y
venosa, y por tanto el diagnstico de malfor-
maciones u otros trastornos y su posible
tratamiento. En los aos 70, la tomografa
axial computarizada y las tcnicas de reso-
nancia magntica permiten estudiar las dis-
tintas partes del cerebro diferencindolas en
funcin de su densidad. Se cumple as el
viejo sueo de Hipcrates: contemplar el
interior del cuerpo sin daarlo. En los aos
80, la tomografa de emisin de positrones o
la escintigrafa por emisin computarizada
de estmulos permiten sealar radiactiva-
mente los elementos que intervienen en el
funcionamiento cerebral. Ya es posible, por
tanto, observar el cerebro mientras funciona
y descifrar esas funciones. Desde otra pers-
pectiva, con las tcnicas del ADN recombi-
nante se pueden aislar unidades de informa-
cin gentica y aadirlas a otras unidades,
mientras el anlisis autorradiogrfico del
ADN marcado con timidina ha supuesto un
hito en el estudio de la gnesis de las neuro-
nas corticales en el mono.
La extraordinaria complejidad del cerebro
humano se manifiesta en los cien mil millo-
nes de neuronas que lo componen, que a su
vez se comunican entre s por unos cien
billones de sinapsis. Las neuronas se carac-
terizan por una gran variedad morfolgica,
adoptando formas arborescentes, fusiformes,
estrelladas, en cesta, granulares, y una gran
variedad en la longitud de sus axones que
puede oscilar desde unos milmetros hasta
25 cm en las conexiones interhemisfricas y
un metro en aquellos que descienden por la
mdula espinal.
El desarrollo del cerebro depende en pri-
mer lugar de los genes, de tal forma que la
construccin de los circuitos neuronales se
realiza a los dictados del cdigo gentico. Al
DESARROLLO DEL SISTEMA NERVIOSO Y TRASTORNOS DEL DESARROLLO
79

mismo tiempo estn implicados importantes
mecanismos bioqumicos y hormonales cu-
yos efectos se prolongarn en la vida postna-
tal. Los factores genticos y cromosmicos
son imprescindibles para que el cerebro sea
capaz de responder adecuadamente a los
estmulos ambientales, lo cual supone asi-
milar, procesar e integrar correctamente di-
cha informacin. Es bastante probable que
algunas formas de retraso mental y de autis-
mo infantil tengan su origen en mutaciones
genticas. En cuanto a los factores ambienta-
les, presentes ya durante la vida intrauterina,
regularn este proceso de desarrollo. Es de-
cir, as como los factores genticos y cromo-
smicos parecen imprescindibles para la co-
rrecta construccin de las estructuras
cerebrales, los factores ambientales juegan
un papel clave en algo tan importante como
es la distribucin y funcionamiento de las
sinapsis y, por tanto, en su organizacin.
Se cree que los mecanismos bsicos nece-
sarios para la formacin del sistema nervioso
son similares en todos los organismos supe-
riores y sus fases fundamentales son las si-
guientes: proliferacin celular, migracin ce-
lular, formacin de la corteza cerebral y
cerebelosa, formacin de las vas nerviosas,
reconocimiento mutuo clula a clula, desa-
rrollo de las sinapsis y perodos crticos en
la formacin y organizacin de los circuitos
neuronales. Nos referiremos a cada uno de
ellos a lo largo de este y otros captulos.
TEORA NEURONAL DE CAJAL
La aportacin de Cajal al estudio del siste-
ma nervioso ha sido tan definitiva que todas
las investigaciones y descubrimientos poste-
riores se basan en su teora de la neurona
segn la cual las clulas nerviosas son uni-
dades independientes, que no forman un
sincitio, como afirmaba la teora reticular de
Gerlach, sino que establecen contacto entre
s por contigidad y no por continuidad.
Ms tarde Sherrington aportara el concepto
de sinapsis y las tcnicas de microscopa
electrnica confirmaran y ampliaran estos
conocimientos de una forma que Cajal, tal
vez, jams habra imaginado.
La neurona constituye, efectivamente, la
unidad anatmica y funcional del sistema
nervioso. Las neuronas constan esquemti-
camente de un cuerpo o soma, de las pro-
longaciones dendrticas y del axn o cilin-
droeje, y establecen contacto entre s a nivel
de las sinapsis, a travs de las cuales se
transmite el impulso nervioso, la informa-
cin. El impulso nervioso se transmite desde
el cuerpo neuronal al axn y desde ste y a
travs de las sinapsis, pasar al cuerpo o
dendritas de la clula correspondiente (Fi-
gura 5.1).
El impulso nervioso, la energa elctrica,
se origina en las reacciones qumicas de la
clula. La neurona como cualquier otra
clula viva necesita energa para vivir y la
obtiene quemando glucosa en presencia de
oxgeno y liberando gas carbnico. La energa
liberada sirve para todas las necesidades
celulares fundamentalmente para la produc-
cin de electricidad y para la sntesis de
materia viva. En este proceso intervienen
numerosas reacciones intermedias cataliza-
das por enzimas.
Los estmulos ambientales: pticos, acs-
ticos, dolorosos, tctiles, gustativos, se trans-
miten al cerebro en forma de impulso ner-
vioso que se genera en los cambios de
potencial a ambos lados de la membrana,
como consecuencia de las reacciones bio-
qumicas propias del metabolismo neuronal
y viceversa.
As como las neuronas son la unidad mor-
folgica y funcional del sistema nervioso,
las clulas de gla constituyen el armazn
del mismo. Tienen una funcin de sostn y
de nutricin de las neuronas, y son capaces
de reproducirse mediante mitosis. Derivan
ontognicamente de los glioblastos.
La transmisin de la informacin de una
neurona a otra tiene lugar en las sinapsis.
Las sinapsis ms frecuentes son las axoden-
drticas y las axosomticas, que se establecen
en lugares especializados de la membrana
celular que en el caso de las dendritas son
las espinas o pequeas protuberancias. Las
sinapsis axodendrticas suelen ser, en trmi-
80 FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS


Figura 5.1. Esquema de una neurona. C =
cuerpo; D = dendritas; A = axn; VS = vaina de
Schwann; R = estrangulacin de Ravier; M =
msculo. (Adaptado de Orts Llorca F. Anatoma
humana, Madrid, Ed. Cientfico-Mdica, 1960,
p. 16.)
nos generales, excitadoras y las axosomticas
inhibidoras. Existen tambin sinapsis axo-
axonales y dendro-dendrticas que permiten
la comunicacin entre clulas adyacentes
aumentando la complejidad de los circuitos
tanto de la corteza cerebral como de las
estructuras subcorticales.
La transmisin sinptica se produce me-
diante la liberacin de una sustancia qumica
o neurotransmisor en la membrana presinp-
tica, la cual atraviesa el espacio sinptico y
es captada por la membrana postsinptica
por medio de receptores especficos. El neu-
rotransmisor sobrante es destruido o captado
de nuevo por la membrana presinptica (Fi-
gura 5.2).
Los neurotransmisores se almacenan en
vesculas y su liberacin se produce cuando
un potencial de accin estimula un flujo de
iones a travs de los canales inicos de la
Figura 5.2. Esquema de una sinapsis.
DESARROLLO DEL SISTEMA NERVIOSO Y TRASTORNOS DEL DESARROLLO
81

membrana celular. Los neurotransmisores
pueden actuar como excitadores o como in-
hibidores. Entre los primeros se encuentra
la acetilcolina, histamina y glutamato. Entre
los inhibidores, la adrenalina, noradrenalina,
dopamina, serotonina, glicina y GABA. En
lneas generales, cada neurona libera un neu-
rotransmisor, pero puede ser excitada o in-
hibida por varios de ellos.
Las neuronas liberan tambin neuroppti-
dos, cuyos efectos son similares y ms pro-
longados que los de los neurotransmisores.
Reciben el nombre de neuromoduladores.
Los neurotransmisores se unen a los re-
ceptores de membrana y producen cambios
en los canales inicos y por tanto en el flujo
de los mismos. Estos cambios en el flujo de
iones, sobre todo del calcio, sodio, potasio y
cloro, determinan a su vez cambios en la
diferencia de potencial de la membrana.
Los neurotransmisores pueden actuar di-
rectamente sobre la membrana sinptica o
bien por intermedio de cambios enzimticos
de los nucletidos cclicos: AMP (3' 5' ade-
nosin monofosfato) y GMP (3' 5' guanosin
monofosfato). Este papel modulador de los
nucletidos cclicos sobre la excitabilidad
celular lo ejercen, en parte, a travs de sus
efectos contrapuestos sobre los niveles del
calcio intracelular.
Desde la perspectiva de la Psiquiatra del
nio y del adolescente el estudio de los
neurotransmisores se ha centrado fundamen-
talmente en la serotonina, dopamina y nore-
pinefrina, por una parte, es decir, en las
monoaminas, y por otra en la acetil colina,
cido gamma-aminobutrico (GABA) y pp-
tidos opiceos. Las monoaminas son espe-
cialmente interesantes por dos razones: por-
que tienen un importante papel mediador
en los fenmenos de la conducta y porque
algunos frmacos modifican la expresin de
los sntomas patolgicos precisamente mo-
dificando la funcin de estos neurotransmi-
sores (ver captulo de Neurotransmisin y
desarrollo de la conducta).
La serotonina cumple importantes funcio-
nes en procesos tan esenciales y diversos
como el sueo, humor, apetito, percepcin y
secrecin de hormonas, y se encuentra espe-
cialmente en las neuronas de los ncleos
del rafe del cerebro posterior que se proyec-
tan prcticamente en todas las reas del sis-
tema nervioso central (Green, 1988). La do-
pamina, que se sintetiza por hidroxilacin y
decarboxilacin de la tiroxina se encuentra
altamente concentrada en las neuronas del
cerebro medio que se proyectan ampliamente
en la corteza cerebral. Tiene un papel funda-
mental en el control de los movimientos y
en los procesos cognitivos (Iverson y Alpert,
1982). La noradrenalina se sintetiza en las
neuronas del nucleus ceruleus del tronco
cerebral, que inervan el cerebro medio y se
proyectan en la corteza cerebral. Se cree que
este neurotransmisor cumple funciones tras-
cendentales en la respuesta al estrs, en los
mecanismos de alerta, en el aprendizaje y en
los mecanismos de la memoria (Iverson e
Iverson, 1981).
Estos tres neurotransmisores, serotonina,
dopamina y noradrenalina estn ntimamen-
te relacionados entre s desde el punto de
vista funcional, estableciendo conexiones
sinpticas y actuando a su vez como modu-
ladores de otros neurotransmisores.
El estudio de la funcin sinptica, del
papel de los neurotransmisores y de los ca-
nales inicos se traducir a la larga en la
identificacin de marcadores de los trastor-
nos psiquitricos y, en ltimo trmino, en
un mejor conocimiento de los mecanismos
etiopatognicos.
EL DESARROLLO DEL TUBO NEURAL
El desarrollo del sistema nervioso tiene
lugar a partir del ectodermo, del cual tam-
bin derivan los rganos de los sentidos y la
piel. Este desarrollo embrionario se caracte-
riza por seguir un estricto orden espacio-
temporal, de tal forma que la aparicin de
unas regiones precede a la de otras y la
interrupcin de una determinada fase reper-
cute en la presentacin de la siguiente. El
desarrollo del individuo, ontognesis, repro-
duce de alguna forma el desarrollo de la
especie, filognesis, de manera que las re-
82 FUNDAMENTOS NEUROBIOLOGICOS
Tabla 5.1. Desarrollo de las vesculas enceflicas
Da 17 Da 21 Da 28 5. semana
Placa neural Tubo neural
Prosencfalo
Mesencfalo
Rombencfalo
Telencfalo
Diencfalo
Metencfalo
Mielencfalo
Hemisferios
cerebrales
Tlamo
Cerebro medio
Protuberancia
y cerebro
Bulbo raqudeo

giones filogenticamente ms antiguas se
desarrollan primero y las de adquisicin ms
reciente aparecen despus. Se vern mlti-
ples ejemplos de esta afirmacin a lo largo
del captulo.
El primer paso en el desarrollo del cerebro
consiste en la gnesis de las clulas progeni-
toras del sistema nervioso. Esto sucede apro-
ximadamente en el da 18 del desarrollo
embrionario cuando ya es visible la placa
neural, situada en la lnea media dorsal del
ectodermo. La placa neural est formada por
clulas neuroectodrmicas precursoras de
todo el sistema nervioso. La placa neural se
convierte despus en el canal neural y ms
tarde en el tubo neural que puede ya obser-
varse en el da 21 del desarrollo. La parte
anterior del tubo dar lugar a la formacin
del encfalo y la parte posterior a la mdula
espinal.
La formacin del sistema nervioso pasa
por tres fases fundamentales: la primera, de
proliferacin celular, mediante mitosis de
las clulas progenituras; la segunda, de mi-
gracin celular, y la tercera, de diferencia-
cin y formacin de los diferentes rganos,
estructuras y sistemas.
La migracin celular da lugar a dos capas
en el tubo neural: una capa interna, la zona
ependimalis o matriz, o capa ventricular,
constituida por clulas neuronales indiferen-
ciadas, activas mitticamente y una capa
externa o placa cortical, que contiene las
nuevas neuronas diferenciadas, tras la mito-
sis.
El da 28 del desarrollo embrionario ya es

posible observar tres vesculas: prosencfalo
o cerebro anterior, mesencfalo o cerebro
medio y rombencfalo o cerebro posterior.
En la 5.
a
semana el prosencfalo o cerebro
anterior ha dado lugar al telencfalo y al
diencfalo, mientras que del rombencfalo
se han formado el metencfalo y el mielen-
cfalo (Tabla 5.1). A partir de estas cinco
vesculas tendr lugar el desarrollo definitivo
del encfalo. As, del telencfalo se formarn
los hemisferios cerebrales, el cerebro olfato-
rio o rinencfalo, las comisuras telenceflicas
y los ncleos grises; del diencfalo se origi-
narn el tlamo, hipotlamo, tubrculos ma-
milares, quiasma ptico y neurohipfisis. Del
mesencfalo derivar el cerebro medio for-
mado fundamentalmente por ncleos grises
neuronales. Del metencfalo se formarn la
protuberancia, y el cerebelo. Por ltimo del
mielencfalo derivar el bulbo raqudeo (Ta-
bla 5.2).
En la 6.
a
semana del desarrollo embriona-
rio tiene lugar una intensa proliferacin de
las clulas de la zona ventricular del telen-
cfalo, producindose en la 8.
a
semana un
acumulo de neuroblastos por debajo de la
placa cortical constituyendo el primer indi-
cio de la corteza cerebral.
Las comisuras telenceflicas siguen en su
desarrollo ontognico el mismo orden que
tuvieron en el desarrollo filogentico. As,
primero se forma la comisura alba rostral,
seguida sucesivamente de la comisura del
hipocampo y del cuerpo calloso. El cuerpo
calloso tiene la importante misin de conec-
tar los lbulos frontales, parietales y occipi-
DESARROLLO DEL SISTEMA NERVIOSO Y TRASTORNOS DEL DESARROLLO 83

Tabla 5.2. Desarrollo de las estructuras
enceflicas
Telencfalo
Hemisferios cerebrales
Cerebro olfatorio
Comisuras telenceflicas
Ncleos grises
Diencfalo
Tlamo
Hipotlamo
Tubrculos mamilares
Quiasma ptico
Neurohipfisis
Mesencfalo Ncleos grises
Metencfalo
Cerebelo
Protuberancia
Mielencfalo Bulbo raqudeo
tales. El tlamo consta tambin de dos partes
distintas desde el punto de vista filogentico:
la parte medial, ms antigua, y la parte late-
ral, de adquisicin ms reciente.
Las investigaciones sobre el desarrollo del
sistema nervioso en los invertebrados han
puesto de manifiesto el papel decisivo de
los genes en todos estos fenmenos y han
contribuido a la mejor comprensin del de-
sarrollo del cerebro en los vertebrados. Ac-
tualmente se sabe que el destino final de
una neurona depende de mecanismos enor-
memente complejos entre los que cabe des-
tacar la expresin de los genes y el ambiente
qumico celular. El ambiente celular implica
las interacciones clula-clula y clula-me-
dio extracelular, teniendo una funcin clave
las molculas de difusin. Los trastornos en
la regulacin gentica de estos mecanismos
se traducen en alteraciones del sistema ner-
vioso que pueden variar desde la ausencia
de un segmento, por ejemplo una anencefalia
como consecuencia de una mutacin genti-
ca, a la ausencia completa de sistema ner-
vioso, o bien a la deficiente formacin de un
grupo concreto de clulas en la corteza cere-
bral que puede traducirse en la clnica en un
dficit cognitivo. Es decir, los genes contro-
lan la identidad de la neurona y tambin la
identidad de segmentos enteros del sistema
nervioso .
En la Tabla 5.3 puede verse de modo resu-
mido la cronologa del desarrollo del sistema
nervioso.
Tabla 5.3. Cronologa del desarrollo embrionario
Tiempo de
gestacin
Estructura anatmica
Da
16 Notocorda
18 Placa neural
21 Tubo neural
24 Cierre del neurporo rostal
26 Cierre del neurporo caudal
28
Prosencfalo, mesencfalalo, rombencfalo
Ganglios espinales
35
Telencfalo y diencfalo
Metencfalo y mielencfalo
Se inicia desarrollo del cerebelo
84 FUNDAMENTOS NEUROBIOLOGICOS
Tabla 5.3. Cronologa del desarrollo embrionario (Continuacin)
Tiempo de
gestacin
Estructura anatmica
Semana
6
Comienza la gnesis de las neuronas corticales
Inicio del desarrollo del ncleo geniculado lateral (NGL)
Hipfisis
7
Capa plexiforme primordial de la corteza
Llegan al NGL los axones de las clulas ganglionares
8 Comienza su desarrollo la capa granular externa del cerebelo
10
Capa de clulas de Purkinje
Comienza el desarrollo de las comisuras interhemisfricas
Surco longitudinal
11 Capas VII, I y placa cortical de la corteza
12
Ncleos de la amgdala
Comienza la mielinizacin de la mdula espinal
Reflejo de deglucin
15 y 16
Capas VII, VI, V, I y placa cortical indiferenciada en la corteza cerebral
NGL
18 a 20
Capas VII, VI, V, IV, I y placa cortical indiferenciada presentes en la corteza
cerebral
Capas del NGL
Surco central
24 a 26
Capas VII, VI, V, IV, IIIc, I y placa cortical indiferenciada presentes
Automatismo de succin
26 Surco central y fisura lateral presentes
28 a 30 Capas VII, VI, V, IV, IIIb, IIIe, I y placa cortical indiferenciada
26 a 34
Formacin de espinas dendrticas y prolongaciones en las clulas piramidales
de la corteza visual
38 a 40 Capas VII, VI, V, IV, III, IIb, I y placa cortical indiferenciada
Tercer
trimestre
Maduracin de las sinapsis, migracin de las clulas granulares, mielinizacin
de los axones
DESARROLLO DE LA CORTEZA hace fundamentalmente a partir de la 6.
a

CEREBRAL semana del desarrollo embrionario. Al prin-
cipio slo representa el 3 por 100 de la masa
La corteza cerebral se desarrolla a partir telenceflica; no obstante, su crecimiento es
de la regin dorsolateral del telencfalo y lo tan rpido que en el recin nacido supone
DESARROLLO DEL SISTEMA NERVIOSO Y TRASTORNOS DEL DESARROLLO
85

ya el 80 por 100 del telencfalo y el 66 por
100 del total del cerebro (Rakic, 1988a). La
corteza cerebral es la estructura nerviosa ms
representativa de la especie humana, de tal
forma que es diez veces superior a la del
macaco y mil veces superior a la del erizo.
La corteza cerebral se divide en regiones
anatmicas y funcionales que se conocen con
el nombre de reas citoarquitectnicas. Un
rea citoarquitectnica puede desempear
funciones muy variadas, entre las cuales cabe
destacar el anlisis de la informacin senso-
rial, el control de las rdenes motoras y la
integracin de la informacin procedente de
otras reas de asociacin. As, por ejemplo,
en el rea de Wernicke la informacin audi-
tiva es decodificada en lenguaje. Existe ade-
ms un rea que es exclusiva de la especie
humana: es el rea de Broca implicada en el
lenguaje verbal.
La corteza cerebral est formada histolgi-
camente por seis capas (aunque no en todas
las regiones, como se ver ms adelante),
cada una de las cuales consta de distintos
tipos de clulas nerviosas, tanto por su ta-
mao como por sus caractersticas qumicas
(Carpenter, 1978) (Parnavelas et al, 1988).
Asimismo cada capa desempea funciones
propias.
Morfolgicamente las capas II y III estn
formadas por clulas piramidales de tamao
pequeo y mediano, la capa IV por clulas
granulares estrelladas pequeas, la capa V
por clulas piramidales de tamao mediano
Tabla 5.4. Composicin celular de la corteza
Capa I
Capa II
Capa III
Clulas piramidales de tamao
pequeo y medio
Capa IV
Clulas granulares estrelladas
pequeas
Capa V
Clulas piramidales de tamao
pequeo
Capa VI
Clulas piramidales
Clulas fusiformes
y la capa VI por clulas piramidales y fusi-
formes (Figura 5.3 y Tabla 5.4).
Respecto a las caractersticas qumicas las
neuronas de las distintas capas tienen dife-
rentes tipos de neurotransmisores y de re-
ceptores, lo cual significa que su distribucin
no es uniforme.
En cuanto al desempeo de funciones pro-
pias debemos sealar de modo resumido, y

Figura 5.3. Representacin esquemtica de dis-
tintos tipos de clulas existentes en la corteza
cerebral segn Cajal. 1 y 2, clulas de Cajal; 3, 4,
5, y 6, dem de la gla; 7, 8 y 12, dem piramidales
pequeas; 9, 10 y 11, dem de Martinotti; 13,
clula piramidal grande; 14, 15 y 16, clulas
polimorfas. (Tomado de Orts Llorca F. Anatoma
humana, Madrid, Ed. Cientfico-Mdica, 1960
p. 124.)
86
FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS

como ejemplo, que la capa IV recibe infor-
macin del tlamo y enva estmulos a las
capas II y III. Las capas II, III y IV envan
informacin a otras reas corticales mientras
que las capas V y VI se comunican con otras
regiones subcorticales del cerebro.
Por tanto puede concluirse que cada una
de las capas de la corteza es especfica en su
morfologa, en sus funciones y en sus carac-
tersticas qumicas.
PROLIFERACIN NEURONAL
El desarrollo embrionario de la corteza
cerebral es uno de los fenmenos ms apa-
sionantes en el estudio del cerebro humano
y por tanto de la conducta humana. Como
ya se mencion previamente, el tubo neural
se forma en las primeras fases del desarrollo
a partir de la cresta neural, que est formada
por un epitelio de clulas pseudoestratifica-
do. Durante la etapa de proliferacin, los
neuroblastos o clulas progenituras se divi-
den con gran rapidez, aproximadamente
cada seis horas, de tal forma que se produce
un rpido engrosamiento de la pared del
tubo neural con progresiva disminucin de
la luz interna.
El periodo de tiempo durante el cual tiene
lugar la proliferacin neuronal vara de unas
especies animales a otras y tambin de unas
regiones a otras del sistema nervioso. Obvia-
mente cuanto ms tiempo dure la fase de
proliferacin mayor ser el nmero de neu-
ronas que se formen.
El anlisis autorradiogrfico del ADN, mar-
cado con timidina, ha puesto de manifiesto
que la gnesis de las neuronas corticales en
el mono experimenta una aceleracin hacia
la mitad de la gestacin. La gestacin en este
animal dura unos 165 das. La neurognesis
cortical comienza alrededor del da 40 del
desarrollo embrionario y se prolonga entre
uno y dos meses, dependiendo del rea ci-
toarquitectnica. Por ejemplo, en la corteza
cingulada anterior termina el da 70, mien-
tras que en la corteza visual primaria lo hace
el da 100. A partir de esta fecha la neurog-
nesis del neocrtex ha concluido.
En la especie humana la gestacin dura
aproximadamente 265 das. La gnesis de
las neuronas corticales comienza alrededor
del da 40 del desarrollo embrionario y se
extiende hasta el da 125. De esta forma
puede observarse que en los primates, in-
cluido el hombre, la adquisicin de la dota-
cin completa de las neuronas corticales
tiene lugar fundamentalmente durante el se-
gundo trimestre de la gestacin. Esta dota-
cin estable de neuronas es imprescindible
para la normalidad de las funciones cogniti-
vas (Figura 5.4).
Migracin neuronal: De las unidades
proliferativas a las columnas
ontognicas
Los neuroblastos se distribuyen formando
grupos o racimos, cluster, cuyas paredes es-

Figura 5.4. Corticognesis en el macaco (arriba) y en el homo sapiens (abajo). E: da del desarrollo
embrionario. (Tomado de Rakic P. Development of the primate cerebral cortex. En Lewis M (ed):
Child and adolescent psychiatry. Baltimore, Williams and Wilkins, 1991.)
DESARROLLO DEL SISTEMA NERVIOSO Y TRASTORNOS DEL DESARROLLO 87

tan formadas por clulas guales de tipo ra-
dial. Estas agrupaciones se denominan uni-
dades proliferativas y cada una de ellas
contiene entre 3 y 5 neuroblastos en las
primeras fases del desarrollo, para llegar a
10 en las fases finales (Rakic, 1988a).
Una vez que una neurona se ha formado
por mitosis de un neuroblasto o clula pro-
genitora, migra desde su unidad proliferativa
en la capa ventricular hacia la piamadre,
terminando su recorrido justo por debajo de
la misma. Se cree que la migracin neuronal
tiene lugar siguiendo caminos ya previa-
mente establecidos y que casi con toda se-
guridad son los ejes radiales de las clulas
gliales.
El primer grupo de clulas inicia su mi-
gracin en la 6.
a
semana del desarrollo em-
brionario y las ltimas alrededor de la 38
semana. En general las clulas constitutivas
de una misma capa cerebral comienzan y
terminan su migracin al mismo tiempo.
Asimismo, las clulas de las capas ms anti-
guas desde el punto de vista filogentico
migran antes, mientras que las clulas de las
capas de adquisicin ms reciente migran
despus.
Segn Rakic (1972), las neuronas pertene-
cientes a una unidad proliferativa migran a
travs de las mismas fibras hasta formar en
la corteza cerebral una columna de clulas
clonalmente relacionadas. Es decir, migran
a travs de los mismos ejes de las clulas
gliales estrelladas. Estas columnas de clulas
clonalmente relacionadas reciben el nombre
de columnas ontognicas (Rakic, 1988a).
Cada columna ontognica se extiende a lo
ancho de la corteza cerebral adoptando una
disposicin vertical. El nmero de neuronas
en cada columna vara desde 80 en el crtex
cingulado anterior, en el cual la neurognesis
dura aproximadamente un mes, hasta 120
en el crtex visual primario, en el cual la
neurognesis se prolonga casi dos meses.
Por tanto, las clulas progenituras consti-
tutivas de una unidad proliferativa dan lugar
a una columna de clulas en la corteza cere-
bral madura. Asimismo una clula prolifera-
tiva puede dar origen a clulas en todas las
capas ventriculares, y por tanto puede dar
origen a clulas con diferente morfologa y
funcin (Figura 5.5).
La migracin de las neuronas sigue un
orden espaciotemporal y se basa en la ten-
dencia que tienen a permanecer en contigi-
dad con un determinado fascculo de clulas
gliales una vez que el movimiento migratorio
se ha iniciado (Rakic, 1981). Mientras se
mueven a lo largo de la superficie glial,
tienen que traspasar un nmero enorme de
axones y sinapsis, lo cual sugiere un modelo
glioflico de migracin mediado por molcu-
las de adhesin heterotpica. Se cree que un
nico par de molculas complementarias con
propiedades glioflicas puede responsabili-
zarse de todo el fenmeno de la migracin
neuronal.
Determinacin de los fenotipos
neuronales
Cada unidad proliferativa de la zona ven-
tricular da lugar a mltiples fenotipos neu-
ronales durante la corticognesis (por ejem-
plo, clulas piramidales o estrelladas) que
terminan en diferentes capas de una misma
columna ontognica en la corteza cerebral.
Se cree adems que a partir de un mismo
clono pueden originarse distintos tipos de
clulas desde el punto de vista morfolgico,
con la peculiaridad de que el desarrollo ten-
dra lugar en momentos diferentes. Es decir,
un clono individual puede formar indistin-
tamente clulas gliales o neuronales. Ms
an, clulas procedentes de los mismos ci-
nos y generadas en distintos momentos da-
rn origen a diferentes tipos de neuronas
(Luskin et al, 1988).
Todas estas observaciones plantean una
cuestin importante: en qu momento tiene
lugar la determinacin de los fenotipos de
las neuronas. Para Rakic (1988a) las clulas
tienen que diferenciarse y adoptar su fenoti-
po definitivo poco despus de haberse origi-
nado y un poco antes de haber terminado su
migracin a la corteza cerebral. Esta hiptesis
se sustenta en algunas observaciones experi-
mentales:

Figura 5.5. Correspondencia entre las Unidades Proliferativas (UP) de la Zona Ventricular (ZV) y
las Columnas Ontognicas (CO) de la Placa Cortical (CP). IZ = zona intermedia; SP = subplaca; MZ
= zona marginal; RG = fibras de gla; TR = aferencias talmicas; CC = conexiones corticocorticales.
(Tomado de Rakic P. Specification of cerebral cortical reas. Science 1988a; 241: 170-176.)
88 FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS
DESARROLLO DEL SISTEMA NERVIOSO Y TRASTORNOS DEL DESARROLLO
89

1. Se ha comprobado, por ejemplo, que
la radiacin con rayos X del embrin de la
rata, que inhibe la migracin neuronal, no
impide que las neuronas adquieran su mor-
fologa y conexiones normales (Jensen y Ki-
llackey, 1984).
2. El trasplante de clulas de la capa
ventricular de un embrin de hurn al telen-
cfalo de un hurn recin nacido se traduce
en una migracin adecuada de estas clulas
trasplantadas, de acuerdo con su propia
procedencia (McConnel, 1988). El axn de
algunas neuronas se desarrolla y expande
por el cuerpo calloso incluso durante el pro-
ceso de migracin.
3. Se ha demostrado cmo en determina-
dos casos de mutacin gentica que provoca
una migracin anormal de las neuronas, stas
siguen teniendo una estructura y conexiones
adecuadas a su naturaleza (Caviness et. al.,
1988). Puede, por tanto, concluirse que la
identidad de una neurona est determinada
en gran parte antes de su migracin hacia la
corteza y que cambios importantes en su
medio ambiente no afectan de un modo sig-
nificativo su proceso de diferenciacin.
La especificacin de las reas citoarqui-
tectnicas y de la topografa de los mapas
corticales depende de la distribucin espa-
cial de sus ancestros en la capa proliferativa,
mientras que la posicin laminar en capas y
el fenotipo de las neuronas en la columna
ontognica depende del momento cronol-
gico de su origen.
La corteza cerebral est formada segn
Rakic por una asamblea de unidades que se
repiten, procedentes de las columnas onto-
gnicas. Se cree que la corteza humana cons-
ta de 150 a 200 millones de columnas, en
contraste con otras especies animales, en las
que el nmero es mucho menor. Por tanto,
la corteza est organizada en columnas ver-
ticales y las neuronas constitutivas de cada
columna desempean idnticas funciones.
Esto significa que las neuronas correspon-
dientes a una determinada columna ontog-
nica estn ntimamente relacionadas entre
s, tanto desd el punto de vista de su desa-
rrollo como desde el punto de vista de su
actividad funcional.
reas citoarquitectnicas
de la corteza
La corteza cerebral desempea las funcio-
nes ms complejas de la conducta humana:
procesa la informacin sensorial, regula la
coordinacin motriz, interviene en los me-
canismos de la memoria prxima y remota,
controla los movimientos de los msculos
de la fonacin, y es responsable del carcter
lgico del lenguaje y de los mecanismos de
abstraccin y razonamiento. La corteza se
subdivide en reas anatmicas y funcionales
que se denominan reas citoarquitectnicas.
Estas reas se diferencian entre s por sus
caractersticas anatmicas e histolgicas y
por las funciones que realizan.
Desde el punto de vista histolgico la cor-
teza cerebral consta de seis capas en algunas
de sus regiones, mientras que en otras este
nmero es menor (Fig. 5.6). El nmero de ca-
pas es mximo en las regiones de ms reciente
adquisicin filogentica, como el neocrtex y
es mnima en las ms antiguas, como el
alocrtex. As, el hipocampo que procede
del archicrtex y la corteza olfatoria primaria
que procede del paleocrtex slo constan de
dos capas. Por su parte las estructuras de la
denominada regin paralmbica constan de
tres, cuatro o cinco capas respectivamente, a
medida que se acercan al neocrtex que tiene
seis. Es decir, el nmero de capas aumenta
desde el cerebro filogenticamente ms anti-

Figura 5.6. Funcionamiento de la corteza.
90
FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS

guo al ms moderno. Esto quiere decir que
la progresiva adaptacin al medio exterior
ha supuesto el mayor desarrollo del cerebro
y la progresiva adquisicin de regiones ana-
tmicas con histologa y funcin cada vez
ms complejas.
El neocrtex es la ms moderna adquisi-
cin del sistema nervioso a lo largo de la
evolucin de la especie humana. Se caracte-
riza por su complejidad histolgica y por la
elevada especializacin funcional de las di-
ferentes reas citoarquitectnicas. En el siglo
XIX ya se conocan 50 de estas reas. Ac-
tualmente es un campo de investigacin lle-
no de posibilidades. La especializacin fun-
cional se manifiesta de modo ostensible en
las neuronas de la corteza visual primaria,
responsables de funciones tan importantes
cmo la percepcin de la forma, del tamao,
de la profundidad y del movimiento del
color. Otro ejemplo demostrativo lo consti-
tuye el proceso de lateralizacin hemisfrica
que consiste en que la mayora de las fun-
ciones del lenguaje se localizan en el hemis-
ferio izquierdo de los diestros y de algunos
zurdos. Esta especializacin funcional se
sustenta en una nueva adquisicin anatmi-
ca: el mayor tamao de una regin del lbulo
temporal izquierdo, el denominado planum
temporale.
La corteza es la regin del cerebro que ha
experimentado un mayor desarrollo en la
especie humana, especialmente los lbulos
frontales y las reas implicadas en el lengua-
je. Este mayor tamao y desarrollo se debe
al papel primordial que tiene en los meca-
nismos de abstraccin, razonamiento y len-
guaje. Sin embargo, la corteza no es la nica
zona implicada en esos mecanismos; tam-
bin lo estn otras regiones subcorticales
enceflicas, especialmente los ganglios bsa-
les y el cerebelo.
La actividad cerebral, y en ltimo termino
el pensamiento, requiere unidades citoarqui-
tectnicas que funcionan de acuerdo con
esquemas espacio-temporales, los llamados
estereotipos dinmicos de Pavlov. Puede de-
cirse que la transmisin del impulso nervio-
so depende de un mosaico de excitaciones e
inhibiciones que vara en el tiempo y en el
espacio, bajo el efecto de un mecanismo de
autorregulacin armonizada.
Especificacin anatomofuncional
Uno de los temas ms apasionantes en la
actualidad es la investigacin de los meca-
nismos que regulan la especificacin anat-
mica y funcional de las reas corticales y
por tanto de los mecanismos que controlan
la identidad de las neuronas, de las sinapsis
y de las rutas axonales (Rakic, 1988a). Dos
modelos tericos intentan dar respuesta a
este interrogante: el modelo gentico y el
modelo ambiental. Nos referiremos a conti-
nuacin a cada uno de ellos.
Modelo gentico
El modelo gentico sostiene que la espe-
cializacin anatmica y funcional de las
reas corticales est controlada genticamen-
te. Esta afirmacin se basa en las siguientes
observaciones experimentales:
a) En el ratn anoftlmico las conexiones
topogrficas se establecen correctamente
(Guillery et. al., 1985) y por tanto no depen-
deran de la estimulacin ambiental.
b) Las columnas de la dominancia ocular
se desarrollan en el mono prenatalmente
(Hubel, 1988), lo cual significara que la
formacin de la corteza visual, que se carac-
teriza por su elevada especializacin funcio-
nal, puede tener lugar en ausencia de est-
mulos aferentes visuales.
c) El telencfalo da origen a varias es-
tructuras a lo largo de las primeras semanas
del desarrollo tal como se expuso previa-
mente; as se formarn en un perodo de
tiempo relativamente breve el alocrtex, que
a su vez consta del archicrtex y del paleo-
crtex, el mesocrtex y el neocrtex. Esto
quiere decir que estas regiones cerebrales
alcanzan un alto nivel de desarrollo antes de
que comience la formacin de las sinapsis,
lo cual sugiere la existencia de un mapa de
las estructuras telenceflicas codificado ge-
DESARROLLO DEL SISTEMA NERVIOSO Y TRASTORNOS DEL DESARROLLO
91

nticamente. Para Rakic (1988a) existiran
dos grupos de genes: un grupo codificara el
nmero de columnas ontognicas de una
regin citoarquitectnica determinada, mien-
tras que el otro grupo controlara la identidad
de los fenotipos neuronales de una columna
ontognica.
Modelo ambiental
De acuerdo con el modelo ambiental, todas
la neuronas son en principio equipotenciales
y son precisamente los axones aferentes,
especialmente los procedentes del tlamo,
los que instruyen con sus rdenes a dichas
neuronas acerca del tipo de regin cortical
concreta que deben formar. Algunas investi-
gaciones apoyan esta hiptesis.
a) Se observa, por ejemplo, que cuando
las clulas ganglionares aferentes de la retina
son redirigidas hacia el tlamo auditivo, las
aferencias talmicas pasan a inervar entonces
el crtex auditivo en vez del crtex visual
(Sur et al, 1988). Segn estos autores el
crtex auditivo primario es capaz de detectar
y de responder ahora a estmulos visuales y
muchas de sus propiedades electrofisiolgi-
cas son idnticas a las del crtex visual
primario. Esto significara que las reas cor-
ticales sensoriales primarias pueden inter-
cambiar sus funciones.
b) Normalmente los axones de las neuro-
nas occipitales se incorporan de forma tran-
sitoria al fascculo piramidal y despus de-
generan. Sin embargo los axones de las
neuronas de la corteza motora forman parte
permanente del fascculo piramidal. Pues
bien, se ha observado que el trasplante de
neuronas occipitales fetales a la corteza mo-
tora de la rata recin nacida se sigue de la
incorporacin definitiva de sus axones al
fascculo piramidal. Es decir, los axones de
las neuronas han adoptado el modo de fun-
cionamiento propio de la regin a la que
han sido trasplantadas y, por tanto, debe
deducirse que el medio ambiente local ha
modificado su expresin fenotpica. Lamen-
tablemente no se conocen los factores am-
bientales concretos que producen esa modi-
ficacin (Stanfield y O'Leary, 1985).
c) Un tercer experimento consiste en dis-
minuir las aferencias talmicas a la corteza
visual mediante la enucleacin del ojo en el
embrin de rata. De esta forma se produce la
muerte de numerosas neuronas talmicas
implicadas en las funciones visuales (Rakic,
1988a) y, en consecuencia, la supresin de
muchos de los axones que normalmente de-
beran proyectarse en la corteza visual. Se
observa entonces un descenso similar en el
nmero de columnas ontognicas inervadas
por dichas aferencias talmicas; sin embargo,
la corteza visual es normal cuando se estu-
dian otros parmetros citolgicos y bioqu-
micos.
Habra por tanto que concluir que la corte-
za visual es capaz de desarrollarse con nor-
malidad independientemente de las aferen-
cias talmicas, lo que sucede es que entonces
no se produce su normal parcelacin en
regiones citoarquitectnicas. Es decir, la exis-
tencia de un protomapa citoarquitectnico
no invalida la importancia de los estmulos
aferentes en la diferenciacin cortical. Al
contrario, el tamao de una determinada rea
citoarquitectnica es regulada por las afe-
rencias procedentes de otras reas corticales
y subcorticales (Rakic, 1988a). Esta regula-
cin seguramente tiene lugar a travs de
mecanismos de eliminacin de neuronas y
no tanto de produccin de las mismas. El
establecimiento de las regiones citoarquitec-
tnicas dependera de las aferencias talmi-
cas y, en concreto, de su tamao.
Puede concluirse con bastante probabili-
dad que la especificacin anatomo-funcional
de la corteza cerebral est controlada genti-
camente y, a su vez, modulada y regulada
por el medio ambiente celular que abarca
desde las interacciones clula-clula y clu-
la-medio extracelular hasta los estmulos afe-
rentes que recibe un rea cortical concreta
procedente de otras regiones cerebrales. Es
decir, tanto los genes como el medio am-
biente celular tienen un papel esencial en
las primeras etapas del desarrollo cerebral.
92
FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS

DESARROLLO DE LAS ESTRUCTURAS
SUBCORTICALES
Las estructuras subcorticales se desarrollan
a partir de clulas progenituras que se divi-
den y migran de forma similar a lo que
sucede en la corteza cerebral. Sin embargo,
existen tambin algunas diferencias. As,
mientras unas clulas en su migracin llegan
hasta la piamadre, otras se detienen en re-
giones subcorticales como el tlamo, los gan-
glios basales y los ncleos del tronco cere-
bral, marcando una primera diferencia con
el desarrollo de la corteza.
Una segunda diferencia, y sta de carcter
histolgico, consiste en que no todas las
estructuras subcorticales tienen una estrati-
ficacin celular en capas. La amgdala, los
ganglios basales y la mayora de los ncleos
del tronco cerebral carecen de dicha estrati-
ficacin, mientras que est presente en el
cerebelo, los ncleos talmicos y el colculo
superior.
Un aspecto interesante es que el ncleo
geniculado lateral del tlamo ha adquirido
esta organizacin en capas en una poca
relativamente reciente desde el punto de
vista de la evolucin, de tal forma que en los
animales est presente en el mono, en el cual
tiene seis capas y no existe en la rata. Esto
significa que determinadas estructuras cere-
brales continan evolucionando hacia una
mayor complejidad anatmica y funcional.
Existen tambin otras modalidades del de-
sarrollo embrionario: as, los ncleos cauda-
do y putamen constan de dos grupos de
clulas progenituras. Estos dos grupos de
clulas tienen entre s importantes diferen-
cias que se manifiestan en el contenido de
neurotransmisores, en los receptores de neu-
rotransmisores, en las conexiones aferentes
y eferentes, y en el momento del desarrollo
en que estos componentes aparecen (Van der
Kooy y Fishell, 1987).
Desarrollo de la corteza cerebelosa
El desarrollo de la corteza cerebelosa co-
mienza en la 28 semana embrionaria a partir
del rombencfalo. Pueden distinguirse dos
zonas germinativas: la capa ventricular y la
capa externa granular. En la capa ventricular
se produce la rpida divisin de las clulas
progenituras y a continuacin la migracin a
travs de los caminos que proporcionan los
ejes de las clulas gliales estrelladas, los
astrocitos. Estas neuronas migran hacia la
piamadre en la semana 70 y constituyen la
capa de clulas de Purkinje.
Este modelo de desarrollo es, como puede
verse, similar al de la corteza cerebral.
Otro grupo de clulas germinales proce-
dentes tambin de la zona ventricular cons-
tituirn la capa externa granular del cerebelo,
que ya es visible en la semana 60. Las mitosis
de estas clulas dan a su vez origen a otros
tres tipos de clulas: las clulas en cesta, las
clulas estrelladas, que son interneuronas
situadas en la capa molecular de la corteza
cerebelosa, la ms superficial de todas, y las
clulas granulares.
Las clulas granulares migran desde la
superficie cortical hacia el interior del cere-
belo constituyendo la capa granular interna.
La capa granular externa disminuye progre-
sivamente, producindose a la larga una
completa desaparicin de la misma pasados
los dos aos de vida postnatal. Asimismo, la
formacin de la capa granular interna se
prolonga durante ms tiempo, siendo la ni-
ca parte del sistema nervioso de los mamfe-
ros que tiene la caracterstica de aumentar
su nmero de clulas postnatalmente.
DESARROLLO DE LAS CONEXIONES
NEURONALES
El sistema visual ofrece un magnfico
ejemplo para el estudio de los mecanismos
subyacentes en el establecimiento de las co-
nexiones neuronales. A l vamos a referirnos.
El sistema visual consta de tres partes: la
retina, situada en el ojo, el ncleo geniculado
lateral del tlamo (NGL) y la corteza cerebral
visual.
La retina est formada por tres capas de
clulas: la capa de clulas fotorreceptoras,
compuesta por los conos y bastones, la capa
DESARROLLO DEL SISTEMA NERVIOSO Y TRASTORNOS DEL DESARROLLO 93

de clulas bipolares y la capa de clulas
ganglionares. La primera establece conexio-
nes sinpticas con la segunda y sta con la
tercera.
Las clulas progenituras o primordiales de
la retina estn ya presentes en la semana 22
del desarrollo embrionario. En la semana 45,
la retina est bien desarrollada aunque toda-
va no madura, y los axones de las clulas
ganglionares forman el nervio ptico primi-
tivo. En la semana 50, estos axones han
alcanzado su primer objetivo en el NGL, en
el tlamo ventral. Parte de los axones de las
clulas ganglionares, concretamente los pro-
cedentes de la regin nasal de la retina,
cruzan al otro lado del cerebro a nivel del
quiasma ptico, mientras que los proceden-
tes de la regin temporal siguen un camino
homolateral. Esto indica la extraordinaria
capacidad de los axones para seguir rutas
determinadas.
El tlamo es una estructura dienceflica
constituida por grupos de clulas que forman
los ncleos talmicos. Estos ncleos sirven
de estacin intermedia entre los rganos sen-
soriales perifricos como la retina del ojo y
la cclea del odo y la corteza cerebral. Un
caso verdaderamente interesante, por sus
caractersticas, en este complejo sistema de
interconexiones lo representa el ncleo ge-
niculado lateral formado por seis capas de
clulas, cuatro dorsales constituidas por c-
lulas pequeas (parvocelulares) y dos ven-
trales que constan de clulas grandes (capas
magnocelulares) (Livingstone y Hubel, 1988).
Pues bien, cada ojo proyecta sus axones so-
bre ambos ncleos geniculados. Al principio
esta inervacin tiene un carcter generaliza-
do, inespecfico; pero ms tarde, en el curso
del desarrollo prenatal las sinapsis experi-
mentan lo que se podra denominar una
reorganizacin, de forma que cada ojo pasa a
inervar de modo definitivo tres de las seis
capas de cada NGL. Este fenmeno de redis-
tribucin de los axones, y por tanto de las
sinapsis, tiene tambin lugar en otras regio-
nes cerebrales, tales como la corteza cerebral
y las clulas de Purkinje.
El fenmeno de redistribucin de las si-
napsis es complicado y sus mecanismos es-
tn empezando a conocerse. Se cree, por
ejemplo, que estos mecanismos pueden ser
bloqueados mediante la inhibicin de la ac-
tividad sinptica (Sretevan et. al., 1988;
Stryker y Harris, 1986). Esto indicara que la
actividad sinptica durante la etapa intrau-
terina est ntimamente implicada en el de-
sarrollo cerebral normal.
Desde el NGL los axones de las neuronas
se dirigen a la corteza visual primaria. Los
procedentes de las capas parvocelulares lle-
gan a la capa IV C a, y los de las capas
magnocelulares a la capa IV C . Los axones
en su camino hacen una parada justo debajo
de la placa cortical estableciendo sinapsis
con las neuronas locales, neuronas que no
sern visibles en etapas posteriores del de-
sarrollo, por lo que se cree que su destino es
degenerar.
La pregunta que surge es: qu significado
tiene esta parada y esta formacin de sinap-
sis? Probablemente esta zona cumple una
importante funcin en el desarrollo del neo-
crtex, sirviendo de andamio o armazn para
la formacin de la corteza, as como de indi-
cador de la trayectoria que tienen que seguir
las aferencias talmicas en su camino hacia
la misma.
Los axones procedentes del NGL pasan a
inervar la capa IV, al mismo tiempo que se
establecen numerosas conexiones sinpticas
entre las distintas capas de la corteza. Desde
las capas II y III parten fibras hacia otras
regiones cerebrales del mismo lado y tam-
bin del hemisferio contrario, cruzando a
travs del cuerpo calloso. Las capas V y VI
envan axones a los ncleos subcorticales.
La capa IV inerva a las capas II y III; stas a
su vez inervan a la V y VI. Todas estas
conexiones permiten la comunicacin entre
s de las diferentes regiones cerebrales y la
puesta a punto del funcionamiento cerebral
con su gran variedad y complejidad. Hay
ms, los ncleos del tronco cerebral enviarn
asimismo axones a todas las capas de la
corteza.
La progresiva maduracin del encfalo es
imprescindible para la perfecta adecuacin
funcional. Este proceso de maduracin con-
siste en tres hechos fundamentales, que de-
94
FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS

sarrollaremos en otro captulo: aumento en
el tamao de las neuronas y crecimiento de
las prolongaciones dendrticas, estableci-
miento progresivo de sinapsis y por tanto de
circuitos polisinpticos, y progresiva mieli-
nizacin de los axones.
Durante este perodo tienen lugar fenme-
nos tan extraordinarios como es el estableci-
miento de la dominancia ocular y de la
orientacin de las columnas neuronales. En
un principio, las neuronas de la capa IV
pueden recibir estmulos procedentes de am-
bos ojos, pero despus, a lo largo del desa-
rrollo, tiene lugar una reorganizacin de los
estmulos que se traduce en la formacin de
columnas neuronales alternantes, de forma
que cada una de ellas recibe estmulos pro-
cedentes de modo preferente de uno de los
ojos (Hubel, 1988). Este fenmeno recuerda
al descrito previamente en el NGL.
La corteza visual establece contacto con
mltiples reas de asociacin a travs de
axones procedentes de las capas II y III. Estas
reas de asociacin procesan la informacin
visual y generan las rdenes eferentes que se
traducirn en la visin del color, de la forma,
de la profundidad y del movimiento. A su
vez, estas reas de asociacin mediante su
conexin con otras regiones cerebrales, se
implican en funciones tan complejas como
la memoria, el lenguaje y la lectura, y en
respuestas motoras ntimamente relaciona-
das con una determinada informacin visual
previa, por ejemplo en la conducta de huir
ante de un peligro.
Puede decirse que las diferentes regiones
cerebrales tienen funciones especficas y al
mismo tiempo estn ntimamente interconec-
tadas en su funcionamiento por medio de
los axones.
FORMACIN DE LOS AXONES
Y ESPECIFICACIN DE LA SINAPSIS
La correcta organizacin del sistema ner-
vioso requiere que los axones sigan las rutas
apropiadas hasta llegar a su destino final en
otras neuronas, en las clulas productoras
de hormonas o en los msculos. De hecho,
los axones tienen que elegir en el cerebro
entre mltiples clulas, seleccionando aque-
llas con las que deben establecer las sinapsis
correctas. Este fenmeno de seleccin an
no es bien conocido, pero se cree que las
molculas de adhesin celular juegan un
papel relevante en el mismo.
Sperry ha elaborado como modelo expli-
cativo la hiptesis de la quimoafinidad, ba-
sada en sus experimentos con ratas (Purves
y Lichtman, 1985). Segn esta hiptesis, las
neuronas y los axones disponen de marcas
de identificacin individual que les permite
especificar qu clula establecer una sinap-
sis con un determinado axn. Un proceso
similar es el que llevaran a cabo los axones
para elegir su ruta o camino apropiado. Esto
explicara que en el caso concreto de los
mamferos, las fibras procedentes de la re-
gin nasal de la retina crucen al lado contra-
rio a travs del quiasma ptico, mientras que
las de la regin temporal sigan un trayecto
homolateral. Es decir, los axones siguen ca-
minos especficos.
Las molculas de adhesin
Un campo de investigacin extraordina-
riamente interesante en el momento actual
se centra en la identificacin de las molcu-
las de adhesin que estn implicadas en los
mecanismos por los cuales un axn elige
determinadas clulas para contactar y esta-
blecer sinapsis. Parece fuera de duda la exis-
tencia de molculas indicadoras del camino
o ruta que los axones deben seguir (Harris,
1989).
Estas molculas- se subdividen en cuatro
grupos:
a) Protenas de la matriz extracelular que
sirven de superficie para estimular o inhibir
el crecimiento de los axones.
b) Protenas de superficie celular vincu-
ladas a las protenas de la matriz extracelu-
lar.
c) Protenas de superficie celular que
promueven la adhesin no especfica clula-
clula.
DESARROLLO DEL SISTEMA NERVIOSO Y TRASTORNOS DEL DESARROLLO
95

d) Protenas de superficie celular que
slo se encuentran en los axones y promue-
ven la adhesin especfica axn-axn, axn-
dendrita y axn-cuerpo celular.
En el crecimiento de los axones est im-
plicado un gran nmero de protenas extra-
celulares que se encuentran en la llamada
matriz extracelular, la cual, entre otras fun-
ciones, puede servir como superficie para el
crecimiento de los axones. Estn tambin
implicadas glicoprotenas de superficie ce-
lular que promueven la adhesin clula-c-
lula, a travs de interacciones homoflicas.
Dos ejemplos de este tipo de glicoprotenas
lo constituyen la molcula de adhesin neu-
rocelular (N-CAM) (Edelman, 1988) y la mo-
lcula N-cadherina (Takeichi, 1988), que se
encuentran tanto en las neuronas en vas de
desarrollo como en las neuronas diferencia-
das. Existe, por ltimo, un tipo de glicopro-
tenas axonales cuya expresin se limita a la
superficie del axn y slo se han encontrado
en un grupo concreto de axones y en una
etapa determinada del desarrollo. Es proba-
ble que participen tanto en la eleccin de las
rutas axonales como en la eleccin de las
sinapsis. Una caracterstica muy curiosa de
estas protenas es que la secuencia de los
aminocidos es similar a la de las inmuno-
globulinas, lo cual sugiere que los mecanis-
mos de reconocimiento del sistema inmune
pueden ser similares a los del sistema ner-
vioso.
Factores trficos y de crecimiento
Otro grupo de factores fundamentales, en
el establecimiento de las rutas axonales y en
el alcance de su destino final en las clulas
diana correspondientes, son los llamados
factores trficos y factores de crecimiento
del sistema nervioso. Uno de los mejor co-
nocidos es el factor de crecimiento nervioso
o neuronal (NGF) descubierto por Lev Mon-
tacini et. al. en el ao 1950. Este factor parece
ser imprescindible para la sobrevivencia de
los ganglios simpticos y de la cadena dorsal
y tiene tambin una importante funcin en
las neuronas colinrgicas del cerebro ante-
rior. Otros dos importantes factores son el
Factor Neurotrfico Derivado del Cerebro
(BDNF) y el Factor de Crecimiento Fibro-
blstico (FGF) (Barde, 1989). Los tres factores
llenen una serie de caractersticas en comn:
a) Son pequeas protenas presentes en
el sistema nervioso y tambin en otros tejidos
en el caso del NGF y del FGF.
b) Son sustancias trficas que los axones
van produciendo a medida que siguen su
ruta hacia su destino final, actuando como
factores-gua en el establecimiento de estas
rutas.
c) Son factores de crecimiento en el ms
estricto sentido del trmino, de tal forma
que determinadas neuronas mueren en su
ausencia, y el aumento de su concentracin
previene la muerte celular. La muerte celular
es un fenmeno relativamente frecuente en
el sistema nervioso durante su desarrollo.
d) Son necesarios para la sobrevivencia
de los axones que han logrado establecer
sinapsis con la clula diana correspondiente.
e) Estimulan el crecimiento de las neu-
ronas y de los axones durante el perodo del
desarrollo.
f) Intervienen en la diferenciacin neu-
ronal.
g) Es posible que colaboren en la regene-
racin de los axones favoreciendo el creci-
miento.
El mejor conocimiento de estos factores
contribuir extraordinariamente tanto al es-
tudio de la etiologa de los trastornos del
desarrollo como a abrir nuevas vas en la
investigacin farmacolgica.
ESTABLECIMIENTO DE LAS SINAPSIS
Los axones una vez que han llegado a su
destino final tienen que establecer sinapsis
funcionales con las clulas diana correspon-
dientes. Se trata de un proceso complicado
en el que cabe destacar los siguientes pasos:
a) En primer lugar el axon tiene que ser
capaz de propagar un impulso elctrico o
potencial de accin, para lo cual debe dispo-
ner de protenas de membrana susceptible
96
FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS

de funcionar como canales inicos y como
bombas de iones (Kuffler et al, 1984).
b) A continuacin el axn tiene que sin-
tetizar y liberar neurotransmisores. Los neu-
rotransmisores son almacenados en vesculas
y su liberacin tiene lugar cuando un poten-
cial de accin estimula un flujo de iones de
calcio en el interior de la terminacin del
axon. Entonces el neurotransmisor pasa al
espacio sinptico para ser captado por las
protenas de membrana de las espinas den-
drticas que actan como receptores de los
mismos.
c) La recepcin del neurotransmisor im-
plica el inicio de una seal en la clula
diana, bien de carcter qumico o elctrico.
Esta seal a su vez puede traducirse en otros
cambios, como son el comienzo de un po-
tencial de accin en la clula diana, cambios
qumicos en ciertas protenas mediante fos-
forilacin, o cambios en el nivel de expresin
de determinados genes especficos.
d) Todos estos cambios histolgicos,
electrofisiolgicos y bioqumicos siguen una
secuencia concreta (Parnavelas et. al., 1988;
Armstrong-James y Fox, 1988) y muchos de
ellos tienen lugar durante el desarrollo in-
trauterino, muy especialmente la formacin
de los componentes de la funcin sinptica
en un nivel rudimentario. Sin embargo la
formacin de sinapsis estables, sobre todo
en la corteza cerebral y cerebelosa, tiene
lugar durante la vida postnatal, lo cual sig-
nifica que depende y est ligada a los est-
mulos ambientales que el animal recibe.
e) Los axones en las primeras etapas del
desarrollo establecen un nmero muy eleva-
do de sinapsis, pero ms tarde tiene lugar
una reorganizacin de las conexiones sinp-
ticas, con estabilizacin de unas y desapari-
cin de otras. Esta reorganizacin y estabili-
zacin de las sinapsis es un aspecto fun-
damental del desarrollo del sistema nervioso.
Existen adems correlaciones anatmicas de
este proceso, de tal forma que el nmero de
espinas dendrticas y el nmero de sinapsis
cambia de modo significativo a lo largo del
desarrollo y se cree que hay una correspon-
dencia bastante exacta entre ambos. Este
cambio en el nmero de sinapsis y de espi-
nas dendrticas es especialmente llamativo
en el crtex visual primario, concretamente
en la capa III, donde el nmero de espinas y
de sinapsis es dos veces mayor en el nio
recin nacido que en el feto de 33 semanas,
sigue aumentando progresivamente hasta los
5 meses de vida postnatal en que este nme-
ro es ya el triple que en el feto de 33 sema-
nas, para disminuir luego a lo largo de los
siguientes meses hasta los dos aos de edad
del nio, en que se estabiliza definitivamente
y alcanza ya las caractersticas propias del
crtex visual primario del adulto. Nos en-
contramos as con la paradoja de que un
adulto tiene menos sinapsis en su corteza
visual primaria que un lactante de cinco
meses (Michel y Garey, 1984). Estas observa-
ciones sugieren que el nmero de sinapsis,
es decir, la cantidad, es importante de cara a
la complejidad de la conducta humana, pero
tal vez no lo es menos la propia naturaleza
de dichas sinapsis y de los circuitos polisi-
npticos que se establecen, lo que podramos
llamar la calidad de la organizacin funcional.
LA MUERTE NEURONAL
Muchas de las neuronas que fracasan en
el establecimiento de sinapsis con la clula
diana correspondiente mueren o se atrofian.
La muerte neuronal es otro de los aconteci-
mientos significativos en el desarrollo y evo-
lucin del sistema nervioso. Una posible
explicacin a la muerte de las neuronas es la
lucha y competencia que se establece entre
los axones por el logro de los factores de
crecimiento producidos por la clula diana,
de tal forma que slo aquellos axones que
compiten satisfactoriamente para establecer
una sinapsis con la clula diana apropiada
logran nutrirse del factor de crecimiento im-
prescindible para su supervivencia (Purves
y Lichtman, 1985).
TRASTORNOS EN EL DESARROLLO
DEL SISTEMA NERVIOSO
El progresivo conocimiento del desarrollo
del sistema nervioso permite en la actualidad
DESARROLLO DEL SISTEMA NERVIOSO Y TRASTORNOS DEL DESARROLLO 97

una mejor comprensin de los mecanismos
etiopatognicos implicados en algunos de los
trastornos psiquitricos y neurolgicos ms
significativos de la infancia. El desarrollo
cerebral est regido en primer lugar por el
control de los genes que codifican las prote-
nas que actuarn como enzimas, las molcu-
las de adhesin celular, las bombas de iones,
los neurotransmisores y sus receptores, los
factores trficos y de crecimiento y las uni-
dades citoesquelticas. De hecho se calcula
que existen ms de 100.000 ARN mensajeros
slo para la formacin del sistema nervioso
(Hahn et. al., 1986) lo cual da idea del eleva-
do nmero de genes necesarios para la cons-
truccin de un cerebro normal. Las altera-
ciones genticas y cromosmicas pueden
consistir en mutaciones, deleciones, translo-
caciones, aumento o disminucin del nme-
ro total de cromosomas y otros. El resultado
ser un trastorno en el desarrollo del sistema
nervioso que como sealbamos al principio
del captulo podr oscilar desde un dficit
cognitivo simple hasta la ausencia completa
de un segmento que puede ser incluso in-
compatible con la vida. Junto a los genes,
tendrn un papel fundamental los factores
ambientales que actan ya durante el perodo
intrauterino y abarcan factores etiolgicos
tan amplios como las radiaciones, infeccio-
nes, drogas, malnutricin, dficit hormonales
o insuficiencia cardiopulmonar. En la Tabla
5.5 se exponen algunos de los trastornos ms
sobresalientes.
Tabla 5.5. Trastornos en el desarrollo del sistema nervioso
Tubo neural
Trastornos Cuadro clnico
Disrafia anterior
Disrafia posterior
Craneorraquisquisis
Mielomeningocele
Vesculas enceflicas
Trastornos Cuadro clnico
Holoprosencefalia Correspondiente a trisoma del cromosoma 13
Agenesia del vermis cerebeloso Ataxia y retraso mental
Hipoplasia cerebelosa
Enfermedades degenerativas:
Enfermedad de Tay Sachs
Enfermedad de Wernid-Hoffmann
Trastornos del desarrollo:
Malformacin de Arnold-Chiary
Malformacin de Dandy-Walker
Experimentalmente:
Drogas citotxicas
Radiaciones
Virus
Hipoplasia de los lbulos VI y VII del vermis
cerebeloso
Autismo infantil
Atrofia del vermis dorsal del cerebelo 10 % de esquizofrenias
98 FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS
Tabla 5.5. Trastornos en el desarrollo del sistema nervioso (Continuacin)
Migracin de las neuronas
Trastornos Cuadro clnico
Agira
Correspondiente a delecin del cromosoma 17
o a trastorno autosmico recesivo
Microgiria generalizada Autismo infantil
Microgiria localizada
Herniaciones de unas capas en otras Aciduria glutrica tipo II
Colecciones de astrocitos en la capa I
Heterotipias neuronales en los hemisferios
cerebrales

Displasia cortical cerebelosa con heterotipias
Malformacin de Dandy-Walker
Gangliosidosis tipo II
Rutas axonales
Trastornos Cuadro clnico
Ausencia del cuerpo calloso
Sndrome de Aicardy
Sndrome de alcoholismo fetal
Ausencia del fascculo piramidal y anomalas
en el cruce de las fibras

Trastornos de las sinopsis
Trastornos Cuadro clnico
Alteraciones de las dendritas y espinas
Enfermedad de Tay Sachs
Sndrome de Down
Esclerosis tuberosa de Bourneville
Trastornos por degeneracin del sistema nervioso
Trastornos Cuadro clnico
Errores innatos de metabolismo
Enfermedades por depsito de lpidos
Fenilcetonuria
Trastornos en el ciclo de la urea
Trastornos en el metabolismo de las purinas
Sndrome de Rett
DESARROLLO DEL SISTEMA NERVIOSO Y TRASTORNOS DEL DESARROLLO
99

Trastornos en la formacin del tubo
neural
La formacin del tubo neural tiene lugar
entre los das 20 y 30 del desarrollo embrio-
nario. El fracaso de este proceso recibe el
nombre de disrafia (Lemire et al, 1975) y
consiste en que el canal neural no se cierra
de forma completa. Cuando el defecto de
cierre se produce en la parte anterior del
tubo, no se desarrollan normalmente el en-
cfalo y el crneo, y el trastorno se denomina
craneorraquisquisis. Si la afectacin no es
total se produce una anencefalia. Ambos
defectos son incompatibles con la vida y su
incidencia es de 1 por cada 1000 nacimien-
tos. Cuando la anomala en el cierre afecta a
la mdula espinal el resultado es un mielo-
meningocele. No se conoce con exactitud la
etiologa de estos trastornos, pero se cree
que los genes tienen un papel importante.
Trastornos en el desarrollo
de las vesculas enceflicas
El fracaso en la evaginacin de las vescu-
las telenceflicas se traduce en una agenesia
que se conoce con el nombre de holoprosen-
cefalia (Lemire et al, 1975). El resultado
puede ser un telencfalo con una cavidad
nica y la no formacin de los tractos y
bulbos olfatorios. Suele producirse por alte-
raciones cromosmicas como es la trisoma
del cromosoma 13.
Los trastornos en el desarrollo del cerebelo
abarcan una amplia gama. La agenesia del
vermis cerebeloso se traduce en ataxia y
retraso mental en unas ocasiones, mientras
que en otras el cociente intelectual es normal
y no hay sntomas neurolgicos. Esta gran
variabilidad de la sintomatologa tal vez se
debe a la asociacin de trastornos en otras
regiones del cerebro en determinados casos.
La hipoplasia cerebelosa puede darse en tras-
tornos degenerativos como las enfermedades
de Werdnig-Hoffmann y Tay-Sachs o en tras-
tornos del desarrollo como las malformacio-
nes de Arnold-Chiary y de Dandy-Walker.
Experimentalmente se ha inducido mediante
drogas citotxicas, radiaciones e infecciones
por virus. En algunos nios con autismo
infantil se ha observado una hipoplasia de
los lbulos del vermis VI y VII y una dismi-
nucin del tamao de los hemisferios cere-
belosos (Murakami et. al., 1988). En el
estudio
anatomopatolgico se ha comprobado una
reduccin del nmero de clulas de Purkinje
(Bauman y Kemper, 1985) y otras alteracio-
nes. Por ltimo, queremos sealar que tam-
bin se han descrito trastornos en el desarro-
llo del cerebelo en pacientes con esquizo-
frenia (Snider, 1982), observndose una atro-
fia del vermis dorsal en el 10 % de los casos
(Heath et. al., 1979) entre otras alteraciones.
Trastornos en la migracin neuronal
Como su nombre indica consisten en tras-
tornos en la migracin de las neuronas desde
la capa ventricular a sus localizaciones es-
pecficas en la corteza (Rakic, 1988b). Inclu-
yen la agiria y la microgiria.
La agiria consiste en una corteza cerebral
adelgazada sin desarrollo de los surcos y de
las circunvoluciones con retraso mental pro-
fundo. En algunos casos se ha encontrado
una delecin en el cromosoma 17. En otros
casos se produce un desorden en la forma-
cin de las capas de la corteza en relacin
con un trastorno autosmico recesivo.
La microgiria se caracteriza por pequeas
circunvoluciones sin surcos. Puede exten-
derse por toda la corteza, con graves reper-
cusiones neurolgicas o bien limitarse a zo-
nas localizadas, traducindose en trastornos
especficos. As se ha descrito microgiria
localizada en las regiones del cerebro impli-
cadas en el lenguaje en un caso de dislexia
(Galaburda y Kemper, 1979) y polimicrogiria
en el autismo infantil (Piven et. al., 1990).
Otras alteraciones de la migracin neuro-
nal consisten en pequeas herniaciones de
la segunda capa de la corteza, y a veces de
todas las restantes, en la primera. Es fre-
cuente en nios con aciduria glutrica tipo
II. Tambin pueden producirse colecciones
de astrocitos, con o sin neuronas, en la pri-
mera capa cortical.
100
FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS

Uno de los trastornos ms especficos de
la migracin de las neuronas consiste en
heterotopas neuronales en forma de nodulos
en los hemisferios cerebrales. Se trata de
islas de neuronas que se sitan justo por
debajo de la corteza. Es probable que su
etiologa abarque factores genticos y de
otros tipos. Citemos por ltimo la displasia
cortical cerebelosa con heterotopas que se
observa en el sndrome de Dandy-Walker y
en la gangliosidosis II.
Trastornos en la formacin
de las rutas axonales
La formacin de las rutas axonales puede
experimentar alteraciones que van desde la
ausencia de determinadas vas y conexiones
hasta anomalas en su estructura. Una de las
ms llamativas es la ausencia de cuerpo
calloso que puede deberse a causas genti-
cas, como en el sndrome de Aicardy , o
ambientales, como en el sndrome de alco-
holismo fetal (Jeret et. al., 1987).
Se han descrito tambin alteraciones del
fascculo corticoespinal, bien por ausencia,
o bien por anomalas en el cruce de las fibras,
en las races posteriores de la mdula y en
las vas sensitivas (Hori, 1988).
Trastornos en la formacin
de las sinapsis
Muchas enfermedades que se acompaan
de retraso mental presentan alteraciones en
las dendritas y en las sinapsis. Para algunos
autores las alteraciones en las espinas den-
drticas estn ntimamente relacionadas con
dficit de tipo cognitivo (Purpura, 1975). As
se ha comprobado en la enfermedad de Tay-
Sachs, en el sndrome de Down, donde se
observa una atrofia progresiva de las dendri-
tas con la edad, y en la esclerosis tuberosa
de Bourneville.
Otros trastornos
Existe un grupo de enfermedades de la
infancia que se originan durante los dos
primeros aos de vida y que se deben no
tanto a una detencin o anomala del proceso
de desarrollo del sistema nervioso, sino a
una degeneracin del mismo. No obstante,
el hecho de que esto acontezca cuando el
proceso de maduracin del sistema nervioso
no ha terminado, y por tanto durante la
mielinizacin de los axones y formacin de
las sinapsis, les confiere unas caractersticas
particulares. Se incluyen dentro de este gru-
po, entre otros, trastornos genticos del me-
tabolismo, como las enfermedades por de-
psito de lpidos, la fenilcetonuria y los
defectos en el ciclo de la urea y en el meta-
bolismo de las purinas.
El sndrome de Rett constituye otro ejem-
plo de enfermedad neurodegenerativa en la
que se produce atrofia cerebral cortical difu-
sa, disminucin en la pigmentacin de la
sustancia negra, anomalas en los axones de
la corteza frontal y en el ncleo caudado y
alteraciones en los nervios perifricos y en
los msculos (Jellinger et. al., 1988). Este
trastorno exclusivo del sexo femenino pre-
senta frecuentemente sntomas autistas que
preceden a la demencia progresiva, la ataxia
y las estereotipias manuales tpicas del cua-
dro clnico (Hagberg et. al., 1983).
CLASIFICACIN DE
LOS TRASTORNOS
DEL DESARROLLO DE LA CORTEZA
Los trastornos en el desarrollo de la corteza
cerebral ponen de manifiesto los mecanismos
esenciales que rigen su formacin. Rakic
(1988b), de acuerdo con su teora de la uni-
dad proliferativa y radial, clasifica estos tras-
tornos en dos categoras:
a) Malformaciones en las que el nmero
de unidades radiales en la corteza est redu-
cido mientras que el nmero de neuronas en
cada columna ontognica permanece relati-
vamente normal. Los defectos incluidos en
esta categora tienen su origen en una altera-
cin del nmero de unidades proliferativas
en el momento en que stas se originan,
previamente al proceso de corticognesis, es
decir, durante las seis primeras semanas de
DESARROLLO DEL SISTEMA NERVIOSO Y TRASTORNOS DEL DESARROLLO
101

gestacin en la especie humana. Una vez
que el nmero de unidades proliferativas en
la zona ventricular queda establecido, cada
unidad puede producir un nmero normal
de neuronas o incluso superior, que estn
destinadas a ser columnas ontognicas, pero
que carecen de espacio en la vescula dismi-
nuida de tamao. En consecuencia, la super-
ficie de la corteza tendr un menor tamao.
Estas caractersticas se dan en trastornos como
la lisencefalia y la paquigiria (Volpe, 1987).
b) La segunda categora consiste en mal-
formaciones con un nmero inicial de uni-
dades radiales, es decir, de unidades prolife-
rativas normal, mientras que el nmero de
neuronas en cada unidad proliferativa est
disminuido. El defecto comienza a partir de
la 7.
a
semana del desarrollo embrionario, una
vez que el nmero total de unidades prolife-
rativas ha quedado establecido. Estas mal-
formaciones pueden originarse en interferen-
cias en la proliferacin celular de causa ge-
ntica o de causa ambiental (infecciones por
virus, radiaciones). La disminucin de neu-
ronas en las unidades proliferativas se tra-
duce en un nmero menor en las columnas
ontognicas y, por tanto, en un menor espe-
sor de la corteza.
El nmero de neuronas de las columnas
ontognicas puede afectarse tambin por
otros mecanismos como es el incremento de
la muerte celular o por trastornos en su
migracin. En el ltimo caso algunas neuro-
nas pueden sobrevivir adoptando localiza-
ciones ectpicas, por ejemplo, en la sustancia
blanca. Estas alteraciones se observan en la
polimicrogiria (Volpe, 1987).
La realidad es que los mecanismos subya-
centes a la patologa del desarrollo cerebral
son tan complejos que muchas malformacio-
nes pueden incluirse no slo en una de las
categoras descritas sino en las dos.
La clasificacin de Rakic parte del con-
cepto de que las diferentes etapas del desa-
rrollo pueden afectarse separadamente por
factores genticos o ambientales, de modo
especial: la formacin de unidades prolife-
rativas, la formacin de columnas ontogni-
cas y el establecimiento de las reas citoar-
quitectnicas. Se deduce por tanto que las
alteraciones de tipo gentico, fsico, qumico
o infeccioso, de estructuras distantes, pero
conectadas a travs de sinapsis, se traducen
en una disminucin de los estmulos aferen-
tes en la corteza que pueden afectar otras
etapas subsiguientes del desarrollo, as como
las relaciones intercelulares, todo lo cual se
traduce en un mapa citoarquitectnico indi-
vidual nico, que explica la extraordinaria
diversidad de la conducta humana y las
diferencias ms importantes con otras espe-
cies animales.
CONCLUSIONES Y REAS FUTURAS
DE INVESTIGACIN
En este captulo se han expuesto las fases
fundamentales del desarrollo cerebral. Estas
fases incluyen la formacin de las clulas
neuroectodrmicas de la cresta neural que
darn origen al tubo neural, la diferenciacin
del tubo neural en distintas regiones espec-
ficas, la migracin de las neuronas a travs
de las fibras gliales desde la capa ventricular
hasta su definitiva ubicacin en la corteza,
la formacin de las vas axonales y su pro-
gresivo recorrido hasta su destino final en
las clulas diana correspondientes, el desa-
rrollo de las dendritas y formacin de las
sinapsis, los mecanismos de reorganizacin
sinptica y de establecimiento de las sinapsis
definitivas y la muerte neuronal. Todos estos
procesos tienen lugar cumpliendo un estricto
orden espaciotemporal. Finalmente se des-
criben los trastornos en el desarrollo, que se
traducen en sndromes y alteraciones clni-
cas; de algunos se conocen los mecanismos
etipopatognicos subyacentes, mientras que
de otros se sospecha una base molecular an
no descubierta. Es muy probable que sea la
biologa molecular la que en los prximos
aos d respuesta a muchos de estos interro-
gantes.
La investigacin sobre el desarrollo del
sistema nervioso abarca mltiples perspecti-
vas:
Estudio del crecimiento de fragmentos
aislados de cerebro embrionario.
102 FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS

Evaluacin de las etapas de desarrollo
de las clulas nerviosas.
Destruccin de componentes especfi-
cos del sistema nervioso en desarrollo me-
diante radiaciones, virus o drogas y observa-
cin de las consecuencias.
Estudios de la neurognesis con radioi-
stopos que se incorporan al ncleo de las
clulas germinales, antes del proceso de mi-
tosis que dar lugar a los neuroblastos. Las
clulas nerviosas que se originan de estos
neuroblastos quedan marcadas, pudindose
as seguir su desarrollo durante largos pero-
dos de tiempo.
Estas y otras lneas de investigacin per-
mitirn conocer los mecanismos que condu-
cen a los trastornos en el desarrollo del sis-
tema nervioso, y a su vez posibilitarn la
prevencin y el tratamiento.
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6

Mecanismos de neurotransmisin
y desarrollo de la conducta
INTRODUCCIN
El estudio de los mecanismos de neuro-
transmisin constituye un captulo central
en la investigacin de los trastornos del de-
sarrollo en Psiquiatra del nio y del adoles-
cente y, por supuesto, en la investigacin de
los trastornos depresivos y de la esquizofre-
nia. Sus aplicaciones abarcan dos grandes
reas: el descubrimiento de los mecanismos
etiopatognicos subyacentes y el hallazgo de
nuevos frmacos y alternativas teraputicas.
La caracterstica bsica del sistema ner-
vioso central es su capacidad para la comu-
nicacin y transmisin de informacin. La
transmisin de informacin se realiza a tra-
vs de grandes distancias y puede alcanzar
extraordinarias velocidades que llegan a los
120 m/seg. Este proceso implica complejos
cambios electrofisiolgicos y bioqumicos
que consisten bsicamente en la liberacin
de una sustancia qumica (el neurotransmi-
sor) por parte de la membrana presinptica,
que pasa a la hendidura sinptica y afecta al
funcionamiento de la membrana postsinp-
tica. El neurotransmisor tiene dos posibles
efectos en la membrana postsinptica: exci-
tacin mediante despolarizacin, e inhibi-
cin mediante hiperpolarizacin. Un tercer
efecto, como se ver ms adelante, es de tipo
modulador. El estado final de la membrana
ser expresin del balance entre los miles de
estmulos que afectan a la neurona.
De modo resumido, puede decirse que el
estudio de la funcin de la neurona consiste
fundamentalmente en el estudio de los me-
canismos de excitacin e inhibicin y en el
estudio de los neurotransmisores. Tanto los
procesos patolgicos, como las drogas o las
toxinas pueden perturbar la neurotransmi-
sin neuronal y por tanto la comunicacin y
transmisin de informacin. Lo harn inter-
firiendo en cualquiera de sus fases: sntesis
del neurotransmisor, almacenamiento, libe-
racin, accin en el receptor, recaptacin y
catabolismo. Se comprende, por tanto, la
importancia de este proceso.
La Psiquiatra Biolgica tiene como objeti-
vo establecer la etiologa de los trastornos
psiquitricos y descubrir medidas teraputi-
cas eficaces. El logro de estos dos objetivos
se ha plasmado en los ltimos aos en el
interesante campo de la identificacin de
marcadores biolgicos. La bsqueda de mar-
cadores biolgicos va unida al estudio de la
etiologa, de tal forma, que la formulacin
de hiptesis etiolgicas sirve en ocasiones
para establecer nuevas vas de investigacin
de marcadores.
Los marcadores indican tanto el estado de
un determinado proceso patolgico como la
predisposicin individual para padecer una
determinada enfermedad. Existen casos en
los que no guardan relacin directa con la
causa concreta de la enfermedad, pero siguen
teniendo un enorme inters, ya que aportan
importantes datos respecto de los mecanis-
mos fisiopatolgicos del cuadro clnico. Los
105
106
FUNDAMENTOS NEUROBIOLOGICOS

marcadores biolgicos son fundamentales en
el establecimiento del diagnstico y de sub-
grupos diagnsticos, en los estudios genti-
cos y familiares, en el pronstico y en la
eleccin del tratamiento.
Existen tres grandes sistemas de neuro-
transmisin: monoaminas, aminocidos y
neuropptidos. Los sistemas monoamnicos
incluyen la acetilcolina, las catecolaminas,
la serotonina y la histamina. En el grupo de
los aminocidos destacan el cido gamma-
aminobutrico (GABA), la glicina, el gluta-
mato y el aspartato. Dentro de los neuropp-
tidos tienen especial inters los pptidos
opiceos (ver captulo de Psiconeuroendo-
crinologa).
En el campo de la Psiquiatra del nio y
del adolescente se han estudiado fundamen-
talmente tres neurotransmisores: la serotoni-
na (5-hidroxitriptamina, o 5-HT), la dopami-
na (DA) y la noradrenalina (NA). Otros
neurotransmisores objeto de atencin son los
pptidos opiceos, el GABA y la acetilcolina
(Cohen y Young, 1977; Young et al, 1983,
1984).
El nfasis puesto en las tres monoaminas:
serotonina, dopamina y noradrenalina deriva
de su importante papel como mediadores en
los fenmenos de la conducta y del efecto
que tienen en estos tres sistemas aquellos
frmacos que son altamente eficaces en el
tratamiento de sntomas psiquitricos.
Los sistemas serotonrgicos son fundamen-
tales en funciones tan importantes como el
sueo, humor, apetito, percepcin y secre-
cin de hormonas (Green, 1988; Iverson e
Iverson, 1981). Los sistemas dopaminrgicos
juegan un papel clave en la modulacin del
movimiento y en los procesos cognitivos
(Iverson y Alpert, 1982; Moore y Bloom,
1978). La noradrenalina interviene en las
respuestas al estrs (ver captulo de Psico-
neuroendocrinologa), en los estados de aler-
ta y vigilancia central y perifrica y en la
memoria y mecanismos de aprendizaje
(Amaral y Sinnamon, 1977; Iverson e Iver-
son, 1981).
Los tres sistemas monoamnicos estn n-
timamente relacionados desde el punto de
vista funcional, tienen numerosas intercone-
xiones sinpticas y actan asimismo como
mediadores y moduladores de otros neuro-
transmisores.
A lo largo de este captulo se exponen las
caractersticas de la comunicacin interneu-
ronal y de los mecanismos de accin de los
neurotransmisores, as como las principales
vas de distribucin anatmica en el sistema
nervioso central. Se trata a continuacin la
biosntesis y metabolismo de los sistemas
monoamnicos y los principales mtodos de
investigacin clnica, con referencia particu-
lar a las hiptesis farmacolgicas sobre la
depresin y la esquizofrenia. Se termina con
el estudio del desarrollo ontognico de los
neurotransmisores, de especial inters en
Psiquiatra del nio y del adolescente y con
su posible correlacin con los trastornos psi-
quitricos infantiles.
LA COMUNICACIN INTERNEURONAL
El sistema nervioso central (SNC) se ca-
racteriza por su capacidad ilimitada para la
comunicacin interneuronal, que a su vez
requiere la posibilidad de integracin en
patrones convenientemente codificados, que
permita la manifestacin de las diversas for-
mas de conducta: desde el movimiento ms
simple hasta el lenguaje, las sensaciones, el
pensamiento y las emociones. Por tanto, la
comunicacin, recepcin, integracin y ex-
presin de la informacin constituyen las
bases esenciales de la funcin del sistema
nervioso.
Tal como se indicaba en el captulo ante-
rior la comunicacin interneuronal se realiza
mediante la transmisin qumica y se basa
en la interaccin de molculas receptoras y
transmisoras. El proceso de comunicacin
requiere la presencia de una molcula trans-
misora en la terminacin sinptica, que tiene
que haber sido sintetizada primero y liberada
despus por la neurona correspondiente
como consecuencia de su actividad especfi-
ca. Esta molcula transmisora tiene que ser
adems capaz de influir y modificar de modo
selectivo la neurona postsinptica y lo har
a travs de receptores especficos.
MECANISMOS DE NEUROTRANSMISIN Y DESARROLLO DE LA CONDUCTA
107

La accin del transmisor en la neurona
postsinptica puede tener lugar a travs de
distintos mecanismos:
1. Mediante la apertura de canales ini-
cos que se acompaa de despolarizacin o
hiperpolarizacin con reduccin de la resis-
tencia elctrica de la membrana.
2. Mediante el cierre de canales inicos
con hiperpolarizacin o despolarizacin y
aumento de la resistencia de la membrana.
3. Mediante el condicionamiento de la
membrana postsinptica, la cual queda sen-
sibilizada o desensibilizada a la accin de
otros transmisores que pueden ser excitado-
res o inhibidores. En este caso el transmisor
no altera directamente los canales inicos,
sino que modifica de forma ms profunda el
estado metablico de la neurona (Flrez et
al., 1992). Esta modificacin requiere un sitio
inicial de ataque, un receptor, y un sistema
operativo que traduzca la seal recibida, el
segundo mensajero.
El transmisor presinptico puede adems
desencadenar en la membrana postsinptica
la puesta en marcha de otros fenmenos.
Puede modificar los procesos de sntesis de
enzimas de transmisores monoamnicos, o
los sistemas de sntesis y procesamiento de
los transmisores neuropeptdicos. De esta
forma la neurona presinptica influye de
manera decisiva sobre el propio material
transmisor de la membrana postsinptica.
Esta influencia no es slo de carcter cuanti-
tativo, sino que puede determinar el tipo
concreto de neuropptidos formados y la
velocidad con que llegan a una determinada
sinapsis.
En segundo lugar, la seal del transmisor
presinptico puede influir en el proceso de
liberacin de transmisor de la neurona post-
sinptica. Esta liberacin tiene lugar por me-
dio de diversos mecanismos como es la pe-
netracin de calcio o la fosforilacin de
protenas. La fosforilacin de protenas se
puede afectar a su vez por la accin de
segundos mensajeros como el adenosn mo-
nofosfato cclico (AMPc) activado o desacti-
vado por mltiples transmisores.
Por lo tanto, la comunicacin interneuro-
nal se caracteriza por su enorme compleji-
dad, y las molculas transmisoras juegan un
papel esencial.
El sistema nervioso central, adems de
recibir la informacin, es capaz de integrarla
en patrones espacio-temporales que despus
se traducirn en conducta. Pues bien, el
primer sistema de integracin de la informa-
cin es la propia neurona. La neurona recibe
un nmero incontable de seales externas
procedentes de las sinapsis, de las hormonas
y de mediadores que se encuentran en el
espacio extracelular. Estas seales se tradu-
cen en cambios inicos y metablicos, tal
como se expona previamente, pero tambin
pueden traducirse en modificaciones ms
permanentes como son: la sntesis de trans-
misores en una u otra direccin; la regula-
cin de la sntesis, fijacin y ubicacin de
los receptores; la regulacin de los procesos
de liberacin y la regulacin de la expresin
de los genes (Velasco et. al., 1993; Fernndez
y de Andrs, 1993; Flrez et. al., 1992).
MECANISMO DE ACCIN
DE LOS NEUROTRANSMISORES
La neurotransmisin en el sistema nervio-
so central es un proceso complejo en el que
intervienen los neurotransmisores propia-
mente dichos, neurohormonas, neuromodu-
ladores y neuromediadores. Esta clasifica-
cin de los transmisores basada en el modo
de sntesis y en sus efectos neurofisiolgicos
no es considerada til por todos los autores
(Florez et. al., 1992). Veamos en cualquier
caso cules son sus caractersticas definito-
rias.
Los neuromediadores participan en la res-
puesta postsinptica a un transmisor o mo-
dulador. Son neuromediadores los nucleti-
dos cclicos (3'-5'-AMP cclico) que activan
las reacciones de fosforilacin de protenas.
Los neuromoduladores se caracterizan por-
que aunque no se forman en la sinapsis
influyen en la excitabilidad neuronal, siendo
un buen ejemplo las prostaglandinas y la
adenosina.
Las neurohormonas son neuropptidos se-
108 FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS
gregados por neuronas hipotlamo-hipofisa-
rias y actan como autnticos neurotransmi-
sores (ver captulo de Psiconeuroendocri-
nologa). La sntesis de los neuropptidos
tiene lugar en el soma neuronal con implica-
cin del ARNm. A continuacin se produce
su transporte a lo largo del axn hasta llegar
a la terminacin nerviosa donde tendr lugar
su liberacin en la sinapsis (Coyle, 1985).
La sntesis de los transmisores propiamen-
te dichos se produce en la misma termina-
cin nerviosa mediante la intervencin de
enzimas tal como se ver ms adelante.
Es bastante frecuente que una misma ter-
minacin nerviosa disponga de ms de un
neurotransmisor. Es decir, se da una co-
localizacin. Lo ms habitual es la co-locali-
zacin de un neuropptido y de un neuro-
transmisor del tipo de una amina bigena.
La respuesta de la membrana postsinptica
a la accin del neurotransmisor sobre el re-
ceptor es de tres tipos: excitadora, inhibidora
y moduladora.
Etapas de la neurotransmisin
Las etapas fundamentales del proceso de
neurotransmisin son las siguientes: 1) Sn-
tesis del neurotransmisor. 2) Almacenamien-
to del neurotransmisor. 3) Liberacin del
neurotransmisor por exocitosis calcio-depen-
diente. 4) Interaccin con el receptor postsi-
nptico. 5) Incorporacin extraneuronal. 6)
Difusin en la circulacin general. 7) Inacti-
vacin enzimtica. 8) Incorporacin a la ter-
minacin nerviosa presinptica. 9) Interac-
cin con el receptor presinptico (Figura 6.1)
(Velasco y lvarez, 1988).
A continuacin se describen brevemente

Figura 6.1. Etapas fundamntalos de la neurotransmisin: 1. Sntesis del neurotransmisor; 2.
Almacenamiento del neurotransmisor; 3. Liberacin del neurotransmisor por exocitosis proceso calcio-
dependiente; 4. Interaccin con el receptor postsinptico; 5. Incorporacin extraneuronal; 6. Difusin
a la circulacin general; 7. Inactivacin enzimtica; 8. Incorporacin a la terminacin nerviosa
presinptica; 9. Interaccin con el receptor presinptico. (Tomado de Velasco Martn A, Gonzlez JL.
Compendio de psiconeurofarmacologa. Madrid, Ed Daz de Santos, 1988.)
MECANISMOS DE NEUROTRANSMISIN Y DESARROLLO DE LA CONDUCTA
109

la sntesis, liberacin y terminacin de la
accin del neurotransmisor.
La sntesis del neurotransmisor se realiza
en la terminacin nerviosa a nivel de las
varicosidades. A continuacin se almacena
en vesculas o permanece libre en el cito-
plasma. Las enzimas necesarias para la sn-
tesis del neurotransmisor no se generan en
la terminacin nerviosa ya que sta no
dispone de ribosomas y por tanto no es posi-
ble la sntesis de protenas sino en el cuer-
po de la clula, desde donde son transporta-
das a lo largo del axn hasta las varicosi-
dades. Las varicosidades del axn contienen
mitocondrias y vesculas de almacn.
La liberacin del neurotransmisor en el
espacio sinptico tiene lugar mediante el
proceso de exocitosis que es calcio-depen-
diente. El impulso nervioso procedente del
soma celular llega al botn sinptico por
medio de un mecanismo de despolarizacin
localizada de la membrana. El sodio entra
en el interior y despolariza una zona de la
membrana. A esta accin responde el potasio
contrarrestndola. Esto provoca la rpida
propagacin del impulso nervioso. Cuando
ste llega a la terminacin nerviosa el poten-
cial de accin induce la entrada de iones
calcio que a su vez atrae a las vesculas de
almacn del neurotransmisor hacia la pared
interna de la membrana de forma que se
fusionan con ella y, mediante un mecanismo
que se denomina exocitosis, vacan el neu-
rotransmisor. La liberacin del neurotrans-
misor tiene un gran inters pues muchos
frmacos actan precisamente en esa etapa
de la transmisin nerviosa.
Una vez liberado, el neurotransmisor se
difunde por el espacio sinptico hasta actuar
sobre un receptor situado en la membrana
postsinptica que es especfico para l. La
interaccin del transmisor con el receptor
representa el comienzo de una serie de acon-
tecimientos que son especficos del tipo de
neurona y por tanto de la funcin que de-
sempea.
La interaccin transmisor-receptor se tra-
duce en cambios en el receptor que a su vez
determinan cambios en los canales y bombas
de iones. Estos cambios en los canales ini-
cos, consistentes en acciones de apertura y
cierre de los mismos, pueden producirse de
forma directa o bien indirectamente a travs
del adenosinmonofosfato cclico (AMPc). En
este segundo caso los cambios en el receptor
activan la enzima adenilato ciclasa que cata-
liza la conversin de adenosintrifosfato
(ATP) en AMPc. El ATP se origina en la
combustin de la glucosa y la unidad pro-
piamente cataltica de la adenilato ciclasa se
encuentra en la superficie interna de la mem-
brana celular.
El AMPc producido por la activacin del
receptor es reconocido intracelularmente por
una protena kinasa, que es una enzima en-
cargada de fosforilar protenas. La proteinki-
nasa dependiente del AMPc se activa y tiene
lugar la puesta en marcha de un proceso de
fosforilacin, cuyos sustratos son un elevado
nmero de protenas, tanto protenas de
membrana (alterando las propiedades elc-
tricas), como histonas nucleares (afectando
la expresin de propiedades metablicas
controladas genticamente) (Figura 6.2). Este
papel intracelular del AMPc, similar al que
desempean otros mensajeros extracelulares,
como son las hormonas, le ha valido el nom-
bre de segundo mensajero.
El retorno de la clula a su estado inicial
requiere dos circunstancias: 1) inactivacin
del AMPc por una fosfodiesterasa que lo
convierte en 5'-AMP, 2) prdida del grupo
fosfato utilizado en la fosforilacin, por ac-
cin de una fosfatasa. Los derivados de la
xantina, como la cafena y la teofilina, inhi-
ben la fosfodiesterasa y prolongan la activi-
dad del AMPc (Figura 6.2).
Una vez que el neurotransmisor ha actua-
do sobre los receptores correspondientes su
accin tiene que terminar; si no, la neurona
postsinptica estara constantemente excita-
da. El neurotransmisor o bien es recaptado o
bien es desactivado, metabolizado y excreta-
do a travs del lquido cefalorraqudeo a la
sangre y a la orina. Tambin puede interac-
tuar con el receptor presinptico (Figura 6.1).
Los receptores de los neurotransmisores se
localizan en las dendritas y en el cuerpo
neuronal fundamentalmente y tambin en el
botn axonal (Fernndez y De Andrs, 1993).
110
FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS

Figura. 6.2. Fisiologa de los receptores en la sinapsis. AMP
C
= adenosn monofosfato cclico.
ATP = adenosn trifosfato. (Adaptado de Young JG, Cohn DJ. The molecular biology of development.
En: Noshpitz D (ed): Basic handbook of child psychiatry, Vol I. Nueva York, Basic Books Publishers,
1979.)
Mecanismo de control
de la funcin neuronal
El control funcional de la neurona tiene
lugar en tres niveles: subcelular, sinptico y
celular. Los mecanismos de regulacin a ni-
vel de la sinapsis, tambin denominados
mecanismos de modulacin sinptica, se
ejercen en lugares especficos de la membra-
na postsinptica. Molculas que no tienen el
carcter de neurotransmisores interactan
con estos lugares de regulacin poniendo en
marcha una serie de cambios en los recepto-
res adyacentes, con modificaciones en la
respuesta de la clula postsinptica. En este
proceso de modulacin sinptica tambin
intervienen otras molculas liberadas por el
axon, as como compuestos originados en
las clulas gliales y hormonas procedentes
de tejidos lejanos. Un modulador general de
la excitabilidad neuronal es, por ejemplo, el
glutamato que tiene un efecto despolarizador
no especfico de casi todas las neuronas.
La regulacin neuronal a nivel celular

MECANISMOS DE NEUROTRANSMISIN Y DESARROLLO DE LA CONDUCTA 111

comprende un complejo sistema de meca-
nismos de autorregulacin. Uno de estos
mecanismos se basa en la sensibilidad de
los receptores presinpticos a una determi-
nada concentracin del neurotransmisor en
el espacio sinptico, de tal forma que el
neurotransmisor inhibe y controla su propia
liberacin. Otro mecanismo consiste en la
existencia de circuitos de retroalimentacin
neuronal, que se ponen en marcha ante la
excesiva excitabilidad de una neurona. Esta
excitabilidad excesiva es contrarrestada me-
diante retrocontrol negativo, a travs de otras
neuronas que forman parte del mismo cir-
cuito. Por ltimo, un tercer modelo de auto-
rregulacin tiene lugar cuando un neuro-
transmisor es liberado no slo en el axn,
sino tambin en lugares especializados de
las dendritas de la misma neurona. El neu-
rotransmisor liberado acta entonces a nivel
de la propia neurona desencadenando pro-
cesos de autoinhibicin.
ANATOMA QUMICA DEL SISTEMA
NERVIOSO CENTRAL
El estudio de la distribucin anatmica de
los sistemas de neurotransmisin es impres-
cindible para la comprensin de sus meca-
nismos de accin e interrelacin y por tanto
de su implicacin en la fisiopatologa de los
trastornos psiquitricos en la infancia y ado-
lescencia.
A continuacin se discuten brevemente los
mtodos de estudio y se exponen las princi-
pales vas de los sistemas monoamnicos.
Mtodos de estudio
El estudio de la distribucin de los siste-
mas neuroqumicos en el sistema nervioso
central supone: 1) identificar los grupos neu-
ronales que contienen un determinado neu-
rotransmisor o neuromodulador, 2) localizar
sus proyecciones, y 3) localizar y tipificar
los receptores especficos tributarios de di-
cho neurotransmisor.
El primer mtodo empleado fue la tincin
de la acetilcolinesterasa como elemento mar-
cador de los sistemas colinrgicos. Sigui el
mtodo de inmunofluorescencia inducida
por formaldehdo para identificar catecola-
minas y serotonina y ms tarde el mtodo de
fluorescencia para detectar las enzimas im-
plicadas en la sntesis de estas monoaminas.
Sin embargo, ha sido la tcnica inmunohis-
toqumica la que ha permitido un considera-
ble avance, as como la combinacin de to-
dos estos mtodos con el de lesiones
selectivas. Por su parte la tomografa de emi-
sin de positrones permite estudiar in vivo
el estado y funcin de determinados neuro-
transmisores en el ser humano. A sta se ha
aadido la tomografa de emisin fotnica
simple y la resonancia magntica rpida.
El estudio de los receptores ha experimen-
tado avances espectaculares mediante los
mtodos autorradiogrficos in vitro, que per-
miten por una parte una mejor visualizacin,
y por otra la cuantificacin aplicando siste-
mas informticos. A su vez estos mtodos se
han perfeccionado con las tcnicas de fija-
cin de radioligandos que permiten detectar
y cuantificar diversos sitios de reconocimien-
to.
Anatoma de los sistemas monoamnicos
Las neuronas capaces de sintetizar un neu-
rotransmisor especfico no se encuentran dis-
tribuidas de forma uniforme por el cerebro.
Conocer el mapa de los neurotransmisores
tiene un gran inters, ya que puede contri-
buir a la formulacin de hiptesis fisiopato-
lgicas y teraputicas. As, el conocimiento
de la lesin anatmica presente en un deter-
minado trastorno permite su tratamiento con
aquellos frmacos que afecten al neurotrans-
misor correspondiente. Es lo que sucede en
la enfermedad de Parkinson en la cual se
dan cambios anatmicos en la sustancia ne-
gra con deplecin bioqumica de dopamina
en el ncleo caudado.
A continuacin se exponen de forma es-
quemtica las vas ms importantes de los
sistemas colinrgico, catecolaminrgico y se-
rotonrgico.
112 FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS

Sistema colinrgico
La deteccin de neuronas colinrgicas en
el sistema nervioso central se logra mediante
tcnicas de inmunohistoqumica, que detec-
tan la presencia de la enzima sintetizante
colin/acetiltransferasa y de la enzima meta-
bolizadora acetilcolinesterasa, en combina-
cin con el mtodo de lesiones especficas
de diversos ncleos y vas.
Se describen a continuacin las vas coli-
nrgicas ms importantes (Flrez et al.,
1992).
Proyecciones desde los ncleos telencef-
licos magnocelulares a la corteza cerebral.
Estos ncleos incluyen el ncleo basal de
Maynert, el componente magnocelular de la
sustancia innominada, el ncleo entopedun-
cular, el ncleo intersticial del asa lenticular,
el putamen ventral y el hipotlamo lateral.
Desde estos ncleos parten las vas colinr-
gicas que se proyectan en el neocrtex de un
modo diferenciado, de esta forma la regin
plida del ncleo basal magnocelular se pro-
yecta preferentemente en el crtex frontal y
parietal; las neuronas de la sustancia inno-
minada lo hacen en la amgdala; otras clulas
proyectan a la habnula y al ncleo interpe-
duncular.
Se cree que estas vas colinrgicas ascen-
dentes originadas en los ncleos telencefli-
cos magnocelulares intervienen en los fen-
menos de activacin cortical y de conciencia
selectiva necesarios para la adquisicin de
informacin (Bjrklund et al., 1985). stas
son precisamente las vas que se afectan en
la enfermedad de Alzheimer y en otros tipos
de demencias.
Existen tambin interneuronas colinrgicas
en la propia corteza cerebral, algunas de las
cuales poseen cotransmisores neuropeptdi-
cos.
Va septo-hipocmpica. Se origina en neu-
ronas del ncleo del tracto diagonal de Broca
y del septum medial, y se proyecta en el
hipocampo, donde tambin existen neuronas
colinrgicas de axn corto. Es probable que
esta va septo-hipocmpica juegue un im-
portante papel en determinados procesos de
aprendizaje, constituyendo un sistema de
inhibicin cuya destruccin impide la adap-
tacin a un nuevo ambiente (Flrez et al.,
1992).
Neuronas intrnsecas del ncleo estriado.
Se trata de neuronas de axn corto cuya
actividad est en parte modulada por vas
descendentes activadoras de origen cortical
y por la va dopaminrgica de origen ngrico.
Existen neuronas colinrgicas en otras mu-
chas localizaciones como en la sustancia gris
central, ncleo segmental pedunculopontino
e hipotlamo. Asimismo, la localizacin de
los receptores colinrgicos muscarnicos (Mi
y M2) y nicotnicos es enormemente disper-
sa. La mxima concentracin de receptores
muscarnicos se da en reas corticales, en el
estriado y en el hipocampo. No obstante hay
zonas donde aparentemente no existen ter-
minaciones colinrgicas y sin embargo exis-
ten receptores colinrgicos.
La diferenciacin de los receptores coli-
nrgicos en nicotnicos y muscarnicos se
hizo en primer lugar en funcin de la res-
puesta farmacolgica de agonistas y antago-
nistas, y fue posteriormente confirmada me-
diante las tcnicas de fijacin de ligandos.
Ms tarde se comprob adems que los me-
canismos moleculares de ambos tipos de
receptores son diferentes: los receptores ni-
cotnicos estn asociados directa y perma-
nentemente a canales inicos cuya apertura
controlan, mientras que los muscarnicos
estn asociados a otros canales de forma
indirecta y pasajera, o bien inducen una serie
de respuestas bioqumicas intracelulares que
no aparecen cuando se estimulan los nicot-
nicos.
Sistema dopaminrgico
El sistema dopaminrgico est formado por
vas largas, cortas y ultracortas. Los ncleos
de origen han sido numerados de A8 a A12
tal como fueron clasificados en la rata (Dahl-
strm y Fuxe, 1965). Las vas ms importan-
tes son las siguientes (Moore y Bloom, 1978):
Sistema nigro-estriado. Su origen se loca-
liza en la zona compacta de la sustancia
MECANISMOS DE NEUROTRANSMISIN Y DESARROLLO DE LA CONDUCTA
113

negra (A9) y en menor grado en la formacin
reticular mesenceflica (A8). Se proyecta de
forma extraordinariamente amplia en el cau-
dado y putamen.
Sistema mesolmbico. Se origina funda-
mentalmente en el rea tegmental ventral
(A10) y se proyecta en el sistema lmbico
exceptuando el hipocampo.
Sistema mesocortical. Nace en A10 y se
proyecta en la corteza frontal y otras reas
corticales.
Vas cortas. Destaca la tuberohipofisaria
que parte del hipotlamo ventral e inerva la
eminencia media y el lbulo intermedio de
la hipfisis.
Vas ultracortas. Se encuentran en la capa
nuclear interna de la retina, como clulas
amacrinas, y en las neuronas periglomerula-
res del bulbo olfatorio.
En las Figuras 6.3 y 6.5 puede observarse
una representacin esquemtica de las vas
dopaminrgicas en el cerebro de rata (Young
y Cohen, 1979).
Los receptores dopaminrgicos se dividen
clsicamente en dos grupos, los pertenecien-
tes al sistema nervioso central y los pertene-
cientes al sistema nervioso perifrico. Los
primeros se subdividen a su vez en receptores
Di, D2, D4, D5 y estn localizados en la
membrana pre y postsinptica. Los recepto-
res Di estn asociados a la activacin de la
adenilato ciclasa, de tal forma que la estimu-
lacin del receptor por la dopamina produce
aumento de AMPc. Los neurolpticos son
frmacos antagonistas muy importantes de
los receptores Di.
Los receptores D2 no estn asociados a la
adenilato ciclasa, e incluso pueden inhibir

Figura 6.3. Representacin esquemtica de las vas dopaminrgicas en el cerebro de rata. Las
zonas sombreadas indican las principales regiones de terminacin nerviosa. Nomenclatura de los
grupos celulares segn Dahlstrm y Fuxe, 1965. (Adaptado de Young JG, Cohen DJ. The molecular
biology of development. En: Noshpitz D (ed): Basic handbook ofchild psychiatry, Vol I. Nueva York,
Basic Books Publishers, 1979.)
114
FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS

la activacin de la enzima en algunos tejidos.
Estos receptores estn presentes en las clu-
las mamotrofas de la adenohipfisis y su
activacin produce inhibicin de la secre-
cin de prolactina.
Los receptores dopaminrgicos perifricos
se subdividen en DA1, DA2, DC2 y DIB. La
activacin de los DA2 inhibe la liberacin
de noradrenalina.
El lector interesado puede revisar el Su-
plemento de Receptores de la revista Trenas
in Pharmacological Sciencies de 1993.
Sistema noradrenrgico
Las neuronas que sintetizan noradrenalina
se encuentran en las regiones tegmentales
de la protuberancia y del bulbo, inmersas en
ncleos que han sido numerados de Al a A7
tal como fueron estudiados inicialmente en
la rata (Dahlstrm y Fuxe, 1965). Desde ah
se proyectan en todo el sistema nervioso
central de tal forma que alcanzan tanto la
corteza cerebral como la mdula espinal
(Iverson y Iverson, 1981). Las ms importan-
tes son las siguientes:
Va noradrenrgica dorsal. Nace en el lo-
cus coeruleus (A6) que es el principal ncleo
noradrenrgico. Desde all pasa al hipotla-
mo, septum, y penetra en el cngulo con el
cual rodea al cuerpo calloso. A lo largo de
su recorrido enva terminaciones a los n-
cleos del mesencfalo (sustancia gris central,
ncleo dorsal del rafe, tubrculos cuadrig-
minos), diencfalo (tlamo, hipotlamo), te-
lencfalo (amgdala, sustancia innominada,
hipocampo y todo el neocrtex). En la corte-
za, las terminaciones se distribuyen de modo
difuso y uniforme por todo lo ancho y pro-
fundo de la misma (Amaral y Sinnamon,
1977).

Figura 6.4. Representacin esquemtica de las vas noradrenrgicas ascendentes en el cerebro de
rata. Las zonas sombreadas indican las principales regiones de terminacin nerviosa. Nomenclatura
de los grupos celulares segn Dahlstrm y Fuxe, 1965. (Adaptado de Young JG, Cohen DJ. The
molecular biology of development. En: Noshpitz D (ed): Basic handbook of child psychiatry, Vol I.
Nueva York, Basic Books Publishers, 1979.)
MECANISMOS DE NEUROTRANSMISIN Y DESARROLLO DE LA CONDUCTA
115

Vas que van del locus coeruleus al cere-
belo, distribuyndose tanto por la corteza
cerebelosa como por los ncleos centrales.
Va noradrenrgica ventral. Se origina en
los ncleos bulbares Al y A2 y en los ponti-
nos A5 y A7 que estn inmersos en la forma-
cin reticular. Sus proyecciones llegan al
mesencfalo, hipotlamo y telencfalo.
La amplia distribucin del sistema nora-
drenrgico contrasta con el escaso conoci-
miento de sus aplicaciones farmacolgicas.
Se cree que ciertos frmacos antidepresivos
actan incrementando la actividad del siste-
ma. Asimismo es posible que algunas accio-
nes sedantes de los neurolpticos, as como
acciones estimulantes de otros frmacos pue-
dan explicarse por interacciones con este
sistema.
En las Figuras 6.4 y 6.5 puede verse una
representacin esquemtica de las vas nora-
drenrgicas en el cerebro de rata (Young y
Cohen, 1979).
Los receptores adrenrgicos se clasifican
en dos grupos: y , que a su vez se subdivi-

Figura 6.5. Representacin esquemtica de las proyecciones horizontales de las vas ascendentes
dopaminrgicas y noradrenrgicas en el cerebro de rata. Las zonas sombreadas indican las principales
regiones de terminacin nerviosa. Nomenclatura de los grupos celulares segn Dahlstrm y Fuxe.
(Adaptado de Young JG, Cohen DJ. The molecular biology of development. En: Noshpitz D (ed): Basic
handbook of child psychiatry, Vol I. Nueva York, Basic Books Publishers, 1979.)
116 FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS

den en
1
, y
2,
y
1
y
2
, respectivamente.
Esta clasificacin ha sido confirmada me-
diante la tcnica de ligandos radioactivos.
Sistema serotonrgico
Los ncleos originarios del sistema sero-
tonrgico se encuentran situados a lo largo
del mesencfalo, protuberancia y bulbo, en
los llamados ncleos del rafe. Han sido nu-
merados de B1 a B9 (Dahlstrm y Fuxe,
1965) y su localizacin es similar en todas
las especies animales (Figura 6.6). Las vas
ms significativas son las siguientes:
Va serotonrgica ascendente ventral. Nace
en los ncleos B6, B8 y B7. En su curso a
travs del mesencfalo enva proyecciones
al ncleo interpeduncular y a la sustancia
negra; otras llegan al tlamo, hipotlamo
lateral, cuerpo mamilar, ncleo caudado, pu-
tamen y neocrtex. Delante del hipocampo
la va ventral se divide en varias proyeccio-
nes que alcanzan buena parte del cerebro
lmbico.
Va serotonrgica ascendente dorsal. Se
forma en los grupos celulares B3 que forman
parte del ncleo magno del rafe, B5 en los
ncleos pontinos y B6. Se proyectan en la
sustancia gris central mesenceflica y en el
rea hipotalmica posterior.
Va serotonrgica que va desde los ncleos
B5 y B6 a la corteza cerebelosa y ncleos
profundos del cerebelo.

Figura 6.6. Representacin esquemtica de las vas serotonrgicas en el cerebro de rata. Las zonas
sombreadas indican las principales regiones de terminacin nerviosa. Nomenclatura de los grupos
celulares segn Dahlstrm y Fuxe. (Adaptado de Young JG, Cohen DJ. The molecular biology of
development. En: Noshpitz D (ed): Basic handbook of child psychiatry, Vol I. Nueva York, Basic
Books Publishers, 1979.)
MECANISMOS DE NEUROTRANSMISIN Y DESARROLLO DE LA CONDUCTA
117

Va descendente propiobulbar. Desde los
ncleos del rafe se proyecta en otros ncleos
del tronco como son el nucleus coeruleus,
formacin reticular bulbar y pontina, ncleo
tegmental dorsal y complejo olivar.
Va descendente bulboespinal. Sigue un
curso descendente por los cordones anterio-
res y laterales de la mdula para terminar en
las astas anteriores y posteriores y en el
ncleo intermediolateral.
La tipificacin y localizacin de los recep-
tores serotonrgicos tiene un gran inters
desde la perspectiva del tratamiento de los
trastornos psiquitricos, muy especialmente
de los trastornos depresivos de la impulsivi-
dad y del autismo infantil precoz. Se han
tipificado los grupos 5-HT1 y 5-HT2. A su
vez en el sistema nervioso central los 5-HT1
se subdividen en 5-HT1 A, 5-HT1B, 5-HT1D,
5-HT1E y 5-HT1F. En el cerebro de la especie
humana los 5-HT1 se encuentran en el siste-
ma lmbico (hipocampo, amgdala), en los
ncleos del rafe, en los ganglios de la base
(estriado y sustancia negra) y en los plexos
coroideos. Los 5-HT2 se encuentran sobre
todo en la corteza cerebral y se subdividen
en: 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT3 y 5-
HT4 (Trends in Pharmacological Sciences,
1993).
Se cree que los mecanismos de accin de
los frmacos antidepresivos y de algunos
ansiolticos estn ntimamente unidos a los
sistemas serotonrgicos centrales.
BIOSNTESIS Y METABOLISMO
DE LAS MONOAMINAS
La sntesis de las monoaminas tiene lugar
en la terminacin nerviosa a partir de ami-
nocidos procedentes de la dieta. A conti-
nuacin se exponen los mecanismos de sn-
tesis y metabolismo de la serotonina y de las
catecolaminas.
Sntesis y metabolismo de la serotonina
La sntesis de la serotonina (5-hidroxitrip-
tamina,5-HT) tiene lugar a partir del ami-
nocido triptfano procedente de la dieta. El
triptfano es captado por la clula y sufre
un primer proceso de oxidacin mediante la
enzima triptfano hidroxilasa convirtindose
en 5-hidroxitriptfano (5-HTP), el cual es
decarboxilado por la 1-aminocido decarbo-
xilasa pasando a 5-hidroxitriptamina (Figura
6.7). La serotonina es almacenada en vescu-
las que la protegen de enzimas intracelulares
como es la monoaminooxidasa (MAO) y se
encuentra unida a ATP y cationes divalentes.
Es metabolizada en cido 5-hidroxiindolac-
tico (5-HIAA) por la MAO y la aldehidode-
hidrogenasa sucesivamente (Velasco y lva-
rez, 1988; Flrez et al., 1992).
En el SNC las neuronas serotonrgicas sin-
tetizan su propia 5-HT y la enzima triptfano
hidroxilasa constituye el marcador especfico
de dichas neuronas con la tcnica inmuno-
histoqumica. La serotonina se libera en el
espacio sinptico mediante despolarizacin
y entrada de calcio en la membrana presi-
nptica. Una vez liberada, parte de la misma
acta sobre los receptores postsinpticos,
parte difunde al espacio extracelular y otra
parte es recaptada por la membrana presi-
nptica. Esta recaptacin es inhibida por
determinados frmacos fundamentalmente
los antidepresivos.
La tcnica de fijacin de ligandos radioac-
tivos ha puesto de manifiesto que la 5-HT
tritiada se fija de manera saturable y con
elevada afinidad a membranas neuronales y
que dicha fijacin puede ser desplazada por
frmacos que se comportan como agonistas
y antagonistas de la serotonina. La estimula-
cin de los receptores 5-HT1 parece estar
asociada con la activacin de una adenilato
ciclasa, mientras que la de los 5-HT2 produ-
ce una estimulacin del ciclo de fosfoinos-
tidos.
Sntesis y metabolismo
de las catecolaminas
El grupo de las catecolaminas est formado
por la adrenalina, noradrenalina y dopamina,
que estn ntimamente relacionadas de ma-
nera que constituyen tres eslabones en la
118
FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS

Figura 6.7. Sntesis y metabolismo de la serotonina
cadena de sntesis. sta tiene lugar a partir
del aminocido tiroxina que pasa a dihidro-
xifenilalanina (L-DOPA) por accin de la
enzima tiroxina hidroxilasa (TH). La 1-ami-
nocido aromtico decarboxilasa (LADO) ca-
taliza la conversin de a -DOPA en dopa-
mina, la cual pasar a noradrenalina por
accin de la dopamina--hidroxilasa (DBH).
Finalmente la noradrenalina pasar a adre-
nalina por accin de la feniletanolamina-N-
metiltransferasa (FNMT) (Figura 6.8) (Velas-
co y lvarez, 1988; Cooper y Bloom, 1991).
La dopamina es metabolizada a cido ho-
movanlico y la noradrenalina a cido vani-
lilmandlico por las enzimas monoamino-
oxidasa (MAO) y catecol-O-metiltransferasa
(COMT). Los productos intermediarios refle-
jan el orden en que estas enzimas actan.
La expresin fenotpica de las enzimas
sintetizadoras de catecolaminas puede ser
regulada de manera independiente, de forma
que no siempre se expresan juntas en la
misma clula. En la estructura primaria de
estas enzimas se encuentran secuencias de
aminocidos parecidas, y se ha comprobado
que los genes codificantes de los mismos
tienen regiones homologas, lo cual indica
que probablemente estos genes han evolu-
cionado a partir de un precursor comn.
Las cuatro enzimas se sintetizan en el
aparato ribosmico de las clulas catecola-
minrgicas y son transportadas a lo largo de
los axones hasta las varicosidades y termi-
naciones nerviosas. Como son protenas es
posible la sntesis de anticuerpos que inte-
racten con ellas de manera especfica. Esto
constituye el fundamento de las modernas
tcnicas inmunocitoqumicas que permiten
la identificacin morfolgica de los sistemas
catecolaminrgicos.
La activacin de las cuatro enzimas est
sometida a mltiples influencias reguladoras
que pueden manifestarse de manera conjunta
sobre varias de ellas o bien aisladamente

MECANISMOS DE NEUROTRANSMISION Y DESARROLLO DE LA CONDUCTA
119

Figura 6.8. Sntesis y metabolismo de las catecolaminas. DOPA = dihidroxifenilalanina. COMT =
catecol-O-metiltransferasa. MAO = monoaminooxidasa.
sobre una sola. El estrs mantenido puede reciendo de este modo la sntesis de adrena-
incrementar la concentracin de tirosina hi- lina.
droxilasa y de dopamina-beta-hidroxilasa y Las catecolaminas se almacenan en granu-
los glucocorticoides de la corteza suprarrenal los o vesculas de las neuronas, preferente-
inducen la sntesis de FNMT en las clulas mente en las varicosidades que existen a lo
cromafines de la mdula suprarrenal, favo- largo de los axones y estn protegidas por la
120 FUNDAMENTOS NEUROBIOLOGICOS

Figura 6.9. Sntesis y liberacin de noradrenalina. TH = tirosina hidroxilasa. DOPA = dihidroxife-
nilalanina. LADD = L-aminocido aromtico decarboxilasa. DBH = dopamina--hidroxilasa.
NA = noradrenalina. ATP = adenosn trifosfato. MAO = monoaminooxidasa. COMT = catecol-
O-metiltransferasa. (Adaptado de Young JG, Cohen DJ. The molecular biology of development. En: D
Noshpitz (ed): Basic handbook of child psychiatry, Vol I. Nueva York, Basic Books Publishers, 1979.)
monoaminooxidasa (MAO). Tambin se en-
cuentran en forma libre en el citoplasma, o
ligadas a estructuras tipo-retculo o unidas a
protenas. La liberacin en la terminacin
sinptica se realiza bajo el control de mlti-
ples influencias reguladoras, como es la pro-
pia catecolamina a travs de un mecanismo
de retroalimentacin e influencias de tipo
humoral y nervioso. Asimismo algunos fr-
macos, como por ejemplo la anfetamina, son
capaces de penetrar en la terminacin sim-
ptica, desplazar a la adrenalina de algunos
de sus sitios de fijacin y liberarla. Estos
frmacos actan, por tanto, como simpatico-
mimticos indirectos. En la Figura 6.9 puede
observarse la sntesis, liberacin, recaptacin
y catabolismo de la noradrenalina en la ter-
minacin nerviosa.
Tal como se ha dicho antes, mediante la
tcnica de fijacin de ligandos radiactivos
se han detectado dos tipos de receptores
adrenrgicos: y , que a su vez se subdivi-
den en
1
y
2
, y en
1
y
2
. El adrenoceptor
beta se asocia al sistema de la adenilciclasa,
de forma que cuando un agonista beta ocupa
el sitio de reconocimiento inicia un proceso
que termina en la activacin de esta enzima,
la cual estimula la formacin de AMPc. En
el sistema nervioso la activacin del AMPc
y la subsiguiente fosforilacin de determina-
das protenas y enzimas da origen a modifi-
caciones tanto en la membrana como en el

MECANISMOS DE NEUROTRANSMISIN Y DESARROLLO DE LA CONDUCTA 121

interior de la neurona. En la membrana pue-
de producirse despolarizacin o hiperpola-
rizacin, con estimulacin o inhibicin de
la clula nerviosa. En el interior de la neuro-
na la proteinkinasa AMPc dependiente fos-
forila a una protena asociada a la sinapsis,
denominada sinapsina I, que probablemente
interviene en procesos de liberacin de neu-
rotransmisores. La proteinkinasa tambin es
capaz de activar o inhibir enzimas especfi-
cas para la sntesis de neurotransmisores,
como son la tirosina y la triptfano-hidroxi-
lasa (Iverson e Iverson, 1981).
INVESTIGACIN CLNICA
DE LOS MECANISMOS
DE NEUROTRANSMISIN
Investigar la posible relacin entre trastor-
nos de los neurotransmisores y sndromes
clnicos concretos plantea importantes difi-
cultades metodolgicas, y sin embargo es un
campo altamente prometedor en Psiquiatra
del nio y del adolescente. En primer lugar,
hay que tener en cuenta que en la fisiopato-
loga de un cuadro clnico suele estar impli-
cado ms de un sistema de neurotransmi-
sin. En segundo lugar, la investigacin de
estos trastornos rara vez puede hacerse me-
diante mtodos directos, como sera la ob-
tencin de muestras de cerebro humano, sino
que debe hacerse mediante el empleo de
mtodos indirectos partiendo de hiptesis
muchas veces problemticas. Por ltimo, la
correlacin entre los resultados obtenidos a
nivel perifrico y lo que sucede en el sistema
de neurotransmisin central no siempre es
fcil de establecer.
Los mtodos de estudio empleados en Psi-
quiatra Biolgica son de cuatro tipos:
1) Medida de los neurotransmisores, de
sus metabolitos y de las enzimas que inter-
vienen en su metabolismo.
2) Medida de los receptores, nmero, afi-
nidad y funcin.
3) Estudios neuroendocrinolgicos.
4) Estudios del cerebro mediante las tc-
nicas de radioimagen.
Los neurotransmisores y sus metabolitos
se estudian en tejido cerebral postmortem,
en LCR, en plasma, en sangre y en orina. Las
enzimas se determinan en cerebro, LCR y
sangre. La medida de los receptores se hace
en cerebro y en sangre. Los estudios neu-
roendocrinolgicos consisten en medir la
concentracin de las hormonas en sangre
despus de administrar un factor liberador o
inhibidor. Los mtodos de radioimagen ce-
rebral comprenden la tomografa axial com-
putarizada, la tomografa de emisin posi-
trnica y la tomografa de emisin fotnica
simple y la resonancia magntica rpida.
A continuacin se describen los mtodos
de investigacin indirecta ms habituales.
Estudios en sangre
Las catecolaminas que se estudian en plas-
ma y en sangre proceden de las terminacio-
nes nerviosas simpticas y de la mdula
suprarrenal, ya que las catecolaminas proce-
dentes del cerebro rara vez atraviesan la
barrera hematoenceflica. No obstante, la
activacin de los mecanismos noradrenrgi-
cos centrales, estimulando por ejemplo el
locus coeruleus, incrementa los niveles plas-
mticos de catecolaminas y de sus metaboli-
tos, ya que se produce un aumento de neu-
rotransmisores en las fibras noradrenrgicas
que descienden por la mdula espinal.
La noradrenalina presente en plasma es
escasa ya que la mayora se inactiva por
recaptacin o metabolismo en las sinapsis
perifricas adrenrgicas o es inactivada en
el hgado y en el pulmn. La adrenalina
plasmtica procede directamente de las c-
lulas cromafines de la mdula adrenal. El
estudio en sangre de estas aminas se hace
mediante ensayos enzimticos radiomtricos
entre otras tcnicas.
Por lo que se refiere a la serotonina, el
90 % se encuentra en el tracto gastrointesti-
nal, un 8-9 % est en las plaquetas y el
1-2 % restante en el sistema nervioso central.
Si se tiene en cuenta que la serotonina cere-
bral no atraviesa la barrera hematoenceflica,
es evidente que la mayora del 5-HIAA pre-
122 FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS

sent en plasma y en orina, tiene su origen
en las clulas cromafines del intestino, lo
cual reduce el inters de su estudio (Uden-
friend et al., 1956). La serotonina plaquetaria,
por su parte, se concentra en la membrana
mediante un sistema de transporte activo.
La investigacin clnica de la serotonina
abarca la determinacin de 5-HT en sangre,
el estudio de la 5-HT plaquetaria, y la deter-
minacin de los 5-hidroxiindoles en sangre.
Las catecolaminas y la serotonina en san-
gre sirven para estudiar el metabolismo peri-
frico, mientras que la noradrenalina en plas-
ma refleja de modo indirecto la actividad
noradrenrgica central.
Otro grupo de investigaciones se ha cen-
trado en el estudio de los niveles enzimticos
perifricos como indicadores del estado y
funcionamiento de los sistemas enzimticos
centrales. Se ha estudiado fundamentalmen-
te la tirosina hidroxilasa y la dopamina-
-hidroxilasa.
En los ltimos aos el estudio de las ami-
nas plaquetarias ha despertado una gran ex-
pectacin. Las plaquetas tienen una serie de
caractersticas metablicas similares a las de
las neuronas monoamnicas, lo cual las con-
vierte en un modelo bioqumico muy til en
el estudio de la serotonina, dopamina y mo-
noaminooxidasa. Estas caractersticas com-
partidas son las siguientes: disponen de un
sistema de transporte activo localizado en la
membrana celular para la captacin de ami-
nas bigenas; tienen vesculas intracelulares
para el almacenamiento de las mismas; dis-
ponen de enzimas altamente relevantes des-
de el punto de vista metablico y, por ltimo,
la funcin de sus receptores y la respuesta a
las drogas es similar (De Prada et al., 1988;
Pletscher, 1988).
No obstante hay que tener en cuenta que
el papel que desempean las aminas en la
transmisin cerebral es completamente dis-
tinto del que tienen en los mecanismos de la
coagulacin; por lo tanto, la extrapolacin
de resultados y conclusiones debe hacerse
con extraordinaria prudencia (Murphy et al.,
1974). En cualquier caso los hallazgos obte-
nidos mediante la determinacin de 5-HT
plaquetaria en el autismo han servido de
acicate para la investigacin de este tras-
torno.
Otras investigaciones realizadas en mues-
tras de sangre se refieren al estudio de los
receptores, especialmente la determinacin
de su nmero y el anlisis de su afinidad. El
mtodo de los ligandos radioactivos permite
medir en las plaquetas los receptores seroto-
nrgicos (5-HT2) y adrenrgicos (
2
y la cap-
tacin de 5-HT). Tambin es posible medir
en los leucocitos los receptores adrenrgicos
. Otros trabajos estudian la captacin pla-
quetaria de 5-HT tritiada.
Estudios en orina
Los ms interesantes se refieren a la deter-
minacin de MHPG (3-metoxi-4-hidroxi-fe-
niletilglicol) en veinticuatro horas, que re-
fleja el metabolismo de la adrenalina y
noradrenalina cerebrales. Se utiliza sobre
todo en los estudios sobre la depresin y la
mana (Maas, 1975; Kopin et al., 1988).
Estudios en lquido cefalorraqudeo (LCR)
El LCR est formado por clulas, protenas
y una variedad de compuestos que intervie-
nen en los mecanismos de neurotransmisin.
Los neurotransmisores, como tales, se en-
cuentran en una concentracin muy baja, de
tal forma, que lo que se mide son sus meta-
bolitos, especialmente los de la dopamina,
serotonina y noradrenalina y, en los ltimos
aos, el cido 3,4-dihidroxifenilactico (DO-
PAC), metabolito de la dopamina. Tambin
se hacen estudios enzimticos. Sin embargo,
las determinaciones de metabolitos en LCR
plantean muchos problemas derivados de su
baja concentracin y del carcter variable de
la misma, lo que contribuye a que los resul-
tados no sean consistentes. No hay que olvi-
dar que el LCR es un sistema dinmico cuyos
componentes se renuevan de forma constan-
te. Otro inconveniente aadido es la escasa
informacin que aportan estos estudios acer-
ca de la localizacin anatmica del posible
trastorno.
MECANISMOS DE NEUROTRANSMISIN Y DESARROLLO DE LA CONDUCTA 123

Uno de los metabolitos ms investigado
en LCR es el cido homovanlico (HVA) que
se cree procedente en su mayor parte de la
dopamina cerebral (Elsworth et al., 1987).
Tambin se estudia el MHPG (3-metoxi-4-
hidrofenilglicol) y el 5-HIAA (5-hidroxiin-
dolactico) (Kopin et al., 1988; Bulat, 1977).
Es difcil saber en qu medida los aminoci-
dos y los pptidos determinados en LCR son
expresin del metabolismo cerebral, del me-
tabolismo de la mdula espinal o del meta-
bolismo perifrico.
Estudios en cerebro postmortem
Los mtodos histoqumicos ofrecen la
oportunidad de investigar de modo especfi-
co y directo el trastorno de los sistemas de
neurotransmisin en el cerebro postmortem.
Sin embargo estos trabajos tienen tambin
numerosos inconvenientes metodolgicos
que van desde la dificultad para obtener
tejido cerebral, conociendo la historia clnica
del paciente concreto, hasta la rpida dismi-
nucin postmortem de la actividad de las
monoaminas y de sus enzimas (Perry y Perry,
1983). No obstante, con estos mtodos se ha
logrado demostrar, por ejemplo, la reduccin
de dopamina en los ganglios basales en la
enfermedad de Parkinson y tienen especial
inters tanto en el estudio de esta enferme-
dad, como en la investigacin de la demencia
de Alzheimer, el suicidio y la esquizofrenia,
aunque en esta ltima los resultados han
sido menos concluyentes (Korpi et al., 1986).
Los estudios del cerebro postmortem per-
miten determinar los niveles de neurotrans-
misores, sus precursores y metabolitos, las
enzimas que intervienen en la sntesis y
catabolismo, los lugares de recaptacin y la
localizacin de los receptores tanto pre,
como postsinpticos.
Modelos animales
El empleo de modelos animales permite el
estudio directo del cerebro y de sus correla-
ciones anatmicas, bioqumicas y funciona-
les. Tiene no obstante el inconveniente de
no disponer de modelos adecuados para los
trastornos psiquitricos.
Los modelos animales tienen que cumplir
una serie de criterios para que la informacin
obtenida tenga valor desde el punto de vista
de la clnica humana. Estos criterios son
(Young y Cohen, 1979):
a) El sndrome producido en el animal
debe incluir los sntomas cardinales del sn-
drome humano y cumplir los criterios diag-
nsticos.
b) La patognesis del cuadro clnico tiene
que ser similar a la patognesis humana.
c) El sndrome animal debe producirse
en el animal en desarrollo y seguir una evo-
lucin similar a la evolucin del cuadro
clnico humano.
d) Por ltimo, la respuesta a la interven-
cin teraputica debe ser similar.
Un problema aadido radica en la tenden-
cia a establecer analogas que no tienen por
qu darse necesariamente. Por ejemplo, de-
ducir que la similitud del cuadro clnico
implica la similitud de los mecanismos etio-
patognicos. Es un hecho conocido en medi-
cina y en psiquiatra que un mismo cuadro
clnico puede responder a mecanismos etio-
patognicos diferentes.
En Psiquiatra Infantil son clsicos los tra-
bajos de Harlow acerca de los efectos de la
separacin de los monitos de sus madres
(Hinde y Spencer-Booth, 1970). Estos traba-
jos han servido como modelos animales para
el estudio de la ansiedad a la separacin y la
depresin en el nio y de cuadros psicopa-
tolgicos posteriores en la vida adulta
(Bowlby, 1969). (ver captulo de Experiencia
temprana y desarrollo de la conducta).
Otro tipo de trabajos han intentado repro-
ducir en el animal el cuadro clnico de la
Disfuncin Cerebral Mnima mediante tres
mtodos fundamentales: la administracin
de compuestos de plomo, provocando infec-
ciones por virus y mediante lesiones quirr-
gicas del cerebro, especialmente del cuerpo
calloso. Un cuarto mtodo consiste en pro-
ducir una deplecin permanente de dopa-
mina cerebral en ratas recin nacidas me-
124
FUNDAMENTOS NEUROBIOLOGICOS

diante la inyeccin intracisternal de 6-
hidroxidopamina. Los animales presentan
entonces un cuadro clnico caracterizado por
trastornos en la actividad y en los mecanis-
mos de habituacin y aprendizaje que mejora
con drogas estimulantes del tipo del metilfe-
nidato. El metilfenidato es una droga alta-
mente eficaz en el tratamiento del trastorno
hipercintico en la infancia y tiene escasos
efectos secundarios. La mejora se da sobre
todo en la hiperactividad, mientras que el
trastorno de la conducta y de la interaccin
social tiende a permanecer hasta la vida
adulta (Alpert et al., 1978; Shaywitz et al.,
1976).
Los modelos animales contribuyen a una
mejor comprensin de los trastornos del
comportamiento y de la interrelacin cere-
bro-conducta y permiten estudios farmaco-
lgicos y conductuales que no son posibles
a nivel humano; de ah su gran inters. Sin
embargo, dadas las dificultades metodolgi-
cas, la interpretacin de los resultados no
debe hacerse de forma aislada, sino en el
contexto de otras investigaciones clnicas.
Estudios farmacolgicos
La investigacin farmacolgica ocupa un
lugar central en el estudio de los mecanismos
de neurotransmisin. Las drogas, a travs de
sus efectos, facilitadores o inhibidores de
los procesos enzimticos y neurofisiolgicos,
ponen de manifiesto la importancia de los
sistemas de neurotransmisin en el funcio-
namiento del sistema nervioso y en la fisio-
patologa de los trastornos psiquitricos.
Los frmacos actan estimulando, inhi-
biendo y bloqueando importantes etapas de
la actividad neuronal. Sus efectos ms signi-
ficativos sobre la neurotransmisin son los
siguientes: inhibicin de la sntesis del neu-
rotransmisor, deplecin del neurotransmisor
almacenado, potenciacin de la liberacin,
inhibicin de la recaptacin, bloqueo del
receptor, y estimulacin del receptor (Tabla
6.1) (Young y Cohen, 1979).
Los mtodos de investigacin farmacol-
gica tienen los siguientes inconvenientes: a)
Los efectos de las drogas in vitro no son
idnticos a los que ejercen in vivo, b) Un
frmaco puede actuar de modo semejante
sobre diferentes sistemas de neurotransmi-
sin o por el contrario tener efectos distintos
sobre diferentes componentes de un mismo
sistema. As, por ejemplo, los antidepresivos
tricclicos en los sistemas monoaminrgicos
bloquean la captacin de catecolaminas, al-
teran el metabolismo de la acetilcolina e
inhiben la MAO. c) Otra dificultad radica en
los mltiples efectos de los frmacos, de tal
forma que es muy difcil correlacionar una
mejora clnica objetivable con un mecanis-
mo de accin concreto y por tanto con un
mecanismo metablico perturbado.
En las Figuras 6.10, 6.11 y 6.12 se repre-
sentan de forma esquemtica los lugares de
accin de algunos frmacos en la termina-
cin nerviosa noradrenrgica, dopaminrgica
y serotonrgica, respectivamente.
HIPTESIS FARMACOLGICAS SOBRE
LA ESQUIZOFRENIA
El descubrimiento de los neurolpticos
en los aos 50 supuso un cambio radical
en el tratamiento de la esquizofrenia, con
evidente mejora del cuadro clnico, espe-
cialmente de los sntomas positivos. Esta
observacin abri un panorama esperanzador
en una enfermedad que implica un enorme
sufrimiento para el enfermo y para la familia.
Desde entonces la investigacin farmacol-
gica de los nerurolpticos ha despertado un
gran inters, conocindose en la actualidad
algunos de sus mecanismos de accin (Mar-
domingo et al., 1976). Su accin antagonista
de la dopamina ha llevado a elaborar la
hiptesis dopaminrgica de la esquizofrenia.
Mecanismos de accin
de los neurolpticos
Las fenotiazinas, cuya molcula es ms
compleja y ms larga que la de la dopamina,
actan en primer lugar a nivel de la mem-
brana postsinptica bloqueando los sistemas
MECANISMOS DE NEUROTRANSMISIN Y DESARROLLO DE LA CONDUCTA


Tabla 6.1. Accin de los frmacos sobre la neurotransmisin
125



Tipo de accin
Efecto en la fisiologa del transmisor
Tipos de drogas
1. Inhibicin de la sn-
tesis del transmisor.
2. Deplecin del trans-
misor almacenado.
3. Transmisor falso.
4. Potenciacin de la
liberacin del trans-
misor.
5. Inhibicin de la re-
captacin del trans-
misor.
6. Inhibicin del meta-
bolismo del transmi-
sor.
7. Bloqueo del recep-
tor.
8. Estimulacin del re-
ceptor.
Interfiere en una etapa enzimtica
de la sntesis de un transmisor
interactuando con una enzima o
cofactor.
Interfiere con los mecanismos de
captacin y almacenamiento de
las vesculas intraneuronales de
almacn de aminas.
Los falsos transmisores estn alma-
cenados en las vesculas con los
transmisores; son liberados con
ellos y reducen su accin.
Incrementa la liberacin del NT
aumentando la disponibilidad
del mismo para interactuar con
el receptor.
Bloquea la recaptacin con aumen-
to de la disponibilidad.
Interfiere la inactivacin enzimti-
ca del transmisor e incrementa
la disponibilidad en la sinapsis.
Interacta con el receptor blo-
quendolo.
Hay menos receptores disponibles
para el transmisor, con descenso
de la interaccin transmisor-re-
ceptor. Puede aumentar el tur-
nover del transmisor por un me-
canismo de retroalimentacin.
Estimula el receptor de modo si-
milar al transmisor, con aumento
de la interaccin transmisor-re-
ceptor y disminucin del turno-
ver del transmisor.
AMPT (inhibe la tirosina hidroxi-
lasa).
Disulfiran (inhibe la DBH).
c. fusrico (inhibe la DBH).
PCPA (inhibe la triptfano hidro-
xilasa).
Reserpina (deplecin de DA, NA y
5-HT).
Tetrabenacina (deplecin de corta
duracin).
Octopamina.
Alfa-metildopa.
Metaraminol.
Anfetamina simpaticomimtica.
Anfetamina (bloquea la recaptacin
de DA y NA).
Cocana (bloquea la recaptacin de
DA y NA).
Antidepresivos tricclicos (blo-
quean la recaptacin de NA y 5-
HT).
Benzotropina (bloquea la recapta-
cin de DA).
IMAO: fenelzina, iproniazida, par-
gilina.
Inhibidores de la COMT.
Anticolinrgicos: fisostigmina, fe-
notiazinas (bloquean el receptor
de DA).
Butirofenonas (bloquean el recep-
tor de DA).
Atropina, benzotropina (bloquean
receptor colinrgico).
Apomorfina (agonista del receptor
de DA).
Clonidina (agonista del receptor de
NA).
Morfina (agonista del receptor de
opiceos).
Adaptado de Young JB, Cohen DJ. The molecular biology of development. En: Noshpitz D (ed.). Basic
handbook of child psychiatry, Vol I. Nueva York, Basic Books Publichers 1979.
126 FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS

Figura 6.10. Lugar de accin de diferentes frmacos en la terminacin nerviosa noradrenrgica.
Lnea continua, accin facilitadora. Lnea discontinua, accin inhibidora. DOPA = dihidroxifenilala-
nina. DA = dopamina. NA = noradrenalina. MAO = monoaminooxidasa. COMT = catecol-
O-metiltransferasa. (Adaptado de Flrez J, et al. Farmacologa humana, Vol. I, Pamplona, Eunsa, 1987.)
dopaminrgicos (ms adelante se ver que
tambin actan a nivel de la membrana pre-
sinptica). Su mecanismo de accin se basa
en cambios en la configuracin de la cadena
lateral, de tal modo que se da una correlacin
entre estructura y funcin. Las fenotiazinas
bloquean el receptor de dopamina mediante
la superposicin de la cadena lateral y de la
porcin adyacente en las molculas de do-
pamina y noradrenalina. Este efecto se ejerce
sobre todo en los receptores D2.
Otro mecanismo de accin consiste en in-
ducir cambios en la conformacin del recep-
tor, cambios que a su vez determinan un
efecto de control sobre el resto del sistema.
Los cambios en la actividad de las catecola-
minas, as como en el nmero de sus mol-
culas, se traducen en modificaciones del
receptor situado en la glndula pineal, con-
duciendo al rpido desarrollo de estados de.
hiposensibilidad o hipersensibilidad por par-
te del mismo. La presencia de un gran n-
mero de molculas de transmisor activo cer-
ca del receptor conduce a una disminucin
en el proceso de acoplamiento de la adenil-
ciclasa en el receptor de la membrana celu-
lar, lo cual determina una reduccin en la
formacin de AMPc (respuesta hiposensiti-
va). Por el contrario, cuando el nmero de
molculas del transmisor prximo al receptor
pineal es menor de lo normal, hay un aumen-
to en el acoplamiento de la adenilciclasa
con el receptor con el consiguiente aumento
en la formacin de AMPc (respuesta hiper-
sensitiva). Dado que estos cambios ocurren
con extraordinaria velocidad, se cree que el
MECANISMOS DE NEUROTRANSMISIN Y DESARROLLO DE LA CONDUCTA 127

Figura 6.11. Lugar de accin de diferentes frmacos en la terminacin nerviosa dopaminrgica.
Lnea continua, accin facilitadora. Lnea discontinua, accin inhibidora. DA = dopamina. MAO =
monoaminooxidasa. COMT = catecol-O-metil transferasa. DOPAC = cido 3-4-dihidroxifenilactico.
AHV = cido homovanlico. (Adaptado de Florez J, et al. Farmacologa humana, Vol I, Pamplona,
Eunsa, 1987.)
mecanismo responsable tiene carcter rever-
sible y consiste esencialmente en modifica-
ciones en la conformacin o disponibilidad
del receptor (Axelrod, 1974b).
La accin antipsictica de las fenotiazinas
se acompaa frecuentemente de otra accin
en los receptores del sistema extrapiramidal
en la va nigroestriada produciendo sntomas
extrapiramidales secundarios. Sin embargo,
el efecto antipsictico y el efecto extrapira-
midal no van ntimamente unidos, como se
ha credo durante mucho tiempo, de tal for-
ma que el uno no implica necesariamente el
otro. La realidad es que ambos efectos pue-
den disociarse. Esto indica que los frmacos
no actan de modo idntico sobre todos los
receptores dopaminrgicos y, por tanto, la
teora del bloqueo de la dopamina por parte
de los neurolpticos podra ser errnea. Esta
aparente discrepancia se ha aclarado me-
diante el estudio de la accin de los frmacos
en los receptores muscarnicos.
Los agentes anticolinrgicos, como la atro-
pina, actan bloqueando los receptores mus-
carnicos y se utilizan en el tratamiento de
la enfermedad de Parkinson y en el trata-
miento de la sintomatologa extrapiramidal,
secundaria a la administracin de neurolp-
ticos. Se cree que actan compensando la
relativa deficiencia de dopamina en el n-
cleo estriado, restableciendo el balance entre
la dopamina y la acetilcolina.
La observacin clnica y los datos resea-
dos han llevado a la hiptesis segn la cual

128
FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS

Figura 6.12. Lugar de accin de diferentes frmacos en la terminacin nerviosa serotonrgica. Lnea
continua, accin facilitadora. Lnea discontinua, accin inhibidora. 5-HIAA = cido 5-hidroxiindola-
ctico. MAO = monoaminooxidasa. (Adaptado de Flrez J, et al. Farmacologa humana, Vol I,
Pamplona, Eunsa, 1987.)
los efectos extrapiramidales de los neuro-
lpticos seran inversamente proporcionales
a su accin anticolinrgica. Es decir, los
frmacos con mayor potencia anticolinrgica,
como, por ejemplo, la tioridazina, tendran
pocos efectos extrapiramidales y viceversa,
como sera el caso del haloperidol, ya que
fracasara en lograr el balance entre dopami-
na y acetilcolina.
Un segundo mecanismo de accin de las
fenotiazinas descrito en los ltimos aos se
ejercera a nivel de la membrana presinpti-
ca. De hecho, las butirofenonas, que tienen
un potente efecto antipsictico, apenas blo-
quean el sistema dopamina-adenilciclasa en
animales y se cree que su accin es funda-
mentalmente presinptica. Una hiptesis in-
teresante atribuye al haloperidol una accin
inhibidora de la neurosecrecin de dopami-
na (Young y Cohen, 1979).
La hiptesis dopaminrgica
de la esquizofrenia
La hiptesis dopaminrgica de la esquizo-
frenia se basa en la mejora de los sntomas
clnicos de estos pacientes mediante la ad-
ministracin de neurolpticos. Los neuro-
lpticos, tal como se ha dicho, se caracteri-
zan por ser frmacos antagonistas de la
dopamina. La hiptesis dopaminrgica es
probablemente la que tiene una mayor acep-
tacin en la actualidad y se basa en las
siguientes observaciones (Velasco y lvarez,
1988):
a) Las sustancias dopaminrgicas como
la anfetamina, que libera dopamina, la apo-
morfina, que estimula receptores dopaminr-
gicos, o la a-DOPA precursor de la dopamina,
empeoran la sintomatologa de la esquizo-

MECANISMOS DE NEUROTRANSMISIN Y DESARROLLO DE LA CONDUCTA 129

frenia y son capaces de provocar estados
delirantes y confusionales difciles de dis-
tinguir del cuadro clnico de la esquizofrenia
aguda paranoide.
b) Los neurolpticos, que son frmacos
antagonistas de la dopamina, mejoran la sin-
tomatologa de la esquizofrenia y de las psi-
cosis anfetamnicas. Estos frmacos inhiben
la activacin de la denilciclasa especfica,
sensible a dopamina, e incrementan la velo-
cidad de recambio o turnover de la dopami-
na.
c) El disulfiran y el cido fusrico, que
tiene un efecto inhibidor de la dopamina--
hidroxilasa, exacerban el cuadro clnico de
la esquizofrenia.
d) La actividad de la monoaminooxidasa
plaquetaria est disminuida en sujetos afec-
tados de esquizofrenia.
e) El estudio postmortem de cerebros de
pacientes esquizofrnicos ha puesto de ma-
nifiesto una menor actividad dopamina--
hidroxilasa.
La teora dopaminrgica no explica los
sntomas negativos de la esquizofrenia y tam-
poco se ha demostrado un aumento del cido
homovanlico (metabolito de la dopamina)
en el LCR de los pacientes esquizofrnicos.
Por otra parte, el exceso de dopamina, si es
que realmente existe, tiene que tener un
carcter localizado y limitarse a parte de los
sistemas dopaminrgicos, ya que de hecho
es relativamente frecuente observar en la
prctica clnica la coexistencia en un mismo
paciente de esquizofrenia y de enfermedad
de Parkinson. En la enfermedad de Parkin-
son existe un dficit de dopamina en el
sistema nigroestriado. Por otra parte, existen
frmacos con accin antidopaminrgica cen-
tral que no se acompaa de efecto antipsic-
tico, como es el caso de la metoclopramida
(Velasco y lvarez, 1988).
Es posible que la accin de los neurolpti-
cos en la esquizofrenia sea similar a la de
los frmacos anticolinrgicos en la enferme-
dad de Parkinson. Los anticolinrgicos me-
joran algunos sntomas de la enfermedad,
aunque el dficit fundamental no es antico-
linrgico, sino dopaminrgico. De modo pa-
recido, en la esquizofrenia el efecto primario
puede no ser dopaminrgico, aunque los
frmacos antidopamina sean eficaces (Velas-
co y lvarez, 1988).
Puede concluirse que si bien la fisiopato-
loga de la esquizofrenia an no se conoce
bien, los sistemas dopaminrgicos parecen
desempear un papel fundamental.
Otra hiptesis explicativa de los mecanis-
mos etiopatognicos de la esquizofrenia su-
pone la existencia de una alteracin de la
neurotransmisin peptidrgica en el sistema
lmbico. De hecho se ha descrito una dismi-
nucin de la concentracin de colecistocini-
na en la corteza temporal, hipocampo y
amgdala, una disminucin de somatostatina
en el hipocampo y un aumento de sustancia
P y pptido intestinal vasoactivo en amgdala
e hipocampo (Velasco y lvarez, 1988).
La reduccin de colecistocinina es espe-
cialmente interesante, pues este neuroppti-
do se comporta como cotransmisor en las
neuronas dopaminrgicas del sistema meso-
lmbico, pudiendo limitar la liberacin de
dopamina.
Algunos autores han postulado la hiptesis
de un posible trastorno en el metabolismo
de las endorfinas como factor etiolgico de
la esquizofrenia. Las gamma-endorfinas y las
alfa-endorfinas tienen un efecto contrapues-
to. Mientras las primeras son estimulantes,
las segundas tienen una accin similar a los
neurolpticos. Pues bien, un desequilibrio
entre ambos grupos con actividad excesiva
de las alfa-endorfinas podra conducir a la
aparicin de sntomas esquizofrnicos. Esta
hiptesis vendra avalada por el hallazgo de
niveles altos de alfa y gamma-endorfina en
estudios anatomopatolgicos de cerebros de
pacientes esquizofrnicos. No obstante hay
que sealar que estos trabajos estn en vas
de desarrollo y no pueden sacarse an con-
clusiones definitivas.
HIPTESIS FARMACOLGICAS
SOBRE LA DEPRESIN
El estudio de los mecanismos de accin
de los frmacos antidepresivos ha servido
130
FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS

para la elaboracin de diversas hiptesis
bioqumicas sobre la depresin. Las funda-
mentales son tres: la hiptesis catecolami-
nrgica, la hiptesis serotonrgica y la hip-
tesis colinrgica.
Hiptesis catecolaminrgica
La hiptesis catecolaminrgica sugiere una
relacin entre sintomatologa depresiva y
dficit de catecolaminas. Un dato de parti-
cular inters, que confirmara ese plantea-
miento, es la disminucin prcticamente
constante de MHPG (3-metoxi-4-hidroxifenil-
etilglicol), metabolito de la noradrenalina,
en la orina de pacientes depresivos, espe-
cialmente en aquellos que estn afectados
de una depresin bipolar. Se cree que entre
el 20 y 80 % del MHPG urinario es de pro-
cedencia central. Las cifras en orina se nor-
malizan tras la recuperacin clnica, ex-
cepto en aquellos pacientes con tendencia a
recaer (Vallejo et al., 1983).
La correlacin entre las cifras de MHPG
urinario y la respuesta teraputica a la medi-
cacin antidepresiva plantea la existencia de
dos grupos diferentes de depresin desde el
punto de vista qumico (Fawcett, 1972; Maas,
1975). El primer grupo estara formado por
aquellos pacientes con cifras bajas de MHPG
basal y buena respuesta teraputica a la imi-
pramina y desipramina. Tanto la imipramina
como la desipramina son frmacos con ac-
cin predominantemente noradrenrgica. El
segundo grupo estara formado por aquellos
pacientes con cifras altas de MHPG basal y
buena respuesta teraputica al tratamiento
como amitriptilina (Beckmann y Goodwin,
1975).
La investigacin psicoendocrinolgica ha
contribuido tambin a reforzar la hiptesis
catecolaminrgica de la depresin, basndo-
se en tres hechos fundamentales:
a) La hipersecrecin de cortisol en las
depresiones, consecutiva a la disminucin
de la accin inhibidora que ejerce la nora-
drenalina sobre el eje hipotlamo-hipfiso-
adrenal (ver captulo de Psiconeuroendocri-
nologa), con el consiguiente aumento del
cortisol.
b) La disminucin de la respuesta de la
GH (hormona del crecimiento) a los frmacos
agonistas de la noradrenalina, como por
ejemplo la anfetamina y la imipramina, en
las depresiones endgenas. La dopamina, la
serotonina y la noradrenalina regulan la res-
puesta de la GH a la GHRH (hormona libera-
dora de GH), por tanto, la disminucin de
noradrenalina afectar a la respuesta de la
GH a los factores que activan su liberacin,
como los frmacos o el estrs.
c) Disminucin de la respuesta de la hor-
mona tirotropa (TSH) a la hormona liberado-
ra de la misma. Si se tiene en cuenta que la
noradrenalina tiene un efecto estimulador
de la TRH y la 5-HT un efecto inhibidor, la
disminucin de la respuesta TRH-TSH hace
suponer una disminucin de la noradrenali-
na.
La investigacin farmacolgica concede
por tanto a la noradrenalina un importante
papel en la etiopatogenia de la depresin.
Los estudios sobre la dopamina en este mis-
mo sentido no son tan concluyentes (Vallejo
y Gast, 1990), aunque se observa una dis-
minucin habitual del cido homovanlico
en LCR. El cido homovanlico es un meta-
bolito de la dopamina de origen preferente-
mente cerebral, ligado al sistema nigroes-
triado. Sin embargo, una crtica a la hiptesis
dopaminrgica de la depresin se basa en
que las cifras bajas de cido homovanlico
se dan sobre todo en las depresiones inhibi-
das y no se sabe hasta qu punto se trata de
un mecanismo etiopatognico o de una con-
secuencia de la propia depresin (Willner,
1983a, 1983b).
La hiptesis serotonrgica
La segunda hiptesis sobre la depresin
basada en alteraciones de los neurotransmi-
sores es la hiptesis serotonrgica que supo-
ne la existencia de un dficit de 5-HT cere-
bral. Esta hiptesis se sustenta en las
siguientes observaciones:
MECANISMOS DE NEUROTRANSMISIN Y DESARROLLO DE LA CONDUCTA 131

a) Disminucin de las cifras de cido 5-
hidroxi-indolactico (5-HIAA), metabolito de
la serotonina de procedencia central en LCR
(Ayuso y Saiz, 1981). Esta disminucin se
da en el 30 % de los pacientes con depresin
endgena y es especialmente significativa en
aquellos que tienen conductas de autoagre-
sin. En estos pacientes se observa una per-
sistencia del dficit de 5-HIAA en el 50 %
de los casos despus de la mejora clnica, lo
cual hace suponer la existencia de una pre-
disposicin bsica a padecer el trastorno y
el 5-HIAA podra ser considerado como un
marcador de rasgo o un marcador de tenden-
cia a sufrir la enfermedad.
b) Se ha observado una disminucin de
la liberacin de prolactina, como respuesta a
la inyeccin intravenosa de triptfano, en
mujeres y varones deprimidos (Heninger et
al, 1984), con recuperacin de la respuesta
tras la administracin de antidepresivos del
tipo de la desipramina y amitriptilina (Char-
ney et al., 1984).
c) La administracin de 5-hidroxitript-
fano se traduce en un aumento del cortisol
plasmtico en pacientes depresivos, lo que
indica un aumento de la sensibilidad de los
receptores serotonrgicos hipotalmicos o
hipofisarios en estos pacientes. Este resulta-
do es especialmente notorio en las depresio-
nes bipolares con familiares de primer grado
afectos de depresin y suicidios (Meltzer et
al, 1984a, 1984b).
Estas observaciones apoyan la hiptesis
serotonrgica de la depresin, que supone
disminucin de la actividad de estos siste-
mas de neurotransmisin.
La hiptesis colinrgica
La hiptesis colinrgica de la depresin
sostiene la existencia de una hiperactividad
de los sistemas colinrgicos con descompen-
sacin del equilibrio colinrgico-adrenrgico
(Janowsky et al., 1972). De modo similar en
la mana, este equilibrio estara tambin al-
terado con predominio adrenrgico.
La hiptesis colinrgica se basa en las si-
guientes observaciones:

a) La fisostigmina, que tiene una accin
anticolinesterasa y por tanto aumenta la ace-
tilcolina, exacerba la sintomatologa depre-
siva (Garver y Davis, 1979), produce depre-
siones transitorias y aumenta el cortisol en
sujetos normales y altera la respuesta al test
de supresin con dexametasona, aumentan-
do el cortisol plasmtico.
b) La fisostigmina aumenta con mayor
intensidad en los pacientes depresivos la
sntesis y liberacin de -endorfinas como
consecuencia de la hiperactivacin del eje
hipotlamo-hipfiso-suprarrenal (Risch,
1982). Esto significa que la acetilcolina libe-
rada por la fisostigmina incrementa an ms
las cifras de -endorfinas que ya de por s
estn aumentadas en las depresiones.
c) En las depresiones se observa un acor-
tamiento de la latencia REM, que se atribuye
a la hiperactividad colinrgica. De hecho, el
disparo del sueo REM tiene lugar desde las
neuronas colinrgicas de la formacin reti-
cular gigantocelular (Gast, 1983), y el acor-
tamiento de la latencia REM se obtiene me-
diante la inyeccin de fisostigmina, que, tal
como se ha indicado anteriormente, es un
potente estimulador de la actividad colinr-
gica. Por tanto, en las depresiones existira
un trastorno en la sensibilidad del receptor
colinrgico central.
En resumen puede decirse que an no se
ha establecido de modo definitivo una hip-
tesis bioqumica de los trastornos depresivos
y se necesitan investigaciones ms amplias
sobre este tema. Sin embargo es bastante
probable que los diferentes sistemas de neu-
rotransmisores no operen de forma indepen-
diente, sino que existan sutiles y complejas
conexiones entre todos ellos, que tienen
como finalidad modular de forma armnica
la compleja actividad del sistema nervioso
central.
DESARROLLO ONTOGNICO
DE LOS NEUROTRANSMISORES
El estudio del desarrollo ontognico de los
sistemas de neurotransmisin tiene especial
relevancia en Psiquiatra del nio y del ado-
132 FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS

lescente, ya que puede contribuir a explicar
el carcter evolutivo de algunos trastornos
psiquitricos y el significado de su aparicin
y comienzo en determinadas pocas de la
vida. Este grupo de enfermedades incluye
trastornos tan importantes como el autismo
infantil, la anorexia nerviosa, la hiperactivi-
dad con dficit de la atencin, el sndrome
de Gilles de la Tourette, la esquizofrenia y
los trastornos afectivos (Rutter, 1981).
El estudio de la ontognesis de los neuro-
transmisores se realiza mediante dos mto-
dos fundamentales: el empleo de modelos
animales y la determinacin de niveles de
los neurotransmisores y de sus metabolitos
en sangre, LCR y orina. A continuacin nos
referiremos a cada uno de estos apartados.
Modelos animales
Los modelos animales, y concretamente el
estudio del desarrollo de la corteza cerebral
en primates, han aportado una informacin
fundamental sobre las distintas etapas del
desarrollo embrionario humano y sobre el
desarrollo de la conducta en el nio (Kandel
y Schwartz, 1981; Rakic, 1988; Purves y Litc-
hman, 1986; Shepherd, 1983) (ver captulo
sobre Desarrollo del sistema nervioso).
El desarrollo de los neurotransmisores se
caracteriza porque no tiene lugar en todos
los sistemas al mismo tiempo. Los sistemas
colinrgicos, noradrenrgicos, dopaminrgi-
cos y serotonrgicos, localizados en el tronco
cerebral, son los primeros en aparecer en el
curso de la ontognesis, mientras que los
sistemas GABA-rgicos corticales lo hacen
ms tarde, coincidiendo con el desarrollo
de la corteza cerebral (Goldman-Rakick y
Brown, 1982). Nos referiremos a continua-
cin a cada uno de ellos.
Sistema noradrenrgico
Las neuronas noradrenrgicas del locus
coeruleus forman la regin ms caudal de la
sustancia reticular, y se cree que aparecen
precozmente en el curso del desarrollo onto-
gnico. De hecho, en la rata el nucleus coe-
ruleus ya est formado cuando el cerebro
an no ha alcanzado el 1 % de su peso
adulto, lo cual correspondera aproximada-
mente a la mitad del segundo trimestre de la
gestacin humana (Lauder y Bloom, 1974).
Los axones noradrenrgicos son los primeros
en aparecer en la corteza cerebral en forma-
cin, de tal forma que en estos primeros
estadios del desarrollo representan el 30 %
del total de las sinapsis. Sin embargo, en el
cerebro adulto este porcentaje es mucho me-
nor, lo cual quiere decir que se han reducido
de forma progresiva (Coyle y Molliver, 1977).
El predominio de neuronas noradrenrgi-
cas en las primeras fases del desarrollo su-
giere que pueden tener un importante papel
en la formacin de la corteza cerebral. De
hecho, las lesiones noradrenrgicas se tra-
ducen en alteraciones de la plasticidad neu-
ronal de la corteza, ntimamente implicada
en la integracin de estmulos sensoriales
(Kasamatsu y Pettigrew, 1976).
El aumento en tamao de la corteza cere-
bral, a lo largo del proceso de maduracin,
se acompaa de la aparicin progresiva de
otros muchos tipos de sinapsis mientras se
da una disminucin proporcional de las no-
radrenrgicas. Al mismo tiempo las neuronas
del locus coeruleus desarrollan un complejo
sistema de arborizaciones axonales que se
proyectarn en numerosas regiones cerebra-
les. Estas neuronas estn implicadas en la
modulacin del sueo y vigilia, de la ansie-
dad y de los estados afectivos.
Sistema serotonrgico
Las neuronas serotonrgicas se desarrollan
ms tarde que las noradrenrgicas y se cree
que ambos tipos de neuronas interactan
modulando la actividad neuronal en diversas
regiones cerebrales (Molliver, 1982). Las vas
serotonrgicas intervienen en la regulacin
del humor, de la agresividad y de los movi-
mientos oculares rpidos durante el sueo
(Vanpraag, 1982).
La inervacin serotonrgica precoz de la
corteza cerebral en desarrollo hace pensar
MECANISMOS DE NEUROTRANSMISIN Y DESARROLLO DE LA CONDUCTA 133

que este tipo de neuronas tienen una impor-
tante funcin en el desarrollo neuronal. De
hecho, el trastorno de los sistemas seroto-
nrgicos se traduce en alteraciones del pro-
ceso de divisin celular en la corteza fetal
(Lidov y Molliver, 1982) (ver captulo sobre
Desarrollo del sistema nervioso).
Sistema dopaminrgico
Las neuronas dopaminrgicas de la sus-
tancia negra se forman en la especie humana
durante un breve perodo de divisin celular
al final del primer trimestre de la gestacin.
Estas neuronas dopaminrgicas envan in-
mediatamente sus axones al ncleo estriado
donde adoptan, en principio, una distribu-
cin en islotes. Estos islotes parecen tener
un papel importante en el desarrollo y orga-
nizacin del ncleo estriado, repercutiendo
tanto en la llegada de estmulos aferentes
como en el ritmo de la divisin celular a ese
nivel (Graybiel, 1981).
A lo largo del proceso de maduracin, la
distribucin dopaminrgica en islotes va
cambiando hasta adoptar una disposicin
definitiva de tipo confluente que es la propia
del adulto.
El desarrollo de la inervacin dopaminr-
gica del ncleo estriado se produce lenta-
mente y alcanza su punto mximo en la
pubertad. Aproximadamente el 15 % de to-
das las terminaciones nerviosas del estriado
son dopaminrgicas. Este sistema es funda-
mental en la modulacin de la actividad
motriz, como se comprueba en la enfermedad
de Parkinson, en la cual se da una degenera-
cin selectiva de estas neuronas en la sus-
tancia negra y en el estriado (Hornjikiewicz,
1966).
Las neuronas dopaminrgicas que inervan
el sistema lmbico y la corteza cerebral in-
tervienen en la regulacin de los mecanismos
de atencin, de los sistemas de refuerzo y de
los procesos cognitivos (Wise, 1982).
Estudios en lquido cefalorraqudeo
La determinacin de neurotransmisores y
de sus metabolitos en LCR permite conocer
sus valores y mrgenes de variacin en suje-
tos normales y comparar con los obtenidos
en procesos psicopatolgicos.
El estudio de los metabolitos de las aminas
bigenas, concretamente del HVA (cido ho-
movanlico, derivado de la dopamina) y del
5-HIAA (cido 5-hidroxiindolactico, deri-
vado de la serotonina), en LCR, aporta im-
portantes datos acerca de la ontognesis de
los neurotransmisores.
En primer lugar se ha observado que los
niveles de estos metabolitos cambian con la
edad, siendo mximos en la infancia y dis-
minuyendo progresivamente (Anderson et
al, 1985). Este descenso de niveles en LCR
es especialmente llamativo en nios tratados
de leucemia, en los cuales los valores medios
de HVA en tres grupos de nios de 2 a 5
aos, 6 a 11 y 12 a 17 aos, decrecieron
desde 92ng/ml en el primero a 62 y a 44
ng/ml respectivamente en los otros dos. Las
cifras de 5-HIAA pasaron asimismo de 30 a
21 y a 17 ng/ml (Riddle, Anderson et al.,
1986). Este descenso progresivo de los nive-
les de HVA y de 5-HIAA en LCR se ha
comprobado tambin en la rata en desarrollo,
observndose un descenso paralelo de los
niveles de metabolitos cerebrales. De forma
paradjica hay un incremento de los niveles
totales de dopamina y 5-HT cerebrales
(Shaywitz et al., 1985).
Los niveles de HVA y HIAA son an ms
elevados en la especie humana en el perodo
neonatal alcanzando cifras de 184 y 143
ng/ml respectivamente. Lo mismo sucede
con las cifras de triptfano y tirosina (An-
derson et al., 1985).
Los niveles de MHPG (3-metoxi-4-hidroxi-
fenilglicol) tambin son ms elevados en el
perodo neonatal en el ser humano, pero su
perodo de descenso es mucho ms corto, de
tal forma que a la edad de 5 aos, e incluso a
los 2 aos, ya han alcanzado las cifras pro-
pias del adulto.
En segundo lugar se ha comprobado la
existencia de diferencias en los niveles de
HVA y de HIAA en LCR, en funcin del
sexo. Shaywitz et al. (1980) han observado
que la proporcin de ambos metabolitos es
diferente en los varones que en las hembras
134
FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS

en un grupo de nios afectados de trastornos
neurolgicos. Las nias tienen menor canti-
dad de HVA y mayor cantidad de HIAA que
los varones, y viceversa. Los autores se pre-
guntan si esta discrepancia puede tener al-
guna relacin con la mayor incidencia de
trastornos psiquitricos en el sexo masculino
durante la infancia, concretamente con la
mayor incidencia en varones del autismo, el
sndrome de Gilles de la Tourette y el sn-
drome hipercintico.
En contraste con el lento descenso de los
niveles de HVA a lo largo de la infancia,
otro metabolito de la dopamina, el cido 3-
4-dihidro fenilactico (DOPAC) disminuye
de forma precoz y rpidamente (Anderson et
al., 1988). No se sabe bien el significado de
esta discrepancia, pero tal vez indica que los
cambios en el transporte y aclaramiento no
son determinantes.
Los niveles de las catecolaminas en sangre
y la excrecin urinaria disminuyen tambin
con la edad a lo largo de la infancia (Dalmaz
y Peyrin, 1982). Este descenso se atribuye a
una disminucin de la sntesis y a un
aumento de la actividad de las enzimas cata-
bolizantes MAO y COMT (Young et al.,
1984). Se cree que la captacin y almacena-
miento de 5-HT por parte de las plaquetas
queda completamente establecida en los pri-
meros aos de vida.
DESARROLLO
DE LOS NEUROTRANSMISORES
Y PSICOPATOLOGA
Las drogas psicotropas mejoran la sinto-
matologa de los trastornos psiquitricos ac-
tuando, entre otros mecanismos, sobre los
sistemas de neurotransmisin. Esta observa-
cin plantea la hiptesis del papel de los
neurotransmisores en la fisiopatologa de
estos trastornos.
Desde la perspectiva de la Psiquiatra del
nio y del adolescente el estudio de los
sistemas de neurotransmisin, tal como in-
dicbamos al principio de este apartado,
puede ayudar a la comprensin de cundo y
cmo aparecen determinadas pautas de con-
ducta en el nio y por qu ciertos trastornos
se inician coincidiendo con determinadas
etapas cronolgicas.
Sistema noradrenrgico
Es interesante destacar que los sistemas
noradrenrgicos que regulan actividades
esenciales para la supervivencia, como son
la vigilancia y la ansiedad, aparecen muy
precozmente en el curso del desarrollo onto-
gnico humano y estn ya presentes en ver-
tebrados que ocupan un lugar muy inferior
en la escala filogentica. Desde el punto de
vista clnico, en el primer ao de vida se
observan en el nio reacciones de miedo y
ansiedad a la separacin, probablemente me-
diados por estos sistemas.
Dado que la noradrenalina interviene en
la adecuada plasticidad neuronal en las eta-
pas primeras del desarrollo, algunos autores
postulan la hiptesis de que exista una rela-
cin entre los estmulos afectivos que recibe
el nio en los primeros aos y el estableci-
miento de circuitos polisinpticos en la cor-
teza cerebral (Kasamatsu y Pettigrew, 1976).
El estudio de los mecanismos de accin
de los frmacos antidepresivos ha llevado a
la conclusin de que los sistemas noradre-
nrgicos estn implicados en la fisiopatologa
de los trastornos afectivos. La depresin en
el nio y el adolescente tiene caractersticas
fisiolgicas y cognitivas similares a la del
adulto (Puig-Antich, 1983) y responde de
modo semejante a la medicacin antidepre-
siva.
Sistema serotonrgico
El sistema serotonrgico interviene en los
trastornos depresivos (Murphy et al., 1978)
y se le atribuye un papel muy importante en
la fisiopatologa del autismo infantil. Los
sntomas de este cuadro clnico se manifies-
tan en el primer ao y medio de vida, preci-
samente coincidiendo con la inervacin pre-
coz serotonrgica de la corteza cerebral y del
sistema lmbico. En los nios con autismo
MECANISMOS DE NEUROTRANSMISIN Y DESARROLLO DE LA CONDUCTA
135


se han encontrado cifras elevadas de seroto-
nina en sangre, y la fenfluramina que poten-
cia la neurotransmisin serotonrgica central
tiene un efecto beneficioso sobre la sintoma-
tologa (Young et al., 1982; Geller et al.,
1983). Todd y Ciaranello (1985) han puesto
de manifiesto por su parte la existencia en el
autismo de anticuerpos frente a los recepto-
res de 5-HT en suero y en lquido cefalorra-
qudeo.
Sistema dopaminrgico
El sistema dopaminrgico se ha considera-
do tradicionalmente implicado en la fisiopa-
tologa del dficit de atencin con hiperacti-
vidad (Wender, 1976). Drogas estimulantes
como la anfetamina y el metilfenidato po-
tencian la neurotransmisin dopaminrgica
central y mejoran el perodo de atencin y la
inquietud. De forma paradjica los frmacos
bloqueantes de los receptores dopaminrgi-
cos del tipo del haloperidol reducen tambin
la hiperactividad (Werry y Aman, 1975) por
lo que es posible que la accin de los siste-
mas dopaminrgicos no sea tan especfica
como se pensaba. Nuevas investigaciones
contribuirn a aclarar estos aspectos.
El desarrollo gradual de las vas dopami-
nrgicas estriado-lmbicas aporta interesantes
sugerencias respecto de la edad de comienzo
y caractersticas del sndrome de Gilles de la
Tourette y de la esquizofrenia. En ambos
cuadros clnicos est potenciada la transmi-
sin dopaminrgica.
El sndrome de Gilles de la Tourette suele
comenzar entre los 5 y 15 aos, y su cuadro
clnico se caracteriza por hiperactividad, tics
motores y vocales que evolucionan a lo largo
del tiempo. Mejora con frmacos que blo-
quean la transmisin dopaminrgica como
los neurolpticos y empeora con frmacos
estimulantes que la potencian (Singer et al.,
1982). Asimismo el cido homovanlico, me-
tabolito de la dopamina, est disminuido en
LCR deducindose que en este sndrome hay
un incremento de la respuesta postsinptica
a la dopamina, probablemente debido a una
hiperactividad de los receptores (Singer et
al, 1982).
Por lo que respecta a la esquizofrenia la
irrupcin plena de la enfermedad tiene lugar
en los ltimos aos de la adolescencia, justo
cuando los sistemas dopaminrgicos estn
plenamente desarrollados y los niveles de
dopamina en el neocrtex han alcanzado su
cifra ms alta.
Sistema colinrgico
La investigacin farmacolgica clnica y el
mtodo de lesiones selectivas en animales
de experimentacin han establecido una es-
trecha relacin entre proyecciones colinrgi-
cas del neocrtex y funciones cognitivas,
especialmente la memoria. Esto se ha corro-
borado al descubrirse importantes alteracio-
nes en las vas colinrgicas corticales y del
hipocampo en la enfermedad de Alzheimer
(Coyle et al., 1983). Por otra parte, hay que
sealar que el desarrollo de funciones cog-
nitivas fundamentales en el nio, como el
lenguaje y la memoria, tiene lugar sobre todo
a partir del primer ao de vida, coincidiendo
con el desarrollo postnatal de las proyeccio-
nes colinrgicas de la corteza cerebral y del
hipocampo. Esto plantea la hiptesis de que
determinados trastornos del aprendizaje, tan-
to hereditarios como adquiridos, se deban o
estn ligados a una disfuncin de las pro-
yecciones colinrgicas corticales. Otro dato
de inters es la alteracin de los sistemas
colinrgicos corticales en pacientes con sn-
drome de Down que desarrollan la enferme-
dad de Alzheimer de forma precoz, en la
edad media de la vida (Price et al., 1982) y
no a partir de los 65 aos como es lo habi-
tual. Incluso se cree que existe una cierta
disfuncin colinrgica en los nios con sn-
drome de Down. No obstante, la relacin
entre sistema colinrgico y funciones cogni-
tivas debe ser objeto de nuevas y ms am-
plias investigaciones.
CONCLUSIONES Y REAS FUTURAS
DE INVESTIGACIN
De modo resumido puede decirse que los
resultados de la investigacin sobre los me-
136
FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS

canismos de neurotransmisin en el nio y
en el adolescente son las siguientes:
Los estudios neuroqumicos y neuroendo-
crinolgicos en el sndrome hipercintico no
son concluyentes; sin embargo existen fuer-
tes evidencias desde la perspectiva farmaco-
lgica de la afectacin de los sistemas nora-
drenrgicos y dopaminrgicos, especial-
mente de la existencia de una disfuncin
dopaminrgica.
Las investigaciones en el autismo infantil
abogan por una clara afectacin del sistema
serotonrgico, sin que se hayan detectado
anomalas adrenrgicas. Las cifras altas de
serotonina en sangre y en plaquetas han sido
ampliamente corroboradas. Se plantean dos
retos para el futuro: descubrir las posibles
correlaciones entre cifras altas de 5-HT y
sintomatologa clnica, especialmente entre
5-HT y retraso mental, y elucidar el meca-
nismo por el cual se produce la hiperseroto-
nemia. Esto sera fundamental para el desa-
rrollo de nuevos marcadores biolgicos ms
especficos, el conocimiento de los mecanis-
mos etiopatognicos de la enfermedad y el
desarrollo de modalidades teraputicas nue-
vas y ms eficaces.
La implicacin de los sistemas dopami-
nrgicos en el sndrome de Gilles de la Tou-
rette se dedujo de la mejora de estos pa-
cientes ante el tratamiento con neurolpticos.
Efectivamente, los estudios de HVA en LCR
dan cifras bajas de este metabolito de la
dopamina en un nmero elevado de pacien-
tes, deducindose la existencia de una hi-
persensibilidad de los receptores centrales
de dopamina como mecanismo etiopatog-
nico del sndrome.
De modo similar, la mejora de los pacien-
tes, al ser tratados con frmacos inhibidores
de la recaptacin de 5-HT, hizo suponer la
alteracin de estos sistemas serotonrgicos.
Hay que aadir que esta mejora se daba
sobre todo en aqullos con un marcado com-
ponente obsesivo. Los estudios en cerebro
postmortem han aadido la interesante ob-
servacin de un descenso de 5-HT en el
ncleo caudado y de glutamato en el globus
palidus.
La investigacin de los mecanismos de
neurotransmisin en la infancia y adoles-
cencia contribuir sin lugar a dudas en el
futuro a la mejor comprensin de una serie
de mecanismos fundamentales en el desa-
rrollo de la conducta, as como en la etiopa-
togenia y tratamiento de importantes trastor-
nos psiquitricos. Estas investigaciones son
imprescindibles en el estudio de los siguien-
tes paradigmas:
1. Edad de comienzo de ciertos trastornos
y su correlacin con la etapa madurativa
correspondiente del sistema nervioso central.
2. Mecanismo de accin de los frmacos.
3. Mecanismos subyacentes en la expre-
sin de los genes.
4. Interacciones entre factores genticos
y ambientales en la etiologa de muchos
trastornos.
5. Descubrimiento de genes especficos
de las enfermedades a partir de la informa-
cin que aportan las alteraciones bioqumi-
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7

Psiconeuroendocrinologa
INTRODUCCIN
El Sistema Endocrino tiene una funcin
de regulacin del organismo imprescindible
para el mantenimiento de la homeostasis.
Junto con el Sistema Nervioso y el Sistema
Inmune, coordina las interrelaciones orgni-
cas en el ser vivo y contribuye de modo
definitivo a la integracin de la unidad fun-
cional. Las hormonas, del griego hormao,
excitar, son los mensajeros de este sistema
regulador.
Las investigaciones de los ltimos aos
han conducido a la opinin generalizada de
que el Sistema Nervioso, el Sistema Endo-
crino y el Sistema Inmune forman una uni-
dad funcional. De ah los trminos de Psico-
neuroendrocrinologa y Psiconeuroinmuno-
loga incorporados a la literatura. De hecho
habra que hablar de Psico-neuro-inmuno-
endocrinologa. Su estudio en diferentes ca-
ptulos tiene indudablemente una finalidad
exclusivamente didctica.
El Sistema Endocrino se caracteriza por
una jerarqua de funciones. El hipotlamo
regula la funcin de la hipfisis a travs de
factores estimulantes e inhibidores que tam-
bin actan como neurotransmisores a nivel
central. Estos factores hipotalmicos se trans-
portan desde la eminencia media hasta la
hipfisis por medio del sistema vascular
porta hipotlamo-hipofisario. Por su parte
las hormonas hipofisarias actan sobre las
glndulas endocrinas perifricas o glndulas
diana, de las cuales a su vez parten mecanis-
mos de retroalimentacin tendentes a man-
tener el equilibrio del sistema. Por tanto, la
hipfisis est sometida al control del hipot-
lamo, de reas extrahipotalmicas y de la
corteza cerebral y tambin est bajo el control
de los propios rganos diana a travs de
mecanismos de retroalimentacin. Se volver
a este concepto a lo largo del captulo.
El ingls Sir Geoffrey Harris fue el primero
en postular en el ao 1948 el control de la
actividad secretora de la hipfisis por facto-
res liberadores e inhibidores hipotalmi-
cos. En los aos 60 se logra delimitar una
regin en el hipotlamo llamada hipofisotro-
pa formada por clulas peptidrgicas, en la
cual se elaboran los factores imprescindibles
para el normal funcionamiento de la hipfi-
sis. A partir de entonces comienza el descu-
brimiento de las hormonas hipotalmicas
responsables de la liberacin de las hormo-
nas hipofisarias. De ah el nombre de factores
de liberacin. Despus se sabr que la activi-
dad de las clulas peptidrgicas est a su
vez regulada por neurotransmisores, de lo
cual se deduce que existen tres niveles fun-
damentales de control de la funcin de la
adenohipfisis: el hipotlamo, otras reas
extrahipotalmicas y la corteza cerebral (Fi-
gura 7.1). De esta forma, el hipotlamo ejerce
una funcin de integracin de los procesos
endocrinos y viscerales bajo el control del
sistema nervioso central. En el ao 1969,
Guillemin y Shally aslan el factor liberador
de TSH y en 1972 estos mismos autores
aslan el factor liberador de gonadotropinas
141
142
FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS

Figura 7.1. Control de la funcin de la adenohi-
pfisis. NT = neurotransmisor. HH = hormona
hipotalmica. HP = hormona hipofisaria. 1. Cir-
cuito de retroaccin largo. 2. Circuito de retroac-
cin corto. 3. Circuito de retroaccin ultracorto.
4. Circuito de retroaccin abierto.
(LHRH) obteniendo el premio Nobel de Me-
dicina en 1977. En el ao 1981 se asla el
factor liberador de corticotropina y un ao
ms tarde el factor liberador de hormona
somatotropa (Vale et al., 1981; Guillemin et
al., 1982). Investigaciones posteriores iden-
tificaron las neuronas cerebrales que conte-
nan estos pptidos y localizaron los recep-
tores donde se fijaban para ejercer su funcin
en la hipfisis y en el sistema nervioso cen-
tral.
La ntima relacin entre sistema nervioso
y sistema endocrino se pone especialmente
de manifiesto en dos grandes apartados de
la Psiquiatra:
1. En los mecanismos de respuesta al
estrs y por tanto en el importante captulo
de las enfermedades psicosomticas o psico-
fisiolgicas.
2. En un grupo de trastornos que ocupan
un lugar central en la Psiquiatra del nio y
del adolescente: la depresin, la anorexia
nerviosa, la bulimia, el autismo y el sndro-
me de deprivacin psicosocial y de depriva-
cin materna.
El estudio concreto de las hormonas hipo-
talmicas ha tenido importantes repercusio-
nes en Psiquiatra. En el ao 1969 se descu-
bri la estructura qumica de la hormona
liberadora de tirotropina (TRH). Se trata de
un tripptido que ms tarde se emplear
como antidepresivo y como test predictor en
el tratamiento de la depresin endgena.
Actualmente se emplea tambin en el trata-
miento de otras enfermedades psiquitricas
y neurolgicas, como la esclerosis lateral
amiotrfica y la enfermedad de Alzheimer,
aunque su eficacia no est plenamente de-
mostrada. La hormona liberadora de cortico-
tropina (CRH) se utiliza como test diagnsti-
co de la depresin y se sabe ntimamente
ligada a los mecanismos de respuesta al es-
trs. La hormona liberadora de hormona del
crecimiento (GRH) se emplea como marcador
biolgico en Psiquiatra desde 1985, tras las
investigaciones del espaol Ramn Cacabe-
los en la Universidad de Osaka, Japn. Su
uso se ha extendido tambin al diagnstico
de la forma precoz de la enfermedad de
Alzheimer, as como al estudio y tratamiento
de la depresin bipolar, esquizofrenia, anore-
xia nerviosa, retraso mental e hiperactividad.
En la anorexia nerviosa la GRH mejora la
anorexia, aunque de forma transitoria. Su
empleo en el retraso mental idioptico se
basa en sus efectos a nivel central, consis-
tentes en mejorar la capacidad del aprendi-
zaje, la conducta adaptativa y muy especial-
mente la memoria. Se desconocen los meca-
PSICONEUROENDOCRINOLOGA 143

nismos por los cuales se producen estos
efectos.
La GRH y la CRH ponen de manifiesto
cmo una misma molcula es capaz de ac-
tuar por una parte como neurotransmisor en
circuitos intrnsecos de la corteza cerebral y
del hipocampo posiblemente modulando
actividades superiores del sistema nervioso
central y por otra como regulador neu-
roendocrino en el sistema hipotlamo-hipo-
fisario. Si se tiene en cuenta que por cada
neurotransmisor clsico existen en el cerebro
de 50 a 5.000 factores neuropeptidrgicos,
se puede deducir la trascendencia de este
campo en el presente y en el futuro de la
Psiquiatra y de la Psicofarmacologa.
Hay que sealar adems el importante pa-
pel de las hormonas en la activacin y de-
sactivacin de los genes a lo largo del proce-
so de desarrollo. Durante el desarrollo unos
genes son trascritos mientras otros son repri-
midos de forma definitiva. Estos aconteci-
mientos tienen lugar siguiendo una secuen-
cia temporal y estn regulados por las
hormonas tiroideas y por los glucocorticoi-
des (ver captulo de Gentica del desarrollo
de la conducta).
En este captulo se exponen en primer
lugar los mecanismos de accin de las hor-
monas y los mecanismos de respuesta al
estrs as como las fases fundamentales del
sndrome general de adaptacin. Se aborda
despus el eje hipotlamo-hipfiso-suprarre-
nal con especial atencin al papel de la
ACTH en la respuesta fisilgica al estrs y a
los factores reguladores e inhibidores de su
liberacin. A continuacin se trata la inte-
rrelacin entre la pro-opiomelanocortina y
la homeostasis de la conducta y los factores
hormonales y moleculares que gobiernan la
actividad del gen codificador de esta pro-
hormona, para pasar al estudio de la hormo-
na somatotropa y las relaciones entre soma-
tostatina y depresin. Luego se aborda el
interesante tema de las relaciones entre de-
privacin materna precoz y respuesta al es-
trs a lo largo de la vida. Se cierra el captulo
exponiendo la neuroendocrinologa de los
trastornos psiquitricos con especial referen-
cia a la depresin, la anorexia nerviosa, el
autismo infantil y el sndrome de depriva-
cin psicosocial.
DEFINICIN Y CLASIFICACIN
DE LAS HORMONAS
Las hormonas son mensajeros qumicos de
diferente naturaleza que regulan y controlan
el crecimiento y la funcin especfica de los
distintos rganos y tejidos. En algunos casos
su accin se precede de su transporte previo
por el torrente circulatorio hasta llegar al
rgano diana correspondiente. En otros, ac-
tan en el mismo lugar donde se producen.
Una de las caractersticas ms interesantes
del funcionamiento hormonal es el control
de sus niveles de secrecin a travs de me-
canismos de retroalimentacin. Es decir, los
niveles plasmticos de la hormona determi-
nan la mayor o menor liberacin de la misma
a travs de mecanismos indirectos. Es lo que
se ha llamado principio de retrocontrol ho-
meosttico. El retrocontrol es de tipo negati-
vo en la mayora de los casos, pero tambin
puede ser de tipo positivo. Actualmente se
cree que la receptividad de las clulas diana
a la hormona correspondiente est tambin
regulada por mecanismos de retroaccin.
Existen tres grandes grupos de hormonas
de acuerdo con la estructura qumica: a)
polipptidos, b) esferoides y esterles deri-
vados del colesterol y c) derivados de los
aminocidos. Un cuarto grupo lo constitui-
ran las prostaglandinas.
Desde el punto de vista de la biosntesis,
las hormonas se diferencian a su vez en dos
grandes grupos:
a) Hormonas cuya sntesis precisa la
transcripcin de la informacin gentica del
molde de ADN al ARNm, y despus la tra-
duccin del ARNm al ARNr (ver captulo de
Gentica). En este grupo se incluyen todas
las hormonas peptdicas y se cree que el gen
que codifica la biosntesis de cada hormona
es nico, excepto en el caso de las glucopro-
tenas.
b) Hormonas cuya sntesis slo requiere
de la participacin de enzimas. Dado que la
144
FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS

biosntesis de este grupo de hormonas preci-
sa varas etapas enzimticas y que cada en-
zima est controlada por un gen diferente, la
probabilidad de un trastorno gentico es mu-
cho mayor en este grupo que en el anterior.
Mecanismos de accin
La accin de una hormona implica su ca-
pacidad para reconocer e identificar las c-
lulas diana correspondientes. Con esta fina-
lidad, las clulas diana tienen receptores de
naturaleza proteica que les permiten recono-
cer a la hormona y transmitir su mensaje a la
clula. La especificidad de una hormona por
su tejido diana, as como la especificidad
hormona-clula, est determinada por la es-
tructura del receptor. Esta especificidad per-
mite dos hechos fundamentales: el reconoci-
miento mutuo y la transmisin del mensaje
hormonal a la clula.
El receptor puede localizarse en la mem-
brana celular, receptor de membrana, o en el
interior de las clulas, receptor intracelular.
Las hormonas peptdicas, los neurotransmi-
sores y las prostaglandinas actan por medio
de receptores de membrana. Las hormonas
esteroideas lo hacen por medio de receptores
situados en el citoplasma y las hormonas
tiroideas por medio de receptores situados
en el ncleo. Sin embargo, recientemente se
ha demostrado que todos ellos estn estruc-
turalmente relacionados y pertenecen a una
superfamilia de protenas reguladoras que
incluyen hormonas tiroideas, receptores es-
teroideos y vitamina D3. La analoga estruc-
tural de los receptores de estas hormonas se
traduce en un mecanismo de accin con
factores de transcripcin, anlogo para todos
ellos (Fanjul y Ruiz, 1992).
Las hormonas hidrosolubles no pueden
atravesar la membrana de carcter lipdico
de las clulas, por lo cual, su accin en la
clula diana correspondiente se realiza a
travs del AMPc (adenosn monofosfato c-
clico), cuya formacin inducen en el interior
de la clula (Figura 7.2). Es decir, el AMPc
toma el relevo de la accin hormonal; de ah
el nombre de segundo mensajero. Son ejem-

Figura 7.2. Estructura del AMP
C
(adenosn
monofosfato cclico).
po de hormonas hidrosolubles la adrenalina
y el glucagn.
Cuando la hormona accede a la clula
diana es reconocida por el receptor de mem-
brana situado en la parte externa de la mem-
brana celular. La unin hormona-receptor
pone en marcha una cadena de reacciones
en la cual tiene un papel fundamental la
enzima adenilato ciclasa que culmina en la
formacin de AMPc a partir del ATP. El
AMPc, a su vez, activar, mediante reacciones
en cascada, protenas preexistentes en la
clula (Figura 7.3).
El AMPc es el ms conocido de los segun-
dos mensajeros, pero tambin existen otros
como el IP3 (inositol trifosfato) y el DG (dia-
cilglicerol) formados a partir del PIP2 (fosfa-
tidilinositol difosfato).
Las hormonas liposolubles tienen bajo
peso molecular y pueden atravesar la mem-
brana de la clula diana. En contrapartida se
transportan mal en la sangre y precisan de
un vehculo de transporte de carcter protei-
co. Es el caso de las hormonas esteroideas.
Una vez en el interior de la clula se combi-
PSICONEUROENDOCRINOLOGA 145


Figura 7.3. Acoplamiento de los receptores hor-
monales a la denilciclasa. H = hormona. R =
receptor. N = protena reguladora que enlaza el
GTP. C = subunidad cataltica de la adenilciclasa.
R
2
C
2
= proteincinasa-AMP
c
-dependiente inac-
tiva. RAMP
C
= subunidad reguladora que enlaza
el AMP
C
. C = subunidad cataltica. (Adaptado de
Bertrand J, Rappaport R, Sizonenko PC. Endocri-
nologa peditrica. Barcelona, Salvat, 1987.)
nan con el receptor especfico, que slo exis-
te en las clulas diana.
La unin hormona-receptor provoca una
modificacin de la forma del receptor (un
cambio alostrico) y ste adquiere afinidad
por el ADN. Se desencadena entonces la
transcripcin de un gen, o de varios, que
culminar en la sntesis de protenas (Figura
7.4).
Por tanto las hormonas hidrosolubles per-
manecen en el exterior de la clula diana,
actan a travs del AMPc y activan una
protena ya existente en la clula. Las hor-
monas liposolubles, por su parte, penetran
en el interior de la clula diana hasta el
ncleo y ponen en marcha la sntesis de una
o varias protenas.
MECANISMOS DE RESPUESTA
AL ESTRS
El estudio de los fenmenos desencadena-
dos por las situaciones de estrs y el papel
que desempean en el inicio de la enferme-
dad han despertado un enorme inters en
Psiquiatra en las ltimas dcadas, sobre todo
a partir de los trabajos de Hans Selye. Pascal
haba escrito su famosa frase: El corazn
tiene razones que nuestra razn ignora; y
aadi ms tarde F. Lot: pero nuestras hor-
monas saben.
Efectivamente, la respuesta fisiolgica al
estrs es extraordinariamente compleja, e
implica numerosos mecanismos de retroali-
mentacin que afectan prcticamente a todos
los sistemas del organismo y muy especial-
mente al sistema neuro-inmuno-endocrino.
Descubrir las conexiones e interrelaciones
entre estos tres sistemas es imprescindible
para el conocimiento de las bases bioqumi-
cas del estrs y, por tanto, para la mejor

Figura 7.4. Mecanismo de accin de las hormo-
nas esteroides. H = hormona. T = transportador.
R = receptor. (Adaptado de Etienne-Decant J.
Bioqumica gentica. Barcelona, Masson, 1990.)
146 FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS

comprensin de la conducta humana y de
sus trastornos.
Tres nombres pioneros destacan en las
investigaciones sobre el estrs: Claude Ber-
nard, Walter Canon y Hans Selye. Bernard
destac la importancia del mantenimiento
de la constancia del medio interno como
condicin imprescindible para la vida. Ca-
non introdujo el trmino de homeostasis para
referirse a la tendencia a la estabilidad del
equilibrio fisicoqumico del medio interno y
seal el papel central de la adrenalina en
las situaciones de emergencia. Selye por su
parte descubri la secrecin de hormona
corticotropa (ACTH) como respuesta a los
ms variados estmulos, e introdujo el con-
cepto de sndrome general de adaptacin.
El ser vivo ha desarrollado a lo largo de la
evolucin mecanismos que aseguran el man-
tenimiento de la constancia del medio inter-
no frente a los cambios del medio exterior.
Se trataba de una condicin imprescindible
para la sobrevivencia. Un aspecto importante
de este proceso ha sido el papel antagonista
del sistema simptico y del sistema para-
simptico constitutivos del sistema nervioso
autnomo.
La perturbacin del equilibrio del medio
interno por circunstancias ambientales se
traduce en el desencadenamiento de una
serie de reacciones que tienen dos finalida-
des: en primer lugar, satisfacer las exigencias
inmediatas de esa perturbacin, y en segun-
do lugar, restaurar el equilibrio fisiolgico
perdido. Ante una amenaza exterior se pro-
duce, en primer trmino, una descarga del
sistema simptico y la liberacin de adrena-
lina por la mdula suprarrenal preparando
al organismo para la defensa mediante una
serie de reacciones consistentes en el aumen-
to de la tasa cardiaca, de la presin arterial,
de la glucosa en sangre y del flujo de sangre
a los msculos. Casi al mismo tiempo la
corteza suprarrenal libera corticosteroides lo
cual significa, entre otras cosas, el comienzo
del proceso de restauracin del equilibrio
fisiolgico inicial.
La respuesta adrenocortical tiene un ca-
rcter general e inespecfico, de forma que
puede ser desencadenada por los ms varia-
dos estmulos, tanto de tipo amenazador
cmo de tipo placentero. La respuesta adre-
nocortical se ha convertido en la definicin
operativa de estrs en la investigacin fisio-
lgica de este fenmeno. No obstante, repre-
senta tan slo un aspecto dentro del comple-
jo conjunto de mecanismos de respuesta al
estrs, en el cual destacan, por un lado, los
cambios neuroendocrinos y, por otro, el con-
junto de reacciones metablicas necesarias
para la adaptacin.
El sndrome general de adaptacin
Selye defini el sndrome general de adap-
tacin como el conjunto de reacciones no
especficas del organismo, desencadenadas
por estmulos crnicos de origen traumtico,
txico, infeccioso o emocional (Selye, 1956).
Este conjunto de reacciones sigue siempre
una pauta idntica en la cual se distinguen
tres fases: 1.
a
) Reaccin de alarma. 2.
a
) Fase
de defensa o compensacin. 3.
a
) Fase de
agotamiento o descompensacin (Figura 7.5).
Selye considera agentes estresantes a todos
aquellos estmulos que por su magnitud son
capaces de alterar el equilibrio fisiolgico
del organismo, sean agradables o desagrada-
bles, tengan naturaleza txica, traumtica,
infecciosa, o de cualquier otro tipo. Ante
esas circunstancias ambientales el organismo
se ve obligado a movilizar sus fuerzas de
defensa para hacer frente a la situacin de
peligro.
Figura 7.5. Sndrome general de adaptacin.
PSICONEUROENDOCRINOLOGA 147

Tabla 7.1. Reaccin de alarma: cambios
humorales y neurovegetativos
La reaccin de alarma consta de una pri-
mera fase de choque caracterizada por hipo-
tensin, hipotermia, disminucin de la re-
serva alcalina, hemoconcentracin, dismi-
nucin de la diuresis, hipocloremia, hipona-
tremia, hipercalemia y linfocitosis. Esta fase
de choque se sigue de otra de contrachoque
en la cual se produce una inversin de las
reacciones humorales y neurovegetativas. En
la fase de contrachoque tiene lugar un
aumento de hormona corticotropa (ACTH)
que a su vez estimula la corteza suprarrenal
incrementando la secrecin de corticosteroi-
des (Tabla 7.1) y pueden observarse impor-
tantes cambios desde el punto de vista ana-
tomopatolgico: hipertrofia de la corteza
suprarrenal, atrofia aguda del tejido timo-
linftico y lceras gstricas e intestinales
(Figura 7.6).
La reaccin de alarma depende fundamen-
talmente de mecanismos cerebrales, neu-
roendrocrinos y diencfalo-hipofisarios, de
tal forma que estas alteraciones humorales y
neurovegetativas no aparecen en el animal
al que se ha destruido la hipfisis o una
parte del diencfalo (Delay, 1961).
La fase de defensa fue definida por Selye
como la suma de las reacciones de adapta-
cin y de los mecanismos de compensacin
que se ponen en marcha al estar sometido el
organismo a agentes estresantes crnicos.
Durante esta fase la resistencia del organismo

Figura 7.6. Triada tpica de la reaccin de alar-
ma. A, suprarrenales; B, timo; C, ganglios linfti-
cos de la regin de la bifurcacin artica; D,
mucosa gstrica de una rata normal (a la izquier-
da) y (a la derecha) de una rata inmovilizada
sobre una tabla durante 24 horas y sometida de
esta forma a un estrs emocional prolongado.
Observar el aumento notable de las suprarrenales
con excrecin de lipoides e hiperemia, la gran
atrofia del timo y de los ganglios linfticos y las
numerosas lceras gstricas sanguinolentas en la
rata en estado de alarma (a la derecha). (Tomado
de Selye H. Einfhrung in die lehre vom Adapta-
tion syndrom. Stuttgart, Thieme, 1953.)
Fase de choque:
Hipotensin.
Hipotermia.
Descenso de la reserva alcalina.
Hemoconcentracin.
Descenso de la diuresis.
Hiponatremia.
Hipocloremia.
Hipercalemia.
Linfocitosis.
Fase de contrachoque:
Aumento de ACTH.
Aumento de corticosteroides.
Hipertrofia suprarrenal.
Atrofia del tejido timo-linftico.
lceras gstricas y duodenales.
148
FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS

es mxima y tienen un papel fundamental
los mecanismos diencfalo-hipofisarios y
crtico-suprarrenales.
La fase de agotamiento o descompensacin
se produce cuando la capacidad de adapta-
cin del organismo se ha visto sobrecargada
por un exceso de estmulos.
Por tanto, de acuerdo con Selye, el orga-
nismo responde a los ms diversos agentes
de estrs mediante una sucesin regular de
mecanismos de defensa fisiolgicos, que en
gran parte dependen de la integridad de la
corteza suprarrenal. Cuando el carcter cr-
nico y la intensidad de los estmulos am-
bientales exigen una adaptacin excesiva,
aparecen las enfermedades psicofisiolgicas
o psicosomticas. Son las enfermedades del
progreso, las enfermedades del mundo mo-
derno (Mardomingo, 1980; Calle y Mardo-
mingo, 1971).
EL EJE HIPOTLAMO-HIPOFISO-
SUPRARRENAL
Secrecin de ACTH y respuesta
al estrs
El estudio de la secrecin de ACTH por la
hipfisis anterior y su papel en la respuesta
fisiolgica al estrs ha merecido por parte de
los investigadores una especial atencin. De
hecho, la secrecin de ACTH se da prctica-
mente en todas las formas de estrs, tanto
crnico como agudo, sea producido por fac-
tores fsicos o de carcter emocional, y se
traduce en la liberacin de glucocorticoides
por parte de la corteza suprarrenal, que tie-
nen un papel mediador.
Desde hace muchos aos, tal como se ha
dicho anteriormente, se sabe que la libera-
cin de ACTH depende de factores produci-
dos en el cerebro: CRH, ADH, oxitocina,
angiotensina II. As se comprob que extrac-
tos hipotalmicos determinaban la secrecin
de corticotropina por las clulas de la ade-
nohipfisis in vitro y que la seccin del tallo
hipofisario (que une la hipfisis anterior o
adenohipfisis con el hipotlamo) o la lesin
del propio hipotlamo disminuan la esti-
mulacin de los agentes estresantes sobre la
liberacin de ACTH en los animales de ex-
perimentacin (Rivier y Plotsky, 1986). Como
se ver ms adelante, aunque la informacin
de los distintos estmulos puede ser transfe-
rida al hipotlamo por diferentes hormonas,
la CRH es el componente hipotalmico esen-
cial en el control de la secrecin de ACTH.
Regulacin de la secrecin de ACTH
En 1948 Harris identific un factor libera-
dor de corticotropina (CRF), que es una hor-
mona sintetizada en el hipotlamo y que se
considera el principal estimulador primario
de la secrecin de ACTH. Desde el punto de
vista estructural, el CRF es un pptido for-
mado por 41 aminocidos. Actualmente re-
cibe el nombre de hormona liberadora de
corticotropina (CRH). Constituye el factor
natural ms potente y efectivo para la secre-
cin de ACTH, pero hay que aclarar que no
acta de forma aislada. De hecho se han
aislado una serie de sustancias que tienen
un papel modulador de las clulas cortico-
tropas. Entre ellas cabe destacar la arginina-
vasopresina y la colecistocinina (Figura 7.7)
(Aguilera et al., 1986, 1987; Axelrod y Reisi-
ne, 1984).
La arginina-vasopresina (AVP), otra hor-
mona hipotalmica de naturaleza peptdica,
es capaz de inducir aisladamente la secre-
cin de ACTH por la hipfisis, pero parece
que su funcin principal radica en potenciar
la eficacia de la CRH como secretagogo, es
decir, como estimulador primario de la se-
crecin de ACTH. El sinergismo entre la
arginina-vasopresina y la CRH se deduce a
partir de experimentos en ratas anestesiadas
con neurolpticos, opiceos y pentobarbital
sdico, que ejercen un efecto bloqueador de
la liberacin de CRH.
Se ha observado cmo el aumento de las
cifras de ACTH es menor en los animales
anestesiados que en los animales despiertos
y no anestesiados. Si se inmunoneutraliza la
CRH en ratas no anestesiadas, se obtiene el
mismo resultado (Reisine, 1988).
PSICONEUROENDOCRINOLOGA
149

La colecistocinina (CCK) estimula la se-
crecin de ACTH tanto in vivo como in vitro,
pero no parece potenciar la CRH, ni la vaso-
presina. La colecistocinina se encuentra en
el cerebro y en el intestino. Se desconoce el
origen de la colecistocinina cerebral, pero es
bastante probable que tenga tambin lugar
en el hipotlamo.
La interaccin entre la CRH, la AVP y la
CCK se pone de manifiesto en observaciones
tan interesantes como la siguiente. La adic-
cin de grandes cantidades de vasopresina y
de colecistocinina a clulas de la adenohi-
pfisis en cultivo estimula la liberacin de
ACTH en una dosis prcticamente similar a
cuando slo se aade hormona liberadora de
corticotropa. Tal vez existe lo que podra
denominarse un sistema de seguridad frente
al fracaso, que tiende a asegurar la secrecin
de ACTH, de tal forma que, ante la posible
disminucin de CRH o una desensibilizacin
de las clulas corticotropas diana frente a la
misma, se produce vasopresina y colecisto-
cinina (Reisine y Axelrod, 1987; Reisine,
1988).
La CRH, la vasopresina y la colecistocinina
se expresan en los mismos grupos neurona-
es a nivel de los ncleos paraventriculares
hipotalmicos. A su vez estas neuronas iner-
van la eminencia media que constituye el
principal punto de partida de los factores
liberadores hipotalmicos hacia la hipfisis.
Se cree adems que los glucocorticoides (que
inhiben por retroalimentacin la produccin
de ACTH) (Figura 7.7) son capaces de inhibir
los genes que codifican estos secretagogos
de ACTH, manteniendo su expresin a un
nivel relativamente bajo (Abou-Samra et al.,
1986; Aguilera et al., 1986). De hecho, la
adrenalectoma aumenta en el hipotlamo
los niveles de ARNm para la vasopresina y
la CRH. De nuevo se pone de manifiesto el
papel de los glucocorticoides (y de las hor-
monas tiroideas) como reguladores de la ac-
tivacin y desactivacin de los genes a lo
largo del proceso de desarrollo.
Adems de los tres pptidos citados, CRH,
AVP y CCK, existe un cuarto a nivel hipota-
lmico, que tambin regula la secrecin de
ACTH: es el pptido vasoactivo intestinal

Figura 7.7. Regulacin de la liberacin de
ACTH. CRH = hormona liberadora de corticotro-
pina. AVP = arginina-vasopresina. CCK = cole-
cistocinina. (Adaptado de Reisine T. Aspectos
neurohumorales de la liberacin de ACTH. Hos-
pital Practice (ed espaola) 1988; 9: 41-50.)
(VIP). Se ha comprobado, por ejemplo, que
el VIP provoca la secrecin de ACTH a partir
de cultivos primarios de adenohipfisis de
rata y a partir de clulas adenohipofisarias
tumorales humanas. Estos efectos son neu-
tralizados por los glucocorticoides de forma
similar a lo que sucede con los otros secreta-
gogos de la ACTH. Debemos sealar, por
ltimo, que la angiotensina II tambin con-
tribuye, aunque de una forma no bien esta-
blecida, a la regulacin de la secrecin de
ACTH, amplificando la respuesta de ACTH
a la CRH o a la arginina vasopresina.
150
FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS

Otros mecanismos reguladores
Las catecolaminas
La secrecin de ACTH puede tambin pro-
ducirse bajo el efecto de catecolaminas cir-
culantes originadas en la mdula suprarrenal
en situaciones de estrs. Se ha comprobado
que la inyeccin perifrica de adrenalina o
de isoproterenol aumenta considerablemente
el nivel plasmtico de ACTH, un efecto que
se cree est mediado, al menos en parte, por
receptores
2
-adrenrgicos. Asimismo, la in-
sulina, que aumenta selectivamente las cifras
de adrenalina en sangre, es capaz de deter-
minar el aumento de ACTH incluso cuando
se ha seccionado el tallo hipofisario (Abou-
Samra et al., 1986; Aguilera et al., 1986).
No se conocen bien los mecanismos por
los cuales las catecolaminas influyen en la
secrecin de ACTH. Dado que estas aminas
no atraviesan la barrera hematoenceflica en
cantidades significativas, es probable que
acten directamente sobre la adenohipfisis
aumentando los niveles plasmticos de
ACTH. Un dato complementario a favor de
esta hiptesis ha sido el descubrimiento en
la hipfisis de receptores adrenrgicos que
probablemente actan como mediadores de
la liberacin de ACTH. La identificacin de
un estmulo simptico que, procedente del
ganglio cervical superior, se dirige hacia gru-
pos de clulas situadas en la hipfisis ante-
rior, hace suponer que tal vez se trata del
sustrato anatmico para la regulacin nora-
drenrgica perifrica de la liberacin de
ACTH (Reisine, 1988).
Los mecanismos centrales y perifricos
reguladores de la secrecin de ACTH pueden
actuar de forma concertada. As, la adrenali-
na es capaz de potenciar el efecto de la
hormona liberadora de corticotropa mediante
la activacin de los receptores OL
X
de la ade-
nohipfisis.
El sistema inmune
Se cree que el sistema inmune tambin
interviene en la regulacin de la liberacin
de ACTH. Se ha observado cmo dos mono-
cinas, la interleucina y el factor estimulador
de los hepatocitos, estimulan la liberacin
de ACTH. Es probable que estos secretagogos
de ACTH desempeen un importante papel
en la respuesta del organismo a la inflama-
cin y a la lesin tisular. El hecho de que los
glucocorticoides inhiban la sntesis de mo-
nocinas sugiere que el mismo mecanismo de
retroalimentacin esteroidea que inhibe el
eje hipotlamo-hipofisario pueda inhibir
tambin al sistema inmunolgico (Reisine,
1988). De nuevo se pone aqu de manifiesto
la ntima relacin de los sistemas nervioso,
inmune y endocrino.
En conclusin, cabe destacar la existencia
de mltiples mecanismos reguladores de la
liberacin de ACTH. Conocer qu circuns-
tancias determinan la puesta en marcha de
uno o de otro es uno de los temas ms
interesantes de la medicina actual. Es proba-
ble que distintos tipos de estrs desencade-
nen diferentes tipos de respuesta, de forma
que existan sistemas de reserva para el caso
de que falle el mecanismo concreto de de-
fensa que se ha puesto en marcha.
Mecanismo de accin
de los secretagogos de ACTH
El mecanismo de accin de los secretago-
gos y especialmente de la hormona liberado-
ra de corticotropa despierta una gran expec-
tacin y an no es bien conocido. La mayora
de los trabajos sobre este tema conceden un
importante papel al calcio que se considera
imprescindible en la liberacin de ACTH
mediada por receptores. De hecho, la elimi-
nacin del calcio o la aplicacin de antago-
nistas impide la liberacin de ACTH, inde-
pendientemente del secretagogo que se
utilice. Los antagonistas del calcio son capa-
ces de bloquear la capacidad estimuladora
del AMPc sobre la liberacin de ACTH. Ya
se ha dicho antes que el AMPc acta como
un segundo mensajero y tiene un papel fun-
damental en la liberacin de ACTH tras el
estmulo con CRH. El AMPc interviene tam-
bin en la secrecin de otras hormonas de la
PSICONEUROENDOCRINOLOGA 151

adenohipfisis. El mecanismo de accin de
la CRH puede resumirse de la siguiente for-
ma (Figura 7.8): La CRH estimula la enzima
adenilciclasa situada en la membrana de la
hipfisis anterior, aumentando los niveles
de AMPc. El incremento intracelular del
AMPc activa la proteinkinasa dependiente
del AMPc, lo que a su vez se traduce en la
fosforilizacin de al menos diez protenas
celulares distintas con liberacin de ACTH
(Reisine, 1988).
Tambin se ha observado que las catecola-
minas y el VIP aumentan los niveles de
AMPc. Todos estos trabajos se han realizado
en la lnea de clulas tumorales A
t
T-20 que
por sus caractersticas se ha convertido en el
modelo de estudio ideal de la liberacin de
ACTH.
Otro mecanismo de accin del AMPc con-
siste en regular por un lado los canales de

Figura 7.8. Mecanismo de accin de la hormona
liberadora de corticotropa (CRH). (Adaptado de
Reisine T. Aspectos neurohumorales de la libera-
cin de ACTH. Hospital Practice (ed espaola)
1988; 9: 41-50.)
calcio y por otro en potenciar las acciones
intracelulares del calcio en la liberacin de
ACTH.
Inhibicin de la liberacin de ACTH
Los dos inhibidores fundamentales de la
liberacin de ACTH son los glucocorticoides
y la somatostatina.
Los glucocorticoides inhiben la liberacin
de ACTH mediante mecanismos de retroali-
mentacin an no bien conocidos y tienen
la misin fundamental de hacer que el orga-
nismo no responda excesivamente ante las
situaciones de estrs y no sobrepase los me-
canismos primarios de defensa.
Se cree que los glucocorticoides actan
fundamentalmente a travs de tres tipos de
circuitos de retroalimentacin:
a) Circuitos rpidos, en los que se pro-
duce una inhibicin en minutos de la res-
puesta dinmica de ACTH a la CRH, aunque
no se afecta la liberacin basal. Probable-
mente este efecto se ejerce mediante cambios
en la membrana sin modificaciones en la
sntesis de protenas.
b) Circuitos intermedios, con reduccin
de la liberacin de ACTH durante horas sin
que se afecte la sntesis.
c) Circuitos lentos, en los cuales se pro-
duce una supresin de la secrecin basal y,
por estmulo de la CRH, de ACTH durante
horas o das. Es probable que este efecto se
deba a varios mecanismos: inhibicin de la
formacin de ARNm de CRH en el ncleo
periventricular del hipotlamo, inhibicin de
la liberacin de CRH en la eminencia media,
inhibicin de la transcripcin del gen de la
POMC (molcula madre de la ACTH) y de la
biosntesis de pptidos, y modificaciones en
el papel modulador de los otros secretagogos.
Tambin se ha observado que la adminis-
tracin exgena de corticosterona, o la adre-
nalectoma, se traducen en una desensibili-
zacin de los receptores de CRH hipofisarios,
y por el contrario, no tiene efecto en los
receptores de CRH cerebrales. Habra, por
tanto, que deducir que la regulacin de los
152 FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS

receptores de CRH por parte del sistema
nervioso central es independiente de los
glucocorticoides (Hauger et al., 1987).
La somatostatina (SS) es otro inhibidor de
la liberacin de ACTH. Se trata de un ppti-
do de origen hipotalmico formado por 14
aminocidos. La estimulacin de los recep-
tores de somatostatina produce una dismi-
nucin en la secrecin de ACTH evocada
por la CRH y otros secretagogos. Asimismo,
la SS tambin bloquea la liberacin de ACTH
inducida por el potasio, lo cual sugiere la
existencia de otro mecanismo inhibidor que
probablemente implica modificaciones en
los niveles basales del calcio intracelular.
La observacin de que los glucocorticoides
disminuyen la sensibilidad de los receptores
de somatostatina, de forma que este pptido
no ejerce sus efectos inhibidores de la ACTH
en el sujeto normal y s en pacientes con
insuficiencia suprarrenal, hace pensar que
la somatostatina cumple el papel de sistema
de retroalimentacin en relacin con la libe-
racin de ACTH, sistema que se pone en
marcha precisamente cuando el control de
los glucocorticoides falla.
Desensibilizacin de las clulas
corticotropas
La presencia persistente de una hormona
produce la desensibilizacin de las clulas
estimuladas por dicha hormona. En el caso
de las clulas corticotropas no se sabe con
exactitud si su desensibilizacin depende
fundamentalmente de la presencia de CRH o
del mecanismo de retroalimentacin ejercido
por los glucocorticoides, as como de otros
mecanismos inhibidores. De hecho las clu-
las corticotropas se hacen refractarias a la
CRH tras la exposicin prolongada a este
pptido. Se cree que el fenmeno de desen-
sibilizacin consiste en una disminucin de
los receptores para la CRH y probablemente
tambin en el trastorno de su acoplamiento
a la adenilato ciclasa.
El pretratamiento con CRH no modifica
los efectos de la vasopresina ni de las cate-
colaminas en la liberacin de ACTH. Se ha
observado tambin que la exposicin pro-
longada a otras hormonas de estrs tampoco
induce una disminucin de los receptores
de la CRH. Estas dos observaciones tienen
una consecuencia trascendental: los recep-
tores de los diferentes secretagogos de la
ACTH se regulan de modo independiente,
lo cual representa un extraordinario meca-
nismo de seguridad en las respuestas del
organismo frente al estrs. Garantizara dife-
rentes respuestas frente a diferentes tipos de
estrs agudo especialmente en aquellos casos
en que estuviera alterado el control central.
Tipos de estrs y ACTH
El estrs agudo estimula intensamente la
liberacin de ACTH y de corticosteroides
sin que se modifique el contenido de los
receptores de CRH hipofisarios. Sin embargo
el estrs crnico produce una desensibiliza-
cin prolongada de los receptores de CRH
en la adenohipfisis, que se relaciona tem-
poralmente con la progresiva normalizacin
de la secrecin de ACTH durante la exposi-
cin prolongada al estrs. Aunque la desen-
sibilizacin y prdida de los receptores de
CRH puede contribuir a la adaptacin de las
respuestas de ACTH al estrs, la respuesta
hipofisaria a una nueva e importante situa-
cin estresante es ms intensa despus de
un periodo de estrs crnico (Hauger, Millan
et al., 1988).
Estas observaciones realizadas in vivo con-
trastan con los resultados obtenidos in vitro.
De hecho el estrs crnico se traduce in vitro
en una disminucin de la liberacin de
ACTH por la hipfisis y de los niveles de
AMPc para la CRH.
Las discrepancias entre ambas situaciones
se han aclarado al comprobar que la incuba-
cin conjunta de clulas hipofisarias de ani-
males estresados con CRH y vasopresina
invierte la desensibilizacin in vitro de forma
que las respuestas del AMPc y de ACTH son
las propias de los animales no estresados
(Hauger, Millan et al., 1988). Por lo tanto, la
vasopresina y otros secretagogos pueden con-
tribuir a la sensibilizacin in vivo de las
PSICONEUROENDOCRINOLOGA 153

respuestas de ACTH frente a estmulos es-
tresantes nuevos e intensos que se superpo-
nen a una situacin de estrs crnico.
PROPIOMELANOCORTINA
Y HOMEOSTASIS DE LA CONDUCTA
Activacin del gen de la POMC
y estrs
La ACTH deriva de una prohormona de
mayor tamao, la propiomelanocortina
(POMC) que se encuentra fundamentalmente
en la hipfisis, pero que tambin puede ha-
llarse en pequeas cantidades en el cerebro,
placenta e intestino (De Wied y Kloet, 1989).
De la POMC derivan la ACTH y la -en-
dorfina, y su disponibilidad depende direc-
tamente de la conducta del gen que regula la
expresin de la POMC. En los ltimos aos
se han descubierto muchas de las caracters-
ticas estructurales de este gen, as como los
factores hormonales y moleculares que go-
biernan su actividad. As se sabe que el gen
de la POMC humana est formado por tres
exones (porciones que contienen la informa-
cin que podr ser traducida) y dos intrones
(secuencias intercalares no codificadoras). La
ACTH y la -endorfina son codificadas ex-
clusivamente por el exn 3.
La -endorfina se origina en la adenohip-
fisis y en el lbulo intermedio, mientras que
la ACTH slo lo hace en la hipfisis anterior.
Las hormonas que regulan la actividad del
gen de la POMC son de carcter inhibidor y
excitador y estn normalmente equilibradas
entre s. Van a ser precisamente las situacio-
nes de estrs las que rompan este equilibrio.
Se sabe que el gen de la POMC puede ser
activado por la estimulacin crnica con
CRH lo cual puede tener importantes conse-
cuencias en la forma de abordar mdicamen-
te los estados de estrs crnico. Es decir, en
situaciones de estrs crnico, la CRH es ca-
paz de superar el efecto inhibidor de los
glucocorticoides y producir un incremento
neto en la sntesis de POMC.
Se ha comprobado experimentalmente en
colonias de ratones que la elevacin de la
tensin arterial de los animales, consecutiva
a la introduccin en el grupo de un ratn
extrao, solamente se normaliza si al ratn
extrao se le separa del grupo antes de seis
meses. Si se hace despus de este periodo
de tiempo, la tensin arterial de los ratones
de la colonia permanecer elevada. Se plan-
tea la hiptesis de si este fenmeno se debe,
al menos en parte, a una regulacin excesiva
del gen de la POMC (Reisine, 1988).
Es indudable que los resultados obtenidos
en experimentacin animal no pueden tras-
ladarse de modo idntico a la realidad hu-
mana, dada su enorme complejidad y su
carcter imprevisible. No obstante sirven
como punto de referencia y como indicador
de nuevas vas de estudio del ser humano.
Derivados de la POMC
El gen que codifica la POMC se transcribe
en muchos tejidos (cerebro, hipfisis, supra-
rrenales, intestino, ovario, testculos) y en
tipos muy distintos de clulas (neuronas
hipotalmicas, clulas corticotrpicas de la
adenohipfisis y clulas melanotropas). Esta
gran molcula peptdica carece de actividad
propia, pero sus productos de desintegracin
tienen mltiples e importantes efectos. Unos
fragmentos dan origen a la ACTH y a la
ot-MSH (melanocortina), mientras que otros
actan sobre el sistema nervioso central
como reguladores de la homeostasis.
La identidad final de los fragmentos de la
POMC depende en gran parte de factores
locales, como son: la presencia de ciertas
enzimas, el pH y la propia naturaleza de las
clulas donde se origina. As, la ACTH y la
-LPH (-lipoprotena) originadas a partir de
la POMC en la adenohipfisis tienen un
destino diferente de las que se originan en el
lbulo intermedio. La ACTH de la adenohi-
pfisis se segrega hacia la circulacin y acta
sobre las suprarrenales produciendo corti-
coides. La -lipoprotena se segrega tambin
hacia la circulacin, pero una parte se repro-
cesa en el lbulo anterior de la hipfisis
para formar y-lipoprotena y -endorfina.
Por su parte, la ACTH producida en el
154 FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS

lbulo intermedio de la hipfisis no se se-
grega como tal, sino que se parte en frag-
mentos ms pequeos. El ms importante de
estos fragmentos es la a-MSH que tiene una
importante funcin de adaptacin al medio
ambiente en los anfibios, al permitir el cam-
bio de color de la piel. El fragmento de
ACTH restante se denomina pptido del l-
bulo intermedio: su funcin consiste en esti-
mular la secrecin de insulina y puede pro-
ducir sueo paradjico (Figura 7.9) (De Wied
y De Kloet, 1989).
En cuanto a la -lipoprotena originada en
el lbulo intermedio dar origen a la gam-
malipoprotena (gamma-LPH) y a la -en-
dorfina. La -endorfina tiene los mismos
efectos que la morfina: analgesia, depresin
respiratoria, hipotermia, catatonia, exoftal-
mos, etc., siempre que el pptido se admi-
nistre intracranealmente en el animal de
experimentacin. Sin embargo su funcin
endocrina no se conoce con exactitud. Se
cree que puede estar relacionada con la re-
gulacin inmunolgica. De hecho las endor-
finas influyen en la maduracin de los linfo-
citos (De Wied y De Kloet, 1989).
La POMC cerebral
La POMC se sintetiza en el cerebro en los
cuerpos celulares de las neuronas del ncleo
arqueado del hipotlamo. Se almacena en
granos y es transportada a travs de los axo-
nes que se proyectan en numerosas reas
cerebrales dentro y fuera del hipotlamo.
Estas reas incluyen: el hipotlamo medial y
lateral, la zona incierta, el septum lateral, el

Figura 7.9. Derivados de la POMC hipofisaria y de la POMC cerebral.
PSICONEUROENDOCRINOLOGA 155

ncleo accumbens, los ncleos talmicos
periventriculares, la sustancia gris periacue-
ductal, el locus coeruleus, la formacin reti-
cular y la parte medial de la amgdala, entre
otros.
La divisin de la molcula precursora en
distintos fragmentos puede producirse du-
rante su recorrido por los axones o bien una
vez que ha sido liberada (Farah et al., 1986).
La POMC cerebral dar lugar a ACTH y a
beta-LPH. De esta ltima se originar beta-en-
dorfina de tipo opiceo, de la cual derivan
las gamma-endorfinas que tienen un efecto
antipsictico similar al de los neurolpticos,
y las alfa-endorfinas, que tienen un efecto
estimulante similar al de las anfetaminas en
el animal de experimentacin (Figura 7.9).
El efecto contrapuesto de la gamma-en-
dorfina y de la alfa-endorfina ha llevado a
algunos autores a postular la hiptesis de
que uno de los factores etiolgicos de la
esquizofrenia puede radicar en un trastorno
en la biosntesis, metabolismo o bioactividad
de la gamma-endorfina o de algn pptido
relacionado con ella. Un desequilibrio entre
las alfa-endorfinas (efecto estimulante) y las
gamma-endorfinas (efecto neurolptico) po-
dra originar un aumento en el cociente entre
ambos grupos de endorfinas, lo que condu-
cira a una actividad excesiva de las alfa
apareciendo sintomatologa esquizofrnica.
El hallazgo de un aumento de los niveles
de alfa y gamma-endorfina en estudios ana-
tomopatolgicos de cerebros de pacientes
esquizofrnicos apoyara esta hiptesis (De
Wied y Wolterink, 1988). No obstante, hay
que sealar que estas investigaciones estn
en vas de desarrollo, y no pueden sacarse
conclusiones definitivas.
Lo que s parece probado es el efecto anta-
gnico entre los pptidos derivados de la
porcin -endorfina de la POMC y los deri-
vados del segmento ACTH. As, los primeros
tienen en las ratas efectos de tipo opiceo:
estimulan la ingesta de comida, atenan la
conducta sexual y facilitan la conducta so-
cial, mientras que los segundos producen
hiperalgesia y disminuyen la ingesta de co-
mida y la conducta social de los animales.
No se sabe si se trata de un antagonismo
funcional en sentido estricto o de una inter-
accin competitiva por el mismo receptor.
Todo esto sugiere que la molcula de la
POMC se comporta como un regulador ho-
meosttico, de forma parecida a como el
sistema nervioso autnomo regula las fun-
ciones de los rganos internos y perifricos.
Es tambin interesante sealar que los cir-
cuitos mesenceflicos lmbicos, asociados
con las respuestas frente al estrs, son espe-
cialmente ricos en terminales de POMC por-
tadoras de pptidos. Estas mismas neuronas
constituyen las clulas diana de los gluco-
corticoides segregados por la glndula su-
prarrenal en respuesta a los agentes estre-
santes. Los glucocorticoides, tal como se dijo
previamente, tienen la misin de que el or-
ganismo no responda excesivamente ante
una situacin de estrs y no sobrepase por
tanto el mecanismo primario de defensa fren-
te al mismo.
Glucocorticoides
y sistema nervioso central
Los glucocorticoides ejercen dos tipos de
acciones sobre el sistema nervioso central.
Por un lado intervienen en la percepcin y
coordinacin de actividades circadianas
como la ingesta de alimentos y el sueo. Por
otro lado amortiguan los circuitos neuronales
activados por el estrs y los procesos meta-
blicos que se han puesto en marcha. Ambas
acciones estn mediadas por diferentes tipos
de receptores: los mineralcorticoides (tipo
I) situados en el rin y los glucocorticoides
(tipo II) localizados en el hgado (De Kloet et
al, 1987; De Kloet y Reul, 1987).
Los receptores tipo I se encuentran funda-
mentalmente en las neuronas del sistema
lmbico, es decir, en el hipocampo y en el
septo, y determinan las respuestas del animal
frente a estmulos ambientales con la subsi-
guiente cascada de reacciones a travs del
eje hipotlamo-hipfiso-suprarrenal.
Los receptores tipo II son muy abundantes
en el hipotlamo, especialmente en las neu-
ronas que segregan CRH. Esto no es extrao
puesto que estas clulas son el receptor que
156
FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS
acta como intermediario en el mecanismo
de retroalimentacin glucocorticoide en el
sistema nervioso central. Los receptores tipo
II se encuentran tambin en el hipocampo,
septo lateral, amgdala y ncleo del tracto
solitario. Todas estas regiones contienen neu-
ropptidos POMC e intervienen en las res-
puestas neuroendocrinas, autonmicas y
conductuales frente al estrs. A travs de
estos receptores los glucocorticoides inte-
rrumpen la respuesta de la ACTH frente al
estrs y adems producen efectos a largo
plazo sobre los mecanismos de adaptacin,
en el sentido de que eliminan las conductas
poco eficaces o que tienen un carcter irrele-
vante.
Los glucocorticoides, por tanto, actan len-
tamente y a largo plazo, a travs de la modu-
lacin de la expresin gentica, mientras que
los derivados de la POMC (presentes en el
hipotlamo, otras reas cerebrales, hipfisis
y mdula suprarrenal) actan localmente, y
a gran velocidad, para restablecer el sistema
perturbado por los agentes estresantes. Am-
bos lo hacen en coordinacin con otros trans-
misores y mensajeros peptdicos especial-
mente a nivel del sistema lmbico, con el fin
de mantener la homeostasis y facilitar la
adaptacin (Figura 7.10). Es fcil comprender
que el trastorno de estos complejos sistemas
de regulacin tendr importantes consecuen-
cias biolgicas y en la conducta.
HORMONA SOMATOTROPA
Y RESPUESTA AL ESTRS
La hormona somatotropa (GH) u hormona
del crecimiento est ntimamente ligada a
los mecanismos de respuesta frente al estrs.
La hormona liberadora de somatotropa
(GHRH) se localiza fundamentalmente en los
ncleos arqueado y ventromedial del hipo-
tlamo. Las proyecciones de estas neuronas
se dirigen a la eminencia media donde la
GHRH se incorpora a los capilares del siste-
ma porta para dirigirse a la hipfisis. Llama
la atencin que la distribucin en el sistema
nervioso central de la GHRH es aparente-
mente ms circunscrita que en el caso de la
Figura 7.10. Mecanismos implicados en el man-
tenimiento de la homeostasis y en facilitar la
adaptacin. Tomado de Wied D, Kloet R. Pro-
opiomelanocortina y homeostasis de la conducta.
Hospital Practice (ed espaola) 1989; 4,3: 59-66.)
CRH, TRH y somatostatina que estn am-
pliamente distribuidas.
Se cree que las neuronas del ncleo ven-
tromedial no se proyectan directamente en
la eminencia media sino que regulan la se-
crecin de GHRH a travs de sus conexiones
con el ncleo arqueado. Otros lugares de
localizacin de las clulas de GHRH son las
reas periventriculares hipotalmicas y las
capas parvocelulares del ncleo paraventri-
cular. No se conocen todava bien las fun-
PSICONEUROENDOCRINOLOGA 157

ciones de estas reas extrahipofisarias, pero
es probable que regulen la secrecin de GH
estimulando las neuronas somatostatinrgi-
cas del hipotlamo anterior.
El gen de la hormona somatotropa consta
de cinco exones y cuatro intrones. Con el
tiempo ser posible determinar qu tipo de
mutaciones en este gen son responsables de
algunas formas de dficit de GH que se tra-
ducen en retrasos del crecimiento en el nio.
La inyeccin cerebral intraventricular de
GHRH produce un aumento del apetito y de
la ingesta de alimentos (Vaccarino et al.,
1985). Este es el nico efecto conductual
que se conoce de la hormona, no modificn-
dose la actividad motriz ni tampoco el estado
de vigilancia y alerta. Por el contrario, la
administracin perifrica de GHRH determi-
na la liberacin de GH sin modificar el ape-
tito. El control del apetito por parte de la
GHRH tiene, por tanto, carcter central y
probablemente est relacionado con el creci-
miento en los nios y adolescentes.
Regulacin de los receptores
de GHRH
La sntesis de la hormona de crecimiento
est regulada fundamentalmente por dos me-
canismos: a) las hormonas hipotalmicas
GHRH y somatostatina, y b) las hormonas y
somatomedinas que actan en la hipfisis y
en el hipotlamo (Mller, 1987). Tanto en el
hombre como en los animales la secrecin
de GH tiene lugar de forma pulstil, con
intervalos de tres a cuatro horas. Este ritmo
se modifica con el estrs, el ejercicio o varia-
ciones en la ingesta de alimentos. Se observa
tambin un aumento de los picos de secre-
cin de GH por la noche coincidiendo con
las ondas lentas del sueo en el electroence-
falograma: este efecto es mayor en la adoles-
cencia y decrece con la edad.
La GHRH estimula de manera especfica
la liberacin hipofisaria de GH pero tambin
incrementa la transcripcin del gen de la
hormona e induce el crecimiento y diferen-
ciacin de las clulas somatotropas (Barinaga
et al., 1983). La actividad biolgica de la
GHRH reside en sus primeros 29 aminoci-
dos, lo cual ha permitido la obtencin de
pptidos sintticos de idntica accin con
importantes consecuencias desde el punto
de vista teraputico.
Los receptores de GHRH se localizan en la
adenohipfisis y en el pncreas exocrino
donde estimulan la secrecin de enzimas
pancreticas. Mientras los primeros son es-
pecficos de la GHRH, los del pncreas ac-
tan tambin como receptores del pptido
intestinal vasoactivo (VIP).
La unin de la GHRH con su receptor en
las clulas somatotropas hipofisarias estimu-
la la enzima adenilciclasa (de modo similar
a como lo hace la CRH) con el consiguiente
aumento del contenido intracelular de
AMPc, la activacin de proteinkinasas I y II
que a su vez determinan la fosforilizacin
de sustratos proteicos que actan como me-
diadores intracelulares, liberndose GH (Har-
wood et al., 1984). Otro mecanismo de libe-
racin de GH por el estmulo de la GHRH
utiliza el calcio como segundo mensajero y
es independiente de la generacin de AMPc
(Cannico et al., 1983).
As como el efecto estimulador de la CRH
sobre la ACTH puede potenciarse por otros
secretagogos como la vasopresina, catecola-
minas o angiotensina II, en el caso de la GH
no se conoce otro secretagogo fuera del
GHRH.
Glucocorticoides y hormona
del crecimiento
Los glucocorticoides ejercen un importante
control de la secrecin de GH a travs de
mecanismos de retroalimentacin. Se ha
comprobado que los glucocorticoides esti-
mulan in vitro la transcripcin del gen de la
GH, aumentan el contenido y liberacin de
la hormona y refuerzan la respuesta de GH a
la accin de GHRH en la adenohipfisis. Sin
embargo, in vivo, disminuyen el crecimiento
del organismo y las respuestas de GH a los
ms variados estmulos (Evans et al.,
1982).
Se ha observado tambin que la adrena-
lectoma desciende la fijacin de GHRH en
158 FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS

los receptores de la hipfisis anterior, mien-
tras que la administracin de dexametasona
se traduce en un importante aumento de
estos receptores. Este efecto de la dexameta-
sona se produce tanto en ratas a las que se
han extirpado las suprarrenales, como en
aquellas que las tienen intactas (Seifert et
al,, 1985). Es probable, por tanto, que los
glucocorticoides estimulen la liberacin de
GH mediante un efecto regulador de los re-
ceptores de GHRH. Por el contrario tendran
un efecto inhibidor de la regulacin de GH a
travs de su accin en el sistema nervioso
central. Por lo tanto algunos efectos centrales
del GHRH, como es el estmulo del apetito,
podran estar modulados por los glucocorti-
coides.
La exposicin prolongada a los factores de
liberacin de la hormona del crecimiento se
traduce en un descenso de la sensibilidad
de las clulas somatotropas a los mismos.
Este es un mecanismo de carcter general
que tambin se da en otras hormonas hipofi-
sarias. En todo caso se ha comprobado que
las clulas somatotropas desensibilizadas
son capaces de responder a dosis ms altas y
prolongadas de GHRH, lo cual tiene impor-
tantes repercusiones teraputicas en los tras-
tornos del crecimiento.
Somatostatina y ritmo
de secrecin de GH
Otro mecanismo de regulacin de la secre-
cin de GH tiene lugar a travs de la interre-
lacin entre la GHRH y la somatostatina (SS).
Esta interrelacin repercute de forma directa
sobre el patrn rtmico de secrecin pulstil
propio de la GH. La secrecin en forma pul-
stil de GH requiere por un lado el aporte de
GHRH hipotalmica y por otro la disminu-
cin del paso de somatostatina al sistema
porta-hipofisario (Plotsky y Vale, 1985). De
esta forma, el ritmo pulstil de GH tiene su
origen en un desfase de 180 entre las secre-
ciones de GHRH y de somatostatina.
El modo de liberacin de las hormonas, y
concretamente de la GH, est ntimamente
relacionado con sus efectos biolgicos, de
tal forma que este ritmo de carcter intermi-
tente es mucho ms significativo respecto
de su funcin que la propia dosis de la
hormona. Es decir, los rganos diana perif-
ricos son ms sensibles al modo y secuencia
de liberacin de la hormona que a la dosis
de la misma. Se cree que sucede lo mismo
con las clulas de la hipfisis en relacin
con los factores hipotalmicos. Seran ms
sensibles a una liberacin de carcter inter-
mitente de estos factores. De hecho se cree
que la liberacin intermitente o pulstil de
una hormona disminuye la induccin de
procesos de desensibilizacin en los recep-
tores del rgano diana.
La somatostatina, cuya estructura qumica
es un pptido de 14 aminocidos, no slo es
un potente inhibidor de la liberacin de
GHRH tanto in vivo como in vitro, sino que
tambin inhibe la secrecin de TSH, insuli-
na, glucagn y renina. La SS se encuentra
ampliamente distribuida por todo el orga-
nismo de modo acorde con las funciones
que desempea. De hecho acta como neu-
rohormona, neurotransmisor y modulador
paracrino.
La mayor concentracin de neuronas pro-
ductoras de SS se da en las reas periventri-
culares del hipotlamo. Los axones de estas
clulas se dirigen preferentemente a la emi-
nencia media. De los ncleos periventricu-
lares parten tambin proyecciones somatos-
tatinrgicas hacia el ncleo arqueado, donde
adoptan una disposicin similar a las neuro-
nas de GHRH. Esto podra indicar la exis-
tencia de un circuito directo de retroalimen-
tacin de la secrecin de ambos pptidos.
En el ncleo arqueado existen tambin neu-
ronas SS que no parecen proyectarse en la
eminencia media, lo cual indica que, en este
caso, la somatostatina acta probablemente
como neurotransmisor.
La somatostatina inhibe la liberacin de
GH por la adenohipfisis, tanto basal como
tras la estimulacin de GHRH. No se conoce
bien el mecanismo de este fenmeno, pero
se cree que debe responder a alguna de estas
circunstancias: inhibicin del flujo de calcio
a travs de la membrana celular, hiperpola-
PSICONEUROENDOCRINOLOGA
159

rizacin de la membrana tras el aumento de
la permeabilidad al potasio, e inhibicin del
sistema adenilciclasa.
Somatostatina y depresin
Una de las caractersticas de la depresin
endgena en adultos es la no supresin de
los niveles de cortisol plasmtico con dexa-
metasona. Este fenmeno se acompaa ade-
ms de bajos niveles de somatostatina en
lquido cefalorraqudeo (Rubinow, 1986). Se
cree que la somatostatina puede inhibir cen-
tralmente la liberacin de CRH y prevenir
de esta forma la secrecin de ACTH y de
adrenalina consecutivas a la accin de agen-
tes estresantes (Brown et al., 1984). Sin em-
bargo, la activacin de los receptores de SS
hipofisarios puede disminuir la respuesta de
ACTH a la CRH (Axelrod y Reisine, 1984).
De modo alternativo, las cifras altas de glu-
cocorticoides en sangre en pacientes depri-
midos pueden disminuir la liberacin de
somatostatina en el cerebro con la subsi-
guiente desinhibicin del eje hipotlamo-hi-
pfiso-suprarrenal.
La hormona liberadora de corticrotopina
estimula directamente la liberacin de SS
en cultivos de clulas cerebrales fetales (Pe-
terfreund y Vale, 1983). Ms an, la admi-
nistracin intraventricular en el cerebro del
antagonista a-helicoidal de la CRH neutraliza
la inhibicin de la secrecin de GH tras una
situacin de estrs agudo (Rivier y Vale,
1985).
La inmunoneutralizacin de la somatosta-
tina endgena, mediante la inyeccin intra-
venosa de un antisuero de SS, anula la su-
presin basal y dinmica de la secrecin de
GH por la CRH (Rivier y Vale, 1985). Por lo
tanto, la hipersecrecin central de CRH en
estados patolgicos puede alterar la regula-
cin que ejerce la GHRH de la secrecin de
GH, a travs del estmulo de la liberacin de
somatostatina.
Como puede observarse, los mecanismos
de accin de la somatostatina se caracterizan
por una gran complejidad.
DEPRIVACIN MATERNA
Y RESPUESTA AL ESTRS
Una va de investigacin interesante es la
que estudia las relaciones entre la depriva-
cin materna durante el periodo neonatal y
respuesta al estrs a lo largo de la vida. De
hecho se cree que la deprivacin materna
durante el periodo neonatal puede modificar
las respuestas del eje hipotlamo-hipfiso-
suprarrenal al estrs en etapas posteriores
de la vida. As, se observa que en las cras
de rata separadas de su madre durante las
tres primeras semanas de vida, se dan altos
niveles basales de corticosterona y una res-
puesta ms intensa de la corticosterona fren-
te al estrs agudo que en las ratas criadas
con la madre (Thomas et al., 1968). Es pro-
bable que en estos casos se d una hipersen-
sibilidad de las suprarrenales frente a la
ACTH.
Tambin se ha observado en monos que el
cuadro clnico de tipo esencialmente depre-
sivo, que sufre el monito recin nacido cuan-
do se le separa de la madre, es similar a los
cambios conductuales que siguen a la admi-
nistracin intraventricular de CRH (Kalin y
Takahashi, 1988). De estos trabajos podra
concluirse que la separacin temprana de la
madre puede traducirse en hipersecrecin
de CRH, hipersecrecin que podra actuar
como factor de riesgo para padecer depresio-
nes en la vida adulta (Gold et al., 1988) (ver
captulo de Experiencia temprana).
Otro grupo de investigaciones ha estudia-
do en qu medida el hecho de tener a las
ratas en la mano diariamente durante las
tres primeras semanas de vida modifica el
tipo de respuesta al estrs. Pues bien, se ha
observado que las ratas adultas, que de cras
fueron tenidas en la mano, presentan una
menor respuesta al estrs agudo por parte
del eje hipotlamo-hipfiso-suprarrenal. Asi-
mismo, la normalizacin de las cifras de
ACTH y de glucocorticoides, una vez que la
situacin estresante ha terminado, se produ-
ce ms rpidamente (Levine, 1957, 1962;
Meaney et al., 1988, 1989) (ver captulo de
Experiencia temprana).
La circunstancia de tener en la mano a las
160 FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS

ratas-cra puede traducirse en una protec-
cin del hipocampo frente a la exposicin
prolongada a cifras altas de corticosteroides
en situaciones de estrs. De hecho se ha
comprobado que las cifras altas de glucocor-
ticoides circulantes aceleran la prdida de
neuronas en el hipocampo, lo cual puede
contribuir a la aparicin de dficit cogniti-
vos, enfermedades psicofisiolgicas y depre-
sin en etapas posteriores de la vida (Sapol-
sky et al., 1986).
Tambin se ha observado que tener en la
mano diariamente a las cras de rata no mo-
difica in vivo la sensibilidad de la hipfisis
a la CRH, ni la sensibilidad de las suprarre-
nales a la ACTH. Sin embargo, s modifica, y
de modo ostensible, la respuesta adrenocor-
tical, aumentando la retroalimentacin inhi-
bitoria de los glucocorticoides tras el aumen-
to de las cifras de corticosterona inducido
por el estrs (Meaney et al., 1989).
Esta mayor sensibilidad a los mecanismos
inhibitorios de retroalimentacin ejercida
por los glucocorticoides parece estar ntima-
mente relacionada con un mayor nmero de
receptores de glucocorticoides tipo II en el
hipocampo, sin que se observen cambios en
este mismo tipo de receptores en la hipfisis
y en el hipotlamo (Meaney et al., 1989).
Podra deducirse, por tanto, que el contac-
to fsico con las ratas durante el periodo
neonatal tenindolas en la mano aumenta
de modo selectivo los receptores de los glu-
cocorticoides tipo II en el hipocampo, favo-
reciendo y reforzando la capacidad de adap-
tacin frente al estrs. Por el contrario, en
las ratas sometidas a estrs crnico en el
periodo neonatal, privadas de ese contacto
fsico, se producira una reduccin de re-
ceptores tipo II, con hipersecrecin de glu-
cocorticoides, ya que el hipocampo es inca-
paz de procesar correctamente los estmulos
de retroaccin inhibitoria glucocorticoidea,
no logrando finalizar la cascada de respues-
tas al estrs (Sapolsky et al., 1986).
NEUROENDOCRINOLOGA DE LOS
TRASTORNOS PSIQUITRICOS
Depresin endgena
y control neuroendocrino
Eje hipotlamo-hipfiso-
suprarrenal y depresin
Un gran nmero de investigaciones reali-
zadas en los ltimos treinta aos ha puesto
de manifiesto la existencia de un aumento
de la actividad del eje hipotlamo-hipfiso-
suprarrenal en pacientes adultos afectos de
depresin mayor. Este aumento de actividad
se cree a su vez que es consecutivo a la
hipersecrecin de CRH.
Durante la fase aguda del trastorno depre-
sivo se observan los siguientes fenmenos:
1. Hipersecrecin de cortisol a lo largo
de 24 horas y aumento de la amplitud de
cada episodio de hipersecrecin.
2. Adelantamiento del periodo inactivo
nocturno.
3. Alteracin de la retroalimentacin cor-
ticosteroide sin que se produzca una supre-
sin de los niveles plasmticos de corticosol
tras la administracin de dexametasona.
4. Disminucin de la respuesta de ACTH
a la CRH.
5. Aumento de los niveles de CRH en
lquido cefalorraqudeo coincidiendo con la
liberacin excesiva de CRH cerebral.
6. Reduccin del nmero de receptores
de CRH en la corteza frontal de los pacientes
depresivos que se han suicidado (Gold et
al., 1988; Hauger et al., 1989).
Todos estos cambios no son especficos
de los procesos depresivos sino que tambin
se dan en otros trastornos. No obstante, la
frecuencia con que se observan en las fases
depresivas agudas permite deducir razona-
blemente que el eje hipotlamo-hipfiso-su-
prarrenal y concretamente la hipersecrecin
de CRH forma parte de los mecanismos etio-
patognicos de los trastornos afectivos.
Para algunos autores el hecho de que la
hipersecrecin de CRH, con su correlato de
modificaciones endocrinas, tenga un carcter
PSICONEUROENDOCRINOLOGA 161

reversible una vez pasado el cuadro depresi-
vo se debe a que estas anomalas traducen
ante todo una mala adaptacin al estrs con
respuestas inadecuadas al mismo. Es decir,
el estrs patolgico facilitara la aparicin
de cuadros depresivos y la depresin sera
un modo ms de respuesta del organismo
ante una situacin intolerable.
Las modificaciones neuroendocrinas ob-
servadas en los adultos con depresin end-
gena no han sido ratificadas en nios y ado-
lescentes (Puig-Antich et al., 1989; Dahl et
al., 1989). No obstante algunos trabajos han
sealado la no supresin del cortisol plas-
mtico con dexametasona en adolescentes hos-
pitalizados afectados de depresin endgena
(Evans et al., 1987), con la consiguiente re-
cuperacin tras la mejora clnica.
Es probable que el eje hipotlamo-hipfi-
so-suprarrenal sea menos sensible al estrs
durante la infancia, cuando an no ha tenido
lugar la maduracin neuroendocrina propia
de la pubertad. A nivel experimental se ha
comprobado que en las ratas prepuberales
este eje es mucho menos sensible al estrs
crnico, especialmente en las ratas neonata-
les durante el periodo que se ha denominado
mudo o de no respuesta al estrs. Durante
este periodo se da una inmadurez de los
estmulos excitadores aferentes de las neu-
ronas productoras de CRH del ncleo peri-
ventricular, as como del mecanismo de re-
gulacin de la expresin del gen de la CRH
en el hipotlamo ejercido por los glucocorti-
coides (Grino, Burgunder et al., 1989; Sapol-
sky y Meaney, 1986; Grino, Young et al.,
1989).
Trastornos depresivos
y secrecin de GH
La secrecin normal de GH a lo largo de
24 horas muestra un pico nocturno justo
despus del adormecimiento y antes de la
aparicin de la primera fase de sueo para-
djico (REM). El pico de GH se asocia gene-
ralmente al sueo delta o sueo lento. En
los pacientes con depresin endgena no se
observa este pico nocturno, aprecindose en
cambio un pulso largo secretor de GH, justo
antes del sueo. Es decir, se produce un
adelantamiento o avance de fase que no se
explica en funcin de alteraciones del sueo.
Esto indicara que el ritmo circadiano de
secrecin de GH est adelantado en el tiempo
(Linkowski et al., 1987; Mendlewicz et al.,
1985). Se ha observado tambin una reduc-
cin absoluta de la secrecin de GH justo
durante las tres primeras horas de sueo, en
pacientes con depresin endgena sin trata-
miento con frmacos antidepresivos (Jarret
et al., 1990). Este trastorno persiste en los
pacientes despus de su curacin si no to-
man medicacin.
Otra alteracin que se ha evidenciado en
los pacientes adultos ha sido la disminucin
de las respuestas de GH a la GHRH (Risch et
al, 1988), alteracin que persiste durante
aos, de modo similar a lo que sucede con
las alteraciones en el ritmo circadiano de
GH y la respuesta de la GH a los neurotrans-
misores (Risch y Hauger, 1988).
Es probable que el trastorno en la regula-
cin de la GH, propio de la depresin end-
gena, consista en desensibilizacin de la
adenohipfisis ante la liberacin excesiva de
CHRH y probablemente tambin ante la hi-
persecrecin de somatostatina. No obstante,
estas conclusiones no son definitivas, ya que
algunos trabajos han encontrado resultados
contradictorios con los sealados ms arriba
(Krishman et al., 1988; Rubinow et al., 1983).
Son necesarias nuevas investigaciones que
aclaren el papel de la somatostatina en los
cambios en la regulacin de la GH propios
de la depresin.
Los trastornos en la regulacin de la GH
se han observado tambin en nios y adoles-
centes con depresin endgena, aunque no
son idnticos a los del adulto. En los nios
en la edad prepuberal, el episodio agudo
depresivo y tambin la etapa de remisin de
los sntomas, se acompaan de un aumento
de la secrecin de GH durante el sueo
(Puig-Antich, 1987; Puig-Antich et al., 1984a,
1984b, 1984c, 1984d). Asimismo las respues-
tas de la GH al test de la hipoglucemia indu-
cida por insulina y a la desmetilimipramina
(DMI) estn alteradas, especialmente en los
162
FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS

pacientes que se suicidaron, lo cual sugiere
que los trastornos en la regulacin de GH
sirven como marcador en los trastornos de-
presivos (Ryan et al., 1988).
Depresin y funcin tiroidea
En la depresin endgena hay una res-
puesta anmala por parte de la hipfisis a la
inyeccin intravenosa de TRH (hormona li-
beradora de TSH). La TRH es un tripptido
hipotalmico que estimula normalmente la
secrecin de hormona tirotropa (TSH), pro-
lactina y en ciertas condiciones de GH. Pues
bien, en los pacientes deprimidos se observa
una respuesta disminuida o ausente de la
TSH al estmulo con TRH. Estos resultados
se dan en un elevado porcentaje de pacientes
con depresin endgena y no son atribuibles
a un trastorno tiroideo subyacente.
Anorexia nerviosa y funcin
hipotalmica
La anorexia nerviosa es un trastorno ca-
racterizado por la complejidad de su etiolo-
ga y en el que inciden de modo paradigm-
tico los factores neuroendocrinos y los facto-
res socioculturales. En los ltimos aos se
ha elaborado un hiptesis etiopatognica,
segn la cual una alteracin primaria hipo-
talmica sera responsable de las alteraciones
neuroendocrinas y del trastorno del estado
de nimo, de la actividad motriz y de la
alimentacin. A continuacin nos referire-
mos a los cambios observados en las gona-
dotrofinas, hormona corticotropa y hormona
del crecimiento respectivamente.
Gonadotrofinas
Una de las caractersticas ms tpicas de
la anorexia nerviosa es la presencia de ame-
norrea antecediendo la prdida de peso
(Marshall y Kelch, 1979) que se atribuye a
hipogonadismo hipotalmico y que no siem-
pre se normaliza tras la ganancia de peso.
En las mujeres con anorexia nerviosa hay un
descenso de los niveles circadianos de hor-
mona luteinizante (LH) y foliculoestimulante
(FSH). Las cifras observadas son propias de
las nias en la etapa prepuberal (Marshall y
Kelch, 1979). Estos niveles bajos de hormona
se normalizan con la administracin exgena
de hormona liberadora de gonadotrofina
(GnRH), lo cual indica que el trastorno no
radica en la hipfisis, sino en niveles supe-
riores hipotalmicos o del sistema nervioso
central.
Los niveles de FSH y LH se normalizan
tras la ganancia de peso.
La existencia de una disfuncin hipotal-
mica o del sistema nervioso central no ex-
plica sin embargo por qu y cmo la malnu-
tricin y la prdida de peso conducen a la
anorexia nerviosa. Se ha observado tambin
cmo la hipersecrecin de CRH puede con-
ducir a la hiposecrecin de gonadotrofinas
(Olster y Ferin, 1987). Probablemente la hi-
persecrecin de CRH hipotalmica es capaz
de inhibir las neuronas que contienen GnRH
en el ncleo arqueado, el cual constituye a
su vez la va local de liberacin de la POMC
(Rivier y Vale, 1984; Rivier et al., 1986).
Hormona corticotropa
En la anorexia nerviosa existe tambin una
hiperactividad del eje hipotlamo-hipfiso-
suprarrenal con aumento de las cifras de
cortisol en plasma en 24 horas, de la secre-
cin de cortisol en relacin al tamao corpo-
ral y del nmero de episodios de secrecin
de cortisol a lo largo del da (Kennedy y
Garfinkel, 1987). Se observa tambin una
respuesta anmala al test de la dexametasona
(Kennedy y Garfinkel, 1987). En cualquier
caso estas caractersticas no son exclusivas
de la anorexia nerviosa, sino que tambin se
dan en pacientes desnutridos por otros mo-
tivos, as como en la depresin y en la buli-
mia sin prdida de peso, lo cual plantea la
pregunta fundamental de en qu medida las
alteraciones del eje hipotlamo-hipfiso-su-
prarrenal son un trastorno intrnseco a la
anorexia nerviosa o ms bien son consecuti-
vas a la prdida de peso.
PSICONEUROENDOCRINOLOGA
163

Dada la similitud clnica entre la anorexia
nerviosa y la bulimia, exceptuando la prdi-
da de peso que est ausente en la segunda,
la demostracin de la normalidad del eje
hipotlamo-hipfiso-suprarrenal en la buli-
mia indicara que la intensa prdida de peso
de la anorexia es la principal responsable de
las alteraciones neuroendocrinas (Kennedy
y Garfinkel, 1987; Walsh et al., 1987).
La anorexia nerviosa se acompaa frecuen-
temente de sintomatologa depresiva, y, en
cualquier caso, depresin y anorexia nervio-
sa tienen una serie de caractersticas en co-
mn, tanto desde el punto de vista neuroen-
docrino como de la sintomatologa. Esto tal
vez indica, ms que una misma etiologa, un
modo comn de respuesta al estrs a travs
del eje hipotlamo-hipfiso-suprarrenal.
Hormona del crecimiento
Los niveles de GH pueden aumentar en la
anorexia nerviosa (Kennedy y Garfinkel,
1987) de modo similar a como lo hacen en
las situaciones de malnutricin con hipo-
glucemia, normalizndose con el aporte ca-
lrico. Se observa tambin una disminucin
de las cifras de T3, siendo normales las de
TSH y T4 circulantes atribuible a un descen-
so en el paso de T4 a T3 en el hgado tpico
de los estados catablicos.
La respuesta de la hormona tirotropa
(TSH) a la hormona liberadora de la misma
(TRH) est retrasada en la anorexia nerviosa,
mientras que en la bulimia y en la depresin
est disminuida.
Autismo infantil
En los ltimos aos se ha propuesto un
test para investigar la respuesta serotonrgica
en los nios autistas consistente en el estu-
dio de la secrecin de prolactina por el hi-
potlamo bajo el efecto de la fenfluramina
(Me Bride et al., 1989). Se ha comprobado
cmo la respuesta de la prolactina estaba
claramente disminuida. El descenso de la
respuesta serotonrgica en el autismo anim
al empleo de frmacos que potencian la
transmisin central serotonrgica, observn-
dose una mejora del cuadro clnico.
El trastorno de la respuesta hipotlamo-
hipfiso-suprarrenal a la insulina presente
en el autismo se atribuye tambin a anoma-
las en la transmisin serotonrgica central
(Calogero et al., 1989). Dado que la fenflura-
mina disminuye el contenido de CRH en el
hipotlamo (probablemente estimulando su
liberacin) y lo incrementa en el hipocampo,
cerebro medio y mdula espinal (De Souza
et al., 1989), podra deducirse que el efecto
beneficioso de la fenfluramina en el autismo
se debe, en parte, a la normalizacin de los
mecanismos de adaptacin al estrs media-
dos por la CRH.
En relacin a la hormona somatotropa se
ha observado una desensibilizacin de los
receptores de dopamina hipotalmicos que
influyen en la liberacin de GH. En contras-
te, las respuestas de GH a la hipoglucemia
inducida con insulina estn prolongadas
(Deutsch et al., 1986).
Sndrome de deprivacin psicosocial
El sndrome de deprivacin psicosocial
(SDP) se caracteriza por anomalas neuroen-
docrinas, retrasos en el peso y en la talla,
retrasos en el desarrollo de la conducta y
trastornos de conducta (Mardomingo et al.,
1981; Mardomingo, 1988, 1990).
Los trastornos neuroendocrinos consisten
fundamentalmente en los bajos niveles en
sangre de hormona somatotropa y de soma-
tomedina (Powell et al., 1967). No obstante,
estos hallazgos no tienen un carcter homo-
gneo y tampoco se ha demostrado una co-
rrelacin directa entre disfuncin neuroen-
docrina y retraso del crecimiento. Se ha
observado tambin una baja respuesta de la
GH a la hipoglucemia inducida con insulina
(Green et al., 1987).
La hiposecrecin de GH y el consiguiente
descenso de la respuesta tisular frente a la
164
FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS

hormona se atribuyen a dos mecanismos
fundamentales: la supresin de la secrecin
de GHRH en el sistema nervioso central y la
excesiva liberacin de SS cerebral, ambos
consecuencia del trastorno de la conducta
materna.
La normalizacin de los factores ambien-
tales se traduce en la normalizacin de la
liberacin de GH (Tanner et al., 1971), lo
cual no sucede mediante la simple adminis-
tracin exgena de la hormona, logrndose a
lo sumo una recuperacin mnima. La res-
puesta a la hipoglucemia inducida con insu-
lina se normaliza de forma inmediata tras la
modificacin del medio ambiente patgeno,
lo cual establece una clara diferencia con la
depresin en la que la respuesta normal
puede tardar meses en aparecer. La normali-
zacin de la actividad de la somatomedina
es posterior a la de la somatotropa, de tal
forma que la respuesta tisular normal a esta
hormona puede tener lugar incluso despus
de haberse producido la recuperacin de la
funcin endocrina (Van Den Brande et al.,
1975).
La funcin tiroidea suele ser normal en el
SDP. En ocasiones hay cifras bajas de tiroxi-
na que son consecutivas a la malnutricin y
que se normalizan con la realimentacin del
nio. En algunos casos se observan cifras
elevadas de cortisol que se atribuyen al estrs
emocional a que el nio est sometido.
A nivel experimental la deprivacin ma-
terna de las cras de rata, separndolas de la
madre durante un periodo que oscila entre
una y nueve horas, se traduce en un descen-
so en la actividad de la ornitin-decarbosilasa
cerebral. Cuando se pone a las cras de nuevo
en contacto con la madre, dicha actividad se
normaliza, lo cual no sucede si simplemente
se las realimenta. Esto indica que los cam-
bios en la actividad de la enzima dependen
directamente del grado de deprivacin ma-
terna y no tanto de la posible malnutricin
(Butler y Schanberg, 1977; Kuhn et al., 1978).
La ornitin-decarbosilaxa aumenta en los teji-
dos que se encuentran en proceso de rpido
crecimiento y, por tanto, de sntesis proteica,
de tal forma que su actividad se considera
un fiel reflejo del crecimiento y desarrollo
tisular, as como un buen ndice de la fun-
cin de la GH.
La deprivacin materna disminuye los ni-
veles de hormona del crecimiento pero no
afecta la funcin tiroidea ni la produccin
de corticosterona, lo cual sugiere que se trata
de una situacin de estrs ambiental con
caractersticas propias. Como se ha podido
ver en los apartados anteriores, las situacio-
nes de estrs se acompaan de descenso de
GH y de hormona tiroidea y de aumento de
prolactina y corticosterona.
Las modificaciones neuroendocrinas de la
deprivacin materna parecen depender di-
rectamente de la ausencia de una conducta
materna adecuada. El mecanismo fisiopato-
lgico subyacente debe ser objeto de nuevas
investigaciones.
CONCLUSIONES Y REAS FUTURAS
DE INVESTIGACIN
La Psiconeuroendocrinologa abarca un
campo extraordinariamente amplio y com-
plejo que, sin lugar a dudas, se encuentra en
vas de investigacin. No en vano su desa-
rrollo se extiende slo a los ltimos veinte
aos. Sin embargo se trata de un tema muy
prometedor para la Psiquiatra en cuatro as-
pectos fundamentales: la obtencin de mar-
cadores biolgicos de los trastornos psiqui-
tricos y especialmente de los depresivos; el
establecimiento de un pronstico en el estu-
dio longitudinal de estas mismas enferme-
dades; la formulacin de hiptesis etiopato-
gnicas y, por ltimo, el descubrimiento de
nuevos mtodos de tratamiento.
Los resultados obtenidos en las investiga-
ciones en la infancia no siempre coinciden
con los del adulto, lo cual pone de nuevo de
manifiesto el carcter especfico de la pato-
loga infantil y la necesidad de una mayor
atencin por parte de los especialistas. El
estudio de la patologa psiquitrica del nio
y del adolescente, precisamente cuando el
organismo se encuentra en va de desarrollo
y maduracin, es imprescindible para la me-
jor comprensin de las alteraciones psico-
neuroendocrinas del adulto.
PSICONEUROENDOCRINOLOGA 165

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8

Psiconeuroinmunologa
INTRODUCCIN
El avance espectacular de las neurocien-
cias en los ltimos aos ha puesto en evi-
dencia la ntima relacin entre el Sistema
Nervioso Central (SNC), el Sistema Endocri-
no (SE) y el Sistema Inmune (SI). El Sistema
Inmune regula la unidad funcional del orga-
nismo junto con el Sistema Nervioso y con
el Sistema Endocrino, y tiene un importante
papel en las respuestas adaptativas al estrs.
La investigacin en psiconeuroinmunolo-
ga ha cobrado gran inters en los ltimos
aos, y lo ha hecho de modo especial en la
infancia y adolescencia. El estudio de los
mecanismos de la respuesta inmunitaria se
ha llevado a cabo tradicionalmente en el
adulto y en modelos animales, y slo poste-
riormente se ha incorporado el estudio en el
nio. Es evidente, que las caractersticas del
desarrollo del Sistema Inmune y la edad del
individuo modifican las respuestas inmuni-
tarias al estrs, as como los efectos que el
estrs puede tener a corto y a largo plazo. En
el campo de la Psiquiatra del nio y del
adolescente se ha comprobado que las expe-
riencias tempranas, la deprivacin materna
y la deprivacin psicosocial modifican la
respuesta inmunitaria en el nio y sern
responsables de posibles trastornos en la
vida adulta.
La funcin inmunitaria est regulada por
el Sistema Nervioso, por el Sistema Endocri-
no y por el propio Sistema Inmune, ntima-
mente coordinados. El sistema inmune se
caracteriza por intervenir en una amplia
gama de funciones fisiolgicas reguladas por
el sistema nervioso central y cada vez parece
ms evidente su participacin en la etiopa-
togenia de los trastornos psiquitricos.
Durante mucho tiempo se pens que el
cerebro era un rgano resistente a la funcin
inmune y de alguna forma invulnerable a las
reacciones inmunitarias. Actualmente se
sabe que esto no es as. El sistema nervioso
central regula y controla gran nmero de
respuestas centrales y perifricas dependien-
tes del Sistema Inmune y puede ser vctima
de su propia capacidad reguladora, sufriendo
enfermedades autoinmunes reactivas.
Por otra parte, muchas hormonas del Sis-
tema Neuroendocrino como la POMC,
ACTH, TSH, GH, endorfinas, encefalinas,
VIP y somatostatina, se producen en elemen-
tos celulares del Sistema Inmune (ver Cap-
tulo de Psiconeuroendocrinologa).
El sistema inmune interviene en la regula-
cin de la secrecin de ACTH. La interleuci-
na I acta sobre la secrecin de ACTH y
sobre el cortisol, insulina, glucagn y hor-
mona de crecimiento. Asimismo la observa-
cin de que los glucocorticoides inhiben la
sntesis de monocinas hace pensar que existe
un mecanismo de retroalimentacin esteroi-
de inhibidor del sistema inmune, similar al
que existe para el eje hipotlamo-hipfiso-
suprarrenal.
En este captulo se aborda en primer lugar
169
170 FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS

la fisiologa del sistema inmune con especial
atencin a la unidad funcional inmuno-
neuroendocrina, seguida de los mtodos de
estudio de la funcin inmunitaria. A conti-
nuacin se tratan los mecanismos neuromo-
duladores del sistema inmune por parte del
sistema nervioso central, eje hipotlamo-hi-
pfiso-suprarrenal, pptidos opiceos y sis-
tema nervioso autnomo. Se exponen des-
pus las investigaciones en modelos ani-
males sobre la funcin inmune en situacio-
nes de estrs, prestando especial atencin a
las relaciones entre funcin inmune y expe-
riencia temprana. A continuacin se descri-
ben los estudios clnicos sobre el tema, in-
cluyendo las investigaciones en las situa-
ciones de duelo conyugal, en la depresin y
en la esquizofrenia, para finalizar con el
apartado de acontecimientos vitales y pato-
loga en la infancia y adolescencia, desta-
cando la relacin entre acontecimientos vi-
tales y procesos peditricos en general y muy
especialmente con el asma infantil, as como
la relacin entre acontecimientos vitales y
trastornos psiquitricos. Por ltimo se refie-
ren las alteraciones de la funcin inmune en
el sndrome de Down.
FISIOLOGA DEL SISTEMA INMUNE
El Sistema Inmune tiene como funcin
esencial distinguir las clulas propias del
organismo de las clulas extraas, evitando
la invasin por agentes patgenos, bien pro-
cedan del mundo exterior, como los virus y
las bacterias, o bien se encuentren en el
propio organismo, como en el caso de las
clulas cancerosas (Cohn, 1985; Hood et al.,
1985; Roitt, 1988). La respuesta inmunitaria,
por tanto, es responsable del mantenimiento
de la integridad del organismo. En ocasiones
el mecanismo de defensa frente a agentes
extraos puede resultar excesivo, o inade-
cuado, volvindose en contra del propio or-
ganismo, con la aparicin de las enfermeda-
des autoinmunes, en las cuales son atacadas
las propias clulas y tejidos (Cohen, 1988;
Paul, 1984; Morimoto et al., 1987).
Los rganos constitutivos del Sistema In-
mune son el bazo, el timo y los ganglios
linfticos, distinguindose tres tipos de c-
lulas: los linfocitos T, los linfocitos B y las
clulas destructoras naturales (natural killer
o NK) (Roitt, 1988; Hood et al., 1985; Ritz,
1989). Adems de los linfocitos, en la res-
puesta inmune intervienen otros tipos de
clulas sanguneas y componentes del plas-
ma, como macrfagos, monocitos, leucocitos
polimorfonucleares, mastocitos y comple-
mento.
Existen dos tipos de respuesta inmunitaria:
la celular, que se dirige a los organismos
intracelulares, y la humoral, que se dirige a
los organismos extracelulares. Las clulas T
y las clulas B se caracterizan por intervenir
en numerosas respuestas inmunitarias, tanto
celulares como humorales. No obstante la
inmunidad celular est ntimamente ligada
a los linfocitos T, mientras que la inmunidad
humoral lo est a los linfocitos B y a sus
productos solubles (Hood et al., 1985). A
continuacin se describen brevemente cada
uno de estos tipos celulares.
Las clulas B
Las clulas B intervienen en primer trmi-
no en la inmunidad humoral. Su origen tiene
lugar en la mdula sea a partir de una clula
precursora, de modo similar a las clulas T.
Sin embargo, as como se sabe que en la
especie humana el lugar de maduracin de
las clulas T es el timo, en el caso de las
clulas B este lugar es desconocido.
Los linfocitos B son activados por la inter-
leucina-1 (segregada por los macrfagos) y
por el factor de crecimiento de las clulas B
tras la exposicin a un inmungeno. Se pro-
duce entonces la diferenciacin de los linfo-
citos B en clulas plasmticas que sintetizan
anticuerpos especficos para los antgenos.
En la actualidad se conocen las inmunoglo-
bulinas: IgG, IgM, IgA, IgE y IgD (Spiegelberg,
1974) (Figura 8.1).
La estimulacin antignica se sigue de la
produccin inmediata de IgM y a continua-
cin de IgG en mayor cantidad. La IgA se
encuentra en secreciones corporales como la
PSICONEUROINMUNOLOGA 171
Figura 8.1. Combinacin
del antgeno con los re-
ceptores de superficie de
las clulas B, activacin
de las mismas y formacin
de clulas plasmticas
productoras de anticuer-
pos. (Adaptado de Roitt I.
Inmunologa esencial.
Barcelona, Editorial JIMS,
1988.1
saliva, la leche, y el moco nasal. La IgE se
une a los mastocitos y regula la respuesta de
hipersensibilidad inmediata frente a un an-
tgeno. La funcin de la IgD no se conoce
bien en la actualidad.
Cada linfocito B est programado para fa-
bricar un nico anticuerpo, que se sita en
su superficie externa donde acta como re-
ceptor. Cada linfocito tiene del orden de 10
5
molculas de anticuerpo en su superficie.
Una vez que el antgeno ha penetrado en
el organismo, se une a receptores especficos,
es decir, a receptores a los que se adapta
bien. Los linfocitos B correspondientes reci-
ben entonces una seal de disparo o arran-
que y se convierten en clulas plasmticas
formadoras de anticuerpos. Dado que cada
linfocito fabrica un tipo nico de anticuerpo,
el segregado por la clula plasmtica ser
idntico al que actu como receptor de su-
perficie y, por tanto, se unir bien al antge-
no. De esta forma el antgeno selecciona los
anticuerpos que van a reconocerlo adecua-
damente.
Los linfocitos activados por el contacto
con el antgeno experimentan sucesivas on-
das de proliferacin que darn lugar a un
gran clon de clulas plasmticas. Estas clu-
las plasmticas fabricarn el tipo de anti-
cuerpo para el que fue programado su linfo-
cito predecesor. El sistema de seleccin
clonal permite que la concentracin de anti-
cuerpos sea eficaz para combatir la infeccin
y que el antgeno seleccione las clulas que
fabrican el anticuerpo especfico correspon-
diente (Figura 8.2).
Los mecanismos inmunitarios, alertados
por el primer contacto con el antgeno, dis-
ponen de un sistema de memoria que les
permite responder con mayor rapidez y mag-
nitud a una exposicin posterior: es la deno-
minada respuesta secundaria (Figura 8.3). El
primer contacto con el antgeno se sigue de
la proliferacin clonal, y sta a su vez de la
maduracin de los linfocitos en clulas efec-
toras y clulas de memoria. Este fenmeno
sucede tanto en la inmunidad humoral cmo
en la inmunidad celular (Figura 8.4).
Las clulas de memoria requieren menos
ciclos para convertirse en clulas efectoras,
lo que unido a su aumento tras el primer
contacto con el antgeno explica que la res-
puesta secundaria adquirida sea ms rpida
y mayor, lo que representa las bases de la
vacunacin.
Las clulas T
Los linfocitos T se originan en la mdula
sea y emigran al timo, donde maduran dan-
172 FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS

Figura 8.2. Seleccin
clonal. (Adaptado de
Roitt. Inmunologa Esen-
cial. Barcelona, Editorial
JIMS, 1988.)
do lugar a varias subpoblaciones: las clulas
citotxicas T, las clulas colaboradoras T (T
helper cells) y las clulas supresoras T (Paul,
1984). Las clulas T circulan hacia la perife-
ria y se localizan en los nodulos linfticos,
en los vasos sanguneos y en el bazo. Forman
parte de la inmunidad adquirida y estn
especializadas para operar en contra de los
microorganismos intracelulares.
Los linfocitos T estn, por tanto, ntima-
mente ligados a la inmunidad celular y su
proceso de sensibilizacin requiere entre 10
y 14 das. En contraste con las clulas B, que
producen inmunoglobulinas circulantes, las
clulas T participan directamente en la res-
puesta inmunitaria. Las clulas T de peque-
o tamao pasan a travs de los tejidos, y su
sensibilizacin tiene lugar perifricamente,
dirigindose a continuacin a los nodulos
linfticos, donde proliferan y se convierten
en grandes linfoblastos. Despus de varios
das, algunos linfocitos se vuelven inmuno-
lgicamente activos y abandonan el tejido
linfoide, pudiendo encontrarse en sangre
perifrica donde reaccionan con antgenos
especficos, produciendo una reaccin infla-
matoria como puede ser la de la tuberculina.
La interaccin del linfocito sensibilizado
con el antgeno da origen a varios productos
celulares denominados linfocinas. Son lin-
focinas los interferones, los factores de inhi-
bicin migratoria, los factores citotxicos y
los factores quimiotcticos.
La inmunidad celular es responsable de la
sensibilidad retardada, proteccin frente a
virus, hongos e infecciones bacterianas len-
tas, reacciones inmunes a los trasplantes y
fenmenos de autoinmunidad. Las clulas
PSICONEUROINMUNOLOGA 173


Figura 8.3. Respuesta primaria y respuesta se-
cundaria al contacto del anticuerpo con el antge-
no. En la figura se inyecta a un conejo con toxina
tetnica en dos ocasiones diferentes. (Adaptado
de Roitt I. Inmunologa esencial. Barcelona, Edi-
torial JIMS, 1988.)
citotxicas T son capaces de localizar y des-
truir clulas infectadas por virus y clulas
tumorales que han adquirido antgenos ex-
traos (Henney y Gillis, 1984; Zinkernagel y
Doherty, 1979).
En primer lugar el antgeno es detectado y
luego incorporado a la superficie de una
clula del tipo de un macrfago. Los macr-
fagos reciben el nombre de clulas presenta-
doras de antgenos, ya que cumplen esta
misin con las clulas T. Cuando el macr-
fago ya ha incorporado el antgeno a su su-
perficie, lo presenta a la clula T, que lo fija
a receptores especficos, producindose a
continuacin la multiplicacin de las clulas
T que sern, a partir de ese momento, capa-
ces de atacar a todas aquellas clulas que
tengan el antgeno de superficie especfico
que es extrao para el organismo (Zinkerna-
gel y Doherty, 1979).
Figura 8.4. Produccin
de clulas efectoras y de
clulas de memoria tras el
primer contacto del linfo-
cito con el antgeno.
(Adaptado de Roitt I. In-
munologa esencial. Bar-
celona, Editorial JIMS,
1988.)
174 FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS

Los linfocitos T se caracterizan porque slo
reconocen el antgeno cuando se encuentran
en la superficie de la clula corporal. El
modo de actuacin consiste en que sus re-
ceptores de superficie (que son distintos de
las molculas de anticuerpos utilizados por
los linfocitos B) reconocen el antgeno com-
binado con un marcador de superficie. Es
precisamente el marcador de superficie el
que informa al linfocito T de que est en
contacto con otra clula. Estos marcadores
de superficie pertenecen a un grupo impor-
tante de molculas que se denomina com-
plejo mayor de histocompatibilidad (MHC),
identificado originalmente por su capacidad
para evocar reacciones de trasplante muy
potentes en otros miembros de la misma
especie.
Cada clula T posee un receptor antgeno
particular, que reconoce el antgeno y expe-
rimenta expansin clnica para formar clu-
las efectoras y clulas de memoria, que pro-
porcionan la inmunidad especfica adqui-
rida. La clula T reconoce los antgenos de
superficie celular en asociacin con otras
molculas del complejo mayor de histocom-
patibilidad (MHC), tal como se indicaba pre-
viamente.
Las clulas colaboradoras T (T helper cells)
y las clulas supresoras T interactan con
las clulas citotxicas para regular su res-
puesta proliferativa frente a los estmulos
antignicos, en especial mediante la secre-
cin de interleucina-2 (Gillis et al., 1981;
Henney y Gillis, 1984). La exposicin repeti-
da de las clulas T a un determinado antge-
no se sigue de una respuesta mucho ms
amplia que cuando entraron en contacto por
primera vez.
Las clulas colaboradoras T son una sub-
poblacin de linfocitos T que van a contri-
buir con los macrfagos a la destruccin de
los parsitos intracelulares. Son clulas pro-
ductoras de linfocinas. Estas clulas son ca-
paces de reconocer y unirse a la combinacin
del antgeno con las molculas MHC de tipo
II en la superficie del macrfago, producien-
do diversos factores solubles que se denomi-
nan linfocinas. Las linfocinas incluyen el
gamma-interfern y otros factores de activa-
cin de macrfagos que son capaces de co-
nectarse a los mecanismos microbicidas al-
terados del macrfago, produciendo la muerte
de los microorganismos intracelulares.
Las clulas T-helper detectan el antgeno
de superficie que forma complejo con el
MHC de tipo II en los macrfagos, liberando
gamma-interfern que activa al macrfago y
lo capacita para destruir los parsitos intra-
celulares (Figura 8.5).
Figura 8.5. Accin de las
clulas T-helper o colabo-
radoras. Activacin de los
macrfagos por las linfo-
cinas liberadas al unirse
las clulas T-helper al an-
tgeno de superficie, con
la consiguiente destruc-
cin intracelular de los
microorganismos. T
h
=
clula T-helper. = ant-
geno de superficie. =
molculas de MHC tipo II.
MHC = complejo mayor
de histocompatibilidad.
(Adaptado de Roitt I. In-
munologa esencial. Bar-
celona, Editorial JIMS,
1988.)
PSICONEUROINMUNOLOGA
175

Las clulas destructoras naturales
(natural killer) y las clulas K
Un tercer grupo de clulas mediadoras de
las respuestas inmunitarias son las clulas
destructoras naturales (NK, natural killer).
Ambas pertenecen a una poblacin celular
heterognea dentro del grupo conocido como
linfocitos granulares grandes. Estas clulas
tienen una funcin inmunitaria inespecfica
y ejercen su actividad citotoxica sin que
necesiten de la sensibilizacin previa a un
antgeno (por eso se denominan destructoras
naturales o destructoras por naturaleza) (Lot-
zova y Herberman, 1986; Herberman, 1980;
Trinchieri, 1989). Las clulas NK son capaces
de responder a un gran nmero de marcado-
res de superficie celular y de producir la
lisis de una gran variedad de tipos celulares.
Tienen un importante papel en el control de
las infecciones por citomegalovirus y herpes,
tanto en el hombre como en los animales
(Biron et al., 1989; Padgett et al., 1968) y se
desconoce por el momento su funcin en el
cncer (Ritz, 1989).
Las clulas NK son grandes linfocitos gra-
nulares con una morfologa caracterstica. Se
cree que reconocen estructuras de glicopro-
tenas de alto peso molecular, que aparecen
en la superficie de las clulas infectadas por
virus y que les permite distinguirlas de las
clulas normales. Este reconocimiento se
produce a travs de receptores de superficie
de la clula NK. Los interferones aumentan
la citotoxicidad de estas clulas y, dado que
las clulas infectadas por virus producen
interferones, el organismo cuenta con un
sistema de defensa retroalimentado muy im-
portante.
Otro mecanismo de accin de las clulas
NK, que tiene como finalidad aumentar su
eficacia, consiste en su transporte por medio
de anticuerpos cerca de la clula diana, de
tal forma que se establece un puente, y la
clula NK, que es activada por el complejo
de molculas de anticuerpos, es capaz de
destruir la clula infectada por el virus me-
diante sus mecanismos extracelulares (Figura
8.6). Las clulas K tambin son capaces de
recubrirse de anticuerpos. Este sistema se

Fig. 8.6. Mecanismos de accin de las clulas
destructoras o clulas natural killer. ADCC =
sistema de citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpos. NK = natural killer. T
c
= clula T
citotoxica que entra en su diana especficamente
a travs del reconocimiento del receptor del ant-
geno de superficie asociado a las molculas MHC
tipo I. MHC = complejo mayor de histocompati-
bilidad (Adaptado de Roitt I. Inmunologa esen-
cial. Barcelona, Editorial JIMS, 1988.)
denomina citotoxicidad celular dependiente
de anticuerpos (ADCC) y se conoce muy bien
in vitro, pero no se sabe exactamente cmo
opera en el interior del organismo.
De todo lo expuesto se deduce que los
mecanismos de la inmunidad innata estn
ntimamente ligados a los de la inmunidad
adquirida. Los anticuerpos, el complemento
y los polimorfonucleares proporcionan pro-
teccin frente a la mayora de los organismos
extracelulares, mientras que las clulas T,
las citocinas solubles y los macrfagos de-
fienden al organismo de las infecciones in-
tracelulares (Figura 8.7).
LA UNIDAD FUNCIONAL
INMUNONEUROENDOCRINA
Los nuevos conocimientos acerca de los
mecanismos de comunicacin del sistema
176
FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS

Figura 8.7. Relaciones
entre la inmunidad innata
y la inmunidad adquirida.
(Adaptado de Roitt I. In-
munologa esencial. Bar-
celona, Editorial JIMS,
1988.)
nervioso central con los rganos perifricos
han supuesto una autntica revolucin en
medicina. Clsicamente se crea que el siste-
ma nervioso central se comunicaba con los
rganos perifricos exclusivamente a travs
de sistemas de neurotransmisin integrados
en rutas de inervacin autonmica, siendo
el principal mediador las aminas bigenas.
Actualmente se sabe que el timo, los nodulos
linfticos y la mdula espinal estn inerva-
dos por fibras aferentes y eferentes que po-
nen en comunicacin directa el sistema ner-
vioso central y el sistema inmune, existiendo
adems un segundo modo de comunicacin
entre ambos sistemas a travs de hormonas,
linfocinas y neuropptidos, cuya sntesis tie-
ne lugar en el sistema nervioso central, en el
sistema endocrino y en el sistema inmune,
de tal forma que disfunciones neuroendocri-
nas o reacciones inmunitarias anmalas afec-
tan a los tres sistemas. Algunos de estos
fenmenos de disregulacin pueden cuanti-
ficarse con mtodos neuroqumicos e inmu-
nocitoqumicos (Cacabelos y lvarez, 1991).
La ntima relacin e interdependencia fun-
cional inmunoneuroendocrina se ha corro-
borado, sobre todo en la ltima dcada, con
numerosas investigaciones. As, se ha com-
probado que los linfocitos son capaces de
producir hormonas normalmente secretadas
por el sistema neuroendocrino: ACTH, TSH,
SS, VIP y otras. La interleucina-1 (IL-1) se
sintetiza en clulas hemticas, drmicas y
neurales e inerva diversas reas del hipot-
lamo donde ha sido detectada mediante tc-
nicas de radioinmunoanlisis (RA) con an-
ticuerpos monoclonales, as como tambin
en LCR (Cacabelos y lvarez, 1991). La in-
terleucina-1 es capaz adems de estimular la
secrecin de hormona liberadora de cortico-
tropa (CRH), comportndose por tanto como
un importante neuroinmunomodulador ce-
rebral. Precisamente esta linfocina est alte-
rada en algunos trastornos psiquitricos tan
importantes como la enfermedad de Alzhei-
mer.
Las clulas del sistema inmune poseen
receptores que les permiten recibir seales
de todas las hormonas: corticosteroides, in-
sulina, hormona del crecimiento, endorfinas,
encefalinas, agentes -adrenrgicos, acetil-
colina. Los glucocorticoides, los andrgenos,
los estrgenos y la progesterona deprimen
las respuestas inmunitarias, mientras que la
hormona del crecimiento, la hormona tiro-
tropa y la insulina la estimulan. Esta estrecha
vinculacin se pone sobre todo de manifiesto
en el caso de los glucocorticoides, de tal
forma que en la adrenalectoma y en las
situaciones de estrs, los cambios en los
niveles sanguneos de glucocorticoides se
acompaan de cambios paralelos en el n-
mero de clulas secretoras de anticuerpos.
Otros efectos de la IL-1 se han estudiado
mediante la administracin central de la
misma observndose sntesis aguda de glu-
coprotenas, sueo de ondas lentas y prdida
del apetito. El efecto anorexgeno de la IL-1
tambin se ha demostrado con la interleuci-
na-6 recombinante humana, el factor de cre-
cimiento humano de las clulas B y la tuftsi-
na. La IL-1 estimula tambin el crecimiento
de la neurogla.
Los receptores de IL-1 estn ampliamente
PSICONEUROINMUNOLOGA 177

distribuidos por todo el sistema nervioso
central, especialmente en las reas de mxi-
ma densidad neuronal, siendo escasos en
las zonas hipervascularizadas. El putamen,
banda diagonal, rea preptica anterior y
septum tienen una cantidad moderada de
receptores de IL-1, aumentando su densidad
en las capas profundas de la corteza cingu-
lada anterior, corteza frontoparietal, plexo
coroideo y cerebelo.
La interleucina-1 no atraviesa la barrera
hematoenceflica y sin embargo est presente
en el cerebro con una amplia distribucin
de receptores centrales. Esto hace suponer
la existencia de interleucina-1 de origen en-
dgeno. Lo ms probable es que se produzca
en la neurogla y en las propias neuronas, lo
cual se ha demostrado, hasta cierto punto,
mediante tcnicas de hibridacin in situ.
La interaccin entre el Sistema Inmune y
el Sistema Neuroendocrino se realiza por
medio de dos circuitos fundamentales:
1. El primero se refiere al creciente
aumento de glucocorticoides durante la res-
puesta inmunitaria por la accin de la IL-1,
una linfocina y posiblemente una hormona
del timo. A su vez los glucocorticoides pro-
ducen una supresin retrorregulada de la
respuesta inmune a travs de diversos meca-
nismos que incluyen la produccin de IL-1
y de IL-2 (Figura 8.8a).
2. El segundo circuito consiste en las
relaciones que se establecen entre el receptor
hormonal, la hormona, la antihormona y el
antiidiotipo, y es especialmente importante
en la patogenia de las alteraciones autoin-
munes dirigidas contra los receptores hor-
monales (Figura 8.8b).
De modo resumido puede decirse que la
interaccin del SI con el SNC y con el SE se
pone de manifiesto en los siguientes hechos
(Cacabelos y lvarez, 1991):
1. Produccin de hormonas propias del
sistema neuroendocrino en los linfocitos.
2. Existencia de receptores comunes para
factores neuroinmunes y pptidos neuroen-
docrinos.

Figura 8.8. Circuitos de interaccin entre el sis-
tema inmune y el sistema neuroendocrino. A.
Retrorregulacin glucocorticoidea a travs de la
produccin de interleucina-1 (IL-1) y linfocinas.
B. Autoanticuerpos para hormonas y sus recep-
tores da lugar a activa, inhibe.
(Tomado de Roitt I. Inmunologa esencial. Barce-
lona, Editorial JIMS, 1988.)
3. Efecto de las hormonas neuroendocri-
nas sobre la funcin leucocitaria.
4. Efecto de las linfocinas y monocinas
sobre funciones neuroendocrinas.
La interaccin entre el sistema inmune y
el sistema nervioso central se manifiesta tam-
bin en las siguientes observaciones:
1. Las respuestas inmunes pueden ser
condicionadas. Mediante el condicionamien-
178 FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS

to clsico de Pavlov se logra la supresin de
las respuestas inmunitarias convencionales
y el aumento de la actividad de las clulas
NK.
2. Las lesiones de reas cerebrales espe-
cficas, o la estimulacin elctrica, pueden
alterar la funcin inmune.
3. Situaciones de estrs ambiental, en
condiciones de experimentacin, modifican
la susceptibilidad tumoral y la respuesta
inmune tanto en el hombre como en el ani-
mal.
4. La activacin del sistema inmune se
correlaciona con cambios neurofisiolgicos,
neuroqumicos y neuroendocrinos.
La interaccin del sistema nervioso central
y del sistema inmune tiene manifestaciones
an ms complejas, de tal forma que deter-
minados pptidos pueden actuar como neu-
rotransmisores, neuroinmunomoduladores,
factores neuroendocrinos y factores paracri-
nos, dependiendo del lugar de sntesis. As,
por ejemplo, las atriopeptinas, que son po-
tentes agentes natriurticos, diurticos y va-
soactivos, se sintetizan en el sistema nervio-
so central, aurculas cardiacas, folculos
linfoides intestinales y timo, con posibles
acciones diferentes en cada uno de estos
lugares de sntesis.
Otro ejemplo de accin polivalente lo
constituyen las opiopeptinas, que actan
como neurotransmisores, neuroinmunomo-
duladores y reguladores de la funcin neu-
roendocrina. Por ltimo, un nmero impor-
tante de neuropptidos ejercen funciones
mltiples a nivel central y perifrico, ac-
tuando algunos de ellos como reguladores
de la funcin inmune (Cacabelos y lvarez,
1991).
MTODOS DE ESTUDIO
DE LA FUNCIN INMUNE
Los mtodos de evaluacin de la funcin
inmunitaria consisten fundamentalmente en
el recuento del nmero de linfocitos de las
distintas subpoblaciones celulares y en el
estudio de la funcin de los componentes
de la inmunidad tanto celular como humoral.
La cuantificacin de las distintas subpo-
blaciones celulares se hace mediante la tc-
nica de anticuerpos monoclonales especfi-
cos que se fijan a marcadores de superficie
de las clulas colaboradoras T, clulas su-
presoras T y clulas NK (Bernard y Boumsell,
1984). Este mtodo es muy til para el estu-
dio de las subpoblaciones de linfocitos en
sangre perifrica, pudiendo conocerse de
esta forma su nmero y composicin, pero
no permite el estudio de la funcin linfoci-
taria ni de otros aspectos de la respuesta
inmune como son los mecanismos de inmu-
norregulacin.
El estudio de la funcin inmunitaria se
realiza mediante tcnicas in vivo e in vitro.
Las primeras consisten en medir la respuesta
de hipersensibilidad retardada que sigue a
los tests cutneos y en medir la respuesta de
anticuerpos a un determinado antgeno. Am-
bos mtodos ponen de manifiesto la respues-
ta fisiolgica del organismo frente a un ant-
geno, y por tanto la capacidad para conseguir
inmunidad especfica, pero son poco prcti-
cos desde el punto de vista de la investiga-
cin clnica pues, por una parte son caros, y
por otra no pueden emplearse en estudios
longitudinales, ya que los resultados estaran
alterados por la primera inmunizacin.
Los mtodos de evaluacin in vitro de la
inmunidad celular son fundamentalmente
dos: la determinacin de la proliferacin
linfocitaria en respuesta a estmulos mitog-
nicos y el estudio de la actividad de las
clulas destructoras NK. El primero evala
la capacidad proliferativa de los linfocitos
tras la activacin con mitgenos del tipo de
la fitohemaglutinina (PHA) y la concanava-
lina-A (Con-A). Tanto la PHA como la Con-A
activan la divisin de los linfocitos T (Keller
et al., 1981; Schleifer et al., 1986). La res-
puesta proliferativa se cuantifica mediante
la incorporacin al ADN recin sintetizado,
de timidina o idoxiuridina marcadas radiac-
tivamente. La estimulacin de los linfocitos
determina un aumento en la sntesis de ADN
que eventualmente se traduce en divisin y
proliferacin celular. El nuevo ADN sinteti-
zado se mide mediante la incorporacin al
mismo de nuclesidos precursores marcados
PSICONEUROINMUNOLOGA
179

radiactivamente del tipo de la timidina. La
cantidad total de timidina incorporada es
proporcional al ADN total sintetizado y re-
presenta, por tanto, un indicador de la res-
puesta linfocitaria que puede emplearse de
forma estndar.
El estudio de la funcin de las clulas
destructoras naturales se realiza valorando
su actividad ltica, mediante coincubacin
de linfocitos aislados con clulas tumorales
radiactivas. La radiactividad liberada por las
clulas tumorales tras la lisis es proporcional
a la actividad de las clulas NK (Irwin, Da-
niels et al., 1987).
La inmunidad humoral se estudia median-
te la determinacin en plasma de los ttulos
de inmunoglobulinas. Empleando una reac-
cin de precipitacin, los niveles plasmti-
cos de inmunoglobulinas proporcionan un
ndice de las respuesta de las clulas B,
aunque no aclaran los mecanismos por los
cuales se produce dicha respuesta (Schleifer
et al., 1986).
En los ltimos aos ha comenzado a em-
plearse la determinacin de los niveles de
linfocinas en plasma (interleucina-1, inter-
leucina-2 e interfern) y tras la estimulacin
con linfocitos. Tiene como objetivo cuantifi-
car el papel de las clulas inmunes en la
regulacin de las respuestas celular y humo-
ral (Dinarello y Mier, 1987; Gillis et al.,
1981).
MECANISMOS NEUROMODULADORES
DEL SISTEMA INMUNE
Los mecanismos neuromoduladores de la
funcin inmunitaria estn formados funda-
mentalmente por: Sistema Nervioso Central,
eje hipotlamo-hipfiso-suprarrenal, Ppti-
dos opiceos, Sistema Nervioso Autnomo
(SNA). Nos referiremos a continuacin a
cada uno de ellos.
Sistema Nervioso Central
El sistema nervioso central regula la fun-
cin inmunitaria a travs de su papel coor-
dinador del sistema endocrino y del sistema
nervioso autnomo. Las lesiones del hipot-
lamo se traducen en anomalas en la arqui-
tectura del tejido linfoide, dficit o incre-
mento de la actividad de las clulas
linfoides, alteraciones en la respuesta de
hipersensibilidad retardada y supresin de
la actividad de las clulas NK (Cross et al.,
1988; Cross et al., 1986).
Algunos trabajos han estudiado los efectos
de determinados agentes farmacolgicos y
de neuropptidos sobre la inmunidad celu-
lar. Tanto los agentes farmacolgicos como
los neuropptidos se caracterizan por modi-
ficar la actividad nerviosa central. Se ha
comprobado, por ejemplo, que la deplecin
central de catecolaminas altera la respuesta
inmune primaria suprimiendo la actividad
de las clulas T (Cross et al., 1986, 1988).
Otras investigaciones consistentes en inyec-
tar morfina en los ventrculos cerebrales per-
miten observar cmo una dosis de morfina
mil veces menor que la administrada por
otras vas es suficiente para reducir la activi-
dad de las clulas NK del bazo (Shavit, De-
paulis et al., 1986). Ms an, un anlogo de
la morfina, dado por va perifrica, no pro-
duce este efecto. Por ltimo, la infusin in-
tracerebral de morfina en la sustancia gris
situada en torno al acueducto de Silvio se
traduce en supresin de la actividad de las
clulas NK del bazo, lo cual no sucede si la
infusin se realiza en otras regiones cerebra-
les (Weber y Pert, 1989).
La funcin mediadora del sistema nervioso
central en la modulacin endocrina del sis-
tema inmune se manifiesta de modo especial
en el papel desempeado por la hormona
liberadora de corticotropa (CRH). La CRH
acta como un sistema fisiolgico regulador
del sistema nervioso central que integra las
respuestas del organismo a las situaciones
de estrs (Axelrod y Reisine, 1984; Taylor y
Fishman, 1988). Su papel modulador de la
funcin inmune se cree que se ejerce a travs
de su accin extrahipotalmica central (Ir-
win, Britton et al., 1987).
Tal como se expona en el captulo de
Psiconeuroendocrinologa, la CRH es un fac-
180 FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS

tor hipotalmico que regula la secrecin hi-
pofisaria de ACTH (hormona adrenocortico-
tropa) y de -endorfina (Vale et al., 1981).
Adems de su accin hipotalmica la CRH
es capaz de actuar en reas extrahipotalmi-
cas del cerebro con tres acciones fundamen-
tales:
1. Incremento en el ritmo de activacin
del locus coeruleus (Valentino et al., 1983).
2. Activacin del sistema nervioso aut-
nomo con aumento de los niveles plasmti-
cos de adrenalina y noradrenalina (Fisher et
al, 1982).
3. Modificaciones conductuales, espe-
cialmente anorexia e hiperactividad (Sher-
man y Kalin, 1985; Sutton et al., 1982).
El papel de la CRH en la funcin inmune
se ha demostrado al observar que la admi-
nistracin central de CRH produce una su-
presin de la actividad de las clulas NK
esplnicas que es proporcional a la dosis
administrada (Irwin, Britton et al., 1987). La
supresin tiene lugar a travs de la activa-
cin central del sistema nervioso simptico
(Irwin, Hauger et al., 1988). Por otro lado, la
administracin central de un antisuero de la
CRH antagoniza completamente los efectos
de los estmulos estresantes de carcter in-
evitable, sobre la actividad de las clulas NK
esplnicas (Irwin et al., 1990). Esto quiere
decir que la CRH tiene un papel mediador
en la inmunidad celular, con liberacin de
la misma en las situaciones de intenso estrs
y supresin de la actividad de las clulas
NK esplnicas.
En apartados anteriores se sealaba que la
activacin del eje hipfiso-adrenal en las
situaciones de estrs agudo es independiente
de las modificaciones de la inmunidad celu-
lar que se producen en esas mismas circuns-
tancias. Otro dato que avala esa observacin
se obtiene administrando por va perifrica
un antisuero CRH, y comprobando cmo
antagoniza la liberacin de ACTH y corti-
costerona, tpicas de las situaciones de es-
trs, pero no tiene ningn efecto en la supre-
sin de la actividad de las clulas NK (Irwin
et al., 1990).
Eje hipotlamo-hipfiso-suprarrenal
La influencia y regulacin de la respuesta
inmunitaria por parte del sistema endocrino
se ejerce sobre todo a travs de un mecanis-
mo de retroalimentacin por parte de los
corticosteroides que se manifiesta especial-
mente en las situaciones de estrs y en la
depresin. Ambas circunstancias tienen un
efecto supresor de la funcin inmune (Selye,
1976; Munck et al., 1984; Cupps y Fauci,
1982). Los linfocitos humanos tienen recep-
tores especficos en el citoplasma para los
corticosteroides; estos receptores regulan el
funcionamiento de la clula a travs de una
accin moduladora de los niveles de AMPc
(adenosn monofosfato cclico) (Lippman y
Barr, 1977; Parker et al., 1973).
Los glucocorticoides por su parte inhiben
la produccin de interleucina-2 in vitro, con
la consiguiente reduccin de la respuesta
linfocitaria a los estmulos mitognicos y de
la actividad de las clulas NK (Gillis et al.,
1979; Parrillo y Fauci, 1978).
Los estudios sobre actividad adrenocorti-
cal y funcin inmune indican que el incre-
mento de la primera en situaciones en que
el organismo est sometido a estmulos aver-
sivos no se traduce en cambios en la funcin
inmunitaria. As, por ejemplo, la inmovili-
zacin forzosa del animal, o la aplicacin
aguda de estmulos estresantes auditivos,
produce una activacin de la secrecin de
corticosteroides por parte de las suprarrena-
les sin que se modifique la respuesta inmu-
nitaria, tal como se comprueba determinando
la actividad de las clulas NK (Irwin y Hau-
ger, 1988; Irwin et al., 1989).
De modo similar se ha comprobado que la
exposicin del animal a estmulos estresan-
tes impredecibles e inevitables produce su-
presin de la funcin linfocitaria, y esto
tambin sucede en el animal adrenalectomi-
zado y en aquel al que se ha extirpado la
hipfisis (Keller et al., 1983; Keller et al.,
1988).
Las investigaciones clnicas han obtenido
resultados concordantes con los datos referi-
dos en modelos animales. As, en pacientes
depresivos y en sujetos sometidos a sita-
PSICONEUROINMUNOLOGA 181

ciones de intenso estrs, no se ha logrado
establecer una correlacin entre actividad
adrenocortical y funcin inmune. De hecho
se ha comprobado que el descenso de la
respuesta linfocitaria a estmulos mitogni-
cos, propia de la depresin endgena, no se
acompaa de otras dos caractersticas de la
depresin, como son la no supresin con la
dexametosona y el aumento de las tasas de
excrecin de cortisol libre urinario (Kronfol
y House, 1985; Kronfol et al., 1986). Asimis-
mo, la reduccin en la actividad de las clu-
las NK, que se da en las situaciones de duelo
y afliccin, se presenta incluso en aquellos
sujetos cuyos niveles plasmticos de cortisol
son similares a los del grupo control (Irwin,
Daniels et al., 1988).
Pptidos opiceos
El estudio de la funcin inmunitaria y de
sus posibles interrelaciones con los pptidos
opiceos ha conducido en los ltimos aos
al descubrimiento y descripcin de recepto-
res opiceos en algunas clulas del sistema
inmune. No obstante, desde el punto de vista
farmacolgico, an son pocos los trabajos
que han investigado la saturabilidad y este-
reoespecificidad de estos lugares de recep-
cin y reconocimiento (Sibinga y Goldstein,
1988). Trabajos con marcadores radiactivos
han demostrado la existencia de receptores
opiceos en los leucocitos polimorfonuclea-
res, plaquetas y linfocitos T (Falke et al.,
1985; Mehrishi y Mills, 1983; Ausiello y
Roda, 1984).
Los pptidos opiceos de origen endgeno
son capaces de modificar in vitro la funcin
de la mayora de las clulas inmunitarias.
Su accin puede tener indistintamente un
carcter inhibidor o por el contrario estimu-
lante de dicha funcin. La -endorfina, met-
encefalina y leu-encefalina disminuyen la
proliferacin de esplenocitos y la produccin
de anticuerpos en la placa de ensayo. Este
efecto se bloquea a su vez por la naloxona
que es un antagonista especfico de los opi-
ceos.
Los pptidos opiceos son capaces de es-
timular o inhibir la respuesta proliferativa
linfocitaria inducida por la fitohemaglutinina
y la produccin de interleucina-2. Estos efec-
tos no son bloqueados por la naloxona.
La accin de la -endorfina sobre las clu-
las NK parece que depende en parte del
propio nivel de actividad de estas clulas,
de tal forma que en sujetos con baja actividad
NK, la -endorfina ejerce una accin estimu-
ladora y, por el contrario, en sujetos con
actividad alta NK tiene una accin inhibidora.
Debe sealarse, por ltimo, que los agentes
estresantes en ratas, aplicados en forma de
estmulos elctricos intermitentes e inevita-
bles a lo largo de cuatro das, producen una
supresin de la actividad de las clulas NK
que puede antagonizarse con la administra-
cin previa de naltrexona. Ms an, la admi-
nistracin de morfina inyectada diariamente
a lo largo de cuatro das en dosis de 10, 30
50 mg, tiene un efecto supresor similar de la
citotoxicidad (Shavit et al., 1984; Shavit,
Terman et al., 1986).
Sistema Nervioso Autnomo
El SNA constituye una de las vas ms
importantes de comunicacin entre el siste-
ma nervioso central y las clulas del sistema
inmune. Los rganos linfoides estn rica-
mente inervados por fibras del SNA, tanto
en el parnquima como en los vasos (Felten
et al.,., 1981, 1984, 1985, 1987; Bulloch y
Pomerantz, 1984). Estas fibras llegan a los
rganos linfoides en compaa de los vasos
e inervan el parnquima y las reas donde
se encuentran los linfocitos (Felten et al.,
1985; Ackerman et al., 1987b). Las fibras
noradrenrgicas adoptan una distribucin
adyacente en los lugares donde se congregan
los linfocitos, estableciendo autnticas sinap-
sis, especialmente con los linfocitos del bazo.
Este modelo de organizacin anatmica y
funcional entre sistema nervioso autnomo
y sistema inmune ha sido comprobado me-
diante estudios de microscopa electrnica.
El sistema nervioso autnomo tiene tam-
bin un papel importante en el desarrollo y
diferenciacin del tejido linfoide, de tal for-
182 FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS

ma que se cree que acta como gua y rector
de ese proceso (Ackerman et al., 1988; Bu-
lloch, 1985; Bulloch et al., 1987). Se ha ob-
servado que la funcin inmunitaria y endo-
crina del timo no se desarrolla hasta que ha
tenido lugar la inervacin por fibras vagales.
Ms an, en el bazo, el desarrollo de las vas
catecolaminrgicas en los revestimientos lin-
fticos periarteriolares, se acompaa de cam-
bios paralelos en la distribucin y organiza-
cin espacial de los linfocitos T (Ackerman
et al., 1987a), indicando que la noradrenalina
regula el desplazamiento de los linfocitos T
dentro del bazo y la disposicin en compar-
timentos de las clulas T y B justo despus
del nacimiento.
Investigaciones en el animal adulto sugie-
ren que la noradrenalina se comporta en el
bazo como un neurotransmisor, y es muy
posible que exista una liberacin local de la
misma, dadas las altas concentraciones de-
tectadas en este rgano, superiores a las ha-
lladas en sangre (Felten et al., 1986).
Los linfocitos disponen de receptores -
adrenrgicos capaces de fijar a la dopamina,
adrenalina y noradrenalina (Aarons y Moli-
noff, 1982; Miles et al., 1984; Brodde et al.,
1981). Estos -receptores estn ligados al
sistema de la adenilciclasa y modulan la
inmunidad celular (Katz et al., 1982). La
incubacin in vitro de linfocitos con con-
centraciones variables de noradrenalina o de
adrenalina produce una disminucin de la
actividad de las clulas NK (Hellstrand et
al., 1985) y de las respuestas mitognicas
(Hadden et al., 1970). Este efecto se invierte
si se hace una incubacin previa con un
antagonista -adrenrgico, lo que indicara
que los receptores -adrenrgicos son me-
diadores en la inhibicin de la inmunidad
celular (Livnat et al., 1985).
ESTRS E INMUNIDAD: ESTUDIOS
EN MODELOS ANIMALES
La relacin entre situaciones de estrs y
susceptibilidad a las enfermedades es espe-
cialmente significativa en el caso de las en-
fermedades vricas, y despierta grandes ex-
pectativas en el complejo tema de las
neoplasias. Ambas son enfermedades con un
componente inmunolgico. Los estudios rea-
lizados en modelos animales investigan el
carcter desencadenante, unas veces, y re-
forzador, otras, de la sintomatologa de una
determinada enfermedad, por parte de agen-
tes estresantes. Estos agentes estresantes pue-
den ser de tipo fsico o psicosocial (Griffin,
1989).
La mayora de los trabajos se llevan a cabo
en roedores, y los estmulos estresantes ms
frecuentes son: estmulos aversivos, inmovi-
lizacin y estimulacin auditiva. Todos ellos
producen un descenso de las defensas frente
a infecciones por virus herpes, coxakie B,
poliomielitis, estomatitis y tuberculosis
(Friedman y Glasgow, 1966).
Se ha observado que la gran densidad de
poblacin en ratones aumenta la susceptibi-
lidad de los animales frente al parsito de la
malaria (Plaut et al., 1969), mientras que el
aislamiento aumenta el riesgo de encfalo-
miocarditis vrica (Friedman et al., 1969).
Cuando el agente infeccioso se caracteriza
por originar un cuadro clnico crnico e
insidioso, aumentan las probabilidades de
que la enfermedad aparezca si el contacto
con el microorganismo coincide adems con
situaciones de estrs (Ader, 1983; Friedman
et al., 1965; Griffin, 1989).
Da la impresin de que la susceptibilidad
a una determinada enfermedad depende de
dos factores fundamentales: la virulencia del
microorganismo y el llamado estado psicofi-
siolgico previo del animal.
Los estudios sobre la susceptibilidad del
animal a padecer cncer han obtenido resul-
tados en ocasiones discrepantes. Estas dis-
crepancias se cree que dependen de factores
tales como la edad y especie del animal, el
tipo de tumor bien sea vrico o inducido
qumicamente, el momento en que acta
el agente estresante en relacin con el mo-
mento en el que fue inoculado el tumor, y el
tipo y caractersticas del agente estresante,
sobre todo el hecho de que el animal tenga
la posibilidad de evitarlo o no (Griffin, 1989;
Justice, 1985; Riley, 1981).
En trminos generales se cree que la expo-
PSICONEUROINMUNOLOGA
183

sicin de los ratones a estmulos estresantes,
en forma de shock inevitable y coincidiendo
con la inoculacin, estimula el crecimiento
del tumor, mientras que la exposicin a est-
mulos estresantes realizada previamente a la
inoculacin, inhibe el crecimiento del tumor.
Por otra parte, los estmulos estresantes no
repercuten en el desarrollo del tumor, si el
animal tiene la posibilidad de evitarlos (Sha-
vit et al., 1985).
anticuerpos como respuesta al antgeno est
reducida en monos que reciben estmulos
aversivos, en ratones que viven en situacin
de gran densidad de poblacin y en ratones
a los que se somete a cambios en las condi-
ciones de vida, concretamente si se les cam-
bia de vivir solos a vivir en grupo y viceversa
(Felsenfeld et al., 1966; Solomon, 1969; Ed-
wards et al., 1980) (ver captulo de Desarro-
llo de la conducta y experiencia temprana).

Agentes estresantes y susceptibilidad a las
enfermedades
Agentes estresantes e inmunidad celular
y humoral
Los cambios en la conducta del animal
como respuesta a estmulos aversivos sirven
de modelo para el estudio de la depresin,
ya que los agentes estresantes determinan
tambin cambios en la respuesta inmune.
Los estmulos aversivos de tipo auditivo,
movimientos rotatorios, shock intermitente
e inmovilizacin forzosa alteran las respues-
tas linfocitarias a estmulos mitognicos y la
actividad de las clulas NK. La alteracin
depende de la dosis del estmulo y del mo-
mento de su aplicacin (Irwin et al., 1989;
Kandil y Borysenko, 1987; Riley, 1981; Sha-
vit et al., 1984; Irwin y Hauger, 1988). As la
aplicacin de estmulos auditivos repetidos
a intervalos diarios produce una supresin
de la inmunidad como primera respuesta,
que se sigue de un aumento o refuerzo de la
citotoxicidad natural (Irwin et al., 1989).
En relacin con la dosis del estmulo es-
tresante, se ha observado que una mayor
intensidad de un estmulo agudo se acom-
paa de una mayor supresin de la funcin
de las clulas T (Keller et al., 1981).
Los estmulos aversivos alteran in vivo la
inmunidad celular y la inmunidad humoral.
Se ha observado cmo la reaccin de hiper-
sensibilidad retardada disminuye en los ra-
tones sometidos a situaciones de calor (Pit-
kin, 1965). Asimismo, la produccin de
Estado psicofisiolgico del animal
y respuesta inmune
La accin de los agentes estresantes sobre
la funcin inmune depende por una parte
de la dosis y del momento de aplicacin, tal
como se vea previamente, y, por otra, del
estado psicofisiolgico previo del animal.
Laudenslager et al., (1983) observaron un
descenso de la actividad linfocitaria en ratas
expuestas a estmulos elctricos en la cola
de carcter inevitable e incontrolable. Este
trastorno de la inmunidad no aparece si el
animal tiene la oportunidad de interrumpir
o eliminar los estmulos aversivos. Esto es
as incluso recibiendo la misma cantidad
total de estmulos. Por tanto, el trastorno de
la inmunidad vara en funcin de la posibi-
lidad que tiene el animal de poner fin a los
estmulos estresantes. Algunos autores han
llevado an ms lejos estas conclusiones,
estudiando qu consecuencias tiene la posi-
bilidad de predecir el estrs. Mormede et al.,
(1988) han comprobado que si el estmulo
elctrico inevitable en la pata de la rata es
precedido por un aviso anunciador del mis-
mo, se invierte la respuesta de supresin
linfocitaria. De igual forma, es posible asociar
un estmulo no aversivo al choque elctrico
de manera que el primero acaba produciendo
la misma respuesta que el segundo, con des-
censo de la proliferacin linfocitaria. Es de-
cir, se ha obtenido una respuesta condicio-
nada (Lysle et al., 1988).
Habra que concluir, por lo tanto, que es
el miedo el que determina en ltimo trmino
la intensidad de la respuesta de inmunosu-
presin inducida por los estmulos aversivos.
184
FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS

Experiencia temprana y funcin inmune
Los primeros aos de la vida se han con-
vertido en las ltimas dcadas en uno de los
focos de mayor inters en la Psiquiatra del
nio y del adolescente. Las experiencias pre-
coces o tempranas, en la vida del nio y en
la vida del animal, repercuten a corto y a
largo plazo en la susceptibilidad para pade-
cer enfermedades y en las caractersticas de
la conducta del ser humano y del animal
(Hofer, 1984). Se cree, por ejemplo, que de-
terminados acontecimientos vitales (AV) es-
tn ntimamente unidos a modificaciones en
el sistema inmune, determinando cambios
que persistirn en la vida adulta (ver el
captulo de Desarrollo de la conducta y ex-
periencia temprana).
Una de las experiencias vitales investiga-
das con ms frecuencia en modelos animales
ha sido la separacin precoz de las crias de
la madre, aprecindose trastornos en nume-
rosos mecanismos regulados por el hipotla-
mo: temperatura corporal, sueo, metabolis-
mo y maduracin de los procesos autonmi-
cos (Ackerman et al., 1979). Trabajos poste-
riores pusieron de manifiesto las alteraciones
en la funcin inmune (ver captulo de Psi-
coneuroendocrinologa).
La separacin temprana del mono de la
madre se traduce en un trastorno de la res-
puesta linfocitaria (Reite et al., 1981). Puede
observarse cmo un periodo de separacin
de dos semanas se acompaa de un descenso
de las respuestas a la fitohemaglutinina
(PHA) y a la concanavalina A (Con A), con
normalizacin de los resultados al reunir de
nuevo a la madre con la cra. Curiosamente,
una de las madres present trastornos simi-
lares (Laudenslager et al., 1982).
Adems del trastorno de los linfocitos T,
se observan anomalas en la respuesta de los
macrfagos estudiados mediante quimiolu-
miniscencia. Esta respuesta est aumentada
en los monitos tras 24 horas de separacin
de la madre y no se normaliza hasta que han
transcurrido quince das despus de haberlos
reunido de nuevo (Coe et al., 1988c). Si el
periodo de separacin se prolonga de 7 a 14
das se observa descenso de las protenas
del complemento y de las inmunoglobulinas
(Coe et al., 1988a), inhibicin de la capaci-
dad para aumentar la respuesta de anticuer-
pos frente al bacterifago XI74 (Coe et al.,
1987), incremento de la actividad hemoltica
del complemento y un mayor retraso en las
respuestas de hipersensibilidad (Coe et al.,
1988b).
Las repercusiones de la separacin mater-
na precoz sobre la funcin inmunitaria pue-
den prolongarse a lo largo de la vida tradu-
cindose en trastornos del sistema inmune
en la vida adulta y posiblemente en la resis-
tencia del organismo frente a las enfermeda-
des infecciosas. La separacin breve del
mono macaco de la madre, durante el primer
ao de vida, se asocia a depresin de la
funcin de los linfocitos T y B en la vida
adulta cuando se comparan con un grupo
control (Laudenslager et al., 1985). En ratas
de 40 das de edad que fueron separadas de
la madre el da 15, se detecta una supresin
de la funcin linfocitaria que es significativa,
al compararlas con un grupo control de ratas
que permanecieron en contacto con la madre
hasta el da 22 (Ackerman et al., 1988). De
modo similar, se ha observado una mayor
susceptibilidad a las enfermedades en ratas
a los 100 das despus del destete, cuando
han sufrido separacin prematura de las ma-
dres. Un alto porcentaje de animales desa-
rrollan el cuadro clnico de una infeccin
respiratoria severa, ms intensa en los ma-
chos que en las hembras (Schleifer et al.,
1986).
El contacto fsico humano durante las pri-
meras semanas de vida modifica la respuesta
inmunitaria en las ratas. Solomon et al.,
(1968) comprobaron cmo el hecho de coger
con la mano a las ratas, a lo largo de un
periodo de tres semanas, desde el nacimiento
hasta el destete, se traduce en un refuerzo
de la respuesta celular y humoral a la flage-
lina cuando los animales tienen nueve se-
manas de vida. Igualmente la deprivacin
materna temporal de las ratas durante las
dos primeras semanas de vida, seguida de
separacin permanente, produce un descen-
so de los ttulos totales de IgM y de IgG y de
la respuesta de anticuerpos especficos para
PSICONEUROINMUNOLOGA 185

el antgeno de hemates de carnero, cuando
las ratas fueron inmunizadas a las ocho se-
manas (Michaut et al., 1981).
Los trastornos del sistema inmune conse-
cutivos a la separacin temprana materna se
han relacionado con un defecto generalizado
en el desarrollo de las funciones hipotalmi-
cas. El destete prematuro de las ratas pertur-
ba los mecanismos de regulacin del sueo
y de la temperatura y la maduracin de los
sistemas adrenrgicos y colinrgicos (Acker-
man et al., 1979; Hofer, 1984). Las lesiones
hipotalmicas en cerdos de Guinea adultos
se traducen en trastornos de la inmunidad
celular y humoral (Keller et al., 1980). Por lo
tanto los trastornos de la funcin hipotal-
mica se manifiestan en trastornos neuroen-
docrinos que actan como mediadores de
las alteraciones inmunitarias consecutivas a
la separacin materna precoz del animal.
La separacin materna temprana altera
tambin la funcin inmune a travs de un
mecanismo fisiopatolgico similar al de los
estmulos estresantes. Puede observarse
cmo los efectos de la separacin materna
temprana sobre el nmero de linfocitos cir-
culantes y sobre la respuesta a estmulos
mitognicos del tipo de la PHA son simila-
res a los que se observan en la rata sometida
a estmulos aversivos de carcter elctrico o
a inmovilizacin (Keller et al., 1981).
Los efectos del estrs en la conducta de
las ratas desaparecen a las pocas horas de la
separacin de la madre, no as los efectos en
el estado fisiolgico del organismo que pue-
den persistir y contribuir a los trastornos de
la inmunidad que se evidencian en el ani-
mal. Tambin puede suceder que el breve,
pero intenso estrs que sufre el animal, justo
despus de la separacin materna, se tra-
duzca en anomalas en el desarrollo del sis-
tema inmune, sobre todo si la separacin
materna tiene lugar coincidiendo con un
periodo crtico de ese desarrollo. Se ha ob-
servado, por ejemplo, que la separacin ma-
terna de las ratas cuando tienen 14 das de
vida determina un rpido descenso de los
niveles de ornitina decarboxilasa y de hor-
mona del crecimiento (Butler et al., 1978;
Kuhn et al., 1978). La ornitina decarboxilasa
es una enzima imprescindible para la sntesis
de protenas y, por su parte, la hormona del
crecimiento es necesaria para el normal de-
sarrollo del sistema inmune (Denckla, 1978).
Algunos trabajos han estudiado la posible
relacin entre separacin materna precoz de
las cras y susceptibilidad para padecer tu-
mores en la vida adulta. De hecho, se ha
comprobado que la separacin materna re-
percute en el comienzo, curso e ndice de
crecimiento de tumores provocados experi-
mentalmente en el animal adulto. Experien-
cias tempranas como el hecho de tener a
diario a los ratones en las manos, antes del
destete, reduce la sobrevivencia de los ani-
males tras la implantacin de una leucemia
linfoide a las siete semanas de vida (Levine
y Cohen, 1959).
Asimismo, la exposicin de las ratas a
choques elctricos, o el hecho de tenerlas en
las manos siguiendo una determinada pau-
ta durante las tres primeras semanas de
vida, se traduce en una amplia gama de
modificaciones en el crecimiento de un car-
cinosarcoma (Ader y Friedman, 1965).
La influencia de las experiencias tempra-
nas sobre el desarrollo de la funcin inmune
en el animal est ampliamente avalada por
trabajos de investigacin; sin embargo no
puede ni debe hacerse una transposicin
lineal a la clnica humana por dos razones
fundamentales. En primer lugar existen di-
ferencias muy importantes de unas especies
a otras, en cuanto al grado de desarrollo del
sistema inmune en el momento del naci-
miento. En segundo lugar, el mayor nivel de
maduracin del sistema inmune, propio de
la especie humana, puede traducirse en una
menor susceptibilidad a padecer trastornos
de la inmunidad de carcter permanente,
tanto consecutivos a la separacin precoz
materna como a estmulos emocionales es-
tresantes durante los primeros aos de vida.
FUNCIN INMUNE Y TRASTORNOS
PSIQUITRICOS
La participacin del Sistema Inmune en la
etiopatogenia de los trastornos psiquitri-
186 FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS

cos comenz a sospecharse en los aos 60.
Veinte aos ms tarde empezaron a conocer-
se algunos aspectos fisiopatolgicos de un
conjunto de enfermedades que implicaban a
los linfocitos. El sndrome de Down, enfer-
medades neonatales, lupus eritematoso di-
seminado, inmunodeficiencias, artritis reu-
matoide, SIDA, sarcoidosis, anemia aplsica
y enfermedades del sistema nervioso central
tenan un componente inmunitario.
Los factores genticos, que tienen un papel
tan importante en la vulnerabilidad del sis-
tema nervioso central a las enfermedades,
cumplen una funcin similar con el sistema
inmune. El estrs fsico y emocional, unido
a factores de predisposicin gentica, depri-
me la actividad inmune en el hombre y en el
animal. La ntima relacin entre factores
genticos y ambientales, y su mutua influen-
cia, est ampliamente demostrada, y el siste-
ma inmune no constituye una excepcin a
esta realidad.
Los estudios del sistema inmune en los
trastornos psiquitricos investigan la exis-
tencia de una relacin causal entre expe-
riencias vitales estresantes, trastornos de la
funcin inmune y cuadro clnico establecido.
Sin embargo, ningn trabajo ha logrado de-
mostrar de forma explcita una relacin di-
recta y unvoca entre estos tres elementos, lo
cual es atribuible en parte a las grandes
dificultades metodolgicas que encierran
este tipo de investigaciones.
Actualmente se sabe que las experiencias
y acontecimientos vitales y los estados emo-
cionales modifican la funcin inmune y re-
percuten en el curso y sintomatologa clnica
de los procesos patolgicos. Sin embargo,
ambos efectos pueden estar relacionados en-
tre s o pueden aparecer de modo indepen-
diente (Ader, 1987). Por otra parte, los anli-
sis in vitro de la funcin inmune no siempre
expresan de modo fehaciente la situacin in
vivo, y en ese sentido no siempre son buenos
predictores de la susceptibilidad a las enfer-
medades (Calabrese et al., 1987; Hood et al.,
1985). As, por ejemplo, el descenso en la
actividad de las clulas NK puede compen-
sarse mediante el incremento de la actividad
de otros tipos de clulas, sin que se d un
mayor riesgo para padecer enfermedades v-
ricas.
A pesar de todos estos inconvenientes, es
indudable que los cambios en el sistema
inmune, propios de las situaciones de estrs,
pueden tener manifestaciones clnicas. La
hiptesis de partida de los estudios clnicos
en este tema sostiene que los trastornos in-
munitarios tienen una funcin mediadora
entre los acontecimientos vitales estresantes
y las enfermedades. Los acontecimientos vi-
tales actan unas veces como factor desen-
cadenante de la enfermedad, mientras que
otras tienen un papel reforzador y mantene-
dor de la sintomatologa.
Acontecimientos vitales estresantes
y Sistema Inmune
La repercusin de los acontecimientos vi-
tales (AV) estresantes sobre la funcin in-
munitaria es uno de los campos de estudio
ms fructferos en Psiquiatra y Pediatra.
Las situaciones altamente estresantes se aso-
cian a depresin del sistema inmune y a
elevada mortalidad, con trastornos de la fun-
cin linfocitaria mediados por las modifica-
ciones que el estrs produce en el sistema
nervioso central.
La hipnosis y la meditacin tambin mo-
difican la funcin inmune en los seres hu-
manos, y la deprivacin sensorial y la re-
duccin del tiempo efectivo de sueo
producen una disminucin de la fagocitosis
neutroflica y un aumento de la produccin
de interfern por los linfocitos (Cacabelos y
lvarez, 1991). La anorexia y la malnutricin
se acompaan de importantes alteraciones
inmunitarias que son especialmente notorias
en la depresin, la esquizofrenia y la de-
mencia senil en el adulto.
Los agentes estresantes actan como fac-
tores precipitantes de la artritis reumatoide,
colitis ulcerosa y enfermedad de Graves
(Weiner, 1977), observndose una correla-
cin entre situaciones de descompensacin
emocional y ttulos de autoanticuerpos en la
artritis, y entre esas mismas situaciones y el
PSICONEUROINMUNOLOGA
187

comienzo de la enfermedad (Solomon y
Moos, 1965).
El apoyo familiar y social repercute en la
resistencia del individuo frente a la tubercu-
losis y modifica el curso de la enfermedad
(Holmes et al., 1951), mientras que los acon-
tecimientos vitales generadores de agresivi-
dad y sentimientos depresivos favorecen la
incidencia de trastornos respiratorios de las
vas altas (Jacobs et al., 1969).
El papel modulador de la inmunidad ejer-
cido por el estrs es un fenmeno complejo
que implica numerosos mecanismos. Los
agentes estresantes inducen cambios en las
hormonas tiroideas, hormona del crecimien-
to y hormonas sexuales, las cuales a su vez
regulan la funcin inmunitaria (Stein et al.,
1981). La -endorfina tiene tambin una fun-
cin inmunorreguladora (Shavit et al., 1984)
y el hipotlamo modula tanto la inmunidad
celular como la inmunidad humoral.
A continuacin se exponen los trastornos
de la inmunidad en las situaciones de duelo
conyugal, estrs agudo y estrs crnico, con
un ltimo apartado referido al apoyo familiar
y social como factor protector ante las situa-
ciones de estrs.
Situaciones de duelo conyugal
Las relaciones entre estrs y enfermedad
han sido estudiadas en las situaciones de
duelo tras la prdida de un ser querido, dado
el carcter altamente estresante de este acon-
tecimiento vital y el intenso proceso de adap-
tacin que requiere por parte del individuo.
Los trabajos sobre duelo conyugal se ini-
ciaron hace unos treinta aos y han puesto
en evidencia las altas tasas de mortalidad en
las personas viudas, con variaciones en fun-
cin de la edad, sexo y tiempo transcurrido
desde la muerte del esposo (Young et al.,
1963; Parkes et al., 1969; Cox y Ford, 1964;
Clayton, 1974; Bowling y Benjamin, 1985).
La mortalidad es mayor en el periodo que
sigue a la muerte del esposo, especialmente
en personas de edad media o mayores (Hel-
sing y Szklo, 1981), sufriendo una mayor
incidencia de enfermedades inmunolgicas
como gripe y neumona, y de trastornos car-
diovasculares (Klerman e Izem, 1977; Parkes,
1970). El estado general de salud y por tanto
el sentimiento de bienestar en estos sujetos
es menos satisfactorio (Maddison y Viola,
1968; Parkes, 1970).
Los estudios clnicos han demostrado tras-
tornos de la inmunidad consistentes en su-
presin de las respuestas linfocitarias a los
estmulos mitognicos, reduccin de la acti-
vidad de las clulas NK y alteraciones en
subpoblaciones de linfocitos T. La supresin
de la respuesta linfocitaria es especialmente
evidente durante los dos primeros meses de
la muerte del esposo y tienen un carcter
moderado desde el cuarto mes hasta el deci-
mocuarto (Bartrop et al., 1977; Schleifer et
al, 1983).
La reduccin de la actividad de las clulas
NK es claramente significativa en mujeres
cuyos esposos acaban de morir, o estn a
punto de hacerlo, comparadas con un grupo
control. No se detectan diferencias en otros
parmetros como el nmero total de linfoci-
tos, clulas T colaboradoras, clulas T su-
presoras y clulas T citotxicas, as como en
la proporcin entre los distintos tipos de
clulas (Irwin, Daniels, Bloom et al., 1987;
Irwin, Daniels, Smith et al., 1987). La reduc-
cin en la actividad de las clulas NK es
adems tanto ms intensa cuanto ms acusa-
do es el cuadro depresivo acompaante, y se
observan tambin alteraciones en las subpo-
blaciones de linfocitos, en cuanto al nmero
y en cuanto a la proporcin de unos y otros
(Irwin, Daniels, Smith et al., 1987). La inten-
sidad del cuadro depresivo se manifiesta
tambin en reduccin de la respuesta linfo-
citaria a la fitohemaglutinina (PHA). Este
tipo de respuesta no se da cuando la sinto-
matologa depresiva es leve (Linn et al.,
1984).
Situaciones de estrs agudo
Los trastornos de la funcin inmune, con-
secutivos a acontecimientos vitales que im-
plican un estrs agudo, han sido investigados
en sujetos en situacin de examinarse. Kie-
188 FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS

colt-Glaser et al., (1984) observaron trastornos
en la inmunidad celular en estudiantes du-
rante los exmenes finales. Estos trastornos
consisten en descenso de la actividad de las
clulas K y de la blastognesis en respuesta
a la PHA y a la Con A. Los estudiantes
presentaban tambin, en ntima relacin con
los mecanismos de respuesta al estrs, des-
censo del porcentaje total de linfocitos T,
clulas colaboradoras T y clulas supresoras
T, con aumento de los niveles plasmticos
de inmunoglobulinas IgG, IgM e IgA (Glaser
et al., 1985b; Glaser et al., 1986).
Los autores opinan que estos cambios in-
munolgicos pueden tener un importante
papel en el control de infecciones vricas
por herpes latentes y de carcter recurrente,
observando un aumento en el primer da de
examen de los ttulos de anticuerpos a cito-
megalovirus, virus Epstein-Barr y herpes
simple. Estos resultados son claramente sig-
nificativos cuando se comparan con los ob-
tenidos un mes antes del examen, y a la
vuelta de las vacaciones de verano respecti-
vamente (Kiecolt-Glaser et al., 1984; Glaser
et al., 1985b).
Situaciones de estrs crnico
El estrs crnico mantenido durante un
periodo superior a un ao se traduce en
trastornos del sistema inmune. Dos circuns-
tancias vitales, entre otras, han sido estudia-
das: sujetos al cuidado de familiares con
enfermedad de Alzheimer y prdida del tra-
bajo con desempleo prolongado.
Los familiares de pacientes con demencia
de Alzheimer presentan con frecuencia sin-
tomatologa depresiva (Eisdorfer et al., 1983)
y trastornos psiquitricos, y tienen un senti-
miento menor de satisfaccin ante la vida
(George y Gwyther, 1986). Los estudios de la
funcin inmunitaria demuestran ttulos altos
de anticuerpos al virus Epstein-Barr y des-
censo de los porcentajes de linfocitos totales
T y de clulas colaboradoras T en compara-
cin con un grupo control (Kiecolt-Glaser et
al, 1987a).
La prdida del trabajo y el desempleo pro-
longado implica altos niveles de estrs que
se traducen en descenso de las respuestas
de la inmunidad celular con disminucin
de la respuesta linfocitaria a la PHA y otros
mitgenos in vitro (Arnetz et al., 1987).
Apoyo familiar y social y estrs
La capacidad para afrontar las situaciones
estresantes y el apoyo familiar y social son
importantes factores de proteccin en la apa-
ricin de enfermedades y de trastornos emo-
cionales y de la conducta. Las relaciones
conflictivas maritales repercuten en el siste-
ma inmune, con reduccin de la respuesta
inmunitaria tanto en los varones como en
las mujeres que se traducen en descenso del
porcentaje de clulas NK y clulas T-helper,
pobre respuesta a estmulos mitognicos y
altos ttulos de anticuerpos frente a virus
herpes (Kiecolt-Glaser et al., 1987b; Kiecolt-
Glaser et al., 1987a).
Para algunos autores las dificultades de
adaptacin del sujeto a situaciones de estrs
se manifiestan en sntomas psiquitricos que
podran ser un modo indirecto de evaluacin
de la capacidad de adaptacin. As, Locke et
al. (1984) observan que los sujetos con esca-
sos sntomas psiquitricos en situaciones de
intenso estrs presentan una actividad de
las clulas NK significativamente superior a
aquellos que tienen una sintomatologa flo-
rida en situacin similar. De modo parecido,
la actitud de los pacientes de SIDA ante la
propia vida se manifiesta en la precocidad
de la muerte. Los pacientes que tienen un
sentimiento de control de su propia vida
mueren ms tarde, mientras que aquellos que
opinan que poca o ninguna influencia pue-
den tener sobre su propia existencia mueren
antes (Temoshok y Fox, 1986).
El carcter, por tanto, controlable o incon-
trolable para el sujeto de una situacin es-
tresante modifica las repercusiones sobre la
funcin inmunitaria, circunstancia que tam-
bin se cumple en los mecanismos neuroen-
docrinos de respuesta al estrs, observndose
que los agentes estresantes incontrolables e
impredecibles producen una elevacin mu-
PSICONEUROINMUNOLOGA 189

cho mayor de los niveles plasmticos de
ACTH y de adrenalina (Breier et al., 1987).
Sistema Inmune y depresin
La sintomatologa depresiva es relativa-
mente frecuente en las situaciones de estrs
y constituye junto con la ansiedad un im-
portante correlato de los trastornos inmuni-
tarios en esas mismas circunstancias.
El trastorno de la funcin inmune, presen-
te en un alto porcentaje de pacientes con
depresin endgena, se manifiesta en una
mayor vulnerabilidad para padecer cncer,
infecciones vricas y enfermedades alrgicas,
as como en tasas ms altas de mortalidad
no atribuibles a suicidio. El cuadro depresivo
se acompaa de linfopenia, disminucin de
la respuesta a estmulos mitognicos, neu-
trofilia y linfopenia B.
Numerosos trabajos han estudiado el papel
de los cuadros depresivos en las alteraciones
de la inmunidad celular estableciendo com-
paraciones con grupos control. Las respues-
tas a la fitohemaglutinina (PHA) son ms
bajas en pacientes psicticos con sntomas
depresivos durante los primeros das de la
enfermedad que una vez transcurrido el pro-
ceso clnico (Cappel et al., 1978; Kronfol et
al., 1983). Schleifer et al., (1984) refieren en
la depresin severa, supresin de la reactivi-
dad linfocitaria y trastornos en las diferentes
subpoblaciones de linfocitos, incluyendo
disminucin del nmero total de clulas T y
B, aunque los porcentajes de estas clulas se
conservan. Estas alteraciones no se detectan
en la depresin moderada, lo cual hace pen-
sar que es precisamente la severidad del
cuadro depresivo el factor determinante en
la aparicin de trastornos de la inmunidad
(Schleifer et al., 1985).
Otras alteraciones de la funcin inmunita-
ria en la depresin se refieren a la actividad
de las clulas NK que est francamente dis-
minuida cuando se compara con grupos con-
trol. Esta reduccin en la actividad de las
clulas NK es tanto mayor cuanto ms inten-
so es el cuadro depresivo (Irwin y Gillin,
1987; Irwin, Smith et al., 1987; Urich et al.,
1988; Mohl et al., 1987).
La observacin de que los trastornos de la
inmunidad no se dan en todos los casos de
depresin severa plantea una serie de inte-
rrogantes. Algunos autores han partido de la
hiptesis de que otros factores asociados
como la edad y el consumo de alcohol pue-
den contribuir a la aparicin de las altera-
ciones inmunitarias. En sujetos control la
edad se correlaciona con un incremento de
las clulas colaboradoras T y de las respues-
tas mitognicas, mientras que en los pacien-
tes depresivos de edad avanzada no se ob-
servan esos cambios en las clulas
colaboradoras y hay un descenso de las res-
puestas linfocitarias (Schleifer et al., 1989).
En cuanto al consumo de alcohol, parece
representar un papel importante reduciendo
la inmunidad celular en la depresin, inclu-
so cuando se ingiere en dosis moderadas,
con reduccin de la actividad de las clulas
NK. La disminucin de la actividad de las
clulas NK se da de modo independiente
tanto en el alcoholismo como en la depre-
sin, pero la afectacin es significativamente
mayor en pacientes alcohlicos con sinto-
matologa depresiva y viceversa.
De todas estas observaciones se deduce
que existen (al menos por el momento) tres
importantes factores implicados en los tras-
tornos de la inmunidad presentes en la de-
presin: la propia severidad de la depresin,
la edad y la ingesta de alcohol.
El estudio de las distintas subpoblaciones
de linfocitos T en la depresin tambin ha
puesto de manifiesto la existencia de anoma-
las en comparacin con grupos control. Se
ha demostrado la existencia de una correla-
cin entre severidad del cuadro clnico de-
presivo y aumento de la proporcin entre
clulas T colaboradoras y clulas supresoras
T / citotxicas T (Syvalahti et al., 1985). Sin
embargo otras investigaciones no han corro-
borado estos resultados (Wahlin et al., 1984).
Otro grupo de trabajos ha investigado los
efectos de los frmacos antidepresivos sobre
la funcin inmune al ser administrados a
pacientes deprimidos. El tratamiento de pa-
cientes distmicos con maprotilina a dosis
190
FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS

de 100-150 mg/da disminuye de un modo
significativo el porcentaje de linfocitos T y
aumenta la capacidad mitognica. Por su
parte la imipramina administrada a pacientes
de SIDA afectados de depresin endgena
produce una disminucin de clulas T4 (Ca-
cabelos y lvarez, 1991).
Se cree que la imipramina interacciona
con los leucocitos polimorfonucleares,
aumentando su quimioluminiscencia y lo
hace mediante excitacin electrnica de la
molcula de imipramina al reaccionar con
derivados de oxgeno reactivo. Otro efecto
de la imipramina consiste en reducir los
ttulos de factor reumatoide tanto en la artri-
tis como en la depresin, en la que tambin
estn elevados.
Otra medicacin antidepresiva y regula-
dora del humor, el litio, acta regulando la
capacidad de respuesta linfocitaria a nivel
del sistema adenilato ciclasa-AMPc.
Un dato interesante a destacar es la relativa
frecuencia de anomalas de la funcin in-
mune, en una serie de circunstancias que
suelen formar parte del cuadro clnico de la
depresin. Estas circunstancias son el in-
somnio, la alteracin de los ritmos circadia-
nos, los cambios en la actividad fsica e
intelectual y los factores nutricionales.
Todos estos datos e investigaciones refuer-
zan la hiptesis de la existencia de trastornos
de la funcin inmunitaria en la depresin.
Depresin, trastornos inmunes
y cncer
De modo similar a lo que suceda en los
estudios a nivel animal sobre agentes estre-
santes y susceptibilidad a padecer neopla-
sias, los estudios acerca de la posible rela-
cin entre depresin y cncer no han
obtenido resultados coincidentes. Para algu-
nos autores existe una correlacin entre sin-
tomatologa depresiva y cncer, con una ma-
yor incidencia de neoplasias en los sujetos
deprimidos (Grossarth-Maticek et al., 1985).
Otros autores sostienen que la depresin no
es un buen predictor de la morbilidad en el
cncer (Zonderman et al., 1989). No obstante,
estudios longitudinales demuestran la exis-
tencia de una relacin entre trastornos afec-
tivos y un aumento en la morbilidad y mor-
talidad por cncer (Kerr et al., 1969;
Varsamis et al., 1972; Whitlock y Siskind,
1979).
Los trastornos del sistema inmune en los
procesos depresivos constituyen un tema de
gran complejidad y de enorme inters en
medicina y en psiquiatra. La investigacin
futura deber analizar la relevancia clnica
de estas alteraciones y su significado biol-
gico, lo cual es imprescindible para la mejor
comprensin de los trastornos psiquitricos
y para un tratamiento ms eficaz, objetivo
ltimo de toda actividad mdica.
Sistema Inmune y esquizofrenia
Los hallazgos ms relevantes en la investi-
gacin de las alteraciones de la funcin in-
mune en la esquizofrenia se refieren a cierta
resistencia de los pacientes esquizofrnicos
a padecer cncer y artritis reumatoide y a la
presencia de trastornos de la inmunidad ce-
lular.
En la esquizofrenia hay una disminucin
del nmero de linfocitos perifricos, una
reduccin de la capacidad proliferativo-mi-
tognica linfocitaria, un retraso de las reac-
ciones de hipersensibilidad inducida por
antgenos exgenos y presencia de antgenos
anticerebrales (Cacabelos y lvarez, 1991).
Tambin se ha observado una deficiencia en
la produccin de interleucina-2 (IL-2) en
clulas T purificadas. Este dficit en la pro-
duccin de IL-2 en los pacientes esquizofr-
nicos se cree que es de origen endgeno.
El dficit de IL-2 pone de manifiesto un
defecto de la inmunidad celular en las es-
quizofrenias, pero se desconoce por el mo-
mento el valor que este dato puede tener
desde el punto de vista etiopatognico.
ACONTECIMIENTOS VITALES
Y PROCESOS PATOLGICOS
La presencia de acontecimientos vitales
precediendo o acompaando procesos pato-
PSICONEUROINMUNOLOGA 191

lgicos y trastornos psiquitricos en la del
nio y del adolescente ha sido demostrada
en numerosos estudios, especialmente en los
ltimos aos. Las situaciones estresantes son
ms frecuentes en la vida del nio en el ao
previo al comienzo de la enfermedad, de tal
modo que probablemente existe una relacin
entre comienzo y evolucin de determinados
procesos patolgicos y la existencia de acon-
tecimientos vitales (Mardomingo y Flores,
1988; Mardomingo y Gil, 1992; Mardomingo
y Catalina, 1992a, 1992b).
Acontecimiento vitales y procesos
peditricos
El estudio comparativo de los aconteci-
mientos vitales entre un grupo de pacientes
con procesos peditricos de 4 a 14 aos de
edad y un grupo control de la poblacin
general detecta un mayor nmero de aconte-
cimientos vitales en el primero, dndose la
circunstancia de que stos son adems ms
estresantes. Los pacientes peditricos sufren,
en el ao previo al comienzo de la enferme-
dad, un aumento de la conflictividad familiar
y la prdida de un familiar muy cercano, as
como la ausencia ms prolongada del padre
del medio familiar. De todos los trastornos
peditricos, el asma es el que se acompaa
de un mayor nmero de acontecimientos
vitales (Mardomingo y Flores, 1988).
El asma bronquial y la rinitis alrgica,
enfermedades caracterizadas por un trastorno
de la inmunidad humoral, tienen una mayor
incidencia y prevalencia en nios y adoles-
centes sometidos a experiencias vitales es-
tresantes, sobre todo a aquellas que tienen
un carcter amenazador (De Araujo et al.,
1973; Mardomingo y Gallego, 1992; Mardo-
mingo y Flores,. 1988; Czubalski y Zawisza,
1976).
Mardomingo y Gallego (1992) observan
ms frecuencia de acontecimientos vitales
en el asma infantil que en otras enfermeda-
des peditricas. Esta diferencia es estadsti-
camente significativa cuando se compara con
otros procesos como traumatismos, afeccio-
nes gastrointestinales, cncer e infecciones
respiratorias. Las circunstancias biogrficas,
ausencia del padre del medio familiar, difi-
cultades econmicas y deficiente rendimien-
to escolar, se asocian al comienzo de la en-
fermedad y a episodios de agudizacin de la
sintomatologa.
Familias con altos niveles de estrs sufren
un nmero mayor de infecciones estreptoc-
cicas y un aumento de los anticuerpos an-
tiestreptolisina-0 (Meyer y Haggerty, 1962).
La separacin de los nios de los padres,
as como la prdida de alguno de ellos, es
un factor frecuentemente asociado al pade-
cimiento de leucemia en la infancia. Un alto
porcentaje de estos nios ha sufrido un acon-
tecimiento vital de prdida o separacin a lo
largo de los dos aos anteriores al comienzo
de la enfermedad y en el 50 % de los casos
ese acontecimiento vital ha tenido lugar en
los seis meses anteriores (Greene y Miller,
1958; Jacobs y Charles, 1980).
Los nios que viven en situaciones am-
bientales de deprivacin emocional e hipoes-
timulacin sensorial y social, como es el caso
de los nios institucionalizados, sufren una
mayor incidencia de enfermedades infeccio-
sas y diarreas, que descienden al normali-
zarse las condiciones ambientales anmalas.
Asimismo, se observan trastornos de la ali-
mentacin y del sueo as como retrasos en
la talla, el peso y la maduracin sea. Todas
estas alteraciones son tanto ms intensas
cuanto ms precoz ha sido la institucionali-
zacin del nio y cuanto ms se ha prolon-
gado en el tiempo (Mardomingo et al., 1981;
Mardomingo, 1988, 1990).
Acontecimiento vitales y trastornos
psiquitricos
Los nios con trastornos psiquitricos pre-
sentan una mayor frecuencia de aconteci-
mientos vitales y sufren una cantidad de
estrs mayor que los nios de la poblacin
general en el ao previo a la aparicin de la
sintomatologa, no detectndose diferencias
significativos en funcin del sexo (Mardo-
192 FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS

mingo y Gil, 1992; Steinhausen y Radtke,
1986). De modo similar, los nios y adoles-
centes con intentos de suicidio se caracteri-
zan por una historia previa de conflictos
familiares mantenidos a lo largo de la infan-
cia. Dos acontecimientos vitales suelen estar
presentes de modo significativo en el ao
anterior al intento de suicidio: la ausencia
del padre del medio familiar y el alcoholis-
mo paterno. Los resultados son claramente
significativos cuando se comparan con un
grupo control de la poblacin general (Mar-
domingo y Catalina, 1992a, 1992b).
De forma parecida a lo observado en el
adulto en las situaciones de duelo conyugal,
en el nio, la prdida de uno de los padres,
o la separacin del nio de los padres en
pocas tempranas de la vida, se acompaan
de una mayor frecuencia de procesos patol-
gicos, especialmente de enfermedades infec-
ciosas y asma, y una mayor frecuencia de
trastornos psiquitricos. Si la separacin del
nio de los padres tiene lugar en etapas
precoces del desarrollo, concretamente du-
rante los tres primeros aos de vida, se pro-
duce un retraso del crecimiento, con peor
pronstico para el retraso de la talla que
para el retraso del peso (Mardomingo, 1988).
Funcin inmune y sndrome de Down
Los estudios sobre el proceso de envejeci-
miento humano han sealado una correla-
cin entre envejecimiento y deterioro de la
funcin inmune. Un objetivo muy importan-
te de estos trabajos es la investigacin de la
etiopatogenia de la enfermedad de Alzhei-
mer y del sndrome de Down, ya que en
estos pacientes se produce un envejecimien-
to precoz (Mardomingo, 1991).
El proceso de envejecimiento se asocia a
un deterioro progresivo de la funcin inmu-
ne y a un incremento de las enfermedades
autoinmunes. Un cambio importante de la
funcin inmune relacionado con la edad es
la disminucin de la respuesta de las clulas
T a mitgenos como la fitohemaglutinina o
la concanavalina A, as como el aumento en
la produccin de autoanticuerpos antineu-
ronales. En la enfermedad de Alzheimer se
ha observado la existencia de anticuerpos
frente a determinadas protenas que no exis-
ten en sujetos sanos. Se cree que en esta
enfermedad y en la vejez se producen anti-
cuerpos reactivos cerebrales (brain-reactive
antibodies, o BRAs) como consecuencia de
una estimulacin del sistema inmune por
antgenos autgenos, habindose encontrado
cierta relacin entre el nivel de BRAs sricos
y el grado de deterioro cognitivo. Tambin
se ha observado que la involucin del timo
y la disminucin de los niveles de timopo-
yetina srica podra ser un factor determi-
nante de disfuncin inmune en el envejeci-
miento. El depsito de sustancia amiloide se
considera un fenmeno de carcter inmuno-
lgico, observndose amiloidosis cerebrovas-
cular en el 92 % de los pacientes con enfer-
medad de Alzheimer y en el 100 % de los
pacientes con sndrome de Down mayores
de 40 aos (Cacabelos y lvarez, 1991).
Los niveles de interleucina-1 en cerebro
estn elevados en el sndrome de Down. Lo
mismo sucede en la enfermedad de Alzhei-
mer. En estos casos el promotor del gen del
precursor de la protena beta del amiloide
(APP) responde positivamente a la IL-1. Se
ha observado adems que el cido ribonu-
cleico de la APP parece estar regulado por
factores de crecimiento, especialmente por
el factor de crecimiento nervioso que ejerce
un efecto promotor sobre la APP.
As como la IL-1 abunda en el hipotlamo,
los receptores para la IL-2 y para otros facto-
res de crecimiento, como el epidermal y el
de la insulina, son ms frecuentes en el
hipocampo. La IL-2 y los factores de creci-
miento mencionados disminuyen la libera-
cin de acetilcolina inducida por potasio en
clulas del hipocampo, lo cual hace pensar
que la IL-2 acta como un inmunomodulador
de la funcin colinrgica en el hipocampo,
precisamente donde se localiza su concen-
tracin ms alta. No obstante se desconoce
la posible alteracin de la IL-2 en la enfer-
medad de Alzheimer (Cacabelos y lvarez,
1991).
PSICONEUROINMUNOLOGA
193

CONCLUSIONES Y REAS FUTURAS
DE INVESTIGACIN
Las relaciones entre trastornos emociona-
les y de la conducta y modificaciones de la
funcin inmunitaria estn generalmente
aceptadas en la actualidad. Sin embargo se
trata de un tema muy complicado, con difi-
cultades metodolgicas evidentes, no pu-
dindose sacar conclusiones definitivas por
el momento.
Los estudios en nios y adolescentes son
todava muy escasos, a pesar de ser la infan-
cia y adolescencia unas etapas especialmente
crticas para este tipo de trastornos. De hecho
se sabe que experiencias acaecidas durante
los primeros aos de vida pueden tener con-
secuencias importantes en la capacidad in-
munitaria durante la vida adulta. La com-
probacin de que la edad es un factor clave
en la aparicin de trastornos inmunitarios
en la depresin debera estimular la realiza-
cin de estas y similares investigaciones en
el nio y en el adolescente.
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